Mese: novembre 2016

Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

AAS ED EFFETTO MUSCOLARE PERMANENTE

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Testosterone Propionato

Buone notizie per i Bodybuilder supplementati chimicamente che vorrebbero passare a uno stile di vita senza AAS, ma che hanno paura di perdere tutti i muscoli così faticosamente guadagnati. I ricercatori dell’Università di Oslo in Norvegia hanno eseguito test su topi scoprendo che una notevole quantità del l’effetto della somministrazione di Testosterone sul tessuto muscolare è permanente. (1)

Gli atleti che sono riusciti a – si dice – fare sei ripetizioni con 120 kg, e quindi non toccano un bilanciere per dieci anni, probabilmente perderanno quasi tutta la massa muscolare guadagnata. Ma se riprendono gli allenamenti, allora otterranno come risultato che la massa muscolare e la forza perduti nel tempo verranno riguadagnati. Il fenomeno è chiamato ‘memoria muscolare’.

Nel 2010 i norvegesi hanno pubblicato uno studio su animali sul PNAS in cui hanno descritto come funziona la memoria muscolare. (2) La figura seguente è riferita alla pubblicazione.

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Se ci si allena i muscoli delle fibre assorbono più cellule staminali. Queste cellule staminali poi si sviluppano in cellule muscolari adulte nei muscoli. L’aumento del numero delle cellule muscolari nelle fibre muscolari rende i muscoli più forti e più grandi. Se si smette di allenarsi, le cellule muscolari diventeranno più piccole, ma le cellule in più rimarranno nei muscoli.

Nel 2010 i norvegesi hanno concluso che gli atleti di forza possono continuare a trarre beneficio dalla loro forza muscolare in età avanzata. Inoltre, i ricercatori sospettano che gli utilizzatori di AAS continuino a trarre beneficio dai cicli che hanno fatto anni dopo l’arresto.

“Gli steroidi anabolizzanti hanno dimostrato di aumentare il numero dei nuclei”, scrivono i ricercatori. Così, i vantaggi dell’utilizzo di AAS potrebbero essere permanenti e dovrebbero avere conseguenze per il tempo di non utilizzo.

Lo studio svolto su animali e pubblicato sul Journal of Physiology dimostra che i ricercatori norvegesi erano sulla strada giusta nel 2010. Nel nuovo studio i ricercatori hanno impiantato dei pellet contenente Testosterone Propionato nei topi [Steroid pellet ]. Ovviamente, questo significava che c’era molto più testosterone circolante nei corpi degli animali per un periodo di due settimane rispetto agli animali del gruppo di controllo – a quest’ultimo era stato applicato un impianto che non conteneva principio attivo [Sham pellet] .

Come risultato del rialzo del livello di Testosterone, il numero delle cellule muscolari nelle fibre muscolari [mionuclei] dei topi nel gruppo Testosterone era aumentato del 66%. Le loro fibre muscolari sono diventate il 77% più spesse [CSA].

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Dopo quattordici giorni i ricercatori hanno interrotto la somministrazione di Testosterone Propionato. Il numero di cellule muscolari nelle fibre muscolari dei topi era rimasta la stessa, ma le dimensioni delle fibre muscolari erano diminuite.
Dopo un periodo di tre mesi, i ricercatori hanno costretto i topi ad esercitare i loro muscoli più del normale per un periodo di sei giorni [sovraccarico]. I muscoli dei topi che avevano ricevuto Testosterone sono cresciuti più rapidamente di quelli dei topi nel gruppo di controllo.

I dati riportati dai ricercatori dimostrano che almeno nei topi, un episodio di uso di Testosterone può creare un pool di lunga durata di un eccesso di mionuclei, e una maggiore capacità persistente di riguadagnare la massa muscolare con esercizi di resistenza in assenza di ulteriore esposizione agli steroidi. In tal modo, i benefici ottenuti con l’uso non convenzionale degli AAS potrebbe essere di lunga durata, se non permanente negli atleti. Secondo i ricercatori, i dati da loro esposti suggeriscono anche che la WADA dovrebbe riconsiderare il tempo di ineleggibilità di due anni dopo una condanna per uso di steroidi.

Lo studio è stato in parte finanziato dall’Anti Doping norvegese e dalla WADA.

 

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24167222
2- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20713720

Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

GH ORALE

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Storie di versioni orali dell’Ormone della Crescita si sono diffuse nel web dando il via ad un commercio di prodotti inefficaci in spray, polveri e pillole. Ovviamente, tutti questi prodotti sono menzogne commerciali. Ma chimici in un laboratorio della California hanno annunciato una svolta nello sviluppo di un prodotto orale contenente Ormone della Crescita. La sperimentazione sui ratti ha dimostrato la sua efficacia. (1)

L’Ormone della Crescita è un peptide composto da una catena di 191 aminoacidi soggetti a rapida rottura, il che significa anche che necessità di iniezioni giornaliere. Gli atleti che fanno uso di GH per scopi dopanti solitamente iniettano questo ormone più volte al giorno. Ecco perché i ricercatori stanno lavorando da un po’ di tempo su una versione orale del GH . E’ una sfida, perché l’apparato digerente umano scompone le proteine nelle loro componenti amminoacidici. L’Ormone della Crescita non fa eccezione.

I ricercatori hanno pubblicato un articolo nel Journal of Controlled Release nel quale essi descrivono come hanno risolto questo problema. Hanno attaccato la molecola di GH alla proteina transferrina. La Transferrina è presente naturalmente nel corpo. Trasporta il ferro. L’illustrazione qui riportata mostra la struttura molecolare della transferrina e la struttura dell’Ormone della Crescita umano.

La Transferrina trasporta l’Ormone della Crescita attraverso le cellule intestinali nel corpo, i ricercatori hanno scoperto ciò quando hanno fatto esperimenti con cellule in provetta. Nella fase successiva dell’esperimento hanno somministrato GH a ratti che non avevano la ghiandola pituitaria e quindi non potevano produrre Ormone della Crescita. La figura seguente mostra come i ratti hanno reagito alla somministrazione per iniezione del nuovo analogo dell’Ormone della Crescita:

• Controllo = iniezioni contenenti nulla;
• GT = molecola molecola-GH-Transferrina;
• GHT = una forma diversa della molecola-GH-Transferrina;
• RGH = ordinario Ormone della Crescita ricombinante.

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I ricercatori hanno così scoperto che la nuova versione di GH rimane attiva. I ratti hanno messo su peso.

Ma il nuovo composto non funziona ancora quando somministrato per via orale? Si che funziona, secondo la figura seguente, che mostra l’effetto sul peso corporeo dopo sette giorni di somministrazione orale. I ratti sono stati trattati con il GH orale in combinazione con un inibitore della proteasi. Le proteasi sono enzimi che degradano le proteine. Nel caso del GHT l’effetto è statisticamente significativo, anche se le iniezioni sono ancora più efficace.

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I ricercatori concludono che è possibile produrre una preparazione orale di GH collegando il peptide alla Transferrina. Questo approccio è doppiamente interessante per i produttori farmaceutici perché i ricercatori hanno dimostrato che è possibile produrre nuovi analoghi con cellule geneticamente modificate.

La ricerca è stata finanziata dalla Pfizer.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19761807

Alimentazione, Integrazione OTC

L-CITRULLINA IN RESTRIZIONE CALORICA

 

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L-Citrullina

 

Se si assume una dose consistente dell’aminoacido L-citrullina poco prima di andare a dormire, ciò potrebbe aiutare a mantenere la massa muscolare, anche se si è in regime ipo-calorico nel tentativo di perdere grasso. Almeno, ciò potrebbe avvenire se si reagisce allo stesso modo in cui hanno reagito i ratti esaminati dai ricercatori presso l’Université Paris Descartes. I ricercatori francesi hanno pubblicato i loro risultati in Amino Acids. (1)

I ricercatori sospettano che la supplementazione con L-citrullina o L-leucina possa aiutare a diminuire la perdita di tessuto muscolare durante periodi di restrizione calorica. Secondo i test sugli animali, questi due aminoacidi possono agevolare il meccanismo anabolizzante cellulare nel tessuto muscolare in situazioni ipo-caloriche. (2)

I ricercatori hanno fatto seguire a ratti di sesso femminile una dieta di due settimane, durante le quali è stato dato loro il 60% del cibo che avrebbero mangiato se fossero stati autorizzati a mangiare quanto volevano. La tabella seguente mostra quanto ciò abbia ridotto la massa grassa di una quantità statisticamente significativa [Control restricted] se confrontato con i ratti che hanno mangiato tanto quanto volevano [Basal control].

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Tuttavia, se i ratti ricevevano una dose di 1g di L-citrullina per kg di peso corporeo per via orale [R-CIT 1] prima di andare a dormire, mantenevano un po’ più di massa muscolare. L’effetto non era statisticamente significativo, però. La somministrazione di una quantità simile di L-leucina – questa è stata mescolata con il cibo dei ratti – ha avuto meno effetto sulla massa muscolare [R-LEU].

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La figura seguente mostra ciò che i ricercatori hanno trovato quando hanno misurato la quantità di proteine contrattili nelle cellule muscolari dei ratti. L’apporto calorico ridotto ha fatto sì che il tessuto muscolare diminuisse. La supplementazione con L-leucina non è stata in grado di prevenire questo; la supplementazione con L-citrullina l’ha fatto.

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I ricercatori hanno anche osservato l’effetto della combinazione di L-leucina e L-citrullina [LEU-CIT]. I ricercatori hanno scoperto che l’aggiunta di L-leucina ha contrastato l’effetto positivo dalla L-citrullina. Non capiscono come questo accada.

I ricercatori sospettano che la L-leucina stimoli la crescita muscolare se vengono assunte elevate quantità di aminoacidi e altri nutrienti. Durante la restrizione calorica o un periodo di digiuno, la L-citrullina offre una migliore protezione muscolare della L-leucina.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23913268
2- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22160257

Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

STANOZOLOLO E PELLE

 

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Stanozolol

 

Lo steroide anabolizzante Stanozololo stimola la produzione di Procollagene I e III nelle cellule della pelle. Quando il Procollagene viene meno la pelle perde la sua elasticità e ciò avviene sotto l’influenza della luce: un processo che viene chiamato foto-invecchiamento. Il foto-invecchiamento è il tipo più importante di invecchiamento che colpisce la pelle.

L’effetto dello Stanozololo sulle cellule della pelle è descritto in uno studio pubblicato nel 1998 (1), nel quale i ricercatori presso l’Università di Miami hanno fatto esperimenti su cellule della pelle umana o fibroblasti. Quando i ricercatori hanno esposto i fibroblasti allo Stanozololo in vitro, la produzione di collagene – una struttura proteica che rende il tessuto connettivo forte e flessibile – è aumentata del 35%.

La figura seguente mostra l’assorbimento del marker Prolina da parte delle cellule. La Prolina è un amminoacido che si trova in grandi quantità nel collagene. L’aumento misurato non era così grande, ma i ricercatori sottolineano che hanno usato altri fattori di crescita nel processo. Poi il 35% è una discreta quantità.

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Nelle cellule della pelle si è verificata la produzione maggiore di Procollagene I e III, come mostrato nella figura seguente.

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I ricercatori hanno ripetuto il loro esperimento con il Testosterone, ma il Testosterone non ha avuto l’effetto ringiovanente. Uno studio britannico precedente, che aveva un set up simile all’esperimento di Miami, ha mostrato che gli steroidi Oxymetholone e Nandrolone non aumentano la produzione di collagene. (2) Sembra abbastanza probabile quindi che, di tutti gli AAS, lo Stanozololo è l’unico che ha effetto sui fibroblasti.

Come ben sappiamo, il collagene si trova anche nelle articolazioni. E’ improbabile, tuttavia, che lo Stanozololo abbia un effetto stimolante sulle articolazioni, anche se alcuni esperti degli steroidi hanno suggerito che questo potrebbe essere il caso. Alla fine del 1980 ricercatori britannici hanno scoperto che le cellule della pelle producono più collagene quando viene usato lo Stanozololo, ma che le cellule delle articolazioni non lo fanno. (3) Un’altra particolarità ste nel fatto che, il Nandrolone è ininfluente sul collagene della pelle anche se sembra essere influente su quello articolare.

I ricercatori non sono sicuri perché ciò accada. Quello che hanno scoperto nel loro esperimento è che lo Stanozololo (almeno nelle cellule della pelle) interagisce in qualche modo con il recettore del Progesterone. Ma le cellule delle articolazioni con le quali i ricercatori hanno svolto esperimenti presentano diversi recettori del Progesterone. L’unica cosa che i ricercatori possono dire è che lo Stanozololo probabilmente funziona tramite un recettore sconosciuto. (4)

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/98568393.
2- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1529798
3- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2556901
4- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8079819

Dimagranti/"Fat Burner", Integrazione OTC

NICOTINAMIDE-RIBOSIDE, CELLULE MUSCOLARI E MITOCONDRI

Le cellule muscolari consumano più energia e bruciano più grasso quando integrate dall’analogo della vitamina B3, la nicotinamide-riboside. Ciò è suggerito da uno studio svolto su animali che i ricercatori presso la Ecole Polytechnique Fédérale di Losanna (Svizzera), hanno pubblicato in Cell Metabolism. Secondo tale studio, la nicotinamide-riboside non è solo un potenziale aiuto dimagrante, ma può anche essere un supplemento sportivo interessante e un integratore che può proteggere dal diabete. (1)

La Nicotinamide-riboside si trova nel latte, ma viene sintetizzata anche nel corpo quando gli enzimi attaccano il ribosio alla vitamina B3.

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Nad+

La Nicotinamide-riboside è un precursore del coenzima cellulare NAD +. Il NAD + gioca un ruolo cruciale nel funzionamento dei mitocondri, le centrali energetiche nelle cellule del nostro corpo. La ricerca svolta ha dimostrato che l’invecchiamento è parzialmente dovuto alla diminuzione della quantità di NAD + nel corpo, e le sostanze che inibiscono questa diminuzione possono aiutare a ritardare l’invecchiamento. (2) Questa scoperta ha reso la nicotinamide-riboside conosciuta dalla comunità Anti-Aging.

Possono dosi consistenti di nicotinamide-riboside migliorare il funzionamento delle cellule muscolari? Si può ottenere un maggiore consumo energetico da parte dei muscoli in questo modo? Questo è ciò che i ricercatori di Losanna hanno voluto scoprire.

I ricercatori hanno fatto ingrassare un gruppo di topi, dando loro una dieta ricca di calorie [HFD] mentre ad un altro gruppo hanno dato cibo normale [CD]. La metà dei topi in entrambi i gruppi sono stati supplementati con 400 mg di nicotinamide riboside per kg di peso corporeo al giorno. L’equivalente umano di questa dose – per una persona del peso di 80 kg – è di circa 3,2 g di nicotinamide-riboside al giorno. Questa è una quantità molto elevata. Non provateci a casa …

Su internet si possono leggere le esperienze di soggetti che hanno sperimentato l’assunzione di questo composto con dosi fino a 300-400 mg di al giorno.

La supplementazione di nicotinamide-riboside ha inibito l’aumento di massa grassa nei topi sottoposti a dieta di ingrasso, e ha portato ad un maggiore consumo di ossigeno. Barra Nera = gruppo supplementazione (vedi immagine seguente).

 

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Alla fine delle 12 settimane, i ricercatori hanno fatto correre su un tapis roulant i topi ingrassati fino a raggiungere il punto di esaurimento. La supplementazione ha aumentato la loro capacità di resistenza. Ha inoltre potenziato la temperatura corporea dei topi in un ambiente freddo e ha aumentato le dimensioni dei loro mitocondri.

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La figura 1 mostra come i ricercatori pensano operi la nicotinamide-riboside. L’analogo della vitamina B3 aumenta la concentrazione di NAD +, e il NAD +, a sua volta, attiva gli enzimi di ringiovanimento, come il SIRT1.

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I ricercatori affermano che i loro dati, combinati con l’evidenza che gli altri NAD + precursori in grado di migliorare la resistenza all’insulina correlata all’età (3) e che la nicotinamide riboside aumenta (4), garantisce pertanto future indagini per vedere se aumentando i livelli di NAD + con supplementazione di nicotinamide-riboside potrebbe anche migliorare la durata della salute e della vita delle persone.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- http://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(12)00192-1?_returnURL=http%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1550413112001921%3Fshowall%3Dtrue
2- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24360282
3- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21982712
4- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17482543

Endocrinologia, Inibitore della Aromatasi, PCT, SERM, Supplementazione farmacologica

Exemestane e Nolvadex in PCT

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L’Exemestane (Aromasin) è un farmaco inibitore della aromatasi di terza generazione, come l’Anastrozolo (Arimidex) e il Letrozolo (Femara), utilizzato nel trattamento del carcinoma della mammella. L’ Anastrozolo e il Letrozolo sono molto efficaci nell’inibizione della conversione degli Androgeni in Estrogeni. Il Letrozolo, per esempio, presenta una capacità di abbassare gli Estrogeni del 98% e oltre mentre l’Anastrozolo del 70%. Questi due farmaci hanno un largo uso in ambito sportivo rispetto all’Exemestane , ma a differenza di quest’ultimo sono inibitori reversibili e ciò vuol dire che essi si legano all’aromatasi senza distruggerlo. Ciò può portare a rebound estrogenici dopo l’interruzione dell’uso di questi farmaci. L’Exemestane, invece, è un inibitore inreversibile dal momento che legandosi all’enzima aromatase lo distrugge, evitando così la possibile comparsa di rebound una volta interrotto il suo utilizzo. Nonostante l’uso del Letrozolo può sembrare superiore, con il suo potente effetto di riduzione estrogenica, bisogna ricordare che gli estrogeni, tra le altre cose, sono necessari per una salute ottimale delle articolazioni e per un sistema immunitario sano ed efficiente. Così abbassarli del 98% per un periodo prolungato di tempo, non può essere la migliore delle idee. Questo può essere utile in un ciclo pre-gara di BodyBuilding, o se si è particolarmente soggetti a sviluppare ginecomastia, ma certamente non risulterebbe utile e sicuro per lunghi periodi di tempo, senza compromettere le articolazioni e il sistema immunitario (senza dimenticarci del rebound).
L’Arimidex, che non è così potente come il Letrozolo, a 0.5 mg/giorno è in grado di abbassare gli estrogeni del 50%. Ciò rende l’Arimidex una buona scelta durante i cicli, se non si è molto inclini a sviluppare ginecomastia o se non ci si sta preparando per una gara.

Ma per quanto riguarda la PCT?
Credo che a questo punto la maggior parte delle persone propenderà per l’uso del Nolvadex (Tamoxifen Citrato) invece del Clomid per la terapia post ciclo (PCT), anche se entrambi competono per il sito recettore degli estrogeni, aumentano i livelli sierici di Testosterone, e entrambi i farmaci possono anche alterare positivamente il profilo lipidico nel sangue. Ma dal momento che 20 mg di Tamoxifene sono pari a 150 mg di Clomifene ai fini dell’aumento dei livelli di Testosterone, dell’FSH e LH, e il Tamoxifene non diminuisce la risposta dell’LH LHRH penso che molte persone propendano per la superiorità del Nolvadex in PCT. In realtà, l’uso combinato del Nolvadex con il Clomid risulta superiore dal momento che il Clomifene è un agonista/antagonista misto (SERM) a livello del recettore dell’Estradiolo. Il Clomifene aumenta la secrezione di LH con un’azione ipotalamo-ipofisi. L’uso del Clomifene causerà un aumento dell’LH e secondariamente un aumento del Testosterone e dell’Estradiolo. L’Estradiolo influisce negativamente sul feedback dell’HPTA. L’Estradiolo ha un effetto inibitorio marcato sul Testosterone. Il Tamoxifene contrasterà l’effetto dell’Estradiolo.
Ho spesso trovato molto utile l’uso del Nolvadex e del Clomid durante una PCT, insieme con un AI; anche perché la riduzione dei livelli di estrogeni esercitata dagli AI è stata positivamente correlata con un aumento del Testosterone . A questo punto ci si può domandare: quale AI usare? Letrozolo o Anastrozolo? Nessuno dei due! Purtroppo, il Nolvadex ridurrà in modo significativo i livelli plasmatici sia del Letrozolo che dell’Anastrozolo. Quindi, se si sceglie di utilizzare uno di questi composti con il Nolvadex in PCT, si getteranno via soldi dato che il Nolvadex ridurrà la loro efficacia.
Ed è in questo particolare momento che l’Aromasin diventa la scelta migliore a 25 mg/giorno.
L’Aromasin, a questa dose, oltre a promuovere un aumento dei livelli di Testosterone di circa il 60% e inibire l’aromatizzazione di quest’ultimo, aiuterà il miglioramento del rapporto testosterone libero/testosterone legato abbassando i livelli della globulina legante l’ormone sessuale (SHBG), di circa il 20%.
Per capire il perché l’Aromasin può essere utile in congiunzione con il Nolvadex mentre sia il Letrozolo che l’Arimidex soffrono di ridotta efficacia, dovremo prima capire le differenze tra inibitori dell’aromatasi di tipo I e di tipo II. Gli inibitori di Tipo I (come l’Aromasin) sono in realtà composti steroidei, mentre gli inibitori di Tipo II (come il Letrozolo e l’Arimidex) sono farmaci non steroidei. Quindi, gli effetti collaterali androgeni sono possibile con gli inibitori di tipo I, e dovrebbero essere evitati dalle donne. Gli inibitori di tipo 1, o inattivatori enzimatici steroidei, sono steroidi analoghi dell’androstenedione, che si legano irreversibilmente al medesimo sito della molecola dell’aromatasi; gli inibitori di tipo 2 , o inibitori enzimatici non steroidei, sono sostanze a struttura non steroidea, che si legano reversibilmente al gruppo eme dell’enzima aromatasi. Nel caso di un AI di tipo-I, l’inibitore non competitivo si legherà, e l’enzima avvierà una sequenza di idrossilazione; questa idrossilazione produrrà un legame covalente indissolubile tra l’inibitore e la proteina enzimatica. Ora, l’attività enzimatica viene bloccata in modo permanente; anche se l’assunzione dell’inibitore viene interrotta. L’attività enzimatica dell’aromatasi può essere ripristinata solo da una nuova sintesi degli enzimi. Invece, gli inibitori competitivi, AI di tipo-II, si legano reversibilmente al sito attivo dell’enzima; a questo punto possono accadere due cose: 1) nessuna attività enzimatica viene attivata o 2) l’enzima è in qualche modo attivato senza alcun effetto. L’inibitore di tipo II può effettivamente dissociarsi dal sito di legame, permettendo una rinnovata concorrenza tra l’inibitore e il substrato per il legame al sito. Ciò significa che l’efficacia degli inibitori competitivi dipende dalle concentrazioni relative e dalle affinità sia dell’inibitore che del substrato, mentre questo non avviene per gli inibitori non competitivi. L’Aromasin è un inibitore di tipo I, il che significa che una volta che la molecola ha fatto il suo lavoro, e disattivato l’enzima aromatasi, non si necessita di mantenerne l’assunzione. Il Letrozolo e l’Arimidex necessitano effettivamente di una continua assunzione per mantenere l’effetto. Questo è forse il motivo per cui il Nolvadex non altera la farmacocinetica dell’Aromasin.
L’utilità dell’Aromasin vede un suo possibile utilizzo nella PCT scientifica del dott. Scally da me già esposta. Insieme all’uso di Nolvadex, Clomid e HCG, l’Aromasin darebbe quel tocco aggiuntivo che perfezionerebbe ulteriormente la già logica applicazione dei tre farmaci prima citati. Infatti, l’azione inibitoria dell’Aromasin può essere sfruttata maggiormente nei primi 20 giorni, quando l’uso di HCG a giorni alterni aumenta di conseguenza i livelli di Testosterone e la loro possibile aromatizzazione in estrogeni.
Esempio:

Giorno 1-20: 2000UI di HCG a giorni alterni
Giorno 1-30: 100mg di Clomid al giorno
Giorno 1-45: 40mg di Nolvadex al giorno
Giorno 1-45: 25mg di Aromasin a giorni alterni (emivita 27 ore)

Prima di chiudere il discorso sull’Aromasin, vale la pena notare che si può (e si deve) comunque usare uno degli AI non-steroidei durante un ciclo contenente forti aromatizzabili per ridurre gli estrogeni in eccesso, se necessario. Quando si è pronti per la PCT, è possibile passare all’ Aromasin e continuare a sperimentare gli effetti già mantenuti con i precedenti AI, poiché non vi è alcun cross-over di tolleranza sperimentata tra AI steroidei e non steroidei. Poiché l’Aromasin mediamente esercita una soppressione degli estrogeni del 65%, è certamente un ottimo agente anti aromatase, soprattutto se si considera il fatto che non si verificherà una riduzione dell’efficacia a causa dell’uso concomitante del Nolvadex. Non vi sarà alcun tipo di tolleranza sviluppata utilizzando altri AI. C’è anche una discreta quantità di dati preclinici i quali suggeriscono che l’Aromasin ha un effetto benefico sul metabolismo minerale osseo che non si verifica con gli agenti non steroidei. Può anche avere effetti benefici sul metabolismo dei lipidi, cosa che non si verifica con l’uso di AI non steroidei come il Letrozolo e l’Arimidex.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  • Clin Cancer Res. 2005 Apr 15;11(8):2809-21.
    2. J Clin Endocrinol Metab. 1995 Sep;80(9):2658-60.
    [Clinical aspects of estrogen and bone metabolism] Clin Calcium. 2002 Sep;12(9):1246-51. Japanese.
  • Science, Vol 283, Issue 5406, 1277-1278 , 26 February 1999
    J Clin Endocrinol Metab 2000 Jul;85(7):2370-7, “Estrogen Suppression in Males”
    Fertil Steril. 1978 Mar;29(3):320-7
  • J Clin Endocrinol Metab. 2004 Mar;89(3):1174-80
  • .J Steroid Biochem Mol Biol. 2001 Dec;79(1-5):85-91.
  • The Oncologist, Vol. 9, No. 2, 126–136, April 2004
  • Zilembo N., Noberasco C., Bajetta E., Martinetti A., Mariani L., Orefici S.
  • Endocrinological and clinical evaluation of exemestane, a new steroidal aromatase inhibitor. Br. J. Cancer, 72: 1007-1012, 1995
  • Clinical Cancer Research Vol. 10, 1943-1948, March 2004
  • The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 88, No. 12 5951-5956.
Endocrinologia, Inibitore della Aromatasi, Supplementazione farmacologica

Aromasin (Exemestane)

 

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Exemestane

 

L’Exemestane (nella fase sperimentale conosciuto anche con la sigla FCE 24304) è un farmaco inibitore della aromatasi,[1][2] utilizzato nel trattamento del carcinoma della mammella.[3] Alcuni tipi di cancro mammario sono ormono-dipendenti, cioè richiedono la presenza di estrogeni per accrescersi e presentano sulla superficie delle cellule neoplastiche specifici recettori per gli estrogeni (ER – Estrogen Receptor). L’aromatasi è l’enzima che porta alla sintesi di estrogeni, gli ormoni sessuali femminili, a partire dagli androgeni rendendo aromatico (da cui il nome) l’anello “A” del nucleo steroideo. L’Exemestane, come altri inibitori dell’aromatasi, inibisce quindi l’enzima chiave per la sintesi degli estrogeni. In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceutica Pfizer con il nome commerciale di Aromasin, nella formulazione farmaceutica di compresse rivestite contenenti 25 mg di principio attivo.

L’Exemestane è stato sviluppato dalla Pharmacia & Upjohn (Pharmacia), che ha ottenuto l’approvazione della FDA per la vendita del farmaco alla fine del 1999. Hanno introdotto il farmaco sul mercato sotto il nome di Aromasin nei primi mesi del 2000. Anche se il farmaco si è dimostrato efficace in dosi di 2,5 mg al giorno su alcuni pazienti, l’azienda ha sviluppato uno standard di dosaggio universalmente efficace di 25 mg per tablet[4]. L’azienda da allora ha introdotto il farmaco in molte altre nazioni sotto lo stesso nome commerciale. A causa di vari brevetti e predominio generale del mercato, Aromasin è l’unico marchio farmaceutico per l’Exemestane. E’ attualmente disponibile in più di tre dozzine di paesi, tra cui Argentina, Australia, Austria, Belgio, Brasile, Canada, Repubblica Ceca, Cile, Danimarca, Finlandia, Francia, Germania, Grecia, Hong Kong, Ungheria, Irlanda, Israele, Italia, Malesia, Paesi Bassi, Norvegia, Nuova Zelanda, Filippine, Polonia, Portogallo, Russia, Sud Africa, Singapore, Spagna, Svezia, Svizzera, Tailandia, Turchia, Regno Unito, Stati Uniti e Venezuela.

L’Exemestane è un inibitore steroideo irreversibile dell’aromatasi, strutturalmente correlato all’ormone Androstenedione. Nelle donne in post-menopausa, gli estrogeni derivano in gran parte dalla conversione degli androgeni in estrogeni grazie all’enzima aromatasi presente nei tessuti periferici.[5] La somministrazione orale di Exemestane riduce drasticamente le concentrazioni sieriche di estrogeni già a partire da una dose di 5 mg. La soppressione massima (>90%) è raggiunta con un dosaggio di 25 mg.
Il farmaco non ha effetti sulla biosintesi surrenalica del cortisolo o dell’aldosterone, misurata prima o dopo lo stimolo con ACTH. Per tale motivo in corso di trattamento non è necessario attuare alcuna terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi. L’Exemestane agisce come un falso substrato per l’enzima aromatasi e viene trasformato in una sostanza intermedia che blocca irreversibilmente il sito attivo dell’enzima causandone l’inattivazione: questo meccanismo è noto anche con il nome di inibizione suicida. In altre parole l’Exemestane, essendo strutturalmente simile al target (substrato) degli enzimi, si salda irreversibilmente a tali enzimi, impedendone in questo modo di espletare la loro azione, cioè la conversione degli androgeni in estrogeni.

Dopo somministrazione orale il farmaco viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Non è nota la biodisponibilità assoluta nell’uomo. Si ritiene che l’Exemestane subisca un importante effetto di primo passaggio. Dopo una dose singola di 25 mg nel giro di 2 ore si raggiungono livelli plasmatici massimi (Cmax) di 18 ng/ml. Data la struttura steroidea del composto, la sua assunzione a stomaco vuoto ne aumenta la biodisponibilità. L’emivita di eliminazione è di 24 ore. Il farmaco si lega alle proteine plasmatiche al 90%.[6][7]

In corso di trattamento si possono verificare anoressia, insonnia, depressione, capogiro, cefalea, nausea, vomito, diarrea o costipazione, vampate di calore, mialgie ed artralgie, edemi periferici e rash cutanei.

Aromasin (Exemestane) è approvato dalla FDA per il trattamento aggiuntivo nelle donne in post menopausa con recettori estrogeni precoci del cancro al seno positivo con progressione della malattia dopo Tamoxifene. La terapia viene iniziata 2-3 anni dopo il Tamoxifene se con questo non si è riusciti a ottenere una risposta desiderabile, a quel punto il Tamoxifene viene interrotto. Il trattamento con Exemestane è continuato per 2-3 anni supplementari, e si completa dopo 5 anni di terapia aggiuntiva cumulativa farmacologica (trattamento Tamoxifene e Exemestane combinato). Il dosaggio prescritto in tutti i casi è una compressa da 25 mg al giorno, preso dopo un pasto. Quando viene utilizzato per mitigare gli effetti collaterali estrogenici degli AAS aromatizzabili o per migliorare la definizione muscolare, gli atleti di sesso maschile utilizzano comunemente una dose pari a 12,5 mg o 25 mg di Exemestane al giorno. In alcuni casi mezza compressa (12,5 mg) al giorno è sufficiente per prevenire l’insorgenza di effetti collaterali estrogenici.

 

Gabriel Bellizzi

 

Riferimenti:

  1. D. Giudici, G. Ornati; G. Briatico; F. Buzzetti; P. Lombardi; E. di Salle, 6-Methylenandrosta-1,4-diene-3,17-dione (FCE 24304): a new irreversible aromatase inhibitor., in J Steroid Biochem, vol. 30, 1-6, 1988, pp. 391-4, PMID 3386266.
  2. ^ E. di Salle, G. Ornati; D. Giudici; M. Lassus; TR. Evans; RC. Coombes, Exemestane (FCE 24304), a new steroidal aromatase inhibitor., in J Steroid Biochem Mol Biol, vol. 43, 1-3, Sep 1992, pp. 137-43, PMID 1525055.
  3. ^ PE. Lønning, R. Paridaens; B. Thürlimann; G. Piscitelli; E. di Salle, Exemestane experience in breast cancer treatment., in J Steroid Biochem Mol Biol, vol. 61, 3-6, Apr 1997, pp. 151-5, PMID 9365185.
  4.  Endocrinological and clinical evaluation of exemestane, a new steroidal aromatase inhibitor. N. Zilembo, C. Noberasco et al. Br J Cancer. 1995 Oct; 72(4): 1007–1012.
  5. ER. Simpson, Sources of estrogen and their importance., in J Steroid Biochem Mol Biol, vol. 86, 3-5, Sep 2003, pp. 225-30, PMID 14623515
  6. AU. Buzdar, JF. Robertson; W. Eiermann; JM. Nabholtz, An overview of the pharmacology and pharmacokinetics of the newer generation aromatase inhibitors anastrozole, letrozole, and exemestane., in Cancer, vol. 95, nº 9, Nov 2002, pp. 2006-16, DOI:10.1002/cncr.10908, PMID 12404296.
  7. ^ AU. Buzdar, Pharmacology and pharmacokinetics of the newer generation aromatase inhibitors., in Clin Cancer Res, vol. 9, 1 Pt 2, Jan 2003, pp. 468S-72S, PMID 12538502.
Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

STUDIO COMPARATIVO SUGLI EFFETTI DEL NANDROLONE E DEL TESTOSTERONE

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Alla fine degli anni ’80 l’esercito americano ha svolto degli esperimenti sui suoi soldati utilizzando steroidi anabolizzanti. Uno degli esperimenti che i medici militari effettuarono è stato uno studio comparativo sugli effetti del Nandrolone e del Testosterone. Quale dei due AAS funziona meglio? Questo è quello che i medici volevano sapere. (1)

Come ben sappiamo, il Nandrolone è strutturalmente quasi identico al Testosterone. La differenza tra le due molecole è che il gruppo metilico in C19 è presente nel Testosterone ed è assente nel Nandrolone. Uno dei risultati di questa modifica è la bassa conversione del Nandrolone in estradiolo. L’assenza del gruppo metilico in C19 significa anche che il Nandrolone interagisce maggiormente con il recettore degli androgeni. In studi su animali l’effetto anabolico del Nandrolone si è mostrato superiore a quello del Testosterone.

Per lo studio in questione i medici militari hanno utilizzato una trentina di ‘soldati sani e attivi fisicamente’. Uno di loro era un ciclista, nove si allenavano con i pesi e venti erano corridori. I medici hanno diviso i soldati in quattro gruppi:

Gruppo 1: ai soldati di questo gruppo è stata somministrata un’iniezione settimanale contenente 100mg di Testosterone Enantato per un periodo di sei settimane. La preparazione utilizzata era il DELATESTRYL, prodotto dalla Squibb.

Gruppo 2: ai soldati di questo gruppo è stata somministrata un’iniezione settimanale contenente 300mg di Testosterone Enantato.

Gruppo 3: ai soldati di questo gruppo è stata somministrata un’iniezione settimanale contenente 100mg di Nandrolone Decanoato. La preparazione utilizzata era il Deca-Durabolin della Organon.

Gruppo 4: ai soldati di questo gruppo è stata somministrata un’iniezione settimanale contenente 300mg di Nandrolone Decanoato.

Gli effetti delle iniezioni di Testosterone sono riportate nella tabella qui sotto in alto. La tabella sotto in basso mostra l’effetto del ciclo di iniezioni di Nandrolone.

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Alla luce dei risultati ottenuti con la dose più bassa di Nandrolone (100 mg a settimana), questa molecola funziona meglio. Cento milligrammi di Nandrolone Decanoato hanno un effetto sul muscolo scheletrico e sulla diminuzione del grasso corporeo maggiore di una dose eguale di Testosterone. Anche la forza sembra subire un aumento maggiore con 100mg di Nandrolone rispetto a quanto verificato con 100mg di Testosterone.

Come logico che fosse, il dosaggio massimo di 300mg a settimana ha esplicato un azione migliore rispetto alle dosi inferiori. Se si confrontano i risultati dei due dosaggi più alti, il Testosterone risulta migliore. L’aumento di peso è stato circa lo stesso per entrambe le sostanze – oltre tre chilogrammi – ma gli utilizzatori di Testosterone hanno perso grasso mentre gli utilizzatori di Nandrolone non lo hanno fatto. Inoltre, l’effetto del Testosterone sulla forza è risultato maggiore.

Alcuni dei risultati delle analisi del sangue sono mostrate nelle seguenti tabelle: B = valori all’inizio, D = misurazioni dopo sei settimane.
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Gli uomini del gruppo trattato con Testosterone avevano alte concentrazioni di Testosterone e Estradiolo. E’ abbastanza chiaro il perché. La possibilità di sviluppare ginecomastia degli utilizzatori di Testosterone è quindi un po’ più alta. Ma d’altra parte, ora sappiamo che il Nandrolone non ha solo una azione androgena ma anche estrogena. (2) Ciò avviene perché, mancando il gruppo metilico in C19 il Nandrolone si lega anche al recettore dell’Estradiolo.

Ciò che è chiaro è che, certamente al dosaggio più basso, il Nandrolone Decanoato ha meno effetti negativi sui testicoli. A questo dosaggio si verifica una minore riduzione del volume testicolare e la produzione di spermatozoi rimane più vicina al livello normale. La differenza tra Nandrolone e Testosterone è più piccola alla dose di 300mg a settimana.

Sulla base di questo studio, si può concludere che a dosaggi più elevati ci si può aspettare un effetto paritario tra Testosterone e Nandrolone. Si potrebbe anche concludere che basse dosi di Nandrolone siano forse più “sicure”. Ma recenti studi mettono in dubbio questa affermazione. In studi su animali alte dosi di Nandrolone si sono dimostrate più deleterie sui vasi sanguigni rispetto ad alte dosi di Testosterone.

Ricordiamoci sempre che gli steroidi anabolizzanti sono stati realizzati per l’uso in piccole quantità. Se si applicano dosaggi più alti, molte delle caratteristiche positive non possono più essere applicate. In tal caso il buon vecchio Testosterone risulta essere il più efficace – e forse anche il meno rischioso.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1958561
2- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15276617

 

 

Endocrinologia, Inibitori della Miostatina, Supplementazione farmacologica

Decongestionanti nasali per inibire la Miostatina?

E se dei semplici decongestionanti nasali potessero avere un effetto inibitorio sulla Miostatina? Secondo uno studio in vitro pubblicato diversi anni fa da biologi cellulari della Gunma University, potrebbe essere possibile. (1)

Cerchiamo di ripassare le conoscenze teoriche. Le cellule muscolari producono una proteina che inibisce la crescita dei muscoli: Miostatina. Essa impedisce che i muscoli crescano in modo incontrollato e sovra fisiologico. I ricercatori si sono imbattuti in questo effetto quando hanno studiato il bestiame con grandi masse muscolari il blu belga, una razza bovina con una deficienza nel gene della Miostatina. Un Belgian Blue è mostrato nell’immagine qui sotto. A volte questo difetto genetico colpisce alcune razze di cani.

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Distruggere il gene della Miostatina non è l’unico modo per disattivare questa proteina. È infatti possibile inibire l’effetto della Miostatina sul muscolo scheletrico attraverso la somministrazione o l’aumento della sintesi di Follistatina. Come risaputo la Follistatina blocca l’azione della Miostatina. [Ci sono diversi modi per inattivare la Miostatina, ma questa è un’altra storia.] La ghiandola pituitaria nel cervello, le cellule mmune e le pareti dei vasi sanguigni, inoltre, producono naturalmente Follistatina.
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Nel 1990 scienziati giapponesi hanno effettuato una ricerca per verificare se la Follistatina fosse in grado di riparare il fegata danneggiato. Nel 1998 hanno pubblicato i risultati di uno studio sulle cellule epatiche di ratto nel Biochimical et Biphysica Acta, in cui hanno concluso che la Follistatina può effettivamente essere in grado di riparare il fegato. Nello studio hanno cercato di aumentare la produzione di Follistatina nelle cellule epatiche attraverso una serie di interventi.

Uno di questi consisteva nella somministrazione di fenilefrina, un semplice stimolante, spesso un ingrediente di medicinali per il raffreddore rilassanti e decongestionanti nasali. La Fenilefrina assomiglia all’adrenalina e all’efedrina. Le formule strutturali della Fenilefrina e un paio di composti simili sono mostrati nell’immagine qui sotto.

I ricercatori giapponesi non forniscono dati esatti sugli effetti della Fenilefrina. Essi affermano però che l’effetto è sorprendentemente simile a quella del glucagone, l’ormone antagonista dell’insulina. E i ricercatori forniscono dati esatti sull’effetto del glucagone.

 

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Nella Figura A viene mostrato l’effetto del glucagone sul RNA. Più grande è la macchia, più messaggi al DNA passano innescando nella cellula una maggiore sintesi di Follistatina. Il tempo in basso è misurato in ore.

Nella Figura B viene mostrata la quantità di Follistatina prodotta dalle cellule. L’effetto della Fenilefrina sulla quantità di follistatin prodotta diventa significativa dopo cinque ore di esposizione, secondo i ricercatori.

Al momento esistono diversi composti adrenalina-simili. Alcuni sono stimolanti ed è meglio non usarli a dosi troppo elevate. Ma vi sono anche degli acidi vegetali i quali è possibile utilizzare, ad un paio di grammi al giorno, senza problemi. Forse ne esiste uno con la medesima capacità di aumentare la produzione di Follistatina.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9427529

Anti-estrogeni, Endocrinologia, Integrazione OTC, PCT, SERM, Supplementazione farmacologica

GLA e Tamoxifene, effetti sinergici

 

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Acido-Gamma-Linolenico

 

Il GLA (acido γ-linolenico) è un acido grasso che ha un interessante effetto anti-estrogenico. La supplementazione di GLA può ridurre il numero dei recettori dell’estradiolo nelle cellule, e in tal modo aumentare l’effetto anti-estrogenico del Tamoxifene. Questo è quanto emerge da uno studio svolto su animali e uno studio svolto su esseri umani dei ricercatori del City Hospital di Nottingham, UK, pubblicato quindici anni fa sull’ International Journal of Cancer.

GLA, estradiolo e Tamoxifene

Se si somministrano sostanze che causano il cancro al seno agli animali da laboratorio, co- somministrando un integrazione di acido γ-linolenico, questo riduce il numero di tumori che successivamente si sviluppano. [1]

Secondo i ricercatori, questo effetto potrebbe essere dovuto al fatto che il GLA influenza le modalità di azione dell’estradiolo. Molti tipi di cellule del cancro al seno necessitano dell’ estradiolo per crescere. Se così fosse, allora la supplementazione con GLA potrebbe rafforzare l’effetto anti-estrogenico del Tamoxifene (principio attivo del Nolvadex).

Per cercare di capire se la teoria combaci con la realtà, i ricercatori hanno effettuato uno studio sui topi da laboratorio, nei quali sono state impiantate le cellule del cancro al seno estradiolo sensibili. [2]

Studio sugli animali

I ricercatori hanno diviso i topi da laboratorio in quattro gruppi:

A. solo cibo (controllo);

B. cibo costituito dal 2% da GLA;

C. cibo arricchito con Tamoxifene;

D. Tamoxifene + GLA.

 

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Fig.1  – International Journal of Cancer, Vol. 92, Issue 3, pages 342-347, 2 MAR 2001.

 

I ricercatori hanno poi osservato il tasso di crescita dei tumori nei topi. Quando il tumore diventava più grande di 250 mm, i topi venivano addormentati. La figura 1 mostra come l’integrazione di GLA inibisca la crescita tumorale, ma non al livello del solo Tamoxifene, il quale è risultato più efficace. La combinazione di GLA e Tamoxifene, d’altra parte, ha lavorato meglio di quanto fatto dal solo Tamoxifene.

La figura 2 mostra che i ricercatori hanno osservato un minor numero di recettori dell’estradiolo nei tumori dei topi del gruppo A. Questo è stato anche il caso dei ratti del gruppo C, anche se il Tamoxifene, singolarmente, ha lavorato meglio del GLA. Tuttavia, la combinazione di GLA e Tamoxifene ha comportato una più marcata riduzione del numero dei recettori dell’estradiolo.

Riguardo i meccanismi d’azione, i ricercatori hanno affermato che:

 

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Fig.2 – International Journal of Cancer, Vol.92, Issue 3, pages 342-347, 2 MAR 2001.

 

«Questa scoperta si aggiunge alle prove di interazione tra la molecola di GLA e il recettore dell’estradiolo tale da modificare la struttura e/o l’espressione di quest’ultimo. Precedenti studi cinetici hanno suggerito che gli acidi grassi essenziali legano ad un’entità separata sul recettore dell’ormone piuttosto che il sito di legame dell’ormone, inibendo quindi la successiva ligando tramite l’induzione di un cambiamento conformazionale nella molecola recettore [3] Valette e colleghi hanno dimostrato il legame covalente irreversibile dell’estradiolo sui componenti facenti parte della proteina del recettore dell’estradiolo in presenza di acidi grassi essenziali [4] È possibile che in presenza di GLA si formi un legame covalente simile tra Tamoxifene e il recettore dell’estradiolo con attenuazione risultante dell’attività del recettore. Sono necessarie ulteriori ricerche per confermare questa ipotesi»

Studio sugli esseri umani

 

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International Journal of Cancer, Vol. 85, Issue 5, pages 643-648, 2 MAR 2000

 

Gli studi svolti su animali sono risultati buoni, ma gli studi sugli umani sono risultati superiori. Non tutto ciò che funziona su topi e ratti ha lo stesso effetto negli esseri umani, ovviamente. Così i ricercatori hanno effettuato uno studio su esseri umani, nello specifico su 70 soggetti di sesso femminile con cancro al seno. [5]

I ricercatori hanno somministrato a tutte le donne dello studio 20 mg di Tamoxifene al giorno, mentre ad alcune è stato somministrato anche un totale di 8 capsule di GLA. In totale la dose di GLA giornaliera di queste donne era di 2,8 gr.

Sei settimane e sei mesi dopo l’inizio della somministrazione, i ricercatori hanno trovato un minor numero di recettori dell’estradiolo nei tumori delle donne che avevano preso GLA + Tamoxifene rispetto alle donne che avevano assunto solo Tamoxifene.

Nonostante l’entusiasmo dei ricercatori per i risultati ottenuti, essi hanno aggiunto una nota di cautela nell’ultimo paragrafo della loro pubblicazione:

«Va sottolineato, tuttavia, che essi sono i primi risultati di una piccola serie pilota che richiedono conferma con un numero maggiore di casi nel contesto di uno studio randomizzato controllato Gli effetti modulatori del GLA sulla funzione dei recettori dell’estradiolo e la possibilità di un’azione additiva o sinergica del GLA con il Tamoxifene che migliora la sotto-regolazione della crescita ER-stimolata richiedono ulteriori indagini»

Comunque, ritengo che questi studi forniscano una serie di dati da poter applicare nella preparazione di un atleta sottoposto a supplementazione chimica. Una dose di circa 3 gr di GLA potrebbe contribuire maggiormente a prevenire la comparsa di ginecomastia e migliorare l’effetto complessivo del Tamoxifene anche in PCT.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti scientifici:

1. Ramchurren N., Karmali R., Effects of gamma-linolenic and dihomo-gamma-linolenic acids on 7,12- dimethylbenz(alpha)anthracene-induced mammary tumors in rats. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1995 Aug;53(2):95-101.

2. Kenny et al., Effect of dietary GLA+/-tamoxifen on the growth, ER expression and fatty acid profile of ER positive human breast cancer xenografts. Int J Cancer. 2001 May 1;92(3):342-7.

3. Hwang PL., Interaction of unsaturated fatty acids with anti-oestrogen-binding sites. Biochem J. 1987 Apr 15;243(2):359-64.

4. Vallette et al., Dynamic pattern of estradiol binding to uterine receptors of the rat. Inhibition and stimulation by unsaturated fatty acids. J Biol Chem. 1988 Mar 15;263(8):3639-45.

5. Kenny et al., Gamma linolenic acid with tamoxifen as primary therapy in breast cancer. Int J Cancer. 2000 Mar 1;85(5):643-8.