Tiroxina/Levotiroxina Sodica (T4)

 

La L-tiroxina o tetraiodo-L-tironina (T₄) è uno degli ormoni iodati prodotti dalle cellule tiroidee insieme alla 3,5,3′-triiodo-L-tironina (T₃) e alla L-diiodotironina (T2). Si usa denominarla anche T₄, in opposizione all’altro ormone tiroideo circolante – T₃ (il numero indica il numero di atomi di iodio presenti), che è la forma più attiva dell’ormone, avendo un’affinità di legame con il sito recettore 10 volte maggiore.

È sintetizzata nelle cellule follicolari della tiroide a partire da una grossa glicoproteina nota come tireoglobulina, accumulata nella colloide dei follicoli. Dopo la sintesi, è immessa nel circolo ematico assieme alla T₃, dove viaggiano principalmente legate a proteine plasmatiche, che le proteggono dal metabolismo e dall’escrezione: la TBG (globulina legante la tiroxina, in inglese Thyroxine Binding Globulin) ne lega il 75%, il resto è legato all’albumina e alla prealbumina. Una piccola quota (circa lo 0,03% di T₄ e lo 0,3% di T₃) viaggia come ormone libero, le cosiddette fT₄ e fT₃ (f=free, cioè libere), che rappresentano la frazione fisiologicamente attiva, cioè capace di legarsi al proprio recettore.

La tiroxina è la più presente nel sangue, rappresentando il 90% del totale degli ormoni tiroidei, e la sua emivita è relativamente elevata (6 giorni) contro 1 giorno per T₃. Tuttavia, viene convertita in parte in T₃ per esplicare i suoi effetti. Gli ormoni tiroidei agiscono sul metabolismo corporeo in diversi modi:

• Aumentano il consumo di ossigeno e la produzione di calore (con aumento della temperatura corporea)
• Stimolano la sintesi proteica e positivizzano il bilancio dell’azoto (indice di utilizzo delle proteine per la loro sintesi)
• Aumentano la gluconeogenesi e la glicogenolisi
• Stimolano la sintesi, la mobilizzazione e il catabolismo del colesterolo e dei lipidi in genere. L’azione catabolica è prevalente

Gli ormoni tiroidei aumentano la velocità dei processi ossidativi cellulari e regolano il metabolismo della maggior parte dei tessuti. In generale, si ha un effetto prevalentemente anabolico a basse dosi, mentre a dosi elevate si ha un’azione catabolica. Questa azione bifasica è evidente nei confronti del metabolismo del glicogeno, delle proteine e dei lipidi.

Inoltre, T₄ e T₃ regolano l’attività del sistema adrenergico agendo sulla responsività dei tessuti periferici alle catecolamine. Un loro eccesso, come negli ipertiroidismi, causa un aumento della frequenza cardiaca e della contrattilità miocardica; un aumento della gittata pulsatoria e della gittata cardiaca; la diminuzione delle resistenze periferiche causata dalla vasodilatazione; un aumento del flusso sanguigno locale nella cute (con conseguente sudorazione e aumento della temperatura), nei muscoli, nel cuore e nell’encefalo. Questi cambiamenti sono il risultato di vari fattori: azione inotropa (aumento della forza di contrazione cardiaca) e cronotropa (aumento della frequenza cardiaca) positiva degli ormoni tiroidei, aumentata responsività all’azione delle catecolamine, aumentata richiesta periferica di ossigeno.

Nel corso della vita giovanile, la tiroxina e la sua forma più attiva T₃, in concerto con il GH (ossia l’ormone somatotropo, secreto dall’adenoipofisi) controllano l’accrescimento. Gli ormoni tiroidei sono indispensabili allo sviluppo dell’apparato scheletrico e alla maturazione di quello riproduttivo.

Tra gli effetti biologici degli ormoni tiroidei ricordiamo:

1. Termogenesi e consumo di ossigeno: l’azione più rimarchevole della T₃ è quella di potenziare il consumo di ossigeno e la produzione di calore da parte di vari tessuti, aumentando così il metabolismo basale, attraverso un’azione sia sulla respirazione mitocondriale sia sul tessuto adiposo bruno (2).
2. Metabolismo glucidico e lipidico: gli ormoni tiroidei aumentano l’assorbimento del glucosio intestinale, la gluconeogenesi epatica, la glicogenolisi e la lipolisi e accelerano il catabolismo dell’insulina, con conseguente ridotta tolleranza al glucosio o aumentato fabbisogno di insulina nei soggetti diabetici. Gli ormoni tiroidei influenzano anche l’assetto lipidico; ad esempio, nell’ipertiroidismo la colesterolemia si riduce grazie alla rimozione delle lipoproteine LDL per un aumento dei loro recettori tessutali; nell’ipotiroidismo, invece, il catabolismo delle LDL è ritardato (2).
3. Sistema nervoso simpatico: gli ormoni tiroidei favoriscono un aumento del numero dei recettori β-adrenergici e potenziano l’azione delle catecolamine anche a livello post-recettoriale (2).
4. Apparato cardiovascolare: gli ormoni tiroidei determinano un aumento della frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo) e della forza di contrazione del miocardio (effetto inotropo positivo). La T₃, inoltre, ha la capacità di ridurre le resistenze vascolari periferiche, inducendo una vasodilatazione delle arteriole (2).  

In ambito clinico, il dosaggio della frazione libera (quella non legata alle proteine di trasporto plasmatiche) del T₄ e del T₃ (fT₄ e fT₃), essendo la quota responsabile delle azioni sui tessuti, unita al dosaggio dell’ormone tireostimolante (TSH), permette la diagnosi della maggior parte delle malattie tiroidee.

A livello farmacologico, la tiroxina (nella sua versione sintetica) è usata per la terapia sostitutiva nei pazienti con ipotiroidismo e cretinismo o per la soppressione del TSH nei pazienti con gozzo non tossico. (1)

 

 

La Levotiroxina sodica (T4 sintetico) è stata il primo farmaco  tiroideo sintetico ad essere venduto negli Stati Uniti, ed è stato introdotto sul mercato nel 1955 dalla Flint Laboratories sotto il nome di Synthroid. (3) Il farmaco ha una lunga storia di utilizzo terapeutico sia negli USA che a livello internazionale, e per decenni è stato il farmaco più ampiamente prescritto per il trattamento del ipotiroidismo. Il marchio Synthroid è stata storicamente il quello di maggior successo (parlando del T4 sintetico), con una stima che ha mantenuto  l’85% delle vendite totali di Levotiroxina e un fatturato annuo di 600 milioni di dollari(secondo le stime del 1990 ). Nelle comunità del Bodybuilding e del Fitness , tuttavia, l’uso della Levotiroxina è di secondo piano dal momento che l’atleta preferisce la forma sintetica del più attivo T3 (Liotironina sodica). Dal momento che la Levotiroxina è più debole e necessità della conversione epatica in T3; cosa che viene a scarseggiare in situazioni di dieta ipocalorica.

Il marchio Synthroid in sé ha una lunga e talvolta controversa storia. (4) Molti anni dopo la sua creazione ad opera delle Flint Laboratories, il Synthroid godeva di un monopolio virtuale sul mercato della Levotiroxina sodica. I farmaci generici contenenti Levotiroxina sodica cominciarono finalmente a prendere una quota di vendite nel mercato agli inizi degli anni ’80. In risposta,  la Flint Laboratories finanziò uno studio presso l’Università della California nel 1986, il quale doveva tentare di dimostrare che il Synthroid aveva un valore terapeutico più alto rispetto ai suoi omologhi generici. Lo studio venne completato nel 1990 dimostrando, però,   che i farmaci generici hanno uguale efficacia del Synthroid.(5) La Flint applicò una clausola nel suo contratto affinché l’università potesse pubblicare lo studio solo dopo aver richiesto l’approvazione alla società. Una battaglia legale sulla sua pubblicazione ne seguì. Anche dopo che la Flint Laboratories fu venduta alla Boots e, successivamente, la Boots venne venduta alla Knoll, la pubblicazione dello studio ha subito rigorose opposizioni. Finalmente è stato ordinato in pubblicazione nel 1997. Una causa legale seguì, a causa della cattiva condotta nella questione della pubblicazione dello studio e i seguenti reclami dei consumatori costretti a pagare da 2 a 3 volte di più per un farmaco di marca rispetto all’equivalente generico. Knoll alla fine stabilì un rimborso di 135 milioni di dollari.

Quando la Levotiroxina viene utilizzata per il trattamento dell’ipotiroidismo da lieve a moderato, la dose media è di circa 1,7 mcg / kg / die. Ciò equivale ad un dosaggio di circa 100-125 mcg / die per un adulto di 70Kg. La dose terapeutica completa può essere data dall’inizio della terapia in pazienti adulti altrimenti sani. Si noti che a causa della lunga emivita della Levotiroxina, l’effetto terapeutico di picco a una data dose non può essere raggiunto prima di 4-6 settimane.

Quando viene utilizzato (off-label) per accelerare la perdita di grasso dagli atleti, il protocollo tipico consiste nel partire con una dose minima per poi raggiungere gradualmente la dose piena necessaria in modo che il corpo abbia sufficiente  tempo per adeguarsi ai mutevoli livelli dell’ormone tiroideo. In generale, un soggetto inizia con un basso dosaggio di 25-50 mcg, e lentamente ne aumenta la quantità di 25-50 mcg ogni uno o due giorni. Il dosaggio finale solitamente si attesta nella gamma dei 100-150 mcg, e raramente supera i 250 mcg/die. E ‘importante ricordare che i farmaci tiroidei sono farmaci forti con un significativo potenziale di effetti collaterali. Gli individui prudenti e informati saranno sicuri di non usare quantità eccessive di Levotiroxina sodica, né di continuare il trattamento per più di otto settimane. Inoltre, è generalmente consigliabile anche ridurre il dosaggio di Levotiroxina  gradualmente al termine di ogni ciclo. Ciò è solitamente applicato riducendo la dose di 25 mcg ogni due o tre giorni. Il punto della questione, ancora una volta, è quello di contribuire ad evitare ogni cambiamento improvviso dei livelli ormonali che altrimenti potrebbero innescare effetti collaterali. Si noti che a causa della natura ad azione lenta della Levotiroxina sodica, può richiedere diverse settimane o più affinché il farmaco attivo venga pienamente eliminato dal corpo.

La terapia medica dell’ipotirodismo con Levotiroxina sembra ben tollerata e priva di particolari effetti collaterali, quando il dosaggio utilizzato rispecchia le reali necessità del paziente o l’atleta non esagera con la dose cadendo in uno stato di ipertiroidismo.

Come già accennato, le reazioni avverse rientrano evidentemente  nella sintomatologia dell’ipertiroidismo con :

• Disturbi cardiovascolari : aritmie, tachicardia, dolore anginoso, ipertensione, insufficienza e arresto cardiaco;
• Disturbi del sistema nervoso centrale : cefalea, ipereccitabilità, insonnia, tremori, labilità emotiva ed epilessia;
• Disturbi dermatologici : perdita di capelli e reazioni infiammatorie diffuse;
• Disturbi endocrini : alterazioni del ciclo mestruale e della funzionalità surrenalica;
• Disturbi gastro-intestinali e ghiandole annesse : alterazioni transaminasi, nausea, vomito, crampi e dolori addominali;
• Disturbi muscolo scheletrici : osteoporosi, debolezza e crampi muscolari.

La FDA richiede che il seguente avviso sia presente all’interno della scatola del Synthroid (e della Liotironina sodica, T3): “Gli ormoni tiroidei degli Stati Uniti, tra cui la Levotiroxina sodica, da solo o con altri agenti terapeutici, non deve essere utilizzata per il trattamento dell’obesità o per la perdita di peso. Nei pazienti eutiroidei, le dosi all’interno della gamma di esigenza ormonale giornaliere sono inefficaci per la riduzione del peso. Dosi maggiori possono produrre gravi effetti collaterali minacciosi per la vita coma la tossicità, in particolare quando somministrato in associazione con ammine simpaticomimetiche come quelle utilizzati per i loro effetti anoressizzanti. ”

Anche se la Levotiroxina sodica è un farmaco ampiamente prodotto in tutto il mondo, non è così comune sul mercato nero come la più potente Liotironina sodica. E’ facilmente reperibile in farmacia con presentazione di regolare ricetta medica; in Italia la Levotiroxina è venduta singolarmente sotto il nome commerciale di Eutirox® (della Merck Serono) o come farmaco generico dalla Teva.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

• Wikipedia

1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 03.02.2011
2. ^ ^{a b c d} E. Puxeddu, F. Santeusanio Malattie della Tiroide. Estratto da Trattato di Medicina Interna fondato da Paolo Larizza, Volume III, Malattie delle ghiandole endocrine, del metabolismo e della nutrizione a cura di Paolo Brunetti e Fausto Santeusanio; Piccin Nuova Libraria, 2011.
3. William Llewellyn’s ANABOLICS 10th edition.
4. Why do we continue to write for Synthroid? Volume XI, Issue 8 Harold J. DeMonaco, M.S., Director of Drug Therapy Management. A publication of the Drug Therapy Committee, Massachusetts General Hospital and the Massachusetts General Physicians Organization.
5.  Bioequivalence of generic and brand-name levothyroxine products in the treatment of hypothyroidism. Dong BJ. Hauck WW. Gambertoglio JG. Gee L. White JR. Bubp JL. Greenspan FS. JAMA. 1997; 277: 1205-1213.