PEDs tra uso e abuso: Tiroxina [T4] e Triiodotironina [T3].

Continua la disamina dei principali PEDs utilizzati e del confine che delimita l’uso dall’abuso. In questo terzo articolo della serie tratteremo due ormoni, o meglio un precursore poco attivo [T4] ed il suo derivato molto attivo [T3], che non rientrano pienamente nella categoria PEDs, ma che, volenti o nolenti, si sono diffusi da decenni nel mondo del BodyBuilding, in ambo i sessi. Inutile dire che l’abuso con questa classe di farmaci è alquanto facile e spesso praticato.

Tanto per ribadirlo, questo articolo non rappresenta ne un incitamento all’uso di farmaci fuori dalla prescrizione medica ne tantomeno un indicazione medica. Si tratta di divulgazione scientifica.

Introduzione agli ormoni tiroidei [T4 e T3]:

Gli ormoni tiroidei sono ormoni secreti dalla tiroide. La tiroide è una ghiandola endocrina situata nella parte anteriore del collo, direttamente sotto la laringe (pomo d’Adamo), ed ha un peso di circa 20g. I due principali ormoni tiroidei che secerne sono la Triiodotironina (T3) e la Tiroxina (T4). Quest’ultima ha soprattutto una attività da pro-ormone, poiché la maggior parte dei suoi effetti dipende dalla conversione in T3. Questa conversione da T4 a T3, chiamata anche deiodinazione dell’anello esterno, avviene principalmente al di fuori della tiroide, nei tessuti periferici. Complessivamente, ciò porta a una produzione giornaliera di circa 88mcg (113 nmol) di T4 e 28mcg (43 nmol) di T3 [2]. Circa un quinto della T3 deriva dalla tiroide, mentre gli altri quattro quinti sono prodotti dalla conversione extratiroidea di T4 in T3 [3].

Come nel caso degli steroidi anabolizzanti, gli ormoni tiroidei sono trasportati nel flusso sanguigno da proteine trasportatrici. La maggior parte è legata alla globulina legante la tiroxina (TBG), mentre la parte restante è legata alla transtiretina, all’albumina e ad alcune lipoproteine. Nel complesso, esse legano oltre il 99% degli ormoni tiroidei in circolazione. Si ritiene che la frazione non legata sia disponibile per i tessuti per l’assorbimento e sia responsabile dei suoi effetti [4]. Sebbene vi siano alcune riserve sulle prove a sostegno di questa tesi, non intendo addentrarmi in una discussione sull’ipotesi dell’ormone libero (se non ricordare che nella sua forma più rigorosa è sbagliata, ma le misurazioni dell’ormone tiroideo libero sono comunque utili).

Una volta che raggiunge i tessuti periferici e attraversa la membrana plasmatica di una cellula, esso esplica la sua attività. Nel caso del T4, deve prima essere convertito in T3, come già detto, in quanto il T4 può essere considerato un pro-ormone. Questa conversione avviene all’interno della cellula, o vicino alla membrana plasmatica (dopo di che si equilibra rapidamente con il plasma sanguigno), o vicino al nucleo della cellula, il sito d’azione [5].Il T3, invece, può continuare direttamente il suo viaggio entrando nel nucleo della cellula. Il nucleo cellulare è l’organello della cellula dove avviene la trascrizione dei geni. Proprio come gli steroidi anabolizzanti, gli ormoni tiroidei esercitano i loro effetti principalmente attraverso la modulazione della trascrizione genica. Lo fanno legandosi ai recettori degli ormoni tiroidei che si trovano principalmente all’interno del nucleo cellulare, legati al DNA.

Attività di legame T3-recettore.

Gli ormoni tiroidei agiscono su una vasta gamma di tessuti e hanno un’infinità di effetti, ma in questo articolo mi concentrerò sull’effetto che essi hanno sul metabolismo energetico e sul turnover delle proteine (muscolo scheletrico). Con tutta probabilità sono i due aspetti che più interessano le persone che leggono questo articolo per quanto riguarda la sua efficacia.

Effetto sul metabolismo energetico (Parte 1):

Quando è presente una quantità insufficiente di ormoni tiroidei, si parla di ipotiroidismo. Una delle caratteristiche dell’ipotiroidismo è l’aumento di peso. Al contrario, quando la quantità di ormoni tiroidei è eccessiva, si parla di ipertiroidismo. Una delle sue caratteristiche è la perdita di peso. Queste variazioni di peso sono probabilmente il risultato di cambiamenti nel tasso metabolico basale. È noto che gli ormoni tiroidei aumentano il dispendio energetico.

Sono stati proposti alcuni meccanismi che spiegano come gli ormoni tiroidei riescano a ottenere questo risultato. In questo articolo tratterò i tre più interessanti (o forse semplicemente quelli che si incontrano di più nella letteratura scientifica). I primi due meccanismi si basano sull’energia necessaria per mantenere i gradienti ionici all’interno della cellula. Ad esempio, le cellule mantengono una bassa concentrazione intracellulare di sodio e un’alta concentrazione intracellulare di potassio rispetto all’esterno della cellula. Il mantenimento di questa condizione è assicurato da pompe incorporate nella membrana plasmatica, che richiedono energia per funzionare. Esse pompano ioni sodio fuori dalla cellula e ioni potassio dentro la cellula. Queste pompe sono note come Na+/K+-ATPasi, o semplicemente pompe sodio-potassio. L’energia necessaria al funzionamento di queste pompe deriva dalla molecola portatrice di energia adenosina trifosfato (ATP). L’ATP è utilizzato da molti processi cellulari per alimentare il proprio fabbisogno energetico e l’energia contenuta in queste molecole deriva dai macronutrienti che mangiamo: carboidrati, acidi grassi e proteine (aminoacidi). Ed ora d’obbligo descrivere il modo principale in cui le cellule producono queste molecole di ATP attraverso un processo chiamato fosforilazione ossidativa.

Uno dei modi in cui gli ormoni tiroidei potrebbero aumentare il dispendio energetico è simile al modo in cui il famoso DNP ottiene questo risultato: “sabotando” la fosforilazione ossidativa.

Fosforilazione ossidativa: ottenere energia dal passaggio degli elettroni.

È inutile ribadire che è sempre un piacere per me trattare di biochimica in un articolo. Ritengo che questi principi di base tolgano un po’ di magia agli effetti dei farmaci, e forniscano quindi un quadro più chiaro di come funzionano le cose. Con un po’ di fortuna potrei anche, forse, interessare qualcuno di voi che sta leggendo questo articolo ad approfondire l’argomento. La biochimica e la biologia cellulare sono campi di studio estremamente interessanti.

Le cellule del vostro corpo svolgono continuamente ogni sorta di funzione per, essenzialmente, mantenervi in vita. Molti di questi processi consumano energia. Questa energia deriva, in ultima analisi, dagli alimenti che mangiamo. Carboidrati, grassi e proteine, persino l’alcol, hanno tutti energia immagazzinata nei loro legami chimici. È compito dell’organismo estrarre questa energia e trasformarla in qualcosa di utile. Come il motore della vostra auto non funziona con il petrolio grezzo, questi processi cellulari non funzionano direttamente con i macronutrienti. Al contrario, la maggior parte di questi processi richiede energia da una molecola chiamata adenosina trifosfato (ATP), proprio come il motore di un’automobile richiede specificamente la benzina.

Vediamo come funziona per una molecola di glucosio, un carboidrato. Quando una molecola di glucosio viene utilizzata da una cellula per produrre ATP, subisce prima un processo chiamato glicolisi. La glicolisi è un processo composto da varie fasi enzimatiche che scindono la molecola di glucosio in 2 molecole di piruvato e producono 2 molecole di ATP (oltre ad altre molecole). In poche parole:

glucosio -> 2 piruvato + 2 ATP

Tuttavia, un processo chiamato fosforilazione ossidativa estrarrà molta più energia, cioè molecole di ATP, dalle 2 molecole di piruvato risultanti.

La fosforilazione ossidativa è un processo che avviene nei mitocondri. Quindi è qui che il piruvato è diretto. I mitocondri sono organelli della cellula che si occupano principalmente della produzione di energia. Sono piccole fabbriche di energia di dimensioni microscopiche. Sono costituiti da una membrana esterna e da una membrana interna. Lo spazio tra la membrana esterna e quella interna è chiamato spazio intermembrana. Lo spazio incapsulato dalla membrana interna è chiamato matrice mitocondriale. La membrana interna è ripiegata in modo caratteristico. Queste pieghe sono chiamate cristae. L’aspetto è questo:

1) Crista, 2) membrana esterna, 3) spazio intermembrana e 4) matrice mitocondriale.

Quando il piruvato si trova all’interno della matrice mitocondriale, viene convertito in acetil-CoA e successivamente subisce una serie di reazioni che vengono chiamate collettivamente ciclo dell’acido citrico o ciclo di Krebs. Durante questo processo, tutta l’energia viene estratta da quella che in origine era una molecola di piruvato. Viene ossidata. Tuttavia, l’energia non si è ancora trasformata in ATP. Prima viene trasferita ai vettori energetici NAD e FAD (e al GTP, ma non ne parlerò). I vettori energetici NAD e FAD parteciperanno al processo chiamato fosforilazione ossidativa che segue il ciclo dell’acido citrico.

L’energia viene immagazzinata in coppie di elettroni che vengono donati a NAD e FAD. Questo processo riduce queste molecole, come viene chiamato, producendo rispettivamente NADH e FADH2. Successivamente, NADH e FADH2 cedono la coppia di elettroni a grandi complessi proteici incorporati nella membrana interna. Questa è la prima fase della fosforilazione ossidativa. Quando queste coppie di elettroni vengono cedute a tali complessi proteici, parte dell’energia in essi immagazzinata viene utilizzata per pompare un protone (H+) fuori dalla matrice mitocondriale nello spazio intermembrana. Si tratta di un aspetto estremamente cruciale, di cui si capirà presto il motivo.

Successivamente, le coppie di elettroni vengono trasferite un paio di volte da un complesso all’altro, staccando ogni volta un po’ dell’energia in esse contenuta e utilizzandola per pompare fuori un protone. A ogni passaggio, gli elettroni raggiungono uno stato energetico inferiore. (Non vengono trasferiti direttamente da un complesso all’altro, ci sono alcune proteine/molecole intermedie che li trasportano tra questi complessi proteici che pompano protoni). E ogni volta una parte dell’energia sottratta viene sfruttata per pompare fuori un protone. Se si utilizza una ruota idraulica, l’aspetto è simile a questo:

Immagine di Peter Bond

La destinazione finale degli elettroni è quella di combinarsi con l’idrogeno e l’ossigeno per formare H2O, ovvero l’acqua. Il processo di fosforilazione ossidativa ha stabilito un gradiente elettrochimico di protoni. La concentrazione di protoni nella matrice mitocondriale sarà inferiore rispetto allo spazio intermembrana. Questo gradiente contiene energia potenziale. Proprio come una ruota idraulica ruota con l’acqua che si muove in discesa, un macchinario molecolare chiamato ATP sintasi inizia a ruotare con i protoni che si muovono lungo il loro gradiente elettrochimico dallo spazio intermembrana alla matrice mitocondriale. Questa energia viene poi sfruttata per generare ATP combinando l’ADP con un gruppo fosfato inorganico. E voilà, l’intero processo di passaggio degli elettroni, di sottrazione di energia per pompare fuori i protoni e di successivo utilizzo del gradiente protonico stabilito per sintetizzare ATP, è chiamato fosforilazione ossidativa.

Per ricapitolare ciò che è stato trattato, e che non è poco:

  • Il glucosio viene scisso in due molecole di piruvato dalla glicolisi.
  • il piruvato viene trasportato nella matrice mitocondriale per essere convertito in acetil-CoA
  • L’acetil-CoA viene ossidato, trasferendo la sua energia nei vettori energetici NAD e FAD nelle loro forme ridotte NADH e FADH2, accettando una coppia di elettroni.
  • Queste molecole di NADH e FADH2 donano le loro coppie di elettroni a un grande complesso proteico incorporato nella membrana interna, che poi viene trasferito in continuazione fino a combinarsi con idrogeno e ossigeno per formare acqua. Con questi trasferimenti, parte dell’energia viene sfruttata per pompare protoni (H+) fuori dalla matrice mitocondriale. Si stabilisce così un gradiente elettrochimico: bassa concentrazione di protoni all’interno della matrice mitocondriale, alta concentrazione di protoni all’esterno della matrice mitocondriale.
  • Il flusso di protoni lungo il gradiente di concentrazione fornisce energia all’ATP sintasi per svolgere il suo lavoro e generare ATP.

Effetto sul metabolismo energetico (Parte 2):

Dopo questa dovuta parentesi, torniamo alle pompe sodio-potassio. Alcune prove suggeriscono che gli ormoni tiroidei aumentano la permeabilità della membrana plasmatica agli ioni sodio e potassio [6]. Ciò significa che una quantità maggiore di questi ioni fuoriesce lungo il gradiente di concentrazione. Pertanto, gli ioni potassio fuoriescono dalla cellula e gli ioni sodio vi entrano. Di conseguenza, le pompe sodio-potassio devono pompare maggiormente per mantenere le concentrazioni intracellulari desiderate di questi ioni e questo costa energia. Alcuni studi suggeriscono addirittura che tutti i tessuti dei mammiferi mostrano un aumento dell’attività della pompa sodio-potassio in risposta alla T3 [7].

Qualcosa di simile è stato suggerito per quanto riguarda gli ioni calcio nelle cellule muscolari [8]. Le cellule muscolari sono cellule piuttosto speciali sotto molti aspetti. Uno di questi è che contengono un organello chiamato reticolo sarcoplasmatico. Si tratta di una forma specializzata del reticolo endoplasmatico presente nelle cellule normali. Una delle caratteristiche che lo rendono speciale è che funziona come sito di stoccaggio degli ioni calcio. Questi ioni di calcio svolgono un ruolo fondamentale nella contrazione muscolare, poiché lo scarico di questi ioni di calcio dal reticolo sarcoplasmatico al resto della cellula porta alla contrazione muscolare. Quando la contrazione deve cessare, questi ioni vengono nuovamente pompati nel reticolo sarcoplasmatico. Anche questo processo, ovviamente, consuma energia. E qui viene il bello: si è visto che gli ormoni tiroidei regolano l’espressione di queste pompe del calcio in modelli animali. Inoltre, aumentano l’attività di un certo tipo di recettore nel tessuto muscolare che stimola lo scarico di questi ioni nel citosol [9]. Questo è un altro elemento che indica un potenziale aumento del dispendio energetico come risultato del mantenimento dell’accumulo di ioni calcio nel reticolo endoplasmatico.

Infine, ci sono buone prove che indicano che “sabota” la fosforilazione ossidativa. Come detto sopra, ma questa volta in breve, la fosforilazione ossidativa avviene in un organello cellulare chiamato mitocondrio. I macronutrienti che mangiamo vengono ulteriormente scomposti in componenti più piccoli e in questo processo viene rilasciata energia sotto forma di coppie di elettroni. Un complesso gioco molecolare nei mitocondri tra varie molecole e complessi proteici estrae l’energia da queste coppie di elettroni, utilizzandola essenzialmente per pompare protoni (H+). Questi protoni vengono pompati all’esterno del nucleo dei mitocondri, chiamato matrice mitocondriale, e nello spazio intermembrana – lo spazio tra la membrana mitocondriale interna e quella esterna (i mitocondri hanno due membrane, una che avvolge l’altra). Questo crea un gradiente protonico, con un’alta concentrazione di protoni nello spazio intermembrana e una concentrazione relativamente bassa nella matrice mitocondriale. Proprio come l’acqua che scorre dall’alto verso il basso, da cui possiamo estrarre energia con una turbina ad acqua, le cellule possono estrarre energia da questi protoni che scendono lungo il loro gradiente di concentrazione guidando questo flusso attraverso un fantastico macchinario proteico chiamato ATP sintasi. È questo che alimenta la sintesi di ATP.

Ok, torniamo al modo in cui gli ormoni tiroidei influiscono su questo aspetto: aumentano l’espressione delle proteine di disaccoppiamento [10, 11]. Si tratta di proteine incorporate nella membrana interna dei mitocondri che lasciano fuoriuscire i protoni lungo il loro gradiente di concentrazione. I protoni passano quindi dallo spazio intermembrana alla matrice mitocondriale, senza passare per l’ATP sintasi. In questo modo, l’energia viene rilasciata come calore anziché essere destinata alla produzione di ATP.

Gli ormoni tiroidei influenzano il turnover delle proteine:

Sembrerà strano, ma non è così raro sentire qualcuno che dice di assumere T3 in Bulk nel tentativo aumentare il turnover proteico. Ma è una buona idea? No. Mentre il turnover proteico aumenta, si verifica un contemporaneo aumento sia della sintesi proteica sia della degradazione proteica, quest’ultima supera il tasso di sintesi. Di conseguenza, si verifica una degradazione netta delle proteine.

In uno studio in cui i soggetti hanno ricevuto 150mcg di T3 al giorno per 7 giorni, la degradazione proteica è aumentata notevolmente [12]. L’escrezione di azoto (un indicatore della degradazione delle proteine) è aumentata del 45% e l’ossidazione della leucina del 74%. È stato riscontrato anche un piccolo aumento della sintesi proteica corporea, ma l’entità era inferiore all’aumento della degradazione proteica. Un altro studio, nel quale è stata usata una dose di 100mcg di T3 al giorno per 2 settimane, ha ottenuto risultati simili [13]. La sintesi proteica corporea a digiuno è aumentata del 9%, anche se in modo non statisticamente significativo, mentre la degradazione proteica e l’ossidazione della leucina hanno mostrato un aumento statisticamente significativo, rispettivamente del 12 e del 24%.

L’aspetto forse più interessante è che i ricercatori hanno anche prelevato biopsie muscolari dal muscolo gastrocnemio. Hanno misurato una serie di elementi, tra cui l’area della sezione trasversale (CSA) delle fibre muscolari. I risultati sono stati i seguenti:

Si tratta di una situazione piuttosto drastica per sole 2 settimane. (Si noti anche il cambiamento del tipo di fibra indotto da uno stato di ipertiroidismo).

In un altro studio, sei partecipanti hanno ricevuto 2mcg/kg di peso corporeo di T4 al giorno per 6 settimane, insieme a 1mcg/kg di peso corporeo di T3 al giorno per le ultime 2 settimane [14]. Questo (le prime 4 settimane) è un po’ più alto di un dosaggio completo di ormoni tiroidei. In effetti, il TSH è stato soppresso da 1,8 a 0,3 mIU/L e sia il T4 che il T3 sono aumentati in modo significativo. La successiva aggiunta di T3 ha reso i livelli di TSH non rilevabili e ha aumentato ulteriormente i livelli di T3. In questo studio non è stata misurata la cinetica delle proteine muscolari. È stata misurata la sintesi e la degradazione delle proteine nell’intero corpo nello stato di post-assorbimento. L’integrazione di ormoni tiroidei ha portato a un aumento di entrambi, ma con un aumento sostanziale della degradazione. Sarebbe ragionevole ipotizzare che questo rifletta anche ciò che accade nel tessuto muscolare.

Infine, vale la pena sottolineare un altro studio di lunga durata, con un dosaggio relativamente basso rispetto agli altri studi. Lovejoy et al. hanno somministrato T3 per 2 mesi a un piccolo gruppo di uomini [15]. Il dosaggio è iniziato con 75 mcg di T3 al giorno, ma è stato ridotto a 50 o 62,5 mcg al giorno quando i livelli di T3 nel siero superavano i 4,6 nmol/L. Cosa che, in effetti, si è verificata per 5 dei 7 uomini partecipanti. Il bilancio dell’azoto è risultato significativamente ridotto rispetto al basale nella seconda e terza settimana, ma in seguito tendeva a tornare verso lo zero. Questo fa pensare a un meccanismo di risparmio proteico che entra in funzione dopo le prime settimane. Inoltre, hanno riscontrato una diminuzione significativa della massa magra (-1,5 kg) e della massa grassa (-2,7 kg) dopo 6 settimane. Alla 9a settimana, la massa magra non è diminuita ulteriormente (-0,1 kg rispetto alla 6a settimana), mentre la massa grassa è sembrata continuare a diminuire (-0,6 kg), anche se non si tratta di una differenza statisticamente significativa rispetto alla 6a settimana. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nelle misure del turnover proteico, ma questo è stato probabilmente il risultato delle ridotte dimensioni del campione: un errore statistico di tipo 2.

Conclusioni:

Gli agenti anabolizzanti, che essi siano SARM steroidei o non steroidei, possono annullare gli effetti catabolici degli ormoni tiroidei? Dai dati aneddotici ed empirici raccolti sul campo sembrerebbe molto probabile, in una certa misura, ma non ci sono dati clinici al riguardo. La variabile di picco nella questione è il dosaggio. Si è potuto osservare che gli atleti con maggiori vantaggi dalla somministrazione di T3 in regimi ipocalorici protratti li ottenevano con dosaggi nel range tra 25 e 50mcg/die massimo! Tale dosaggio, con riscontro per via esami ematici, permette all’atleta di mantenere livelli tiroidei da normo o ipercalorica, senza sforare il range di riferimento fisiologico, nonostante la forte restrizione alimentare. Ovviamente, questi atleti sono sottoposti ad una preparazione complessa comprendente l’uso di uno o più PEDs.

I dosaggi da 100-150mcg/die di T3 o 200mcg/die di T4 sono del tutto controproducenti, a meno che per il modesto aumento del dispendio energetico (poche centinaia di kcal, con un aumento del 10%-15% del tasso metabolico a riposo) siate disposti a ritrovarvi ipertiroidei e fortemente catabolici.

Oltretutto, in ipocalorica, il T4 subisce comunque una riduzione della conversione in T3. L’uso concomitante di GH può migliorare questa risposta.

In conclusione, ricordiamo gli effetti collaterali legati ad uno stato di ipertiroidismo:

  • accelerazione della frequenza cardiaca;
  • palpitazioni;
  • possibili aritmie;
  • forte calo di peso e perdita di massa muscolare;
  • insonnia;
  • ansia;
  • tremori;
  • sudorazione;
  • debolezza muscolare;
  • aumento del reverse T3 [legato ad abuso di farmaci contenenti T3 e/o T4].

Riflettete e traete le corrette conclusioni… la conoscenza per farlo ora non vi manca. Per la capacità beh, miracoli non ne faccio…

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. Carlé, Allan, Anne Krejbjerg, and Peter Laurberg. “Epidemiology of nodular goitre. Influence of iodine intake.” Best practice & research Clinical endocrinology & metabolism 28.4 (2014): 465-479.
  2. Nicoloff, John T., et al. “Simultaneous measurement of thyroxine and triiodothyronine peripheral turnover kinetics in man.” The Journal of clinical investigation 51.3 (1972): 473-483.
  3. Bianco, Antonio C., et al. “Biochemistry, cellular and molecular biology, and physiological roles of the iodothyronine selenodeiodinases.” Endocrine reviews 23.1 (2002): 38-89.
  4. Mendel, Carl M. “The free hormone hypothesis: a physiologically based mathematical model.” Endocrine reviews 10.3 (1989): 232-274.
  5. Gereben, Balázs, et al. “Cellular and molecular basis of deiodinase-regulated thyroid hormone signaling.” Endocrine reviews 29.7 (2008): 898-938.
  6. Silva, J. Enrique. “Thermogenic mechanisms and their hormonal regulation.” Physiological reviews 86.2 (2006): 435-464.
  7. Ismail-Beigi, Faramarz. “Thyroid hormone regulation of Na, K-ATPase expression.” Trends in Endocrinology & Metabolism 4.5 (1993): 152-155.
  8. Everts, M. E. “Effects of thyroid hormones on contractility and cation transport in skeletal muscle.” Acta Physiologica Scandinavica 156.3 (1996): 325-333.
  9. Mullur, Rashmi, Yan-Yun Liu, and Gregory A. Brent. “Thyroid hormone regulation of metabolism.” Physiological reviews 94.2 (2014): 355-382.
  10. Barbe, Pierre, et al. “Triiodothyronine‐mediated upregulation of UCP2 and UCP3 mRNA expression in human skeletal muscle without coordinated induction of mitochondrial respiratory chain genes.” The FASEB Journal 15.1 (2001): 13-15.
  11. de Lange, Pieter, et al. “Uncoupling protein-3 is a molecular determinant for the regulation of resting metabolic rate by thyroid hormone.” Endocrinology 142.8 (2001): 3414-3420.
  12. Gelfand, Robert A., et al. “Catabolic effects of thyroid hormone excess: the contribution of adrenergic activity to hypermetabolism and protein breakdown.” Metabolism 36.6 (1987): 562-569.
  13. Martin, WH 3rd, et al. “Mechanisms of impaired exercise capacity in short duration experimental hyperthyroidism.” The Journal of clinical investigation 88.6 (1991): 2047-2053.
  14. Tauveron, I. G. O. R., et al. “Response of leucine metabolism to hyperinsulinemia under amino acid replacement in experimental hyperthyroidism.” American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 269.3 (1995): E499-E507.
  15. Lovejoy, Jennifer C., et al. “A paradigm of experimentally induced mild hyperthyroidism: effects on nitrogen balance, body composition, and energy expenditure in healthy young men.” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 82.3 (1997): 765-770.

Pillola blu o pillola rossa? Realtà per aspiranti “doped” … ma non solo…

DISCLAIMER: Il presente articolo è a solo scopo educativo, di intrattenimento e informativo. Non rappresenta in alcun modo una forma di incitamento all’uso/abuso di sostanze dopanti. L’autore ed il sito, per tanto, è esentato da qualsiasi responsabilità dipendente dalla libera scelta individuale.

Introduzione ad un dilemma…

Chiunque frequenti l’ambiente del Bodybuilding e del Fitness avrà letto o sentito almeno una volta nella vita espressioni del genere “se mi dopassi sarei anche io così [indicando Flex Wheeler]” o “ho provato di tutto e senza farmaci non riuscirò ad ottenere risultati”. Andando poi ad approfondire la storia di ognuno di questi soggetti si scopre in percentuale quasi assoluta che si tratta di individui nella norma (o al di sotto) frustrati e/o con personalità deboli, speranzosi omini che attendono placidamente che accada una svolta miracolosa nella loro banale e piatta esistenza e, cosa molto importante, con il minimo dello sforzo (meglio se nessuno).

Nella mia esperienza come ricercatore e operatore nel campo della cultura fisica in qualità di Preparatore Atletico, ho assistito a innumerevoli casi in cui un soggetto aspirava al miglioramento della propria composizione corporea trascurando, consciamente o inconsciamente, le basi fondamentali rappresentate da Nutrizione e Allenamento baipassandole in vista della possibile prescrizione di una pillola miracolosa capace di renderlo/a possessore della forma fisica ambita.

Tralasciando l’ovvio ragionamento che spinge ogni essere umano dotato di un minimo d’intelletto verso la comprensione che la genetica è il blocco d’argilla sul quale si va ad operare, ma le sue qualità e difetti sono presenti in modo eterogeneo nella popolazione mondiale, e ciò non è modificabile nemmeno con la farmacologia più oculata, quando ci si trova davanti al bivio tra “pillola rossa” (PEDs) e “pillola blu” (drug free) bisogna essere pienamente consapevoli non solo del fattore illegalità ma del fattore conoscitivo. Purtroppo, la politica del terrore ha operato in modo fallimentare nel goffo intento di allontanare dalla scelta “rossa”, e ciò si è tradotto in un numero sensibile di soggetti abusatori con tutte le conseguenze cliniche derivanti.

Se un individuo non ha raggiunto un livello di maturità sportiva tale da conferirgli una gestione corretta della nutrizione e della periodizzazione allenante (gestione delle variabili volume, intensità, densità ecc…), è molto meglio per lui/lei rivedere i suoi programmi e scegliere ancora la “pillola blu”. Capita, a volte, di incontrare persone decise ad intraprendere la via del “lato oscuro” che, dopo una approfondita chiacchierata sulla gestione dei suddetti fattori, rivede le proprie posizioni.

Per tutti coloro i quali sono immersi nel dilemma della scelta, vi espongo alcuni punti per rendere l’eventuale decisione meno rischiosa anche se pur sempre illegale nel “bel paese”…

“Pillola blu o pillola rossa?” I punti da tenere in considerazione per una scelta consapevole:

#1 Raggiungere una adeguata maturità sportiva

Per “maturità sportiva”, in particolare riferimento al BodyBuilding, si intende la capacità del atleta di sapersi alimentare e allenare correttamente con piena gestione delle proprie potenzialità fisiologiche/genetiche. Questa è la base, se viene a mancare ciò non solo la vostra esperienza finirà per deludervi e rendervi ancora di più dei frustrati, ma potrebbe rovinosamente portarvi ad un abuso cronico a senso inesorabilmente negativo…

#2 I PEDs non faranno miracoli

Una cosa da tenere bene a mente, e questo non dovrebbe interessare solo gli aspiranti “doped”, è che l’uso di PEDs non renderà diversi da ciò che rientra nelle potenzialità espressive del proprio patrimonio genetico. Certamente le caratteristiche genetiche verranno “iperespresse”, nel bene e nel male, dall’uso di PEDs ma non vi sarà nessun miracolo! Migliorerete ma non sarete ne più ne meno di ciò che potete essere!

Un esempio per capire come la base genetica faccia la differenza anche con protocolli che, ad oggi, spesso non raggiungono nemmeno i livelli del “bridge” più soft..

#3 Ridurre la percentuale di grasso corporeo

Il tessuto adiposo rappresenta uno dei siti dove il Testosterone, ed altri AAS soggetti all’aromatizzazione, viene convertito in Estradiolo. Soggetti con percentuali di grasso corporeo elevate vedrebbero una alterazione marcata della Testosterone:Estradiolo ratio a favore della componente estrogenica, con conseguenze quali alterazione del comportamento sessuale (impotenza, difficoltà nel raggiungere e/o mantenere l’erezione), ritenzione idrica, accumulo di grasso con modello femminile e ginecomastia. E no, l’uso di DHT derivati o di SARM non steroidei senza una base di Testosterone non risolverebbe il problema o, per lo meno, porterebbe ad altre conseguenze negative, che pur non comprendendo, per esempio, ritenzione idrica e ginecomastia, interesserebbero l’attività sessuale e la condizione psichica del soggetto trattato. [1]

Schema esemplificato del processo di aromatizzazione degli androgeni aumentati in un soggetto con percentuale di grasso corporeo alta.

Allo stesso tempo, i rischi cardiovascolari della somministrazione di AAS- come il possibile aumento esponenziale del Ematocrito, l’aumento del LDL e Trigliceridi a discapito di una riduzione del HDL, e l’aumento della pressione sanguigna – sarebbero già presenti in certa misura quando la body fat è già alta e sarebbero quindi soggetti ad un repentino aggravamento.

Se la percentuale di grasso è relativamente alta, si dovrebbe prima di tutto considerare di migliorare la composizione corporea con una adeguata routine alimentare e allenante (senza farmaci) prima di iniziare solo a pensare all’uso di AAS. Sicuramente ciò renderà la scelta più efficace e meno rischiosa.

Nel caso fosse necessario sottolinearlo, no, non è saggio nemmeno utilizzare agenti PEDs a fini lipolitici e/o antiadipogenici e/o termogenici (compresi gli Ormoni Tiroidei). A meno che non siate affetti da ipotiroidismo, e in questo caso la terapia vi dovrebbe essere stilata dal vostro medico, per ridurre in modo sensibile la body fat non sono necessari i farmaci!

#4 Controllare se si ha una storia familiare di trombosi (o qualsiasi altra malattia cardiovascolare)

Molte malattie cardiovascolari hanno una componente di base genetica. Uno stile di vita sano può ridurne sensibilmente la loro insorgenza, ma l’uso di AAS può causare l’attivazione di specifici geni implicati nella comparsa di malattie cardio-circolatorie. Caratteristico dell’interazione tra AAS e geni specifici è un caso studio ben documentato che ricercatori americani hanno pubblicato sul “Blood Coagulation & Fibrinolysis”.[2]

Trombosi venosa

Oltre all’attivazione genica diretta dagli AAS, e nociva per il sistema cardio-circolatorio, vi sono altre condizioni negative innescate dall’uso/abuso di Steroidi Anabolizzanti, e di altri PEDs, come, per esempio, l’aumento del tasso di coagulazione, l’incremento eccessivo dell’Ematocrito con aumento pressorio, rigidità dell’endotelio vascolare con perdita di efficienza strutturale e aumento della pressione ematica con incremento delle possibilità di danno strutturale dei componenti del sistema interessato.

#5 Inserire delle sedute di allenamento cardio prima, durante e dopo l’uso di PEDs

Un moderato allenamento cardiovascolare è sicuramente una delle migliori strategie preventive contro la comparsa di malattie cardio-circolatorie. Tale tipologia di allenamento può portare un miglioramento e/o riduzione delle alterazioni lipidiche ematiche del praticante, fornendo un, seppur minimo, tampone all’azione negativa degli AAS e SARM non steroidei sui livelli di LDL (aumento), Trigliceridi (aumento) e HDL (diminuzione). Secondo quanto riportato da una interessante review del 2013, l’abbinamento di sedute cardio e in sala pesi possono avere una azione additiva benefica sui livelli di LDL, Trigliceridi e HDL.[3]

Risulta interessante anche quanto emerso da alcuni studi su animali a seguito dei quali si è osservato un significativo grado di protezione dato dall’allenamento cardio negli esemplari trattati con AAS.[4]

#6 Assicurarsi di rimanere ben idratati

Oltre ad agevolare il mantenimento di un Ematocrito migliore, una buona idratazione risulta positiva sulla pressione di lavoro renale nel filtraggio del sangue. Diversi AAS come il Trenbolone e i metilati in C-17 presentano una particolare resistenza metabolica che, oltre a causare un aumentato stress epatico, può portare ad una sofferenza renale sfociabile nel patologico. Si è osservato come una combinazione di AAS, dieta iperproteica e supplementazione di Creatina possa aumentare l’incidenza di problemi renali.[5] In un soggetto in fisiologia, la sola dieta ad altro contenuto proteico e la supplementazione di Creatina non hanno mostrato nessun grado di pericolosità, soprattutto sul breve/medio termine.

#7 Non usare “droghe ricreative”

A livello globale, il numero di decessi tra gli abusatori di AAS è in aumento. Alcuni, troppo superficialmente, dicono che questo sia dovuto al fatto che sempre più uomini e donne usano AAS, ma questa è solo una spiegazione dozzinale e limitata. Il sospetto ricade soprattutto sulle modalità di approccio dei consumatori di AAS: i dosaggi sono drammaticamente aumentati e un numero crescente di individui combina PEDs con “droghe ricreative”. Ed è su questi due ultimi punti che risiede la spiegazione principale dell’aumento statistico prima menzionato. Soprattutto la combinazione di PEDs e le così dette “droghe ricreative” risulta essere probabilmente un fattore significativo, come evidenziato alcuni anni fa da ricercatori australiani. Nel loro studio sono state analizzate tutte le morti documentate tra i consumatori di AAS a Sydney tra il 1997 e il 2012, scoprendo che le droghe ricreative come la cocaina avevano avuto un ruolo nella schiacciante molteplicità dei casi. Dagli studi sugli animali ora sappiamo della possibilità che la co-assunzione di un AAS come il Nandrolone con la cocaina vede moltiplicati gli effetti cardiotossici rispetto ai singoli composti.[6] E secondo studi in vitro la combinazione di Testosterone e cocaina aumenterebbe la possibilità di formazione di coaguli nel flusso ematico. [7]

#8 Corretta modalità di iniezione e herpes labiale

Gli utilizzatori di AAS a volte sviluppano ascessi, ma non sempre dovuti alla bassa qualità dei prodotti utilizzati.

Alcuni medici ritengono che gli utilizzatori di AAS dovrebbero effettivamente ricevere una formazione sulle tecniche di iniezione corrette, onde evitare embolie oleose o ascessi per cattiva gestione igienica della procedura. [8]

Molti utilizzatori ancora non sanno che disturbi come l’herpes labiale rendono le iniezioni ancora più rischiose. Perchè? Il virus che causa l’herpes labiale, come altri patogeni, riduce l’efficienza del sistema immunitario, fornendo così terreno fertile per infezioni batteriche i cui microorganismi scatenanti vengono inoculati nel corpo del soggetto attraverso l’iniezione in modo diretto o indiretto.

#9 Non fare affidamento sugli integratori

Secondo un buon numero di studi svolti su animali, alcuni integratori proteggono dagli effetti collaterali degli AAS. Secondo alcune ricerche, la Taurina, la Vitamina C ed E proteggono i testicoli durante un ciclo e la vitamina C e il cacao proteggono la prostata.

L’utilità dei risultati provenienti da questi studi è limitata per tre motivi:

A. gli animali da laboratorio non sono esseri umani, e

B. le dosi utilizzate e rapportate ad un essere umano sono quasi sempre molto inferiori rispetto a quelle utilizzate dai “doped”, e

C. la ricerca in campo psicologico mostra che l’uso di integratori stimola comportamenti rischiosi e malsani. I supplementi fanno pensare agli utilizzatori di essere invulnerabili e di non dover comportarsi in modo sano ed attento.[9]

Gli integratori possono aiutare a creare una mentalità che non si dovrebbe avere da utilizzatore consapevole di AAS.

Ovviamente, alcuni supplementi “protettivi” utilizzati dai soggetti meglio informati hanno un potenziale di “tamponare” in modo discreto alcune alterazioni legate all’uso di AAS e SARM come, ma non limitato a, Riso Rosso fermantato (controllo lipidico) [10], Silimarina (epatoprotezione), NAC (epatoprotezione) [11], Niacina (controllo lipidico) ecc…

#10 Ridurre al minimo (se non eliminare) il consumo di alcolici

Potrebbe sembrare un indicazione superflua ma non lo è.

L’abuso di alcol è indubbiamente uno dei problemi sociali più diffusi. Uno dei problemi correlati all’abuso di alcol e l’epatopatia alcolica. Questo stato patologico è derivante da un processo infiammatorio progressivo ai danni del fegato legato al consumo eccessivo di alcolici. È una malattia a più stadi. La steatosi provoca un ingrossamento del fegato causato da un accumulo di trigliceridi, spesso senza sintomi per molto tempo. I rischi correlati sono la steatosi (fegato grasso), l’epatite alcolica e la cirrosi epatica. Il rapporto con l’alcolismo è complesso. Non tutti i bevitori, infatti, hanno danni al fegato, anche se sono altamente probabili. La causa è da rinvenire in una trasformazione dell’alcol (etanolo) in sostanze tossiche che danneggiano il fegato in maniera irreversibile e cronica, con un rischio elevato di insufficienza epatica e di cancro, fino alla necessità di un trapianto di fegato.

In acuto, invece, l’alcol può essere una causa di alterazione delle transaminasi ma non si può sapere se e con quale modalità si potrebbero innalzare: dipende molto dalla risposta individuale dell’organismo. In caso di stress preesistente, di causa iatrogena e/o alimentare, si può presentare una alterazione significativa. [12]

Il primo caso è una consequenziale possibile se eventi stressori concomitanti si presentano in cronico. Ed è semplice giungere alla conclusione che l’uso di AAS, specie se metilati, possa comportare un aumentato stress epatico che potrebbe degenerare in peliosi epatica, cirrosi ecc…

Che siate “doped” o “natural”, per ragioni legate e non, dovreste evitare di consumare più di 25g per gli uomini, o 12,5g per le donne, di Etanolo al giorno.

#11 Sottoporsi a regolari controlli medici pre, intra e post utilizzo

Il monitoraggio della salute dovrebbe essere la base fondante del comportamento del utilizzatore consapevole e minimamente attento ai potenziali rischi nei quali potrebbe imbattersi.

Gli esami di controllo sono i seguenti:

  • Esami ematici e delle urine (comprendenti il quadro ormonale secondo necessità);
  • Elettrocardiogramma ogni 6 mesi circa;
  • Elettrocardiogramma sotto sforzo (prima di iniziare);
  • Ecocardiogramma ogni 6 mesi circa;
  • Coronarografia ogni 6 mesi circa;
  • Monitoraggio della pressione ematica;
  • TAC addome completa ogni 6 mesi circa.

Ovviamente, ogni accertamento , al di la degli esami ematici, deve essere gestito in base alle esigenze soggettive, caratteristiche e tipo di PEDs utilizzati.

#12 Essere seguiti da personale qualificato

Fin troppa gente è stata salutisticamente deturpata da gorilla di spogliatoio a mala pena consapevoli dell’esistenza dei macronutrienti e che, nonostante ciò, si sono improvvisati farmacisti. Donne divenuti uomini e uomini divenuti simili a cagne in calore per via di orrende ginecomastie.
Evitate il fai da te e l’affidarsi a semianalfabeti … la somaticità sopra la norma è cosa diversa dall’intelligenza e alla competenza in biologia, biochimica e farmacologia… senza offesa per tutti quelli che “io mi facevo e ho vinto! Senzia scienzia!” …

#13 Pensare seriamente al post ciclo prima del ciclo

Molti aspiranti “doped” non considerano il fattore post ciclo. La maggior parte di loro è convinta che la PCT sarà una facile soluzione alla sottoregolazione dell’Asse HPT, ma in realtà non è proprio così. Esistono diversi casi studio che mostrano come gli ex utilizzatori abbiano spesso livelli di Testosterone inferiori rispetto al pre-utilizzo anche a distanza di anni dal cessato uso di AAS. Sembra che i fattori che aumentano le possibilità e il grado di tale effetto sul lungo termine siano:

  • Tempo di somministrazione;
  • Età
  • Molecole utilizzate (con maggiore impatto negativo dato dai19-norsteroidi come il Nandrolone per via della lunga permanenza dei metaboliti nel sistema).

Tutto ciò è indipendente dalla qualità della PCT, anche se essa può avere dei riscontri positivi specie nel primo periodo di stacco dagli AAS. Le alterazioni ormonali legate ad una alterazione dell’Asse HPT comprendono depressione, ansia, bassa libido, difficoltà nel raggiungere e mantenere l’erezione, stanchezza cronica ecc…

Per questa ragione molti scelgono di entrare in TRT (Terapia Sostitutiva del Testosterone) dopo il primo ciclo.

Quale conclusione?…

Se mai non dovesse bastare il disclaimer, questo articolo non rappresenta in alcun modo un consiglio e, ne tanto meno, un incitamento all’uso di sostanze dopanti! E’ semplicemente a fine divulgativo con l’obbiettivo di far comprendere a più persone possibili che la scelta di intraprendere coscientemente certe pratiche (illegali) necessita di una sufficiente (e veritiera) conoscenza del argomento.

Quindi? Leggete e comprendete correttamente ciò che ho riportato in sintesi fruibile ad un largo pubblico… Pensate prima di tutto ad alimentarvi e allenarvi in modo ottimale!

La conoscenza della Verità rende liberi dalla cattiva informazione, dagli strumenti commerciali e dal relativismo… Negarla è semplice e pericolosa manifestazione di profonda ignoranza… di VERO NEGAZIONISMO!

Se avete una buona conoscenza della lingua inglese e volete approfondire l’argomento PEDs e Sport, potete leggere il libro ANABOLICS 11th Edition di William Llewellyn

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- Androgens and Adipose Tissue in Males: A Complex and Reciprocal Interplay (hindawi.com)

2- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26588446

3- Differential Effects of Aerobic Exercise, Resistance Training and Combined Exercise Modalities on Cholesterol and the Lipid Profile: Review, Synthesis and Recommendations (nih.gov)

4https://www.ingentaconnect.com/content/bsc/ijep/2008/00000089/00000005/art00007;jsessionid=31871vv9fkia1.alice

5- https://ckj.oxfordjournals.org/content/early/2015/05/26/ckj.sfv032.abstract

6- Eur J Pharmacol. 2000 Jun 16; 398 (2): 263-72.

7- Thromb Res. 15 febbraio 2003; 109 (4): 195-201.

8- Int J Sports Med. 1999 Nov; 20 (8): 563-6.

9- https://doi.org/10.1177/0956797611416253

10- [‘Red yeast rice’ as a cholesterol-lowering substance?Caution is warranted] – PubMed (nih.gov)

11- The effect of N-acetyl-l-cysteine (NAC) on liver toxicity and clinical outcome after hematopoietic stem cell transplantation (nih.gov)

12- Alcoholic Liver Disease: Pathogenesis and Current Management (nih.gov)

ACIDI BILIARI – MOLTO PIU’ CHE SEMPLICI EMULSIONANTI DEI GRASSI ALIMENTARI –

Introduzione, meccanismi di sintesi e azione

Gli acidi biliari sono acidi steroidei che si trovano principalmente nella bile dei mammiferi e di altri vertebrati. Diverse forme molecolari di acidi biliari possono essere sintetizzate nel fegato da diverse specie.[1] Gli acidi biliari sono coniugati con Taurina o Glicina nel fegato e i sali di Sodio e di Potassio di questi acidi biliari coniugati sono chiamati sali biliari.[2][3][4]

Gli acidi biliari primari sono quelli sintetizzati dal fegato. Gli acidi biliari secondari derivano da azioni batteriche nel colon. Nell’uomo, l’Acido Taurocholico e l’Acido Glicocolico (derivati dell’Acido Colico) e l’Acido Taurochenodesossicolico e l’Acido Glicocchenodesossicolico (derivati dell’Acido Chenodesossicolico) sono i principali sali biliari nella bile e hanno approssimativamente la stessa concentrazione in essa.[5] Si trovano anche i sali coniugati dei loro derivati 7-alfa-deidrossilati, Acido Desossicolico e Acido Litocolico, con derivati degli acidi Colico, Chenodesossicolico e Desossicolico che rappresentano oltre il 90% degli acidi biliari umani.[5]

 

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Enzimi di sintesi dell’acido biliare. Nell’immagine sono mostrati i 16 enzimi e le 17 reazioni che catalizzano la conversione del Colesterolo in un sale biliare coniugato. Sono mostrate la struttura del Colesterolo e un generico sale biliare coniugato. R = OH o H; X = Glicina o Taurina.   

 

Gli acidi biliari rappresentano circa l’80% dei composti organici presenti nella bile (altri sono Fosfolipidi e Colesterolo).[5] Una maggiore secrezione di acidi biliari produce un aumento del flusso biliare. La funzione principale degli acidi biliari è quella di consentire la digestione di grassi e oli alimentari agendo come un tensioattivo che li emulsiona in micelle, [6] consentendo loro di essere sospesi colloidalmente nel chimo prima dell’ulteriore processazione. Hanno anche azioni ormonali sistemiche (in tutto il corpo), in particolare attraverso il Recettore X farnesoide e GPBAR1 (noto anche come TGR5).[7]

La sintesi degli acidi biliari si verifica nelle cellule epatiche che sintetizzano gli acidi biliari primari (Acido Colico e Acido Chenodesossicolico nell’uomo) mediante ossidazione del Colesterolo citocromo P450-mediata in un processo suddiviso in più fasi. Circa 600 mg di sali biliari vengono sintetizzati quotidianamente per sostituire gli acidi biliari persi nelle feci, anche se, come verrà descritto di seguito, ne vengono secreti quantitativi molto maggiori, riassorbiti nell’intestino e riciclati. La fase di limitazione della velocità in sintesi è costituita dall’aggiunta di un gruppo idrossilico in 7a posizione del nucleo steroideo da parte dell’enzima colesterolo 7 alfa-idrossilasi. Questo enzima è sotto-regolato dall’Acido Colico, sovra-regolato dal Colesterolo ed è inibito dall’azione dell’ormone Ileale FGF15/19.[2][3]

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Circolazione enteropatica degli acidi biliari

Prima di secernere uno qualsiasi degli acidi biliari (primario o secondario), le cellule epatiche li coniugano con uno dei due aminoacidi, Glicina o Taurina, per formare un totale di 8 possibili acidi biliari coniugati. Questi acidi biliari coniugati sono spesso indicati come sali biliari a causa delle loro proprietà acido-base fisiologicamente importanti. Il pKa degli acidi biliari non coniugati è compreso tra 5 e 6,5, [4] e il pH del duodeno varia tra 3 e 5, quindi quando gli acidi biliari non coniugati si trovano nel duodeno, sono quasi sempre protonati (forma HA), il che li rende relativamente insolubili in acqua. Gli acidi biliari coniugati con gli aminoacidi riducono la pKa del coniugato acido biliare/aminoacido tra 1 e 4. Pertanto gli acidi biliari coniugati sono quasi sempre nella loro forma deprotonata (A-) nel duodeno, il che li rende molto più idro-solubile e molto più in grado di adempiere alla loro funzione fisiologica di grassi emulsionanti.[8][9]

Quando questi sali biliari vengono secreti nel lume intestinale, la disidrossilazione parziale batterica e la rimozione dei gruppi Glicina e Taurina formano gli acidi biliari secondari, l’Acido Desossicolico e l’Acido Litocolico. L’Acido Colico viene convertito in Acido Desossicolico e l’Acido Chenodesossicolico in Acido Litocolico. Tutti e quattro questi acidi biliari possono essere riportati nel flusso sanguigno, tornare nel fegato ed essere nuovamente secreti in un processo noto come circolazione enteroepatica.[2][3]

Come molecole anfipatiche con regioni idrofobiche e idrofile, i sali biliari coniugati si trovano in una condizione lipidica/acquosa e, alla giusta concentrazione, formano micelle.[9] La solubilità aggiunta dei sali biliari coniugati aiuta nella loro funzione prevenendo il riassorbimento passivo nell’intestino tenue. Di conseguenza, la concentrazione di acidi/sali biliari nell’intestino tenue è abbastanza elevata da formare micelle e solubilizzare i lipidi. Con il termine “concentrazione micellare critica” ci si riferisce sia a una proprietà intrinseca dell’acido biliare stesso sia alla quantità di acido biliare necessaria per adempiere alla funzionalità nella formazione spontanea e dinamica delle micelle.[9] Le micelle contenenti l’acido biliare aiutano le lipasi a digerire i lipidi e li avvicinano alla membrana dell’orletto a spazzola nell’intestino, con conseguente assorbimento dei grassi.[6]

La sintesi degli acidi biliari è una delle principali vie del metabolismo del Colesterolo nella maggior parte delle specie diverse dall’uomo. Il corpo produce circa 800mg di Colesterolo al giorno (con variabili determinate anche dal tipo di alimentazione seguita dall’individuo) e circa la metà di questi viene utilizzata per la sintesi di 400-600mg di acidi biliari al giorno. Gli esseri umani adulti secernono nell’intestino tra i 12 ed i 18g di acidi biliari ogni giorno, principalmente dopo i pasti. La dimensione del pool di acidi biliari è compresa tra i 4 ed i 6g, il che significa che gli acidi biliari vengono riciclati più volte al giorno. Circa il 95% degli acidi biliari viene riassorbito dal trasporto attivo nell’Ileo e riciclato nel fegato per un’ulteriore secrezione nel sistema biliare e nella cistifellea. Questa circolazione enteroepatica degli acidi biliari consente un basso tasso di sintesi ma con grandi quantità che vengono secrete nell’intestino.[5]

Gli acidi biliari hanno altre funzioni, tra cui l’eliminazione del Colesterolo dal corpo, nel flusso biliare per eliminare alcuni cataboliti (compresa la bilirubina), come emulsionante per le vitamine liposolubili e consentirne il loro assorbimento, favorire la motilità e la riduzione della flora batterica presente nell’intestino tenue e il tratto biliare.[5]

Gli acidi biliari hanno azioni metaboliche nel corpo simili a quelle degli ormoni, agendo attraverso due recettori specifici, i prima citati Recettore X farnesoide e il Recettore degli Acidi Biliari accoppiato con Proteine G/TGR5.[7][10] Si legano in modo meno specifico ad alcuni altri recettori ed è stata osservata una loro azione nella regolazione dell’attività di alcuni enzimi [11], canali ionici [12] e la sintesi di diverse sostanze tra cui Etanolamidi di acidi grassi endogeni.

I sali biliari costituiscono una grande famiglia di molecole, ed esse sono formate da una struttura steroidea con quattro anelli, una catena laterale a cinque o otto atomi di Carbonio che termina in un Acido Carbossilico e diversi gruppi idrossilici, il cui numero e orientamento sono diversi tra gli specifici sali biliari.[1] I quattro anelli sono classificati con le lettere A, B, C e D, dal più lontano al più vicino alla catena laterale con il gruppo carbossilico. L’anello D è più piccolo di un carbonio rispetto agli altri tre. La struttura è comunemente rappresentata con A a sinistra e D a destra. I gruppi idrossilici possono essere in una delle due configurazioni: in alto (o fuori), definita beta (β; spesso disegnata per convenzione come linea continua) o in basso, definita alfa (α; visualizzata come linea tratteggiata). Tutti gli acidi biliari hanno un gruppo 3-idrossile, derivato dalla molecola madre, il Colesterolo, in cui il 3-idrossile è beta. [1]

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Da sinistra: struttura steroidea del Colesterolo rappresentata con i quattro anelli (A-B-C-D) e la sua struttura con la  numerazione degli atomi secondo le indicazione della IUPAC.

Il primo passo nella via classica della sintesi epatica degli acidi biliari è l’aggiunta enzimatica di un gruppo idrossilico in posizione 7α da parte del Colesterolo 7α-idrossilasi (CYP7A1) che forma 7α-idrossicolesterolo. Questo viene quindi metabolizzato in 7α-idrossi-4-colesten-3-one. Ci sono più passaggi nella sintesi di un acido biliare che richiedono in tutto 14 enzimi.[3] Ciò comporta l’alterazione del legame tra i primi due anelli steroidei (A e B), che fa piegare la molecola; in questo processo, il 3-idrossile viene convertito nell’orientamento α. L’acido biliare a 24 atomi di Carbonio più semplice ha due gruppi idrossilici nelle posizioni 3α e 7α. Questo è l’Acido 3α, 7α-diidrossi-5β-colan-24-oico o, come più comunemente noto, Acido Chenodesossicolico. Questo acido biliare fu inizialmente isolato dall’oca domestica, dal cui nome deriva la porzione “cheno” del nome della molecola. Il 5β nel nome indica l’orientamento del legame tra gli anelli A e B del nucleo steroideo (in questo caso, sono piegati). Il termine “colan” indica una particolare struttura steroidea di 24 atomi di Carbonio e “acido 24-oico” indica che l’Acido Carbossilico si trova in posizione 24, alla fine della catena laterale. L’Acido Chenodesossicolico è sintetizzato da molte specie ed è il prototipo dell’acido biliare funzionale.[2][3]

Una via alternativa (acida) della sintesi dell’acido biliare è iniziata dalla sterolo mitocondriale 27-idrossilasi (CYP27A1), espresso nel fegato, nei macrofagi e in altri tessuti. Il CYP27A1 contribuisce in modo significativo alla sintesi totale dell’acido biliare catalizzando l’ossidazione della catena laterale dello sterolo, dopo di che la scissione di un’unità a tre atomi di Carbonio nei perossisomi porta alla formazione di un acido biliare C24. Anche le vie minori iniziate dalla 25-idrossilasi nel fegato e dalla 24-idrossilasi nel cervello possono contribuire alla sintesi dell’acido biliare. La 7α-idrossilasi (CYP7B1) genera ossisteroli, che possono essere ulteriormente convertiti nel fegato in CDCA.[2][3]

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L’Acido Colico, 3α, 7α, 12α-triidrossi-5β-colan-24-oico, l’acido biliare più abbondante nell’uomo e in molte altre specie, è stato scoperto prima dell’Acido Chenodesossicolico. È un acido tri-idrossile-biliare con 3 gruppi idrossilici (3α, 7α e 12α). Nella sua sintesi epatica, l’idrossilazione 12α viene eseguita dall’azione aggiuntiva del CYP8B1. Come già descritto, la scoperta dell’Acido Chenodesossicolico (con 2 gruppi ossidrilici) ha reso la denominazione di questo nuovo acido biliare “Acido Desossicolico” in quanto aveva un gruppo idrossilico in meno rispetto all’Acido Colico.[2][3]

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L’Acido Desossicolico è formato dall’Acido Colico mediante 7-deidrossilazione, risultando in 2 gruppi idrossilici (3α e 12α). Questo processo con Acido Chenodesossicolico da come risultato un acido biliare con solo un gruppo idrossilico 3α, chiamato Acido Litocolico (lito = pietra) che è stato isolato e classificato per la prima volta attraverso l’analisi di calcoli prelevati da un polpaccio. È scarsamente solubile in acqua e piuttosto tossico per le cellule.[2][3]

Diverse famiglie di vertebrati sono adatte ad utilizzare le modifiche della maggior parte delle posizioni sul nucleo steroideo e sulla catena laterale della struttura dell’acido biliare. Per evitare i problemi associati alla produzione di Acido Litocolico, la maggior parte delle specie è in grado di aggiunge un terzo gruppo ossidrilico all’Acido Chenodesossicolico. La successiva rimozione del gruppo idrossilico in posizione 7α da parte dei batteri intestinali si tradurrà quindi in un acido biliare diidrossile meno tossico ma ancora funzionale. Si ipotizza che nel corso del tempo, le locazioni per il posizionamento del terzo gruppo ossidrilico nei vertebrati si sia modificato. Sembrerebbe che, inizialmente, la posizione 16α fosse la principale, in particolare negli uccelli. Successivamente, questa posizione avrebbe lasciato il posto in un gran numero di specie alla posizione 12α. I primati (e gli esseri umani) utilizzano il 12α per la loro terza posizione del gruppo ossidrilico, producendo Acido Colico. Nei topi e in altri roditori, l’idrossilazione 6β forma acidi muricolici (α o β a seconda della posizione dell’idrossile 7). I suini hanno una idrossilazione 6α nell’Acido Ecolico (acido 3α, 6α, 7α-triidrossi-5β-cholanoico) e altre specie hanno un gruppo ossidrilico nella posizione 23 della catena laterale.

L’Acido Ursodesossicolico è stato inizialmente isolato dalla bile di orso, la quale è stata usata in medicina per secoli. La sua struttura ricorda l’Acido Chenodesossicolico ma con il gruppo 7-idrossile in posizione β.[1]

L’Acido Obeticolico, l’acido 6α-etil-chenodesossicolico, è un acido biliare semisintetico con maggiore attività come agonista del FXR che è oggetto di ricerche come agente farmacologico.

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Acido Obeticolico (OCA). Questo acido biliare semisintetico ha dimostrato di migliorare i livelli ematici di ALT e ALP nei soggetti non responsivi al trattamento con Acido Ursodesossicolico (UDCA), ed è l’unica terapia di seconda linea autorizzata. Negli studi clinici l’OCA ha migliorato i risultati degli esami epatici nell’87% dei soggetti trattati ed è stato di aiuto quasi nel 50% dei pazienti.

Gli acidi biliari fungono anche da ormoni steroidei, secreti dal fegato, assorbiti dall’intestino e con varie azioni metaboliche dirette nel corpo attraverso il recettore nucleare FXR, noto anche con il nome genico NR1H4. [14][15][16] Un altro recettore degli acidi biliari è il recettore della membrana cellulare noto come recettore 1 o TGR5 degli acidi biliari accoppiato con proteine G. Molte delle loro funzioni come molecole di segnalazione nel fegato e nell’intestino sono mediate attivando il FXR, mentre l’interazione con il TGR5 può avviare coinvolgimenti nelle funzioni metaboliche, endocrine e neurologiche.[7]

In quanto tensioattivi o detergenti, gli acidi biliari sono potenzialmente tossici per le cellule e quindi le loro concentrazioni sono strettamente regolate. L’attivazione del FXR nel fegato inibisce la sintesi di acidi biliari ed è un meccanismo di controllo a feedback quando i livelli di acidi biliari sono troppo alti. In secondo luogo, l’attivazione del FXR da parte degli acidi biliari durante l’assorbimento nell’intestino aumenta la trascrizione e la sintesi di FGF19, che quindi inibisce la sintesi epatica di acidi biliari.[17]

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Regolazione FXR e TGR5-mediata della sintesi degli acidi biliari e del metabolismo dei lipidi e del glucosio nel fegato e nell’intestino.

Prove emergenti associano l’attivazione del FXR con modifiche del metabolismo dei trigliceridi, del metabolismo del glucosio e della crescita del fegato.[7][18]

Gli acidi biliari si legano ad alcune altre proteine oltre ai loro prima citati recettori ormonali (FXR e TGR5) e ai loro trasportatori. Tra questi target proteici, l’enzima N-acil fosfatidiletanolammina specifica fosfolipasi D (NAPE-PLD) genera ammidi lipidici bioattivi (ad esempio l’Anandamide Cannabinoide Endogeno) che svolgono ruoli importanti in diversi percorsi fisiologici tra cui stress e risposte al dolore, appetito e durata della vita. La NAPE-PLD regola un dialogo di segnali incrociati diretti tra ammide lipidica e fisiologia degli acidi biliari.[13]

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Poiché gli acidi biliari sono costituiti da Colesterolo endogeno, l’interruzione della circolazione enteroepatica degli acidi biliari abbasserà il Colesterolo. I sequestranti degli acidi biliari si legano a questi ultimi nell’intestino, prevenendone il riassorbimento. Così facendo, il Colesterolo endogeno viene deviato nella produzione di nuovi acidi biliari, riducendo così i livelli di Colesterolo. Gli acidi biliari sequestrati vengono quindi escreti nelle feci.[19]

I test per gli acidi biliari sono utili sia nella medicina umana che in quella veterinaria, poiché aiutano nella diagnosi di una serie di condizioni patologiche, tra cui vi sono i tipi di colestasi come la colestasi intraepatica della gravidanza, shunt portosistemico e displasia microvascolare epatica nei cani.[20] Anomalie strutturali o funzionali del sistema biliare provocano un aumento della bilirubina (ittero) e degli acidi biliari nel sangue. Gli acidi biliari sono correlati alla comparsa di prurito che è comune in condizioni colestatiche come nella Cirrosi Biliare Primaria (PBC), Colangite Sclerosante Primaria o Colestasi Intraepatica della Gravidanza.[21] Il trattamento con Acido Ursodesossicolico è stato usato per molti anni nel trattamento di questi disturbi colestatici.[22][23]

La relazione tra acidi biliari e saturazione del Colesterolo nelle precipitazioni di bile e Colesterolo nella formazione di calcoli biliari è stata ampiamente studiata. I calcoli biliari possono derivare da una maggiore saturazione di Colesterolo o bilirubina o da stasi biliare. Concentrazioni più basse di acidi biliari o fosfolipidi nella bile riducono la solubilità del Colesterolo e portano alla formazione di microcristalli. La terapia orale con acido Chenodesossicolico e/o Acido Ursodesossicolico è stata utilizzata per dissolvere i calcoli biliari di Colesterolo.[24][25][26] I calcoli possono ripresentarsi quando il trattamento viene interrotto. La terapia con un acido biliare può essere utile per prevenire i calcoli in determinate circostanze, come in seguito alla chirurgia bariatrica.[27]

Concentrazioni eccessive di acidi biliari nel colon sono una causa di diarrea cronica. Si manifesta comunemente quando l’Ileo è anormale o è stato rimosso chirurgicamente, come nella malattia di Crohn, o causa una condizione che ricorda la sindrome dell’intestino irritabile predominante nella diarrea (IBS-D). Questa condizione di diarrea da acido biliare/malassorbimento di acido biliare può essere diagnosticata dal test SeHCAT e trattata con sequestranti di acido biliare.[28]

Gli acidi biliari possono avere una certa importanza nello sviluppo del cancro del colon-retto.[29] L’Acido Desossicolico (DCA) risulta aumentato nelle sue concentrazioni nel colon dell’uomo in risposta a una dieta ricca di grassi.[30] Nelle popolazioni con un’alta incidenza di carcinoma del colon-retto, le concentrazioni fecali di acidi biliari sono più elevate, [31] [32] e questa associazione suggerisce che una maggiore esposizione del colon agli acidi biliari potrebbe svolgere un ruolo nello sviluppo del cancro. In un confronto particolare, le concentrazioni fecali di DCA nei nativi africani del Sudafrica (che seguono una dieta povera di grassi) rispetto agli afroamericani (che seguono una dieta ricca di grassi) erano 7,30 contro 37,51 nmol/g di feci umide.[33] I nativi africani del Sud Africa hanno un basso tasso di incidenza di cancro al colon inferiore a 1: 100.000, [34] rispetto all’alto tasso di incidenza per i maschi afroamericani che è di 72: 100.000.[35]

Attraverso studi sperimentali sono stati ipotizzati meccanismi che potrebbero regolare le alte concentrazioni di acidi biliari al carcinoma del colon. L’esposizione delle cellule del colon ad alte concentrazioni di DCA aumenta la formazione di specie reattive dell’ossigeno, causando stress ossidativo e aumentando anche il danno nel DNA.[36] I topi nutriti con una dieta con aggiunta di DCA che mimava i livelli di DCA del colon negli esseri umani che seguono una dieta ricca di grassi hanno sviluppato neoplasie del colon, tra cui adenomi e adenocarcinomi (tumori), a differenza dei topi alimentati con una dieta di controllo che causa un decimo delle concentrazioni di DCA nel colon e non hanno sviluppato neoplasie del colon.[37][38]

Gli effetti dell’Acido Ursodesossicolico (UDCA) nella modifica del rischio di sviluppo del carcinoma del colon-retto sono stati esaminati in diversi studi, in particolare nella colangite sclerosante primitiva e nella malattia infiammatoria intestinale, con risultati variabili in parte correlati al dosaggio.[39][40] La variazione genetica dell’enzima chiave di sintesi dell’acido biliare, CYP7A1, ha influenzato l’efficacia dell’UDCA nella prevenzione dell’adenoma colorettale in un ampio studio.[41]

Gli acidi biliari possono essere utilizzati in soluzione iniettabile da somministrare sottocute per il trattamento delle adiposità localizzate (vedi Mesoterapia). L’Acido Desossicolico in soluzione iniettabile ha ricevuto l’approvazione della FDA per il trattamento del grasso submentale.[42] Gli studi di fase III hanno mostrato risposte significative sebbene molti soggetti abbiano avuto lievi reazioni avverse come lividi, gonfiore, dolore, intorpidimento, eritema e rigidità intorno all’area trattata.[43][44] Della correlazione tra acidi biliari e tessuto adiposo, punto di particolare interesse in questo articolo, ne parlerò a breve.

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Acido Ursodesossicolico

Gli atleti che utilizzano PED conoscono ormai da tempo il potenziale “epatoprotettivo” dato dall’uso degli acidi biliari. L’Acido Tauroursodesossicolico (TUDCA) e l’Acido Ursodesossicolico (UDCA) sono generalmente utilizzati come parte integrante dei “mix” epatoprotettivi, in specie durante l’utilizzo di farmaci orali con una forte resistenza al metabolismo epatico (vedi, per esempio, AAS metilati in C17). Infatti, l’UDCA ha mostrato di:

  • stimolare la secrezione di ATP da parte degli epatociti e di interagire quindi col sistema dei citocromi P450 riducendo la glicuronazione degli estrogeni sintetici (cosa che spiega in parte i suoi effetti benefici sulla colestasi epatica). Gli utilizzatori di AAS potrebbero non essere consapevoli del rischio aumentato di sviluppare calcoli biliari durante l’uso di molecole aromatizzabili e dell’aiuto nell’arginare il fenomeno correlato ad un aumento dei livelli estrogenici sul fattore in questione dato dal UDCA [45];
  • attivare direttamente il recettore per i glucocorticoidi, il che contribuirebbe ad allargare i meccanismi della sua azione anticolestatica ed antinfiammatoria sul parenchima epatico;
  • di fungere (come già accennato in precedenza) da agonista parziale del recettore FXRalpha coinvolto nell’espressione di proteine ed enzimi protettivi e/o regolatori del metabolismo intermedio riducendo la colestasi e l’intossicazione epatica stimolando dei meccanismi endogeni di difesa;
  • stimolare la sintesi del Glutatione (GSH), potente antiossidante endogeno, attraverso l’intervento delle chinasi dipendenti dai Fosfoinositidi (PI-3K e PKB). Questo meccanismo potrebbe giustificarne l’impiego corrente nelle epatiti croniche;
  • attivare un fattore di trascrizione particolare chiamato Nrf-2, presente allo stato di riposo nel citoplasma di tutte le cellule. Esso si attiva solo quando vi sono variazioni dello stato ossidoriduzione cellulare, ovvero la genesi di eccessive quantità di radicali liberi dell’ossigeno, o delle tossine esterne chiamate (xenobiotici). In risposta a questi stimoli, l’Nrf-2 entra nel nucleo cellulare ed induce una batteria di geni coinvolti nella protezione cellulare dallo stress ossidativo. Si pensa quindi che l’UDCA possa agire da ligando endogeno dell’Nrf-2, anche se non esistono ancora prove dirette o conclusive. Anche questo meccanismo ha azione protettiva sul tessuto epato-biliare.[46]

Come detto pocanzi, un altro uso degli acidi biliari conosciuto dai più in ambito sportivo e, soprattutto, culturistico, è quello, già accennato in precedenza, del trattamento mesoterapico. In particolare, Il Desossicolato di Sodio usato da solo o miscelato con Fosfatidilcolina, viene utilizzato nel trattamento delle adiposità localizzate (soprattutto nella zona submentale e periombellicale) in alternativa all’escissione chirurgica.[47]

Lo sviluppo della ricerca scientifica sugli acidi biliari e metabolismo/composizione corporea

Pratica di utilizzo degli acidi biliari meno conosciuta, ed ancora “embrionale” nella sua applicazione, è quella che vede la loro applicazione per il miglioramento della composizione corporea attraverso assunzione orale.

Già nel 2006 uno studio pubblicato sulla rivista Nature aveva rivelato che gli acidi biliari potevano aumentare il tasso metabolico e la perdita di peso nei topi, lasciando intravedere la possibilità che ciò si potesse verificare anche nell’uomo.[48] Mentre gli acidi biliari (AB) erano da tempo noti per essere essenziali nell’assorbimento dei lipidi nella dieta e nel catabolismo del Colesterolo, come abbiamo precedentemente visto, negli anni precedenti a questo studio era emerso un ruolo importante degli acidi biliari come molecole di segnalazione. Gli AB, come già detto, attivano le vie della protein chinasi attivate dal mitogeno, sono ligandi per il recettore TGR5 (GPCR) accoppiato alle proteine ​​G e attivano i recettori dell’ormone nucleare come il recettore alfa X farnesoide (FXR-alfa; NR1H4). Il FXR-alfa regola il riciclo enteroepatico e la biosintesi degli AB controllando l’espressione di geni come il partner eterodimero breve (SHP; NR0B2) che inibisce l’attività di altri recettori nucleari. L’induzione SHP mediata da FXR-alfa è anche alla base della sottoregolazione della biosintesi di acidi grassi e dei Trigliceridi a livello epatico e della produzione di lipoproteine ​​a bassissima densità mediata dalla proteina 1c legante gli elementi regolatori degli steroli. Ciò indicava che l’assunzione di AB avrebbe potuto essere in grado di funzionare al di là del semplice controllo dell’omeostasi degli stessi nelle vie metaboliche generali. Nello studio viene mostrato che la somministrazione di AB nei topi aumenta il dispendio energetico nel tessuto adiposo bruno, prevenendo l’obesità e il peggioramento della resistenza all’insulina. Questo nuovo effetto metabolico degli AB dipende in modo critico dall’induzione della sintesi dell’ormone tiroideo tri-iodotironina (T3) AMP-ciclico-dipendente attraverso l’attivazione l’enzima iodotironina deiodinasi di tipo 2 (D2). Il trattamento degli adipociti bruni e dei miociti muscolo-scheletrici umani con AB mostrò un aumento dell’attività del D2 e del ​​ consumo di ossigeno. Questi effetti sono indipendenti dall’FXR-alfa e sono invece mediati dall’aumentata produzione di cAMP che deriva dal legame degli AB con il recettore TGR5 accoppiato con proteine ​​G. Sia nei roditori che nell’uomo, i tessuti più termogenicamente importanti sono specificamente presi di mira da questo meccanismo poiché coesprimono sia l’enzima D2 che il ​​TGR5. Dallo studio emerse quindi che la via di segnalazione AB-TGR5-cAMP-D2 è un meccanismo cruciale per l’ottimizzazione dell’omeostasi energetica che può essere mirata a migliorare il controllo metabolico.

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 Gli acidi biliari stimolano l’espressione del D2 negli adipociti bruni. Rappresentazione schematica della via dell’acido biliare-TGR5 – D2 negli adipociti bruni Gli acidi biliari nella circolazione generale derivati dalla circolazione enteroepatica possono potenzialmente stimolare l’aumento del TAMP del cAMP, portando così ad un aumento dell’espressione del D2 nei tessuti in cui entrambe le proteine sono coespresse, ad esempio nel BAT e nel muscolo scheletrico. Questo percorso ha dimostrato di aumentare il dispendio energetico e proteggere dall’obesità indotta dalla dieta nei topi. Riprodotto in parte con il permesso di Baxter e Webb: Nature 439: 402–403, 2006 (446).

Dal 2006 ad oggi la ricerca sugli AB ed i loro effetti a livello metabolico-energetico sono proseguiti con ulteriori conferme sulla loro applicabilità per il trattamento dell’obesità negli esseri umani.

Uno studio del 2018 [49] ha evidenziato come il TGR5 sia un mediatore della conversione del tessuto adiposo bianco sottocutaneo (scWAT) in beige (metabolicamente simile al tessuto adiposo marrone) attraverso molteplici stimoli ambientali, tra cui l’esposizione al freddo e una alimentazione ricca di grassi. Inoltre, la somministrazione di mimetici degli acidi biliari TGR5-selettivi nei topi tenuti in ambiente termoneutrale porta alla comparsa di marker adipocitari beige e aumenta il contenuto mitocondriale nel tessuto scWAT dei topi Tgr5+/+ ma non nei loro simili Tgr5 -/- che si trovavano con loro e, quindi, esposti alle medesime condizioni ambientali. Questo fenotipo viene ricapitolato in vitro in adipociti differenziati, in cui l’attivazione del TGR5 aumenta la disponibilità di acidi grassi liberi attraverso la lipolisi, aumentando quindi la β-ossidazione e l’attività termogenica. La segnalazione del TGR5 induce anche la fissione mitocondriale attraverso il percorso ERK/DRP1, migliorando ulteriormente la respirazione mitocondriale. Nel loro insieme, questi dati identificano il TGR5 come un bersaglio farmacologico per promuovere la conversione del tessuto adiposo bianco in beige con potenziali applicazioni nella gestione dei disturbi metabolici.

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Un altro studio, sempre del 2018, ha approfondito le dinamiche legate allo spiccato effetto metabolico e saziante, molto simile a quello ottenuto tramite bypass gastrico Roux-en-Y (RYGB), correlato alla diversione biliare verso l’Ileo (GB-IL) in modelli animali (roditori) obesi.[50] I ricercatori volevano appurare se i benefici metabolici di queste procedure (bypass gastrico) fossero mediate dall’aumento degli acidi biliari, dal momento che variazioni parallele del peso corporeo e altre variabili confondenti limitavano una possibile interpretazione oggettiva. Per fare ciò hanno utilizzato topi TGR5 -/- o FXRalfa -/- sottoposti ad una alimentazione ricca di grassi, confrontandoli con topi “selvaggi” con un antagonista del recettore per il polipeptide glucagone-simile 1 (Glp-1r) sottoposti ad una dieta chow (ricca in cereali e fibre). Il GB-IL ha indotto la perdita di peso e ha migliorato la tolleranza al glucosio assunto oralmente nei topi Tgr5 – / -, ma non nei topi FxrΔ -/- alimentati con una dieta ricca di grassi, suggerendo un ruolo dell’FXR intestinale. Il GB-IL in topi di tipo “selvaggio” alimentati con cibo convenzionale ha indotto miglioramenti della tolleranza al glucosio e al controllo della glicemia ematica indipendenti dal peso e secondari alla risposta aumentata dell’insulina. I miglioramenti erano concomitanti con un aumento dei livelli di GLP-1 linfatico nello stato a digiuno e un aumento dei livelli del batterio intestinale Akkermansia muciniphila. I miglioramenti nella glicemia a digiuno dopo il GB-IL sono stati mitigati con exendin-9, un antagonista del recettore del GLP-1 o Colestiramina, un sequestrante degli acidi biliari. Gli effetti glucoregolatori del GB-IL sono stati persi nei topi Glp-1r -/- a livello sistemico.

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Confronto tra le caratteristiche anatomiche e il flusso di cibo e bile prima (Controllo) e dopo RYGB e GB-IL. (A) In risposta a un pasto, la bile della cistifellea e i succhi pancreatici vengono rilasciati nel duodeno (arancione) dove aiutano la scomposizione e l’assorbimento dei  grassi alimentari mentre attraversano l’intestino tenue (digiuno e ileo). Gli acidi biliari vengono riassorbiti nell’ileo terminale (blu) in una circolazione enteroepatica elaborata. (B) Dopo RYGB, il cibo ingerito (punteggiato di viola) e la bile (frecce verdi interrotte) formano un mix (frecce rotte nere) ritardando l’assorbimento dei lipidi al digiuno prossimale / medio. (C) Nella diversione biliare verso l’ileo la miscelazione di nutrienti e bile viene ritardata fino all’ileo terminale.

Per avere una panoramica dettagliata ed estremamente chiara sui potenziali effetti metabolici e, con sequenzialmente, sulla composizione corporea dati dall’uso di acidi biliari ci viene in aiuto una interessantissima review che vaglia tutti gli studi svolti fino al 2018 sulle possibili applicazioni farmacologiche degli acidi biliari e dei loro derivati nel trattamento della sindrome metabolica, pubblicata sulla rivista “Frontiers in Pharmacology” del 3 Dicembre 2018.[51] Anche in questo caso, glia autori sottolineano come, oltre alle classiche funzioni degli acidi biliari nella digestione e nella solubilizzazione dei nutrienti e dei farmaci lipofili nell’intestino tenue (Mikov e Fawcett, 2006; Mircioiu et al., 2012), ci sono prove emergenti che indicano il ruolo degli acidi biliari e il loro derivati come segnalatori, molecole endocrine che esercitano una varietà di effetti metabolici attraverso percorsi complessi e intrecciati, diventando così una classe di moecole molto interessanti per la ricerca volta al vaglio di nuovi trattamenti per la sindrome metabolica (Taoka et al., 2016; Chávez-Talavera et al., 2017; de Boer et al., 2018; Molinaro et al., 2018; Shapiro et al., 2018). Questa review fornisce una panoramica delle attuali conoscenze relative alle implicazioni degli acidi biliari nel metabolismo del glucosio, dei lipidi e delle vie energetiche, nonché la potenziale applicazione degli acidi biliari nel trattamento della sindrome metabolica con raccomandazioni per ulteriori studi.

Nella review è nuovamente riportato come il ricircolo enteroepatico degli acidi biliari amplifica il flusso transepatico degli acidi biliari che attivano il recettore X farnesoide (FXR), che ormai sappiamo essere il fattore di trascrizione più significativo coinvolto nella regolazione della biosintesi e del trasporto degli acidi biliari. Inoltre, il flusso transintestinale di acidi biliari riassorbiti attiva la FXR intestinale, regolando il ricircolo enteroepatico di queste molecole anfifiliche. Questi eventi epatici e intestinali prevengono il sovraccarico e l’accumulo di acidi biliari negli epatociti evitando così la possibilità che si creino concentrazioni tossiche prevenendo così potenziali lesioni epatocellulari, diminuendo la loro stessa sintesi e assorbimento, mantenendo allo stesso tempo quantità sufficienti di acidi biliari nell’albero biliare e nel lume intestinale per l’emulsificazione dei lipidi alimentari . Inoltre, l’assorbimento epatocellulare degli acidi biliari è incompleto e la gamma micromolare delle concentrazioni si riversa dal portale alla circolazione sistemica attraverso anastomosi venose. Queste concentrazioni sistemiche sono sufficienti per interagire con diversi recettori nucleari attualmente identificati; FXR, recettore X della gravidanza (PXR), recettore della vitamina D (VDR) e recettore costitutivo del androstano (CAR), nonché il già più volte citato TGR5 (o GPBAR) che esercita effetti di segnalazione sistemici oltre i tessuti enteroepatici (Gioiello et al., 2014; Comeglio et al., 2017).

E’ interessante notare come la transattivazione ligando-dipendente di geni bersaglio da parte degli acidi biliari è indotta dal legame dell’acido biliare come ligandi endogeni più potenti, con il CDCA come il più potente agonista, mentre l’UDCA, idrofilo, non attiva l’FXR (Kemper, 2011). La potenza degli acidi biliari naturali per il FXR è riassunta nella tabella seguente (secondo Gioiello et al., 2014). Nell’intestino, il FXR attiva la trascrizione del enterokine, fattore di crescita dei fibroblasti-19 (FGF-19 o ortologo FGF-15 roditore) attraverso SHP, governando gli acidi biliari post-prandiale e il metabolismo dei nutrienti (Mertens et al., 2017).

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SRC-1

Inoltre, come endobiotici, gli acidi biliari possono attivare la PXR (NR1I2, cromosoma 3q13.33), che possiede la capacità di interagire con una vasta gamma di composti idrofobici strutturalmente diversi tra cui farmaci, integratori alimentari e inquinanti ambientali. La PXR-non attivata più comunemente crea complessi inibitori con il mediatore silenziante per il recettore dell’acido retinoico e il recettore dell’ormone tiroideo (SMRT), SHP e deacetylases dell’istone (Pavlovic et al., 2017). Dopo il legame con il ligando, il recettore subisce cambiamenti conformazionali e il rilascio di fattori corepressori induce l’acetilazione dell’istone o il reclutamento di proteine co-attivanti come il SRC1 (steroid receptor coactivator1) (Pavek, 2016; Buchman et al., 2018).

Acidi biliari e metabolismo glucidico

Nell’ultimo decennio, un numero crescente di prove ha fortemente indicato che gli acidi biliari regolano il metabolismo glucidico postprandiale mostrando anche capacità di segnalazione antidiabetica esplicata attraverso i recettori attivati dall’acido biliare, oltre che a migliorare il ripiegamento e la funzione delle proteine, e agli effetti antiapoptotico (Hylemon et al., 2009).

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Diagramma schematico del recettore (I) FXR nel fegato, (II) recettore FXR nell’intestino, (IIIA) recettore TGR5 nell’intestino, (IIIB) recettore TGR5 nella cistifellea e (IIIC) recettore TGR5 negli adipociti e nei muscoli.

Vi sono, tuttavia, alcune discrepanze irrisolte in letteratura tra i risultati ottenuti relativi all’implicazione degli acidi biliari nel metabolismo glucidico. Gli studi iniziali che hanno identificato le implicazioni del FXR nel metabolismo del glucosio hanno dimostrato che gli acidi biliari o gli agonisti sintetici specifici del FXR hanno indotto l’espressione del tasso di controllo dell’enzima della gluconeogenesi, fosfoenolpiruvato carbossinasi (PEPCK), aumentando anche la produzione totale di glucosio nell’epatocita umano e di ratto come nei topi in vivo (Stayrook et al., 2005). Al contrario, Yamagata et al. (2004) hanno dimostrato che gli acidi biliari sopprimono l’espressione dei geni della gluconeogenesi PEPCK, glucosio-6-fosfatasi (G6Pase) e fruttosio 1,6-bis-fosfatasi (FBP1) attraverso l’interazione tra SHP con il fattore nucleare degli epatociti 4 (HNF-4) o fattore di trascrizione della fronte Foxo1, sia in vivo che in vitro. La riduzione dell’espressione del PEPCK sembra essere una possibilità interessante per il trattamento del diabete di tipo 2, dato che questa patologia è caratterizzato da un aumento della produzione di glucosio epatico e da iperglicemia (Cariou et al., 2005). Inoltre, l’attivazione epatica del FXR porta ad un aumento dell’attività della glicogeno sintasi mediante fosforilazione e inattivazione della glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK3b) (Mencarelli e Fiorucci, 2010).

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GW4064

Nello studio del 2006 citato in precedenza (di Zhang et al.) è stato mostrato che la carenza del FXR nei topi è associata a intolleranza al glucosio e resistenza all’insulina manifestate da iperglicemia, ridotta tolleranza al glucosio e grave riduzione della sensibilità insulinica nel fegato, nei muscoli e nel tessuto adiposo. Di conseguenza, l’attivazione del FXR da parte dell’agonista sintetico non steroideo GW4064 nei topi (30mg/kg due volte al giorno) ha significativamente ridotto la produzione di glucosio epatico, abbassato i livelli di glucosio nel sangue, aumentato la glicogenesi, migliorato la sintesi e la secrezione di insulina, migliorato la sensibilità all’Insulina a livello centrale (epatico) e periferico negli animali (Zhang et al., 2006).

L’attivazione indotta del FXR nella trascrizione e nella secrezione di Insulina nelle cellule β del pancreas sono regolate da diversi meccanismi che coinvolgono effetti sia genomici che non genomici. Gli effetti genomici dell’attivazione del FXR si basano sull’induzione del KLF11, che si è dimostrato essere un fattore essenziale per la trascrizione del gene dell’Insulina. Gli effetti non genomici dell’attivazione del FXR nelle cellule βTC6 trasmettono sull’aumento della fosforilazione di Akt e nella traslocazione del trasportatore di glucosio di tipo 2 (GLUT2), un membro delle proteine ​​di membrana che facilita il trasporto del glucosio lungo un gradiente di concentrazione alla membrana plasmatica, aumentando l’assorbimento di glucosio da parte delle cellule β del pancreas (Renga et al., 2010). Inoltre, l’attivazione del FXR induce l’espressione del trasportatore di glucosio GLUT4 nel fegato, la cui espressione risulta ridotta, sia nei soggetti diabetici di tipo 1 che 2 (Garvey et al., 1991, 1992). L’attivazione del FXR è stata in grado di sovraregolare l’espressione dei GLUT4 attraverso il FXRE nel promotore del gene GLUT4. Shen et al. (2008) hanno riferito che l’attivazione del FXR da parte del CDCA in concentrazione di 10 μM potrebbe indurre la trascrizione del GLUT4 nelle linee cellulari 3T3-L1 e HepG2 e aumentare l’espressione della proteina GLUT 4 nei topi C57BL / 6J trattati con CDCA (20 mg / kg / giorno ). Complessivamente, questi cambiamenti hanno comportato una riduzione del livello di glucosio plasmatico, una riduzione della gluconeogenesi epatica e un aumento della sintesi epatica di glicogeno (Mencarelli e Fiorucci, 2010).

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Vie di segnalazione intrecciate mediate dagli acidi biliari nel metabolismo del glucosio. L’attivazione da parte degli acidi biliari delle vie di segnalazione FXR e TGR-5 inibisce la gluconeogenesi e promuove la sintesi del glicogeno nel fegato, promuove il rilascio di insulina stimolato dal glucosio nel pancreas, aumenta il dispendio energetico soprattutto nei muscoli scheletrici e nel tessuto adiposo bruno. Nel cervello, la segnalazione degli acidi biliari-TGR5 media la sazietà.

Gli acidi biliari possono anche influenzare l’omeostasi del glucosio in modo indipendente dal FXR (Stanimirov et al., 2012). Oltre al ruolo nel dispendio energetico, è stato dimostrato che l’attivazione del recettore di membrana TGR5 da parte degli acidi biliari aumenta la secrezione intestinale di GLP-1 dalle cellule L endero-endocrine, sia in vitro che in vivo, stimolando la rilascio di Insulina dalle cellule β pancreatiche senza rilascio di Glucagone dalle cellule α e la riduzione della glicemia postprandiale (Katsuma et al., 2005; Kumar et al., 2012; Duboc et al., 2014). Inoltre, Maruyama et al. (2006) hanno mostrato che i topi TGR5-null hanno una riduzione del 25% nelle dimensioni del pool di acido biliare, mentre i topi TGR5-null femmine hanno mostrato un significativo accumulo di grasso con aumento di peso corporeo rispetto a quello dei topi wild-type quando nutriti con una dieta ricca di grassi. La figura seguente mostra chiaramente i percorsi intrecciati delle implicazioni degli acidi biliari nel metabolismo del glucosio mediato dalla segnalazione FXR e TGR5.

L’evidenza genetica in vitro e in vivo indica un forte legame causale tra la capacità funzionale del reticolo endoplasmatico e gli effetti dell’Insulina. Pertanto, la modulazione della funzione del reticolo endoplasmatico potrebbe fornire un nuovo approccio per il trattamento del diabete (Ozcan et al., 2006). Ozcan et al. (2006) hanno mostrato che il tauro-UDCA migliora la resistenza all’Insulina attenuando lo stress del reticolo endoplasmatico negli animali affetti da diabete di tipo 2 con conseguente normalizzazione dell’iperglicemia, miglioramento della sensibilità sistemica all’insulina e dell’azione dell’insulina in vari tessuti.

L’efficacia degli agonisti sintetici del FXR come potenziale terapia per il diabete mellito di tipo 2 è stata dimostrata in uno studio clinico di fase II già menzionato condotto da Mudaliar et al. (2013) nel quale è stato dimostrano che la somministrazione di OCA a pazienti con diabete mellito di tipo 2 e NAFLD per 6 settimane è stata ben tollerata, migliorando la sensibilità all’insulina e riducendo i marker del infiammazione e la fibrosi epatica.

Come già visto, recentemente, la ricerca dei meccanismi alla base dei rapidi miglioramenti glicemici a seguito di procedure chirurgiche bariatriche [bypass gastrico Roux-en-Y (RYGB) e gastrectomia a manica verticale] in pazienti con obesità patologica e diabete di tipo 2 ha confermato i significativi effetti fisiologici degli acidi biliari nella omeostasi del glucosio (Bradley et al., 2012; Pournaras et al., 2012). Queste procedure hanno causato un aumento degli acidi biliari liberi sia nel siero che nell’intestino inferiore (Madsbad et al., 2014; Raghow, 2015). L’aumentata concentrazione di acidi biliari liberi nel lume intestinale ha avuto un effetto diretto sulle Incretine attraverso l’asse TGR5 – GLP-1, migliorando la secrezione di Insulina, nonché attivando il FXR intestinale e il suo target diretto a valle FGF-15/19 – un ormone peptidico postprandiale che migliora la tolleranza al glucosio, una proteina la cui espressione è, altrimenti, ridotta nei pazienti diabetici (Jansen et al., 2011; Schaap, 2012; Madsbad and Holst, 2014). Gli effetti benefici mediati dai recettori degli acidi biliari FXR e TGR5 in seguito a chirurgia bariatrica sono stati ulteriormente confermati poiché in assenza di segnalazione FXR in topi null-FXR o segnalazione GLP-1 antagonizzata dal exendin- (9-39), gli effetti benefici della chirurgia bariatrica sul peso corporeo e il metabolismo del glucosio sono stati annullati (Salehi et al., 2011; Ryan et al., 2014). L’aumento delle concentrazioni di acido biliare libero nelle parti inferiori del tratto intestinale dopo RYGB crea un ambiente adatto per la crescita di batteri tolleranti la bile come il gruppo tassonomico Proteobacter phylum (Osto et al., 2013). La crescita eccessiva dei Proteobacter provoca una diminuzione delle specie secondarie, ceppi batterici che generano attraverso i loro processi metabolici acidi biliari più tossici, con conseguente aumento dei livelli di acido biliare primario (Acido Chenodeossicolico) nel plasma e un pronunciato effetto sulle Incretine (Vrieze et al., 2014).

Acidi biliari e microbiota intestinale

Il tratto intestinale umano è colonizzato da un insieme diversificata di microorganismi, con batteri come membri più numerosi. La composizione del microbiota intestinale è specifica per l’individuo ma rimane relativamente costante nel tempo (Stojančević et al., 2014). Alterazioni del microbioma intestinale umano possono avere un ruolo nello sviluppo di alcune patologie (DeGruttola et al., 2016). Il microbiota intestinale regola il metabolismo dell’ospite producendo numerosi metaboliti che segnalano attraverso i loro recettori affini, influenzando così il peso corporeo, il metabolismo degli acidi biliari, l’attività pro infiammatoria, la resistenza all’Insulina e la modulazione degli ormoni intestinali (Han e Lin, 2014; Wahlstrom et al., 2016). Un’importante classe di metaboliti prodotti dal microbiota sono appunto gli acidi biliari. L’idrolasi batterica dei Sali biliari (BSH), presente in tutte le principali specie batteriche nell’intestino umano, effettua la deconugazione del sale biliare aumentando così la resistenza alla tossicità biliare, mentre la 7α-deidrossilasi converte gli acidi biliari primari CA e CDCA nella bile negli acidi secondaria DCA e LCA, rispettivamente (Wahlstrom et al., 2016). Altre conversioni dei sali biliari eseguite dal microbiota intestinale sono l’ossidazione e l’epimerizzazione dei gruppi idrossilici, 7-disidrossilazione, esterificazione e desolfatazione, contribuendo così alla grande diversità chimica e al pool di acidi biliari più idrofobi (Ridlon et al., 2016). Inoltre, gli acidi biliari possono modulare la composizione del microbiota intestinale sia direttamente, distruggendo le strutture delle membrane batteriche, sia indirettamente, tramite l’attivazione del FXR promuovendo la trascrizione di agenti antimicrobici come iNOS e IL-18 nell’intestino tenue e inibendo così la crescita batterica (Inagaki et al., 2006; Wahlstrom et al., 2016).

Considerando la complessa relazione tra acidi biliari e microbiota intestinale, non sorprende che oltre ai cambiamenti nella composizione degli acidi biliari, i pazienti diabetici abbiano anche una diversa composizione e attività del microbiota intestinale rispetto agli individui sani (Quercia et al., 2014 ). Sia il diabete mellito di tipo 1 che quello di tipo 2 sono associati a una riduzione della diversità microbica complessiva, caratterizzata da riduzione di Firmicutes e batteri produttori di butirrato, nonché da una funzione alterata della barriera intestinale e da una maggiore permeabilità intestinale (DeGruttola et al., 2016; Knip e Siljander, 2016).

La supplementazione con batteri probiotici ha portato a una modulazione benefica del metabolismo dell’ospite in termini di secrezione di GLP-1 stimolata da specifici metaboliti batterici come gli acidi grassi a catena corta (SCFA) attraverso il meccanismo GPR41/43-dipendente (Everard e Cani, 2014). Inoltre, la somministrazione di batteri probiotici ha ridotto l’assunzione di cibo e protetto dall’aumento di peso corporeo e dal peggioramento dell’insulino resistenza nei modelli animali obesi e diabetici (Yadav et al., 2013). Gli studi condotti hanno dimostrato che un approccio multi-terapeutico che utilizza una combinazione di probiotici e acidi biliari come terapia aggiuntiva in un modello di ratto con diabete mellito di tipo 2 ha esercitato una regolazione glicemica ancora migliore e ha portato ad alleviare le complicanze rispetto a ciascun singolo trattamento (Al- Salami et al., 2008, 2012). Gli effetti sinergici degli acidi biliari, probiotici e terapia antidiabetica attuale sono esaminati in dettaglio da Mikov et al. (2017) indicando la potenziale applicazione di questa combinazione nei disturbi metabolici con particolare enfasi sul diabete mellito.

Pertanto, la manipolazione terapeutica del microbiota intestinale mediante integrazione probiotica con effetti secondari sulla composizione del pool di acidi biliari rappresenta una strategia promettente per il trattamento di tali condizioni. Sebbene ulteriori studi siano altamente raccomandati per svelare gli esatti meccanismi responsabili degli effetti benefici della co-somministrazione di acidi biliari-probiotici, l’attivazione di complesse vie di segnalazione FXR e TGR5 è proposta come una delle possibili spiegazioni.

A questo punto è utile precisare che nella composizione corporea il microbiota è un primo “ostacolo” alle calorie assunte. Più esso risulta in equilibrio e in salute e maggiore sembra essere la capacità batterica di esercitare un “blocco” nei confronti dell’eccesso calorico. Il microbiota in condizioni di salute agisce anche sul senso di sazietà, attraverso una segnalazione che parte dagli enterociti (le cellule dell’intestino) per giungere ai centri ipotalamici della fame. Questo avviene perché il microbiota converte le fibre alimentari in acidi grassi a corta catena, i quali sono il nutriente principale degli enterociti. In questo modo le cellule intestinali inviano al cervello il segnale di sazietà.

Acidi biliari e metabolismo lipidico

Come prodotto principale del catabolismo del Colesterolo, gli acidi biliari esercitano effetti profondi, non solo sul metabolismo del Colesterolo, ma anche sul metabolismo dei triacilgliceroli, regolando quindi il metabolismo di varie specie di lipoproteine. L’aumentata sintesi di acidi biliari aumenta l’utilizzo del colesterolo come substrato. Attivando il FXR gli acidi biliari inibiscono il CYP7A1, l’enzima che limita la velocità della sintesi degli acidi biliari e del catabolismo del Colesterolo negli epatociti. Di conseguenza, l’integrazione a lungo termine di 750mg o 375mg/die di CDCA nei pazienti con malattia dei calcoli biliari provoca un modesto aumento del livello di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL) (Schoenfield e Lachin, 1981). L’aumento del LDL si è verificato nell’85,2% dei pazienti che ricevevano 750mg/die e, nell’82,8% dei pazienti che ricevevano 375mg/die, tuttavia, l’incremento del 67,0% è stato registrato in un gruppo di pazienti che assumevano placebo, probabilmente come conseguenza principale legata alla malattia. D’altra parte, studi in vitro dimostrano che l’agonista del FXR CDCA (250 μM) stabilizza l’mRNA del recettore LDL e aumenta l’attività del recettore LDL nella linea cellulare epatica umana in coltura aumentando così l’assorbimento e la clearance delle particelle di LDL (Nakahara et al., 2002). I cambiamenti nel livello di Colesterolo circolante attraverso l’attivazione del FXR in vivo sono distinti tra modelli animali (roditori) e umani. Vale a dire che, l’espressione del CYP7a1 nei roditori è opposta agli umani nei quali è regolata da due recettori nucleari, il recettore X del fegato-α (LXR-α) e il FXR, entrambi espressi abbondantemente nel fegato. Il LXR-α può essere attivato da derivati del Colesterolo tra cui il 24 (S), 25-epossicolesterolo e il 24 (S) -idrossicolcololo, e in seguito alla sua attivazione LXR interagisce con un elemento di risposta all’interno del promotore del CYP7a1, stimolando in tal modo l’espressione genica. La traduzione degli effetti osservati nei roditori è stata sconcertante poiché in queste specie il Colesterolo circolante è prevalentemente “impacchettato” sotto forma di lipoproteine HDL, contrariamente alle specie LDL dominanti nell’uomo. Nei topi chimerici i cui fegati contengono principalmente epatociti umani e un profilo lipoproteico “umanizzato”, il trattamento con un potente agonista FXR specifico, il derivato dell’acido biliare semisintetico OCA (10mg/kg/giorno), porta all’aumento della riduzione circolante di LDL e HDL , analogamente all’attivazione del FXR nell’uomo. L’aumento del LDL è correlato alla ridotta attività regolante della proteina 2 legante gli elementi sterolici (SREBP-2) e alla sua espressione genica bersaglio, inclusa una significativa sottoregolazione nell’espressione della proteina del recettore LDL (Papazyan et al., 2018). La somministrazione di OCA, 25 o 50mg/die per 2 settimane, durante gli studi clinici ha prodotto effetti simili (Mudaliar et al., 2013; Walters et al., 2015).

La riduzione del livello di HDL mediante attivazione del FXR [utilizzando chow integrato con Acido Taurocolico allo 0,5% p/p (TLCA) per un periodo di 6 giorni] può essere spiegata dalla repressione del gene dell’apolipoproteina A-I, nonché dall’etero-scambio di esteri del colesterolo e triacilgliceroli tra le HDL plasmatiche e le lipoproteine contenenti ApoB inducendo l’espressione della proteina di trasferimento dell’estere del colesterolo (colesteril estere)(Lambert et al., 2003; Gautier et al., 2013). D’altra parte, il targeting FXR può anche rafforzare il trasporto inverso del Colesterolo, un processo nel trasporto del Colesterolo dai tessuti e cellule periferici agli epatociti e al sistema biliare, al fine di eliminare il Colesterolo attraverso la via intestinale. L’analisi Northern blot su campioni di fegato di topi maschi C57BL/6, alimentati con una dieta integrata all’1% per un mese, ha rivelato che gli effetti sopra menzionati sono mediati tramite la proteina di trasferimento dei fosfolipidi, una proteina che media il rilascio di fosfolipidi e Colesterolo dalle lipoproteine LDL a HDL. Gli effetti osservati sono anche una conseguenza dei cambiamenti nell’espressione del recettore scavenger-B1 (SR-B1), che è coinvolto nel riconoscimento delle particelle di HDL e nel loro assorbimento da parte degli epatociti (Urizar et al., 2000). Inoltre, è stato dimostrato che l’attivazione diretta del target FXR, l’enterokina FGF15/19, stimola la consistente secrezione di Colesterolo nel lume intestinale attraverso l’eterodimero di sterolo adenosina trifosfato (ATP)-legante i membri della sottofamiglia G 5/8 (ABCG5 / G8) nei topi (de Boer et al., 2017). Questa scoperta ha potenziali implicazioni nello sviluppo di strategie volte alla riduzione del riassorbimento intestinale del Colesterolo. La somministrazione di 10 o 25mg di OCA al giorno in volontari sani ha indotto un aumento sostenuto della concentrazione sierica di LDL e una riduzione dell’HDL, con un leggero aumento del livello di Colesterolo totale indipendentemente dalla dose (Pencek et al., 2016). Cambiamenti simili sono stati osservati in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e in pazienti con steatoepatite non alcolica confermata per biopsia (Mudaliar et al., 2013; Neuschwander-Tetri et al., 2015). Tuttavia, nei pazienti con colangite biliare primitiva trattati con 5-10mg di OCA al giorno per 1 anno, l’aumento di LDL e la riduzione del livello di HDL era minore in ampiezza e transitorio (Nevens et al., 2016). Gli effetti dell’attivazione del FXR mediante somministrazione ripetuta di 5, 10 o 25mg di OCA al giorno per 2 settimane o 20 giorni sono stati stimati nella sperimentazione clinica che recluta volontari sani (Pencek et al., 2016). I risultati osservati in questo studio hanno confermato i risultati di precedenti studi clinici in termini di lievi disturbi dello stato lipidico; vale a dire, il trattamento con OCA ha indotto una riduzione dose-indipendente di HDL, come risultato della riduzione della concentrazione di particelle HDL piccole e medie e un aumento del livello di colesterolo LDL (Pencek et al., 2016). Anche se l’attivazione del FXR da parte degli acidi biliari e dei derivati degli acidi biliari può indurre un fenotipo potenzialmente aterogenico in termini di spostamento delle frazioni di lipoproteine, sono altamente necessari ampi studi clinici multicentrici randomizzati per chiarire l’impatto clinico di tali effetti dislipidemici trattati con acidi biliari o derivati dell’acido biliare.

D’altra parte, è stato dimostrato che l’integrazione di acidi biliari con CA allo 0,5% (w/w) per 8 settimane modula il metabolismo dei triacilgliceroli attraverso diversi meccanismi distinti, principalmente attraverso l’attivazione del FXR. Attivando gli acidi biliari il FXR vanno a reprimere la sintesi di de novo triacilglicerolo attraverso il target downstream FXR, l’inibizione mediata dal SHP della trascrizione dell’elemento regolatore sterolo che lega la proteina-1c (SREBP-1c), un fattore chiave che controlla la trascrizione di diversi geni che regolano la sintesi di acidi grassi e triacilgliceroli, incluso un principale enzima lipogenico nel fegato, acido grasso sintasi (Watanabe et al., 2004). È stato anche dimostrato che l’attivazione del FXR induce l’espressione del recettore-α del perossisoma attivato dal proliferatore (PPAR-α) e dell’isoenzima-4 piruvato deidrogenasi chinasi che promuove l’ossidazione degli acidi grassi, mentre mediante l’inibizione SHP-mediata si verifica l’inibizione dell’espressione proteica microsomiale di trasferimento del triacilglicerolo per ridurre la sintesi di VLDL (Pan et al., 2010). Inoltre, il FXR promuove l’attività dell’enzima ancorato alla superficie luminale delle cellule endoteliali vascolari, una lipoproteina lipasi (LPL) che catalizza quindi l’idrolisi dei triacilgliceroli inducendo l’espressione di apoC-II attivanti LPL in topi C57BL/6J alimentati per 3 settimane con una dieta contenente lo 0,5% di Colato di Sodio. Inoltre, l’attivazione del FXR ha indotto l’espressione del recettore VLDL, facilitando la clearance delle particelle VLDL nelle cellule HepG2 incubate con 50μM di CDCA per 24 ore (Jiao et al., 2015). Oltre a ridurre i sintomi della diarrea da acido biliare nei pazienti, l’integrazione orale di 25mg di OCA al giorno per 2 settimane ha comportato un aumento del livello di FGF-19 e una diminuzione di triacilgliceroli, il che implica il ruolo potenziale dell’FGF-19 sul metabolismo dei triacilgliceroli (Walters et al., 2015).

L’ulteriore complessità della rete di segnalazione tra gli acidi biliari e la rete del triacilglicerolo nasce dalle interazioni con il microbiota intestinale, che è comunemente cambiato nelle persone alimentate con una dieta di tipo occidentale e nell’obesità. In effetti, anche la somministrazione a breve termine di antibiotici non assorbibili orali ha provocato disbiosi intestinale seguita dalla diminuzione delle quantità di acidi biliari secondari DCA e LCA le concentrazioni epatiche e ridotto livello sierico di triacilglicerolo, che non si è ripreso nemmeno dopo l’integrazione con acido biliare (Kuno et al., 2018). I risultati dello studio suggeriscono che gli acidi biliari secondari prodotti dalle specie batteriche intestinali esercitano un ruolo regolatorio significativo nel mantenimento dei livelli sierici di triacilgliceroli e del metabolismo nell’ospite.

Acidi grassi e fegato grasso non alcolico dipendente

Gli effetti positivi dati dall’attivazione del FXR e del TGR5 mediata dagli acidi biliari in una vasta gamma di processi metabolici, tra cui il metabolismo del glucosio e la segnalazione dell’Insulina, il metabolismo dei trigliceridi e del colesterolo, come abbiamo appena visto, nonché sull’infiammazione, focalizzano l’interesse della ricerca sugli acidi biliari per lo sviluppo di un’efficace terapia strategica per trattare la patologia del fegato grasso non alcolica.

Grazie alla sua caratterizzazione e valutazione preclinica, l’OCA è diventato uno dei ligandi più comunemente utilizzati per la decodifica della rete di segnalazione FXR sia in vivo che in vitro. Durante gli studi preclinici la somministrazione di OCA ha avuto effetti benefici significativi in numerosi disturbi del sistema enteroepatico, incluso il miglioramento della colestasi indotta dagli estrogeni, la fibrosi epatica, la NASH, la resistenza all’insulina, l’ipertensione portale, la riduzione dell’infiammazione intestinale e il miglioramento della funzione della barriera ileale durante la colestasi, il miglioramento della diarrea cronica indotta dell’acido biliare (Fiorucci et al., 2004, 2005; Adorini et al., 2012; Verbeke et al., 2014; Walters et al., 2015). È stato dimostrato che la somministrazione per via orale di 25mg di OCA per 72 settimane migliora le caratteristiche istologiche del fegato di pazienti con NASH durante la seconda fase della sperimentazione clinica FLINT (Neuschwander-Tetri et al., 2015). Gli effetti benefici dell’attivazione del FXR nei pazienti con NAFLD comprendono una migliore sensibilità insulinica epatica e di conseguenza un aumento della sintesi di glicogeno, una diminuzione della de novo lipogenesi nel fegato, una migliore sensibilità all’insulina adiposa (riduzione degli effetti lipotossici) e una migliore funzione del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma -gamma (PPAR-γ) e PPAR-α, che regolano il metabolismo degli acidi grassi e del glucosio sia nel tessuto adiposo che nel fegato (Fiorucci et al., 2007). L’integrazione dietetica con OCA (10mg/kg/giorno) per il modello animale NASH sottoposto a regime alimentare dieta fast food, che imita la sindrome metabolica, presenta micro RNA-21 ablato (miR21) e PPAR-α attivato che ha portato a una significativa riduzione della steatosi, infiammazione e lipo -apoptosi, svelando il riassetto dell’asse miR21/PPAR-α nel fegato e nei tessuti muscolari mediante attivazione del FXR dato dal OCA (Rodrigues et al., 2017). L’attivazione da parte del OCA (10mg/kg/giorno, somministrato per via orale per 7 settimane) del FXR e del TGR5 mediante un intervento dietetico di 8 settimane contenente 30mg/kg/giorno di INT-777, ha portato ad un miglioramento della steatosi epatica e dell’insulina resistenza nel modello animale (roditori) con NAFLD e obeso (Thomas et al., 2009; Cipriani et al., 2010). La somministrazione di OCA (25, 50mg/die per os per 6 settimane) in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e NAFLD ha ridotto significativamente il peso corporeo, ha migliorato la sensibilità all’insulina e ridotto il livello sierico di gamma-glutamiltransferasi, mentre l’aumento sierico dell’FGF-19 enterokine intestinale ha confermato l’attivazione del FXR nei pazienti (Mudaliar et al., 2013). Inoltre, l’OCA (10mg/kg) ha prevenuto l’infiammazione epatica prevenendo l’immunomodulazione e l’infiammazione mediate dal fattore nucleare dannoso κB. Inoltre, attraverso l’inibizione dell’attivazione delle cellule stellate epatiche, l’incubazione con 10μM di OCA ha impedito la progressione verso la fibrosi epatica e lo sviluppo della cirrosi (Goto et al., 2018). Il trattamento con questo agonista del FXR ha comportato un miglioramento delle caratteristiche biochimiche e istologiche del fegato nei pazienti con NASH. Queste funzioni indicano che il FXR è un bersaglio terapeutico interessante per le malattie del fegato (Massafra e van Mil, 2018). Ulteriori studi clinici randomizzati di grandi dimensioni sono altamente desiderabili per confermare gli effetti del “bussare alla porta del FXR” come un potenziale approccio terapeutico in cui il cambiamento nella dimensione e nella composizione del pool di acidi biliari può essere sfruttato per il trattamento dei disturbi metabolici.

Acidi biliari , obesità e patologie cardiometaboliche

È stato riscontrato che un aumento del livello di acidi biliari circolante negli individui obesi è correlato positivamente con l’indice di massa corporea (Prinz et al., 2015). Inoltre, l’insulino-resistenza è associata alla sottoregolazione mediata dal Foxo-1 del CYP8B1 con conseguente deplezione del pool di acido biliare 12α-idrossilato, che può essere spiegato dalla degradazione del Foxo indotta dall’iperglicemia e quindi dalla mancanza di attivazione del CYP8B1, mentre nel diabete di tipo 2 la concentrazione nei pazienti trattati con DCA è risultata elevata (Brufau et al., 2010; Haeusler et al., 2013). Pertanto, gli interventi che manipolano la composizione del pool di acidi biliari potrebbero rappresentare nuove strategie terapeutiche nel trattamento della resistenza all’insulina. I cambiamenti nella dimensione e nella composizione del pool di acidi biliari dopo la chirurgia bariatrica in soggetti obesi si riflettono nel miglioramento dell’omeostasi metabolica (Penney et al., 2015). È quindi ragionevole presumere che l’integrazione con acidi biliari o derivati dell’acido biliare, modificando la segnalazione dell’acido biliare, possa essere considerata come un potenziale intervento cardioprotettivo che migliora il metabolismo e diminuisce il livello infiammatorio. Infatti, l’attivazione del TGR5 nei macrofagi e nelle cellule endoteliali da parte di livelli micromolari di acidi biliari circolanti sia durante il digiuno che nello stato postprandiale quando gli acidi biliari circolanti bilaterali raggiungono il picco di concentrazione, esercitano effetti anti-aterogenici e inibiscono l’aterosclerosi e la malattia coronarica (Steiner et al ., 2011). Il recettore TGR5, espresso negli adipociti, regola il dispendio energetico e il peso corporeo (van Nierop et al., 2017). Il GLP1 indotto dagli acidi biliari esercita anche effetti benefici sulla funzione endoteliale, sulla pressione sanguigna, sul metabolismo miocardico, sulla frazione di eiezione ventricolare sinistra, sull’aterosclerosi e sulla risposta al danno ossidativo indotto dalla riperfusione ischemica (Kang e Jung, 2016). La procedura RYGBP nei pazienti obesi comporta un aumento del livello di GLP1 con effetti cardioprotettivi. Inoltre, un aumento del flusso intestinale di acidi biliari a seguito di RYGBP porta all’attivazione del FXR intestinale e del suo target a valle, Enterokine FGF15/19, che ha dimostrato di reprimere l’espressione genica apo(a) mediante la cascata mediata dalla fosforilazione ERK1/2, e la riduzione del livello circolante di lipoproteine altamente aterogeniche (a) (Chennamsetty et al., 2012). La somministrazione e sovraespressione di FGF19 o FGF19 ricombinante in topi diabetici con deficit di Leptina ha dimostrato di ridurre l’aumento di peso, invertire la condizione diabetica, aumentare il tasso di ossidazione dei lipidi diminuendo anche il contenuto epatico di trigliceridi (Fu et al., 2004). Le procedure di chirurgia bariatrica comportano anche un aumento dei livelli circolanti delle specie di acido biliare, sia in stato di digiuno che postprandiale, nonché cambiamenti qualitativi nella composizione del pool di acidi biliari, a causa di una maggiore sintesi e riassorbimento epatico e riduzione dell’eliminazione intestinale o da cambiamenti nella composizione del microbiota (De Giorgi et al., 2015; Dutia et al., 2016). Di conseguenza, l’aumento della concentrazione di acidi biliari sia nel lume intestinale che nella circolazione sistemica, come potenti ligandi per FXR e TGR5, media il miglioramento del tasso metabolico, del glucosio e del metabolismo lipidico, aumenta la termogenesi con conseguente riduzione del peso corporeo, migliora l’infiammazione sistemica e promuove persino la conversione del tessuto adiposo bianco nel metabolicamente più attivo tessuto adiposo beige, simile al tessuto adiposo marrone (Fang et al., 2015). Questi miglioramenti metabolici implicano che il cambiamento nella composizione e nelle dimensioni del pool degli acidi biliari mediante approccio farmacologico o chirurgia metabolica influisce sul metabolismo sistemico con esito favorevole, suggerendo un nuovo approccio terapeutico nel trattamento dell’obesità e dei componenti della sindrome metabolica. Tuttavia, dato che gli acidi biliari attivano recettori nucleari multipli e possibilmente più di un GPCR, un’accurata dissezione e una valutazione approfondita delle vie di segnalazione mediata dagli acidi biliari su modalità specifiche dei tessuti dovrebbero fornire informazioni utili nel futuro sviluppo di nuovi derivati specifici e selettivi degli acidi biliari come nuovi agenti terapeutici nel trattamento della sindrome metabolica.

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Regolazione dipendente dal recettore e indipendente dal recettore delle vie metaboliche e di segnalazione da parte degli acidi biliari nella sindrome metabolica. Gli effetti dei recettori FXR e TGR5 attivati dagli acidi biliari sul glucosio, sui lipidi e sul metabolismo energetico, nonché sugli eventi vascolari associati all’aterosclerosi. FXR e TGR5 hanno un numero significativo di effetti sovrapposti attualmente identificati. D’altro canto, gli effetti dell’UDCA non sono associati all’attivazione di questi recettori degli acidi biliari, mentre l’UDCA esercita vari effetti fisiologici / farmacologici associati alle sue proprietà strutturali specifiche.

Giunti a questo punto abbiamo appurato che le evidenze emergenti dell’ultimo decennio hanno indicato il ruolo degli acidi biliari come molecole di segnalazione endocrine che regolano il glucosio, i lipidi e il metabolismo energetico attraverso percorsi complessi e correlati che includono principalmente la cascata di segnalazione FXR e TGR5. Pertanto, la modulazione di questi percorsi di segnalazione utilizzando gli acidi biliari e i loro derivati ​​e la co-somministrazione con batteri probiotici con effetti secondari sulla composizione del pool di acido biliare è diventata un’area di particolare interesse nella ricerca moderna che offre un nuovo approccio per il trattamento della sindrome metabolica. Tuttavia, molti dei risultati ottenuti derivano da studi condotti su modelli animali che dovrebbero essere presi in considerazione con una attenta interpretazione dei risultati a causa delle principali differenze nel metabolismo degli acidi biliari e nella composizione del microbiota intestinale tra animali e umani. Inoltre, le differenze interindividuali nella composizione del microbiota intestinale, vale a dire l’impronta batterica specifica in alcuni individui, contribuiscono anche a profili di acidi biliari altamente specifici nel singolo soggetto, che influenzano in modo differenziato la patogenesi della malattia e, presumibilmente, la risposta a interventi preventivi e terapeutici correlati agli acidi biliari, che richiedono ulteriori studi e chiarimenti. Da un punto di vista terapeutico, è altamente auspicabile un approfondimento degli effetti metabolici di ciascuna delle specie di acido biliare naturale e sintetico in vivo. I probiotici, come potenziale strategia per modulare la composizione del microbiota intestinale, dovrebbero essere ulteriormente studiati per aiutare il ripristino del metabolismo degli acidi biliari e potenzialmente aiutare nel trattamento dei disturbi metabolici. La ricerca futura dovrebbe basarsi su approcci metabolomici, proteomici e lipidomici in popolazioni sia sane che malate al fine di identificare biomarcatori correlati all’acido biliare che possano essere utili per la previsione della terapia correlata all’acido biliare di diversi disturbi metabolici.

Conclusioni pratiche “sperimentali” per l’uso degli acidi biliari nel miglioramento della composizione corporea

Ma all’atto pratico, l’atleta interessato al miglioramento della composizione corporea come può trarre qualcosa di applicabile in concreto da tutto quello che è stato fino ad ora riportato?

Ovviamente, come spesso è capitato e capita nell’ambiente del BodyBuilding, la “sperimentazione” di nuovi PED non è un comportamento inusuale. E l’applicazione d’uso “sperimentale” degli acidi biliari assunti oralmente al fine di migliorare la composizione corporea ha interessato diversi atleti fin dalle prime pubblicazioni scientifiche.

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Alcune pratiche speculari vedono l’uso concomitante della Caffeina durante il periodo di assunzione degli acidi biliari al fine di aumentare l’attività del cAMP (Adenosina Monofosfato Ciclico) stimolato dall’attivazione del TGR5 indotta dall’acido bilare. Pertanto, l’efficacia degli acidi biliari potrebbe essere potenziata assumendo contemporaneamente una quantità ragionevole di Caffeina o altre Xantine. In tessuti come il grasso marrone, nei muscoli scheletrici e nel fegato, l’attivazione del TGR5 aumenta le concentrazioni dell’enzima Deiodinasi 2 (D2) nella cellula.[52] Come ben sappiamo, la D2 converte la forma dell’ormone tiroideo poco attiva T4, che ha per l’appunto un modesto effetto sul metabolismo, nella forma più attiva T3. Questo effetto si tradurrebbe in un vantaggio sia per l’atleta “Natural” in ipocalorica sia nell’atleta che utilizza T4 sintetico nella medesima circostanza. Pertanto, l’utilizzo di acidi biliari in concomitanza con l’uso di T4 porterebbe ad una maggiore conversione di questo in T3. In una fase preparatoria dove l’atleta usa il T4 insieme al GH, il quale ne aumenta già la conversione in T3, l’effetto potrebbe essere additivo. L’effetto in questione è stato osservato con l’uso di Acido Colico e Acido Chenodesossicolico, anche se è potenzialmente riproducibile con l’uso di Acido Ursodesossicolico o Tauroursodesossicolico.

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cAMP

Per chi fosse totalmente digiuno di biochimica, il cAMP è il mediatore intracellulare degli effetti dell’ormone. Mentre l’ormone è considerato il primo messaggero che agisce sulle cellule dotate di recettori per l’ormone stesso il cAMP è il secondo messaggero, uguale per tutte le cellule e per tutti gli ormoni che porta il messaggio all’interno della cellula.

Dai risultati di cui sopra, ci sono suggerimenti che indicano i fattori che possono migliorare o compromettere gli effetti sulla composizione corporea legati agli acidi biliari. Come accennato in precedenza, la Caffeina può aumentare l’effetto del segnale del TGR5 agendo sul cAMP nei tessuti. [53] Di conseguenza, per esempio, l’uso di beta-2 agonisti (es. Clenbuterolo) può accentuare ulteriormente l’effetto degli acidi biliari. [53][54] (15-17) Gli Estrogeni e i contraccettivi orali alterano la produzione di acidi biliari, diminuendo in particolare la produzione di Acido Chenodesossicolico; le Statine che abbassano il Colesterolo riducono la produzione totale di acidi biliari fino al 30%.[55][56] Il consumo di alcol riduce la produzione di acidi biliari e gli alcolisti cronici hanno una marcata riduzione della produzione di acidi biliari a causa in parte di un danno epatico avanzato. [57] Gli acidi biliari non raggiungono concentrazioni significative nei soggetti che seguono una dieta povera di grassi. Una dieta ricca di grassi e ricca di proteine ​​induce un aumento del 50% nella produzione di acidi biliari e gli effetti metabolici potrebbero essere ancora maggiori se la fonte proteica è ricca di Taurina e Glicina. [58][59]

Coloro che seguono regimi alimentari ipocalorici “Low-Fat” con uno schema di digiuno intermittente potrebbero notare ulteriori benefici dalla supplementazione con acidi biliari. Questa ipotesi nasce dal fatto che, a digiuno, l’attività della D2 è bassa e le concentrazioni sieriche di acidi biliari sono al minimo, in particolare tra gli obesi. Sebbene non sia stato analizzato in una camera metabolica, è ragionevole ipotizzare che l’integrazione con un acido biliare, insieme a Caffeina o altra molecola con caratteristiche lipolitiche e termogeniche, possa aumentare la beta ossidazione e la termogenesi (dissipazione dell’energia sotto forma di calore), rispetto a un integrazione priva della componente AB durante il digiuno. Ma ciò potrebbe essere vero anche con regimi differenti al digiuno intermittente “Low-Fat”.

Gli acidi biliari hanno una migliore assimilazione se assunti durante un pasto composto da un moderato quantitativo di grassi ed enzimi che ne favoriscono la digestione. In questo modo si verificherà un aumento significativo post-prandiale degli acidi biliari nel flusso ematico. Gli acidi biliari possono anche essere assunti a digiuno e possono aumentare l’effetto beta ossidativo indotto dall’esercizio fisico svolto in tale contesto, sebbene non molto significativo di per se. Le dosi dovrebbero essere contenute , poiché anche i livelli prodotti endogenamente possono provocare ripercussioni negative a livello del colon, dove i batteri convertono gli acidi biliari in metaboliti più tossici. Alcuni acidi biliari sono usati in medicina alla dose di 10 mg/kg/die e sono considerati sicuri – 1g per una persona di 100Kg; gli effetti collaterali legati ad un sovradosaggio includono diarrea ed in cronico portano ad alterazioni degli enzimi epatici. Di conseguenza, la dose di 1g/die è considerabile come il “tetto massimo” di sicurezza. Inoltre, c’è da ricordarsi che l’eccesso delle concentrazioni di acidi biliari dato dalla supplementazione ridurrà marcatamente la loro sintesi endogena, limitandone il beneficio complessivo. In medio stat virtus!

E, ovviamente, evitate tassativamente di darvi al “fai da te” o di affidarvi alla guida di qualche “pitecus gimnicus”…

Gabriel Bellizzi

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Protocollo di GH per l’Ipertrofia (4° ed ultima Parte)

Se non avete ancora letto le precedenti parti componenti questa serie di articoli vi invito a farlo prima di procedere con la lettura di questa quarta ed ultima parte: 1° Parte 2° Parte 3° Parte.

Farmacocinetica, Farmacodinamica e Feedback Negativi

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Come già detto, il fegato rappresenta il principale bersaglio del GH, il quale è il principale regolatore della sintesi epatica di IGF-1. Per causare tale effetto, il GH si lega con i GHR localizzati nel dominio extracellulare degli epatociti stimolando successivamente la produzione di IGF-1 endocrino tramite la trascrizione genica, utilizzando la via di segnalazione JAK-STAT. Inoltre, è stato dimostrato che la somministrazione di GH causa una rapida sovraregolazione dell’mRNA del IGF-1 nel fegato.[338]

Aumenti dei livelli serici di IGF-1 si verificano molto rapidamente anche in presenza di un grande bolo di rHGH. Incrementi significativi di IGF-1 sono già osservabili dopo 6-12h dall’iniezione.[339] Questi livelli serici di IGF-1 continuano ad aumentare fino a raggiungere il loro punto di saturazione dose-dipendente entro 4-7 giorni, anche quando si utilizzano dosi estremamente elevate che ammontano a 20-30UI al giorno di rHGH.[340] In particolare, il punto di saturazione si è rivelato essere compreso nell’intervallo dei 700-800 ng/mL e sembra suggerire che i livelli endocrini di IGF-1 hanno un tetto massimo negli adulti sani. I meccanismi esatti devono ancora essere chiariti, ma sono probabilmente il risultato dei complessi meccanismi di controllo intrinseci all’Asse GH/IGF-1. Coloro i quali desiderano elevare i livelli endocrini di IGF-1 al fine di ottenerne un vantaggio sull’ipertrofia dovrebbe tenerlo a mente, in quanto vi è un punto in cui l’uso di dosi maggiori di rHGH semplicemente non si traducono in elevati livelli serici di IGF-1. Qui di seguito ho riportato il grafico dello studio di Tanaka il quale mostra la relazione tra l’rhGH e i livelli serici di IGF-:

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Ora, vorrei dedicarmi brevemente all’analisi dell’azione del IGF-1autocrino e del perché esso rappresenti un mediatore cruciale del processo ipertrofico, prima di tornare nuovamente a discutere su questioni inerenti alla farmacodinamica e farmacocinetica. La segnalazione recettoriale del IGF-1 è unica nel suo genere, e questo lo si deve al fatto che utilizza due percorsi distinti per stimolare la proliferazione o la differenziazione.[341-343] Questo è un comportamento abbastanza interessante, poiché nessun altro membro della famiglia dei fattori di crescita ha dimostrato di agire in tal modo. Poiché la proliferazione e la differenziazione sono processi opposti, inizialmente era difficile per i ricercatori capire come un singolo fattore di crescita, attraverso un singolo recettore, potesse inviare un segnale che attivasse entrambi.[294] Da quando sono state fatte queste prime scoperte, è stato ulteriormente chiarito che l’IGF-1 non svolge simultaneamente queste azioni. Test su varie linee di coltura cellulare hanno dimostrato che gli effetti proliferativi arrivano prima, durando tra le 24 e le 36 ore. È solo dopo questa fase proliferativa iniziale che si verifica la differenziazione miogenica.[344]

Gli effetti proliferativi mediati dall’IGF-1 sui mioblasti sono noti sin dagli anni ’70, quando vennero osservati per la prima volta nelle cellule epatiche di ratto.[345] Questa stimolazione proliferativa del IGF-1 si traduce in un aumento del numero di cellule, nei livelli di proteine, nella sintesi del DNA, nell’assorbimento di aminoacidico, nell’assorbimento del glucosio e nella soppressione della proteolisi.[346] Nelle colture cellulari umane, l’IGF-1 ha anche dimostrato di aumentare la dimensione dei miotubi indipendentemente dal fatto che i mioblasti proliferino attivamente o che la proliferazione sia cessata. Regola la dimensione dei miotubi attivando la sintesi proteica, inibendo la degradazione proteica e inducendo la fusione delle cellule di riserva.[347-348] La capacità dell’IGF di sopprimere la proteolisi nel muscolo scheletrico, la scomposizione delle proteine ​​in aminoacidi, è stata dimostrata innumerevoli volte nel corso degli anni.[349-352] È stato anche dimostrato che l’IGF-1 induce la proliferazione e la differenziazione delle cellule satelliti in miociti maturi, come determinato da un aumento del numero di miofibre nucleate a livello centrale rispetto a quelle periferiche.[148,353-354]

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La capacità dell’IGF-1 autocrino di causare la differenziazione dei mioblasti è stata in realtà una scoperta che potremmo definire quasi “ibrida” dal momento che degli studi svolti negli anni ’60 avevano mostrato che questo effetto si verifica con alti livelli di Insulina.[355] Successivamente è stato dimostrato che gli IGF sono stimolatori molto più potenti nella differenziazione miogenica rispetto all’Insulina e si è concluso che la stessa Insulina agisce realmente come un analogo dell’IGF-1 in questo sistema.[356-357] Gli effetti di differenziazione dati dall’IGF-1 autocrino sono bifasici, con basse concentrazioni che stimolano progressivamente la differenziazione dei mioblasti mentre concentrazioni molto elevate mostrano una cessazione dell’attività di differenziazione. Il limite massimo per la differenziazione sembra attestarsi a circa 100ng/mL per l’IGF-1 e 300ng/mL per IGF-2.[358] Questo effetto non è legato alla proliferazione, poiché non si osservano ulteriori aumenti nel numero complessivo delle cellule.[294] È possibile che le molecole di segnalazione coinvolte nella regolazione negativa del sistema miogenico siano aumentate, ma questa è una affermazione puramente speculativa.[359-360]

La somministrazione di rHGH eleva l’espressione dell’mRNA dell’IGF-1 nel muscolo scheletrico in numerosi modelli cellulari, umani e animali.[127,150,361-364] Ciò avviene abbastanza rapidamente, entro 60 minuti dall’iniezione sottocutanea di rHGH ed i picchi sono segnalati tra le 6 e le 12 ore post iniezione.[363] In questo particolare modello animale citato, il raddoppio della dose di GH non ha portato ad ulteriori aumentati dei livelli di mRNA dell’IGF-1, il che suggerisce che esiste un sistema di regolazione che determina quanto GH sia necessario per stimolare al massimo l’espressione locale dell’IGF-1 nel muscolo scheletrico. In precedenza si è potuto appurare che la differenziazione dei miociti mediata dall’IGF-1 si arresta quando le concentrazioni locali raggiungono circa i 100ng/mL, ma quanto GH è necessario per raggiungere il punto di saturazione dell’espressione dell’mRNA dell’IGF-1?

Gli studi sui miociti umani mostrano che il GH aumenta l’espressione dell’mRNA dell’IGF-1 entro 30-60 minuti con picchi molto più rapidi rispetto a quelli osservati negli studi sugli animali, entro 1-2 ore, usando la via di segnalazione JAK / STAT5b.[365] Questi livelli elevati di mRNA hanno dimostrato di durare fino a 48 ore dopo una singola esposizione al GH. La quantità di GH necessaria per stimolare al massimo l’espressione dell’mRNA dell’IGF-1 è risultata essere una dose compresa tra i 7,5ng/mL e 30ng/ml [366], con una dose media efficace che si attesta a 3ng/ml. Questi numeri sono in linea con gli intervalli di dose fisiologica osservati negli animali, che sono effettivamente compresi tra i 2-100 ng/mL.[367] Inoltre, si collocano esattamente in linea con quanto si osserva endogenamente nell’uomo, con concentrazioni normali di picco comprese tra i 22,4 e 32,4ng/mL.[368-369,436] Ci sono stati casi in cui gli uomini presi in esame hanno mostrato concentrazioni di picco leggermente più alte, ma questi devono essere considerati valori anomali.[370] In ogni caso, ciò che questi dati tendono a suggerire è che il corpo umano è particolarmente adatto a gestire livelli naturali di picco della secrezioni di GH endogeno. Cercare di incidere ulteriormente il sistema elevando i livelli di GH oltre quelli endogeni, unicamente per tentare di potenziare i processi ipertrofici, potrebbe in realtà non tradursi nell’effetto desiderato.

Gli studi che mettono a confronto le infusioni locali con le infusioni sistemiche di GH o IGF-1 sono un po’ più difficili da trovare di quanto si vorrebbe. Le poche sperimentazioni sugli animali che sono riuscito a trovare indicano che l’infusione diretta di GH o IGF-1 nei tessuti bersaglio determina un aumento della massa muscolare. Questo aumento dell’ipertrofia si verifica anche senza che il muscolo bersaglio sia stato sottoposto ad attività motoria.[371-372] Gli studi dimostrano anche che le iniezioni locali di GH portano a livelli sostanzialmente più alti nell’espressione dell’mRNA dell’ IGF-1 locale rispetto alle iniezioni locali di IGF-1, di un fattore di oltre venti.[127] Sono riuscito a trovare uno studio nel quale si confrontavano le risposte dei ratti (attivi e non) all’infusione locale di IGF-1. Il gruppo “IGF-1 plus training” ha mostrato un aumento sia della massa muscolare che della forza locale maggiore rispetto al semplice trattamento in isolamento.[373] Quindi, anche se limitata, la letteratura disponibile è apparentemente in grado di dimostrare che le iniezione locali di GH o IGF-1 hanno effettivamente valore.

Ne ho già parlato diverse volte ma, nel tentativo di imprimere ulteriormente questo concetto, è necessario ricordarsi che i livelli autocrini di IGF-1 sembrano essere molto più importanti dei livelli endocrini di IGF-1 in relazione alla regolazione della massa muscolare. Oltre a questo punto, la sovraespressione dell’IGF-1 autocrino nel muscolo provoca l’ipertrofia delle fibre.[374] La sovraespressione dell’IGF-1 autocrino ha anche mostrato effetti anti-catabolici, con modelli animali tendenti a mostrare una resistenza generale all’atrofia muscolare normalmente osservata con l’invecchiamento.[375] L’IGF-1 localizzato fornisce anche capacità rigenerative indipendenti dall’età nelle cellule muscolari.[376]

Vi sono anche alcune prove convincenti che suggeriscono che l’IGF-1 endocrino agisce direttamente come un regolatore di feedback negativo sulla produzione di IGF-1 autocrino. Questo meccanismo di feedback negativo è dipendente dal pathway PI3K/Akt [377-378]. Inoltre, elevati livelli di IGF-1 endocrino possono anche agire indirettamente per sopprimere la produzione di IGF-1 autocrino. Quindi, in altre parole, non solo l’IGF-1 endocrino ha un impatto diretto minore sulla regolazione della massa muscolare, ma può anche sopprimere l’IGF-1 autocrino che ha impatti maggiori sull’ipertrofia.

Elevati livelli di IGF-1 circolante e, nello specifico, di IGF-1 libero elevati agiscono in modo negativo sul GH determinando un tasso di soppressione della produzione di IGF-1 autocrino a valle.[379] Non è del tutto chiaro, tuttavia, se la regolazione negativa dell’IGF-1 modifichi l’emivita dell’mRNA dell’IGF-1 o influenzi direttamente l’espressione del gene IGF-1. Oltre a questo, è stato anche dimostrato che l’espressione dell’IGF-1 autocrino è sottoregolata nelle cellule muscolari dopo trattamento con IGF-1.[366] È stato anche dimostrato che l’espressione epatica dell’mRNA dell’IGF-1 è sottoregolata dall’esposizione acuta all’IGF-1.[127] Quindi, mantenere livelli endocrini il più possibile soppressi con rispettiva dose di rHGH, elevando contemporaneamente i livelli autocrini, dovrebbe essere un fattore prioritario in un protocollo di GH volto all’ipertrofia.

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Il GH è pulsatile per natura sia nell’uomo che nelle specie animali. Quindi, sarebbe logico pensare che molti dei processi intrinseci del corpo saranno tarati in modo tale da rispondere in maniera ottimale all’esposizione al GH in modo simile. In accordo con questa affermazione è stato dimostrato che solo la somministrazione di GH pulsatile, e non l’infusione continua, ha la capacità di stimolare massimamente l’espressione dell’mRNA dell’IGF-1 nel muscolo scheletrico.[366,380-381] È stato anche dimostrato che la somministrazione pulsatile porta ad un aumento del potenziale di crescita postnatale complessivo rispetto all’infusione continua.[89,382] La somministrazione pulsatile può anche portare a livelli endocrini di IGF-1 serici comparabili, o addirittura diminuiti [383], il che è vantaggioso a causa delle potenziali capacità di regolazione negativa che possiede sull’espressione dell’IGF-1 autocrino e che sono state discusse in precedenza. L’evidenza suggerisce anche che il picco stesso, e non necessariamente il numero di picchi, potrebbe essere della massima importanza per i tessuti bersaglio.[384] Per la massima crescita e potenziale ipertrofico, l’evidenza tende a suggerire che creare picchi di GH elevati, e quindi tornare ai livelli basali più volte al giorno, può essere preferibile rispetto a mantenerli elevati per periodi di tempo più lunghi. Questo pratica permette di riprodurre gli schemi secretori in vivo.

I pathways del GH coinvolti nell’anabolismo sono anche suscettibili alla desensibilizzazione, che è parte della fisiologia del GH endogeno.[385] A causa della natura intrinsecamente pulsatile del GH in vivo, l’attività dei recettori e dei pathways sono regolati da un impulso seguito da un periodo di inattività.[386] L’esposizione continua o ripetuta al GH senza un adeguato lasso di tempo refrattario comporterà livelli di attività fortemente soppressi. In effetti, nel corso degli anni numerosi studi hanno dimostrato che tale effetto si verifica. Le cellule ed il tessuto muscolare richiedono un periodo refrattario piuttosto lungo prima che la loro piena risposta al GH venga recuperata. Dopo l’esposizione al GH, le cellule muscolari non sono nemmeno in grado di rispondere alle successive dosi di GH. In realtà, occorrono due ore complete per riprendere parzialmente la reattività nei modelli cellulari, con un totale di 6-8 ore di astinenza dall’uso di GH necessarie per ripristinare la piena sensibilità.[366] Viceversa, quando il GH è micro-dosato in impulsi di dieci minuti, seguiti da intervalli di otto ore, è stato mostrato aumentare progressivamente l’mRNA dell’IGF-1 con ogni impulso successivo.[386]

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Questo fenomeno è potenzialmente il risultato di una desensibilizzazione complessiva all’interno della via JAK-STAT5, poiché è stato dimostrato che l’esposizione al GH negli studi sulle cellule epatiche causa resistenza alla successiva attivazione della via STAT5 per 4-8 ore.[387-388] Questo lasso di tempo è sufficiente per sincronizzarsi abbastanza bene con ciò che è stato visto nei modelli di cellule miocitarie citati in precedenza. Nei modelli di cellule epatiche, il GH ha stimolato un significativo aumento dell’espressione del SOCS3, che è un potente inibitore dell’azione del GH.[389]. Poiché il GH non ha avuto alcun effetto sull’espressione del SOCS3 nelle cellule muscolari, questo deve essere un altro meccanismo causante il periodo refrattario. Questo meccanismo può essere dipeso dalla sottoregolazione dei GHR, dall’inibizione mediata da un’altra proteina SOCS, o dall’induzione di una tirosina fosfatasi che semplicemente inattiva la via JAK / STAT.[390] La via JAK-STAT5b, che come ricorderete è intimamente associata al muscolo scheletrico e all’espressione dell’IGF-1, è di natura transitoria – con attivazione massima raggiunta entro 10-30 minuti, seguita da un prolungato periodo di inattivazione.

Una scoperta piuttosto nuova di Xu et al. [391] ha dimostrato che anche distanziare le esposizioni al GH di cinque ore lasciava entrambi i percorsi a valle MEK1/2 e ERK1/2 significativamente soppressi rispetto a tutti i percorsi a monte, a causa di una potenziale disconnessione nella trasduzione del segnale . Ciò è di particolare interesse in quanto questi stessi due percorsi a valle sono stati coinvolti in modo significativo sia nella crescita sia nella proliferazione.[392-393] È stato anche scoperto che l’attivazione indotta da GH di STAT1 e STAT3 è stata desensibilizzata, ma l’esposizione all’Insulina inverte la desensibilizzazione osservata in tutti i percorsi interessati. Anche se non sto per trattare approfonditamente l’Insulina, ci sono un paio di importanti punti da dovere prendere in considerazione. Bisogna comprendere innanzitutto che ci sono molti obiettivi a valle del recettore del GH e molti di questi hanno il potenziale per essere desensibilizzati dopo l’esposizione al GH. Bisogna comprendi anche che l’Insulina possiede l’abilità unica di risensibilizzare molti di questi percorsi. Ciò ha un senso vista la relazione tipo yin-yang tra i due composti. È noto che il GH e l’Insulina possiedono una relazione anabolica sinergica a causa di molti effetti che esercitano l’uno sull’altro. Questo sembra essere soltanto un’anteprima di uno di questi effetti.

Asse GH/IGF-1 – Relazione con altri ormoni

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Prima di passare alle note conclusive, vorrei trattare brevemente alcuni altri ormoni connessi a diverso grado con l’Asse GH/IGF-1. Per prima cosa, voglio trattare brevemente l’Asse Tiroideo dal momento che l’inserimento di composti tiroidei insieme al GH è una pratica comune anche durante i protocolli di massa.

Il muscolo scheletrico è il principale bersaglio di segnalazione dell’ormone tiroideo, con trasportatori degli ormoni tiroidei e enzimi di conversione espressi localmente.[394] È ben noto che il GH potenzia la deiodinazione periferica che converte il T4 in T3, riducendo così il T4 e il reverse T3, aumentando contemporaneamente i livelli di T3.[395-398] Ciò che molte persone non riescono a capire è che questo è un effetto transitorio, e studi a lungo termine sembrano indicare che gli effetti mediati dal GH sulla conversione periferica si stabilizzino con il tempo.[399-402]

La via Ubiquitina-Proteasoma
Via ubiquitina/proteasoma

Invece di proseguire ulteriormente su questo, avendo già trattato la questione nel dettaglio in un mio vecchio articolo, preferirei concentrarmi su alcune pubblicazioni relative alla tiroide che non vengono discusse abbastanza spesso. Gli ormoni tiroidei, per loro natura, sono composti tendenzialmente catabolici in quanto stimolano la disgregazione proteica dell’intero corpo in misura maggiore rispetto alla sintesi proteica.[403] A livello locale, nel muscolo scheletrico stimolano un aumento dell’attività all’interno della via ubiquitina/proteasoma, che è ampiamente coinvolta nella proteolisi.[404-406] Il risultato di questo è un tasso accelerato del turnover proteico e una perdita netta complessiva degli aminoacidi situati all’interno dei muscoli scheletrici.

Inoltre, negli esseri umani, sia gli stati di ipertiroidismo che di ipotiroidismo sono stati associati a livelli di IGF-1 soppressi con una tendenza alla normalizzazione quando viene ristabilita una condizione di eutiroidismo. L’ipertiroidismo è anche associato ad una bassa attività di legame recettoriale del GH, che si ipotizza essere il risultato di una ridotta capacità di elaborazione dei recettori del GH.[407] E’ stato anche ipotizzato che l’ipertiroidismo sia in grado anche di accelerare la clearance del GH urinario.[408] Inoltre, studi su animali hanno dimostrato che gli ormoni tiroidei possono avere importanti effetti soppressivi sulla sintesi di IGF-1 stimolata con il GH.[409] Ovviamente, a causa della complessa relazione che l’Asse Tiroideo ha con l’Asse GH/IGF-1, raggruppando tutte le interazioni che hanno tra loro in pochi paragrafi, trattare l’argomento diventerebbe poco pratico. Tuttavia, quando il corpo della letteratura scientifica viene esaminato nella sua interezza, ci sono molte prove che suggeriscono che la supplementazione con composti tiroidei esogeni potrebbe non essere l’ideale quando l’obiettivo di un individuo è l’ipertrofia, anche se la regolazione del dosaggio dei tiroidei in tale contesto rimane la misura di “sicurezza” più intelligente visto l’impatto negativo sulla funzionalità tiroidea dato dal GH. Comunque, per tutti coloro che sono interessati ad approfondire questo argomento, consiglio di iniziare con la review nella nota seguente.[410]

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Miostatina

Mi piacerebbe trattare anche la Miostatin, che rappresenta un argomento molto discusso nei vari forum di BodyBuilding presenti in rete. La sua fama proviene dai risultati ipertrofici espressi dai bovini privi per mutazione del gene della Miostatina, i quali mostrano una massa muscolare significativamente maggiore rispetto ai loro simili non mutati.[411] La Miostatina, un fattore di crescita e differenziazione appartenente alla superfamiglia dei TGF-beta, ha dimostrato di inibire selettivamente la miogenesi, in gran parte tramite il suo effetto soppressivo sulla proliferazione dei mioblasti.[412] È espressa e secreta prevalentemente dal muscolo scheletrico. Come molti sanno, se riesci a sopprimere o inibire la Miostatina, di conseguenza il potenziale ipertrofico aumenta significativamente.

Le mutazioni della Miostatina sono state osservate sia negli animali che nell’uomo. Queste mutazioni del gene della Miostatina portano ad un fenotipo ipertrofico negli animali, come accennato in precedenza.[413-415] L’Asse GH/IGF-1 e la Miostatina sembrano avere una relazione regolativa diretta tra loro, come osservato nei pazienti affetti contemporaneamente da GHD e HIV che mostrano marcati aumenti nell’espressione dell’mRNA della Miostatina.[416] Quindi, è possibile che attraverso una supplementazione di dosi sovrafisiologiche di rHGH si possa indurre una diminuzione dell’mRNA della Miostatina [209,417-419]? Sfortunatamente, nonostante la presenza di alcuni casi studio selezionati, non credo che si abbiano abbastanza dati in questo momento per sapere se ciò possa dare risultati apprezzabili in seguito alla sua applicazione.

myostIGF

Quello che sappiamo è che aumenti dell’espressione dell’mRNA dell’IGF-1 e le concentrazioni circolanti di IGF-1 sono state osservati dopo inibizione della Miostatina.[419-421] Sappiamo anche che l’inibizione della Miostatina tende a causare l’ipertrofia attraverso molte delle stesse modalità osservate con l’IGF-1 autocrino, cioè l’aumento della sintesi proteica e l’attivazione delle cellule satelliti.[422-425] E sappiamo anche che l’ipertrofia indotta dalla sovraespressione dell’IGF-1 o dall’inibizione della Miostatina utilizza la stessa identica via – PI3K/Akt/mTOR.[426-428] Tuttavia, l’IGF-1 non è un requisito per l’ipertrofia indotta dalla Follistatina, tranne nel caso di livelli di Insulina estremamente bassi – come ben sappiamo, la Follistatina è un inibitore della Miostatina [429]. E l’esposizione cronica al GH può in realtà portare ad un’espressione sovrastimolata della Miostatina e del suo recettore.[209]

Quindi quello che possiamo dire, con certezza, è che l’espressione della Miostatina non sarà un fattore diretto o indiretto per quanto riguarda il potenziamento dei processi ipertrofici, né dell’attività contrattile, nei muscoli scheletrici umani.[430] Proprio per questo motivo, non ritengo che sia un fattore sul quale gli atleti debbano eccessivamente concentrarsi, al di fuori di un utile arricchimento delle proprie conoscenze in materia.

Applicazioni pratiche e pensieri conclusivi

Arrivati a questo punto è mia intenzione unire tutto ciò che è stato esposto in questa serie di articoli e esporlo sotto forma di alcuni suggerimenti pratici rivolti a tutti coloro i quali vogliono semplicemente massimizzare la loro capacità ipertrofica.

Ora è chiaro che il GH possiede pochissimi, se non nulli, effetti diretti sull’ipertrofia. Pertanto, qualsiasi protocollo di massa che contempli il suo uso dovrà tenere in considerazione questo punto includendo gli AAS, i quali, per l’appunto, hanno anche una proficua sinergia con il GH. Sia la letteratura scientifica che i dati aneddotici dimostrano chiaramente che l’uso combinato di entrambi i composti ha un massimale ipertrofico significativamente più alto rispetto all’uso singolo. Personalmente, penso che i BodyBuilder dovrebbero sempre optare per l’utilizzo di una base di Testosterone e Boldenone (correttamente rapportati in base a contesto e alle caratteristiche individuali) anche in una fase “Bulk” nella quale viene inserito l’uso del GH. Il Trenbolone può essere considerato come parte “accessoria” di un protocollo di massa, a causa della sua intrinseca difficoltà gestazionale come sostanza anabolizzante. Dovrebbe essere usato con parsimonia e con cautela poiché, insieme ai suoi numerosi punti di forza come composto anabolizzante, presenta alcune limitazioni. Queste limitazioni derivano per lo più, come già accennato, dalla difficile gestione del composto in quanto esso non è facilmente tollerato da una buona parte degli individui. Quindi, se viene usato il Trenbolone, dovrebbe essere inserito calcolando con attenzione il dosaggio e la tolleranza individuale, anche per quanto concerne la tolleranza temporale individuale all’uso di tale composto.

Dopo un periodo d’uso prolungato di dosi sovrafisiologico di AAS (Ciclo+Bridge), è buona cosa procedere con l’interruzione o con una marcata riduzione del numero e degli AAS utilizzati. Detta in parole semplici, questa interruzione può contemplare una completa astinenza dagli AAS, svolgendo un adeguata PCT al fine di ristabilire una omeostasi ormonale fisiologica, o una transizione ad una TRT, metodologia comunemente chiamata “blast and cruise”. La struttura del protocollo di supplementazione farmacologica dovrebbe sempre seguire i principi del dosaggio minimo efficace con aumenti nei dosaggi degli AAS solo nel caso si sia raggiunto il limite di crescita con il precedente dosaggio, assicurandosi che tutte le altre variabili nello stile di vita siano correttamente regolate. L’utilizzo di questo approccio limita il rischio che si sviluppino effetti collaterali indesiderati sul lungo termine.

Quando si decide di usare il GH, la dove ce ne sia la possibilità economica, esso dovrebbe provenire da uno dei prodotti presenti nel mercato farmaceutico. Questi prodotti approvati devono superare anni di studi strettamente controllati per dimostrare la loro sicurezza, purezza ed efficacia su soggetti umani. I progressi tecnologici nel corso degli anni hanno reso molto più facile la produzione di rHGH. Per questo motivo, i produttori ora provengono da tutto il mondo. Spesso questi produttori realizzano ciò che viene definito “GH generico” sui forum, ma tale termine non mi piace molto. Definire qualcosa come “generico” implica che sia una replica perfetta di prodotti legati a specifici marchi farmaceutici approvati dell’agenzia del farmaco che hanno perso il cui brevetto è scaduto, il che non è il caso del GH. Infatti, a causa della natura estremamente complessa del processo di produzione del rHGH, per esempio, la FDA non consente nemmeno l’uso del termine “generico” quando si tratta di rHGH e utilizza invece il termine ” follow-on protein product ” o FOPP.

Spesso questi marchi off-label sono venduti ad un costo molto ridotto, ed è qui che sta il dilemma, in quanto questo può essere molto allettante. Tuttavia, con questo costo ridotto per il consumatore, non ci sarà nemmeno la garanzia del produttore su cosa ci sia realmente nella fiala o persino su come è stato prodotto. Il problema di fondo è che il processo di produzione del rHGH è estremamente complessa, ed è molto facile che nelle fasi di questo processo si commettano errori con conseguenti variazioni nella catena proteica che potenzialmente portano ad effetti indesiderati, o anche a risposte autoimmuni.

Spesso gli atleti si affidano semplicemente ai test serici per misurare i livelli di GH e/o IGF-1 al fine di concludere che un prodotto contenete GH sia “buono”, ma dobbiamo ricordarci che raggiungere livelli ematici ormonali elevati è la parte relativamente facile. Anche le molecole di GH che sono state alterate o danneggiate durante la produzione possono dare questo esito. Tuttavia, queste stesse molecole di GH danneggiate o mutate possono spesso stimolare risposte autoimmuni. Ciò potrebbe indurre il corpo ad avere una risposta recettoriale degradata, che può anche riflettersi sulla secrezione endogena nel tempo. [431-432] Rimane poi il problema del reale contenuto della vial o fiala, la quale può non presentare nessun principio attivo al suo interno.

Il GH dovrebbe essere usato in modo pulsatile, per mimare le condizioni in vivo. Tra queste iniezioni, deve esserci un periodo di refrattarietà o si deve consumare un pasto che abbia un buon stimolo sull’Insulina. Può anche essere utilizzata l’Insulina esogena al fine di bypassare molte delle limitazioni del periodo refrattario, ma questo va oltre lo scopo di questo articolo. Anche se il cumulo delle dosi giornaliere dovrebbe essere sovrafisiologico, le dosi individuali non hanno bisogno di essere ad alto dosaggio, poiché la massima stimolazione dell’IGF-1 autocrino nel tessuto muscolo scheletrico si verifica ben all’interno delle concentrazioni fisiologiche di GH. Aneddoticamente, sembra anche esserci un limite con il quale l’uso di rHGH diventa additivo in presenza di AAS. Potrebbe essere necessario un po’ di ponderata (e supportata da personale qualificato) auto-sperimentazione per scoprire dove si trova questa singola dose di saturazione, ma la maggior parte dei soggetti troverà questo limite tra le 4 e le 8 UI/die. Oltre questo dosaggio, la maggior parte degli utilizzatori tenderà a scoprire che la giustificazione dei costi e il rapporto rischio /beneficio tendono a diminuire rapidamente.

Non bisognerebbe passare troppo tempo a riflettere sul tempo delle iniezioni di GH, dal momento che gli aumenti dei livelli di IGF-1 autocrino avvengono rapidamente e possono rimanere elevati per giorni. Bisognerebbe concentrati invece sul programma di iniezione che si addice meglio al contesto della giornata, tenendo contemporaneamente presenti le linee guida per il periodo di refrattarietà del GH. Si possono anche prendere in considerazione piccole o grandi iniezioni, poiché alcuni potrebbero trovare più pratiche e funzionali iniezioni con un dosaggio inferiore e somministrate più frequenti mentre altri potrebbero preferire iniezioni con un dosaggio maggiore e somministrazioni meno frequenti. Naturalmente, maggiore è il contenuto dell’iniezione, maggiore è la probabilità che si superi la soglia massima di espressione dell’IGF-1 autocrino.

Massimizzare l’espressione dell’IGF-1 autocrino, mentre contemporaneamente si sopprimono i livelli di IGF-1 endocrino, sarà una priorità. Esistono prove a sostegno dell’ipotesi secondo cui un iniezione locale di GH possa aiutare a raggiungere questo obiettivo, con una conseguente minore possibilità di feedback negativo. Sono stati osservati aumenti significativi della massa muscolare in appena due settimane di iniezioni locali di IGF-1.[441]

La dove cause di forza maggiore non lo impediscano, è consigliabile evitare o comunque regolare attentamente l’uso di tutti quei composti che possono avere interazioni negative con l’uso del GH a fini ipertrofici. Inibitori della Aromatasi, Modulatori Selettivi del Recettore degli Estrogeni e T3 hanno tutti dimostrato di avere un potenziale effetto negativo sul processo globale ipertrofico legato al GH e per tale motivo dovrebbero essere usati con parsimonia, se non omessi del tutto dove possibile (vedi in particolare il T3).

Questo non dovrebbe sorprendere nessuno e non dovrebbe nemmeno essere troppo difficile da tenere a mente: allenarsi duramente, allenarsi in modo intelligente e allenarsi in modo coerente. Sebbene non sia stato affrontato direttamente nell’articolo, bisogna capire che l’allenamento contro resistenza ha impatti unici e additivi sull’ipertrofia. In effetti, alcuni di questi meccanismi non sono nemmeno mediati dall’Asse AR e/o GH/IGF-1. [433] Bisogna anche comprendere che non esiste una “magica” routine allenante universalmente applicabile, la chiave di volta sarà la coerenza nel garantire un carico di lavoro adeguato, con elementi di sovraccarico progressivo nel tempo assicurando un adeguato stimolo meccanico gestendo al meglio le variabili allenanti (intensità, volume, densità e intensità percepita). La logica composizione del piano allenante servirà a garantire lo stimolo ipertrofico di base che sarà coadiuvato dall’azione dei composti utilizzati.

Nonostante la mole e l’importanza delle informazioni presentate in questa serie di articoli, è necessario ricordare che i meccanismi d’azione ormonali sono governati da innumerevoli fattori. Anche esaminando l’intero corpo della letteratura scientifica equivarrebbe a poco più che accumulare una serie di utili nozioni garanti di assicurare una solida base conoscitiva sull’argomento la quale rappresenterà un punto di partenza intelligente per l’applicazione pratica, rimanendo sempre soggetti alle variabili di risposta individuale. Seguendo questa linea, i migliori risultati nella pratica spesso provengono da coloro i quali posseggono una buona conoscenza dei principi scientifici e la capacità innata di saperli applicare non solo su se stessi ma, soprattutto, su terzi. Infatti, molto raramente due persone rispondono in modo identico alla supplementazione di ormoni esogeni (e non solo), quindi, non bisogna assolutamente pensare che basti semplicemente applicare su se stessi o su terzi un protocollo che ha portato benefici realmente apprezzabili su un soggetto per ottenere la medesima risposta.

A tal fine, invito atleti e Preparatori a utilizzare queste pubblicazioni come punto di partenza per essere in grado di gestire l’applicazione pratica in modo più consapevole e produttivo. Inoltre, chi ne fosse in grado, può consultare il vasto numero di riferimenti riportati nel corso di queste pubblicazioni è tentare di ragionare sulle mie conclusioni. Ad ogni citazione presente in questa serie di articoli, assicuratevi che il riferimento elencato supporti effettivamente le affermazioni fatte. Mantenere sempre una mente aperta ma con i giusti “filtri”, e cercare di non credere per partito preso ad una singola opinione, specialmente di fronte alle nuove evidenze scientifiche. Infine, è buona cosa verificare sempre la veridicità di quanto è stato affermato.

Punti conclusivi per un corretto utilizzo della chimica e del GH a fini ipertrofici:

  • Usare il GH in combinazione con gli AAS
  • Usare GH e AAS di grado farmaceutico la dove ciò è possibile
  • Assicurarsi una base di Testosterone correttamente rapportata al Boldenone aggiungendo (in base a maturità e tolleranza) il Trenbolone
  • Iniettare il GH in modo pulsatile, considerare l’opzione delle iniezioni locali nei gruppi carenti
  • Mantenere un dosaggio complessivo ottimale di GH il quale si attesta tra le 4 e le 8UI/die
  • Evitare o regolare attentamente l’uso dei composti che possono interagire negativamente con i processi ipertrofici legati al uso di GH (vedi AI, SERM e T3)
  • Dopo un periodo di tempo (variabile) nel quale si è stati sottoposti a dosaggi ormonali sovrafisiologici optare per una PCT o per una TRT (a seconda delle proprie necessità e priorità)
  • Essere a conoscenza dei potenziali effetti collaterali legati all’auso/abuso di GH (nausea, vomito, cefalea, ritenzione idrica e sodica, edemi, parestesie, sindrome del tunnel carpale, rigidità articolare, dolori articolari, artrite, dolori muscolari, ipertensione, insulino-resistenza, diabete di tipo II, acromegalia, dilatazione addominale, ipertrofia cardiaca ecc…)  
  • Svolgere regolarmente esami del sangue; sia durante i periodi di picco nell’uso della farmacologia  sia nel periodo successivo (vedi PCT/OCT o TRT)
  • Gestire al meglio le variabili legate agli stressor ambientali, all’allenamento, all’alimentazione e al sonno.

Gabriel Bellizzi

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T-2 (L-diiodotironina)

Generalmente , l’atleta che segue protocolli chimici per il miglioramento delle prestazioni conosce due ormoni tiroidei commercializzati nella loro versione sintetica come farmaci; ovvero il T-3 (L-triiodotironina) e il T-4 (L-Tiroxina). Ma, qualcuno ancora non conosce un altro ormone tiroideo naturale chiamato T-2 (L-diiodotironina o 3,5-diiodoL-tironina / 3,3-diiodo-L-tironina) esso contiene due atomi di iodio. Questo ormone tiroideo è molto attivo ed è presente in alcuni alimenti come la carne di manzo (anche se dubito fortemente che la sua assunzione tramite il cibo riesca a produrre risultati evidenti). In molti paesi per acquistarlo non è necessaria la ricetta medica in quanto viene venduto come integratore alimentare da banco.

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Dai recenti studi il T-2 sembra leggermente più efficace nell’ossidazione (consumo) dei grassi rispetto al T-4 e al T-3 assunti singolarmente e offre un maggiore effetto di salvaguardia delle proteine. Il T-2 stimola maggiormente i mitocondri cellulari (le centrali energetiche cellulari). Ciò significa che, a differenza del T-4 e del T-3, il T-2 tende meno ad attivare altre funzioni cellulari e tende maggiormente a concentrarsi sull’incremento del ritmo metabolico ovvero del dispendio energetico. L’esperienza di molti atleti intervistati ha mostrato un eccellente effetto sinergico fra T-2, norefedrina ed efedrina più caffeina (ciò riguardava gli atleti più avanzati).

Caratteristiche della molecola

  • Il T-2 incrementa il ritmo metabolico a riposo stimolando il dispendio energetico dei mitocondri dalle calorie (ricavate da grassi, proteine e carboidrati: la percentuale di ossidazione dipendeva fortemente dalla dieta, dall’allenamento e da altre sostanze cosomministrate). Il T-2 incrementa anche la produzione di adenilato ciclasi. L’ adenilato ciclasi è una sorta di “capo enzima” che influenza positivamente la maggior parte degli altri enzimi e ormoni brucia grassi e per la sintesi di nuovo tessuto muscolare. Per esempio, l’aumento dell’ adenilato ciclasi si traduce in un aumento del ritmo di produzione dell’AMP ciclico (cAMP) dall’ATP. Ciò costringe le cellule adipose a fornire le loro riserve affinché siano utilizzate come fonte per la produzione di energia. Il risultato è un incremento dell’ossidazione degli acidi grassi (grasso) e un effetto di salvaguardia delle proteine perché il grasso di deposito diventa il substrato preferito delle cellule muscolari.
  • La norefedrina e l’efedrina imitano e stimolano il rilascio degli ormoni surrenali noradrenalina e adrenalina. La noradrenalina incrementa il ritmo cardiaco e l’adrenalina stimola il metabolismo dei carboidrati che si traduce in un incremento del ritmo metabolico, del rilascio di acidi grassi dagli adipociti (cellule adipose/grasse) e dell’effetto di salvaguardia proteica. La caffeina serve semplicemente a prolungare l’effetto. Il lettore più attento avrà sicuramente capito che tutto ciò va a incrementare in maniera sinergica gli effetti del T-2 cosomministrato.
  • Il T-3 è circa cinque volte più attivo del T-4 e diverse ricerche hanno mostrato che il T-2 è più attivo del T-3. I pareri su questa affermazione sono discordanti tra gli stessi utilizzatori. Comunque, dato che il T-2 è venduto in diversi paesi come integratore alimentare da banco lo rende un alternativa relativamente sicura all’uso dei farmaci tiroidei classici T-4 e T-3 sintetici.
  • Per valutare l’efficacia complessiva c’è da prendere in considerazione anche la sinergia fra le molecole tiroidee quando si associano nelle adeguate proporzioni T-4, T-3 e T-2 che ne diminuisce le dosi necessarie. Con questo tecnica d’assunzione, alcuni atleti hanno sperimentato una riduzione del grasso più rapida e una migliore conservazione del tessuto magro.
  • La maggior parte degli utilizzatori di T-2 ha riscontrato un incremento del ritmo e dell’attività metabolica proporzionale alle dosi usate. Alla dose di 50mcg quattro volte al giorno (200mcg giornalieri totali), questa molecola è stata considerata eccezionalmente efficace per i soggetti che hanno un ritmo metabolico naturalmente più lento che comporta un accumulo dei grassi di deposito superiore al normale e un cattivo recupero post-allenamento. Altri hanno trovato l’assunzione di dosi più elevate necessario per accelerare il più velocemente possibile la riduzione del grasso corporeo. La maggior parte degli utilizzatori hanno riscontrato un recupero più rapido, un miglioramento del rapporto tra massa magra e grasso (effetto “Recomp”) e spesso un aumento della libido.
  • Il T-2 ha un emivita di 4-6 ore . A causa di questo breve periodo di attività , gli utilizzatori hanno diviso le dosi in 3-4 somministrazioni al giorno per mantenere costanti i livelli di T-2 circolante e il susseguente incremento del ritmo metabolico.
  • Le dosi alte e l’uso prolungato di T-2 possono creare un feedback ciclico negativo. Spesso il risultato è la stagnazione metabolica per 3-7 giorni dopo l’interruzione dell’assunzione della molecola: per contrastare questo effetto molti atleti assumono, cominciando anche 10-14 giorni prima dell’interruzione del protocollo, Gugulsteroni, Coleus Forskolii, L-Tirossina e Iodina.
  • Gli atleti hanno anche usato il T-2 dopo l’uso di AAS/PH/DS per evitare la stagnazione metabolica post-ciclo (50mg quattro volte al giorno).

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In definitiva, abbiamo a disposizione una molecola tutto sommato facilmente reperibile, abbastanza sicura (sempre se le dosi somministrate siano ragionevoli), ed efficace specie nei periodi di “Cutting”.

 

 

Riferimenti:

  • Chemical muscle enhancement. Report. B.B. desk reference di Author L. Rea.

Triiodotironina/Liotironina Sodica (T3)

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Triiodotironina (T3)

Triiodotironina (T3): caratteristiche ed azioni biologiche

 

 

La Triiodotironina (T3) è un ormone tiroideo, prodotto dalla ghiandola endocrina tiroide insieme alla tiroxina o prodotto per conversione di quest’ultima principalmente a livello epatico.

Contiene tre atomi di iodio ed è presente nel flusso sanguigno con una concentrazione di 80/180 ng/dl di sangue. Come già accennato, nei tessuti periferici la tiroxina viene trasformata in Triiodotironina.

Il processo di biosintesi della triiodotironina coinvolge i seguenti fenomeni:

  1. Captazione attiva di ioduro tramite cotrasportatori di membrana della cellula follicolare tiroidea, direzionamento dello ioduro al lato apicale della cellula e trasporto attraverso la membrana apicale in direzione del lume follicolare
  2. Ossidazione dello ioduro nel lume follicolare
  3. Iodazione dei residui tirosile della molecola della tireoglobulina, con la formazione di iodotirosine
  4. Accoppiamento ossidativo di due iodotirosine, producendo iodotironine ancora legate alla tireoglobulina.

La tiroide capta lo ioduro circolante tramite un processo attivo che richiede energia. Questo processo di captazione è realizzato dalla proteina NIS (Sodium Iodide Symporter), che utilizza l’energia elettrochimica del sodio intracellulare.

La proteina NIS trasporta all’interno della cellula ioni sodio (Na+) e iodio (I-) in proporzione 2:1. L’attività della Na+/K+ ATPasi garantisce l’energia elettrochimica necessaria all’ingresso dello ioduro, tramite trasporto attivo di sodio fuori dalla cellula contro il suo gradiente elettrochimico, richiedendo una spesa di ATP. Questo trasporto di ioduro è inibito da ioni come il perclorato, il tiocianato e il pertecnetato.

Una volta dentro la cellula, lo ioduro si diffonde verso il lato apicale fino al lume del follicolo tiroideo, essendo trasportato attraverso la membrana apicale tramite la proteina pendrina (PDS).

Lo ioduro è infine ossidato dalla ioduro perossidasi (TPO), enzima situato sulla membrana apicale, che ha il sito catalitico all’interno del lume follicolare. Il processo di ossidazione ha come donatore di elettroni il perossido di idrogeno (H2O2), generato dall’enzima della membrana apicale DUOX.

Dopo l’ossidazione lo ioduro sarà incorporato ai residui di tirosina della molecola tireoglobulina. Quando un radicale iodio è incorporato alla tirosina, si produce una monoiodotirosina (MIT). Quando due radicali iodio, invece, sono incorporati alla tirosina, si produce una diiodotirosina (DIT).

Anche l’accoppiamento dei residui tirosile della tireoglobulina, che avviene dopo l’organificazione dello ioduro, è catalizzato dalla TPO. Ancora legate alla tireoglobulina, alcune tirosine (MIT e DIT) si accoppiano, producendo iodotironine. L’accoppiamento di una MIT con una DIT produce Triiodotironina (T3), oppure rT3 (triiodotironina inversa, che non è biologicamente attiva, dato che uno dei radicali iodio non è legato al carbonio 5 della molecola bensì al carbonio 5′). L’accoppiamento di due DIT produce tetraiodotironina, altro ormone della ghiandola tiroide (T4). Due MIT producono una forma di diiodotironina, che, come la rT3 non possiede attività biologica.

Il colloide del lume follicolare, che contiene le iodotironine ancora legate alla tireoglobulina è endocitato dalla cellula follicolare tramite il processo di pinocitosi. Nel citoplasma, dunque, le vescicole di colloide endocitate si fondono a lisosomi con enzimi di attività proteolitica, che idrolizzano la tireoglobulina, rilasciando molecole libere di T4, T3, rT3, diiodotironina, MIT e DIT. Queste ultime tre molecole, visto che non possiedono attività biologica, perdono i loro radicali iodio grazie all’azione dell’enzima DHAL nel citoplasma.

Circa il 10% della T4 prodotta dalla cellula follicolare è convertita a T3 tramite l’attività dell’enzima 5′-deiodasi ancora nel citoplasma.

Le cellule follicolari esprimo a livello della membrana baso-laterale un trasportatore appartenente alla famiglia dei trasportatori di monocarbossilato (MCT). Nel caso dei tireociti questo trasportatore è indicato come MCT8. Dati recenti indicano che MCT8 sia coinvolto nella secrezione degli ormoni tiroidei in circolo.

La concentrazione totale di triiodotironina nel sangue è di 2,3 nmol/L. Comunque, una piccola frazione si trova libera nel plasma, dato che la maggior parte dell’ormone si trova legato a proteine plasmatiche, come la proteina legante di tiroxina (TBG – thyroid binding globulin), la transtiretina (TTR), l’albumina e le lipoproteine.

Essendo un equilibrio chimico, espresso dalla formula:

T 3 + T B G ⇌ T B G T 3 {\displaystyle T3+TBG\rightleftharpoons TBGT3} {\displaystyle T3+TBG\rightleftharpoons TBGT3}

si può definire la costante:

K = [ T B G T 3 ] [ T 3 ] [ T B G ] {\displaystyle K={\frac {[TBGT3]}{[T3][TBG]}}} {\displaystyle K={\frac {[TBGT3]}{[T3][TBG]}}}

La concentrazione libera di T3 sarà quindi:

T 3 = [ T B G T 3 ] [ K ] [ T B G ] {\displaystyle T3={\frac {[TBGT3]}{[K][TBG]}}} {\displaystyle T3={\frac {[TBGT3]}{[K][TBG]}}}

La ghiandola tiroide produce maggiori quantità di tiroxina rispetto a triiodotironina. La triiodotironina è inoltre metabolicamente più attiva. Così, nei tessuti periferici la tiroxina viene trasformata in triiodotironina (80% della triiodotironina viene prodotta dalla tiroxina perifericamente e 20% viene prodotta nella ghiandola tiroide).

La trasformazione di tiroxina a triiodotironina avviene grazie alle deiodasi, enzimi che contengono selenio-cisteina e che rimuovono il radicale iodio della tiroxina, producendo triiodotironina e triiodotironina inversa (dipende dal radicale rimosso). Anche la triiodotironina può perdere radicali iodio, diventando diiodotironina. Questi meccanismi di produzione di rT3 e T2 sono realizzati dalla deiodasi 3 (D3) e costituiscono un metodo di inattivazione della T3 quando i suoi livelli plasmatici sono troppo alti (in situazioni di ipertiroidismo questo meccanismo non è sufficiente).

Da queste informazioni, si conclude, dunque, che la potenziale attività della triiodotironina si trova non nella T3 plasmatica (che è bassa), ma nella T4 plasmatica, che costituisce un “serbatoio” di T3 grazie alla successiva azione delle deiodasi periferiche.

La mancanza di selenio può diminuire l’attività delle deiodasi. Anche il propiltiouracile inibisce le deiodasi, causando ipotiroidismo.

La captazione cellulare della triiodotironina è realizzata da trasportatori di membrana. Sono due le famiglie di queste trasportatori: “trasportatori di anioni organici” e “trasportatori di aminoacidi”.

È di speciale interesse medico la famiglia di trasportatori di aminoacidi che trasporta iodotironine, visto che esse sono costituite da due residui dell’aminoacido tirosina. Il trasportatore di aminoacido responsabile di questa azione è il MCT8 (Monocarboxylate transporter), che trasporta aminoacidi aromatici, come la tirosina.

Nel sistema nervoso, l’azione del MCT8 è di grande importanza per i neuroni perché questo tipo cellulare non ha la deiodasi D2 sulla membrana e la captazione di triiodotironina accade grazie all’azione della D2 degli astrociti. Il MCT8 è, quindi, fondamentale per la captazione neuronale della triiodotironina convertita dall’astrocito. Una mutazione di questo trasportatore causa una sindrome legata al cromosoma X, caratterizzata da un grave ritardo psicomotore e da alti livelli di T3 plasmatica, la Sindrome di Allan-Herndon-Dudley. (1)

L’ormone TSH, prodotto nell’ipofisi è il principale regolatore dell’attività della tiroide. Comunque, anche il TSH è regolato tramite l’ormone ipotalamico TRH (TSH Releasing Hormone), costituendo un meccanismo di retroazione negativa.

Questo meccanismo è spiegato dalla responsività delle cellule dell’ipofisi che producono il TSH alle variazioni di ormoni tiroidei nel sangue. Quando i livelli sono bassi, c’è una sintesi maggiore di recettori di TRH da queste cellule, aumenta la recettività verso il TRH e quindi si produce più TSH. Il contrario succede quando i livelli plasmatici di ormoni tiroidei sono alti.

Come l’espressione del TSH e di recettori del TRH è regolata dai livelli intracellulari di triiodotironina, i livelli plasmatici di tiroxina hanno un effetto più forte su questa regolazione, visto che la tiroxina plasmatica è la risorsa fondamentale di triiodotironina intracellulare (80% del totale), grazie all’azione della deiodasi D2 della cellula ipofisaria. I livelli di tiroxina plasmatica sono, quindi, importantissimi per la clinica.

Il TSH agisce direttamente sulla cellula follicolare della tiroide, promuovendo la sua crescita, proliferazione e la sua attività. I recettori del TSH nella cellula follicolare, tramite la trasduzione del segnale e l’azione della proteina G fanno aumentare i livelli plasmatici di AMP ciclico. I geni del trasportatore NIS e della tireoglobulina hanno siti regolatori mediati dai livelli di AMP ciclico e, quando essi sono elevati, la sintesi di NIS e tireoglobulina è aumentata. Così, il TSH fa aumentare l’attività degli enzimi responsabili per la sintesi degli ormoni tiroidei.

Il meccanismo auto-regolatore della sintesi della triiodotironina è dovuto alla responsività da parte della cellula follicolare ai livelli intracellulari di iodio organificato. Lo iodio organificato intracellulare inibisce l’attività dell’enzima DUOX, che fornisce il perossido di idrogeno all’ossidazione dello ioduro (2). Diminuisce così, la sintesi di iodio organificato. Quando i livelli plasmatici di ioduro sono alti, causano un effetto di diminuzione della sintesi di ormoni tiroidei, l’effetto Wolff-Chaikoff.

L’effetto Wolff-Chaikoff ha una durata di alcuni giorni, dopodiché l’effetto termina quando la sintesi degli ormoni ritorna al normale.

L’azione genomica della triiodotironina promuove la modificazione dell’espressione genica della cellula bersaglio. La T3 viene dal sangue o dal metabolismo intracellulare della tiroxina da parte delle deiodasi. Il recettore degli ormoni della tiroide (TR, dall’inglese thyroid-hormone receptor) è nucleare e si accoppia a regioni di regolazione del gene-bersaglio. Queste regioni sono denominate TRE (dall’inglese thyroid-hormone responsive element).

Il recettore TR si lega al DNA del gene-bersaglio come un monomero, omodimero o anche eterodimero. La situazione principale è la formazione dell’eterodimero del TR con il recettore nucleare RXR (dall’inglese Retinoid X Receptor, Recettore X Retinoide). Il TR può ancora formare eterodimeri con altri recettori. Comunque il complesso più stabile e con maggiore affinità per le regioni TRE è il complesso TR-RXR.

La triiodotironina genera diversi segnali cellulari che dipendono dai geni e dai tessuti, regolando tanto l’attivazione come la repressione della trascrizione del mRNA.

Il legame chimico del TR con le regioni TRE del DNA avviene indipendentemente dalla presenza della triiodotironina. Molte proteine di regolazione si legano all’omodimero TR-TR o all’eterodimero TR-RXR, come la proteina HDAC (deacetilasi di istone). Questo complesso repressore promuove la deacetilazione degli istoni, rendendo compatta la cromatina e, così, inibendo l’azione dell’enzima di trascrizione RNA polimerasi.

La presenza della triiodotironina può anche reprimere la trascrizione di alcuni geni. Questo fenomeno è importante nell’ipotalamo e nell’ipofisi per garantire la retroazione negativa che regola la secrezione della triiodotironina: la repressione della trascrizione è fondamentale per diminuire la secrezione di TSH e TRH quando i livelli di ormoni tiroidei solo alti.

Il processo di repressione verificato in questo meccanismo di retroazione è realizzato da parte del recettore TRβ2, che è espresso dalle cellule ipotalamiche e ipofisarie coinvolte nel processo di regolazione dell’attività della tiroide. Il recettore TRβ, quindi, diminuisce la trascrizione quando legato alla Triiodotironina (3).

Quando la triiodotironina si lega al TR (eccetto i tipi di TR coinvolti nella regolazione della sintesi di ormoni tiroidei, TRβ2), attiva la trascrizione di mRNA. Ciò accade perché in presenza di T3 il complesso repressore è inattivato. In questo fenomeno è importante il ruolo di proteine co-attivatorie, essendo le principali le proteine della famiglia TRAP (Thyroid Hormone Receptor-associated Proteins, ossia proteine associate al recettore degli ormoni tiroidei) e della famiglia SRC (steroid receptor co-activator, ossia attivatore del recettore steroideo). Queste ultime aumentano la trascrizione mediate non solo da recettori per steroidi, ma anche da altri recettori, come il TR.

L’interazione fra SRC-1 e le proteine della famiglia di co-attivatori p300-CBP promuove l’acetilazione delle istoni. Questa reazione chimica rende la cromatina accessibile alla RNA polimerasi, favorendo la trascrizione (4).

Mutazioni dei recettori TR possono causare resistenza agli ormoni tiroidei. Quando la mutazione è verificata nei recettori espressi da vari tessuti (come il TRα), il quadro è di ipotiroidismo, visto che i recettori TRα non riescono a regolare la trascrizione anche quando si trovano alti livelli di ormoni tiroidei nel sangue (resistenza periferica). Quando la mutazione è verificata nei recettori espressi solo dall’ipotalamo e dall’ipofisi, invece, si ha una situazione di ipertiroidismo, perché i recettori (TRβ2) non sono capaci di inibire la sintesi di TRH e TSH anche quando si trovano alti livelli di ormoni tiroidei nel sangue (resistenza ipofisaria) (5).

La triiodotironina ha anche meccanismi di azione non-genomici che, quindi, non coinvolgono la regolazione dell’espressione genica. Questo meccanismo di azione avviene grazie all’interazione fra la triiodotironina e alcune proteine della membrana cellulare e della membrana mitocondriale, che regolano, per esempio, il traffico di ADP e ATP dall’interno del mitocondrio.

La triiodotironina promuove la trascrizione di diversi enzimi coinvolti nel metabolismo, specialmente il metabolismo respiratorio. Enzimi che hanno un ruolo importante nella catena di trasporto degli elettroni, come la NADPH-citocromo-c2 reduttasi, la citocromo-c ossidasi hanno una sintesi elevata in presenza di ormoni tiroidei e, quindi, incrementano il tasso di respirazione cellulare grazie alla loro aumentata attività.

Altri prodotti dell’attività genomica della triiodotironina sono: la glicerolo-3-fosfato deidrogenasi, l’enzima malica, eritropoietina, proteina-G stimolatoria, ecc.

Aumentano anche i livelli di UCP nel mitocondrio, un forte disaccoppiante della catena respiratoria dalla fosforilazione ossidativa, causando la produzione di calore e non di ATP come risultato della respirazione.

Alcuni effetti non genomici sono osservati in presenza di triiodotironina nella cellula. Questi effetti sono causati dall’interazione con proteine che non sono coinvolte nell’espressione genica.

Come risultato, aumenta l’attività di alcune proteine importanti per il metabolismo cellulare, come alcuni trasportatori ionici (specialmente della pompa di sodio-potassio) e della calmodulina. Sono altri effetti: l’aumento della captazione di glucosio e il controllo della captazione di calcio e della rimodellazione dell’actina, alterando il citoscheletro di molte cellule.

Molti degli effetti della triiodotironina, specialmente nel sistema cardiaco, sono simili a quelli prodotti dalle catecolamine. La T3 presenta grande effetto inotropico e cronotropico nel cuore. L’eccesso di T3 aumenta la responsività adrenergica cardiaca. Gli antagonisti dei recettori β-adrenergici invertono alcuni degli effetti cardiaci dell’ipertiroidismo clinico, come la tachicardia, comunque, non riescono a invertire altri effetti dell’ipertiroidismo. La T3 promuove l’aumento dell’espressione della proteina strutturale miosina MHCα, risultando in una maggiore velocità di contrazione cardiaca.

Come effetto generale di questi fenomeni, si osserva una crescita della gittata cardiaca che garantisce un apporto di ossigeno adatto alla maggiore richiesta da parte dei tessuti che si osserva in presenza della triiodotironina. Questa crescita della gittata cardiaca è causata tanto indirettamente dalla triiodotironina (tramite l’aumento dell’azione delle catecolamine), come direttamente (tramite l’aumento dell’espressione della miosina MHCα, una maggiore captazione di calcio da parte del miocito e l’aumento dell’attività dell’adenilato ciclasi, fenomeni che aumentano la forza di contrazione).

Adeguati livelli di ormoni tiroidei sono necessari per una funzionalità cardiaca normale. Nei casi di deficienza di ormoni tiroidei tanto la gittata cardiaca è più bassa come l’efficienza cardiaca, dato che la frazione di eiezione del ventricolo sinistro è più bassa (rapporto fra la quantità di sangue eiettato alla fine della sistole e la quantità totale di sangue che c’era nel ventricolo all’inizio della sistole).

Una deficienza di triiodotironina durante lo sviluppo embrionale e durante l’infanzia causa una riduzione della crescita delle cortecce cerebrale e cerebellare, della proliferazione di assoni, della migrazione cellulare, della mielinizzazione, della ramificazione dei dendriti e della genesi di sinapsi. Come risultato, questa deficienza nelle fasi iniziali della vita causano un ritardo dello sviluppo del sistema nervoso seguito da un deficit cognitivo e motore. Questo quadro clinico è denominato cretinismo.

Immagini del cervello realizzati tramite la tomografia ad emissione di positroni hanno dimostrato che, quando i livelli di triiodotironina sono ridotti, anche il flusso sanguigno nel cervello e il metabolismo cerebrale di glucosio sono più bassi. Questi dati possono spiegare il deficit psicomotorio degli individui ipotirotici (6)

L’ormone tiroideo aumenta anche la velocità e l’ampiezza dei riflessi nervosi periferici, la vigilanza e reattività a diversi stimoli, la memoria e la capacità di apprendimento.

L’ossificazione endocondrale è stimolata dalla triiodotironina, rendendo l’osso più lungo linearmente tramite la maturazione dei centri ossei epifisari. Anche se non è necessaria per la crescita lineare dell’osso dopo la nascita, la triiodotironina è essenziale per il corretto sviluppo delle ossa del feto.

La triiodotironina partecipa anche alla rimodellazione ossea negli adulti e il suo eccesso può causare osteoporosi.

La triiodotironina partecipa anche alla maturazione dell’epidermide e degli annessi cutanei. Anche il processo di degradazione di queste strutture è promosso dalla triiodotironina. Tanto l’eccesso quanto la deficienza di questo ormone, quindi, possono causare problemi dermatologici.

Anche il derma soffre l’influenza della triiodotironina, che inibisce la sintesi e aumenta la degradazione dei glicosaminoglicani, componenti fondamentali della matrice extracellulare dermale.

La triiodotironina aumenta la produzione di eritropoietina e, quindi, aumenta l’emopoiesi. L’ormone aumenta anche i livelli di 2,3-bisfosfoglicerato negli eritrociti, promuovendo la dissociazione dell’ossigeno dall’emoglobina, elevando quindi la disponibilità di ossigeno libero ai tessuti. Questo è un meccanismo di compensazione per la richiesta più elevata di ossigeno promossa dalla Triiodotironina.

La maturazione dei pre-adipociti ad adipociti è promossa dalla triiodotironina, che esercita diversi effetti riguardanti il metabolismo di lipidi. Tanto la degradazione quanto la sintesi del colesterolo sono promosse dall’ormone. Comunque, come la degradazione soffre un’azione tiroidea maggiore, negli stati di deficienza di triiodotironina i livelli plasmatici di colesterolo (associato alle lipoproteine a bassa densità – LDL) sono più alti. Il metabolismo del colesterolo è aumentato dall’ormone tiroideo anche grazie alla sintesi più elevata di recettori LDL sulla membrana delle cellule. L’ormone aumenta anche la lipolisi degli acidi grassi nel tessuto adiposo.

I mammiferi riescono a mantenere la temperatura corporea costante anche se la temperatura esterna soffre variazioni. Questa capacità coinvolge la generazione interna di calore, un processo denominato termogenesi obbligatoria. Negli ambienti di termoneutralità, la termogenesi obbligatoria è sufficiente. Comunque, negli ambienti più freddi, è necessaria l’attivazione di un altro meccanismo, la termogenesi indotta dal freddo, inclusa nella termogenesi facoltativa. La triiodotironina regola entrambi i meccanismi.

L’azione termogenica obbligatoria della triiodotironina avviene grazie all’attivazione dell’espressione delle proteine UCP. Le proteine UCP promuovono il ritorno di protoni attraverso lo spazio intermembranoso della membrana mitocondriale, senza l’attivazione dell’enzima ATP sintetasi e, quindi, senza produrre ATP. Questo flusso di protoni dissipa l’energia potenziale chimica dei protoni sotto la forma di calore. La triiodotironina aumenta anche la lipolisi, elevando la disponibilità di lipidi, fondamentali anch’essi per questo processo di generazione di calore che è denominato disaccoppiamento. Altro meccanismo di generazione di calore nella termogenesi obbligatoria è l’idrolisi dell’ATP da parte delle ATPasi, la cui attività è promossa dalla triiodotironina.

La termogenesi facoltativa è attivata da parte del sistema nervoso simpatico grazie a stimoli esterni, ma subisce un’influenza importante da parte della triiodotironina. Animali che soffrono di deficienza dell’ormone diventano ipotermici negli ambienti freddi poiché una carenza di triiodotironina rende questi animali incapaci di sostenere la risposta noradrenergica per la generazione di calore supplementare (la triiodotironina e le catecolamine hanno effetti sinergici).

Liotironina Sodica: caratteristiche e applicazioni

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Liotironina Sodica

 

La Liotironina Sodica (T3 sintetico) è un farmaco utilizzato come ormone tiroideo sostitutivo nel trattamento dell’ipotiroidismo e del coma mixedematoso (7).

È il più potente degli ormoni tiroidei attualmente in uso e agisce incrementando il metabolismo basale, interessando il metabolismo proteico e aumentando la sensibilità del corpo alle catecolamine. Rispetto alla Levotiroxina, ha un effetto più rapido e un’emivita più breve (emivita di 2,5 giorni).

Il primo farmaco che conteneva T3 era tecnicamente un estratto della tiroide, e venne somministrato per la prima volta ad un paziente con mixedema (una malattia della pelle associato con ipotiroidismo) nel 1891.(8) Gli estratti tiroidei naturali contengono livelli terapeuticamente vitali degli ormoni tiroidei T3 e T4, e sono stati ampiamente utilizzati nella pratica medica per più di 60 anni. Nel 1950, tuttavia, questi farmaci iniziarono lentamente a cedere il passo a nuovi farmaci tiroidei di sintesi, vale a dire la Levotiroxina Sodica e la Liotironina Sodica, che sono stati coerenti nel dosaggio e nell’effetto, e più desiderabile per i consumatori rispetto ai preparati di estratti animali. Anche se la Levotiroxina Sodica e la Liotironina Sodica sono entrambi ampiamente disponibili in molti paesi del mondo, fino ad oggi, la Liotironina conserva una porzione significativamente più piccola del mercato globale dei preparati tiroidei. Dato il suo veloce e potente effetto nell’esplicare le sue proprietà, la Liotironina rimane un farmaco tiroideo popolare tra gli atleti. Il Cytomel ® è il nome commerciale più conosciuto  per questo farmaco al di fuori degli USA, dove viene attualmente venduto con il marchio King Pharmaceuticals.

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La FDA richiede che il seguente avviso sia inserito nel foglietto illustrativo dei prodotti contenenti Liotironina Sodica venduti negli USA .: “farmaci con attività ormonale tiroidea, da soli o insieme ad altri agenti terapeutici, sono stati utilizzati per il trattamento dell’obesità. Nei pazienti eutiroidei, le dosi all’interno della gamma di esigenza ormonala giornaliera sono inefficaci per la riduzione del peso. Dosi maggiori possono produrre manifestazioni gravi o anche pericolose per la vita come la tossicità, in particolare quando somministrato in associazione con ammine simpaticomimetici come quelle utilizzate per i loro effetti anoressizzanti “.

Quando viene utilizzata per trattare l’ipotiroidismo mite, la dose iniziale tipica raccomandata per la Liotironina è di 25 mcg al giorno. La dose giornaliera quindi può essere aumentata di non più di 25 mcg ogni 1 o 2 settimane. La dose di mantenimento stabilita è di solito  25-75 mcg al giorno. Generalmente è raccomandata un unica somministrazione giornaliera  della dose. Anche se la Liotironina Sodica è ad azione rapida, i suoi effetti possono persistere nel corpo per diversi giorni dopo l’interruzione.

Esistono generalmente due approcci nell’assunzione della Liotironina nel Bodybuilding.

Nel primo approccio, l’obiettivo è di ottenere un aiuto nel  mantenere una composizione corporea ideale. In questo approccio, il dosaggio di T3 è molto basso, aggirandosi alla dose di 12,5 mcg /die, ma in alcuni casi arrivando  fino a 25 mcg / die. Con il dosaggio più basso, generalmente un test della tiroide mostrerà alcuna soppressione rilevabile anche con un uso prolungato. Con il dosaggio più elevato, è a volte osservata una soppressione moderata, ma i risultati sono superiori rispetto alla non assunzione di T3, e la soppressione risulta di breve risolvendosi rapidamente alla sospensione dell’uso  di T3 sintetico.

Nel secondo approccio, l’obiettivo è quello di ottenere un calo della percentuale di grasso sostanziale, anche se ciò indurrà una temporanea soppressione tiroidea. La dose migliore soppesando rischi e benefici è di circa 50 mcg / die, ma in alcuni casi può aumentare fino 75 mcg /die. Tale uso è preferibilmente di breve durata, limitandolo nel tempo a circa 8-12 settimane.

La letteratura indica un emivita per la Liotironina di 2,5 giorni. Partendo da ciò, la dose giornaliera può essere concentrata in una sola assunzione. Nonostante ciò, alcuni culturisti, specie con le dosi più alte, tendono a dividere il dosaggio in più volte al giorno.

Alti dosaggii di T3, tipicamente a partire da circa 75 mcg /die, ma in alcuni casi non iniziano fino ad una dose di circa 100 mcg / die, può causare tachicardia (frequenza cardiaca elevata) e debolezza muscolare, e può essere catabolico o almeno ridurre l’anabolismo. Alte dosi di steroidi anabolizzanti, ovviamente, tendono a mascherare quest’ultimo effetto.

Livelli molto elevati di T3 sono pericolosi per il cuore.

Alti livelli di T3 riducono i livelli di IGF-1, e ciò può ridurre gli effetti anabolizzanti del GH, ma non cambia l’efficacia sull’effetto lipolitico del GH.

L’effetto di ottundimento sull’efficacia del GH è particolarmente pronunciato quando il dosaggio di T3 è maggiore di 50 mcg /die, e sembra impercettibile se la dose rimane nel range dei 25 mcg / die.

Dopo un uso prolungato di T3 ad una dose soppressiva, la produzione endogena viene soppressa per qualche tempo dopo la sospensione del farmaco. Generalmente la durata è correlata alla lunghezza del precedente utilizzo del farmaco . In caso di utilizzo breve tipicamente non si verifica un periodo notevole di bassa funzionalità tiroidea post-ciclo , ma con cicli di lunga durata la bassa funzionalità tiroidea può essere misurata per periodi più lunghi fino ad arrivare in alcuni casi a circa sei settimane.

L’articolo presente in letteratura intitolato ““Recovery of pituitary thyrotropic function after withdrawal of prolonged thyroid-suppression therapy” fornisce un esempio delle difficoltà che si possono incontrare durante il recuperare di una buona funzionalità tiroidea dopo un lungo periodo di utilizzo dell’ormone sintetico.

Mentre in questo studio tutti i soggetti hanno ottenuto un recupero della normale funzionalità  della tiroide, come accade anche abitualmente nel uso nel bodybuilding, il livello  “normale” che hanno finito per raggiungere era comunque ad un livello verso il basso del range di normalità, cioè circa 40 mcg / dl di T4 totale e circa 80 ng / dl di T3 totale nel siero. Questi non sono i livelli auspicabili, e sono abbastanza bassi da compromettere il  metabolismo.

Tempo fa scrissi un interessante articolo nel quale esponevo una serie di integratori volti al miglioramento del funzionamento della tiroide, anche dopo un ciclo con T3 sintetico. Vi invito a leggerlo (o rileggerlo): INTEGRATORI ALIMENTARI PER IL MIGLIORAMENTO DELLA FUNZIONALITA’ TIROIDEA.

L’utilizzo della Liotironina, specie a dosi elevate, può determinare manifestazioni cliniche di ipertiroidismo, quali perdita di peso corporeo, tremori, cefalea, nausea, nervosismo, irritabilità, insonnia, aumento dell’appetito. 

La Liotironina è un vecchio farmaco ampiamente prescritto. Si può trovare facilmente in molte aree del mondo, ed è venduto in una varietà di differenti marchi  e forme generiche.  È importante notare che non si dovrebbe mai acquistare una forma iniettabile di questo farmaco. Questa forma è generalmente utilizzati solamente come prodotto di pronto soccorso, con effetti collaterali potenzialmente molto pericolosi se usato male.

In Italia era venduto sotto il nome di Titre (50cpr 20mcg) della Teofarma. Ora è disponibile solo in forma di soluzione da somministrazione in gocce sotto il nome di LIOTIR ® gocce da 20 mcg/ml di Liotironina sodica.  E’ comunque possibile trovarlo farmaceutico in altri paesi d’Europa. E’ possibile reperirlo anche dal mercato nero, con una bassa probabilità di incappare in prodotti non contenenti principio attivo (il rischio è trovarli anche sovradosati).

La Liotironina  è un composto molto efficace per favorire la perdita di grasso, ma ha gravi effetti collaterali quando assunta in dosi elevate. Con una cura adeguata nel calcolare le dosi, è un composto abbastanza facile da gestire. Dal momento che la Liotironina ha una stabilità limitata, è meglio che essa provenga da prodotti di qualità farmaceutica, con una seconda scelta sui prodotti generici del Terzo Mondo o in polvere relativamente fresca che deve essere accuratamente misurata nella preparazione delle dosi. Prodotti liquidi possono perdere potenza rapidamente e pertanto non sono una scelta ideale.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  • Wikipedia
  • William Llewellyn’s ANABOLICS 10th edition.
  • 1-http://www.sciencedirect.com/
  • 2-http://endo.endojournals.org/cgi/content/abstract/144/4/1241
  • 3-http://www.jbc.org/cgi/reprint/M511530200v1.pdf
  • 4-http://www.pnas.org/content/96/5/1959.full.pdf
  • 5-http://www.rajhanshealthcare.com/article1.htm
  • 6-http://jcem.endojournals.org/cgi/reprint/86/8/3864.pdf
  • 7-http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/medmaster/a682462.html
  • 8- The emergence of endocrinology. Welbourn RB. Gesnerus. 1992;49 Pt 2:137-50.

Tiroxina/Levotiroxina Sodica (T4)

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Tiroxina

 

La L-tiroxina o tetraiodo-L-tironina (T4) è uno degli ormoni iodati prodotti dalle cellule tiroidee insieme alla 3,5,3′-triiodo-L-tironina (T3) e alla L-diiodotironina (T2). Si usa denominarla anche T4, in opposizione all’altro ormone tiroideo circolante – T3 (il numero indica il numero di atomi di iodio presenti), che è la forma più attiva dell’ormone, avendo un’affinità di legame con il sito recettore 10 volte maggiore.

È sintetizzata nelle cellule follicolari della tiroide a partire da una grossa glicoproteina nota come tireoglobulina, accumulata nella colloide dei follicoli. Dopo la sintesi, è immessa nel circolo ematico assieme alla T3, dove viaggiano principalmente legate a proteine plasmatiche, che le proteggono dal metabolismo e dall’escrezione: la TBG (globulina legante la tiroxina, in inglese Thyroxine Binding Globulin) ne lega il 75%, il resto è legato all’albumina e alla prealbumina. Una piccola quota (circa lo 0,03% di T4 e lo 0,3% di T3) viaggia come ormone libero, le cosiddette fT4 e fT3 (f=free, cioè libere), che rappresentano la frazione fisiologicamente attiva, cioè capace di legarsi al proprio recettore.

La tiroxina è la più presente nel sangue, rappresentando il 90% del totale degli ormoni tiroidei, e la sua emivita è relativamente elevata (6 giorni) contro 1 giorno per T3. Tuttavia, viene convertita in parte in T3 per esplicare i suoi effetti. Gli ormoni tiroidei agiscono sul metabolismo corporeo in diversi modi:

  • Aumentano il consumo di ossigeno e la produzione di calore (con aumento della temperatura corporea)
  • Stimolano la sintesi proteica e positivizzano il bilancio dell’azoto (indice di utilizzo delle proteine per la loro sintesi)
  • Aumentano la gluconeogenesi e la glicogenolisi
  • Stimolano la sintesi, la mobilizzazione e il catabolismo del colesterolo e dei lipidi in genere. L’azione catabolica è prevalente

Gli ormoni tiroidei aumentano la velocità dei processi ossidativi cellulari e regolano il metabolismo della maggior parte dei tessuti. In generale, si ha un effetto prevalentemente anabolico a basse dosi, mentre a dosi elevate si ha un’azione catabolica. Questa azione bifasica è evidente nei confronti del metabolismo del glicogeno, delle proteine e dei lipidi.

Inoltre, T4 e T3 regolano l’attività del sistema adrenergico agendo sulla responsività dei tessuti periferici alle catecolamine. Un loro eccesso, come negli ipertiroidismi, causa un aumento della frequenza cardiaca e della contrattilità miocardica; un aumento della gittata pulsatoria e della gittata cardiaca; la diminuzione delle resistenze periferiche causata dalla vasodilatazione; un aumento del flusso sanguigno locale nella cute (con conseguente sudorazione e aumento della temperatura), nei muscoli, nel cuore e nell’encefalo. Questi cambiamenti sono il risultato di vari fattori: azione inotropa (aumento della forza di contrazione cardiaca) e cronotropa (aumento della frequenza cardiaca) positiva degli ormoni tiroidei, aumentata responsività all’azione delle catecolamine, aumentata richiesta periferica di ossigeno.

Nel corso della vita giovanile, la tiroxina e la sua forma più attiva T3, in concerto con il GH (ossia l’ormone somatotropo, secreto dall’adenoipofisi) controllano l’accrescimento. Gli ormoni tiroidei sono indispensabili allo sviluppo dell’apparato scheletrico e alla maturazione di quello riproduttivo.

Tra gli effetti biologici degli ormoni tiroidei ricordiamo:

  1. Termogenesi e consumo di ossigeno: l’azione più rimarchevole della T3 è quella di potenziare il consumo di ossigeno e la produzione di calore da parte di vari tessuti, aumentando così il metabolismo basale, attraverso un’azione sia sulla respirazione mitocondriale sia sul tessuto adiposo bruno (2).
  2. Metabolismo glucidico e lipidico: gli ormoni tiroidei aumentano l’assorbimento del glucosio intestinale, la gluconeogenesi epatica, la glicogenolisi e la lipolisi e accelerano il catabolismo dell’insulina, con conseguente ridotta tolleranza al glucosio o aumentato fabbisogno di insulina nei soggetti diabetici. Gli ormoni tiroidei influenzano anche l’assetto lipidico; ad esempio, nell’ipertiroidismo la colesterolemia si riduce grazie alla rimozione delle lipoproteine LDL per un aumento dei loro recettori tessutali; nell’ipotiroidismo, invece, il catabolismo delle LDL è ritardato (2).
  3. Sistema nervoso simpatico: gli ormoni tiroidei favoriscono un aumento del numero dei recettori β-adrenergici e potenziano l’azione delle catecolamine anche a livello post-recettoriale (2).
  4. Apparato cardiovascolare: gli ormoni tiroidei determinano un aumento della frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo) e della forza di contrazione del miocardio (effetto inotropo positivo). La T3, inoltre, ha la capacità di ridurre le resistenze vascolari periferiche, inducendo una vasodilatazione delle arteriole (2).  

In ambito clinico, il dosaggio della frazione libera (quella non legata alle proteine di trasporto plasmatiche) del T4 e del T3 (fT4 e fT3), essendo la quota responsabile delle azioni sui tessuti, unita al dosaggio dell’ormone tireostimolante (TSH), permette la diagnosi della maggior parte delle malattie tiroidee.

A livello farmacologico, la tiroxina (nella sua versione sintetica) è usata per la terapia sostitutiva nei pazienti con ipotiroidismo e cretinismo o per la soppressione del TSH nei pazienti con gozzo non tossico. (1)

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Levotiroxina Sodica

 

 

La Levotiroxina sodica (T4 sintetico) è stata il primo farmaco  tiroideo sintetico ad essere venduto negli Stati Uniti, ed è stato introdotto sul mercato nel 1955 dalla Flint Laboratories sotto il nome di Synthroid. (3) Il farmaco ha una lunga storia di utilizzo terapeutico sia negli USA che a livello internazionale, e per decenni è stato il farmaco più ampiamente prescritto per il trattamento del ipotiroidismo. Il marchio Synthroid è stata storicamente il quello di maggior successo (parlando del T4 sintetico), con una stima che ha mantenuto  l’85% delle vendite totali di Levotiroxina e un fatturato annuo di 600 milioni di dollari(secondo le stime del 1990 ). Nelle comunità del Bodybuilding e del Fitness , tuttavia, l’uso della Levotiroxina è di secondo piano dal momento che l’atleta preferisce la forma sintetica del più attivo T3 (Liotironina sodica). Dal momento che la Levotiroxina è più debole e necessità della conversione epatica in T3; cosa che viene a scarseggiare in situazioni di dieta ipocalorica.

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Il marchio Synthroid in sé ha una lunga e talvolta controversa storia. (4) Molti anni dopo la sua creazione ad opera delle Flint Laboratories, il Synthroid godeva di un monopolio virtuale sul mercato della Levotiroxina sodica. I farmaci generici contenenti Levotiroxina sodica cominciarono finalmente a prendere una quota di vendite nel mercato agli inizi degli anni ’80. In risposta,  la Flint Laboratories finanziò uno studio presso l’Università della California nel 1986, il quale doveva tentare di dimostrare che il Synthroid aveva un valore terapeutico più alto rispetto ai suoi omologhi generici. Lo studio venne completato nel 1990 dimostrando, però,   che i farmaci generici hanno uguale efficacia del Synthroid.(5) La Flint applicò una clausola nel suo contratto affinché l’università potesse pubblicare lo studio solo dopo aver richiesto l’approvazione alla società. Una battaglia legale sulla sua pubblicazione ne seguì. Anche dopo che la Flint Laboratories fu venduta alla Boots e, successivamente, la Boots venne venduta alla Knoll, la pubblicazione dello studio ha subito rigorose opposizioni. Finalmente è stato ordinato in pubblicazione nel 1997. Una causa legale seguì, a causa della cattiva condotta nella questione della pubblicazione dello studio e i seguenti reclami dei consumatori costretti a pagare da 2 a 3 volte di più per un farmaco di marca rispetto all’equivalente generico. Knoll alla fine stabilì un rimborso di 135 milioni di dollari.

Quando la Levotiroxina viene utilizzata per il trattamento dell’ipotiroidismo da lieve a moderato, la dose media è di circa 1,7 mcg / kg / die. Ciò equivale ad un dosaggio di circa 100-125 mcg / die per un adulto di 70Kg. La dose terapeutica completa può essere data dall’inizio della terapia in pazienti adulti altrimenti sani. Si noti che a causa della lunga emivita della Levotiroxina, l’effetto terapeutico di picco a una data dose non può essere raggiunto prima di 4-6 settimane.

Quando viene utilizzato (off-label) per accelerare la perdita di grasso dagli atleti, il protocollo tipico consiste nel partire con una dose minima per poi raggiungere gradualmente la dose piena necessaria in modo che il corpo abbia sufficiente  tempo per adeguarsi ai mutevoli livelli dell’ormone tiroideo. In generale, un soggetto inizia con un basso dosaggio di 25-50 mcg, e lentamente ne aumenta la quantità di 25-50 mcg ogni uno o due giorni. Il dosaggio finale solitamente si attesta nella gamma dei 100-150 mcg, e raramente supera i 250 mcg/die. E ‘importante ricordare che i farmaci tiroidei sono farmaci forti con un significativo potenziale di effetti collaterali. Gli individui prudenti e informati saranno sicuri di non usare quantità eccessive di Levotiroxina sodica, né di continuare il trattamento per più di otto settimane. Inoltre, è generalmente consigliabile anche ridurre il dosaggio di Levotiroxina  gradualmente al termine di ogni ciclo. Ciò è solitamente applicato riducendo la dose di 25 mcg ogni due o tre giorni. Il punto della questione, ancora una volta, è quello di contribuire ad evitare ogni cambiamento improvviso dei livelli ormonali che altrimenti potrebbero innescare effetti collaterali. Si noti che a causa della natura ad azione lenta della Levotiroxina sodica, può richiedere diverse settimane o più affinché il farmaco attivo venga pienamente eliminato dal corpo.

La terapia medica dell’ipotirodismo con Levotiroxina sembra ben tollerata e priva di particolari effetti collaterali, quando il dosaggio utilizzato rispecchia le reali necessità del paziente o l’atleta non esagera con la dose cadendo in uno stato di ipertiroidismo.

Come già accennato, le reazioni avverse rientrano evidentemente  nella sintomatologia dell’ipertiroidismo con :

  • Disturbi cardiovascolari : aritmie, tachicardia, dolore anginoso, ipertensione, insufficienza e arresto cardiaco;
  • Disturbi del sistema nervoso centrale : cefalea, ipereccitabilità, insonnia, tremori, labilità emotiva ed epilessia;
  • Disturbi dermatologici : perdita di capelli e reazioni infiammatorie diffuse;
  • Disturbi endocrini : alterazioni del ciclo mestruale e della funzionalità surrenalica;
  • Disturbi gastro-intestinali e ghiandole annesse : alterazioni transaminasi, nausea, vomito, crampi e dolori addominali;
  • Disturbi muscolo scheletrici : osteoporosi, debolezza e crampi muscolari.

La FDA richiede che il seguente avviso sia presente all’interno della scatola del Synthroid (e della Liotironina sodica, T3): “Gli ormoni tiroidei degli Stati Uniti, tra cui la Levotiroxina sodica, da solo o con altri agenti terapeutici, non deve essere utilizzata per il trattamento dell’obesità o per la perdita di peso. Nei pazienti eutiroidei, le dosi all’interno della gamma di esigenza ormonale giornaliere sono inefficaci per la riduzione del peso. Dosi maggiori possono produrre gravi effetti collaterali minacciosi per la vita coma la tossicità, in particolare quando somministrato in associazione con ammine simpaticomimetiche come quelle utilizzati per i loro effetti anoressizzanti. ”

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Anche se la Levotiroxina sodica è un farmaco ampiamente prodotto in tutto il mondo, non è così comune sul mercato nero come la più potente Liotironina sodica. E’ facilmente reperibile in farmacia con presentazione di regolare ricetta medica; in Italia la Levotiroxina è venduta singolarmente sotto il nome commerciale di Eutirox® (della Merck Serono) o come farmaco generico dalla Teva.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  • Wikipedia
  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 03.02.2011
  2. ^ a b c d E. Puxeddu, F. Santeusanio Malattie della Tiroide. Estratto da Trattato di Medicina Interna fondato da Paolo Larizza, Volume III, Malattie delle ghiandole endocrine, del metabolismo e della nutrizione a cura di Paolo Brunetti e Fausto Santeusanio; Piccin Nuova Libraria, 2011.
  3. William Llewellyn’s ANABOLICS 10th edition.
  4. Why do we continue to write for Synthroid? Volume XI, Issue 8 Harold J. DeMonaco, M.S., Director of Drug Therapy Management. A publication of the Drug Therapy Committee, Massachusetts General Hospital and the Massachusetts General Physicians Organization.
  5.  Bioequivalence of generic and brand-name levothyroxine products in the treatment of hypothyroidism. Dong BJ. Hauck WW. Gambertoglio JG. Gee L. White JR. Bubp JL. Greenspan FS. JAMA. 1997; 277: 1205-1213.