Categoria: Dimagranti/”Fat Burner”

Introduzione alla Terza ed ultima Parte:

Nella prima parte di questa complessa disamina sulla gestione ormonale e farmacologica nelle bodybuilder, abbiamo acquisito le nozioni base per poter comprendere come, con logica, le marcate differenze di risposta metabolica ormonale-adattativa delle atlete metta la diretta interessata o il professionista qualificato a dover comprendere e mettere in pratica delicate e ramificate modalità nella preparazione per il miglioramento delle prestazioni e dell’estetica.

Esistono sensibili differenze importanti tra donne e uomini che fanno uso di PEDs in generale e AAS in particolare. E queste differenze non si limitano alle più evidenti e conosciute come ùgli effetti collaterali androgenici, che risultano più pronunciati nelle donne. E non mi riferisco semplicemente all’acne. No. Mi riferisco alla crescita del clitoride (clitoromegalia), alla crescita eccessiva di peli (irsutismo) e all’abbassamento della voce (disfonia) ecc… . Cose che, ne sono certo, la maggior parte delle donne, se non tutte, vorrebbe assolutamente evitare — soprattutto considerando che alcune di esse potrebbero essere irreversibili. Queste manifestazioni, sono generate da una mancata conoscenza farmacologica e, soprattutto, di differenza dimorfica dell’uso di determinati farmaci su una donna rispetto ad un uomo. La mancata conoscenza e capacità comprensiva e applicativa [comune nel 90% dei “preparatori”] comprende la totale comprensione del principio del “dosaggio minimo efficace” per molecola e del tempo di esposizione con effetti correlati ad esso ed alla dose del/i farmaco/i utilizzato/i.

Di conseguenza, diventa particolarmente importante prestare la dovuta attenzione alle donne per quanto riguarda le molecole utilizzate, il dosaggio, il tempo di esposizione e il monitoraggio degli effetti collaterali.

Iniziamo subito l’immersione nella complessità della preparazione enhanced [lucida, logica e sensata] per una Bodybuilder…

Il fattore AR [Recettore degli Androgeni] nella donna

I Recettori degli Androgeni (AR), noti anche come recettori nucleari della sottofamiglia 3, gruppo C, membro 4 (NR3C4), come abbiamo già accennato nella prima parte, sono ampiamente espressi in diversi tessuti femminili, tra cui l’ovaio, il tessuto endometriale, il seno, il cervello, l’osso, il cuore e il muscolo-scheletrico mediando funzioni cruciali. Diverse malattie AR-dipendenti includono il cancro al seno, dell’ovaio e del pancreas, oltre a carenze anaboliche come l’atrofia muscolare e l’osteoporosi.

L’attività del AR è implicata nella distribuzione del grasso corporeo indicando che gli steroidi sessuali influenzano la differenziazione delle cellule staminali adipose (ASC) in adipociti maturi e le funzioni delle cellule adipose. È stato proposto che gli androgeni svolgano un ruolo primario e dati convincenti dimostrano che la somministrazione di quantità fisiologiche di Testosterone alle donne ha ridotto l’attività della lipasi sensibile agli ormoni adiposi negli adipociti addominali sottocutanei (SC) e ha inibito la lipolisi in vivo.

Un altro punto accennato nella prima parte riguardava la presunta sensibilità “accentuata” degli AR nelle donne, soprattutto in età fertile. Infatti, sebbene risulti che i maschi abbiano un numero di AR totali maggiore rispetto alle femmine, queste ultime sembrano avere una maggiore fosforilazione del AR [vedi maggiore sensibilità recettoriale con modifica repentina della struttura proteica recettoriale].

• La fosforilazione recettoriale

La Fosforilazione è un segnale che agisce a livello dell’interazione ligando-recettore. Le cellule, mediante processi di fosforilazione e defosforilazione recettoriale, sono in grado di modulare l’affinità del recettore per il ligando. Di solito, la fosforilazione del recettore induce una modificazione conformazionale nel recettore stesso il quale perde affinità per il proprio ligando. L’interazione è più breve, più difficile o meno duratura, perciò la risposta generata è minore. Nella donna questo risultato sembra essere un mezzo di controllo in risposta ad una precedente attività sovra-regolatoria del recettore androgeno. Da qui l’ipotesi di innesco della maggiore sensibilità agli androgeni osservata nelle donne, in specie in pre-menopausa. E’ comunque corretto sottolineare che è stata notata una fosforilazione complessiva in questi siti simile tra i sessi. 

Parlando di AR e fosforilazione, è estremamente utile chiarire nuovamente il (mis)concetto della “saturazione/down-regulation dell’AR” in concomitanza con l’uso di AAS…

Di seguito i “punti chiave” necessari per comprendere la questione AAS/SARM e saturazione AR:

• I Recettori degli Androgeni nella maggior parte dei tessuti sono saturi all’estremità inferiore del normale intervallo fisiologico di Testosterone [in ambo i sessi].
• Nonostante questa saturazione, la crescita muscolare e la diminuzione della massa grassa è ancora legata al Testosterone in modo dipendente dalla dose, anche a livelli sovra-fisiologici.
• L’aumento della sintesi proteica non è l’unico (e forse non il principale) meccanismo attraverso il quale il Testosterone causa la crescita del muscolo-scheletrico.
• Gli Androgeni sembrano causare un aumento delle cellule satelliti e dei mioonuclei nei muscoli. L’aggiunta di mionuclei alle fibre muscolari è uno dei meccanismi principali con cui essi crescono in dimensione. Questo aumento delle cellule satelliti e dei mionuclei avviene attraverso un percorso dipendente dal Recettore degli Androgeni.
• In molti tessuti, l’aumento della concentrazione di Androgeni porta a un aumento della densità dei Recettori degli Androgeni. Questo può aiutare a dare una spiegazione alla possibilità di crescita potenziale maggiore “off cycle” attraverso il precedente uso di anabolizzanti. A tal proposito ricordiamoci anche della così detta “Memoria Muscolare”.
• L’aumento delle cellule satellite deriva dalla differenziazione delle cellule staminali mesodermiche pluripotenti. Queste sono le stesse cellule che si differenziano in adipociti (cellule del tessuto adiposo, quindi grasso). L’aumento della differenziazione di queste cellule in cellule satellite (che generano mionuclei) spiega il perché dosi più elevate di Androgeni portano a una diminuzione della massa grassa.
• L’aumento delle cellule satelliti e dei mionuclei nella fibra muscolare è più che raddoppiato quando si confronta la somministrazione di 300mg vs. 600mg di Testosterone Enantato. Queste, ovviamente, sono già dosi sovrafisiologiche e questo dimostra l’opposto dei rendimenti decrescenti; tuttavia c’è ancora probabilmente un “collo di bottiglia” sconosciuto a questa differenziazione.

Quindi, la somministrazione di dosi sovrafisiologiche di AAS non satura e/o riduce i recettori androgeni nei muscoli come si pensava in passato. Al contrario, la ricerca mostra che dosi elevate possono aumentare o mantenere l’espressione dei recettori nei mionuclei, stimolando la sintesi proteica e l’ipertrofia.

• Sintesi della dinamica dei Recettori Androgeni

1. Upregulation muscolare: Modelli sperimentali indicano che gli AAS aumentano il numero di recettori androgeni nei tessuti muscolari scheletrici in modo dose-dipendente.
2. Mionuclei: L’uso di queste sostanze favorisce la proliferazione delle cellule satelliti e la creazione di nuovi mionuclei che esprimono i recettori.
3. Adattamento tissutale: L’esposizione cronica prolungata può stabilizzare l’espressione dei recettori dopo una fase iniziale di incremento.

Questa caratteristica osservata in ambo i sessi unita al “fattore sensibilità dell’AR” nelle bodybuilder dovrebbe iniziare a far capire che i dosaggi efficaci sono decisamente inferiori a quelli degli uomini in senso generale e specifico per molecola.

La variabile estrogenica

Sappiamo che l’estrogeno prevalente in quantità e potenza è l’E2, anche se diversi suoi metaboliti hanno anche una marcata attività ormonale estrogenica. Quantitativamente, gli Estrogeni circolano a livelli inferiori rispetto agli Androgeni sia negli uomini che nelle donne. Mentre i livelli di Estrogeni sono significativamente più bassi nei maschi rispetto alle femmine. Come tutti gli ormoni steroidei, gli Estrogeni penetrano facilmente attraverso la membrana cellulare. Una volta all’interno della cellula, si legano e attivano i recettori degli estrogeni (ERα e ERβ) che a loro volta modulano l’espressione di molti geni.

La proteina ERα si trova nell’endometrio, nelle cellule del cancro al seno, nelle cellule stromali ovariche e nell’ipotalamo. L’espressione della proteina ERβ è stata documentata nelle cellule della granulosa ovarica, nel rene, nel cervello, nelle ossa, nel cuore, nei polmoni, nella mucosa intestinale, nella prostata e nelle cellule endoteliali. Vi è una popolazione recettoriale anche nel fegato.

Gli estrogeni sembrano promuovere e mantenere la tipica distribuzione del grasso di tipo femminile, caratterizzata dall’accumulo di tessuto adiposo, soprattutto nel deposito di grasso SC, con un accumulo solo modesto di tessuto adiposo intra-addominale. L’E2 aumenta direttamente il numero di recettori α2A-adrenergici antilipolitici negli adipociti SC. L’aumento del numero di recettori α2A-adrenergici causa una risposta lipolitica attenuata dei β-agonisti negli adipociti SC.

Nella donna, l’impatto dell’attività biologica degli estrogeni presenta maggiori risultanti sulla composizione corporea e la sua manipolazione rispetto agli uomini. L’E2, come estrogeno dominante, attraverso il legame con le subunità recettoriali influenza  altre vie ormonali come l’Asse GH/IGF1.

Infatti, nonostante la produzione giornaliera di hGH è circa 2 volte superiore nelle giovani donne rispetto agli uomini e varia di 20 volte in base allo sviluppo sessuale e all’età, la sua azione (compresa quella del IGF1) è strettamente influenzata dall’attività estrogenica.

I dati che riportano gli effetti degli estrogeni su hGH/IGF-I nelle donne sembrano confusi, in quanto il trattamento con estrogeni aumenta la secrezione di hGH, ma è accompagnato da effetti variabili e persino soppressivi sull’IGF-I circolante. Molti studi hanno poi riportato che la terapia ormonale sostitutiva riduce i livelli di IGF-I, specie se comporta l’uso di forme di E2 per uso orale.

Il fegato è un organo che risponde agli steroidi sessuali, nonché il principale sito del metabolismo regolato dal hGH e la principale fonte di IGF-I endocrino. Molti aspetti della funzione epatica sono perturbati da concentrazioni sovrafisiologiche di estrogeni nella circolazione portale; per lo più raggiungibile attraverso altarazione iatrogena

Il hGH circola nel sangue legato a una proteina ad alta affinità (GHBP). Il fegato è la principale fonte di GHBP, che deriva dalla scissione proteolitica del dominio extracellulare del recettore del hGH (GHR). Il GHBP altera la distribuzione e la farmacocinetica del hGH e probabilmente ne modula l’azione. È emerso di recente che gli estrogeni esercitano effetti profondi su questa componente della fisiologia del hGH/IGF-I.

L’IGF-I circola quasi interamente come un complesso ternario legato all’IGFBP-3 e alla subunità acido labile (ALS), entrambi fortemente regolati dal hGH. L’ALS è influenzato dagli estrogeni in modo simile all’IGF-I. Pertanto, gli effetti degli estrogeni sulla SLA non sono influenzati dalla formulazione degli estrogeni [esogeni Vs. endogeni]. Poiché l’ALS e l’IGF-I sono colocalizzati negli epatociti, la dipendenza dalla via d’azione degli estrogeni suggerisce un effetto simile a quello dell’IGF-I.

Gli estrogeni inibiscono l’attivazione della via JAK/STAT da parte del hGH. L’inibizione è dose-dipendente e deriva dalla soppressione della fosforilazione di JAK2 indotta dal hGH, con conseguente riduzione dell’attività trascrizionale di STAT3 e STAT5. Gli estrogeni non influenzano l’attività di PTP ma stimolano l’espressione di SOCS-2, che a sua volta inibisce l’azione di JAK2. L’espressione di SOCS-2 è sovra-regolata dagli estrogeni in modo ERα-dipendente. Dato il ruolo centrale di JAK2 nell’attivazione di molteplici cascate di segnalazione del GHR, gli estrogeni potrebbero influenzare anche altre vie a valle per esercitare un impatto più ampio sull’azione del hGH.

Risulta sufficientemente chiaro, in base a quanto riportato, che la chiave del controllo estrogenico permette alla bodybuilder di sfruttare al meglio la somministrazione di hGH esogeno il quale, altrimenti, subirebbe limitazioni sia per controllo fisiologico E2-dipendente e sia per aumento delle concentrazioni estrogeniche in caso d’uso di substrati aromatizzabili o per attività estrogenica intrinseca di una molecola [es. Oxymetholone].

Il controllo deve essere ovviamente ben calibrato onde evitare ripercussioni negative dipendenti da un livello di E2 troppo basso, soprattutto in cronico…

Risposta differenziale agli inibitori della Aromatasi/SERM tra uomini e donne

Gli uomini mostrano pochi cambiamenti nella composizione corporea con l’utilizzo di soli AI, nelle donne le cose sono diverse, come osservato tra le atlete e, per esempio, da oncologi presso la University of Pittsburgh negli Stati Uniti.

Sebbene si tratti di donne sopravvissute al cancro al seno, in uno studio esse sono state trattate o con un SERM [Tamoxifene, Toremifene o Fulvestrant] o un AI [Letrozolo, Anastrozolo o Exemestane]. Durante i 24 mesi dello studio la massa grassa delle donne che avevano assunto un SERM era aumentata di 1kg, mentre non vi è stato alcun aumento della massa grassa in coloro che avevano assunto un AI. I SERM non hanno avuto alcun effetto sulla massa magra, mentre gli AI hanno portato ad un aumento superiore al chilogrammo di massa corporea magra.

Ricordiamoci però che l’Exemestane, usato nello studio,  non è solo un AI, è anche un androgeno con un lieve effetto anabolizzante. Il suo impatto positivo sulla composizione corporea era stato osservato anche in uno studio italiano svolto su 33 donne che hanno assunto Exemestane per un periodo di 2 anni.

In un altro studio dove sono state monitorate 68 donne anziane, le quali avevano già assunto 20mg al giorno di Tamoxifene per 2-3 anni, ha osservato un sensibile miglioramento della composizione corporea. Una metà delle donne dello studio hanno continuato ad assumere il SERM mentre l’altra metà iniziò ad assumere 25mg al giorno di Exemestane. Nei due anni di durata dello studio le donne del gruppo Exemestane avevano guadagnato una media di 2,2kg di massa magra con una perdita media della massa grassa di 0,7kg.

C’è da considerare inoltre che le donne dello studio non si allenavano. Indi, cosa potrebbe significare in termini di composizione corporea se una atleta assumesse 25mg al giorno di Exemestane nella sua preparazione? Probabilmente, un’atleta di categoria Bikini, non avrebbe bisogno d’altro.

• Alcuni chiarimenti sull’uso del Tamoxifene nelle bodybuilder

Il Tamoxifene è un pro-farmaco i cui metaboliti agiscono come modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERM), ovvero come agonista parziale dei recettori degli estrogeni (ER), e come Inibitori della Aromatasi (AI). Ha un’attività mista estrogenica e antiestrogenica, con un profilo di effetti diverso a seconda dei tessuti. Ad esempio, il prodotto metabolico del Tamoxifene ha effetti prevalentemente antiestrogenici nel seno, ma prevalentemente estrogenici nell’utero e nel fegato. Nel tessuto mammario, agisce come antagonista ER, inibendo la trascrizione dei geni che rispondono agli estrogeni.[Wang DYet al. (February 2004)] Un effetto collaterale benefico del Tamoxifene è che previene la perdita di massa ossea agendo come agonista ER (cioè imitando gli effetti degli estrogeni) in questo tipo di cellule. Pertanto, inibendo gli osteoclasti, previene l’osteoporosi.

Come accennato, il Tamoxifene agisce come pro-farmaco di metaboliti attivi come l’Endoxifene (4-idrossi-N-desmetiltamoxifene) e l’Afimoxifene (4-idrossitammoxifene; 4-OHT).[Klein DJ et al. (November 2013).] Questi metaboliti hanno un’affinità per gli ER da 30 a 100 volte superiore a quella del Tamoxifene stesso.[Ahmad A et al. (December 2010).] L’Afimoxifene ha mostrato di avere il 178% e il 338% dell’affinità dell’estradiolo per l’ERα e l’ERβ, rispettivamente. [Kuhl H (August 2005).] Le potenze antiestrogeniche dell’Endoxifene e dell’Afimoxifene sono molto simili. Tuttavia, l’Endoxifene è presente in concentrazioni molto più elevate rispetto all’Afimoxifene ed è ora ritenuto la principale forma attiva del Tamoxifene nell’organismo. Il Norendoxifene (4-idrossi-N,N-didesmetiltamoxifene), un altro metabolita attivo del Tamoxifene, è risultato agire come un potente inibitore competitivo dell’Aromatasi (IC50 = 90 nM) ed è con tutta probabilità coinvolto nell’attività antiestrogenica complessiva del Tamoxifene.

Il suo inserimento in pre-contest/Cut, quindi inserendolo con tempistiche adeguate, il Tamoxifene contribuisce alla riduzione dei α2A-AR adipocitari facilitando la mobilitazione e l’uso come substrato energetico (dipendente da dieta e fattori termogenici) degli acidi grassi liberi rilasciati dai depositi di “grasso testardo” in combinazione potenziale con Yohimbina e ACE II inibitori.

Un altra cosa particolarmente interessante riguardante il Tamoxifene, o, meglio i suoi metaboliti attivi, è che può influenzare positivamente il metabolismo del glucosio, in particolare nel muscolo scheletrico. Alcuni studi suggeriscono che il Tamoxifene può avere un impatto sulla tolleranza al glucosio e sulla sensibilità all’insulina, con alcune evidenze che indicano un aumento della resistenza all’insulina in determinati contesti, soprattutto in presenza di obesità. Tuttavia, altre ricerche indicano che il Tamoxifene può migliorare la tolleranza al glucosio, evidenziando la complessità dei suoi effetti sul metabolismo del glucosio. In pratica, l’Afimoxifene agisce come un agonista del ER nel muscolo-scheletrico sopperendo al drastico calo del E2 nella fase Cut/Pre-Contest mantenendo i vantaggi dell’estrogeno la dove maggiormente servono all’atleta. Inoltre, alcuni studi su animali hanno dimostrato che il Tamoxifene può proteggere dai danni muscolari causati dalle contrazioni migliorando il recupero post esercizio, migliorare la forza muscolare e persino migliorare la struttura muscolare.

Di quanto sopra elencato, per un efficace controllo estrogenico in una bodybuilder è sufficiente l’uso combinato di un SERM e un AI. Il Tamoxifene può essere sostituito con il Raloxifene anche se di minore potenza d’impatto. Il Letrozolo risulta invece una potenziale sostituzione al Anastrozolo, diversamente dagli uomini. In caso l’atleta abbia tra gli AAS in uso Drostanolone e/o Methenolone, andranno calibrate con maggiore accuratezza, mgXmg, il SERM e l’AI inseriti. Anche in questo caso occorre dare particolare attenzione ai tempi di soppressione e allo scalo graduale delle molecole regolatrici al termine della preparazione.

In conclusione, sebbene con l’uso cronico il Tamoxifene presenti uno svantaggio sulla composizione corporea nelle donne, il suo utilizzo nel breve sembra comunque mostrare dei vantaggi sulla riduzione della massa grassa. Inserendo il Tamoxifene in una preparazione alla gara o in un ciclo di definizione femminile, viene bloccato l’ effetto estrogenico sulla densità e attività dei recettori α2A-adrenergici, oltre a impedire il legame ormone-recettore con conseguente blocco dell’azione lipogenica degli estrogeni, facilitando la mobilitazione del grasso su fianchi e cosce;

Sebbene, come detto, sia meno impattante, anche il Raloxifene sembra mostrare buoni effetti sulla composizione corporea. In uno studio ad un gruppo di 70 donne di età compresa tra i 70 e gli 80 anni è stata somministrata una dose giornaliera di 60mg di Raloxifene. Ad un altro gruppo di 73 donne è stato somministrato un placebo. La somministrazione di Raloxifene ha ridotto la massa grassa, ma ha anche aumentato la massa corporea magra.

La messa in pratica dei concetti in una preparazione enhanced femminile

Per cominciare, dovrebbe essere chiaro che i cicli delle donne prevedono dosaggi (di gran lunga) inferiori rispetto a quelli degli uomini in termini assoluti. Tuttavia, in termini relativi, possono essere considerati più o meno simili a causa delle concentrazioni fisiologiche molto basse nelle donne [rapporto ormonale]. Mentre gli uomini utilizzano dosaggi che vanno da circa 250mg di Testosterone Enantato fino a diversi grammi di molecole diverse a settimana, le donne tendono a rimanere nell’intervallo inferiore ai 50-100mg di AAS a settimana, o leggermente al di sopra di tale valore. Un dosaggio tipico che si riscontra spesso nelle atlete di Bikini è di circa 5-10mg di Oxandrolone (Anavar) al giorno. Ciò equivale quindi a circa 70 mg di un AAS androgenicamente debole a settimana.

Un altro aspetto che spicca nelle donne è che di solito non seguono cicli di assunzione per periodi molto lunghi, o per lo meno non dovrebbero. Mentre molti uomini assumono AAS per periodi che variano da circa 2 mesi fino a 6 mesi o addirittura un anno, o anche più a lungo, è meno probabile che si verifichino casi simili nelle donne. Proprio come per i dosaggi più bassi, le donne dovrebbero tendere, ed alcune lo fanno, a seguire cicli brevi per evitare e/o ridurre sensibilmente gli effetti androgenici (virilizzanti). Naturalmente, alcune donne [e i loro scellerati “preparatori” che le indirizzano] che assumono AAS lo fanno per mesi e mesi, a volte anche con dosaggi piuttosto elevati. Ma queste donne, le quali sembrano non curarsi del cambio di sesso al quale si sottopongono, o hanno sviluppato un micropene con una voce profonda e virile, oppure — per qualche motivo — tendono ad essere piuttosto resistenti agli effetti collaterali androgenici. E quest’ultimo punto non rappresenta affatto la norma. Inoltre, alcune donne potrebbero pensare di assumere dosaggi relativamente elevati, mentre in realtà il loro dosaggio è insufficiente. Anche questo accade inevitabilmente.

Anche le molecole che usano possono essere diverse da quelle utilizzate dagli uomini. Mentre gli uomini usano, beh, praticamente tutto ciò che ti viene in mente, le donne tendono a utilizzare solo alcune delle molecole disponibili. Gli AAS più diffusi tra le donne sono l’Oxandrolone, lo Stanozololo e l’Oxymetholone. Tutti questi sono AAS assunti per via orale. Poi, leggermente meno comuni, ma comunque molto utilizzati, sono il Methenolone e il Nandrolone. Anche in questo caso, ci sono sempre alcune donne che utilizzano più o meno le stesse molecole degli uomini, come il Testosterone, il Trenbolone e il Methandrostenolone, ma si tratta di casi piuttosto rari e limitati alle categorie più “hard”.

Ci sono diverse ragioni per cui gli AAS per via orale sono così preferiti dalle donne. E non è solo perché è molto più facile prendere una pillola che iniettarsi dell’olio nei glutei. Questo è anche dovuto alla breve emivita degli AAS orali. Mentre gli AAS iniettabili comunemente usati hanno un’emivita di diversi giorni, quelli per via orale hanno un’emivita di sole poche ore. Quindi, ogni volta che si manifesta un effetto collaterale androgenico, è possibile interrompere l’assunzione e l’effetto svanirà più o meno nel giro di 24-48h; mentre con gli AAS iniettabili, persiste per diversi giorni in più, il che potrebbe esacerbarlo ulteriormente. Posso immaginare che possa essere spaventoso sperimentare certi effetti collaterali. Si pensi a una donna che si sveglia e nota che la sua voce suona un po’ più profonda. Allora non è certo rassicurante pensare di essersi appena iniettata il Nandrolone Decanoato, con la sua lunga emivita, proprio la sera prima.

A differenza degli uomini, anche le donne non hanno bisogno di assumere dosaggi elevati. Quindi, mentre negli uomini l’uso orale di AAS è limitato a causa della sua epatotossicità, dato che assumono dosaggi elevati, questo vale in misura molto minore per i dosaggi femminili. L’epatotossicità diventa in gran parte irrilevante quando si utilizzano “dosaggi da bambino” per poche settimane (visto che anche le donne tendono a seguire cicli più brevi). Quindi, uno degli svantaggi dell’uso di SAA per via orale per gli uomini non vale realmente per le donne. Infine, secondo la mia esperienza, gli uomini sembrano preoccuparsi meno delle iniezioni rispetto alle donne. Ma questa è solo un’osservazione che potrebbe essere completamente sbagliata, ovviamente.

Torniamo quindi ai composti utilizzati. Ne ho citati alcuni tra i più diffusi, ma ciò non significa necessariamente che siano la scelta più saggia. So che il metenolone è piuttosto popolare tra le donne, ma penso che sia una delle scelte peggiori per una donna. I sostenitori sostengono che l’effetto androgenico del metenolone non venga amplificato nei tessuti sensibili agli androgeni. L’enzima 5α-reduttasi converte il testosterone nel più potente diidrotestosterone (DHT). Questo, infatti, non avviene con il Methenolone. È già ridotto sul carbonio 5. Quindi, quando raggiunge un tessuto sensibile agli androgeni, il suo effetto non viene amplificato a causa della sua conversione in qualche altro metabolita. Tuttavia, lo svantaggio del metenolone è che il suo effetto probabilmente diminuisce nel tessuto muscolare scheletrico! Il Nandrolone, d’altra parte, a prescindere dalla sua lunga emivita quando esterificato con l’estere Decanoato, sembra una scelta intelligente per le donne. Viene ridotto a un metabolita meno potente nei tessuti sensibili agli androgeni che esprimono l’enzima 5α-reduttasi. Pertanto, sebbene sia
inadatto alle donne che non conoscono ancora bene la risposta del proprio corpo agli androgeni
a causa della lunga emivita, è più indicato per quelle che invece la conoscono. Mentre l’estere Decanoato iniettato intramuscolarmente ha un’emivita di circa una settimana, l’emivita dell’estere Fenilpropionato è molto più breve, pari a circa due giorni e mezzo. Ciò lo rende l’estere più interessante per le donne. Tuttavia, ciò significa comunque che ci vorrà più di una settimana prima che gli effetti del composto svaniscano.

Il 19-norandrosterone è il principale metabolita urinario del Nandrolone e dei suoi precursori. Viene sintetizzato nel corpo dopo l’assunzione di Nandrolone o proormoni correlati. Si tratta di una molecola steroidea molto idrofoba e poco solubile in acqua la quale viene espulsa attraverso i reni, legata soprattutto a molecole di acido glucuronico o solfati.

Il 19-norandrosterone si lega ai grassi e viene rilasciato lentamente dai depositi muscolari. Di conseguenza, i test urinari possono risultare positivi anche ad un anno o più di distanza dall’ultima assunzione della molecola progenitrice (fino a 12 – 18 mesi). Essendo molecole lipofile, tendono ad accumularsi nel tessuto adiposo e a essere rilasciate nel sangue in modo continuo e prolungato. Inoltre, consideriamo il fatto che la velocità di filtrazione renale ed enzimatica varia da persona a persona, motivo della variabile temporale di rilevamento.

Cosa molto importante da sapere per le atlete [o chi per loro] è che il 19-norandrosterone non ha un effetto androgenico significativo. Si tratta di un metabolita inattivo, il che significa che è un prodotto di scarto biologico e non è in grado di attivare i recettori degli androgeni nel corpo. Quando il fegato metabolizza il Nandrolone per poterlo eliminare, lo converte in 19-norandrosterone. Durante questo processo biochimico, la molecola perde del tutto la capacità di legarsi ai recettori AR. Non può quindi causare crescita muscolare, né effetti collaterali androgeni.

• Una nota sul Nandrolone nelle preparazioni delle bodybuilder

Chi legge con attenzione i miei articoli ed ascolta con altrettanta attenzione i miei video, saprà certamente che non nutro una grande considerazione per l’uso del Nandrolone negli atleti di sesso maschile in particolare. Il motivo è molto semplice e va dalla sua potenza relativa non giustificante un uso che può facilmente creare nel utilizzatore un dis-confort psico-fisico [sbalzi d’umore, depressione, ansia, paranoia, letargia, marcati problemi di bassa libido e difficoltà a raggiungere e mantenere l’erezione ecc…], ad una alterazione marcata della ritenzione idrica con incrementi pressori elevati e aumentate possibilità di sviluppare ipertrofia ventricolare sinistra. Nella donna, però, visti i dosaggi contenuti e le potenzialità sul controllo del tessuto endometriale, la sua applicazione rimane ancora giustificata e sensata. Infatti, l’assunzione di AAS aromatizzabili (AAS in grado di convertirsi in estrogeni) da parte delle donne rendere l’uso concomitante di progestinici sensato. Il motivo è che gli estrogeni causano un ispessimento del rivestimento uterino. Pertanto, una donna che assume AAS aromatizzabili subirà un ispessimento del rivestimento uterino dovuto alla conversione degli AAS in estrogeni. Questo è il motivo per cui nei contraccettivi orali un estrogeno (di solito l’Etinilestradiolo) viene sempre combinato con un progestinico (Levonorgestrel, Norgestimato o Ciproterone, solo per citarne alcuni). I progestinici agiscono in modo opposto rispetto agli estrogeni sul muco uterino, rendendolo nuovamente più sottile. Ciò potrebbe ridurre la quantità di sanguinamento e il dolore associato alle mestruazioni. Inoltre, riduce il rischio di cancro all’utero in modo piuttosto significativo, anche anni dopo la cessazione dell’uso.

Stiamo comunque parlando di dosaggi efficaci pari a 50-100mg/Week di Nandrolone Fenilpropionato.

Se vi steste chiedendo “ma non può usare semplicemente del Progesterone?” … No, capra! A parte il fatto che non vi è paragone in benefici dato che uno [il Nandrolone] agisce anche come anabolizzante mentre il secondo [il Progesterone] sarebbe limitato e limitante a livello metabolico. Inoltre, stiamo parlando di un contesto ben preciso: la preparazione enhanced di una bodybuilder! Servono altre puntualizzazioni? Ecco, andiamo avanti…

Come valutare i migliori AAS per una bodybuilder

Una ipotetica classifica degli AAS migliori per una bodybuilder dovrebbe innanzitutto prendere in considerazione la categoria; d’altronde, una Bikini avrà necessità diverse da una Figure, no?…ovviamente.

Oltre a ciò, i punti “universali” da prendere in considerazione per questo tipo di valutazione sono:

1. Androgenicità intrinseca e derivata della molecola [quindi diretta sia dalla molecola che dai suoi metaboliti]
2. Tempo di attività e non soltanto l’emivita
3. Tollerabilità generale e soggettiva di esposizione alla molecola [vedi anche lasso temporale nel quale i sides androgenici sono facilmente gestibili con la dose minima efficace]
4. Sensibilità individuale all’androgenicità [vedi anche tendenza soggettiva alla manifestazione dei caratteri sessuali secondari androgeno-correlati]

Elencati i sopracitati punti, bisogna aggiungere che anche in questo caso il famoso [e fallace] test di  Hershberger non può essere un mezzo sicuro di valutazione del potenziale androgeno della molecola, o delle molecole, che si andranno ad inserire nella preparazione. Possono invece tornare molto utili i risultati degli studi clinici fatti su pazienti di sesso femminile, nei quali possiamo trovare dettagliate valutazioni della risposta androgenica a seconda del dosaggio e del tempo di trattamento.

A questo punto è utile approfondire la “variabile androgenica” degli AAS e come questa chiarisca ulteriormente come il prima citato test di Hershberger sia praticamente inutile per la valutazione completa di uno steroide anabolizzante androgeno…

Comprendere l’adrogenicità statistica di una molecola in rapporto al DHT

Sappiamo che il Dihydrotestosterone (DHT, 5α-dihydrotestosterone, 5α-DHT, Androstanolone o Atanolone) viene sintetizzato in modo irreversibile dal Testosterone [anche se vi sono vie di sintesi dall’Androstenedione che saltano il passaggio a Testosterone] tramite l’enzima 5α-reduttasi. Ciò avviene in vari tessuti, tra cui gli organi genitali (pene, scroto, clitoride, grandi labbra), la prostata, la pelle, i follicoli piliferi, il fegato e il cervello. Circa il 5-7% del Testosterone subisce la 5α-riduzione in DHT, e nell’organismo maschile vengono sintetizzati circa 200-300μg di DHT al giorno, mentre in una donna adulta sana vengono sintetizzati mediamente circa 50-100µg di DHT al giorno. La maggior parte del DHT viene prodotta nei tessuti periferici come la pelle e il fegato, mentre la maggior parte del DHT circolante proviene specificamente dal fegato. I testicoli e la ghiandola prostatica contribuiscono in misura relativamente modesta alle concentrazioni di DHT in circolo. Nella donna, quasi tutto il DHT circolante e tessutale deriva dalla trasformazione di altri precursori androgeni minori, come l’Androstenedione [con il DHEA a “monte”] o dal Testosterone libero e secreti in modo bilanciato dalle ovaie e dalle ghiandole surrenali.

I livelli plasmatici di DHT riflettono questa ridotta sintesi quotidiana rispetto ai parametri maschili:

• Donne: 0,14 – 0,76 nmol/L (pari a circa 40–220 pg/ml).
• Uomini: 1,03 – 2,92 nmol/L (pari a circa 300–850 pg/ml).

In determinate condizioni, sia normali che patologiche [vedi PMOS], il DHT può essere sintetizzato anche attraverso una via che non prevede il Testosterone come intermedio, ma che passa invece attraverso altri intermedi. Questa via è denominata “via secondaria”.

La via può partire dal 17α-idrossiprogesterone o dal Progesterone e può essere descritta come segue (a seconda del substrato iniziale):

• 17α-idrossiprogesterone → 5α-pregnan-17α-olo-3,20-dione → 5α-pregnano-3α,17α-diolo-20-one → Androsterone → 5α-androstano-3α,17β-diolo → DHT.

• Progesterone → 5α-diidroprogesterone → Allopregnanolone → 5α-pregnano-3α,17α-diolo-20-one → Androsterone → 5α-androstano-3α,17β-diolo → DHT.

Esiste anche la “Via del 5α-androstanedione”:

• Androstenedione→5α-reduttasi (SRD5A1 o SRD5A2)→5α-androstanedione (noto anche come Androstanedione o 5α-androstane-3,17-dione)→NADPH→17β-idrossi steroide deidrogenasi (17β-HSD, in particolare i tipi 3 o 5)→DHT (5α-dihydrotestosterone).

La “Backdoor Pathway” non viene sempre presa in considerazione nella valutazione clinica dei pazienti con iperandrogenismo, ad esempio a causa di rare anomalie dello sviluppo sessuale come il deficit di 21α-idrossilasi. Ignorare questa via in tali casi può portare a errori diagnostici e confusione, quando la via biosintetica convenzionale degli androgeni non è in grado di spiegare completamente le conseguenze osservate.

Come nel caso della via convenzionale di sintesi del DHT, anche la via alternativa richiede la 5α-reduttasi. Mentre la 5α-riduzione è l’ultima trasformazione nella via classica degli androgeni, essa costituisce il primo passo nella via alternativa.

Il DHT è un potente agonista del AR ed è il ligando endogeno più potente conosciuto di questo recettore. Ha un’affinità (Kd) compresa tra 0,25 e 0,5nM per l’AR umano, che è circa da 2 a 3 volte superiore a quella del Testosterone (Kd = da 0,4 a 1,0 nM) e da 15 a 30 volte superiore a quella degli androgeni surrenali. Inoltre, la velocità di dissociazione del DHT dall’AR è 5 volte più lenta di quella del Testosterone, tranne che nel muscolo-scheletrico. L’EC50 del DHT per l’attivazione dell’AR è pari a 0,13 nM, un valore circa 5 volte superiore a quello del Testosterone (EC50 = 0,66 nM). Nei test biologici, il DHT si è dimostrato da 2,5 a 10 volte più potente del Testosterone.

L’emivita di eliminazione del DHT nell’organismo (53 minuti) è più lunga di quella del Testosterone (34 minuti), e ciò potrebbe spiegare in parte la differenza nella loro potenza relativa. Uno studio sul trattamento transdermico (cerotti) con DHT e Testosterone ha riportato emivite terminali rispettivamente di 2,83 ore e 1,29 ore.

Sebbene il DHT non possa essere aromatizzato, viene comunque convertito in metaboliti con significativa affinità e attività per gli ER. Si tratta del 3α-androstanediolo e del 3β-androstanediolo, che sono agonisti predominanti dell’ERβ.

Il DHT viene inattivato nel fegato e nei tessuti extraepatici, come la pelle e il muscolo-scheletrico, per via della conversione in 3α-androstanediolo e 3β-androstanediolo grazie all’azione, rispettivamente, degli enzimi 3α-idrossisteroide deidrogenasi e 3β-idrossisteroide deidrogenasi. Questi metaboliti vengono a loro volta convertiti, rispettivamente, in Androsterone ed Epiandrosterone, quindi coniugati (tramite glucuronidazione e/o solfatazione), rilasciati in circolo ed escreti nelle urine.

Il DHT costituisce quindi un eccellente substrato per l’enzima 3α-HSD. Questo enzima, espresso nel muscolo-scheletrico umano, lo converte in 3α-androstanediolo, il quale si lega molto debolmente all’AR presentando una capacità miotrofica pressochè inesistente. Questo è il motivo per cui, fin dai primi decenni di ricerca sugli AAS, i ricercatori hanno lavorato al fine di ottenere modifiche strutturali del DHT che ne conservasserò l’alta affinità per l’AR ma riducendo il potenziale androgeno e aumentando la resistenza del 3-cheto gruppo all’azione del 3α-HSD. Da questa ricerca sono nati gli AAS DHT derivati come l’Oxandrolone, lo Stanozololo, il Methenolone e l’Oxymetholone, solo per citarne alcuni.

E qui emerge già un errore di valutazione quando si parla di AAS “attenuati” [come i prima citati DHT derivati] e il potenziale di espressione androgenico nelle donne.

Il paradosso androgenico DHT/AAS tra teoria ed esplicazione biochimica

Sappiamo che il DHT possiede l’affinità di legame per l’AR più elevata tra gli androgeni endogeni e una costante di dissociazione estremamente lenta. Il motivo per cui molti AAS sintetici, anche quelli caratterizzati da un alto indice androgenico teorico o da una derivazione strutturale dal DHT, mostrano una risposta androgenica inferiore o superiore rispetto al DHT nei tessuti bersaglio primari (prostata, cuoio capelluto, pelle) dipende da specifici fattori farmacodinamici e metabolici intracrini.

Esiste un’attività androgenica in vivo del DHT che supera quella di molti AAS con rating teorici elevatissimi (come Fluoxymesterone o Trenbolone).
I valori dell’indice androgenico che si trovano nella letteratura classica (il cosiddetto Hershberger Assay), come abbiamo già detto, spesso sovrastimano o distorcono la reale potenza androgenica degli AAS sintetici rispetto al DHT endogeno per via di limiti metodologici e differenze farmacocinetiche.

1. Il limite del Modello di Hershberger

• I numeri nominali (es. Testosterone = 100:100, Trenbolone = 500:500, Halotestin = 850:1900) provengono da studi condotti su ratti castrati.
• Come veniva misurata l’androgenicità: Pesando la ghiandola prostatica e il muscolo levator ani del ratto dopo la somministrazione dell’AAS [8 giorni di somministrazione in media].
• Il problema del DHT in questo saggio: Se il DHT puro viene iniettato sistemicamente nei ratti o negli umani, viene rapidamente disattivato a livello muscolare dall’enzima 3α-HSD. Tuttavia, nei tessuti bersaglio androgenici (prostata, cute), il DHT è il ligando nativo perfetto per il recettore androgeno (AR).
• Il bias del calcolo: Il saggio di Hershberger misura la risposta a dosaggi sistemici equivalenti, non tiene conto dell’accumulo locale in situ guidato dall’enzima 5α-reduttasi nè delle differenze di conformazione recettoriale tra le varie specie.

2. Perché il DHT supera gli AAS nei tessuti target (Cute, Cuoio capelluto, Prostata)?

• La ragione principale per cui il DHT manifesta un’azione androgenica/virilizzante superiore risiede nella biologia molecolare del AR e nella transattivazione genica.

A. Conformazione del complesso Ligando-Recettore

Quando il DHT si lega al recettore androgeno, induce un cambiamento conformazionale specifico nella tasca di legame del recettore (LBD – Ligand Binding Domain).

Il complesso DHT-AR ha un tasso di dissociazione estremamente lento. Questa specifica conformazione permette al recettore attivato di reclutare in modo ideale determinati co-attivatori trascrizionali nelle cellule cutanee o prostatiche. Molecole sintetiche come il Trenbolone o il Fluoxymesterone si legano all’AR con altissima affinità, ma la forma tridimensionale che il recettore assume quando si lega a queste molecole sintetiche è diversa: può stimolare fortemente la trascrizione di geni anabolici nel muscolo, ma risultare meno efficiente del DHT nel reclutare i co-attivatori specifici per la trascrizione dei geni responsabili di miniaturizzazione follicolare (alopecia) o ipertrofia prostatica.

B. Amplificazione tramite 5α-Reduttasi locale

I tessuti ad alta sensibilità androgenica esprimono elevate concentrazioni di 5α-reduttasi.

• Quando si somministra Testosterone o un composto suscettibile alla 5α-reduttasi, la concentrazione di androgeno all’interno della cellula target aumenta esponenzialmente rispetto ai livelli ematici.
• Gli AAS sintetici ad alto indice androgenico sulla carta (es. Fluoxymesterone, Trenbolone, Methyltrienolone) non sono substrati per la 5α-reduttasi. La loro concentrazione all’interno della prostata o del follicolo rimane pari a quella ematica libero-circolante.
• Di conseguenza, la concentrazione locale di DHT in tali organi può raggiungere livelli intracellulari enormemente più alti rispetto a quelli ottenibili con la sola diffusione di un AAS sintetico.

Conclusione:
Il DHT possiede una selettività d’azione e una capacità di transattivazione genica nei tessuti androgenici che nessun valore teorico di laboratorio per gli AAS sintetici riesce a catturare appieno. Pertanto, un AAS con un valore androgenico nominale di “500” sulla carta non significa necessariamente che causerà un’attività androgenica fisiologica nei tessuti bersaglio 5 volte superiore a quella del DHT.

Conformazione Recettoriale e Reclutamento dei Coattivatori/Corepressori:

• Ligandi diversi modificano la forma tridimensionale dell’AR in modi leggermente differenti. Questa variazione di forma determina quali cofattori trascrizionali (coattivatori o corepressori) vengono reclutati sul DNA. Poiché la presenza di questi cofattori varia tra muscolo scheletrico e prostata, molecole diverse mostrano una selettività tessutale differente (principio alla base anche dei SARM).
• Se l’AAS rappresenta la “chiave” che inserisce il segnale per accendere il motore (AR), la fosforilazione è l’acceleratore e il regolatore di flusso: determina la durata di permanenza del recettore nel nucleo, con quale forza recluta la macchina trascrizionale per la sintesi proteica e quando il recettore deve essere smaltito per fare spazio a nuove molecole di ligando.

I DHT derivati “must” per le bodybuilder e loro androgenicità

• Oxandrolone [Anavar®]

L’Oxandrolone è senzaltro l’AAS che più di tutti viene affiancato ad una preparazione femminile. Fortunatamente esistono ampi dati clinici e farmacologici che documentano gli effetti androgeni e di virilizzazione dell’Oxandrolone sulle donne. Pur essendo un AAS sintetico progettato per avere un rapporto anabolico/androgeno favorevole, mantiene comunque un’attività intrinseca di “agonista “messaggero androgenico” tramite il legame AR che può causare segni sensibili di mascolinizzazione, specie in caso di dosaggi elevati o terapie prolungate.

La soglia di sicurezza emersa dalla letteratura medica sull’Oxandrolone stabilisce che:

1. Dosi terapeutiche sicure (<0,05 – 0,06 mg/kg/die): In soggetti di sesso femminile trattati per la bassa statura, dosaggi inferiori a questa soglia mostrano effetti di virilizzazione modesti o clinicamente tollerabili.
2. Dosi superiori a 10mg al giorno: Determinano un aumento esponenziale del rischio di virilizzazione persistente, motivo per cui l’uso a scopi estetici o atletici (spesso a dosaggi molto più alti per incompetenza del “preparatore” e/o della atleta) espone a danni strutturali-somatici marcati, e non solo.

Soglie posologiche ed evidenze cliniche sull’Oxandrolone ed effetti virilizzanti:

• Dosaggi clinici standard (2,5 – 5 mg/die): In questa fascia terapeutica (utilizzata storicamente per stati di deperimento organico, recupero post-chirurgico o supporto nella perdita ponderale grave) il rischio di virilizzazione risulta minimo o assente nella maggior parte delle pazienti. Gli eventi avversi sono prevalentemente limitati a transitorie alterazioni lipidiche o minime alterazioni cutanee.
• Dosaggi di transizione (5 – 10 mg/die): A dosi prossime o pari a 10 mg al giorno, ma già con dosi >5mg/die, il margine di sicurezza androgenica comincia a ridursi. In studi clinici e osservazionali, a questi livelli compaiono i primi segni lievi di androgenizzazione, quali aumento della seborrea, acne, comparsa di irsutismo e lievi alterazioni del ciclo mestruale.
• Dosaggi con netta virilizzazione (>10 mg/die fino a 20mg/die): Il superamento della soglia dei 10mg/die (e in particolar modo a dosi di 15-20mg/die) mostra un’incidenza significativamente più elevata e consistente di segni manifesti di virilizzazione.

Tra questi rientrano:

• Abbassamento del timbro vocale (frequenza fondamentale ridotta per alterazione delle corde vocali)/irreversibile.
• Ipertrofia clitoridea (clitoridomegalia)/parzialmente irreversibile.
• Irsutismo marcato (distribuzione dei peli di tipo maschile su viso e corpo)/reversibile.
• Alopecia androgenetica (diradamento dei capelli con pattern maschile)/irreversibile.
• Amenorrea o oligomenorrea/reversibile con variabili.

Reversibilità degli effetti:
Come accennato, mentre le manifestazioni cutanee (acne, seborrea) e le alterazioni mestruali tendono a regredire con la sospensione del farmaco, la modificazione strutturale della laringe (approfondimento della voce) e la clitoridomegalia evidenziate ai dosaggi superiori a 10 mg/die, ma in alcuni casi già manifesti superata la soglia dei 5mg/die, mostrano frequentemente un carattere di parziale o totale irreversibilità.

In conclusione, tralasciando l’ignoranza della stragrande maggioranza dei “praparatori” [soprattutto italiani] con dosaggi prescritti che superano ogni logica di ottenimento del risultato prefissato e conservazione della femminilità e salute della atleta, a dosi accuratamente calibrate, l’Oxandrolone può dare all’utilizzatrice un ottimo supporto miotrofico e di miglioramento/mantenimento della forza e cambiamenti favorevoli nella composizione corporea [vedi effetti indiretti su lipolisi e termogenesi].
Visti i dosaggi efficaci richiesti e la peculiarità della molecola di bypassare in parte il primo passaggio epatico, un ciclo di Oxandrolone di 6-8 settimane può portare ad ottimi risultati nel ventaglio di dosaggio [da calibrare come detto sopra] tra i 2.5mg ed i massimo 10mg/die. Ricordarsi, però, che qualsiasi dose superiore a 10mg al giorno aumenterà notevolmente il rischio di virilizzazione e diventerà sempre più superfluo in rapporto al miglioramento ricercato.
Le dosi elevate (superiori a 10mg) non sono necessarie, poiché le Bikini hanno persino riportato risultati positivi assumendo dosi minime di 2,5mg al giorno; ciò significa che come aggiunta al ciclo in categorie più “hard” l’effetto additivo di 10mg/die risulterebbe più che ottimale oltre che conservativo per quanto concerne i sides androgenici.ù

• Stanozololo [Winstrol®]

Anche per lo Stanozololo, esistono solidi dati clinici storici e contemporanei su i suoi effetti androgeni nelle donne. I dati provengono sia dall’uso terapeutico approvato in passato per patologie specifiche come l’angioedema ereditario e l’osteoporosi post-menopausale, sia dal monitoraggio clinico della medicina dello sport e della tossicologia.

L’evidenza clinica dimostra che lo Stanozololo possiede un potenziale di virilizzazione significativamente più marcato e aggressivo rispetto all’Oxandrolone, anche a causa della sua bassa affinità per le proteine trasportatrici (SHBG), che lascia una quota elevatissima di ormone libero e attivo nel sangue.

Evidenze cliniche sui dosaggi e tollerabilità

Gli studi clinici hanno tracciato precise risposte biologiche in base alle dosi di Stanozololo somministrate:

1. Dosi minime terapeutiche (fino a 2mg/die): In trial storici su donne affette da angioedema ereditario o in studi su pazienti anziane debilitate (es. Studio Double-Blind su Stanozololo), dosi da 0,5mg a 2mg al giorno hanno mostrato una virilizzazione assente o minima nel breve periodo (6 mesi). Tuttavia, sul lungo termine (oltre i 12-24 mesi), anche a soli 2mg al giorno si sono registrate anomalie mestruali e iniziali segni di virilizzazione in una percentuale di pazienti.
2. Dosi terapeutiche standard (4mg – 6mg/die): In studi condotti sull’osteoporosi post-menopausale, l’uso di dosi superiori a 4mg al giorno ha aumentato drasticamente l’incidenza di effetti collaterali, con comparsa frequente di irsutismo e alterazioni della voce, oltre a un marcato impatto sulla salute epatica (innalzamento degli enzimi SGOT/AST) e sul profilo lipidico cardiovascolare.

Dosaggi elevati (≥10mg/die fino a 50mg/die in somministrazione iniettabile/orale):

• A questi livelli posologici, ampiamente documentati nella letteratura tossicologica ed endocrinologica (spesso associati ad usi extra-terapeutici o a vecchi protocolli oncologici/ematologici ad alto dosaggio), l’incidenza di virilizzazione severa diventa pressoché sistematica. I segni clinici includono i già prima citati effetti virilizzanti marcati.

In uno studio clinico di riferimento, la somministrazione orale di Stanozololo a basse dosi (0,2mg/kg di peso corporeo) ha causato una riduzione del 48,4% dei livelli di SHBG circolante in soli tre giorni.

Questa massiccia riduzione ha un effetto domino sul sistema endocrino femminile:

• Aumento del Testosterone libero e/o della frazione libera di altri AAS soggetti a legame con le SHBG: Poiché la SHBG funge da “chaperon” per il Testosterone endogeno (prodotto dalle ovaie e dai surreni), il crollo della SHBG lascia una quantità elevata di Testosterone endogeno o esogeno libero di circolare.
• Effetto androgeno amplificato: La donna si trova esposta contemporaneamente all’azione dello Stanozololo libero e a una quota insolitamente alta del proprio Testosterone endogeno o (eventualmente) di quello esogeno cosomministrato non più legato. Questo spiega perché i sintomi di virilizzazione, come la disfonia o l’irsutismo, compaiono molto più rapidamente e a dosaggi inferiori con lo Stanozololo rispetto ad altre molecole.

A proposito di SHBG e AAS in ambito enhanced, vi è un punto che occorre ribadire: livelli sovrafisiologici di androgeni causano una ridiuzione dei livelli di SHBG! In uno studio, un dosaggio di soli 200mg di Testosterone Enantato (144mg di Testosterone) alla settimana ha causato una riduzione dei livelli di SHBG di quasi la metà. In realtà è abbastanza comune osservare livelli bassi di SHBG negli utilizzatori di AAS, e tali livelli si aggirano intorno ai 10nmol/l. Questo avviene sia in caso di dose sovrafisiologica assoluta in mg che a dose con attività sovrafisiologica indipendente dai mg totali. In entrambi i casi, i dati clinici dimostrano che la soppressione avviene attivamente a carico della produzione epatica di SHBG.

In conclusione, è stato riscontrato che un tetto massimo di 5mg al giorno rappresentano una dose conservativa per evitare la virilizzazione. Qualsiasi dose superiore a 6mg o addirittura a 10mg al giorno causa problemi alle atlete, poiché supera i limiti favorevoli.

Se le donne decidono di assumere Stanozololo, si raccomanda di suddividere la dose a metà, assumendola a distanza di 12 ore l’una dall’altra. E’ stato osservato che ciò può ridurre il rischio di effetti collaterali, poiché le utilizzatrici non subiranno un picco improvviso di AAS liberi e attivi in un’unica somministrazione, mantenendo così livelli più stabili.

Dividendo le dosi, le utilizzatrici riceveranno un apporto costante che manterrà livelli di picco costantemente calmierati nel flusso sanguigno. Pertanto, in base alla esperienza nella ricerca sul campo, una dose di 2,5mg x 2 volte al giorno rappresenta un protocollo prudente ma efficace.

Per un soggetto di sesso femminile, la versione orale aumenta paradossalmente il rischio di virilizzazione acuta precoce a parità di milligrammi. Il crollo istantaneo della SHBG libera istantaneamente grandi quote di AAS attivo, amplificando gli effetti androgeni nel giro di pochissimi giorni dall’inizio dell’assunzione.

• Methenolone [Primobolan/Rimobolan®]

Ovviamente, anche per il Methenolone esistono dati clinici storici e pubblicazioni scientifiche sugli effetti virilizzanti (sia in forma di Methenolone Acetato per via orale che Methenolone Enantato per via parenterale) su pazienti di sesso femminile, derivanti principalmente dal suo impiego terapeutico tra gli anni ‘60 e ‘80.

• Profilo Clinico e Tollerabilità Femminile

Il Methenolone è stato ampiamente studiato in ambito oncologico (carcinoma mammario avanzato), ematologico (anemie refrattarie) e nella gestione di stati cachettici e sarcopenici, proprio per il suo favorevole (e relativo) rapporto anabolico/androgenico rispetto ad altri AAS.

• Effetti Virilizzanti Dose-Dipendenti: Nei trial clinici condotti su pazienti affette da carcinoma mammario (dove venivano somministrati dosaggi elevati, solitamente 100mg/settimana di Enantato o dosi orali quotidiane significative), gli studi condotti da ricercatori come Kennedy e Yarbro (1968) e altri gruppi europei hanno evidenziato la comparsa di segni di virilizzazione.

Tipi di Sintomi Registrati in questo frangente sono stati:

1. Irsutismo e acne
2. Voce promossa verso un timbro più grave (disfonia)
3. Ipertrofia clitoridea (clitoridomegalia)
4. Alterazioni o soppressione del ciclo mestruale

• Tollerabilità a Basso Dosaggio: Quando impiegato a dosaggi terapeutici inferiori o in popolazioni pediatriche/anziane (es. per il recupero di massa magra o osteoporosi), l’incidenza di virilizzazione è risultata nettamente inferiore rispetto a Testosterone, Nandrolone o Fluoxymesterone. La presenza del doppio legame C1-C2 e del gruppo 1-metile riduce l’interazione con il recettore androgeno nei tessuti target cutanei/piliferi rispetto ad altri DHT-derivati non modificati in tali loci strutturali dello scheletro carbossilico.

Negli studi clinici oncologici degli anni ‘60 e ‘70 sull’impiego del Methenolone per il trattamento del carcinoma mammario avanzato o metastatico nelle donne post-menopausa, venivano adottati dosaggi massivi per sfruttare l’azione antiproliferativa mediate dal recettore degli androgeni.

I dati clinici indicano parametri specifici sia per i dosaggi sia per la comparsa di effetti virilizzanti:

• Dosaggi Utilizzati negli Studi Clinici

1. Methenolone Enantato (Primobolan Depot – Via Intramuscolare):

• Protocollo Massivo (Cooperative Breast Cancer Group / Kennedy & Yarbro, 1968): I dosaggi impiegati arrivavano a 1200mg a settimana (spesso suddivisi in 400mg somministrati 3 volte a settimana).
• Protocolli Standard/Comuni: Negli studi europei (es. Notter et al., 1975), le dosi oscillavano tra 400mg e 1200mg a settimana.
• Fase di Mantenimento: In caso di remissione o per ridurre gli effetti collaterali, la dose veniva scalata a 100–200mg ogni 1-2 settimane.

2. Methenolone Acetato (Primobolan – Via Orale):

• Per il carcinoma mammario avanzato, i dosaggi orali testati erano compresi tra 100mg e 200mg al giorno (e in alcuni trial fino a 300mg/die per periodi prolungati).
  

Incidenza Percentuale della Virilizzazione in tale contesto terapeutico:

• Negli studi condotti con questi schemi posologici ad alto dosaggio, l’incidenza della virilizzazione è risultata estremamente elevata, superiore al 70–80% nelle pazienti trattate a lungo termine:

• Insorgenza Temporale: Nelle pazienti trattate con i dosaggi più elevati (1200mg/settimana di Methenolone Enantato), i primi segni di importante virilizzazione comparivano precocemente, solitamente entro 2-3 mesi dall’inizio della terapia.

Profili di Virilizzazione Registrati con queste modalità terapeutiche:

1. Irsutismo (peluria androgenica): ~70–80% delle pazienti.
2. Disfonia (abbassamento e promessa della voce): ~50–65% delle pazienti.
3. Acne e seborrea grave: ~40–60% delle pazienti.
4. Ipertrofia clitoridea e aumento della libido: ~30–50% delle pazienti.

• Differenze di Profilo Virilizzante Rispetto ad Altri Androgeni

Sebbene l’incidenza complessiva fosse elevata a causa dell’entità del dosaggio (fino a 1,2 grammi a settimana), le osservazioni dei ricercatori dell’epoca (come Notter, 1975 e Kennedy, 1968) evidenziarono che:

1. A parità di efficacia antitumorale rispetto al Testosterone Propionato, il Methenolone dimostrava una virilizzazione meno severa e più lenta nell’insorgenza.
2. I sintomi virilizzanti legati alla pelle e alla peluria mostravano una parziale o totale reversibilità riducendo il dosaggio o sospendendo il farmaco, mentre la modificazione del timbro vocale risultava persistente o irreversibile se il trattamento ad alte dosi si protraeva oltre i 3-6 mesi.

• Fattori di rischio: Soglia e accumulo

La progressione verso la virilizzazione è regolata da due variabili principali:

1. Dosaggio ematico: Superata la soglia terapeutica minima (storicamente impiegata nei rari protocolli clinici per l’anemia o il deperimento cronico), la specificità anabolizzante del farmaco si satura, accelerando la risposta androgenica.
2. Emivita della molecola: La versione iniettabile (Methenolone Enantato) possiede un’emivita e vita attiva piuttosto lunga. Questo rende difficile l’interruzione immediata dell’azione farmacologica ai primi segni di raucedine o irsutismo, aumentando il rischio che gli effetti diventino permanenti.

In definitiva, la dose standard per le donne in ambito enhanced dovrebbe attestarsi nel range dei 50–75mg al giorno, da assumere per un periodo generico di 6–8 settimane. Con queste modalità si è osservato un aumento ipertrofico lento e costante, con una riduzione contemporaneamente della b.f..

La biodisponibilità del Methenolone Acetato per via orale (noto commercialmente come Primobolan orale) è considerata bassa-moderata, stimata indicativamente intorno al 10-20%, sebbene non esistano studi farmacocinetici moderni che indichino una percentuale esatta e univoca.

La sua specifica struttura chimica gli permette di resistere al passaggio gastrico ed epatico, ma con una notevole dispersione della dose iniziale.

Dal momento che il Methenolone Acetato non è strutturalmente modificato tramite 17α-alchilazione, cosa che lo rende molto meno epatotossico rispetto ai farmaci 17α-alchilati. La presenza di un gruppo metile in posizione C1 e l’esterificazione con un gruppo acetato in C17 offrono una protezione parziale. Questa conformazione rallenta l’inattivazione da parte degli enzimi epatici, permettendo a una frazione del principio attivo di entrare intatta nella circolazione sistemica. Questo genera sia uno stress epatico inferiore che una biodisponibilità limitata dispetto agli AAS metilati in C17. Infatti, nonostante la protezione strutturale, il fegato degrada una porzione consistente della dose ingerita. Soltanto l’1,63% circa del farmaco viene escreto inalterato nelle urine, mentre il resto viene convertito in almeno 12 metaboliti differenti.

• A ciò occorre aggiungere gli altri parametri farmacocinetici e farmacodinamici chiave:

1. Tempo di picco plasmatico (Tmax): Rapido, solitamente entro 1-2 ore dall’assunzione orale.
2. Emivita biologica (t1/2): Breve, stimata tra le 6 e le 8 ore. Richiede somministrazioni giornaliere multiple per mantenere livelli plasmatici stabili.
3. Affinità con le SHBG: Studi di affinità di legame relativa (RBA) indicano che il methenolone ha circa il 16% dell’affinità di legame del Testosterone ed appena il 3% dell’affinità di legame del DHT, che è il legante naturale più affine alla SHBG.
4. Tendenza alla degradazione del 3-cheto gruppo: il Methenolone conserva una certa tendenza ad una significativa modifica del 3-cheto gruppo per via del enzima 3α-HSD che lo converte in una forma 3α-diol con un potenziale anabolizzante praticamente nullo.

Se si opta per la forma iniettabile [Methenolone Enantato] il dosaggio dovrebbe rimanere nel range dei 50-100mg/week con un punto soglia di tolleranza massima di 75mg/week per la maggior parte delle atlete per un totale di massimo 8 settimane. Il monitoraggio degli eventuali effetti virilizzanti deve essere attenta e accurata al fine di poter intervenire prontamente in caso di bisogno e richiesta interruzione della somministrazione. Uno dei vantaggi dell’uso iniettabile del Methenolone sembrerebbe essere quello di avere un impatto meno negativo sui livelli di colesterolo, anche se il grado di impatto non risulta sempre così apprezzabile. È molto improbabile che la pressione arteriosa aumenti vertiginosamente con l’uso del Methenolone, anche se le donne, tanto quanto gli uomini, dovrebbero monitorarla costantemente durante un ciclo.

• Drostanolone [Masteron®]

Dati clinici dettagliati derivanti dall’impiego del Drostanolone legato all’estere Propionato (storicamente noto con i marchi Masteril, Drolban o Masteron) nei protocolli oncologici condotti tra gli anni ‘60 e ‘70 per il trattamento del carcinoma mammario avanzato in donne post-menopausali, non mancano.
Poiché il Drostanolone è un derivato del DHT con caratteristiche strutturali date dalle modifiche molecolari rispetto alla sua molecola progenitrice presenta un impatto androgeno potenziale relativo favorevole (grazie soprattutto all’introduzione del gruppo 2α-metile). Venne sviluppato proprio per offrire un’alternativa terapeutica al Testosterone Propionato con un potenziale virilizzante ridotto. Tuttavia, nonostante ciò, i dati clinici storici evidenziano che la virilizzazione rimane un effetto collaterale dose- e tempo-dipendente.

• Effetti virilizzanti documentati in ambito clinico

Negli studi clinici nell’essere umano, il dosaggio oncologico standard era elevato, solitamente compreso tra 300mg e 400mg a settimana (somministrati generalmente come 100mg 3 volte a settimana per via intramuscolare di Drostanolone Propionato). A tali posologie:

• Incidenza e tollerabilità: Rispetto al Testosterone Propionato, il Drostanolone Propionato ha mostrato una frequenza nettamente inferiore e una minore gravità dei sintomi virilizzanti, rendendolo meglio tollerato dalle pazienti.

Manifestazioni lievi o moderate (frequenti nel medio termine):

• Ipersecrezione sebacea e acne.
• Ipertricosi / irsutismo (aumento della peluria su viso e corpo).
• Aumento della libido.

Manifestazioni marcate o irreversibili (frequenti nel lungo termine o a dosi elevate):

• Abbassamento/modificazione del tono della voce (disfonia da ispessimento delle corde vocali).
• Ipertrofia clitoridea (clitoridomegalia).
• Alopecia androgenetica (diradamento dei capelli con pattern maschile).

• Farmacodinamica ed effetto di soglia

1. Assenza di aromatizzazione: Essendo una molecola 5α-ridotta (struttura DHT), il Drostanolone non può essere convertito in estrogeni dal complesso enzimatico dell’aromatasi. Questo ne esclude effetti pro-estrogenici ma priva l’organismo femminile della contrapposizione protettiva dell’estradiolo sui recettori androgeni nei tessuti periferici.
2. Affinità recettoriale: Nonostante il suo indice androgenico relativo sia inferiore a quello del DHT nativo, il legame diretto con il recettore degli androgeni (AR) nel tessuto cutaneo, nei follicoli piliferi e nella laringe attiva in modo dose-dipendente la trascrizione dei geni responsabili dei caratteri sessuali secondari maschili.

• Reversibilità: Mentre le manifestazioni cutanee (acne, seborrea) tendono a recedere con la sospensione del farmaco, le alterazioni della struttura laringea (voce) e l’ipertrofia clitoridea mostrano un’elevata tendenza all’irreversibilità permanente se la somministrazione prosegue oltre la comparsa dei primi sintomi.

Nonostante il Drostanolone abbia all’apparenza delle similitudini con il Methenolone, i due AAS differiscono sensibilmente nelle loro potenzialità.

• Differenze Meccanistiche e Clinico-Farmacologiche

1. Modulazione Sistemica degli Estrogeni: Il Drostanolone possiede la capacità intrinseca ed estrinseca di contrastare gli effetti degli estrogeni, rendendolo utile per ridurre la ritenzione idrica sottocutanea, l’accumulo di liquidi e la comparsa generale di effetti estrogenici. Il Methenolone è direttamente blando in questo e le sue potenzialità di controllo dell’attività estrogenica sembrano a maggior carico dei suoi metaboliti.
2. Ritenzione Azotata e Mantenimento di Massa: Nonostante sia comune pensare che il Methenolone abbia un’efficienza sensibilmente superiore nel promuovere la sintesi proteica e la ritenzione di azoto in contesti di forte deficit calorico, la sua caducità nel subire la degradazione del 3-cheto gruppo, nonostante le modifiche del doppio legame in C1-C2 e la metilazione in C1 ne garantiscano una certa protezione, ne riduce il potenziale anabolizzante assoluto. Il Drostanolone, considerato per molto tempo un AAS “hardening” muscolare, per via della azione sulla densità per azione androgenica diretta, nella pratica ha mostrato discrete potenzialità anabolizzanti del tutto simili a quelle del Methenolone ma con dosaggi inferiori.

In definitiva, la pratica sul campo e le analisi svolte su cospicui gruppi di atlete monitorate durante l’uso, ha mostrato un ottimale efficacia, con un buon profilo preventivo della comparsa di effetti virilizzanti soprattutto marcati, in un range di dosaggio pari a 50-100mg di Drostanolone Propionato a settimana [pari a 41.5-83mg di Drostanolone] o 60-120mg di Drostanolone Enantato a settimana [pari a 43,2-86,4mg di Drostanolone].

• Nota sui sides cardiovascolari ed epatici:

1. Profilo Lipidico e Cardiovascolare: Entrambi alterano il profilo lipidico (riduzione sensibile del HDL, incremento di LDL/VLDL e Trigliceridi), ma il Drostanolone tende ad avere un impatto leggermente più marcato causa la sua maggiore anti-estrogenicità molecolare.
2. Tollerabilità Sistemica ed Epatotossicità: Il Methenolone orale, pur non essendo un AAS metilato in C17, sfrutta la metilazione in C1 per resistere al primo passaggio epatico, risultando però eccezionalmente ben tollerato dal fegato rispetto ai classici orali con 17α-alchilati data la bassa resistenza metabolica posta dal suo peculiare tipo di metilazione.

• Oxymetholone [Anadrol®]

Tra i derivati del DHT, l’Oxymetholone presenta alcune caratteristiche decisamente particolari per un AAS, anche se confrontato con una “stranezza” (intesa tra gli AAS strutturalmente intesa) come lo Stanozololo visto in precedenza.

Come altri AAS, l’Oxymetholone è un agonista del AR sebben mostri un’affinità significativamente inferiore se confrontata con il Testosterone o il DHT. Nonostante la scarsa affinità recettoriale diretta, mostra una potenza anabolizzante eccezionalmente alta nei tessuti bersaglio. Questo fenomeno avviene grazie a meccanismi non mediati esclusivamente dal legame classico con l’AR (meccanismi non genomici e/o interazioni recettoriali secondarie).

L’Oxymetholone non è un substrato soggetto alla 5α-reduttasi (poiché è già 5α-ridotto) ed è un substrato debole della 3α-idrossisteroide deidrogenasi (3α-HSD); pertanto presenta un elevato potenziale anabolizzante e una ridotta attività androgenica.

Sebbene l’Oxymetholone non sia soggetto ad aromatizzazione, sia direttamente che indirettamente per via dei suoi principali metaboliti, presenta una attività agonista diretta dei recettori degli estrogeni. Questa attivazione intrinseca spiega gli effetti collaterali di natura estrogenica (come la forte ritenzione idrica e la possibile ginecomastia) riscontrati durante il suo utilizzo, senza che avvenga una reale conversione in E2.

Giova ricordare che, l’Oxymetholone non possiede un’affinità di legame (RBA) elevata o classica per l’ER, ma agisce come un agonista funzionale efficace in grado di attivarli in modo diretto o indiretto.

• La natura della sua affinità estrogenica si articola in tre aspetti fondamentali:

1. Attivazione intrinseca (Agonismo Diretto)

Sebbene i normali derivati del DHT non abbiano alcuna affinità per i ER (poiché manca loro l’anello A fenolico tipico degli estrogeni), la peculiare modifica strutturale dell’Oxymetholone (il gruppo 2-idrossimetilene) permette alla molecola stessa o ai suoi metaboliti di legarsi direttamente e attivare i recettori ER (in particolare la variante ERα). Nonostante l’affinità biochimica pura sia considerata medio-bassa rispetto all’E2, la sua efficacia biologica è notevole a causa dei dosaggi milligrammici elevati in cui viene tipicamente assunto.

2. Ipotesi della modulazione metabolica

Oltre al legame diretto, la ricerca suggerisce che l’Oxymetholone possa interferire con il metabolismo epatico degli estrogeni. Alterando o inibendo gli enzimi deputati alla disattivazione degli estrogeni, il farmaco può causare un aumento locale o sistemico dei livelli di estrogeni, amplificando l’attivazione dei recettori ER.

Nota farmacologica: Poiché il meccanismo non coinvolge l’enzima Aromatasi, l’uso di inibitori dell’Aromatasi (come l’Anastrozolo o il Letrozolo) risulta, ovviamente, totalmente inefficace per contrastare l’attività estrogenica dell’Oxymetholone. Per bloccare questa attività recettoriale è necessario l’utilizzo di un SERM come il Tamoxifene o il Raloxifene, che competono direttamente per il sito di legame sull’ER.

Sebbene l’Oxymetholone non mostri un’affinità progestinica diretta rilevante al pari dei derivati del 19-nortestosterone (come il Trenbolone o il Nandrolone), la sua spiccata attivazione estrogenica stimola la trascrizione dei recettori del progesterone e può aumentare l’espressività e la secrezione della Prolattina [i cui livelli sono sensibili alle alterazioni ormonali soprattutto del E2 e/o della sua attività “mimica” come avviene con l’Oxymetholone], potenziando sinergicamente lo sviluppo di ginecomastia e la ritenzione idrica nei tessuti bersaglio.

Anche per l’Oxymetholone i dati clinici storici e documentazione farmacologica dettagliata sugli effetti virilizzanti nelle donne, derivanti dal suo impiego terapeutico in endocrinologia ed ematologia (principalmente per il trattamento dell’anemia aplastica e di stati di grave deperimento organico) non mancano.

Incidenza e Fattori Dose-Dipendenti nell’incidenza di comparsa di virilizzazione con la somministrazione di Oxymetholone:

• Rapporto di virilizzazione: Nei trial clinici condotti per periodi prolungati (3-6 mesi) a dosaggi terapeutici ematologici (spesso compresi tra 1 e 2mg/kg/die o fino a 50mg/die), l’incidenza della virilizzazione si attesta come frequente (entro il 10% a 50mg/die e >10% con tarature di dosaggio di 2mg/Kg/die).
• Irreversibilità: I foglietti illustrativi approvati dalle autorità regolatorie (come la FDA per Anadrol-50) e la letteratura medica sottolineano che le alterazioni virilizzanti — in particolare il cambio di timbro vocale e la clitoridomegalia — tendono a diventare irreversibili se il farmaco non viene sospeso tempestivamente ai primissimi segnali.

L’Oxymetholone, paradossalmente, per dose efficace minima, conserva un potenziale androgenico leggermente inferiore a quello del Methenolone e un potenziale di alterazione dei caratteri sessuali secondari a dosaggi 5 volte superiori rispetto al dosaggio minimo manifestante l’effetto con l’Oxandrolone, e ciò per via delle sue peculiarità di legame e attività non genomica. L’Oxymetholone esercita la sua attività androgena per lo più attraverso un suo metabolita, il Mestanolone.

Infatti, il gruppo idrossimetilenico in posizione C2 dell’Oxymetholone può essere scisso per formare il Mestanolone (17α-methyl-dihydrotestosterone o 17α-methyl-DHT), che contribuisce agli effetti dell’Oxymetholone e che rappresenta il principale metabolita androgenico attivo dell’Oxymetholone.

• Meccanismo di formazione: L’Oxymetholone (2-idrossimetilene-17α-metil-DHT) subisce una scissione ossidativa e decarbossilazione epatica sul gruppo 2-idrossimetilene dell’anello A, convertendosi nella forma priva del gruppo in posizione C-2.

Non è determinabile un tasso di conversione percentuale unico a causa di:

• Vie metaboliche concorrenti: La conversione in Mestanolone rappresenta solo una delle rotte di biotrasformazione di Fase I dell’Oxymetholone. Una quota rilevante della molecola viene trasformata in metaboliti acidi e seco-steroidi privi di attività androgenica (come l’acido 2,3-seco-5α-androstan-2,3-dioico), in derivati idrossilati o in epimeri al C-17.
• Eliminazione e Fase II: Un’importante frazione della sostanza viene direttamente glucuronata ed escreta per via urinaria senza passare per la conversione intermedia in Mestanolone.
• Variabilità farmacocinetica: I parametri di eliminazione e i rapporti tra metaboliti variano notevolmente da individuo a individuo.

Implicazioni Cliniche:

• Data la parziale percentuale di Oxymetholone che si trasforma in Mestanolone, sebbene quest’ultimo è un androgeno puro, non aromatizzabile e con un’elevata affinità recettoriale, l’androgenicità del Oxymetholone rimane contenuta. La presenza del Mestanolone in circolo può diventare un problema in seguito a dosaggi elevati di Oxymetholone. La quota statisticamente maggiore di Mestanolone convertito si andrà a sommare all’azione intrinseca della molecola progenitrice non metabolizzata, contribuendo in modo determinante alla maggior comparsa di effetti virilizzanti nelle donne.

L’Oxymetholone possiede un’affinità di legame estremamente bassa per le SHBG. Questa caratteristica farmacocinetica ha un impatto determinante sulla sua potenza biologica e sulla sua interazione con altre vie metaboliche e ormonali.

Poiché l’Oxymetholone praticamente non si lega alle SHBG, si verificano due fenomeni simultanei:

• Massima quota libera: Quasi il 100% dell’Oxymetholone che entra nel flusso ematico rimane in forma “libera” (non legata a proteine di trasporto). Solo la quota libera può attraversare le membrane cellulari e attivare i recettori. Questo spiega in parte perché il farmaco è così potente per concentrazione a livello cellulare nonostante la sua bassa affinità per il recettore degli androgeni.
• Spostamento del Testosterone: Anche se l’Oxymetholone ha una bassa affinità per la SHBG, a dosaggi terapeutici elevati (100-150mg) riesce comunque a occupare o interferire indirettamente con i siti di legame della proteina. Questo meccanismo “compete” con il Testosterone (o altri AAS co-somministrati contemporaneamente e soggetti a legame con le SHBG) per il legame con la SHBG, aumentandone la frazione libera e biologicamente attiva nel sangue.
• Riduzione della sintesi epatica di SHBG: le concentrazioni elevate che si raggiungono a livello epatico per via della metilazione in C17 porta ad una segnalazione all’organo finalizzata al ridurre drasticamente la sintesi e la secrezione di SHBG nel sangue.
  Il crollo dei livelli circolanti di SHBG amplifica ulteriormente l’effetto anabolizzante e androgeno complessivo di qualsiasi AAS soggetto alle SHBG presente nel sistema.
  

Nonostante vi sia stato in passato un consenso generale sul fatto che l’Oxymetholone non fosse adatto per le donne poiché provocava effetti collaterali gravi negli uomini (alcuni dei quali androgenici) negli ultimi decenni il trend è cambiato grazie alla ricerca e constatazione sul campo. C’è da dire, per onestà, che uno dei primi ad applicare l’Oxymetholone nelle preparazioni femminile fu Dan Duchaine. La culturista Denise Rutkowski, quando era seguita da Dan , aveva nela sua preparazione “Bulk” 25mg/die di Oxymetholone. Questo dosaggio, seppur inferiore allo standard terapeutico minimo di 50mg/die per le pazienti di sesso femminile, garantiva un elevata attività miotrofica, una controllata e del tutto contenuta attività androgena accompagnata dal minimo dis-confort dovuto a possibili incrementi nella ritenzione idrica.

Ricordiamoci che, sebbene la statistica nella virilizzazione segua sempre andamenti dose-tempo dipendenti, l’Oxymetholone rimane uno dei pochi AAS oggetto di studi in cui le donne sono state sottoposte a dosi elevate senza manifestare grave virilizzazione in tempi moderati di esposizione. In uno studio, sono stati somministrati fino a 150mg di Oxymetholone al giorno per 30 settimane a pazienti di sesso femminile e nessuna di loro ha mostrato segni di sensibile mascolinizzazione [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8785183]. Ora, considerate la dose efficace di 25mg/die e tempi contenuti di somministrazione pari a 6-8 settimane… è facile comprendere che il potenziale virilizzante è di gran lunga sotto un ottimale margine di controllo.

Anche Bill Roberts (Ph.D.) condivide la sua esperienza con l’Oxymetholone:

«5 mg di Anavar equivalgono all’incirca a 25mg di Anadrol in termini di rischio di virilizzazione.»

Le competenze e l’esperienza di Bill Roberts (insieme ai miei studi e osservazioni aneddotiche) suggeriscono che l’Oxymetholone possa effettivamente essere uno dei migliori AAS per le donne.

L’errata convinzione che i cicli di Oxymetholone non siano adatti alle donne può essere attribuita alla mancanza di conoscenze pratiche nel mondo del bodybuilding riguardo agli effetti degli AAS sulle donne. Ciò è dovuto al fatto che gli AAS sono meno comunemente utilizzati tra le donne, con conseguente minore diffusione di esperienze personali nella comunità del fitness e ancora meno lucidità nel valutare l’effetto di una singola molecola prima della eventuale valutazioni in contesti che presentano variabili iatrogene incrociate.

In questa disamina sui DHT derivati usati nelle atlete ed il loro profilo di “idoeneità”, una menzione dovrebbe andare alla folle applicazione del Mesterolone [Proviron] in tale contesto.

I dati clinici ufficiali sull’uso del Mesterolone nelle donne sono estremamente limitati e il farmaco non è approvato per l’uso medico nella popolazione femminile. Il Mesterolone è praticamente un androgeno puro sintetico ed estremamente potente in quanto ad androgenicità, derivato dal DHT.

In passato (principalmente tra gli anni ’70 e ’90), gli androgeni venivano talvolta testati o impiegati in modo “off-label” anche nelle pazienti di sesso femminile per scopi specifici, ma la ricerca sul Mesterolone si è poi interrotta a favore di molecole più sicure:

• Depressione e disturbi dell’umore: Alcuni piccoli studi clinici in passato hanno valutato il mesterolone per il trattamento degli stati depressivi, della distimia o della perdita di motivazione. Sebbene in rari casi clinici si fosse notato un parziale miglioramento dell’umore e della libido, gli effetti collaterali virilizzanti ne hanno bloccato qualsiasi sviluppo terapeutico per le donne.
• Supporto oncologico (Tumore al seno): Storicamente, gli androgeni non aromatizzabili (che non si convertono in estrogeni) venivano studiati come terapia palliativa o di supporto in alcune forme di cancro al seno in fase avanzata o per contrastare il catabolismo severo (perdita di massa muscolare) nei malati oncologici. Anche in questo caso, la ricerca medicina ha scartato il Mesterolone in favore di molecole o altri farmaci molto più contenuti nella virilizzazione potenziale e selettivi.

Nonostante la biodisponibilità orale del Mesterolone si stimata intorno al 3%, quindi decisamente bassa, gli effetti virilizzanti emergono nel giro di poche settimane di assunzione da parte di soggetti di sesso femminile e a dosaggi minimi terapeutici pari a 25mg/die [media di assorbimento effettivo di 750mcg di Mesterolone].

La sua applicazione in una preparazione femminile ha meno senso di quanto ne possa avere per un uomo… con l’aggravante del marcato effetto virilizzante avente componenti irreversibili e relativamente rapide nella comparsa.

• Methyldrostanolone [Superdrol®]

Il Methyldrostanolone, noto anche come 2α,17α-dimetil-5α-diidrotestosterone (2α,17α-dimetil-DHT) o come 2α,17α-dimetil-5α-androstan-17β-ol-3-one, è uno steroide androstanico sintetico e un derivato 17α-alchilato del DHT. Più precisamente, siamo difronte ad una molecola di Drostanolone metilata in C-17. La differenza fondamentale con il Drostanolone risiede proprio nella presenza del gruppo metile in C-17α, una modifica strutturale che ne trasforma radicalmente la farmacocinetica, la modalità di assunzione e il profilo di sicurezza della molecola.

La struttura chimica del Methyldrostanolone (17alpha-methyl-2alpha-methyl-5alpha-dihydrotestosterone) presenta elementi precisi che ne determinano l’azione biologica:

1. Scheletro di base: Deriva dal 5alpha-diidrotestosterone (DHT), un ormone che non può subire l’aromatizzazione in estrogeni.
2. Gruppo 2-alpha-metile: Questa aggiunta aumenta significativamente la stabilità metabolica della molecola e ne incrementa la resistenza all’enzima 3-alpha-idrossisteroide deidrogenasi, potenziando l’effetto anabolizzante sul tessuto muscolare.
3. Gruppo 17-alpha-metile (Alchilazione C17-aa): L’introduzione del gruppo metile sul carbonio 17 permette alla molecola di superare indenne il primo passaggio epatico. Questa caratteristica rende il composto altamente biodisponibile per via orale.

• Confronto Strutturale e Funzionale: Methyldrostanolone vs Drostanolone

Sebbene le due molecole siano strettamente correlate, la singola variazione sul carbonio 17 altera completamente il metabolismo/attività del farmaco nell’organismo.

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• Spiegazione delle principali differenze molecolari:

1. Biodisponibilità e via di somministrazione

Il Drostanolone non è protetto contro il metabolismo epatico; per questo motivo deve essere esterificato (legato a un acido grasso come il propionato) e iniettato nei muscoli per evitare la distruzione immediata da parte del fegato. Il Methyldrostanolone, grazie all’alchilazione C17-alpha, resiste ai succhi gastrici e agli enzimi epatici, permettendo l’assunzione sotto forma di compresse orali.

2. Impatto sul fegato (Epatotossicità)

Il Drostanolone non affatica il fegato poiché non possiede la struttura alchilata. Al contrario, il Methyldrostanolone esercita una fortissima pressione sugli epatociti. Il consumo prolungato o a dosaggi elevati di composti 17-alpha-alchilati è associato a ittero colostatico, alterazione transaminasica e potenziale danno d’organo.

3. Potenza anabolizzante

L’aggiunta del gruppo metile in C-17alfa non serve solo a garantire la biodisponibilità orale, ma modifica anche la configurazione spaziale della molecola. Ciò aumenta l’affinità di legame con il recettore androgeno e amplifica l’indice anabolizzante rispetto al Drostanolone standard, traducendosi in una capacità di sintesi proteica e di ritenzione di azoto estremamente più marcata a parità di milligrammi.

4. Attività estrogenica e androgenica

Entrambi i composti non aromatizzano (non si convertono in estrogeni) a causa della loro derivazione dal DHT, escludendo effetti collaterali come la ginecomastia o la ritenzione idrica sistemica. Tuttavia, il Methyldrostanolone mostra un profilo androgenico fortemente accentuato a livello recettoriale periferico, aumentando il rischio di alopecia androgenetica, acne e virilizzazione con una soglia di dose-risposta inferiore.

Non esistono dati clinici ufficiali sugli effetti del Methyldrostanolone sulle donne, poiché la molecola non è mai stata approvata per l’uso medico umano né commercializzata dall’industria farmaceutica. Descritta per la prima volta nella letteratura scientifica nel 1959, è rimasta una sostanza dimenticata fino ai primi anni 2000, quando è stata introdotta nel mercato degli integratori da banco come “proormone/DS”.

Tuttavia, le evidenze biochimiche e i dati aneddotici derivanti dall’abuso in ambito sportivo evidenziano un rischio di virilizzazione eccezionalmente elevato e irreversibile per l’organismo femminile, smentendo la percezione diffusa che lo considera un composto “attenuato” e addirittura con un profilo di rischio virilizzante inferiore all’Oxandrolone.

• “Falso Mito” del basso impatto

Nei fallaci test biologici comparativi standardizzati (pubblicati nel testo di riferimento Vida’s Androgens and Anabolic Agents), il Methyldrostanolone mostra parametri teorici apparentemente favorevoli se paragonati al Methyltestosterone:

• Capacità anabolizzante orale: 400% rispetto al Testosterone.
• Capacità androgena orale: 20% rispetto al Testosterone.

Questo genera un rapporto terapeutico (Q-ratio) pari a 20, un valore nominalmente altissimo che porta all’errata convinzione che il farmaco esprima scarsi effetti mascolinizzanti. Nella realtà biologica della fisiologia femminile, questo dato teorico decade per via della struttura stessa della molecola.

• Meccanismi biochimici della virilizzazione nelle donne

1. Natura di derivato del DHT e similitudini strutturali conservate:
   Il Methyldrostanolone è una molecola strutturalmente 5-α-ridotta (deriva dal Drostanolone, a cui è stato aggiunto un gruppo metile in C-17 per renderlo attivo oralmente). Essendo già ridotto, non può essere aromatizzato in estrogeni e come il suo substrato di sintesi modificato [vedi Drostanolone] presenta una attività anti-estrogenica sia diretta che indiretta. Nelle donne, in caso di monoterapia con questa molecola, l’assenza praticamente totale di attività recettoriale estrogenica compensatoria lasciando una attività AR massiva, accelerando i processi di mascolinizzazione.
2. Elevatissima affinità di legame ed effetto dose-dipendente:
   Poiché il composto è estremamente potente in termini assoluti, le dosi minime necessarie per innescare un grado di anabolismo muscolare apprezzabile sono alla soglia di tolleranza androgenica del corpo femminile. I recettori androgeni della pelle, dei follicoli piliferi e della laringe vengono saturati rapidamente.

In passato, fuorviati da valutazioni parziali e non contestualizzate sulla androgenicità relativa delle molecole proveniente da dati raccolti per via di test su animali, si affermava che 5mg di Methyldrostanolone fornissero un effetto androgenico più debole di 10mg di Oxandrolone e con una ridotta probabilità di sperimentare effetti mascolinizzanti. Peccato, però, che la pratica sul campo ha mostrato tutti i limiti in senso di attenuazione androgenica del Methyldrostanolone dati dalle sue caratteristiche strutturali e da ciò che ne consegue.

Le atlete dovrebbero raramente superare i 5mg/die i quali, come incidenza statistica, hanno in realtà lo stesso potenziale virilizzante di 10mg/die di Oxandrolone con un potenziale miotrofico pressochè simile.

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Nota sui sides generali: è ovvio che i sides a carico della lipidemia ematica, Omocisteina, HCT, epatotossicità sono comunque presenti sebbene le dosi ridotte utili nelle atlete permettono un margine di utilizzo, se accompagnate da una adeguata gestione dell’Harm Reduction, temporalmente più esteso rispetto al tempo utile di queste molecole in ambito maschile.

Nota bonus su Androgeni e stimolo lipolitico/termogenico

Spesso, che si parli di bodybuilder maschi o femmine, si cita l’effetto sulla riduzione della body fat attribuito all’uso degli AAS, in special modo quelli “dry”, derivati dal DHT.

Gli ormoni androgeni stimolano la lipolisi e la produzione di calore (termogenesi) agendo sia a livello cellulare diretto sul tessuto adiposo, sia indirettamente tramite la modulazione del sistema nervoso e dell’asse metabolico-energetico.

1. Meccanismo di Stimolazione della Lipolisi
   

La lipolisi è l’idrolisi dei trigliceridi conservati negli adipociti in acidi grassi liberi (FFA) e glicerolo. Gli androgeni (come il Testosterone e il DHT) la regolano attraverso quattro vie principali:

• Up-regulation dei recettori beta-adrenergici (β1 e β2): L’interazione dell’androgeno con il AR trasloca nel nucleo e incrementa la trascrizione genica dei recettori β-adrenergici sulla membrana degli adipociti. Questo rende il tessuto adiposo significativamente più sensibile alle catecolamine (adrenalina e noradrenalina), amplificando la cascata del legame Gs\Adenilato Ciclasi\cAMP/PKA.
• Aumento dell’espressione delle lipasi chiave: La PKA attiva direttamente due enzimi fondamentali: ATGL (Adipose Triglyceride Lipase), che catalizza la prima fase di scissione dei trigliceridi. HSL (Hormone-Sensitive Lipase), mediante fosforilazione. Gli androgeni ne aumentano la sintesi proteica e la densità cellulare.
• Inibizione della Lipoproteina Lipasi (LPL): Gli androgeni sopprimono l’attività della LPL viscerale e sottocutanea. Questo riduce la capacità dell’adipocita di riassorbire i chilomicroni e le VLDL circolanti, ostacolando l’accumulo di nuovi trigliceridi (antilipogenesi).
• Soppressione della differenziazione adipocitaria: Interferendo con la via di segnalazione Wnt/β-catenina e sopprimendo la trascrizione del fattore PPARγ (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma), gli androgeni inibiscono la conversione delle cellule staminali mesenchimali in nuovi adipociti maturi.

2. Meccanismo di Stimolazione della Termogenesi

• La termogenesi avviene principalmente attraverso l’attivazione del tessuto adiposo bruno (BAT) e il fenomeno di “browning” del tessuto adiposo bianco (WAT).
• Up-regulation della Proteina Disaccoppiante 1 (UCP1): L’attivazione mediata da AR e dalla via adrenergica (PKA-p38 MAPK) trascrive e attiva la proteina UCP1 (Termogenina) presente sulla membrana mitocondriale interna delle cellule adipose brune e rosate (browning). UCP1 “cortocircuita” il gradiente protonico mitocondriale: l’energia derivante dalla catena di trasporto degli elettroni viene dissipata direttamente sotto forma di calore anziché essere utilizzata per sintetizzare ATP.
• Aumento della Biogenesi Mitocondriale: Gli androgeni promuovono l’espressione del coattivatore trascrizionale PGC-1α (PPARγ/Coactivator-1α), che stimola la replicazione dei mitocondri e ne aumenta la densità all’interno del tessuto adiposo.
• Attivazione del Sistema Nervoso Simpatico (SNS) Ipotalamico: A livello centrale, gli androgeni agiscono sui recettori AR situati nell’area preottica e nell’ipotalamo ventromediale (VMH). Questo segnale incrementa il tono simpatico centrale efferente diretto verso il BAT e il tessuto muscolare scheletrico, aumentando il dispendio energetico a riposo (BMR).
• Incremento del turnover proteico muscolare: L’effetto anabolico scheletrico degli androgeni aumenta la massa magra totale e accelera il turnover sintesi/degradazione delle proteine muscolari, un processo metabolico termogenicamente dispendioso che eleva la temperatura corporea e il consumo calorico basale.
• L’azione degli androgeni presenta una marcata dimorfia regionale tra tessuto adiposo viscerale (VAT) e tessuto adiposo sottocutaneo (SAT). Il tessuto viscerale mostra una sensibilità metabolica agli androgeni nettamente superiore rispetto al sottocutaneo.

1. Differenze nell’Azione Lipolitica (VAT vs SAT)

La capacità degli androgeni di stimolare la lipolisi è significativamente più marcata nel tessuto adiposo viscerale grazie a precise caratteristiche recettoriali ed enzimatiche:

Densità dei Recettori Androgeni (AR): Il VAT esprime una densità di recettori androgeni (AR) significativamente maggiore rispetto al SAT. Di conseguenza, l’azione trascrizionale diretta degli androgeni sulla sensitivizzazione adrenergica è amplificata a livello viscerale.

• Espressione dei Recettori β1 e β2 Adrenergici: L’up-regulation mediata dagli androgeni sui recettori \beta-adrenergici è molto più pronunciata negli adipociti viscerali. Nel SAT, la densità dei recettori antilipolitici \alpha_2-adrenergici è naturalmente più alta, opponendo una resistenza fisiologica maggiore alla lipolisi indotta da stimoli adrenergici.
• Inibizione della Lipoproteina Lipasi (LPL): Gli androgeni sopprimono l’attività della LPL in modo preferenziale nel VAT. L’effetto netto nel distretto viscerale è un forte blocco dell’accumulo di nuovi lipidi accoppiato a un’elevata mobilitazione dei trigliceridi stoccati. Nel SAT l’inibizione della LPL è più moderata.
• Turnover degli Acidi Grassi: Gli acidi grassi liberi (FFA) rilasciati dal VAT vengono immessi direttamente nel circolo portale verso il fegato, stimolando l’ossidazione lipidica e la gluconeogenesi, mentre quelli del SAT vengono immessi nel circolo sistemico.

2. Differenze nell’Azione Termogenica e “Browning”

La risposta termogenica varia profondamente in base alle caratteristiche strutturali dei due depositi:

• Attitudine al Browning (WAT-to-BAT conversion): Il tessuto adiposo sottocutaneo (specialmente quello inguinale/anteriore) possiede una predisposizione genetica ed epigenetica nettamente superiore a sviluppare adipociti “beige” in risposta all’attivazione della via AR\PGC-1α\UCP1.
• Espressione di UCP1: L’induzione dell’espressione della proteina disaccoppiante 1 (UCP1) mediata dagli androgeni e dal tono simpatico è visibilmente più elevata nel SAT “imbianchito” (beiging) rispetto al VAT, rendendo il sottocutaneo il sito primario della dissipazione termica diretta da browning.
• Attività Vascolare e Mitocondriale: Sebbene il VAT abbia un tasso metabolico basale più alto e una maggiore vascolarizzazione, la conversione termogenica strutturale (aumento della densità mitocondriale per cellula) guidata dagli androgeni si verifica con maggiore intensità nel deposito sottocutaneo.

4-Chlordehydromethyltestosterone [Oral Turinabol®] – La molecola venuta dall’Est.

Nella storia dello studio e sviluppo degli AAS pochissime molecole possono vantare una specificità sportiva e femminile come quella del Oral Turinabol.

Il 4-Chlorodehydromethyltestosterone (noto commercialmente come Oral Turinabol®) è un derivato del Methandrostenolone [Dianabol®] che unisce le modifiche strutturali di quest’ultimo e del 4-chlorotestosterone [Clostebol].

La molecola fu sintetizzata per la prima volta dal chimico Albert Stachowiak per conto della Jenapharm, un’azienda farmaceutica statale della Germania Est (DDR). Il brevetto venne registrato nel 1961. Il farmaco entrò ufficialmente in commercio nel 1965 per scopi terapeutici legati al recupero da gravi traumi e al deperimento muscolare. Ben presto, l’Oral Turinabol divenne il pilastro centrale del programma di doping sistematico gestito dal governo della Germania dell’Est. Venne somministrato segretamente a circa 10.000 atleti olimpici (soprattutto nel nuoto e nell’atletica leggera), spesso camuffato da compresse vitaminiche. La DDR riuscì così a dominare i medaglieri internazionali per due decenni.

La formula chimica del 4-Chlorodehydromethyltestosterone è C₂₀H₂₇ClO₂. La sua struttura si basa su una complessa “ibridazione” tra il Methandrostenolone e il 4-chlorotestosterone, ottenuta modificando lo scheletro del Testosterone in tre punti critici:

1. Il doppio legame tra i carboni 1 e 2 (derivato dal Dianabol):
   Questa modifica altera la geometria tridimensionale dell’anello A del nucleo steroideo. Riduce notevolmente l’affinità della molecola verso l’enzima 5-alfa-reduttasi, impedendo la conversione in un metabolita più androgeno. Al contempo, sposta nettamente il rapporto terapeutico verso l’effetto anabolizzante (sintesi proteica).
2. L’aggiunta del gruppo metile in posizione 17-alfa (C-17α alchilazione):
   L’inserimento di un gruppo metile (-CH₃) sul carbonio 17 protegge la molecola dalla rapida disattivazione da parte del fegato durante il primo passaggio digestivo. Ciò garantisce una elevata biodisponibilità per via orale, permettendo l’assunzione in pillole anziché tramite iniezione intramuscolare.
3. L’atomo di Cloro sul carbonio 4 (derivato dal Clostebol):
   Questa è la modifica cruciale che differenzia strutturalmente il Turinabol dal comune Dianabol. La presenza del cloro in posizione 4 blocca completamente l’interazione con l’enzima Aromatasi. Di conseguenza, la molecola non può subire la conversione in estrogeni (E2).

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I dati clinici e farmacologici sul 4-clorodeidrometiltestosterone evidenziano una netta e intenzionale dissociazione tra gli effetti anabolizzanti e quelli androgenici, caratteristica che lo distingue da molti altri AAS. Il farmaco è stato infatti formulato specificamente per ridurre al minimo l’androgenicità mantenendo una discreta efficacia sui tessuti muscolari.

Rispetto al Testosterone, non soltanto i fallaci test biologici standardizzati attribuiscono al 4-clorodeidrometiltestosterone un impatto androgenico estremamente basso, tanto da essere irrilevante a dosaggi inferiori a 20mg/die. Questa proprietà deriva dalla sua struttura chimica, che unisce le caratteristiche del Methandrostenolone all’aggiunta di un atomo di cloro in posizione C-4. Questa specifica alterazione impedisce alla molecola di interagire fortemente con l’enzima 5-alfa-reduttasi e riduce drasticamente l’affinità di legame con i recettori androgeni della pelle e della prostata.

• Effetti Androgenici Clinici Osservati

Nonostante il profilo spiccatamente anabolizzante, l’Oral Turinabol possiede comunque una attività androgena “residuale” che si manifesta in modo dose-dipendente:

1. Basso tasso di virilizzazione nelle donne: Durante il suo utilizzo clinico originario nella DDR, studi ed applicazioni su popolazioni pediatriche e femminili dimostrarono una tollerabilità superiore rispetto ad altri AAS. I tipici effetti collaterali androgenici femminili (come l’irsutismo, l’abbassamento della voce e la clitoridomegalia) comparivano molto più raramente e solo a dosaggi elevati.
2. Minori effetti cutanei e piliferi nei maschi: Rispetto a steroidi più androgenici, i dati storici e la letteratura scientifica evidenziano una minore incidenza di acne grave, pelle grassa e accelerazione della calvizie androgenetica (alopecia) a dosi terapeutiche standard.
3. Impatto sulla prostata ridotto: Il rischio di ipertrofia prostatica benigna indotta dal farmaco è clinicamente inferiore se paragonato ad agenti altamente androgenici o convertibili in DHT.

• Altri Meccanismi ed Effetti Clinici Correlati

I dati di farmacocinetica e biochimica clinica evidenziano altri due elementi cruciali associati alla sua somministrazione:

• Affinità con le SHBG e riduzione della sintesi epatica per via della risposta all’attività AR sovrafisiologica: Il Turinabol possiede un’elevata capacità di competere e legarsi alla SHBG oltre che causarne una riduzione nella sintesi epatica. Questo legame “occupa” la SHBG con una simultanea riduzione ematica, determinando un aumento clinico degli AAS liberi soggetti al legame ed eventualmente co-somministrati, amplificando indirettamente l’efficacia globale del profilo ormonale.
• Assenza di aromatizzazione: Grazie alla sostituzione con il cloro in C-4, la molecola non è in grado di convertirsi in estrogeni tramite l’enzima Aromatasi. Ciò azzera gli effetti collaterali estrogenici diretti (come la ritenzione idrica idiopatica o l’ipertensione da accumulo di fluidi), sebbene la co-somministrazione con AAS aromatizzabili può far registrare casi di aumentato tasso di sviluppo di ginecomastia dovuti ad aumenti sensibili dei substrati liberi da legame e suscettibili alla conversione in E2 nonché ad un aumento della frazione libera e attiva di E2.

L’Oral Turinabol (identificato nei faldoni segreti con la sigla “Oral-T”) veniva somministrato in dosaggi pianificati meticolosamente in base al peso dell’atleta e alla disciplina sportiva:

• Nelle Atlete donne i dosaggi standard oscillavano tra 5mg e 15mg al giorno. Nei periodi di massimo carico pre-competitivo, tuttavia, alcune atlete di lancio del peso o nuoto ricevevano fino a 30mg al giorno. Il farmaco non veniva assunto in modo continuo. Venivano strutturati cicli di più settimane, intervallati da periodi di sospensione per permettere al fegato di recuperare parzialmente e per fare in modo che i livelli ormonali rientrassero nei range normali prima dei controlli ufficiali.

Visto il suo ottimo profilo di controllo della comparsa di effetti virilizzanti ed il suo discreto effetto miotrofico, il 4-clorodeidrometiltestosterone rappresenta un AAS “esotico” particolarmente adatto ad una preparazione femminile con dosaggi mostranti una piena efficacia nel range dei 10-20mg/die, applicati in specie nelle categorie Wellness, Bodyfitness (o Figure) e Fitness (Acrobatico/Coreografico).

L’emivita plasmatica (o di eliminazione) del 4-clorodeidrometiltestosterone è stimata in circa 16 ore. In ambito clinico originario, l’emivita di 16 ore permetteva una singola somministrazione giornaliera per mantenere livelli plasmatici stabili del principio attivo, a differenza di altri AAS orali a emivita più breve (come il Methandrostenolone, che ha un’emivita di circa 3-5 ore e richiede più assunzioni frazionate nella giornata). Tuttavia, in ambito enhanced si opta per una somministrazione frazionata in due assunzioni di egual misura solitamente al mattino e alla sera. Il farmaco richiede circa 3-4 giorni di assunzione continuativa per raggiungere lo steady state (lo stato stazionario in cui la concentrazione ematica si stabilizza).
Sebbene l’emivita plasmatica della molecola madre sia di 16 ore, i suoi metaboliti a lungo termine (in particolare i metaboliti con struttura modificata scoperti dai laboratori antidoping negli ultimi anni) rimangono rilevabili nei test delle urine per molti mesi (fino a 6 mesi o più) dopo l’ultima assunzione.

Nel caso ve lo steste chiedendo, i metaboliti a lungo termine dell’Oral Turinabol (come i noti M3, M4 o epiM4) non hanno un’interferenza ormonale clinicamente rilevante sul corpo.

La loro persistenza nell’organismo per mesi non significa che l’azione anabolizzante o il blocco endocrino continuino per tutto quel tempo.

Perché non causano interferenza ormonale?

• Inattività biologica: Durante il passaggio nel fegato, la molecola madre subisce profonde modifiche strutturali (riduzione dell’anello A, modifiche dell’anello D ed epimerizzazioni). Queste alterazioni geometriche azzerano l’affinità di legame con i recettori androgeni. I metaboliti a lungo termine sono, a tutti gli effetti, “scarti” inerti e privi di proprietà anabolizzanti o virilizzanti.
• Coniugazione per l’escrezione: Per poter essere eliminati attraverso le urine, questi metaboliti vengono legati dal fegato a molecole di acido glucuronico o solfato (fase II del metabolismo). Questo processo li rende altamente idrosolubili e ne neutralizza completamente qualsiasi potenziale attività biologica o interazione con il sistema endocrino.
• Concentrazioni infinitesimali: Le tracce che rimangono nei tessuti o che vengono escrete a distanza di mesi (e che i moderni test antidoping WADA riescono a rilevare) si misurano in picogrammi (miliardesimi di milligrammo) per millilitro. Quantità così microscopiche sono biologicamente irrilevanti per indurre modifiche ormonali.

L’unica interazione biochimica degna di nota evidenziata dalle ricerche (come gli studi sui citocromi P450) è che il Turinabol e la sua metabolizzazione iniziale possono esercitare un’inibizione temporanea su alcuni enzimi deputati alla sintesi degli ormoni steroidei endogeni (come il CYP11B2, l’enzima che produce l’Aldosterone). Tuttavia, questo effetto di blocco enzimatico cessa non appena la molecola madre viene smaltita dall’organismo (dopo pochi giorni dalla sospensione).

Gli AAS di “nicchia” per le Bodybuilder

Così come esistono i “must” derivati dal DHT e maggiormente adatti a far parte di una preparazione femminile ben calibrata, vi sono degli AAS che potremmo relegare ad un sottogruppo opzionale e limitato nella sua applicazione in modo “categoria-dipendente”.

• Testosterone

E’ ampiamente risaputo che la terapia con Testosterone a basso dosaggio per le donne, quando terapeuticamente necessaria, porta ad un miglioramento della composizione corporea, della salute ossea, l’aumento del desiderio e la soddisfazione sessuale, migliore concentrazione ecc… .

La TRT nelle donne mira a ripristinare i livelli fisiologici naturali (in genere compresi tra 15 e 70ng/dL di Testosterone totale). Una donna sintetizza circa 300mcg di Testosterone al giorno, con un totale settimanale di circa 2.1mg di Testosterone totale. Indi per cui, una TRT dovrebbe attestarsi entro tale soglia settimanale. E, ovviamente, in tale contesto terapeutico, i sides sono del tutto gestibili compresi quelli virilizzanti. Le cose cambiano se parliamo di uno in ambito enhanced.

Non ci sarebbe bisogno di dirlo, ,ma l’uso del Testosterone (al di fuori della posologia terapeutica) nel Boidybuilding femminile dovrebbe essere relegato alla categoria Women’s Bodybuilding (Culturismo Femminile), con adeguate accortezze. Parliamo pur sempre di una molecola che in ambito femminile, sempre al di fuori di un uso terapeutico, non ha motivo d’essere vista la disponibilità di molecole decisamente più adatte.

Ciò nonostante, alcune atlete si convincono o, spesso, vengono convinte dai loro “preparatori” della presunta bontà dell’inserimento di dosi sovrafisiologiche di Testosterone. In vent’anni ho registrato dosaggi che vanno dai più contenuti 70mg/week di Testosterone Propionato a dosi da novizio di sesso maschile pari a 250mg/week di Enantato o Cypionato [a volte optavano per il Sustanon]. Non serve dire che tale mostruosità di dosaggio generavano [e generano] dei veri e propri cambi di sesso, con effetti sui tratti somatici devastanti ed irreversibili.

Il margine di vantaggio con l’uso del Testosterone in ambito enhanced con dosaggi sovrafisiologici è praticamente inesistente. Dosi sovrafisiologiche di Testosterone nelle donne sono garanzia di una virilizzazione (mascolinizzazione) grave e spesso irreversibile.

E’ utile sottolineare, inoltre, che nelle donne, la conversione del Testosterone in DHT avviene perifericamente nei tessuti bersaglio (come pelle e follicoli piliferi) tramite l’enzima 5-alfa-reduttasi. Sebbene non esista un unico “tasso percentuale” fisso valido per tutto l’organismo, la produzione plasmatica di DHT deriva per circa il 50% dalla conversione diretta del Testosterone e per la restante quota da precursori come l’Androstenedione [si veda la “via secondaria” trattata in precedenza]. Ovviamente, la sintesi di DHT dal Testosterone esogeno dipende dall’azione locale e sistemica dell’enzima 5-alfa-reduttasi (presente nei tessuti bersaglio come la pelle e i follicoli piliferi) e dalla quantità di ormone precursore somministrato. In linea generale, la conversione periferica attinge a una quota circolante, ma l’impatto varia molto in base a fattori individuali e al tipo di terapia.

Fattori che influenzano la conversione

• Tessuti periferici: La conversione non avviene in modo uniforme nel sangue, ma in specifici organi e tessuti (pelle, ghiandole sebacee, follicoli) dove l’enzima 5-alfa-reduttasi (nei suoi sottotipi 1 e 2) è più o meno attivo.
• Dose somministrata: Un dosaggio esogeno elevato di testosterone aumenta inevitabilmente i substrati disponibili per la conversione rispetto ai normali livelli fisiologici femminili.
• Differenze di rapporto: Studi clinici evidenziano che le donne presentano, in proporzione ai loro valori di base, un rapporto circolante tra DHT e Testosterone differente rispetto agli uomini, ma l’aggiunta di testosterone esogeno altera questo equilibrio in modo soggettivo ed epigenetico così come sembra accadere per adattamento in soggetti di sesso maschile trattati in terapia con Testosterone dove i livelli di E2 incrementano di soglia-base dopo circa 6 mesi/1 anno di trattamento o in tempi più rapidi se trattati con dosi sovrafisiologiche dell’ormone.

Questo contribuisce alla rapida comparsa di severi effetti virilizzanti.

Sebbene l’uso di un inibitore della 5α-reduttasi (come la Finasteride o la Dutasteride) possa ridurre in modo significativo l’impatto virilizzante del Testosterone in una donna, questo vale solo per quanto riguarda gli effetti collaterali localizzati nei tessuti in cui l’enzima è espresso.

Non si tratta di una protezione totale o assoluta. Il blocco dell’enzima riduce l’amplificazione androgenica locale, ma lascia l’organismo esposto all’azione diretta del Testosterone circolante.

Gli inibitori della 5α-reduttasi diminuiscono drasticamente la conversione del Testosterone in DHT nei tessuti bersaglio periferici. Di conseguenza, sono efficaci nel mitigare:

• Irsutismo: Riduzione della comparsa e della densità di peli terminali spessi in zone tipicamente maschili (viso, petto, schiena).
• Alopecia androgenetica: Protezione dei follicoli piliferi del cuoio capelluto dalla miniaturizzazione e dalla successiva caduta dei capelli.
• Acne e seborrea: Riduzione della stimolazione delle ghiandole sebacee della pelle, che rispondono fortemente al DHT.

I tessuti responsabili di altri cambiamenti virilizzanti sistemici non si affidano alla conversione in DHT, ma rispondono direttamente al Testosterone stesso (o ad altre vie). Pertanto, la Finasteride o la Dutasteride non offrono alcuna protezione contro:

• Ipertrofia clitoridea (Clitoridomegalia): Il tessuto clitorideo risponde direttamente agli alti livelli di testosterone circolante; il blocco della 5-alfa-reduttasi non previene questo cambiamento anatomico.
• Abbassamento della voce (Ipertrofia delle corde vocali): Le modifiche strutturali della laringe e delle corde vocali sono mediate direttamente dal testosterone e sono spesso irreversibili.

Non va trascurato nemmeno l’effetto paradosso sugli Estrogeni: Bloccando la conversione in DHT, una quota maggiore di Testosterone rimane disponibile per l’aromatizzazione in E2, il che può alterare l’equilibrio ormonale complessivo della donna e portare ad alterazioni negative sulla composizione corporea e la stessa ipertrofia visti i già citati fattori alteranti dati da alti livelli di E2 nella donna.

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• Boldenone

Il Boldenone, noto anche come androsta-1,4-dien-17β-ol-3-one, è uno steroide androstanico presente in natura e un derivato del Testosterone. Si tratta specificamente di testosterone con un doppio legame tra le posizioni C1 e C2.

Nel settore veterinario e nel passato uso sportivo, viene commercializzato quasi esclusivamente sotto forma di estere, principalmente come Boldenone Undecilenato (C₃₀H₄₄O₃), per prolungarne l’emivita dopo l’iniezione intramuscolare.

La molecola si basa sullo scheletro carbonioso classico del ciclopentanoperidrofenantrene (nucleo steroideo) con modifiche specifiche che ne alterano l’attività rispetto al Testosterone:

• Doppio legame tra C1 e C2: Questa è la modifica cruciale. La presenza di un doppio legame tra i carboni 1 e 2 (oltre a quello standard tra C4 e C5) riduce drasticamente l’affinità della molecola con l’enzima 5-alfa-reduttasi. Di conseguenza, il Boldenone viene convertito solo in minima parte in un androgeno più potente (come avviene invece per il Testosterone in DHT) ossia il DHB.
• Gruppo ossidrilico (-OH) in posizione 17-beta: Permette il legame con diversi esteri (come l’Undecilenato). L’esterificazione aumenta la lipofilia della molecola, rallentando il suo rilascio nel flusso ematico dal sito di iniezione.
• Gruppo chetonico (=O) in posizione 3: Fondamentale per il legame e l’attivazione dei recettori androgeni.

Profilo Farmacologico e Recettoriale

• Potenziale Anabolizzante/Androgeno: il Boldenone possiede un potenziale anabolizzante intrinseco simile a quello del Testosterone ma con un impatto androgenico pressoché dimezzato. Questo si traduce in effetti miotrofici ottimali con un sensibile tasso di minore manifestazione di effetti collaterali virilizzanti.
• Fattore aromatizzazione: La struttura chimica, al contrario di quanto ipotizzato in passato, non dimezza la sua interazione con l’enzima Aromatasi, anzi; il Boldenone sembra agire come un “ormone esca” per l’Aromatasi dando come prodotto aromatico l’Estrone [E1]. Secondo uno studio, le affinità di legame relative dell’estrone per l’ERα e l’ERβ umani sono rispettivamente il 4,0% e il 3,5% di quelle dell’E2, e le capacità transattivazionali relative dell’E1 sull’ERα e sull’ERβ erano rispettivamente il 2,6% e il 4,3% di quelle dell’E2. Di conseguenza, è stato riportato che l’attività estrogenica dell’E1 è circa il 4% di quella dell’E2. Oltre alla sua bassa potenza estrogenica, l’E1, a differenza dell’estradiolo e dell’E3, non si accumula nei tessuti bersaglio degli estrogeni. Poiché l’E1 può essere trasformato in E2, la maggior parte o tutta la potenza estrogenica dell’E1 in vivo è in realtà dovuta alla conversione in E2. Pertanto, l’E1 è considerato un precursore o proormone di ridotta conversione dell’E2. A differenza dell’E2 e dell’E3, l’E1 non è un ligando del recettore degli estrogeni accoppiato alla proteina G (affinità >10.000 nM)..
• Interazione con i glucocorticoidi: Mostra una buona capacità di bloccare i recettori del cortisolo, riducendo il catabolismo muscolare.

Non esistono dati clinici ufficiali o studi controllati sull’uomo relativi agli effetti virilizzanti del Boldenone nelle donne. Il motivo principale è di natura etica e regolatoria: il Boldenone non è mai stato approvato per l’uso medico umano ed è classificato esclusivamente come farmaco per uso veterinario (noto commercialmente come Equipoise o Ganabol). Di conseguenza, la conduzione di trial clinici su soggetti femminili per valutarne la tossicità o gli effetti androgeni è legalmente e deontologicamente vietata.

Tuttavia, la letteratura scientifica dispone di ampie prove indirette, derivanti da studi tossicologici su modelli animali e oltre all’esistenza di dati osservazionali o case report raccolti nella ricerca indipendente in campo del miglioramento delle prestazioni sportive.

Di conseguenza, nonostante la carenza di trial clinici formali, l’impatto virilizzante del Boldenone è ampiamente documentato attraverso altre vie:

• Dati epidemiologici e osservazionali in ambito enhanced: Nel mondo del culturismo e dell’atletica leggera, dove la molecola viene abusata illegalmente, i sondaggi e il monitoraggio medico degli atleti confermano l’insorgenza di effetti collaterali virilizzanti dose-dipendenti.

Sebbene il Boldenone possegga un potenziale androgeno inferiore rispetto al Testosterone, ciò non lo rende automaticamente scevro da effetti virilizzanti. In realtà, l’emivita eccezionalmente lunga dell’estere Undecilenato causa un accumulo costante nel sangue, innescando sintomi di mascolinizzazione facendo si che il settaggio del dosaggio non sia una cosa del tutto semplice.

Dai dati raccolti, risulta che il Boldenone sia un farmaco con una discreta tolleranza nelle donne, probabilmente grazie al suo profilo estrogenico: il Boldenone, come abbiamo visto pocanzi, aromatizza principalmente in Estrone (E1), l’estrogeno predominante nelle donne in postmenopausa. In un certo senso, le donne sono predisposte a livelli elevati dell’intero spettro di estrogeni. L’E1, come abbiamo visto, è un estrogeno debole e gli uomini tendono a reagire con effetti di ipoestrogenemia quando usano dosaggi consistenti di AAS che aromatizzano principalmente in E1, come il Nandrolone, probabilmente perché i nostri livelli assoluti di estrogeni sono già molto bassi (3% – 15% di quelli di una donna in premenopausa) e il Testosterone, il nostro steroide sessuale predominante, aromatizza in estradiolo (E2); di conseguenza, in tale contesto, l’equazione concentrazione-attività crea un ambiente a bassa attività estrogenica indipendente dai dosaggi di estrogeni assoluti. Questi farmaci provocano tutti i sintomi del crollo dell’E2, oltre all’ansia e talvolta a quella che Duchaine, in USH II, definì una reazione “pirogena”, ovvero una sensazione simile a una lieve influenza.

Il Boldenone è un androgeno aromatizzabile che aumenta l’IGF-1 durante la fase di massa, quando l’allenamento mira ad aumentare la massa corporea complessiva, in particolare la massa magra. Stimola potentemente l’appetito.

Il boldenone ha effetti mascolinizzanti piuttosto attenuati se le dosi sono accuratamente calibrate; non è un androgeno particolarmente potente. A differenza del Testosterone, non subisce l’amplificazione data dalla 5α-reduttasi trasformandosi in un androgeno più potente come il DHT nei tessuti gonadici e del SNC. Un’altra buona notizia per le signore. La bassa tendenza alla 5α-riduzione in DHB [che ricordiamo avere come metabolita principale il DHT] riduce significativamente il tasso di virilizzazione a patto di non superare un margine soglia che solitamente si attesta a 50mg/week di Boldenone Undecylenato [pari a 31,64mg di Boldenone privo dell’estere (base).]. L’esposizione dovrebbe essere contenuta a non più di 8 settimane consecutive di somministrazione.

Ovviamente il suo uso è “giustificato” solo in contesto di categoria Women’s Physique e
Women’s Bodybuilding (Culturismo Femminile).

• Methandrostenolone [Dianabol®]

Come sappiamo, il Methandrostenoloneè uno steroide anabolizzante androgeno sintetico derivato dal Testosterone, caratterizzato dalla formula molecolare C₂₀H₂₈O₂. Rispetto al Testosterone, la sua struttura chimica presenta specifiche modifiche molecolari che ne alterano l’efficacia, la stabilità e la via di somministrazione.

Caratteristiche Strutturali Principali

La molecola si basa sullo scheletro a quattro anelli idrocarburici tipico degli steroidi (nucleo ciclopentanoperidrofenantrene) con le seguenti modifiche cruciali:

• 17α-alchilazione (Gruppo Metilico in C-17): Presenta l’aggiunta di un gruppo metilico (-CH₃) in posizione carbonio 17α. Questa alterazione strutturale protegge la molecola dal metabolismo di primo passaggio nel fegato, rendendola altamente efficace per via orale.
• Doppio Legame tra C-1 e C-2: Possiede un doppio legame aggiuntivo nell’anello A (tra i carboni 1 e 2) rispetto al testosterone. Questa modifica riduce l’affinità della molecola per l’enzima 5-alfa-reduttasi, diminuendo in proporzione le sue proprietà androgeniche e potenziandone l’effetto anabolizzante.
• Gruppo Ossidrilico in C-17β: Mantiene un gruppo ossidrilico (-OH) essenziale per il legame e l’attivazione dei recettori androgeni cellulari.

Impatto Farmacologico delle Modifiche Molecolari

L’architettura molecolare del Methandrostenolone ne determina il comportamento biologico all’interno dell’organismo:

• Elevato potenziale Anabolizzante e moderata Androgenicità: Il doppio legame C1-C2 sposta l’equilibrio a favore della sintesi proteica e della ritenzione di azoto nei muscoli, riducendo parzialmente gli effetti collaterali tipicamente maschili (es. calvizie, irsutismo) rispetto al Testosterone.
• Epatotossicità: La presenza del gruppo metilico in C-17 impedisce la rapida disattivazione epatica, ma sottopone il fegato a un forte stress biochimico, rendendo la molecola intrinsecamente epatotossica.
• Attività Estrogenica (Aromatizzazione): Nonostante le modifiche, la molecola viene convertita dall’enzima Aromatasi in 17α-methylestradiolo, biologicamente più attivo rispetto al 17β-estradiolo [E2]. Questo fenomeno causa una spiccata tendenza alla ritenzione idrica e alla tendenza a sviluppare ginecomastia.

Esistono fortunatamente solidi dati clinici e storici che documentano i potenziali effetti virilizzanti del Methandrostenolone sulle donne.

Sebbene la molecola sia stata inizialmente sintetizzata negli anni ’50 nel tentativo di creare uno steroide con una spiccata attività anabolizzante e una ridotta componente androgenica rispetto al Testosterone, la pratica clinica e gli studi successivi hanno dimostrato che il suo potenziale di virilizzazione (mascolinizzazione) nelle donne rimane moderatamente elevato e clinicamente rilevante.

I dati clinici provengono principalmente da tre ambiti: la letteratura medica storica (quando il farmaco veniva testato per scopi terapeutici), i casi di studio sulla tossicità e i dati osservazionali legati all’abuso nello sport.

La letteratura scientifica, inclusi report di istituti come il National Institutes of Health (PubMed), evidenzia che l’esposizione al Methandrostenolone nelle donne innesca una serie di cambiamenti fisici indotti [dose dipendente come gravità] dall’attivazione dei recettori degli androgeni nei tessuti periferici: i già visti Ipertrofia del Clitoride (Clitoridomegalia), Disfonia, Irsutismo ecc… .

Evidenze Cliniche Rilevanti e Case Report

• Tossicità da Contaminazione Involontaria: Esistono casi clinici emblematici, come quello riportato su PubMed (PMID: 7153061), in cui l’esposizione accidentale o terapeutica a creme contenenti Methandrostenolone in soggetti di sesso femminile in età prepuberale ha causato una virilizzazione fulminea. I sintomi includevano ipertrofia clitoridea, accelerazione della maturazione ossea e abbassamento della voce; a distanza di sei anni dall’interruzione, le alterazioni della voce risultavano ancora presenti.
• Il Fenomeno delle Sostituzioni nel Mercato Nero: Studi qualitativi recenti pubblicati su riviste scientifiche come Drug and Alcohol Review mostrano che le donne che fanno uso di AAS cercano generalmente molecole ritenute “più sicure” e a minor impatto androgenico (come l’Oxandrolone). Tuttavia, le analisi di laboratorio rivelano spesso che tali molecole sono contraffatte o sostituite proprio con il Methandrostenolone, determinando la comparsa imprevista e traumatica di gravi sintomi virilizzanti soprattutto per via dei dosaggi assunti.

Proprio a causa di questo profilo di sicurezza estremamente variabile e della probabilità degli effetti mascolinizzanti alla soglia dei dosaggi efficaci, l’uso del Methandrostenolone nelle atlete dovrebbe essere relegato alla categoria Women’s Bodybuilding (Culturismo Femminile) ed a dosaggi tra i 5 ed i massimo 10mg/die per brevi periodi di tempo.

• Trenbolone

Il Trenbolone, noto anche come 19-nor-δ9,11-testosterone o come estra-4,9,11-trien-17β-ol-3-one, è uno steroide estranico sintetico e un derivato del Nandrolone (19-nortestosterone). Nello specifico, si tratta di nandrolone con due doppi legami aggiuntivi nel nucleo steroideo.

La molecola si distingue per la rimozione dell’atomo di carbonio in posizione 19 (caratteristica della famiglia dei 19-nor) e per l’introduzione di un sistema di tre doppi legami coniugati nello scheletro steroideo:

• Doppi Legami Coniugati in C-9, C-11 e C-11, C-12: Questa è la modifica strutturale più importante. La presenza di tre doppi legami consecutivi distorce la forma planare della molecola e altera la densità elettronica attorno agli anelli B e C. Questa configurazione aumenta drasticamente la stabilità metabolica e l’affinità di legame con il recettore androgeno.
• Assenza del Carbonio 19 (19-nor): La rimozione del gruppo metilico in C-19 rende la molecola strutturalmente simile al nandrolone, ma il sistema di doppi legami coniugati ne modifica radicalmente il comportamento rispetto a quest’ultimo.
• Gruppo Ossidrilico in C-17β: Come negli altri steroidi attivi, questo gruppo è fondamentale per l’interazione con i recettori cellulari. Nelle preparazioni commerciali, questo sito viene solitamente esterificato (es. Trenbolone Acetato, Enantato o Esaidrobensilcarbonato) per prolungarne il rilascio nell’organismo.

L’architettura molecolare del Trenbolone determina un profilo farmacologico unico e di estrema potenza:

• Resistenza Totale all’Aromatizzazione: A causa della forte attrazione elettronica esercitata dai tre doppi legami coniugati, l’enzima aromatasi non è in grado di convertire il trenbolone in estrogeni (estradiolo). Di conseguenza, la molecola non causa ritenzione idrica o ginecomastia per via diretta.
• Attività Progestinica: Nonostante la mancanza di aromatizzazione, il trenbolone mostra una spiccata affinità per i recettori del progesterone. Questa interazione può comunque indurre effetti collaterali di natura progestinica (che possono mimare o potenziare l’azione degli estrogeni) e una marcata soppressione della produzione endogena di testosterone.
• Resistenza alla 5-α-reduttasi: La molecola non viene metabolizzata dall’enzima 5-alfa-reduttasi in un composto più debole (come accade al nandrolone) né in uno più forte (come il DHT per il testosterone). Il Trenbolone esercita la sua immensa potenza androgena direttamente nella sua forma originaria.
• Nessuna 17α-alchilazione: Nella sua forma base, non presenta il gruppo metilico in C-17α, motivo per cui non viene somministrato per via orale ma iniettiva (previa esterificazione) per evitare la rapida distruzione epatica, sebbene quest’ultima non sia così elevata.

La molecola di Trenbolone venne sintetizzata per la prima volta nel 1963 dal chimico francese Léon Velluz e dai suoi collaboratori presso i laboratori della società farmaceutica Roussel Uclaf. Fin dai primi studi, la molecola mostrava una straordinaria capacità di aumentare l’efficienza alimentare e la massa muscolare magra nel bestiame. Negli anni ’70 venne commercializzata sotto forma di esteri a breve durata d’azione, come il Finajet e il Finaplix, utilizzati per l'”ingrasso” dei bovini prima della macellazione. L’unico estere strutturato e approvato ufficialmente per l’uso clinico umano è stato il Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonato (noto commercialmente come Parabolan). Sviluppato dalla Negma in Francia, veniva prescritto per contrastare il deperimento muscolare cronico, l’atrofia ossea e la forte malnutrizione anche nelle donne.

Il protocollo di dosaggio clinico di Trenbolone negli esseri umani con utilizzo del Parabolan (Negma Laboratories) era il seguente:

• 114mg Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonate (75 mg di ormone attivo) a settimana per le prime due settimane (totale 228mg di Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonate);
• Successivamente 76mg di Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonate (50mg di ormone attivo) ogni 10 giorni [76 mg, corrispondenti a 50 mg di Trenbolone effettivo, privo dell’estere].

Queste linee guida di trattamento erano applicate anche alle donne.

Il Trenbolone di base ha un’emivita nel sangue estremamente breve. Per questo motivo, viene sintetizzato legando un gruppo estere al gruppo ossidrilico 17β. L’esterificazione rallenta il rilascio del principio attivo dal sito di iniezione intramuscolare:

• Trenbolone Acetato: Estere a catena cortissima. Ha un’emivita di circa 1-2 giorni e richiede somministrazioni frequenti. È la forma tuttora impiegata nei pellet veterinari legali (es. negli Stati Uniti).
• Trenbolone Enantato: Estere a catena lunga progettato specificamente per il mercato clandestino (mai approvato per uso medico). Ha un’emivita di circa 8-10 giorni.
• Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonato: L’estere del prima citato Parabolan. Ha un’emivita intermedia-lunga di circa 10-14 giorni, garantendo un rilascio terapeutico dilazionato nel tempo.

I dati clinici disponibili sugli effetti del Trenbolone nelle donne provengono principalmente dagli studi clinici degli anni ’70 e ’80 relativi all’uso del Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonato (Parabolan) e dalla letteratura tossicologica sulla medicina dello sport e sul doping.

I dati confermano che il Trenbolone possiede un indice di virilizzazione estremamente elevato sebbene inferiore al DHT nei tessuti dove viene espresso l’enzima 5α-reduttasi, come riportato nel paragrafo dedicato ai “paradossi” di espressione della androgenicità di una molecola confronto al DHT.

Il Trenbolone esercita effetti androgenici inferiori rispetto al DHT specificamente nei tessuti bersaglio che esprimono elevati livelli dell’enzima 5-alfa-reduttasi, come la prostata, la cute e lo scalpo.

Sebbene il Trenbolone sia universalmente noto per il suo eccezionale potere anabolizzante e per un’affinità di legame con il AR pari o superiore a quella del DHT, il suo comportamento cambia radicalmente a seconda del tessuto in cui agisce a causa della sua interazione con la 5α-reduttasi.

Per comprendere questa differenza, è necessario osservare come reagiscono il Testosterone e il Trenbolone all’interno dei tessuti androgeno-dipendenti (prostata e bulbi piliferi):

1. Il Testosterone viene potenziato: Nei tessuti cutanei e prostatici, la 5α-reduttasi riduce il Testosterone convertendolo in DHT. Il DHT è un ormone circa 3-4 volte più androgenico del Testosterone stesso, amplificandone enormemente l’effetto locale.
2. Il Trenbolone non viene potenziato: La struttura molecolare del Trenbolone (caratterizzata da tre doppi legami coniugati sulla struttura steroidea) impedisce la 5α–rediduzione. Quando entra nella prostata o nella pelle, il Trenbolone rimane chimicamente invariato o viene metabolizzato in composti addirittura meno potenti.

Di conseguenza, in quei precisi tessuti, l’azione locale del DHT è nettamente superiore e più aggressiva di quella del Trenbolone.

Questa selettività tissutale fa del Trenbolone un SARM steroideo (Modulatore Selettivo del Recettore Androgeno con struttura steroidea), poiché è in grado di stimolare la crescita muscolare e ossea senza causare una crescita prostatica proporzionale.

Attenzione però alla distinzione della dose: Nella pratica reale, l’effetto androgenico sistemico percepito del Trenbolone resta comunque significativo. Questo accade perché i dosaggi utilizzati comunemente superano di molte volte i livelli di attività fisiologica androgena, interagendo significativamente con i recettori androgeni della pelle e provocando effetti collaterali come acne o perdita di capelli nei soggetti predisposti, pur mancando del “potenziamento” tipico del DHT.

Da un decennio, almeno, il Trenbolone viene sempre più utilizzato dalle bodybuider a dosi controllate (sebbene i “preparatori” incompetenti non manchino). Il fatto che la molecola presenta spiccate caratteristiche di aumento della massa magra e di riduzione della massa grassa, hanno fatto si che questa molecola diventasse un attrattiva anche per le atlete. Quando le utilizzatrici vengono interrogate sul loro uso di Trenbolone riportano una varietà di dosaggio abbastanza eterogenea e, ovviamente,  dipendente dall’estere utilizzato.  In genere si parte da un dosaggio molto contenuto di 10mg (estere Acetato) a giorni alterni [30-40mg/week] fino ad arrivare ad un dosaggio di  76mg/week [Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonato] suddivise in due dosi eguali.

Un altro uso del Trenbolone che è stato riportato in ambito femminile consiste nell’assunzione del farmaco negli ultimi 7 giorni precedenti alla gara per aggiungere durezza e definizione.  Generalmente, e per ovvie ragioni, le atlete optano per l’uso del Trenbolone Acetato che, con la sua breve emivita, risulta essere più gestibile in caso vi sia la comparsa di sensibili effetti virilizzanti. Con questo estere la modalità di somministrazione, o meglio di tempistiche di somministrazione, è mutata dal classico, e prima citato, split di 10mg/EOD al microdosing giornaliero (per un totale di 5.72-4.30mg/die iniettate sottocute)  per un periodo limitato a 4 settimane. Per assicurarsi una dose precisa, è consigliato l’uso di siringhe da Insulina.

Con esteri più lunghi (Trenbolone Enantato e Hexahydrobenzylcarbonato) le dosi comunemente riportate in ambito femminile rientrano nel range dei 76mg divisi in due dosi da 38mg distanziate da 4 giorni l’una dall’altra (Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonato) o dei 70mg divisi in due dosi da 35mg distanziate da 4 giorni l’una dall’altra (Trenbolone Enantato)  per un totale di 6 settimane. Questi dosaggi sono discretamente conservativi e volti ad evitare la comparsa di gravi effetti collaterali virilizzanti; i quali, però, non sono da escludersi dal momento che andrebbe valutata la sensibilità individuale.

Le atlete di sesso femminile più esperte usano il Trenbolone in off-season in modo da cogliere i benefici dati dalla molecola sulla crescita della massa muscolare mantenendo al tempo stesso la percentuale di grasso corporeo relativamente bassa (dieta dipendente). D’altro canto, l’uso di questo AAS viene applicato da queste atlete anche  durante la preparazione alla gara dove le aiuterà a preservare la massa muscolare precedentemente guadagnata e ridurre marcatamente la massa grassa, mentre stanno seguendo una dieta ipocalorica. Le atlete più spesso inseriscono il Trenbolone durante le ultime settimane di preparazione alla gara o addirittura ne limitano l’uso alla settimana prima dell’esibizione – con un programma di iniezioni più frequente.

E’ corretto riportare che gli effetti collaterali virilizzanti sono stati sperimentati a diverso grado con tutte le pratiche sopra menzionate e in modo dose-dipendente – solitamente sotto forma di aumentata della peluria e acne – e la gravità degli effetti collaterali sembrava essere peggiore nelle donne più giovani. La teoria volta a spiegare tale fenomeno ricerca le cause nella sensibilità androgenica, dove una donna più giovane presenta una sensibilità androgenica più spiccata rispetto ad una donna più matura che può entrare in peri-menopausa: squilibri più marcati = effetti più marcati. Ovviamente questa è semplicemente una speculazione ma sembra comunque essere una spiegazione plausibile.

Le atlete, oltre agli effetti collaterali virilizzanti, hanno anche sperimentato effetti collaterali tipicamente riscontrati anche dagli uomini come tachicardia dopo una sola iniezione, accompagnata da copiosa sudorazione notturna e da insonnia abbastanza grave. L’aumento dell’aggressività, similmente a quanto accade per gli atleti di sesso maschile, è spesso una costante nelle atlete che usano Trenbolone. Anche la neurotossicità potenziale permane, sebbene con incidenza statistica inferiore per via della dose e dei tempi tipici di esposizione.

In definitiva, la dose di Trenbolone considerata “migliore” per le bodybuilder in quanto a rischi di grave virilizzazione/benefici sulla composizione corporea è di 30mg/settimana (Trenbolone Acetato), suddivisi i 3 somministrazioni o microdosing. Dovrebbe essere ovvio che la categoria di riferimento per l’uso di questa molecola rimanga la Women’s Bodybuilding (Culturismo Femminile)…

L’effetto che abbiamo visto in precedenza riguardante il Nandrolone e la sua attività di controllo dell’ispessimento del tessuto endometriale in concomitanza d’uso con AAS aromatizzabili, data dalla sua attività progestinica, è riscontrabile anche con il Trenbolone ad un rapporto di dosaggio pari ad 1/5, statisticamente.

Il Metribolone, il quale consiste in una modifica della struttura carboniosa del Trenbolone alla quale è stata aggiunta una metilazione in C-17, fu descritto per la prima volta in letteratura nel 1965. Fu studiato clinicamente tra la fine degli anni ’60 e l’inizio degli anni ’70, in particolare nel trattamento del cancro al seno avanzato. Il farmaco risultò efficace e mostrò paradossalmente una debole androgenicità alla dose efficace, ma produsse anche gravi segni di epatotossicità e alla fine non fu mai commercializzato.

Tuttavia, anche la sua soglia di manifestazione di virilizzazione è molto sottile. Per questo motivo e per il forte impatto gastrointestinale ed epatico, il Metribolone non è da considerarsi un AAS consigliato per le bodybuilder.

SARM non steroidei nelle preparazioni femminili

I più sapranno già, per lo meno, che i Modulatori Selettivi del Recettore degli Androgeni (SARM) sono una classe di farmaci che attivano selettivamente il AR in tessuti specifici, promuovendo la crescita muscolare e ossea e avendo un impatto minore sui tessuti riproduttivi maschili, come la prostata.

Nonostante un certo numero di persone sia convinta che i SARM siano stati sintetizzati quai trent’anni fa, e che non abbiano nulla a che vedere nel loro sviluppo con gli AAS, la realtà è che il termine si riferisce ad un macrogruppo di molecole affini al AR con un valore terapeutico (vedi potenziale androgeno e anabolizzante) superiore a 1, cioè al Testosterone. Per questa ragione esistono due gruppi di SARM: i SARM steroidei ed i SARM non-steroidei. Di conseguenza, tutti i derivati del Testosterone, del DHT, compresi i 19-Norsteroidi, che sono stati modificati strutturalmente al fine di accentuarne le caratteristiche anabolizzanti e ridurne quelle androgene sono considerabili quali SARM steroidei.

Gli sforzi iniziali per sviluppare SARM steroidei, basati su modifiche della molecola di Testosterone, risalgono agli anni ’40. L’era moderna dei SARM non steroidei è stata scatenata da un lavoro indipendente presso la Ligand Pharmaceuticals e l’Università del Tennessee.(4, 5) Gli scienziati della Ligand Pharmaceuticals sono stati i primi a sviluppare una serie di Chinolinoni ciclici con attività anabolica sul muscolo scheletrico e un certo grado di selettività tissutale. La scoperta di Dalton e Miller che le Aril Propionammidi con somiglianze strutturali con il Bicalutamide e l’Idrossiflutammide potrebbero innescare l’attività trascrizionale AR-dipendente ha fornito la prima guida per lo sviluppo della classe di SARM diaril propionammidi. Il decennio successivo a questi primi sforzi ha visto l’emergere di un gran numero di SARM non steroidei praticamente da tutte le principali aziende farmaceutiche.

Come accennato in precedenza, strutturalmente, i SARM possono essere classificati in SARM steroidei e non steroidei. I SARM steroidei si formano modificando la struttura chimica della molecola di Testosterone (vedi figura seguente).

È stato riconosciuto negli anni ’40 che la sostituzione di un metile in posizione C-17 ritarda il metabolismo presistemico del Testosterone, estendendone l’emivita e rendendolo attivo per via orale. Pertanto, un certo numero di androgeni orali, come il Methylterstosterone, hanno una metilazione in C-17. Tuttavia, gli androgeni 17-alfa alchilati somministrati per via orale, sono potenzialmente epatotossici e abbassano notevolmente il colesterolo HDL plasmatico.

La rimozione del gruppo 19-metile aumenta l’attività anabolizzante del Testosterone (Figura sopra). Pertanto, il 19-nortestosterone ha costituito la base della serie di molecole derivate del Nandrolone. Il Nandrolone è ridotto dalla 5-α reduttasi nei tessuti bersaglio a un androgeno meno potente, il Diidronandrolone (DHN) il quale possiede una androgenicità inferiore al substrato d’origine, ma è meno suscettibile all’aromatizzazione in estrogeni convertendo primariamente nel poco attivo Estrone.

Le sostituzioni alchiliche 7-alfa rendono il Testosterone meno suscettibile alla 5-α riduzione e ne aumentano la selettività tissutale rispetto alla Prostata. Pertanto, il 7-alfa metil, 19-nortestosterone ha attività anabolica teoricamente superiore all’attività androgena, sebbene i test fatti sono stati svolti su topi attraverso il ben poco affidabile se rapportato all’uomo “test di Hershberger” (per approfondimenti clicca qui). Comunque, altre molecole di questa serie con gruppi alchilici variabili sono state studiate per la loro attività anabolica.

L’Oxandrolone, visto in precedenza, è un AAS orale derivato dal DHT che ha un sostituente metilico 17-alfa. La sostituzione del secondo carbonio con l’ossigeno aumenta la stabilità del 3-cheto gruppo e ne aumenta l’attività anabolizzante. Non aromatizza in estrogeno e ha mostrato una bassa attività androgena. Indi, esso è un altro esempio di SARM steroideo.

Gli sforzi pionieristici degli scienziati della Ligand Pharmaceuticals e dell’Università del Tennessee hanno fornito le prime basi della scoperta dei SARM non-steroidei. Da allora, sono state esplorate una serie di categorie strutturali di SARM farmacofori: aril-propionamide (GTX, Inc.), idantoina biciclica (BMS), chinolinoni (Ligand Pharmaceuticals), analoghi della tetraidrochinolina (Kaken Pharmaceuticals, Inc.), benizimidazolo, imidazolopirazolo. , indolo e derivati pirazolina (Johnson e Johnson), derivati azasteroidali (Merck) e derivati anilina, diaril anilina e bezoxazepinoni (GSK) (vedi figura seguente). Poiché è stata pubblicata solo una parte della ricerca sulla scoperta, è probabile che esistano categorie strutturali aggiuntive. Una recente review di Narayanan et al fornisce un eccellente trattato delle strutture dei SARM.

Le modifiche strutturali degli analoghi dell’aril propionammide bicalutamide e idrossiflutamide hanno portato alla scoperta della prima generazione di SARM non steroidei. I composti S1 e S4 in questa serie si legano al AR con elevata affinità e dimostrano selettività tissutale nel impreciso test di Hershberger che utilizza un modello di ratto castrato. In questo modello di ratto castrato, sia S1 che S4 hanno prevenuto l’atrofia indotta dalla castrazione del muscolo levatot ani e hanno agito come deboli agonisti nella Prostata. Alla dose di 3mg/kg/die, S4 ha parzialmente ripristinato il peso della prostata a < 20% di quello intatto, ma ha ripristinato completamente il peso del levator ani, la forza dei muscoli scheletrici, la densità minerale ossea, la forza ossea e la massa corporea magra e ha soppresso LH e FSH. S4 ha anche prevenuto la perdita ossea indotta dall’ovariectomia nel modello di osteoporosi femminile di ratto. La capacità dei SARM non steroidei di promuovere sia la forza muscolare che la forza meccanica ossea costituisce un vantaggio unico rispetto ad altre terapie per l’osteoporosi che aumentano solo la densità ossea.

La selettività tissutale dei SARM potrebbe anche essere correlata a differenze nella loro distribuzione tissutale, potenziali interazioni con la 5α-reduttasi o l’aromatasi CYP19, o l’espressione tessuto-specifica di co-regolatori. Tuttavia, studi di autoradiografia con derivati di bicalutamide e idantoina hanno mostrato che non si accumulano preferenzialmente nei tessuti “anabolizzanti”. L’azione del Testosterone in alcuni tessuti androgeni è amplificata dalla sua conversione in 5α-DHT; i SARM non steroidei non fungono da substrati per la 5α-reduttasi. La selettività tissutale dei SARM potrebbe essere correlata all’espressione tessuto-specifica delle proteine co-regolatorie. Allo stesso modo, alcune differenze delle azioni dei SARM rispetto al Testosterone potrebbero essere correlate all’incapacità dei SARM non steroidei di subire l’aromatizzazione.

I SARM (Modulatori Selettivi del Recettore degli Androgeni) sottoposti a studi clinici sull’uomo includono principalmente Enobosarm (Ostarina), Ligandrol, Vosilasarm (RAD-140) e GSK2881078, sebbene nessuno di essi sia stato ancora approvato per uso commerciale o medico dalle autorità regolatorie come la FDA o l’EMA.

Ecco l’elenco dettagliato dei SARM che hanno raggiunto la fase di sperimentazione clinica sull’uomo e lo stato delle loro ricerche:

• SARM principali in sperimentazione clinica

1. Enobosarm (Ostarina / MK-2866 / GTx-024): Rappresenta il SARM più ampiamente studiato in assoluto. Ha raggiunto la Fase III degli studi clinici per il trattamento della cachessia nei pazienti affetti da tumore polmonare. È stato testato anche in Fase II per l’incontinenza urinaria da sforzo nelle donne e per la perdita di massa ossea.
2. Ligandrol (LGD-4033 / VK5211): Sottoposto a studi clinici di Fase I e II. È stato testato su soggetti sani e anziani per valutarne la tollerabilità, dimostrando incrementi dose-dipendenti della massa magra e della forza muscolare in periodi di breve durata.
3. Vosilasarm (Testolone / RAD-140): Ha completato studi di Fase I focalizzati sul trattamento del cancro al seno avanzato (recettore androgeno positivo, ER-positivo). I dati clinici complessivi sull’uomo sono più limitati rispetto a Ostarina e Ligandrol.
4. GSK2881078: Sviluppato da GlaxoSmithKline, ha superato la Fase I e parte della Fase II. È stato testato su soggetti sani e su pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) per contrastare l’atrofia muscolare.
5. MK-0773: Ha raggiunto la Fase II di sperimentazione per il trattamento della sarcopenia e della fragilità muscolare nelle donne anziane in post-menopausa.
6. PF-06260414 e OPK-88004: Altri due SARM meno noti ma ufficialmente inseriti in trial clinici umani per valutarne la selettività tissutale e la sicurezza metabolica.

1. Andarina (S-4): Spesso menzionata sul web, ha solide basi negli studi preclinici (animali) per l’osteoporosi, ma il suo sviluppo clinico è stato rallentato a causa di effetti collaterali legati a disturbi temporanei della vista (difficoltà di adattamento al buio).
2. S-23 e YK11: Sono composti estremamente potenti studiati quasi esclusivamente in ambito preclinico (modelli animali) o in vitro. Oltretutto, l’YK11, strutturalmente, rientra nella categoria dei SARM steroidei.

Nota su Cardarina (GW501516) e Ibutamoren (MK-677): Sebbene vengano frequentemente etichettati o venduti come SARM nel mercato nero del fitness, non sono SARM. La Cardarina è un agonista PPAR-delta (il cui sviluppo clinico fu interrotto per tossicità e potenziale cancerogenità), mentre l’Ibutamoren è un segretagogo non peptidico dell’hGH.

I risultati degli studi clinici sui SARM testati specificamente sulle donne indicano un’efficacia significativa nel preservare e aumentare la massa muscolare magra e nel combattere alcune forme di tumore. Tuttavia, hanno anche evidenziato alterazioni ormonali sistemiche e tossicità epatica.

Nelle donne, la ricerca si è concentrata prevalentemente su pazienti anziane in post-menopausa (per contrastare la sarcopenia e la fragilità ossea/osteopenia) e su pazienti affette da carcinoma mammario avanzato.

I dati clinici emersi dalle sperimentazioni ufficiali evidenziano i seguenti risultati divisi per molecola:

1. Enobosarm (Ostarina / MK-2866)

L’Enobosarm è il SARM con la più vasta banca dati clinica sulle donne, studiato sia per scopi oncologici che metabolici:

• Trattamento del Tumore al Seno (Fase II): Uno studio clinico pubblicato su The Lancet Oncology ha testato l’Enobosarm in donne in post-menopausa con carcinoma mammario metastatico ER-positivo e AR-positivo. Il SARM ha agito come soppressore tumorale, offrendo un beneficio clinico significativo e arrestando la progressione della malattia in una percentuale rilevante di pazienti.
• Composizione Corporea (Soggetti Sani): In trial su donne anziane sane in post-menopausa, l’assunzione di Enobosarm per 12 settimane ha portato a un incremento dose-dipendente della massa magra (fino a 1,3kg nel gruppo a dosaggio più alto) e a una riduzione della massa grassa.
• Effetti Collaterali Endocrini: Anche se non sono emersi segni visibili di virilizzazione (come irsutismo o abbassamento della voce), i dati di laboratorio hanno mostrato una riduzione significativa degli ormoni LH e FSH e delle SHBG.

2. MK-0773

Sviluppato specificamente per la fragilità muscolare femminile, è stato oggetto di uno studio cardine di Fase IIa:

• Pazienti: Donne anziane affette da sarcopenia trattate per 6 mesi.
• Efficacia: Il farmaco ha indotto un aumento statisticamente significativo della massa muscolare magra rispetto al placebo.
• Il Limite Funzionale: Nonostante l’aumento di tessuto muscolare, non è stato registrato un miglioramento corrispettivo nella forza fisica o nella performance motoria (es. velocità di camminata o capacità di alzarsi dalla sedia) rispetto al gruppo placebo.
• Tossicità: Un numero elevato di donne ha manifestato un innalzamento clinicamente rilevante delle transaminasi (enzimi epatici), indicando uno stress nocivo per il fegato, motivo per cui lo sviluppo ha subìto forti rallentamenti.

3. Ligandrol (LGD-4033 / VK5211)

Testato sulle donne principalmente nel contesto del recupero ortopedico post-traumatico:

• Studio sulle Fratture dell’Anca (Fase II): Nel 2018, la Viking Therapeutics ha testato la molecola su pazienti anziani (in larga parte donne) in fase di recupero da frattura dell’anca.
• Risultati: Le pazienti hanno mostrato un incremento della massa muscolare totale fino al 9,1% e un miglioramento nella distanza percorsa nel test del cammino di 6 metri. I parametri di coagulazione ed emoglobina sono rimasti stabili.

Gli studi clinici confermano che i SARM non steroidei riducono drasticamente, ma non azzerano, gli effetti androgeni nelle donne. Sebbene l’obiettivo terapeutico di queste molecole sia quello di legarsi selettivamente ai tessuti muscolari e ossei evitando gli effetti mascolinizzanti tipici degli AAS/SARM steroidei tradizionali, i dati d’archivio e i report clinici evidenziano la comparsa di risposte androgene sistemiche, specialmente al variare dei dosaggi.

I principali effetti androgeni e virilizzanti osservati nelle donne, sia nei trial clinici che nella letteratura medica legata all’uso off-label di queste molecole, includono:

1. Alopecia androgenetica (Caduta dei capelli)

• Il meccanismo: È l’effetto collaterale di natura androgena più comune segnalato dalle donne. I SARM mostrano un’alta affinità per i recettori degli androgeni situati sul cuoio capelluto.
• L’effetto: Nelle donne geneticamente predisposte, l’attivazione di questi recettori accelera la miniaturizzazione dei follicoli piliferi. Questo causa un diradamento dei capelli localizzato principalmente sulla parte superiore della testa (pattern femminile di calvizie).

2. Irsutismo e alterazioni della cute

• Irsutismo: Negli studi clinici a dosaggi terapeutici controllati (come per l’Enobosarm nel trattamento del tumore al seno), la crescita di peli sul viso o sul corpo è rimasta rara. Tuttavia, nei report clinici relativi a utilizzi fuori etichetta (off-label) a dosi più elevate, è stata riscontrata la comparsa di peli terminali (più scuri e spessi) su mento, labbro superiore e petto.
• Acne e seborrea: I SARM stimolano l’attività delle ghiandole sebacee della pelle attraverso i recettori cutanei. Questo porta a una produzione eccessiva di sebo e alla comparsa di acne androgenica, localizzata soprattutto su viso, spalle e schiena.

3. Alterazioni della sfera sessuale e ipertrofia clitoridea

• Effetti lievi: Un aumento della libido è comunemente riportato a causa dell’azione stimolante del farmaco sui recettori androgeni del sistema nervoso centrale.
• Effetti gravi (Virilizzazione): L’allargamento del clitoride (clitoridomegalia) è l’effetto virilizzante più severo. Negli studi clinici rigorosi e a basse dosi questo effetto è stato quasi nullo, ma la letteratura tossicologica e i casi clinici ospedalieri dimostrano che a dosaggi non controllati questo fenomeno si manifesta. A differenza di altri sintomi, l’ipertrofia del clitoride è spesso irreversibile se l’assunzione si protrae nel tempo.

4. Abbassamento del tono della voce (Disfonia)

• Il meccanismo: Gli androgeni stimolano l’ispessimento delle corde vocali e l’ipertrofia della laringe.
• L’effetto: Nei trial clinici per la sarcopenia l’incidenza è stata minima, ma l’uso prolungato o l’assunzione di molecole non selettive (o contaminate) provoca una voce progressivamente più rauca, profonda o mascolina. Anche questo effetto, una volta consolidato, presenta un altissimo livello di irreversibilità.

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Perché si verificano questi effetti se i SARM sono “selettivi”?

La risposta semplice e banale sarebbe “anche i SARM steroidei hanno un grado variabile di selettività tissutale ed espressione intrinseca e differenziale nei tessuti d’espressione del DHT dell’androgenicità, ma ciò nonostante possono dare luogo ad effetti virilizzanti!”. La risposta meno banale è che, per l’appunto, anche la selettività dei SARM non steroidei non è assoluta ma relativa. Questo significa che:

1. Potenziale anabolizzante/androgeno: Mentre il Testosterone ha un potenziale equilibrato tra androgenicità e effetto anabolizzante, un SARM può avere un rapporto di di superiorità netta a favore dello stimolo muscolare. Quella quota minima di attività androgena periferica, tuttavia, rimane attiva ed esprime i suoi effetti sugli organi bersaglio femminili, e sempre in modo dose e molecola dipendente.
2. Tasso di legame recettoriale: Se una donna assume una dose superiore a quella testata nei protocolli clinici (vedi ambito enhanced), i AR nel muscolo scheletrico raggiungono un espressione e tasso di legame massimo relativo. Il farmaco in eccesso inizia a legarsi massicciamente ai recettori androgeni della pelle, dei capelli e degli organi genitali, riducendo di fatto la selettività della molecola.

Di particolare interesse risulta essere anche l’impatto delle SHBG alterate dall’uso dei SARM non steroidei e la sua influenza a livello estrogenico.

1. Il meccanismo: come i SARM alterano gli Estrogeni e la SHBG

La drastica riduzione della SHBG è uno degli effetti biochimici più rapidi e costanti osservati nei trial clinici sui SARM non steroidei. Questa proteina, prodotta dal fegato, ha il compito di legarsi agli ormoni sessuali (androgeni ed estrogeni) per trasportarli nel sangue in modo “inattivo” o “parzialmente attivo”, regolando la quota di ormoni biologicamente attivi o pienamente attivi (liberi).

Nelle donne, l’assunzione di SARM non steroidei innesca una reazione a catena che altera l’equilibrio degli estrogeni attraverso tre passaggi chiave:

[Assunzione SARM] ──> [Fegato riduce SHBG] ──> [Picco transitorio di Estrogeni Liberi] ──> [Il Cervello (Ipofisi) blocca LH/FSH] ──> [Crollo finale della produzione di Estrogeni]

Se parliamo di atlete lo schema risulta:

[Assunzione SARM] ──> [Fegato riduce SHBG] ──> [Picco di substrati cosomministrati liberi e soggetti alla Aromatizzazione] ──> [Picco di Estrogeni Liberi] ──> [difficile gestione della attività estrogenica] ──> [potenziale comparsa di limitazioni dovute all’eccesso estrogenico a livello della attività dell’Asse hGH/IGF1 e della secrezione, frazione libera e attività del IGF1]

• Il crollo della SHBG: I SARM si legano ai recettori degli androgeni nel fegato e inviano un segnale che sopprime la produzione di SHBG. Nei trial clinici, i livelli di questa proteina scendono spesso di oltre il 50-80% già nelle prime settimane.
• L’effetto “surplus” iniziale: Poiché la SHBG crolla, gli estrogeni (e il Testosterone esogeno o altro substrato aromatizzabile) che prima erano legatidalla proteina si trovano a livelli maggiori liberi nel sangue. Questo causa un picco transitorio o cronico [con differenza di quadro iatrogeno] di estrogeni liberi, che accelera la clearance (l’eliminazione) degli ormoni stessi da parte dell’organismo.
• Il blocco dell’asse ipofisi-gonadi (HPTA): Il cervello rileva questo picco anomalo di ormoni liberi e percepisce una situazione di “eccesso”. Per compensare, l’ipofisi riduce drasticamente la secrezione di LH (Ormone Luteinizzante) e FSH (Ormone Follicolo-Stimolante).
• Il crollo finale degli Estrogeni o la loro alterazione cronica: Senza lo stimolo di LH e FSH, le ovaie riducono o cessano la produzione naturale di estradiolo (estrogeno principale). Il problema delle alterazioni della frazione libera di E2 sorgono anche, e in maniera proporzionale al dosaggio, in caso di cosomministrazione, di Testosterone in dosaggi clinici o, in misura maggiore, a dosaggi sovrafisiologici o con l’assunzione di substrati soggetti all’Aromatasi.

2. Tempi medi di reversibilità dei sintomi dopo la sospensione

Quando una donna interrompe l’assunzione di un SARM non steroidei, il tempo necessario affinché i sintomi scompaiano dipende strettamente dal tipo di tessuto che è stato colpito. Gli effetti si dividono in tre categorie di reversibilità:

• Effetti rapidamente reversibili (da 2 a 6 settimane)

1. Valori biochimici (SHBG, LH, FSH, Estrogeni): Il fegato riprende a produrre SHBG e l’asse ormonale ricomincia a comunicare. I livelli di estradiolo tornano generalmente nella norma entro un mese.
2. Ciclo mestruale: Il ritorno delle mestruazioni richiede solitamente da 4 a 8 settimane, a seconda della durata del ciclo di SARM e della dose assunta.
3. Acne e Seborrea: La produzione di sebo cutaneo si normalizza rapidamente entro 15-30 giorni dalla cessazione dello stimolo recettoriale.

• Effetti a lenta risoluzione (da 2 a 6 mesi o più)

1. Alopecia Androgenetica (Caduta dei capelli): Il blocco della caduta avviene entro poche settimane dalla sospensione, ma la ricrescita dei capelli miniaturizzati è un processo estremamente lento. Possono essere necessari molti mesi per recuperare la densità capillare, e in rari casi di forte predisposizione genetica, il danno può rivelarsi permanente se non trattato con terapie topiche specifiche.
2. Profilo lipidico (Colesterolo HDL): Il recupero del colesterolo buono (spesso abbattuto dai SARM) richiede diversi mesi di alimentazione corretta e attività cardiaca per tornare ai livelli basali.

• Effetti irreversibili (o parzialmente reversibili solo con chirurgia)

1. Ipertrofia clitoridea (Clitoridomegalia): Se il tessuto erettile si è espanso a causa di dosaggi elevati o prolungati, non torna alle dimensioni originarie con la sola sospensione del farmaco. Richiede spesso un intervento chirurgico correttivo (clitoridoplastica).
2. Abbassamento della voce (Disfonia): L’ispessimento delle corde vocali causato dall’azione androgena è permanente. La voce può perdere una leggera raucedine acuta post-ciclo, ma il tono rimarrà stabilmente più profondo. L’unica soluzione in questo caso è la logopedia o la chirurgia laringea.

Altro punto interessante riguarda la tossicità dei SARM non steroidei. Essa è strettamente legata alla loro emivita (mezza vita) biologica, ovvero al tempo impiegato dall’organismo per eliminare la metà della sostanza in circolo.

A differenza dei primi SARM steroidei a breve durata, molti SARM non steroidei hanno mostrato nei trial clinici un’emivita sorprendentemente lunga (spesso superiore alle 24 ore). Questa caratteristica altera profondamente il profilo di sicurezza del farmaco, poiché influisce sul tasso di accumulo nei tessuti e sulla velocità di insorgenza degli effetti tossici.

• Analisi per singolo SARM: Emivita vs Tossicità

I dati emersi dagli studi farmacocinetici permettono di mappare i SARM in base al loro tempo di dimezzamento e ai relativi rischi correlati:

1. Ligandrol (LGD-4033) – L’emivita ingannevole

• Emivita stimata: 24 – 36 ore
• Impatto sulla tossicità: Estremamente marcato. A causa di un’emivita che supera la giornata, l’LGD-4033 crea un accumulo progressivo. Nei trial clinici di Fase I, una dose apparentemente minima di soli 1 mg al giorno ha causato una soppressione del testosterone totale e della SHBG vicina all’80% in sole 3 settimane.
• Profilo di rischio: La tossicità ormonale si manifesta molto prima rispetto ad altri composti. Bastano cicli brevi per causare un arresto quasi totale della produzione di estrogeni e testosterone nelle donne e negli uomini.

2. Enobosarm (Ostarina / MK-2866) – Il bilanciamento terapeutico

• Emivita stimata: 24 ore
• Impatto sulla tossicità: È considerata la cinetica più prevedibile e “gestibile” dal punto di vista medico. Avendo un’emivita lineare di circa un giorno, i livelli ematici si stabilizzano rapidamente senza picchi geometrici imprevedibili.
• Profilo di rischio: La tossicità epatica e ormonale è strettamente dose-dipendente. A bassi dosaggi clinici (3 mg/die), il fegato riesce a processare la molecola con uno stress minimo (lieve innalzamento delle transaminasi reversibile). Tuttavia, se la durata d’uso supera le 8-12 settimane, l’esposizione prolungata e costante del fegato alla molecola attiva avvia comunque processi di tossicità epatica (fegato grasso o sofferenza epatocellulare). [1]

3. Vosilasarm (RAD-140) – L’alto rischio di accumulo critico

• Emivita stimata: 60 – 72 ore (Dato confermato da studi clinici recenti, inizialmente stimata erroneamente in sole 20 ore)
• Impatto sulla tossicità: Altissimo. Una mezza vita di 3 giorni significa che dopo una settimana di assunzione quotidiana, la quantità di farmaco attiva nel corpo è quasi il triplo della dose ingerita.
• Profilo di rischio: È associato al più alto tasso di tossicità epatica acuta (epatotossicità). I report clinici ospedalieri su soggetti che hanno assunto RAD-140 evidenziano lesioni epatiche colestatiche gravi (blocco del flusso biliare) e ittero. La sua lunghissima emivita fa sì che, anche interrompendo l’assunzione oggi, il fegato continui a subire un insulto tossico massiccio per i successivi 10-15 giorni.

4. GSK2881078 – Progettato per la sicurezza

• Emivita stimata: Oltre 30 ore
• Impatto sulla tossicità: Sebbene l’emivita sia lunga, la molecola è stata ingegnerizzata per avere una selettività tissutale estremamente rigorosa.
• Profilo di rischio: Nei trial ha mostrato una soppressione ormonale importante a causa della persistenza nel sangue, ma un impatto decisamente inferiore sugli enzimi epatici rispetto al RAD-140 o all’MK-0773, dimostrando che l’emivita lunga amplifica la tossicità solo se la struttura molecolare di base è intrinsecamente gravosa per le cellule del fegato.

In conclusione, i SARM non steroidei con un’emivita più lunga (come il RAD-140) presentano una finestra di sicurezza molto più ristretta e imprevedibile, rendendo l’esposizione prolungata estremamente pericolosa per la salute epatica e cardiovascolare, oltre per la comparsa di effetti virilizzanti in specie in soggetti particolarmente sensibili.

I Rischi di Tossicità Indiretta per il Rene (Nefrotossicità)

I SARM non steroidei a lunga emivita non danneggiano il rene in modo diretto (non sono intrinsecamente tossici per le cellule renali a dosi terapeutiche), ma possono provocare gravi danni attraverso meccanismi secondari:

• Nefropatia da cilindri biliari (Bile Cast Nephropathy): È il rischio più grave emerso nei report clinici ospedalieri. Quando un SARM a lunga emivita (come il RAD-140) satura il fegato, causa colestasi (un blocco del flusso della bile) e un picco tossico di bilirubina nel sangue. Questa bilirubinemia estrema sovraccarica i reni: la bilirubina precipita all’interno dei tubuli renali formando dei veri e propri “tappi” (cilindri) che bloccano il flusso dell’urina, portando a insufficienza renale acuta.
• Iperfiltrazione glomerulare e pressione: L’effetto anabolizzante e la potenziale ritenzione idrica legata all’alterazione ormonale possono costringere il rene a lavorare a pressioni più alte (iperfiltrazione), un fattore che sul lungo periodo usura i glomeruli.

In sintesi, i reni eliminano i SARM non steroidei a lunga emivita molto lentamente, e dipendendo totalmente dal lavoro di trasformazione chimica svolto dal fegato.

E’ piuttosto intuitivo il perché i SARM non steroidei vengono scelti dalle donne: principalmente per via di una percezione di “sicurezza” rispetto agli AAS/SARM steroidei tradizionali, in quanto promettono di incrementare la massa muscolare e la forza riducendo gli effetti mascolinizzanti (virilizzazione).

Tuttavia, i dati emersi dal mondo dell’anti-doping e dalla medicina dello sport, oltre che dall’importante lavoro svolto dai ricercatori indipendenti sul campo, evidenziano che l’uso nelle atlete comporta dinamiche specifiche, sia sul piano della performance che su quello dei rischi biologici.

Come abbiamo visto fin dalla prima parte di questo lavoro, il tessuto muscolare femminile è estremamente ricettivo a qualsiasi stimolo androgeno esogeno. Le atlete ricercano nei SARM tre effetti principali:

1. Massimizzazione della sintesi proteica: Permette di costruire massa muscolare magra (ipertrofia) a ritmi biologicamente impossibili per una donna natural.
2. Preservazione muscolare in deficit calorico: Nelle discipline in cui sono previste categorie di peso (es. powerlifting, sollevamento pesi, arti marziali) o standard estetici estremi (es. bodybuilding categorie Bikini o Figure), i SARM consentono di perdere grasso corporeo mantenendo intatta la forza e la pienezza muscolare.
3. Recupero accelerato: Riducono drasticamente i tempi di recupero tra allenamenti intensi, limitando il catabolismo indotto dal cortisolo.

• I SARM più diffusi nel settore femminile

1. Enobosarm (Ostarina / MK-2866): È in assoluto il SARM più abusato dalle atlete. Viene considerato “il più leggero” e gestibile, in grado di offrire una moderata crescita muscolare e un forte sostegno articolare con un impatto virilizzante ridotto ai minimi termini se i dosaggi rimangono bassi.
2. Ligandrol (LGD-4033): Utilizzato nelle fasi di costruzione di massa (bulking) per la sua forte capacità di incrementare la forza e la densità muscolare. Nelle atlete tende però a causare una maggiore ritenzione idrica rispetto all’Ostarina.
3. Andarina (S-4): Molto popolare nel bodybuilding femminile pre-gara perché favorisce la durezza muscolare e la vascolarizzazione, pur portando con sé il noto rischio di disturbi transitori della vista (visione giallastra o difficoltà di adattamento al buio).

• Rischi ed effetti collaterali specifici per le atlete

Mentre per un atleta uomo il principale effetto collaterale è la soppressione del testosterone (che richiede spesso una terapia post-ciclo/PCT), nelle atlete l’uso di SARM altera l’intero sistema riproduttivo e metabolico:

• Amenorrea atletica indotta: Il crollo della SHBG e la conseguente soppressione degli ormoni LH e FSH bloccano l’ovulazione. Il ciclo mestruale si interrompe (amenorrea), portando a uno stato temporaneo di infertilità e a sbalzi d’umore severi.
• Sindrome da virilizzazione nascosta: Sebbene i SARM siano selettivi, la quota androgena residua si accumula nel tempo. A dosaggi da performance (spesso superiori a quelli terapeutici dei trial clinici), l’atleta rischia la miniaturizzazione dei capelli (alopecia), la comparsa di acne cistica sulla schiena e, nei casi più gravi, l’abbassamento irreversibile del timbro della voce.
• Riduzione sensibile del HDL: I SARM abbattono il colesterolo “buono” (HDL), talvolta portandolo a cifre inferiori a 15-20 mg/dL. Nelle atlete, che tipicamente hanno un profilo cardiovascolare eccellente, questo sbilanciamento aumenta temporaneamente il rischio di eventi cardiovascolari e rigidità arteriosa.

• Conviene abbandonare i vecchi AAS/SARM steroidei in favore dei SARM non steroidei?

Non direi…

• I SARM non hanno lo stesso potenziale di aumento della massa muscolare e della forza rispetto agli steroidi anabolizzanti tradizionali.

Questa differenza netta in termini di potenza pura è il “prezzo” biologico da pagare per la loro selettività. Mentre uno steroide agisce come un interruttore globale che attiva indiscriminatamente ogni recettore androgeno del corpo, i SARM sono progettati per essere più mirati, il che ne limita intrinsecamente il tetto massimo di efficacia anabolizzante.

I motivi scientifici e pratici di questo divario prestazionale si articolano su tre livelli principali:

1. Attività intrinseca sul recettore: Agonisti Parziali vs Agonisti Totali

• Steroidi (Agonisti Totali): Molecole come il testosterone, il trenbolone o il nandrolone si legano al recettore degli androgeni (AR) e lo attivano al 100% delle sue potenzialità. Stimolano una trascrizione genetica massiccia e inarrestabile all’interno delle cellule muscolari.
• SARM (Agonisti Parziali/Selettivi): La maggior parte dei SARM si comporta come un agonista parziale. Significa che, anche quando saturano completamente tutti i recettori disponibili nel muscolo, la risposta cellulare e la sintesi proteica che riescono a innescare sono biochimicamente inferiori rispetto a quelle generate da uno steroide tradizionale.

2. Il limite della “Saturazione Recettoriale”

• Con gli steroidi anabolizzanti, l’aumento della massa muscolare è (purtroppo per la salute) proporzionale alla dose: aumentando i dosaggi in modo estremo, si ottengono guadagni muscolari estremi.
• Con i SARM esiste un tetto massimo insuperabile (effetto plateau). Superata una determinata dose terapeutica, i recettori muscolari si saturano completamente. Aumentare ancora il dosaggio non produce più alcun muscolo o forza in più, ma sposta semplicemente il farmaco in eccesso verso gli organi periferici, amplificando gli effetti collaterali e la tossicità epatica senza alcun beneficio atletico.

3. Mancanza di interazione con altri percorsi anabolizzanti

Gli steroidi anabolizzanti più potenti non costruiscono muscoli solo legandosi al recettore degli androgeni, ma sfruttano meccanismi collaterali che i SARM non possiedono:

• Antagonismo del Cortisolo: Gli steroidi bloccano attivamente i recettori dei glucocorticoidi, impedendo la scomposizione del muscolo (catabolismo) anche in condizioni di stress estremo.
• Interazione con l’Asse del hGH/IGF-1: Molti steroidi aumentano drasticamente i livelli sistemici di IGF-1 (fattore di crescita insulino-simile), stimolando l’iperplasia (creazione di nuove cellule muscolari). I SARM agiscono in modo quasi esclusivo sul recettore AR, mancando di questa sinergia ormonale multipla.

In conclusione, sebbene i SARM non steroidei vengano spesso commercializzati online come “l’alternativa legale e potente agli AAS”, la realtà biochimica dimostra che i loro effetti sulla composizione corporea sono decisamente minori rispetto ai vecchi SARM steroidei.

Per concludere questo paragrafo dedicato all’uso dei SARM non steroidei nelle atlete, in base a quanto scientificamente esposto, il loro uso, più che “da base” potrebbe essere per lo più da ancillare o “booster” per il ciclo evitando un sovraccarico statistico della comparsa di sides di carattere virilizzante. Solo nelle Bikini, a dosaggi contenuti di 5mg/die possono avere un senso come unica molecola anabolizzante AR-correlata; sebbene sia auspicabile la presenza di una TRT o l’uso di una HRT con DHEA.

Il Ligandrol potrebbe essere [a dosaggi limitati a massimo 4mg/die] un ottimo “booster” anabolizzante nelle categorie dalla Figure (o Bodyfitness) alla Women’s Bodybuilding.

Peptidi e preparazione femminile

• Introduzione all’argomento:

I peptidi sono brevi catene di amminoacidi unite da legami peptidici. Un polipeptide è una catena peptidica più lunga, continua e non ramificata. I polipeptidi con una massa molecolare pari o superiore a 10.000 Da sono chiamati proteine. Le catene di meno di venti amminoacidi sono chiamate oligopeptidi e includono dipeptidi, tripeptidi e tetrapeptidi.

Gli amminoacidi costituiscono i peptidi come residui. I peptidi sono generalmente “lineari”, con un residuo N-terminale (gruppo amminico) e un residuo C-terminale (gruppo carbossilico) alle estremità. I ​​peptidi ciclici costituiscono una classe a sé stante.

I peptidi sono stati classificati in base alla loro origine e funzione. Alcuni gruppi di peptidi includono peptidi vegetali, peptidi batterici/antibiotici, peptidi fungini, peptidi degli invertebrati, peptidi degli anfibi/della pelle, peptidi del veleno, peptidi antitumorali/contro il cancro, peptidi vaccinali, peptidi immunitari/infiammatori, peptidi cerebrali, peptidi endocrini, peptidi ingeribili, peptidi gastrointestinali, peptidi cardiovascolari, peptidi renali, peptidi respiratori, peptidi oppioidi, peptidi neurotrofici e peptidi emato-encefalici.

Alcuni peptidi ribosomiali sono soggetti a proteolisi. Questi funzionano, tipicamente negli organismi superiori, come ormoni e molecole di segnalazione. Alcuni microbi producono peptidi come antibiotici, come le microcine e le batteriocine.

I peptidi presentano frequentemente modificazioni post-traduzionali come fosforilazione, idrossilazione, solfonazione, palmitoilazione, glicosilazione e formazione di ponti disolfuro. In generale, i peptidi sono lineari, sebbene siano state osservate strutture a cappio. Si verificano anche manipolazioni più insolite, come la racemizzazione degli L-amminoacidi in D-amminoacidi nel veleno dell’ornitorinco.

I peptidi non ribosomiali vengono assemblati da enzimi, non dai ribosomi. Un peptide non ribosomiale comune è il glutatione, un componente delle difese antiossidanti della maggior parte degli organismi aerobici. Altri peptidi non ribosomiali sono più comuni negli organismi unicellulari, nelle piante e nei funghi e vengono sintetizzati da complessi enzimatici modulari chiamati peptide sintetasi non ribosomiali.

Questi complessi sono spesso disposti in modo simile e possono contenere molti moduli diversi per eseguire una vasta gamma di manipolazioni chimiche sul prodotto in via di sviluppo. Questi peptidi sono spesso ciclici e possono presentare strutture cicliche molto complesse, sebbene siano comuni anche i peptidi lineari non ribosomiali. Poiché il sistema è strettamente correlato al meccanismo di sintesi degli acidi grassi e dei polichetidi, si trovano spesso composti ibridi. La presenza di ossazoli o tiazoli indica spesso che il composto è stato sintetizzato in questo modo.

I peptoni derivano dal latte o dalla carne di animali digeriti tramite proteolisi. Oltre a contenere piccoli peptidi, il materiale risultante include grassi, metalli, sali, vitamine e molti altri composti biologici. I peptoni sono utilizzati nei terreni di coltura per batteri e funghi.

I frammenti peptidici si riferiscono a frammenti di proteine ​​utilizzati per identificare o quantificare la proteina di origine. Spesso si tratta di prodotti di degradazione enzimatica effettuata in laboratorio su un campione controllato, ma possono anche essere campioni forensi o paleontologici degradati da agenti naturali.

I peptidi possono interagire con le proteine ​​e altre macromolecole. Sono responsabili di numerose funzioni importanti nelle cellule umane, come la segnalazione cellulare, e agiscono come modulatori immunitari. Infatti, studi hanno riportato che il 15-40% di tutte le interazioni proteina-proteina nelle cellule umane sono mediate dai peptidi. Inoltre, si stima che almeno il 10% del mercato farmaceutico sia basato su prodotti peptidici.

I peptidi si distinguono dalle tradizionali piccole molecole per la loro combinazione unica di sequenza di residui, flessibilità dello scheletro ammidico e suscettibilità alle modifiche chimiche, tutte caratteristiche che determinano la biodisponibilità e la permeabilità di membrana. Modifiche come la ciclizzazione o l’integrazione di amminoacidi non naturali spostano significativamente la posizione di un peptide all’interno dello spazio chimico, alterandone la stabilità e l’affinità per il bersaglio. Di conseguenza, l’analisi dello spazio chimico è uno strumento vitale per lo screening virtuale e la scoperta di regioni di bioattività condivise tra diverse famiglie di peptidi.

• Specifiche terminologiche

E’ utile avere anche una cognizione dei corretti termini e classificazioni delle molecole trattate. Di conseguenza, se ancora non lo sapete, per fare un semplice esempio, l’hGH è genericamente sia identificabile come un ormone peptidicoche come un ormone proteico, poiché i due termini non si escludono a vicenda ma descrivono la stessa natura chimica a diversi livelli di complessità, sebbene genericamente. Ovviamente, per essere pignoli e precisi scientificamente, visto il numero di AA componenti la catena strutturale del hGH, esso andrebbe classificato come “ormone proteico”. Infatti, un peptide è una molecola formata da un numero di amminoacidi che va generalmente da 2 a circa 50. Quando la catena supera questa soglia e diventa più lunga, si parla invece di proteina.

• Dipeptide: formato da 2 amminoacidi.
• Tripeptide: formato da 3 amminoacidi.
• Oligopeptide: formato da un numero piccolo di unità (in genere fino a 10).
• Polipeptide: una catena più lunga (da 10 fino a circa 50 amminoacidi).

Per fare chiarezza sulla nomenclatura biochimica, è utile analizzare come si collegano questi termini:

• Ormone peptidico (o polipeptidico): Indica la presenza di legami peptidici che uniscono i vari amminoacidi. Le catene più corte (in genere sotto i 50 amminoacidi) sono chiamate semplici peptidi, mentre quelle più lunghe sono definite polipeptidi.
• Ormone proteico: Quando una catena polipeptidica supera una determinata lunghezza (solitamente sopra i 50-100 amminoacidi) e assume una struttura tridimensionale precisa e complessa, viene considerata una vera e propria proteina.

L’Insulina, per esempio, è un eterodimero composto da due catene polipeptidiche collegate tra loro:

• Catena A: contiene 21 amminoacidi.
• Catena B: contiene 30 amminoacidi.
• Per un totale di 51 AA.

Le due catene sono tenute insieme stabilmente da due ponti disolfuro (legami chimici tra due atomi di zolfo di residui di cisteina). Un terzo ponte disolfuro si trova invece all’interno della stessa catena A. Indi, l’Insulina può essere considerata a ragione un peptide “soglia”.

L’IGF-1 (noto anche come Somatomedina C) è formato da 70 amminoacidi nella sua forma matura e attiva. A differenza dell’insulina, che è composta da due catene separate unite da ponti disolfuro, l’IGF-1 è costituito da una singola catena polipeptidica continua ed è divisa in quattro domini principali:

• Dominio B: composto da 29 amminoacidi (all’estremità iniziale o N-terminale).
• Dominio C: una sequenza di collegamento formata da 12 amminoacidi (a differenza dell’insulina, questo pezzo non viene rimosso durante la maturazione dell’ormone).
• Dominio A: composto da 21 amminoacidi.
• Dominio D: un’estensione finale (C-terminale) di 8 amminoacidi, assente nell’insulina.

La stabilità di questa catena da 70 amminoacidi è garantita da tre ponti disolfuro intramolecolari. Indi, in questo caso, l’IGF1 rientra tra gli ormoni proteici propriamente detti.

Di conseguenza, quando parliamo di hGH stiamo parlando di un ormone polipeptidico a catena singola formato da una sequenza di 191 amminoacidi. Poiché la sua catena amminoacidica è particolarmente lunga e strutturata, rientra a pieno titolo nella categoria delle proteine o ormoni proteici.

C’è da chiarire anche un altro punto: non tutti i peptidi sono ormoni, ma molti ormoni importanti sono peptidi.

In termini biochimici, come già detto, un peptide è semplicemente una catena corta di amminoacidi (da 2 a circa 50). Alcuni di questi peptidi fungono da messaggeri chimici nel corpo e vengono quindi classificati come ormoni peptidici. Tuttavia, esistono tantissimi altri peptidi che svolgono funzioni completamente diverse, come i neurotrasmettitori, gli antibiotici naturali o i componenti strutturali della pelle (usati ad esempio nei cosmetici).

Quali ormoni sono peptidi?

Il corpo umano produce moltissimi ormoni peptidici essenziali. Tra i più famosi troviamo:

• Insulina: Regola i livelli di glicemia nel sangue.
• Ossitocina: L’ormone del legame sociale e del parto.
• hGH [identificabile come peptide ma meglio classificabile come ormone proteico]: Stimola lo sviluppo e la rigenerazione cellulare.
• Glucagone: Lavora in opposizione all’insulina per alzare la glicemia.

Attenzione a non confondere i peptidi con ormoni derivati da amminoacidi: Molecole AA singole modificate (es. Adrenalina, ormoni tiroidei).

Diversi termini relativi ai peptidi non hanno definizioni di lunghezza precise e spesso il loro utilizzo si sovrappone:

• Un polipeptide è una singola catena lineare di molti amminoacidi (di qualsiasi lunghezza), tenuti insieme da legami amidici.
• Una proteina è costituita da uno o più polipeptidi (lunghi più di circa 50 amminoacidi).
• Un oligopeptide è costituito da pochi amminoacidi (tra due e venti).

• Peptidi e ricomposizione corporea

I peptidi per la ricomposizione corporea agiscono come messaggeri biologici mirati a segnalare al corpo di ridurre la massa grassa e preservare o incrementare la massa magra. A seconda del loro meccanismo d’azione, si dividono principalmente in secretagoghi dell’hGH, modulatori del metabolismo ed elementi per il recupero tissutale. Tuttavia, è fondamentale distinguere tra peptidi approvati per uso medico, integratori orali commerciali e sostanze sperimentali prive di solide regolamentazioni.

• Le Categorie Principali di Peptidi

I composti più rilevanti nel panorama della ricomposizione corporea e del fitness si dividono in tre macro-gruppi funzionali:

1. Secretagoghi del hGH (GHS): Sostanze come il CJC-1295 e l’Ipamorelin. Stimolano l’ipofisi a rilasciare l’hGH in modo pulsatile. Questo asse ormonale ottimizza la mobilitazione e l’ossidazione degli acidi grassi e supporta indirettamente la sintesi proteica. Il limite dei secretagoghi sta nel tempo di adattamento organico all’alterazione dello stimolo di sintesi sovrafisiologico innescando contromisure atte ad attenuarlo [vedi aumento della Somatostatina].
2. Modulatori del Grasso Viscerale e Metabolismo: Il Tesamorelin e l’AOD9604. Il Tesamorelin è clinicamente studiato per ridurre il tessuto adiposo viscerale profondo. L’AOD9604 (acronimo di Anti-Obesity Drug 9604) isola la frazione lipolitica del hGH senza impattare negativamente sulla glicemia e sul metabolismo degli ormoni tiroidei. Si tratta di una forma modificata e ottimizzata in laboratorio del Fragment 176-191, sintetizzata per resistere meglio alla degradazione e durare più a lungo nell’organismo; la sequenza nativa dell’hGH Fragnment 176-191 inizia con una Fenilalanina (Phe). L’AOD9604, invece, elimina la Fenilalanina in posizione 176 (partendo quindi dal residuo 177) e aggiunge una Tirosina (Tyr) come amminoacido iniziale.
3. Peptidi di Recupero e Supporto Recettoriale: Il BPC-157 e il TB-500. Non ossidano grasso direttamente. Accelerano la guarigione di tendini e muscoli, permettendo allenamenti più frequenti e intensi.
4. Modulatori della salute e attività mitocondriale: MOTS-C e SS-031 (Elamipretide). Sono entrambi peptidi mirati alla salute e alla funzionalità dei mitocondri. Sebbene entrambi abbiano come obiettivo principale l’ottimizzazione del metabolismo cellulare e il contrasto allo stress ossidativo, agiscono attraverso meccanismi biologici e strutture chimiche completamente differenti. L’SS-31 ha ricevuto l’autorizzazione ufficiale della FDA il 19 settembre 2025 [commercializzato con il nome di Forzinity (prodotto da Stealth BioTherapeutics)]; è il primo farmaco in assoluto approvato specificamente per colpire e proteggere la membrana interna dei mitocondri.

• Differenze di Efficacia e Stato Clinico

La tabella seguente riassume le caratteristiche cliniche e lo stato dei principali peptidi utilizzati per modificare la composizione corporea:

• Altri peptidi ed ormoni proteici per la ricomposizione corporea

Se vi steste chiedendo che fine abbia fatto l’rhGH e l’IGF-1 beh, ne abbiamo già parlato approfonditamente nella sezione sulla variabile estrogenica legata all’attività dell’Asse hGH/IGF1. I principi di gestione dell’E2 in caso di somministrazione di rhGH sono ovviamente validi e inerenti anche con l’uso del IGF1, come già detto.

• MGF e PEG MGF

L’MGF [Mechano Growth Factor], è composto esattamente da 24 aminoacidi, caratteristica che lo classifica come ormone peptidico in piena regola.

Questo blocco di 24 aminoacidi corrisponde alla sequenza terminale (C-terminale) che si genera quando il gene dell’IGF-1 viene sottoposto a uno splicing alternativo causato da stimoli meccanici o stress muscolare. Le caratteristiche di azione del MGF si concentrano esclusivamente sulla riparazione, sulla rigenerazione e sull’ipertrofia del tessuto muscolare scheletrico in risposta a un danno o a un forte stress meccanico.

A differenza di altri fattori di crescita, l’MGF agisce come un segnale di emergenza locale a brevissimo termine.

1. Attivazione delle Cellule Satellite

L’azione primaria e più importante dell’MGF è il reclutamento delle cellule staminali muscolari, note come cellule satellite.

• Proliferazione: L’MGF stimola la rapida divisione di queste cellule dormienti.
• Creazione di nuovi nuclei: Le cellule satellite proliferate si fondono con le fibre muscolari esistenti.
• Donazione nucleare: Questo processo fornisce alla cellula muscolare nuovi nuclei, aumentando la sua capacità di sintetizzare proteine e di crescere (ipertrofia). [1]

2. Finestra di Azione Locale e Temporale (Fase Iniziale)

L’MGF nativo segue una cinetica d’azione estremamente precisa e limitata:

• Rilascio immediato: Viene secreto dal muscolo subito dopo l’allenamento intenso o un trauma.
• Azione paracrina/autocrina: Agisce solo all’interno del muscolo bersaglio in cui è stato prodotto, senza circolare in modo significativo nel resto del corpo.
• Emivita brevissima: Rimane attivo nel tessuto per pochissimi minuti prima di essere degradato dagli enzimi. Questa rapidità serve a dare l’impulso iniziale alla rigenerazione senza alterare l’equilibrio ormonale sistemico.

3. Effetto Bifasico in Sinergia con l’IGF-1Ea

L’MGF avvia un meccanismo biologico “a staffetta” fondamentale per lo sviluppo muscolare:

• Fase 1 (MGF): Subito dopo lo stimolo, l’MGF attiva e moltiplica le cellule satellite, mantenendole in uno stadio immaturo per aumentarne il numero.
• Fase 2 (IGF-1 sistemico/Ea): Successivamente, l’espressione di MGF diminuisce e aumenta quella dell’IGF-1 classico. Questo secondo fattore di crescita spinge le cellule satellite precedentemente moltiplicate a differenziarsi, a fondersi e a completare la riparazione strutturale del muscolo.

4. Prevenzione dell’Invecchiamento Cellulare Muscolare

L’MGF gioca un ruolo cruciale nel contrastare la perdita di massa muscolare (sarcopenia):

• Ripristino del pool staminale: Con l’avanzare dell’età, la capacità del corpo di produrre MGF diminuisce drasticamente, riducendo l’attivazione delle cellule satellite.
• Mantenimento dell’efficienza: L’azione del peptide aiuta a mantenere giovane ed efficiente la riserva di cellule staminali muscolari, garantendo che il muscolo possa ripararsi anche dopo sforzi intensi in età avanzata.

La versione sintetica PEG-MGF (Pegylated Mechano Growth Factor) nasce per risolvere il più grande limite biologico dell’MGF nativo: la sua emivita brevissima.

Mentre l’MGF prodotto naturalmente dal muscolo viene distrutto dagli enzimi protettivi in appena 5-7 minuti, la versione pegilata riesce a rimanere stabile ed efficace nell’organismo molto più a lungo.

• Che cos’è la Pegilazione?

La pegilazione è un processo chimico farmaceutico consolidato che consiste nel legare la catena dei 24 aminoacidi dell’MGF a una molecola di glicole polietilenico (PEG). Il PEG agisce come uno “scudo protettivo”:

• Protezione enzimatica: Impedisce alle proteasi (gli enzimi che frammentano le proteine) di aggredire e distruggere prematuramente il peptide.
• Rallentamento della clearance renale: Aumenta la dimensione molecolare complessiva, impedendo ai reni di filtrare ed eliminare la sostanza troppo rapidamente.

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• Principali ambiti di ricerca del PEG-MGF

Grazie alla sua stabilità e alla capacità di circolare nel sangue per più giorni prima di essere metabolizzato, il PEG-MGF viene studiato nei laboratori di medicina rigenerativa per:

• Recupero sistemico da traumi muscolari: Trattamento di strappi o lesioni estese.
• Riparazione dei tessuti molli: Rigenerazione di tendini e legamenti, notoriamente lenti a guarire per la scarsa vascolarizzazione.
• Contrasto all’atrofia: Terapie sperimentali contro la perdita di massa ossea e muscolare legata a gravi patologie o all’invecchiamento precoce (sarcopenia).

L’analisi dei recettori cellulari a cui si lega l’MGF rappresenta uno dei capitoli più affascinanti e complessi della biologia molecolare applicata ai peptidi.

Per comprendere come agisce, è necessario fare una distinzione cruciale: l’MGF è una variante di splicing dell’IGF-1. L’intero filamento proteico (chiamato pro-IGF-1Ec) contiene sia la sequenza dell’IGF-1 classico sia la coda terminale di 24 aminoacidi (il dominio E). Quando il peptide viene scisso, le due parti agiscono su recettori completamente diversi.

Ecco la mappa dettagliata dei recettori cellulari coinvolti nell’azione dell’MGF e del PEG-MGF:

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1. Il Recettore dell’IGF-1 (IGF-1R)

La porzione principale della molecola pro-IGF-1Ec mantiene l’affinità con il recettore nativo della sua famiglia. [1]

• Tipo di recettore: È un recettore a attività tirosina chinasica (RTK), strutturato come un tetramero pre-formato sulla membrana cellulare. [1, 2]
• Effetto del legame: Quando questa parte si lega all’IGF-1R, si attiva la classica cascata di segnalazione intracellulare (vie PI3K/Akt e MAPK/ERK). Questo stimolo induce la differenziazione terminale delle cellule muscolari e la sintesi proteica (ipertrofia vera e propria).

2. Il “Recettore MGF-Specifico” (Indipendente da IGF-1R)

La vera unicità dell’MGF risiede nella sua coda di 24 aminoacidi (il peptide E-domain). Numerosi studi in vitro hanno dimostrato che se si blocca farmacologicamente il recettore IGF-1R con anticorpi monoclonali specifici, il peptide di 24 aminoacidi dell’MGF continua a funzionare perfettamente.

• Evidenza scientifica: Questo dimostra in modo inconfutabile l’esistenza di un recettore specifico per l’MGF separato da quello dell’IGF-1.
• Stato della ricerca: Ad oggi, questo recettore specifico non è ancora stato completamente clonato o caratterizzato strutturalmente nei database di biologia molecolare, venendo spesso definito “recettore putativo dell’MGF” o “MGF-R”.
• Effetto del legame: L’attivazione di questo percorso indipendente da IGF-1R promuove la proliferazione e la migrazione delle cellule satellite, impedendo loro temporaneamente di differenziarsi. Ciò permette di espandere drasticamente il numero di cellule staminali disponibili prima che intervenga l’IGF-1 a fonderle nel muscolo.

3. Vie di Segnalazione Indirette e Recettori Immunitari

Ricerche più recenti evidenziano che l’MGF e la sua variante stabile PEG-MGF interagiscono con l’ambiente cellulare circostante non solo spingendo sulla crescita muscolare, ma modulando il sistema immunitario locale necessario alla guarigione:

• Modulazione dei Macrofagi M2: L’MGF attiva percorsi di segnalazione indipendenti da IGF-1R legati alla via STAT6-AKT. Questo stimola la polarizzazione dei macrofagi verso il fenotipo M2 (antinfiammatorio e riparatore), che coordina l’ambiente immunitario per supportare la rigenerazione dei tessuti dopo il trauma meccanico.

E’ utile sapere che la modificazione chimica tramite pegilazione introduce alterazioni profonde nella dinamica molecolare del peptide. L’aggiunta di una catena di glicole polietilenico (PEG) non si limita a proteggere il frammento di 24 aminoacidi dalla degradazione enzimatica, ma ne modifica radicalmente l’ingombro sterico e l’affinità di legame verso i recettori cellulari.

Per esempio, il PEG-MGF ha un’affinità di legame verso i suoi recettori significativamente inferiore rispetto all’MGF nativo nonostante l’azione nel cronico compensi questa limitatezza in acuto. Infatti, la risposta risiede nel bilancio tra affinità e permanenza.

• Il fattore tempo: L’MGF nativo si lega perfettamente e istantaneamente al recettore, ma scompare dal sistema in 5-7 minuti. Il legame è intenso ma brevissimo.
• L’effetto “Stocastico e Continuo”: Il PEG-MGF, nonostante la ridotta affinità, vanta un’emivita di 48-120 ore. Anche se l’ingombro sterico rende difficile l’attracco, la molecola fluttua intorno ai recettori per giorni interi. Statisticamente, la stimolazione recettoriale complessiva nel tempo (l’area sotto la curva, o AUC) è enormemente superiore. I recettori vengono attivati in modo continuo e ripetuto, superando lo svantaggio del blocco sterico iniziale.

• Bonus: Follistatina [glicoproteina] e ACE-031 [Proteina di fusione sintetica]

La Follistatina e l’ACE-031 sono due potenti agenti biologici progettati per inibire la Miostatina, la proteina che frena lo sviluppo muscolare. Sebbene condividano l’obiettivo finale di massimizzare la crescita muscolare e combattere l’atrofia, differiscono profondamente per struttura molecolare, attività/selettività biologica ed effetti collaterali potenziali.

• Effetti sui tessuti e sulla massa muscolare

Entrambe le molecole hanno dimostrato una straordinaria efficacia nei modelli di ricerca animale:

1. Aumento estremo della massa: Inducono una rapida ipertrofia e iperplasia muscolare (fino a incrementi del 50-100% nei topi di laboratorio).
2. Applicazioni mediche: Entrambe sono state studiate per patologie neuromuscolari debilitanti come la Distrofia Muscolare di Duchenne o la SLA.
3. Differenza di efficacia: La Follistatina ha mostrato prestazioni leggermente superiori nei contesti legati alla rigenerazione dall’invecchiamento muscolare e nella cachessia, grazie alla sua affinità molto più elevata con l’Activina.

• Effetti collaterali dell’ACE-031

A causa del blocco non selettivo delle proteine morfogenetiche dell’osso (BMP-9 e BMP-10), l’ACE-031 altera l’omeostasi dei vasi sanguigni. Durante i trial clinici umani, questo ha causato effetti collaterali vascolari imprevisti come:

1. Sangue dal naso (epistassi)
2. Dilatazione dei capillari cutanei (telangiectasie)
3. Lievi perdite di sangue dalle gengive
   (Questi problemi hanno portato alla sospensione dei test clinici sull’uomo per l’ACE-031).

• Effetti collaterali della Follistatina

Non interferendo con le proteine vascolari BMP, non causa i problemi di sanguinamento dell’ACE-031. Tuttavia, il suo forte impatto sull’asse dell’activina può:

• Compromettere la fertilità (l’activina regola l’ormone FSH nelle ovaie e nei testicoli).
• Sovraccaricare tendini e cuore a causa della crescita muscolare troppo rapida.

Queste due strutture amminoacidiche potrebbero essere, prese singolarmente o in abbinamento, parte di una preparazione per la categoria Bodybuilding femminile, viste le richieste di condizione di detta categoria e l’additività che queste due molecole potrebbero dare in un sistema dove la risposta miostatinica tende ad essere più alta più dura la somministrazione di AAS.

• Peptidi, atlete e pratica

L’uso di peptidi nel bodybuilding femminile è diventato un argomento di forte interesse poiché queste molecole offrono un’alternativa categoria-dipendente ai classici AAS, oppure un ancillare da aggiungere alla preparazione per migliorarne l’efficacia evitando altre molecole con potenzialità androgena. Tuttavia, la maggior parte di queste molecole circola in un mercato grigio non regolamentato, non sono per lo più approvati per lo sviluppo muscolare e presentano potenziali rischi significativi per la salute a lungo termine.

Ovviamente, le atlete tendono a categorizzare i peptidi in base all’obiettivo ricercato, sebbene l’efficacia e la sicurezza clinica specifica sulle donne siano ancora scarsamente documentate:

1. Secretagoghi dell’hGH (GHS)

Questi composti stimolano l’ipofisi a rilasciare una maggiore quantità di ormone della crescita endogeno:

• CJC-1295 e Ipamorelin: Spesso usati in combinazione (“stack”) per aumentare la massa magra e migliorare la qualità della pelle e del sonno.
• Sermorelin e Tesamorelin: Utilizzati per favorire la scomposizione del grasso corporeo (lipolisi), in particolare quello viscerale.

2. Peptidi per il Recupero e la Riparazione dei Tessuti

Noti nel gergo sportivo per le loro proprietà rigenerative su tendini, legamenti e muscoli infiammati:

• BPC-157: Un peptide derivato da una proteina gastrica, studiato per accelerare la guarigione delle lesioni.
• TB-500: Un frammento della Timosina Beta-4 che promuove la migrazione cellulare e la guarigione dei tessuti molli.

3. Peptidi per la Gestione del Peso (incretino-mimetici)

• Semaglutide, Tirzepatide e Retatrutide: Farmaci nati per il trattamento del diabete e dell’obesità, usati nelle fasi di definizione estrema (“Cut”) per sopprimere l’appetito e regolare l’attività/sensibilità dell’Insulina.

4. Peptidi mitocondriali

• MOTS-C: Il MOTS-C (Mitochondrial ORF of the 12S rRNA type-c) è un peptide di 16 amminoacidi codificato direttamente dal DNA mitocondriale anziché dal genoma nucleare. Scoperto nel 2015, agisce come un importante messaggero molecolare che regola il metabolismo cellulare, l’omeostasi energetica e la longevità. Viene spesso definito un “mimetico dell’esercizio fisico” perché stimola le stesse vie biochimiche che si attivano durante l’allenamento intenso. Stimola l’enzima AMPK, considerato l’innesco principale del metabolismo energetico. Migliora l’assorbimento del glucosio a livello del tessuto muscolare scheletrico in modo indipendente dall’insulina. Sposta l’utilizzo dei macronutrienti verso il consumo dei grassi per produrre energia ed invia segnali cellulari che favoriscono la creazione di nuovi mitocondri sani. Viene utilizzato per via della sua capacità di prevenire e contrastare l’aumento dell’accumulo di adipe indotta da diete iperlipidiche e ridurre specificatamente l’accumulo di grasso viscerale. Viene anche utilizzato in condizioni di dieta ipocalorica data la sua capacità di protegge il tessuto muscolare e ridurre i tempi nel miglioramento marcato della ricomposizione corporea.
  Inoltre, può ridurre la lipotossicità e i livelli di infiammazione sistemica cronica.

Attualmente, il MOTS-c viene studiato principalmente nella ricerca metabolica, gerontologica e nella medicina della longevità. Gli studi evidenziano che la sua efficacia dipende dallo stato biologico complessivo: non funziona in modo ottimale in presenza di forte stress cronico, privazione di sonno o deficit proteici severi.

• SS-31: Il composto noto nella ricerca scientifica come SS-31 (più comunemente indicato come SS-31, Elamipretide o MTP-131) è un tetrapeptide sintetico composto da quattro amminoacidi (D-arginina, dimetil-tirosina, lisina e fenilalanina). Si tratta di un peptide antiossidante che mira specificamente ai mitocondri, penetrando attraverso le membrane cellulari in modo indipendente dal potenziale energetico della cellula. Insieme al MOTS-c, rappresenta una delle molecole più studiate nella biochimica della longevità e nel ripristino dell’efficienza cellulare. SS-31 Si lega selettivamente alla Cardiolipina, un fosfolipide cruciale situato nella membrana mitocondriale interna. Ripara e stabilizza le creste mitocondriali, ottimizzando l’architettura della membrana interna. Favorisce il trasporto di elettroni lungo la catena respiratoria, aumentando la produzione di ATP (energia cellulare) e riduce la produzione di ROS e previene la perossidazione lipidica. L’SS-31 ha dimostrato forti proprietà protettive nei confronti di organi ad alto dispendio energetico, specialmente nel contrastare le malattie renali, i disturbi cardiovascolari e il declino del muscolo scheletrico legato all’età. È ampiamente studiato per contrastare i processi neurodegenerativi, l’infiammazione cerebrale e il deterioramento della memoria ed aiuta a interrompere il ciclo biologico di danno cellulare causato dallo stress ossidativo e dalla mitofagia difettosa.

La combinazione tra MOTS-c e SS-31 (Elamipretide) genera una potente sinergia biologica perché le due molecole affrontano la disfunzione [o il potenziamneto] mitocondriale da due angolazioni completamente diverse e complementari: l’SS-31 ripara la struttura fisica del mitocondrio, mentre il MOTS-c ne ottimizza la funzione metabolica e genetica.

Insieme, creano un effetto sinergico che accelera il ripristino dell’energia cellulare e contrasta l’invecchiamento dei tessuti ad alto dispendio energetico (muscoli, cuore, cervello e reni).

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• Principali Effetti Sinergici Evidenziati dalla Ricerca

1. Ripristino Amplificato dell’Energia (ATP)

L’SS-31 stabilizza le creste della membrana interna del mitocondrio, allineando correttamente i complessi della catena di trasporto degli elettroni. Questo permette al MOTS-c di agire su un “motore” strutturalmente perfetto: il MOTS-c stimola la biogenesi (creazione di nuovi mitocondri) e l’efficienza metabolica, mentre l’SS-31 assicura che ogni singolo mitocondrio produca la massima quantità possibile di ATP senza disperdere energia.

2. Abbattimento Radicale dello Stress Ossidativo e della Lipotossicità

L’invecchiamento e le malattie metaboliche creano un circolo vizioso: i grassi accumulati danneggiano i mitocondri (lipotossicità), i quali producono radicali liberi (ROS), che a loro volta distruggono la cellula.

• L’SS-31 interrompe il danno legandosi alla cardiolipina e bloccando la produzione di ROS.
• Il MOTS-c elimina la causa scatenante promuovendo la beta-ossidazione, ovvero spingendo la cellula a bruciare attivamente gli acidi grassi in eccesso.

3. Ringiovanimento del Muscolo Scheletrico e Contrasto alla Sarcopenia

La combinazione è particolarmente studiata per il trattamento dell’atrofia muscolare legata all’età. L’azione metabolica del MOTS-c aumenta l’assorbimento del glucosio nei muscoli in modo indipendente dall’insulina. Contemporaneamente, l’SS-31 protegge le fibre muscolari dall’apoptosi (morte cellulare) indotta dallo stress ossidativo, migliorando la forza fisica e la tolleranza allo sforzo in modo nettamente superiore rispetto all’uso dei singoli peptidi isolati.

4. Protezione Cardiovascolare e Renale Avanzata

Gli organi con la più alta densità di mitocondri beneficiano maggiormente di questa sinergia. Negli studi sui modelli di ischemia-riperfusione o danno d’organo, l’azione combinata protegge il tessuto cardiaco e i nefroni renali. L’SS-31 previene il collasso della permeabilità mitocondriale durante lo stress acuto, mentre il MOTS-c riduce l’infiammazione sistemica cronica (es. riducendo citochine come l’IL-6).

• Modalità di Co-Somministrazione nella Ricerca

Nei modelli di laboratorio e nei protocolli sperimentali di longevità, i due peptidi non vengono quasi mai miscelati nella stessa siringa a causa delle diverse proprietà chimico-fisiche, ma vengono somministrati in modo strategico:

1. Fase di “Reset” (SS-31): Spesso utilizzato all’inizio o in concomitanza per stabilizzare le membrane cellulari infiammate.
2. Fase di “Spinta” (MOTS-c): Inserito per stimolare la risposta metabolica attiva e la biogenesi mitocondriale.

• L’aggiunta del 5-Amino-1MQ (5-Amino-1-methylquinolinium)

Il 5-Amino-1MQ (5-Amino-1-methylquinolinium) è un piccolo peptide sintetico permeabile alle membrane cellulari, studiato principalmente per le sue proprietà anti-obesità e per il contrasto all’invecchiamento metabolico. Agisce come un inibitore mirato dell’enzima NNMT (Nicotinamide N-metiltransferasi), un enzima espresso principalmente nel tessuto adiposo e nel fegato che rallenta il metabolismo cellulare.

Se inserito in un contesto di ricerca mitocondriale con molecole come il MOTS-c e l’SS-31, il 5-Amino-1MQ agisce come un terzo pilastro focalizzato sul risparmio del NAD+ e sul dimagrimento per via miglioramento metabolico-energetico.

• Meccanismo d’azione

1. Inibizione dell’enzima NNMT: L’NNMT consuma una molecola chiamata SAM (S-adenosilmetionina) e produce 1-metilnicotinamide, un processo che di fatto riduce la disponibilità di NAD+. Bloccando l’NNMT, il 5-Amino-1MQ previene questo spreco energetico.
2. Aumento dei livelli di NAD+: Riducendo il consumo indotto dall’NNMT, i livelli cellulari di NAD+ aumentano. Il NAD+ è il carburante fondamentale per i mitocondri e per le sirtuine (le proteine della longevità).
3. Prevenzione della lipogenesi: Inverte l’ipertrofia degli adipociti (le cellule di grasso), impedendo loro di accumulare ulteriori lipidi e stimolandone lo svuotamento.

• Principali effetti e potenziali benefici

1. Perdita di peso mirata (Grasso Bianco): Accelera il metabolismo basale del tessuto adiposo, promuovendo una riduzione selettiva della massa grassa senza intaccare la massa muscolare.
2. Rigenerazione del muscolo scheletrico: Aumenta la proliferazione delle cellule staminali muscolari (cellule satellite), accelerando il recupero da infortuni muscolari e contrastando l’atrofia indotta dall’invecchiamento.
3. Miglioramento del profilo metabolico: Riduce i livelli di colesterolo plasmatico e migliora la sensibilità all’insulina, contrastando la progressione del diabete di tipo 2.

• La Sinergia Tripla: MOTS-c + SS-31 + 5-Amino-1MQ

Nei protocolli avanzati di ricerca biochimica sul ringiovanimento cellulare, l’aggiunta di 5-Amino-1MQ al duo MOTS-c e SS-31 crea un effetto consequenziale metabolico perfetto:

1. SS-31 (La Struttura): Ripara e stabilizza fisicamente la membrana mitocondriale interna.
2. MOTS-c (Il Segnale): Attiva l’AMPK e dice alla cellula di consumare attivamente gli acidi grassi accumulati.
3. 5-Amino-1MQ (Il Carburante): Blocca l’enzima NNMT, innalzando i livelli di NAD+ che servono sia ai mitocondri (riparati dall’SS-31) sia ai processi bioenergetici stimolati dal MOTS-c.

Nelle linee di ricerca e nei modelli di studio preclinici, la via di somministrazione del 5-Amino-1MQ determina differenze cruciali in termini di biodisponibilità, farmacocinetica ed efficacia biologica.

Somministrazione Orale (Capsule / Polvere)

La via orale è la più comune nei modelli murini (topi) focalizzati sulla perdita di peso a lungo termine e sulle malattie metaboliche croniche.

• Biodisponibilità: Medio-bassa. Essendo una molecola idrosolubile, attraversa le membrane intestinali, ma subisce l’effetto di primo passaggio epatico (viene parzialmente metabolizzata dal fegato prima di entrare nel circolo sistemico). [1, 2, 3]
• Target primario: Tessuto adiposo viscerale e fegato. È ideale per il trattamento dell’obesità e della steatosi epatica (fegato grasso), poiché la molecola colpisce direttamente l’enzima NNMT epatico e del grasso addominale subito dopo l’assorbimento.
• Dosaggio nei modelli di studio: Richiede dosaggi significativamente più alti (spesso compresi tra 20 mg/kg e 30 mg/kg al giorno nei modelli animali) per compensare la perdita di efficacia nel tratto digestivo.
• Vantaggi: Rilascio più costante, riduzione dello stress da iniezione nei modelli animali e facilità di gestione per studi a lungo termine.

Somministrazione Iniettabile (Sottocutanea / Intramuscolare / Intraperitoneale)

La via iniettabile viene preferita negli studi incentrati sulla performance muscolare, sulla riparazione dei tessuti e sul ringiovanimento sistemico.

• Biodisponibilità: Massima (vicina al 100%). Evita completamente il sistema digerente e il primo passaggio epatico, entrando immediatamente in circolo.
• Target primario: Muscolo scheletrico e sistema vascolare. Raggiunge rapidamente le cellule satellite (staminali muscolari) e i tessuti periferici senza degradazione preventiva.
• Dosaggio nei modelli di studio: Richiede dosi nettamente inferiori rispetto alla via orale (spesso ridotte di 5-10 volte) per ottenere la stessa concentrazione ematica picco.
• Vantaggi: Azione estremamente rapida, picco plasmatico elevato e controllo preciso della quantità di principio attivo che raggiunge i tessuti target. È la via d’elezione quando combinata nello stesso protocollo con MOTS-c o SS-31, che nascono già come iniettabili.

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Nota di sicurezza: Il 5-Amino-1MQ [come il MOTS-C in gran parte del mondo] è classificato come un composto chimico destinato esclusivamente alla ricerca scientifica in vitro e nei modelli animali. Non è approvato per il consumo umano o per uso terapeutico da parte delle autorità regolatorie.

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Ormoni tiroidei e farmaci termogenici/lipolitici nelle preparazioni femminili

Quando si parla di uso di ormoni tiroidei e farmaci lipolitici/termogenici la differenza tra atleta di sesso femminile e maschile variano nelle sfumature.

Considerando il fattore chiave estrogenico e sua gestione per ottenere l’effetto migliore sulla mobilitazione delle riserve adipose in ambito di una preparazione femminile [cosa più marcata nelle donne], il resto deve basarsi sugli obbiettivi di categoria.

Una Bikini, nella cui categoria i canoni estetici richiedono una composizione corporea caratterizzata da un fisico atletico, proporzionato e dalle linee morbide e femminili, dove viene premiata la simmetria rispetto ai volumi muscolari estremi, sicuramente l’utilizzo di agenti lipolitici/termogenici risulta limitato e per lo più ridotto all’uso di dosaggi di T3 capaci di mantenere in ipocalorica livelli del BMR al pari di una eucalorica/ipercalorica con punte massime al limite del eutiroidismo senza superarlo. In questo caso, la Bikini non dovrà nemmeno essere sottoposta a regimi alimentari inumani e comunque ingiustificati per gli obbiettivi di categoria.

Ovviamente, si sta parlando di dosaggi nella media dei 25mcg/die in un contesto preparatorio nel quale sono presenti AI/SERM e un SARM come l’Ostarina ad un dosaggio di 5mg/die [effetto Protein-Sparing].

Se parliamo di Wellness dove la definizione muscolare richiesta è moderata/intermedia, vi può essere l’aggiunta di un β-agonista, meglio se si tratta di un β₂-agonista selettivo come il Salbutamolo o il Clenbuterolo a dosaggi minimi efficaci, e la possibile addizione di Yohimbina.  

Si sta parlando sempre di dosaggi di circa 25mcg/die di T3, 4mg/die di Salbutamolo o 40mcg/die di Clenbuterolo con 5mg/die di Yohimbina [lontano dai pasti, a stomaco vuoto e non ravvicinato all’assunzione della dose di β₂-agonista (1-2h di distanza onde evitare spiacevoli “incroci di picco”)]. Anche qui sono possibilmente presenti AI/SERM e un AAS attenuato come l’Oxandrolone a basso dosaggio [5-7.5mg/die]; non si esclude la presenza di 2UI di rhGH [il quale ha una azione di potenziamento dell’attività β-agonista dal momento che causa un aumento dell’espressione dei β3-AR con i quali il Clenbuterolo trova una buona affinità].

Nelle categorie Figure/Bodyfitness, Women’s Physique e Women’s Bodybuilding le possibilità protocollari aumentano sensibilmente visto che la richiesta di definiozione muscolare è alta/estrema. In tali contesti l’uso del T3 può essere portato a dosi di soglia più alte pur mantenendo un grado di eutiroidismo limite. Salbutamolo o Clenbuterolo possono essere portati a dosaggi rispettivamente di 6-8mg/die e 60-80mcg/die. In abbinamento alla Yohimbina può essere messo un ACE-inibitore al fine di agire maggiormente sul “grasso testardo”. L’uso del rhGH, abbinato ad un ottimale controllo estrogenico, può essere portato a 4-6UI/die divise in 2-3 somministrazioni non più ravvicinate di 4-5h. Sul versante AAS la atleta può usare una base di Boldenone abbinato ad un orale come l’Oral-Turinabol e l’aggiunta nelle ultime 4-2 settimane prima del contest di 30mg di Trenbolone Acetato a settimana. L’aggiunta di Retatrutide, MOTS-C e SS-31 può facilitare la massimizzazione del raggiungimento dell’obbiettivo di riduzione massima della b.f. nel periodo “critico” di avvicinamento al contest.

Si tratta di semplici esemplificazioni di protocolli potenzialmente applicabili in ambito femminile mantenendo un ottimale controllo sulla possibile comparsa di effetti virilizzanti.

Anche il 7-Keto-DHEA, può essere inserito in una preparazione femminile senza alterare la virilizzazione in ambito ipocalorico e come inibitore enzimatico del Cortisolo.

Il 7-Keto DHEA (noto anche come 3-acetil-7-osso-deidroepiandrosterone) è un metabolita del DHEA. La caratteristica fondamentale che lo differenzia dal DHEA è che non si converte in ormoni sessuali come androgeni o estrogeni. Viene impiegato nel Bodybuilding principalmente per via della sua azione come inibitore competitivo dell’enzima 11-beta HSD 1 (11β-idrossisteroide deidrogenasi tipo 1). L’enzima 11β-HSD 1 si trova principalmente nel fegato, nel tessuto adiposo e nel cervello. Il suo compito principale è convertire il cortisone inattivo in cortisolo attivo, amplificando i livelli di questo ormone dello stress a livello cellulare.

Poiché l’enzima è impegnato a metabolizzare il 7-Keto DHEA (convertendolo in 7β-idrossi-DHEA), riduce la capacità relativa di risintesi del Cortisolo. Questo riduce l’esposizione locale dei tessuti al Cortisolo attivo, e quindi anche al catabolismo muscolare in caso di esposizione a stressor [vedi dieta in forte restrizione calorica] che possono causare elevati livelli di Cortisolo [sebbene non patologico] in cronico.

• Ma l’Efedrina?

L’Efedrina, o (−)-(1R,2S)-efedrina, nota anche come (1R,2S)-β-idrossi-N-metil-α-metil-β-fenetilammina o come (1R,2S)-β-idrossi-N-metilamfetamina, è un substrato della Fenetilammina e dell’Amfetamina. La sua struttura chimica è simile a quella della Fenilpropanolammina, della Metanfetamina e dell’Epinefrina (Adrenalina). Si differenzia dalla Metanfetamina solo per la presenza di un gruppo idrossilico (–OH). Chimicamente, l’Efedrina è un alcaloide con uno scheletro di Fenetilammina presente in diverse piante del genere Ephedra (famiglia Ephedraceae). Viene commercializzata più comunemente come sale cloridrato o solfato.

L’Efedrina agisce sul sistema nervoso simpatico attraverso un duplice meccanismo d’azione:

• Azione Diretta: Si lega direttamente e attiva i recettori adrenergici alfa (α) e beta (β) della membrana post-sinaptica [priva di selettività].
• Azione Indiretta: Penetra nelle terminazioni nervose simpatiche e stimola il rilascio di Noradrenalina endogena dalle vescicole sinaptiche, potenziando la risposta adrenergica fisiologica.

A livello stereochimico, l’isomero naturale (-)-efedrina (1R,2S) presenta la massima efficacia biologica combinando l’azione diretta e indiretta, mentre il suo enantiomero (+) mostra prevalentemente un’attività di tipo indiretto.

• Caratteristiche di Attività e Organi Bersaglio

Grazie alla stimolazione diffusa dei recettori α e β, l’Efedrina determina marcati effetti biologici su diversi distretti dell’organismo:

• Attività Cardiovascolare (α₁, β₁): Aumenta la forza di contrazione del cuore (inotropismo positivo) e la frequenza cardiaca (cronotropismo positivo) tramite i recettori β₁. L’attivazione dei recettori α₁ induce una vasocostrizione periferica. Il risultato combinato è un netto incremento della pressione arteriosa (sistolica e diastolica).
• Attività Respiratoria (β₂): Provoca il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale, determinando una potente broncodilatazione.
• Attività Decongestionante (α₁): Riduce il flusso sanguigno locale e il gonfiore delle mucose nasali inducendo vasocostrizione, motivo per cui i suoi derivati (come la pseudoefedrina) sono impiegati contro la congestione delle vie aeree.
• Attività sul Sistema Nervoso Centrale (SNC): Supera la barriera ematoencefalica agendo come potente stimolante centrale; aumenta lo stato di allerta, riduce il senso di fatica e attenua il sonno.
• Attività Metabolica: Accelera il metabolismo basale stimolando la secrezione di catecolamine e promuovendo la termogenesi.
• Attività sugli α₂-AR nell’adipocita: questa attività, tipica per una molecola non selettiva dei recettori adrenergici come lo è l’Efedrina, ne riduce il potenziale lipolitico soprattutto sul “grasso testardo”.

A differenza dell’Adrenalina, l’Efedrina resiste alla degradazione degli enzimi digestivi e metabolici (come le COMT), risultando efficace anche per via orale e garantendo una durata d’azione significativamente più prolungata. L’uso ripetuto a brevi intervalli può causare tachifilassi (una rapida diminuzione dell’effetto terapeutico) dovuta all’esaurimento dei depositi di noradrenalina neuronale. La durata d’azione dopo assunzione orale è di 2-4 ore sebbene l’emivita sia stimata essere di 6 ore.

Gli effetti avversi dell’Efedrina hanno un tasso di comparsa molto alto vista la mancanza di selettività a qualunque dosaggio della molecola. Questi effetti derivano direttamente dalla sua potente attività simpaticomimetica e dalla stimolazione adrenergica diffusa e non selettiva. I principali rischi includono:

• Apparato Cardiovascolare: Forte aumento della pressione arteriosa (ipertensione), tachicardia, palpitazioni e aritmie. Nei casi più gravi o in soggetti predisposti, può causare ischemia miocardica, infarto del miocardio o ictus cerebrale.
• Sistema Nervoso Centrale: Agitazione psicomotoria, nervosismo, ansia grave, insonnia, tremori e vertigini. A dosaggi elevati può indurre psicosi tossiche caratterizzate da paranoia e allucinazioni.
• Apparato Gastrointestinale: Forte soppressione dell’appetito (anoressia), nausea, vomito e secchezza delle fauci.
• Apparato Urinario: Difficoltà nella minzione e potenziale ritenzione urinaria acuta, in particolare nei soggetti di sesso maschile affetti da ipertrofia prostatica benigna.
• Dipendenza e Tolleranza: Il consumo cronico genera rapidamente assuefazione (tachifilassi) e può indurre dipendenza psicologica, con crisi d’astinenza caratterizzate da forte depressione e astenia.

A causa della sua pericolosità e del potenziale uso illecito, la normativa italiana ed internazionale regolamenta l’efedrina in modo severo attraverso tre pilastri principali:

1. Divieto Assoluto in Galenica Dimagrante
2. Disciplina dei Precursori di Droghe e Sanzioni
3. Normativa Antidoping (WADA)

Nonostante gli effetti collaterali siano in gran parte condivisi con i β₂-agonisti selettivi, questi effetti, in questi ultimi, si manifestano in modo dose-sensibilità dipendente. In poche parole, ciò che con l’Efedrina è praticamente certo, con il Salbutamolo o il Clenbuterolo varia a seconda della dose e della sensibilità individuale.

Nota sulla PGF2alfa: A differenza degli uomini, dove nel mondo del bodybuilding l’uso di PGF2alfa esogene viene talvolta tentato per la crescita muscolare o il dimagrimento locale, nelle donne queste molecole possono avere effetti uterini e sistemici sensibilmente problematici se usate al di fuori del controllo medico.

Effetti Collaterali e Rischi Gravi:

• Crampi Uterini Lancinanti: Anche a dosaggi minimi, l’iniezione causa contrazioni uterine dolorosissime, simili a quelle di un travaglio di parto o di un aborto spontaneo.
• Interruzione di Gravidanze Inconsapevoli: Se la donna è all’inizio di una gravidanza non ancora diagnosticata, l’uso di PGF2alfa provoca un aborto immediato, con rischio di emorragie interne severe.
• Blocco o Alterazione del Ciclo: Distruggendo precocemente il corpo luteo (luteolisi), alterano completamente l’equilibrio tra estrogeni e progesterone, vanificando qualsiasi sforzo di recupero ormonale (PCT).
• Sintomi Sistemici Violenti: Broncocostrizione (grave rischio di asma o blocco respiratorio), vomito, diarrea profusa e immediata, tachicardia e sbalzi drastici della pressione sanguigna.

Pillola anticoncezionale e atlete enhanced

Dato che molte donne ricorrono alla contraccezione ormonale e che interessa anche le atlete enhanced ritorno a parlare di questo argomento.

Il fatto di questo ritorno di trattazione è dovuto alle interazioni che la terapia ormonale anticoncezionale può avere sugli AAS. Più specificamente, può attenuarne gli effetti. La ragione di ciò è duplice. Questi metodi possono determinare un aumento della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). L’SHBG si lega saldamente agli AAS e, di conseguenza, riduce la quantità di AAS liberi nella circolazione sanguigna.
Inoltre, la contraccezione ormonale può esercitare un effetto antiandrogenico diretto a livello del recettore degli androgeni (AR).
Sia gli estrogeni che i progestinici presenti nella contraccezione ormonale influenzano la SHBG. Gli estrogeni aumentano intrinsecamente la SHBG. I progestinici, d’altra parte, si ritiene che influenzino la SHBG attraverso la loro attività androgenica o antiandrogenica: l’attività androgenica la riduce, mentre quella antiandrogenica la aumenta.

Una meta-analisi ha rilevato che i contraccettivi orali combinati (COC) contenenti 20–25µg di Etinilestradiolo (EE) determinano un aumento minore della SHBG (+82 nmol/L) rispetto a quelli contenenti 30–35µg di EE (+116 nmol/L). La meta-analisi ha inoltre messo a confronto i diversi tipi di progestinici contenuti nei COC, in base alla loro generazione. Di solito, si ricorre a una classificazione dei progestinici di prima, seconda, terza e quarta generazione. Tale classificazione si basa sulla data di immissione sul mercato, dove quelli di prima generazione sono i più datati e quelli di quarta generazione i più recenti. Per citare alcuni esempi:

• Prima generazione: Levonorgestrel, Noretisterone
• Seconda generazione: Norgestimato, Desogestrel, Nomegestrol Acetato
• Terza generazione: Dienogest, Etonogestrel
• Quarta generazione: Drospirenone, Norelgestromina, Segesterone Acetato

La meta-analisi ha rilevato che l’aumento dell’SHBG era minimo con i progestinici di seconda generazione. Ad esempio, l’aumento medio dell’SHBG era di soli 22 nmol/L nelle donne che assumevano un progestinico di seconda generazione con una dose bassa di estrogeni pari a 20–25 µg di EE. D’altra parte, i progestinici di terza generazione con la stessa dose di estrogeni hanno mostrato un aumento medio dell’SHBG pari a 125 nmol/L. Un aumento simile si osserva con i progestinici di quarta generazione. In termini percentuali, i contraccettivi orali combinati (COC) contenenti un progestinico di seconda generazione sembrano determinare un aumento di circa il 50 %, mentre gli altri provocano aumenti del 150–250 %.

D’altra parte, la somministrazione di AAS riduce l’SHBG. Questo effetto non si osserva solo negli uomini ma anche nelle donne, dove porta a una riduzione di circa il 50 %. Resta da determinare con quale rapidità si manifesti questo effetto. Inoltre, sarebbe interessante verificare come questa diminuzione dell’SHBG si mantenga in presenza di un uso concomitante di COC. Questo, a mia conoscenza, è attualmente sconosciuto. In termini pratici, e se ben tollerato, un COC con un progestinico di seconda generazione e una bassa dose di EE sembra preferibile per ottenere il massimo beneficio da qualsiasi AAS utilizzato. Inoltre, l’uso di AAS può portare a mestruazioni irregolari (oligomenorrea), mestruazioni dolorose (dismenorrea) o anovulazione durante l’uso a causa dell’interruzione della produzione di estrogeni e progesterone. L’uso di un COC può attenuare questi effetti.

E allora, che dire dei potenziali effetti antiandrogenici a livello recettoriale? Dato che i progestinici con attività antiandrogenica determinano un aumento dell’SHBG, mentre quelli con attività androgenica ne causano una diminuzione, è logico che anche in questo ambito i progestinici di seconda generazione siano da preferire. In realtà la questione è più complessa di così, poiché l’androgenicità relativa di un progestinico può dipendere dalla concentrazione di AAS nonché dal tessuto (muscolo vs. fegato), ma è inutile approfondire ulteriormente questo argomento. Semplicemente non ci sono dati affidabili sufficienti per trarne conclusioni valide.

Effetti collaterali androgenici e Harm Reduction

Molti degli effetti collaterali che si riscontrano negli uomini si riscontrano ovviamente anche nelle donne. Acne, peggioramento dei lipidi sierici, aumento dei livelli di ematocrito, epatotossicità e alopecia androgenetica sono stati tutti segnalati nelle donne che fanno uso di AAS. Potrebbe esserci anche un effetto sulla pressione sanguigna e sulla struttura e funzione cardiaca, ma semplicemente non ci sono dati al riguardo (o almeno, non per quanto mi è dato sapere). Inoltre, le donne dovrebbero prestare attenzione agli effetti mascolinizzanti degli AAS. In questa sezione, metterò in evidenza l’abbassamento del tono della voce (disfonia) che può verificarsi, l’eccessiva crescita di peli sul corpo (irsutismo) e l’ingrossamento del clitoride (clitoromegalia). Inoltre, l’uso degli AAS influirà sul ciclo mestruale, portando spesso alla cessazione delle mestruazioni o a cicli irregolari. Aneddoticamente, alcune donne riferiscono una lieve riduzione delle dimensioni del proprio seno. Tuttavia, la letteratura al riguardo è scarsa e non si tratta di un fenomeno riportato in modo coerente nelle pazienti transessuali da donna a uomo. Le segnalazioni aneddotiche possono essere influenzate dalla concomitante riduzione del grasso corporeo, poiché gli AAS vengono spesso utilizzati anche nell’ambito di programmi di dimagrimento.

I sides che interessano in particolar modo le atlete sono i seguenti:

• Abbassamento del tono della voce (disfonia)

Avete mai sentito parlare in televisione una bodybuilder? E non mi riferisco a una bikini preparata da un “cane”, ma a quelle davvero massicce. Più massicce della maggior parte di voi che state leggendo questo libro. Se chiudete gli occhi, tendono a sembrare virili. E a volte non solo tendono a sembrare virili, ma sembrano inequivocabilmente un uomo.

È uno degli effetti collaterali dell’uso di AAS nelle donne e tende a manifestarsi, in una certa misura, anche a dosaggi bassi, se assunti per un periodo sufficientemente lungo. Nel 1994 è stato pubblicato un ottimo articolo su questo argomento. Le partecipanti allo studio hanno ricevuto solo 50 mg di nandrolone decanoato ogni 4 settimane, ma per un anno intero. I ricercatori hanno svolto un lavoro eccellente nel valutare la voce di queste partecipanti. Un limite dello studio è che le partecipanti erano donne in postmenopausa. Tuttavia, il nandrolone veniva somministrato in aggiunta alla terapia ormonale sostitutiva (TOS). Pertanto, queste donne avevano livelli adeguati di estrogeni in circolo grazie alla TOS (2 mg di estradiolo al giorno). Il nandrolone è stato prescritto per la loro osteoporosi (grave), una delle indicazioni mediche per cui il Nandrolone può essere prescritto.

Come hanno valutato la voce e le corde vocali di queste donne? Hanno esaminato le corde vocali eseguendo una laringoscopia. In questo modo, hanno verificato la presenza di edema di Reinke¹, laringite (infiammazione della laringe) e aumento della vascolarizzazione delle corde vocali. Inoltre, hanno effettuato delle registrazioni vocali. Le registrazioni vocali includevano la lettura di un testo standard, il parlato spontaneo, il conteggio, le urla, i toni glissati e il canto. Successivamente, hanno valutato il cosiddetto campo vocale. In sostanza, hanno semplicemente verificato alcuni parametri oggettivi: frequenza massima/minima/media, intensità media minima/massima, tempo massimo di fonazione, ecc. Il punto è che hanno eseguito una serie piuttosto completa di test per valutare la voce e le corde vocali.

Nell’introduzione, gli autori sottolineano che studi precedenti indicano che le corde vocali presentano edema e iperemia (aumento del flusso sanguigno) poco dopo il trattamento con AAS. Inoltre, riferiscono che, prima che si notasse la virilizzazione della voce, le pazienti avvertivano sensazioni di globo faringeo e il bisogno di schiarirsi la gola. Suppongo che questi possano essere considerati segnali di allarme precoci. La virilizzazione stessa, osservano, inizia con un’instabilità vocale e un cambiamento di timbro. Secondo la mia esperienza, è un po’ simile a ciò che accade a un ragazzo che entra nella pubertà. La loro voce tende a diventare instabile di tanto in tanto (la voce si spezza). Infine, osservano che si verifica un abbassamento della gamma di frequenze e della frequenza durante il parlato e che questi cambiamenti sembrano essere irreversibili.

Allora, cosa ha evidenziato il loro stesso studio? Entrambi i gruppi hanno registrato un aumento del numero di soggetti con edema di Reinke, con un incremento maggiore riscontrato nel gruppo trattato con nandrolone in associazione alla terapia ormonale sostitutiva (HRT). Tuttavia, questa differenza non era statisticamente significativa tra i due gruppi. Non si è verificato nulla di rilevante per quanto riguarda la laringite (un soggetto ne ha sofferto nel gruppo trattato con nandrolone, mentre nessuno ne ha sofferto nel gruppo trattato solo con terapia ormonale sostitutiva).

I soggetti del gruppo trattato con nandrolone hanno manifestato un numero significativamente maggiore di disturbi della voce, cambiamenti nel timbro, instabilità vocale, abbassamento del tono e perdita delle frequenze alte. Sembrava inoltre esserci qualche indicazione di un aumento della raucedine. Un logopedista ha inoltre riscontrato una maggiore raucedine e instabilità nella voce delle donne del gruppo trattato con nandrolone dopo il trattamento. Tuttavia, va sottolineato che il logopedista non era all’oscuro del trattamento. Ciò comporta un elevato rischio di distorsione da parte dell’osservatore.

Fortunatamente, vi sono anche alcuni risultati più oggettivi. Si è osservata una significativa diminuzione della frequenza più bassa nel gruppo trattato con nandrolone rispetto al gruppo trattato solo con TOS. Da notare che nel gruppo trattato con nandrolone si è osservata una leggera diminuzione, mentre nel gruppo trattato solo con TOS si è registrato un leggero aumento. Una differenza più marcata è stata riscontrata nella frequenza più alta, che è diminuita notevolmente nel gruppo trattato con nandrolone (con un leggerissimo aumento nel gruppo trattato con TOS). Inoltre, la frequenza media durante il parlato è risultata leggermente inferiore nel gruppo trattato con Nandrolone.

Le misurazioni dell’intensità non sono cambiate e l’instabilità vocale non è variata durante la produzione delle vocali. L’assenza di variazioni nell’instabilità vocale durante la produzione delle vocali è probabilmente (in parte) dovuta al fatto che è più facile produrre una voce stabile quando si pronuncia una vocale rispetto a quando si svolgono i compiti di produzione del parlato che sono stati assegnati.

In sintesi, anche un dosaggio basso di AAS (nandrolone 50 mg ogni 4 settimane, in questo caso) può alterare la voce dopo un periodo di tempo sufficientemente lungo (1 anno). La caratteristica distintiva è una frequenza vocale più bassa, sia nel parlato che nella frequenza massima raggiungibile. Inoltre, sembra esserci un aumento dell’instabilità vocale e della raucedine. I disturbi della voce e la raucedine sono aumentati notevolmente nel gruppo trattato con nandrolone. Tuttavia, le variazioni di frequenza osservate in questo studio non sono state significative. La frequenza massima è scesa da 613 a 505 Hz, il che potrebbe non essere così rilevante a meno che non si sia cantanti. Inoltre, la frequenza media durante il parlato ha mostrato un leggero calo da 213 a 195 Hz. Tuttavia, come discuterò più avanti, queste diminuzioni saranno più marcate all’aumentare del dosaggio.

Inoltre, è probabile che vi siano alcune variazioni interindividuali in questo ambito. Alcuni noteranno cambiamenti più o meno marcati rispetto ad altri. In conclusione, sembra prudente tenere attentamente d’occhio la voce quando si utilizzano gli AAS in quanto donna. O, per meglio dire, tenerla d’orecchio. Ciò è particolarmente vero considerando che si ritiene che i cambiamenti nella voce siano per lo più irreversibili.

A conferma di questi risultati, il laboratorio di Bhasin ha riscontrato una diminuzione, dipendente dalla concentrazione, dell’ intonazione media² nelle donne che si sono sottoposte a isterectomia e hanno ricevuto una somministrazione di AAS. Al posto del decanoato di nandrolone, alle donne è stato somministrato enantato di testosterone da 3, 6,25, 12,5 o 25 mg alla settimana (oppure un placebo) per 24 settimane. (Solo i gruppi da 12,5 e 25 mg hanno registrato una diminuzione significativa dell’altezza media del tono.) Ciò che è interessante di questo studio è che non sono stati segnalati cambiamenti nella voce da parte delle partecipanti. Ciò significa che i cambiamenti nel tono possono verificarsi prima che la persona stessa se ne accorga. Sono diventati evidenti solo con i test funzionali della voce. Ciò sottolinea la maggiore cautela che occorre adottare riguardo a questo effetto collaterale: non notare un cambiamento nella propria voce non significa che non ci sia.

Allora, come valutare tutto questo? Beh, immagino che non abbiate un laboratorio per testare la voce a casa, quindi dovrete accontentarvi di alcune app. Un’app per Android che potreste usare è Vocal Pitch Monitor. Potete attivare la visualizzazione della frequenza nelle impostazioni, ma la scala viene mostrata con le note musicali. Ad esempio, la mia voce tende a rimanere poco al di sotto del Do3, che corrisponde a una frequenza di 130 Hz. Quello che potresti fare è scegliere una frase di riferimento, pronunciarla con un tono normale e salvarla nell’app, in modo da poterla confrontare in futuro più e più volte. È importante cercare di mantenere le stesse condizioni (nessun rumore di fondo, stessa distanza dal microfono, ecc.). Inoltre, potresti provare a vedere qual è il tono più alto che riesci a raggiungere con la tua voce. Il calo maggiore sembra verificarsi nel tono massimo, quindi potrebbe essere più facile da individuare. Tuttavia, i telefoni non sono gli strumenti più precisi per valutare questo aspetto, quindi non sempre funziona alla perfezione.

Oltre a ciò, potresti anche semplicemente ascoltare tu stesso le note vocali salvate e confrontarle in modo soggettivo. Inoltre, potresti provare a raggiungere la nota più bassa e quella più alta e vedere dove ti fermi. Qualunque cosa tu faccia, mantieni la coerenza nel corso delle settimane.

• Irsutismo

Un effetto collaterale comune nelle donne che assumono AAS è l’insorgenza dell’irsutismo. L’irsutismo deriva dall’azione degli androgeni sui follicoli piliferi, che trasformano i peli vellus in peli terminali.

I peli vellus sono peli corti e morbidi privi di pigmento. È possibile notarli osservando attentamente il viso di una persona. I peli terminali, invece, sono lunghi e ruvidi e (di solito) contengono pigmento. Ad esempio, i capelli sulla sommità della testa sono peli terminali. Inoltre, gli androgeni prolungano la fase anagen del ciclo del follicolo pilifero³. In breve, il ciclo del follicolo pilifero consiste di tre fasi: crescita (anagen), involuzione (catagen) e riposo (telogen). A seguito dell’aumento della durata della fase anagen, i peli diventano più lunghi. In pratica, la trasformazione dei peli vellus in peli terminali e l’estensione della fase anagen determinano una crescita eccessiva dei peli sul viso (baffi e barba), sulle gambe, sulle braccia, sul torace, sulla schiena e nella regione che si estende dall’area genitale all’ombelico.

È importante sottolineare che anche la produzione locale di androgeni da parte della 5α-reduttasi potrebbe influire sullo sviluppo dell’irsutismo. La 5α-reduttasi converte il testosterone nel diidrotestosterone (DHT), un androgeno più potente. Ciò porta a un’amplificazione dell’effetto androgenico del testos terone nel tessuto in cui avviene la conversione. Infatti, alcuni studi hanno dimostrato un miglioramento dell’ irsutismo quando alle donne viene somministrata la finasteride (un inibitore della 5α-reduttasi).

Considerando che la riduzione 5α del nandrolone produce un androgeno meno potente (Diidronandrolone [DHN]), l’effetto androgenico del nandrolone potrebbe risultare attenuato anziché amplificato. Tuttavia, nessuno studio ha confrontato i due composti in termini di fattori di rischio per l’irsutismo nelle donne.

Uno studio suggerisce che circa 1 donna su 5 sviluppi un lieve irsutismo quando le vengono somministrati 150 mg di testosterone enantato ogni 28 giorni [454]. In questo studio, il testosterone è stato utilizzato in associazione con l’estradiolo per valutare gli effetti sulla funzionalità sessuale nelle donne in menopausa. L’aggiunta di estradiolo riduce la frazione libera del testosterone a causa di un conseguente aumento dell’SHBG. Lo stesso studio riporta inoltre che l’irsutismo indotto dal testosterone è reversibile una volta interrotta la somministrazione del composto. L’insorgenza sembra essere relativamente lenta, richiedendo spesso 4–6 mesi prima che diventi evidente. Tuttavia, il tempo di insorgenza potrebbe essere più rapido e il rischio di sviluppare l’irsutismo può essere maggiore quando vengono somministrati dosaggi elevati di AAS, come avviene più comunemente negli atleti che fanno uso di AAS.

L’irsutismo può solitamente essere gestito abbastanza bene. Semplici misure cosmetiche come la rasatura, la depilazione con pinzetta o la ceretta possono già fornire buoni risultati. Tuttavia, la rasatura a volte potrebbe dare l’illusione di rendere i peli più folti, poiché conferisce loro una punta smussata nel punto in cui vengono tagliati. La depilazione con pinzetta e la ceretta possono essere piuttosto dolorose e, in alcuni casi, causare cicatrici, follicolite e iperpigmentazione. Inoltre, potrebbero semplicemente non essere molto pratiche. Alcune zone sono difficili o impossibili da raggiungere da soli. Le zone estese possono inoltre richiedere molto tempo. Sono disponibili anche diversi trattamenti farmacologici, come i contraccettivi orali e gli antiandrogeni. Tuttavia, questi farmaci contrastano anche l’effetto anabolico degli AAS. L’eccezione a questa regola è rappresentata dalla finasteride, che si è dimostrata efficace nel trattamento dell’irsutismo. I dosaggi comunemente utilizzati a questo scopo sono di 2,5–5,0 mg al giorno. Tuttavia, sarebbe efficace solo quando la causa è l’uso di testosterone.

La ragione di ciò risiede nel suo meccanismo d’azione. In breve, la finasteride inibisce l’azione dell’enzima 5α-reduttasi. Questo enzima è responsabile della conversione del testosterone nel DHT, un androgeno più potente. Di conseguenza, l’effetto del testosterone viene amplificato nei tessuti che esprimono questo enzima. Tuttavia, il testosterone è l’unico AAS comunemente usato per il quale l’inibizione di questo enzima è utile. Inoltre, possono essere necessari diversi mesi prima che l’effetto di questi trattamenti farmacologici diventi evidente.

I metodi di depilazione come l’elettrolisi e la fotoepilazione (laser) rappresenterebbero una buona alternativa. L’elettrolisi si presenta in tre varianti: elettrolisi galvanica, termolisi o una combinazione di entrambe (il metodo misto). Ciascuna richiede l’inserimento di un ago nei singoli follicoli piliferi. Di conseguenza, attraverso l’ago viene fatta passare una corrente continua per “elettrocutare” il follicolo pilifero (elettrolisi galvanica), oppure viene utilizzata una corrente alternata per distruggere i follicoli piliferi generando calore (termolisi). Il metodo è piuttosto lento (fino a circa un minuto per follicolo pilifero con l’elettrolisi galvanica) e può risultare in qualche modo doloroso. Tuttavia, a parte questo, è ben tollerato e i risultati sono buoni.

Le sedute di fotoepilazione sono molto più veloci e consentono di trattare ampie superfici nel giro di pochi minuti. Si tratta, quindi, della modalità di trattamento più comune. Vengono emessi impulsi di luce con una specifica lunghezza d’onda, che vengono poi assorbiti dalla melanina (pigmento) del pelo. Il tessuto circostante (il follicolo pilifero) non riesce (o riesce a malapena) ad assorbire questa luce e, di conseguenza, l’energia viene rilasciata sotto forma di calore. Il calore danneggia quindi il follicolo pilifero, impedendo la crescita di nuovi peli da esso. Poiché questo metodo si basa sulla melanina scura presente nei capelli, risulta meno efficace su chi ha capelli privi di melanina scura (capelli bianchi e biondi). L’elettrolisi non dipende dal pigmento e, pertanto, può rappresentare una valida alternativa per chi ha capelli bianchi e biondi. Inoltre, la fotoepilazione sembra causare un aumento della crescita dei peli in alcuni casi. Uno studio ha rilevato che il 10% dei soggetti ha sperimentato un aumento della crescita dei peli nell’area trattata e anche nelle aree adiacenti a quella trattata. Ciò non sembra invece verificarsi con l’elettrolisi.

• Ipertrofia clitoridea (clitoromegalia)

Il clitoride può crescere sotto l’influenza degli androgeni e questo effetto è probabilmente (in gran parte) irreversibile. Non ci sono molti dati al riguardo, ma quelli disponibili provengono da pazienti transessuali da donna a uomo. In uno di questi studi sono stati somministrati 200 mg di testosterone cipionato ogni 2 settimane a transessuali da donna a uomo. All’inizio dello studio, la lunghezza del clitoride in stato di distensione era di 1,4 cm. Questa è aumentata fino a poco più di 3 cm nei primi 4 mesi. Dopo 1 anno è stato raggiunto un plateau con una lunghezza di circa 4,5 cm. Un altro studio riporta risultati simili in pazienti transessuali da donna a uomo trattati con 1000 mg di testosterone undecanoato ogni 3 mesi. Sebbene non sia stato riportato l’andamento temporale della crescita del clitoride, è stata raggiunta una lunghezza media di 4 cm dopo un periodo di trattamento di 12 mesi. Un altro studio che utilizzava il testosterone undecanoato ha invece riportato l’andamento temporale della crescita del clitoride. I pazienti transessuali da donna a uomo hanno ricevuto 1.000 mg di testosterone undecanoato, con la prima iniezione ripetuta dopo 6 settimane e poi dopo 12 settimane. La frequenza delle iniezioni è stata regolata in base ai livelli di testosterone (con una frequenza risultante di una volta ogni 10-14 settimane). La lunghezza del clitoride era di 2 cm al basale ed è aumentata a 3,2, 3,3, 3,6 e 3,8cm rispettivamente a 3, 6, 12 e 24 mesi.

Questi risultati indicano che la crescita del clitoride può avvenire piuttosto rapidamente e a dosaggi simili a quelli utilizzati nella terapia sostitutiva con testosterone per gli uomini. La crescita sembra proseguire lentamente per un periodo fino a circa 1 anno, raggiungendo una lunghezza di circa 4 cm. È importante tenere presente che questi valori possono variare. In alcuni casi la crescita sarà minore, in altri maggiore. Pertanto, sembra prudente valutare regolarmente la lunghezza del clitoride durante l’uso degli AAS. La somministrazione degli AAS dovrebbe essere interrotta quando si verifica la crescita, qualora questo effetto collaterale sia ritenuto inaccettabile in relazione all’uso degli AAS. Dato che questo effetto è probabilmente (in gran parte) irreversibile, la crescita del clitoride sembra inevitabile con cicli più lunghi quando gli AAS vengono somministrati a dosi sufficientemente elevate, nonostante periodi intermittenti di sospensione degli AAS. Ciò potrebbe verificarsi anche con cicli di durata più breve, sebbene al momento non sia chiaro se la crescita del clitoride si verifichi già nei primi giorni o nelle prime settimane di utilizzo. Il testosterone potrebbe inoltre avere un effetto più potente nel determinare la crescita del clitoride rispetto ad altri AAS, a causa della sua conversione nel DHT, un androgeno più potente, nei tessuti bersaglio. Altri AAS potrebbero, pertanto, portare alla clitoromegalia più lentamente a dosaggi equivalenti. Infine, non è chiaro se esista o meno una certa soglia di androgenicità che debba essere raggiunta prima che si verifichi la crescita del clitoride.

La somministrazione di enantato di testosterone con dosi fino a 25 mg alla settimana per 24 settimane in donne sottoposte a isterectomia non ha influito sulle dimensioni del clitoride. Sebbene si tratti di un dosaggio relativamente basso, è comunque ben superiore a quello normalmente prodotto. La clitoromegalia, quindi, sembra evitabile quando si utilizzano dosaggi bassi, ma è necessaria cautela poiché ci sarà sempre un certo grado di variazione interindividuale nella risposta agli androgeni.

Ma gli anti-androgeni hanno senso in una preparazione femminile?

Tra le innumerevoli corbellerie che mi è capitato di sentire in vent’anni di studi e pratica una delle peggiori e senza senso vede proprio l’uso di anti-androgeni in una atleta enhanced al fine di evitare la comparsa di effetti virilizzanti… In tanto che trattenete le risate, per chi capisce l’entità della cosa detta, capiamo meglio di cosa si sta parlando…

• Caratteristiche degli Antiandrogeni

Gli antiandrogeni, noti anche come antagonisti degli androgeni, bloccanti del Testosterone o inibitori della sintesi di DHT, sono una classe di farmaci che impediscono agli androgeni, come il Testosterone e il DHT, di esercitare i propri effetti biologici nell’organismo. Agiscono bloccando il recettore degli androgeni (AR) e/o inibendo o sopprimendo la produzione di androgeni [DHT]. Possono essere considerati come gli opposti funzionali degli agonisti dell’AR, ad esempio gli androgeni e gli AAS come il testosterone, il DHT e il Nandrolone, nonché i SARM non steroidei come l’Enobosarm. Gli antiandrogeni sono uno dei tre tipi di antagonisti degli ormoni sessuali; gli altri sono gli antiestrogeni e gli antiprogestinici.

Gli antagonisti del recettore degli androgeni (AR) agiscono legandosi direttamente al recettore e sostituendo in modo competitivo gli androgeni, come il testosterone e il DHT, impedendo loro di attivare il recettore e di mediare i propri effetti biologici. Gli antagonisti dell’AR sono classificati in due tipi, in base alla struttura chimica: steroidei e non steroidei. Gli antagonisti steroidei dell’AR sono strutturalmente correlati agli ormoni steroidei come il testosterone e il progesterone, mentre quelli non steroidei non sono steroidi e presentano una struttura distinta. Gli antagonisti steroidei dell’AR tendono ad avere azioni ormonali fuori bersaglio a causa della loro somiglianza strutturale con altri ormoni steroidei. Al contrario, gli antagonisti non steroidei dell’AR sono selettivi per l’AR e non presentano attività ormonale fuori bersaglio. Per questo motivo, vengono talvolta descritti come antiandrogeni “puri”.

Sebbene siano descritti come antiandrogeni e, in effetti, mostrino generalmente solo tali effetti, la maggior parte o tutti gli antagonisti steroidei del recettore androgenico (AR) non sono in realtà antagonisti “silenziosi” dell’AR, ma piuttosto deboli agonisti parziali, in grado di attivare il recettore in assenza di agonisti dell’AR più potenti come il testosterone e il DHT. Ciò potrebbe avere implicazioni cliniche nel contesto specifico del trattamento del cancro alla prostata. Ad esempio, gli antagonisti steroidei dell’AR sono in grado di aumentare il peso della prostata e accelerare la crescita delle cellule tumorali della prostata in assenza di agonisti dell’AR più potenti, e in alcuni casi clinici è stato riscontrato che lo spironolattone accelera la progressione del cancro alla prostata. Inoltre, mentre l’acetato di ciproterone produce genitali ambigui tramite femminilizzazione nei feti maschi quando somministrato ad animali in gravidanza, è stato riscontrato che provoca la mascolinizzazione dei genitali dei feti femminili di animali in gravidanza. A differenza degli antagonisti steroidei del recettore dell’androgeno (AR), gli antagonisti non steroidei dell’AR sono antagonisti “silenziosi” del recettore e non lo attivano. Questo potrebbe spiegare perché abbiano una maggiore efficacia rispetto agli antagonisti steroidei dell’AR nel trattamento del cancro alla prostata ed è una ragione importante per cui li hanno in gran parte sostituiti per questa indicazione in medicina.

Gli antiandrogeni non steroidei presentano un’affinità relativamente bassa per il recettore degli androgeni (AR) rispetto ai ligandi steroidei dell’AR. Ad esempio, la bicalutamide ha circa il 2% dell’affinità del DHT per l’AR e circa il 20% dell’affinità del CPA per l’AR. Nonostante la loro bassa affinità per l’AR, tuttavia, l’assenza di una debole attività di agonista parziale da parte degli antiandrogeni non steroidei (NSAA) sembra migliorarne la potenza rispetto agli antiandrogeni steroidei. Ad esempio, sebbene la Flutamide abbia un’affinità per l’AR circa 10 volte inferiore rispetto al CPA, nei test biologici mostra una potenza pari o leggermente superiore a quella del CPA come antiandrogeno. Inoltre, le concentrazioni terapeutiche circolanti degli antiandrogeni non steroidei sono molto elevate, dell’ordine di migliaia di volte superiori a quelle del testosterone e del DHT, e ciò consente loro di competere efficacemente e bloccare la segnalazione dell’AR.

Gli antagonisti dell’AR potrebbero non legarsi né bloccare i recettori androgeni di membrana (mAR), che sono distinti dal classico AR nucleare.Tuttavia, i mAR non sembrano essere coinvolti nella mascolinizzazione. Ciò è dimostrato dal fenotipo perfettamente femminile delle donne affette dalla sindrome da insensibilità completa agli androgeni. Queste donne presentano un cariotipo 46,XY (ovvero sono geneticamente «maschi») e livelli elevati di androgeni, ma possiedono un AR difettoso e per questo motivo non subiscono mai la mascolinizzazione. Sono descritte come altamente femminili, sia dal punto di vista fisico che mentale e comportamentale.

Gli antiandrogeni possono essere suddivisi in diverse tipologie in base alla struttura chimica, tra cui gli antiandrogeni steroidei, gli antiandrogeni non steroidei e i peptidi. Gli antiandrogeni steroidei comprendono composti quali l’acetato di ciproterone, lo spironolattone, l’estradiolo, l’acetato di abiraterone e la finasteride; gli antiandrogeni non steroidei comprendono composti quali la bicalutamide, l’elagolix, il dietilstilbestrolo, l’aminoglutetimide e il ketoconazolo; i peptidi comprendono analoghi del GnRH quali la leuprorelina e il cetrorelix.

Gli antiandrogeni si dividono in:

• Antagonisti del dominio N-terminale: Gli antagonisti del AR del dominio N-terminale rappresentano una nuova classe di antagonisti dell’AR che, a differenza di tutti gli antagonisti dell’AR attualmente in commercio, si legano al dominio N-terminale (NTD) dell’AR anziché al dominio di legame del ligando (LBD). Si tratta di antagonisti non competitivi e irreversibili dell’AR.
• Agenti che inducono la degradazione del recettore degli androgeni: I degradatori selettivi dei recettori degli androgeni (SARD) rappresentano un altro nuovo tipo di antiandrogeno sviluppato di recente. Agiscono potenziando la degradazione del recettore degli androgeni (AR) e sono analoghi ai degradatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERD) come il fulvestrant (un farmaco utilizzato per il trattamento del carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni).
• Inibitori della biosintesi degli androgeni: Gli inibitori della sintesi degli androgeni sono inibitori enzimatici che impediscono la biosintesi degli androgeni. Questo processo avviene principalmente nelle gonadi e nelle ghiandole surrenali, ma si verifica anche in altri tessuti come la prostata, la pelle e i follicoli piliferi. Tra questi farmaci figurano l’aminoglutetimide, il ketoconazolo e l’acetato di abiraterone.
• Inibitori della 5α-reduttasi: Gli inibitori della 5α-reduttasi, come la Finasteride e la Dutasteride, sono inibitori della 5α-reduttasi, un enzima responsabile della formazione del DHT a partire dal testosterone. Il DHT è da 2,5 a 10 volte più potente del testosterone come androgeno e viene prodotto in modo selettivo a livello tissutale in base all’espressione della 5α-reduttasi. I tessuti in cui il DHT si forma a un ritmo elevato includono la ghiandola prostatica, la pelle e i follicoli piliferi. Di conseguenza, il DHT è coinvolto nella fisiopatologia dell’iperplasia prostatica benigna, dell’alopecia androgenetica e dell’irsutismo, e gli inibitori della 5α-reduttasi sono utilizzati per trattare queste condizioni.
• Antigonadotropine: Le antigonadotropine sono farmaci che inibiscono la secrezione delle gonadotropine da parte dell’ipofisi, mediata dal GnRH. Inibendo la secrezione delle gonadotropine, le antigonadotropine sopprimono la produzione di ormoni sessuali da parte delle gonadi e, di conseguenza, i livelli di androgeni in circolo. I modulatori del GnRH, che comprendono sia gli agonisti che gli antagonisti del GnRH, sono potenti antigonadotropine in grado di ridurre i livelli di androgeni del 95% negli uomini. Inoltre, gli estrogeni e i progestinici agiscono come antigonadotropine esercitando un feedback negativo sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (asse HPG).

Altri agenti vengono utilizzati nelle terapie antiandrogene come:

• Modulatori della globulina legante gli ormoni sessuali
• Modulatori della globulina legante i corticosteroidi
• Anticorticotropine
• Sensibilizzatori all’insulina [Metformina]
• Immunogeni e vaccini.

Specificato ciò, viene ancora più facile quanto malsana possa essere anche solo l’idea di far assumere un Bicalutamide ad una atleta con la convinzione che essa possa giovarne in termini di evitamento della virilizzazione. Non ha alcun senso l’inserimento di un antiandrogeno dal punto di vista medico e pratico al fine di contrastare la virilizzazione da AAS in una donna, poiché i rischi superano i benefici e le due classi di farmaci sono competitive per gli AR a livello sistemico e quindi anche nel muscolo-scheletrico!

Infatti abbiamo:

• Meccanismo competitivo: Gli antiandrogeni bloccano i recettori (AR) a cui gli AAS devono legarsi per esplicare la loro funzione.
• Annullamento degli effetti: L’antiandrogeno riduce l’efficacia dell’anabolizzante sia sulla crescita muscolare che sulla performance.
• Efficacia parziale: Spesso l’antiandrogeno non riesce a contrastare l’elevata potenza degli AAS sintetici nei tessuti bersaglio di questo.
• Effetti irreversibili: Sintomi come il cambiamento della voce e l’ipertrofia clitoridea non regrediscono o si evitano con l’antiandrogeno.
• Tossicità epatica: Molti AAS e diversi antiandrogeni (come il Flutamide o la Bicalutamide) sono epatotossici, raddoppiando lo stress sul fegato.
• Squilibri ormonali maggiori: L’accoppiata aumenta il feedback negativo sull’Asse ormonale femminile, causando amenorrea, depressione profonda e osteoporosi precoce.
  

E’ ancor più ovvio che se si cercano effetti anabolici minimizzando la virilizzazione, si utilizzano molecole non steroidee (come i SARM non steroidei, sebbene non privi di rischi) o dosaggi controllati di AAS a basso impatto androgenico (es. Oxandrolone), sempre sotto stretto controllo.

L’unica applicazione di antiandrogeni che potrebbe giovare alla atleta è quella con soluzioni topiche a base di inibitori della 5α-reduttasi che presentano attività in loco senza praticamente interazioni sistemiche. Questi preparati farmaceutici possono essere utilizzati sul cuoio capelluto, sulla pelle in loco di espressione dell’acne e della crescita di peluria sul viso.

Il Clascoterone è un farmaco antiandrogeno topico. È approvato come crema all’1% (noto con il marchio Winlevi) per il trattamento dell’acne vulgaris nei pazienti sopra i 12 anni. Inoltre, è in fase di avanzata sperimentazione (in soluzione al 5%, noto come Breezula) come trattamento locale per l’alopecia androgenetica. Esso rappresenta un altra possibilità di applicazione per il controllo del acne, alopecia e irsutismo facciale. Si lega ai recettori degli androgeni nella pelle e sul cuoio capelluto, bloccando l’effetto del DHT senza causare significative inferenze ormonali sistemiche.

La PCT [Post-Cycle Therapy] nelle donne

Alcuni saranno già a conoscenza dello studio HAARLEM e, tra le altre cose, la luce chiarificatrice che ha permesso di fare su una questione che già era oggetto di dubbi: la reale utilità della PCT [Post-Cycle Therapy] nel recupero (e soprattutto nella rapidità di questo) dopo la cessata assunzione di AAS/SARM. Sebbene si tratti di uno studio prospettico, lo studio HAARLEM ha evidenziato come i tempi di recupero dell’Asse HPT in 100 soggetti osservati fosse mediamente lo stesso indipendentemente che loro facessero o meno la PCT. Questo, ovviamente, non esclude l’impatto di “calmierazione” degli effetti psicologici post-cessazione dell’uso di AAS che possono colpire il soggetto. Ma, per il recupero, la media era 3-4 mesi. I dosaggi di AAS utilizzati dai soggetti presi in esame andavano dai 1,110 agli 839mg/settimana. Ovviamente, anche i farmaci per la PCT non sono stati forniti dagli endocrinologi. I soggetti esaminati si sono procurati autonomamente tali farmaci. I ricercatori hanno notato che la maggior parte dei regimi PCT consisteva nell’uso di Tamoxifene Citrato (70% delle volte) e/o Clomifene Citrato (55% delle volte) per 4 settimane dopo il ciclo. Il che, in effetti, rappresenta l’esempio stereotipato di una classica PCT.

Ma se volessimo vedere alle donne, una ipotetica PCT sarebbe utile. Andiamo per gradi…

Il Dr. Michael Scally, il “padre” dell’unica PCT che possiamo definire l'”ogica” ma che, in fin dei conti, risulta essere comunque pressochè inutile per i tempi di recupero, aveva ipotizzato anche una PCT per le donne utilizzatrici di AAS.

Ovviamente questa non contemplava l’uso dei classici farmaci da PCT maschile (come Tamoxifene, AI ecc… ) dal momento che risulterebbero potenzialmente dannosi.

• Perché la PCT maschile non funziona sulle donne?

1. Meccanismo differente: Nelle donne, gli AAS/SARM non spengono un singolo interruttore, ma mutilano l’equilibrio tra estrogeni e progesterone, bloccando l’ovulazione.
2. Rischi dei farmaci per uomo: Farmaci come il SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator) o gli inibitori dell’aromatasi alterano l’attività estrogenica in un ambiente dove questa è già fortemente compromessa. Una donna, assumendoli, rischia di peggiorare questo stato di “menopausa iatrogena indotta“, e causare peggioramenti nella depressione, osteoporosi precoce e vampate di calore.

Nelle donne in pre-menopausa, la somministrazione di AAS dovrebbe essere quindi gradualmente scalata fino alla totale sospensione del trattamento. Ciò significa, per esempio, che se un atleta di sesso femminile fa un ciclo di 8 settimane, a partire dalla settimana 6 interromperà l’uso di iniettabili [preferibilmente con emivita breve] e scalerà la dose degli orali nelle settimana successive alla 8°.
Come risaputo, la somministrazione di AAS, come per gli uomini, causa una sotto-regolazione dell’HPGA (Asse Ipotalamo Ipofisi Gonadi/Ovaie). La sospensione della somministrazione di AAS produrrà gli stessi sintomi della menopausa, quindi ciò che bisogna fare è diminuire la dose fino al ritorno ottimale del ciclo mestruale. L’esame di laboratorio per determinare i livelli di FSH, LH, Progesterone (P4), E2, e DHEA-S sono buoni indicatori per avere un idea della situazione ormonale e del recupero [a questi è possibile aggiungere E1, Androstenedione, Testosterone (totale e libero) e DHT per una maggiore completezza del quadro ormonale].

Questi marker ormonali mostreranno se l’HPGA e l’HPA hanno subito alterazioni significative. Contrariamente a quanto succede per gli atleti di sesso maschile, il recupero si raggiunge nel giro di 1-2 mesi diminuendo gradualmente la dose di AAS; ovviamente, il tempo, la dose e la/e molecola/e usata/e determinano le variabili temporali oltre le capacità epigenetiche di recupero.

Come già accennato, non vanno assolutamente presi in considerazione SERM e AI (Inibitori dell’Aromatase)! Ciò equivarrebbe ad accentuare i sintomi della menopausa. L’HPGA e l’HPTA hanno dinamiche funzionali differenti.

L’uso del Clomifene e/o delle Gonadotropine può essere presa, ma risulta per lo più superflua e non efficace quanto la diminuzione graduale della dose di AAS fino al ritorno ottimale del ciclo mestruale. Discorso differente può essere fatto per le agoniste di alto livello. Al pari degli agonisti di sesso maschile, la scelta di un bridge o di una HRT risulta più producente nell’ambito della carriera agonistica. 

Per le atlete di sesso femminile di età compresa tra i 40 ed i 50 anni la scelta di un bridge (o meglio, di una HRT) può risultare nel complesso la scelta migliore [soprattutto una HRT]. Alcune atlete della fascia di età prima indicata, hanno infatti inserito terapie che includevano l’uso di Testosterone, DHEA e Progesterone a dosaggi terapeutici [HRT].

• Punti chiave sulla PCT per le atlete (“Washout”)

I pilastri principali includono:

• Riposo totale dalle molecole: Interrompere qualsiasi molecola nelle modalità sopra indicate.
• Surplus calorico controllato: Spesso il ciclo scompare anche per la combinazione di farmaci e calorie troppo basse (amenorrea ipotalamica). Aumentare i carboidrati e i grassi sani con gradualità aiuta a ripristinare le vie metaboliche-energetiche in modo più “preciso”, stando estremamente attenti ad ogni feedback.
• Riduzione dello stress da allenamento: Svolgere un periodo di scarico attivo in sala pesi può agevolare i processi iniziali del recupero.
• Monitoraggio medico: Effettuare esami del sangue mirati per controllare i valori di LH, FSH, Estradiolo, Progesterone, Prolattina, DHEA-S, Testosterone tot e libero, marker epatici, lipidici ecc…

Nei casi più ostinati, sotto stretto controllo ginecologico, farmaci come il Clomifene Citrato vengono talvolta utilizzati per stimolare l’ipofisi e riavviare la maturazione follicolare.

Vorrei rendere noto che, al contrario della PCT maschile che, per lo meno, gode di un riscontro scientifico sebbene prospettico, quella al femminile non ha nemmeno questo. Ci basiamo esclusivamente sui casi analizzati singolarmente e sulla logica estrapolata dalla fisiologia dell’HPTG. Inoltre, anche nel caso della PCT per le donne, essa rappresenta un “riduttore del trauma da interruzione di AAS”, nonostante il recupero sembri seguire “onde” temporali differenti.

• Kisspeptina-54 e Zhenoluten per il recupero post ciclo?

In questo scenario, l’uso terapeutico o sperimentale della kisspeptina-54 nelle donne che presentano amenorrea (assenza di ciclo) indotta da AAS si basa su presupposti biologici molto precisi, ma comporta rischi specifici.

Il ruolo potenziale della Kisspeptina-54 nel recupero femminile

La kisspeptina-54 è considerata un potenziale “interruttore di emergenza” per riattivare l’asse ormonale femminile post-AAS per due motivi principali:

• Ripristino della pulsatilità: L’ipofisi femminile ha bisogno di stimoli pulsatili di GnRH per produrre LH ed FSH in modo corretto. La kisspeptina-54 stimola i neuroni ipotalamici a riprendere questa corretta frequenza di scarica, che è stata soppressa dagli AAS.
• Innesco dell’ovulazione (Picco di LH): Come dimostrato nelle terapie per la fertilità, la kisspeptina-54 ha la capacità unica di indurre un picco fisiologico di LH, l’evento biologico necessario per far scoppiare il follicolo ovarico e riavviare la produzione autonoma di progesterone.

I rischi critici dell’uso post-AAS nelle donne

Nonostante il razionale biologico, l’applicazione pratica presenta ostacoli severi:

1. Il problema della downregulation (Tachifilassi): Se somministrata in modo continuo, la Kisspeptina sottoregola l’asse anziché riattivarlo. Trovare il dosaggio e la frequenza esatta per simulare un ciclo mestruale femminile (fase follicolare e fase luteale) è estremamente complesso senza un monitoraggio ecografico e ormonale quotidiano.
2. Iperandrogenismo residuo: Se nel corpo della donna sono ancora presenti metaboliti attivi degli AAS (specialmente quelli a emivita lunga), la Kisspeptina non sarà in grado di compensare ottimamente il feedback negativo cerebrale. Il corpo deve essere totalmente “pulito” prima di tentare qualsiasi stimolazione clinicamente efficace.
3. Mancanza di protocolli validati: Non esistono studi clinici sull’uso della Kisspeptina per la PCT femminile. I dati attuali derivano solo dal trattamento dell’amenorrea ipotalamica funzionale (da stress o anoressia), in cui i recettori non sono stati alterati da androgeni esogeni.

Esiste un altro peptide che potrebbe essere utile nel approccio di ristabilire la regolare funzione ovarica: si tratta del Zhenoluten.

Zhenoluten è il vero e proprio bioregolatore peptidico naturale specifico per le ovaie all’interno della classificazione dei peptidi sviluppata dal Prof. Khavinson. A differenza di Ovagen (che agisce sul fegato), Zhenoluten è progettato espressamente per supportare il sistema riproduttivo femminile.

Zhenoluten è un integratore alimentare composto da un complesso di peptidi naturali estratti dal tessuto ovarico di giovani animali (complesso peptidico A-15).

• Azione sul DNA: i peptidi corti superano la barriera gastrica e interagiscono direttamente con il DNA delle cellule ovariche.
• Sintesi proteica: riduce la carenza di peptidi specifici dell’organo, ripristinando la normale sintesi proteica e il metabolismo cellulare all’interno delle ovaie.
• Regolazione ormonale: aiuta a ottimizzare la produzione endogena di estrogeni e progesterone, riducendo le fluttuazioni ormonali.

Le indicazioni più comuni includono:

• Supporto della funzione ovarica
• Miglioramento dell’equilibrio ormonale
• Contrasto al declino ormonale legato all’età
• Miglioramento della salute riproduttiva

Non si tratta di una terapia ormonale sostitutiva (TOS), ma di un supporto nutrizionale a base di estratti biologici. Trattandosi comunque di un prodotto che influenza l’asse endocrino, è essenziale parlarne con il proprio ginecologo o endocrinologo prima dell’assunzione, specialmente in presenza di patologie estro-dipendenti (come endometriosi o fibromi).

Conclusioni:

Dopo questa lunga disamina sulla gestione ormonale e farmacologica nelle bodybuilder, è chiaro che, se non si desidera diventare il nuovo centro del cambiamento di sesso o un cliente di questo, è di estrema importanza seguire questi punti base:

• Scelta accurata della molecola e della famiglia di farmaci che si ha intenzione di usare in base alle reali necessità di categoria della atleta;
• Valutazione della androgenicità diretta e indiretta della molecola valutando attentamente il dosaggio e regolando con precisione di controllo il tempo di esposizione alla/e molecola/e;
• Monitorare con attenzione [come indicato nella sezione dedicata alla Harm Reduction] il tono della voce, la salute del capello e le modifiche all’apparato genitale;
• Agire correttamente sul fattore estrogenico per potenziare gli effetti qualitativi della composizione corporea.
• Aggiungere un AAS progestinico se si usano AAS aromatizzabili al fine di avere un effetto di controllo sull’endometrio con l’aggiunta di una azione additiva sul frangente anabolizzante.

Per il resto, e ve lo dico chiaramente, evitate di farvi seguire da semianalfabeti che sono completamente digiuni di fisiologia umana, dimorfismi sessuali e farmacologia tanto clinica quanto applicata per il miglioramento dell’estetica e delle prestazioni con la variabile d’effetto determinato dal genere sessuale. Se volete fare un cambio di sesso “alternativo” beh, fatevi seguire “tranquillamente” da Gennarino socio IFBB con la capacità intellettiva di un cefalo con problemi cognitivi… Fate vobis

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

• Book on Steroids – Peter Bond
•  Huether SE, McCance KL (2019). Understanding Pathophysiology
• Hamley, I. W. (September 2020). introduction to Peptide Science. Wiley. 
•  Bennett NC, Gardiner RA, Hooper JD, Johnson DW, Gobe GC (2010). “Molecular cell biology of androgen receptor signalling”. Int. J. Biochem. Cell Biol.
•  Hsu E, Bajaj T (2022). “Beta 2 Agonists”. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 31194406. Retrieved 5 April 2022 – via NCBI.
• Llewellyn W (2017). Anabolics. Molecular Nutrition Llc.