Mese: luglio 2018

Se non avete ancora letto la prima parte di questa serie di articoli vi invito a farlo prima di procedere con la lettura di questa seconda parte: 1° Parte.

Informazioni base sull’IGF-1

Nella prima parte di questa serie di articoli ho esposto la storia e cronologia  legate alla scoperta del GH e dll’IGF-1. Tuttavia, vorrei approfondire l’argomento riguardante i membri della famiglia dei fattori di crescita insulino-similimi, esponendo le loro caratteristiche e i loro ruoli nel processo ipertrofico. Gli IGF sono una famiglia di peptidi, in gran parte dipendenti dal GH, che mediano molte delle azioni di stimolo della crescita date dal GH.[121] Il fegato è il principale responsabile di tutta la produzione endocrina di IGF-1, con circa il 75% della sintesi a carico epatico sotto la regolazione del GH.[83,122-123] Ciò presuppone che ci sia un apporto macro-calorico sufficiente e livelli elevati di Insulina portale.[124-125] La sintesi autocrina di IGF-1 è anche regolata dal GH, in aggiunta ad altri fattori autocrini dipendenti dal tessuto.[126-128]

Alla famiglia degli IGF appartengono oltre dieci proteine strutturalmente simili tra cui IGF-1, IGF-2, Insulina, Relaxina e Pro-Insulina.[129] Sono tutti altamente omologhi sia nella struttura che nella funzione e gli effetti metabolici dell’IGF-1 sono stati definiti “insulino-simili” proprio a causa delle somiglianze e dei percorsi che condividono l’uno con l’altro. L’IGF-1 ha un’omologia di sequenza aminoacidica superiore al 50% con l’Insulina e il recettore del IGF-1 ha un’omologia della sequenza aminoacidica del 60% con il recettore dell’Insulina.[121,130-131] Gli evoluzionisti suppongono che la somiglianze nella struttura di questi peptidi sia dovuta al fatto che essi si siano evoluti da una singola molecola precursore trovata in vertebrati di oltre 60 milioni di anni fa.[132] Sia il rilascio di IGF-1 che quello di Insulina sono stimolati dall’assunzione di cibo, rilascio che viene inibito in condizioni di digiuno.[83]

A causa di queste somiglianze strutturali, i membri della famiglia IGF possono spesso legarsi con i recettori nativi in modo “incrociato”.[133] Per riassumere brevemente queste relazioni di legame, la molecola di IGF-1 si lega con il recettore del IGF-1 con un elevata affinità, tuttavia sia l’IGF-2 che l’Insulina possono legarsi al recettore del IGF-1, ma con una affinità significativamente inferiori. L’IGF-2 si lega al recettore del IGF-2 con una elevata affinità, e l’IGF-1 si lega a questo recettore con un’affinità inferiore mentre l’Insulina non presenta alcun legame con esso.

La famiglia dei recettori IGF ha densità che variano significativamente in base ai tipi di cellule in cui sono presenti.[132] Questo è uno dei motivi per cui l’Insulina e l’IGF-1 possono avere diverse azioni metaboliche nonostante siano strutturalmente simili. Cellule come gli epatociti e gli adipociti hanno molti più recettori dell’Insulina rispetto ai recettori del IGF-1. Al contrario, le cellule muscolari lisce vascolari situate nei vasi sanguigni hanno un numero significativamente più elevato di recettori del IGF-1 rispetto ai recettori dell’Insulina.

Poiché ho già fatto un’analisi approfondita in precedenza sulle basi chimiche che si verificano durante l’attivazione del GHR, non mi ripeterò su tale questione. Però, è necessario comprendere che la famiglia dei recettori IGF è anche attivata dalla Tirosina Chinasi che, come ora sappiamo, porta alla fosforilazione dei substrati, all’attivazione delle vie cellulari e infine all’espressione genica e alla sintesi proteica.[121] L’attivazione del recettore del IGF-1 sembra essere indipendente dall’isoforma da cui è stato prodotto l’IGF-1. Inoltre, si noti che entrambi i tipi di recettori IGF sono stati trovati nelle cellule muscolari umane.[134]

I livelli serici di IGF-1 sono stabili negli adulti sani e vi sono poche variazioni da un giorno all’altro, o anche da una settimana all’altra. In effetti, osservare i livelli serici di IGF-1 di un individuo può essere un indicatore abbastanza affidabile di eventuali problemi di sensibilità al GH in relazione ad intervalli ben definiti, corretti per età e sesso.[135] Naturalmente, quando si cerca di decidere se esistono reali problemi di sensibilità, è necessario prendere in considerazione aspetti come lo stato nutrizionale generale dell’individuo e la salute epatica.

Nel flusso sanguineo, l’IGF-1 esiste principalmente in forma legata a proteine leganti l’IGF (IGFBP). La superfamiglia IGFBP comprende sei proteine ad alta affinità che vanno dal IGFBP-1 al IGFBP-6, nonché un certo numero di proteine a bassa affinità denominate proteine legate all’IGFBP.[136] Quasi il 95% di tutto l’IGF-1 circolante esiste in forma legata, con circa il 75% legato specificamente con l’IGFBP-3.[137] Una piccola frazione di IGF-1 (normalmente inferiore al 5%) può anche esistere in forma libera, e queste molecole non legate agiscono come regolatore negativo della secrezione di GH.[104] Gli IGFBP possono legarsi con l’IGF-1 e l’IGF-2, ma non con l’insulina. [138]

L’IGF-1 legato esiste più comunemente in un complesso ternario da 150-kDa mentre è nel circolo ematico. Questo complesso ternario è costituito da una molecola di IGF-1, dal IGFBP-3 e dalla subunità labile acida (ALS) – sebbene possa esistere in un complesso binario con altri IGFBP.[139-140] Questi complessi servono a scopi come l’aumento della biodisponibilità degli IGF circolanti, estendendo la loro emivita serica, trasportando gli IGF alle cellule bersaglio e modulando l’interazione degli IGF con i loro rispettivi recettori di membrana posti sulla superficie delle cellule.[141-144] Ad esempio, nel plasma, il complesso ternario stabilizza IGF-1, aumentando significativamente la sua emivita da meno di 5 minuti a oltre 16 ore in alcuni casi.[137]

Gli IGFB sembrano normalmente inibire l’azione degli IGF, e questo perché competono con i recettori IGF per l’affinità di legame con gli IGF.[145] Tuttavia, non è sempre così, poiché gli IGFBP sono anche in grado di potenziare le azioni dell’IGF, potenzialmente facilitando la consegna dell’IGF al recettore.[146] Sebbene esista un’interazione piuttosto complessa, basti ricordare che il ruolo principale degli IGFBP è quello di trasportare gli IGF dal flusso ematico ai tessuti periferici. Una volta che ciò è avvenuto, gli IGFBP vengono rilasciati dai complessi binari e ternari mediante proteolisi o tramite legame alla matrice extracellulare del recettore del IGF-1.[147] Una volta rilasciate, le molecole di IGF-1 diventano libere, attive e possono quindi esplicare la loro azione.[137,143]

Una volta nei tessuti, gli IGFBP modulano le azioni dell’IGF in quanto hanno una maggiore affinità per il sito recettore rispetto all’IGF stesso [148], tuttavia essi possono anche esercitare effetti indipendenti dall’IGF.[149] Alcuni degli effetti diretti del IGFBP che sono già stati chiariti includono l’inibizione della crescita, l’induzione diretta dell’apoptosi e la modulazione degli effetti dei fattori di crescita non-IGF.[121]

È anche noto che lo splicing alternativo del gene IGF-1 produce tre isoforme distinte nell’uomo che hanno sia azioni dirette che indirette che contribuiscono agli effetti di promozione della crescita del IGF-1.[150-151] Sebbene non siano richieste per la secrezione di IGF-1, queste isoforme possono aumentare la reale biodisponibilità del IGF-1 al suo sito recettore.[437] Le tre isoforme sono denominate IGF-1Ea, IGF-1Eb e IGF-1Ec. E’ corretto sottolineare il fatto che roditori e pesci posseggono solo due isoforme, e in questo articolo ci si riferirà solo alle isoforme umane, a meno che non sia chiaramente indicato diversamente, per spera in questo modo di creare meno confusione al lettore.

L’IGF-1Ea è simile all’isoforma IGF principale espressa dagli epatociti e ha l’esone 4 del gene IGF-1 maturo giuntato direttamente all’esone 6.[152] Si pensa che l’IGF-1Eb sia prevalentemente espresso nel fegato, ma il suo ruolo nei muscoli non è ancora del tutto chiaro.[153] Si estende più a valle dell’esone 5, ma solo i primi 17 aminoacidi di questa isoforma sono identici a quelli della variante finale dell’isoforma che tratterò a momenti[154]. Si ritiene che questa isoforma sia unica per i primati, e per l’uomo, in quanto non è stata trovata nei roditori o nei pesci.[155]

L’IGF-1Ec è anche chiamato Fattore di Crescita Maccanico (MGF) ed è chiamato così perché è espresso in risposta a tensione meccanica e stress.[156-157] Nella prima parte di questa serie di articoli ho riportato in breve come questi siano due dei principali meccanismi alla base del processo ipertrofico all’interno del muscolo scheletrico. Tratterò più nel dettaglio dell’MGF in seguito. Questa isoforma contiene parte dell’esone 5 giuntata all’esone 6 che si traduce in un frame-shift e questo dal mRNA è tradotto in una isoforma con una alternativa sequenza di 25 aminoacidi al C-terminale.[152] Nei roditore l’IGF-1Eb condivide un’alta omologia con l’MGF umano ed entrambi sono spesso usati in modo intercambiabile in letteratura.[158] Riporto ciò solamente perché può diventare forviante quando si esamina la letteratura scientifica trattante questa isoforma, specialmente quando si passa da modelli animali a umani.

L’MGF ha mostrato in modelli di colture cellulari di aumentare la proliferazione e la migrazione dei mioblasti, oltre ad essere coinvolto nell’attivazione delle cellule satelliti. Comunque sia, se ciò si verifichi in vivo è a tutt’oggi una fonte di contesa. Questo comportamento è stato visto anche in presenza dell’inattivazione del IGF-1, il che suggerisce che l’MGF abbia la capacità di operare indipendentemente dall’IGF-1 maturo.[438] Detto questo, tutte le isoforme di IGF-1 richiedono un recettore del IGF-1 funzionale per produrre effettivamente ipertrofia muscolare poiché tale recettore non viene influenzato in assenza di IGF-1 maturo.[439-440] La risposta effettiva al MGF si riscontra in un ambiente con un pool attivo di cellule satelliti, poiché i tessuti muscolari invecchiati sono normalmente in uno stato di dormienza. Infine, sebbene l’MGF iniettabile sia quasi una chimera nel ambiente del BodyBuilding, osservando la totalità del suo effetto sembra avere una minore attività muscolare rispetto all’IGF-1 maturo, quindi il suo valore intrinseco per i Bodybuilder può effettivamente essere stato sovrastimato.[442]

Somatopausa

Lo studio di soggetti anziani offre una prospettiva alquanto singolare dal momento che è noto come la sarcopenia, termine che sta ad indicare una degenerazione del tessuto muscolare, si manifesti con l’avanzare dell’età. È anche noto che i livelli di GH secreto e IGF-1 circolante diminuiscono gradualmente nel corso della vita dopo il picco della pubertà.[159-162] Il declino dei livelli ormonali è piuttosto marcato, con una diminuzione della secrezione di GH del 10-15% ogni decennio dopo i 20 anni.[163] Molti anni fa è stato suggerito che questi cambiamenti senescenti nella composizione corporea e nelle funzioni metaboliche sono direttamente correlati alla diminuzione dei livelli ormonali all’interno dell’Asse GH/IGF-1. La comunità scientifica ha coniato il termine “somatopausa” per descrivere questo fenomeno.[159,164]

In sintesi, i processi che caratterizzano l’”ipotesi della Somatopausa” [128] sono:

• I cambiamenti nello stile di vita e le predisposizioni genetiche promuovono l’accumulo di grasso corporeo con l’avanzare dell’età;
• Questa maggiore massa grassa aumenta la disponibilità di FFA e quindi induce insulino-resistenza;
• Livelli elevati di Insulina sopprimono l’IGFBP-1 determinando un aumento relativo dei livelli di IGF-1 liberi;
• Aumenti sistemici degli FFA, dell’Insulina e una soppressione del rilascio ipofisario di GH dato dal aumento del IGF-1, portano ad un ulteriore aumento della massa grassa;
• Il GH endogeno viene eliminato più rapidamente nei soggetti con maggiore massa grassa

Come si può vedere, il grasso corporeo aumenta con l’avanzare dell’età, di conseguenza si verifica un peggioramento dell’insulino-resistenza seguita da un aumento dei livelli di Insulina che, attraverso la soppressione del IGFBP-1 e all’aumento del IGF-1 libero, porta alla soppressione della secrezione di GH, che a sua volta peggiora la composizione corporea (vedi aumento della percentuale di grasso). È piuttosto interessante vedere che la frequenza degli impulsi di GH rimane essenzialmente intatta. L’attenuazione legata all’età è in realtà solo una marcata riduzione dell’ampiezza dell’impulso insieme ad un aumento della secrezione di SRIF.[165]

I cambiamenti associati alla somatopausa sono molto simili a quelli osservati negi giovani adulti con deficit dell’Ormone della Crescita (GHD). Sebbene simili, le persone anziane non sono normalmente così gravemente colpite da questa condizione rispetto agli individui con GHD e la somatopause non è considerata uno stato patologico.[160,166-167] Esempi di alcuni dei cambiamenti associati alla somatopausa includono la riduzione della massa muscolare e ossea, riduzione della forza, diminuzione dell’attività fisica e della capacità cardiaca, aumento del grasso corporeo (in particolare nella regione viscerale) e deterioramento cognitivo.

A causa del desiderio di invertire i molti effetti dannosi legati all’invecchiamento, vi è una diffusa ipotesi secondo cui la somministrazione di GH possa essere d’aiuto come parte di un programma di terapia ormonale sostitutiva completa (HRT). Una revisione completa riguardante HRT e anziani va oltre lo scopo di questo articolo, ma quelli che sono interessati possono trovare una discussione recente sull’argomento qui.[168]

L’ormone della crescita migliora le prestazioni atletiche?

L’emergere del GH come farmaco per il miglioramento delle prestazioni (PED), al di fuori dei circoli ristretti del BodyBuilding, è in gran parte attribuito al rilascio del famigerato “Underground Steroid Handbook” nei primi anni ’80.[169] Successivamente, il GH ha colpito l’opinione pubblica quando il vincitore della medaglia d’oro delle Olimpiadi del 1988, Ben Johnson, ammise di usarlo insieme agli AAS dopo essere stato privato del suo titolo in seguito alla positività del test anti-doping al quale era stato sottoposto.[170] Durante quel periodo, si credeva comunemente che l’uso del GH avrebbe aumentato la massa muscolare e contemporaneamente migliorato gli aspetti della prestazione atletica.[171] E, come risposta a questa convinzione, nel 1989 il CIO ha vietato l’uso del GH definendolo un PED e inserendolo come parte di una nuova classe di farmaci dopanti denominata “ormoni peptidici e analoghi”. Ha vietato l’uso del GH nonostante in quel momento vi fosse la mancanza di un test legittimo per la rilevazione del rHGH.[172] Nonostante tutto ciò, la domanda rimane ancora: anche con le prove che suggeriscono l’uso decennale del GH nell’atletica competitiva, questo ormone apporta veramente un significativo miglioramento delle prestazioni?

Ci sono state in realtà più revisioni sistematiche che hanno tentato di rispondere a questa domanda, ma sfortunatamente sono state tutt’altro che conclusive per quanto riguarda gli effetti ergogenici del GH.[173-175] E nonostante vari scandali nel corso degli anni, così come la prevalenza d’uso del GH da parte di atleti professionisti, ci sono ancora pochissime prove cliniche che suggeriscono che il GH da solo abbia un impatto significativo sull’aumento delle prestazioni sia negli adulti sani che nei soggetti giovani.[173,176- 179]

Sono stati svolti soltanto pochi studi strettamente controllati che più direttamente hanno tentato di cercare il reale impatto del GH sulle prestazioni fisiche in soggetti sani e allenati. Probabilmente il più interessante di questi ha dimostrato che dosi sovrafisiologiche di GH abbinate agli AAS non hanno apportato miglioramenti significativi del VO2max, nella forza o nella potenza esplosiva misurata attraverso l’altezza del salto.[180] E’ stato notato un leggero miglioramento nella capacità di sprint anaerobico, che era più evidente negli uomini e specialmente in quelli trattati con GH e AAS. Considerando ciò, in un evento sportivo nel quale le frazioni di secondo potrebbero significare la differenza tra vincere e perdere, questo dato ha una certa importanza.

Passando in rassegna il corpo della letteratura scientifica, non si osservano miglioramenti delle prestazioni aerobiche tramite l’uso di GH. Ciò si riscontra sia nel caso in cui il GH viene somministrato a dosi fisiologiche a soggetti sani [181-182] sia nel caso in cui viene somministrato in dosi sovrafisiologiche.[180,183-184] La capacità aerobica non è inoltre influenzata dalla somministrazione acuta di GH prima dell’allenamento.[185] Tutti gli aumenti delle prestazioni aerobiche del GH sembrano essere mediati tramite gli Androgeni, e questo è ulteriormente supportato dai risultati di uno studio che dimostrano come gli ex utilizzatori di AAS esprimano un aumento del VO2max. Sebbene fossero passati alcuni mesi dal loro ultimo utilizzo di AAS, tale lasso di tempo non era sufficiente affinchè l’effetto “di coda” dell’uso di questa categoria di farmaci fosse esaurito.[186]

Soggetti anziani sani a cui erano state somministrate dosi combinate di Testosterone e GH, calibrate affinchè si raggiungesse una soglia ematica nel range dell’età giovanile, hanno sperimentato in qualche misura il miglioramento dell’equilibrio e delle prestazioni fisiche.[187] Questi miglioramenti delle prestazioni sembrano essere più pronunciati negli uomini e, comunque, sono marginali, anche con i trattamenti combinati.[188] Come è stato discusso in precedenza, le dosi soprafisiologiche di GH possono aumentare la capacità anaerobica.[180] Questo è un effetto osservato anche in alcune occasioni in cui i soggetti GHD sono stati trattati con GH, ripristinando i “normali” intervalli dell’ormone.[182,189]

L’Asse GH/IGF-1 può anche svolgere un ruolo nella regolazione del tono vascolare, o nel grado di costrizione rispetto allo stato di massima dilatazione dei vasi sanguigni, regolando in tal modo la resistenza periferico.[190-191] L’IGF-1 è stato identificato come un potente vasodilatatore, un effetto parzialmente mediato dall’aumento dell’emissione di ossido nitrico dall’endotelio, il tessuto che forma uno strato di cellule che rivestono organi come il cuore e i vasi linfatici.[192-194] Questo potenziale di aumento della capacità del flusso sanguigno ha una miriade di benefici ipotetici sugli sforzi atletici.

Per concludere, nonostante la mancanza di prove convincenti in letteratura [434], gli atleti usano spesso dosi e protocolli che non vengono replicati durante gli studi. Detto ciò, si dovrebbe comunque essere cauti prima di liquidare completamente il GH come composto per il miglioramento delle prestazioni basandosi semplicemente su ciò che, al momento, il corpo della letteratura scientifica ci suggerisce. È molto probabile che eserciti un contributo significativo negli atleti di alto livello, e potrebbe farlo attraverso mezzi diretti o indiretti.

Nella terza parte di questa serie di articoli mi occuperò degli effetti diretti e indiretti del GH e del IGF-1 nell’ipertrofia muscolare,  dell’uso degli AAS in combinazione con GH e IGF-1 analizzando, infine, il loro potenziale sinergico con l’Asse GH/IGF-1.

Stay tuned!

Gabriel Bellizzi

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• Piccolo preambolo

Quello che verrà riportato in questo e negli altri articoli della serie che seguiranno, è il frutto di un lavoro di ricerca ed estrapolazione di informazioni che trovano la loro origine nel ottimo lavoro di Chest Rockwell sull’uso del Ormone della Crescita a fini ipertrofici intitolato “The Most Effective Growth Hormone Protocol for Hypertrophy”.

Nota introduttiva

Se volete un metodo altamente efficace per spingere un Bodybuilder a guardarvi prima con confusione e, in seguito, con totale irritazione, basta che usiate qualsiasi variazione della seguente affermazione:

L’Ormone della Crescita determina un aumento significativo della massa corporea magra, è altamente anabolico, ma non causa la crescita del tessuto muscolare…

Nel corso di questi articoli, spiegherò come questa affermazione sia precisa al 100% nonostante sembri un po’ assurdo ad una prima lettura. Per impostare alcuni parametri in anticipo, si parlerà di AAS e della loro relazione sinergica con il GH, ma ci saranno solo alcune menzioni sull’Insulina. Questa serie di articoli rappresenta già di suo un’impresa enorme. Penso che per impostare in modo corretto l’argomento, il tema GH/Insulina meriti un articolo a parte (cosa parzialmente già fatta) a causa delle immense complessità che esistono nella loro correlazione. Non ho nemmeno intenzione di toccare l’argomento dei secretagoghi del GH, dei peptidi sperimentali o di altri analoghi in modo che ci si possa concentrare principalmente sui fondamentali della questione GH ed Ipertrofia. Se non diversamente specificato nell’articolo, si parlerà esplicitamente dell’Ormone della Crescita di origine endogena o ricombinante (esogeno).

E, infine, questi articoli sono rivolti esclusivamente agli uomini. Mi dispiace per le atlete, ma i maschi sono molto più sensibili agli effetti anabolici della supplementazione con GH rispetto alle donne, data la spiccata natura sessualmente dimorfica del GH.(1) Quindi, a meno che non dichiari specificatamente il contrario, le informazioni che seguiranno saranno orientate verso l’uomo. In futuro è probabile che realizzerò un articolo in merito dedicato alle donne.

Introduzione all’Anabolismo e alla Crescita Muscolare

La prima cosa da fare è conoscere concisamente le corrette definizioni di termini quali anabolismo, ipertrofia e iperplasia. Li vedo spesso usati quasi in modo intercambiabile, ma ci sono alcune differenze chiave. Ad esempio, solo perché qualcosa è anabolico non significa automaticamente che causerà la crescita del tessuto muscolare. Viceversa solo perché qualcosa è catabolico non significa automaticamente che non possa contribuire alla crescita del tessuto muscolare in modo positivo.

L’anabolismo può essere definito come qualsiasi stato in cui la ritenzione d’azoto nella massa magra è positiva, sia attraverso la stimolazione della sintesi proteica che attraverso la soppressione dei tassi di proteolisi.(2) Il primo chiarimento da fare in riferimento alla mia precedente affermazione è che la misurazione della massa corporea magra non include soltanto la massa muscolare ma, per esempio, anche gli organi, le ossa e l’acqua ivi contenuta (3), fattore quest’ultimo soggetto all’azione dell’Ormone della Crescita. Quindi, leggere uno studio nel quale si afferma che la massa corporea magra è aumentata in seguito al trattamento con GH, non vuol dire che ci si riferisca ad un aumento della massa muscolare.

L’apparato muscolare è un tessuto plastico molto complesso e in grado di adattarsi alle mutevoli esigenze funzionali alle quali viene sottoposto. Quando parliamo di aumento della massa muscolare, stiamo parlando principalmente di un evento che si verifica attraverso due meccanismi primari – ipertrofia e iperplasia.

L’ipertrofia è il processo attraverso il quale l’aumento della massa muscolare si verifica tramite l’aumento delle dimensioni dell’area della sezione trasversa di una fibra muscolare esistente (CSA). Il processo ipertrofico è mediato da molti fattori come con l’ipertrofia indotta dall’esercizio, di particolare interesse per i Bodybuilder, essendo essa mediata da una combinazione di tensione meccanica, danno muscolare e stress metabolico.(4)

L’iperplasia, ivece, è il processo mediante il quale l’aumento della massa muscolare viene raggiunto attraverso un incremento del numero effettivo di fibre muscolari. È generalmente accettato che, negli esseri umani, il numero di fibre all’interno del muscolo sia geneticamente predeterminato e fissato durante il periodo perinatale.(5) Esistono alcuni studi svolti su animali i quali hanno dimostrato che l’iperplasia può verificarsi (6-7), spesso in condizioni di test unici, ma il tentativo di dedurre da ciò che essa si possa verificare negli esseri umani (8-9) è altamente speculativo nella migliore delle ipotesi. Anche se l’iperplasia si verifica nell’apparato muscolare umano, è molto probabile che sia solo un fattore minore che determina la massa complessiva. Tuttavia, a causa di una cattiva comprensione (se così la vogliamo chiamare) degli studi prima citati spesso vengono formulate affermazioni definitive secondo cui il GH causa iperplasia. Vale quindi la pena di ribadire che questi tipi di affermazioni dovrebbero essere considerate nient’altro che speculative.

La scoperta dell'”Ormone della Crescita”

Sono trascorsi oltre 100 anni da quando Harvey Cushing suppose per la prima volta l’esistenza di un “Ormone della Crescita” (10), e questo ormone venne successivamente isolato, identificato ed estratto dall’ipofisi umana negli anni ’40.(11) Nel decennio successivo, si fece largo un’ipotesi cardine secondo cui la “crescita” non era direttamente attribuibile al GH, ma piuttosto ad un gruppo di fattori serici regolati dall’espressione del GH.(12) Questi fattori serici sono stati in seguito chiamati fattori di solfatazione, termine volto ad indicare sostanze controllate dal GH che stimolavano l’assorbimento di solfato nella cartilagine e nei tessuti. Questa ipotesi ha cercato di aiutare i ricercatori a conciliare meglio il modo in cui la crescita somatica veniva regolata da una sostanza secreta dall’Ipofisi, mentre allo stesso tempo rinforzava il fatto che questa sostanza ipofisaria non agiva direttamente sui suoi tessuti bersaglio per promuovere la crescita.(13-14)

Nei decenni successivi, molti esperimenti hanno dimostrato l’ampia varietà di funzioni possedute da questa famiglia di fattori di solfatazione e il termine “somatomedina” è stato proposto per includere tutti i membri di questa famiglia.(15) È interessante notare che l’ipotesi originale che descrive la regolazione di questi fattori di solfatazione mediati dal GH è ancora oggi generalmente indicata come “l’ipotesi della somatomedina”.(16) L’ipotesi originale affermava che la crescita somatica è causata dall’azione del GH a livello epatico, dove stimola la sintesi di IGF-1 che viene successivamente rilasciato agendo sui tessuti bersaglio con modello endocrino. Questa ipotesi è rimasta il modello accettato per decenni fino a quando non sono stati identificati i ruoli autocrini del IGF (17-18) insieme agli effetti diretti che il GH ha nella crescita ossea.(19-20)Per riconciliare queste nuove scoperte, l’ipotesi originaria è stata leggermente modificata prendendo il nome di “Teoria del Doppio Effetto”, che ha definito sia un ruolo autocrino che endocrino del IGF-1.(21)

Tornando indietro di qualche tempo, verso la fine degli anni ’70, l’identità chimica di questi fattori di solfatazione era più intimamente riconosciuta come la manifestazione di due peptidi con un’elevatissima somiglianza con l’Insulina e quindi ribattezzati “fattori di crescita isulino-simili (IGF)”.(22-24) Fu all’incirca nello stesso periodo nel quale vennero identificate anche le proteine leganti l’IGF (IGFBP), e di conseguenza la conoscenza della biologia dell’IGF-1 decollò ad un tasso esponenziale.(25)

Nel frattempo, gli estratti ipofisari umani diventarono disponibili tramite l’estrazione dai cadaveri e gli esperimenti iniziali svolti su animali ed esseri umani mostrarono quanto complesse fossero realmente le azioni del GH umano. (26-33) La pratica dell’uso di questi estratti ipofisari venne interrotta dai medici in seguito alla comparsa della malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) in pazienti a cui era stato precedentemente somministrato il GH contenuto nel Ipofisi estratta dai cadaveri.(34) La CJD è una malattia cerebrale particolarmente sgradevole e universalmente fatale, con la stragrande maggioranza dei soggetti affetti che muoiono poco dopo la sua diagnosi.

Fortunatamente, nel 1985, nello stesso periodo in cui questi casi di CJD cominciarono a fare notizia, la FDA approvò il primo GH ricombinante sintetico (rHGH) per l’utilizzo su soggetti con deficit dell’Ormone della Crescita. Questa versione di rHGH è stata prodotta dalla Genentech e denominata Protropin.(35-36) Vale la pena notare che, analizzando la composizione dei vecchi farmaci contenenti GH si può osservare che erano costituiti da una catena di 192 amminoacidi   (met-hGH) rispetto al rHGH che consiste in una catena di 191 amminoacidi.(37) In ogni caso, con l’rHGH, ora di facile disponibilità, è stata inaugurata un’era completamente nuova, con condizioni cliniche molto più sicure, per il numero in continua crescita di pazienti trattati.

Effetti dell’Ormone della Crescita sulla sintesi proteica

All’inizio dell’articolo, ho definito a grandi linee cos’è l’anabolismo ed ho anche affermato che l’Ormone della Crescita possiede una natura anabolica. Adesso, descriverò ciò che rende anabolizzante l’Ormone della Crescita e approfondirò parte della letteratura scientifica esistente sull’argomento.

Nel corso degli anni, il GH è stato ampiamente studiato in diversi modi. La maggior parte degli studi svolti, quando considerati nel loro insieme, suggeriscono che il GH sia anabolico. Più specificamente, il GH è anabolico perché stimola la sintesi proteica di tutto il corpo con o nessun effetto, o un effetto soppressivo, sui tassi di degradazione proteica. [38] Tuttavia, quando si approfondisce l’argomento, le cose diventano un po’ meno chiare dal momento che i risultati degli studi tendono ad essere diversi. I diversi risultati sono un riflesso diretto dell’ immensa complessità del GH.

Il GH esplica i suoi effetti sulla sintesi proteica legandosi prima con il suo recettore specifico (GHR) e successivamente aumentando la trascrizione del gene muscolare attraverso i percorsi di segnalazione a valle, in definitiva attivando la segnalazione del mTOR. [39-40] Questi effetti si manifestano in acuto, spesso si verificano in pochi minuti e sono di natura simile all’Insulina, usando molte delle stesse vie anaboliche. [41-44] La rapida comparsa di questi cambiamenti metabolici legati alle proteine suggerisce che essi siano direttamente causati dal GH e non secondariamente mediati tramite l’IGF-1 [45]. L’impatto del GH sulla proteolisi, d’altro canto, è molto probabilmente di natura indiretta. A detta di tutti, ciò ha più a che fare con i suoi effetti inibitori sull’Insulina, che è stata vista avere effetti diretti sulla proteolisi.[46]

Ora, poiché sarete interessati principalmente alla crescita muscolare, riporterò come il GH influenza specificamente i tassi di sintesi delle proteine muscolari (MPS). Vi sono numerosi studi in letteratura nei quali il GH è stato somministrato a soggetti adulti sani senza aver mostrato alcun impatto sui tassi di MPS. [45,47-52] Ciò che risulta affascinante di questi risultati è che un paio di studi includevano anche una allenamento di resistenza, sebbene, nella fattispecie, non sono stati comunque riscontrati aumenti nei tassi di MPS locali. Al contrario, ci sono una serie di studi che hanno riportato di aumenti nei tassi di MPS senza cambiamenti significativi nei tassi di sintesi proteica dell’intero corpo. [53-55]

Ci sono molte ragioni per cui questi risultati appaiono non del tutto coerenti all’interno del corpo della letteratura scientifica. Uno dei motivi principali è rappresentato dal modo in cui gli studi sono stati svolti per quanto riguarda il tipo di somministrazione del GH (ad esempio, le concentrazione di dosaggio, se somministrato localmente o in modo sistemico, nonché se l’ormone è stato somministrato in modo pulsatile o costante). Alcune delle altre ragioni includono come è stata misurata la sintesi proteica, se i soggetti esaminati erano a digiuno o nutriti, che tipo di muscolo scheletrico è stato esaminato e, anche, per quanto tempo è durato lo studio. Come menzionato in precedenza, molti degli effetti che il GH ha sul metabolismo proteico avvengono in acuto.

Sebbene questa serie di articoli è principalmente incentrata sull’ipertrofia, ritengo comunque che valga la pena di discutere le differenze che il GH ha sul metabolismo delle proteine in condizioni di digiuno e nutrizione. Ciò aiuterà ad avere un quadro generale più chiaro di come il comportamento   di questo ormone sia spesso il risultato diretto dell’ambiente nel quale è introdotto. Come ho spiegato dettagliatamente nell’articolo dedicato a GH e lipolisi, la secrezione di GH subisce un aumento durante periodi prolungati di digiuno. Questo è un meccanismo di sopravvivenza, con l’obiettivo principale di conservare preziosi pool amminoacidici immagazzinati prevenendo la degradazione delle proteine. [56] Questo stesso comportamento di risparmio di proteine può essere visto, in misura minore, in soggetti trattati con GH e sottoposti a severe restrizioni dietetiche [57], soggetti obesi sottoposti a vari tipi di dieta ipocalorica [58-61] e soggetti privati di proteine dietetiche [ 62].

È stato dimostrato che l’IGF-1 inibisce allo stesso modo la disgregazione proteica a livello sistemico [63], il che avrebbe senso a causa della stretta co-relazione con il GH. Quando gli amminoacidi e l’Insulina vengono somministrati ai soggetti esaminati, già sottoposti a somministrazione di IGF-1, è stato dimostrato, sia negli uomini che negli animali, che i tassi di sintesi proteica aumentano a livello sistemico [64-65]. Vale la pena notare che l’IGF-1 è bifasico nel senso che quando è somministrato ad alto dosaggio e, di conseguenza, i livelli serici diventano elevati, il suo comportamento cambia passando da un azione “GH-simile” ad una “insulino-simile”. Tratterò nel dettaglio l’argomento in seguito.

Per riassumere, il GH è molto adatto per prevenire la degradazione proteica, e lo fa in una vasta gamma di condizioni alimentari a ristretto apporto calorico. Tuttavia, in presenza di un apporto energetico sufficiente, il suo comportamento cambia. L’effetto principale del GH sul metabolismo proteico è volto dapprima a creare un ambiente con una ossidazione amminoacidica ridotta [47,66] e successivamente ad aumentare la sintesi proteica sistemica. [67]

Il ruolo di GH e IGF-1 nella crescita postnatale

È noto che il GH regola la crescita postnatale e che questi effetti di promozione della crescita sono principalmente mediati dall’IGF-1. [68-69] Tuttavia, giusto per ribadirlo, è necessario chiarire che questi effetti di induzione della crescita non sono esclusivi dell’ipertrofia muscolare. La crescita lineare di un organismo include cambiamenti nell’apparato scheletrico, negli organi e nei muscoli.

Per riportare esempi di un certo rilievo sull’importanza che GH e IGF-1 hanno sulla crescita postnatale, basta osservare gli individui con mutazioni o disturbi correlati all’Asse GH/IGF. Una revisione dettagliata su questo tema va oltre lo scopo di questo articolo ma, in generale, e penso sia abbastanza risaputo, i disturbi che sopprimono/inibiscono l’Asse GH/IGF in soggetti in giovane età si caratterizzano in una bassa statura di questi mentre i disturbi che stimolano l’Asse GH/IGF si caratterizzano nel gigantismo. [70-71]

La stragrande maggioranza degli effetti del GH sulla promozione della crescita sono mediati tramite l’IGF-1, tuttavia ci sono una serie di processi che sono GH-mediati o IGF-indipendenti. L’esempio più eloquente di questo è rappresentato nei modelli animali in cui i topi “knockout” mutati e deficitari di GH e IGF-1 hanno mostrato una maggiore gravità nel ritardo della crescita rispetto ai “knockout” GH-deficienti o IGF-deficienti [72]. Ma osserviamo nel dettaglio alcuni degli effetti più specifici che sono stati identificati nei modelli umani.

Il primo è legato alla steatosi epatica, nota anche come “malattia del fegato grasso” [73]. È stato dimostrato sia negli esseri umani con la sindrome di Laron che negli animali con soppressione del GHR che questa condizione può ancora verificarsi in presenza di livelli di IGF-1 soppressi[74]. La sindrome di Laron fornisce alcune intuizioni piuttosto uniche sul sistema GH/IGF-1 a causa del fatto che è causata da una mutazione nel GHR che si traduce in livelli significativamente bassi di IGF-1 endocrino, dal momento che al GH viene impedito di legarsi al suo sito recettore e di stimolare efficacemente la produzione di IGF-1.

Un’altra azione specifica del GH è legata alla sua capacità di migliorare lo sviluppo del follicolo preantrale ovarico. In effetti, il GH è stato anche recentemente oggetto di studi per i suoi potenziali miglioramenti sulla fertilità femminile. I risultati indicano che alcuni gruppi che utilizzano la fecondazione in vitro (FIV) sembrano beneficiare della somministrazione di GH. [75-76] Anche i modelli animali con deficit di GHR hanno mostrato un numero inferiore di follicoli primari preantrali e antrali rispetto ai loro simili di controllo.

Una delle prime e più interessanti scoperte riguardanti l’azione del GH , è stata il ruolo specifico del GH nel promuovere la crescita ossea longitudinale attraverso i suoi effetti sulla generazione dei condrociti (cellule cartilaginee) nella regione delle placche di crescita epifisaria. [19-20,77-80]. Il GH ha in realtà due ruoli nella promozione della crescita ossea longitudinale; sia attraverso i suddetti effetti sulla generazione dei condrociti nella piastra di crescita che attraverso un ruolo mediato dall’IGF-1 nella promozione dell’ipertrofia dei condrociti.[81] Vale la pena notare che i livelli endocrini di IGF-1 completamente intatti non sono nemmeno una necessità quando si tratta di crescita ossea postnatale. Infatti, fino a quando sono presenti almeno il 10-20% dei livelli di IGF-1 endocrino circolante, la combinazione di IGF-1 e GH autocrini può comunque garantire la normale crescita ossea postnatale. [82] Ciò è probabilmente dovuto ai ruoli sovrapposti di IGF-1 autocrino ed endocrino in relazione alla crescita ossea longitudinale. [83]

Il GH promuove un aumento dei tassi di fusione delle cellule muscolari tardive che possono avere la capacità di aumentare la dimensione delle fibre muscolari in un modo completamente indipendente dalla sovraregolazione dell’IGF-1.[84] Utilizzando una nuova tecnica di sperimentazione su cellule animali, i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che il GH promuove la fusione dei mioblasti con i miotubi nascenti senza un aumento dell’espressione effettiva dell’mRNA del IGF-1. I miotubi nascenti sono presenti negli stadi successivi della fusione delle cellule muscolari [85] e il GH ha dimostrato di aumentare il numero di nuclei per miotubo.

La relazione tra secrezione di GH e IGF-1

L’Ormone della Crescita è noto per aumentare i livelli di IGF-1 circolante così come la sintesi locale di IGF-1, in modo autocrino. Entrambe queste azioni giocano un ruolo fondamentale nella regolazione della massa muscolare e, quindi, in conseguenza di ciò, risulta utile comprendere meglio come la secrezione di GH porta ad un aumento dei livelli endocrino e autocrino di IGF-1.

La stragrande maggioranza dell’Ormone della Crescita negli adulti sani è secreto dalla ghiandola pituitaria e, più specificamente, dalle cellule somatotrope nel lobo anteriore mediate dal fattore di trascrizione Prophet of Pit-1 (PROP1).[86-87] Il GH può anche essere sintetizzato localmente in molti tessuti come il cervello, le cellule immunitarie, il tessuto mammario, i denti e la placenta che sono tutti al di fuori della regolazione dell’ipofisi. [88] Questo supporta l’idea secondo cui il GH abbia ruoli autocrini oltre ai suoi già consolidati ruoli endocrini.

Il GH è secreto in modo pulsatile in tutte le specie [89-90] e questo modello secretorio gioca un ruolo fisiologico importante in tutte le sue caratteristiche, da quelle dimorfiche sessuali all’RNA del IGF-1, di cui scopriremo di più in seguito. I giovani maschi adulti sani secernono tra 0,4-0,5mg di GH ogni 24 ore e molte di queste secrezioni si verificano come “impulsi all’interno di impulsi”. [91] Normalmente, ci sono circa 10-12 impulsi secretorie ogni giorno con gli uomini che presentano un modello di impulso significativamente più regolare rispetto alle donne. Nei maschi, il GH viene secreto in modo episodico, con la ben nota grande ondata serale che si verifica in prossimità dell’inizio del sonno ad onde lente. I maschi hanno anche secrezioni più contenute che si verificano poche ore dopo aver consumato i pasti.[92-94] Le femmine hanno livelli ematici inter-secretori più elevati, in particolare nella fase follicolare del ciclo mestruale, con impulsi di GH più frequenti durante il giorno e un impulso notturno significativamente più basso rispetto ai maschi [95-96]. Non è del tutto chiaro perché esista questo schema secretivo sessualmente dimorfico.

La secrezione di GH è regolata in un modo molto complesso che coinvolge la partecipazione di diversi neurotrasmettitori, così come di feedback sia ormonali che metabolici. È regolato principalmente in modo positivo dal GHRH (Ormone di Rilascio della Somatotropina o Somatorelina) [97], e in modo negativo dalla SRIF (Somatostatina). Entrambi questi peptidi sono prodotti all’interno dell’ipotalamo. Infatti, oltre al suo ruolo di base nella produzione ormonale, l’ipotalamo monitora costantemente il rapporto GHRH/SRIF e di conseguenza opera un controllo sulla secrezione ipofisaria. [98]

Oltre alla sua funzione primaria di stimolazione della secrezione di GH, il GHRH svolge anche un ruolo essenziale nella proliferazione e nello sviluppo delle suddette cellule somatotrope. Infatti, in un sistema con GHRH alterato o assente, è stata osservata ipoplasia anteriore dell’ipofisi che è probabilmente il risultato di un alterato sviluppo somatotropo.[99-100] Gli esseri umani con il GHRH soppresso per azione di un antagonista hanno mostrato un rilascio pulsatile di GH gravemente compromesso e una risposta soppressa del GH al GHRH [101], quindi è chiaramente una componente vitale all’interno dell’Asse GH/IGF-1.

La SRIF, il principale regolatore negativo della secrezione di GH, sopprime il TSH. Inoltre, in misura minore, sopprime sia la Prolattina che l’Ormone Adrenocorticotropo [97]. Tutti questi ormoni sono noti per avere strette relazioni con l’Asse GH/IGF-1. La SRIF ha un’emivita breve di circa 2-3 minuti nel siero e viene quindi rapidamente inattivata dalle peptidasi tissutali. Durante la sua vita attiva, sopprime non solo il rilascio spontaneo di GH, ma anche la risposta del GH a tutti gli stimoli esterni incluso il GHRH, l’ipoglicemia, l’Arginina e l’esercizio fisico solo per nominarne alcuni. I suoi effetti soppressivi apparentemente sono limitati all’ampiezza della liberazione basale e pulsatile di GH, poiché non è stato dimostrato che alteri la frequenza degli impulsi di GH.[102]

Il GH circolante è in gran parte legato alle proteine ​​di trasporto chiamate GHBP o proteine ​​leganti l’ormone della crescita. Queste proteine ​​carrier sono essenzialmente una forma solubile e troncata del dominio extracellulare del GHR – GHR circolanti mobili che non si trovano all’interno delle membrane cellulari.[103] Il GH nel flusso ematico può anche esistere in forma libera o non legata e il rapporto tra frazione legata e non legata dipende dal modello pulsatile della sua secrezione. [104] I complessi di GH circolante nell’uomo possono essere costituiti da una delle due distinte forme di GH (22-kDa e 20-kDa), con circa il 90% rappresentato dalla forma molecolare da 22-kDa nonostante le prime stime abbiano ridotto tale numero.[105-106] Le moderne metodologie utilizzate nei test antidoping per la rilevazione indiretta del GH possono effettivamente sfruttare i rapporti in tempo reale delle molecole di GH circolanti all’interno del sistema di un atleta per determinare se questo ha usato rHGH nelle ultime 24-36 ore prima del test. La molecola dell’Ormone della Crescita, nella sua forma corretta da 22-kDa, è raffigurata di seguito. [107]:

In definitiva, questo GH circolante si lega al GHR, recettore dell’Ormone della Crescita appartenente alla superfamiglia delle proteine ​​transmembrana presenti in tutte le cellule del corpo e che include il recettore della Prolattina e un certo numero di recettori delle citochine [108-110]. I livelli sulla superficie cellulare, o la densità recettoriale, dei GHR sono il determinante principale dell’affinità di legame del GH con le cellule. La traslocazione del GHR, cioè il recettore che si sposta dal nucleo di una cellula alla sua membrana esterna, è direttamente inibita dall’IGF-1 – che è uno dei molti meccanismi di feedback che esistono tra questi ormoni strettamente correlati. Mediante l’inibizione della traslocazione dei GHR, l’IGF-1 contribuisce direttamente ad abbassare la reattività di queste cellule a uno stimolo esterno di GH. [111]

Una analisi profonda dell’attivazione della Tirosina Chinasi, delle vie di segnalazione a valle e dell’espressione genica va oltre lo scopo di questo articolo. Quindi, mi limiterò a trattarlo superficialmente. E’ necessario comunque toccare alcuni dei punti più importanti della segnalazione intracellulare per comprendere veramente le basi del processo ipertrofico e del perché esiste sia sinergie composte che potenziali strategie ottimizzate per massimizzare il processo.

Come già accennato, i GHR esistono sulle membrane cellulari come omodimeri preformati e inattivi. Questo significa che il GHR ha due dimeri identici del recettore della proteina, e questi omodimeri saranno sempre accoppiati al JAK2 quando sono privi di attività enzimatica. Questo accoppiamento al JAK2 provoca un’azione inibitoria complessiva sul recettore. [112-113] In altre parole, il GHR rimane dormiente finché non viene attivato come parte del processo di legame GH/GHR. Quando una molecola di GH si lega al GHR, si verifica un cambiamento strutturale all’interno del GHR che si traduce in movimento effettivo dei domini intracellulari del recettore separatamente l’uno dall’altro. Questo smorza quell’azione inibitoria data dal JAK2 e consente loro di attivarsi l’un l’altro.[114-116]

Successivamente, la molecola di GH si lega sequenzialmente a uno dei due omodimeri di GHR e il completamento di questo processo di legame facilita le interazioni con il secondo omodimero. Dopo questo, i domini intracellulari di questo dimero-GHR appena formato subiscono una rotazione effettiva. La rotazione del nuovo dimero-GHR consente ai domini chinasi del JAK2 di essere in contatto l’uno con l’altro, consentendo loro di transactivare e ciascuno successivamente si lega a una molecola di JAK2. [117-118] Ciascuna molecola di JAK2 eseguirà quindi la fosforilazione incrociata (attivazione) dei residui di Tirosina, e sono proprio questi residui che formano “punti di attracco” per molte delle diverse molecole di segnalazione che costituiscono le vie di segnalazione a valle, e alla fine portano all’espressione genica. [114,118 -120] Uno dei più importanti percorsi a valle di maggior interesse per l’argomento specifico che qui vado trattando è il percorso JAK-STAT. Questo percorso è di vitale importanza sia per la trascrizione epatica di IGF-1 dal GH che per molti dei processi anabolici mediati dal GH all’interno del tessuto muscolare.

Nella seconda parte di questa serie di articoli mi occuperò più nel dettaglio del IGF-1, della “somatopausa” e della reale efficacia dell’uso del GH nello sport.

Stay tuned!

Gabriel Bellizzi

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