Steroidi Anabolizzanti Androgeni e perdita dei capelli (alopecia androgenetica) – Trattamento e prevenzione [Parte 2] –

Nella prima parte di questa serie di articoli dedicati alla calvizie maschile AAS-correlata, o alopecia androgenetica, ho esposto come funzionano grosso modo la crescita dei capelli e questa condizione di base genetica. In questo secondo articolo evidenzierò alcune modalità di trattamento che possono contrastare lo sviluppo della calvizie androgenetica.

Farmacologia per il trattamento della alopecia adrogenetica:

Dato il ruolo centrale degli androgeni nello sviluppo di questa condizione, non deve sorprendere che alcune modalità di trattamento abbiano preso di mira questo fattore centrale. Un farmaco approvato dalla FDA che agisce in senso di contrasto al fattore androgeno è la Finasteride (orale). Si tratta di un farmaco che inibisce l’enzima responsabile della conversione del Testosterone nel più potente androgeno Diidrotestosterone (DHT). Un’altra classe di farmaci, di cui nessun membro è ancora approvato per questo trattamento, è costituita dagli antagonisti del recettore degli androgeni. Questi agiscono antagonizzando gli effetti del DHT e di altri androgeni a livello dei recettori (ad esempio, la Topilutamide).

Un altro farmaco approvato dalla FDA, e al momento della stesura di questo articolo, da tale ente, ne sono stati approvati solo 2, è il Minoxidil topico. Il trattamento dell’alopecia androgenetica con il Minoxidil non è emerso in seguito ai progressi nella comprensione della patologia. In realtà è stato utilizzato per un’altra patologia (anche se somministrata per via orale), ovvero l’ipertensione, e si è scoperto per caso che portava alla crescita dei capelli in questi pazienti. Si è quindi iniziato a provarlo come trattamento per l’alopecia androgenetica e voilà, ha funzionato.

Pur non essendo un farmaco, la terapia con plasma ricco di piastrine (PRP) si è affermata negli ultimi anni come una valida opzione terapeutica. Il PRP è semplicemente plasma sanguigno che contiene più piastrine del normale plasma sanguigno. Queste piastrine contengono una serie di fattori di crescita [infatti le piastrine sono anche un “serbatoio” di fattori di crescita, che giocano un ruolo fondamentale nella riparazione dei tessuti, in risposta ad una lesione di origine patologica o traumatica] e citochine che si ritiene svolgano un ruolo importante nello stimolare la crescita dei capelli. Il PRP viene quindi iniettato ripetutamente nelle aree interessate con piccoli aghi.

Altre modalità di trattamento sono incentrate sul ruolo delle prostaglandine nello sviluppo della calvizie maschile. Le prostaglandine sono molecole lipidiche derivate dall’acido grasso Arachidonico. Ne esistono diverse e si ritiene che alcune di esse favoriscano l’alopecia androgenetica, mentre altre ne inibiscano la progressione. Per questo motivo, sono stati sviluppati farmaci che hanno come bersaglio gli enzimi responsabili della produzione di alcune di queste prostaglandine.

Infine, nello sviluppo dell’alopecia androgenetica sono coinvolte diverse vie di segnalazione, tra cui la via di segnalazione Wnt/β-catenina. È una via coinvolta in una miriade di processi, ma in questo articolo mi concentrerò solo sul suo ruolo nell’alopecia androgenetica. In breve, l’attivazione di questa via da parte delle proteine Wnt porta all’accumulo di β-catenina stabile nella cellula, che trasloca nel nucleo e poi sovra-regola i geni bersaglio di Wnt. Questi geni sembrano svolgere un ruolo importante nel follicolo pilifero e nel ciclo pilifero. Per questo motivo, sono stati sviluppati farmaci che modulano questa via.

Nelle sezioni seguenti approfondirò il funzionamento delle modalità di trattamento più convenzionali, ovvero la Finasteride orale e il Minoxidil topico. Inoltre, tratterò la controparte topica della Finasteride e la controparte orale del Minoxidil. Nel prossimo articolo mi concentrerò sui trattamenti più sperimentali, ovvero gli antagonisti topici dei recettori degli androgeni e le prostaglandine, la terapia PRP e i modulatori della segnalazione Wnt.

Inibitori orali della 5α-reduttasi (Finasteride/Dutasteride):

Questa classe di farmaci agisce sul ruolo centrale che gli androgeni svolgono nella patologia. In particolare, inibiscono la conversione del Testosterone nel più potente androgeno DHT da parte degli enzimi 5α-reduttasi. Sono noti tre isozimi della 5α-reduttasi, giustamente denominati tipo I, tipo II e tipo III. Il farmaco Finasteride è potente nell’inibire il tipo II e il tipo III, ma è relativamente debole nell’inibire il tipo I [1]. La Dutasteride è potente nell’inibire i tipi I e III, anche se in uno studio che ha valutato l’efficacia per tutti e tre gli isozimi è risultata circa quattro volte meno potente nell’inibire il tipo II rispetto alla Finasteride [1]. Tuttavia, studi condotti prima della scoperta del tipo III suggeriscono che la Dutasteride è circa 3 volte più potente della Finasteride sul tipo II [2]. Non è chiaro quale sia la causa di questa discrepanza. Tuttavia, uno studio condotto su uomini con iperplasia prostatica benigna ha dimostrato che la Dutasteride è superiore alla Finasteride in termini di soppressione del DHT sierico [3]. La somministrazione una volta al giorno per 24 settimane di 0,5mg di Dutasteride, 5,0mg di Dutasteride o 5,0mg di Finasteride ha portato a una riduzione del DHT sierico rispettivamente del 94,7, 98,4 e 70,8%.

Differenze molecolari tra Finasteride e Dutasteride

L’isoenzima di tipo III è espresso in modo ubiquitario in alte concentrazioni, anche nella pelle [1]. In particolare, anche il tipo I è espresso nella pelle in misura apprezzabile. Pertanto, la Finasteride porta a una soppressione incompleta dell’attività della 5α-reduttasi. Pertanto, i follicoli piliferi potrebbero essere ancora esposti in modo significativo al DHT come risultato della produzione locale di tale androgeno. Uno studio ha riscontrato una riduzione dei livelli di DHT del cuoio capelluto del 43% dopo 28 giorni di somministrazione di 5mg di Finasteride al giorno [4]. Un altro studio ha rilevato una riduzione del 69% dopo 42 giorni con lo stesso dosaggio [5]. Un altro studio ha misurato i livelli di DHT del cuoio capelluto dopo il trattamento con Finasteride o Dutasteride per 24 settimane [6]. Il DHT è diminuito del 41% negli uomini che hanno ricevuto 5mg di Finasteride al giorno, mentre è diminuito del 51% con 0,5mg di Dutasteride al giorno e del 79% con 2,5mg di Dutasteride al giorno. Non è chiaro il motivo per il quale uno studio abbia riscontrato una diminuzione relativamente elevata dei livelli di DHT del cuoio capelluto, pari al 69%, mentre gli altri due hanno riscontrato una diminuzione del 41-43%. Tuttavia, poiché uno di questi studi ha effettuato un confronto testa a testa, è chiaro che la Dutasteride determina una maggiore soppressione del DHT nel cuoio capelluto. Il che è prevedibile, vista la sua forte capacità di ridurre anche i livelli sierici di DHT rispetto alla Finasteride, che riflette ciò che accade nei tessuti periferici nel loro complesso.

“Schizzo” rappresentativo del meccanismo di conversione del Testosterone in DHT da parte dell’Enzima 5α-reduttasi. La 5α-reduttasi funziona utilizzando il potere riducente del NADPH per effettuare uno spostamento di idruri sul doppio legame di carbonio dell’anello, causando la formazione di enolato e la successiva tautamerizzazione per formare il DHT.

Anche se la risposta al trattamento può variare in modo sostanziale, nel complesso la risposta al trattamento può essere considerata buona. In un ampio studio randomizzato e controllato in doppio cieco, è stato osservato un aumento della crescita dei capelli nel 48% degli uomini trattati con Finasteride, mentre è stato osservato solo nel 7% degli uomini trattati con placebo [7]. Una meta-analisi di rete del 2014 ha concluso che la Finasteride e la Dutasteride hanno un’efficacia simile [8]. Tuttavia, vale la pena notare che alcuni studi hanno dimostrato una superiorità (seppur minima) della Dutasteride rispetto alla Finasteride [6, 9]. Anche le linee guida 2018 del Forum Europeo di Dermatologia segnalano che “la Dutasteride orale 0,5mg/die può essere presa in considerazione in caso di inefficacia di un precedente trattamento con 1mg di Finasteride per 12 mesi come trattamento di seconda linea per migliorare o prevenire la progressione dell’AGA in pazienti maschi di età superiore ai 18 anni con alopecia androgenetica da lieve a moderata” [10].

La struttura della 5-α reduttasi 2 steroidea umana (SRD5A2) comprende sette transmembrane (7 TM) e sei anse. Il Diidronotinammide Adenina Dinucleotide Fosfato (NADPH) (arancione) si trova all’interno del sito di legame. I residui cruciali per l’interazione con il ligando sono colorati in giallo.

Tuttavia, è importante sottolineare che tutti questi studi sono stati condotti su uomini con livelli di Testosterone fisiologici. C’è una differenza logica tra questa situazione e quella in cui un consumatore di steroidi anabolizzanti androgeni somministra dosi elevate di Testosterone, spesso in combinazione con altri steroidi anabolizzanti androgeni. Innanzitutto, non è chiaro quanto sia efficace questa modalità di trattamento con dosi elevate di Testosterone utilizzate da sole. Dopo tutto, nonostante la diminuzione del DHT, l’azione androgena aumenterà ancora in modo significativo a causa degli alti livelli di Testosterone stesso. In secondo luogo, poiché agisce attraverso l’inibizione della 5α-reduttasi, in pratica non agisce su altri AAS diversi dal Testosterone. Dopo tutto, tra gli AAS comunemente usati, solo il Testosterone viene convertito nell’organismo in un androgeno più potente in misura significativa. Inoltre, l’uso concomitante di un inibitore della 5α-reduttasi con il Nandrolone potrebbe peggiorare la situazione. Il motivo è che, a differenza del Testosterone, il Nandrolone viene convertito in un androgeno meno potente (Diidronandrolone) del suo precursore [11]. Quindi, mentre l’effetto del Testosterone viene amplificato dalla 5α-riduzione, nel caso del Nandrolone viene indebolito. È quindi logico che questa classe di farmaci sia più efficace nei cicli di AAS che utilizzano dosi relativamente basse di Testosterone. È ovvio che dosaggi più elevati, così come la combinazione con altri AAS, rendono questa modalità di trattamento molto meno efficace.

AAS comuni e loro capacità di essere 5α-ridotti nell’organismo. Tabella tratta da Book on Steroids.

Nel complesso, i 5α-inibitori sono ben tollerati [14]. Tuttavia, sono stati segnalati disfunzioni sessuali ed effetti collaterali psichiatrici. Sebbene non sia stato stabilito un nesso causale, l’evidenza aneddotica di cambiamenti d’umore e piccoli studi che riportano sintomi depressivi legati all’uso di Finasteride hanno portato all’aggiunta della depressione come reazione avversa nell’etichettatura del farmaco nel 2011 [14]. In ogni caso, ciò suggerisce che questo effetto collaterale è piuttosto raro. La disfunzione erettile sembra essere più comune. Una meta-analisi del 2010 suggerisce che, rispetto al placebo, 1 persona su 80 sperimenterà una disfunzione erettile in seguito all’uso di Finasteride [15]. Tuttavia, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa rispetto al placebo per quanto riguarda la diminuzione della libido o la disfunzione dell’eiaculazione. Nel 2013, inoltre, circa 1 persona su 80 può avere ginecomastia a causa del suo uso rispetto al placebo [16]. Gli effetti collaterali di solito si risolvono dopo l’interruzione del composto, anche se si suggerisce che in alcuni casi persistano. Questa è chiamata anche sindrome post-Finasteride ed è descritta come una “costellazione di sintomi sessuali, fisici e psicologici che si sviluppano durante e/o dopo l’esposizione alla Finasteride e persistono dopo la sospensione del farmaco” [17]. In letteratura esiste un notevole dibattito sull’esistenza o meno della sindrome post-Finasteride [17, 18, 19]. Un articolo si è spinto fino a suggerire che possa rappresentare un disturbo delirante, affermando che: “Presentiamo il primo caso di PFS [sindrome post-Finasteride] nella nostra pratica ventennale di prescrizione di Finasteride orale per il trattamento della calvizie maschile, con prove circostanziali che la PFS possa rappresentare un disturbo delirante di tipo somatico, forse su uno sfondo di disturbo istrionico di personalità, e con il potenziale di una malattia psicogena di massa a causa della sua copertura mediatica.” [19] In ogni caso, anche se è ovviamente difficile ottenere prove solide di un legame causale, la mancanza di dati sufficienti per stabilirlo non significa che non sia reale. Pertanto, sembra prudente sostenere ulteriori ricerche per delineare un quadro più chiaro del legame causale con l’uso di Finasteride, dell’incidenza e della fisiopatologia, mantenendo al contempo una posizione di cautela e informando il pubblico di questo raro possibile effetto collaterale.

Finasteride topica:

Sembra abbastanza chiaro che gli effetti collaterali dell’uso di Finasteride per via orale derivino dalla sua esposizione sistemica. Di conseguenza, è molto ragionevole cercare di formulare una versione topica che si rivolga specificamente al cuoio capelluto, riducendo al minimo l’esposizione sistemica. Ed è proprio quello che è successo.

Già nel 1997 – lo stesso anno in cui la Finasteride orale ha ricevuto l’approvazione della FDA per il trattamento dell’alopecia androgenetica – sono stati pubblicati i risultati del primo studio clinico che valutava gli effetti di una soluzione topica di Finasteride allo 0,005% sull’alopecia androgenetica [20]. Il piccolo studio, della durata di 16 mesi e controllato con placebo, ha evidenziato un vantaggio significativo della Finasteride topica (1ml due volte al giorno) rispetto al placebo. È interessante notare che nessun paziente ha sperimentato alcun effetto indesiderato locale o sistemico. Inoltre, non sono state osservate variazioni del Testosterone totale e libero o del Diidrotestosterone nel siero, a conferma della sua minima esposizione sistemica. Tuttavia, uno studio successivo condotto dall’azienda farmaceutica Polichem S.A. con una soluzione topica allo 0,25% ha rilevato una significativa soppressione del DHT sierico dopo dosi multiple (1 ml due volte al giorno) della soluzione topica, paragonabile a quella della Finasteride orale da 1 mg (circa -70%) [21]. Uno studio successivo degli stessi ricercatori ha esaminato gli effetti di un regime di dosaggio meno frequente (1 mL una volta al giorno) e di dosaggi inferiori (0,1, 0,2, 0,3 e 0,4 mL una volta al giorno) [22]. Mentre il dosaggio di 1 ml al giorno ha portato a una soppressione del DHT sierico simile a quella della Finasteride orale, gli altri regimi di dosaggio hanno portato a riduzioni del 47,7, 44,1, 26,2 e 24,2% per il gruppo da 0,4, 0,3, 0,2 e 0,1ml, rispettivamente. La soppressione del DHT nel cuoio capelluto è stata favorevole anche per l’applicazione topica. Un mg di Finasteride orale ha portato a una riduzione del 51,1% del DHT del cuoio capelluto rispetto al basale, mentre i gruppi topici da 0,4, 0,3, 0,2 e 0,1ml hanno registrato una riduzione rispettivamente del 54,3, 37,2, 46,8 e 52,3%. Queste dosi più basse mostrano una farmacocinetica favorevole: minore soppressione del DHT sierico rispetto alla Finasteride orale, pur mantenendo una soppressione simile del DHT del cuoio capelluto.

Sono state prodotte anche altre formulazioni, poiché ci sono molti modi per farlo [23]. Ma il punto è che è possibile ottenere una sostanziale soppressione del DHT del cuoio capelluto, riducendo al contempo la soppressione del DHT in altri tessuti, che si riflette in una minore diminuzione dei livelli di DHT nel siero. E, quindi, potrebbe avere un profilo di sicurezza più favorevole, pur mantenendo l’efficacia.

È chiaro che la Finasteride topica è efficace [24]. Alcuni studi suggeriscono che funziona almeno come la Finasteride orale, o addirittura leggermente meglio, sebbene utilizzino formulazioni topiche diverse di cui non è sempre chiaro in che misura sopprimano anche il DHT sierico. In ogni caso, un recente studio di fase III ha concluso che una soluzione topica di Finasteride in spray ha un’efficacia simile a quella della Finasteride orale, ma con un’esposizione sistemica nettamente inferiore e un minore impatto sul DHT sierico (34,5% contro 55,6% di soppressione) [25]. Penso che sia questione di tempo prima che una formulazione topica di Finasteride venga approvata dalla FDA e prima che si sappia come i suoi effetti avversi siano correlati a quelli della Finasteride orale. Come nota finale, le formulazioni topiche possono naturalmente causare una certa irritazione cutanea locale (tra cui prurito, sensazione di bruciore ed eritema) [26].

Minoxidil topico:

Il Minoxidil è un farmaco scoperto per caso per il trattamento dell’alopecia androgenetica. Inizialmente veniva utilizzato per trattare l’ipertensione con il nome commerciale di Loniten. Tuttavia, i medici che curavano questi pazienti hanno notato che portava all’ipertricosi, compresa la crescita dei capelli del cuoio capelluto e l’inversione dell’alopecia androgenetica in alcuni casi [26]. Naturalmente l’ipertricosi, ovvero la crescita eccessiva di peli su tutto il corpo, è un effetto indesiderato. L’ideale è che si concentri sul cuoio capelluto. Non deve quindi sorprendere che nel 1988 sia stata prodotta e successivamente approvata dalla FDA una formulazione topica per il trattamento dell’alopecia androgenetica.

Il Minoxidil funziona come un pro-farmaco, cioè deve essere prima convertito in un metabolita attivo. Più precisamente, deve essere convertito in Minoxidil solfato [27, 28]. A sua volta, questa molecola agisce sui canali del Potassio sensibili all’ATP aprendoli. Nelle cellule muscolari lisce vascolari, questo porta a una minore eccitabilità elettrica della cellula. Di conseguenza, si verifica una vasodilatazione dei vasi sanguigni, con conseguente abbassamento della pressione arteriosa. Sebbene il suo meccanismo d’azione nell’alopecia androgenetica sia ancora da chiarire, i ricercatori pensano che sia in qualche modo collegato a questo effetto sui canali del Potassio [27, 29]. Ad esempio, aumentando il flusso sanguigno alla papilla dermica. In ogni caso, le prove indicano che il Minoxidil accorcia la fase telogen aumentando la fase anagen e porta a un’inversione della miniaturizzazione.

Il Minoxidil topico è disponibile in concentrazioni del 2 e del 5%, con il 5% che funziona meglio e dà una risposta più precoce al trattamento rispetto al 2% [30]. Sebbene sia difficile da confrontare, la Finasteride orale sembra essere chiaramente più efficace del Minoxidil al 2%. Se si esamina una meta-analisi che elenca la differenza media nel numero di capelli per cm quadrato, la Finasteride orale ha portato a una media di 18,37 capelli, il Minoxidil al 5% due volte al giorno a 14,94 capelli e il Minoxidil al 2% due volte al giorno a 8,11 capelli. Si presume che ci sia una percentuale considerevole di uomini che non risponde al trattamento a causa della bassa espressione dell’enzima (SULT1A1) responsabile della conversione del Minoxidil nel suo metabolita attivo solfato. Poiché sono necessari diversi mesi prima che la risposta al trattamento diventi evidente, un test diagnostico per escludere i non responder basato sull’attività della sulfotransferasi follicolare potrebbe essere promettente [31]. Tuttavia, questo test non è ancora in uso in ambito clinico. Un altro sviluppo interessante è quello dei coadiuvanti per aumentare l’attività del SULT1A1. Un recente studio su piccola scala ha dimostrato un tasso di risposta più elevato in coloro che combinano il Minoxidil con un “SULT1A1 booster” rispetto al placebo [32].

Struttura molecolare dell’Enzima SULT1A1.

Come nel caso dell’uso di Minoxidil orale, anche il Minoxidil topico può causare ipertricosi. Le sedi più comuni sono il viso, il collo, le mani, le braccia e le gambe. Una parte di essa potrebbe essere dovuta a un effetto sistemico in soggetti sensibili [33], anche se si deve presumere che la maggior parte di essa derivi dall’esposizione accidentale di queste aree con la preparazione topica. In alcuni casi il Minoxidil può anche indurre una certa dispersione iniziale. Si pensa che ciò sia dovuto al fatto che il Minoxidil innesca la transizione dei follicoli piliferi dalla fase telogen alla fase anagen [29]. Infine, si dovrebbe evitare l’uso concomitante di Aspirina, Acido Acetilsalicilico, (a basso dosaggio, che inibisce l’attività del SULT1A1 [34]. Ciò può influire negativamente sulla sua efficacia.

Infine, è difficile dire quanto questo farmaco sia efficace contro l’alopecia androgenetica legata all’uso di dosi elevate di AAS. In ogni caso, il farmaco deve essere utilizzato per diversi mesi per poterne valutare l’efficacia. Si consiglia l’applicazione di 1ml due volte al giorno.

Minoxidil orale:

Il Minoxidil orale non viene più prescritto molto spesso, poiché altri farmaci per la riduzione della pressione sanguigna, più efficaci e meglio tollerati, sono entrati in commercio. Tuttavia, viene ancora prescritto occasionalmente nel trattamento dell’ipertensione grave che non risponde bene a questi altri farmaci. A questo scopo vengono prescritti dosaggi che vanno da 5 a 40mg al giorno. Gli effetti collaterali relativamente comuni sono la tachicardia (frequenza cardiaca elevata), l’ipertricosi (come già detto) e le alterazioni dell’attività elettrica del cuore riflesse dall’elettrocardiogramma (ECG). Per il trattamento dell’alopecia androgenetica, negli studi clinici sono stati utilizzati dosaggi inferiori, che vanno da 0,25mg a 5mg al giorno [35].

Sebbene sia difficile paragonarne l’efficacia rispetto ad altre opzioni terapeutiche, il farmaco sembra essere abbastanza efficace, soprattutto a dosaggi elevati, da 2,5 a 5,0mg al giorno [35]. Gli autori di uno studio che ha utilizzato 5mg al giorno in 30 uomini per 24 settimane hanno suggerito che funziona chiaramente meglio del Minoxidil topico e della Finasteride o Dutasteride per via orale [36]. Hanno basato questa affermazione sul confronto della loro percentuale di soggetti migliorati (100% in effetti) con i risultati riportati in una manciata di altri studi, nonché sull’aumento del numero totale di capelli riscontrato nel loro stesso studio.

Tuttavia, sebbene il Minoxidil abbia fatto un lavoro apparentemente buono, ci sono stati anche effetti collaterali. Tra questi, 6 soggetti presentavano anomalie all’ECG: due presentavano una contrazione ventricolare prematura occasionale e quattro un’inversione dell’onda T asintomatica nella derivazione V1. È difficile indicare la rilevanza clinica di questi risultati, ma le inversioni dell’onda T possono essere riscontrate in una varietà di problemi legati al cuore (ad esempio, cardiopatia ischemica e alcune cardiomiopatie). Tuttavia, può essere riscontrata anche in una piccola percentuale di individui altrimenti sani. In ogni caso, gli autori l’hanno definita un pattern non ischemico e suppongo che l’abbiano ritenuta un reperto benigno. Inoltre, in 3 soggetti è stato segnalato un edema nella parte inferiore delle gambe e dei piedi. Infine, forse non troppo inaspettatamente, in quasi tutti i soggetti è stata riscontrata l’ipertricosi. La maggior parte di loro, tuttavia, non ne era troppo infastidita.

Il punto principale del Minoxidil orale è che esiste una linea sottile tra gli effetti collaterali e il suo effetto benefico sulla crescita dei capelli. E, naturalmente, quanto valore si attribuisce al suo effetto di promozione della crescita dei capelli rispetto ai suoi effetti collaterali. Mancano studi sufficientemente efficaci che valutino gli effetti collaterali a lungo termine del Minoxidil, per cui sembra prudente utilizzare un dosaggio il più basso possibile di questo pro-farmaco se si decide di provarlo.

Alcune riflessioni finali:
La Finasteride orale in generale è abbastanza efficace come opzione terapeutica e, probabilmente, tutto ciò che si deve assumere per via orale è anche molto comodo da usare. La Finasteride topica può essere preferita se la Finasteride orale cede agli effetti collaterali (sessuali) secondari alla sua esposizione sistemica. Tuttavia, può mancare di efficacia in caso di uso concomitante di AAS che includono composti diversi dal Testosterone o quando il Testosterone viene usato ad alti dosaggi (generalmente >250mg/settimana). Anche se è difficile dirlo, il Minoxidil topico potrebbe essere più efficace in queste condizioni. Tuttavia, ovviamente, non funziona per tutti (come non funziona nemmeno la Finasteride per tutti). Ciò è probabilmente legato, almeno in parte, a un’insufficiente attività dell’enzima che lo converte nel metabolita attivo Minoxidil solfato. I cosiddetti “booster” di questo enzima sono in fase di sviluppo e mostrano alcuni risultati promettenti. L’uso orale del Minoxidil è probabilmente molto più conveniente per la maggior parte dei pazienti, in quanto non richiede l’applicazione due volte al giorno sul cuoio capelluto come la versione topica. Tuttavia, mancano studi a lungo termine (>1 anno) e la linea di demarcazione tra gli effetti collaterali (vedi patologie e/o alterazioni cardiovascolari) e gli effetti benefici sulla crescita dei capelli è sottile. L’ideale sarebbe iniziare con un dosaggio basso, ad esempio 0,25-0,5mg al giorno, ma, per quanto ne so, viene prodotto solo in compresse da 2,5, 5 e 10mg. Quindi, buona fortuna a “smezzarlo”… Per sicurezza, è probabilmente consigliabile fare un ECG per vedere se si verificano anomalie (anche se non sono state segnalate con questi bassi dosaggi).

Nel prossimo articolo tratterò alcune delle modalità di trattamento più sperimentali, come gli antagonisti topici dei Recettori degli Androgeni, le Prostaglandine, la terapia PRP e i modulatori della segnalazione Wnt.

Continua…

Gabriel Bellizzi

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  32. Dhurat, Rachita, et al. “SULT1A1 (Minoxidil Sulfotransferase) Enzyme Booster Significantly Improves Response to Topical Minoxidil for Hair Regrowth.” Journal of Cosmetic Dermatology (2021).
  33. Peluso, A. M., et al. “Diffuse hypertrichosis during treatment with 5% topical minoxidil.” British Journal of Dermatology 136.1 (1997): 118-120.
  34. Goren, A., et al. “Low‐dose daily aspirin reduces topical minoxidil efficacy in androgenetic alopecia patients.” Dermatologic therapy 31.6 (2018): e12741.
  35. Randolph, Michael, and Antonella Tosti. “Oral minoxidil treatment for hair loss: A review of efficacy and safety.” Journal of the American Academy of Dermatology 84.3 (2021): 737-746.
  36. Panchaprateep, Ratchathorn, and Suparuj Lueangarun. “Efficacy and safety of oral minoxidil 5 mg once daily in the treatment of male patients with androgenetic alopecia: an open-label and global photographic assessment.” Dermatology and therapy 10.6 (2020): 1345-1357.

Steroidi Anabolizzanti Androgeni e perdita dei capelli (alopecia androgenetica) – Trattamento e prevenzione [Parte 1] –

Introduzione alla alopecia androgenetica:

Con l’avanzare dell’età, molti uomini sviluppano una perdita di capelli con un andamento caratteristico. Può iniziare dal cuoio capelluto frontale, spostandosi verso l’alto ai lati (“bitemporale”), oppure dalla parte posteriore/superiore della testa in un’area chiamata corona (anche “vertice”). Questa perdita di capelli continua progressivamente fino al cuoio capelluto medio. I capelli ai lati della testa e sotto la corona nella parte posteriore sono risparmiati (la “regione occipitale”). Questa forma di perdita di capelli è nota come calvizie maschile o alopecia androgenetica.

L’alopecia androgenetica ha la parola “androgeno” al suo interno, e per una buona ragione. Un articolo di rilievo pubblicato nel 1942, intitolato “Male hormone stimulation is prerequisite and an incitant in common baldness” (La stimolazione degli ormoni maschili è un prerequisito e un incitante nella calvizie comune) [1], affronta in modo eloquente il legame tra androgeni e alopecia androgenetica. Come avrete capito dal nome dell’articolo, la condizione era ancora chiamata “calvizie comune”. L’autore fece alcune osservazioni interessanti. In primo luogo, l’autore osservò che gli eunuchi e gli uomini castrati in età prepuberale non sviluppavano l’alopecia. Scrive: “Anche la recessione della linea di capelli sulle tempie e sulla fronte, che si osserva nella maggior parte degli uomini normali, non è comparsa”. In secondo luogo, quando è stato somministrato il Testosterone, alcuni uomini hanno sviluppato una perdita di capelli. È interessante notare che quando due di questi uomini hanno interrotto la terapia con Testosterone per un anno, la calvizie ha smesso di progredire. Tuttavia, quando sono stati rimessi in terapia con il Testosterone, la calvizie ha ripreso a progredire. In terzo luogo, ha osservato che gli uomini che hanno sviluppato l’alopecia dopo il trattamento androgenico appartenevano a famiglie in cui i membri maschi adulti normali tendono a essere calvi. Allo stesso modo, quelli che non hanno sviluppato l’alopecia appartenevano a famiglie senza tendenze pronunciate alla calvizie tra gli uomini normali. Si sospettò quindi una predisposizione genetica all’alopecia.

Un articolo pubblicato sulla rivista “Science” nel 1974 ha dimostrato il ruolo centrale del Diidrotestosterone (DHT) nel mediare l’effetto del Testosterone su questa condizione [2]. Il DHT è un metabolita del Testosterone sintetizzato per interazione un membro della famiglia degli enzimi 5α-reduttasi, la 5α-reduttasi di tipo 2. Il DHT è un androgeno più potente del Testosterone e quindi l’effetto del Testosterone è amplificato nei tessuti che esprimono questi enzimi. È stato riscontrato che i soggetti con un deficit di 5α-reduttasi non sviluppano la recessione dell’attaccatura dei capelli. In effetti, in un successivo articolo di review si legge che l’alopecia androgenetica non è mai stata osservata in persone con questa condizione [3].

L’importante ruolo della genetica nello sviluppo dell’alopecia androgenetica è sottolineato da uno studio sui gemelli che esamina l’invecchiamento fisico e la longevità [4]. Hanno partecipato 76 coppie di gemelli identici (gemelli monozigoti), di cui 65 (42 maschi, 23 femmine) sono stati inclusi nell’analisi della perdita di capelli. Un campione più piccolo di 21 coppie di gemelli non identici (gemelli dizigoti) ha partecipato all’analisi della perdita di capelli, di cui 16 sono state incluse nell’analisi (14 maschi, 2 femmine). I ricercatori hanno quindi classificato la differenza di perdita di capelli (calvizie) tra le coppie come “nessuna”, “lieve” o “notevole”. I risultati sono stati i seguenti:

Abbreviazioni: MZ, monozigote; DZ, dizigote.

Come si può vedere nella tabella, la differenza era praticamente inesistente in quasi tutte le coppie monozigoti, mentre lievi differenze potevano essere osservate più frequentemente nei gemelli dizigoti, e persino una differenza eclatante in una coppia. Per esprimere questo dato in numeri, gli autori hanno calcolato il tasso di concordanza intracoppia. Si tratta di un termine elegante per indicare la percentuale di identità di un tratto tra i gemelli. Il tasso di concordanza intracoppia sulla perdita di capelli è stato del 92,3% nelle coppie monozigoti e del 68,7% nelle coppie dizigoti. Poiché le coppie monozigoti hanno geni praticamente identici, mentre le coppie dizigoti condividono solo il 50%, ciò implica una notevole componente genetica nello sviluppo della caduta dei capelli. Diciamo che il termine androgenetico in alopecia androgenetica è giustificato.

Meccanismo d’azione della caduta dei capelli Androgeno-correlata:

Per rispondere a questa domanda, dobbiamo vedere come funziona la crescita dei capelli. I capelli crescono in cicli: “cicli del follicolo pilifero” [5, 6]. Questi cicli possono essere suddivisi in tre fasi o stadi:

  • Crescita (fase anagen)
  • Involuzione/regressione (fase catagen)
  • Riposo (fase telogen)

La fase anagen determina la lunghezza di una ciocca di capelli. Durante questa fase, cresce una nuova ciocca di capelli. La crescita avviene grazie a un’ampia proliferazione delle cosiddette cellule della matrice del capello. Si tratta di un gruppo di cellule che si trovano proprio sopra la papilla dermica che si trova alla base del follicolo pilifero. La papilla dermica ha un ricco apporto di sangue che fornisce le sostanze nutritive necessarie per questo processo di ampia proliferazione cellulare. In altre parole, alla base del follicolo pilifero c’è una popolazione di cellule che si divide continuamente, aggiungendosi alla ciocca di capelli in crescita e spingendola verso l’alto. All’inizio della fase anagen, spinge fuori la vecchia ciocca di capelli (se ancora presente). La fase anagen completa dura di solito alcuni anni per i capelli sulla sommità del capo.

Alla fase anagen segue la fase catagen. Nella parte inferiore del follicolo pilifero molte cellule muoiono per apoptosi e la ciocca si separa dalle cellule della matrice pilifera. La parte inferiore della ciocca di capelli forma una struttura arrotondata chiamata “clava del capello”. Da questo momento in poi il capello non può più crescere e aspetta solo di cadere. O con un po’ di forza, o durante la successiva fase anagen, quando una nuova ciocca di capelli spingerà fuori quella vecchia. Questa fase dura circa due settimane.

Infine, il follicolo entra nella fase telogen o di riposo. A questo punto, non succede sostanzialmente nulla fino a quando la fase anagen non ricomincia. Normalmente questa fase dura circa 3 mesi.

Un’immagine (vedi sopra) rende probabilmente più facile seguire questo insieme di parole. Ripercorriamola brevemente. In basso si vede la papilla pilifera, o dermica. Essa ha un ricco apporto di sangue che le consente di coprire il fabbisogno di nutrienti per lo sviluppo del pelo, che avviene continuamente durante la fase anagen da parte della matrice del pelo. Una popolazione di cellule che si trova proprio sopra di essa. Esse producono le cellule della ciocca di capelli, che accumuleranno molta cheratina dura e alla fine moriranno, e le cellule che circondano la ciocca di capelli (la guaina radicolare interna ed esterna). Inoltre, in alto a destra è visibile la ghiandola sebacea che aggiunge il sebo, che si muoverà fino alla superficie della pelle. A sinistra si vede un piccolo muscolo che può tirare un pelo in alto (cosa che accade con la “pelle d’oca”). L’area in cui questo muscolo si attacca è chiamata rigonfiamento. Durante la fase catagenica, alla base del follicolo pilifero, proprio sotto il rigonfiamento, si verifica un processo chiamato “involuzione”, durante il quale un gruppo di cellule di sostegno muore (apoptosi) e la ciocca di capelli si stacca dalla matrice pilifera.

Ecco un’altra immagine che descrive approssimativamente queste fasi:

Ora che abbiamo affrontato tutte queste nozioni di base, qual è l’effetto degli AAS su questo aspetto? Senza parlare delle vie di segnalazione (e sono tante): diminuiscono la lunghezza della fase anagen e aumentano la lunghezza della fase telogen in follicoli piliferi selezionati [7]. A ogni ciclo successivo del capello, la fase anagen continua a diminuire in lunghezza e la fase telogen continua ad aumentare in lunghezza. Di conseguenza, in qualsiasi momento, ci saranno più follicoli piliferi in fase telogen, con capelli facilmente eliminabili, e meno follicoli piliferi in fase anagen. Pertanto, in quest’area le ciocche di capelli che fuoriescono dal cuoio capelluto sono meno numerose. A un certo punto, la fase anagen può diventare così breve che una nuova ciocca di capelli raggiunge a malapena la superficie della pelle.

Inoltre, gli androgeni inducono un fenomeno chiamato miniaturizzazione [8]. Il follicolo pilifero diventa progressivamente più piccolo, così come il fusto del capello e la ciocca che ne deriva. I capelli terminali (che sono i normali capelli sulla sommità del capo) si trasformano in capelli vellutati. I capelli vellutati sono capelli molto corti, morbidi e privi di pigmento.

Le opzioni terapeutiche mirano ad arrestare, o preferibilmente a invertire, questa progressione di miniaturizzazione e interruzione del ciclo del follicolo pilifero. Ad oggi, solo due farmaci per l’alopecia androgenetica sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA). Il primo farmaco approvato è stato il Minoxidil topico, nel 1988. Questo farmaco (o almeno la sua versione orale) non è stato sviluppato specificamente per questa indicazione. La fortuna è stata semplicemente quella di notare che molti pazienti ipertesi sviluppavano ipertricosi (crescita anormale dei capelli) e che molti mostravano un’inversione della calvizie [9].

Il secondo farmaco approvato colpisce gli enzimi (5α-reduttasi) responsabili della conversione del Testosterone nel più potente androgeno DHT. Si tratta di un farmaco chiamato Finasteride, attualmente approvato solo per uso orale. È stato approvato per il trattamento dell’alopecia androgenetica nel 1997.

Struttura molecolare del modulatore della via Wnt SM04554

Ora starete pensando: il più recente farmaco approvato per l’alopecia androgenetica è stato approvato nel 1997? Già. Da allora sono state acquisite molte conoscenze sul ciclo del follicolo pilifero e sullo sviluppo dell’alopecia androgenetica, ma nessun nuovo farmaco è stato immesso sul mercato. Eppure. Tuttavia, le aziende farmaceutiche hanno in cantiere alcune opzioni terapeutiche. Alcune meno innovative (Finasteride topica) di altre (ad esempio SM04554, un modulatore della via Wnt). Con un po’ di fortuna vedremo alcuni di questi nuovi farmaci ottenere l’approvazione della FDA nel prossimo futuro.

Nel prossimo articolo tratterò in modo più dettagliato le due modalità di trattamento approvate dalla FDA, oltre ad altre modalità di trattamento in via di definizione.

Continua…

Riferimenti:

  1. J. B. Hamilton. Male hormone stimulation is prerequisite and an incitant in common baldness. American Journal of Anatomy, 71(3):451–480, 1942.
  2. Imperato-McGinley, Julianne, et al. “Steroid 5α-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism.” Science 186.4170 (1974): 1213-1215.
  3. Imperato-McGinley, Jullianne, and Y-S. Zhu. “Androgens and male physiology the syndrome of 5α-reductase-2 deficiency.” Molecular and cellular endocrinology 198.1-2 (2002): 51-59.
  4. Hayakawa, K., et al. “Intrapair differences of physical aging and longevity in identical twins.” Acta geneticae medicae et gemellologiae: twin research 41.2-3 (1992): 177-185.
  5. Paus, Ralf, and George Cotsarelis. “The biology of hair follicles.” New England journal of medicine 341.7 (1999): 491-497.
  6. Alonso, Laura, and Elaine Fuchs. “The hair cycle.” Journal of cell science 119.3 (2006): 391-393.
  7. Lolli, Francesca, et al. “Androgenetic alopecia: a review.” Endocrine 57.1 (2017): 9-17.
  8. Whiting, David A. “Possible mechanisms of miniaturization during androgenetic alopecia or pattern hair loss.” Journal of the American Academy of Dermatology 45.3 (2001): S81-S86.
  9. Zappacosta, Anthony R. “Reversal of baldness in patient receiving minoxidil for hypertension.” The New England journal of medicine 303.25 (1980): 1480-1481.

Indicazioni alimentari e supplementative per la gestione del “Off-Season”.

Introduzione:

Il BodyBuilding si differenzia dagli sport di prestazione perché il giorno della gara gli atleti vengono giudicati in base all’aspetto piuttosto che alle capacità atletiche. I bodybuilder posano sul palco dove vengono giudicati per la muscolatura, la definizione e la simmetria. Nel corso di una stagione, i bodybuilder attraversano tre fasi diverse: la fase di crescita muscolare (Off-Season), la dieta per la competizione (preparazione alla gara) e la gara stessa. La maggior parte della letteratura riguarda la fase di dieta pre-gara e la peak week.[1]

Tuttavia, la letteratura scientifica sulle raccomandazioni alimentari per i bodybuilder durante la Off-Season è carente. Si tratta di una lacuna importante, poiché la maggior parte della carriera di un bodybuilder si svolge in questa fase, in cui l’obiettivo è aumentare la massa muscolare riducendo al minimo l’aumento eccessivo della massa grassa. I bodybuilder sono noti per avere atteggiamenti rigidi nei confronti della selezione degli alimenti, della frequenza dei pasti, dei tempi di alimentazione e dell’integrazione [2]. Storicamente, le informazioni sull’alimentazione e l’integrazione sono state trasmesse dalle riviste di bodybuilding e dai concorrenti di successo, ma recentemente sono emerse più informazioni attraverso Internet e i forum [3,4]. Di conseguenza, molte delle strategie alimentari utilizzate dai bodybuilder non hanno un solido supporto scientifico e la letteratura scientifica dimostra che alcune di queste strategie, tra cui l’uso massiccio di farmaci, ma anche di integratori più in generale, possono essere ovviamente dannosi per la salute [5,6,7].

Poiché i bodybuilder trascorrono la maggior parte del loro tempo in Off-Season, è evidente la necessità di raccomandazioni nutrizionali e di supplementazione, sia OTC che PEDs, il più possibile “sicure” e basate sull’evidenza per questa popolazione. È stato inoltre dimostrato che alcuni bodybuilder, e non soltanto i concorrenti di alto livello nel bodybuilding “Natural”, potrebbero essere interessati a informazioni basate sull’evidenza [8]. Con il supporto della review realizzata e pubblicata da Juma Iraki et al. che tratta del Off-Season a livello alimentare e integrativo, lo scopo di questo articolo sarà quello di riportare quanto evidenziato dalla letteratura scientifica sugli argomenti relativi all’alimentazione e all’integrazione alimentare e supplementazione PEDs rilevanti per i bodybuilder nella Off-Season e di fornire raccomandazioni pratiche sull’assunzione di energia, macronutrienti, frequenza dei pasti, tempistica dei nutrienti, integratori alimentari e PEDs .

Transizione dalla dieta pre-gara/peak week alla dieta in Off-Season – Reverse Diet Vs. Recovery Diet:

Il primo step che il bodybuilder si trova davanti è la gestione del passaggio da una dieta ipocalorica ad una ipercalorica. Ed è in questo frangente che emergono due strategie simili all’apparenza ma in realtà diverse: la “Recovery Diet” e la “Reverse Diet”.

Ora, molto semplicemente, la “Recovery Diet” consiste in un graduale aumento calorico ma di consistenza tale che l’atleta esca dalla condizione di ipocalorica nel giro di due settimane circa. Con la “Reverse Diet”, invece, abbiamo sempre un graduale aumento calorico ma caratterizzato da una ridotta consistenza dello stesso (si parla di circa 100Kcal/die a settimana). In questo caso specifico, il bodybuilder rimarrebbe in ipocalorica per diverse settimane con possibile emersione di problemi psicofisici legati al protrarsi dello stato stressorio.

Quindi, con il termine “Recovery Diet” ci riferiamo ad uno schema alimentare avente l’obiettivo generale di RECUPERARE da un periodo di dieta cronica sperimentato durante la preparazione alla gara. La “Recovery Diet” incoraggia i bodybuilder a guadagnare il 5-10% del loro peso di gara nelle prime 4-8 settimane successive all’evento. Questo con l’intento di accelerare l’aumento di grasso corporeo e far rientrare il soggetto in un range di grasso corporeo “sano”, fisiologico, il prima possibile. In seguito, si consiglia agli atleti di rallentare il ritmo di aumento del peso e di mantenere un surplus controllato, con un aumento medio dello 0,5-1% del peso corporeo al mese passando pienamente nella Off-Season. Questo fino a quando non raggiungono un punto in cui un ulteriore aumento di peso è considerato improduttivo. Con il termine “Reverse Diet” ci si riferisce ad una strategia la quale può ancora essere attuata con discreti vantaggi per aiutare un agonista a recuperare dopo il contest. Tuttavia, se rispettata e seguita correttamente, piccoli aumenti di cibo di ~100 Kcal/die a settimana potrebbero comunque protrarre il deficit calorico del soggetto, prolungando così il periodo di dieta ipocalorica. Sebbene questa possa essere una strategia utile in alcune circostanze, ad esempio durante l’avvicinamento alla competizione, le modalità di applicazione non permettono un recupero di una bf salubre in tempi ottimali. È risaputo che un bodybuilder in condizioni di picco non è necessariamente al massimo della salute, e questo è in gran parte correlato al livello di grasso corporeo. Accettare un certo aumento di grasso avrà effetti positivi su tutti gli aspetti della Off-Season come le prestazioni in allenamento, i marcatori ormonali, la disponibilità di energia, la qualità del sonno e, inoltre, sarà vantaggioso sulla longevità complessiva dello sport praticato.

In definitiva, se si parte da body fat estremamente basse, tipiche da gara, allora la “Recovery Diet” è la scelta migliore per shiftare dal regime ipocalorico che ha caratterizzato il periodo di preparazione alla gara a quello ipercalorico del Off-Season. Discorso diverso se ci troviamo di fronte ad un soggetto amatoriale, con una body fat del 8-10% arrivato al termine del percorso di “Cut”. In questo caso la “Reverse Diet” è la scelta più funzionale permettendo un controllo migliore degli incrementi calorici evitando che la massa grassa sfori eccessivamente e che il lavoro precedentemente svolto in “Cut” venga facilmente e totalmente compromesso. Anche “ibridazioni” con aumenti settimanali di 45-50g di CHO die possono essere applicati con buoni risultati.

Energia:

Durante la Off-Season, l’obiettivo principale di un bodybuilder è quello di aumentare la massa muscolare riducendo al minimo l’aumento della massa grassa attraverso l’uso di allenamenti contro-resistenza e il mantenimento di un bilancio energetico positivo. Per valutare con precisione il fabbisogno energetico dei bodybuilder durante la bassa stagione, è necessario considerare il volume, la frequenza e l’intensità dell’allenamento. Durante la fase off-season, è stato riportato che i bodybuilder si allenano alla resistenza 5-6 volte a settimana, esercitando ogni gruppo muscolare 1-2 volte a settimana [9]. È stato inoltre riferito che seguono una routine di allenamento ad alto volume con 4-5 esercizi per gruppo muscolare, eseguendo 3-6 serie per esercizio, 7-12 ripetizioni massime (RM) per ogni serie con 1-2 minuti di riposo tra le serie. La durata della sessione di allenamento è stata indicata in ~40-90 minuti. Tuttavia, i piani di allenamento possono variare notevolmente da atleta ad atleta. È necessario valutare anche l’apporto calorico medio dei bodybuilder. Nella fase off-season, l’apporto energetico è di solito sostanzialmente più elevato rispetto alla fase di dieta: tra i bodybuilder maschi è stato riportato un apporto medio di ~3800 kcal/giorno durante la fase off-season e di ~2400 kcal/giorno durante la fase di dieta [2].

  • Bilancio energetico positivo:

È stato dimostrato che un bilancio energetico positivo ha un importante effetto anabolico, anche in assenza di allenamento contro-resistenza [10]. Tuttavia, la combinazione di un bilancio energetico positivo con l’allenamento contro-resistenza rappresenta il metodo più efficace per garantire che gli effetti anabolici siano diretti all’aumento della massa muscolo-scheletrica [11,12]. L’entità del surplus energetico ideale per guadagnare massa muscolare limitando l’accumulo di tessuto adiposo può variare in base allo stato di allenamento. Nei soggetti non allenati, è stato dimostrato che un surplus energetico sostanziale di circa 2.000 kcal, combinato con l’allenamento contro-resistenza, fornisce un robusto aumento di peso, in cui il contributo della massa magra (LBM) può raggiungere il 100% [12]. Tuttavia, nei soggetti allenati, un surplus energetico sostanziale potrebbe non essere necessario o vantaggioso. Uno studio condotto su atleti d’élite ha esaminato l’effetto delle indicazioni dietetiche sui cambiamenti della composizione corporea tra gli atleti d’élite quando l’allenamento contro-resistenza è stato combinato con diverse entità di surplus energetico. Un gruppo con un peso corporeo medio di 75kg ha consumato energia ad libitum (2964 kcal) per raggiungere un surplus molto ridotto, mentre un secondo gruppo con un peso corporeo medio di 71kg ha ricevuto una consulenza dietetica e ha consumato ~600 kcal in più rispetto al gruppo ad libitum [13].

Entrambi i gruppi hanno seguito lo stesso programma di allenamento contro-resistenza di 4 giorni alla settimana per un periodo di 8-12 settimane. I ricercatori hanno ipotizzato che il gruppo ipercalorico avrebbe avuto un aumento maggiore del peso corporeo e della LBM. Sebbene il gruppo ipercalorico abbia ottenuto un aumento maggiore della LBM rispetto a quelli che mangiavano ad libitum, questo non ha raggiunto la significatività statistica (1,7kg contro 1,2kg, rispettivamente). Inoltre, rispetto al gruppo che mangiava a sazietà, hanno registrato un aumento significativamente maggiore della massa grassa (1,1kg contro 0,2kg, rispettivamente). I ricercatori hanno concluso che un surplus di 200-300 kcal al giorno negli atleti altamente allenati potrebbe essere più appropriato di 500 kcal per minimizzare il rischio di inutili aumenti di grasso corporeo. I soggetti non allenati, più lontani dal loro tetto genetico di massa muscolare, possono essere in grado di aumentare i muscoli a un ritmo più veloce rispetto agli individui allenati.

Il tasso di crescita muscolare può rallentare con l’avanzare dell’età [14]. Pertanto, un maggiore surplus energetico può essere più vantaggioso per i bodybuilder alle prime armi, mentre i bodybuilder avanzati potrebbero trarre maggiore beneficio da diete ipercaloriche conservative per limitare inutili aumenti di grasso corporeo. Studi precedenti hanno raccomandato ai bodybuilder di consumare una dieta leggermente ipercalorica, con un aumento dell’apporto energetico di circa il 15% rispetto al mantenimento nella Off-Season [15]. Tuttavia, ciò non tiene conto della storia di allenamento e del livello di esperienza del singolo bodybuilder. Poiché la capacità di aumentare la massa muscolare è limitata, un surplus aggressivo può portare a un inutile aumento del grasso corporeo, che aumenterebbe la durata o la gravità dei successivi periodi di preparazione alle gare, aumentando di conseguenza la durata o la gravità della scarsa disponibilità energetica. Pertanto, il numero di calorie che un bodybuilder consuma al di sopra del livello di mantenimento può essere stabilito in base al livello di esperienza e poi regolato in base al tasso di aumento di peso e ai cambiamenti nella composizione corporea. Dato che i bodybuilder spesso aumentano rapidamente di peso dopo una gara, potrebbe essere utile avere un obiettivo di aumento di peso per settimana e regolarsi di conseguenza [16,17].

Tuttavia, come detto precedentemente, inizialmente, dopo la gara, potrebbe essere utile un aumento di peso più rapido per aiutare a riportare il concorrente a uno stato di salute sia psicologico che fisiologico, prima che il tasso di aumento di peso venga rallentato per limitare l’accumulo eccessivo di tessuto adiposo. Nella letteratura scientifica si raccomanda di puntare a un aumento di peso di circa 0,25-0,5 kg a settimana per cercare di aumentare la LBM e ridurre al minimo l’aumento della massa grassa [14,18]. Per un bodybuilder avanzato, un potenziale aumento di 2kg di peso corporeo su base mensile potrebbe essere eccessivo e comportare un’inutile accumulazione di grasso corporeo; pertanto, questo tasso dovrebbe essere considerato con cautela. Sulla base delle prove attuali, potrebbe essere opportuno raccomandare ai bodybuilder di consumare una dieta leggermente ipercalorica (~10-20% sopra le calorie di mantenimento) nella Off-Season e raccomandare ai bodybuilder avanzati di puntare all’estremità inferiore di questa raccomandazione, o addirittura di essere più conservativi se si verificano aumenti sostanziali della massa grassa. Dato che i bodybuilder consumano in media 45 kcal/kg durante la bassa stagione, il surplus raccomandato equivale a circa 42-48 kcal/kg [2]. Potrebbe essere utile puntare a un aumento di peso di circa 0,25-0,5% del peso corporeo a settimana, regolando al contempo l’apporto energetico in base alle variazioni della composizione corporea. Inoltre, potrebbe essere più appropriato considerare le variazioni di peso medie settimanali basate su pesate giornaliere (o più volte alla settimana) per limitare gli errori delle fluttuazioni giornaliere del peso che possono verificarsi durante la settimana. Una volta determinato il surplus calorico, il passo successivo sarà quello di distribuire le calorie tra proteine, grassi e carboidrati.

Proteine:

Il turnover proteico del muscolo scheletrico è il rapporto tra la sintesi proteica muscolare (MPS) e la degradazione proteica muscolare (MPB). L’ipertrofia del muscolo scheletrico richiede un equilibrio netto in cui la MPS supera la MPB. L’esercizio contro-resistenza fornisce lo stimolo di tensione iniziale che induce l’ipertrofia risultante dall’aumento cumulativo della MPS dopo l’esercizio cronico [19]; tuttavia, l’aumento della massa grassa (FFM) può essere limitato se l’apporto proteico giornaliero è insufficiente [20]. Oltre alla quantità totale consumata al giorno, i ricercatori hanno ipotizzato che la qualità delle proteine possa aumentare il guadagno muscolare indotto dall’allenamento contro-resistenza [21]. Pertanto, entrambi questi argomenti saranno discussi nelle sezioni seguenti.

  • Introito proteico giornaliero:

Mentre l’attuale RDA per le proteine negli individui sani sedentari è di 0,8 g/kg, in una meta-analisi del 2018 di Morton e colleghi [22] è stato osservato che il doppio di questa quantità massimizza l’ipertrofia indotta dall’allenamento contro-resistenza. Inoltre, gli autori hanno osservato che “potrebbe essere prudente raccomandare ~2,2g di proteine/kg/die per coloro che cercano di massimizzare i guadagni di FFM indotti dall’allenamento contro-resistenza”, poiché 2,2g/kg era l’estremità superiore del limite di confidenza [22] e le differenze individuali impongono che alcuni atleti abbiano un fabbisogno proteico più elevato di altri [23]. Inoltre, la raccomandazione “meglio prevenire che curare” è probabilmente sicura, vista l’assenza di danni apparenti in studi di 1-2 anni tra i sollevatori che consumavano apporti proteici di almeno 2,2 g/kg [24,25]. Infine, la media e il limite superiore di confidenza del 95% per il fabbisogno proteico utilizzando la tecnica di ossidazione degli aminoacidi con indicatore tra i bodybuilder maschi nei giorni di non allenamento sono stati riportati rispettivamente come 1,7 e 2,2g/kg [26], che è simile al fabbisogno tra le donne quando è normalizzato alla FFM [27].

Tuttavia, è stato riportato che i bodybuilder consumano fino a 4,3g/kg di proteine al giorno tra i soggetti di sesso maschile e 2,8g/kg tra quelli di sesso femminile, superando di gran lunga queste raccomandazioni [2]. Le linee guida precedentemente fornite per i bodybuilder nella Off-Season erano di consumare il 25-30% del loro apporto energetico dalle proteine [15]. Potrebbe essere ragionevole opporsi all’indicazione di raccomandazioni basate su percentuali dell’apporto energetico totale, poiché un individuo con un peso non particolarmente elevato ma con un alto fabbisogno energetico potrebbe finire per consumare proteine che superano di gran lunga quelle necessarie e quindi richieste. Inoltre, questo può portare a un’assunzione insufficiente di carboidrati e grassi se l’atleta mira a un apporto calorico specifico. Pertanto, potrebbe essere più appropriato raccomandare un fabbisogno proteico basato sul peso corporeo. Pertanto, i bodybuilder dovrebbero consumare un minimo di 1,6g/kg di proteine nella Off-Season, anche se un obiettivo più vicino a 2,2 g/kg potrebbe garantire una risposta ottimizzata in modo più coerente in una maggiore percentuale di atleti.

E per i “Doped”? Dovremo ormai sapere che la fisiologia di base è la medesima per ogni individuo con le consuete variabili. Detto ciò, l’uso di PEDs va si ad alterare la fisiologia ma in questo specifico ambito, ossia introito proteico per massimizzare lo stimolo ipertrofico, hanno una azione di perfezionamento dell'”economia proteica cellulare”: in parole più semplici, sembra che l’uso di AAS porti ad una migliore resa nell’utilizzo degli amminoacidi scissi e assorbiti dalle proteine alimentari. Di conseguenza, a parità di apporto proteico, la veicolazione degli amminoacidi a scopo plastico è maggiore come minore è l’attività catabolica. Ciò significa che abusare delle proteine, in special modo durante una fase ipercalorica, perchè si è sotto AAS potrebbe risultare più inutile di quanto non lo sia in contesto “Natural”.

Infine, ed è necessario sottolinearlo, tra i bodybuilder che lottano con la fame in Off-Season e che di conseguenza assumono quantità caloriche che portano a un aumento di peso più rapido e all’accumulo di grasso in eccesso, un apporto proteico più elevato può essere utile (se non controindicato per motivi clinici). In uno studio condotto da Antonio e colleghi, i partecipanti ad allenamenti contro-resistenza che consumavano più proteine (4,4g/kg al giorno) e più calorie hanno guadagnato una quantità simile di FFM, ma non hanno guadagnato ulteriore grasso corporeo rispetto al gruppo che consumava meno proteine e meno calorie [28]. Allo stesso modo, in uno studio di follow-up, un gruppo che consumava 3,4g/kg di proteine al giorno ha guadagnato una quantità simile di FFM, ma ha perso una percentuale maggiore di grasso corporeo rispetto a un gruppo a basso contenuto proteico, ancora una volta, nonostante un apporto energetico più elevato [29]. Gli autori di questi studi sulla “vita libera” hanno ipotizzato che i loro risultati fossero dovuti a un aumento della termogenesi indotta dalla dieta attraverso protocolli alimentari ad alto contenuto proteico. Tuttavia, ciò è in contrasto con uno studio di Bray e colleghi del 2012 sul reparto metabolico, più strettamente controllato, in cui il contenuto proteico della dieta influenzava la percentuale di massa corporea acquisita, mentre la massa corporea totale era dettata dal solo contenuto energetico della dieta [30].

Pertanto, mentre la termogenesi indotta dalla dieta potrebbe essere significativamente più elevata con assunzioni di proteine nell’intervallo di 3 g/kg o superiore, la perdita di grasso o la mancanza di aumento di peso osservata da Antonio e colleghi, nonostante un apporto energetico più elevato, potrebbe con più probabilità riflettere l’effetto saziante di assunzioni proteiche molto elevate che diminuiscono l’assunzione calorica effettiva, piuttosto che un aumento della sola termogenesi.

  • Qualità delle Proteine:

Gli aminoacidi essenziali (EAA) sono gli unici aminoacidi necessari per stimolare il processo di MPS [31]. Sebbene tutti gli aminoacidi forniscano i “mattoni” necessari per la sintesi di nuovi tessuti, l’aminoacido Leucina in particolare sembra essere particolarmente importante come “innesco metabolico” della MPS [32]. È stato suggerito che una concentrazione sufficiente di Leucina è necessaria per raggiungere una “soglia di Leucina” che è richiesta per stimolare al massimo la MPS [33]. In breve, dal punto di vista della costruzione muscolare, le fonti proteiche che innescano una consistente risposta della MPS (quantità sufficiente di Leucina) e forniscono i mattoni essenziali per la costruzione di nuovo tessuto muscolare (contengono l’intero spettro di aminoacidi essenziali in abbondanza) possono essere considerate di “qualità superiore”.

Sebbene l’effetto meccanicistico della Leucina sulle MPS esuli dallo scopo di questo articolo, si invitano i lettori a leggere una rassegna che tratta questo argomento in dettaglio [34]. In generale, su una base di grammo per grammo, le fonti proteiche di origine animale contengono in genere più Leucina ed EAA, anche se ci sono eccezioni degne di nota. Le proteine della soia, uno dei più comuni integratori proteici di origine vegetale, contengono tutti gli EAA, ma in una quantità inferiore per grammo rispetto alle proteine del latte e quindi, in uno studio, hanno prodotto un aumento minore delle MPS rispetto al siero di latte dopo un’ingestione acuta [35]. È interessante notare che in questo stesso studio la soia ha prodotto un aumento maggiore delle MPS rispetto alla caseina, anch’essa una proteina casearia di “alta qualità”, presumibilmente a causa della più lenta velocità di digestione della caseina [35]. Rammentate sempre la differenza tra risposta “acuta” e “cronica”. Per l’appunto, ciò significa che, sebbene il contenuto di Leucina e di EAA di una fonte proteica debba essere preso in considerazione, la risposta acuta alla MPS non è l’unica variabile legata all’ipertrofia a lungo termine. Infatti, una proteina di alta qualità ma “lenta” come la caseina produce inizialmente una risposta MPS di minore ampiezza. Tuttavia, la caseina (e altre proteine a lenta digestione) può produrre un’area MPS sotto la curva simile o maggiore se osservata longitudinalmente rispetto a una fonte proteica “veloce” come il siero di latte, che determina un aumento iniziale maggiore e poi una brusca riduzione [36].

Inoltre, la risposta acuta della MPS a un determinato tipo di proteina non deve essere vista in una prospettiva riduzionista. Nel mondo reale si consumano quotidianamente più porzioni di varie fonti proteiche, rendendo probabilmente superflue alcune di queste distinzioni nel profilo aminoacidico e nella cinetica di digestione. Infatti, in una meta-analisi che ha confrontato i cambiamenti longitudinali della composizione corporea con diversi tipi di integratori proteici, non sono state riscontrate differenze significative tra i partecipanti che consumavano soia rispetto al siero di latte, ad altre proteine del latte o alle proteine isolate del manzo [37].

Come dimostrato in uno studio che ha messo a confronto gruppi che consumavano proteine dopo l’allenamento (in aggiunta a una dieta già composta dal 25% di proteine), sia che venissero forniti 48g di proteine del siero del latte (contenenti 5,5g di Leucina), sia che venissero forniti 48g di proteine del riso (contenenti 3,8g di Leucina), non è stato osservato alcun impatto sui cambiamenti della composizione corporea tra i gruppi dopo otto settimane [38]. Pertanto, se consumate in quantità sufficienti (soprattutto se si considera l’apporto proteico totale giornaliero), la qualità delle proteine di un singolo pasto è meno preoccupante. Tuttavia, se si volesse consumare una dieta dominata da fonti proteiche di origine vegetale, esistono alternative alla soia e al riso. Ad esempio, le proteine isolate del pisello sono ricche di EAA e di Leucina. In uno studio di 12 settimane, un gruppo che consumava 50g di proteine isolate di pisello al giorno ha registrato un aumento maggiore dello spessore muscolare indotto dall’allenamento di resistenza rispetto al placebo, non significativamente diverso da un gruppo che consumava 50g di siero di latte [39].

Pertanto, nel contesto delle indicazioni di questo articolo, la qualità delle proteine può essere un problema solo se si utilizza la fascia bassa delle linee guida sulle proteine (1,6g/kg) o se si consuma una dieta a base prevalentemente vegetale. In entrambi i casi, potrebbe essere utile integrare con fonti proteiche ricche di Leucina e di EAA, a seconda delle preferenze alimentari (ad esempio, proteine del latte o del pisello se si è vegani), per garantire la risposta attesa della MPS all’assunzione di proteine.

Grassi:

Il grasso è un nutriente fondamentale per molte funzioni dell’organismo. Tuttavia, non si sa molto dell’effetto dei grassi alimentari sull’ipertrofia del muscolo scheletrico. È stato riportato che l’assunzione di grassi alimentari tra i bodybuilder varia dall’8 al 33% delle calorie totali [2]. Sebbene i trigliceridi intramuscolari possano fungere da substrato energetico durante l’allenamento di resistenza, non sono un fattore limitante poiché i substrati derivano principalmente da processi anaerobici [40]. Di interesse per il bodybuilder, è dimostrato che negli atleti allenati contro-resistenza [41] e nei giocatori di hockey [42] le diete a basso contenuto di carboidrati (30-45% dell’energia o meno) possono influire sul rapporto Testosterone libero/Cortisolo (fTC), il che potrebbe avere un impatto negativo sul recupero. D’altra parte, la riduzione dei grassi alimentari nelle diete isocaloriche da ~30-40% a ~15-25% ha portato a riduzioni significative ma modeste dei livelli di Testosterone [43,44,45,46].

Tuttavia, non è chiaro se le variazioni di Testosterone all’interno di intervalli normali influenzino in modo significativo l’aumento della massa muscolare [47]. Nonostante la possibilità che i livelli di testosterone possano essere più elevati quando si consuma una percentuale maggiore di energia proveniente dai grassi alimentari, i cambiamenti effettivi nella massa muscolare durante gli studi longitudinali di individui allenati alla resistenza che seguono diete “chetogeniche” ad alto contenuto di grassi sono stati costantemente inferiori rispetto ad approcci moderati o a basso contenuto di grassi con ampi carboidrati [48,49,50,51]. Non è ancora stato chiarito se ciò sia dovuto a cambiamenti nella capacità di esercizio, ad alterazioni del rapporto fTC o a qualche altro meccanismo legato alla componente ad alto contenuto di grassi o a basso contenuto di carboidrati della dieta.

Tuttavia, ciò indica che forse si dovrebbe consumare una proporzione più moderata di grassi nella dieta, piuttosto che un apporto basso o alto. In letteratura sono state proposte raccomandazioni del 15-20% e del 20-30% delle calorie provenienti dai grassi alimentari [15,52]. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire l’effetto e la quantità ottimale di grassi alimentari per favorire l’ipertrofia muscolare.

Sulla base delle evidenze attuali, può essere prudente raccomandare che i grassi alimentari rappresentino il 20-35% delle calorie, in linea con le raccomandazioni dell’American College of Sports Medicine per gli atleti [53], che nella maggior parte dei casi corrispondono a circa 0,5-1,5 g/kg/giorno. Inoltre, va notato che un apporto sufficiente di proteine e carboidrati non deve essere compromesso da un’elevata assunzione di grassi nella dieta.

Anche la qualità dei grassi, come gli essenziali omega 3 e gli omega 6, potrebbe essere importante per i bodybuilder. Se l’apporto di questi acidi grassi è sufficiente, non è necessario integrarli con una dieta di alta qualità contenente buone fonti di acidi grassi. Tuttavia, per alcuni potrebbe essere difficile assumere le quantità ottimali. Per questo motivo, l’argomento verrà trattato in modo più approfondito nella sezione dedicata agli integratori alimentari.

Carboidrati:

A differenza delle proteine e dei grassi, i carboidrati sono considerati non essenziali per la dieta umana perché l’organismo è in grado di produrre il glucosio necessario ai tessuti attraverso la gluconeogenesi [54]. Tuttavia, l’assunzione di carboidrati ha un ruolo importante nella dieta del bodybuilder come regolatore degli ormoni tiroidei e come contributo al fabbisogno di micronutrienti [55,56]. Inoltre, una dieta a basso contenuto di carboidrati potrebbe limitare la rigenerazione dell’adenosina trifosfato (ATP) e limitare la capacità dei muscoli di contrarsi con una forza elevata [57,58]. Durante l’esercizio ad alta intensità, il glicogeno muscolare è il principale contributore di substrato energetico ed è stato dimostrato che la glicolisi fornisce circa l’80% del fabbisogno di ATP di una serie di flessioni del gomito se portata al cedimento muscolare [59]. Nonostante ciò, parte del glicogeno utilizzato durante questo tipo di esercizio può essere risintetizzato dal lattato, il che potrebbe ridurre il fabbisogno di carboidrati. È stato inoltre dimostrato che l’allenamento contro-resistenza riduce il glicogeno muscolare del 24-40% in una singola sessione [59,60].

La quantità esaurita può variare in base alla durata, all’intensità e al lavoro svolto, ma l’allenamento tipico del bodybuilding con ripetizioni più elevate e carichi moderati sembra causare la maggiore riduzione delle scorte di glicogeno muscolare [61]. Inoltre, è stato suggerito che quando le scorte di glicogeno sono troppo basse (~70 mmol/kg), ciò può inibire il rilascio di calcio e accelerare l’insorgenza della fatica muscolare [62]. Un basso livello di glicogeno muscolare riduce significativamente il numero di ripetizioni eseguite quando si eseguono tre serie di Squat all’80% di 1RM [57].

Tuttavia, è stato dimostrato che il consumo di una dieta contenente 7,7 g/kg/die di carboidrati per 48 ore prima di una sessione di allenamento non ha un effetto maggiore sulle prestazioni rispetto a 0,37g/kg/die quando si eseguono 15 serie a 15RM di esercizi per la parte inferiore del corpo [63]. Analogamente, un altro studio ha rilevato che una dieta con il 70% di carboidrati rispetto a una dieta con il 50% di carboidrati non ha un effetto maggiore sulle prestazioni durante l’esercizio sopramassimale; tuttavia, una dieta composta dal 25% di carboidrati ha ridotto significativamente le prestazioni [64].

Inoltre, visti gli effetti negativi a lungo termine sulla massa muscolare osservati di recente in studi su popolazioni allenate alla resistenza che seguono diete chetogeniche [49,51], potrebbe essere prudente per i bodybuilder assicurarsi semplicemente un apporto sufficiente di carboidrati, visti questi risultati disparati. Pertanto, mentre le diete a moderato e alto contenuto di carboidrati sono probabilmente appropriate per il bodybuilding, le diete a bassissimo contenuto di carboidrati possono essere dannose per l’allenamento.

Nei bodybuilder maschi, sono stati riportati apporti medi di carboidrati pari a 5,3g/kg/giorno durante la Off-Season [2]. Tuttavia, non sono state stabilite le quantità ottimali di carboidrati per i bodybuilder. In letteratura sono state proposte raccomandazioni per gli sport di forza, tra cui il bodybuilding, con assunzioni di 4-7g/kg/giorno e 5-6g/kg [15,65]. I carboidrati sembrano essere importanti per il bodybuilder, ma per ottenere benefici possono essere necessarie solo quantità moderate. Pertanto, dopo aver destinato le calorie alle proteine (1,6-2,2g/kg/die) e ai grassi (0,5-1,5g/kg/die), le restanti calorie dovrebbero essere destinate ai carboidrati. Tuttavia, sulla base delle prove attuali, potrebbe essere ragionevole consumare quantità sufficienti di carboidrati nell’intervallo ≥3-5g/kg/giorno, se possibile.

Sono necessarie ulteriori ricerche tra i bodybuilder per stabilire se l’assunzione abituale di carboidrati, superiore o inferiore a quella osservata, possa produrre ulteriori benefici. La Tabella sottostante riassume le raccomandazioni per le calorie e i macronutrienti.

Raccomandazioni dietetiche per i bodybuilder in Off-Season.

Distribuzione e timing dei nutrienti:

Si dice che i bodybuilder consumino in media sei pasti al giorno [66]; tuttavia, non esistono studi che esaminino specificamente quale possa essere la frequenza ottimale dei pasti per questa popolazione [65]. Questa elevata frequenza dei pasti si basa sulla convinzione di un maggiore stato di anabolismo e persino di un migliore utilizzo dei nutrienti durante il giorno, che potrebbe tradursi in un miglioramento della composizione corporea.

Il concetto di temporizzazione dell’assunzione di proteine per massimizzare l’ipertrofia comprende diverse strategie di dosaggio. La prima a comparire in letteratura è stata il consumo di proteine in prossimità dell’allenamento contro-resistenza. I picchi di MPS sono più elevati in questo periodo quando si consumano proteine; pertanto, questa strategia è stata proposta per migliorare l’efficienza della riparazione e del rimodellamento del muscolo scheletrico [31]. Inoltre, a causa dell'”effetto muscolo pieno”, per cui un ulteriore apporto di proteine non aumenta la MPS finché non è trascorso un tempo sufficiente, distribuire uniformemente l’assunzione di proteine tra più pasti è un’altra strategia studiata per massimizzare la MPS totale giornaliera [67]. Infine, il consumo prima di andare a letto di proteine a lenta digestione (come la caseina) per evitare periodi catabolici prolungati durante il sonno è la strategia proposta più di recente per migliorare il bilancio proteico netto giornaliero [68], sebbene si sia dimostrata inutile nel perseguire il fine o, per lo meno, non molto diversa dalla risultante di una assunzione di isolate in un contesto alimentare con parità nel totale proteico giornaliero. Ciascuna di queste tre strategie sarà discussa in seguito.

  • Dosaggio proteico:

Il periodo post-allenamento consente un picco della MPS più elevato quando si consumano proteine [31] e per raggiungere il picco di MPS può essere necessaria un’adeguata dose di Leucina “soglia” [32]. Diversi studi hanno esaminato il dosaggio proteico necessario per massimizzare la MPS dopo l’allenamento [69,70,71]. In uno studio sono stati consumati 0, 5, 10, 20 o 40g di proteine d’uovo intere dopo l’esercizio contro-resistenza della parte inferiore del corpo, con 20g che stimolavano al massimo la MPS [69]. Risultati simili sono stati riscontrati anche in un altro studio, in cui 20 g di siero di latte sono stati sufficienti a stimolare al massimo i tassi post-assorbitivi di MPS sia a riposo che dopo un lavoro unilaterale delle gambe all’80% del 1RM [70]. Inoltre, 40g di siero di latte non hanno prodotto ulteriori aumenti di MPS in questo studio e hanno portato all’ossidazione amminoacidica e alla produzione di urea.

Tuttavia, uno studio recente ha rilevato che, durante l’esecuzione di esercizi contro-resistenza per tutto il corpo al 75% del 1RM, 40g di siero di latte hanno prodotto una risposta MPS significativamente più elevata rispetto a 20g [71]. Esiste quindi una relazione tra il volume di tessuto muscolare danneggiato e stimolato e l’assunzione adeguata di proteine. È interessante notare che gli autori di una meta-analisi del 2013 hanno osservato che, nonostante gli studi con traccianti a breve termine mostrassero risposte nella MPS maggiori quando le proteine venivano consumate nella “finestra anabolica” post-allenamento, negli studi longitudinali sull’allenamento non è stato riscontrato alcun effetto significativo sull’ipertrofia quando si controllava l’apporto proteico totale giornaliero, indipendentemente dal fatto che le proteine fossero consumate all’interno della “finestra anabolica” o al di fuori di essa [72].

  • Nutrient Timing:

Analogamente, i ricercatori di uno studio tracciante a breve termine che ha esaminato il dosaggio delle proteine nel corso di 12 ore hanno riportato una maggiore area sotto la curva della MPS quando sono state consumate quattro dosi di proteine del siero di latte da 20g ogni tre ore rispetto a due dosi da 40g a distanza di sei ore e otto dosi da 10g ogni ora e mezza [73]. In teoria, data la soglia oltre la quale le proteine supplementari consumate in una singola seduta non contribuiscono ulteriormente alla MPS [69] e a causa del “periodo refrattario” postprandiale durante il quale la MPS non può essere nuovamente stimolata al massimo [67], si potrebbe concludere che un bodybuilder dovrebbe raggiungere, ma non superare, questa dose soglia ogni poche ore per massimizzare l’ipertrofia a lungo termine. Tuttavia, gli autori di una review sistematica del 2018 sugli integratori proteici, comprendente 34 studi randomizzati e controllati, hanno riportato guadagni di massa magra simili tra i gruppi che utilizzavano un programma di dosaggio con i pasti (che comportava un minor numero di dosi di proteine di entità elevata) e tra i pasti (che comportava un maggior numero di dosi di proteine di entità moderata) [74].

È interessante notare che i dati che esaminano l’alimentazione proteica notturna mostrano uno distacco simile tra gli studi meccanicistici a breve termine e gli interventi di allenamento a lungo termine. Nel 2012 è stata condotta la prima ricerca che esaminava la risposta acuta all’alimentazione notturna con caseina [68]. Gli autori hanno riportato che 40g di caseina consumati prima di andare a letto sono stati digeriti, assorbiti e hanno stimolato la MPS e migliorato l’equilibrio proteico dell’intero corpo durante il periodo notturno in misura maggiore rispetto al placebo. Negli anni successivi sono stati pubblicati altri studi in acuto che hanno confermato [75] e riconfermato questi risultati in una popolazione più anziana [76]. Nel 2015, gli autori del primo studio longitudinale hanno riportato un aumento della forza e dell’ipertrofia in un gruppo a cui era stato somministrato un supplemento proteico notturno rispetto a un gruppo placebo [77].

Tuttavia, la quantità totale di proteine giornaliere non è stata equiparata, in quanto il gruppo con proteine notturne ha consumato 1,9g/kg/giorno, mentre il gruppo placebo ha consumato solo 1,3g/kg. È importante notare che in entrambi gli unici studi longitudinali con corrispondenza proteica che hanno confrontato l’integrazione notturna di caseina con i gruppi che hanno assunto l’integrazione prima, non sono state riportate differenze significative nell’aumento della FFM tra i gruppi [78,79]. Pertanto, la domanda è la stessa per ogni strategia di distribuzione: perché ci sono ripetuti distacchi tra gli studi meccanicistici a breve termine sulle MPS e le ricerche a lungo termine che esaminano l’effettiva ipertrofia? La risposta potrebbe risiedere nei metodi utilizzati negli studi sulla MPS, in quanto i partecipanti sono a digiuno, ricevono solo proteine in polvere in isolamento, spesso viene loro somministrato del siero di latte (che viene digerito molto rapidamente) e vengono osservati per brevi periodi. Questi contesti di laboratorio determinano tempi di digestione e cinetiche degli aminoacidi diversi da quelli che si verificano nel “mondo reale”. In particolare, in queste condizioni di laboratorio i livelli di base degli aminoacidi nel corpo sono più bassi del normale e la digestione e il successivo apporto di aminoacidi al muscolo sono più rapidi.

In condizioni di vita libera, le proteine vengono consumate principalmente da fonti alimentari intere, più volte al giorno e insieme ad altri alimenti, il che ritarda lo svuotamento gastrico. Per questi motivi, gli aminoacidi vengono titolati nel flusso sanguigno in modo più lento e costante; pertanto, in condizioni normali, le scorte sono quasi sempre prontamente disponibili [80]. Pertanto, l’efficacia della “finestra anabolica” e persino delle strategie di distribuzione delle proteine potrebbe non tradursi nella pratica. Inoltre, le limitazioni specifiche del laboratorio si estendono anche agli studi sull’alimentazione notturna. Si consideri, ad esempio, che 26g di proteine provenienti da una bistecca magra determinano un aumento sostenuto della MPS che dura almeno sei ore (l’intero periodo di tempo studiato) [81].

Inoltre, 26g sono solo il ~37% della dose di proteine contenuta in media in una cena americana [82], che richiederebbe più tempo per essere digerita a causa della maggiore porzione di proteine e dell’aggiunta di fibre, lipidi e altri nutrienti che ritarderebbero ulteriormente la digestione [80]. Pertanto, il tipico pasto finale potrebbe già soddisfare lo scopo di un frullato di caseina. Detto questo, nonostante queste discrepanze tra MPS e risultati della composizione corporea, non c’è nulla di male nel tentare queste strategie, soprattutto se attuate in modo pragmatico e senza introdurre ulteriori oneri logistici nel proprio programma quotidiano.

Pertanto, potrebbe essere prudente consigliare ai bodybuilder di suddividere l’assunzione giornaliera di 1,6-2,2 g/kg di proteine in più pasti contenenti ciascuno ~0,40-0,55g/kg [80] e di fare in modo che uno di questi pasti avvenga entro 1-2 ore prima o dopo l’allenamento, mentre un’alimentazione costituita da una fonte proteica e non proteica venga consumata 1-2 ore prima di dormire. Ad esempio, un bodybuilder di 90 kg potrebbe consumare 40-50g di proteine alle 8-9 del mattino per la colazione, allenarsi alle 11, consumare 40-50g di proteine alle 12-13 per il pranzo/post-allenamento, 40-50g di proteine a cena tra le 17-18, e poi un pasto finale di 40-50g di proteine non contenenti fonti proteiche grasse alle 21-10 prima di andare a letto entro le 23.

I carboidrati consumati prima dell’allenamento sono spesso una strategia utilizzata dagli atleti per migliorare le prestazioni negli esercizi ad alta intensità. La completa risintesi del glicogeno può essere raggiunta entro 24 ore da un allenamento che depaupera il glicogeno se si consumano quantità sufficienti di carboidrati [83]. Tuttavia, solo il 24-40% del glicogeno muscolare viene esaurito dopo un allenamento contro-resistenza [59,60]. Pertanto, una quantità di ≥3-5g/kg di carboidrati al giorno sarebbe probabilmente sufficiente per la risintesi del glicogeno. Questo elevato apporto giornaliero di carboidrati probabilmente riduce anche l’impatto della tempistica dei carboidrati pre-allenamento sulle prestazioni dell’esercizio.

Spesso si sostiene che il consumo di carboidrati con le proteine dopo l’allenamento abbia un effetto anabolico dovuto alla secrezione di Insulina. Sebbene sia stato dimostrato che l’Insulina ha effetti anabolici [84], a livelli fisiologici il suo rilascio ha uno scarso impatto sull’anabolismo post-esercizio [85]. Inoltre, diversi studi non hanno evidenziato ulteriori effetti sulla sintesi proteica muscolare post-esercizio quando i carboidrati sono combinati con gli aminoacidi [86,87].

Inoltre, per i bodybuilder che non hanno bisogno di enfatizzare il rifornimento di glicogeno, le proteine aumentano la MPS post-allenamento a livelli massimi anche senza l’aggiunta di carboidrati [86,87]. Anche se il consumo di carboidrati nel post-allenamento non è certo dannoso, è improbabile che questo favorisca l’ipertrofia a lungo termine, come discusso in precedenti review [1,88]. Pertanto, è meglio concentrarsi sul consumo di un’adeguata quantità di carboidrati giornalieri e basare la distribuzione dei carboidrati intorno all’allenamento sulle preferenze personali.

Supplementazione OTC:

In un recente sondaggio condotto tra i bodybuilder, è stato riportato che tutti i partecipanti assumevano integratori alimentari [9]. Gli integratori alimentari più comuni erano: integratori di proteine (86%), creatina (68%), aminoacidi a catena ramificata (67%), glutammina (42%), vitamine (40%), olio di pesce (37%) e prodotti contenenti caffeina/efedrina (24%).

Sebbene gli integratori proteici siano molto popolari tra i bodybuilder, vengono utilizzati prevalentemente come gli alimenti interi per raggiungere gli obiettivi proteici. Pertanto, non verranno discussi in dettaglio. I lettori sono invitati a leggere la posizione dell’ISSN su questo argomento [89]. Inoltre, la trattazione di tutti gli integratori comunemente utilizzati dai bodybuilder esula dallo scopo di questo articolo. L’attenzione si concentrerà piuttosto sugli integratori alimentari che potrebbero potenzialmente produrre un effetto ergogenico e sugli integratori che possono garantire un apporto sufficiente di micronutrienti e acidi grassi essenziali.

  • Creatina Monoidrato:

La Creatin-fosfato si trova in alte concentrazioni nel muscolo scheletrico e cardiaco, dove agisce come fonte di energia [90]. La Creatina può essere ottenuta anche attraverso la dieta nei soggetti che consumano carne; tuttavia, le concentrazioni di Creatina nella carne si riducono con la cottura [91].

Numerosi studi hanno osservato un aumento della massa e della forza muscolare in seguito a fasi di carico di Creatina, in genere di 20g al giorno per circa una settimana, spesso seguite da fasi di mantenimento di 2-3g di Creatina al giorno [92]. Tuttavia, la fase di carico potrebbe non essere necessaria. È stato dimostrato che la saturazione della Creatina muscolare dopo un’integrazione di 3g di Creatina Monoidrato per 28 giorni è simile al consumo di Creatina Monoidrato dopo la tipica fase di carico [93].

La maggior parte degli individui non raggiunge i 3g giornalieri con la dieta e può essere necessaria un’integrazione. Esistono numerose forme di Creatina negli integratori in commercio, tra le quali la Creatina Monoidrato è la più studiata. Le versioni più recenti di Creatina, come la kre-alkalyn [94] e la Creatina etil-estere [95], non si sono dimostrate superiori alla Creatina Monoidrato, nonostante abbiano in genere un prezzo più elevato. Pertanto, si raccomanda il consumo di 3-5g di Creatina Monoidrato al giorno. La tempistica di assunzione della Creatina non sembra avere importanza, poiché la saturazione delle riserve di Creatin-fosfato richiede circa 28 giorni per raggiungere le concentrazioni massime quando si consumano 3g al giorno e non ha un effetto in acuto [93].

  • Caffeina:

Uno degli integratori alimentari più utilizzati dai bodybuilder sono gli stimolanti, in particolare la Caffeina [9]. Oltre ad aumentare l’eccitazione [96], la Caffeina può ridurre il dolore e lo sforzo percepito durante l’esercizio [97] e migliora la gestione del Calcio, aumentando la potenza [98]. Studi sull’allenamento contro-resistenza hanno rilevato che la Caffeina riduce la fatica e aumenta la forza [99,100]. Tuttavia, non tutti gli studi hanno dimostrato un effetto ergogenico sull’allenamento contro-resistenza [101]. Gli studi che hanno dimostrato un effetto ergogenico hanno utilizzato dosaggi elevati di caffeina (5-6 mg/kg), che sono al limite superiore di quello che è considerato un dosaggio sicuro [99,100]. Tuttavia, può essere consigliabile consumare il dosaggio minimo efficace per individuo, poiché l’assunzione regolare può generare tolleranza [102]. A causa dell’effetto acuto della Caffeina, è consigliabile assumerla circa 1 ora prima dell’esercizio fisico [99]. Tuttavia, l’emivita della Caffeina è di circa 3-9 ore; pertanto, può essere consigliabile consumare la Caffeina all’inizio della giornata per favorire un sonno sano se l’esercizio fisico viene svolto più tardi nel corso della giornata [103]. Sono necessarie ulteriori ricerche per trovare un consenso sull’uso della Caffeina nell’allenamento contro-resistenza, ma sulla base delle prove attuali un dosaggio di 5-6 mg/kg consumato prima dell’esercizio potrebbe produrre un effetto ergogenico sulle prestazioni nell’allenamento contro-resistenza.

  • Beta-Alanina:

È stato dimostrato che l’ingestione di 4-6 g di beta-alanina aumenta i livelli di carnosina muscolare [104]. La carnosina agisce come tampone del pH nel muscolo scheletrico e può ritardare l’inizio dell’affaticamento muscolare durante l’esercizio ad alta intensità [105]. Una meta-analisi ha concluso che la beta-alanina potrebbe produrre effetti ergogenici durante l’esercizio ad alta intensità della durata di 60-240 secondi [104]. Inoltre, non sono stati riscontrati effetti benefici negli esercizi di durata inferiore a 60 secondi. La maggior parte degli studi inclusi nella meta-analisi riguardava l’esercizio di resistenza.

Tuttavia, è dimostrato che l’integrazione di beta-alanina può migliorare la resistenza muscolare negli atleti allenati alla resistenza [105] e può migliorare la composizione corporea [106]. Sono necessari ulteriori studi per esaminare l’effetto ergogenico della beta-alanina sulla composizione corporea e sulle prestazioni. Tuttavia, dato che i bodybuilder si allenano spesso con più di 10 ripetizioni per serie e spesso includono tecniche di intensità come drop set, pause di riposo, myo reps e altre, la beta-alanina potrebbe apportare un beneficio alla resistenza di queste serie [9].

Pertanto, potrebbe essere ragionevole per un bodybuilder consumare 3-5 g di beta alanina al giorno durante le fasi di allenamento ad alte ripetizioni o nelle fasi di allenamento in cui si incorporano diverse tecniche di intensità che prolungano la durata di un set. Come la creatina monoidrato, la beta-alanina non ha un effetto acuto, in quanto le concentrazioni di carnosina muscolare richiedono circa 4 settimane per raggiungere concentrazioni tali da produrre un effetto ergogenico, a condizione che se ne consumi una quantità sufficiente al giorno [104].

  • Citrullina Malato:

Recentemente, la Citrullina Malato ha guadagnato popolarità tra i bodybuilder. Il potenziale effetto ergogenico è dovuto all’aumento del flusso ematico al muscolo, alla produzione di ATP e alla potenziale capacità della Citrullina Malato di agire come agente tampone [107]. È stato dimostrato che il consumo di 8g di Citrullina Malato aumenta le ripetizioni fino al cedimento del 50% [107,108,109,110], riduce l’indolenzimento muscolare del 40% [107] e migliora la forza massimale e la potenza anaerobica [111].

Tuttavia, non tutti gli studi hanno osservato effetti ergogenici del consumo di Citrullina Malato. Due studi recenti non hanno mostrato un miglioramento delle prestazioni, un aumento della risposta del gonfiore muscolare dovuto all’allenamento, un’attenuazione della fatica o un aumento dell’attenzione e dell’energia in seguito all’integrazione di Citrullina Malato in uomini allenati contro-resistenza a livello amatoriale [112,113].

Una recente meta-analisi di Trexler et al. ha analizzato 12 studi sullla CM per le prestazioni di forza e potenza [114]. Sebbene abbiano riscontrato solo una piccola dimensione dell’effetto (0,20), hanno concluso che questo potrebbe essere rilevante per gli atleti di alto livello in cui i risultati delle competizioni si decidono su margini ridotti, come i culturisti agonisti di alto livello. Si consiglia di assumere la Citrullina Malato circa 60 minuti prima dell’esercizio fisico per consentire un assorbimento sufficiente.

Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare l’efficacia della Citrullina Malato nell’esercizio contro-resistenza. Allo stato attuale, i dati indicano un effetto benefico o neutro sulle prestazioni. Pertanto, sulla base delle prove attuali, 8g al giorno di Citrullina Malato consumati prima dell’esercizio potrebbero avere dei benefici interessanti per i bodybuilder.

  • Alfa-GPC:

L’Alfa-GPC (alfa-glicerofosfocolina o colina alfoscerato) è un fosfolipide contenente colina. Quando viene ingerita, l’Alfa-GPC viene metabolizzata in colina e glicerolo-1-fosfato. La colina è un precursore dell’acetilcolina, un neurotrasmettitore coinvolto nella memoria, nell’attenzione e nella contrazione dei muscoli scheletrici. Il glicerolo-1-fosfato serve a sostenere le membrane cellulari.[https://pubmed.ncbi.nlm.]

L’Alfa-GPC sembra attraversare facilmente la barriera emato-encefalica e viene assorbito rapidamente. Attualmente è il miglior colinergico per aumentare i livelli plasmatici e cerebrali di colina.[https://pubmed.ncbi.nlm.]

L’integrazione orale di Alfa-GPC è interessante soprattutto per scopi nootropici o di potenziamento cognitivo. Esistono numerosi studi sui roditori che supportano questo effetto, ma non è ancora stato dimostrato negli esseri umani altrimenti sani. Negli anziani affetti da demenza lieve o moderata – che comporta un’alterazione della neurotrasmissione colinergica – l’Alfa-GPC migliora i sintomi cognitivi (ad esempio, disturbi della memoria e dell’attenzione).[https://pubmed.ncbi.nlm] L’Alfa-GPC può anche migliorare l’efficacia degli inibitori dell’acetilcolinesterasi (cioè i farmaci che aumentano la disponibilità di acetilcolina rallentandone la degradazione), utilizzati per il trattamento della malattia di Alzheimer.[https://pubmed.ncbi.nlm.]

Gli atleti sono un’altra popolazione che può trarre beneficio dall’integrazione di Alfa-GPC. Prove preliminari suggeriscono che l’alfa-GPC aumenta la potenza del salto verticale.[https://jissn.biomedcentral.com][https://pubmed.ncbi.nlm.] Inoltre, uno studio pilota ha riportato che l’Alfa-GPC ha aumentato il picco di forza nella panca, ma non la potenza di picco o il tasso di sviluppo della forza.[Ziegenfuss T, Landis J, Hofheins JJ Int Soc Sports Nutr.] Attualmente non è chiaro se l’Alfa-GPC aumenti la forza isometrica, ma i dati empirici e aneddotici sono incoraggianti [https://pubmed.ncbi.nlm.]

L’integrazione di un dosaggio pari a 600mg di Alpha-GPC prima di un test di potenza (spinte su panca) ha riportato un miglioramento della potenza del 14% rispetto al placebo quando assunta 45 minuti prima dell’attività; si trattava di uno studio pilota.[http://www.jissn.com] In media si è notato che il dosaggio di Alfa-GPC efficacie per trarre miglioramenti nella forza è nel range dei 300-600mg 45-30 minuti prima della seduta allenante.

  • Multi Vitaminico-Multi Minerale:

Storicamente, i bodybuilder hanno utilizzato diete restrittive che eliminano alimenti o interi gruppi di alimenti. Di conseguenza, sono comuni numerose carenze di vitamine e minerali. Nei bodybuilder a dieta sono state osservate carenze di Calcio, vitamina D, Zinco, Ferro e altre ancora [115,116,117]. Tuttavia, la maggior parte della letteratura sulle pratiche alimentari dei bodybuilder risale agli anni ’80 e ’90; pertanto, sono necessari dati più recenti [2].

Più di recente, le pratiche alimentari dei bodybuilder che seguono una dieta tradizionale restrittiva sono state confrontate con quelle degli agonisti che utilizzano un approccio dietetico basato sui macronutrienti, in cui nessun alimento o gruppo alimentare è off limits [118]. Non sorprende che i concorrenti che utilizzano un approccio dietetico più flessibile presentino meno carenze di micronutrienti. In particolare, la vitamina E, la vitamina K e le proteine sono risultate significativamente inferiori nelle donne che utilizzavano approcci dietetici rigidi rispetto a quelle che utilizzavano approcci più flessibili. Nel presente articolo, specie se si parla di Off-Season, si raccomanda di utilizzare un approccio dietetico flessibile, in cui nessun alimento o gruppo viene eliminato dalla dieta.

In questo modo, è meno probabile che si verifichino carenze di micronutrienti, soprattutto se si considera che le atlete in Off-Season hanno a disposizione una maggiore quantità di calorie rispetto a quelle a dieta per un contest, il che dovrebbe consentire loro di incorporare una maggiore varietà di alimenti.

Ciononostante, può essere consigliabile raccomandare un integratore multivitaminico/minerale a basso dosaggio (≤100% RDA) come misura di sicurezza per prevenire eventuali carenze di micronutrienti, sottolineando al contempo il consumo di una buona varietà di alimenti al giorno per soddisfare il fabbisogno di micronutrienti.

  • Omega 3 (EPA-DHA):

Gli acidi grassi polinsaturi con un doppio legame a tre atomi di distanza dal gruppo metilico terminale sono noti come ω-3 o acidi grassi omega-3 (O3). Un basso apporto di O3 nelle diete occidentali rispetto ad altre fonti di grassi alimentari (come gli acidi grassi omega-6) è associato a un peggioramento della salute multispettrale negli studi epidemiologici [119]. Pertanto, è interessante concentrarsi specificamente sulle modifiche della dieta per fornire acidi eicosapentaenoici e docosaesaenoici (EPA e DHA) – la carenza alimentare più comune nel mondo occidentale; ma vale la pena notare che la misurazione, l’interazione e l’effetto di O3 e acidi grassi omega-6 in relazione alla salute non sono chiari e vanno oltre lo scopo di questo articolo. Per una rassegna si rimanda ad altra pubblicazione [120].

Oltre alla salute, c’è interesse per i potenziali effetti anabolici degli integratori di EPA e DHA [121], che di solito vengono forniti attraverso l’olio di pesce o, in alcuni casi, l’olio di alghe. Tuttavia, ci sono dati contrastanti sulla capacità dell’olio di pesce di aumentare la risposta della sintesi proteica muscolare all’ingestione di proteine. Mentre un articolo di revisione del 2014 ha evidenziato una serie di studi secondo cui l’olio di pesce può aumentare la risposta [122], uno studio recente non ha rilevato alcun effetto sulla risposta della MPS a una sessione di allenamento contro-resistenza e all’ingestione di proteine dopo l’allenamento [123]. Inoltre, i dati sull’ipertrofia longitudinale sono pochi [124] e gli studi sulle prestazioni dell’allenamento contro-resistenza sono contrastanti [125] e in gran parte non applicabili o difficili da valutare a causa dell’uso di partecipanti non allenati o di allenamenti non standardizzati ed ecologicamente non realistici rispetto al bodybuilding.

In una recente review che affronta specificamente la questione se gli integratori di O3 possano o meno aumentare l’ipertrofia [126], gli autori hanno concluso che attualmente non ci sono prove sufficienti per fare tale affermazione. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche prima di poter raccomandare l’integrazione di O3 (o di alterazioni della dieta) a fini di costruzione muscolare, i benefici per la salute dell’integrazione di O3 sono degni di nota. Ad esempio, recenti meta-analisi hanno riportato che l’integrazione di olio di pesce riduce i sintomi della depressione [127], diminuisce il rischio di morte cardiaca [128], riduce la pressione sanguigna [129] e diminuisce la circonferenza vita [130]. Pertanto, gli atleti estetici possono prendere in considerazione l’integrazione giornaliera di olio di pesce (o di alghe) (1.5-2.5g di EPA/DHA) per la salute generale e multi spettro, ma sono necessari studi futuri per formulare raccomandazioni relative alle prestazioni nel bodybuilding.

  • Acido Arachidonico (AA):

L’Acido Arachidonico (AA) è l’acido grasso omega-6 più rilevante dal punto di vista biologico e, nella membrana lipidica di una cellula, è l’acido grasso che viene confrontato con i due acidi grassi dell’olio di pesce (EPA e DHA) nella costituzione di un rapporto omega-3:6. Dati recenti suggeriscono un’assunzione giornaliera di 50-250mg di Acido Arachidonico[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] con alcune fonti che stimano livelli fino a 500mg al giorno;[https://www.ncbi.nlm.] l’assunzione di Acido Arachidonico sembra essere inferiore nei vegetariani[https://www.ncbi.nlm.].

Si ritiene che l’Acido Arachidonico sia importante per il metabolismo del muscolo scheletrico, poiché si pensa che i fosfolipidi della membrana del sarcoplasma riflettano la dieta,[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] l’allenamento stesso sembra alterare il contenuto di fosfolipidi del muscolo (indipendentemente dalla composizione delle fibre muscolari[https://www.ncbi.nlm.] e associato a un rapporto omega 6:3 più basso[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.]) e gli eicosanoidi dell’Acido Arachidonico interagiscono con la sintesi proteica muscolare attraverso i loro recettori.

L’Acido Arachidonico segnala la sintesi proteica muscolare attraverso una via dipendente dalla COX-2 (che suggerisce il coinvolgimento delle prostaglandine)[https://www.ncbi.nlm.] che è associata ad aumenti sia della prostaglandina E2 (PGE2) che del PGF(2α),[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] anche se l’incubazione con PGE2 o PGF(2α) isolati non sembra replicare pienamente gli effetti ipertrofici dell’Acido Arachidonico. [https://www.ncbi.nlm.] PGE2 e PGF(2α) sono indotti anche dall’esercizio fisico (nello specifico, dallo stiramento delle cellule muscolari in vitro[https://www.ncbi.nlm.]) ed è stato osservato sia nel siero[https://pubmed.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] che a livello intramuscolare (quadruplicato, da 0,95+/-0,26ng/mL a 3,97+/-0. La capacità del riflesso da stiramento di aumentare le concentrazioni di PGE2 e PGF(2α)[https://www.ncbi.nlm.] potrebbe essere dovuta semplicemente al fatto che lo stiramento aumenta l’attività delle COX2.[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.]

Va notato che l’integrazione di 1.500mg di Acido Arachidonico (rispetto a una dieta di controllo contenente 200mg dello stesso) per 49 giorni ha aumentato la secrezione di PGE2 da parte di cellule immunitarie stimolate (del 50-100%) in giovani uomini altrimenti sani,[https://www.ncbi.nlm.] ma la rilevanza di questo studio per il muscolo scheletrico non è nota. Questo studio ha anche osservato che, senza stimolazione, non c’erano differenze significative tra i gruppi.[https://www.ncbi.nlm.] Altrove, è stata osservata una tendenza all’aumento delle concentrazioni sieriche di PGE2 a riposo in uomini allenati a cui sono stati somministrati 1.000mg di Acido Arachidonico per 50 giorni.[https://www.ncbi.nlm.]

L’Acido Arachidonico, attraverso gli eicosanoidi noti come PGF(2α) e PGE2, stimola la sintesi proteica muscolare. Sono prodotti a partire dall’Acido Arachidonico, ma normalmente non formano i rispettivi eicosanoidi per la costruzione del muscolo finché la cellula non viene stimolata da un fattore di stress (come il riflesso di stiramento di una cellula muscolare) che ne induce la produzione.

Il recettore per il PGF(2α) (recettore FP) sembra essere sovraregolato dagli inibitori della COX1 (l’acetaminofene utilizzato in questo studio)[https://www.ncbi.nlm.] e si ritiene che una maggiore segnalazione del PGF(2α) sia alla base del miglioramento della sintesi proteica muscolare osservato nei soggetti anziani con farmaci antinfiammatori. La supplementazione di Acido Arachidonico non sembra influenzare la quantità di recettori FP nei giovani;[https://www.ncbi.nlm.] mentre l’esercizio fisico stesso può aumentare il contenuto di recettori EP3, né gli inibitori della COX1[https://www.ncbi.nlm.] né l’Acido Arachidonico[https://www.ncbi.nlm.] sembrano influenzarlo ulteriormente.

Tuttavia, è stato riscontrato che l’uso di inibitori della COX2 (nei giovani) sopprime l’aumento di PGF(2α) indotto dall’esercizio fisico (Ibuprofene e Acetaminofene)[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] e di PGE2,[https://www.ncbi.nlm.] il che si pensa sia dovuto al fatto che la conversione da PGH2 in questi metaboliti dipende dall’attività della COX2.

Poiché la produzione di questi eicosanoidi dipende dall’enzima COX2, si ritiene che l’inibizione di questo enzima riduca gli effetti anabolizzanti dell’esercizio fisico se assunto prima dello stesso.

L’acido arachidonico (così come l’EPA dall’olio di pesce) non ha compromesso l’assorbimento del glucosio nelle cellule muscolari isolate e 10μM di acido grasso sono in grado di attenuare la resistenza all’Insulina indotta dai grassi saturi; [https://pubmed.ncbi.nlm.] un fenomeno osservato con i grassi saturi a 18 o più catene di carbonio[https://www.ncbi.nlm.] che non sembra applicarsi agli acidi grassi polinsaturi di uguale lunghezza di catena[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] ed è probabilmente legato all’aumento delle ceramidi intracellulari[https://www.ncbi.nlm.] che compromettono la segnalazione di Akt[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] e riducono l’assorbimento di glucosio mediato da GLUT4 con l’Insulina.[https://www.ncbi.nlm.]

L’Acido Arachidonico e i grassi polinsaturi omega-3 sono entrambi associati a una migliore sensibilità all’Insulina delle cellule muscolari, che potrebbe essere secondaria alla riduzione dei livelli di grassi saturi nella membrana lipidica e quindi alla riduzione delle concentrazioni intracellulari di ceramidi. È possibile che ciò non sia correlato agli eicosanoidi o al rapporto omega-3:6.

In 31 uomini allenati, sottoposti a un programma di sollevamento pesi e a una dieta standardizzata (500kcal in eccesso con 2g/kg di proteine) con 1g di Acido Arachidonico al giorno o placebo, l’integrazione per 50 giorni è sembrata aumentare la potenza di picco (7,1%) e la potenza media (3,6%) al test di Wingate, ma non è riuscita a influenzare positivamente la massa muscolare o le misure di potenza del sollevamento pesi (bench press e leg press).[https://www.ncbi.nlm.]

Attualmente non ci sono prove sufficienti per raccomandare una dose ideale di integrazione di Acido Arachidonico, ma aneddoticamente si usa un dosaggio di circa 1.500 mg da assumere 45 minuti prima dell’allenamento per un periodo medio di 8 settimane. Non è certo che si tratti di una dose ottimale o che sia necessaria la tempistica.

Va inoltre notato che per le persone affette da patologie infiammatorie croniche, come l’artrite reumatoide o le malattie infiammatorie intestinali, la dose ideale di Acido Arachidonico può essere in realtà una sua restrizione dietetica. Nei casi di malattie infiammatorie, l’integrazione di Acido Arachidonico è probabilmente controindicata.

Raccomandazioni per gli integratori alimentari e il dosaggio per i bodybuilder in Off-Season:

  • Creatina Monoidrato= 3-5g/die;
  • Beta-Alanina= 3-5g/die;
  • Citrullina Malato= 8g/pre-workout;
  • Alfa-GPC= 300-600mg/pre-workout;
  • Caffeina= 5-6mg/Kg/pre-workout (media standard tra 200 e 600mg/die);
  • Multi Vitaminico – Multi Minerale= ≤100% RDA/die;
  • Omega 3 (EPA-DHA)= 1.5-2.5g/die;
  • Acido Arachidonico= 1.5g/pre-workout.

Supplementazione PEDs:

Una cosa occorre premettere prima di procedere con la descrizione delle molecole più utilizzate nel contesto della Off-Season: non esistono PEDs esclusivamente confinabili in uno dei contesti della programmazione di un bodybuilder. Esiste il grado di versatilità il quale sta ad indicare quanto una molecola possa essere gestita con facilità in situazioni preparatorie differenti. Esistono molecole che per caratteristiche possono dare vantaggi maggiori in Off-Season/Bulk per via di alcune loro caratteristiche che in altro contesto, per esempio il pre-contest, risulterebbero più complesse da gestire. Ma questo non significa che tali molecole siano generalemnte da considerarsi “off-limitz” in un altra fase della preparazione annuale.

Premesso ciò, l’attenzione in questo paragrafo si concentrerà sui principali PEDs usati in Off-Season.

Tra tutti gli AAS, il Testosterone è quello che non ha bisogno di particolari presentazioni. Si tratta dell’ormone sessuale maschile per antonomasia. Nell’uomo, il Testosterone svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo dei tessuti riproduttivi maschili, come i testicoli e la prostata, oltre a promuovere le caratteristiche sessuali secondarie, come l’aumento della massa muscolare e ossea e la crescita dei peli. Inoltre, in entrambi i sessi, il Testosterone è coinvolto nella salute e nel benessere, compresi gli stati d’animo, il comportamento e la prevenzione dell’osteoporosi in cooperazione con l’Estradiolo. Livelli insufficienti di Testosterone negli uomini possono portare ad anomalie, tra cui la fragilità e la perdita ossea.

In generale, il Testosterone promuove la sintesi proteica e quindi la crescita dei tessuti dotati di recettori per gli androgeni. Il Testosterone può essere descritto come avente effetti virilizzanti e anabolizzanti (anche se queste descrizioni categoriali sono in qualche modo arbitrarie, poiché vi è una grande sovrapposizione reciproca tra di essi).

  • Gli effetti anabolizzanti comprendono la crescita della massa e della forza muscolare, l’aumento della densità e della resistenza ossea e la stimolazione della crescita lineare e della maturazione ossea.
  • Gli effetti androgeni comprendono la maturazione degli organi sessuali, in particolare del pene, e la formazione dello scroto nel feto, e dopo la nascita (di solito nella pubertà) l’approfondimento della voce, la crescita dei peli del viso (come la barba) e dei peli ascellari. Molti di questi effetti rientrano nella categoria dei caratteri sessuali secondari maschili.

Al principio degli anni 30 del novecento avvenne la sintesi chimica del Testosterone, quando Butenandt e G. Hanisch pubblicarono un articolo che descriveva “Un metodo per preparare il Testosterone dal colesterolo”. Solo una settimana dopo, il terzo gruppo, Ruzicka e A. Wettstein, annunciò una domanda di brevetto in un documento “Sulla preparazione artificiale dell’ormone testicolare Testosterone (Androsten-3-one-17-ol).” Ruzicka e Butenandt ricevettero il premio Nobel per la chimica nel 1939 per il loro lavoro.

Gli studi clinici sull’uomo, che prevedevano dosi PO (per via orale) di Methyltestosterone o iniezioni di Testosterone Propionato, iniziarono già nel 1937. Il Testosterone Propionato è menzionato in una lettera all’editore della rivista Strength and Health nel 1938; questo è il primo riferimento noto a un AAS in una rivista statunitense di sollevamento pesi o Bodybuilding.

Lo sviluppo delle proprietà di costruzione muscolare del Testosterone proseguì negli anni ’40, in Unione Sovietica e nei paesi del blocco orientale come la Germania dell’Est, dove sono stati utilizzati programmi di AAS per migliorare le prestazioni dei sollevatori di pesi olimpici e di altri dilettanti già prima degli anni ’50. In risposta al successo dei sollevatori di pesi russi, il medico della squadra olimpica statunitense John Ziegler lavorò con un equipe di chimici per sviluppare un AAS con effetti androgeni ridotti. Ma questa è un altra storia.

L’uso del Testosterone nello sport si diffuse tra gli anni ’50 e gli anni ’60. Le forme utilizzate nei primi tempi erano il Testosterone in sospensione e il Testosterone Propionato, che rappresentano con il Methyltestosterone (Testosterone metilato in C-17) le forme più datate dell’ormone in questione (1935).

In ambito culturistico, il Testosterone rappresenta un AAS sufficientemente versatile in maniera dose-dipendente e sensibilità-dipendente dal momento che il dosaggio dovrebbe essere tarato in base alle risposte metaboliche soggettive alle quali è soggetto l’ormone (vedi, ad esempio, aromatizzazione in estrogeni). Questo ultimo punto è di estrema importanza al fine di evitare l’uso/abuso di AI (Inibitori dell’Aromatasi) e/o SERM (Modulatori Selettivi del Recettore degli Estrogeni). Oltre a peggiorare potenzialmente il quadro lipidico, sommandosi all’azione degli AAS utilizzati, essi riducono l’espressione epatica di IGF-1 cosa che può ridurre la risposta anabolizzante del protocollo PEDs. Nei soggetti caratterizzati da una elevata sensibilità all’attività estrogenica, le procedure applicate vedono: 1) l’uso di Raloxifene o Tamoxifene (SERM) a dosi sufficienti a impedire la comparsa o il peggioramento di una ginecomastia in stadio iniziale già presente e non ancora asportata chirurgicamente 2) l’uso di dosi fisiologiche di Testosterone come base onde evitare la comparsa di stati letargici, affaticabilità, disfunzioni sessuali ecc 3) l’uso di un “mix” composto da Testosterone e Boldenone (vedi in seguito) tale da poter usufruire della bassa e diversa sensibilità all’azione dell’Enzima Aromatasi su quest’ultimo riuscendo ad avere un controllo estrogenico teoricamente migliore (Testosterone e Boldenone mostrano qualità anabolizzanti intrinseche simili).

In un contesto Off-Season, quindi, vista l’importanza della presenza di un buon livello di Estradiolo sia sul complesso degli effetti anabolizzanti ricercati sia per la sua attività sessuale e cerebrale, il Testosterone andrebbe inizialmente calibrato sul soggetto e nel caso affiancato da dosi altrettanto ben tarate di SERM la dove ne risultasse un reale bisogno.

L’uso di un estere che garantisca un rilascio graduale della molecola (vedi Enantato o Cypionato) risulta la scelta migliore al fine di creare una soglia ematica stabile e esente da picchi e cali che possono risultare controproducenti a livello psicofisico. Tenere sempre in considerazione l’emivita di una molecola è uno dei punti fondamentali per sfruttarla al meglio. Nel caso degli esteri sopra citati, una divisione del dosaggio settimanale in due somministrazioni uguali distanziate da quattro-cinque giorni l’una dall’altra risulta una pratica ottimale allo scopo di creare una soglia ematica stabile.

I dosaggi comunemente utilizzati, parlando di molecole esterificate, vanno da 200mg ad 1g a settimana. Per quanto riguarda il Testosterone in sospensione, le dosi comunemente utilizzate vanno dai 175mg ai 700mg a settimana.

Il Boldenone [1,4-androstadiene-3-one,17b-ol], commercializzato con il nome di Equipoise, Ganabol, Equigan, Ultragan, e Boldane,  è uno steroide anabolizzante-androgeno spesso legato all’estere Undecylenato. Strutturalmente molto simile al Testosterone, il Boldenone differisce da questo per il doppio legame tra C1 e C2.

La Ciba brevettò il Boldenone nel 1949. Successivamente, negli anni ’50 e ’60, sviluppò diversi esteri sperimentali del farmaco. Uno di questi era il Boldenone Undecilenato, che fu introdotto per uso clinico con il marchio Parenabol e fu utilizzato alla fine degli anni ’60 e all’inizio degli anni ’70. Tuttavia, fu sospeso prima della fine degli anni ’70. Ad oggi l’uso del Boldenone è legale in alcuni paesi in campo veterinario.

Essendo una molecola che ha mostrato una bassa tendenza alla conversione in Estradiolo, come accennato nella sezione dedicata al Testosterone, viene spesso utilizzata come agente “mix” da abbinare come base al Testosterone al fine di avere un maggiore controllo sui livelli estrogenici.

Se qualcuno volesse usare 500mg di Testosterone, ma non potrebbe usare un tale dosaggio dal momento che presenta particolare difficoltà nella gestione estrogenica in specie senza l’uso di AI come Exemestane o Anastrozolo, una conclusione a cui molti superficialmente sono giunti è che si potrebbe semplicemente usare il Boldenone al dosaggio sopra citato per ridurre della metà l’attività estrogenica, ma comunque supportare un’adeguata produzione di Estradiolo. Ma quando si approfondisci l’ipotesi e la si testa sul campo, è davvero così che stanno le cose? In realtà no, o, comunque, la media delle variabili di risposta spinge a confermare una maggiore validità nel “mixare” Testosterone e Boldenone coprendo la dose base calcolata in precedenza, e con variazione di percentuale T:B ratio da 1:1 a 2:1.

Comunque, oltre a rappresentare genericamente una discreta molecola sia in in preparazione alla gara che in Off-Season, I dosaggi utilizzati si settano nel range tra i 200mg ed i 500mg a settimana, spesso abbinato ad una dose variabile (vedi sopra) di Testosterone.

Il Nandrolone, noto anche come 19-nortestosterone, è uno Steroide Androgeno Anabolizzante (AAS) utilizzato sotto forma di molecola legata a esteri come quello Decanoato (nome commerciale Deca-Durabolin) e il Fenilpropionato (nome commerciale Durabolin). Gli esteri del Nandrolone sono utilizzati nel trattamento di anemie, cachessia (sindrome da deperimento), osteoporosi, cancro al seno e per altre indicazioni mediche.

Il Nandrolone è stato sintetizzato per la prima volta nel 1950. È stato introdotto per la prima volta nel mercato farmaceutico, come Nandrolone Fenilpropionato, nel 1959, e poi come Nandrolone Decanoato nel 1962, seguito da ulteriori esteri.

Il Nandrolone ha una bassa affinità di interazione con l’Enzima Aromatasi convertendo in Estrone, un estrogeno molto meno potente dell’Estradiolo, circa 10 volte meno attivo, e, come tale, è un estrogeno relativamente debole. In una condizione di somministrazione del Nandrolone senza una base di Testosterone, i livelli di Estradiolo calerebbero marcatamente a favore di un aumento del Estrone il quale non potrebbe però sostituire nelle diverse attività tissutali il prima citato E2. Le conseguenze negative si verificherebbero dall’attività sessuale all’attività neurosteroidea.

Infatti, un effetto da non sottovalutare con l’uso di Nandrolone è il suo impatto sul SNC. L’impatto del Nandrolone sul Sistema Nervoso Centrale è stato osservato scientificamente. Nello studio intitolato “The Impact of Nandrolone Decanoate on the Central Nervous System” vengono descritti chiaramente i numerosi effetti psicologici di questa molecola. Essi comprendono e influenzano:

1- Aggressività
2- Ansia, paura e stress
3- Ricompensa e dipendenza
4- Apprendimento, memoria e capacità di lavoro
5- Locomozione e attività fisica
6- Effetti sulla HPAA (Asse Ipotalamo-Pituitaria-Surrene)
7- Effetto sui neurotrasmettitori: Recettore Acido γ-Aminobutirrico Tipo A (GABAA); Recettori 5-idrossitriptamina (5-HT) e 5-HT; Recettori della Dopamina e Recettori Oppioidi.

Questo effetto, unito alla modesta potenzialità anabolizzante se confrontata con altre molecole anche della stessa famiglia, fa pendere l’ago della bilancia verso gli svantaggi d’uso piuttosto che i vantaggi. Sebbene vi sia un rapporto tra Testosterone e Nandrolone finalizzato a ridurre la comparsa di questi effetti avversi (ratio T:N = 2:1) su un buon numero di soggetti risulta dare comunque problemi rilevanti.

Il suo uso principale in Off-Season comprende dosaggi medi tra i 200mg ed i 400mg a settimana, con un adeguato rapporto con il Testosterone. Se utilizzato a fini di recupero articolare viene usato a dosaggi di 100mg a settimana, e con tali dosaggi difficilmente emergono i problemi sopra elencati a patto che ci sia una base di Testosterone.

Il Drostanolone, noto anche come 2α-metil-5α-diidrotestosterone (2α-metil-DHT) o come 2α-metil-5α-androstan-17β-ol-3-one, è uno steroide androstano sintetico e un derivato del DHT. Si tratta nello specifico di DHT con un gruppo metile in posizione C2α. La forma esterificata Drostanolone Propionato è stata usata in passato nel trattamento del cancro al seno nelle donne per via della sua attività antiestrogenica. Questa azione il Drostanolone la esplica sia agendo come antagonista del recettore degli estrogeni e sia come inibitore dell’Enzima Aromatasi. Ed è proprio per questo motivo che una molecola generalmente relegata all’uso in “Cut” o pre-gara trova un suo uso funzionale in Off-Season. La sua attività AI è comunque moderata ma sufficiente in un buon numero di soggetti per evitare l’aggiunta di SERM e/o AI di altro genere. L’attività AI moderata sembra non incidere negativamente in modo sensibile sull’Asse GH/IGF1.

L’effetto miotrofico risulta simile a quello osservato con il Methenolone, in generale moderatamente inferiore al Testosterone. I dosaggi utilizzati in Off-Season per il controllo estrogenico sono nel range dei 200-400mg a settimana (diviso in due iniezioni distanziate da 4-5 giorni) per l’estere Enantato, mentre per il Propionato 150-350mg a settimana (dosi a giorni alterni o giornaliere).

Il Trenbolone, noto anche come 19-nor-δ9,11-testosterone o come estra-4,9,11-trien-17β-ol-3-one, è uno steroide sintetico e un derivato del Nandrolone (19-nortestosterone) sintetizzato per la prima volta nel 1963. Si tratta nello specifico di Nandrolone con due doppi legami aggiuntivi nel nucleo steroideo. Gli esteri del Trenbolone, che hanno un estere in posizione C17β, includono il Trenbolone Acetato, il Trenbolone Enantato, Il Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonato e il Trenbolone Undecanoato. Il Trenbolone Acetato (marchi Finajet, Finaplix, e altri) e il Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonato (marchi Parabolan, Hexabolan), sono o sono stati commercializzati per uso veterinario e clinico nell’uomo. Il Trenbolone Acetato è utilizzato in medicina veterinaria nel bestiame per aumentare la crescita muscolare e l’appetito degli animali, mentre il Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonato è stato utilizzato in passato a livello clinico nell’uomo, ma ora non è più commercializzato.

Si tratta di uno degli AAS più versatili in assoluto, con un ottima resa tanto in preparazione alla gara quanto in Off-Season. L’enorme potenziale anabolizzante del Trenbolone, così come dei suoi analoghi, è stato riportato fin dagli anni ’60. La sua diffusione nel Bodybuilding è iniziata circa negli anni ’80 del secolo scorso. La sua elevata potenzialità miotrofica, lipolitica e di spinta mentale lo resero in poco tempo estremamente popolare tra i culturisti.

In Off-Season viene utilizzato nelle sue forme eseterificate Enantato e Hexahydrobenzylcarbonato a dosaggi nell’ordine dei 100-400mg a settimana (divisa in due somministrazioni distanziate l’una dall’altra da 4-5 giorni), sebbene il trend d’oltre oceano è arrivato a dosaggi decisamente eccessivi e nell’ordine del grammo. Per l’esetere Acetato i dosaggi medi vanno da 150mg a 350mg a settimana con dosaggi a giorni alterni o giornalieri.

E’ necessario ricordare ai lettori che gli effetti collaterali a livello del SNC possono verificarsi in alcuni punti come nel caso del Nandrolone sebbene i vantaggi rendano il Trenbolone più bilanciato tra sides e vantaggi.

Il Trestolone, noto anche come 7α-metil-19-nortestosterone (MENT) o come 7α-metilestr-4-en-17β-ol-3-one, è uno steroide sintetico e un derivato del Nandrolone (19-nortestosterone). È una forma modificata del Nandrolone con un gruppo metile in posizione C7α. Tra gli AAS strettamente correlati vi sono il 7α-metil-19-norandrostenedione (MENT dione, trestione), un pro-ormone androgeno del Trestolone, e il Dimetandrolone (7α, 11β-dimetil-19-nortestosterone), il derivato metilato C11β del Trestolone, nonché il Mibolerone (7α,17α-dimetil-19-nortestosterone) e il Dimetiltrienolone (7α,17α-dimetil-δ9,11-19-nortestosterone). Anche il progestinico Tibolone (7α-metil-17α-etinil-δ5(10)-19-nortestosterone) è strettamente correlato al Trestolone.

Il Trestolone è stato descritto per la prima volta nel 1963. Tuttavia, non è stato successivamente studiato fino al 1990. Lo sviluppo del Trestolone per un potenziale uso nella contraccezione ormonale maschile e nella terapia sostitutiva degli androgeni è stato avviato nel 1993 ed è proseguito in seguito. Non sembra che siano stati condotti ulteriori sviluppi dal 2013. Il Trestolone è stato sviluppato dal Population Council, un’organizzazione non governativa senza scopo di lucro dedicata alla salute riproduttiva.

Come AAS, il Trestolone è un agonista del recettore degli androgeni (AR), analogamente agli androgeni come il Testosterone e il Diidrotestosterone (DHT). Questo AAS presenta spiccate proprietà anticortisolemiche sia attraverso l’inibizione enzimatica sia per attività antagonista recettoriale. Il Trestolone non è un substrato per la 5α-reduttasi e quindi non è potenziato o inattivato nei cosiddetti tessuti “androgeni” come la pelle, i follicoli piliferi e la ghiandola prostatica. Come tale, ha un elevato rapporto tra attività anabolica e androgena, analogamente ad altri derivati del Nandrolone. Il Trestolone è un substrato per l’Aromatasi e quindi produce come metabolita l’estrogeno 7α-metilestradiolo. Tuttavia, il Trestolone ha solo una debole attività estrogenica e una quantità che sembrerebbe essere insufficiente per scopi terapici sostitutivi, come evidenziato dalla diminuzione della densità minerale ossea negli uomini trattati con esso per l’ipogonadismo.

Il potenziale anabolizzante del Trestolone ha mostrato un grado di superiorità miotrofica rispetto al Trenbolone. Le sue caratteristiche ne fanno prediligere l’uso in Off-Season/Bulk. I dosaggi utilizzati con la forma Acetato sono nell’ordine dei 150-350mg a settimana con una cadenza nelle somministrazioni a giorni alterni. Sebbene sia più rara da reperire, la forma Enantato è utilizzato nel range dei 200-400mg a settimana divisi in somministrazioni ogni 4-5 giorni.

L’Oxymetholone, noto anche come 2-idrossimetilene-17α-metil-4,5α-diidrotestosterone (2-idrossimetilene-17α-metil-DHT) o come 2-idrossimetilene-17α-metil-5α-androstan-17β-olo-3-one, è uno steroide androstanico sintetico e un derivato 17α-alchilato del DHT.
L’Oxymetholone è stato descritto per la prima volta in un articolo del 1959 da scienziati della Syntex. È stato introdotto per uso medico dalla Syntex e dalla Imperial Chemical Industries nel Regno Unito con il marchio Anapolon nel 1961. L’Oxymetholone è stato introdotto anche con i marchi Adroyd (Parke-Davis) nel 1961 e Anadrol (Syntex) nel 1962. Il farmaco è stato commercializzato negli Stati Uniti nei primi anni ’60.

Come altri AAS, l’Oxymetholone è un agonista del recettore degli androgeni (AR). Non è un substrato per la 5α-reduttasi (dal momento che è già 5α-ridotto) ed è uno substrato scarso per il 3α-idrossisteroide deidrogenasi (3α-HSD), e quindi mostra un alto rapporto di attività anabolizzante rispetto all’effetto androgenico.

Data la sua derivanza dal DHT, l’Oxymetholone non è un substrato per l’Enzima Aromatasi e quindi non può essere aromatizzato in metaboliti estrogenici. Tuttavia, caratteristica unica tra i derivati del DHT, l’Oxymetholone è comunque associato a un’estrogenicità relativamente elevata ed è noto per avere il potenziale di produrre effetti collaterali estrogenici come ginecomastia (anche se non comune) e ritenzione idrica. È stato suggerito che questo può essere una conseguenza del legame diretto a l’attivazione del recettore degli estrogeni da parte dell’Oxymetholone (estrogenicità intrinseca). L’Oxymetholone non possiede alcuna attività progestinica significativa. Per via della caratteristica attività estrogenica intrinseca, con l’uso di Oxymetholone è spesso necessario l’uso di un SERM onde avere un controllo sulla aumentata attività estrogenica.

A causa della sua struttura 17α-alchilata, l’Oxymetholone è epatotossico. L’uso a lungo termine del farmaco può causare una varietà di disturbi gravi, tra cui l’epatite, il cancro al fegato e la cirrosi; pertanto si raccomandano test periodici di funzionalità epatica per coloro che assumono l’Oxymetholone a fini terapeutici. Questa molecola ha ottenuto, infatti, la nomea di essere uno tra gli AAS più epatotossici. Ciò deriva da i dosaggi comunemente, ed erroneamente, utilizzati in contesto culturistico. Si parla di dosaggi che facilmente sforano i 150mg/die. 

Osservazioni e esaminazione di diversi referti di esami ematici hanno evidenziato una soglia di “vantaggio/svantaggio” a favore del primo con un dosaggio calcolato con la formula 1mg/Kg. Genericamente, però, il dosaggio standard e conservativo si attesta nel range dei 50-100mg/die per non più di 28 giorni consecutivi, al fine di ridurre l’impatto negativo sul fegato e lipidemia.

Il Methandrostenolone, noto anche come 17α-metil-δ1-testosterone o come 17α-metilandrost-1,4-dien-17β-ol-3-one, è uno steroide androstanico sintetico e un derivato 17α-alchilato del Testosterone. È una modifica del Testosterone con un gruppo metile in posizione C17α e un doppio legame aggiuntivo tra le posizioni C1 e C2. Il farmaco è anche il derivato 17α-metilato del Boldenone (δ1-testosterone) e l’analogo δ1 del Methyltestosterone (17α-metiltestosterone).

Il Methandrostenolone è stato descritto per la prima volta nel 1955. È stato sintetizzato dai ricercatori dei laboratori CIBA di Basilea, in Svizzera. La CIBA depositò un brevetto statunitense nel 1957 e iniziò a commercializzare il farmaco sotto il nome di Dianabol nel 1958 negli Stati Uniti. Inizialmente veniva prescritto alle vittime di ustioni e agli anziani. Tra i primi utilizzatori vi furono i giocatori dell’Oklahoma University e l’allenatore dei San Diego Chargers Sid Gillman, che somministrò il Dianabol alla sua squadra a partire dal 1963.

Anche se il primo a somministrare il Methandrostenolone agli atleti fu il Dr. John Ziegler, personaggio che ebbe non poca importanza nella storia dell’uso degli AAS negli Stati Uniti. Ziegler contribuì a facilitare l’adozione degli AAS in generale, e del Dianabol in particolare, da parte degli atleti americani. Ziegler fu la prima persona a somministrare il Dianabol agli atleti competitivi poco dopo la sua introduzione da parte della CIBA nel 1958. Ebbe accesso al laboratorio CIBA a Summit (New Jersey) nel corso degli anni 50’ e somministrava già ai pesisti il Testosterone Propionato per “scopi di ricerca”. Da li il passo fu breve per la diffusione a macchia d’olio di questo AAS tra i culturisti.

Data la sua principale modifica strutturale, ossia la metilazione in C-17, il Methandrostenolone mostra un aumentata  stabilità del legame recettoriale aumentando così l’affinità sia al AR sia, successivamente all’aromatizzazione nel suo metabolita 17-Methylestradiolo, per i recettori estrogenici rendendo il composto molto più estrogenico del Testosterone. Tale caratteristiche migliora però il potenziale proliferativo dei AR e l’influenza positiva sulla sintesi di IGF-1. Da non dimenticare è il suo significativo impatto anticortisolemico.

Trattandosi di una molecola con una discreta tendenza all’aromatizzazione, il suo uso tipico la vede inserita nelle fasi Off-Season. Il calcolo del dosaggio, per via dati aneddotici e osservativi raccolti, lo si ottiene con la formula 5mg/12Kg di peso corporeo. Trattandosi di un composto orale metilato in C-17 se ne scoraggia l’utilizzo oltre i 28 giorni consecutivi onde ridurre l’impatto negativo su fegato e lipidemia. Data la sua emivita di circa 4h, il dosaggio giornaliero dovrebbe essere diviso in più assunzioni distribuite durante l’arco della giornata.

Struttura molecolare di hGH

L’Ormone della Crescita (GH) o Somatotropina, noto anche come Ormone della Crescita Umano (hGH o HGH), è un ormone peptidico che stimola la crescita, la riproduzione e la rigenerazione cellulare nell’uomo e in altri animali. È quindi importante per lo sviluppo umano. Il GH stimola anche la produzione di IGF-1 e aumenta la concentrazione di glucosio e acidi grassi liberi nel sangue. È un tipo di mitogeno specifico solo per i recettori di alcuni tipi di cellule. Il GH è un polipeptide a catena singola di 191 aminoacidi che viene sintetizzato, immagazzinato e secreto dalle cellule somatotrope nelle ali laterali dell’ipofisi anteriore.

Una forma ricombinante di hGH, chiamata Somatropina, viene utilizzata come farmaco da prescrizione per il trattamento dei disturbi della crescita nei bambini e della carenza di Ormone della Crescita negli adulti. Molte delle funzioni dell’hGH rimangono sconosciute.

Nel suo ruolo di agente anabolizzante, l’hGH è stato utilizzato dagli sportivi agonisti almeno dal 1982, quando la sola forma disponibile era quella derivata dall’Ipofisi dei cadaveri, ed è stato vietato dal CIO e dall’NCAA. L’analisi tradizionale delle urine non è in grado di rilevare il doping con HGH, pertanto il divieto è stato applicato solo all’inizio degli anni 2000, quando sono stati sviluppati test del sangue in grado di distinguere tra hGH naturale e artificiale.

In ambiente bodybuilding, l’hGH viene utilizzato in Off-Season (dai soggetti meglio informati) a dosaggi nel range delle 4-8UI al giorno o 8-16UI a giorni alterni. La somministrazione in concomitanza con l’uso di Insulina ha mostrato effetti sinergici molto evidenti che trovano la loro origine nel miglioramento della sintesi di IGF-1 e della sua frazione libera quindi attiva. Ricordo inoltre che l’uso di hGH può causare una sottoregolazione della funzionalità tiroidea per via del feedback negativo causato da un aumento della conversione del T4 in T3 per azione del GH. L’uso di T4, nel periodo d’uso in Off-Season, è in alcuni casi una necessità.

Struttura molecolare di IGF-1

Il Fattore di Crescita Insulino-Simile 1 (IGF-1), chiamato anche Somatomedina C, è un ormone dalla struttura molecolare simile a quella dell’insulina che svolge un ruolo importante nella crescita infantile e ha effetti anabolici negli adulti. L’IGF-1 è costituito da 70 aminoacidi in una singola catena con tre ponti disolfuro intramolecolari.

L’IGF-1 è prodotto principalmente dal fegato. La produzione è stimolata dall’Ormone della Crescita (GH). La maggior parte dell’IGF-1 è legata a una delle 6 proteine di legame (IGF-BP). L’IGFBP-1 è regolato dall’Insulina. L’IGF-1 viene prodotto durante tutta la vita; i tassi più alti di produzione di IGF-1 si verificano durante la crescita puberale. I livelli più bassi si verificano nell’infanzia e nella vecchiaia.

L’IGF-1 lega e attiva il proprio recettore, l’IGF-1R, attraverso l’espressione sulla superficie cellulare delle tirosin-chinasi recettoriali (RTK) e segnala ulteriormente attraverso molteplici cascate di trasduzione intracellulare. L’IGF-1R è l’induttore che svolge un ruolo critico nella modulazione degli effetti metabolici dell’IGF-1 per la senescenza e la sopravvivenza cellulare. L’IGF-1 è responsabile di stimolare la crescita di tutti i tipi di cellule e di provocare effetti metabolici significativi. Un importante effetto metabolico dell’IGF-1 è la sua capacità di segnalare alle cellule che sono disponibili nutrienti sufficienti per l’ipertrofia e la divisione cellulare. Questi segnali consentono inoltre all’IGF-1 di inibire l’apoptosi cellulare e di aumentare la produzione di proteine cellulari. I recettori dell’IGF-1 sono ubiquitari, il che consente che i cambiamenti metabolici causati dall’IGF-1 si verifichino in tutti i tipi di cellule. Gli effetti metabolici dell’IGF-1 sono di vasta portata e possono coordinare il metabolismo delle proteine, dei carboidrati e dei grassi in una varietà di tipi di cellule diverse. La regolazione degli effetti metabolici dell’IGF-1 sui tessuti bersaglio è coordinata anche con altri ormoni, come l’Ormone della Crescita e l’Insulina.

L’IGF-1 da DNA ricombinante è disponibile principalmente in due diversi formati/varianti, lr3 e DES. È importante ricordare che, a prescindere dalla variante, tutti funzionano a livello sistemico nell’organismo e che, nonostante la somministrazione dell’ormone per via intramuscolare direttamente in un muscolo specifico, non genererà una crescita localizzata misurabile.

Ovviamente tralascerò di descrivere l’IGF-1 bioidentico commercializzato come Mecasermina dal momento che la sua farmacocinetica è identica a quella del IGF-1 endogeno. Dirò soltanto che mediamente viene utilizzato in dosi giornaliere nel range tra 60-1.000mcg post-workout. L’emivita di questa forma di IGF-1 è di circa 5.8h.

IGF-1 LR3: Questa forma è la variante di IGF-1 più comune e molto popolare sul mercato e utilizzata da bodybuilder e atleti di altre discipline. Contiene IGF-1 bioidentico costituito dalla catena originale di 70 aminoacidi, ma con 13 aminoacidi in più all’estremità N, per un totale di 83 aminoacidi. Possiede anche una seconda modifica, in cui un’Arginina si trova in 3a posizione invece dell’Acido Glutammico originale. Il risultato di queste modifiche è che l’IGF-1 continua a svolgere la sua attività originaria sul recettore dell’IGF-1 nei tessuti corporei e ha un’affinità di legame molto bassa per le proteine leganti l’IGF menzionate in precedenza. Inoltre, presenta una vita attiva significativamente più lunga, di circa 20-30 ore, rispetto a quella dell’IGF-1 di 12-15 ore. L’insieme di questi fattori ha dimostrato che l’LR3 ha un’efficacia circa tre volte superiore a quella dell’IGF-1.

I dosaggi medi utilizzati per questa forma sono nel range dei 40-80mcg/die. A causa della sua lunga vita attiva nell’organismo, la variante LR3 non dovrebbe essere somministrata più di una volta al giorno per il semplice fatto che non risulta necessario. Nei giorni di allenamento, il dosaggio di IGF-1 è solitamente somministrato subito dopo l’allenamento. La scelta è a discrezione dell’utilizzatore, in quanto può essere benissimo somministrato sia prima che dopo (solo prima dell’allenamento o solo dopo l’allenamento). E’ possibile comunque dividere il dosaggio giornaliero in due somministrazioni nell’arco della giornata, il dosaggio giornaliero completo può essere diviso quindi a metà tra i due (ad esempio, 20mcg prima dell’allenamento e 20mcg dopo l’allenamento, per un totale di 40mcg al giorno). Nei giorni di non allenamento, può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata.

IGF-1 DES: Conosciuto anche come DES(1-3)IGF-1, questa è la forma di IGF-1 comunemente conosciuta come ad azione molto rapida e di solito è la meno preferita tra le due. Le sue modifiche rispetto alla molecola originale di IGF-1 sono tali da farle mancare i primi 3 aminoacidi all’N terminale, il che conferisce all’IGF-1 DES un totale di 67 aminoacidi nella sua catena rispetto ai 70 originali. Questa modifica garantisce all’IGF-1 DES una ridotta affinità di legame per le proteine leganti l’IGF menzionate in precedenza, oltre a una maggiore forza di legame e potenziale miotrofico, circa dieci volte superiore a quella dell’IGF-1 originale e cinque volte superiore a quella dell’IGF-1 LR3. A differenza dell’IGF-1 LR3, l’IGF-1 DES ha un’emivita molto più breve, di circa 20-30 minuti. Grazie alla sua attività più rapida e alla maggiore forza/potenza, la variante DES dell’IGF-1 è comunemente ritenuta in grado di ottenere una crescita muscolare localizzata nel sito in cui viene iniettata. Sebbene ciò sia in parte vero, gli studi hanno dimostrato che, come l’IGF-1 in generale, agisce a livello sistemico una volta raggiunti i capillari e il flusso sanguigno. Quindi l’effetto localizzato è minimo e non significativamente differente dall’effetto sistemico.

Il dosaggio della variante DES è leggermente più variabile rispetto a quello del LR3. Per l’IGF-1 DES, il dosaggio varia da 50 a 150 mcg al giorno. A causa della sua emivita molto più breve rispetto alla variante LR3, è possibile utilizzare dosaggi più elevati con una ipotetica riduzione del rischio di effetti a lungo termine sull’organismo, anche se è necessario usare comunque cautela. Può essere utilizzato nello stesso modo dell’IGF-1 LR3 post-workout, ed è infatti comunemente usato in questo modo a causa della sua breve emivita.

Entrambe le forme di IGF-1 possono essere somministrate per via intramuscolare o sottocutanea. L’uso di una delle due forme non deve superare la durata di 30 giorni prima di una pausa di almeno 2 settimane, anche se fare pause più lunghe di 2 settimane tra un ciclo di IGF-1 e l’altro è l’opzione migliore. Questo non solo per ridurre il rischio di effetti sulla salute a lungo termine, ma anche per garantire che i recettori dell’IGF-1 tornino ad un grado di sensibilità ottimale e, quindi, a “rispondere” correttamente dopo un ciclo.

L’insulina è un ormone peptidico prodotto dalle cellule beta delle isole pancreatiche. Regola il metabolismo dei carboidrati, dei grassi e delle proteine promuovendo l’assorbimento del glucosio dal sangue nelle cellule del fegato, dei grassi e dei muscoli scheletrici. In questi tessuti il glucosio assorbito viene convertito in glicogeno attraverso la glicogenesi o in grassi (trigliceridi) attraverso la lipogenesi o, nel caso del fegato, in entrambi. La produzione e la secrezione di glucosio da parte del fegato sono fortemente inibite da alte concentrazioni di Insulina nel sangue. L’Insulina circolante influisce anche sulla sintesi di proteine in un’ampia varietà di tessuti. È quindi un ormone anabolico e anticatabolico, che promuove la conversione di piccole molecole nel sangue in grandi molecole all’interno delle cellule. Bassi livelli di Insulina nel sangue hanno l’effetto opposto, favorendo un diffuso catabolismo, soprattutto del grasso corporeo di riserva.

La maggior parte dei bodybuilder utilizza una sola forma di Insulina (ad azione rapida o ultra-rapida), anche se alcuni utilizzano anche un’Insulina a lunga durata d’azione o in monoterapia insulinica o in conbinazione con le forme ad azione rapida o ultra-rapida.

L’Humalog® (Insulina Lispro) è senza dubbio la forma di Insulina più diffusa tra i bodybuilder insieme all’Humulin-R. L’Humalog è un analogo a breve durata d’azione dell’Insulina umana, in particolare l’analogo Lys(B28) Pro(B29) dell’Insulina che si crea quando gli aminoacidi in posizione 28 e 29 sono invertiti. È considerata equipotente all’Insulina solubile normale su base unitaria, ma con un’attività più rapida. L’inizio dell’azione del farmaco in seguito alla somministrazione sottocutanea è di circa 10-15 minuti e il suo picco d’effetto viene raggiunto in 30-90 minuti.
La durata d’azione totale è compresa tra 3-5 ore. L’Insulina lispro viene solitamente utilizzata come supplemento a un prodotto a base di Insulina a più lunga durata d’azione, fornendo un farmaco ad azione rapida che può essere assunto prima o subito dopo i pasti per imitare la secrezione insulinica naturale dell’organismo. Molti atleti ritengono che la sua breve finestra d’effetto la renda un farmaco insulinico ideale per
scopi dopanti, in quanto la maggior parte dell’azione può essere concentrata nel periodo successivo all’allenamento sfruttando l’assimilazione dei nutrienti durante la così detta “finestra anabolica”. Proprio al fine di potenziare la “finestra anabolica”, l’Humalog viene usata in concomitanza del GH il quale viene somministrato in una tempistica tale che i due picchi di rilascio (curva ematica massima) si “incrocino” andando a creare un affetto additivo di potenziamento della sintesi epatica di IGF-1 e della sua attività per via della riduzione dei trasportatori IGFBP.

Tuttavia, l’uso di una base insulinica composta da Insuline Glargine (Lantus), con una vita attiva di 24-26.5h, la quale sembra avere effetti di maggiore affinità di legame per il recettore del IGF-1 rispetto all’Insulina umana regolare o uno dei qualsiasi altri analoghi, viene da alcuni inserita nei protocolli Off-Season. 

I dosaggi di Insulina non andrebbero calcolati in modo distaccato dal piano alimentare e dal suo contenuto glucidico. Se il margine di “sicurezza” indica un assunzione di 10-15g di Carboidrati per UI di Insulina, questi non dovrebbero essere addizionati al piano alimentare già tarata in surplus calorico. Il calcolo delle unità dovrebbe essere tarato sul quantitativo glucidico della dieta e sul rapporto con il peso corporeo dell’atleta. Facciamo un semplice esempio: Soggetto di 90Kg = formula 1UI ogni 10Kg di peso = 9UI massime somministrabili per pasto e in base alla vita attiva della forma utilizzata = assicurarsi che il pasto appena successivo alla somministrazione dell’Insulina a questo dosaggio sia pari o superiore ai 90g di Carboidrati.
Il monitoraggio della glicemia attraverso un glucometro è ovviamente d’obbligo in un protocollo di Insulina.

Nota: tali informazioni esposte non rappresentano in nessun modo un parere medico ne tanto meno una prescrizione e/o incentivo all’uso di sostanze dopanti e illegali. Le descrizioni presentate per i PEDs solitamente più utilizzati in Off-Season sono sintetiche sia per motivi di “Off Topic” sia per ragioni legate alla loro descrizione approfondita in altri articoli presenti nel database di questo sito. In queste pubblicazioni potrete trovare informazioni inerenti anche agli affetti collaterali connessi ad un uso/abuso “off-label” dei diversi PEDs.

Conclusioni:

Per concludere e fare una sintesi delle nozioni esposte in questo articolo, dobbiamo ricordarci che i bodybuilder in Off-Season dovrebbero concentrarsi sul consumo di una dieta leggermente ipercalorica (~10-20% sopra le calorie di mantenimento) con l’obiettivo di guadagnare ~0,25-0,5% del peso corporeo a settimana per un “Natural”, mentre nel caso di un “Doped” la soglia può spostarsi tra l’1-2% con variabili connesse a risposte genetiche differenziali e anzianità nella carriera culturistica (principiante, intermedio e avanzato). In ogni caso, in una fetta maggioritaria di praticanti, ai bodybuilder avanzati si consiglia di essere più prudenti con il surplus calorico e il tasso di aumento di peso settimanale. L’assunzione di proteine nella dieta è raccomandata a 1,6-2,2 g/kg/giorno, con particolare attenzione a una quantità sufficiente di proteine a ogni pasto (0,40-0,55 g/kg/pasto) e a una distribuzione uniforme nell’arco della giornata (3-6 pasti). Per i “Doped”, in alcuni casi, l’introito proteico può essere portato, con minimi vantaggi in contesto ipercalorico, a 2,5g/Kg con le medesime linee guida di suddivisione per numero di pasti. I grassi alimentari devono essere consumati a livelli moderati, né troppo bassi né troppo alti (0,5-1,5 g/kg/die), per evitare un rapporto fTC sfavorevole e per prevenire riduzioni dei livelli di testosterone. Nei “Doped” l’obbiettivo con i lipidi è principalmente quello di assumerne una dose necessaria, e altamente qualitativa, al fine di assimilare vitamine liposolubili, per substrato strutturale, per sintesi di eicosanoidi (vedi assunzione EPA, DHA e AA), protezioni epidermide e capelli; di conseguenza attenersi ad un dosaggio medio pari a 35-50g/die. Dopo che le calorie sono state distribuite tra Proteine e Grassi, le restanti calorie dovrebbero provenire dai Carboidrati, assicurandosi di consumarne una quantità sufficiente (≥3-5 g/kg/giorno). Si possono ottenere benefici maggiori consumando proteine (0,40-0,55 g/kg/pasto) in prossimità delle sessioni di allenamento (1-2 ore prima dell’esercizio ed entro 1-2 ore dopo l’esercizio). È opportuno prendere in considerazione la Creatina Monoidrato (3-5 g/giorno) e la Caffeina (5-6 mg/kg), in quanto possono produrre effetti ergogenici per i bodybuilder. Inoltre, Beta-Alanina (3-5 g/die) e Citrullina Malato (8 g/die) sono integratori alimentari che possono essere presi in considerazione in quanto potenzialmente utili per i bodybuilder, a seconda dei regimi di allenamento individuali. I bodybuilder che non sono in grado di assumere un apporto sufficiente di micronutrienti e acidi grassi essenziali nella loro dieta dovrebbero prendere in considerazione l’integrazione di questi nutrienti per evitare carenze. Il limite principale di questo articolo è la mancanza di studi su larga scala e a lungo termine sui bodybuilder durante la Off-Season. Sono necessarie ulteriori ricerche su questa popolazione per ottimizzare la nutrizione e le raccomandazioni sugli integratori alimentari.

Gabriel Bellizzi

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AAS, TRT e fertilità

Introduzione:

Non è per me raro discutere dell’argomento fertilità negli utilizzatori di AAS o nei soggetti in TRT. Complice una classe medica non sempre aggiornata, molti sono spinti a credere che una condizione di sterilità sia ineluttabile, tanto nei soggetti utilizzatori di dosi sovrafisiologiche di AAS quanto in quelli sottoposti a Terapia Sostitutiva del Testosterone [TRT].

A sottolineare questa eventualità ci ha pensato uno studio pubblicato nel 2019 nel quale veniva riportato che “la terapia con Testosterone è un contraccettivo, anche se di scarsa efficacia. Gli uomini in età riproduttiva con Testosterone basso devono essere informati degli effetti negativi della TRT sulla fertilità. Se la TRT viene prescritta a uomini interessati a preservare la fertilità, è opportuno proporre un’analisi del liquido seminale e l’eventuale crioconservazione dello sperma. Opzioni come il Clomifene Citrato e l’hCG, insieme al rinvio a un urologo della riproduzione, dovrebbero essere prese in considerazione per aumentare naturalmente i livelli di Testosterone negli uomini con testosterone basso che vogliono evitare la TRT.”

Immagine che spiega l’effetto contraccettivo del Testosterone esogeno. In sintesi, agisce attraverso due meccanismi: la diminuzione del Testosterone intratesticolare e l’inibizione della spermatogenesi. La maggior parte del Testosterone intra-testicolare è prodotto dalle cellule di Leydig nel testicolo. In presenza di Testosterone esogeno, esso inibisce la produzione di Ormone di Rilascio delle Gonadotropine (GnRH), che a sua volta inibisce la produzione di Ormone Luteinizzante (LH) e diminuisce la produzione endogena di Testosterone da parte delle cellule di Leydig, diminuendo la concentrazione di Testosterone intra-testicolare. L’inibizione della produzione di GnRH inibisce anche il rilascio dell’Ormone Follicolo-Stimolante (FSH), che compromette la spermatogenesi nelle cellule del Sertoli.

Quindi possiamo chiudere qui e liquidare la questione con un “si, anche in TRT si è destinati ad una condizione di sterilità”? Assolutamente no! Per quanto corretta nei punti espositivi, la conclusione di Amir Shahreza Patel et al. è incompleta. Per quale motivo? Ve lo spiegherò in questo articolo…

Breve panoramica sulla spermatogenesi:

Gli Steroidi Anabolizzanti Androgeni non influiscono solo sulla produzione endogena di Testosterone, ma anche sulla produzione di sperma, un processo chiamato spermatogenesi.

La spermatogenesi è strettamente regolata dalle cellule di Leydig e Sertoli del testicolo. Le cellule di Leydig producono Testosterone in risposta all’attivazione del recettore LHCG (LHCGR). Questo recettore è attivato dal legame con l’Ormone Luteinizzante (LH). Il Testosterone, a sua volta, agisce sulle cellule vicine, comprese le cellule del Sertoli, per controllare la spermatogenesi. L’attivazione del recettore dell’FSH (FSHR) sulle cellule del Sertoli controlla direttamente la spermatogenesi.

La produzione di spermatozoi avviene nei tubuli seminiferi e può essere suddivisa approssimativamente in tre fasi, come illustrato di seguito:

Le diverse fasi della spermatogenesi a partire da uno spermatogonio.

Tutte queste fasi si svolgono nei tubuli seminiferi. Durante la prima fase, gli spermatogoni migrano tra le cellule del Sertoli verso il lume dei tubuli. Mentre migrano lungo le cellule del Sertoli, questi spermatogoni si dividono lentamente e si differenziano in cellule spermatiche mature. In primo luogo, subiscono la mitosi, ossia la divisione in due cellule figlie identiche. Alcune di queste cellule figlie subiranno ulteriori modifiche e ingrandimenti, un processo noto come spermatocitogenesi, che darà origine agli spermatociti primari. Queste cellule, a loro volta, subiranno la meiosi. In questo caso, si verificano due divisioni cellulari consecutive, che danno origine a un totale di quattro cellule figlie. Ognuna di queste cellule avrà la metà del numero di cromosomi della cellula madre. Dopo la prima divisione cellulare chiamiamo queste cellule spermatociti secondari, mentre dopo la seconda divisione meiotica le chiamiamo spermatidi. Infine, gli spermatidi si differenziano in spermatozoi (spermatozoi maturi) durante la spermiogenesi.

L’intero processo di spermatogenesi richiede circa 74 giorni per essere completato [1]. Dopodiché, ci vorranno altri 1-21 giorni prima che gli spermatozoi finiscano nell’eiaculato [2]. Di conseguenza, quando la spermatogenesi si interrompe e riprende, ci vorrà un po’ di tempo prima che ciò si rifletta in un’analisi del liquido seminale.

La spermatogenesi dipende in larga misura dalla concentrazione di Testosterone intratesticolare (ITT). Poiché l’LH stimola i testicoli a produrre Testosterone e quindi è responsabile della concentrazione di ITT, l’LH è importante per la spermatogenesi. Normalmente, la concentrazione di ITT è circa 100 volte superiore a quella del sangue [3]. La somministrazione settimanale di 200mg di Testosterone Enantato la riduce notevolmente, fino a circa il 2% dei livelli basali. Sebbene non sia mai stato studiato nell’uomo, il limite inferiore della concentrazione di ITT necessaria per una spermatogenesi quantitativamente normale nei ratti è circa il 20% del livello basale [4]. Una volta scesi al di sotto di questo valore, esiste una chiara relazione tra il calo della concentrazione di ITT e la conta spermatica.

Breve parentesi su Estrogeni e fertilità:

Il Recettore α degli Estrogeni (ERα) è essenziale per la fertilità maschile. La sua attività è responsabile del mantenimento della citoarchitettura epiteliale nei dotti efferenti e del riassorbimento del liquido per la concentrazione degli spermatozoi nella testa dell’epididimo. Queste e altre scoperte hanno contribuito a stabilire il ruolo bisessuale degli estrogeni nell’importanza riproduttiva. È stato dimostrato che gli Estrogeni regolano l’espressione dello scambiatore Na+/H+-3 (NHE3) e la velocità di trasporto del 22Na+, sensibile a un inibitore di NHE3. Pertanto, nel maschio, gli estrogeni regolano uno dei più importanti trasportatori epiteliali di ioni e mantengono la differenziazione morfologica epiteliale nei dotti efferenti del maschio, indipendentemente dalla regolazione del trasporto di Na+.[https://www.pnas.org/]

17 β-estradiolo (E2) legato a ERα (giallo) e ERβ (blu). Solo due residui, cioè L384/M336 e M421/I373 (Erα/ERβ), differiscono nelle tasche di legame di ERα e ERβ. Non sorprende che l’E2 si leghi ai sottotipi in modo leggermente diverso.

Così come una concentrazione ottimale di E2 porta ad un miglioramento dei quadri della fertilità, livelli elevati di Estradiolo sono correlati all’infertilità maschile. Le cause dell’iperestrogenismo includono malattie della corteccia surrenale, del testicolo o uso di farmaci che influenzano l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.[https://www.nature.com/]

Da notare che i dati raccolti hanno sollevato la possibilità di puntare sul ERα nello sviluppo di un contraccettivo per l’uomo.

AAS è soppressione della spermatogenesi:

E’ un dato di fatto che l’uso di AAS sopprime la produzione endogena di Testosterone. Lo fa attraverso un feedback negativo a livello dell’ipotalamo e dell’ipofisi. In breve, l’ipotalamo secerne un ormone chiamato Ormone di Rilascio delle Gonadotropine (GnRH) che viene rilasciato nel sistema portale ipofisario. Attraverso questo sistema, può raggiungere l’ipofisi anteriore. Qui, si legherà al suo recettore cognitivo che porterà alla secrezione di gonadotropine da parte dell’ipofisi anteriore. Queste gonadotropine, l’Ormone Luteinizzante (LH) e l’Ormone Follicolo-Stimolante (FSH), raggiungono la circolazione sistemica che le trasporta all’organo bersaglio: i testicoli. Il legame dell’LH al suo recettore specifico porta alla produzione di Testosterone. Il legame dell’FSH con il suo recettore specifico svolge un ruolo importante nella spermatogenesi. E, come descritto in precedenza, anche il Testosterone prodotto è fondamentale nella spermatogenesi.

Gli AAS inibiscono la secrezione di GnRH da parte dell’ipotalamo e la secrezione di gonadotropine da parte dell’ipofisi. Di conseguenza, sia la produzione di Testosterone che quella di spermatozoi vengono soppresse. Questo può portare a una condizione chiamata azoospermia, in cui non si trovano spermatozoi in un campione di sperma. Oppure può portare all’oligozoospermia, in cui la concentrazione di spermatozoi è molto bassa (inferiore a 15 milioni per mL o 39 milioni per eiaculato).[5]

Ad esempio, in uno studio, il 65% degli uomini è diventato azoospermico entro 6 mesi dalla somministrazione di Testosterone Enantato a 200mg settimanali [6]. Poiché l’LH e l’FSH non sono stati completamente soppressi (rispettivamente -66,7 e -62,5%), si può ipotizzare che un numero maggiore di uomini sarebbe diventato azoospermico con un dosaggio più elevato e più soppressivo. In effetti, in combinazione con un progestinico (che porterebbe a una più forte soppressione di LH e FSH), si registrano generalmente tassi di azoospermia di quasi il 90% [7]. Tuttavia, uno studio prospettico osservazionale (lo studio HAARLEM) che ha seguito 100 consumatori di AAS prima, durante e in due momenti successivi al ciclo di AAS, ha visto risultati simili a quelli dello studio in cui il 65% degli uomini è diventato azoospermico [8]. I dati relativi all’analisi dello sperma erano disponibili per 91 utilizzatori al termine del ciclo. Nonostante la soppressione praticamente totale di LH e FSH in quasi tutti gli utilizzatori, la concentrazione di spermatozoi era inferiore a 15 milioni per mL nel 68% degli utilizzatori (la conta totale degli spermatozoi era inferiore a 40 milioni nel 77%). Una differenza fondamentale in questo caso potrebbe essere il tempo di soppressione, in quanto l’altro studio ha mostrato il tasso cumulativo di azoospermia fino a 6 mesi, mentre gli utilizzatori di AAS si sono sottoposti a somministrazioni per periodi di tempo variabili, con una durata mediana di 13 settimane. Inoltre, alcuni dei consumatori di AAS hanno utilizzato l’hCG durante il ciclo, che potrebbe aver stimolato in qualche misura la spermatogenesi (tornerò su questo punto più avanti). Anche se gli autori scrivono: “(…) l’uso di hCG non ha avuto effetti rilevabili sulle dimensioni dei testicoli o sulla spermatogenesi”. Questo potrebbe essere attribuito a un sottodosaggio di hCG, a un uso non corretto o forse, in qualche misura, alla mancanza di potenza statistica. Infine, alti dosaggi di AAS – in modo del tutto casuale – potrebbero stimolare la spermatogenesi sostituendo una parte dell’attività androgena endogena mancante, come spiegato nella sezione precedente.

In ogni caso, è chiaro che l’uso di AAS di per se compromette in modo significativo la spermatogenesi.

Uso di AAS e atrofia testicolare:
I testicoli comprendono il compartimento interstiziale, che ospita le cellule di Leydig, e il compartimento dei tubuli seminiferi, che ospita la spermatogenesi. Quest’ultimo è responsabile della maggior parte del volume del testicolo, con valori che in letteratura variano dal 60 al 90% [9, 10]. Gran parte di questo volume è costituito da cellule spermatiche in via di sviluppo. Di conseguenza, quando la spermatogenesi è compromessa, i testicoli diminuiscono di dimensioni. Ad esempio, lo studio citato in precedenza, in cui il 65% degli uomini è diventato azoospermico entro 6 mesi dalla somministrazione di Testosterone, ha visto una diminuzione del volume testicolare del 16,5% [6]. Uno studio in cui il Testosterone è stato combinato con un dosaggio molto basso di un progestinico orale (Levonorgestrel) per ottenere una soppressione più forte ha registrato una riduzione maggiore del volume testicolare, pari a circa il 30% [11]. Lo studio HAARLEM, citato in precedenza, ha registrato una riduzione del 24%. È interessante notare che i consumatori di AAS hanno visto il loro volume testicolare tornare a quello che era 3 mesi dopo la cessazione dell’uso (c’era solo una differenza del -4% a quel punto).

La terapia con gonadotropine (hCG e hMG/FSH) può preservare la spermatogenesi:
L’effetto dell’hCG e dell’FSH o dell’hMG sulla spermatogenesi è forse dimostrato in modo più elegante da una serie di esperimenti di Matsumoto et al. [12]. In primo luogo, soggetti maschi sani hanno ricevuto 5000 UI di hCG due volte alla settimana per 7 mesi. Questo stimola fortemente la produzione di Testosterone da solo e di conseguenza l’FSH viene completamente soppresso. Ciononostante, è stata mantenuta una certa produzione di spermatozoi, la cui concentrazione è stata ridotta da 88 milioni/mL a 22 milioni/mL dopo 4 mesi. Dopo questi 7 mesi, il Testosterone Enantato (200mg settimanali) è stato aggiunto all’hCG per altri 6 mesi in questi uomini. Le concentrazioni di sperma sono rimaste praticamente inalterate (26 milioni/mL negli ultimi 3 mesi).

Dopo questo periodo, 4 soggetti hanno continuato l’hCG per altri 3 mesi senza Testosterone. Successivamente, in due dei soggetti è stato aggiunto l’FSH (100 UI al giorno) e negli altri due l’hMG (75 UI al giorno). L’aggiunta di FSH o hMG ha portato a un forte aumento della produzione di spermatozoi, raggiungendo una media di 103 milioni/mL negli ultimi 2 mesi:

Allo stesso modo, l’FSH da solo può preservare una parte della spermatogenesi durante la soppressione della terapia con testosterone, come illustrato nella figura seguente [13]:

Ciò che si può dedurre da questi risultati è che sia l’FSH che l’hCG possono preservare una certa spermatogenesi durante la soppressione delle gonadotropine da parte del Testosterone, ma che entrambi sono necessari per una spermatogenesi quantitativamente normale. Va notato, tuttavia, che ci sono state marcate differenze interindividuali. Nel precedente studio con hCG, un uomo è diventato azoospermico durante il trattamento con hCG.

Un piccolo studio retrospettivo suggerisce che l’hCG da solo, al dosaggio di 500 UI a giorni alterni, può preservare completamente la spermatogenesi in associazione alla Terapia Sostitutiva del Testosterone [14]. Forse in questi uomini c’era una secrezione residua di FSH sufficiente a consentire la piena conservazione della spermatogenesi. Inoltre, la natura retrospettiva dello studio potrebbe aver portato a una distorsione dei risultati.

Differenze tra hCG, LH e FSH.

Questo mi porta a un altro aspetto che vorrei discutere: il dosaggio. Uno studio ha rilevato che iniettando hCG al dosaggio di 250 UI a giorni alterni si ottiene una concentrazione di Testosterone intratesticolare praticamente uguale a quella del basale [15]. Dato il ruolo centrale del Testosterone intratesticolare nella spermatogenesi, si potrebbe sostenere che questo basso dosaggio dovrebbe essere sufficiente per preservare la spermatogenesi durante l’uso di AAS. Tuttavia, questo aspetto non è stato studiato direttamente in uno studio controllato.

L’hMG (chiamata anche Menotropina o Gonadotropina Umana della Menopausa – human Menopausal Gonadotropin), commercializzato in Italia sotto il nome di MENOGON ®, è un principio attivo per il trattamento dei disordini della fertilità. Si compone di gonadotropine che vengono estratte dalle urine di donne in post-menopausa, gonadotropine che sono solitamente l’Ormone Luteinizzante (LH) e l’Ormone Follicolo-Stimolante (FSH). Spesso, contiene anche Gonadotropina Corionica umana (hCG).

Un dosaggio più elevato, ma comunque inferiore a quello utilizzato negli studi di Matsumoto, ha dimostrato la conservazione di una certa spermatogenesi in pazienti con ipogonadismo secondario con hCG dosato a 500-2500 UI due volte alla settimana [16]. I dosaggi sono stati titolati in base ai livelli di Testosterone raggiunti. Per ottenere una spermatogenesi quantitativamente normale era necessaria l’aggiunta di FSH (3x 150 UI hMG settimanali). Anche in questo caso, però, si trattava di uno studio retrospettivo.

Infine, sono state sollevate alcune perplessità sull’effetto dell’hCG sulla morfologia degli spermatozoi. Uno studio finlandese suggerisce che l’uso concomitante di hCG e AAS ad alti dosaggi può avere un impatto negativo sulla morfologia dello sperma [17]. Lo studio ha seguito 18 atleti di forza amatoriali, 16 dei quali hanno utilizzato l’hCG insieme ad alti dosaggi di AAS. I campioni di sperma sono stati prelevati alla fine del ciclo di AAS, circa 1,5 mesi dopo il ciclo e circa 6 mesi dopo il ciclo. Naturalmente, la produzione di sperma era compromessa, con una conta media di 33 milioni di spermatozoi/mL alla fine del ciclo di AAS. Un soggetto è diventato azoospermico (e lo è rimasto per tutto il successivo periodo di sospensione). Ciò sembra dimostrare che l’uso di hCG può preservare una certa spermatogenesi durante l’uso di AAS. La morfologia dello sperma, tuttavia, era solo del 15% rispetto a una media del 40% di una coorte finlandese di donatori di banche del seme. Inoltre, hanno trovato una correlazione tra la dose totale di hCG utilizzata e gli spermatozoi morfologicamente anormali.

Quando hanno stratificato gli utilizzatori in due gruppi: un gruppo ad alta dose di hCG (>12.000 UI totali) e un gruppo a bassa dose (<12.000 UI totali), hanno notato che c’era una differenza significativa nella morfologia dello sperma tra i due. In media, il 22% era normale nel gruppo ad alto dosaggio e il 72% nel gruppo a basso dosaggio alla fine del ciclo di AAS. Ma come? Se la media del gruppo è del 15%, come può essere più alta sia nel gruppo ad alta dose che in quello a bassa dose? C’è qualcosa di sbagliato nei dati. Questo è un problema dello studio in questione. Da notare che, poiché il gruppo ad alta dose aveva una concentrazione di spermatozoi quasi cinque volte superiore, la quantità assoluta di spermatozoi morfologicamente normali era maggiore nel gruppo ad alta dose.

Si potrebbe obiettare che potrebbe essere l’assenza di FSH, piuttosto che l’hCG di per sé, ad avere un impatto sulla morfologia. Infatti, è stato riscontrato che dosi elevate di hCG migliorano la motilità degli spermatozoi e la morfologia normale in uomini subfertili con livelli normali di FSH [17]. Inoltre, si potrebbe sostenere che l’AAS stesso potrebbe avere un effetto negativo diretto sulla morfologia degli spermatozoi a dosi elevate [18]. Questo potrebbe non manifestarsi se vengono prodotte solo piccole quantità di spermatozoi, come nel caso del gruppo a basso dosaggio. Anche Matsumoto et al. hanno dimostrato che l’hCG (3x 5000 UI settimanali) non ha alcun effetto sulla morfologia degli spermatozoi in associazione al testosterone in un piccolo studio [19]. Infine, anche l’abuso di altre sostanze non dichiarate potrebbe aver avuto un impatto.

Conclusioni:

Ricapitolando, la spermatogenesi è strettamente regolata da LH e FSH. Quando si somministrano AAS, la secrezione di questi due ormoni viene fortemente ridotta. Di conseguenza, anche la spermatogenesi viene fortemente ridotta. Nella maggior parte degli uomini questo porta all’azoospermia. È stato riscontrato che l’uso di hCG mantiene una certa spermatogenesi, anche se a un livello inferiore al normale. L’aggiunta di FSH (direttamente o come parte di hMG) è necessaria per preservare completamente la spermatogenesi. Il dosaggio necessario per mantenere in modo ottimale la spermatogenesi con il solo hCG durante un ciclo AAS non è del tutto chiaro. Dato l’importante ruolo del Testosterone intratesticolare nel mantenimento della spermatogenesi, si potrebbe sostenere che un dosaggio che sostenga questo aspetto sostenga in modo ottimale anche la spermatogenesi. Si potrebbe quindi arrivare a un dosaggio di circa 250 UI a giorni alterni. Tuttavia, gli studi clinici (controllati) che hanno valutato direttamente l’impatto sulla spermatogenesi con la soppressione delle gonadotropine hanno tutti utilizzato dosaggi nettamente superiori. I dati di studi retrospettivi suggeriscono che potrebbero essere sufficienti da 500 a 2500 UI due volte alla settimana. L’ideale sarebbe testare il proprio sperma per capire quale sia il dosaggio più adatto. Si tenga presente che l’intero processo di spermatogenesi e la successiva comparsa di spermatozoi nell’eiaculato possono richiedere fino a circa 3 mesi. I cambiamenti nella terapia potrebbero quindi richiedere almeno 3 mesi prima che i loro effetti si riflettano nell’analisi dello sperma.

Dopo le informazioni fin qui riportate, non ci si stupisce del fatto che nello studio citato nell’introduzione la TRT fosse stata classificata come un “contraccettivo di bassa efficacia”. Se infatti togliamo dall’equazione la somministrazione esogena di hCG e/o FSH [o in alternativa hMG], la condizione di azoospermia è praticamente una certezza. Da considerarsi anche i dosaggi di questi ancillari della TRT. Dosaggi che devono tenere conto della risposta terapeutica soggettiva. Ciò significa che i dosaggi standard per l’hCG, per esempio, rappresentano per la maggior parte dei soggetti solo un punto di partenza che dovrà essere riconsiderato alla luce di esami specifici [vedi spermiogramma].

Un protocollo di fertilità nel quale mi sono imbattuto spesso parlando con atleti o preparatori d’oltre oceano è costituito da una hCG, hMG e Clomifene Citrato. L'”invenzione” di questo protocollo si attribuisce a Dave Palumbo. Non propriamente un luminare dell’endocrinologia ma sicuramente un vagliatore di tester non da poco.

Il protocollo è il seguente:

hCG – 2000 UI a giorni alterni
hMG – 75 UI a giorni alterni
Clomifene Citrato – 50mg al giorno

Clomifene Citrato

In alternativa all’uso di Clomifene Citrato si opta per Enclomifene Citrato, l’isomero trans del Clomifene Citrato. Ma di lui parlerò in un articolo apposito. Rimane comunque il dubbio di una loro sufficiente efficacia additiva.

Encolimfene Citrato

Ho avuto l’opportunità di raccogliere molte testimonianze di utilizzatori. Alcuni di loro hanno trascorso più di un decennio tra cicli, bridge e fasi in TRT. Anche nei casi più estremi, quando è arrivato il momento di avere un figlio, una parte consistente di quelli che hanno seguito questo semplice protocollo sono riusciti a ingravidare la propria moglie/fidanzata:

La sospensione temporanea della TRT per seguire un protocollo di ristabilizzazione dell’Asse HPT e aumentare il numero di spermatozoi con il protocollo di fertilità, non rappresentava una costante ma una eventualità che poteva interessare alcuni individui .

Ovviamente, quanto detto non rappresenta assolutamente una prescrizione medica o un consiglio terapeutico! Si tratta, come sempre, di pura divulgazione scientifica volta alla formazione di una cultura di base utile alla tutela della propria e altrui salute.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

  • “Book on Steroids” di Peter Bond [capitolo 6 – Side effects and managing them – sezione 6.12. – Low/undetectable sperm count (oligo-/azoospermia)].
  1. Amann, Rupert P. “The cycle of the seminiferous epithelium in humans: a need to revisit?.” Journal of andrology 29.5 (2008): 469-487.
  2. Rowley, Mavis J., Florence Teshima, and Carl G. Heller. “Duration of transit of spermatozoa through the human male ductular system.” Fertility and sterility 21.5 (1970): 390-396.
  3. McLachlan, Robert I., et al. “Effects of testosterone plus medroxyprogesterone acetate on semen quality, reproductive hormones, and germ cell populations in normal young men.” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87.2 (2002): 546-556.
  4. Zirkin, Barry R., et al. “Maintenance of advanced spermatogenic cells in the adult rat testis: quantitative relationship to testosterone concentration within the testis.” Endocrinology 124.6 (1989): 3043-3049.
  5. T. G. Cooper, E. Noonan, S. Von Eckardstein, J. Auger, H. Baker, H. M. Behre, T. B. Haugen, T. Kruger, C. Wang, M. T. Mbizvo, et al. World health organization reference values for human semen characteristics. Human reproduction update, 16(3):231–245, 2010.
  6. W. H. O. T. F. on Methods for the Regulation of Male Fertility. Contraceptive efficacy of testosterone-induced azoospermia in normal men. The Lancet, 336(8721):955–959, 1990.
  7. Page, Stephanie T., John K. Amory, and William J. Bremner. “Advances in male contraception.” Endocrine reviews 29.4 (2008): 465-493.
  8. Smit, D. L., et al. “Disruption and recovery of testicular function during and after androgen abuse: the HAARLEM study.” Human Reproduction 36.4 (2021): 880-890.
  9. S. Melmed. Williams textbook of endocrinology. 13th edition. Elsevier Health Sciences, 2016.
  10. M. Simoni and I. T. Huhtaniemi. Endocrinology of the Testis and Male Reproduction. Springer, 2017.
  11. Anawalt, Bradley D., et al. “Intramuscular testosterone enanthate plus very low dosage oral levonorgestrel suppresses spermatogenesis without causing weight gain in normal young men: a randomized clinical trial.” Journal of andrology 26.3 (2005): 405-413.
  12. Matsumoto, Alvin M., Anthony E. Karpas, and William J. Bremner. “Chronic human chorionic gonadotropin administration in normal men: evidence that follicle-stimulating hormone is necessary for the maintenance of quantitatively normal spermatogenesis in man.” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 62.6 (1986): 1184-1192.
  13. Matsumoto, Alvin M., et al. “Reinitiation of sperm production in gonadotropin-suppressed normal men by administration of follicle-stimulating hormone.” The Journal of clinical investigation 72.3 (1983): 1005-1015.
  14. Hsieh, Tung-Chin, et al. “Concomitant intramuscular human chorionic gonadotropin preserves spermatogenesis in men undergoing testosterone replacement therapy.” The Journal of urology 189.2 (2013): 647-650.
  15. Coviello, Andrea D., et al. “Low-dose human chorionic gonadotropin maintains intratesticular testosterone in normal men with testosterone-induced gonadotropin suppression.” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 90.5 (2005): 2595-2602.
  16. Depenbusch, Marion, et al. “Maintenance of spermatogenesis in hypogonadotropic hypogonadal men with human chorionic gonadotropin alone.” European journal of endocrinology 147.5 (2002): 617-624.
  17. Homonnai, Z. T., M. Peled, and G. F. Paz. “Changes in semen quality and fertility in response to endocrine treatment of subfertile men.” Gynecologic and obstetric investigation 9.5 (1978): 244-255.
  18. Torres-Calleja, J., et al. “Effect of androgenic anabolic steroids on sperm quality and serum hormone levels in adult male bodybuilders.” Life sciences 68.15 (2001): 1769-1774.
  19. Matsumoto, Alvin M., et al. “Human chorionic gonadotropin and testicular function: stimulation of testosterone, testosterone precursors, and sperm production despite high estradiol levels.” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 56.4 (1983): 720-728.

“High-Low responders” nell’ipertrofia muscolare ormone-correlata: tra questione di espressività recettoriale e mutazioni geniche  [2° ed ultima parte].

Nella prima parte abbiamo discusso del impatto sull’ipertrofia muscolare ormone-correlata dato dal numero, densità e sensibilità dei Recettori degli Androgeni [AR] espressi in modo variabile secondo caratteristiche genetiche individuali. In questa seconda ed ultima parte tratteremo della mutazione del gene della Miostatina e del suo impatto nella suddivisione tra “High” e “Low” gainers/responders.

Introduzione alla mutazione del gene della Miostatina:

Un altro fattore da considerare sarebbe quello della Miostatina e sulla mutazione del suo gene regolatore.

Il gene della Miostatina (MSTN) è un gene che fornisce le istruzioni per la produzione della proteina Miostatina.

La Miostatina regola la crescita del muscolo scheletrico limitandola quando necessario. A sua volta, impedisce all’organismo di aumentare troppo la massa muscolare anche attraverso la regolazione del catabolismo muscolare.

La ricerca attuale che circonda la Miostatina si basa sul suo trattamento di controllo per le malattie degenerative del sistema muscolo-scheletrico.

Per coincidenza, gli animali che presentano mutazioni nel gene codificante MSTN mostrano una maggiore massa muscolare, forza e, in alcune circostanze, anche una riduzione del grasso corporeo.

Esempi di carenze di miostatina si trovano in modelli di roditori da esperimenti e nell’industria zootecnica con bovini carenti di Miostatina, come già accennato nel precedente articolo.

I topi privi del gene per la sintesi della Miostatina hanno una massa muscolare circa doppia rispetto ai topi normali [1].

Confronto tra topi wild-type e F66/Mstn-/- [mutazione del gene della Miostatina].

Gli inibitori della Miostatina sono stati proposti da molti come la più promettente nuova area scientifica nel contesto del bodybuilding, nonché come un trattamento alternativo potenzialmente migliore per le malattie da deterioramento muscolare.

Gli esemplari di Belgian Blu presentano una mutazione del gene della Miostatina, che impedisce il corretto funzionamento del ciclo di feedback di inibizione della crescita muscolare.

Questa mutazione interferisce con il deposito di grasso e può portare a un’accelerazione della crescita muscolare magra.

L’accelerazione della crescita muscolare nei Belgian Blues è dovuta principalmente ai cambiamenti fisiologici delle cellule muscolari (fibre) dell’animale, che passano da una modalità di crescita ipertrofica a una iperplasica.

Questa crescita avviene nel feto e fa sì che un vitello nasca con un numero di fibre muscolari due volte superiore a quello di un vitello senza mutazione del gene della Miostatina [2].

(A) Analisi di sequenziamento dei tipi di mutazione biallelica MSTN nei vitelli clonati. I tipi di mutazione biallelica MSTN consistevano in una delezione di 6 bp in un allele (gli ultimi 4 bp dell’esone 1 e i primi 2 bp dell’introne 1) e in una delezione di 117 bp (posizioni nucleotidiche 8-124 nell’introne 1) e un’inserzione di 9 bp (gli ultimi 2 bp dell’esone 1 e i primi 7 bp dell’introne 1, AG GCACGGG) nell’altro allele, che erano coerenti con la colonia 6. Le lettere rosse rappresentano l’esone 1 di MSTN e le lettere blu rappresentano l’introne 1 di MSTN. (B) I vitelli con mutazioni bialleliche di MSTN mostravano il fenotipo doppio muscoloso e non presentavano effetti negativi. Nei cerchi rossi, la massa muscolare del vitello mutante MSTN (a sinistra) era maggiore di quella del vitello wild-type (a destra). (C) Sezioni trasversali del muscolo quadricipite colorate con ematossilina ed eosina. Le fibre muscolari dei vitelli con mutazioni bialleliche di MSTN (a sinistra) erano ipertrofiche, rispetto a quelle dei vitelli wild-type (a destra). Tutti gli animali avevano un mese di età alla data del prelievo dei campioni di tessuto.

Il paradosso dell’aumento della Miostatina in risposta agli Androgeni:
Anche se probabilmente esistono altri meccanismi di controregolazione nell’organismo che inibiscono la crescita muscolare eccessiva, il fattore principale sembra essere l’aumento della Miostatina. La Miostatina aumenta per impedire l’aumento di massa muscolare non salutare.

In uno studio sono stati valutati gli effetti del Testosterone e del Trenbolone esogeni sui livelli di Miostatina [3]. Questo studio ha dimostrato che dopo 29 giorni di somministrazione di Testosterone o Trenbolone, i livelli di proteina Miostatina erano più alti del 197% nel gruppo castrato e Testosterone e del 209% nel gruppo castrato e Trenbolone rispetto al placebo.

C’è un motivo per cui questo meccanismo è presente nell’organismo umano e non è possibile crescere in modo lineare. I meccanismi omeostatici del corpo cercheranno sempre di ristabilire l’equilibrio, la dove in grado.
Quindi, come già detto, la Miostatina è un inibitore della crescita che aumenta in presenza di androgeni in misura dose-dipendente.

In base alle ricerche attuali, sembra che quanto più alta è la dose di anabolizzanti esogeni, tanto maggiore è il potenziale di crescita muscolare e, di conseguenza, tanto più alta sarà la Miostatina per inibire tassi spropositati di crescita muscolare.

In uno studio che ha valutato l’effetto di dosi graduate di Testosterone sui livelli di Miostatina in uomini giovani e anziani, i livelli di Miostatina erano significativamente più alti al giorno 56 rispetto al basale in entrambi i gruppi [4].

E’ singolare constatare che l’aumento di Miostatina si manifesti a grado significativo dopo 29 giorni di somministrazione cronica di AAS. In effetti, inizialmente la risposta è inversa, cioè inibitoria.

L’ipotesi della Miostatina non è scientificamente teorizzabile al momento. Essa presenta alcune lacune nei dati che contraddicono i suoi effetti di inibizione della crescita muscolare.

Tuttavia, sulla base di ciò che sappiamo finora, la ricerca suggerisce che è più che probabile che sia il principale meccanismo di regolazione coinvolto nella risposta alla crescita muscolare rispetto all’attivazione del Recettore degli Androgeni. È infatti noto che la Miostatina regola negativamente la massa muscolare nei topi, nei bovini, nei cani e nell’uomo [5].

Mutazioni del gene della Miostatina e influenza sui progressi nel bodybuilding:

E’ stato condotto un piccolo studio per scoprire se le mutazioni dello SNP rs1805086 hanno un impatto sulla popolazione maschile che pratica il bodybuilding dal punto di vista dell’ipertrofia muscolare e delle prestazioni muscolari [6].

L’obiettivo secondario era quello di ipotizzare se le mutazioni rare siano più diffuse in coloro che decidono di scegliere uno sport come il bodybuilding, dal momento che la ricerca indica che le mutazioni del MSTN possono indurre un maggiore aumento della massa muscolare e una riduzione del grasso corporeo.

Il polimorfismo Lys(K)153Arg(R) nell’esone 2 (rs1805086, sostituzione 2379 A>G) del gene della Miostatina (MSTN) è candidato a influenzare i fenotipi del muscolo scheletrico ed è elencato su SNPedia come il genotipo a maggior rischio di causare l’ipertrofia muscolare legata alla Miostatina [7, 8].

Il 17% del gruppo di soggetti aveva una mutazione (AG), l’83% aveva l’esito comune (AA) e lo 0% (0) aveva due mutazioni (GG).

I soggetti con genotipo AG avevano una circonferenza media del braccio di 46,37 cm rispetto agli AA che avevano una media di 42,02 cm.

I soggetti con il genotipo AG avevano un punteggio medio di pull-up max di 21, rispetto agli AA che avevano una media di 12.

I soggetti con genotipo AG avevano una media di flessioni massime pari a 61 rispetto agli AA che avevano una media di 40.

Lo studio mostra chiaramente che i soggetti con una mutazione sono rari, tuttavia la mutazione sembra dare al soggetto un vantaggio in termini di prestazioni e di dimensioni rispetto a quelli con il risultato comune.

Un altro studio ha ottenuto risultati simili valutando i polimorfismi A55T e K153R [9].

I ricercatori di questo ultimo studio hanno affermato che i loro risultati indicano che gli individui con genotipo AT + TT del polimorfismo A55T hanno mostrato un aumento significativo dello spessore dei bicipiti (0,292 ± 0,210 cm, P = 0,03), ma non dei quadricipiti (0,254 ± 0,198 cm, P = 0,07), rispetto ai portatori del genotipo AA.

Per il polimorfismo K153R, gli aumenti degli spessori sia del bicipite (0,300 ± 0,131 cm) che del quadricipite (0,421 ± 0,281 cm) erano significativamente più elevati tra gli individui con genotipo KR rispetto a quelli con genotipo KK (P < 0,01 per entrambi i muscoli).

I risultati ottenuti suggeriscono quindi una possibile associazione tra i due polimorfismi e l’ipertrofia muscolare indotta dall’allenamento di forza tra gli uomini di etnia cinese Han.

Il polimorfismo K153R è lo stesso polimorfismo Lys(K)153Arg(R) nell’esone 2 (rs1805086, sostituzione 2379 A>G) del gene della Miostatina (MSTN) valutato nel primo studio citato.

Fotografie di un bambino con mutazione del gene della Miostatina all’età di sei giorni e sette mesi (pannello A), ecografie (pannello B) e analisi morfometriche (pannello C) dei muscoli del paziente e di un neonato di controllo e pedigree del paziente (pannello D).
Le punte di freccia nel pannello A indicano i muscoli sporgenti della coscia e del polpaccio del paziente. Nel pannello B, una sezione trasversale ultrasonografica (trasduttore lineare, 10 MHz) attraverso la parte centrale della coscia rivela le differenze tra il paziente e un neonato di controllo della stessa età, sesso e peso. VL indica il vasto laterale, VI il vasto intermedio, VM il vasto mediale, RF il retto femorale e F il femore. Nel pannello C, i ritracciamenti dei contorni dei muscoli e i risultati dell’analisi morfometrica dei piani delle sezioni muscolari dei due neonati rivelano differenze marcate. Il pannello D mostra il pedigree del paziente. I simboli solidi indicano i membri della famiglia che sono eccezionalmente forti, secondo le informazioni della loro storia clinica. I simboli quadrati indicano i membri della famiglia di sesso maschile e i cerchi quelli di sesso femminile.

Gli SNP influenzano l’ipertrofia muscolare correlata alla Miostatina:

Secondo SNPedia, questi 3 SNP sono sicuramente correlati all’ipertrofia muscolare legata alla Miostatina:

L’SNP rs1805086, in particolare, è quello più comunemente esaminato in relazione ai risultati del bodybuilding.

Viene spesso citato nelle discussioni sul “gene del bodybuilder”.

Il genotipo AA dello SNP rs1805086 è considerato quello comunemente presente, mentre gli alleli di rischio sono il genotipo GG dello SNP rs1805086.

La malattia letteralmente elencata come esito potenziale del possesso di questo genotipo di rischio è l’ipertrofia muscolare legata alla Miostatina.

Avere un solo allele G è raro, ed essere omozigoti per esso è molto raro.

E’ stato ipotizzato che Flex Wheeler avesse probabilmente il genotipo GG più raro per l’SNP rs1805086.

Victor Conte, Flex Wheeler e la “sua mutazione”:

Si presume che Flex Wheeler abbia partecipato a uno studio condotto in collaborazione con il dipartimento di genetica umana dell’Università di Pittsburgh, che ha coinvolto 62 uomini.

Durante questo studio, Flex avrebbe scoperto di avere una mutazione molto rara della Miostatina nella posizione dell’esone 2 del gene.

Flex Wheeler

In teoria, questa presunta mutazione genetica impediva al suo organismo di produrre quantità normali di Miostatina, determinando di conseguenza un numero di fibre muscolari molto più elevato rispetto agli uomini nella media.

Gli animali e gli esseri umani con livelli di Miostatina inibiti hanno costantemente dimostrato di avere livelli di muscolatura molto più elevati rispetto alle loro controparti non inibite, e sulla base di ciò non è assurdo supporre che i mostri di genetica nel bodybuilding abbiano sviluppato il loro fisico come risultato anche di una mutazione genetica simile.

In teoria, chi ha bassi livelli di Miostatina potrebbe continuare a progredire a ritmi che sarebbero impossibili per chi ha livelli normali del peptide.

Il risultato finale di livelli cronicamente bassi di Miostatina potrebbe essere un aumento muscolare sostanzialmente maggiore a parità di variabili.

Victor Conte è una delle persone associate allo studio sulla mutazione della Miostatina condotto su Flex Wheeler e su una serie di altri bodybuilder professionisti IFBB.

Il 99% di coloro che nella comunità del bodybuilding discutono della carenza di Miostatina di Flex fanno riferimento a una lettera scritta nell’ottobre 1998 da Victor Conte.

Non è chiaro se questa lettera sia legittima e inalterata, ma per quanto possa valere, la considereremo legittima in quanto è quella che è circolata nella comunità del bodybuilding per anni.

1 ottobre 1998

Oggetto: Flex Wheeler

A chi può interessare:

Scrivo questa lettera su richiesta di Flex Wheeler.

Vorrei innanzitutto fornirvi alcune informazioni di base sui Laboratori BALCO. BALCO lavora con atleti olimpici e professionisti d’élite da oltre quindici anni. BALCO ha fornito test e consulenze a oltre 250 giocatori della NFL, tra cui l’intera squadra dei Denver Broncos, campione del Super Bowl 1998, e l’intera squadra dei Miami Dolphins. BALCO lavora con atleti professionisti in molti sport, tra cui tennis (Michael Chang, Jim Courier, ecc.), hockey, bodybuilding (10 dei 16 concorrenti di Mr. Olympia 1998), atletica leggera, calcio e basket (Seattle SuperSonics).

Nell’ultimo anno i Laboratori BALCO hanno effettuato test e monitoraggi di routine su Flex. Sono stati eseguiti esami come quelli ematochimici (SMAC), emocromo completo (CBC), PSA, livelli di ormoni anabolizzanti, genotipizzazione e analisi complete degli elementi nutrizionali. I risultati dei test di Flex sono stati confrontati con quelli di altri ventiquattro bodybuilder professionisti e nel complesso il suo profilo è tra i più sani. In sostanza, Flex gode di ottima salute e ha dimostrato la disciplina necessaria per mantenere un livello di preparazione ottimale.

Flex ha partecipato a uno studio condotto di recente in collaborazione con il Dipartimento di Genetica Umana dell’Università di Pittsburgh, che ha coinvolto 62 uomini che hanno ottenuto aumenti di massa muscolare insolitamente elevati in risposta all’allenamento della forza (extreme responders). Flex era uno dei soli nove rispondenti estremi che presentavano la rarissima “mutazione della Miostatina”. Il gene della Miostatina regola il peptide che “limita la crescita muscolare”. In particolare, Flex presentava la forma più rara di mutazione della Miostatina nella posizione “esone 2” del gene. Ciò significa semplicemente che Flex ha un numero molto maggiore di fibre muscolari rispetto agli altri soggetti o alla popolazione normale. Riteniamo che questi siano i primi risultati di una mutazione della Miostatina nell’uomo e i risultati di questo studio di riferimento sono già stati presentati per la pubblicazione. In Flex è stato anche riscontrato un tipo di gene IGF-1 molto insolito. Infatti, Flex è stato l’unico partecipante allo studio a non avere una “corrispondenza”. Tutti gli altri rispondenti estremi avevano almeno altri tre soggetti con un gene IGF-1 corrispondente. Sulla base del profilo genetico unico di Flex, abbiamo intenzione di pubblicare rapidamente un documento scientifico che riveli il suo genotipo completo in modo dettagliato. La pubblicazione dei suoi straordinari dati genetici dovrebbe generare un’enorme esposizione mediatica.

Spero che queste informazioni siano utili e vi prego di chiamarmi se posso esservi d’aiuto.

Cordiali saluti,

/Victor Conte

Victor Conte

Presidente

BALCO Laboratories, Inc.

Da sinistra: Flex Wheeler, Victor Conte e Gunter Schlierkamp

Lo studio sulla mutazione della Miostatina condotto su Flex Wheeler e altri professionisti IFBB:

Questo studio è comunemente citato, ma devo ancora venire a conoscenza di qualcuno che lo abbia effettivamente trovato e che abbia incrociato i dati in esso contenuti con le affermazioni fatte nella lettera di Victor Conte.

Ma, facendo qualche ricerca, l’ho trovato.

Lo studio si chiama “frequent sequence variation in the human myostatin (GDF8) gene as a marker for analysis of muscle-related phenotypes” [10].

In base a quanto dichiarato da Victor nella sua lettera, c’erano nove rispondenti estremi con una mutazione molto rara della Miostatina.

Si suppone che Flex Wheeler avesse la mutazione più rara di tutte nella posizione dell’esone 2 del gene, che lo rendeva unico rispetto a tutti gli altri individui dello studio.

Soggetti dello studio:

Il sequenziamento di regioni selezionate del gene della Miostatina e la genotipizzazione di varianti comuni sono stati eseguiti in un campione di confronto di 96 soggetti caucasici e 96 afroamericani selezionati a caso dalla popolazione generale.

Altri 72 individui sono stati sottoposti a screening per la presenza di una variante comune dell’esone 2.

Centocinquantatré soggetti, tra cui 127 uomini (32 afroamericani, 91 caucasici e 4 asiatici) e 26 donne (9 afroamericani, 16 caucasici e 1 asiatico), sono stati classificati in base all’entità dell’aumento della massa muscolare registrato con l’allenamento della forza.

I soggetti erano costituiti da:

  • 18 culturisti di livello mondiale (classificati tra i primi 100 al mondo)
  • 25 culturisti agonisti non classificati tra i primi 100
  • 7 sollevatori di potenza d’élite
  • 9 giocatori di calcio universitari
  • 55 soggetti non allenati in precedenza, ai quali è stato misurato il volume del muscolo quadricipite mediante risonanza magnetica prima e dopo 9 settimane di allenamento di resistenza pesante degli estensori del ginocchio
  • 61 non atleti, che sono stati interrogati sulla loro capacità di aumentare la massa muscolare in risposta a un allenamento di forza intenso e prolungato.

5 dei 18 bodybuilder di livello mondiale erano concorrenti di Mr. Olympia, classificati tra i primi 10 al mondo.

Il punteggio di 5 è stato assegnato a coloro che erano bodybuilder di livello mondiale e a coloro che avevano aumentato la massa muscolare dei quadricipiti di oltre 400 cm³ dopo solo 9 settimane di allenamento della forza, mentre il punteggio di 0 è stato assegnato a coloro che non avevano registrato un aumento notevole della massa muscolare dopo un allenamento della forza vigoroso per almeno 6 mesi.

Diciotto soggetti hanno ricevuto un punteggio di 5, mentre 13 hanno ricevuto un punteggio di 0. I restanti soggetti hanno avuto una valutazione intermedia.

Le valutazioni dei restanti soggetti si collocano tra questi due estremi.

62 soggetti con valutazione 4 o 5 sono stati classificati come responder estremi e sono stati confrontati con 48 soggetti con valutazione 0 o 1, classificati come non responder.

I soggetti sono stati anche raggruppati e confrontati per etnia.

Le informazioni sulle variazioni della massa muscolare con l’allenamento della forza nei restanti soggetti sono state ottenute attraverso le stime della massa priva di grasso valutate con l’assorbimetria a raggi X a doppia energia o l’idrodensitometria oppure, nel caso di bodybuilder agonisti, sollevatori di potenza, giocatori di calcio e non atleti, attraverso i dati del questionario sui precedenti successi nelle competizioni di bodybuilding e/o sulle variazioni della massa muscolare con l’allenamento della forza.

Risultati dello studio:

Senza annoiarvi con i dettagli meno rilevanti dello studio, la parte più rilevante è la conclusione.

La mancanza di una relazione significativa tra i genotipi della Miostatina e la risposta complessiva della massa muscolare all’allenamento della forza suggerisce che la risposta non è influenzata in modo significativo dalla variazione del locus della Miostatina.

Tuttavia, è interessante notare che tre dei non responder afroamericani erano omozigoti per l’allele meno comune (Arg) nel sito K153R dell’esone 2, mentre nessuno dei responder era omozigote per questo allele.

Tre delle cinque mutazioni che causano il fenotipo del muscolo doppio nei bovini si verificano nell’esone 2 e sono recessive, ma due sono mutazioni di terminazione della catena e una è una delezione, che dovrebbe produrre una proteina della Miostatina non funzionale.

Per stabilire se le variazioni nel gene della Miostatina influenzino fenotipi muscolari diversi dall’aumento della massa muscolare in risposta all’allenamento per la forza, sono necessari ulteriori approfondimenti.

L’allele Arg, meno comune, a cui si fa riferimento nelle conclusioni dello studio, è la mutazione che ci si aspetterebbe da Flex Wheeler.

Ma non sembra che ce l’abbia.

A metà dello studio si parla di ciò che potrebbe evidenziare la vera radice della superiorità genetica di Flex.

Tra i sei cambiamenti nucleotidici, due, P198A e l’introne 2 A/G, sono stati osservati in un singolo individuo e due, I225T e E164K, sono stati osservati in due individui, sempre eterozigoti con l’allele wildtype.

Gli altri due erano presenti nella popolazione generale come polimorfismi comuni.

Le varianti (A55T) e (K153R) sono comuni in entrambi i gruppi etnici, con l’allele meno frequente che ha una frequenza da tre a quattro volte superiore negli afroamericani.

Questi siti variabili sono potenzialmente in grado di alterare la funzione del prodotto genico della Miostatina e potrebbero alterare la ripartizione dei nutrienti negli individui eterozigoti o omozigoti per l’allele della variante.

Possiamo presumere che Flex Wheeler abbia due cambiamenti nucleotidici, P198A e l’introne 2 A/G.

Questa è l’unica nota dell’intera pubblicazione che distingue un individuo dello studio dagli altri.

Quelle che possiamo presumere essere le variazioni nucleotidiche di Flex Wheeler non sono nemmeno menzionate nell’elenco di SNPedia dei genotipi a rischio correlati.

L’unico vago riferimento che abbiamo è in uno studio che ha esaminato l’associazione tra le varianti esoniche MSTN e la potenza “esplosiva” delle gambe in 214 studenti universitari maschi [11].

E in quello studio l’unica cosa menzionata è che nessun soggetto dello studio presentava la variante esonica P198A di MSTN.

Sembra che, nonostante l’allele non comune (Arg) nel sito K153R dell’esone 2 sia il fulcro della maggior parte dei lavori sulla miostatina e sia stato considerato la radice del “gene del bodybuilder”, alla fine dei conti non sembra avere un impatto così significativo sulla risposta della crescita muscolare all’allenamento come molti pensavano.

La mancanza di una relazione significativa tra i genotipi della miostatina e la massa muscolare complessiva è molto significativa, dato che questo studio includeva 5 bodybuilder del calibro di Mr. Olympia e diversi altri professionisti IFBB di alto livello.

La cosa più interessante da notare è che tre dei non rispondenti afroamericani erano omozigoti per l’allele meno comune (Arg) nel sito K153R dell’esone 2, mentre nessuno dei rispondenti era omozigote per questo allele.

Tra le variazioni GDF8 identificate nell’uomo, il polimorfismo Lys(K)153Arg(R) nell’esone 2 (rs1805086, sostituzione 2379 A>G) del gene della Miostatina (MSTN) è candidato a influenzare i fenotipi del muscolo scheletrico [12].

Tuttavia, nessuno dei bodybuilder extreme responder era omozigote per questo allele.

Nel primo video ho detto che il genotipo AG in generale è raro.

Nello studio che ho descritto all’inizio dell’articolo, è stato riscontrato un impatto significativo sulle dimensioni e sulla forza muscolare.

A rigor di logica, si potrebbe ipotizzare che il genotipo GG (ancora più raro) comporti una mancanza di miostatina e un livello di crescita muscolare pazzesco.

In base a questo studio, però, non sembra essere così.

3 dei soggetti che hanno avuto una scarsa risposta all’allenamento e una crescita muscolare inferiore (non rispondenti) erano quelli che avevano questo genotipo raro.

Solo tre individui presentavano cambiamenti nucleotidici estremamente rari.

Tra questi c’è colui che presumo sia Flex, che presenta due alterazioni nucleotidiche, P198A e l’introne 2 A/G, e altri due individui con alterazioni nucleotidiche I225T e E164K, tutti eterozigoti con l’allele wildtype.

Ciò lascia due culturisti di alto livello del calibro di Mr. Olympia, diversi altri culturisti professionisti IFBB di livello mondiale e molti altri atleti d’élite con genotipi MSTN che hanno dimostrato di avere un impatto minimo sulla risposta della crescita muscolare all’allenamento in questo studio.

Le altre due variazioni nucleotidiche che causano il doppio fenotipo muscolare nei bovini sono le varianti A55T e K153R e sono presenti nella popolazione generale come polimorfismi comuni.

Questi siti variabili hanno dimostrato di poter alterare la funzione del prodotto genico della miostatina e potrebbero alterare la ripartizione dei nutrienti in individui eterozigoti o omozigoti per l’allele della variante.

Tuttavia, i dati di questo studio dimostrano che non esiste una relazione significativa tra i genotipi della miostatina e la risposta complessiva della massa muscolare all’allenamento della forza.

Inconsistenza dei dati tecnici nella lettera di Victor Conte:

Non si sa da dove provengano le affermazioni contenute nella lettera scritta da Victor.

Egli sostiene che Flex Wheeler aveva la forma più rara di mutazione della Miostatina nell’esone 2 del gene.

Ma se guardiamo lo studio stesso, si legge che 3 dei non responders erano omozigoti.

Nessuno dei responders era omozigote.

Flex Wheeler sarebbe stato senza dubbio classificato come un responder estremo, eppure non era uno degli individui con la variazione GDF8 nell’uomo che ci aspetteremmo di vedere in un individuo carente di Miostatina.

In base a ciò, possiamo presumere che si tratti dell’individuo menzionato nello studio con due variazioni nucleotidiche, P198A e l’introne 2 A/G.

Victor ha anche menzionato come “nove soggetti con risposta estrema presentavano la rarissima mutazione della Miostatina”.

Dai dati si evince che solo tre individui presentavano mutazioni nucleotidiche non comuni, non nove, mentre il resto dei soggetti presentava polimorfismi comuni presenti nella popolazione generale.

Inoltre, tra le mutazioni citate, anche se un numero maggiore di bodybuilder di alto livello presentasse mutazioni degne di nota, la conclusione dello studio afferma comunque che non esiste una relazione significativa tra i genotipi della Miostatina e la risposta complessiva della massa muscolare all’allenamento della forza.

Nella sua lettera, Victor ha anche affermato che Flex è uno dei bodybuilder professionisti più sani tra quelli che ha monitorato e che gode di ottima salute.

Abbiamo eseguito esami che comprendono la chimica del sangue (SMAC), l’emocromo completo (CBC), il PSA, i livelli di ormoni anabolizzanti, la genotipizzazione e un’analisi completa degli elementi nutrizionali.

I risultati dei test di Flex sono stati confrontati con quelli di altri ventiquattro bodybuilder professionisti e nel complesso il suo profilo è tra i più sani.

In sostanza, Flex gode di ottima salute e ha dimostrato la disciplina necessaria per mantenere un livello di preparazione ottimale.

Questo articolo è stato scritto il 1° ottobre 1998.

Se conoscete la storia di Flex Wheeler, saprete che ha dovuto smettere di gareggiare dopo aver scoperto, nel 1999, di essere affetto da glomerulosclerosi focale segmentaria (una forma di malattia renale) e si è ritirato poco dopo.

Non so come una cosa così grave possa essere trascurata a tal punto.

Mi fa dubitare della legittimità di questa lettera.

Se Flex era davvero sull’orlo di un’insufficienza renale, non capisco come sia stato possibile stabilire che era uno dei bodybuilder più sani seguiti da Victor, e come questi test approfonditi non l’abbiano rilevato.

La prima cosa che mi viene in mente è la curiosità di sapere se c’era o meno una qualche forma di guadagno associata a questa vicenda.

Negli anni ’90, l’industria degli integratori era impazzita.

Gli steroidi erano venduti legalmente al banco, e si potevano fare affermazioni ridicole e false su praticamente tutto ciò che si voleva e poi vendere prodotti basati su questo.

Le affermazioni false esistono ancora oggi, ma oggi abbiamo a disposizione le risorse necessarie per capire la spazzatura che ci viene propinata, mentre negli anni ’90 nessuno ne sapeva di più e un integratore che inibisce la miostatina e che può farvi diventare grossi come Flex Wheeler avrebbe probabilmente fatto il botto.

Forse questa ipotesi è molto lontana da quelle che erano le reali intenzioni, ma non capisco quale possa essere stata la motivazione di questa lettera, o quale sia il suo scopo.

È del tutto possibile che stessero pensando di collaborare per creare una sorta di integratore inibitore della Miostatina basato sul genotipo unico di Flex.

Conclusioni:

Non so se l’ulteriore pubblicazione di cui parla Victor nella lettera sia mai stata realizzata.

Sulla base del profilo genetico unico di Flex, abbiamo intenzione di pubblicare rapidamente un articolo scientifico che riveli il suo genotipo completo in modo dettagliato.

La pubblicazione dei suoi notevoli dati genetici dovrebbe generare un’enorme esposizione mediatica.

Presumo che questo progetto sia stato probabilmente accantonato dopo i problemi di salute di Flex verificatisi nel 1999.

Non so quale fosse l’obiettivo di questa lettera e ci sono diverse incongruenze tra la lettera e lo studio vero e proprio che necessitano di ulteriori chiarimenti per poter fare affermazioni conclusive.

A chi era indirizzata questa lettera e perché Flex Wheeler ha chiesto di scriverla?

A parte il mistero di questa lettera, che mi interessa relativamente, sembra che possiamo almeno concludere, sulla base dei risultati dello studio, che la maggior parte delle mutazioni del gene della Miostatina non sembra essere il fattore di differenziazione tra i migliori atleti responder estremi del calibro di Mr. Olympia e persone comuni, o almeno non il solo.

La complessità della biochimica e delle risposte genetiche non interessano quasi mai un solo fattore ma più fattori correlati aventi tra loro influenza diretta e/o indiretta.

Con molta probabilità, sia il fattore di mutazione del gene della Miostatina che il numero, la densità e sensibilità dei AR nel muscolo scheletrico rappresentino due delle maggiori determinanti di separazione tra lo spettro di soggetti che vanno dai rarissimi “No Responders” agli altrettanto rari “Freak”.

Prima che qualcuno di voi cambi sport perchè scoraggiato dalle evidenze, ho da darvi una buona e scontata notizia. Quale? Che tra voi, con molta probabilità, vi siano alcuni convinti di essere dei low responders ma in realtà rientrano nella media. È molto probabile che non stiate migliorando come vorreste, o a causa di aspettative irrealistiche, o perché state facendo alcune cose decisamente controproducenti al miglioramento della condizione ipertrofica muscolare.

Assicuratevi di…

  1. Consumare un surplus calorico adeguato e ben tarato. Quanto meno siete geneticamente portati per la costruzione di muscoli, tanto maggiore sarà la cura della percentuale di macronutrienti (in particolare proteine, ma anche di carboidrati) del surplus necessario.
  2. Cercate di assumere da 1.5 a 2,5 grammi di proteine per chilo di peso corporeo. Questo vi garantirà la quantità di proteine necessaria per avviare i processi ipertrofici al vostro ritmo ottimale. Un consumo eccessivo di proteine, superando queste linee guida, non accelererà la crescita muscolare, a meno che non siate “resistenti all’anabolismo”: in questo caso la quota proteica può aumentare fino a 3g/Kg. Quando si raggiungono i 2,5 g/Kg peso, il puntare sull’aggiunta di carboidrati è più vantaggioso.
  3. Cercate di dormire otto ore di qualità a notte. Potreste arrivare a sette ogni tanto e va bene, ma una media di otto è ottimale. L’assunzione di più carboidrati a fine giornata può aiutare a dormire meglio aumentando il trasporto del Triptofano a livello cerebrale e con esso migliorare la sintesi di Serotonina e Melatonina.
  4. Nella maggior parte dei casi, l’obiettivo principale dell’allenamento dovrebbe essere quello di fare meglio dell’ultima volta. Questo può significare usare più peso almeno in alcuni esercizi [carico progressivo]. Ma può anche significare fare più ripetizioni con lo stesso peso [aumento del volume], fare lo stesso carico e le stesse ripetizioni con meno riposo tra le serie [aumentare la densità] e assicurarsi di eseguire meglio gli esercizi.
  5. Non esagerate con il volume. In caso di dubbio, fate circa 24 serie settimanali per i distretti come petto e schiena e 12 serie per i distretti come bicipiti, tricipiti e spalle.
  6. Non fate più di quanto vi permette il vostro adattamento. Se oltre le quattro sedute settimanali vedete che i recuperi non sono ottimali e iniziano ad emergere problemi di stanchezza cronica e calo della prestazione, concentratevi sul volume di lavoro adatto a voi. In questo modo riuscirete a rendere al massimo delle vostre capacità ad ogni allenamento con miglioramenti tra i mesocicli.
  7. Non pensate che l’uso di PEDs vi risolva i problemi. Dopo la lettura di questi due articoli dovreste aver capito che il farmaco esalta determinati caratteri genetici ma non li cambia. Inoltre, prima di prendere in considerazione un eventuale (ed illegale) uso di PEDs assicuratevi o di essere seguiti da anni da un professionista degno di tale appellativo oppure di essere in possesso delle conoscenze necessarie per gestire nel migliore dei modi i pilastri fondanti del bodybuilding, la dieta e l’allenamento.

E no… L’utilizzo di inibitori della Miostatina non vi renderà immuni dalle limitazioni date da una deficienza del gene MSTN. Al massimo, e torniamo sempre al solito discorso che giova sempre sottolineare, ridurranno l’attività della Miostatina, che è cosa molto variabile e ben diversa dall’avere una mutazione del gene in questione…

Per concludere, non state troppo a cruciarvi sulle vostre limitatezze genetiche, il lamentarsi e il negare lo stato delle cose non cambierà nulla. Piuttosto, sarebbe molto più produttivo agire iniziando ad essere consapevoli di ciò che si è con lo scopo di fare il meglio nei limiti delle proprie possibilità, qualunque esse siano. Certamente, le informazioni che ho esposto in questi due articoli, per coloro in grado di comprenderle, non sono semplicemente finalizzate ad una compressione dei limiti individuali, ma sono poste anche in modo tale da permettere di agire seguendo le scelte logiche migliori per raggiungere gli stessi.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11459935
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9314496
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27246614
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19356623
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5407187/
  6. https://encyclopedia.pub/108
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21283721
  8. https://www.snpedia.com/index.php/Rs1805086
  9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24479661
  10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10610713
  11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3024427/
  12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21283721

“High-Low responders” nell’ipertrofia muscolare ormone-correlata: tra questione di espressività recettoriale e mutazioni geniche [Parte 1°].

Introduzione alla questione “High-Low gainer/responder”:

I fattori alla base dell’eterogeneità dell’ipertrofia muscolare in seguito all’allenamento contro-resistenza (RET) rimangono in gran parte sconosciuti. E la questione ormonale connessa è senza dubbio una parte poco conosciuta e spesso fraintesa.

Tutti i frequentatori di sala pesi, improvvisati o meno, hanno sentito parlare almeno una volta di “High gainers/responders” e di “Low gainers/responders” in riferimento alla possibilità individuale di aumento dell’ipertrofia muscolo-scheletrica. In teoria, possiamo classificare 7 tipi di “gainers/responders” diversi:

Se si osserva il modello di distribuzione normale (curva gaussiana), si possono creare sette diversi livelli di “guadagnatori”.

1.Non-Responders.

Coloro che guadagneranno una quantità insignificante di muscoli, anche se stanno facendo tutto correttamente. Queste persone sono estremamente rare e rappresentano circa lo 0,1% della popolazione.


2. Very Low Responders.
Coloro che sono in grado di aggiungere solo una piccola quantità di muscoli nel corso della loro carriera… e a un ritmo faticosamente lento. Anche loro non sono comuni: rappresentano circa il 2,1% della popolazione. È probabile che possano guadagnare solo 2.5-5Kg di muscoli durante la loro carriera di sollevatori (da 1.5 a 3Kg per le donne).

3. Low Responders.
Insieme ai non-responder e ai very low responders, questi soggetti completano la categoria dei veri hardgainer. Questi soggetti hanno guadagni muscolari molto lenti e di solito devono accettare di aggiungere una buona quantità di grasso per aumentare la massa muscolare. Sono i più comuni hardgainer, circa il 13,6% della popolazione. Possono guadagnare 5-10Kg di muscoli nel corso della loro carriera di sollevatori (3-6Kg per le donne).

4. Normal Responders.
È molto probabile che voi facciate parte di questa categoria. Questo gruppo rappresenta quasi il 70% della popolazione. Anche se ci saranno differenze nel potenziale di crescita muscolare all’interno di questo gruppo, tutti possono guadagnare una discreta quantità di muscoli se si allenano, mangiano e riposano correttamente. Gli uomini di questa categoria possono sperare di aumentare la massa muscolare tra i 10 e i 18Kg rispetto al loro peso da adulti senza allenamento. Le donne si avvicinano a 6-9Kg.

5. Easy Gainers.
Nel corso della loro carriera di sollevatori, questo gruppo può guadagnare il 15-20% di muscoli in più – 2.5-4Kg in più rispetto a un normale responder. Inoltre, possono aumentare più velocemente. Il loro potenziale di aumento muscolare potrebbe essere di 15-20Kg (8-11Kg per le donne). Rappresentano circa il 13,6% della popolazione.

6. Very Easy Gainers.
Questi soggetti spesso appaiono muscolosi già prima di iniziare ad allenarsi in sala pesi. E quando iniziano ad allenarsi, rispondono rapidamente e possono guadagnare un altro 10% di muscoli, per un potenziale di crescita muscolare totale di circa 16-24Kg (9-12Kg per le donne).

7. Freaks.
Questi soggetti sono sempre muscolosi e/o forti (e spesso esplosivi) prima ancora di mettere piede in palestra. Sono i “veri naturl” che, prima di iniziare ad assumere PEDs finiscono per assomigliare a chi ne fa già uso. Ma rappresentano lo 0,1% della popolazione, il che significa che la maggior parte degli “influencer” che affermano di avere una buona genetica e non di usare farmaci, stanno mentendo.

Nota: la quantità di potenziale di crescita muscolare può sembrare bassa, ma è chiaro che non sto parlando di peso corporeo. Ogni chilo di aumento muscolare porta normalmente a un aumento di 0,25-0,5 chili di “qualcos’altro” senza aggiungere grasso corporeo. Un aumento muscolare di 13.5Kg porterebbe in realtà a un aumento della massa magra da 16.8Kg a 20.4Kg sulla bilancia.

Ma quali sono le determinanti genetiche che separano una “High gainer/responder” da un “Low gainer/responder”?

In ordine di importanza teorica:

  • GENOTIPO ACTN3
    Senza entrare troppo nel merito, esistono due genotipi ACTN3 “puri”: ACTN3 RR e ACTN3 XX. Esistono anche tipi misti. Il tipo di ACTN3 determina diversi elementi che svolgono un ruolo importante nel potenziale di crescita muscolare.

Rapporto tra fibre a contrazione rapida e lenta. Un maggior numero di fibre a contrazione rapida significa un maggior potenziale di crescita e di forza.
Livello di attivazione del mTOR. Più si riesce ad attivare l’mTOR dopo l’allenamento e i pasti, più si aumenta la sintesi proteica e più si può crescere.
Riparazione del danno muscolare. Più lenta è la riparazione, meno ci si può allenare proficuamente e più è difficile far crescere nuovo tessuto contrattile.
Il tipo ACTN3 RR presenta un maggior numero di fibre a contrazione rapida, una maggiore attivazione del mTOR e una rapida riparazione del danno muscolare. Tutto ciò favorisce una crescita muscolare più rapida.

All’opposto, ACTN3 XX significa meno fibre a contrazione rapida, minore attivazione del mTOR e riparazione lenta dei danni muscolari. Ma hanno un VO2 max naturale più elevato e sono più resistenti all’affaticamento muscolare.

  • Espressione della Miostatina

Sicuramente molti di voi avranno visto le foto degli esemplari di Belgian Blue,  una razza di bovini da carne del Belgio la cui caratteristica peculiare sono le accentuate masse muscolari. Non si tratta di un esperimento in cui le mucche vengono sottoposte a dosi massicce di steroidi anabolizzanti, ma semplicemente di una razza di bovini nati senza la capacità di produrre Miostatina.

La Miostatina è una miochina (una proteina rilasciata dai muscoli). Agisce come un fattore limitante nella quantità di muscoli che si possono sviluppare. Più ci si avvicina al proprio potenziale genetico, più la Miostatina limiterà la crescita muscolare.

Alcune persone hanno naturalmente livelli di Miostatina più elevati, quindi il loro tasso di crescita muscolare totale risulta inferiori con un tasso catabolico più accentuato.

Le persone con meno Miostatina possono sviluppare più muscoli e più rapidamente. Sembra anche che siano più a rischio di strappi muscolari.

  • Numero, densità e sensibilità recettoriale
    Sebbene diversi fattori possano influenzare i livelli di Testosterone, IGF-1 e Ormone della Crescita (alimentazione, stress, sonno, ecc.), alcune persone hanno un numero e potenziale di espressività dei recettori ormone specifici (es. AR) maggiore rispetto alla norma. “Natural” o “Doped”, in entrambi i casi, le persone con questa caratteristica hanno un maggiore potenziale di crescita muscolare grazie a una maggiore sintesi proteica indotta dalla risposta ormone-recettoriale.

Questi articoli saranno però incentrati sull’analisi dei due fattori ormone-genici determinanti l’ipertrofia del muscolo-scheletrico: l’espressività recettoriale e la mutazione del gene della Miostatina.

In questa 1° parte tratterò dell’espressione recettoriale.

Introduzione al “Fattore Recettoriale”:

In un interessante studio del 2018 [1] Sono stati esaminati gli ormoni circolanti, gli ormoni intramuscolari e le variabili correlate agli ormoni intramuscolari in uomini allenati alla resistenza prima e dopo 12 settimane di RET. L’eliminazione a ritroso e la regressione delle componenti principali hanno valutato la significatività statistica degli ormoni anabolici circolanti proposti (ad esempio, Testosterone, Testosterone libero, Deidroepiandrosterone, Diidrotestosterone, Fattore di Crescita Insulino-Simile-1, Fattore di Crescita Insulino-Simile-1 libero, Ormone Luteinizzante e Ormone della Crescita) e i cambiamenti della massa muscolare indotti dalla RET (n = 49). Sono stati utilizzati immunoblots e immunodosaggi per valutare i livelli di Testosterone libero intramuscolare, i livelli di Diidrotestosterone, l’espressione della 5α-reduttasi e il contenuto del Recettore degli Androgeni nei soggetti che hanno risposto in modo più elevato (HIR; n = 10) e più basso (LOR; n = 10) alle 12 settimane di RET. Nessun ormone misurato prima dell’esercizio, dopo l’esercizio, prima dell’intervento o dopo l’intervento è risultato costantemente significativo o selezionato nel modello finale per la variazione di: area trasversale di tipo 1 (CSA), CSA di tipo 2 o massa grassa e ossea (LBM). L’analisi delle componenti principali non ha portato a una grande riduzione delle dimensioni e la regressione delle componenti principali non è stata più efficace delle analisi di regressione non aggiustate. Nessun ormone misurato nel sangue o nel muscolo è risultato diverso tra HIR e LOR. L’enzima steroidogenico 5α-reduttasi è aumentato dopo la RET nell’HIR (P < 0,01) ma non nel LOR (P = 0,32). Il contenuto di recettori per gli androgeni è rimasto invariato con la RET, ma è stato più elevato in ogni momento nell’HIR. A differenza del Testosterone libero intramuscolare, del Diidrotestosterone o della 5α-reduttasi, è stata riscontrata una relazione lineare tra il contenuto dei recettori degli androgeni e la variazione della LBM (P < 0,01), del CSA di tipo 1 (P < 0,05) e del CSA di tipo 2 (P < 0,01) sia prima che dopo l’intervento. Questi risultati indicano che il contenuto intramuscolare di recettori per gli androgeni, ma non gli ormoni circolanti o intramuscolari (o gli enzimi che ne regolano la produzione intramuscolare), influenzano l’ipertrofia del muscolo scheletrico dopo la RET in giovani uomini precedentemente allenati.

Variabili nell’ipertrofia indotta da RET e livelli ormonali:

Esiste una sostanziale variabilità individuale nell’ipertrofia muscolare scheletrica indotta da RET (Hubal et al., 2005; Davidsen et al., 2011). Si ritiene che l’aumento post-esercizio degli ormoni circolanti, presumibilmente anabolici (ad esempio, T, GH e IGF-1), sia causale nel determinare l’ipertrofia muscolare scheletrica indotta da RET (Kraemer et al., 2017; Mangine et al., 2017). Tuttavia, esistono sostanziali prove contrarie di un ruolo causale, o addirittura correlato (cioè che condivide una varianza comune) di tali ormoni sia nell’aumento della sintesi proteica muscolare indotto da RET (West et al., 2009) sia nell’ipertrofia (West et al., 2010; West e Phillips, 2012; Mitchell et al., 2013; Morton et al., 2016; Mobley et al., 2018).

È plausibile che, al contrario degli ormoni circolanti a livello sistemico, l’androgenesi locale intramuscolare possa mediare l’ipertrofia muscolare indotta da RET, come è stato proposto per gli uomini anziani (Sato et al., 2014). Inoltre, l’aumento del contenuto di recettori androgeni intramuscolari indotto da RET è stato significativamente correlato all’ipertrofia muscolare indotta da RET (Ahtiainen et al., 2011; Mitchell et al., 2013). Pertanto, è possibile che un aumento degli androgeni intramuscolari e/o dei loro recettori, attraverso un meccanismo autocrino, sia importante nel determinare l’ipertrofia indotta da RET.

Lo scopo dello studio di base trattato in questo articolo [1] è stata quella di determinare se l’eterogeneità dell’ipertrofia del muscolo scheletrico indotta da RET, misurata mediante indici multipli, fosse associata agli ormoni circolanti, agli ormoni intramuscolari, al contenuto di enzimi steroidogenici intramuscolari o al contenuto di recettori per gli androgeni. Sono stati eseguite ulteriori analisi statistiche e intramuscolari sui dati di uno studio precedente condotto su uomini sani e allenati contro-resistenza (n = 49; Morton et al., 2016). Per esplorare ulteriormente la relazione tra ormoni sistemici e ipertrofia, è stato utilizzato l’eliminazione a ritroso e la regressione delle componenti principali sulle concentrazioni di ormoni sistemici sia a riposo che dopo l’esercizio contro-resistenza con gli indici di ipertrofia come variabili di esito separate in tutti i partecipanti. Per valutare l’importanza dell’androgenesi intramuscolare, abbiamo completato un’analisi solo sui rispondenti più alti (HIR – quintile superiore) e più bassi (LOR – quintile inferiore) che comprendeva la valutazione del T intramuscolare, del DHT, dell’espressione della 5α-reduttasi e del contenuto del recettore degli androgeni. Coerentemente con il lavoro precedente (West et al., 2010; West e Phillips, 2012; Mitchell et al., 2013; Morton et al., 2016), i ricercatori hanno ipotizzato che gli ormoni sistemici circolanti non fossero correlati a nessuna misura di ipertrofia; tuttavia, hanno ipotizzato, visti i risultati precedenti (Ahtiainen et al., 2011; Mitchell et al., 2013), che il contenuto di recettori per gli androgeni fosse associato all’ipertrofia indotta da RET.

Partecipanti e intervento con allenamento contro-resistenza:

Quarantanove giovani uomini allenati alla resistenza (eseguendo RET almeno 2 giorni/settimana [range 3-6 giorni/settimana] per 4 ± 6 anni) si sono offerti volontari per questo studio. In breve, i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a un gruppo ad alte ripetizioni (HR) o a basse ripetizioni (LR). Il gruppo HR ha eseguito tutti gli esercizi con una resistenza relativamente leggera [∼30-50% del loro massimo di ripetizioni (RM)] fino al cedimento volitivo (20-25 ripetizioni) e il gruppo LR ha eseguito tutti gli esercizi con una resistenza relativamente pesante (∼75-90% RM), anch’essi fino al cedimento volitivo (8-12 ripetizioni). Ogni partecipante è stato sottoposto a un intervento RET di 12 settimane in cui ha eseguito RET su tutto il corpo per 4 giorni a settimana e ha ricevuto 30g di proteine isolate del siero di latte due volte al giorno (BioPRO; Davisco Foods International, Le Sueur, MN, Stati Uniti).

Prelievo di sangue e analisi ormonali:

Il giorno del test pre e post intervento è stato eseguito dopo un digiuno notturno alla stessa ora del giorno per ogni partecipante. Ogni partecipante ha eseguito un allenamento acuto contro-resistenza nell’ambito del gruppo designato (HR o LR) e il sangue è stato prelevato da un catetere endovenoso inserito in una vena antecubitale. Due provette vacutainer da 4 ml (Becton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, Stati Uniti) sono state prelevate prima dell’esercizio e dopo 0, 15, 30 e 60 minuti dall’esercizio. Una provetta da 4 mL è stata lasciata coagulare per 30 minuti a temperatura ambiente per isolare successivamente il siero e l’altra è stata eparinizzata per isolare successivamente il plasma. L’analisi del campione di sangue è stata eseguita in cieco per: Cortisolo (nM), LH (IU/L), Lattato (mM), DHEA (ng/mL), T (ng/mL), T libero (fT; ng/dL; cioè, Testosterone non legato alla globulina legante gli ormoni sessuali o all’albumina nel sangue), DHT (ng/mL) e GH (ng/mL) utilizzando test immunometrici a chemiluminescenza in fase solida a due siti (Immulite 2000 Immunoassay System; Siemens Healthineers, Erlangen, Germania) e IGF-1 (μg/dL) e IGF-1 libero (fIGF-1; ng/mL) utilizzando radio-immunoassaggi (Diagnostics Products Corporation, Los Angeles, CA, Stati Uniti). L’AUC a 60 minuti dall’esercizio di resistenza è stata calcolata per ciascun ormone, utilizzando la regola trapezoidale, con punti temporali a 0, 15, 30 e 60 minuti.

Regressioni a scalare:

I dati di HR e LR sono stati eliminati a causa della mancanza di differenze tra i gruppi per quanto riguarda gli ormoni circolanti e gli esiti (Morton et al., 2016). Gli esiti considerati sono stati CSA delle fibre di tipo 1, CSA delle fibre di tipo 2 e massa corporea (LBM) priva di grasso e ossa. Ciascun risultato in ciascun momento della misurazione (ossia, la variazione, i valori assoluti prima e dopo l’intervento) è stato regredito rispetto agli ormoni di ciascun punto temporale: AUC pre-intervento a riposo, AUC post-esercizio pre-intervento, AUC post-intervento a riposo e AUC post-esercizio post-intervento. Per scegliere il modello finale è stata utilizzata l’eliminazione a ritroso, con il criterio di eliminazione Akaike Information Criterion (AIC). I valori di AUC post-esercizio utilizzati nell’analisi non hanno sottratto le concentrazioni a riposo. Tuttavia, abbiamo eseguito l’analisi con le concentrazioni a riposo sottratte dai valori grezzi dell’AUC e non abbiamo riscontrato differenze sostanziali nei risultati.

Analisi immunoblot:


Come descritto in precedenza (Aizawa et al., 2010), dopo l’omogenizzazione, la concentrazione proteica del surnatante risultante è stata determinata mediante un saggio proteico di Bradford e le proteine muscolari (sia citoplasmatiche che nucleari, 20μg di proteine) sono state separate su gel di SDS-poliacrilammide al 10% e poi trasferite su membrane di polivinilidene difluoruro (Millipore, Billerica, MA, Stati Uniti). Le membrane sono state bloccate per 1 ora con tampone bloccante (5% latte scremato in soluzione salina tamponata con fosfato e 0,1% Tween 20) e quindi incubate per 12 ore a 4°C con anticorpi primari contro il recettore degli androgeni (#3202, Cell Signaling Technology, Beverly, MA, Stati Uniti) e la 5α-reduttasi (H00006715, Abnova, Taipei, Taiwan) diluiti a 1:1000 in tampone bloccante. Le membrane sono state lavate tre volte con PBST prima di essere incubate per 1 ora con un anticorpo secondario coniugato con perossidasi di rafano e immunoglobulina anti-rabbit (#7074, Cell Signaling Technology, Beverly, MA, Stati Uniti) diluito a 1:3000 nel tampone di blocco. Le membrane sono state poi lavate tre volte con PBST. Le proteine sono state rilevate con un sistema di chemiluminescenza potenziata plus (GE Healthcare Biosciences) e visualizzate su un imager LAS4000 (GE Healthcare Biosciences). L’intensità delle bande è stata quantificata utilizzando ImageJ versione 1.46 (National Institutes of Health, Bethesda, MD, Stati Uniti).

Test immunoenzimatici per gli ormoni intramuscolari:


Il campione di muscolo è stato omogeneizzato con lo stesso metodo dell’analisi immunoblot. I livelli di T e DHT nel muscolo scheletrico sono stati determinati utilizzando un kit per il dosaggio immunoenzimatico, dopo essere stati diluiti 200 volte con ciascun tampone di dosaggio come precedentemente descritto (Horii et al., 2016). Gli anticorpi policlonali immobilizzati sono stati sollevati contro il T (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, Stati Uniti) e il DHT (IBL Hamburg, Germania) prima dell’aggiunta di anticorpi secondari alla perossidasi di rafano. La densità ottica a 450 nm è stata qualificata su un lettore di micropiastre (BioLumin 960; Molecular Dynamics, Tokyo, Giappone) e le analisi sono state eseguite in duplicato. Il valore del coefficiente di variazione era 3,0 e r2 = 0,974 nel presente studio. I ricercatori che hanno eseguito le analisi intramuscolari (KS e SF) non erano ciechi rispetto ai campioni HIR e LOR.

Analisi delle componenti principali e regressione:


I dati sono stati centrati e scalati prima di eseguire l’analisi delle componenti principali (PCA) sugli ormoni di ciascun momento della misurazione (riposo pre-intervento, AUC post-esercizio pre-intervento, riposo post-intervento e AUC post-esercizio post-intervento). Lo scopo della PCA è quello di utilizzare la trasformazione ortogonale per creare un insieme di nuove variabili lineari e non correlate (componenti principali), di cui viene preso un sottoinsieme che rappresenta effettivamente la maggior parte della variabilità osservata nei dati originali. In definitiva, queste componenti principali sono combinazioni lineari delle variabili originali (ad esempio, gli ormoni) che vengono poi utilizzate come covariate nelle analisi di regressione. Presentiamo qui la PCA sotto forma di scree plot. L’eliminazione a ritroso è stata eseguita sulle componenti principali (cioè la regressione delle componenti principali) utilizzando l’AIC come criterio di adattamento del modello. La PCA e la regressione delle componenti principali sono state eseguite in R (R Core Team, 2017).

High- vs. Low-Responders:

Le biopsie del muscolo scheletrico del vasto laterale di ciascun partecipante e la DXA sono state utilizzate per valutare la variazione della CSA delle fibre (sia di tipo 1 che di tipo 2) e della LBM, rispettivamente, come descritto in dettaglio altrove (Morton et al., 2016). La determinazione dell’HIR e del LOR è stata effettuata classificando individualmente (da 1 a 49) la variazione di ciascun risultato per ogni partecipante e quindi calcolando la media della classifica di ciascun partecipante per tutti e tre i risultati (CSA di tipo 1, CSA di tipo 2 e LBM). Con una probabilità di errore di tipo II (alfa) di 0,05, una probabilità di errore di tipo I (beta) di 0,20 e una differenza attesa relativamente moderata nelle variazioni della massa muscolare indotte dalla RET tra HIR e LOR (dimensione dell’effetto, f = 0,60), il calcolo delle dimensioni del campione a priori richiedeva 18 partecipanti (nove in ciascun gruppo). Pertanto, il quintile superiore (n = 10) dei partecipanti classificati è stato classificato come HIR e il quintile inferiore (n = 10) dei partecipanti classificati è stato classificato come LOR. Le analisi statistiche tra HIR e LOR sono state eseguite utilizzando SPSS (versione 22.0, Chicago, IL, Stati Uniti). Il CSA di tipo 1, il CSA di tipo 2, la LBM e tutti i dati relativi agli ormoni intramuscolari sono stati analizzati utilizzando un’analisi della varianza a due fattori (gruppo × tempo) a misure ripetute (ANOVA) con il gruppo (HIR vs. LOR) e il tempo (pre- e post-intervento) come variabili sperimentali. Se indicato, sono stati eseguiti t-test indipendenti a due code per valutare eventuali differenze tra i gruppi in uno specifico punto temporale (ad esempio, la T intramuscolare pre-intervento). Le correlazioni tra i risultati intramuscolari e la variazione di CSA di tipo 1, CSA di tipo 2 e LBM sono state eseguite in SPSS (versione 22.0, Chicago, IL, Stati Uniti). La significatività statistica è stata accettata quando P < 0,05. I dati sono presentati come diagrammi a riquadro e a baffi (comprendenti la mediana [linea], la media [croce], l’intervallo interquartile [riquadro] e i valori minimo e massimo [baffi]) nelle Figure 1 e 3 e media ± SD nel testo e nelle tabelle.

Variazione della massa muscolare in tutti i partecipanti (in alto) e in HIR e LOR (in basso). Pannelli superiori: La variazione di (A) CSA di tipo 1, (B) CSA di tipo 2 e (C) LBM di tutti i 49 partecipanti. Pannelli inferiori: La variazione di (D) CSA di tipo 1, (E) CSA di tipo 2 e (F) LBM classificata in HIR e LOR. I valori sono presentati come mediana (linee) con intervallo interquartile (riquadri), range (minimo e massimo) e media (croce). ∗Differenza significativa tra soggetti ad alta e bassa risposta (P < 0,01). Pannelli A-C adattati da Morton et al. (2016).
  • Risultati dello studio

Cambiamenti nella massa muscolare con allenamenti contro-resistenza:


Sono stati reclutati 56 partecipanti e 49 hanno completato l’intero intervento (HR: n = 24, LR: n = 25; 23 ± 2 anni, 86 ± 5 kg, 181 ± 6 cm). Due persone hanno abbandonato il gruppo LR a causa di un trasferimento di lavoro e di un infortunio non legato all’intervento, mentre cinque persone hanno abbandonato il gruppo HR a causa di un cambiamento di sede o di un infortunio non legato all’intervento. Dodici settimane di RET hanno portato a un aumento della CSA di tipo 1 (665 ± 149 μm2), della CSA di tipo 2 (978 ± 189 μm2) e della LBM (1,22 ± 1,37 kg, P < 0,01; Figure 1A-C, rispettivamente; Morton et al., 2016). Non sono state riscontrate differenze tra i gruppi di ripetizioni (HR contro LR – vedi Morton et al., 2016) per nessuno dei risultati.

Regressioni a scalare:


Per ciascun risultato (variazione di CSA di tipo 1, CSA di tipo 2 e LBM) nessuna delle AUC post-esercizio (Tabella 1) o delle concentrazioni a riposo (Tabella 2) di qualsiasi ormone misurato prima o dopo l’intervento è risultata costantemente significativa (cioè significativa con più risultati o in più momenti di misurazione) nei modelli finali. Inoltre, i valori dei coefficienti di determinazione (cioè R2) erano bassi (<0,25) per tutti gli esiti in ogni momento della misurazione, indicando che la variazione osservata nella risposta ipertrofica può essere spiegata solo in minima parte da qualsiasi modello adattato. Risultati simili sono stati riscontrati valutando il CSA di tipo 1, il CSA di tipo 2 e la LBM prima e dopo l’intervento rispetto alle concentrazioni ormonali a riposo (Tabella supplementare 1).

Regressione ad eliminazione all’indietro finale tra l’AUC dell’ormone sistemico post-esercizio e la variazione di CSA di tipo 1, CSA di tipo 2 e LBM.
Risultati finali della regressione ad eliminazione all’indietro tra gli ormoni a riposo e la variazione di CSA di tipo 1, CSA di tipo 2 e LBM.

Analisi delle componenti principali:


L’analisi delle componenti principali è stata eseguita su predittori centrati e scalari ed è qui presentata (vedi figure) come scree plot per l’AUC post-esercizio pre-intervento, l’AUC post-esercizio post-intervento, le concentrazioni a riposo pre-intervento e le concentrazioni a riposo post-intervento. Come illustrato dagli scree plot a bassa pendenza, nessuna componente principale è risultata particolarmente efficace nello spiegare la varianza nel set di dati originale.

I diagrammi di scree illustrano la proporzione di varianza degli ormoni spiegata da ciascuna componente principale. I pannelli includono le componenti principali derivate dagli ormoni sistemici misurati: (A) pre-intervento post-esercizio, (B) post-intervento post-esercizio, (C) pre-intervento a riposo e (D) post-intervento a riposo. La linea orizzontale tratteggiata indica il punto di cut-off in cui le componenti principali di cui sopra hanno spiegato ≥80% di varianza tra l’insieme dei dati originali degli ormoni.


I ricercatori hanno scelto di mantenere il numero di componenti principali che spiegano ≥80% della varianza dei predittori originali, il che ha portato a sette componenti principali incluse in ciascuna delle regressioni a scalare a componenti principali. L’esecuzione della regressione a componenti principali (indipendentemente dal fatto che gli ormoni siano stati valutati a riposo, dopo l’esercizio, prima dell’intervento o dopo l’intervento) ha rivelato che nessuna componente principale è stata costantemente significativa o inclusa in nessuno dei modelli finali e che l’R2 finale non ha mai superato lo 0,25 ed è stato inferiore allo 0,05. Questi risultati indicano che la variazione osservata nella risposta ipertrofica alla RET può essere spiegata solo in minima parte da uno qualsiasi dei modelli adattati.

High- vs. Low-Responders:

C’è stata una differenza significativa tra HIR e LOR nella variazione della CSA di tipo 1 (HIR: 2106 ± 412, LOR: -520 ± 450 μm2), della CSA di tipo 2 (HIR: 2642 ± 756, LOR: -373 ± 593 μm2) e della LBM (HIR: 2,1 ± 0,8, LOR: 0,6 ± 0,8 kg, P ≤ 0,001; Figure 1D-F). Non c’erano differenze nel numero di partecipanti di ciascun gruppo di allenamento (HIR: quattro e sei e LOR: sei e quattro da HR e LR, rispettivamente).

Non vi è stata alcuna differenza nella concentrazione ormonale a riposo tra HIR e LOR, ad eccezione della concentrazione a riposo post-intervento di LH (HIR: 3,67 ± 0,63; LOR 4,59 ± 1,15 UI/L, P < 0,01) e lattato (HIR: 0,52 ± 0,05; LOR: 0,55 ± 0,07 mM, P = 0,02), che erano maggiori nel LOR. Non c’è stata differenza nell’AUC post-esercizio per nessun ormone tra HIR e LOR, ad eccezione del cortisolo pre-intervento post-esercizio, che era più alto nell’HIR (HIR: 576 ± 100; LOR: 508 ± 199 nM; P < 0,001).

Ormoni intramuscolari:


Non sono state riscontrate differenze nei valori pre-intervento, post-intervento o nella variazione di T o DHT intramuscolare tra HIR e LOR (Figure 3A,B, rispettivamente). Il cambiamento nell’espressione della 5α-reduttasi è stato significativo nell’HIR (pre: 1457 ± 450, post: 1957 ± 543 AU, P < 0,01) ma non nel LOR (pre: 1748 ± 559, post: 1994 ± 840 AU, P = 0,32; Figura 3C). Il contenuto di recettori per gli androgeni intramuscolari prima dell’intervento (HIR: 10827 ± 2789, LOR: 7759 ± 1323 AU, P < 0,01) e dopo l’intervento (HIR: 11406 ± 2789, LOR: 7801 ± 1189 AU, P = 0,01; Figura 3D) era significativamente maggiore in HIR rispetto a LOR. Non c’è stato alcun cambiamento nel contenuto dei recettori degli androgeni intramuscolari prima e dopo l’intervento (Δ319 ± 1314 AU, P = 0,75) e c’è stata una relazione lineare tra il contenuto dei recettori degli androgeni dei partecipanti prima e dopo l’intervento (r = 0,92). Non sono state riscontrate correlazioni significative tra il T, il DHT o la 5α-reduttasi intramuscolare prima dell’intervento, dopo l’intervento e la variazione della CSA di tipo 1, della CSA di tipo 2 o della LBM (P > 0,05; Tabella supplementare 5). Al contrario, il contenuto di recettori per gli androgeni prima dell’intervento, dopo l’intervento e la media tra il contenuto di recettori per gli androgeni prima e dopo l’intervento sono stati significativamente correlati con la variazione della LBM (pre: r = 0,76, P < 0,01; post: r = 0,75, P < 0,01; media: r = 0. 77, P < 0,01), CSA di tipo 1 (pre: r = 0,51, P = 0,03; post: r = 0,49, P = 0,04; media: r = 0,51, P = 0,03) e CSA di tipo 2 (pre: r = 0,61, P < 0,01; post: r = 0,65, P < 0,01; media: r = 0,64, P < 0,01; Tabella supplementare 5 e Figura 4). I dati di un partecipante sono stati rimossi dalle analisi di regressione che includevano la variazione della LBM perché identificati come outlier statistici attraverso il metodo di regressione robusta e rimozione degli outlier con un coefficiente dell’1% (Motulsky e Brown, 2006). La posizione di questo partecipante è stata indicata nella Figura seguente a scopo illustrativo.

Correlazioni tra il contenuto di recettori androgeni intramuscolari prima dell’intervento e le variazioni della massa muscolare. Le correlazioni sono presentate nei pannelli per: (A) CSA di tipo 1 (r = 0,51, P = 0,03), (B) CSA di tipo 2 (r = 0,61, P < 0,01) e (C) LBM (r = 0,76, P < 0,01). In (C), l’outlier che è stato rimosso dall’analisi correlazionale tra il contenuto di recettori per gli androgeni prima dell’intervento e la LBM è incluso nella figura come una “×”.

Punto della situazione:

Il risultato principale del presente studio, coerente con il lavoro precedentemente svolto dai ricercatori, è che nessun ormone sistemico condivide una varianza significativa con i cambiamenti indotti da RET nella CSA delle fibre muscolari scheletriche o nella massa muscolare scheletrica negli uomini allenati contro-resistenza. Sono stati estesi questi risultati alle concentrazioni ormonali locali misurate nel muscolo, che non hanno mostrato un’associazione significativa con alcun indice di ipertrofia. E’ stato riscontrato che gli HIR presentavano un aumento del contenuto di 5α-reduttasi dopo 12 settimane di RET e un contenuto di recettori degli androgeni significativamente più alto, che non cambiava con la RET, rispetto ai LOR sia prima che dopo la RET. La conclusione di ciò è che né la disponibilità sistemica né quella locale muscolare di ormoni influenzano l’ipertrofia muscolo-scheletrica indotta dalla RET in giovani uomini sani. Coerentemente con i lavori precedenti, i ricercatori propongono invece che l’entità dell’ipertrofia muscolare scheletrica indotta da RET sia modulata in parte dal contenuto intramuscolare di recettori per gli androgeni e probabilmente da altre variabili intramuscolari.

Ormoni circolanti e allenamento contro-resistenza:


Recenti pubblicazioni (Kraemer et al., 2017; Mangine et al., 2017) e linee guida (Ratamess et al., 2009) sostengono che gli ormoni circolanti sono meccanicamente e direttamente correlati e predittivi dei cambiamenti della massa muscolare scheletrica indotti dal RET, nonostante l’esistenza di prove che dimostrano il contrario (West et al., 2010; West e Phillips, 2012; Mitchell et al., 2013; Morton et al., 2016; Mobley et al., 2018). In uno studio precedente a quello attualmente trattato, i ricercatori hanno eseguito 120 correlazioni, ciascuna su 49 partecipanti, tra 10 diversi ormoni e varie misure di variazione della massa e della forza muscolare. Hanno riscontrato che solo l’aumento del Cortisolo dopo l’esercizio era correlato con le variazioni del CSA di tipo 2 (pre-intervento: r = -0,34, P = 0,02; post-intervento: r = -0,31, P = 0,04) (Morton et al., 2016). Altri hanno trovato correlazioni significative tra l’aumento post-esercizio del GH circolante (McCall et al., 1999) e del T (Ahtiainen et al., 2003; Brook et al., 2016) con le variazioni della massa muscolare, ma queste correlazioni sono state eseguite su campioni composti da meno di 11 partecipanti, che potrebbero dare origine a correlazioni spurie. Qui sono state eseguite altre 48 regressioni graduali su 49 partecipanti, 10 ormoni e tre risultati distinti legati all’ipertrofia, tra cui la dimensione delle fibre muscolari. E’ stato riscontrato che nessun ormone era costantemente significativo, né alcun modello finale aveva un elevato coefficiente di determinazione, cioè tutti i valori di R2 erano inferiori a 0,25. Inoltre, la PCA non era efficace nel determinare le correlazioni con l’ipertrofia. Inoltre, la PCA non è stata efficace nel ridurre la varianza totale dei dati ormonali originali e non c’è stato alcun modello di regressione con le componenti principali utilizzate come covariate che spiegasse una proporzione significativa della variabilità in qualsiasi risultato. Esistono oggi prove sostanziali che suggeriscono che gli ormoni sistemici circolanti misurati a riposo (McCall et al., 1999; Morton et al., 2016; Mobley et al., 2018) e/o dopo l’esercizio (Ahtiainen et al., 2003; West et al., 2010; West e Phillips, 2012; Mitchell et al., 2013; Morton et al., 2016) non condividono alcuna varianza comune e non sono quindi né correlati né predittivi dei cambiamenti della massa muscolare indotti dal RET in giovani partecipanti sani.

Uno studio (Mangine et al., 2017) ha utilizzato un modello di equazione strutturale ai minimi quadrati parziali (PLS-SEM) e ha riportato che un modello con punteggi ormonali compositi (T, GH, IGF-1, insulina e cortisolo) e una misura composita di ipertrofia (CSA e spessore muscolare del vasto laterale e del retto femorale) ha prodotto un coefficiente di determinazione significativo (R2= 0,73). L’interpretazione di questo risultato è che il punteggio ormonale composito era correlato a un punteggio composito di ipertrofia. L’aspetto preoccupante di questa interpretazione è che il modello senza T (il miglior predittore ormonale del modello) aveva ancora un coefficiente di determinazione sostanziale (R2 = 0,43) con il punteggio composito di ipertrofia ed era statisticamente significativo. In effetti, la rimozione individuale degli altri ormoni (GH, IGF-1, insulina e cortisolo) ha mostrato un effetto trascurabile sulla varianza condivisa del modello, eppure il modello senza il suo “migliore” ormone predittivo, il T, ha rappresentato quasi il 60% della varianza osservata con tale ormone presente nel modello. Mentre gli autori sostengono che le interazioni inspiegabili tra gli ormoni siano la ragione della varianza del modello senza T, è stato suggerito che è più probabile che i pesi PLS capitalizzino il caso per esagerare le correlazioni (Goodhue et al., 2012). Sebbene riteniamo che il PLS-SEM sia utile per l’esame di grandi insiemi di dati, vi sono limitazioni sostanziali all’interpretazione quando si utilizzano campioni di piccole dimensioni (n = 26) (Goodhue et al., 2012). La definizione di PLS come metodo SEM appropriato è stata messa in discussione anche per quanto riguarda la stima e l’inferenza (Rönkkö e Evermann, 2013) e il coefficiente di determinazione (ad esempio, R2) è un parametro inadeguato per valutare l’adattamento del modello PLS-SEM, poiché stimatori incoerenti possono produrre modelli con R2 elevato. Di conseguenza, non tutti i modelli ben adattati sono predittivi (Henseler et al., 2014) e non tutti i modelli predittivi sono ben adattati (McIntosh et al., 2014).

High- vs. Low-Responders  e allenamento contro-resistenza:

Per indagare sui potenziali determinanti dell’eterogeneità dell’ipertrofia muscolare scheletrica indotta da RET (Hubal et al., 2005; Davidsen et al., 2011; Morton et al., 2016), i ricercatori hanno suddiviso 49 partecipanti in HIR (n = 10) e LOR (n = 10) in base alla variazione di tre indicatori della massa muscolare scheletrica (CSA di tipo 1, CSA di tipo 2 e LBM). Nonostante le grandi differenze tra i gruppi in ogni risultato, non ci sono state differenze significative in nessun ormone circolante prima o dopo l’esercizio fisico, misurato sia prima che dopo l’intervento. Considerando che gli ormoni steroidei sono liposolubili (ad esempio, si diffondono attraverso il sarcolemma in base al loro gradiente di concentrazione), non sorprende che anche il T e il DHT intramuscolari misurati prima e dopo l’intervento non fossero diversi tra HIR e LOR. La mancanza di differenze negli ormoni circolanti e intramuscolari tra HIR e LOR dimostra che né l’apporto di ormoni al muscolo né il trasferimento di ormoni steroidei all’interno del muscolo sono fasi limitanti in individui giovani e sani.

Il contenuto di recettori per gli androgeni era significativamente più alto sia prima che dopo l’intervento nell’HIR rispetto al LOR ed era correlato alle variazioni della massa muscolare. Sebbene un altro gruppo non abbia riscontrato alcuna differenza nel contenuto di recettori degli androgeni tra HIR e LOR (Mobley et al., 2018), è importante riconoscere le differenze nel disegno dello studio (ad esempio, partecipanti non allenati rispetto a quelli allenati) e nelle misure di esito (ad esempio, analisi dei cluster basata sullo spessore muscolare rispetto a un punteggio aggregato di DXA e CSA delle fibre) tra loro e il lavoro dei ricercatori, rispettivamente. La funzione del recettore degli androgeni è quella di traslocare nel nucleo e modificare l’espressione dei geni bersaglio [rivisto altrove (Beato e Klug, 2000)], molti dei quali sono bersagli noti coinvolti nella crescita e nello sviluppo del muscolo scheletrico (Wyce et al., 2010). Infatti, quando i recettori degli androgeni vengono eliminati nei topi maschi, si verifica una significativa riduzione della massa e della forza muscolare (MacLean et al., 2008). È importante notare che la maggior parte degli ormoni steroidei ha un’elevata affinità con i propri recettori steroidei. Ad esempio, la costante di dissociazione del recettore degli androgeni nei confronti del T e del DHT è di soli ∼0,2-0,5 nM (Wilson e French, 1976). Nel presente studio, a riposo, la molarità del T sierico (HIR: 28 ± 7; LOR: 31 ± 7 nM), della fT sierica (HIR: 0,5 ± 0,01; LOR: 0,5 ± 0,01 nM) e del DHT sierico (HIR e LOR: 0,7 ± 0,2 nM) superavano tutti 0,2-0,5 nM. Dato che non c’era alcuna differenza negli ormoni circolanti o intramuscolari tra HIR e LOR, insieme all’elevata affinità di legame tra androgeno e recettore degli androgeni, sembra probabile che sia a riposo che dopo l’esercizio i recettori androgeni esistenti siano stati saturati nel muscolo scheletrico. Si ipotizza che, sebbene l’apporto di androgeni possa essere un passo limitante per l’ipertrofia muscolare indotta da RET negli uomini ipogonadici (Bhasin et al., 1997; Kvorning et al., 2013), il contenuto di recettori per gli androgeni sia la variabile più importante nell’accrescimento di proteine del muscolo scheletrico mediato dagli androgeni indotti da RET negli uomini sani (Diver et al., 2003).

Limitazioni:

I ricercatori hanno eseguito 120 correlazioni in uno studio precedente (Morton et al., 2016) e 48 regressioni graduali in questo caso (24 sui dati originali e 24 sulle componenti principali). L’applicazione di analisi multiple sugli stessi dati è stata un’operazione di data mining intenzionale per dimostrare la mancanza di capacità degli ormoni circolanti e intramuscolari a riposo o dopo l’esercizio fisico di prevedere le variazioni della massa muscolare scheletrica al basale o indotte dalla RET. Avrebbero potuto eseguire ulteriori statistiche per tenere conto dei test multipli, ma questo non sarebbe stato informativo perché nessuno dei loro modelli spiegava molta varianza (come valutato dai valori di R2, che non superavano lo 0,25). Riconoscono inoltre che, pur avendo incluso un campione di grandi dimensioni (n = 49) per l’analisi degli ormoni sistemici, essi si sono limitati a un campione relativamente più piccolo (n = 20) per il confronto tra HIR e LOR. Ammettono pienamente che, nel caso della correlazione con il recettore degli androgeni, quella che presentano è una stima gonfiata a causa della scelta di misurare solo i soggetti con risposta più alta e più bassa al loro protocollo di allenamento. Hanno condotto la loro analisi in questo modo per illustrare la differenza nell’ipertrofia muscolare indotta da RET e per indagare l’influenza delle variabili ormonali circolanti e intramuscolari su due gruppi distinti. Sebbene fossero limitati dalla quantità di tessuto raccolto, è giusto criticare il fatto che la loro analisi correlazionale sarebbe stata più eloquente se avessero incluso tutti i partecipanti e se avessero eseguito analisi aggiuntive [ad esempio, frazioni nucleari e citoplasmatiche del contenuto di recettori degli androgeni e espressioni geniche multiple (Cheung et al., 2017)]. Per questo motivo, il lavoro futuro potrà concentrarsi sulla biologia specifica che regola la regolazione e la funzione del recettore degli androgeni. Altri hanno ipotizzato che l’analisi con spettrometria di massa (rispetto ai test immunologici) sia necessaria per rilevare piccole concentrazioni intramuscolari di ormoni steroidei (Handelsman e Wartofsky, 2013); tuttavia, l’intento dei ricercatori era quello di analizzare i loro campioni utilizzando metodi simili a quelli che altri hanno utilizzato nella scienza dell’esercizio fisico, che possono essere diversi da quelli dell’endocrinologia clinica. Riconoscono che l’uso della DXA per misurare i cambiamenti nella LBM non è il gold standard, motivo per cui hanno scelto di includere anche i cambiamenti nella CSA delle fibre di tipo 1 e 2 per determinare i loro HIR e LOR (Buckinx et al., 2018). Per quanto riguarda la loro interpretazione, è ingenuo suggerire che la segnalazione degli androgeni sia esclusivamente operativa attraverso la loro tendenza a legarsi a un recettore androgenico [rivisto altrove (Herbst e Bhasin, 2004; Dubois et al., 2012)]. Sebbene la regolazione trascrizionale (ad esempio, la segnalazione dei recettori degli androgeni) sia qui evidenziata come un potente modulatore dei cambiamenti nella massa muscolare indotti da RET, è anche chiaro che la regolazione post-trascrizionale è almeno altrettanto importante per la sintesi proteica (Schwanhausser et al, 2011), come è stato evidenziato da recenti risultati (Figueiredo et al., 2015; Robinson et al., 2017; Mobley et al., 2018) e review (Chaillou et al., 2014; McGlory et al., 2017). Infine, sebbene vi sia un’influenza genetica alla base dell’ipertrofia muscolare scheletrica indotta da RET, vi sono ancora molte considerazioni ambientali, ad esempio il consumo di proteine alimentari adeguate (Morton et al., 2017), un apporto calorico e stimolo allenante adeguato che modulano l’ipertrofia muscolare indotta da RET.

Riflessioni conclusive sul presente studio:

Ricapitolando, i ricercatori hanno eseguito l’eliminazione a ritroso e la regressione delle componenti principali su una coorte relativamente ampia (n = 49) di uomini allenati contro-resistenza, concludendo che l’AUC post-esercizio (cioè l’esposizione ormonale netta transitoria acuta) e le concentrazioni ormonali a riposo misurate nel sangue non condividono una varianza comune con le variazioni della massa muscolare indotte dalla RET. In altre parole, le concentrazioni ormonali sistemiche non sono correlate o in qualche modo predittive delle variazioni della massa muscolare indotte da RET. L’analisi dei sottoinsiemi dei soggetti con risposta più alta e più bassa ha rivelato che il contenuto di recettori per gli androgeni, e non i livelli di androgeni intramuscolari, non cambia con il RET nei partecipanti allenati, ma è significativamente più alto negli HIR rispetto ai LOR. Questo studio, insieme ad altri (Bamman et al., 2007; Petrella et al., 2008; Davidsen et al., 2011; Eynon et al., 2013), fornisce la prova che l’aumento relativo della massa muscolare scheletrica in seguito alla RET è sostenuto da fattori locali intramuscolari e non da concentrazioni ormonali sistemiche.

Questo è quanto suggerito dall’osservazione di soggetti in stato fisiologico. Individui trattati con dosi esogene sovrafisiologiche di AAS sarebbero teoricamente soggetti alle medesime limitazioni presenti nel confronto tra HIR e LOR dello studio. Questa limitazione sembra essere data dall’espressione dei AR (Recettori degli Androgeni) nel muscolo scheletrico. Sebbene dosi sovrafisiologiche di AAS causino un aumento del numero dei AR presenti nel muscolo scheletrico, tale espressione è comunque soggetta ad una regolazione genica con variabili soggettive di potenziale. Tali variabili sono teoricamente evincibili dall’osservazione degli atleti allenati contro-resistenza, specie Bodybuilder, e della loro differenza di potenziale indipendente nella sua massima espressione. Tale potenziale è diverso tra HIR e LOR sia in fisiologia che in condizione di trattamento farmacologico, indipendentemente dalla dose di AAS utilizzata.

Continua…

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

1- https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2018.01373/full

PEDs tra uso e abuso: Trenbolone.

Continua la disamina dei principali PEDs utilizzati e del confine che delimita l’uso dall’abuso. Nel primo articolo della serie abbiamo analizzato l’Oxymetholone e come questa molecola sia soggetta a facile abuso da un numero considerevole di atleti di diverse categorie. In questo secondo articolo analizzeremo il Trenbolone, una molecola “must” nel BodyBuilding.

Caratteristiche della molecola di Trenbolone:

Il Trenbolone, noto anche come 19-nor-δ9,11-testosterone o come estra-4,9,11-trien-17β-ol-3-one, è un 19 nor- steroide derivato dal Nandrolone, e condivide con il suo precursore la modifica molecolare in C-19. Nello specifico, il Trenbolone è Nandrolone con due doppi legami aggiuntivi nel nucleo steroideo. Le differenze strutturali tra la molecola di Trenbolone e quella di Nandrolone, quindi, comprendono il doppio legame presente in C9– C10, che inibisce totalmente l’aromatizzazione e aumenta la resistenza al passaggio epatico, e quello in C11-C12 che aumenta l’affinità per il recettore androgeno, rendendo il Trenbolone uno degli anabolizzante con la più forte affinità AR.[1]

Differenze nella struttura molecolare tra Nandrolone e Trenbolone.

Gli esteri del Trenbolone, che presentano un estere in posizione C17β, includono il Trenbolone Acetato, il Trenbolone Enantato, il Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonate e il Trenbolone Undecanoato.[2][3][4][5]

Il Trenbolone ha sia effetti anabolizzanti che androgeni.[4] Una volta metabolizzato, il Trenbolone causa un aumento dell’assorbimento di ioni ammonio da parte del tessuto muscolare, effetto che porta ad un aumento del tasso di sintesi proteica. Può anche avere effetti secondari di stimolo dell’appetito (effetto oressizzante) e di diminuzione del tasso catabolico, con quest’ultima caratteristica condivisa in diversa misura con tutti gli AAS.[6] Almeno uno studio svolto sui ratti ha dimostrato che il Trenbolone può indurre l’espressione genica del recettore degli androgeni (AR) almeno allo stesso livello del Diidrotestosterone (DHT). Questa caratteristica sta a indicare che il Trenbolone può causare un aumento delle caratteristiche sessuali secondarie maschili senza la necessità che esso converta in un androgeno più potente.[7]

Gli studi sul metabolismo del Trenbolone sono quanto meno eterogenei, con alcuni studi che mostrano che è metabolizzato dall’enzima Aromatasi o 5α-reduttasi in composti estrogenici e androgenici, nonostante le sue caratteristiche escludano questa potenzialità.[8][9]

Il Trenbolone si lega con alta affinità anche al recettore del Progesterone,[4][10][11][12] e al recettore dei glucocorticoidi.[11]

Per prolungare la sua emivita, il Trenbolone viene somministrato sotto forma di molecola coniugata ad un estere come i precedentemente citati Trenbolone Acetato, Trenbolone Enantato o Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonate.[2][3][13][4] Le Lipasi plasmatiche poi scindono il gruppo estere nel flusso sanguigno rendendo libero, e quindi attivo, il Trenbolone.

Dosaggio di Trenbolone per il bestiame Vs dosaggio per esseri umani – :

Il Trenbolone Acetato è stato ed è utilizzato in medicina veterinaria nel bestiame per aumentarne la crescita muscolare e l’appetito, mentre Il Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonate in passato è stato utilizzato clinicamente negli esseri umani, ma dalla fine degli anni 90 non è più commercializzato legalmente per tale scopo.[2][3][13][4]

Se si dà un’occhiata alla pagina ufficiale del sito che presenta il prodotto veterinario Finaplix-H, che consiste in pellet da impianto contenenti Trenbolone Acetato e utilizzati ancora oggi nel bestiame, si può notare come il dosaggio somministrato ad una mucca per indurne un aumento di peso è pari a 200mg. Avete capito bene, sono 200mg per capo di bestiame! Ok, sono bovini, hanno caratteristiche diverse tra metabolismo di escrezione, sensibilità recettoriale e risposta genica, ma già questo punto dovrebbe farvi cominciare a riflettere.

E’ altresì utile sottolineare che la somministrazione dei 10 pellet da 200mg di Trenbolone Acetato l’uno avviene per ogni singolo capo di bestiame nel giro di 63 giorni. Ciò significa un totale di 2g di Trenbolone Acetato (1.740mg di Trenbolone effettivo) per capo di bestiame nelle ultime 9 settimane circa prima della macellazione.

E l’uso clinico del Trenbolone negli esseri umani?

Come alcuni di voi già sapranno, nonostante la mancanza di prove cliniche su esseri umani, negli anni 70, in Francia, venne immesso sul mercato farmaceutico il Trenbolone per uso umano, sotto il nome commerciale di Parabolan (Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonate), prodotto dalla Negma Laboratories.

Il Parabolan era usato clinicamente come agente anabolizzante per il risparmio proteico in caso di cachessia (deperimento della massa magra) e nella malnutrizione, oltre che per combattere alcune forme di osteoporosi. Le sue linee guida di prescrizione includevano  raccomandazioni per il trattamento delle popolazioni androgeno-sensibile, come le donne e gli anziani. Grazie alle sue marcate proprietà androgene, tuttavia, il farmaco è stato controindicato per l’uso nei bambini, e soprattutto nelle giovani donne. Il Parabolan è rimasto sul mercato francese per un tempo molto lungo, anche se è stato interrotto (volontariamente) dalla Negma nel 1997. Da allora, nessun altro preparato a base di Trenbolone è stato approvato per uso umano.

Il Parabolan era generalmente somministrato ad un dosaggio clinico pari a 3 fiale al mese (228mg totali). La terapia veniva avviata il primo mese con tutte e 3 fiale somministrate nel corso dei primi 15 giorni. Durante i successivi 3 mesi, veniva somministrata una iniezione (76 mg) ogni 10 giorni. 76mg di Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonate equivalgono a circa 50mg di Trenbolone attivo dopo la scissione del legame molecolare con l’estere.

Il protocollo di dosaggio clinico di Trenbolone negli esseri umani con utilizzo del Parabolan (Negma Laboratories) era il seguente:

  • 114mg Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonate (75 mg di ormone attivo) a settimana per le prime due settimane (totale 228mg di Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonate);
  • Successivamente 76mg di Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonate (50mg di ormone attivo) ogni 10 giorni.

Si sta ovviamente parlando di dosaggi basati su protocolli clinici, ma sono pienamente considerabili dosaggi più che efficaci specie per un atleta al suo primo utilizzo della suddetta molecola legata al suddetto estere. Parliamo comunque di 75mg di Trenbolone effettivo a settimana. Paragonandolo poi al dosaggio utilizzato per il bestiame (200mg di Trenbolone Acetato equivalente a 174mg di Trenbolone effettivo), si capisce che l’uso di dosaggi nell’ordine di 400-600mg a settimana di Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonate (circa 300-400mg di Trenbolone effettivo) o 700mg di Trenbolone Acetato (609mg di Trenbolone effettivo) siano palesemente e a tutti gli effetti un abuso della molecola. Tralasciando certe abitudini yankee che consistono nella somministrazione massiva di Trenbolone a dosaggi fino ad 1g a settimana! Certo, 1g legato all’estere, ma se fate un po’ i conti l’abuso persiste indipendentemente dall’estere, con una variabile discreta tra estere Acetato e estere Enantato o Hexahydrobenzylcarbonate.

Per quanto possa urtare la convinzione di alcuni, usare il Trenbolone a dosaggi più alti di quelli somministrati ad un bovino di 720-1100Kg non è esattamente una pratica sostenibile.

Ad oggi non abbiamo informazioni certe sull’effetto che questo farmaco possa avere negli esseri umani, quindi sarebbe saggio evitarne quantomeno l’abuso. E questo è un dato di fatto.

La questione degli effetti collaterali a carico della sfera cognitiva:

Chi mi segue e legge i miei lavori conoscerà la mia posizioni in merito al Nandrolone e allo sbilanciamento tra “benefici e rischi”, a favore di questi ultimi, dati dal suo utilizzo, in specie a scopi dopanti. Infatti, l’uso del Nandrolone ha un significativo impatto sul SNC, con particolari differenze nel grado di manifestazione rispetto ad altri AAS non progestinici. Questo effetto del Nandrolone sul Sistema Nervoso Centrale è stato osservato scientificamente. Nello studio intitolato “The Impact of Nandrolone Decanoate on the Central Nervous System” vengono descritti chiaramente i numerosi effetti psicologici di questa molecola. Essi comprendono e influenzano:

1- Aggressività
2- Ansia, paura e stress
3- Ricompensa e dipendenza
4- Apprendimento, memoria e capacità di lavoro
5- Locomozione e attività fisica
6- Effetti sulla HPAA (Asse Ipotalamo-Pituitaria-Surrene)
7- Effetto sui neurotrasmettitori: Recettore Acido γ-Aminobutirrico Tipo A (GABAA); Recettori 5-idrossitriptamina (5-HT) e 5-HT; Recettori della Dopamina e Recettori Oppioidi.

Questi effetti sono potenzialmente riconducibili a tutti i progestinici, compreso il Trenbolone. Sebbene vi siano differenze sia nel grado di manifestazione dell’influenza che nel rapporto tra “vantaggi e svantaggi”, senza dubbio a favore del Trenbolone, questi aspetti neurologici non dovrebbero essere comunque tralasciati.

Diversi anni fa pubblicai uno studio realizzato dagli scienziati molecolari Fucui Ma e Daicheng Liu della Shandong Normal University (Cina) i quali esposero i risultati ottenuti osservando la risposta di ratti trattati con Trenbolone. Gli animali del esperimento mostrarono cambiamenti quasi immediati nel cervello.

I neuroni nel cervello sono in grado di conservare le informazioni e di elaborarle perché creano continuamente nuove connessioni tra loro. La Proteina precorritrice della beta-amiloide [APP] svolge un ruolo importante in questo processo. Per essere precisi: la APP è una proteina di trans-membrana di tipo 1.

Proteina Precorritrice della Beta-Amiloide [APP]

Gli enzimi scompongono la APP in pezzi e se questo processo si svolge correttamente le cellule cerebrali funzionano in modo normale. Ma se gli enzimi iniziano a non agire come dovrebbero – a causa di geni difettosi o fattori ambientali pericolosi – si formano frammenti proteici tossici. Il più rischioso di questi è l’amiloide-beta-42, che si accumula nel cervello, formando placche e uccidendo infine i neuroni. Il cervello delle persone decedute a causa dell’Alzheimer contengono grandi quantità di amiloidi-beta-42, per cui la maggior parte dei neurologi pensa che l’amiloide-beta-42 sia la causa dell’Alzheimer e di forme legate alla demenza.

Il Testosterone, l’Estradiolo e il DHT offrono protezione contro l’Alzheimer, con influenza incrociata e interdipendente. Ecco perché Ma e Lui si sono chiesti quale effetto avrebbe avuto il Trenbolone sulla formazione di amiloide-beta-42. Così, hanno somministrato a dei topi 5 iniezioni di Trenbolone in un periodo di 48 ore. L’equivalente umano delle dosi utilizzate dai ricercatori sarebbe di circa 0,85mg per kg di peso corporeo.

L’amiloide-beta-42 si è accumulata nel cervello dei ratti maschi trattati con Trenbolone. Il grafico seguente mostra i risultati emersi nel periodo di 48 ore nel quale sono state distribuite le 5 iniezioni di Trenbolone.

Il grafico qui sopra (barre grigie), riporta i dati estrapolati dagli esperimenti in vitro che i ricercatori hanno inoltre svolto con le cellule cerebrali esponendole per 48 ore a 100 nanomoli di Trenbolone [TB]. L’aggiunta di un antiandrogeno come la Flutamina [Flu] ha ridotto l’accumulo di amiloide-beta-42. Così è emerso che i danni cerebrali causati dal Trenbolone sono dovuti agli effetti androgeni di questa molecola.

Una combinazione di Trenbolone e DHT ha mostrato di aumentare l’accumulo di amiloide-beta-42.

In definitiva, per quanto emerso dallo studio, dal momento che i danni ai neuroni possono verificarsi molto prima dei sintomi clinici dei disturbi neurodegenerativi, l’esposizione al Trenbolone dovrebbe essere considerata come un fattore ambientale ad alto rischio per lo sviluppo della malattia di Alzheimer. Ciò nonostante, si parla ancora di ipotesi le quali dovrebbero essere accertate ed avvalorate da ulteriori ricerche.

Siamo più o meno tutti consapevoli del fatto che l’aumento dell’aggressività riscontrabile in diversi bodybuilder “doped” sia una costante con variabili di intensità tra soggetto e soggetto. Ma è piuttosto facile osservare maggiori problemi di instabilità mentale negli utilizzatori di Trenbolone rispetto ad altri AAS.

Generalmente, se un soggetto ha una personalità già di base aggressiva, con l’aumento degli androgeni circolanti tale caratteristica subisce una significativa esacerbazione.

Non stupisce, quindi, che i modelli animali trattati con Trenbolone mostrino effettivamente un degrado cognitivo.

Conclusioni sul Trenbolone:

Grazie ai molti dati enpirici ed aneddotici da me raccolti negli anni riguardo al Trenbolone e al suo utilizzo da parte dei BodyBuilder e PowerLifter, vi esorto innanzi tutto ad essere molto cauti con un suo possibile uso, soprattutto quando si è consapevoli del fatto che i dati clinici a riguardo sono scarsi e basati su modelli animali.

Nonostante alcuni di voi saranno sicuramente sorpresi del fatto che il Trenbolone non è un farmaco che ha avuto studi sugli esseri umani, la verità è questa.

Ci sono molte persone convinte del fatto che, dato l’utilizzo diffuso e annoso nella comunità del Bodybuilding di questa molecola, e dato che è stato precedentemente prescritto clinicamente per il trattamento di malattie degenerative muscolo-scheletriche nell’uomo, il Trenbolone possa essere somministrato con una certa sicurezza anche a dosaggi elevati. Peccato però che di “dati di sicurezza” nell’uso umano non vi sia la minima traccia. Ci si basa solo e soltanto su dati empirici e aneddotici!

Paradossalmente, esistono più dati clinici su esseri umani di molecole relativamente recenti rispetto al Trenbolone che, tanto per delucidazioni temporali, è stato sintetizzato per la prima volta nel 1963.

Qualora una persona decidesse di testare il Trenbolone dovrebbe tenere conto di alcuni punti “conservativi”:

  • Non superare un dosaggio iniziale pari a 76-100mg di Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonato o di 100mg di Trenbolone Enantato a settimana. Una dose massima iniziale può essere pari a 150mg di Trenbolone Acetato a settimana;
  • Successivamente, calibrare il dosaggio attraverso la formula 2mg/Kg (Trenbolone/Kg di peso corporeo) a settimana (es. 90Kg = 180mg);
  • Ridurre l’uso della molecola a massimo 1-2 volte l’anno.

ATTENZIONE! Non si tratta di consigli ma di divulgazione preventiva! Non per nulla, questi articoli nascono come mezzo per evitare l’abuso sconsiderato di PEDs!

Continuare ad usare dosaggi molto al di sopra del margine utile e conservativo non porterà a nessun reale vantaggio. E ciò non interessa soltanto gli individui con una genetica nella media, in parte convinti che basti usare un dosaggio maggiore e crescente per essere quello che non si è, ma anche e soprattutto i tendenti “freak”, soggetti che come la mal erba crescono con dosaggi tutt’altro che facenti parte della posologia dei doped “millennial”.

Per il resto, ad ognuno la propria riflessione in merito e il dialogo con la propria coscienza.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. Unique steroid congeners for receptor studies. Ojasoo, Raynaud. Cancer Research 38 (1978):4186-98.
  2. J. Elks (14 November 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  3. Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. January 2000. p. 1591. 
  4. William Llewellyn (2011). Anabolics. Molecular Nutrition Llc. pp. 491–499, 618–, 724–. ISBN 978-0-9828280-1-4.
  5. Borodi, Gheorghe; Turza, Alexandru; Camarasan, Paula Alexandra; Ulici, Adelina (2020). “Structural studies of Trenbolone, Trenbolone Acetate, Hexahydrobenzylcarbonate and Enanthate esters”. Journal of Molecular Structure1212: 128127. 
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  7.  Wilson, V. S.; Lambright, C; Ostby, J; Gray Jr, LE (2002). “In Vitro and in Vivo Effects of 17beta-Trenbolone: A Feedlot Effluent Contaminant”Toxicological Sciences70 (2): 202–11. doi:10.1093/toxsci/70.2.202PMID 12441365.
  8. Yarrow, Joshua F.; McCoy, Sean C.; Borst, Stephen E. (2010). “Tissue selectivity and potential clinical applications of trenbolone (17β-hydroxyestra-4,9,11-trien-3-one): A potent anabolic steroid with reduced androgenic and estrogenic activity”. Steroids75 (6): 377–89. doi:10.1016/j.steroids.2010.01.019PMID 20138077S2CID 205253265.
  9. Gettys, TW; d’Occhio, MJ; Henricks, DM; Schanbacher, BD (1984). “Suppression of LH secretion by oestradiol, dihydrotestosterone and trenbolone acetate in the acutely castrated bull”. The Journal of Endocrinology100 (1): 107–12. doi:10.1677/joe.0.1000107PMID 6361192.
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  11. Jump up to:a b APMIS.: Supplementum. Munksgaard. 2001. p. 5339. ISBN 9788716164575.
  12.  Kenneth W. McKerns (13 March 2013). Reproductive Processes and Contraception. Springer Science & Business Media. pp. 171–. ISBN 978-1-4684-3824-6.
  13. I.K. Morton; Judith M. Hall (6 December 2012). Concise Dictionary of Pharmacological Agents: Properties and Synonyms. Springer Science & Business Media. pp. 279–. ISBN 978-94-011-4439-1.

AAS e memoria muscolare – l'”ipotesi dei guadagni muscolari permanenti” –

Introduzione:

La capacità di riacquisire la condizione della massa muscolare precedente a un periodo di deallenamento o inattività fisica è noto come “memoria muscolare”. Quindi, se un soggetto ha avuto una condizione muscolare ottimale (vedi muscoli più ipertrofici) in passato, ciò lo aiuterà a riportarli nuovamente nelle precedenti condizioni una volta ripreso un regolare stimolo allenante. Il concetto di memoria muscolare si basa in buona parte su qualcosa chiamato permanenza mio-nucleare. Il ‘mio’ in ‘mionucleare’ si riferisce al ‘muscolo’ e il ‘nucleare’ si riferisce alla parola ‘nucleo’: un organello della cellula. Prima di esplorare ulteriormente il concetto di memoria muscolare, e come gli AAS si leghino a questo, cerchiamo prima di rispolverare un po’ di concetti utili sui nuclei muscolari o mionuclei.

Informazioni di base sui nuclei muscolari/mionuclei:

Le cellule muscolo-scheletriche sono le singole cellule contrattili all’interno di un muscolo e sono spesso definite fibre muscolari.[1] Un singolo muscolo come il bicipite in un giovane individuo di sesso maschile adulto contiene circa 253.000 fibre muscolari.[2] 

Sezione 3D di una fibra del muscolo-scheletrico

Le fibre muscolo-scheletriche sono le uniche cellule muscolari multinucleate con i nuclei spesso indicati come mionuclei . Ciò si verifica durante la miogenesi con la fusione di mioblasti, ciascuno dei quali contribuisce a un nucleo.[3] La fusione dipende da proteine ​​muscolo-specifiche note come fusogeni chiamate myomaker e myomerger .[4] 

Molti nuclei sono necessari alla cellula muscolo-scheletrica per le grandi quantità di proteine ​​ed enzimi necessari per essere prodotti per il normale funzionamento della cellula. Una singola fibra muscolare può contenere da centinaia a migliaia di nuclei.[5]  Una fibra muscolare ad esempio nel bicipite umano con una lunghezza di 10cm può avere fino a 3000 nuclei.[5]  A differenza di una cellula non muscolare in cui il nucleo è posizionato centralmente, il mionucleo è allungato e si trova vicino al sarcolemma . I mionuclei sono disposti in modo abbastanza uniforme lungo la fibra con ciascun nucleo che ha il proprio dominio mionucleare dove è responsabile del supporto del volume del citoplasma in quella particolare sezione della miofibra.[4,5] 

Un gruppo di cellule staminali muscolari conosciute come cellule miosatelliti, anche cellule satelliti che si trovano tra la membrana basale e il sarcolemma delle fibre muscolari, sono normalmente quiescenti ma possono essere attivate dall’esercizio o anche condizioni patologiche per fornire mionuclei aggiuntivi per la crescita o la riparazione muscolare.[6] 

Detto più semplicemente, i muscoli sono costituiti da un insieme di fibre muscolari. Ogni fibra muscolare, o cellula muscolare, contiene più nuclei, l’organello di una cellula che contiene il DNA ed è il luogo dove avviene il processo di trascrizione dei geni. La maggior parte degli altri tipi di cellule umane contiene solo un nucleo, o in alcuni casi addirittura nessun nucleo (globuli rossi/Eritrociti). Per dare un’idea di quanti nuclei si stia parlando: le fibre muscolari di ratto contengono da 44 a 116 nuclei per millimetro di lunghezza della fibra, con le fibre muscolari di tipo 1 che contengono più nuclei per millimetro delle fibre muscolari di tipo 2.[7] Il numero sembra più basso negli esseri umani, come riportato da un ricercatore il quale segnala la presenza di circa 30 nuclei per millimetro di lunghezza della fibra nel muscolo del bicipite brachiale.[8] Come tali, le fibre muscolari possono contenere migliaia di mionuclei, dato che possono estendersi per diversi centimetri di lunghezza.

Poiché i nuclei cellulari delle fibre muscolari non sono in grado di dividersi (cioè sono differenziati terminalmente), le fibre muscolari dipendono dalle cellule satelliti circostanti per l’aggiunta di nuovi nuclei. Essenzialmente, le cellule satelliti sono cellule staminali delle fibre muscolari che si trovano schiacciate tra il sarcolemma (la membrana cellulare di una fibra muscolare) e la lamina basale (uno strato di matrice extracellulare che è avvolto intorno al sarcolemma). Sono stati scoperti e descritti per la prima volta da Alexander Mauro nella letteratura scientifica nel 1961.[9] Usando un microscopio elettronico, egli vide delle cellule “incastrate” tra il sarcolemma delle fibre muscolari di rana e la lamina basale. Le descrisse aventi una scarsità di citoplasma, con il nucleo che costituisce quasi l’intero volume della cellula satellite. Ha continuato a speculare sull’origine e sul ruolo delle cellule satelliti, toccando brevemente l’idea che potrebbero essere coinvolte nella risposta al trauma inflitto a una fibra muscolare. Cosa che, in effetti, sono.[10]

La micrografia elettronica di una cellula satellite di mammifero dall’articolo di Alexander Mauro del 1961. Descritta con le sue stesse parole: Sezione trasversale di una fibra muscolo-scheletrica del sartorio di ratto, fornita per gentile concessione del Dr. G. Palade. Le membrane plasmatiche apposte della cellula satellite (sp) e della cellula muscolare (mp) sono viste al confine interno della cellula satellite. La membrana basale (bm) può essere vista estendersi sul “gap” tra la membrana plasmatica della cellula muscolare e la cellula satellite. Incorporazione in metacrilato. Colorato con PbOH. × 22,000′. © The Rockefeller University Press. J Biophys Biochem Cytol 1961, 9:493-495.
  • L’ipotesi del dominio mionucleare e la permanenza mionucleare

La scoperta delle cellule satelliti e il loro ruolo nella rigenerazione muscolare fanno sorgere la domanda sulla misura in cui le cellule satelliti sono coinvolte nell’ipertrofia. Un’ipotesi chiamata “ipotesi del dominio mionucleare” si è agganciata a questo quesito. Essa postula che un mionucleo controlla una quantità limitata di citoplasma, e quindi, affinché la crescita muscolare abbia luogo, i mionuclei devono essere aggiunti alla fibra muscolare per sostenerla. Tre osservazioni chiave hanno sostenuto questa ipotesi, vale a dire:

  1. L’esposizione alle radiazioni γ rende le cellule satellite incapaci di dividersi e inibisce fortemente l’ipertrofia da sovraccarico nei modelli animali, mantenendo intatto il metabolismo cellulare o la sintesi proteica [11].
  2. I prodotti (organelli, membrane e proteine strutturali) derivati da un nucleo rimangono localizzati nelle sue vicinanze [12].
  3. Il rapporto citoplasma/mionucleo rimane abbastanza costante [13].

Questo implicherebbe un aumento del numero di mionuclei con la crescita di una fibra muscolare (ipertrofia), mentre diminuirebbe con una perdita di dimensioni della stessa (atrofia). Tuttavia, vari studi su animali suggeriscono che i mionuclei non si perdono durante l’atrofia.[14] Così è nato il paradigma della permanenza mionucleare: una volta che i mionuclei sono guadagnati con l’ipertrofia, non vengono persi di nuovo con il deallenamento. Questo potrebbe potenzialmente permettere alle fibre muscolari di ricrescere in modo più efficiente durante il successivo riallenamento e quindi servire come un meccanismo di “memoria muscolare”.

Il concetto di memoria muscolare basato sulla permanenza mionucleare illustrato da Bruusgaard et al.

AAS e permanenza mionucleare:

E gli AAS? Ciò che è chiaro è che l’uso di AAS aumenta il numero di mionuclei. Dosaggi crescenti di Testosterone Enantato portano ad un aumento del numero di mionuclei per mm di fibra muscolare.[15] Questo effetto non è poi così sorprendente: si osserva semplicemente questo effetto con praticamente tutte le modalità di induzione ipertrofica.

Ma che dire della loro permanenza? Questi mionuclei permangono una volta che la massa muscolare diminuisce di nuovo? In un esperimento su animali, da me già riportato anni fa, topi femmina sono stati trattati con Testosterone Propionato per 2 settimane, che ha portato a un aumento del 66% del numero di mionuclei e un aumento del 77% della fibra muscolare CSA [16]. La massa muscolare è tornata alla normalità dopo la successiva interruzione della somministrazione di Testosterone, ma il numero di mionuclei è rimasto elevato per almeno 3 mesi. 3 mesi potrebbe non sembrare molto, ma sulla scala temporale di un topo lo sono: i topi che hanno usato per lo studio vivono per circa 2 anni. Comunque, dopo questi 3 mesi, quando i topi sono stati sottoposti a sovraccarico per induzione ipertrofica, la CSA delle fibre muscolari è aumentata del 30% dopo 6 giorni, mentre quella dei topi di controllo non è aumentata significativamente. Dopo questo, la massa muscolare è aumentata in parallelo tra entrambi i gruppi, ma la CSA era ancora più alta del 20% nel gruppo che era stato precedentemente trattato con Testosterone dopo 14 giorni. Anche se questo non prova un nesso causale tra il numero più alto di mionuclei e l’ipertrofia, è comunque un’osservazione interessante.

Si noti come il gruppo che è stato trattato con Testosterone per 2 settimane, circa 3 mesi prima ha mostrato un forte aumento della massa muscolare rapidamente ottenuto in risposta al sovraccarico.

E negli esseri umani? Due studi hanno valutato questo e sono stati portati all’attenzione da Alexander Kolliari-Turner, uno studente con dottorato di ricerca presso la School of Sport and Health Sciences of the University of Brighton nel Regno Unito. Una è una tesi di master e l’altra è una tesi di dottorato.

Nella tesi di dottorato di Anders Eriksson [17], sono stati reclutati quattro gruppi di soggetti. Un gruppo di soggetti sedentari che fungeva da controllo (gruppo C), un gruppo di PowerLifter natural (gruppo P), un gruppo di powerlifter che usano AAS (gruppo PAS), e un gruppo di PowerLifter che hanno precedentemente usato AAS (gruppo PREV). I mionuclei per fibra muscolare sono stati determinati nei muscoli vasto laterale e trapezio. Il gruppo PREV aveva interrotto l’uso di AAS da almeno un anno (con una media di 8 anni). Infatti, l’area delle fibre muscolari misurata nel gruppo PREV era paragonabile a quella del gruppo P, e notevolmente più piccola di quella del gruppo PAS.

La distribuzione del dominio nucleare (nr. di nuclei per fibra diviso per l’area della fibra) per gruppo si trova nell’immagine qui sotto. Se ci fosse una permanenza dei mioonuclei, ci si aspetterebbe un dominio nucleare più piccolo, cioè più nuclei rispetto all’area delle fibre, nel gruppo PREV rispetto agli altri gruppi.

Chiaramente questo non è il caso del vasto laterale, ma è il caso del trapezio. È difficile dire cosa causa questa apparente discrepanza tra i due muscoli. O qualche proprietà che differisce tra i due muscoli, o il suo modo di utilizzo dopo la cessazione dell’uso di AAS, forse ha portato a apparente permanenza mionucleare nel muscolo trapezio.

Va notato, tuttavia, che questo era uno studio trasversale con un piccolo numero di soggetti (32 in totale). L’ideale sarebbe avere uno studio prospettico che valuti questo, anche se ciò è estremamente difficile su lunghi periodi di tempo, in quanto potrebbe richiedere almeno un anno o più prima che i cambiamenti diventino evidenti. In alternativa, anche uno studio trasversale con un gruppo di soggetti più grande sarebbe piuttosto interessante. Indipendentemente da ciò, questo presta una certa credibilità alla permanenza dei mionuclei negli esseri umani come risultato dell’uso di steroidi anabolizzanti in muscoli selezionati.

In una tesi di laurea di Lindholm et al. sono stati reclutati tre gruppi di soggetti: attuali consumatori di AAS (gruppo CAS), ex consumatori di AAS (gruppo FAS) e controllo allenati alla resistenza (gruppo CON) [18]. Gli ex consumatori di AAS avevano smesso di usarli per una media di 6,5 anni. In questo studio, sono state prese solo biopsie del muscolo vasto laterale. In particolare, non c’erano differenze significative nella CSA delle fibre muscolari tra i tre gruppi. Questo è senza dubbio il risultato delle dimensioni relativamente piccole del gruppo (34 soggetti in totale; un errore di tipo 2).

Una piccola, ma significativa, differenza nel dominio mio-nucleare è stata trovata tra le fibre muscolari di tipo 2 del gruppo FAS rispetto al gruppo CON, come si può vedere nella figura sottostante:

Questo suggerisce una permanenza mionucleare? Forse. La differenza era piccola e può essere facilmente spiegata anche dalla natura trasversale dello studio (e non c’era alcuna differenza rispetto agli attuali utilizzatori di AAS).

Le prove finora sono scarse. In ogni caso, quando si guarda alla permanenza mionucleare in generale, l’evidenza generale indica che questa regge a breve termine, ma mancano prove per il lungo termine [19]. Inoltre, non è chiaro se la permanenza mionucleare possa aiutare o meno il ritorno alla condizione muscolo-scheletrica precedente. E visti i dati di cui sopra, il dibattito sul fatto che l’uso di AAS porti o meno alla manifestazione della memoria muscolare come risultato della permanenza mionucleare, è tutt’altro che risolto.

Conclusione:

Come osservazione conclusiva: c’è anche un concetto di memoria muscolare basato su qualcosa di diverso dalla permanenza mionucleare, vale a dire, la memoria epigenetica.[20] In breve, questa si riferisce a modifiche apportate al DNA senza influenzare la sua sequenza nucleotidica, quindi senza cambiare il codice genetico. Ciò comporta l’aggiunta (o la rimozione) di gruppi metilici ai nucleotidi di Citosina e Adenina o modifiche degli istoni (ad esempio, metilazione o acetilazione di residui di aminoacidi delle proteine istoniche). Il risultato di ciò è che influisce sull’espressione genica. Questo potrebbe forse essere trattato in un futuro articolo, dato che più ricerche vengono gradualmente pubblicate su questa nuova ed interessante strada ipotetica.

A proposito di “memoria epigenetica”: questa figura illustra un modello di sviluppo della persistenza batterica basato sulla presenza di un potenziale effetto di “memoria” epigenetica che include l’eredità stabile di certi modelli di metilazione del DNA. Lo stato di metilazione del DNA cellulare potrebbe portare alla conservazione di alcuni profili di espressione genica che favoriscono la dormienza, conservati in alcune cellule dopo il risveglio dalla dormienza. Cinetica di uccisione bifasica adattata da. (A) Popolazione originale di cellule metabolicamente attive che potrebbero contenere un’intrinseca eterogeneità fenotipica. (B) Quando incontra lo stress, la maggior parte delle cellule metabolicamente attive muore, mentre una piccola frazione di cellule entra nello stato di persistenza. La popolazione di persister può essere in qualche modo eterogenea, cioè formata da diversi percorsi (stocastico contro specifico). (C) Dopo gli stimoli nutrizionali/la rimozione dello stress, alcuni persister si risvegliano. Qui, la maggior parte dei persister inizia rapidamente la crescita e si divide in cellule regolari e metabolicamente attive. Tuttavia, alcune cellule potrebbero sperimentare un effetto di “memoria” epigenetica. Qui, lo stato di metilazione del DNA di alcuni siti che si trovano a monte di regioni codificanti regolate per esprimere tratti che favoriscono la dormienza potrebbe essere mantenuto dopo la replicazione del DNA. (D) A livello di popolazione totale, la popolazione finale dopo il risveglio potrebbe essere ugualmente suscettibile allo stress come la popolazione originale in (A). Tuttavia, a livello di singola cellula, alcune cellule potrebbero contenere un effetto di “memoria” legato alla dormienza, basato sull’eredità di alcuni tratti epigenetici dipendenti dalla metilazione del DNA. (E) L’esistenza di un effetto di “memoria” epigenetica potrebbe potenzialmente aumentare la frequenza dei persister nel tempo durante ripetuti cicli di stress.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

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  18. Lindholm, Jesper Bøgh, et al. Effects of Long-Term Supplementation of Androgen Anabolic Steroids on Human Skeletal Muscle – Evidence for Muscle Memory? Master’s Thesis, 2019.
  19. Snijders, Tim, et al. “The concept of skeletal muscle memory: Evidence from animal and human studies.” Acta Physiologica 229.3 (2020): e13465.
  20. Seaborne, Robert A., et al. “Human skeletal muscle possesses an epigenetic memory of hypertrophy.” Scientific reports 8.1 (2018): 1-17.

PEDs tra uso e abuso: Oxymetholone (Anadrol).

Introduzione:

Nonostante decenni di “lotta al doping” esso rimane assai diffuso, e non solo nelle competizioni di alto livello. L’errore alla base di questa campagna mediatico-salutistica è stata la generalizzazione; ossia fornire informazioni imprecise, accentuando i possibili sides senza però premurarsi di una vera e propria informativa preventiva chiara, veritiera ed efficace. In poche parole, quello che non si è fatto è dire: “l’uso di PEDs ha una serie di possibili effetti collaterali di gravità dipendente dal tipo di molecola, dal tempo e dalle modalità di assunzione”. Tutto ciò accompagnato da un manuale scientificamente corretto e di facile comprensione, contenente informazioni utili riguardanti la materia PEDs tale da permettere una migliore comprensione della questione che, a sua volta, renda possibile una più consapevole scelta individuale. Ma ciò non è stato fatto. Con l’unica eccezione di alcuni esperti indipendenti che nel corso degli anni hanno pubblicato libri e scritto articoli di una certa utilità.

Lo scopo di questa serie di articoli sarà quello di arginare il fenomeno dell’abuso dei PEDs, cosa che sta degenerando e che sta mostrando i suoi peggiori effetti su atleti di ambo i sessi.

Per la prima pubblicazione di questa nuova serie iniziamo con l’Oxymetholone…

Una (sempre utile) introduzione alla molecola di Oxymetholone:

L’Oxymetholone, noto anche come 2-idrossimetilene-17α-metil-4,5α-diidrotestosterone (2-idrossimetilene-17α-metil-DHT) o come 2-idrossimetilene-17α-metil-5α-androstan-17β-ol-3-one, è uno steroide androstano sintetico e un derivato 17α-alchilato del DHT.[1][2][3]

Le informazioni disponibili sulla farmacocinetica di questo AAS sono limitate.[4] Sembra essere ben assorbito con la somministrazione orale.[4] L’Oxymetholone ha affinità molto bassa per le globuline leganti gli ormoni sessuali nel siero umano (SHBG), meno del 5% di quella del Testosterone e meno dell’1% di quella del DHT. [5] Il farmaco viene metabolizzato nel fegato tramite ossidazione in posizione C2, riduzione in posizione C3, idrossilazione in posizione C17 e coniugazione. [4][6] Il gruppo C2 idrossimetilene del Oxymetholone può essere scisso per formare il Mestanolone (17α-metil-DHT), che può contribuire agli effetti della molecola precursore.[3] L’emivita del Oxymetholone è sconosciuta sebbene vi siano alcune ipotesi a riguardo.[6] L’Oxymetholone e suoi metaboliti vengono eliminati attraverso le urine.[5][6]

Come altri AAS, l’Oxymetholone è un agonista del recettore degli androgeni (AR).[3] Non è un substrato per la 5α-reduttasi (dal momento che è già 5α-ridotto) ed è uno substrato scarso per il 3α-idrossisteroide deidrogenasi (3α-HSD), e quindi mostra un alto rapporto di attività anabolizzante rispetto all’effetto androgenico.[3]

Data la sua derivanza dal DHT, l’Oxymetholone non è un substrato per l’enzima Aromatasi e quindi non può essere aromatizzato in metaboliti estrogenici.[3] Tuttavia, caratteristica unica tra i derivati del DHT, l’Oxymetholone è comunque associato a un’estrogenicità relativamente elevata ed è noto per avere il potenziale di produrre effetti collaterali estrogenici come ginecomastia (raramente) e ritenzione idrica. [3][7][8][9] È stato suggerito che questo può essere una conseguenza del legame diretto a l’attivazione del recettore degli estrogeni da parte dell’Oxymetholone (estrogenicità intrinseca).[3] L’Oxymetholone non possiede alcuna attività progestinica significativa.[3]

A causa della sua struttura 17α-alchilata, l’Oxymetholone è epatotossico.[3] L’uso a lungo termine del farmaco può causare una varietà di disturbi gravi, tra cui l’epatite, il cancro al fegato e la cirrosi; pertanto si raccomandano test periodici di funzionalità epatica per coloro che assumono l’Oxymetholone a fini terapeutici.[10] Questa molecola ha ottenuto, infatti, la nomea di essere uno tra gli AAS più epatotossici. Ciò deriva da i dosaggi comunemente, ed erroneamente, utilizzati in contesto culturistico. Si parla di dosaggi che facilmente sforano i 100-150mg/die. Ma tali dosaggi sono realmente vantaggiosi in termini di guadagni ipertrofici specie se messi in rapporto con gli effetti collaterali possibilmente verificabili? Questa domanda può ottenere una risposta sufficientemente esaustiva attraverso i risultati di uno studio che ha messo a confronto gli effetti di una dose di Oxymetholone da 50mg/die e una da 100mg/die.[11]

Oxymetholone – 50mg Vs. 100mg:

In questo studio, possiamo vedere i cambiamenti nel peso corporeo, nella massa magra, e la perdita di grasso in risposta a un dosaggio moderato e alto di Oxymetholone (50 mg vs 100 mg).

I cambiamenti nella composizione corporea sono mostrati per i gruppi placebo (barre nere), 50mg di Oxymetholone al giorno (barre bianche) e 100mg al giorno (barre grigie). I numeri sopra le barre rappresentano i cambiamenti assoluti medi e le barre di errore sono ± 1 SE. Per la massa corporea magra totale (LBM) e il grasso totale, le differenze tra i 3 gruppi erano significative (P <0,0001, ANOVA a una via). * Differenze significative rispetto al placebo, P ≤ 0,001.

Come ci si aspetterebbe, il gruppo placebo non ha guadagnato massa magra, né ha perso grasso corporeo.

Il gruppo trattato con 50mg di Oxymetholone ha guadagnato 3,3Kg di massa magra e ha perso 2,6kg di grasso.

Il gruppo trattato con 100mg di Oxymetholone ha guadagnato 4,2Kg di massa magra e ha perso 2,5kg di grasso.

I cambiamenti nella composizione regionale (n = 16) sono mostrati per i gruppi placebo, 50mg/die e 100mg/die. A: i numeri sopra le barre rappresentano i cambiamenti assoluti medi per il grasso del tronco mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA). B: le barre rappresentano i cambiamenti assoluti medi (kg) per la LBM dell’arto superiore (braccio destro più braccio sinistro) mediante DEXA. C: area della sezione trasversale del muscolo totale prossimale (barre grigie) e posteriore (barre nere) dei muscoli della coscia tramite risonanza magnetica. Le barre di errore sono ± 1 SE. * Differenza significativa rispetto al placebo, P ≤ 0,005. .

Guardando la massa corporea magra, è possibile vedere che quando si confrontano i due gruppi di dosaggio, il gruppo da 100mg ha guadagnato solo 0,9kg di massa corporea magra in più rispetto al gruppo da 50mg.

Questo dopo tre mesi di esposizione al doppio della quantità di farmaco.

Se si confrontano i biomarcatori tra i due gruppi, è possibile vedere che l’effetto di 100mg di Oxymetholone ha avuto sui livelli di ALT e AST era molto più deleterio rispetto al gruppo di 50 mg.

Caratteristiche di base della popolazione dello studio

Come molti di voi già sapranno, l’alanina aminotransferasi (ALT) e l’aspartato aminotransferasi (AST) sono biomarcatori comunemente usati per valutare i danni al fegato.

La somministrazione di un dosaggio di Oxymetholone doppio rispetto al basale di 50mg ha prodotto un ulteriore 27% di crescita muscolare relativa (la massa magra non è composta solo dal muscolo scheletrico!), ma ha provocato un picco 3.4x più alto di ALT e un picco 2.7x più alto nei livelli di AST.

Il calo del HDL è stato simile in entrambi i gruppi 50mg/die e 100mg/die.

Quelli sono solo biomarcatori con valore diagnostico per un eventuale danno epatico ma non sono indicativi di ciò che comporta la variabile del dosaggio sull’ipertrofia ventricolare, o altri fattori comunemente trascurati che dovrebbero essere utilizzati per valutare la salute cardiovascolare.

Anche se è possibile che gli aumenti di massa magra misurati dalla DEXA fossero legati in buona parte alla ritenzione idrica causata dalla terapia con Oxymetholone, i notevoli aumenti di forza muscolare misurati con il metodo 1-RM nei gruppi da 50 e 100mg/die (8,2-18,4%) suggeriscono che gli aumenti di massa magra erano probabilmente dovuti all’accrescimento di proteine miofibrillari oltre che alla semplice massa magra totale, poiché la forza è in una certa misura legata alle dimensioni dei muscoli. Inoltre, i membri del gruppo di ricerca hanno riferito che i cambiamenti nella massa magra appendicolare tramite DEXA sono quantitativamente correlati ai cambiamenti nella forza muscolare scheletrica in risposta a stimoli anabolici. In effetti, nel presente studio, sono stati in grado di corroborare questa relazione dimostrando che gli aumenti significativi del tessuto magro della parte superiore del corpo mediante scansione DEXA appendicolare erano altamente correlati con i cambiamenti nella forza della parte superiore del corpo come valutato da esercizi di Chest Press e Lat Pull-Down. Inoltre, i cambiamenti nella forza muscolare massima volontaria per gli esercizi della parte superiore del corpo hanno mostrato una risposta legata alla dose.

I cambiamenti relativi (%) nella forza sono mostrati per i gruppi placebo (barre nere), 50mg/giorno Oxymetholone (barre bianche) e 100mg/giorno Oxymetholone (barre grigie). I numeri sopra le barre rappresentano il cambiamento relativo (%) dal basale alla settimana 12 per le prove di forza massima a 1 ripetizione. Le barre di errore rappresentano ± 1 SE dalla media. * Differenza significativa rispetto al placebo, P < 0,05; † differenza significativa rispetto al placebo con il test di Wilcoxon, P < 0,02.

Al contrario, c’erano guadagni non significativi tra i tre gruppi di trattamento per la forza degli arti inferiori (3,9-12,0%), coerentemente con la mancanza di un aumento significativo della massa magra degli arti inferiori mediante scansione DEXA. Tuttavia, c’era una differenza quasi significativa (P = 0,052) tra i gruppi per il cambiamento del area della sezione trasversale del muscolo (CSA) dei muscoli della coscia tramite la risonanza magnetica, suggerendo che la terapia dello studio può aver influenzato positivamente i muscoli degli arti inferiori. È possibile che i test di forza di gruppi muscolari multipli e di grandi dimensioni, come quelli utilizzati con l’esercizio Leg Press, siano meno sensibili ai modesti cambiamenti nella massa muscolare, e lo studio potrebbe non aver avuto sufficiente potenza per rilevare piccoli ma significativi guadagni nelle estremità inferiori. Si ipotizza che ciò sia dovuto al fatto che i grandi muscoli delle gambe sono abitualmente utilizzati più frequentemente per sostenere il carico (ad esempio, camminare, alzarsi da una sedia) rispetto ai muscoli dell’estremità superiore negli adulti più anziani. Piccoli ma significativi guadagni nella forza e nella massa muscolare della parte inferiore del corpo possono essere meno dimostrabili che per i muscoli della parte superiore del corpo, che possono essere utilizzati meno per il lavoro ad alto volume e più inclini alla sarcopenia nelle persone anziane. Inoltre, i muscoli degli arti superiori, rispetto ai muscoli degli arti inferiori, hanno proporzioni maggiori di fibre a contrazione rapida di tipo II, che possono essere perse preferibilmente con l’invecchiamento. Inoltre, uno studio longitudinale in uomini anziani ha mostrato che le fibre di tipo I sono state perse principalmente nel vasto laterale della gamba, portando all’ipotesi che ci potrebbe essere una maggiore perdita di fibre di tipo II nelle braccia con l’invecchiamento. Così la risposta agli stimoli anabolici può essere più facilmente dimostrabile nelle estremità superiori di questa popolazione.

C’erano anche significative ma simili diminuzioni del grasso corporeo totale di 2,6 ± 1,2 e 2,5 ± 1,6 kg nei gruppi di 50 e 100mg al giorno, rispettivamente. Una parte importante del miglioramento dell’adiposità riguardava la diminuzione del grasso del tronco (1,7 ± 1,0 e 2,2 ± 0,9 kg nei due rispettivi gruppi di trattamento attivo). Una riduzione significativa del grasso del tronco potrebbe influenzare favorevolmente i fattori di rischio per le malattie cardiovascolari. Anche se ci aspetteremmo che la riduzione del grasso addominale si rifletta in una migliore sensibilità all’insulina, le misure indirette (HOMA-IR e QUICKI) potrebbero non essere state abbastanza sensibili. È anche possibile che ci fossero troppo pochi soggetti in ogni gruppo per rilevare cambiamenti piccoli ma significativi.

Ci sono ragioni teoriche per temere che l’eccesso di androgeni possa provocare o essere associato all’insulino-resistenza, anche se questa relazione è stata dimostrata solo in donne con sindrome dell’ovaio policistico. Non è stata misurata direttamente la sensibilità all’insulina né con il clamp euglicemico iperinsulinemico né con test di tolleranza al glucosio endovena a campionamento frequente. Tuttavia, le misure indirette della sensibilità insulinica (insulina a digiuno, HOMA-IR, QUICKI) non hanno mostrato prove di resistenza insulinica.

Cosa estrapolare?

Questo studio però presenta alcune limitazioni che possono averne influenzato i risultati. In primo luogo, la piccola dimensione del campione di meno di una dozzina di soggetti per gruppo può aver limitato la capacità di rilevare piccoli ma importanti cambiamenti in variabili come la massa magra (LBM) delle estremità inferiori e il CSA della muscolatura della coscia. Allo stesso modo, è possibile che le differenze osservate per i cambiamenti nella LBM totale e nella forza avrebbero potuto essere significative tra i gruppi di trattamento con dimensioni del campione maggiori. Quest’ultimo avrebbe fornito ulteriore supporto alla nostra supposizione di una risposta dose-dipendente con l’Oxymetholone. In secondo luogo, la popolazione rappresentava uomini adulti più anziani, che sono stati caratterizzati come a rischio di sarcopenia legata all’età sulla base dei rapporti che mostrano la perdita di massa e forza muscolare con l’invecchiamento. Tuttavia, i soggetti non sono stati reclutati per la perdita di peso, la fragilità o l’ipogonadismo palese di per sé, dal momento che è stato dimostrato che gli uomini più giovani con concentrazioni di Testosterone normali possono ottenere aumenti apprezzabili della massa muscolare e della forza dopo l’integrazione di androgeni. Inoltre, ci sono prove che la sintesi proteica miofibrillare nelle persone anziane può essere significativamente aumentata a livelli paragonabili a quelli raggiunti nelle persone più giovani in risposta a un potente stimolo anabolico. Infine, poiché l’Oxymetholone è un AAS 17-metilato che provoca un elevato effetto di primo passaggio nel fegato, e che nel presente studio non sono state prese misure di contenimento per l’epatotossicità potenziale, i risultati di AST e ALT ottenuti rappresentano solamente modelli privi di ancillari volti ad una epatoprotezione.

Conclusioni sul dosaggio “ottimale” di Oxymetholone:

Evidenziati i limiti dello studio, pur prendendo i dati ivi riportati universalmente rapportabili al basale d’uso della molecola (es. vedi epatotossicità), possiamo giungere, grazie all’ausilio di dati empirici raccolti negli anni attraverso indagini svolte sulle preparazioni di svariati atleti di medio e alto livello, ad identificare un dosaggio con una ratio “efficacia:rischio (E:R)” favorevole per l’atleta.

Un dato è emerso preponderante nel corso delle indagini svolte: quale fosse il peso dell’atleta e il suo condizionamento atletico, nonché l’utilizzo di una adeguata epatoprotezione e controllo della dislipidemia, il margine della ratio E:R diveniva evidentemente sfavorevole oltre i 150mg/die. Indi per cui, i dosaggi elevati raggiunti da certi atleti, arrivando a picchi di 200-300mg/die, sono risultati inutili al miglioramento delle risposte anabolizzanti complessive e inficianti per il corretto svolgimento della stessa preparazione (vedi, ad esempio, marcata inappetenza e nausea).

Dosaggi standard per un atleta di sesso maschile non dovrebbero discostarsi dal range 50-100mg/die, considerando che la taratura del “dosaggio ideale” si è ottenuta calcolando la dose individuale con la formula 1mg/Kg di peso corporeo. Ovviamente, l’assicurarsi una adeguata protezione epatica e lipidica è il punto parallelo da raggiungere.

Nelle atlete, invece, vista la loro maggiore sensibilità agli aumenti degli androgeni circolanti, la “dose ideale” si è attestata a 25mg/die con punte massime (anche se non necessarie) di 50mg/die. A tal proposito, vorrei ricordare che l’Oxymetholone è risultato essere una molecola più vantaggiosa nel controllo degli effetti collaterali androgenizzanti rispetto a composti quali Methenolone e Boldenone.

La linea tra abuso e uso è spesso molto sottile, ma nel caso del Oxymetholone essa si mostra sufficientemente marcata…

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. Elks J (14 November 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. pp. 924–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
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  3. William Llewellyn (2011). Anabolics. Molecular Nutrition Llc. pp. 323–334. ISBN 978-0-9828280-1-4.
  4. Pavlatos AM, Fultz O, Monberg MJ, Vootkur A (June 2001). “Review of oxymetholone: a 17alpha-alkylated anabolic-androgenic steroid”. Clinical Therapeutics23 (6): 789–801, discussion 771.
  5. Saartok T, Dahlberg E, Gustafsson JA (June 1984). “Relative binding affinity of anabolic-androgenic steroids: comparison of the binding to the androgen receptors in skeletal muscle and in prostate, as well as to sex hormone-binding globulin”. Endocrinology114 (6): 2100–6.
  6. Hochadel M (1 April 2015). Mosby’s Drug Reference for Health Professions. Elsevier Health Sciences. pp. 1221–. ISBN 978-0-323-31103-8.
  7. Hengge UR, Stocks K, Wiehler H, Faulkner S, Esser S, Lorenz C, et al. (March 2003). “Double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial of oxymetholone for the treatment of HIV wasting”. AIDS17 (5): 699–710.
  8. Cortesgallegos V, Castaneda G, Alonso R, Perezpasten E, Reyeslugo V, Barron C, Mondragon L, Villalpando S (January 1982). “Spontaneous and Oxymetholone-Induced Gynecomastia”. Journal of Andrology. C/O Allen Press, Inc Po Box 368, Lawrence, Ks 66044: Amer Soc Andrology, Inc. 3 (1): 33.
  9. Villalpando S, Mondragon L, Barron C, Reyeslugo U, Perezpasten E, Alonso R, Castaneda G, Gallegos V (January 1982). “5-Alpha Reductase Blockade May Be Responsible for Spontaneous and Oxymetholone-Induced Gynecomastia”. Archivos de Investigacion Medica. Social Apdo Postal 73-032, Mexico Df 03020, Mexico: Inst Mexicano Seguro. 13 (2): s13.
  10.  “Anadrol Official FDA Information, Side Effects and Uses”. drugs.com.
  11. https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpendo.00363.2002?rfr_dat=cr_pub++0pubmed&url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org

Una analisi approfondita sulla epatotossocita AAS-dipendente.

Introduzione:

Il fegato è un organo importante ed è vitale per la sopravvivenza del soggetto. È responsabile di diverse e importanti funzioni nel corpo umano. Produce acidi biliari e proteine plasmatiche, immagazzina glicogeno
e produce glucosio attraverso la gluconeogenesi, gioca un ruolo nel sistema immunitario, metabolizza un numero elevato di molecole, ecc. Quindi, si, avete capito bene: è importante.
Quando qualcosa risulta dannosa per il fegato, essa si indica come epatotossico (dal greco hêpar-atos, fegato). Un chiaro esempio è l’alcol. Gli alcolisti tendono a sviluppare una malattia del fegato a un certo punto della loro vita. Tuttavia, molti farmaci da prescrizione, o anche over-the-counter, possono essere epatotossici, come l’Acetaminofene. E, come è ben dimostrato, anche gli AAS possono essere epatotossici, anche se specifici. Come sembra, solo quelli con una specifica alterazione chimica
sembrano essere maggiormente epatotossici – in particolare, quelli che presentano una metilazione in pozione C-17α.

Modifica della struttura carbossilica del Testosterone (sinistra) in posizione C-17α (destra).

In questo articolo tratterò principalmente ciò che sembra causare questa epatotossicità indotta da AAS. L’effetto epatotossico può essere riscontrato attraverso l’osservazione dei cambiamenti nei marcatori ematici del danno epatico, come Alanina Transaminasi (ALAT), Aspartato Transaminasi (ASAT), γ-glutamiltransferasi (GGT) e la Fosfatasi Alcalina (ALP). Una nota di cautela deve essere presa in considerazione quando si interpretano gli aumenti di ALAT e ASAT, poiché entrambi aumenteranno anche a causa del intyenso lavoro muscolare [1]. È bene sapere che in questi casi, ASAT sarà di solito più alto del ALAT, mantenendo un rapporto ASAT/ALAT superiore a 1. Quindi, quando questi aumentano con un rapporto inferiore a 1, si può essere più sicuri che il danno muscolare non è il colpevole dell’alterazione. Idealmente, nessun esercizio (contro-resistenza) viene svolto 1-2 settimane prima dell’esame del sangue per escludere il danno muscolare muscolare come causa dell’innalzamento, sebbene ciò dipenda anche dall’intensità del allenamento.
In rari casi, il danno al fegato potrebbe avanzare clinicamente fino allo sviluppo di ittero colestatico [2]. In questo caso, un prodotto della degradazione dei globuli rossi (bilirubina) si accumula nel corpo. L’ittero può essere osservato visivamente (tono giallo della pelle e della sclera degli
occhi), e si possono sviluppare sintomi come nausea, vomito, dolore allo stomaco e prurito. Inoltre, alcuni rari casi di peliosis hepatis (Peliosi Epatica) sono stati segnalati verificarsi come risultato dell’uso di AAS orali ad alte dosi [3]. Questa è una condizione nella quale si vengono a formare cisti piene di sangue nel fegato. La sospensione dell’AAS in questione è solitamente sufficiente e porterà alla scomparsa di queste caratteristiche cliniche entro pochi mesi. In casi più gravi, tuttavia, potrebbero richiedere un intervento chirurgico. Infine, alcuni casi in letteratura hanno riportato un’associazione tra uso di AAS e carcinoma epatico [4] e adenoma
[5].

Ho già trattato in passato tale problematica legata all’uso di AAS, ma questa volta voglio trattare la questione più nello specifico, analizzando le due ipotesi che ruotano intorno all’epatotossicità AAS-dipendente: “ipotesi dello stress ossidativo” e “ipotesi di coniugazione dell’anello D”.

L’ipotesi dello stress ossidativo:

L’ipotesi dello stress ossidativo che tratterò qui si basa su un documento che William Llewellyn, Peter Van Mol e Peter Bond hanno pubblicato [6]. Lo stress ossidativo è qualcosa che si pensa possa risultare
nell’epatotossicità osservata con l’uso di AAS, e se l’ipotesi è vera, dà qualche opportunità per contrastarla in modo migliore. Quindi, cominciamo con spiegare quello che è lo stress ossidativo.
Lo stress ossidativo è descritto da Helmut Sies come un disturbo nell’equilibrio pro-ossidante-antiossidante a favore del primo [7], che si riduce a molecole contenenti ossigeno, che sono altamente reattive (specie reattive dell’ossigeno [ROS]), sopraffacendo il sistema antiossidante. Poiché le ROS sono così altamente reattive, possono reagire con molecole come
lipidi, proteine, carboidrati e acidi nucleici (elementi costitutivi del DNA). Quando si dice “reagire con queste molecole”, si intende che danneggia queste molecole (estremamente semplificato, ma è sufficiente per far comprendere il processo).
Questi ROS provengono da varie reazioni catalizzate da enzimi come la respirazione cellulare (l’ossidazione dei macronutrienti per fornire energia), altri processi metabolici e radiazioni. La fonte primaria di ROS all’interno di una cellula sono i mitocondri, il che non è
sorprendente dato che i mitocondri sono le “centrali energetiche” della cellula. È il posto nella cellula dove i carboidrati alimentari, gli acidi grassi e le proteine (o, meglio, gli amminoacidi che le compongono) finiscono per essere ossidate per produrre energia in un processo chiamato fosforilazione ossidativa. Come suggerisce il nome, la fosforilazione ossidativa ossida e richiede ossigeno per farlo. Questo processo, tuttavia, non è perfetto. Per non complicare troppo le cose al lettore, non mi addentrerò nelle complessità delle reazioni chimiche, ma fondamentalmente, questo processo può produrre ROS come sottoprodotto (superossido in particolare).
Le cellule del corpo sono dotate di meccanismi per tenere a bada questi ROS generati (la parte antiossidante dell’equazione). In circostanze normali questo porta ad un sottile equilibrio tra i due. Avere qualche ROS qua e là nelle cellule è normale. Essi giocano un ruolo essenziale nel normale funzionamento di vari processi vitali [8]. Tuttavia, il problema nasce
quando questo equilibrio si altera a favore della parte proossidante dell’equazione: lo stress ossidativo. Questo è il momento in cui i ROS prendono il sopravvento, per così dire, e possono iniziare a creare il caos nella cellula.
Quanto sopra è un quadro un po’ troppo semplificato. Ci sono diversi tipi di ROS (radicali liberi e non radicali). Ciò che conta è dove si trovano questi ROS nella cellula e come evolvono nel tempo. Inoltre, questo interagisce con il sistema antiossidativo delle cellule, il che complica ulteriormente il quadro. Ma credo che quanto sopra sia sufficiente per dare una buona comprensione di tutto questo.
Ciò che conta è che l’epatotossicità indotta da AAS è stata ripetutamente dimostrata essere associata allo stress ossidativo nelle cellule epatiche (fegato) di modelli animali [9]. Questo fa sorgere la domanda: è solo un’associazione, o c’è una relazione causale con
l’epatotossicità indotta da AAS? Dopo aver scavato nella letteratura, sono emersi alcuni studi che sembrano sostenere una relazione causale. Uno studio svolto su un carcinoma prostatico umano epiteliale
(22Rv1) ha collegato l’attivazione del recettore degli androgeni (AR) a un aumento dei ROS basali [10]. Più tardi, lo stesso gruppo ha pubblicato una ricerca applicando un disegno di studio simile. Questo
studio ha confermato i precedenti risultati e ha anche dimostrato che l’aumento dei ROS è dovuto a un aumento indotto dall’AAS nella β-ossidazione mitocondriale degli acidi grassi [11]. Quindi, l’attivazione di
l’AR porta a una maggiore ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri, con conseguente maggiore produzione di ROS come sottoprodotto. Da notare che questo studio ha anche trovato un aumento dell’mRNA della carnitina
palmitoiltransferasi (CPT1). Tutto quello che dovete sapere è che la CPT1 è considerata essere l’enzima che regola la velocità nel processo di ossidazione mitocondriale degli acidi grassi. Quindi, se si aumenta
la CPT1, si aumenta l’ossidazione mitocondriale degli acidi grassi.
Ora, le cellule del cancro alla prostata non sono cellule del fegato, ovviamente. Ma ciò che è interessante è che l’AAS 17α-alchilato Fluoxymesterone e Metilandrostanolone hanno dimostrato di
aumentare l’attività del CPT1 nel fegato di ratto [12]. Inoltre, se si guardano agli epatociti di ratto (cellule epatiche) trattati con AAS 17α-alchilati, si vedrà il gonfiore dei mitocondri e solo cristae leggermente definite [13]. (Le criste sono quelle pieghe caratteristiche della membrana interna dei mitocondri). Infatti, la produzione di ROS è una causa nota di gonfiore mitocondriale, e
il gonfiore è un fattore importante che porta alla successiva morte cellulare [14]. Quindi, apparentemente, suggerisce un potenziale ruolo dello stress ossidativo. Questo non vuol dire che qualsiasi aumento nella produzione di energia di una cellula sia negativo. Usando i muscoli aumenta anche la produzione di energia nelle cellule muscolari. Di conseguenza, più ROS vengono prodotti anche in queste cellule. In contrasto con l’aumento di ROS indotto dall’AAS nelle cellule del fegato, questi aumenti sono transitori invece che continui. Inoltre, le cellule muscolari differiscono nei loro meccanismi antiossidanti per gestire questa condizione. Quindi, normalmente, questo non è assolutamente un problema. Tuttavia, l’esercizio intenso e prolungato può anche provocare danni ossidativi alle molecole delle cellule muscolari [15].

L’ipotesi dello stress ossidativo nella epatotossicità indotta da AAS come descritto da Bond et
al. [49]. 1 Un androgeno si lega a, e attiva, il recettore degli androgeni (AR) nelle cellule epatiche. Questo porta a 2 la sovra-regolazione della Carnitina Palmitoiltransferasi 1 (CPT1), l’enzima che regola il tasso di β-ossidazione degli acidi grassi (FA). Si pensa che questo porti a
3 un aumento della β-ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri.
Di conseguenza, 4 la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) è aumentata. L’aumento dei ROS poi danneggia i mitocondri, il che sembra essere alla base dell’epatotossicità indotta dall’AAS.


Ora, se si integrassero gli antiossidanti (mitocondriali), si allevierebbe questo danno? Può darsi. Mentre non c’è un trial di buona qualità che valuti questo, uno studio osservazionale su 320 atleti dimostra qualcosa del genere [16]. In breve, gli utilizzatori di AAS che hanno preso un supplemento contenente alcuni composti antiossidanti non ha mostrato alcun aumento dei marcatori di danno epatico dopo il ciclo rispetto a quelli che non hanno assunto quel supplemento. Ancora una volta, questo sarebbe in linea con lo stress ossidativo che gioca un ruolo causale nell’epatotossicità indotta da AAS.
Infine, sembra che l’epatotossicità indotta da AAS potrebbe essere legata all’attivazione del AR nelle cellule epatiche. In un vecchio studio del 1964, Marquardt et al. non sono riusciti a dimostrare che l’AAS non 17α-alchilato produce test di funzionalità epatica anormali [17]. Infatti, gli AAS 17α-alchilati mostrano segni di epatotossicità in diversi studi, mentre non si vede questo con AAS non-17αalchilati, nemmeno con un alto dosaggio di 600 mg di Testosterone Enantato settimanale [18].
La 17α-alchilazione sembra quasi necessaria per rendere epatotossico un AAS, probabilmente perché è l’unica alterazione che lo rende sufficientemente biodisponibile per via orale. E, di conseguenza, porta ad
alte concentrazioni del composto nel fegato. Ma possiamo individuare le differenze tra i vari AAS 17α-alchilati che riguardano la loro capacità di attivare l’AR? Certamente sembra così. In generale, sembra che sia vero quanto segue:


Epatotossicità = resistenza alla decomposizione epatica×potenza di attivazione del AR


Quindi, facciamo un esempio. Il Methyltrienolone (R1881) ha un’affinità molto alta per l’AR, ha un’alta potenza per la transattivazione dell’AR [19], ed è fortemente resistente al metabolismo epatico.
Come tale, è un composto ideale per un saggio dei siti di legame agli androgeni [20]. Infatti, un studio clinico che impiega un basso dosaggio dello steroide (≤1 mg al giorno) ha dimostrato un significativo
aumento dei marcatori di danno epatico entro due settimane [21]. Gli autori lo hanno definito “(…) attualmente lo steroide più epatotossico”.
Lo steroide 17α-alchilato meno epatotossico è solitamente considerato l’Oxandrolone. Anche con alti dosaggi fino a 80mg al giorno, mostra solo deboli segni di epatotossicità [22]. Mentre lo steroide è abbastanza resistente al metabolismo epatico [23], ha una bassa affinità
per il AR [23]. La sua potenza relativa in termini di transattivazione AR è anche quasi 100 volte inferiore a quella del Methyltrienolone [19]. Allo stesso modo, anche l’Oxymetholone ha una
bassa affinità per l’AR [23] e la sua potenza in termini di transattivazione AR è molto simile a quella dell’Oxandrolone [19]. Non sorprende che mostri segni di epatotossicità solo in una minoranza di pazienti, nonostante gli alti dosaggi (100-150 mg al giorno) [24].

L’ipotesi di coniugazione dell’anello D:

Avete mai sfogliato il libro Doping in Sports di Thieme e
Hemmersbach? [25] In questo libro gli autori notano che non c’è correlazione tra la tossicità epatica e gli effetti farmacologici primari (cioè gli effetti anabolizzanti) – il che è sufficientemente ovvio perché gli AAS non 17α-alchilati sono rapidamente metabolizzati nel fegato, quindi la loro concentrazione in loco non sarebbe come quella dei 17α-alchilati. Naturalmente, non si troverà una correlazione se si guarda solo a questo fattore. Bisogna anche prendere in considerazione la sua resistenza al metabolismo epatico come è stato fatto con l’ipotesi dello stress ossidativo descritta sopra.

In ogni caso, questo ha portato gli autori a formulare un’alternativa
ipotesi di ciò che causa l’epatotossicità indotta da AAS. E sembrava essere l’unica. Essi suggeriscono che l’epatotossicità è probabilmente dovuta alla coniugazione dell’anello D con l’acido glucuronico. Questo processo è chiamato glucuronidazione ed è una cosiddetta comune reazione di fase 2 nel metabolismo del farmaco. Rende la molecola madre più solubile in acqua, facilitando così la sua escrezione nelle urine.

Il gruppo 17β-glucuronide (in blu) attaccato al anello D di uno steroide 17α-metilato
(gruppo 17α-metilico in rosso).


È semplicemente l’attaccamento (coniugazione) dell’acido glucuronico
alla molecola madre (vedi figura sopra). Quando il Testosterone con un gruppo 17β-glucuronide (così come diversi estrogeni con questa modifica) viene iniettato nel ratto, il flusso biliare è inibito [521]. Presumibilmente, perché questi composti condividono somiglianze strutturali con gli acidi biliari, questi composti competono con gli acidi biliari per legarsi
a certi recettori.
Tuttavia, a parte questo, non c’è molta sostanza per sostenere questa ipotesi come la ragione per l’epatotossicità indotta da AAS, soprattutto
perché molti degli AAS non 17α-alchilati, compreso il Testosterone, subiscono la glucuronizzazione del loro gruppo 17β-idrossi. Eppure questi non sono sensibilmente epatotossici. Infatti, la 17βglucuronidazione è stata identificata solo per alcuni AAS 17α-alchilati, e sembra che essi
subiscono questo processo solo in piccola misura [26]. Così, ironicamente, se questa ipotesi fosse vera, o significativa, ci si aspetterebbe l’epatotossicità con il Testosterone ma non con gli AAS 17α-alchilati.

Conclusioni sulle ipotesi esposte:

Non è sicuramente una novità per l’utilizzatore medio, ma anche per il semplice soggetto interessato all’argomento PEDs, che gli AAS metilati in C-17 (17α-alchilati) abbiano un effetto epatotossico con lievi variabili tra molecole aventi la stessa modifica strutturale. E non è nemmeno una rivelazione che la supplementazione con antiossidanti (vedi NAC e Silimarina) possa ridurre tale effetto. Di conseguenza, l’ipotesi dello stress ossidativo sembra essere la principale causa del epatotossicità AAS-indotta. Ma non l’unico fattore.

Nell’ultimo decennio si è aggiunto ai classici composti antiossidanti l’uso di acidi biliari come l’Acido Ursodesossicolico e l’Acido Tauroursodesossicolico assunti oralmente.

L’Acido Ursodesossicolico è un acido biliare secondario che deriva dal metabolismo dell’acido colico da parte del microbiota umano intestinale. Il suo nome deriva dal fatto che è il principale acido biliare negli orsi (dal latino ursus). In biologia e biochimica lo si etichetta con l’acronimo UDCA. Il nome completo del UDCA è Acido 3α,7β-diidrossi-5β-colanoico.[27]

Acido Ursodesossicolico (UDCA)

L’Acido Tauroursodesossicolico (TUDCA) è un acido biliare ambifilico. È la forma coniugata di Taurina ed il precedentemente citato Acido Ursodeossicolico (UDCA). Il nome completo del TUDCA è 2-{(4R)-4-[(1R,3aS,3bR,4S,5aS,7R,9aS,9bS,11aR)-4,7-Dihydroxy-9a,11a-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-1-yl]pentanamido} acido etan-1-sulfonico.[28]

Acido Tauroursodesossicolico (TUDCA)

l’UDCA è approvato per il trattamento della cirrosi biliare primaria.[1][2] Di conseguenza, l’Acido Ursodesossicolico (UDCA) ha mostrato effetti epatoprotettivi. Tuttavia, i suoi meccanismi molecolari sottostanti rimangono poco chiari. Per tale motivazione, sono stati condotti alcuni studi come quello di Da Jung Kim et al. nel quale è stato osservato l’effetto epatoprotettivo dell’UDCA e della vitamina E utilizzando la metabolomica e l’analisi metagenomica. In questo studio, sono stati analizzati campioni di sangue e urine di pazienti con obesità e disfunzione epatica. Nove pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere UDCA (300 mg due volte al giorno), e 10 soggetti hanno ricevuto la vitamina E (400 UI due volte al giorno) per 8 settimane. L’UDCA ha migliorato significativamente i punteggi della funzionalità epatica dopo 4 settimane di trattamento e ha ridotto efficacemente i livelli epatici di acido Desossicolico e di microRNA-122 nel siero. Per comprendere meglio il suo meccanismo protettivo, è stato condotto uno studio di metabolomica globale ed è stato scoperto che l’UDCA ha regolato le tossine uremiche (acido ippurico, solfato di p-cresolo e metaboliti derivati dall’indolo), gli antiossidanti (solfato di ascorbato e N-acetil-L-cisteina) e il percorso fenilalanina/tirosina. Inoltre, il coinvolgimento del microbioma, in particolare di Lactobacillus e Bifidobacterium, è stato dimostrato attraverso l’analisi metagenomica delle vescicole extracellulari derivate dai batteri. Nel frattempo, il trattamento con vitamina E non ha portato a tali alterazioni, tranne che ha ridotto le tossine uremiche e la disfunzione epatica. I nostri risultati hanno suggerito che entrambi i trattamenti erano efficaci nel migliorare la funzione epatica, anche se attraverso meccanismi diversi.

Schema dei potenziali meccanismi terapeutici del trattamento con UDCA. L’analisi metabolomica ha rivelato che l’UDCA riduce i principali composti nei percorsi fenilalanina/tirosina e triptofano, tra cui fenilalanina, fenilacetato, acetilfenilalanina, aldeide 3,4-idrossifenilacetato, dopamina-3-O-solfato, idrossibenzaldeide, p-cresolo solfato, idrossicynurenamina, idrossindolo e acido ippurico, nel plasma e nelle urine. I metaboliti intermedi degli aminoacidi aromatici come l’idrossimelatonina, l’acido benzoico e l’acido salicilico sono stati aumentati. I forti antiossidanti come l’ascorbato, l’acetiltriptofano e la N-acetil-L-cisteina erano elevati. Inoltre, la disintossicazione delle tossine uremiche tramite glucuronidazione (idrossimetossiindolo glucuronide e p-cresolo glucuronide) è stata osservata dopo il trattamento UDCA. Tuttavia, la vitamina E ha ridotto l’acido indolo-propionico, il solfato di indoxile, la 3-ketosphinganina e la sfingosina, che non sono stati regolati dall’UDCA. Il colore blu indica una diminuzione del livello del metabolita, e il colore rosso indica un aumento del livello del metabolita dopo il trattamento UDCA. I metaboliti che sono cambiati dopo il trattamento con vitamina E sono contrassegnati da un asterisco (*). I metaboliti che sono stati possibilmente regolati da modifiche batteriche sono contrassegnati da un colore viola.

Inoltre, si sa che l’UDCA a livello epatico stimola la secrezione di ATP da parte degli epatociti[29]; sebbene il significato di quest’azione non è ancora noto. Si sa però che interagisce col sistema dei citocromi P450 e che riduce la Glicuronazione degli estrogeni sintetici e non solo.[30] Vi ricorda qualcosa? Esatto! L’ipotesi di coniugazione dell’anello D e la sua potenzialità di essere parte dell’effetto epatotossico AAS-indotto! Se a ciò aggiungiamo che l’UDCA possiede la capacità di attivare direttamente il recettore per i glucocorticoidi, che contribuirebbe ad allargare i meccanismi della sua azione anticolestatica ed antinfiammatoria sul parenchima epatico [31], e che stimola la sintesi del glutatione (GSH), potente antiossidante endogeno, attraverso l’intervento delle chinasi dipendenti dai fosfoinositidi (PI-3K e PKB) [32], ciò fa si che l’UDCA risulti la chiave di volta nella protezione epatica durante l’uso di AAS con marcata resistenza al metabolismo epatico in abbinamento ai largamente utilizzati NAC (precursone ad alta biodisponibilità del Glutatione) e Silimarina.

Quanto detto non rappresenta ne un consiglio medico ne una scusa per abusare di AAS di qualsiasi tipo! Si tratta semplicemente della divulgazione di informazioni che la seria ricerca scientifica ha permesso di estrapolare, per il momento…

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

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