“High-Low responders” nell’ipertrofia muscolare ormone-correlata: tra questione di espressività recettoriale e mutazioni geniche [Parte 1°].

Introduzione alla questione “High-Low gainer/responder”:

I fattori alla base dell’eterogeneità dell’ipertrofia muscolare in seguito all’allenamento contro-resistenza (RET) rimangono in gran parte sconosciuti. E la questione ormonale connessa è senza dubbio una parte poco conosciuta e spesso fraintesa.

Tutti i frequentatori di sala pesi, improvvisati o meno, hanno sentito parlare almeno una volta di “High gainers/responders” e di “Low gainers/responders” in riferimento alla possibilità individuale di aumento dell’ipertrofia muscolo-scheletrica. In teoria, possiamo classificare 7 tipi di “gainers/responders” diversi:

Se si osserva il modello di distribuzione normale (curva gaussiana), si possono creare sette diversi livelli di “guadagnatori”.

1.Non-Responders.

Coloro che guadagneranno una quantità insignificante di muscoli, anche se stanno facendo tutto correttamente. Queste persone sono estremamente rare e rappresentano circa lo 0,1% della popolazione.


2. Very Low Responders.
Coloro che sono in grado di aggiungere solo una piccola quantità di muscoli nel corso della loro carriera… e a un ritmo faticosamente lento. Anche loro non sono comuni: rappresentano circa il 2,1% della popolazione. È probabile che possano guadagnare solo 2.5-5Kg di muscoli durante la loro carriera di sollevatori (da 1.5 a 3Kg per le donne).

3. Low Responders.
Insieme ai non-responder e ai very low responders, questi soggetti completano la categoria dei veri hardgainer. Questi soggetti hanno guadagni muscolari molto lenti e di solito devono accettare di aggiungere una buona quantità di grasso per aumentare la massa muscolare. Sono i più comuni hardgainer, circa il 13,6% della popolazione. Possono guadagnare 5-10Kg di muscoli nel corso della loro carriera di sollevatori (3-6Kg per le donne).

4. Normal Responders.
È molto probabile che voi facciate parte di questa categoria. Questo gruppo rappresenta quasi il 70% della popolazione. Anche se ci saranno differenze nel potenziale di crescita muscolare all’interno di questo gruppo, tutti possono guadagnare una discreta quantità di muscoli se si allenano, mangiano e riposano correttamente. Gli uomini di questa categoria possono sperare di aumentare la massa muscolare tra i 10 e i 18Kg rispetto al loro peso da adulti senza allenamento. Le donne si avvicinano a 6-9Kg.

5. Easy Gainers.
Nel corso della loro carriera di sollevatori, questo gruppo può guadagnare il 15-20% di muscoli in più – 2.5-4Kg in più rispetto a un normale responder. Inoltre, possono aumentare più velocemente. Il loro potenziale di aumento muscolare potrebbe essere di 15-20Kg (8-11Kg per le donne). Rappresentano circa il 13,6% della popolazione.

6. Very Easy Gainers.
Questi soggetti spesso appaiono muscolosi già prima di iniziare ad allenarsi in sala pesi. E quando iniziano ad allenarsi, rispondono rapidamente e possono guadagnare un altro 10% di muscoli, per un potenziale di crescita muscolare totale di circa 16-24Kg (9-12Kg per le donne).

7. Freaks.
Questi soggetti sono sempre muscolosi e/o forti (e spesso esplosivi) prima ancora di mettere piede in palestra. Sono i “veri naturl” che, prima di iniziare ad assumere PEDs finiscono per assomigliare a chi ne fa già uso. Ma rappresentano lo 0,1% della popolazione, il che significa che la maggior parte degli “influencer” che affermano di avere una buona genetica e non di usare farmaci, stanno mentendo.

Nota: la quantità di potenziale di crescita muscolare può sembrare bassa, ma è chiaro che non sto parlando di peso corporeo. Ogni chilo di aumento muscolare porta normalmente a un aumento di 0,25-0,5 chili di “qualcos’altro” senza aggiungere grasso corporeo. Un aumento muscolare di 13.5Kg porterebbe in realtà a un aumento della massa magra da 16.8Kg a 20.4Kg sulla bilancia.

Ma quali sono le determinanti genetiche che separano una “High gainer/responder” da un “Low gainer/responder”?

In ordine di importanza teorica:

  • GENOTIPO ACTN3
    Senza entrare troppo nel merito, esistono due genotipi ACTN3 “puri”: ACTN3 RR e ACTN3 XX. Esistono anche tipi misti. Il tipo di ACTN3 determina diversi elementi che svolgono un ruolo importante nel potenziale di crescita muscolare.

Rapporto tra fibre a contrazione rapida e lenta. Un maggior numero di fibre a contrazione rapida significa un maggior potenziale di crescita e di forza.
Livello di attivazione del mTOR. Più si riesce ad attivare l’mTOR dopo l’allenamento e i pasti, più si aumenta la sintesi proteica e più si può crescere.
Riparazione del danno muscolare. Più lenta è la riparazione, meno ci si può allenare proficuamente e più è difficile far crescere nuovo tessuto contrattile.
Il tipo ACTN3 RR presenta un maggior numero di fibre a contrazione rapida, una maggiore attivazione del mTOR e una rapida riparazione del danno muscolare. Tutto ciò favorisce una crescita muscolare più rapida.

All’opposto, ACTN3 XX significa meno fibre a contrazione rapida, minore attivazione del mTOR e riparazione lenta dei danni muscolari. Ma hanno un VO2 max naturale più elevato e sono più resistenti all’affaticamento muscolare.

  • Espressione della Miostatina

Sicuramente molti di voi avranno visto le foto degli esemplari di Belgian Blue,  una razza di bovini da carne del Belgio la cui caratteristica peculiare sono le accentuate masse muscolari. Non si tratta di un esperimento in cui le mucche vengono sottoposte a dosi massicce di steroidi anabolizzanti, ma semplicemente di una razza di bovini nati senza la capacità di produrre Miostatina.

La Miostatina è una miochina (una proteina rilasciata dai muscoli). Agisce come un fattore limitante nella quantità di muscoli che si possono sviluppare. Più ci si avvicina al proprio potenziale genetico, più la Miostatina limiterà la crescita muscolare.

Alcune persone hanno naturalmente livelli di Miostatina più elevati, quindi il loro tasso di crescita muscolare totale risulta inferiori con un tasso catabolico più accentuato.

Le persone con meno Miostatina possono sviluppare più muscoli e più rapidamente. Sembra anche che siano più a rischio di strappi muscolari.

  • Numero, densità e sensibilità recettoriale
    Sebbene diversi fattori possano influenzare i livelli di Testosterone, IGF-1 e Ormone della Crescita (alimentazione, stress, sonno, ecc.), alcune persone hanno un numero e potenziale di espressività dei recettori ormone specifici (es. AR) maggiore rispetto alla norma. “Natural” o “Doped”, in entrambi i casi, le persone con questa caratteristica hanno un maggiore potenziale di crescita muscolare grazie a una maggiore sintesi proteica indotta dalla risposta ormone-recettoriale.

Questi articoli saranno però incentrati sull’analisi dei due fattori ormone-genici determinanti l’ipertrofia del muscolo-scheletrico: l’espressività recettoriale e la mutazione del gene della Miostatina.

In questa 1° parte tratterò dell’espressione recettoriale.

Introduzione al “Fattore Recettoriale”:

In un interessante studio del 2018 [1] Sono stati esaminati gli ormoni circolanti, gli ormoni intramuscolari e le variabili correlate agli ormoni intramuscolari in uomini allenati alla resistenza prima e dopo 12 settimane di RET. L’eliminazione a ritroso e la regressione delle componenti principali hanno valutato la significatività statistica degli ormoni anabolici circolanti proposti (ad esempio, Testosterone, Testosterone libero, Deidroepiandrosterone, Diidrotestosterone, Fattore di Crescita Insulino-Simile-1, Fattore di Crescita Insulino-Simile-1 libero, Ormone Luteinizzante e Ormone della Crescita) e i cambiamenti della massa muscolare indotti dalla RET (n = 49). Sono stati utilizzati immunoblots e immunodosaggi per valutare i livelli di Testosterone libero intramuscolare, i livelli di Diidrotestosterone, l’espressione della 5α-reduttasi e il contenuto del Recettore degli Androgeni nei soggetti che hanno risposto in modo più elevato (HIR; n = 10) e più basso (LOR; n = 10) alle 12 settimane di RET. Nessun ormone misurato prima dell’esercizio, dopo l’esercizio, prima dell’intervento o dopo l’intervento è risultato costantemente significativo o selezionato nel modello finale per la variazione di: area trasversale di tipo 1 (CSA), CSA di tipo 2 o massa grassa e ossea (LBM). L’analisi delle componenti principali non ha portato a una grande riduzione delle dimensioni e la regressione delle componenti principali non è stata più efficace delle analisi di regressione non aggiustate. Nessun ormone misurato nel sangue o nel muscolo è risultato diverso tra HIR e LOR. L’enzima steroidogenico 5α-reduttasi è aumentato dopo la RET nell’HIR (P < 0,01) ma non nel LOR (P = 0,32). Il contenuto di recettori per gli androgeni è rimasto invariato con la RET, ma è stato più elevato in ogni momento nell’HIR. A differenza del Testosterone libero intramuscolare, del Diidrotestosterone o della 5α-reduttasi, è stata riscontrata una relazione lineare tra il contenuto dei recettori degli androgeni e la variazione della LBM (P < 0,01), del CSA di tipo 1 (P < 0,05) e del CSA di tipo 2 (P < 0,01) sia prima che dopo l’intervento. Questi risultati indicano che il contenuto intramuscolare di recettori per gli androgeni, ma non gli ormoni circolanti o intramuscolari (o gli enzimi che ne regolano la produzione intramuscolare), influenzano l’ipertrofia del muscolo scheletrico dopo la RET in giovani uomini precedentemente allenati.

Variabili nell’ipertrofia indotta da RET e livelli ormonali:

Esiste una sostanziale variabilità individuale nell’ipertrofia muscolare scheletrica indotta da RET (Hubal et al., 2005; Davidsen et al., 2011). Si ritiene che l’aumento post-esercizio degli ormoni circolanti, presumibilmente anabolici (ad esempio, T, GH e IGF-1), sia causale nel determinare l’ipertrofia muscolare scheletrica indotta da RET (Kraemer et al., 2017; Mangine et al., 2017). Tuttavia, esistono sostanziali prove contrarie di un ruolo causale, o addirittura correlato (cioè che condivide una varianza comune) di tali ormoni sia nell’aumento della sintesi proteica muscolare indotto da RET (West et al., 2009) sia nell’ipertrofia (West et al., 2010; West e Phillips, 2012; Mitchell et al., 2013; Morton et al., 2016; Mobley et al., 2018).

È plausibile che, al contrario degli ormoni circolanti a livello sistemico, l’androgenesi locale intramuscolare possa mediare l’ipertrofia muscolare indotta da RET, come è stato proposto per gli uomini anziani (Sato et al., 2014). Inoltre, l’aumento del contenuto di recettori androgeni intramuscolari indotto da RET è stato significativamente correlato all’ipertrofia muscolare indotta da RET (Ahtiainen et al., 2011; Mitchell et al., 2013). Pertanto, è possibile che un aumento degli androgeni intramuscolari e/o dei loro recettori, attraverso un meccanismo autocrino, sia importante nel determinare l’ipertrofia indotta da RET.

Lo scopo dello studio di base trattato in questo articolo [1] è stata quella di determinare se l’eterogeneità dell’ipertrofia del muscolo scheletrico indotta da RET, misurata mediante indici multipli, fosse associata agli ormoni circolanti, agli ormoni intramuscolari, al contenuto di enzimi steroidogenici intramuscolari o al contenuto di recettori per gli androgeni. Sono stati eseguite ulteriori analisi statistiche e intramuscolari sui dati di uno studio precedente condotto su uomini sani e allenati contro-resistenza (n = 49; Morton et al., 2016). Per esplorare ulteriormente la relazione tra ormoni sistemici e ipertrofia, è stato utilizzato l’eliminazione a ritroso e la regressione delle componenti principali sulle concentrazioni di ormoni sistemici sia a riposo che dopo l’esercizio contro-resistenza con gli indici di ipertrofia come variabili di esito separate in tutti i partecipanti. Per valutare l’importanza dell’androgenesi intramuscolare, abbiamo completato un’analisi solo sui rispondenti più alti (HIR – quintile superiore) e più bassi (LOR – quintile inferiore) che comprendeva la valutazione del T intramuscolare, del DHT, dell’espressione della 5α-reduttasi e del contenuto del recettore degli androgeni. Coerentemente con il lavoro precedente (West et al., 2010; West e Phillips, 2012; Mitchell et al., 2013; Morton et al., 2016), i ricercatori hanno ipotizzato che gli ormoni sistemici circolanti non fossero correlati a nessuna misura di ipertrofia; tuttavia, hanno ipotizzato, visti i risultati precedenti (Ahtiainen et al., 2011; Mitchell et al., 2013), che il contenuto di recettori per gli androgeni fosse associato all’ipertrofia indotta da RET.

Partecipanti e intervento con allenamento contro-resistenza:

Quarantanove giovani uomini allenati alla resistenza (eseguendo RET almeno 2 giorni/settimana [range 3-6 giorni/settimana] per 4 ± 6 anni) si sono offerti volontari per questo studio. In breve, i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a un gruppo ad alte ripetizioni (HR) o a basse ripetizioni (LR). Il gruppo HR ha eseguito tutti gli esercizi con una resistenza relativamente leggera [∼30-50% del loro massimo di ripetizioni (RM)] fino al cedimento volitivo (20-25 ripetizioni) e il gruppo LR ha eseguito tutti gli esercizi con una resistenza relativamente pesante (∼75-90% RM), anch’essi fino al cedimento volitivo (8-12 ripetizioni). Ogni partecipante è stato sottoposto a un intervento RET di 12 settimane in cui ha eseguito RET su tutto il corpo per 4 giorni a settimana e ha ricevuto 30g di proteine isolate del siero di latte due volte al giorno (BioPRO; Davisco Foods International, Le Sueur, MN, Stati Uniti).

Prelievo di sangue e analisi ormonali:

Il giorno del test pre e post intervento è stato eseguito dopo un digiuno notturno alla stessa ora del giorno per ogni partecipante. Ogni partecipante ha eseguito un allenamento acuto contro-resistenza nell’ambito del gruppo designato (HR o LR) e il sangue è stato prelevato da un catetere endovenoso inserito in una vena antecubitale. Due provette vacutainer da 4 ml (Becton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, Stati Uniti) sono state prelevate prima dell’esercizio e dopo 0, 15, 30 e 60 minuti dall’esercizio. Una provetta da 4 mL è stata lasciata coagulare per 30 minuti a temperatura ambiente per isolare successivamente il siero e l’altra è stata eparinizzata per isolare successivamente il plasma. L’analisi del campione di sangue è stata eseguita in cieco per: Cortisolo (nM), LH (IU/L), Lattato (mM), DHEA (ng/mL), T (ng/mL), T libero (fT; ng/dL; cioè, Testosterone non legato alla globulina legante gli ormoni sessuali o all’albumina nel sangue), DHT (ng/mL) e GH (ng/mL) utilizzando test immunometrici a chemiluminescenza in fase solida a due siti (Immulite 2000 Immunoassay System; Siemens Healthineers, Erlangen, Germania) e IGF-1 (μg/dL) e IGF-1 libero (fIGF-1; ng/mL) utilizzando radio-immunoassaggi (Diagnostics Products Corporation, Los Angeles, CA, Stati Uniti). L’AUC a 60 minuti dall’esercizio di resistenza è stata calcolata per ciascun ormone, utilizzando la regola trapezoidale, con punti temporali a 0, 15, 30 e 60 minuti.

Regressioni a scalare:

I dati di HR e LR sono stati eliminati a causa della mancanza di differenze tra i gruppi per quanto riguarda gli ormoni circolanti e gli esiti (Morton et al., 2016). Gli esiti considerati sono stati CSA delle fibre di tipo 1, CSA delle fibre di tipo 2 e massa corporea (LBM) priva di grasso e ossa. Ciascun risultato in ciascun momento della misurazione (ossia, la variazione, i valori assoluti prima e dopo l’intervento) è stato regredito rispetto agli ormoni di ciascun punto temporale: AUC pre-intervento a riposo, AUC post-esercizio pre-intervento, AUC post-intervento a riposo e AUC post-esercizio post-intervento. Per scegliere il modello finale è stata utilizzata l’eliminazione a ritroso, con il criterio di eliminazione Akaike Information Criterion (AIC). I valori di AUC post-esercizio utilizzati nell’analisi non hanno sottratto le concentrazioni a riposo. Tuttavia, abbiamo eseguito l’analisi con le concentrazioni a riposo sottratte dai valori grezzi dell’AUC e non abbiamo riscontrato differenze sostanziali nei risultati.

Analisi immunoblot:


Come descritto in precedenza (Aizawa et al., 2010), dopo l’omogenizzazione, la concentrazione proteica del surnatante risultante è stata determinata mediante un saggio proteico di Bradford e le proteine muscolari (sia citoplasmatiche che nucleari, 20μg di proteine) sono state separate su gel di SDS-poliacrilammide al 10% e poi trasferite su membrane di polivinilidene difluoruro (Millipore, Billerica, MA, Stati Uniti). Le membrane sono state bloccate per 1 ora con tampone bloccante (5% latte scremato in soluzione salina tamponata con fosfato e 0,1% Tween 20) e quindi incubate per 12 ore a 4°C con anticorpi primari contro il recettore degli androgeni (#3202, Cell Signaling Technology, Beverly, MA, Stati Uniti) e la 5α-reduttasi (H00006715, Abnova, Taipei, Taiwan) diluiti a 1:1000 in tampone bloccante. Le membrane sono state lavate tre volte con PBST prima di essere incubate per 1 ora con un anticorpo secondario coniugato con perossidasi di rafano e immunoglobulina anti-rabbit (#7074, Cell Signaling Technology, Beverly, MA, Stati Uniti) diluito a 1:3000 nel tampone di blocco. Le membrane sono state poi lavate tre volte con PBST. Le proteine sono state rilevate con un sistema di chemiluminescenza potenziata plus (GE Healthcare Biosciences) e visualizzate su un imager LAS4000 (GE Healthcare Biosciences). L’intensità delle bande è stata quantificata utilizzando ImageJ versione 1.46 (National Institutes of Health, Bethesda, MD, Stati Uniti).

Test immunoenzimatici per gli ormoni intramuscolari:


Il campione di muscolo è stato omogeneizzato con lo stesso metodo dell’analisi immunoblot. I livelli di T e DHT nel muscolo scheletrico sono stati determinati utilizzando un kit per il dosaggio immunoenzimatico, dopo essere stati diluiti 200 volte con ciascun tampone di dosaggio come precedentemente descritto (Horii et al., 2016). Gli anticorpi policlonali immobilizzati sono stati sollevati contro il T (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, Stati Uniti) e il DHT (IBL Hamburg, Germania) prima dell’aggiunta di anticorpi secondari alla perossidasi di rafano. La densità ottica a 450 nm è stata qualificata su un lettore di micropiastre (BioLumin 960; Molecular Dynamics, Tokyo, Giappone) e le analisi sono state eseguite in duplicato. Il valore del coefficiente di variazione era 3,0 e r2 = 0,974 nel presente studio. I ricercatori che hanno eseguito le analisi intramuscolari (KS e SF) non erano ciechi rispetto ai campioni HIR e LOR.

Analisi delle componenti principali e regressione:


I dati sono stati centrati e scalati prima di eseguire l’analisi delle componenti principali (PCA) sugli ormoni di ciascun momento della misurazione (riposo pre-intervento, AUC post-esercizio pre-intervento, riposo post-intervento e AUC post-esercizio post-intervento). Lo scopo della PCA è quello di utilizzare la trasformazione ortogonale per creare un insieme di nuove variabili lineari e non correlate (componenti principali), di cui viene preso un sottoinsieme che rappresenta effettivamente la maggior parte della variabilità osservata nei dati originali. In definitiva, queste componenti principali sono combinazioni lineari delle variabili originali (ad esempio, gli ormoni) che vengono poi utilizzate come covariate nelle analisi di regressione. Presentiamo qui la PCA sotto forma di scree plot. L’eliminazione a ritroso è stata eseguita sulle componenti principali (cioè la regressione delle componenti principali) utilizzando l’AIC come criterio di adattamento del modello. La PCA e la regressione delle componenti principali sono state eseguite in R (R Core Team, 2017).

High- vs. Low-Responders:

Le biopsie del muscolo scheletrico del vasto laterale di ciascun partecipante e la DXA sono state utilizzate per valutare la variazione della CSA delle fibre (sia di tipo 1 che di tipo 2) e della LBM, rispettivamente, come descritto in dettaglio altrove (Morton et al., 2016). La determinazione dell’HIR e del LOR è stata effettuata classificando individualmente (da 1 a 49) la variazione di ciascun risultato per ogni partecipante e quindi calcolando la media della classifica di ciascun partecipante per tutti e tre i risultati (CSA di tipo 1, CSA di tipo 2 e LBM). Con una probabilità di errore di tipo II (alfa) di 0,05, una probabilità di errore di tipo I (beta) di 0,20 e una differenza attesa relativamente moderata nelle variazioni della massa muscolare indotte dalla RET tra HIR e LOR (dimensione dell’effetto, f = 0,60), il calcolo delle dimensioni del campione a priori richiedeva 18 partecipanti (nove in ciascun gruppo). Pertanto, il quintile superiore (n = 10) dei partecipanti classificati è stato classificato come HIR e il quintile inferiore (n = 10) dei partecipanti classificati è stato classificato come LOR. Le analisi statistiche tra HIR e LOR sono state eseguite utilizzando SPSS (versione 22.0, Chicago, IL, Stati Uniti). Il CSA di tipo 1, il CSA di tipo 2, la LBM e tutti i dati relativi agli ormoni intramuscolari sono stati analizzati utilizzando un’analisi della varianza a due fattori (gruppo × tempo) a misure ripetute (ANOVA) con il gruppo (HIR vs. LOR) e il tempo (pre- e post-intervento) come variabili sperimentali. Se indicato, sono stati eseguiti t-test indipendenti a due code per valutare eventuali differenze tra i gruppi in uno specifico punto temporale (ad esempio, la T intramuscolare pre-intervento). Le correlazioni tra i risultati intramuscolari e la variazione di CSA di tipo 1, CSA di tipo 2 e LBM sono state eseguite in SPSS (versione 22.0, Chicago, IL, Stati Uniti). La significatività statistica è stata accettata quando P < 0,05. I dati sono presentati come diagrammi a riquadro e a baffi (comprendenti la mediana [linea], la media [croce], l’intervallo interquartile [riquadro] e i valori minimo e massimo [baffi]) nelle Figure 1 e 3 e media ± SD nel testo e nelle tabelle.

Variazione della massa muscolare in tutti i partecipanti (in alto) e in HIR e LOR (in basso). Pannelli superiori: La variazione di (A) CSA di tipo 1, (B) CSA di tipo 2 e (C) LBM di tutti i 49 partecipanti. Pannelli inferiori: La variazione di (D) CSA di tipo 1, (E) CSA di tipo 2 e (F) LBM classificata in HIR e LOR. I valori sono presentati come mediana (linee) con intervallo interquartile (riquadri), range (minimo e massimo) e media (croce). ∗Differenza significativa tra soggetti ad alta e bassa risposta (P < 0,01). Pannelli A-C adattati da Morton et al. (2016).
  • Risultati dello studio

Cambiamenti nella massa muscolare con allenamenti contro-resistenza:


Sono stati reclutati 56 partecipanti e 49 hanno completato l’intero intervento (HR: n = 24, LR: n = 25; 23 ± 2 anni, 86 ± 5 kg, 181 ± 6 cm). Due persone hanno abbandonato il gruppo LR a causa di un trasferimento di lavoro e di un infortunio non legato all’intervento, mentre cinque persone hanno abbandonato il gruppo HR a causa di un cambiamento di sede o di un infortunio non legato all’intervento. Dodici settimane di RET hanno portato a un aumento della CSA di tipo 1 (665 ± 149 μm2), della CSA di tipo 2 (978 ± 189 μm2) e della LBM (1,22 ± 1,37 kg, P < 0,01; Figure 1A-C, rispettivamente; Morton et al., 2016). Non sono state riscontrate differenze tra i gruppi di ripetizioni (HR contro LR – vedi Morton et al., 2016) per nessuno dei risultati.

Regressioni a scalare:


Per ciascun risultato (variazione di CSA di tipo 1, CSA di tipo 2 e LBM) nessuna delle AUC post-esercizio (Tabella 1) o delle concentrazioni a riposo (Tabella 2) di qualsiasi ormone misurato prima o dopo l’intervento è risultata costantemente significativa (cioè significativa con più risultati o in più momenti di misurazione) nei modelli finali. Inoltre, i valori dei coefficienti di determinazione (cioè R2) erano bassi (<0,25) per tutti gli esiti in ogni momento della misurazione, indicando che la variazione osservata nella risposta ipertrofica può essere spiegata solo in minima parte da qualsiasi modello adattato. Risultati simili sono stati riscontrati valutando il CSA di tipo 1, il CSA di tipo 2 e la LBM prima e dopo l’intervento rispetto alle concentrazioni ormonali a riposo (Tabella supplementare 1).

Regressione ad eliminazione all’indietro finale tra l’AUC dell’ormone sistemico post-esercizio e la variazione di CSA di tipo 1, CSA di tipo 2 e LBM.
Risultati finali della regressione ad eliminazione all’indietro tra gli ormoni a riposo e la variazione di CSA di tipo 1, CSA di tipo 2 e LBM.

Analisi delle componenti principali:


L’analisi delle componenti principali è stata eseguita su predittori centrati e scalari ed è qui presentata (vedi figure) come scree plot per l’AUC post-esercizio pre-intervento, l’AUC post-esercizio post-intervento, le concentrazioni a riposo pre-intervento e le concentrazioni a riposo post-intervento. Come illustrato dagli scree plot a bassa pendenza, nessuna componente principale è risultata particolarmente efficace nello spiegare la varianza nel set di dati originale.

I diagrammi di scree illustrano la proporzione di varianza degli ormoni spiegata da ciascuna componente principale. I pannelli includono le componenti principali derivate dagli ormoni sistemici misurati: (A) pre-intervento post-esercizio, (B) post-intervento post-esercizio, (C) pre-intervento a riposo e (D) post-intervento a riposo. La linea orizzontale tratteggiata indica il punto di cut-off in cui le componenti principali di cui sopra hanno spiegato ≥80% di varianza tra l’insieme dei dati originali degli ormoni.


I ricercatori hanno scelto di mantenere il numero di componenti principali che spiegano ≥80% della varianza dei predittori originali, il che ha portato a sette componenti principali incluse in ciascuna delle regressioni a scalare a componenti principali. L’esecuzione della regressione a componenti principali (indipendentemente dal fatto che gli ormoni siano stati valutati a riposo, dopo l’esercizio, prima dell’intervento o dopo l’intervento) ha rivelato che nessuna componente principale è stata costantemente significativa o inclusa in nessuno dei modelli finali e che l’R2 finale non ha mai superato lo 0,25 ed è stato inferiore allo 0,05. Questi risultati indicano che la variazione osservata nella risposta ipertrofica alla RET può essere spiegata solo in minima parte da uno qualsiasi dei modelli adattati.

High- vs. Low-Responders:

C’è stata una differenza significativa tra HIR e LOR nella variazione della CSA di tipo 1 (HIR: 2106 ± 412, LOR: -520 ± 450 μm2), della CSA di tipo 2 (HIR: 2642 ± 756, LOR: -373 ± 593 μm2) e della LBM (HIR: 2,1 ± 0,8, LOR: 0,6 ± 0,8 kg, P ≤ 0,001; Figure 1D-F). Non c’erano differenze nel numero di partecipanti di ciascun gruppo di allenamento (HIR: quattro e sei e LOR: sei e quattro da HR e LR, rispettivamente).

Non vi è stata alcuna differenza nella concentrazione ormonale a riposo tra HIR e LOR, ad eccezione della concentrazione a riposo post-intervento di LH (HIR: 3,67 ± 0,63; LOR 4,59 ± 1,15 UI/L, P < 0,01) e lattato (HIR: 0,52 ± 0,05; LOR: 0,55 ± 0,07 mM, P = 0,02), che erano maggiori nel LOR. Non c’è stata differenza nell’AUC post-esercizio per nessun ormone tra HIR e LOR, ad eccezione del cortisolo pre-intervento post-esercizio, che era più alto nell’HIR (HIR: 576 ± 100; LOR: 508 ± 199 nM; P < 0,001).

Ormoni intramuscolari:


Non sono state riscontrate differenze nei valori pre-intervento, post-intervento o nella variazione di T o DHT intramuscolare tra HIR e LOR (Figure 3A,B, rispettivamente). Il cambiamento nell’espressione della 5α-reduttasi è stato significativo nell’HIR (pre: 1457 ± 450, post: 1957 ± 543 AU, P < 0,01) ma non nel LOR (pre: 1748 ± 559, post: 1994 ± 840 AU, P = 0,32; Figura 3C). Il contenuto di recettori per gli androgeni intramuscolari prima dell’intervento (HIR: 10827 ± 2789, LOR: 7759 ± 1323 AU, P < 0,01) e dopo l’intervento (HIR: 11406 ± 2789, LOR: 7801 ± 1189 AU, P = 0,01; Figura 3D) era significativamente maggiore in HIR rispetto a LOR. Non c’è stato alcun cambiamento nel contenuto dei recettori degli androgeni intramuscolari prima e dopo l’intervento (Δ319 ± 1314 AU, P = 0,75) e c’è stata una relazione lineare tra il contenuto dei recettori degli androgeni dei partecipanti prima e dopo l’intervento (r = 0,92). Non sono state riscontrate correlazioni significative tra il T, il DHT o la 5α-reduttasi intramuscolare prima dell’intervento, dopo l’intervento e la variazione della CSA di tipo 1, della CSA di tipo 2 o della LBM (P > 0,05; Tabella supplementare 5). Al contrario, il contenuto di recettori per gli androgeni prima dell’intervento, dopo l’intervento e la media tra il contenuto di recettori per gli androgeni prima e dopo l’intervento sono stati significativamente correlati con la variazione della LBM (pre: r = 0,76, P < 0,01; post: r = 0,75, P < 0,01; media: r = 0. 77, P < 0,01), CSA di tipo 1 (pre: r = 0,51, P = 0,03; post: r = 0,49, P = 0,04; media: r = 0,51, P = 0,03) e CSA di tipo 2 (pre: r = 0,61, P < 0,01; post: r = 0,65, P < 0,01; media: r = 0,64, P < 0,01; Tabella supplementare 5 e Figura 4). I dati di un partecipante sono stati rimossi dalle analisi di regressione che includevano la variazione della LBM perché identificati come outlier statistici attraverso il metodo di regressione robusta e rimozione degli outlier con un coefficiente dell’1% (Motulsky e Brown, 2006). La posizione di questo partecipante è stata indicata nella Figura seguente a scopo illustrativo.

Correlazioni tra il contenuto di recettori androgeni intramuscolari prima dell’intervento e le variazioni della massa muscolare. Le correlazioni sono presentate nei pannelli per: (A) CSA di tipo 1 (r = 0,51, P = 0,03), (B) CSA di tipo 2 (r = 0,61, P < 0,01) e (C) LBM (r = 0,76, P < 0,01). In (C), l’outlier che è stato rimosso dall’analisi correlazionale tra il contenuto di recettori per gli androgeni prima dell’intervento e la LBM è incluso nella figura come una “×”.

Punto della situazione:

Il risultato principale del presente studio, coerente con il lavoro precedentemente svolto dai ricercatori, è che nessun ormone sistemico condivide una varianza significativa con i cambiamenti indotti da RET nella CSA delle fibre muscolari scheletriche o nella massa muscolare scheletrica negli uomini allenati contro-resistenza. Sono stati estesi questi risultati alle concentrazioni ormonali locali misurate nel muscolo, che non hanno mostrato un’associazione significativa con alcun indice di ipertrofia. E’ stato riscontrato che gli HIR presentavano un aumento del contenuto di 5α-reduttasi dopo 12 settimane di RET e un contenuto di recettori degli androgeni significativamente più alto, che non cambiava con la RET, rispetto ai LOR sia prima che dopo la RET. La conclusione di ciò è che né la disponibilità sistemica né quella locale muscolare di ormoni influenzano l’ipertrofia muscolo-scheletrica indotta dalla RET in giovani uomini sani. Coerentemente con i lavori precedenti, i ricercatori propongono invece che l’entità dell’ipertrofia muscolare scheletrica indotta da RET sia modulata in parte dal contenuto intramuscolare di recettori per gli androgeni e probabilmente da altre variabili intramuscolari.

Ormoni circolanti e allenamento contro-resistenza:


Recenti pubblicazioni (Kraemer et al., 2017; Mangine et al., 2017) e linee guida (Ratamess et al., 2009) sostengono che gli ormoni circolanti sono meccanicamente e direttamente correlati e predittivi dei cambiamenti della massa muscolare scheletrica indotti dal RET, nonostante l’esistenza di prove che dimostrano il contrario (West et al., 2010; West e Phillips, 2012; Mitchell et al., 2013; Morton et al., 2016; Mobley et al., 2018). In uno studio precedente a quello attualmente trattato, i ricercatori hanno eseguito 120 correlazioni, ciascuna su 49 partecipanti, tra 10 diversi ormoni e varie misure di variazione della massa e della forza muscolare. Hanno riscontrato che solo l’aumento del Cortisolo dopo l’esercizio era correlato con le variazioni del CSA di tipo 2 (pre-intervento: r = -0,34, P = 0,02; post-intervento: r = -0,31, P = 0,04) (Morton et al., 2016). Altri hanno trovato correlazioni significative tra l’aumento post-esercizio del GH circolante (McCall et al., 1999) e del T (Ahtiainen et al., 2003; Brook et al., 2016) con le variazioni della massa muscolare, ma queste correlazioni sono state eseguite su campioni composti da meno di 11 partecipanti, che potrebbero dare origine a correlazioni spurie. Qui sono state eseguite altre 48 regressioni graduali su 49 partecipanti, 10 ormoni e tre risultati distinti legati all’ipertrofia, tra cui la dimensione delle fibre muscolari. E’ stato riscontrato che nessun ormone era costantemente significativo, né alcun modello finale aveva un elevato coefficiente di determinazione, cioè tutti i valori di R2 erano inferiori a 0,25. Inoltre, la PCA non era efficace nel determinare le correlazioni con l’ipertrofia. Inoltre, la PCA non è stata efficace nel ridurre la varianza totale dei dati ormonali originali e non c’è stato alcun modello di regressione con le componenti principali utilizzate come covariate che spiegasse una proporzione significativa della variabilità in qualsiasi risultato. Esistono oggi prove sostanziali che suggeriscono che gli ormoni sistemici circolanti misurati a riposo (McCall et al., 1999; Morton et al., 2016; Mobley et al., 2018) e/o dopo l’esercizio (Ahtiainen et al., 2003; West et al., 2010; West e Phillips, 2012; Mitchell et al., 2013; Morton et al., 2016) non condividono alcuna varianza comune e non sono quindi né correlati né predittivi dei cambiamenti della massa muscolare indotti dal RET in giovani partecipanti sani.

Uno studio (Mangine et al., 2017) ha utilizzato un modello di equazione strutturale ai minimi quadrati parziali (PLS-SEM) e ha riportato che un modello con punteggi ormonali compositi (T, GH, IGF-1, insulina e cortisolo) e una misura composita di ipertrofia (CSA e spessore muscolare del vasto laterale e del retto femorale) ha prodotto un coefficiente di determinazione significativo (R2= 0,73). L’interpretazione di questo risultato è che il punteggio ormonale composito era correlato a un punteggio composito di ipertrofia. L’aspetto preoccupante di questa interpretazione è che il modello senza T (il miglior predittore ormonale del modello) aveva ancora un coefficiente di determinazione sostanziale (R2 = 0,43) con il punteggio composito di ipertrofia ed era statisticamente significativo. In effetti, la rimozione individuale degli altri ormoni (GH, IGF-1, insulina e cortisolo) ha mostrato un effetto trascurabile sulla varianza condivisa del modello, eppure il modello senza il suo “migliore” ormone predittivo, il T, ha rappresentato quasi il 60% della varianza osservata con tale ormone presente nel modello. Mentre gli autori sostengono che le interazioni inspiegabili tra gli ormoni siano la ragione della varianza del modello senza T, è stato suggerito che è più probabile che i pesi PLS capitalizzino il caso per esagerare le correlazioni (Goodhue et al., 2012). Sebbene riteniamo che il PLS-SEM sia utile per l’esame di grandi insiemi di dati, vi sono limitazioni sostanziali all’interpretazione quando si utilizzano campioni di piccole dimensioni (n = 26) (Goodhue et al., 2012). La definizione di PLS come metodo SEM appropriato è stata messa in discussione anche per quanto riguarda la stima e l’inferenza (Rönkkö e Evermann, 2013) e il coefficiente di determinazione (ad esempio, R2) è un parametro inadeguato per valutare l’adattamento del modello PLS-SEM, poiché stimatori incoerenti possono produrre modelli con R2 elevato. Di conseguenza, non tutti i modelli ben adattati sono predittivi (Henseler et al., 2014) e non tutti i modelli predittivi sono ben adattati (McIntosh et al., 2014).

High- vs. Low-Responders  e allenamento contro-resistenza:

Per indagare sui potenziali determinanti dell’eterogeneità dell’ipertrofia muscolare scheletrica indotta da RET (Hubal et al., 2005; Davidsen et al., 2011; Morton et al., 2016), i ricercatori hanno suddiviso 49 partecipanti in HIR (n = 10) e LOR (n = 10) in base alla variazione di tre indicatori della massa muscolare scheletrica (CSA di tipo 1, CSA di tipo 2 e LBM). Nonostante le grandi differenze tra i gruppi in ogni risultato, non ci sono state differenze significative in nessun ormone circolante prima o dopo l’esercizio fisico, misurato sia prima che dopo l’intervento. Considerando che gli ormoni steroidei sono liposolubili (ad esempio, si diffondono attraverso il sarcolemma in base al loro gradiente di concentrazione), non sorprende che anche il T e il DHT intramuscolari misurati prima e dopo l’intervento non fossero diversi tra HIR e LOR. La mancanza di differenze negli ormoni circolanti e intramuscolari tra HIR e LOR dimostra che né l’apporto di ormoni al muscolo né il trasferimento di ormoni steroidei all’interno del muscolo sono fasi limitanti in individui giovani e sani.

Il contenuto di recettori per gli androgeni era significativamente più alto sia prima che dopo l’intervento nell’HIR rispetto al LOR ed era correlato alle variazioni della massa muscolare. Sebbene un altro gruppo non abbia riscontrato alcuna differenza nel contenuto di recettori degli androgeni tra HIR e LOR (Mobley et al., 2018), è importante riconoscere le differenze nel disegno dello studio (ad esempio, partecipanti non allenati rispetto a quelli allenati) e nelle misure di esito (ad esempio, analisi dei cluster basata sullo spessore muscolare rispetto a un punteggio aggregato di DXA e CSA delle fibre) tra loro e il lavoro dei ricercatori, rispettivamente. La funzione del recettore degli androgeni è quella di traslocare nel nucleo e modificare l’espressione dei geni bersaglio [rivisto altrove (Beato e Klug, 2000)], molti dei quali sono bersagli noti coinvolti nella crescita e nello sviluppo del muscolo scheletrico (Wyce et al., 2010). Infatti, quando i recettori degli androgeni vengono eliminati nei topi maschi, si verifica una significativa riduzione della massa e della forza muscolare (MacLean et al., 2008). È importante notare che la maggior parte degli ormoni steroidei ha un’elevata affinità con i propri recettori steroidei. Ad esempio, la costante di dissociazione del recettore degli androgeni nei confronti del T e del DHT è di soli ∼0,2-0,5 nM (Wilson e French, 1976). Nel presente studio, a riposo, la molarità del T sierico (HIR: 28 ± 7; LOR: 31 ± 7 nM), della fT sierica (HIR: 0,5 ± 0,01; LOR: 0,5 ± 0,01 nM) e del DHT sierico (HIR e LOR: 0,7 ± 0,2 nM) superavano tutti 0,2-0,5 nM. Dato che non c’era alcuna differenza negli ormoni circolanti o intramuscolari tra HIR e LOR, insieme all’elevata affinità di legame tra androgeno e recettore degli androgeni, sembra probabile che sia a riposo che dopo l’esercizio i recettori androgeni esistenti siano stati saturati nel muscolo scheletrico. Si ipotizza che, sebbene l’apporto di androgeni possa essere un passo limitante per l’ipertrofia muscolare indotta da RET negli uomini ipogonadici (Bhasin et al., 1997; Kvorning et al., 2013), il contenuto di recettori per gli androgeni sia la variabile più importante nell’accrescimento di proteine del muscolo scheletrico mediato dagli androgeni indotti da RET negli uomini sani (Diver et al., 2003).

Limitazioni:

I ricercatori hanno eseguito 120 correlazioni in uno studio precedente (Morton et al., 2016) e 48 regressioni graduali in questo caso (24 sui dati originali e 24 sulle componenti principali). L’applicazione di analisi multiple sugli stessi dati è stata un’operazione di data mining intenzionale per dimostrare la mancanza di capacità degli ormoni circolanti e intramuscolari a riposo o dopo l’esercizio fisico di prevedere le variazioni della massa muscolare scheletrica al basale o indotte dalla RET. Avrebbero potuto eseguire ulteriori statistiche per tenere conto dei test multipli, ma questo non sarebbe stato informativo perché nessuno dei loro modelli spiegava molta varianza (come valutato dai valori di R2, che non superavano lo 0,25). Riconoscono inoltre che, pur avendo incluso un campione di grandi dimensioni (n = 49) per l’analisi degli ormoni sistemici, essi si sono limitati a un campione relativamente più piccolo (n = 20) per il confronto tra HIR e LOR. Ammettono pienamente che, nel caso della correlazione con il recettore degli androgeni, quella che presentano è una stima gonfiata a causa della scelta di misurare solo i soggetti con risposta più alta e più bassa al loro protocollo di allenamento. Hanno condotto la loro analisi in questo modo per illustrare la differenza nell’ipertrofia muscolare indotta da RET e per indagare l’influenza delle variabili ormonali circolanti e intramuscolari su due gruppi distinti. Sebbene fossero limitati dalla quantità di tessuto raccolto, è giusto criticare il fatto che la loro analisi correlazionale sarebbe stata più eloquente se avessero incluso tutti i partecipanti e se avessero eseguito analisi aggiuntive [ad esempio, frazioni nucleari e citoplasmatiche del contenuto di recettori degli androgeni e espressioni geniche multiple (Cheung et al., 2017)]. Per questo motivo, il lavoro futuro potrà concentrarsi sulla biologia specifica che regola la regolazione e la funzione del recettore degli androgeni. Altri hanno ipotizzato che l’analisi con spettrometria di massa (rispetto ai test immunologici) sia necessaria per rilevare piccole concentrazioni intramuscolari di ormoni steroidei (Handelsman e Wartofsky, 2013); tuttavia, l’intento dei ricercatori era quello di analizzare i loro campioni utilizzando metodi simili a quelli che altri hanno utilizzato nella scienza dell’esercizio fisico, che possono essere diversi da quelli dell’endocrinologia clinica. Riconoscono che l’uso della DXA per misurare i cambiamenti nella LBM non è il gold standard, motivo per cui hanno scelto di includere anche i cambiamenti nella CSA delle fibre di tipo 1 e 2 per determinare i loro HIR e LOR (Buckinx et al., 2018). Per quanto riguarda la loro interpretazione, è ingenuo suggerire che la segnalazione degli androgeni sia esclusivamente operativa attraverso la loro tendenza a legarsi a un recettore androgenico [rivisto altrove (Herbst e Bhasin, 2004; Dubois et al., 2012)]. Sebbene la regolazione trascrizionale (ad esempio, la segnalazione dei recettori degli androgeni) sia qui evidenziata come un potente modulatore dei cambiamenti nella massa muscolare indotti da RET, è anche chiaro che la regolazione post-trascrizionale è almeno altrettanto importante per la sintesi proteica (Schwanhausser et al, 2011), come è stato evidenziato da recenti risultati (Figueiredo et al., 2015; Robinson et al., 2017; Mobley et al., 2018) e review (Chaillou et al., 2014; McGlory et al., 2017). Infine, sebbene vi sia un’influenza genetica alla base dell’ipertrofia muscolare scheletrica indotta da RET, vi sono ancora molte considerazioni ambientali, ad esempio il consumo di proteine alimentari adeguate (Morton et al., 2017), un apporto calorico e stimolo allenante adeguato che modulano l’ipertrofia muscolare indotta da RET.

Riflessioni conclusive sul presente studio:

Ricapitolando, i ricercatori hanno eseguito l’eliminazione a ritroso e la regressione delle componenti principali su una coorte relativamente ampia (n = 49) di uomini allenati contro-resistenza, concludendo che l’AUC post-esercizio (cioè l’esposizione ormonale netta transitoria acuta) e le concentrazioni ormonali a riposo misurate nel sangue non condividono una varianza comune con le variazioni della massa muscolare indotte dalla RET. In altre parole, le concentrazioni ormonali sistemiche non sono correlate o in qualche modo predittive delle variazioni della massa muscolare indotte da RET. L’analisi dei sottoinsiemi dei soggetti con risposta più alta e più bassa ha rivelato che il contenuto di recettori per gli androgeni, e non i livelli di androgeni intramuscolari, non cambia con il RET nei partecipanti allenati, ma è significativamente più alto negli HIR rispetto ai LOR. Questo studio, insieme ad altri (Bamman et al., 2007; Petrella et al., 2008; Davidsen et al., 2011; Eynon et al., 2013), fornisce la prova che l’aumento relativo della massa muscolare scheletrica in seguito alla RET è sostenuto da fattori locali intramuscolari e non da concentrazioni ormonali sistemiche.

Questo è quanto suggerito dall’osservazione di soggetti in stato fisiologico. Individui trattati con dosi esogene sovrafisiologiche di AAS sarebbero teoricamente soggetti alle medesime limitazioni presenti nel confronto tra HIR e LOR dello studio. Questa limitazione sembra essere data dall’espressione dei AR (Recettori degli Androgeni) nel muscolo scheletrico. Sebbene dosi sovrafisiologiche di AAS causino un aumento del numero dei AR presenti nel muscolo scheletrico, tale espressione è comunque soggetta ad una regolazione genica con variabili soggettive di potenziale. Tali variabili sono teoricamente evincibili dall’osservazione degli atleti allenati contro-resistenza, specie Bodybuilder, e della loro differenza di potenziale indipendente nella sua massima espressione. Tale potenziale è diverso tra HIR e LOR sia in fisiologia che in condizione di trattamento farmacologico, indipendentemente dalla dose di AAS utilizzata.

Continua…

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

1- https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2018.01373/full

ACE-031: il “recettore esca” per la Miostatina.

Introduzione alla molecola:

L’ACE-031 può rientrare a pieno titolo nel “club” delle molecole PEDs semisconosciute. Un peptide praticamente unico nel panorama “doped”, sicuramente promettente, specie nel BodyBuilding, ma del quale se ne parla poco.

Nel 2013 sembrava che la ricerca sul ACE-031 fosse stata definitivamente interrotta, nonostante funzionasse piuttosto bene.

Le aziende farmaceutiche Acceleron Pharma e Shire misero in pausa la ricerca sull’inibitore della Miostatina ACE-031 [Acceleronpharma.com 2 maggio 2013]. E questo evento risultò piuttosto strano. In un comunicato stampa congiunto rilasciato qualche tempo dopo il sopra citato annuncio, Muscle & Nerve aveva pubblicato uno studio che dimostrava che l’ACE-031 è un composto che un culturista supplementato farmacologicamente aggiungerebbe volentieri al suo “arsenale”.

L’ACE-031 iniettabile è un recettore sintetico dell’Attivina di Tipo IIB. Anche le cellule muscolari hanno questo recettore. È destinato a proteine come la Miostatina, il GDF11 e l’Attivina A e B. Se la Miostatina si lega al recettore dell’Attivina di Tipo IIB, la crescita delle fibre muscolari si riduce. Nelle circostanze “giuste” la Miostatina arriva addirittura a degradare il muscolo-scheletrico.

Se si somministra l’ACE-031, questo non accade o, comunque, l’effetto viene marcatamente ridotto. Il recettore sintetico dell’Attivina di Tipo IIB si lega con il tristemente noto peptide Miostatina impedendo a quest’ultimo di legarsi al sito recettore della cellula e compiere la sua attività di riduzione ipertrofica e degradazione del tessuto muscolo-scheletrico.

ACE-031 e “recettori esca”:

Come accennato pocanzi, l’ACE-031 non è altro che un “recettore esca”. Un recettore esca è un recettore in grado di riconoscere e legare in modo efficiente specifici fattori di crescita o citochine, ma non è strutturalmente in grado di segnalare o attivare il complesso recettoriale previsto. Agisce come un inibitore, legando un ligando e impedendogli di legarsi al suo recettore abituale. I recettori esca partecipano a un metodo comune di inibizione del segnale e sono anche abbondanti nei tessuti maligni, costituendo un argomento significativo nella ricerca sul cancro.[1]

“Recettori esca”: si legano ai ligandi e inibiscono la segnalazione attraverso i recettori veri e propri.


IL1R2 è stato uno dei primi recettori esca identificati.[2] [3] Lega IL1A e IL1B e inibisce il loro legame con IL1R1, impedendo la risposta infiammatoria che è generalmente promossa dal legame delle interleuchine di tipo 1 con il recettore 1 dell’interleuchina di tipo I.[4]

Un altro membro di questa categoria è il recettore DcR3, conosciuto anche come TNFRSF6, che si trova principalmente nei tessuti maligni umani.[5] Agisce come recettore esca per i membri delle citochine TNF: FasL, LIGHT e TL1A, inibendo la capacità delle citochine di segnalare la morte cellulare o l’apoptosi.

TNFRSF6

Il VEGFR-1 è una tirosin-chinasi recettoriale che modula negativamente l’angiogenesi agendo come recettore esca.[6] La caratteristica di “esca” del VEGFR-1 è necessaria per lo sviluppo e l’angiogenesi normali. Il VEGFR-1 inibisce l’attività del VEGFR-2 sequestrando il VEGF, impedendo così al VEGFR-2 di legarsi al VEGF.

Quindi eccoci di nuovo con ACE-031. Esso è stato studiato in quanto è un recettore esca ingegnerizzato con attività inibitoria della Miostatina potenzialmente utile nel tentativo di trattare i bambini affetti da distrofia muscolare di Duchenne (DMD). Il recettore ACE-031 circola al di fuori della membrana della fibra muscolare. Poiché questo recettore si lega alla Miostatina, riduce la quantità di questo peptide che può legarsi al recettore nativo nella membrana (ActRIIB), impedendo alla Miostatina di fornire il segnale che limita la crescita muscolare e ne promuove il catabolismo.[7]

I principali studi su ACE-031:

Nel 2007 Acceleron Pharma aveva grandi aspettative su ACE-031. All’epoca l’azienda aveva condotto solo studi sugli animali. Tuttavia, nel marzo 2013 AP ha pubblicato uno studio sull’uomo in cui 48 donne sane di età compresa tra 45 e 75 anni hanno ricevuto una singola iniezione con 0.02, 0.05, 0.1, 0.3, 1 o 3 mg di ACE-031 per kg di peso corporeo. Il composto ha circolato per alcune settimane nell’organismo dei soggetti trattati. L’emivita è stata stimata essere di 10-15 giorni.
Tuttavia, questa singola iniezione ha prodotto una crescita muscolare. La dose di 3mg/kg ha mostrato un aumento del volume muscolare del 5%. La massa magra è aumentata del 3% [poco più di un chilo] e sembra anche diminuire la massa grassa.

L’iniezione ha ridotto la Leptina e aumentato la concentrazione di Adiponectina. Ciò suggerisce che l’ACE-031 riduce la massa grassa.

Inoltre, è aumentato l’inibitore della Miostatina, i livelli di fosfatasi alcalina specifica per le ossa [BSAP] nel sangue e si è ridotto quello del telopeptide C-terminale del collagene di tipo 1 [CTX]. Ciò suggerisce che l’ACE-031 rende le ossa più forti. Negli studi sugli animali con RAP-031, la versione per topi di ACE-031, Acceleron è riuscita a dimostrare questi effetti. [Endocrinology. 2010 Sep; 151 (9) :4289-300].

Se si legge lo studio su Muscle & Nerve, ci si chiede perché mai la Acceleron abbia interrotto lo sviluppo di ACE-031. E perché non agisce legalmente contro tutti gli store online che si puliscono le terga con i brevetti di Acceleron e vendono l’ACE-031 a un prezzo al quale una normale azienda farmaceutica non può trarre alcun profitto.[Muscle Nerve. 2013 Mar; 47 (3) :416-23.]

La risposta si trova in un messaggio sul sito web dell’Associazione per la Distrofia Muscolare. [Quest.mda.org 2 maggio 2013] In esso si legge che nel 2011, durante uno studio [NCT01099761] in cui i ricercatori somministravano l’ACE 031 a bambini affetti da malattie muscolari, sono emersi effetti collaterali che hanno costretto i ricercatori a interrompere lo studio.

“Gli eventi avversi che i partecipanti alla sperimentazione hanno subito – piccoli sanguinamenti del naso e delle gengive e dilatazione dei vasi sanguigni della pelle – non sono stati considerati di per sé pericolosi. Tuttavia, le aziende e le agenzie regolatorie coinvolte affermano di aver bisogno di comprendere appieno questi eventi prima di continuare gli studi clinici sull’ACE-031”. “

Un altro strano effetto collaterale è stato rivelato nello studio pubblicato su Muscle & Nerve. È emerso che la somministrazione di ACE-031 abbia ridotto fortemente la concentrazione di FSH nelle donne partecipanti. I ricercatori non ne conoscono la causa e le possibili conseguenze.

Sembrava che ACE-031 fosse stato definitivamente accantonato dalla ricerca fino alla pubblicazione nel 2017 di uno studio sul recettore esca , sempre su Muscle Nerve [Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy: Results of a randomized, placebo-controlled clinical trial]. L’ACE-031 è stato somministrato per via sottocutanea ogni 2-4 settimane a ragazzi affetti da DMD [distrofia muscolare di Duchenne] in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a dose crescente. L’obiettivo primario era la valutazione della sicurezza. Gli obiettivi secondari comprendevano la caratterizzazione della farmacocinetica e della farmacodinamica.

L’ACE-031, durante lo studio, non è stato associato a eventi avversi gravi o molto gravi. Lo studio è stato interrotto dopo il secondo regime di dosaggio a causa di potenziali problemi di sicurezza legati a epistassi e teleangectasie. È stata rilevata una tendenza al mantenimento della distanza del test del cammino di 6 minuti (6MWT) nei gruppi ACE-031 rispetto al calo osservato nel gruppo placebo (non statisticamente significativo), nonché una tendenza all’aumento della massa magra e della densità minerale ossea (BMD) e alla riduzione della massa grassa.

Anche in questo studio, l’uso dell’ACE-031 ha dimostrato tendenze per gli effetti farmacodinamici sulla massa magra, sulla massa grassa, sulla BMD e sul 6MWT (6-minute walk test). Ma, come successo in precedenza, gli eventi avversi non correlati ai muscoli hanno contribuito alla decisione di interrompere lo studio. Nonostante l’inibizione della Miostatina è un approccio terapeutico promettente per la DMD.

Neanche lo studio su MYO-029, il miostatinblokker della Wyeth, ha avuto successo. Nel 2008 uno studio deludente ha dimostrato che gli adulti con distrofia muscolare, dopo la somministrazione di MYO-029, non sono diventati più forti. [Ann Neurol. 2008 May, 63 (5) :561-71] e la Wyeth ha interrotto lo sviluppo del MYO-029.

Uso nel BodyBuilding e conclusioni:

Ora sappiamo che questo “recettore esca” può favorire lo sviluppo del muscolo-scheletrico legandosi alla Miostatina ed impedendo a questa di esercitare la sua azione di controllo e catabolismo muscolare. Sappiamo inoltre che gli studi effettuati su esseri umani sono stati promettenti ma non sufficientemente sicuri da permetterne uno sviluppo completo. I casi di epistassi e teleangectasie hanno spinto i ricercatori ad interrompere la ricerca. Ma come spesso accade, ogni qualvolta nel panorama scientifico si affaccia una molecola potenzialmente vantaggiosa per lo sportivo, e per il BodyBuilder in particolare, anche se la ricerca si interrompe non si può dire lo stesso per quella svolta illegalmente da improvvisate cavie umane. E questo evento si è verificato anche per l’ACE-031.

Partendo dalle prove emerse durante gli studi, sappiamo che una dose di 3mg/Kg ha comportato un aumento del volume muscolare del 5%, un aumento della massa muscolare del 3% e sembra portare anche a una riduzione della massa grassa. La molecola sembra ridurre la concentrazione di Leptina, condizione che potrebbe portare ad uno scompenso nella regolazione fame/sazietà, ed un aumento dell’Adiponectina, la quale è correlata ad un miglioramento della sensibilità all’Insulina. 

Prove sul campo raccolte negli ultimi anni, hanno permesso di quantificare i dosaggi mediamente efficaci per un Bodybuilder e i tempi di somministrazione: 1-3mg per chilogrammo di peso corporeo ogni 15 giorni è risultato essere il range standard per ottenere i migliori risultati possibili. Per quanto concerne la lunghezza del trattamento, si presume che l’uso debba essere circoscritto in un arco temporale di circa 5-6 settimane, limite di conservazione che non dovrebbe essere superato. 

Ricordo che il principale effetto collaterale di ACE-031 è la dilatazione dei vasi sanguigni. Tuttavia, questo effetto collaterale, se contenuto, non sembra avere svantaggi. Inoltre, l’uso di ACE-031 può causare epistassi e gengive sanguinanti. Non sono noti altri effetti collaterali. I soggetti emofiliaci sono a forte rischio emorragico potenziale con l’uso di ACE-031.

Anche se dovrebbe essere scontato, ribadisco il fatto che nessuno sta invitando all’uso sperimentale ed illegale di una molecola della quale, oltretutto, si sa poco. Le informazioni ivi presenti sono a puro scopo divulgativo e non rappresentano in alcun modo prescrizioni mediche e affini.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. Decoy Receptor”. Encyclopedia of Cancer. Springer Berlin Heidelberg. 2012. p. 1070. 
  2. McMahan, CJ; Slack, JL; Mosley, B (1991). “A novel IL-1 receptor, cloned from B cells by mammalian expression, is expressed in many cell types”The EMBO Journal10 (10): 2821–2832. 
  3. Re, F; Muzio, M; De Rossi, M; et al. (1994). “The type II “receptor” as a decoy target for interleukin 1 in polymorphonuclear leukocytes: characterization of induction by dexamethasone and ligand binding properties of the released decoy receptor”The Journal of Experimental Medicine179 (2): 739–743. 
  4. “IL1R2 interleukin 1 receptor, type II [ Homo sapiens (human) ]”ncbi.nlm.nih.gov. National Center for Biotechnology Information. 2015.
  5. Ashkenazi, Avi (1 June 2002). “Targeting death and decoy receptors of the tumour-necrosis factor superfamily”. Nature Reviews Cancer2 (6): 420–430. 
  6. Meyer, Rosana D.; Mohammadi, Moosi; Rahimi, Nader (13 January 2006). “A Single Amino Acid Substitution in the Activation Loop Defines the Decoy Characteristic of VEGFR-1/FLT-1*”The Journal of Biological Chemistry.
  7. Attie, Kenneth M (21 November 2012). “A single ascending-dose study of muscle regulator ace-031 in healthy volunteers”. Muscle and Nerve.

Adipotide – ascesa e caduta di un farmaco sperimentale.

Introduzione:

Come ben sappiamo, la maggior parte dei farmaci con potenziale sulla perdita di peso agiscono sul aumento della lipolisi e/o della termogenesi, ma anche sulla soppressione dell’appetito che può essere presente insieme alle prima citate reazioni iatrogene nella medesima molecola. Ma esiste un farmaco che si differenzia di molto dalle molecole classicamente utilizzate per la riduzione del peso/grasso. Questo farmaco non è molto conosciuto e fino a poco tempo fa era in fase di test su scimmie rhesus obese: si dice che “uccida” le cellule adipose. I ricercatori dell’Università del Texas pensavano che il farmaco potesse un giorno aiutare a combattere l’obesità negli esseri umani.

Infatti, basti pensare che nel giro di soli 20 anni (dal 1990 al 2010), si è verificato un drammatico aumento dell’obesità negli Stati Uniti e i tassi rimangono alti. Nel 2010, nessuno stato degli Stati Uniti aveva una prevalenza di obesità inferiore al 20%. Circa un adulto su tre e un bambino su sei sono obesi. L’obesità è oggi epidemica negli Stati Uniti e una delle principali cause di morte, attribuibile a malattie cardiache, cancro e diabete. L’Europa non se la passa sicuramente bene. Sulla base dell’indice di massa corporea, nel 2019 il 45% degli adulti europei era normopeso, mentre il 53% era in sovrappeso, con un 17% in condizione di obesità.

Nonostante gli sforzi significativi nell’ultimo decennio, pochissimi farmaci sono stati sviluppati con successo per il trattamento dei pazienti obesi. Attualmente, solo due farmaci approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per la perdita di peso sono disponibili negli Stati Uniti: il soppressore dell’appetito Fentermina e l’inibitore della digestione e assorbimento dei grassi Orlistat. L’Orlistat (Xenical) è un farmaco per la perdita di peso a lungo termine. Questo farmaco riduce la digestione e l’assorbimento dei grassi alimentari nello stomaco e nell’intestino. Altri tentativi di trattare l’obesità si sono concentrati prevalentemente su farmaci volti a sopprimere l’appetito o ad aumentare il metabolismo, ma questi sforzi sono stati ostacolati dai loro effetti collaterali. Sfortunatamente, per una persona nella media è comune riprendere peso indipendentemente dai metodi di trattamento dell’obesità applicati.

Un gruppo di ricercatori ha progettato un farmaco, il peptidomimetico ligando-diretto CKGGRAKDC-GG-D(KLAKLAK)2 (chiamato Adipotide), che è un peptide sintetico che innesca la morte del adipocita. Il farmaco agisce sul tessuto adiposo bianco. Il tessuto adiposo bianco è, per fare un esempio, il tipo di grasso malsano che si accumula sottocute e a livello viscerale.

Caratteristiche del Adipotide:

Più nello specifcio, sto parlando del Prohibitin-targeting peptide 1 (noto anche come prohibitin-TP01 e TP01; nome commerciale Adipotide), un peptidomimetico con sequenza CKGGRAKDC-GG-D(KLAKLAK)2. È un farmaco sperimentale proapoptotico[1] che ha dimostrato di causare una rapida perdita di peso nei topi[2] e nelle scimmie rhesus. [3] Il suo meccanismo d’azione è quello di colpire i vasi sanguigni specifici che riforniscono di sangue il tessuto adiposo, causare il restringimento dei vasi e l’apoptosi delle cellule adipose alimentate da quei vasi.[4] Il TP01 è progettato per legarsi a due recettori, il ANXA2 e quello della prohibitina, che sono specifici dei vasi sanguigni che riforniscono il tessuto adiposo bianco.[5]

Sequenza amminoacidica: Cys-Lys-Gly-Gly-Arg-Ala-Lys-Asp-Cys—Gly-Gly–(Lys-Leu-Ala-Lys-Leu-Ala-Lys)2
Formula Molecolare: C152H252N44O42
Peso Molecolare : 2611.41 g/mol

Studi sul Adipotide:

In precedenti ricerche precliniche, i topi obesi hanno perso circa il 30% del loro peso corporeo con questo peptidomimetico.[6] Scimmie di tre specie diverse hanno mostrato cambiamenti prevedibili e reversibili nella funzione del tubulo prossimale renale.[6] I livelli di grasso corporeo complessivo e addominale sono scesi, con effetti collaterali reversibili nel Peso, BMI e circonferenza addominale che hanno continuato a scendere per tre settimane dopo la fine del trattamento prima di iniziare lentamente a invertire il trend durante la quarta settimana del periodo di follow-up. Le scimmie negli studi non hanno mostrato segni di nausea o di evitamento del cibo. L’effetto renale era dose-dipendente, prevedibile e reversibile. Questa è una scoperta potenzialmente importante poiché gli effetti collaterali spiacevoli hanno limitato l’uso di farmaci approvati che riducono l’assorbimento dei grassi nell’intestino.

Nota: le barre nere sono in riferimento ai topi trattati con Adipotide.

Nel complesso, questi dati nei primati stabiliscono che l’Adipotide avrebbe potuto divenire un prototipo di una nuova classe di farmaci candidati che possono essere utili per trattare l’obesità negli esseri umani.


Comunque sia l’Adipotide risulta funziona prendendo di mira le cellule che si trovano nel tessuto adiposo bianco, come affermato da Steven Reinberg a USA Today. L’Adipotide uccide il grasso “interagendo con recettori specifici nei vasi sanguigni degli adipociti e innescando l’espressione di una proteina sintetica che fa morire le cellule. In seguito, quelle cellule morte vengono riassorbite dal corpo e metabolizzate.


Le scimmie trattate con questo peptide sono risultate più magre, almeno. In sole quattro settimane, le scimmie obese hanno perso l’11% del loro peso corporeo.[7] Le scimmie hanno anche perso il 27% del loro grasso addominale, come affermato da Tim Barribeau a io9. Attenzione però: le scimmie che erano già magre non hanno perso nemmeno un chilo, il che significa che la molecola potrebbe mirare solo al grasso extra, o subisce una riduzione nell’attività recettoriale (es. riduzione del numero e densità dei recettori target), senza intaccare la messa grassa essenziale alla sopravvivenza.


I test sono risultati senza dubbio promettenti per l’uso negli esseri umani. Di solito, i farmaci “bruciagrassi” sono testati sui topi. I ricercatori credono che questa ricerca sia particolarmente “rilevante perché è stata fatta con i primati”, ha affermato Jennifer Booton a Fox Business. Inoltre, le scimmie più grasse nello studio erano diventate corpulente grazie al loro stesso eccesso di cibo e alla mancanza di esercizio; proprio come molti umani obesi.

Come accennato in precedenza, uno studio su animali ha mostrato che l’Adipotide può portare a una significativa e rapida perdita di peso distruggendo l’apporto di sangue alle cellule adipose. Il farmaco in questione ha aiutato le scimmie rhesus obese a perdere in media l’11% del loro peso corporeo dopo quattro settimane di trattamento. Il farmaco, che funziona sulla base di un trattamento del cancro, mira alle proteine sulla superficie dei vasi sanguigni che alimentano gli adipociti bianchi e li distrugge rilasciando una molecola di sintesi che innesca un processo naturale di morte cellulare. I ricercatori guidati da scienziati dell’Università del Texas hanno prima studiato l’efficacia del nuovo farmaco su topi obesi che ha causato una diminuzione del 30% del loro peso corporeo. La prova successiva è stata effettuata su 15 scimmie in quanto le loro somiglianze con l’uomo li rendono un buon modello per prevedere la possibile efficacia e gli effetti collaterali di un farmaco nell’uomo, anche se sempre in maniera marginale. Dopo quattro settimane, i 10 primati che hanno ricevuto un’iniezione quotidiana di Adipotide hanno perso in media il 38,7% del loro grasso corporeo totale, rispetto al 14,8% degli altri cinque esemplari che sono stati trattati con placebo. Le scimmie trattate hanno anche perso il 27% del loro grasso addominale, come riportato dagli scienziati nella rivista Science Translational Medicine. [8] Anche l’indice di massa corporea (BMI) e la circonferenza addominale (giro vita) sono stati ridotti, mentre tutte e tre le misure erano invariate nelle scimmie del gruppo di controllo non trattate. Le scimmie macaco Rhesus sono state selezionate dalla colonia per lo studio in base alla loro condizione di obesità, contribuendo a fornire un modello di prova perfetto per l’obesità umana e di trattamento del diabete di tipo II.[4] Da notare, a proposito, è che il trattamento con Adipotide ha anche portato ad una migliore sensibilità all’insulina.[9]

A. Mostra la variazione del fabbisogno di insulina (area sotto la curva) per i gruppi trattati (rosso) e di controllo (blu). L’AUC è stata calcolata da un test IVGTT.
B. Mostra l’indice insulinogenico prima e dopo nei gruppi di trattamento (rosso) e di controllo (blu). I gruppi trattati mostrano una drastica riduzione della secrezione di insulina.
C. Variazione del consumo di cibo nei gruppi trattati (rosso) e di controllo (blu).

“Lo sviluppo di questo composto per uso umano fornirebbe un modo non chirurgico per ridurre effettivamente il tessuto adiposo bianco accumulato, in contrasto con gli attuali farmaci per la perdita di peso che tentano di controllare l’appetito o prevenire l’assorbimento del grasso alimentare”, ha affermato Renata Pasqualini, co-autore senior dello studio. I precedenti tentativi di trattare l’obesità si sono concentrati principalmente su farmaci volti a sopprimere l’appetito o a causare un aumento del metabolismo, ma questi sforzi sono stati ostacolati dai loro effetti collaterali. Il nuovo farmaco progettato dal gruppo MD Anderson include un agente che si lega a una proteina sulla superficie dei vasi sanguigni che supportano il grasso bianco e un peptide sintetico che innesca la morte delle cellule adipose, non appena il loro approvvigionamento di sangue cessa, le cellule adipose vengono riassorbite e metabolizzate. Il professor Wadih Arap, co-autore senior, ha affermato: “L’obesità è un importante fattore di rischio per lo sviluppo del cancro, più o meno l’equivalente dell’uso del tabacco, ed entrambi sono potenzialmente reversibili”.

Dallo studio su scimmie rhesus, la risonanza magnetica conferma che la perdita di peso deriva da una marcata diminuzione del volume del tessuto adiposo bianco. (A) La variazione percentuale del volume di grasso è stata determinata quantificando il volume con immagini di risonanza magnetica assiale T1-pesata. La variazione è rappresentata come variazione percentuale rispetto al basale (giorno 1) ed è significativamente diminuita alla fine del trattamento e alla fine del recupero (test di Mann-Whitney-Wilcoxon, P = 0,02 e P = 0,04, rispettivamente). Le barre di errore indicano il SEM (controllo, n = 3; trattato, n = 6). (B) Un modello a effetti misti dei dati nel tempo indica la significatività della diminuzione della percentuale di grasso per i gruppi trattati rispetto a quelli di controllo (P < 0,0001). (C) Immagini sagittali e assiali pesate in T1 rappresentative di uno degli animali trattati. L’intervallo del livello di finestra è indicato dalla barra colorata sulla destra. Le immagini assiali sono prese in corrispondenza della sezione trasversale indicata dalla linea bianca tratteggiata nell’immagine sagittale. Una diminuzione del contenuto di grasso è rappresentata da una diminuzione del livello della finestra (cioè dell’intensità della visualizzazione dell’immagine).

Come risultato delle sfide nello sviluppo di farmaci per la perdita di peso, attualmente c’è solo un farmaco per l’obesità approvato dalla FDA (e non solo) sul mercato, Alli, che riduce la digestione e l’assorbimento dei grassi alimentari. “Non ci può essere alcun dubbio sulla necessità di nuove strategie in merito”, ha detto Wadih Arap. “E questo rappresenta un salto di qualità in termini di una nuova strategia per il trattamento dell’obesità”. Pasqualini e il Dr. Wadih Arap, suo marito e anche un ricercatore del M.D. Anderson, sono stati in grado di sviluppare il farmaco per l’obesità dopo aver ideato una tecnica per “mappare” le varie reti di vasi sanguigni nel corpo umano. Durante più di un decennio di ricerca, hanno identificato i piccoli pezzi di proteina che si legano con le varie reti di vasi sanguigni nel corpo. In sostanza, quindi, hanno identificato lo “ZIP codes” per ciascuno di questi tipi di vasi sanguigni, e hanno sintetizzato agenti con “ZIP codes” per i vasi sanguigni delle cellule adipose che possono spegnerli. Il loro lavoro ha dimostrato che le diverse cellule hanno dei vasi sanguigni con “firme molecolari” distinte che i ricercatori paragonano ai codici postali. I ricercatori hanno teorizzato di poter privare i tumori del loro approvvigionamento di sangue combinando una terapia letale con una molecola che ha individuato il CAP dei vasi sanguinei in determinate cellule cancerose bloccandone il rifornimento di ossigeno e substrati energetici. Dopo aver identificato lo “ZIP codes” che pensavano potessero funzionare nel cancro alla prostata, si sono interrogati sulla possibilità di colpire i vasi che alimentano gli adipociti bianchi. [10]

Se iniettato su base giornaliera, i ricercatori ritengono che l’Adipodide potrebbe aiutare le persone a perdere il 40% del loro grasso corporeo in sole quattro settimane. Il team americano dietro il nuovo farmaco affermò che la loro formulazione fosse più sicura dei precedenti farmaci dietetici, che sono stati vietati per timori di sicurezza negli ultimi anni, poiché lavora direttamente sul corpo piuttosto che sul SNC.

Nonostante i riscontri positivi avuti su topi e scimmie, la ricerca sul Adipotide è stata interrotta nel 2019.[11] Tale decisione può essere riconducibile al potenziale effetto collaterale a carico dei reni, sebbene tale effetto fosse stato ridimensionato dalle dichiarazioni dei ricercatori per via della sua facile reversibilità.

Conclusioni:

Ora, sappiamo che l’Adipotide agisce sui vasi sanguinei degli adipociti bianchi causando una cessazione del flusso sanguineo e, di conseguenza, del rifornimento cellulare di ossigeno e substrati energetici: il risultato è l’apoptosi cellulare. Ma, come ho precedentemente riportato, sebbene la sua somministrazione in scimmie abbia portato ad una perdita del’11% del peso corporeo totale e il 27% della massa grassa addominale, la sua sperimentazione è stata praticamente interrotta nel 2019, nonostante l’espressione degli effetti collaterali fosse stata descritta come facilmente reversibile e non preoccupante (vedi funzione renale).

L’Adipotide non è un peptide sconosciuto agli atleti, soprattutto nella sottocultura del BodyBuilding. Sono circa 11 anni che se ne parla, anche se la discussione è sempre stata di nicchia rispetto ad altre molecole. Ed è proprio perchè se ne sa poco che bisogna fare dei dovuti chiarimenti.

Se si analizza con attenzione lo studio svolto su scimmie rhesus se ne può notare l’esatto significato dei dati, e su come questi potrebbero darci un idea su eventuali vantaggi e svantaggi di utilizzo.

Ad una coorte di scimmie (n = 15) sono stati somministrati tre livelli di dose di Adipotide (0,25, 0,43 e 0,75 mg/kg) al giorno per 28 giorni. Le scimmie rhesus magre che hanno ricevuto Adipotide (0,25 e 0,43 mg/kg) non hanno perso peso. Le scimmie del gruppo con la dose più alta hanno mantenuto il peso precedente allo studio o hanno mostrato una lieve perdita di peso.

Nelle scimmie sottoposte a necroscopia 24 ore dopo la dose finale di Adipotide, sono state osservate lesioni associate al rene che sono risultate dipendenti dalla dose; tali lesioni non erano presenti nel gruppo di controllo . Le lesioni osservate sono state classificate da minime a lievi nel gruppo a bassa dose, da minime a lievi nella maggior parte delle scimmie a dose media e da minime a moderate nel gruppo ad alta dose. Le lesioni primarie sono state classificate come degenerative/necrotiche (necrosi monocellulare) e reattive/rigenerative. Nelle scimmie sottoposte a necrosi alla fine del periodo di recupero, è stata osservata una degenerazione tubulare minima con poche cellule degenerate in una scimmia del gruppo a dose media e in due scimmie del gruppo ad alta dose. La rigenerazione tubulare e la necrosi tubulare (singola cellula con poche cellule necrotiche) erano minime in tutte le scimmie dopo il recupero. Pertanto, l’effetto collaterale principale dell’Adipotide è un danno renale relativamente lieve, prevedibile e reversibile e un’alterazione della funzione tubulare. L’accumulo anomalo di lipidi (compresa la steatosi epatica) non è stato osservato in nessuna delle scimmie che hanno ricevuto Adipotide.

E’ emerso, valutando dose-risposta ed effetti collaterali, che la dose ottimale era di 0.43mg/Kg peso per le scimmie rhesus, e non per l’uomo! La dose conservativa per l’uomo non è nota. Se dovessimo rapportare il dosaggio usato per le scimmie ad un dosaggio per l’uomo, utilizzando l’apposita formula, esso risulterebbe pari a circa 0.14mg/Kg per 28 giorni.

Valutazione antropometrica di scimmie rhesus obese trattate a dose fissa (0,43 mg/kg, sottocutaneo al giorno) di Adipotide. (Da A a C) La variazione percentuale media rispetto al basale del peso corporeo, della circonferenza addominale e dell’IMC è stata calcolata settimanalmente durante gli intervalli di trattamento (28 giorni) e di recupero (28 giorni) per ogni animale che ha ricevuto Adipotide o soluzione salina. Nel gruppo di trattamento, è stata osservata una marcata diminuzione (A) del peso corporeo medio (10,6%), (B) dell’IMC (10,0%) e (C) della circonferenza addominale (8,4%) rispetto alle misurazioni di base. Le barre di errore indicano il SEM (controllo, n = 5; trattato, n = 10). (Da D a F) Questi risultati erano statisticamente significativi (modello a effetti misti, P < 0,0001 per ogni variabile). Durante un periodo di recupero di 4 settimane, la diminuzione del peso corporeo, della circonferenza addominale e del BMI ha iniziato a invertirsi lentamente.

Va notato, inoltre, che l’effetto sensibile di perdita di grasso si è notato solo nelle scimmie in sovrappeso, mentre in quelle magre la differenza è stata irrisoria. Ciò significa che, se tale peptide venisse usato da un soggetto in sovrappeso o obeso l’effetto potrebbe essere decisamente più significativo sul totale della body fat presente alla fine della terapia rispetto all’inizio paragonato a, per esempio, un bodybuilder con il 10% di bf. Sto parlando del PARAGONE DEL TOTALE DELLA BODY FAT ALL’INIZIO E ALLA FINE DELLA TERAPIA INDIPENDENTEMENTE DALLA PERCENTUALE. in soldoni, è ovvio che uno con il 20% di bf avrà una perdita ponderale maggiore di uno con il 10%, partendo con più grasso… ecco, non mi sto riferendo a questo.

Questa differenza di risposta può essere spiegata attraverso meccanismi di controllo recettoriali che portano ad una sottoregolazione maggiore quanto più la percentuale di grasso e bassa.

Ovviamente non sto consigliando a nessuno di diventare una cavia da esperimenti, d’altronde non sappiamo praticamente nulla sugli effetti collaterali nell’uomo e sul loro grado anche qualora combaciassero in buona parte con quelli osservati nelle scimmie.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. “Prohibitin-targeting peptide 1”NCI Drug Dictionary. National Cancer Institutes. 2 February 2011.
  2. Kolonin MG, Saha PK, Chan L, Pasqualini R, Arap W (June 2004). “Reversal of obesity by targeted ablation of adipose tissue”. Nature Medicine. Nature Publishing Group. 10 (6): 625–32.
  3.  “Blood vessel mapping reveals four new ‘ZIP codes'”. medicalxpress. 24 October 2011. Retrieved 10 November 2011.
  4. Barnhart KF, Christianson DR, Hanley PW, Driessen WH, Bernacky BJ, Baze WB, et al. (November 2011). “A peptidomimetic targeting white fat causes weight loss and improved insulin resistance in obese monkeys”Science Translational Medicine3 (108): 108ra112.
  5. Staquicini FI, Cardó-Vila M, Kolonin MG, Trepel M, Edwards JK, Nunes DN, et al. (November 2011). “Vascular ligand-receptor mapping by direct combinatorial selection in cancer patients”Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
  6. Experts Applaud a Cancer Drug for Immediate Weight Loss | News Tonight.
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3425411/
  8. PressTV – Experimental drug can help weight Loss.
  9. WTOP Mobile.
  10. Arrowhead Research Corp : The Wall Street Journal: Drug Offers Hope in Obesity Fight | 4-Traders.
  11.  “Prohibitin targeting peptide 1”Adis Insight. Springer Nature Switzerland AG.

AAS e memoria muscolare – l'”ipotesi dei guadagni muscolari permanenti” –

Introduzione:

La capacità di riacquisire la condizione della massa muscolare precedente a un periodo di deallenamento o inattività fisica è noto come “memoria muscolare”. Quindi, se un soggetto ha avuto una condizione muscolare ottimale (vedi muscoli più ipertrofici) in passato, ciò lo aiuterà a riportarli nuovamente nelle precedenti condizioni una volta ripreso un regolare stimolo allenante. Il concetto di memoria muscolare si basa in buona parte su qualcosa chiamato permanenza mio-nucleare. Il ‘mio’ in ‘mionucleare’ si riferisce al ‘muscolo’ e il ‘nucleare’ si riferisce alla parola ‘nucleo’: un organello della cellula. Prima di esplorare ulteriormente il concetto di memoria muscolare, e come gli AAS si leghino a questo, cerchiamo prima di rispolverare un po’ di concetti utili sui nuclei muscolari o mionuclei.

Informazioni di base sui nuclei muscolari/mionuclei:

Le cellule muscolo-scheletriche sono le singole cellule contrattili all’interno di un muscolo e sono spesso definite fibre muscolari.[1] Un singolo muscolo come il bicipite in un giovane individuo di sesso maschile adulto contiene circa 253.000 fibre muscolari.[2] 

Sezione 3D di una fibra del muscolo-scheletrico

Le fibre muscolo-scheletriche sono le uniche cellule muscolari multinucleate con i nuclei spesso indicati come mionuclei . Ciò si verifica durante la miogenesi con la fusione di mioblasti, ciascuno dei quali contribuisce a un nucleo.[3] La fusione dipende da proteine ​​muscolo-specifiche note come fusogeni chiamate myomaker e myomerger .[4] 

Molti nuclei sono necessari alla cellula muscolo-scheletrica per le grandi quantità di proteine ​​ed enzimi necessari per essere prodotti per il normale funzionamento della cellula. Una singola fibra muscolare può contenere da centinaia a migliaia di nuclei.[5]  Una fibra muscolare ad esempio nel bicipite umano con una lunghezza di 10cm può avere fino a 3000 nuclei.[5]  A differenza di una cellula non muscolare in cui il nucleo è posizionato centralmente, il mionucleo è allungato e si trova vicino al sarcolemma . I mionuclei sono disposti in modo abbastanza uniforme lungo la fibra con ciascun nucleo che ha il proprio dominio mionucleare dove è responsabile del supporto del volume del citoplasma in quella particolare sezione della miofibra.[4,5] 

Un gruppo di cellule staminali muscolari conosciute come cellule miosatelliti, anche cellule satelliti che si trovano tra la membrana basale e il sarcolemma delle fibre muscolari, sono normalmente quiescenti ma possono essere attivate dall’esercizio o anche condizioni patologiche per fornire mionuclei aggiuntivi per la crescita o la riparazione muscolare.[6] 

Detto più semplicemente, i muscoli sono costituiti da un insieme di fibre muscolari. Ogni fibra muscolare, o cellula muscolare, contiene più nuclei, l’organello di una cellula che contiene il DNA ed è il luogo dove avviene il processo di trascrizione dei geni. La maggior parte degli altri tipi di cellule umane contiene solo un nucleo, o in alcuni casi addirittura nessun nucleo (globuli rossi/Eritrociti). Per dare un’idea di quanti nuclei si stia parlando: le fibre muscolari di ratto contengono da 44 a 116 nuclei per millimetro di lunghezza della fibra, con le fibre muscolari di tipo 1 che contengono più nuclei per millimetro delle fibre muscolari di tipo 2.[7] Il numero sembra più basso negli esseri umani, come riportato da un ricercatore il quale segnala la presenza di circa 30 nuclei per millimetro di lunghezza della fibra nel muscolo del bicipite brachiale.[8] Come tali, le fibre muscolari possono contenere migliaia di mionuclei, dato che possono estendersi per diversi centimetri di lunghezza.

Poiché i nuclei cellulari delle fibre muscolari non sono in grado di dividersi (cioè sono differenziati terminalmente), le fibre muscolari dipendono dalle cellule satelliti circostanti per l’aggiunta di nuovi nuclei. Essenzialmente, le cellule satelliti sono cellule staminali delle fibre muscolari che si trovano schiacciate tra il sarcolemma (la membrana cellulare di una fibra muscolare) e la lamina basale (uno strato di matrice extracellulare che è avvolto intorno al sarcolemma). Sono stati scoperti e descritti per la prima volta da Alexander Mauro nella letteratura scientifica nel 1961.[9] Usando un microscopio elettronico, egli vide delle cellule “incastrate” tra il sarcolemma delle fibre muscolari di rana e la lamina basale. Le descrisse aventi una scarsità di citoplasma, con il nucleo che costituisce quasi l’intero volume della cellula satellite. Ha continuato a speculare sull’origine e sul ruolo delle cellule satelliti, toccando brevemente l’idea che potrebbero essere coinvolte nella risposta al trauma inflitto a una fibra muscolare. Cosa che, in effetti, sono.[10]

La micrografia elettronica di una cellula satellite di mammifero dall’articolo di Alexander Mauro del 1961. Descritta con le sue stesse parole: Sezione trasversale di una fibra muscolo-scheletrica del sartorio di ratto, fornita per gentile concessione del Dr. G. Palade. Le membrane plasmatiche apposte della cellula satellite (sp) e della cellula muscolare (mp) sono viste al confine interno della cellula satellite. La membrana basale (bm) può essere vista estendersi sul “gap” tra la membrana plasmatica della cellula muscolare e la cellula satellite. Incorporazione in metacrilato. Colorato con PbOH. × 22,000′. © The Rockefeller University Press. J Biophys Biochem Cytol 1961, 9:493-495.
  • L’ipotesi del dominio mionucleare e la permanenza mionucleare

La scoperta delle cellule satelliti e il loro ruolo nella rigenerazione muscolare fanno sorgere la domanda sulla misura in cui le cellule satelliti sono coinvolte nell’ipertrofia. Un’ipotesi chiamata “ipotesi del dominio mionucleare” si è agganciata a questo quesito. Essa postula che un mionucleo controlla una quantità limitata di citoplasma, e quindi, affinché la crescita muscolare abbia luogo, i mionuclei devono essere aggiunti alla fibra muscolare per sostenerla. Tre osservazioni chiave hanno sostenuto questa ipotesi, vale a dire:

  1. L’esposizione alle radiazioni γ rende le cellule satellite incapaci di dividersi e inibisce fortemente l’ipertrofia da sovraccarico nei modelli animali, mantenendo intatto il metabolismo cellulare o la sintesi proteica [11].
  2. I prodotti (organelli, membrane e proteine strutturali) derivati da un nucleo rimangono localizzati nelle sue vicinanze [12].
  3. Il rapporto citoplasma/mionucleo rimane abbastanza costante [13].

Questo implicherebbe un aumento del numero di mionuclei con la crescita di una fibra muscolare (ipertrofia), mentre diminuirebbe con una perdita di dimensioni della stessa (atrofia). Tuttavia, vari studi su animali suggeriscono che i mionuclei non si perdono durante l’atrofia.[14] Così è nato il paradigma della permanenza mionucleare: una volta che i mionuclei sono guadagnati con l’ipertrofia, non vengono persi di nuovo con il deallenamento. Questo potrebbe potenzialmente permettere alle fibre muscolari di ricrescere in modo più efficiente durante il successivo riallenamento e quindi servire come un meccanismo di “memoria muscolare”.

Il concetto di memoria muscolare basato sulla permanenza mionucleare illustrato da Bruusgaard et al.

AAS e permanenza mionucleare:

E gli AAS? Ciò che è chiaro è che l’uso di AAS aumenta il numero di mionuclei. Dosaggi crescenti di Testosterone Enantato portano ad un aumento del numero di mionuclei per mm di fibra muscolare.[15] Questo effetto non è poi così sorprendente: si osserva semplicemente questo effetto con praticamente tutte le modalità di induzione ipertrofica.

Ma che dire della loro permanenza? Questi mionuclei permangono una volta che la massa muscolare diminuisce di nuovo? In un esperimento su animali, da me già riportato anni fa, topi femmina sono stati trattati con Testosterone Propionato per 2 settimane, che ha portato a un aumento del 66% del numero di mionuclei e un aumento del 77% della fibra muscolare CSA [16]. La massa muscolare è tornata alla normalità dopo la successiva interruzione della somministrazione di Testosterone, ma il numero di mionuclei è rimasto elevato per almeno 3 mesi. 3 mesi potrebbe non sembrare molto, ma sulla scala temporale di un topo lo sono: i topi che hanno usato per lo studio vivono per circa 2 anni. Comunque, dopo questi 3 mesi, quando i topi sono stati sottoposti a sovraccarico per induzione ipertrofica, la CSA delle fibre muscolari è aumentata del 30% dopo 6 giorni, mentre quella dei topi di controllo non è aumentata significativamente. Dopo questo, la massa muscolare è aumentata in parallelo tra entrambi i gruppi, ma la CSA era ancora più alta del 20% nel gruppo che era stato precedentemente trattato con Testosterone dopo 14 giorni. Anche se questo non prova un nesso causale tra il numero più alto di mionuclei e l’ipertrofia, è comunque un’osservazione interessante.

Si noti come il gruppo che è stato trattato con Testosterone per 2 settimane, circa 3 mesi prima ha mostrato un forte aumento della massa muscolare rapidamente ottenuto in risposta al sovraccarico.

E negli esseri umani? Due studi hanno valutato questo e sono stati portati all’attenzione da Alexander Kolliari-Turner, uno studente con dottorato di ricerca presso la School of Sport and Health Sciences of the University of Brighton nel Regno Unito. Una è una tesi di master e l’altra è una tesi di dottorato.

Nella tesi di dottorato di Anders Eriksson [17], sono stati reclutati quattro gruppi di soggetti. Un gruppo di soggetti sedentari che fungeva da controllo (gruppo C), un gruppo di PowerLifter natural (gruppo P), un gruppo di powerlifter che usano AAS (gruppo PAS), e un gruppo di PowerLifter che hanno precedentemente usato AAS (gruppo PREV). I mionuclei per fibra muscolare sono stati determinati nei muscoli vasto laterale e trapezio. Il gruppo PREV aveva interrotto l’uso di AAS da almeno un anno (con una media di 8 anni). Infatti, l’area delle fibre muscolari misurata nel gruppo PREV era paragonabile a quella del gruppo P, e notevolmente più piccola di quella del gruppo PAS.

La distribuzione del dominio nucleare (nr. di nuclei per fibra diviso per l’area della fibra) per gruppo si trova nell’immagine qui sotto. Se ci fosse una permanenza dei mioonuclei, ci si aspetterebbe un dominio nucleare più piccolo, cioè più nuclei rispetto all’area delle fibre, nel gruppo PREV rispetto agli altri gruppi.

Chiaramente questo non è il caso del vasto laterale, ma è il caso del trapezio. È difficile dire cosa causa questa apparente discrepanza tra i due muscoli. O qualche proprietà che differisce tra i due muscoli, o il suo modo di utilizzo dopo la cessazione dell’uso di AAS, forse ha portato a apparente permanenza mionucleare nel muscolo trapezio.

Va notato, tuttavia, che questo era uno studio trasversale con un piccolo numero di soggetti (32 in totale). L’ideale sarebbe avere uno studio prospettico che valuti questo, anche se ciò è estremamente difficile su lunghi periodi di tempo, in quanto potrebbe richiedere almeno un anno o più prima che i cambiamenti diventino evidenti. In alternativa, anche uno studio trasversale con un gruppo di soggetti più grande sarebbe piuttosto interessante. Indipendentemente da ciò, questo presta una certa credibilità alla permanenza dei mionuclei negli esseri umani come risultato dell’uso di steroidi anabolizzanti in muscoli selezionati.

In una tesi di laurea di Lindholm et al. sono stati reclutati tre gruppi di soggetti: attuali consumatori di AAS (gruppo CAS), ex consumatori di AAS (gruppo FAS) e controllo allenati alla resistenza (gruppo CON) [18]. Gli ex consumatori di AAS avevano smesso di usarli per una media di 6,5 anni. In questo studio, sono state prese solo biopsie del muscolo vasto laterale. In particolare, non c’erano differenze significative nella CSA delle fibre muscolari tra i tre gruppi. Questo è senza dubbio il risultato delle dimensioni relativamente piccole del gruppo (34 soggetti in totale; un errore di tipo 2).

Una piccola, ma significativa, differenza nel dominio mio-nucleare è stata trovata tra le fibre muscolari di tipo 2 del gruppo FAS rispetto al gruppo CON, come si può vedere nella figura sottostante:

Questo suggerisce una permanenza mionucleare? Forse. La differenza era piccola e può essere facilmente spiegata anche dalla natura trasversale dello studio (e non c’era alcuna differenza rispetto agli attuali utilizzatori di AAS).

Le prove finora sono scarse. In ogni caso, quando si guarda alla permanenza mionucleare in generale, l’evidenza generale indica che questa regge a breve termine, ma mancano prove per il lungo termine [19]. Inoltre, non è chiaro se la permanenza mionucleare possa aiutare o meno il ritorno alla condizione muscolo-scheletrica precedente. E visti i dati di cui sopra, il dibattito sul fatto che l’uso di AAS porti o meno alla manifestazione della memoria muscolare come risultato della permanenza mionucleare, è tutt’altro che risolto.

Conclusione:

Come osservazione conclusiva: c’è anche un concetto di memoria muscolare basato su qualcosa di diverso dalla permanenza mionucleare, vale a dire, la memoria epigenetica.[20] In breve, questa si riferisce a modifiche apportate al DNA senza influenzare la sua sequenza nucleotidica, quindi senza cambiare il codice genetico. Ciò comporta l’aggiunta (o la rimozione) di gruppi metilici ai nucleotidi di Citosina e Adenina o modifiche degli istoni (ad esempio, metilazione o acetilazione di residui di aminoacidi delle proteine istoniche). Il risultato di ciò è che influisce sull’espressione genica. Questo potrebbe forse essere trattato in un futuro articolo, dato che più ricerche vengono gradualmente pubblicate su questa nuova ed interessante strada ipotetica.

A proposito di “memoria epigenetica”: questa figura illustra un modello di sviluppo della persistenza batterica basato sulla presenza di un potenziale effetto di “memoria” epigenetica che include l’eredità stabile di certi modelli di metilazione del DNA. Lo stato di metilazione del DNA cellulare potrebbe portare alla conservazione di alcuni profili di espressione genica che favoriscono la dormienza, conservati in alcune cellule dopo il risveglio dalla dormienza. Cinetica di uccisione bifasica adattata da. (A) Popolazione originale di cellule metabolicamente attive che potrebbero contenere un’intrinseca eterogeneità fenotipica. (B) Quando incontra lo stress, la maggior parte delle cellule metabolicamente attive muore, mentre una piccola frazione di cellule entra nello stato di persistenza. La popolazione di persister può essere in qualche modo eterogenea, cioè formata da diversi percorsi (stocastico contro specifico). (C) Dopo gli stimoli nutrizionali/la rimozione dello stress, alcuni persister si risvegliano. Qui, la maggior parte dei persister inizia rapidamente la crescita e si divide in cellule regolari e metabolicamente attive. Tuttavia, alcune cellule potrebbero sperimentare un effetto di “memoria” epigenetica. Qui, lo stato di metilazione del DNA di alcuni siti che si trovano a monte di regioni codificanti regolate per esprimere tratti che favoriscono la dormienza potrebbe essere mantenuto dopo la replicazione del DNA. (D) A livello di popolazione totale, la popolazione finale dopo il risveglio potrebbe essere ugualmente suscettibile allo stress come la popolazione originale in (A). Tuttavia, a livello di singola cellula, alcune cellule potrebbero contenere un effetto di “memoria” legato alla dormienza, basato sull’eredità di alcuni tratti epigenetici dipendenti dalla metilazione del DNA. (E) L’esistenza di un effetto di “memoria” epigenetica potrebbe potenzialmente aumentare la frequenza dei persister nel tempo durante ripetuti cicli di stress.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. “Structure of Skeletal Muscle | SEER Training”training.seer.cancer.gov.
  2. Klein, CS; Marsh, GD; Petrella, RJ; Rice, CL (July 2003). “Muscle fiber number in the biceps brachii muscle of young and old men”. Muscle & Nerve28 (1): 62–8.
  3. Cho, CH; Lee, KJ; Lee, EH (August 2018). “With the greatest care, stromal interaction molecule (STIM) proteins verify what skeletal muscle is doing”BMB Reports51 (8): 378–387.
  4. Prasad, V; Millay, DP (8 May 2021). “Skeletal muscle fibers count on nuclear numbers for growth”. Seminars in Cell & Developmental Biology119: 3–10.
  5. Snijders, T; Aussieker, T; Holwerda, A; Parise, G; van Loon, LJC; Verdijk, LB (July 2020). “The concept of skeletal muscle memory: Evidence from animal and human studies”Acta Physiologica
  6. Quarta, M; Cromie, M; Chacon, R (20 June 2017). “Bioengineered constructs combined with exercise enhance stem cell-mediated treatment of volumetric muscle loss”Nature Communications.
  7. Tseng, Brian S., Christine E. Kasper, and V. Reggie Edgerton. “Cytoplasm-to-myonucleus ratios and succinate dehydrogenase activities in adult rat slow and fast muscle fibers.” Cell and tissue research 275.1 (1994): 39-49.
  8. Schmalbruch H. Skeletal Muscle. Berlin: Springer-Verlag; 1985.
  9. Mauro, Alexander. “Satellite cell of skeletal muscle fibers.” The Journal of Cell Biology 9.2 (1961): 493-495.
  10. Forcina, Laura, et al. “An overview about the biology of skeletal muscle satellite cells.” Current genomics 20.1 (2019): 24-37.
  11. Rosenblatt, J. David, David Yong, and David J. Parry. “Satellite cell activity is required for hypertrophy of overloaded adult rat muscle.” Muscle & nerve 17.6 (1994): 608-613.
  12. Pavlath, Grace K., et al. “Localization of muscle gene products in nuclear domains.” Nature 337.6207 (1989): 570-573.
  13. Allen, David L., Roland R. Roy, and V. Reggie Edgerton. “Myonuclear domains in muscle adaptation and disease.” Muscle & nerve 22.10 (1999): 1350-1360.
  14. Gundersen, Kristian, and Jo C. Bruusgaard. “Nuclear domains during muscle atrophy: nuclei lost or paradigm lost?.” The Journal of physiology 586.11 (2008): 2675-2681.
  15. Sinha-Hikim, Indrani, et al. “Testosterone-induced muscle hypertrophy is associated with an increase in satellite cell number in healthy, young men.” American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 285.1 (2003): E197-E205.
  16. Egner, Ingrid M., et al. “A cellular memory mechanism aids overload hypertrophy in muscle long after an episodic exposure to anabolic steroids.” The Journal of physiology 591.24 (2013): 6221-6230.
  17. Eriksson, Anders. Strength training and anabolic steroids: a comparative study of the trapezius, a shoulder muscle and the vastus lateralis, a thigh muscle, of strength trained athletes. PhD Diss. 2006.
  18. Lindholm, Jesper Bøgh, et al. Effects of Long-Term Supplementation of Androgen Anabolic Steroids on Human Skeletal Muscle – Evidence for Muscle Memory? Master’s Thesis, 2019.
  19. Snijders, Tim, et al. “The concept of skeletal muscle memory: Evidence from animal and human studies.” Acta Physiologica 229.3 (2020): e13465.
  20. Seaborne, Robert A., et al. “Human skeletal muscle possesses an epigenetic memory of hypertrophy.” Scientific reports 8.1 (2018): 1-17.

GH e cadenza di somministrazione: giornaliera o a giorni alterni?

Introduzione:

In questi anni di divulgazione scientifica applicata allo Sport e in particolar modo al BodyBuilding, ho trattato il GH sotto l’aspetto delle modalità d’uso per specifico periodo di preparazione (“Bulk” o “Cut“), ho parlato della sua capacità soppressiva sulla secrezione di GH endogeno, del suo impatto sulla funzione tiroidea e sui limiti della lipolisi da esso indotta. Mancava però qualcosa. E questo “qualcosa” comprendeva una questione dibattuta nei forum da anni: iniezioni di GH “die” o “EOD”?

Come di mia consuetudine, mi servirò della letteratura scientifica ad oggi disponibile per trattare nel modo più accurato ed esaustivo, rimanendo pur sempre comprensibile da chi non avvezzo alla biochimica e all’endocrinologia, il tema annoso della cadenza di somministrazione del GH.

Iniziamo subito andando ad esaminare la “genesi del dibattito” …

La genesi del dibattito in uno studio:

Il trattamento dei bambini con bassa statura idiopatica mediante iniezioni giornaliere di GH umano (hGH) è seguito, dopo la sua sospensione, da una decelerazione della crescita con livelli sierici normali di GH e IGF-I.

Il studio ivi riportato [1] è stato progettato per capire e prevenire la decelerazione della crescita. I ricercatori hanno ipotizzato che questo fenomeno sia dovuto alla tolleranza a livello dell’organo bersaglio, che la tolleranza si sviluppi in risposta alla farmacocinetica non fisiologica dell’hGH iniettato quotidianamente, e che la terapia con hGH a giorni alterni lo prevenga.

Trentotto bambini prepuberi con bassa statura idiopatica, di età 3.3-9.0 anni, sono stati esaminati. Le loro altezze erano meno di -2 SD score, il tasso di crescita era superiore al 10 ° percentile per l’età, l’età ossea era inferiore al 75% dell’età cronologica, e la concentrazione sierica stimolata di GH era maggiore di 10 μg/litro.

I bambini sono stati abbinati per sesso, altezza e punteggio SD della velocità di crescita per ricevere hGH giornaliero o a giorni alterni alla stessa dose settimanale di 6 mg/m2 per un periodo di 2 anni. Le velocità di crescita medie del 1° e 2° anno erano rispettivamente 3.4 e 2.3 SD score per il gruppo di terapia giornaliera e 3.0 e 2.0 SD score per il gruppo a giorni alterni (P = NS).

Velocità di crescita dei bambini trattati con GH a giorni alterni (▨) o con un regime giornaliero di GH graphic prima, durante e 2 anni dopo l’interruzione della terapia. I valori sono la media ± SD. *, P < 0,05; **, P < 0,01.

Nei 6 mesi iniziali dopo la sospensione della terapia, la velocità di crescita è decelerata fino a un nadir di -3,9 SD score nel gruppo di terapia giornaliera, mentre è decelerata nel gruppo del giorno alternato a solo -0,2 SD score (P < 0,01).

Velocità di crescita pre-trattamento e cumulativa a 4 anni dei bambini trattati con GH a giorni alterni (▨) o con un regime giornaliero di GH graphic. I valori sono la media ± SD. *, P < 0.002.

Durante tutti i 2 anni di interruzione della terapia, quest’ultimo gruppo ha mantenuto tassi di crescita medi da -0,2 a -1,2 SD score, simili alle loro velocità di pretrattamento. Il gruppo giornaliero ha recuperato lentamente per riprendere il loro tasso medio di pretrattamento solo alla quarta valutazione semestrale fuori dalla terapia.

Avanzamento annuale della crescita ossea nei bambini trattati con GH a giorni alterni (▨) o con un regime giornaliero di GH graphic prima, durante e 2 anni dopo l’interruzione della terapia. I valori sono la media ± SD.

La velocità di crescita cumulativa a 4 anni (2 anni con e 2 anni senza terapia) del gruppo a giorni alterni era maggiore di quella del gruppo a terapia giornaliera (media, 0,9 contro 0,3 SD score; P < 0,002). Alla fine del periodo di terapia di 4 anni, la previsione di altezza da adulto del gruppo a giorni alterni era maggiore di quella del gruppo giornaliero di una media di 6,5 cm (P = 0,06).

Punteggio SD dell’altezza dei bambini trattati con GH a giorni alterni (▨) o con un regime giornaliero di GH graphic prima, durante e 2 anni dopo l’interruzione della terapia. I valori sono la media ± SD. *, P < 0,05; **, P < 0,01.

Caratteristiche cliniche di 20 pazienti che hanno ricevuto iniezioni giornaliere di hGH, rispetto a 18 pazienti che hanno ricevuto una terapia di GH a giorni alterni a una dose settimanale identica per metro quadrato di superficie corporea. 1= Test di stimolazione dell’Arginina.

Discussione oggettiva sui dati appresi:

Si tratta senza dubbio di uno studio molto approfondito e ben controllato, durato quattro anni e pubblicato sul The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. Esso mostra chiaramente che le iniezioni di hGH a giorni alterni (EOD) sono molto più vantaggiose a lungo termine delle iniezioni quotidiane.

Le iniezioni quotidiane sembrano abbassare drasticamente la sensibilità del corpo alla propria secrezione di GH, e al GH esogeno. Lo studio comprendeva bambini con bassa statura idiopatica, ma i risultati possono essere estrapolati e trasposti, almeno in buona parte, a soggetti in fisiologia, e cioè non carenti di hGH e che possono utilizzare hGH esogeno periodicamente per Anti-Aging e Bodybuilding, per esempio.

Come abbiamo visto, i 38 bambini sono stati divisi in due gruppi:

  • Gruppo I: ha ricevuto iniezioni giornaliere di hGH;
  • Gruppo II: ha ricevuto iniezioni di hGH a giorni alterni.

È importante notare che il dosaggio settimanale totale di hGH era lo stesso per entrambi i gruppi. Entrambi i gruppi hanno ricevuto la terapia di hGH in modo contiguo per due anni. La loro crescita naturale è stata seguita per altri due anni dopo la fine della terapia hGH.

Sono stati tutti misurati a intervalli di tre mesi durante il periodo di quattro anni – due anni con la terapia di hGH e due anni dopo. Il GH sierico è stato misurato con un kit RIA a doppio anticorpo.

Durante la terapia con hGH, entrambi i gruppi hanno accelerato la loro crescita in modo sostanziale:

  • Gruppo I: ricevendo le iniezioni giornaliere di hGH nel primo e secondo anno la velocità di crescita era di 3.4 e 2.3 SD;
  • Gruppo II: ricevendo le iniezioni di hGH a giorni alterni aveva un tasso nella velocità di crescita di 3.0 e 2.0 SD per il primo e il secondo anno, rispettivamente.

Nel corso dei sei mesi iniziali dopo il termine della terapia, la velocità di crescita è decelerata ad un basso nadir pari a -3.9 SD di punteggio per il gruppo di terapia a somministrazione giornaliera, mentre è decelerato nel gruppo di terapia a giorni alterni di solo -0.2 SD di punteggio.

Durante i 2 anni seguenti la fine della terapia, quest’ultimo gruppo al quale sono state somministrate iniezioni EOD ha mantenuto tassi di crescita da -0.2 a -1.2 di punteggio SD, che è simile al loro punteggio SD prima del trattamento con hGH esogeno. Il gruppo giornaliero ha anch’esso mostrato un recuperato, seppur molto lentamente, alla quarta valutazione semestrale dopo la conclusione della terapia. La velocità di crescita cumulativa di 4 anni – 2 anni con e 2 anni senza terapia – del gruppo a giorni alterni era maggiore di quella del gruppo con terapia giornaliera: media, 0.9 contro 0.3 SD score.

Alla fine del periodo di terapia di 4 anni, la previsione dell’altezza adulta del gruppo a giorni alterni era maggiore di quella del gruppo giornaliero di una media di 6,5 cm – che è più di 2,5 in altezza.

Per dirlo il più semplicemente possibile, per tradurre ciò che può significare tutto ciò per un bodybuilder, l’uso giornaliero di hGH darà solo trascurabilmente migliori risultati a breve termine. Tuttavia, l’uso di hGH a giorni alterni darà risultati radicalmente migliori a lungo termine e un recupero molto migliore. Ciò significa che il corpo può tornare all’omeostasi molto più velocemente.

I due gruppi hanno ottenuto lo stesso dosaggio settimanale totale di hGH, così che il gruppo “EOD” è stato trattato con iniezioni che comprendevano il totale del giorno successivo (es. 4UI/die e 8UI/EOD), ovvero il doppio di UI del gruppo trattato ogni giorno, ma con un totale settimanale identico! I ricercatori hanno riportato che la dose era di minore importanza rispetto al programma delle iniezioni. La terapia di hGH quotidiana per 3 anni ha causato una crescita subnormale che persiste per 1,5 anni (molto male).

Può essere che il problema non sia legato tanto ai livelli di secrezione di hGH o IGF-1, ma piuttosto alla diminuita sensibilità del corpo ad esso. La parte interessante è che i livelli sierici di GH e i livelli sierici di IGF-I e IGF-binding protein sono rimasti inalterati, o relativamente mutati.

La secrezione endogena di GH del corpo riprende in pochi giorni, anche dopo una terapia di hGH a lungo termine.

L’ipotesi dei ricercatori è che la tolleranza può essere insita nella trasduzione del segnale del GH in organi bersaglio selettivi in risposta alla scomparsa del modello unico pulsatile di GH sierico durante la terapia con GH esogeno. Ciò è dovuto al fatto che il GH assunto tramite iniezioni SubQ (sottocutanea) non corrisponde alla pulsatilità di rilascio del GH del corpo.

Pulsatilità circadiana del GH negli uomini (in altro) e nelle donne (in basso).

La somministrazione giornaliera SubQ di GH si traduce in un profilo di GH sierico non fisiologico, con livelli di picco a 3-4 ore e un lento declino nel corso delle successive 12-24 ore. Questo modello può essere considerato come una somministrazione continua, piuttosto che i naturali impulsi di GH fisiologici del corpo con una frequenza di circa otto impulsi al giorno.

Farmacocinetica GH esogeno somministrato per via parenterale sottocutanea.

Supponendo che la sindrome da astinenza sia legata alla tolleranza che potrebbe essersi sviluppata verso l’hGH o l’IGF-I, si è cercato di prevenirla con un trattamento a giorni alterni. Inoltre, le dosi di hGH utilizzate in terapia spesso stimolano l’IGF-I a livelli sierici sovrafisiologici, suggerendo che i tessuti bersaglio del IGF-I possono ovviamente essere sovrastimolati rispetto al normale. Il meccanismo sembra, quindi, risiedere nell’azione del hGH e del IGF-I nei confronti di loro tessuti bersaglio. E’ stato dimostrata, fino a prova contraria, quindi, che la terapia a giorni alterni con hGH nei bambini con un asse GH-IGF-I intatto impedisce la sindrome da astinenza.

Legame GH-GHR (Recettore del GH) e seguenti pathways.

I ricercatori collegano l’analogia con un’altra sindrome di tolleranza e astinenza endocrina: “la terapia a giorni alterni con glucocorticosteroidi previene la tolleranza a quell’ormone in misura sostanziale. È interessante notare che la sindrome da astinenza da glucocorticoidi può verificarsi anche mentre l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene è intatto, indicando che la tolleranza ai glucocorticoidi si è sviluppata a livello dell’organo bersaglio”.

Conclusioni:

Adesso sappiamo che le iniezioni giornaliere di GH abbassano drasticamente la sensibilità del corpo all’attività dell’ormone a livello dei tessuti bersaglio, sia durante l’uso di GH esogeno sia post utilizzo (bassa risposta ai propri impulsi di GH endogeno).

Come abbiamo potuto constatare, la desensibilizzazione si è verificata, a parità di dosaggio settimanale, in risposta alla somministrazione quotidiana, a differenza del protocollo EOD.

Lo stesso GH ha una breve emivita quando viene iniettato per via endovenosa, la via di somministrazione ottimale, ma l’iniezione IM o subQ porta a un rilascio lento e prolungato e a un’elevazione al di sopra dei livelli basali per 12-24 ore, che comporta una stimolazione cronica dei recettori. Questo porta a una drammatica desensibilizzazione del tessuto bersaglio che può persiste per un lungo periodi di tempo.

Per maggiori benefici, la somministrazione di hGH in ambito Bodybuilding, che sia per la crescita muscolare, la lipolisi e l’antiaging dovrebbe aderire al dosaggio a giorni alterni per massimizzare i risultati e prevenire la tolleranza nei recettori dei tessuti bersaglio. Il dosaggio EOD per ridurre la tolleranza – mantenendo una maggiore sensibilità sia all’HGH esogeno che alla produzione endogena del corpo – ha dimostrato di produrre risultati a lungo termine molto migliori rispetto alla somministrazione quotidiana.

Repetita iuvant: La somministrazione EOD mantiene una maggiore sensibilità sia all’HGH esogeno che alla produzione endogena dell’organismo post utilizzo rispetto alle iniezioni quotidiane, mentre il dosaggio settimanale rimane lo stesso.

Praticamente, il doppio dosaggio di HGH dovrebbe essere somministrato in un giorno con un intervallo di circa 8 ore. Ad esempio al mattino e alla sera e il giorno successivo dovrebbe essere omesso, e così via. Questa somministrazione previene la tolleranza nei recettori del GH e massimizza i risultati a lungo termine.
Si prega di notare che il dosaggio settimanale rimane lo stesso.

Un esempio di somministrazione “EOD” potrebbe essere il seguente:

L’hGH assunto per 12-16 settimane o più a 8 UI ogni due giorni, diviso in 4 UI a digiuno subito dopo il risveglio e altre 4 UI prese otto ore dopo. Questo approccio è abbastanza conservativo e può essere ottimale. La dose può essere ulteriormente suddivisa, se lo si desidera, per ridurre il totale delle UI iniettate in qualsiasi momento (es. 2UI appena sveglio – 2UI pre-workout – 2UI 4h dopo – 2UI prima di andare a dormire).

Ovviamente, si può estendere oltre i quattro mesi, e prendere più UI al giorno. L’approccio sopra esposto è di 8UI EOD, quindi è equivalente ad una assunzione giornaliera di 4UI, che è la media utilizzata dalla maggior parte degli utilizzatori di PEDs.

Bisogna però mettere da parte gli assolutismi, dal momento che lo studio in questione ha preso in considerazione l’altezza negli adolescenti, non la massa magra in culturisti adulti, o gli effetti Anti-Aging in adulti di mezza età, quindi è ancora una questione di sperimentazione sul campo ed estrapolazione se i risultati possono essere applicati a questi sottogruppi di utilizzatori. Comunque sia, è vero che i bodybuilder non sono bambini, né carenti di hGH idiopatico, ma la risposta sottoregolativa dei recettori del GH sono una possibilità. Vi ricordo che la “GH resistenza” esiste.

Poiché i dosaggi settimanali rimangono gli stessi, così come la durata dell’uso di hGH, il solo cambiamento del protocollo “die” a quello “EOD” varrebbe la pena di essere testato, dato che sembra statisticamente una pratica migliore rispetto al protocollo ordinario/giornaliero.

Vorrei concludere con il rendere noto che “l’ho usato tutti i giorni per mesi e mi sono tirato!” è una affermazione vuota di significato reale e realmente applicabile al discorso qui trattato: vantaggio di una somministrazione a giorni alterni di GH! Oltretutto, caro il mio bongo, dubito fortemente che tu stessi utilizzando solo GH, e che le altre molecole da te cosomministrate non abbiano avuto, a diverso grado, un impatto sulla massa grassa! Inoltre, dato ciò, non puoi affermare né uno svantaggio né una parità d’effetto delle due metodiche di cadenza nella somministrazione… a meno che tu non abbia testato tale pratica su un numero sufficiente di persone, dividendole in due gruppi trattati con una o l’altra modalità e, con la minore presenza possibile di bias, tu abbia potuto valutare oggettivamente i risultati…

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- https://academic.oup.com/jcem/article/87/8/3573/2846550?login=false

Impatto degli aumenti nei livelli fisiologici del Testosterone sulla composizione corporea.

Introduzione:

Con il nuovo anno riprendo la pubblicazione degli articoli e lo faccio trattando un argomento che spesso, direttamente o indirettamente, è emerso nelle discussioni tra clienti e colleghi.

Il Testosterone è senza dubbio l’ormone simbolo per l’uomo della strada, preso dalla frenesia del mondo moderno e dal raggiungimento di obbiettivi tanto futili quanto irrealistici. Lo so che ve lo state domandando e la risposta è “si”. Questa entrata filosofica è perfetta per introdurre una questione legata al Androgeno per eccellenza.

Tanto per fare un esempio: quanti rimedi da banco vi sono stati proposti per migliorare i livelli plasmatici di Testosterone? Tra Tribulus Terrestris, Maca e Boro il conto è presto perso. E quanti di questi supplementi OTC hanno dato reali risultati? Misurabili, quantificabili con i livelli di partenza e che si sono tradotti in significativi miglioramenti della composizione corporea? …

La necessità di un ottimale apporto di Zinco, Vitamina D e altri macro e microelementi implicati nella biosintesi androgena, nella Testosterone:Estradiolo ratio ecc… non sono di certo messi in dubbio. Ad esserlo è il marketing, è l’affermazione sensazionalistica che va sempre con cura soppesata e valutata in concreto.

Ma, ipotizzando un miglioramento dei livelli di Testosterone endogeno rispetto al basale di partenza, ed entro l’intervallo di riferimento standard (es. per gli uomini dai 240 ai 950ng/dl dopo i 18 anni), garantite da trattamenti iatrogeni, quanto può incidere ciò nel miglioramento della composizione corporea?…

L’articolo che segue si basa sulle informazioni raccolte nella Research Review di James Krieger.

Iniziamo dalla letteratura scientifica

È assodato che l’uso AAS, che comporta la somministrazione di dosi sovrafisiologiche di Testosterone o ormoni correlati, provoca marcati aumenti delle dimensioni muscolari, ben oltre ciò che può essere ottenuto di base fisiologica dal soggetto, anche se questi guadagni addizionali sono limitati geneticamente. Nonostante ciò, mentre è assodato che dosi sovrafisiologiche di Testosterone, suoi derivati e analoghi aumenteranno significativamente i potenziali guadagni ipertrofici, questo non ci dice se le variazioni del Testosterone all’interno di un normale intervallo fisiologico possano avere qualche impatto. C’è una vasta gamma di livelli ematici di Testosterone da un uomo all’altro. Ad esempio, in uno studio nel quale sono stati presi in esame 456 uomini sani e non obesi di età compresa tra 19 e 39 anni, l’intervallo delle concentrazioni di Testosterone nel sangue (misurato al mattino dopo un digiuno notturno) era il seguente:

Lo studio di cui sopra è stato eseguito su un campione di individui della  Framingham Heart Study Generation 3. Tuttavia, gli intervalli di concentrazione di Testosterone possono variare a seconda della popolazione e del dosaggio utilizzato per misurare il Testosterone. Anche i laboratori variano molto nei loro intervalli di riferimento. Travison et al. hanno estrapolato i dati da quattro importanti studi di coorte e hanno utilizzato modelli statistici per stabilire intervalli di riferimento che potrebbero essere applicati in diversi laboratori. Ecco la gamma di concentrazioni di Testosterone nel sangue che hanno stabilito:

Indipendentemente dall’intervallo di riferimento utilizzato, non c’è dubbio che vi sia un’ampia variazione nei livelli di Testosterone tra gli uomini, anche tra gli uomini sani e non obesi (poiché, come ben sappiamo, l’obesità è associata a un livello di Testosterone inferiore). Ciò solleva la questione se le variazioni in un intervallo normale possano influire sensibilmente sui guadagni muscolari. Un uomo con livelli di Testosterone naturalmente più alti riesce ad avere un maggior margine ipertrofico muscolare rispetto ad un uomo con livelli più bassi, anche se entrambi gli uomini sono all’interno di un intervallo normale? La risposta a questa domanda può avere particolare rilevanza per gli uomini che invecchiano. Il Testosterone diminuisce con l’età, ed è un altro dato di fatto, sebbene l’attività contro resistenza e una alimentazione sana possono rallentarne il declino. Ad esempio, ecco i dati dello studio French Telecom, che mostra il calo del Testosterone in tutti i percentili con l’età degli uomini.

Percentili di distribuzione plasmatica del Testosterone in un campione di 1.408 uomini caucasici dello studio Telecom, Parigi, Francia, 1985-1987

Ancora una volta, si può vedere l’ampia variazione nei livelli fisiologici di Testosterone, che vanno da 350-400ng/dL nel 5° percentile 850-1000ng/dL nel 95° percentile. Il declino continua negli anni ’60, ’70 e oltre. Ecco i dati che mostrano i livelli medi di Testosterone nei decenni di durata della vita; questi dati sono tratti da sei studi:

Testosterone totale (ng/ml) per fascia di età (moltiplicare per 100 per ottenere ng/dL); dati da 6 diversi studi.

Poiché anche la massa muscolare diminuisce con l’età e poiché gli uomini con bassi livelli di Testosterone mostrano tassi di perdita muscolare più rapidi rispetto agli uomini con livelli più alti, potremmo ipotizzare che gli uomini più anziani potrebbero trarre beneficio dal portare il Testosterone nell’intervallo fisiologico medio-alto.

Pertanto, tutti questi dati sollevano una serie di domande importanti:

  • I livelli di Testosterone di base sono correlati alla risposta all’allenamento?
  • Il Testosterone estremamente basso compromette la massa muscolare e i guadagni muscolari?
  • Le variazioni all’interno del normale range fisiologico influiscono sulla massa muscolare?
  • Se i livelli di Testosterone sono bassi o al limite, portare i livelli fino alla fascia media o superiore aiuta a migliorare la massa muscolare?
  • Se le variazioni nel normale range fisiologico hanno un impatto sulle condizioni muscolari negli uomini, hanno lo stesso impatto anche nelle donne?

Diamo un’occhiata alla ricerca per poter cercare di dare una risposta a queste domande.

I livelli basali di Testosterone sono correlati con la risposta all’allenamento?

Un modo per esaminare se esiste una relazione tra Testosterone in range fisiologico e guadagni muscolari è quello di guardare le risposte all’allenamento di un insieme di individui e vedere se i livelli di Testosterone di base sono correlati alla quantità di muscoli guadagnata da ciascuna persona. McCall et al. non hanno trovato alcuna correlazione tra i livelli basali di Testosterone e i cambiamenti nella dimensione muscolare in giovani uomini allenati a livello amatoriale. Tuttavia, Ahtiainen et al. hanno trovato una forte correlazione tra i livelli di Testosterone di base e il miglioramento della forza isometrica massima in 21 settimane. Ma la correlazione con l’ipertrofia non è stata affrontata.

Data la relazione tra l’ipertrofia e l’espressione di forza isometrica, potremmo ipotizzare che ci fosse una relazione tra il Testosterone di base e l’ipertrofia in questo studio, ma non è possibile saperlo con certezza.

In uno studio di Bhasin et al., uomini con infezione da HIV con Testosterone basso (<349ng/dL) sono stati assegnati in modo casuale a gruppo placebo, solo allenamento contro-resistenza, solo iniezioni di Testosterone o Testosterone e allenamento contro-resistenza combinati.

I livelli di Testosterone al basale non erano correlati con la variazione della massa magra (FFM) e non c’erano differenze significative nel guadagno assoluto di FFM tra uomini che avevano livelli di Testosterone <275ng/dL e uomini che avevano livelli di 275-350ng/dL .

E’ possibile anche confrontare i guadagni muscolari tra maschi e femmine, poiché gli uomini hanno 10 volte più Testosterone delle donne. Se i livelli di Testosterone di base fossero correlati con la risposta all’allenamento, ci aspetteremmo che gli uomini abbiano maggiori guadagni rispetto alle donne. Tuttavia, quando uomini e donne vengono sottoposti a programmi di allenamento contro-resistenza, mentre i guadagni muscolari assoluti sono maggiori negli uomini, i guadagni muscolari relativi (cioè i guadagni percentuali) sono per lo più simili.

Nel complesso, questi dati limitati suggerirebbero che i livelli di Testosterone non influiscono realmente sui guadagni. Tuttavia, si tratta di dati trasversali e non sono realmente progettati per affrontare la questione se le variazioni del Testosterone fisiologico abbiano un impatto sui guadagni di massa muscolare.

Pertanto, è necessario esaminare alcune ricerche in cui i livelli di Testosterone vengono direttamente manipolati.

Livelli di Testosterone estremamente bassi compromettono la massa muscolare e i guadagni muscolari?

Un modo per esaminare l’impatto del Testosterone sui guadagni muscolari è vedere cosa succede quando si sopprime la produzione di Testosterone. Maura et al. ha somministrato a giovani uomini il Lupron, un farmaco antiandrogeno che sopprime la produzione naturale di Testosterone. I livelli di Testosterone sono scesi da 535ng/dL a 31ng/dL dopo 10 settimane. Pertanto, la media dei soggetti trattati con Lupron aveva livelli di Testosterone simili a quelli di una donna.

La massa magra è diminuita di 2,1 kg e la sintesi proteica dell’intero corpo è diminuita del 13%. Naturalmente, non c’era alcun tipo di allenamento in questo studio. Forse l’allenamento con i pesi potrebbe interagire con questa risposta.

Kvorning et al. hanno somministrato a giovani uomini il Goserelin, che sopprime la produzione naturale di Testosterone, o un placebo. Gli uomini, che avevano una minima esperienza di allenamento contro-resistenza, si sono impegnati in un programma di allenamento della forza di 8 settimane. I livelli di Testosterone sono scesi da 651ng/dL a 57ng/dL, e poi 31ng/dL nel gruppo che ha ricevuto il Goserelina.

La soppressione del Testosterone non ha compromesso i miglioramenti nelle prestazioni del 10-RM rispetto al placebo. Tuttavia, i miglioramenti nella forza isometrica erano significativamente inferiori con il Goserelina.

I miglioramenti nella massa magra delle gambe erano significativamente inferiori per il gruppo Goserelina e anche la massa corporea magra totale tendeva verso quella direzione (valore P di 0,07, dove 0,05 è considerato significativo). L’aumento medio della massa magra è stato di 1kg maggiore nel gruppo placebo rispetto al gruppo Goserelina. La differenza nella massa magra della gamba era di 0,2kg.

Pertanto, questo studio ha dimostrato che la soppressione della produzione di Testosterone ha compromesso i guadagni di massa magra, ma la differenza non era marcata, pari a circa 1kg di differenza complessiva nei guadagni di massa magra in 8 settimane.

Non sono state eseguite misurazioni dirette della dimensione muscolare, sebbene le grandi differenze nei guadagni di forza isometrica probabilmente indichino che i guadagni muscolari erano inferiori con la soppressione del Testosterone. Quindi, questi dati suggerirebbero che c’è un impatto del Testosterone sul guadagno muscolare, pur essendo di piccola entità.

Molecola di Goserelina. La Goserelina è un agonista delle gonadotropine iniettabile (agonista GnRH), conosciuta anche come agonista dell’Ormone di Rilascio dell’Ormone Luteinizzante (LHRH). 

Quindi le variazioni all’interno dell’intervallo fisiologico normale influiscono sulla massa muscolare?

Nessuna delle ricerche discusse finora può davvero dirci se le variazioni all’interno del normale range fisiologico possono avere un impatto sulla massa muscolare. Ci sono tre modi in cui è possibile rispondere a questa domanda. Il primo modo è guardare ai dati trasversali. Più semplicemente si tratta di prendere grandi gruppi di uomini e di dividerli in categorie in base ai loro livelli di Testosterone. Quindi si osserva se la massa muscolare differisce tra gli uomini in diverse categorie o se i livelli di Testosterone sono correlati ai livelli di massa muscolare.

  • He et al. hanno esaminato 270 uomini sedentari dell’HERITAGE Family Study. Dopo aver controllato per età e ascendenza, il Testosterone non era correlato alla massa magra. È interessante notare, tuttavia, che era correlato negativamente con l’indice di massa magra (FFM diviso per altezza al quadrato, simile all’IMC), il che significa che le persone con un indice FFM più elevato avevano livelli più bassi di Testosterone. Questo significa che avere più Testosterone significa in realtà avere meno muscoli? No! Questi dati sono confusi dal fatto che alcuni degli uomini erano obesi e che l’indice di massa corporea più elevato e le percentuali di grasso corporeo più elevate erano associate a un livello di Testosterone più basso. Ecco i livelli di testosterone per quartili di BMI; è possibile notare che i livelli di Testosterone diminuiscono all’aumentare dell’IMC.

Poiché gli uomini obesi hanno anche più FFM, questo può far credere che ci sia una relazione negativa tra FFM e livelli di Testosterone. Ciò di cui si ha bisogno per comprendere la questione è una ricerca che esamini la relazione negli individui non obesi.

Testosterone per quartili di BMI negli uomini. 1 nmol/L = 0,0347 ng/dL

Poiché gli uomini obesi hanno anche più FFM, questo può far sembrare che ci sia una relazione negativa tra FFM e livelli di Testosterone. Ciò di cui si necessita per comprendere la questione è una ricerca che esamini la relazione negli individui non obesi.

  • Van Den Beld et al. non hanno trovata alcuna relazione tra Testosterone e massa magra negli uomini anziani (età 73-94 anni).
  • Mouser et al. hanno raccolto dati sul Testosterone e sulla composizione corporea di 252 uomini nel National Health And Nutrition Examination Survey (NHANES) del 1999-2000 di età compresa tra 18 e 85 anni. Uomini che non rientravano nell’intervallo normale per il Testosterone (da 240 a 950ng/dL). ) non sono stati inclusi nell’analisi. Gli uomini sono stati suddivisi in quartili in base ai loro livelli di Testosterone. Gli uomini hanno mostrato quantità progressivamente più elevate di massa magra nella parte inferiore del corpo con livelli crescenti di Testosterone, anche dopo aver aggiustato la media per età, razza, presenza di diabete, partecipazione auto-riferita all’attività fisica, proteina C-reattiva e assunzione di proteine ​​​​nella dieta. I quartili 3 e 4 erano statisticamente significativi rispetto al quartile 1. Un modello in qualche modo simile è emerso per la parte superiore del corpo, sebbene non vi fosse alcuna differenza tra il quartile 3 e 4.

Questi dati hanno mostrato che gli uomini nel 3° quartile avevano il 14,2% in più di massa magra nell’area inferiore e il 5,6% in più di massa magra in quella superiore rispetto agli uomini nel 1° quartile. Gli uomini del 4° quartile avevano il 22,1% in più di massa magra nell’area inferiore e il 5,6% in più di massa magra in quella superiore rispetto agli uomini del 1° quartile. Se si prendesse un ipotetico uomo nel 1° quartile con 17kg di massa magra nell’area inferiore, si potrebbe prevedere che un uomo nel 3° quartile possa avere 19,4kg e un uomo nel 4° quartile 20,6kg. Pertanto, questi dati hanno mostrato che gli uomini nell’estremità superiore dell’intervallo fisiologico del Testosterone avevano una massa corporea magra maggiore rispetto agli uomini nell’estremità inferiore, anche tenendo conto di altre variabili che potrebbero influenzare il Testosterone.

I dati trasversali di Mouser indicano che esiste potenzialmente una relazione tra i livelli di Testosterone nell’intervallo fisiologico e la massa magra di cui si dispone. Tuttavia, un problema con i dati trasversali è che non possono stabilire causa ed effetto. Un altro modo in cui è possibile affrontare la questione se le variazioni all’interno di un intervallo fisiologico influiscano sulla massa muscolare è sopprimere la produzione naturale di Testosterone usando farmaci, quindi somministrare dosi diverse di Testosterone e osservare se c’è un effetto dose-risposta. Ci sono quattro studi che hanno fatto questo.

  • Shalendar Bhasin et al. hanno somministrato a giovani uomini sani un agonista dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) per sopprimere la secrezione endogena di Testosterone. Hanno quindi somministrato agli uomini iniezioni settimanali di 25, 50, 125, 300 o 600mg di Testosterone Enantato per 20 settimane. Ecco i livelli ematici medi di Testosterone per le diverse dosi; come prevedibile, i livelli ematici sono aumentati con l’aumentare delle dosi e le dosi da 300 e 600mg hanno ovviamente portato a livelli di Testosterone al di sopra del normale intervallo fisiologico.

C’è stato un aumento dose-dipendente della massa magra; maggiori livelli ematici di Testosterone hanno portato a maggiori aumenti della FFM.

Anche il volume muscolare della coscia è aumentato in modo dose-dipendente.

La variazione della massa magra e la variazione del volume muscolare del quadricipite erano significativamente correlate con i livelli ematici di Testosterone.

Nel complesso, questo studio ha mostrato un effetto dose-risposta del Testosterone sulla dimensione muscolare, anche all’interno dell’intervallo fisiologico. Infatti, il solo passaggio dalla fascia bassa del fisiologico (306ng/dL) alla fascia media (542ng/dL) ha comportato un aumento della massa magra di 2,8 kg.

  • Bhasin ha ripetuto lo stesso esperimento in uomini più anziani di età compresa tra 60 e 75 anni. I risultati erano molto simili; i grafici seguenti mostrano gli effetti dose-risposta negli uomini più anziani.
  • Un terzo studio di Shalendar Bhasin ha coinvolto un design simile. La secrezione naturale di Testosterone è stata soppressa utilizzando il Lupron in uomini sani di età compresa tra 18 e 50 anni. Agli uomini sono state quindi somministrate dosi di 50, 125, 300 o 600 mg/settimana di Testosterone Enatnato, con o senza un inibitore della 5α-reduttasi (un farmaco che blocca la conversione del Testosterone in Diidrotestosterone [DHT]). I risultati sono stati ancora una volta simili, con una maggiore massa magra all’aumentare dei livelli ematici di Testosterone.
  • Finkelstein et al. hanno somministrato la Goserelina a 198 uomini sani di età compresa tra 20 e 50 anni per sopprimere i loro livelli di Testosterone. Sono stati quindi assegnati in modo casuale a ricevere giornalmente un gel placebo, o 1,25g, 2,5g, 5g o 10g di un gel contenente Testosterone per 16 settimane. Altri 202 uomini sono stati sottoposti allo stesso protocollo, tranne per il fatto che hanno ricevuto anche un inibitore dell’Aromatasi (Anastrozolo) per sopprimere la conversione del Testosterone in Estradiolo. C’è stato un effetto dose-risposta delle diverse dosi di Testosterone sui livelli ematici del ormone in questione, che vanno da al di sotto dell’intervallo normale fisiologico per le dosi di 0 e 1,25g, fino all’estremità superiore dell’intervallo fisiologico per la dose di 10g. Le barre nere rappresentano il gruppo trattato con Anastrozolo, mentre le barre rosse rappresentano il gruppo non trattato con Anastrozolo.
Livelli di Testosterone nel sangue con diverse dosi di un gel contenente Testosterone, dopo la soppressione del Testosterone endogeno con Goserelina. Le barre rosse rappresentano un gruppo che ha ricevuto Anastrozolo, un inibitore dell’aromatasi, per ridurre la conversione del Testosterone in Estradiolo. Dati da Finkelstein et al., NEJM, 2013

I cambiamenti nella massa magra e nell’area muscolare della coscia hanno mostrato un po’ di effetto dose-risposta, anche se non così chiaro come gli quanto osservato negli articoli di Bhasin che hanno utilizzato somministrazione per iniezioni. Nessuna dose di Testosterone ha provocato una significativa perdita di massa magra, mentre la dose più alta ha portato al guadagno maggiore di questa, sebbene molte delle differenze non fossero statisticamente significative. I numeri uguali non indicano differenze statisticamente significative rispetto ad altre barre.

C’era un’enorme quantità di variazione nel modo in cui gli individui rispondevano al Testosterone, come si può vedere in questo grafico a dispersione.

Un terzo modo per esaminare se le variazioni in un intervallo fisiologico influiscono sui guadagni muscolari è vedere se portare il +stosterone al limite molto superiore dell’intervallo normale (come quello che si verifica negli studi sui contraccettivi maschili di Testosterone) influisce sulla massa magra. Herbst et al. ha studiato l’impatto del testosterone esogeno (100 mg di testosterone enathnato a settimana) su uomini sani con normali livelli di testosterone. I livelli di testosterone sono aumentati da 570 ng/dL a 734 ng/dL (il livello subito prima dell’iniezione successiva), con un picco di 1196 ng/dL (24 ore dopo l’iniezione). Pertanto, il livello di picco era al limite molto superiore del range di normalità e il minimo era nella parte superiore del normale. Massa magra aumentata di 2,5 kg. Nel complesso, questi tre corpi di prove (dati trasversali, dati sulla risposta alla dose e dati sui contraccettivi maschili) indicano che le variazioni all’interno dell’intervallo fisiologicamente normale influiscono sulla massa magra che si trasporta. Ora, qui c’è una differenza tra quanta massa magra porti e quanto guadagnerai da un programma di allenamento (ne parleremo più avanti), ma sembra esserci un effetto. Il che ci porta alla nostra prossima domanda…

Se i livelli di Testosterone sono bassi o al limite del limite basso, portare i livelli fino al livello medio o superiore aiuta a migliorare la condizione della massa muscolare?

Partendo dal precedente quesito, cosa succede se si prendono delle persone con bassi livelli di Testosterone e li si aumenta i livelli con iniezioni di Testosterone esogeno? Fortunatamente c’è la ricerca a darci una risposta.

  • Urban et al. hanno reclutato 6 uomini sani e anziani con un’età media di 67 anni. I loro livelli di Testosterone erano di 480ng/dL o meno e sono stati somministrati loro iniezioni di Testosterone per 4 settimane per raggiungere livelli simili a quelli degli uomini più giovani. Sia la forza muscolare che la sintesi proteica muscolare sono migliorate, suggerendo che aumentare i livelli all’interno dell’intervallo fisiologico può aiutare a migliorare le condizioni della massa e la forza muscolare. Una limitazione è che la massa muscolare non è stata direttamente misurata; sono state determinate solo la sintesi proteica muscolare e la forza.
  • Sullivan et al. hanno reclutato 71 uomini di età compresa tra 65 e 93 anni e li hanno assegnati in modo casuale a uno di 4 gruppi:

Esercizio a bassa resistenza (3 x 8 con 20% del 1-RM) + Placebo

Esercizio a bassa resistenza + 100 mg/settimana di Testosterone

Esercizio di resistenza ad alta intensità (3 x 8 all’80% del 1-RM) + Placebo

Esercizio di resistenza ad alta intensità + 100 mg/settimana di Testosterone

Le iniezioni di Testosterone hanno più che raddoppiato i livelli del ormone rispetto al placebo, portando i livelli alla fascia alta del normale (804 ng/dL contro 304 ng/dL). Anche i guadagni nell’area della sezione trasversale dei muscoli a metà coscia sono stati più del doppio con le iniezioni di Testosterone rispetto al placebo. I guadagni di forza erano molto più alti nella condizione di esercizio a bassa resistenza quando veniva somministrato Testosterone rispetto al placebo. Tuttavia, quando l’allenamento era ad alta intensità, non c’era più un beneficio significativo del Testosterone, indicando che il carico di allenamento aveva un impatto maggiore sulla forza rispetto al Testosterone in questo studio.

  • Bhasin et al. hanno trattato uomini ipogonadici (età 19 – 47 anni) con 100mg di Testosterone Enantato a settimana per 10 settimane. I livelli medi di Testosterone al basale sono aumentati da 72ng/dL (leggermente al di sopra dell’intervallo per una donna media) a 767ng/dL alla settimana 10. La massa magra è aumentata di 5kg, la dimensione del tricipite è aumentata del 12% e la dimensione del quadricipite è aumentata del 8%.
  • Bhasin et al. hanno reclutato uomini con infezione da HIV con bassi livelli di Testosterone e li hanno trattati con una crema topica di Testosterone per 12 settimane. I livelli di Testosterone sono migliorati da 258ng/dL a 367ng/dL. La massa magra è aumentata di 1,4kg.
  • In un altro studio del Dr. Bhasin, uomini con infezione da HIV con bassi livelli di Testosterone (<349 ng/dL) sono stati assegnati in modo casuale a uno dei 4 seguenti gruppi:
  • Placebo
  • Testosterone Enatnato (100 mg/settimana)
  • Allenamento di resistenza
  • Testosterone + allenamento di resistenza

Il trattamento con Testosterone ha aumentato i livelli ematici da una media di 201 – 205ng/dL a 311 – 337ng/dL. La massa magra è aumentata di 4kg nel gruppo solo Testosterone, 2kg nel gruppo solo allenamento e 1,6kg nel gruppo allenamento + Testosterone. Il volume muscolare della coscia è aumentato di 40cm³ nel gruppo solo Testosterone, 62cm³ nel gruppo solo allenamento e 44cm³ nel gruppo combinato. Non è chiaro il motivo per cui non vi è stato alcun effetto combinato nel gruppo allenamento + Testosterone.

  • Sattler e colleghi hanno somministrato a uomini anziani (età media 71 anni) 5 o 10g al giorno di Testosterone transdermico (formulazione per somministrazione sulla pelle). Gli uomini trattati avevano livelli ematici di Testosterone di 550ng/dL o meno (la concentrazione media era 385 nel gruppo 5g/die e 350 nel gruppo 10g/die). Le concentrazioni medie di Testosterone sono aumentate di 150ng/dl nel gruppo 5g/die (aumentando i livelli a circa 535ng/dl) e 500ng/dl nel gruppo 10g (aumentando i livelli a circa 850ng/dl). La massa corporea magra è aumentata di 1kg nel gruppo 5g/die e di 1,6kg nel gruppo 10g/die.
  • Basaria et al. hanno reclutato uomini con Testosterone basso (<350 ng/dL) a causa dell’abuso di oppiacei e hanno somministrato loro un 5g/die di gel contenente Testosterone. Il testosterone medio è aumentato da 243ng/dL a 790ng/dL. La massa magra aumentata di 1kg.
  • Storer et al. hanno reclutati uomini di età superiore ai 59 anni con livelli di Testosterone tra 100 e 400ng/dL. Agli uomini è stato somministrato 7,5g di un gel contenente Testosterone o un placebo al giorno per 3 anni. Il Testosterone ematico è aumentato da 307 ng/dL a 567 ng/dL nel gruppo gel. La massa corporea magra è aumentata di 0,7kg.
  • Brodsky e colleghi hanno osservato gli effetti della somministrazione di Testosterone negli uomini con livelli di questo ormone inferiori a 200 ng/dL. I livelli di Testosterone sono aumentati gradualmente da 106 ng/dL a 576 ng/dL in 4 mesi. E da 432 ng/dL in 6 mesi. Queste erano le concentrazioni più basse osservate prima di ogni iniezione. Le iniezioni sono state somministrate ogni 2 settimane; l’ultimo livello di Testosterone misurato è stato una settimana dopo l’ultima iniezione ed era di 1277ng/dL, appena al di sopra del range fisiologico. La massa magra è aumentata di 8,7kg. La sintesi proteica muscolare mista è aumentata del 56% e la sintesi proteica miofibrillare è aumentata del 46%. La sintesi proteica muscolare totale in tutto il corpo è aumentata del 71-87% (da circa 2,4 grammi all’ora a 4,3 grammi all’ora).
  • Snyder et al. hanno somministrato a uomini con Testosterone basso (a causa di una malattia) un cerotto cutaneo con Testosterone per 3 anni. I livelli di Testosterone sono aumentati da 78ng/dL a 407ng/dL. La massa magra è aumentata di 3,1kg.
  • Wang e colleghi hanno somministrato a uomini con bassi livelli di Testosterone un cerotto o uno dei due diversi gel (50mg o 100 mg/giorno) per 90 giorni. Il Testosterone è aumentato da 236 ng/dL a 417 ng/dL nel gruppo cerotto, da 236 ng/dL a 552 ng/dL nel gruppo del gel da 50mg e da 248 ng/dL a 791 ng/dL nel gruppo del gel da 100mg. La massa corporea magra è aumentata rispettivamente di 1,2 kg, 1,3 kg e 2,7 kg in questi gruppi.
  • In un altro studio di Wang, agli uomini con bassi livelli di Testosterone (<300 ng/dL) sono state somministrate varie dosi di gel di Testosterone per un massimo di 42 mesi. I livelli totali sono aumentati di circa 260 ng/dL e sono rimasti nell’intervallo medio-basso normale per la durata dello studio. La massa magra è aumentata di 2,9kg.
  • Tenover ha reclutato uomini di età compresa tra 57 e 76 anni, con livelli di Testosterone inferiori a 400 ng/dL, e ha iniettato loro 100 mg di Testosterone Enantato a settimana. I livelli ematici medi sono aumentati da 334 ng/dl a 568 ng/dl. La massa magra è aumentata di 1,8kg.
  • Snyder e colleghi hanno assegnato casualmente a uomini di età superiore ai 65 anni un cerotto di Testosterone o a un placebo. I livelli di Testosterone sono aumentati da 367 ng/dL a 625 ng/dL in 6 mesi. La massa magra è aumentata di 1,6 kg in 6 mesi.
  • Ferrando et al. hanno reclutato uomini di età pari o superiore a 60 anni e con livelli di Testosterone nel sangue inferiori a 480 ng/dL somministrando loro Testosterone Enatnato o un placebo su base settimanale per 6 mesi. Il livello medio basale di Testosterone era 363 ng/dL. Le iniezioni di Testosterone sono state regolate individualmente per cercare di mantenere un livello ematico tra 490 e 807 ng/dL, sebbene ciò non abbia avuto un successo totale e molti individui abbiano riscontrato livelli leggermente superiori a tale obiettivo. Il livello medio a 6 mesi era di 882 ng/dL. La massa magra è aumentata di 4,2 kg, mentre è diminuita di 2 kg nel gruppo placebo. Il volume muscolare delle gambe è aumentato di 488 ml, mentre è diminuito di 96 ml nel gruppo placebo. Il Testosterone ha anche determinato un aumento dell’equilibrio netto delle proteine ​​muscolari, a causa di una diminuzione del catabolismo delle proteine ​​muscolari.
  • Dias et al. hanno reclutato uomini di età compresa tra 65-82 anni e livelli di Testosterone <350 ng/dL assegnandoli in modo casuale a un placebo, Anastrozolo (un inibitore dell’Aromatasi) o un gel di Testosterone. Inibendo l’enzima Aromatasi, l’enzima che converte il Testosterone in Estradiolo, è possibile aumentare efficacemente i livelli di Testosterone, ed è una cosa largamente risaputa. L’Anastrozolo ha aumentato il Testosterone da 272 ng/dL a circa 500 ng/dL a 6 mesi; la massa magra è aumentata di 1,5kg. Il Testosterone somministrato attraverso il gel ha aumentato i livelli dell’ormone da 300 ng/dL a circa 650 ng/dL e la massa magra non ha raggiunto un aumento statisticamente significativo (0,9 kg).
  • Magnusson e colleghi hanno randomizzato soggetti diabetici di tipo 2 di età compresa tra 50 e 70 anni trattandoli con un Testosterone gel o un placebo per 6 mesi. I livelli di Testosterone sono aumentati da 205 ng/dL a 637 ng/dL e la massa magra è aumentata di 1,9 kg.
  • Ribeiro e Abucham hanno somministrato a uomini ipogonadici Clomifene Citrato, il quale causa un aumento del Testosterone endogeno legandosi ai recettori degli estrogeni ipotalamici. Legandosi ai recettori degli estrogeni, induce il cervello a percepire che non ci siano così tanti estrogeni nel corpo per garantire l’omeostasi. Questo porta ad un aumento di GnRH seguito da LH e FSH. L’LH (Ormone Luteinizzante), stimola le cellule di Leydig nei testicoli a sintetizzare più Testosterone. I livelli di Testosterone nei “responder” sono aumentati da 201 ng/dL a 435 ng/dL dopo 3 mesi e la massa magra è aumentata di 1 kg.
  • Liu et al. hanno reclutato uomini più anziani con bassi livelli di Testosterone e somministrato loro iniezioni di gonadotropina corionica umana (HCG). L’HCG, mimando l’LH, stimola i testicoli a sintetizzare Testosterone. Il Testosterone è aumentato da 320 ng/dL a circa 720 ng/dL e la massa magra è aumentata di 2 kg.
  • Bayram et al. hanno somministrato a uomini ipogonadici iniezioni di HCG. Il Testosterone è aumentato da 39 ng/dl (nell’intervallo) a 512 ng/dl, con un aumento di 473 ng/dl. La massa magra è aumentata di 2,8 kg.
  • In uno studio di Casaburi et al., uomini con BPCO e basso livello di Testosterone (≤400 ng/dL) sono stati assegnati in modo casuale a uno dei 4 gruppi:

-Placebo
-Testosterone Enantato (100 mg/week)
-Resistance Training
-Testosterone + Resistance Training

Le iniezioni di Testosterone hanno aumentato i livelli ematici da 302 ng/dL nel gruppo senza allenamento a 595 ng/dL e da 408 ng/dL a 656 ng/dL nel gruppo con allenamento. La massa magra è aumentata di 2,3 kg nel gruppo solo Testosterone, 0,2 kg nel gruppo solo resistance training e 3,29 kg nel gruppo Testosterone + resistance training. Va notato che l’allenamento è stato eseguito solo nella parte inferiore del corpo. Se si osservano i guadagni di massa magra delle gambe, erano 1,07kg nel gruppo solo Testosterone, 0,49 kg nel gruppo solo resistance training e 1,41 kg nel gruppo combinato.

Ecco un riassunto di tutti questi studi appena discussi, in cui i livelli bassi o al limite del livello di Testosterone sono stati aumentati in un intervallo fisiologico utilizzando iniezioni o sistemi di somministrazione transdermica. Puoi vedere che tutti hanno mostrato impatti positivi sulla massa magra. Alcuni hanno avuto aumenti relativamente piccoli del Testosterone (come circa 100-250 ng/dL) e hanno mostrato aumenti significativi della massa magra di circa 1-2 kg. In alcuni di questi studi, i soggetti si trovavano nella fascia più bassa del range di normalità (piuttosto che al di sotto del range di riferimento), e anche con quei soggetti, portare i livelli fino alla fascia medio-alta del range fisiologico ha avuto benefici positivamente apprezzabili.

E’ possibile vedere che i guadagni di massa magra con le iniezioni ( righe arancioni) tendono ad essere maggiori rispetto alla somministrazione transdermica ( righe grigie). Ciò è probabilmente legato al fatto che le iniezioni causano un picco iniziale di Testosterone che può essere all’estremità superiore dell’intervallo fisiologico, se non superare leggermente l’intervallo fisiologico.

Tipicamente, in questi studi, il Testosterone viene misurato 1-2 settimane dopo l’iniezione, rappresentando il minimo o il livello più basso di Testosterone. Pertanto, i livelli finali di Testosterone non rappresentano i livelli di picco raggiunti. Si può vedere questa differenza quando si guarda lo studio di Brodsky et al, dove il livello di picco, misurato 1 settimana dopo l’iniezione, era tre volte superiore al livello più basso, misurato 2 settimane dopo l’iniezione. Pertanto, tutti questi studi sulla terapia sostitutiva del Testosterone (TRT) dimostrano un beneficio nella massa magra dallo spostamento al di sotto dell’intervallo fisiologico, o dall’estremità inferiore dell’intervallo fisiologico, all’intervallo fisiologico medio o alto. Pertanto, sembra che anche il passaggio da una fascia bassa della gamma fisiologica a quella superiore abbia un vantaggio.

Testosterone più alto = Muscolo basale più alto, solo tassi di guadagno leggermente maggiori.

Nel complesso, i dati trasversali, gli studi dose-risposta, gli studi sui contraccettivi maschili e gli studi su TRT (compresi quelli in cui il Testosterone al basale era ancora normale) mostrano che le variazioni del Testosterone all’interno dell’intervallo fisiologico hanno un impatto sulla massa magra e muscolare. Questo significa che qualcuno con un livello di Testosterone più alto guadagnerà più velocemente di qualcuno con un livello più basso? Non proprio. Quando si guarda il corpo delle prove, il maggiore impatto del Testosterone sembra essere sul mantenimento di un certo livello di base della massa muscolare, piuttosto che sul tasso di guadagno muscolare. Ad esempio, i malati di cancro alla prostata sono spesso sottoposti a terapia di deprivazione di androgeni, in cui i loro livelli di Testosterone sono stati soppressi. In questo studio, il Testosterone medio era 45,7 ng/dL (all’interno dell’intervallo di una donna), rispetto a 430 ng/dL per i controlli. La sintesi proteica muscolare a riposo e a stomaco pieno era più bassa nei pazienti deprivati ​​di androgeni. Tuttavia, quando l’alimentazione è stata combinata con l’allenamento contro-resistenza, la risposta alla sintesi proteica muscolare non era statisticamente diversa dai controlli (sebbene la media grezza fosse ancora leggermente inferiore).

Tassi di sintesi proteica muscolare in soggetti di controllo rispetto a pazienti in terapia di deprivazione androgenica (ADT). La sintesi proteica muscolare è significativamente più bassa a riposo e anche dopo un pasto (FED). Tuttavia, dopo l’allenamento contro-resistenza, la sintesi proteica muscolare non è significativamente diversa dai controlli dopo un pasto (EX-FED).

Questo è supportato anche quando si confrontano i guadagni muscolari tra maschi e femmine. Gli uomini hanno 10 volte più Testosterone delle donne, con maggiori livelli di base di massa muscolare, ed è risaputo. Tuttavia, quando uomini e donne vengono sottoposti a programmi di allenamento contro-resistenza, mentre i guadagni muscolari assoluti sono maggiori negli uomini, i guadagni muscolari relativi (cioè i guadagni percentuali) sono per lo più simili.

Mentre il guadagno percentuale nello studio di cui sopra era leggermente favorito negli uomini, non lo era di molto. Tuttavia, il guadagno assoluto è stato quasi il doppio di quello negli uomini rispetto alle donne. Pertanto, un aumento del 15% della massa muscolare negli uomini sarà generalmente maggiore su base assoluta rispetto alle donne, poiché gli uomini hanno una linea di base più ampia.

Una terza linea di supporto a questo concetto viene dal famoso studio Bhasin del 1996 sugli steroidi anabolizzanti. In questo studio di 10 settimane, uomini normali sono stati assegnati in modo casuale a uno dei quattro gruppi:

  • Placebo senza allenamento
  • Testosterone senza allenamento
  • Placebo con allenamento contro-resistenza
  • Testosterone con allenamento contro-resistenza.

Il testosterone è stato somministrato in dosi sovrafisiologiche (600 mg/settimana). I livelli di testosterone sono stati elevati a 2828 – 3244 ng/dL con le iniezioni, rispetto ai livelli normali di 453 – 667 ng/dL nel gruppo placebo. L’iniezione di testosterone, senza allenamento, ha comportato un aumento della massa magra di 3,2 kg. Il solo allenamento ha comportato un aumento della massa magra di 2 kg. Quando l’allenamento è stato combinato con l’iniezione di testosterone, l’aumento di massa magra è stato di 6,1 kg. La dimensione del muscolo quadricipite è aumentata in modo simile nel gruppo testosterone + nessun allenamento e nel gruppo solo allenamento, mentre i guadagni sono stati raddoppiati nel gruppo testosterone + allenamento.

La cosa interessante qui è che, quando guardi questi dati, puoi vedere che c’era principalmente un effetto additivo, piuttosto che sinergico, del testosterone e dell’allenamento. La FFM è aumentata di 3,2 kg con il solo testosterone. È aumentato di 2 kg solo con l’allenamento. Quando sommi queste due quantità, ottieni 3,2 + 2 = 5,2 kg, che è ragionevolmente vicino al guadagno di 6,1 kg osservato nel gruppo combinato. In altre parole, solo circa 0,9 kg potrebbero essere spiegati da un effetto sinergico tra testosterone e allenamento. Puoi anche vedere un effetto simile per l’aumento delle dimensioni del quadricipite. Il cambiamento nella dimensione del quadricipite era più o meno lo stesso nei gruppi solo testosterone e solo allenamento, ed era per lo più additivo nel gruppo combinato. Ancora una volta, solo una piccola parte del cambiamento nella dimensione del quadricipite potrebbe essere spiegata da un effetto sinergico tra testosterone e allenamento.

Questo è simile ai dati osservati quando osserviamo uomini e donne. I maggiori livelli di testosterone negli uomini non aumentano molto il tasso di guadagno rispetto alle donne; è solo che dà agli uomini una linea di base più alta per cominciare, e quindi i guadagni assoluti sono maggiori. Se ci fosse un forte effetto sinergico tra testosterone e allenamento, allora i guadagni relativi negli uomini sarebbero significativamente maggiori rispetto alle donne, ma ovviamente non è così.

Una quarta evidenza viene dallo studio di Casaburi e colleghi sugli uomini con BPCO, di cui si è brevemente accennato in precedenza. In questo studio è stato eseguito solo l’allenamento delle gambe. I guadagni di massa magra delle gambe nel gruppo combinato allenamento+testosterone erano 1,41 kg, che è vicino alla somma dei guadagni sperimentati dal gruppo solo testosterone (1,07 kg) e il gruppo solo allenamento (0,49 kg). Questo suggerisce ancora una volta che gli effetti del testosterone e dell’allenamento di resistenza sono per lo più additivi e non sinergici.

Pertanto, i tuoi livelli di testosterone influenzano la quantità di muscoli che porti in giro, indipendentemente dal fatto che ti alleni o meno. Quindi, quando inizi ad allenarti, la tua reattività all’allenamento è per lo più simile indipendentemente dal fatto che tu abbia livelli di testosterone bassi o alti. Potrebbe essere un po’ meno con un testosterone più basso, ma l’impatto maggiore è sulla tua linea di base.

Ad esempio, supponiamo che tu abbia una massa magra di base di 50 kg e che tu abbia un livello di testosterone nella fascia bassa (diciamo circa 300 ng/dL). Guadagni il 10% in 6 mesi, ovvero 5 kg.

Ora, prendi la stessa situazione, ma la persona ha un testosterone di base a 600 ng/dL. La tua massa magra di base ora potrebbe essere di 52 kg. Guadagni ancora il 10% in 6 mesi, ovvero 5,2 kg. Pertanto, il guadagno relativo è simile. Tuttavia, il punto di partenza e il guadagno assoluto sono maggiori a causa del testosterone più alto.

Consideriamo un altro esempio. Diciamo che una persona segue un qualche tipo di sostituzione del testosterone, aumentando il testosterone da 250 ng/dL a 500 o 600 ng/dL. Quella persona inizialmente sperimenterà alcuni guadagni relativi superiori al normale, mentre si muove verso la sua nuova linea di base per il suo nuovo livello di testosterone. Ti sembrerà di guadagnare da “principiante”. Tuttavia, una volta che quella persona ha raggiunto la sua nuova linea di base, i suoi guadagni relativi saranno simili a quando aveva un testosterone più basso.

Quantificare l’impatto delle variazioni del Testosterone fisiologico sulla massa magra
Quindi sappiamo che le variazioni del testosterone fisiologico influiscono sulla quantità di muscoli che hai. Ma quanto? Se passi da 300 ng/dL a 600 ng/dL, quanta massa magra in più puoi aspettarti di avere?

Per rispondere a questa domanda, torniamo agli studi dose-risposta di Shalendar Bhasin di cui abbiamo discusso in precedenza. Possiamo prendere i dati dai tre studi ed eseguire una regressione su di essi per vedere come cambia la massa magra al variare dei livelli di testosterone all’interno dell’intervallo fisiologico.

Ecco la linea di regressione per i dati di Bhasin et al. 2001, 2005 e 2012. Ho usato solo punti dati in cui il testosterone si trovava all’interno di un intervallo fisiologico o appena al di fuori di esso (da 176 ng/dL a 1345 ng/dL). Sono 11 punti dati. Per ogni aumento di 100 ng/dL di testosterone, la massa magra aumenta di 0,6 kg. L’R al quadrato per la vestibilità del modello era 0,85, il che è molto buono.

Variazione della massa magra in relazione al cambiamento del Testosterone rispetto al basale, entro un intervallo di variazione da -340 ng/dL a +691 ng/dL. Pendenza della linea = 0,006, il che significa un ulteriore 0,6 kg in FFM per ogni aumento di 100ng/dL del Testosterone. R-Quadrato = 0,85. Dati di Bhasin et al. 2001, 2005 e 2012.

Il valore di 0,6 kg di FFM per ogni aumento di 100 ng/dL è in accordo con uno studio dose-risposta di Huang e colleghi su donne isterectomizzate. Hanno anche scoperto che la FFM aumenta di 0,6 kg per ogni aumento di 100 ng/dL di testosterone.

Possiamo anche eseguire una regressione sui dati che ho discusso in precedenza da Finkelstein e colleghi, in cui i livelli di testosterone sono stati soppressi e quindi ai soggetti sono state somministrate diverse dosi di un gel di testosterone. Sebbene i numeri effettivi della massa magra non siano stati riportati da questo studio, possiamo stimarli dai valori di base riportati e dalle variazioni percentuali. Per ogni aumento di 100 ng/dL di testosterone, la massa magra aumenta di 0,3 kg. L’R al quadrato per la vestibilità del modello è 0,70, il che è buono.

Cambiamento nella massa magra in relazione al cambiamento nel Testosterone dal basale. Pendenza della linea = 0,003, il che significa un ulteriore 0,3 kg in FFM per ogni aumento di 100ng/dL del Testosterone. R-Quadrato = 0,70. Dati da Finkelstein et al. 2013.

Mentre potremmo anche provare a eseguire una regressione su alcuni degli studi discussi in cui i livelli di testosterone erano bassi e portati in un intervallo normale fisiologico, il problema con questi è che tutti usavano diversi metodi di somministrazione per il testosterone (iniezione vs gel vs. . patch), che possono avere dinamiche diverse in termini di come vengono modificati i livelli ematici. Inoltre, il problema con il tentativo di aggregare diversi studi di iniezione è che variano nel tempo in cui misurano il testosterone e variano anche in termini di frequenza delle iniezioni. Puoi avere una misurazione del testosterone molto diversa se misuri 1 settimana dopo un’iniezione, rispetto a 2 settimane.

Tuttavia, possiamo dare un’occhiata a studi in cui è stato somministrato un farmaco che ha stimolato la produzione naturale di testosterone; tali studi possono imitare meglio il modo in cui la massa magra risponde alle variazioni dei livelli di testosterone endogeno. Dias et al. dato agli uomini Anastrozolo, un inibitore dell’Aromatasi. Inibendo l’Aromatasi, l’enzima che converte il Testosterone in Estrogeno, puoi aumentare efficacemente i livelli di Testosterone. In teoria, questi livelli di Testosterone sarebbero relativamente stabili, poiché rappresenterebbero livelli di testosterone endogeno piuttosto che testosterone esogeno da iniezione o somministrazione transdermica. L’Anastrozolo ha aumentato il testosterone da 272 ng/dL a circa 500 ng/dL a 6 mesi e la massa magra è aumentata di 1,5 kg. Sono circa 0,6 kg di FFM per ogni aumento di 100 ng/dL, il che è in accordo con le nostre analisi precedenti. Ribeiro e Abucham hanno somministrato agli uomini ipogonadici Clomifene Citrato, che aumenta il Testosterone endogeno (i livelli all’interno del corpo, rispetto a quello esogeno come da un’iniezione o da una crema) legandosi ai recettori degli ipotalamici degli Estrogeni. Legandosi ai recettori degli estrogeni, induce il cervello a pensare che non ci siano così tanti estrogeni nel corpo. Questo porta il cervello a pompare più ormone Luteinizzante (LH), che poi stimola i testicoli a produrre più testosterone. I livelli di testosterone nei soggetti responsivi sono aumentati da 201 ng/dL a 435 ng/dL dopo 3 mesi e la massa magra è aumentata di 1 kg. Sono 0,4 kg per ogni aumento di 100 ng/dL di testosterone. Liu et al. iniettato HCG in uomini che avevano bassi livelli di testosterone al limite; L’HCG è un ormone che stimola i testicoli a produrre più testosterone. Il testosterone è aumentato da 320 ng/dL a circa 720 ng/dL, un aumento di 400 ng/dL. Massa magra aumentata di 2 kg. Sono 0,5 kg di massa magra per ogni 100 ng/dL di aumento del testosterone, che è ancora una volta in accordo con il range che abbiamo stabilito. Infine, Bayram et al. uomini ipogonadici iniettati con HCG. Il testosterone è aumentato da 39 ng/dL a 512 ng/dL, un aumento di 473 ng/dL. Massa magra aumentata di 2,8 kg. Sono 0,6 kg per ogni aumento di 100 ng/dL. Pertanto, questi 4 studi suggeriscono un aumento di 0,5 – 0,6 kg di massa magra per ogni aumento di 100 ng/dL di testosterone, che è in accordo con le regressioni di Bhasin e Huang.

Mettendo insieme tutto questo, i dati suggeriscono che la massa magra aumenterà di 0,7 – 1,3 libbre (0,3 – 0,6 kg) per ogni aumento di 100 ng/dL dei livelli ematici di testosterone all’interno dell’intervallo fisiologico. Quindi, se passassi da 300 ng/dL a 600 ng/dL, questo sarebbe 0,9 – 1,8 kg o circa 2,1 – 4 libbre.

Ora, tieni presente che ci sono dei limiti a questa analisi. In primo luogo, si basa su medie; i risultati individuali possono essere diversi. Ad esempio, come accennato in precedenza, Finkelstein et al. hanno mostrato un’ampia variazione nel modo in cui i soggetti hanno risposto a diversi livelli di testosterone. In secondo luogo, si basa su analisi tra soggetti; ciò che accade all’interno delle persone può essere diverso da ciò che si osserva tra le persone. Terzo, parte di esso si basa su iniezioni di testosterone esogeno. Il problema è che, con le iniezioni, i livelli medi di testosterone nel sangue saranno superiori a quelli misurati. Questo perché, quando inietti il ​​testosterone, ottieni un grande picco nei livelli ematici e poi decade lentamente nell’arco di 1-2 settimane. I ricercatori di solito misurano il testosterone alla depressione del decadimento dopo l’iniezione, di solito 1-2 settimane dopo. Questa limitazione diventa evidente quando si osservano alcuni dei dati dose-risposta di Bhasin. Ad esempio, nello studio Bhasin 2001, gli uomini che hanno ricevuto 125 mg di testosterone iniettato hanno guadagnato 3,4 kg di massa magra, ma il livello di testosterone nel sangue misurato di 542 ng/dL era simile al livello di base naturale dei soggetti prima che avessero il loro testosterone livelli soppressi. Pertanto, i loro livelli medi di testosterone erano probabilmente molto più alti di 542 ng/dL.

Sebbene questo sia certamente un grosso limite nell’analisi, va anche ricordato che, con la regressione, stiamo valutando principalmente le differenze nella massa magra tra diversi livelli di testosterone, piuttosto che la relazione con un particolare livello assoluto. In altre parole, stiamo osservando come la massa magra cambia per un cambiamento di 100 ng/dl nel testosterone, piuttosto che come la massa magra si riferisce, ad esempio, a un livello ematico di 500 ng/dl. Quindi, anche se i livelli di testosterone sono dovuti a iniezioni esogene, e anche se i livelli medi sono molto più alti di quelli misurati alla depressione, il rapporto tra i livelli non dovrebbe cambiare drasticamente. Va anche notato che il rapporto di 0,6 kg/100 ng/dL riscontrato negli studi Bhasin ha retto nelle donne a cui sono state somministrate dosi molto più basse. Tuttavia, è ancora una limitazione che deve essere considerata.

Una cosa interessante da notare è che le variazioni all’interno di un intervallo fisiologico possono avere un impatto maggiore rispetto alle variazioni al di fuori dell’intervallo fisiologico. In altre parole, la massa magra non aumenta in modo lineare con l’aumento dei livelli di testosterone. Quando superi l’intervallo fisiologico, la pendenza della relazione diminuisce e il testosterone non ha lo stesso impatto. Ciò diventa evidente quando guardiamo di nuovo alla nostra regressione dei tre studi Bhasin, ma questa volta includiamo i dati che sono ben al di sopra dell’intervallo normale fisiologico.

Puoi vedere che la curva si adatta meglio ai dati rispetto alla linea retta. La pendenza per la linea retta è 0,002, il che significa che la massa magra è aumentata di 0,2 kg per ogni 100 ng/dL di testosterone, che è inferiore agli 0,6 kg che abbiamo osservato con gli stessi dati in precedenza. Anche l’adattamento del modello non è altrettanto buono (R-quadrato = 0,77). Questo perché i livelli estremamente elevati di testosterone attenuano la relazione. Ogni aumento di 100 ng/dL di testosterone non ha un effetto così forte a intervalli soprafisiologici rispetto al normale intervallo fisiologico. Questo è supportato anche quando diamo un’occhiata allo studio Bhasin del 1996 sul testosterone ad alte dosi che ho menzionato prima. Il testosterone nel sangue è aumentato di circa 2326 ng/dL nel gruppo con solo testosterone e la massa magra è aumentata di 3,2 kg. Questo è un aumento di 0,13 kg per ogni aumento di 100 ng/dL di testosterone, che non è lontano dall’aumento di 0,2 kg menzionato in precedenza quando abbiamo incluso alte dosi di testosterone.

E le donne?

Le donne hanno livelli di Testosterone molto più bassi rispetto agli uomini e ci sono dati limitati per stabilire intervalli di riferimento sulle donne. Uno dei problemi è che alcuni test di laboratorio tradizionali per il Testosterone, come i radioimmunodosaggi (RIA), non sono abbastanza sensibili da misurare con precisione il Testosterone nelle donne. Misurazioni accurate del testosterone nelle donne richiedono tecniche sensibili come la cromatografia liquida-spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS). Esistono alcuni dati che stabiliscono intervalli di riferimento utilizzando questa tecnica. Ecco i dati di Haring e colleghi che mostrano i percentili più bassi e più alti per le donne in premenopausa di età compresa tra 20 e 49 anni (si noti che sto mescolando alcuni dei dati di distribuzione effettivi per ottenere il 25° e il 75° percentile, con i loro modelli di regressione quantile per ottenere il 2,5° e 97,5° percentile, ma per i nostri scopi va benissimo).

Simile agli uomini, il testosterone diminuisce con l’età.

Testosterone misurato da GC-MS / MS in 985 donne. Dati da Haring et al., J Clin Endocrinol Metab, 2012. 1 nmol/L = 0,0347 ng/dL

È stato anche riscontrato che le donne che assumevano contraccettivi orali o terapia ormonale sostitutiva avevano in media livelli di testosterone più bassi, sebbene l’intervallo percentile superiore fosse più alto. Il 25° percentile per queste donne era 10 ng/dL (vs 13) e il 75° percentile era 56 ng/dL (vs 47).

Testosterone per età nelle donne, confrontando le donne trattate con contraccettivi orali o HRT a quelle che non lo sono. Dati da Haring et al., J Clin Endocrinol Metab, 2012. 1 nmol/L = 0,0347 ng/dL

Rari et al. non ha riscontrato alcuna relazione tra testosterone totale e massa magra nelle donne anziane (età 67-94 anni), ma ha osservato una relazione significativa tra testosterone libero e massa magra (il testosterone libero è la forma che non è legata ad alcuna proteina, da qui il termine “libero”).

Possiamo anche esaminare i dati in cui alle donne con bassi livelli di testosterone è stato somministrato testosterone esogeno. Anche in questo caso, i dati sono limitati, ma ci sono alcuni studi.

Cambiamento nella massa magra con diverse dosi di Testosterone nelle donne in menopausa isterectomizzate. Dati da Huang et al, Menopausa, 2014. Solo la dose di 25mg ha determinato un aumento statisticamente significativo. La massa magra è aumentata di 0,6kg per ogni aumento di 100ng/dL del Testosterone, che è al di fuori del normale intervallo fisiologico per le donne (13 – 56 ng/dL).

Questi dati suggeriscono che è necessario aumentare i livelli ematici di testosterone ben al di fuori di un intervallo normale fisiologico (verso la fascia molto bassa di un maschio) nelle donne in post-menopausa per ottenere aumenti misurabili della massa magra e della funzione sessuale. Nel complesso, questi dati indicano che le variazioni del testosterone nelle donne, all’interno del normale range fisiologico, hanno un impatto misurabile molto piccolo, se non nullo, sul muscolo. Ciò non sorprende se consideriamo l’aumento di 0,3 – 0,6 kg per ogni aumento di 100 ng/dL di testosterone di cui abbiamo discusso. L’intervallo normale per le femmine va da 13 a 56 ng/dL, un intervallo di soli 43 ng/dL. Ciò equivale solo a un quarto di chilogrammo (mezza libbra) o meno nelle donne.

Tiriamo le somme

Quando esaminiamo l’intero corpo di prove, è chiaro che le variazioni nei livelli fisiologici di Testosterone influiscono sulla quantità di muscoli che il soggetto ha, ma avranno un impatto minimo sui guadagni relativi (%). Riassumendo: I dati trasversali, gli studi dose-risposta e gli studi TRT supportano tutti variazioni all’interno dell’intervallo normale in quanto hanno un impatto sulla massa magra e sui muscoli-scheletrici. Le variazioni nei livelli ematici di Testosterone influiscono sul livello “base” dei muscoli, ma hanno un impatto minimo sui guadagni relativi (%). Quindi, avere livelli di Testosterone più alti significa avere un livello base più alto di massa muscolare. Mentre i guadagni relativi saranno per lo più simili, i guadagni assoluti saranno più alti a causa della linea di base più elevata. Gli impatti del Testosterone e dell’allenamento contro-resistenza sulla massa magra e sui muscoli-scheletrici sono principalmente additivi piuttosto che sinergici. La massa magra al basale aumenta di circa 0,7 – 1,3 libbre o 0,3 – 0,6 kg per ogni aumento di 100 ng/dL del Testosterone fisiologico; questo si basa su medie e dati tra soggetti, quindi i risultati individuali possono variare considerevolmente. Ci sono anche limitazioni a questa analisi, come il fatto che parte di essa si basa su dati dose-risposta provenienti da iniezioni, che potrebbero non riflettere accuratamente i cambiamenti nei livelli endogeni. L’impatto del Testosterone sulla FFM è attenuato a livelli sovrafisiologici (>1500 ng/dL); La FFM di base aumenta di circa 0,1-0,2 kg per ogni 100 ng/dL per quei livelli. Le variazioni del Testosterone nelle donne, all’interno del normale range fisiologico, hanno un impatto minimo o nullo sul muscolo-scheletrico. Quindi, sì, i soggetti di sesso maschile con un livello di Testosterone più alto hanno un vantaggio in termini assoluti sulla massa muscolare. Questi dati indicano anche che gli uomini che invecchiano, con livelli di Testosterone al limite o bassi, possono ottenere un beneficio nella costruzione muscolare da terapie progettate per aumentare i livelli di Testosterone in range fisiologici, sia da fonti esogene (come iniezioni o gel) sia da fonti che stimolano la produzione di Testosterone (come il Clomifene). , HCG o inibitori dell’Aromatasi), anche se si allenano già con i pesi.

Però, attenzione a fare comparazioni fuori luogo: la fisiologia e quello che può manifestare non è paragonabile alle sue alterazioni fuori range… nel bene e nel male…

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

Dilatazione addominale [“GH Gut”] nel Bodybuilding: analisi sulla causalità della condizione.

Introduzione al “GH Gut” – tra ipotesi e conclusioni affrettate – :

Non molto tempo fa parlai di “piaga della ginecomastia” nel Bodybuilding agonistico e non, evidenziando quanta poca cura nella gestione estrogenica vi fosse (e vi sia) nel ambiente culturistico, sia da parte dei singoli atleti che (cosa assai più importante e grave) dei preparatori o presunti tali. Ora, però, in linea di coerenza con la denuncia di una così grave deturpazione estetico-salutistica, mi accingo a trattare un altro problema, frutto dell’ignoranza, che affligge il Bodybuilding agonistico, mi riferisco alla così detta “GH Gut” o “Palumboismo” (definizione nata dal nome del famoso bodybuilder Dave Palumbo che fu uno dei primi a mostrare tale deturpazione estetica).

Dave Palumbo (da sinistra a destra): anni 90 (pre-“GH Gut”) Vs primi anni 2000 .

Come molti di voi già sapranno, con il termine “GH Gut” ci si riferisce ad una condizione caratterizzata da una pronunciata dilatazione addominale in un soggetto (bodybuilder) con una “bf” sensibilmente bassa .

Le ipotesi sulla causa scatenante tale condizione si sono susseguite nel tempo comprendendo assurdità e letture conclusioni semplicistiche.

Una di queste ipotesi venne diffusa anche grazie ai libri del compianto A.L.Rea, il quale affermava già nel suo libro “Chemichal Muscle Enhancement” , senza esternazione di validità di ipotesi, che la causa del “GH Gut” fosse l’ipertrofia gastrointestinale. Argomentava la sua affermazione dicendo che nel tratto gastrointestinale vi fosse un numero maggiore di recettori per l’IGF-1 rispetto al tessuto muscolo-scheletrico. Peccato però che la regolazione dell’ipertrofia/iperplasia gastrointestinale sia strettamente controllata, e che ogni sovra-stimolazione rientra in breve tempo attraverso meccanismi omeostatici come la sotto-regolazione dei recettori per l’IGF-1.[1] Inoltre, una crescita così spropositata della componente viscerale causerebbe gravi problemi di funzionalità organica (per esempio, occlusione intestinale data dall’alterata motilità gastrica) molto prima che l’atleta riesca a mostrare alterazioni visivamente così accentuate e calcare il palco.

Un altra ipotesi fantasiosa, e tutta “nostrana”, afferma che la suddetta condizione è conseguenza di un accumulo massivo di grasso viscerale il quale, notoriamente, è correlato all’insulinoresistenza (IR). Purtroppo però tale tesi è viziata da un errore di computo ed esso risiede nella reale correlazione tra soggetti sottoposti a somministrazione di PEDs i quali possono ridurre l’accumulo di grasso viscerale e aumentarne la sua mobilitazione anche in condizione di non ottimale IR, e il raggiungimento di un tale deposito di grasso intra-organico (oltretutto in ipocalorica) degno di un grande obeso (IMC maggiore di 40 kg/m²) capace di causare una così prominente dilatazione addominale.[2] Oltretutto, le analisi DEXA  (il gold standard per la valutazione della composizione corporea) non hanno mai mostrato una presenza così invasiva di grasso viscerale in questo tipo di atleti.

Ma allora quale è la causa del “GH Gut” nel Bodybuilding? Diciamo che per rispondere a questa domanda bisogna dire che è cosa semplice trovare “l’arma del delitto” (dieta ipercalorica in cronico, abuso di GH e Insulina) mentre il capire come si è arrivati al risultato finale è più difficile da individuare… ma ve lo spiegherò…

Le cause del “GH Gut”:

La causa del “GH Gut” nel Bodybuilding, tralasciando ovviamente il discorso del gonfiore addominale ansia-correlato, è di triplice natura:

  • Alimentazione ipercalorica;
  • Abuso cronico di GH;
  • Abuso cronico di Insulina.

Questi tre fattori, anche se presi singolarmente, possono causare una condizione di insulino-resistenza che, se protratta e cronicizzata, può sfociare in una condizione patologica denominata “gastroparesi”.[3]

La gastroparesi è una complicanza cronica del diabete, o marcata IR correlata anche da abuso di GH, espressione della presenza di una neuropatia che provoca un rallentato svuotamento gastrico dopo un pasto solido, in assenza di cause meccaniche ostruttive. In pratica, i muscoli dello stomaco non funzionano in modo corretto.

Quindi, l’abuso di GH e Insulina possono anche causare indirettamente il “GH Gut”, ma il meccanismo con il quale lo provocano è molto diverso da quello che la maggior parte di voi crede.

Non è raro, infatti, che un bodybuilder di grandi dimensioni assuma in “Bulk” più di 8000Kcal nel tentativo di aumentare la massa muscolare. Nel frattempo, lo stesso bodybuilder potrebbe assumere GH e/o Insulina creando, nel medio/lungo termine un peggioramento sostanziale della resistenza all’insulina con comparsa di sintomi pre-diabetici.

Inoltre, quando l’intestino è sottoposto ad una sovrabbondanza di cibo, può svilupparsi un accumulo di batteri nell’intestino tenue e la salute dell’organo viene compromessa mentre il corpo tenta di rimediare alla situazione. Una sovrabbondanza di batteri nell’intestino tenue porta a gonfiore e gas significativi e ad una consequenziale ed evidente distensione addominale. A differenza dell’intestino crasso (colon), l’intestino tenue non ha solitamente un gran numero di batteri. E, come già detto in precedenza, quando un bodybuilder consuma troppe calorie, può iniziare a diventare resistente all’insulina e l’abuso di GH e Insulina contribuiscono all’aggravarsi di ciò acutizzando lo stato di iperglicemia e alterazione del metabolismo glucidico e lipidico.

Quando si instaura una condizione di insulino-resistenza e vi sono livelli di glicemia ematica cronicamente elevati, lo svuotamento gastrico viene ritardato e l’intestino inizia a perdere la capacità di contrarsi in modo altrettanto efficace. Di conseguenza, il transito intestinale è gravemente compromesso.

Se la velocità del transito intestinale è influenzata negativamente dall’instaurarsi di un insulino-resistenza marcata, può verificarsi un riflusso batterico dal colon nell’intestino tenue, dove viene colonizzato da batteri del colon. Ciò si traduce in una eccessiva proliferazione batterica nell’intestino tenue e, in definitiva, in un peggioramento del “GH Gut”. Man mano che la resistenza all’insulina peggiora, la motilità intestinale viene parallelamente ostacolata, aggravando il problema.

Normalmente, forti contrazioni muscolari autonome (quindi non percepibili) spingono il cibo ingerito attraverso il tratto digestivo. In caso di gastroparesi, i muscoli della parete dello stomaco lavorano poco o niente; ciò impedisce allo stomaco di svuotarsi correttamente e completamente interferendo con i processi della digestione e causando un marcato gonfiore addominale.

La gastroparesi si associa in genere a scarso controllo dei valori della glicemianeuropatiaretinopatia e nefropatia.

Non è sempre chiaro che cosa determini la comparsa di gastroparesi. Sembrano essere coinvolti molti meccanismi e/o eventuali interazioni tra di essi: fluttuazioni croniche dei valori della glicemianeuropatia, anomalie in alcune cellule interstiziali poste tra lo stomaco e l’intestino (Cellule interstiziali di Cajal), utilizzo di farmaci incretino-mimetici per normalizzare i picchi glicemici postprandiali e forse – secondo alcuni autori – fattori psicosomatici.
In molti casi si pensa che la gastroparesi sia causata da un danno a un nervo (neuropatia) che controlla i muscoli dello stomaco (nervo vago). Il nervo vago consente di gestire i complessi processi del tratto digestivo. Un nervo vago danneggiato non riesce a inviare i segnali ai muscoli dello stomaco. Ciò può far sì che il cibo rimanga nello stomaco più a lungo, invece di muoversi normalmente verso l’intestino tenue per essere digerito. Il nervo vago può essere danneggiato da malattie, come il diabete (neuropatia diabetica), abuso di GH e/o Insulina, o da un intervento chirurgico allo stomaco.

Locazione e innervazioni del Nervo Vago.

I medici usano diversi test per diagnosticare la gastroparesi  ed escludere condizioni che possano causare sintomi simili (diagnosi differenziale). I test possono includere:

  1. La misurazione dello svuotamento gastrico. Ci sono diverse metodiche per valutarla, dirette ed indirette.
  2. L’endoscopia del tratto gastrointestinale superiore. Un’endoscopia può aiutare a escludere altre condizioni che possano causare un ritardo dello svuotamento gastrico.

Quindi, per  trattare la gastroparesi è necessario prima di tutto identificare la condizione di base che l’ha provocata. Per esempio, se il diabete o la cronicizzazione subclinica del IR è la causa della gastroparesi, il medico darà indicazioni per controllare Insulina basale, Glicemia a digiuno e dopo i pasti, Emoglobina Glicata e test della curva del Glucosio e Insulina.[4][5] La terapia della gastroparesi ha come obiettivo il controllo dei sintomi e il mantenimento di un adeguato stato nutrizionale; purtroppo questa finalità appare spesso difficile e insoddisfacente in termini di risultati. Molti culturisti con gastroparesi  hanno un introito calorico inferiore rispetto a quello di mantenimento e/o un deficit sia di macro che di micronutrienti. L’introito calorico necessario in questi casi può essere calcolato moltiplicando 33 kcal con il peso corporeo attuale in chilogrammi.
Il trattamento di fondo consiste nell’assunzione di piccoli pasti a basso contenuto di fibre, con l’aggiunta, se necessario, di farmaci procinetici o farmaci antiemetici.

Due delle più note molecole appartenenti alla classe dei farmaci procinetici (Betanecolo) e antiemetici (Clorpromazina).

Un dietista/nutrizionista potrà selezionare tutti gli alimenti che siano più facili da digerire, a seconda dei casi.[6] Da tenere presente che grassi e fibre tendono a ritardare lo svuotamento gastrico per questo potrebbe essere utile limitarne il consumo in base alle esigenze pertanto che la condizione perdura. Lo specialista potrebbe consigliare anche alcuni comportamenti idonei, per esempio:

  • mangiare piccoli pasti, a piccoli intervalli;
  • consumare poche fibre;
  • scegliere alimenti a basso contenuto di grassi;
  • evitare frutta e verdura fibrosa, come le arance e i broccoli, che possono provocare bezoari;
  • provare a frullare i cibi e a consumare più zuppe;
  • bere acqua durante ogni pasto;
  • muoversi dopo aver mangiato.
Un bezoario è un agglomerato compatto di materiale parzialmente digerito o non digerito, che si verifica in genere nello stomaco. I bezoari gastrici possono verificarsi in tutte le fasce di età e spesso si verificano in pazienti con disturbi del comportamento, svuotamento gastrico anormale o alterazione dell’anatomia gastrointestinale. Molti bezoari sono asintomatici, ma alcuni causano l’insorgenza di sintomi. Alcuni bezoari possono essere sciolti chimicamente, altri richiedono la rimozione endoscopica e alcuni altri richiedono anche l’intervento chirurgico.

È imperativo cercare di ottimizzare il controllo dei valori glicemici per minimizzare i sintomi acuti della gastroparesi e migliorare lo svuotamento gastrico così da influenzare positivamente la regressione della condizione. L’iperglicemia ritarda lo svuotamento gastrico anche in assenza di neuropatia o miopatia; inoltre, può inibire l’effetto di accelerazione dei farmaci procinetici. Per cui è importante mettere in atto insieme al proprio specialista di riferimento delle strategie d’intervento per minimizzare i picchi iperglicemici postprandiali.


farmaci per il trattamento della gastroparesi[7]possono includere:

  1. Farmaci per controllare la nausea e il vomito (antiemetici)
  2. Farmaci per stimolare i muscoli dello stomaco (procinetici). Gli effetti collaterali di questi farmaci sono importanti e questo andrà considerato insieme al medico.

In caso di inefficacia di questi farmaci, come ulteriore terapia sono stati proposti dei trattamenti sperimentali, per esempio l’impiego della tossina botulinica, al fine di ridurre il tono neuromuscolare e di conseguenza lo spasmo del piloro, o degli analoghi della somatostatina, per ridurre l’entità della secrezione gastrica e altre molecole.

Altri farmaci procinetici sono in corso di studio: agonisti della motilina, agonisti della grelina, nuovi agonisti 5-HT4.
Nei casi gravi, che non rispondono alla terapia medica, può rendersi necessario il ricorso a terapie più invasive, come la nutrizione enterale mediante digiunostomia endoscopica, la gastrectomia, la digiunostomia o altri tipi di intervento chirurgico.

Strutture chimiche degli agenti procinetici (agonisti dei recettori 5-HT4). (A) Velusetrag, un agonista del recettore 5-HT4, aumenta significativamente il transito intestinale e del colon. (B) La Prucalopride, un derivato diidro-benzofurancarbossammide di prima classe, è un agonista altamente selettivo del recettore 5-HT4. (C) Tegaserod, il primo agonista del recettore 5-HT4 per il trattamento IBS-C a breve termine nelle donne. (D) Naronapride, un agonista del recettore 5-HT4 altamente selettivo, accelera significativamente il transito globale del colon.

Un trattamento non farmacologico alternativo alla chirurgia, recentemente proposto per la terapia della gastroparesi, è rappresentato dalla gastrostimolazione elettrica (GES) a mezzo di elettrodi posizionati sulla parete muscolare dello stomaco, i cui risultati appaiono molto incoraggianti. La GES migliora nausea, vomito, qualità della vita e stato nutrizionale nei pazienti con gastroparesi refrattaria.

La gastroparesi può causare diverse complicazioni, per esempio:

  • Perdita di peso e malnutrizione. La gastroparesi può rendere difficile assorbire e digerire in modo corretto le sostanze nutrienti.
  • Crescita eccessiva di batteri nello stomaco. Il residuo alimentare che rimane nello stomaco può iniziare a fermentare e a rompere l’equilibrio locale tra batteri buoni (microbiota) e cattivi.
  • Frazioni di cibo non digerito che formano masse solide (bezoari) e rimangono nello stomaco. I bezoari possono causare nausea e vomito e possono anche essere pericolosi.
  • Fluttuazioni della glicemia. La gastroparesi anche se non causa il diabete, può determinare ed essere suscettibile alle variazioni nei livelli di zucchero nel sangue.
Alterazioni del microbiota intestinale, specie se marcate, oltre a causare disturbi gastrointestinali come gonfiore addominale da fenomeni fermentativi, può portare a disturbi di natura psicologica i quali possono peggiorare in forma di risposta somatica la dilatazione addominale.

Un altro dato che dimostra la reale infondatezza del mito dell’ipertrofia/iperplasia gastrointestinale è rappresentato anche dalla piuttosto semplice reversibilità della condizione, un fattore che molte persone che predicano questo mito sembra non prendere in considerazione nonostante ci siano stati molti Bodybuilder professionisti di successo che hanno sfoggiato una prominente dilatazione addominale sul palco per poi tornare successivamente con linee decisamente più armoniose. I loro organi si sono improvvisamente rimpiccioliti e riorganizzati? Con tutta probabilità, la risposta è no. Il loro addome non sporgeva perchè le viscere lo spingevano dall’interno verso l’esterno, era semplicemente una conseguenza che rispecchia una salute intestinale compromessa (che causava gonfiore) e distensione da gastroparesi.

Nota: anche condizioni di forte ansia possono peggiorare o causare una sensibile dilatazione addominale durante la Peak Week e il giorno del contest. Il controllo dello stress è essenziale per evitare che ciò si presenti.

Ben Pakulski è un ottimo esempio da utilizzare per sfatare la teoria della crescita intestinale attribuita alla condizione del “GH Gut”. Per questo atleta è stato sufficiente abbandonare l’obbiettivo di un aumento drastico dell’ipertrofia ed è stato in grado di tenere sotto controllo la sua salute intestinale, risolvendo completamente il suo precedentemente mostrato “GH Gut”. Se i suoi organi fossero davvero cresciuti, non sarebbe stato in grado di liberarsene così facilmente e rapidamente.

Ben Pakulski “Reverse GH Gut”

Ben Pakulski ha evidentemente perso un po’ di massa muscolare tra i suoi spettacoli precedenti, durante i quali mostrava una marcata dilatazione addominale, e i suoi spettacoli più recenti nei quali aveva una fantastica posa in vacuum e nessun problema di dilatazione, e questo può essere attribuito esclusivamente alla sua decisione di non perseguire più volumi muscolari enormi mangiando un monte calorico estremamente alto e abusando di GH e/o Insulina. Questo è quello che stava facendo in precedenza quando aveva orribili problemi di dilatazione addominale, mentre cercava di rimanere competitivo con i colleghi “freak”.

Roelly Winklaar è un altro ottimo esempio di bodybuilder di alto livello che ha risolto la sua condizione di “GH Gut” ed è stato in grado di continuare a fare progressi. Può essere attribuito al suo uso di un bustino? Decisamente no. La mia ipotesi è che abbia più a che fare con i cambiamenti nella dieta e nella supplementazione farmacologica. Se date un’occhiata ai vecchi spettacoli di Roelly, potrete vedere chiaramente che era uno dei peggiori casi di “GH Gut”. Ma, ciò nonostante, ora può quasi riuscire a fare il vacuum sul palco.

Roelly Winklaar “Reverse GH Gut” (da sinistra a destra: forma presentata nel 2015 e nel 2018).

E’ corretto specificare che un bodybuilder può letteralmente passare dall’avere la possibilità di esibire un ottimo vacuum all’avere una estreme dilatazione addominale / GH Gut durante la notte semplicemente consumando quantità eccessive di carboidrati, con conseguente effetto fermentativo il quale è legato ad una compromissione della salute intestinale prima di salire sul palco, senza contare l’effetto dell’iperglicemia sulla gastroparesi prima esposto. Questo è il motivo per cui si vedono bodybuilder presentarsi sul palco con un enorme dilatazione addominale, e poi una settimana dopo presentarsi in un altro contest con il problema completamente risolto.

Ci sono molti altri casi di “GH Gut” nel mondo del Bodybuilding, ma quello di Phil Heath ha attirato più attenzione di tutti a causa delle sue vittorie all’Olympia che molti pensavano di non aver meritato.

Non credo che l’ernia di Phil Heath sia stata la causa dei suoi problemi di dilatazione addominale. Probabilmente l’ernia ha giocato un ruolo sul suo controllo addominale, ma resta il fatto che il suo addome è dilatato da alcuni anni e credo che la radice del problema sia la salute intestinale compromessa e metabolica. Credo anche che Phil Heath stia mostrando i primi segni di insulino-resistenza cronica, chiamata anche “palumboismo”.

Phil Heath al Mr. Olympia nel 2012 (a sinistra) e nel 2018 (a destra).

Se confrontate Phil Heath nel 2012 con Phil Heath nel 2018, l’unica differenza evidente è il suo addome. Il risultato di ciò è con molta probabilità l’insieme dell’abuso di GH e/o Insulina e il consumo eccessivo di cibo per raggiungere maggiori dimensioni muscolari per rimanere in cima alla competizione, o per lo meno questa è l’ipotesi che considero più probabile.

Phil Heath nel 2018 e nel 2020.

Conclusioni sul problema:

Da quanto detto fino a questo punto, sappiamo che la condizione denominata “GH Gut” non è legata ad una massiva crescita viscerale data dagli aumenti di IGF-1, e non è nemmeno causata da un drastico accumulo di grasso viscerale. Sappiamo infatti che la condizione è legata ad alterazioni della salute intestinale e da uno stato di gastroparesi legata al peggioramento del IR correlata ad iperalimentazione e abuso di GH e/o Insulina.

Il GH, l’MK-677, IGF-1 e suo varianti non causano di per se la condizione detta “GH Gut”, ma possono contribuire al suo instaurarsi se usate in cronico e, soprattutto, in concomitanza di regimi alimentari ipercalorici.

La prevenzione del “GH Gut” si basa, quindi, su una alimentazione ben calibrata e non estremamente elevata in carboidrati (specie nei periodi di refeed pre-contest), nell’evitamento dell’abuso di GH e/o Insulina e il controllo della glicemia ematica e dello stato del IR tramite rapporto glicemia basale:Insulina basale (a digiuno) e, in aggiunta, anche un test della tolleranza al glucosio con curva insulinica.

La conoscenza di questi fattori dovrebbe essere sufficiente a far desistere coloro i quali, pur non potendo raggiungere dimensioni da “freak”, per esempio, si ostinano a voler abusare pesantemente della farmacologia pensando che essa sia “la chiave”… Per tutti coloro che soffrono già di questa condizione, possono usufruire di questo articolo come input per uscirne e tornare a preparazioni generalmente più salubri ed esteticamente considerabili affini alla cultura fisica.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3372868/?fbclid=IwAR2T2Tv6ah5KM8jdzhncb1syjY8gbbike0ycQwnorGoboZsdyKCZpVGVUqk
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6299450/
  3. https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/gastroparesis
  4.  Lee AA, Hasler WL – Diabetes and the StomachCurr Treat Options Gastroenterol. 2017 Dec;15(4):441-459
  5. Vanormelingen C, Tack J, Andrews CN – Diabetic gastroparesisBr Med Bull 2013;105:213-30
  6. Aljarallah BM – Management of diabetic gastroparesisSaudi J Gastroenterol 2011 Mar-Apr;17(2):97-104
  7. Krishnasamy S, Abell TL – Diabetic Gastroparesis: Principles and Current Trends in Management. Diabetes Ther. 2018 Jun 22. doi: 10.1007/s13300-018-0454-9.

BPC-157

Introduzione alla molecola:

BPC-157 è il termine usato per riferirsi a un pentadecapeptide, una proteina composta da una catena di 15 amminoacidi. BPC è l’acronimo di “Body Protection Compounds” e si riferisce a “peptidi comprendenti 8-15 residui di amminoacidi con un peso molecolare di 900-1.600 dalton” secondo il brevetto per il BPC-157[1], sebbene un altro studio affermi che BPC si riferisce a una proteina gastroprotettiva utilizzata per isolare il BPC-157.[2] Questa particolare sequenza non condivide l’omologia con altri peptidi gastrici noti,[2] con almeno uno studio che rileva che questa sequenza non è stata registrata nel database Protein BLAST (a partire dal 2016[3]). Ci sono alcuni studi nei quali questo peptide è indicato anche come PL 14736, PL-10,[4] e Bepecin[3]. In questo articolo si utilizzerà esclusivamente l’acronimo BPC-157.

Struttura molecolare del BPC-157

Il BPC-157 è liberamente solubile in acqua con un valore pH normale.[5] La sequenza del pentadecapeptide è Gly-Glu-Pro-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Ala-Asp-Asp-Ala-Gly-Leu-Val[5] e si dice che sia abbastanza stabile rispetto ad altri peptidi non degradandosi nell’acido dello stomaco (ex vivo) per almeno 24 ore.[2][6] È stato dimostrato che è moderatamente stabile nel plasma ex vivo, con il 36% del peptide intatto che permane dopo 60 minuti.[3]

Caratteristiche farmacodinamiche del BPC-157:

Quando i ricercatori hanno testato il BPC-157 in un test CAM (embrione di pulcino), sembrava essere in grado di aumentare il processo di angiogenesi (produzione di vasi sanguigni) del 129 +/- 7% e del 152 +/- 14% se somministrato a dosi di 0,01 μg e 0,1 μg, rispettivamente. Questo effetto è stato successivamente confermato negli HUVEC, dove concentrazioni di 0,1 μg/mL e 1 μg/mL hanno aumentato la formazione di vasi sanguinei perfetti del 119+/-9% e del 147 +/- 7% nelle 24 ore di incubazione (con 1 μg/ ml essendo determinata essere la concentrazione ottimale in HUVEC).[7] Questa osservazione è stata confermata anche nei ratti con danni agli arti. Dopo una settimana di trattamento con BPC-157, sembravano esserci più vasi sanguigni nell’arto danneggiato rispetto al controllo.[7]

Angiogenesi:
processo multifasico che genera nuovi vasi sanguigni dal pre-esistente letto vascolare.

Un aumento dell’espressione di VEGFR2 è stato notato nei ratti con un arto ferito a cui era stato somministrato BPC-157 rispetto al controllo, che si pensava fosse alla base dell’aumento della produzione di vasi sanguigni. Quando sono stati ulteriormente testati, i ricercatori hanno scoperto che il VEGF-A è completamente inalterato alla concentrazione di 1μg/mL, mentre il VEGFR2 è aumentato in modo dipendente dal tempo di esposizione all’interno della cellula e quindi ha proceduto all’attivazione della via VEGFR2-Akt-eNOS (una via importante all’angiogenesi).[7] Quando è stato introdotto il Dynasore, un inibitore del VEGFR2,[8], l’intera via non è stata più attivata e la formazione del vaso sanguineo non si è più verificata in vitro.[7]

È stato anche scoperto che il BPC-157 stimola l’mRNA del fattore di crescita EGR-1 nelle cellule intestinali (Caco-2) a 10-100μM, con la massima efficacia a 50μM. Anche una proteina correlata, l’mRNA NAB2, è stata aumentata poco dopo. Entrambi questi effetti sono paralleli agli effetti del PDGF-BB (un fattore di crescita endogeno) sebbene richiedano concentrazioni molto più elevate. Anche il contenuto di proteine EGF-1 sembrava essere aumentato.[4]

Quando incubato nel plasma ex vivo, sembra che una grande quantità del peptide rilevato venga registrata come ‘metaboliti’ (79+/-2%) del composto originario entro 60 minuti, anche se poi sembra stabilizzarsi, con il rimanente peptide intatto che permane fino a 240 minuti.[3]

È stato menzionato indirettamente dall’autore di molti studi che con il BPC-157 non è stato trovato alcun legame noto con i recettori della dopamina, sebbene non sia stata fornita alcuna citazione per questa particolare affermazione.[9] Quando somministrato a 10ng/kg o 10μg/kg, il BPC-157 somministrato contemporaneamente all’anfetamina ha mostrato che solo la dose più elevata era in grado di attenuare alcuni effetti osservabili dell’anfetamina (comportamenti dei ratti come annusare, leccare e rosicchiare). Anche la somministrazione del BPC-157 un’ora dopo l’anfetamina ha mostrato alcuni benefici.[2] Quando ai ratti è stato precedentemente somministrato Aloperidolo (che rende i ratti successivamente più sensibili agli effetti dell’anfetamina[10]), la co-somministrazione di BPC-157 sembrava mitigare la prevista sensibilità indotta dall’Aloperidolo.[2] Questo effetto apparentemente antagonista può anche applicarsi cronicamente, il che significa che una singola dose di BPC-157 (10μg/kg IP; 10ng/kg inefficace) somministrata prima della somministrazione cronica di anfetamine sembrava attenuare gli effetti comportamentali dell’anfetamina nei ratti durante il periodo di osservazione.[11]

Aloperidolo

Il BPC-157 è stato studiato per il suo coinvolgimento nel sistema serotoninergico dovuto alla sua influenza nella salute dell’intestino, ed i ricercatori suggeriscono un possibile asse cervello-intestino a monte degli effetti del BPC-157 in entrambe queste aree.[12] Per quanto riguarda una connessione tra il cervello e l’intestino, la Serotonina è un probabile giocatore a causa della sua alta prevalenza nell’organo.[13]

I ricercatori hanno scoperto che i ratti trattati con 10μg/kg (iniezione sottocutanea) di BPC-157 sperimentano acutamente un aumento della sintesi della Serotonina dopo 40 minuti in diverse regioni del cervello, tra cui la substantia nigra reticulata e il nucleo olfattivo anteriore mediale, mentre contemporaneamente sperimentano una diminuzione nell’Ipotalamo, nell’Ippocampo (ventrale e dorsale), e nel talamo (dorsale ma non ventrale).[14] Quando questa dose veniva somministrata per una settimana, persisteva l’aumento della sintesi di Serotonina nella substantia nigra (che si verificava sia nella reticulata che nella compacta) mentre le diminuzioni della sintesi di Serotonina osservate con una singola dose non persistevano più.[14]

Asse Cervello-Intestino

Il BPC-157 sembra avere effetti protettivi sul tessuto cerebrale quando somministrato ai ratti (sia somministrato tramite l’acqua da bere che attraverso le iniezioni) insieme alla tossina Cuprizone, riducendo la quantità di cellule danneggiate in numerose regioni del cervello, compreso l’Ippocampo.[15] Il Cuprizone[15] è una tossina utilizzata per simulare i danni osservati nella sclerosi multipla[16] e potenzialmente nella schizofrenia.[17]

L’ingestione orale di BPC-157 a una quantità stimata di 10 μg/kg (0,16 μg/mL in acqua) è stata altrettanto efficace delle iniezioni di 10ng/kg e 10μg/kg[15], sebbene sia noto che il Cuprizone è una tossina che può indurre danno neuronale (in particolare demielinizzazione) senza necessariamente raggiungere il cervello.[18]

Cuprizone

Nelle femmine di ratto sottoposte a test di nuoto forzato (test di Porsolt), il BPC-157 (somministrazione intraperitoneale) alle dosi sia di 10ng/kg che di 10μg/kg sembra funzionare in misura statisticamente uguale ai controlli attivi sia del Imipramina (15 mg e 30 mg) che della Nialamide (30 mg e 40 mg), e hanno tutti superato il gruppo di controllo.[5] Il BPC-157 è apparso anche efficace nell’assistere questi ratti in un modello di stress cronico imprevedibile simile a 30mg di Imipramina.[5]

A concentrazioni di 2μg/mL nei fibroblasti tendinei che sono stati poi espiantati, le cellule trattate con il BPC-157 sembravano crescere più velocemente dei fibroblasti non trattati con BPC-157 entro due giorni, raggiungendo una quantità significativamente maggiore dopo una settimana. Questo effetto è stato associato sia ad una maggiore resistenza ossidativa al perossido di idrogeno che ad un aumento dipendente dalla concentrazione delle proteine FAK e Paxillina non osservate nel gruppo di controllo.[19] Anche la formazione di F-actina, importante per il processo di diffusione dei fibroblasti tendinei,[20] sembra essere notevolmente aumentata con il BPC-157 rispetto al controllo[19] ed è correlata alle azioni delle suddette proteine (FAK e Paxillina).[ 21] Questo studio ha anche scoperto che i fibroblasti tendinei ex vivo in isolamento non erano influenzati dal BPC-157, solo quelli espiantati nei ratti,[19] un effetto notato anche altrove quando i Tendociti coltivati non erano influenzati dal solo BPC-157.[22] Tuttavia, l’effetto inibitorio della crescita del 4-idrossinonenale (HNE) è stato negato dalla presenza del BPC-157 in queste cellule.[22]

Paxillina

I ricercatori hanno osservato benefici quando il BPC-157 veniva messo su una spugna durante l’intervento chirurgico, dove sembrava migliorare il tasso di riformazione del collagene, inizialmente superando il fattore di crescita delle piastrine dopo quattro giorni, ma alla fine risultando equipotente dopo otto giorni[4]. Sono stati osservati benefici nei ratti sottoposti a iniezioni intraperitoneali dopo una lesione del tallone d’Achille, dove il tasso di guarigione della lesione è stato confermato visivamente con dimensioni e profondità del taglio inferiori.[22]

È stato riscontrato che gli effetti protettivi del BPC-157 sulle ulcere vengono prevenuti nei ratti attraverso la somministrazione concomitante di Aloperidolo (antagonista dei recettori alfa-1A e dopaminergico), Fentolamina (antagonista alfa adrenergico, non selettivo) e Clonidina (antagonista alfa-2A adrenergico, simile all’Agmatina) ma non è stato influenzato dalla Prazosina, dal Domperidone o dalla Yohimbina.[23]

Il BPC-157 ha mostrato effetti protettivi contro vari agenti che inducono ulcere gastriche, come la Ciclofosfamide[24] e l’Aloperidolo.[25]

Quando si tratta di infiammazione, il BPC-157 ha mostrato benefici nei ratti contro le tossine Acido Trinitrobenzensolfonico (TNBS)[6] e Cisteamina,[26][27][15] dove sono stati ridotti sia i biomarker dell’infiammazione che i marker visivi di danno quando il BPC-157 è stato somministrato insieme alle tossine. Il BPC-157 non è unico in questo senso d’azione, poiché altri composti attivi controllati come la Ranitidina e l’Omeprazolo hanno mostrato efficacia nello stesso modello di infiammazione intestinale,[27] sebbene sia stato menzionato in una review degli autori[28] che il BPC-157 può essere più pratico a causa dei comprovati benefici in altre complicanze della malattia intestinale: guarigione dell’anastomosi, sindrome dell’intestino corto e fistole.

Omeprazolo

Un’anastomosi è una connessione tra due cose che normalmente non sono collegate, con una fistola che è un tipo anormale comunemente osservato durante le malattie intestinali. Numerosi studi hanno dimostrato che le iniezioni di BPC-157 nei ratti hanno proprietà riparatrici sull’anastomosi in numerose regioni del corpo, comprese quelle aortiche[29] ed esofagogastriche.[30] Negli studi che hanno valutato l’intestino, sono stati dimostrati benefici per le fistole colo-vescicali,[31] retto-vaginali,[32] colon-colon,[15] e ileoileali[33]. Questo particolare beneficio può essere correlato alla segnalazione dell’Ossido Nitrico (potenzialmente la via VEGFR2-Akt-eNOS influenzata dal BPC-157[7]) poiché L-NAME, un inibitore della sintasi dell’Ossido Nitrico, peggiora la guarigione dell’anastomosi che viene migliorato dal BPC-157.[30]

Ossido Nitrico

Anche gli studi che valutano il BPC-157 in modelli sperimentali di sindrome dell’intestino corto riportano benefici, con iniezioni di BPC-157 che migliorano questo stato[34][35] anche quando lo stato è peggiorato con l’aggiunta di L-NAME e Diclofenac.[35]

In particolare, è stato riscontrato un beneficio per la guarigione dell’anastomosi (esofagogastrica) nei ratti trattati con BPC-157 nell’acqua di abbeveramento (circa 10ng/kg o 10 μg/kg al giorno) senza iniezione, senza differenze significative nell’efficacia tra le due dosi ed efficacia statisticamente simile alle iniezioni di 10ng/kg e 10μg/kg.[30]

Uno studio sui ratti che utilizzava la tossina MPTP (che induce danni simili a quelli osservati nel morbo di Parkinson nei roditori), la somministrazione di BPC-157 per via intraperitoneale sembrava mitigare alcuni dei danni causati dall’MPTP.[36]

Nei roditori a cui è stato somministrato Cuprizone (per indurre danni simili a quelli osservati nella sclerosi multipla[16]) quelli a cui è stato somministrato il BPC-157 insieme al Cuprizone (0,16 ng/mL o 0,16 μg/mL in acqua potabile per quattro giorni o 10ng/kg o 10μg/kg per via intragastrica nell’ultimo giorno) sembravano mostrare danni cerebrali e anomalie cliniche significativamente inferiori dal Cuprizone rispetto ai ratti di controllo a cui non era stato somministrato il BPC-157.[15]

Conclusioni:

Come abbiamo visto, i ricercatori hanno condotto numerosi studi sui roditori utilizzando il BPC-157 il quale ha mostrato di avere effetti protettivi che si estendono oltre lo stomaco e il tratto intestinale. È stato dimostrato che il BPC-157 favorisce la guarigione delle ulcere nello stomaco, dei danni intestinali come fistole e disturbi infiammatori, la guarigione di ossa e articolazioni e i tassi di crescita e danni agli organi. Ha anche alcune influenze sul cervello.

I ricercatori hanno osservato effetti protettivi marcati quando il BPC-157 viene somministrato ai ratti insieme a una tossina utilizzata nella ricerca o a una procedura chirurgica dannosa. Sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire se il BPC-157 ha molteplici meccanismi d’azione, ma la ricerca attuale suggerisce che questo pentadecapeptide influenza diversi fattori di crescita solitamente coinvolti nell’angiogenesi (la produzione di vasi sanguigni) e altri fattori coinvolti nella rigenerazione a seguito di un danno.

Il BPC-157 è sicuramente promettente, ma sono necessari studi sull’uomo per dimostrare che questi benefici si estendono oltre gli animali da ricerca. La maggior parte degli studi sul BPC-157 sono condotti su ratti sottoposti a iniezioni del supplemento. Nonostante il BPC-157 sia un peptide temporalmente stabile a livello gastrico, i peptidi sono un gruppo di composti che normalmente sono scarsamente assorbiti dopo l’integrazione orale, specie in forme oltre la tripeptide, quindi i ricercatori usano prevalentemente le iniezioni negli studi sui roditori. Inoltre, non ci sono prove d’efficacia accademicamente documentata del BPC-157 sugli esseri umani e la maggior parte della ricerca è stata condotta da un singolo gruppo di ricerca. A causa della sua natura sintetica, potrebbero esserci problemi legali associati alla vendita di questo composto in alcune regioni e potrebbe essere vietato da alcune organizzazioni sportive.

Tornando sulla questione dell’assunzione orale del BPC-157, vorrei ricordare che la stabilità gastrica non si traduce in un assorbimento intestinale di una catena composta da 15 amminoacidi. La Pepsina dello stomaco e le proteasi pancreatiche scompongono tutte le proteine/peptidi in amminoacidi, dipeptidi e tripeptidi, i quali vengono assorbiti a livello intestinale attraverso specifici trasportatori. Quindi, l’assunzione orale può portare benefici a livello gastrointestinale e, per connessione cerebrale attraverso il sistema nervoso enterico, benefici a livello mentale. Le proprietà (supposte anche nell’uomo) a livello delle articolazioni e tendini sono ben poco probabili con l’assunzione orale mentre sono una potenziale risultante dal trattamento per iniezione.

Digestione proteica

“Io ho usato la forma orale e ho recuperato più velocemente da una infiammazione alla spalla!” Si, sei proprio sicuro che sia dovuto alla supplementazione con il BPC-157? Oppure è la conseguenza di una combinazione di effetti sul recupero dati dai PEDs che stai utilizzando e il miglioramento dello stato psicologico consequenziale all’impatto a livello intestinale del peptide in questione? Prima di “gridare al miracolo” assicuratevi che lo sia…

Detto ciò, la dose orale più vicina possibile alla logica di trasposizione tra test su roditori ed esseri umani si basa su studi sui ratti in cui tale metodo di somministrazione ha mostrato benefici, poiché la maggior parte degli studi, come già detto, somministra il supplemento tramite iniezione. Si stima che la dose orale efficace nei ratti, 10μg/kg, sia equivalente nell’uomo a 1,6μg/kg, ovvero:

  • 96mcg per una persona di 60Kg;
  • 112mcg per una persona di 70Kg;
  • 128mcg per una persona di 80Kg.

Attualmente, per ovvie ragioni, non ci sono studi di farmacocinetica umana per valutare le differenze di specie.

I dosaggi per la forma iniettabile si attestano tra i 200 ed i 300mcg/die per via sottocutanea o intramuscolare (non direttamente nell’articolazione) per un periodo di tempo variabile tra le 2 e le 4 settimane.

Sebbene il peptide BPC-157 non sia attualmente incluso nell’elenco delle sostanze vietate dell’Agenzia Mondiale Antidoping (WADA), è importante che gli atleti sappiano che questa sostanza non è approvata per l’uso clinico umano. È stato sviluppato e pubblicato un test antidoping per la rilevazione del BPC-157 nelle urine.  Nonostante la WADA abbia chiarito che al momento il BPC-157 non è una sostanza proibita, questo potrebbe cambiare in futuro se si determinasse di soddisfare almeno due dei tre criteri di inclusione per l’elenco delle sostanze vietate dalla WADA.

Poiché il BPC-157 non è stato ampiamente studiato negli esseri umani, nessuno sa se esiste una dose sicura o se esiste un metodo per utilizzare questo composto con un buon grado di sicurezza per trattare condizioni mediche specifiche.

Dai dati empirici provenienti dagli utilizzatori “off-label” sono emersi effetti avversi quali dolore e arrossamento nel sito di iniezione, così come con qualsiasi iniezione, mal di testa, vertigini e nausea.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. Bpc peptide salts with organo-protective activity, the process for their preparation and their use in therapy.
  2.  Jelovac N, et al. A novel pentadecapeptide, BPC 157, blocks the stereotypy produced acutely by amphetamine and the development of haloperidol-induced supersensitivity to amphetamineBiol Psychiatry. (1998)
  3. Cox HD, Miller GD, Eichner D. Detection and in vitro metabolism of the confiscated peptides BPC 157 and MGF R23HDrug Test Anal. (2016)
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“Bulk High Fat”: analisi ed ipotesi su un regime alimentare “alternativo”.

Introduzione

Se si domandasse al bodybuilder nella media quale sia l’oggetto di maggiore interesse nella sua programmazione per il “Bulk” quasi sicuramente, dopo aver detto “raggiungere la massima ipertrofia”, direbbe “ridurre al minimo l’aumento della massa grassa”. Ed è più che logico visto che l’atleta con un minimo di senso logico sa che un peggioramento marcato della “bf” in una fase ipercalorica si tradurrà mediamente in un tempo generalmente più lungo in ipocalorica con restrizioni caloriche (o output calorici) più elevate ed un rischio relativamente aumentato di veder persa più massa contrattile o, peggio ancora, il dover calcare con i PEDs per rientrare nei tempi della preparazione al contest (o a qualsiasi evento dove il soggetto vuole essere nella sua “Top Condition”).

Tralasciando la pratica della “Break Diet”, altamente funzionale se gestita correttamente, esiste una strategia alimentare piuttosto datata ma, complici anche “neo-trafilettari” impomatati, riemersa recentemente, ovvero seguire un regime alimentare “High Fat” nel periodo di “Bulk”.

Siamo soliti collegare le diete “Low Carbs” e “High Fat” nel periodo di restrizione calorica, sapendo benissimo che il vantaggio assoluto esiste solo e soltanto con pratiche supplementative mirate (PEDs), parlando sempre di atleti e non di soggetti in sovrappeso o obesi che inizialmente giovano nel seguire una dieta Chetogenica o iperproteica in quanto a compliance insulino-resistenza correlata. Ma in ipercalorica? Possiamo veramente aspettarci una qualità migliore in quanto aumento della massa muscolare ed il peso guadagnato rispetto ad una dieta con prevalenza glucidica?

Con questo articolo cercherò di dare una risposta la più oggettiva possibile avvalendomi della conoscenza scientifica in nostro possesso che riguarda il metabolismo lipidico, l’impatto dei lipidi sulla massa muscolo-scheletrica, sulle prestazioni e i raffronti con il metabolismo glucidico partendo però dalla storia pratica della metodica alimentare qui trattata…

Back to the Future: Mauro Di Pasquale e la sua “Soluzione Anabolica”

Chi è che non ricorda Mauro Di Pasquale e il suo (a detta dell’autore) “Santo Graal” delle diete, “La Dieta Metabolica”? E la sua versione per i Bodybuilder ” La Soluzione Anabolica”? Immagino che molti di voi conosceranno entrambi i libri e i concetti viziati da bias in essi contenuti.

Visto l’argomento partirò proprio da qui…

Per chi non lo sapesse, Mauro G. Di Pasquale è un Powerlifter campione del mondo, autore di articoli sul bodybuilding e opinionista. Di Pasquale è stato assistente professore all’Università di Toronto dal 1988 al 1998. Ha tenuto conferenze e fatto ricerche sulle prestazioni atletiche, sugli integratori alimentari e sull’uso di farmaci nello sport. Ha conseguito una laurea con lode in scienze biologiche, specializzandosi in biochimica molecolare (1968) e ha una laurea in medicina (1971) – entrambe presso l’Università di Toronto. Di Pasquale è certificato come Medical Review Officer (MRO) dal Medical Review Officer Certification Council (MROCC). Era il MRO per la National Association for Stock Car Auto Racing (NASCAR). Dal 1997 al 1999 Di Pasquale si è occupato di redazione, ricerca e sviluppo di prodotti per le Scienze Sperimentali e Applicate (EAS). Come autore di bodybuilding, Di Pasquale ha scritto migliaia di articoli per molte grandi riviste di bodybuilding e fitness come Muscle & Fitness e Iron Man;[1-4] I suoi articoli e libri sono stati tradotti in lingua italiana e pubblicati in Italia da Sandro Ciccarelli per la rivista Olympian’s News.

Di Pasquale divenne anche un oppositore all’uso del doping pubblicizzando i suoi regimi alimentari e integrativi come “sostitutivi salutari” dei farmaci per il miglioramento delle prestazioni.

Da destra: Mauro di Pasquale insieme al bodybuilder professionista Eddie Robinson.

Nonostante la titolatura sopra esposta, Di Pasquale divulgò alcune teorie decisamente opinabili abbracciando la filosofia delle diete “Low Carb” come soluzione universale per perdere grasso e aumentare la massa muscolare. Egli rappresenta una sorta di “paladino” per la fazione dei sostenitori della così detta “ipotesi dell’Insulina”, tra l’altro smentita scientificamente, la quale ipotizza che non sia l’eccesso energetico (calorie) a causare l’aumento di peso/grasso ma i Carboidrati ed il loro stimolo sull’Insulina. Peccato però che la termodinamica ci dimostri il contrario, ovvero che è l’eccesso energetico ha causare una conservazione dello stesso e non il semplice stimolo ormonale (sul quale, tra l’altro, ci sarebbe molto da dire). Oltretutto, alcune fonti proteiche (vedi prodotti lattiero caseari) hanno un impatto insulinico maggiore del pane bianco, sebbene questo venga regolato da una concomitante risposta del Glucagone. Comunque sia, di quest’ultimo punto, il Di Pasquale sembra non curarsene più di tanto, similmente a quanto fa della risposta insulinica data dalla coingestione di grassi e proteine preoccupandosi del carico glucidico da ciclicizzare (cosa, quest’ultima, condivisibile ma da contestualizzare).

Ma arriviamo al dunque sul suo approccio “High Fat” in Bulk…

Nel 1995 pubblica il libro “The Anabolic Diet“, pubblicato poi in Italia con il nome di “La Soluzione Anabolica”.

Il libro in questione espone le vedute dell’autore, accuratamente servite per vendere il prodotto e convincere il lettore, dividendo in sei fasi la preparazione:

  1. Fase di Inizio;
  2. Fase di Massa;
  3. Fase di Forza;
  4. Fase di Definizione;
  5. Fase Pregara;
  6. Fase di Recupero.  

Tralasciando le fasi 1, 3,4,5 e 6 che, per argomento trattato nel presente articolo, non ci interessano, concentriamoci sulla “Fase di Massa“.

Dopo aver trovato la quota calorica di “mantenimento”, procedendo con i primi 12 giorni sostituendo le kcal tipicamente consumate dai Carboidrati con Grassi e Proteine riducendo significativamente i primi (es. 1g/CHO-Pro = 4Kcal; 1g Fat = 9Kcal; 400g di CHO/120g di Pro/50g di Fat = circa 30g di CHO, 220g/die di Pro e 134g/die di Grassi), si dovrebbe passare alla prima “ricarica di Carboidrati” seguita a sua volta da 5-6 giorni “High Fat” e 1 o 2 giorni “High Carbs” per 3-4 settimane.

A questo punto l’autore consiglia di permettere al peso un aumento del 15% oltre il peso ideale (es. Peso ideale = 98Kg, peso da raggiungere = 113Kg [+15%]) premurandosi di avvisare il lettore che non deve commettere l’errore di mangiare eccessivamente e vanificare il potenziale della sua strategia di farvi aumentare di massa magra con poco incremento della massa grassa…

Quindi, il bodybuilder dovrebbe seguire lo schema “High Fat” nei giorni feriali ed effettuare le “ricariche” glucidiche nel fine settimana, con un monte calorico indicativo pari a 55Kcal per Kg di peso corporeo desiderato (es. 90Kg = 4950Kcal/die). E le differenze di risposta delle vie metaboliche? Capacità di gestione delle Kcal connesse alle richieste prestative e al livello dell’atleta?… Punti non pervenuti… Per lo meno, il Di Pasquale dice che se il soggetto presenta difficoltà nell’ingestione di grossi quantitativi calorici giornalieri può far diventare il totale calorico da raggiungere un obbiettivo settimanale, abbandonando saggiamente il concetto forviante di “evento in acuto”.

Nelle indicazioni viene riportata anche la soglia del grasso corporeo da non superare. La quota riportata è del 10%… Ora, fatta eccezione per soggetti con un set point adipocitario sensibilmente basso, arrivare a pesare il 15% in più del peso ideale mantenendo una “bf” del 10% è cosa non proprio semplice, leggermente di più se parliamo di atleti “Natural”. Molto più logico sarebbe stato indicare una soglia tra il 12 ed il 15%. Ma l’autore scrive che la Fase di Massa deve essere interrotta quando si raggiunge il peso desiderato o il 10% di “bf”… Se siete agonisti dovete interromperla se arrivate al limite delle 12 settimane dalla gara.

Per quanto concerne l’obbiettivo di incremento settimanale di peso, viene indicato come “ideale” 1Kg a settimana.

Ma quanti glucidi dovrebbero essere consumati durante il/i giorno/i di “ricarica”? Di Pasquale afferma che si possono raggiungere “quantità enormi” di CHO e Kcal nel week and, anche fino a 12.000Kcal tanto il sabato quanto la domenica. Inoltre sia la quota di CHO giornaliera che il numero di giorni con rialzo glucidico possono essere aumentati in base alle risposte. E già questo punto denota una mancanza di funzionalità di base del suo piano alimentare “High Fat” per una “massa pulita” che però va oltre il concetto di “pulito” arrivando al “nodo metabolico”: il vantaggio indiscutibile del substrato glucidico per sostenere l’attività fisica in uno sport contro-resistenza che sfrutta prevalentemente un metabolismo anaerobico glicolitico.

Percentuali di ripartizione dei macronutrienti durante i giorni “High Fat” e le “ricariche di Carboidrati”. (fonte immagine “THE ANABOLIC DIET”, pag. 30 Capitolo 3).

Lascerò da parte la sfilza di integratori marca “MetabolicDiet”, che per lo più altro non sono che Creatina e Proteine in polvere, e le riduttive, ridicole e confutate chiacchiere sulla manipolazione ormonale “simil-doped”, riflettendo direttamente su quanto detto fino a questo punto.

Ora, abbiamo una dieta per il “Bulk” a tutti gli effetti “High Fat” per 3-4/5 della settimana con delle “ricariche glucidiche” di base di 1 o 2 giorni ma incrementabili a bisogno. Ricordo che questa dieta ha la bellezza di 26 anni, ed il sottoscritto, ai tempi in cui ero fortemente tentato a prestar orecchio più alla “carne ed al sangue” piuttosto che alla logica e al buon senso, la conosce e osserva i suoi effetti sugli atleti che l’hanno voluta sperimentare da circa 15 anni. Beh, posso assicurarvi che i risultati con questo tipo di alimentazione in “Bulk” erano apprezzabili (questo non vuol dire che erano spettacolari o che riflettevano le promesse dell’autore) principalmente in due contesti:

  • Alteti “doped” con un set point adipocitario basso e una media di 3 copiose “ricariche” a settimana;
  • Atleti “natural” con un set point adipocitario basso e una media di 3 copiose “ricariche” a settimana e un minimo di CHO giornalieri pari a 2-3g/Kg.;
  • Atleti di sesso femminile con variabili sul numero di “ricariche” e tempi di svolgimento delle medesime.

Ed i casi osservati con risultanti apprezzabili, comunque, sono pochi rispetto ad una maggioranza di individui non significativamente avvantaggiati dal protocollo.

Come potete vedere, il concetto di base della dieta crolla inesorabilmente sotto il peso di dati empirici raccolti direttamente ed indirettamente nel corso degli anni.

“Mah Gabriel! Esistono altre metodologie “High Fat” per una “massa pulita” e funzionano!” Alt, non ti agitare piccolo “troll”, perchè con il termine “High Fat” mi stai dicendo “tutto e niente”, un pò come succede quando si parla di “dieta iperproteica”.

Si possono considerare “High Fat” tutte le diete che in ipercalorica superano il 20-25% delle calorie giornaliere dai grassi! E’ ovvio che possono esistere degli abissi programmatici tra uno schema alla Di Pasquale e un altro che presenta linee di percentuali macro-caloriche nei range sopra indicati.

Prima di proseguire con esempi di schemi alimentari “High Fat” ben più logici rispetto a quanto presentato ne “La Soluzione Anabolica”, e considerare le argomentazioni a favore di questo tipo di dieta ipercalorica, vediamo come i diversi acidi grassi influenzano la massa muscolare. Passiamo a un pò di teoria per tornare successivamente alla pratica con maggiori conoscenze…

La modulazione nella massa e funzione del muscolo-scheletrico dei lipidi

È importante iniziare il discorso sottolineando che vi sono prove crescenti che supportano un ruolo degli acidi grassi e dei loro intermedi lipidici derivati ​​nella regolazione della massa e della funzione del muscolo scheletrico. E’ mia intenzione quindi discutere le prove relative a quei percorsi che sono coinvolti nella riduzione, aumento e/o conservazione della massa muscolare scheletrica da parte dei lipidi.

L’evidenza di diversi studi suggerisce che gli acidi grassi saturi e insaturi possono agire per regolare in modo differenziale la massa e la funzione del muscolo scheletrico. Ad esempio, è stato dimostrato che l’esposizione dei miotubi C2C12 al palmitato (C16:0), l’acido grasso saturo circolante più abbondante, riduce il diametro del miotubo e sopprime la segnalazione dell’Insulina. [2] In accordo con questo, è stato riportato che la fornitura di palmitato nelle cellule muscolari induce l’espressione di geni pro-atrofici come atrogin-1/MAFbx, in concomitanza con una maggiore localizzazione nucleare del suo regolatore trascrizionale FoxO3. [3] Al contrario, l’applicazione di acido docosaesaenoico (DHA), un acido grasso polinsaturo omega-3 (PUFA), non ha alterato la morfologia dei miotubi quando applicato da solo ed è stato dimostrato che contromodula l’atrofia indotta dal palmitato nei miotubi C2C12. [2] Coerentemente con ciò, uno studio separato ha riportato il miglioramento della degradazione proteica indotta dal palmitato nei miotubi C2C12 dopo il co-trattamento con DHA. [3] In particolare, ciò ha coinciso con la capacità del DHA di mitigare la localizzazione nucleare potenziata di FoxO3 e l’espressione genica di atrogin-1/MAFbx in risposta alla fornitura di palmitato. [3]

In accordo con questi risultati nelle cellule muscolari di coltura, diversi studi in vivo hanno anche riportato la capacità degli acidi grassi insaturi di trasmettere risposte benefiche che agiscono per prevenire l’atrofia muscolare. Ad esempio, l’alimentazione di topi portatori dell’adenocarcinoma del colon-26, un modello animale di cachessia tumorale, con una dieta integrata con acido linoleico coniugato, ha dimostrato di preservare la massa muscolare del gastrocnemio. [4] In particolare, questo effetto protettivo ha coinciso con una riduzione dell’espressione del recettore TNF-α del muscolo scheletrico, suggerendo che i PUFA possono agire per prevenire l’atrofia muscolare, almeno in parte, riducendo le azioni cataboliche della citochina TNF-α. [4 , 5] In uno studio separato, l’integrazione alimentare con acido eicosapentaenoico (EPA; C20:5 (n-3)) ha attenuato la degradazione proteica nel muscolo gastrocnemio di topi portatori del tumore MAC16 che induce la cachessia. [6] Il trattamento con EPA è stato riportato anche per evitare riduzioni dell’artrite indotta e aumento del peso del muscolo gastrocnemio nei ratti dopo somministrazione di adiuvante di Freund, concomitante con la normalizzazione dell’espressione genica di atrogin-1 / MAFbx e MuRF1. [7] Inoltre, i criceti distrofici alimentati con una dieta arricchita in acido α-linolenico PUFA (ALA) (C18:3(n-6)) hanno mostrato miglioramenti nella morfologia e nella funzione muscolare, compreso l’ingrossamento delle miofibre . [8] In accordo con questi risultati, è stato anche dimostrato che i PUFA omega-3 e omega-6 aumentano la fosforilazione di p70S6K1 a Thr389, indicativo della sua maggiore attività, durante la differenziazione miogenica dei miociti L6. [9] Insieme, questi studi supportano l’idea che gli acidi grassi insaturi possono fornire protezione contro l’atrofia muscolare in risposta a varie condizioni patologiche e potenzialmente migliorare le condizione trofiche in soggetti sani. Inoltre, questi risultati evidenziano le risposte distinte che gli acidi grassi saturi e insaturi inducono rispettivamente per promuovere o contrastare l’atrofia muscolare e la degradazione proteica.

Un certo numero di differenti vie di segnalazione e/o intermedi sono stati implicati come potenziali mediatori della atrofia muscolare, che a loro volta possono essere regolati in risposta alla assunzione di acidi grassi (vedi Figura seguente). Ad esempio, è noto che il palmitato agisce come un potente repressore della segnalazione diretta di PKB/Akt nel muscolo scheletrico, almeno in parte attraverso la sua capacità di indurre l’accumulo di intermedi lipidici tossici come la Ceramide. [10 , 11] Infatti, tali sfingolipidi possono agire stimolando le isoforme della proteina fosfatasi 2A (PP2A) o della proteina chinasi C (PKC) atipica (PKCζ) per inibire PKB/Akt. [12] In accordo con ciò, è stato riportato che l’atrofia del miotubo C2C12 indotta da TNF-α coincide con livelli elevati di Ceramide intracellulare, [13] mentre è stato dimostrato che il blocco della sintesi di Ceramide attenua l’atrofia muscolare indotta dal TNF-α nei miotubi L6, oltre a proteggere i topi contro l’atrofia del muscolo scheletrico tumore indotto ( via impianto di carcinoma C26)  in vivo. [13] In particolare, queste risposte benefiche hanno contribuito a una maggiore sintesi proteica e a una diminuzione della proteolisi, in concomitanza con una ridotta espressione del gene atrogin-1/MAFbx tramite la funzione Foxo3 soppressa, nonché una maggiore abbondanza di mediatori chiave della sintesi proteica tra cui S6K1 e PKB/Akt. [13] Inoltre, è stato riportato che la fornitura esogena di Ceramide nelle cellule muscolari L6 riduce i livelli proteici del fattore di trascrizione miogenico miogenina attraverso l’ inibizione della fosfolipasi D, mentre l’inibizione della sintesi di Ceramide migliora l’espressione della miogenina e accelera la formazione di miotubi. [14]Uno studio di Turpin e colleghi ha anche dimostrato un aumento del contenuto di Ceramide muscolare dopo l’infusione acuta (5 h) di intralipid®, che ha coinciso con l’attivazione della segnalazione pro-apoptotica, come dimostrato dall’aumento dell’attività della caspasi-3 nel muscolo gastrocnemio. [15] Tuttavia, il ruolo della Ceramide nel promuovere questo aumento dell’apoptosi muscolare guidato dai lipidi non è stato studiato, ad esempio mediante la co-somministrazione di inibitori della sintesi della Ceramide. In alternativa, livelli elevati di Ceramide associati all’iperlipidemia possono anche agire per sopprimere la sintesi proteica inducendo l’espressione e/o l’attività di repressori chiave della segnalazione mTORC1-S6K come Regulated in Development e DNA Damage 1 (REDD1). [16 , 17]In particolare, va anche evidenziato che il ganglioside GM3 (trisialotetrahexosylganglioside), un glicosfingolipide contenente acido sialico derivato dalla Ceramide, è stato anche implicato come regolatore negativo della crescita e/o differenziazione del muscolo scheletrico, in concomitanza con la sua capacità segnalata di modificare l’azione dell’insulina alterando la funzione del recettore specifico (Recettore dell’Insulina). [18 , 19 , 20 , 21] Inoltre, è stato dimostrato che un altro lipide derivato dalla Ceramide, ceramide-1-fosfato, stimola la proliferazione dei mioblasti C2C12 attraverso un meccanismo che coinvolge l’attivazione di Akt, mTOR e ERK1/2. [22] In effetti, un ulteriore lavoro che utilizza topi carenti di GM3 sintasi, l’enzima responsabile della sintesi di GM3, potrebbe far luce sul ruolo di questo ganglioside nel controllo della massa muscolare scheletrica, ad esempio in risposta all’obesità e/o all’invecchiamento.

Riassunto delle vie che mediano l’atrofia muscolare da acidi grassi saturi. L’esposizione delle cellule muscolari ad acidi grassi saturi come il palmitato (C16:0) provoca l’accumulo intracellulare di intermedi lipidici tossici come Ceramide e Diacilglicerolo. (A) L’aumento dei livelli di Ceramide può portare all’inibizione della proteina chinasi B/Akt attraverso l’attivazione di isoforme atipiche della proteina chinasi C (ξ/λ) e/o della proteina fosfatasi 2A. Inoltre, la Ceramide agisce come precursore per la sintesi del glicosfingolipide GM3 che ha dimostrato di compromettere la funzione del recettore dell’Insulina. Inoltre, la Ceramide può anche agire per modulare l’assorbimento dei nutrienti, ad esempio reprimendo l’espressione del trasportatore amminoacidico neutro SNAT2, riducendo così l’apporto cellulare di amminoacidi. (B) È stato dimostrato che la stimolazione indotta da diacilglicerolo della protein chinasi Cθ promuove la fosforilazione della serina dell’IRS-1, con conseguente sua funzione compromessa. La risultante inibizione della protein chinasi B/Akt a sua volta può portare alla repressione della sintesi proteica attraverso la soppressione del segnale meccanicistico bersaglio della rapamicina (mTOR)/p70-S6 chinasi 1-dipendente (C), l’attivazione del forkhead box O (FoxO ) fattori di trascrizione e induzione dei loro geni atrofici bersaglio (D) e/o l’attivazione della proteolisi dipendente dalla caspasi (E). Inoltre, la stimolazione della segnalazione proinfiammatoria da parte degli acidi grassi saturi a catena lunga può portare alla sovraregolazione dei geni atrofici dipendente dal fattore nucleare kappa B (F).

Oltre agli sfingolipidi, i diacilgliceroli (DAG) sono una classe alternativa di lipidi che possono essere generati in risposta alla ingestione di acidi grassi. In particolare, l’aumento dei livelli di DAG è stato associato allo sviluppo dell’insulino-resistenza, fattore di per se limitante sul corretto ripartizionamento calorico a favore del miocita e, quindi, sulla sintesi proteica . [23] sono stati rilevati Inoltre, un aumento dei livelli di DAG muscolare dopo infusione di lipidi nei topi, con concomitante aumento della attività nel muscolo gastrocnemio della caspasi-3 .[15] Sebbene si sappia poco sul ruolo dei DAG nella regolazione della massa muscolare scheletrica, è stato riportato che l’attivazione meccanica ex-vivo della DAG chinasiζ (DGKζ), un enzima che catalizza la conversione di DAG in acido fosfatidico (PA), favorisce un aumento Segnalazione dipendente da mTOR e ipertrofia associata nel muscolo estensore lungo delle dita (EDL) di topo isolato, in concomitanza con la capacità riportata di PA di legare e attivare direttamente mTOR. [24 , 25] In accordo con ciò, è stato anche dimostrato che la sovraespressione cardiaca specifica di DGKζ migliora l’atrofia miocardica nei topi diabetici indotti da streptozotocina. [26] Pertanto, questi risultati suggeriscono che l’attivazione e/o la sovraespressione di DGKζ può fornire un mezzo per stimolare i tassi di sintesi proteica e le risposte ipertrofiche, e quindi migliorare le perdite di massa muscolare, sia riducendo i livelli cellulari di DAG e/o aumentando l’attivazione della segnalazione mTOR indotta dal PA. È importante sottolineare che il lavoro futuro potrebbe comportare lo studio dei potenziali effetti benefici della sovraespressione di DGKζ nel muscolo come mezzo per contrastare l’atrofia muscolare indotta dall’età e/o dalla dieta. Inoltre, modelli animali che mostrano livelli elevati di DAG nel muscolo scheletrico, compresi i topi che sono carenti di lipasi ormone-sensibile (HSL), [27] possono anche essere utili per chiarire il ruolo di DAG nell’atrofia del muscolo scheletrico.

Un’altra considerazione importante riguarda la possibilità che specie di DAG distinte possano avere un impatto diverso sulle vie coinvolte nella regolazione della massa muscolare, ad esempio come determinato dalla composizione dei gruppi acilici grassi che si esterificano a livello sn-1,2, sn‐ 1,3, o le posizioni sn-2,3 della base di glicerolo del DAG. [28 , 29] Infatti, è stato dimostrato che il trattamento dei miotubi L6 di ratto con palmitato porta ad aumenti significativi dei livelli cellulari di alcune specie di DAG, nonché del contenuto totale di DAG cellulare. [30] Inoltre, è stato dimostrato che il co-trattamento con l’acido grasso monoinsaturo (MUFA) palmitoleato (C16:1) sopprime selettivamente gli aumenti indotti dal palmitato nei livelli di specie DAG contenenti porzioni di acidi grassi saturi C18:0 e C20:0, in coincidenza con l’azione antinfiammatoria del MUFA. [30] Sebbene non determinati in questo studio, stereoisomeri distinti di DAG possono anche regolare in modo differenziale la segnalazione anabolica/catabolica muscolare. Per supportare questa nozione, è stato riportato che gli stereoisomeri sn-1,2 DAG (rispetto agli isomeri sn-1,3) sono più potenti nell’attivare le vie di segnalazione legate all’insulino-resistenza, inclusa l’attivazione della PKC. [31] Insieme, questi studi forniscono prove emergenti che alcune molecole/isomeri DAG possono svolgere un ruolo più importante nello sviluppo dell’atrofia muscolare, ad esempio promuovendo la resistenza all’insulina e/o aumentando la spinta proinfiammatoria. Tuttavia, sarà necessario un ulteriore lavoro per determinare quali di queste molecole di DAG, se presenti, sono responsabili delle azioni di atrofia muscolare. Nel tentativo di affrontare questo problema, studi futuri potrebbero comportare il trattamento di cellule muscolari in coltura con diverse molecole/stereoisomeri DAG al fine di determinare i loro effetti sulla miogenesi e/o sull’atrofia muscolare. In alternativa, un ulteriore lavoro può anche incorporare un’analisi lipidomica dettagliata di varie specie di DAG intramuscolari in tessuti isolati da modelli animali di atrofia muscolare, oltre a monitorare potenziali cambiamenti nella loro abbondanza a seguito di interventi noti per aumentare la massa muscolare (ad es. apporto dietetico di PUFA o aumento dell’attività fisica). Infatti, se tali studi dovessero rivelare un ruolo chiave per l’accumulo di DAG nello sviluppo dell’atrofia del muscolo scheletrico, il lavoro successivo potrebbe implicare la determinazione dell’origine di tali specie di DAG, ad esempio inibendo l’attività degli enzimi implicati nella formazione del triacilglicerolo dal DAG ( sintesi di TAG) (es. glicerolo fosfato transferasi (GPAT), acilglicerolfosfato aciltransferasi (AGPAT) e lipina), o alterando l’attività di enzimi implicati nell’idrolisi di TAG e/o DAG (es. lipasi dei trigliceridi adiposa (ATGL) o HSL). A questo fine, i lavori di Badin e collaboratori hanno riportato un’elevata abbondanza di proteine ​​ATGL nel muscolo scheletrico di individui diabetici di tipo 2 rispetto a soggetti di controllo magri, nonché una ridotta espressione di HSL muscolare in individui obesi.[32] Inoltre, gli autori dello stesso studio hanno ulteriormente dimostrato che la sovraespressione di ATGL o l’inibizione dell’attività dell’HSL nei miotubi primari umani determinava l’accumulo di DAG cellulare e una compromissione associata nella segnalazione dell’Insulina. Tuttavia, in questo studio non è stato determinato se questi cambiamenti nei livelli di DAG siano collegati all’atrofia muscolare.

Oltre a modulare la segnalazione diretta di PKB/Akt e/o mTORC1, gli acidi grassi e/oi loro lipidi derivati ​​possono ulteriormente contribuire alla perdita muscolare modulando il trasporto dei nutrienti (aminoacidi) e/o la segnalazione associata. Ad esempio, lavori svolti da diversi gruppi di ricerca hanno dimostrato la capacità della Ceramide di sottoregolare l’espressione e/o l’attività dei principali trasportatori di nutrienti, incluso il trasportatore di amminoacidi neutri SNAT2 (SLC38A2). [33 , 34] In tal modo, gli acidi grassi che agiscono attraverso tali intermedi lipidici possono agire per compromettere l’assorbimento degli aminoacidi, contribuendo così a una perdita di massa muscolare. È interessante notare che in uno studio separato, è stato dimostrato che l’incubazione di miotubi L6 di ratto con acido linoleico (C18:2) limita la sovraregolazione adattativa dell’espressione e dell’attività di SNAT2 in risposta alla carenza di aminoacidi. [35] In particolare, questa riduzione indotta da acidi grassi nell’attività di trasporto del Sistema A è stata mediata da una maggiore ubiquitinazione e degradazione proteasomica della proteina SNAT2. [35] Al contrario, in uno studio separato di Li e collaboratori, è stato riportato che l’espressione dell’mRNA dei transcettori di aminoacidi LAT1 (un trasportatore di aminoacidi di tipo L) e SNAT2 è sovra-regolata nel longissimus dorsi di suini alimentati con diete n. -6 e n-3 PUFA.[36] Quindi, è possibile che gli acidi grassi e/o i loro lipidi derivati ​​possano funzionare per modulare le strategie adattative che vengono utilizzate da tessuti come il muscolo scheletrico, al fine di massimizzare o minimizzare l’assorbimento di nutrienti durante condizioni di digiuno o privazione di nutrienti e, presumibilmente, tale meccanismo può subire alterazioni durante stati di sovra-alimentazione.

È importante sottolineare che la letteratura attuale descrive prove che suggeriscono che gli acidi grassi insaturi possono agire per contrastare i mediatori pro-atrofici, compresi quelli attivati ​​in seguito all’esposizione agli acidi grassi saturi. Ad esempio, è stato riportato che MUFA e PUFA prevengono le riduzioni indotte dal palmitato della sensibilità all’Insulina e veicolano effetti antinfiammatori nelle cellule del muscolo scheletrico. [30 , 37, 38] In effetti, la regolazione trascrizionale dipendente da NF-kB è stata implicata nel promuovere l’atrofia muscolare da disuso nel muscolo soleo di ratto aumentando l’attivazione mediata da FoxO del promotore MuRF1. [39] Inoltre, uno studio recente ha dimostrato che la diminuzione del segnale anabolico nel muscolo scheletrico di topi anziani coincideva con l’accumulo di Ceramide intramuscolare e DAG, nonché con una maggiore abbondanza di mRNA di TNF-α. [40] È interessante notare che la somministrazione di olio di pesce ai suinetti in fase di svezzamento, che ha portato all’arricchimento di EPA, DHA e contenuto totale di PUFA omega-3 all’interno del muscolo gastrocnemio, ha coinciso con una riduzione dei livelli di TNF-α muscolare e una ridotta espressione del recettore Toll-like 4 (TLR4), un recettore bersaglio per gli acidi grassi saturi che stimola la segnalazione proinfiammatoria in risposta alla sua attivazione. [41] In particolare, è stato riportato che la stimolazione del TLR4 da parte del suo ligando lipopolisaccaride induce il catabolismo muscolare nei miotubi C2C12 attraverso l’attivazione delle vie ubiquitina-proteasoma e autofagia-lisosoma. [42] Inoltre, è stato dimostrato che il trattamento con DHA in cellule muscolari umane co-coltivate con macrofagi attenua il contenuto proteico indotto dai macrofagi di Fn14, un modulatore positivo dell’espressione di MuRF-1. [43 , 44] Pertanto, sulla base di questi risultati, è concepibile che le azioni antinfiammatorie riportate degli acidi grassi insaturi nelle cellule muscolari scheletriche possano contribuire, almeno in parte, alla loro capacità di preservare la massa e/o la funzione muscolare.

In particolare, queste azioni protettive possono essere collegate a miglioramenti della funzione mitocondriale, la cui compromissione è stata suggerita dal tipo di dieta e/o all’atrofia muscolare indotta dall’età. [45 , 46] Ad esempio, un recente studio di Roseno e colleghi ha riportato che una dieta ricca di grassi a breve termine (3 settimane) ha aumentato l’atrofia muscolare da denervazione nei topi inducendo la degradazione proteica nel soleo ricco di mitocondri, ma non nel muscolo EDL glicolitico. In particolare, la denervazione di 14 giorni ha indotto una perdita del contenuto proteico mitocondriale nel soleo ma non nell’EDL, indipendentemente dalla dieta. Pertanto, questi risultati suggeriscono che la perdita di mitocondri indotta dalla denervazione e la compromissione della funzione mitocondriale indotta da una dieta ricca di grassi possono combinarsi per promuovere l’atrofia del muscolo scheletrico. Al contrario, uno studio indipendente di Tardif e collaboratori ha dimostrato che i ratti anziani alimentati con una dieta arricchita di oleati mostrano notevoli miglioramenti nella sensibilità all’insulina e un aumento della sintesi proteica muscolare, in concomitanza con una maggiore espressione di geni implicati nella stimolazione della ossidazione mitocondriale, compreso il recettore attivato dal proliferatore dei perossisomi PPARα e PPARβ, nonché CPT-1β. [47 , 48] Inoltre, è stato dimostrato che i miotubi C2C12 trattati con PUFA acido linolenico e ALA mostrano una maggiore attivazione del AMPK, un altro regolatore positivo chiave della -ossidazione mitocondriale. [49] Inoltre, è stato riportato che il DHA inibisce la degradazione proteica nei miotubi C2C12 attraverso una via PPARγ-dipendente. [50] Infatti, la capacità ossidativa mitocondriale potenziata e/o preservata, come precedentemente riportato in risposta alla sola o co-fornitura di acidi grassi insaturi, può anche aiutare a prevenire l’accumulo intramuscolare di intermedi lipotossici come la Ceramide che sono stati implicati nella promozione dell’atrofia muscolare. [51 , 52] Inoltre, è possibile che l’integrazione di PUFA possa agire per alterare le proprietà contrattili e metaboliche muscolari, ad esempio promuovendo un passaggio da fibre glicolitiche veloci a fibre lente (ossidative), cosa non propriamente positiva per un atleta di potenza. A sostegno di questa idea, lavori precedenti hanno dimostrato che l’alimentazione di ratti Wistar con una dieta arricchita in PUFA n-3 porta alla sovraregolazione delle proteine ​​​​implicate nell’attivazione del metabolismo ossidativo (ad es. nel muscolo EDL, un tessuto muscolare dominante di tipo veloce). [53] È interessante notare che questo cambiamento metabolico mediato da PUFA ha coinciso anche con livelli ridotti di proteine ​​dell’isoforma di tipo veloce MyHC-2b (catena pesante della miosina 2b) nel muscolo EDL. Pertanto, è concepibile che uno spostamento mediato dai PUFA verso un tipo di fibra muscolare a lenta ossidazione possa contribuire, almeno in parte, a guadagni benefici nella massa muscolare e/o nella funzione metabolica.

In alternativa, la regolazione della massa muscolare da parte dei lipidi può anche comportare la modulazione dell’autofagia, un meccanismo omeostatico che facilita la degradazione e il riciclaggio di proteine ​​e organelli attraverso il macchinario lisosomiale. [54] In particolare, è stato riportato che un aumento della degradazione autofagica coincide con l’atrofia muscolare in varie condizioni e/o patologie tra cui cancro, [55] denervazione, [56] e invecchiamento. [55 , 57] Inoltre, è stato dimostrato che un’alimentazione ricca di grassi a breve termine (3 settimane) aumenta l’abbondanza di marcatori autofagosomiali nel soleo denervato dei topi.  In accordo con ciò, Yuzefovych e collaboratori hanno dimostrato un aumento dell’autofagia nei miotubi L6 a seguito della somministrazione di palmitato. Pertanto, sebbene non sia ancora stato stabilito un collegamento diretto in vivo , è ipotizzabile che il turnover proteico alterato tramite l’ autofagia possa, almeno in parte, mediare le alterazioni indotte dai lipidi nella massa muscolare.

Va inoltre evidenziato che alcuni acidi grassi insaturi possono alterare il tasso di proliferazione delle cellule satelliti che funzionano come cellule progenitrici miogeniche necessarie per la crescita e la rigenerazione muscolare. Ad esempio, è stato dimostrato che DHA ed EPA inibiscono la proliferazione dei mioblasti C2C12 e delle cellule satelliti isolate dal muscolo di tacchino. [58 , 59] In particolare, queste azioni di soppressione della crescita sono state collegate a livelli ridotti di ciclina E e CDK2, proteine ​​che svolgono un ruolo critico nella progressione del ciclo cellulare, nonché all’attivazione soppressa di ERK1/2, una proteina chinasi attivata da mitogeni implicata nel promuovere la crescita e la divisione cellulare. [59 , 60] Al contrario, è stato dimostrato che l’alimentazione di criceti distrofici carenti di δ-sarcoglicano con una dieta arricchita in ALA (un PUFA omega-3) aumenta la proliferazione e la differenziazione delle cellule satellite nel muscolo EDL, in concomitanza con un miglioramento dell’istologia muscolare. In particolare, queste risposte benefiche hanno coinciso con la capacità dell’ALA di aumentare la proporzione di miofibre α-MHC positive nel muscolo scheletrico dei criceti distrofici, insieme a una riduzione dell’espressione di β-MHC, contribuendo così alla conservazione di un α/β più fisiologico. Rapporto MHC. Inoltre, nello stesso studio, è stato anche dimostrato che l’integrazione di ALA alimentare previene l’accumulo aberrante citoplasmatico di proteine ​​di membrana chiave nei muscoli adduttori dei criceti distrofici, inclusa la caveolina-3, una proteina coinvolta nella regolazione dell’adesione cellulare e della riparazione della membrana, nonché essendo implicato nel controllo della differenziazione muscolare e della segnalazione indotta dall’insulina. [61 , 62] Infatti, dato che le aberrazioni nella funzione e/o localizzazione della caveolina-3 sono state associate a vari fenotipi di malattie del muscolo scheletrico, [63 , 64 , 65 , 66 , 67] è plausibile che gli acidi grassi e/o i loro derivati ​​lipidici possano influenzare la proliferazione delle cellule satellite e/o la differenziazione muscolare, almeno in parte, alterando la funzione e/o la localizzazione subcellulare delle isoforme della caveolina, nonché di altri componenti chiave della membrana strutturale.

Gli effetti degli acidi grassi sulla massa muscolare e sulla differenziazione possono essere mediati anche da una serie di metaboliti lipidici derivati. Ad esempio, è stato dimostrato che la capacità dell’acido arachidonico PUFA (C20; 4n-6) di aumentare le dimensioni, il contenuto mionucleare e il contenuto proteico dei miotubi C2C12 è mediata dall’attività della cicloossigenasi-2 (COX-2), implicando dipendenza da sintesi delle prostaglandine a valle. [68] In accordo con ciò, è stato riportato che la crescita indotta dall’acido arachidonico dei miociti C2C12 coincide con l’aumento della secrezione degli eicosanoidi PGF2α e PGE. [68]È interessante notare che diversi studi hanno anche documentato il ruolo positivo che le prostaglandine svolgono nel promuovere eventi precoci sulla superficie cellulare, inclusa l’adesione cellula-cellula, che successivamente mediano la fusione dei mioblasti nei miotubi. [69 , 70] Infatti, importanti studi di follow-up possono comportare la determinazione dell’esatta identità dei bersagli molecolari attraverso i quali le prostaglandine mediano le loro azioni, ad esempio agendo sui recettori prostanoidi legati alla proteina G (es. EP1). [69 , 71] Al contrario, è stato recentemente riportato che un altro metabolita lipidico derivato dall’acido arachidonico noto come 2-arachidonoilglicerolo (2-AG), un ligando lipidico endogeno chiave del sistema endocannabinoide, inibisce la differenziazione delle cellule satellite primarie umane e dei mioblasti murini C2C12 prendendo di mira il recettore-G ‐ 1 dei cannabinoidi accoppiati a proteine ​​e sua successiva inibizione dei canali Kv7.4. [72] Pertanto, non si può escludere il possibile coinvolgimento di tali intermedi lipidici nella regolazione del catabolismo muscolare in risposta a determinate condizioni patologiche o alimentari.

L’aumento dell’adiposità osservato nell’invecchiamento umano è stato collegato a risposte sintetiche proteiche muscolari alterate negli individui anziani. [73] Pertanto, è ipotizzabile che i cambiamenti nei livelli e/o nella composizione dei lipidi possano contribuire all’atrofia muscolare in queste condizioni ma non limitatamente ad esse. A sostegno di questa idea, ci sono prove che suggeriscono che la modifica della composizione alimentare può avere un impatto sulla massa muscolare e/o sulla sua funzione negli esseri umani. Ad esempio, uno studio di McGlory e collaboratori ha riportato che il consumo di olio di pesce ha aumentato il contenuto di PUFA omega-3 del muscolo ( Vastus lateralis) in individui maschi sani, che ha coinciso con un’elevata espressione di proteine ​​di segnalazione anabolizzanti incluso mTOR. [74] Inoltre, è stato riportato che l’inclusione di MUFA e PUFA nella dieta riduce l’espressione di geni lipogenici nel muscolo scheletrico di soggetti insulino-resistenti, in concomitanza con ridotti tassi di sintesi frazionaria di DAG intramuscolare e triacilgliceroli. [75] In particolare, queste risposte benefiche possono essere collegate a miglioramenti nella sensibilità all’insulina veicolati dall’integrazione alimentare di PUFA omega-3 negli esseri umani. [76 , 77 , 78]

E’ stato riportato che l’integrazione alimentare con acidi grassi insaturi può anche agire per migliorare le prestazioni fisiche e/o aumentare gli effetti metabolici benefici associati all’esercizio, in particolare in individui sedentari o non allenati . [79] A sostegno di questa idea, è stato dimostrato che un basso apporto alimentare di olio di tonno promuove la resistenza all’affaticamento muscolare nei ratti, in concomitanza con un aumento selettivo del contenuto di fosfolipidi della membrana e DHA all’interno del muscolo gastrocnemio. [80 , 81] Pertanto, un approccio più integrato che coinvolga modifiche al consumo di grassi nella dieta e un aumento dell’esercizio fisico può fornire una strategia più efficace per alleviare gli effetti deleteri associati all’atrofia muscolare. Ma stiamo comunque parlando di effetti apprezzabili su soggetti sedentari e non allenati, non su culturisti intermedi o avanzati.

Tirando le somme di quanto fino qui esposto, c’è un certo interesse giustificato sul ruolo importante che gli acidi grassi e/oi loro derivati ​​lipidici possono svolgere nella modulazione della massa muscolare e della sua funzione. Nel complesso, le prove presentate indicano che gli acidi grassi saturi agiscono per trasmettere effetti dannosi sulla funzione muscolare, ad esempio alterando o riducendo la sintesi proteica e accentuando il catabolismo. Al contrario, è stato dimostrato che diversi acidi grassi insaturi contrastano molte delle azioni pro-cataboliche associate alla assunzione di acidi grassi saturi. Tuttavia, sarà necessari ulteriori studi per delineare le vie e i processi alla base dell’atrofia muscolare indotta da acidi grassi, nonché quelli che mediano miglioramenti nella funzione muscolare in risposta alla fornitura di acidi grassi insaturi (cioè aumento della sintesi proteica, ridotta atrofia, miglioramento della funzione metabolica). A tal fine, strategie volte ad alterare il contenuto e/o la composizione lipidica intramuscolare in quelle condizioni che possono favorire l’atrofia muscolare (es. aumento dell’obesità, invecchiamento, inattività fisica), ad esempio sopprimendo l’accumulo di mediatori lipidici come le Ceramidi (es. de novosintesi di ceramide) o prostaglandine (ad es. inibendo l’attività della COX-2), possono fornire informazioni utili sul ruolo che diverse classi di lipidi svolgono nella modulazione della massa e della funzione muscolare. È importante sottolineare che tale lavoro potrebbe implicare l’uso di modelli animali pertinenti o soggetti umani che richiederebbero di prendere in considerazione fattori come il background genetico, la composizione della dieta e l’apporto calorico. Inoltre, questi studi possono anche comportare la determinazione di potenziali alterazioni indotte dai lipidi dell’architettura muscolare e della composizione del tipo di fibra che possono influenzare la forza muscolare, nonché il monitoraggio dei cambiamenti nella segnalazione intramuscolare e nei metaboliti all’interno di specifici tipi di fibre muscolari. Insieme a questo, ulteriori lavori che esplorano il ruolo degli acidi grassi e degli intermedi lipidici nella regolazione della proliferazione, sarebbe necessario eseguire la differenziazione e/o la funzione delle cellule satellite derivate da muscoli umani e dei miotubi primari al fine di effettuare confronti appropriati con i dati ottenuti in altri modelli sperimentali (ad es. miotubi C2C12), che hanno dimostrato di mostrare differenze funzionali (ad es. grado di maturazione).[82] Nel complesso , i dati ottenuti da tali studi possono portare allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per contrastare l’atrofia muscolare e/o migliorare la capacità rigenerativa a seguito di lesioni o malattie.

Potenziali meccanismi attraverso i quali gli acidi grassi insaturi possono contrastare l’obesità e/o l’atrofia del muscolo scheletrico indotta da acidi grassi saturi. Livelli elevati di acidi grassi saturi e/o citochine proinfiammatorie, ad esempio durante l’obesità e ipoteticamente anche nel sovrappeso marcato, possono favorire lo sviluppo dell’atrofia del muscolo scheletrico attraverso varie vie e processi come indicato (A). È importante sottolineare che gli acidi grassi monoinsaturi e polinsaturi hanno dimostrato di contrastare queste azioni pro-atrofiche, che possono essere mediate dalla loro capacità di aumentare la sensibilità all’insulina e la produzione di eicosanoidi protettivi, oltre a migliorare la capacità ossidativa mitocondriale e la sintesi proteica, mentre riducono contemporaneamente la spinta proinfiammatoria (B).

Torniamo alla pratica: tesi, antitesi e sintesi del “Bulk High Fat”.

Quindi, cosa concludere da tutto ciò che ho esposto proveniente dalla letteratura scientifica se parliamo di Bodybuilding e alimentazione “High Fat” in ipercalorica? Quanto segue:

  • La cosa certa, e risaputa in tutti i contesti dietetici, è quella di preoccuparsi di ridurre l’assunzione di acidi grassi saturi a circa e non oltre il 10% del totale calorico giornaliero (soprattutto l’Acido PalmiticoMiristico e Laurico);
  • Concentrare l’assunzione di acidi grassi utilizzando fonti principalmente di Omega-3 (con particolare attenzione ad assumere EPA e DHA in un range tra 1 e 5g/die)
  • Assumere una buona dose di GLA (Omega-6) la quale può portare ad una migliore risposta nella biosintesi di prostaglandine anti-infiammatorie;
  • Possibilità di assumere Acido Arachidonico (Omega-6) in un range di dosaggio tra i 100mg ed 1.5g/die (quest’ultimo dosaggio va calibrato con un apporto di EPA/DHA pari ad un minimo di 2,5g/die) che può portare ad un miglioramento della biosintesi di prostaglandine anti-infiammatorie e con attività anabolizzante (vedi, per esempio, la PGF2-α responsabile con la PGE2 della regolazione della proteolisi e della sintesi proteica; così come della proliferazione, differenziazione e fusione delle celle satellite);
  • Uno schema di ripartizionamento dei macronutrienti potrebbe essere il seguente: 30-40% di Grassi, 30-20% di Carboidrati e 40-30% di Proteine.
Metabolismo e vie di segnalazione dell’Acido Arachidonico. Sono riassunte 3 delle 4 principali vie metaboliche dell’Acido Arachidonico: il ciclo di Terra, la conversione in prostaglandine che richiede l’attività della cicloossigenasi e la conversione in leucotrieni e lipossine tramite l’attività della 5-lipossigenasi. Non è mostrato il metabolismo del citocromo P-450 dell’Acido Arachidonico. I processi enzimatici sono mostrati in rosso, i substrati ei prodotti sono mostrati in nero e i recettori di superficie della proteina G delle cellule sono mostrati in verde. Gli effetti noti dell’attivazione del recettore sull’adenosina monofosfato ciclico (cAMP) a valle o sui livelli di calcio intracellulare sono mostrati in basso. COX-1, cicloossigenasi-1; COX-2, cicloossigenasi-2; 5-LO, 5-lipossigenasi; FLAP, proteina attivante la 5-lipossigenasi; PGH2, PGD2, PGE2, PGF2a e PGI2, sono prostaglandine H2, D2, E2, F2a e I2, rispettivamente; TXA2: trombossano A2; acido 5-HpETE, 5S-idroperossi-6E,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoico; acido 5-HETE, 5S-idrossi6E,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoico; LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4 sono i leucotrieni A4, B4, C4, D4 ed E4, rispettivamente; LXA4 e LXB4, lipossine A4 e B4; DP1, EP1-EP4, FP e IP, recettori delle prostaglandine; TP, recettore del trombossano A2; BLT1 e BLT2, recettore dei leucotrieni B4; CysLT1 e CysLT2: recettori dei cisteinil leucotrieni; ALXR: recettore delle lipossine.

Partendo da questi punti si hanno delle “linee guida” finalizzate alla qualità degli acidi grassi e alla quantità media percentuale.

Ora, mettiamo il caso che un soggetto per caratteristiche genetiche non riesca a gestire grosse quantità di glucidi e abbia un buon metabolismo lipidico sul quale poter puntare per eventuali surplus calorici.

Il soggetto in questione si trova bene con un quantitativo di CHO pari a 3g/Kg, e pesando 80Kg la suo quota glucidica giornaliera ammonta a 240g. L’assunzione proteica giornaliera è pari a 2,5g/Kg, per un totale di 200g.

Il suo TDEE di mantenimento è di circa 2.500Kcal. Punta ad un surplus calorico giornaliero di 500Kcal (obbiettivo 3000Kcal/die). Dal momento che sa già quanti CHO e proteine dovrà assumere e a quante calorie ammontano (1760Kcal totali da CHO e Pro) il restante lo andrà ad assumere dai Grassi (1240Kcal = circa 138g di Fat).

Totale macronutrienti del soggetto:

  • Carboidrati: 240g
  • Proteine: 200g
  • Grassi: 138g (di cui il 10% di Saturi ed il restante 90% di insaturi, polinsaturi e monoinsaturi; presenza di 5g/die di EPA e DHA, 300mg/die di GLA e 1.5g/die di Acido Arachidonico per 8-12 settimane).

Il soggetto in questione seguirà questo schema per circa 4 settimana senza effettuare alcuna giornata con un aumento dei CHO e una riduzione della componente proteica e lipidica. In base alle risposte ottenute rimodulerà a bisogno il suo schema alimentare.

Ecco, questo è un banalissimo esempio di come una dieta “Bulk High Fat” possa essere per lo meno impostata in modo logico, anche per quanto riguarda il tipo ipotetico di soggetto menzionato. Nonostante ciò, e vi parlo da persona che ha analizzato i risultati di svariati schemi similari a questo, un vantaggio vero e proprio sulla qualità dell’aumento di peso non è praticamente mai emerso, o per lo meno mai in modo sufficientemente apprezzabile.

A questo punto ci sarebbe anche da riportare quanto affermato in uno studio dal Dr. Jose Antonio, PhD, ricercatore della ISSN, che ha affermato come non vi siano aumenti maggiori di grasso corporeo tra una dieta ipercalorica “High Fat” e una “High Carbs” dopo circa 14 giorni.[https://italia-podcast.it/] Questa affermazione va comunque presa come una ipotesi nata da osservazione di alcuni studi. Sebbene tra la teoria e la pratica spesso c’è differenza, quando si parla di surplus calorico e aumento del grasso corporeo sappiamo tutti quanto gli acidi grassi alimentari vengano facilmente stoccati negli adipociti sotto forma di trigliceridi di deposito quando in surplus calorico e ingeriti in quantità significative con carboidrati. Questi ultimi, o meglio il glucosio, in eccesso, in un soggetto in salute vengono in gran parte dissipati in calore e solo un 5-10% è coinvolto nei processi di De Novo Lipogenesi (DNL).

Alcuni sostenitori delle diete “High Fat” in “Bulk” affermano che tali strategie alimentari portino ad un miglioramento della “durezza muscolare”, anche grazie ad un basso stimolo insulinico e consequenziale riduzione della ritenzione idrica, e della pienezza dei ventri data dai Trigliceridi intra-muscolari. Peccato che, Insulina o meno, gli acidi grassi in eccesso vengono captati e depositati negli adipociti per intervento, tra l’altro, della Proteina Stimolante l’Acilazione (ASP), la quale ha azione insulino-indipendente. I Trigliceridi intra-muscolari (IMTG) danno si un effetto di pienezza muscolare dal momento che legano in piccola parte acqua, ma parliamo di un effetto additivo al ben maggiore volume dato dal glicogeno muscolare e apprezzabile a “bf” basse, da pre-contest per intenderci.

Come molti di voi già sapranno, la sintesi proteica aumenta principalmente:

  • In seguito ad adattamenti in risposta a sedute di allenamento contro-resistenza correttamente svolte generando tensione meccanica, stress metabolico e danno muscolare;
  • Mangiando sufficienti calorie;
  • Assumendo un quantitativo adeguato di proteine (media 1,5-2,5g/Kg).

Raggiungere il primo punto, però, diventa molto più difficile se si consuma una quota glucidica bassa. Le diete ricche di grassi possono fornire molte calorie e proteine, ma risultano per la stragrande maggioranza dei soggetti disfunzionali alle prestazioni in sala pesi. Ricordo, per l’ennesima volta, che un bodybuilder è un atleta che sfrutta primariamente il metabolismo glucidico al fine della massima prestazione essendo praticante di uno sport anaerobico alattacido e lattacido.

Durante l’esercizio intenso, i muscoli si basano principalmente sul metabolismo glucidico. E come certamente saprete, il glicogeno è un polimero di glucosio immagazzinato nel muscolo-scheletrico e nel fegato, ed è scomposto nelle sue unità di glucosio e utilizzato come substrato energetico durante l’esercizio nel distretto muscolare di deposito oppure venendo rilasciato nel flusso ematico dal deposito epatico.

Le richieste di carboidrati nella dieta variano da soggetto a soggetto, ma un culturista che si allena seriamente richiede in media una consistente quantità di glucidi per mantenere le sue riserve di glicogeno e sostenere una buona prestazione, motivo per cui le diete ricche di grassi e povere di carboidrati riducono significativamente i livelli di questo polimero. Ed i problemi annessi emergono soprattutto quando ci si allena con pesi consistenti.

Fare solo 6-9 serie può ridurre i livelli di glicogeno muscolare di circa il 40% [83] e, se ci si allena con livelli già bassi, è ragionevole presumere che si farà fatica a sollevare più peso.

Ma cosa mostrano gli studi sugli atleti? La maggior parte degli studi dimostrano che le diete ricche di grassi e povere di carboidrati riducono le prestazioni atletiche [84, 85, 86] mentre altri affermano che non vi è alcuna differenza [87]e persino alcuni che mostrano un aumento delle prestazioni.[88] Tuttavia, ci sono altri motivi per pensare che le diete ad alto contenuto di carboidrati potrebbero essere superiori per l’aumento della massa muscolare.

La ricerca mostra che la disponibilità di glicogeno influenza direttamente la sintesi proteica ei tassi di degradazione.[89] In poche parole: le diete ricche di grassi e povere di carboidrati comportano livelli inferiori di sintesi proteica rispetto a quelle ad alto contenuto di carboidrati.

Un altro modo in cui i carboidrati influenzano favorevolmente l’equilibrio proteico muscolare ha a che fare con la produzione di Insulina.

L’insulina è un ormone peptidico rilasciato dal pancreas che agevola l’assorbimento dei nutrienti dal sangue alle cellule. Possiede, in fisiologia, proprietà prettamente anticataboliche, il che significa che quando i livelli di Insulina sono elevati, viene soppressa la lisi delle proteine ​​muscolari.[90]

Ora, poiché la produzione di Insulina è stimolata ingerendo cibo, e mangiando carboidrati in particolare, ma anche proteine con stimoli differenti dati dalla composizione amminoacidica, non sorprende che le persone che seguono una dieta ricca di carboidrati abbiano generalmente livelli ottimali di Insulina rispetto alle persone che seguono una dieta povera di carboidrati e ricca di grassi.

La formazione del complesso Insulina (di colore rosso) – Recettore dell’Insulina (di colore blu) determina una cascata di segnali per l’esplicazione della funzione dell’ormone. Ispirato da discussioni e cifre in Siddle (2011). L’immagine del complesso Recettore Insulina-Insulina è adattata da Goodsell (2015).

I carboidrati sono principalmente energetici e se non si è molto attivi, non si necessita di loro quantità elevate. Tuttavia, livelli ottimali di insulina (e di sensibilità insulinica) sono altamente desiderabili se si sta cercando di costruire massa muscolare, semplicemente perché si viene a creare un ambiente più anabolico in cui i muscoli possono vedere agevolata la loro crescita. E questa non è solo teoria.

La ricerca condotta dagli scienziati della Ball State University ha scoperto che bassi livelli di glicogeno muscolare (che è inevitabile con una dieta povera di carboidrati e ricca di grassi) compromettono la segnalazione cellulare post-allenamento relativa alla crescita muscolare.[91]

Un altro studio condotto da ricercatori dell’Università della Carolina del Nord ha scoperto che, se combinata con l’esercizio quotidiano, una dieta povera di carboidrati e ricca di grassi aumenta i livelli di Cortisolo a riposo e diminuisce i livelli di Testosterone libero.[92] Sicuramente una situazione compromettente soprattutto per un “Natural”. Quando si tratta di costruire massa muscolare, ciò che si vuole sono bassi livelli di Cortisolo a riposo e alti livelli di Testosterone libero, l’esatto opposto di ciò che porta una dieta a basso contenuto di carboidrati.

Quanto detto aiuta a spiegare i risultati di altri studi sulla questione dei carboidrati e della composizione corporea e delle prestazioni.

Ad esempio, uno studio condotto da ricercatori dell’Università del Rhode Island ha esaminato come l’assunzione di carboidrati a basso e ad alto contenuto di carboidrati influenzasse il danno muscolare indotto dall’esercizio, il recupero della forza e il metabolismo proteico di tutto il corpo dopo un intenso allenamento. Quello che hanno scoperto è che i soggetti con una dieta a basso contenuto di carboidrati hanno perso più forza, si sono ripresi più lentamente e hanno mostrato livelli più bassi di sintesi proteica. Vale anche la pena notare che il gruppo “a basso contenuto di carboidrati” (e quindi ad alto contenuto di grassi) non era poi così “Low Carbs”. Stavano ingerendo circa 220g di carboidrati al giorno contro i 350g assunti dal gruppo con dieta ad alto contenuto di carboidrati.[93] E questi effetti diventano ancora più pronunciati man mano che l’assunzione di carboidrati diminuisce.

Ancora un altro studio degno di nota è stato condotto dai ricercatori della McMaster University, che ha confrontato la dieta ad alto e basso contenuto di carboidrati con soggetti che eseguono allenamenti quotidiani per le gambe. I soggetti che seguono una dieta a basso contenuto di carboidrati (30% delle calorie giornaliere) hanno mostrato tassi più elevati di degradazione proteica e tassi più bassi di sintesi proteica rispetto ai soggetti a dieta ricca di carboidrati (60% delle calorie giornaliere), con conseguente minore crescita muscolare complessiva.[94]

Conclusioni e ultime indicazioni:

La linea di fondo è questa: Alcuni studi dimostrano che le diete ricche di grassi possono funzionare per la costruzione muscolare, ma un approccio più ideale e redditizio sembra rimanere quello di seguire una dieta ricca di carboidrati secondo capacità individuali.

I dati empirici ci suggeriscono mediamente la stessa medesima cosa, senza però cadere nell’errore di valutare le innumerevoli variabili soggettive in un unico macro-gruppo di risposta positiva ai regimi prevalentemente glucidici.

Questo significa, in poche parole, che la soggettività genetica non va mai sottovalutata o peggio rinnegata per via di futili credenze pseudoscientifiche o convinzioni personali.

Ciò non toglie, però, che i regimi ipercalorici “High Fat” non portano a sostanziali benefici se non ad un ristretto numero di individui caratterizzati da ipotetiche alterazioni metaboliche rispetto alla media della popolazione. Ma anche in questi casi il “tetto favorevole” del “High Fat” si attesta mediamente al 40% delle calorie totali giornaliere con un totale glucidico del 30-25%.

Ciò che dobbiamo ricordare è che i test alimentari soggettivi con modulazioni macro-caloriche sono utili al fine di attestare una quota singolarmente funzionale per ogni macronutriente. Solo in questo modo, e con una valutazione oggettiva, possiamo capire fin dove possiamo spingerci in quanto a quantità di macronutrienti al fine di ottenerne il massimo dei vantaggi prestativi ed estetici. Questo può significare differenze non da poco in un piano ipercalorico tra Grassi e Carboidrati.

Altri tre esempi di variazione nella percentuale dei macronutrienti in funzione delle risposte soggettive.

Personalmente, ritengo che il range della quota lipidica dovrebbe coprire un arco di grammatura da 0,6 a 2g/Kg. Sempre su base soggettiva e rapporto funzionale tra carboidrati e grassi.

In regimi ipercalorici, con l’obbiettivo di non perdere la flessibilità metabolica, si possono utilizzare, oltre alla “C:G ratio” di Ludovico Lemme, uno schema d’esempio di rapporto come segue:

  • CHO 4-5g/Kg= Fat 0,6g/Kg
  • CHO 5-6g/Kg= Fat 0,8g/Kg
  • CHO 6-7g/Kg= Fat 1g/Kg
  • CHO 7-8g/Kg= Fat 1,5/Kg
  • CHO 8-10g/Kg= Fat 2g/Kg

E se volessi tarare il quantitativo lipidico per un regime “Bulk High Fat”? Le linee indicative sarebbero:

  • CHO 3-4g/Kg= Fat 1-1,2g/Kg
  • CHO 2.5-3g/Kg= Fat 1,5-1,6g/Kg
  • CHO 2-2.5g/Kg= Fat 1,8-2g/Kg
  • CHO 0,5-2g/Kg= Fat 2-2,5g/Kg

Queste sono semplici indicazioni generali estrapolate da dati raccolti empiricamente, nulla di scolpito nella roccia o inconfutabilmente dimostrato.

Prima di chiudere con il presente articolo, è logico che vi dica di fare attenzioni alle fonti lipidiche che assumete o che andrete ad assumere (cosa già detta in precedenza). Nessuno vi sta dicendo di evitare la carne rossa (tagli magri) ma di concentrarvi soprattutto su fonti lipidiche quali tuorlo d’uovo, Olio Extravergine di Oliva, EPA, DHA e MCT (controllandone la composizione ed evitando l’olio di Cocco ricco di Acido Laurico). Fonti proteiche quali salmone selvatico, sgombro, pesce spada e carni da allevamenti “Grass Feed” sono pienamente consigliate, se alla propria portata economica.

Gabriel Bellizzi

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Stress e aumento della Miostatina

Introduzione

Siamo pienamente a conoscenza dell’impatto che una condizione di stress cronicamente protratto, sia fisico che psichico, ha sulla attivazione dell’Asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene (nota anche nella denominazione inglese di Hypothalamic–Pituitary–Adrenal Axis; abbreviato in HPA Axis) e la sintesi di Cortisolo con conseguenze negative anche a livello fisico con un accentuato stato catabolico del tessuto proteico del muscolo-scheletrico. Ma lo stress cronico potrebbe compromettere maggiormente la capacità di sviluppo della massa contrattile rispetto a quanto normalmente potremmo essere indotti a pensare.

Asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene (HPA). Sperimentare un fattore di stress ambientale, come percepito dal cervello, provoca l’attivazione dell’Asse HPA. L’Ipotalamo secernerà quindi l’Ormone di Rilascio della Corticotropina (CRH). Nel lobo anteriore dell’Ipofisi, il CRH stimola la secrezione dell’Ormone Adrenocorticotropo (ACTH). La corteccia delle ghiandole surrenali produrrà quindi glucocorticoidi (Cortisolo nell’uomo) in risposta all’ACTH. Il Cortisolo genererà quindi una risposta allo stress.

In un piccolo studio svolto su topi presso la University of Colorado e pubblicato nel settembre 2010 sul American Journal of Physiology, è stato riportato che lo stress causa una iper-espressione del gene della Miostatina.[1]

Miostatina

Sappiamo benissimo che la Miostatina, espressa nell’uomo dal gene MSTN, è un peptide che nel muscolo maturo inibisce l’Akt, una chinasi sufficiente a causare l’ipertrofia muscolare, in parte attraverso l’attivazione della sintesi proteica mentre stimola la produzione di ubiquitina ligasi, proteine ​​che regolano la disgregazione proteica muscolare. Tuttavia, l’Akt non è responsabile di tutti gli effetti ipertrofici muscolari osservati che sono mediati dall’inibizione della miostatina[2] Pertanto la Miostatina agisce in due modi: inibendo la sintesi proteica indotta dal Akt e stimolando la degradazione proteica regolata dall’ubiquitina.

Caratteristiche dello studio

I ricercatori hanno fatto la loro scoperta quando hanno posto dei topi in una gabbia diversa ogni giorno per una settimana [CS], o li hanno messi per un breve periodo di tempo ogni giorno in una piccola “camera restrittiva” [RS]. Quest’ultimo trattamento risulta essere particolarmente doloroso per questi animali.

Dopo 7 giorni la massa muscolare di entrambi i gruppi era diminuita, ma in modo maggiore dei topi RS.

La sigla “TA” sta per muscolo del polpaccio tibiale anteriore, “SOL” per soleo. BC = massa muscolare all’inizio dell’esperimento, HC = massa muscolare in un gruppo di controllo di topi che sono stati pesati ogni giorno, ma non hanno ricevuto stimoli stressanti.

I ricercatori notarono che i muscoli dei topi sottoposti a stress iniziavano a produrre più Miostatina il giorno 1, in particolare i topi RS.

Poiché volevano sapere se la Miostatina svolgesse davvero un ruolo così importante nello stress psicologico, i ricercatori hanno ripetuto il loro esperimento con topi geneticamente modificati che non producevano Miostatina [MSTN KO]. Questi sono i topi massivamente ipertrofici le cui foto sono reperibili in rete. Essi provengono dal laboratorio dell’esperto di Miostatina Se-Jin Lee.

I topi non modificati sono topi WT.

Conclusioni

I ricercatori hanno concluso che lo stress psicologico può portare all’obesità e all’indebolimento muscolare.

Le diminuzioni della massa muscolare possono contribuire ovviamente a un cambiamento nella composizione corporea che può favorire l’obesità. Una perdita di massa muscolare magra riduce la quantità di tessuto metabolicamente attivo disponibile per la degradazione ossidativa dei substrati energetici.

Inoltre, una diminuzione della massa muscolo-scheletrica in risposta allo stress psicologico può anche predisporre il muscolo scheletrico a una maggiore probabilità o gravità di lesioni.

Ma nell’uomo le conseguenze dello stress psicofisico possono essere le medesime sui livelli aumentati di Miostatina osservati nei topi? Non possiamo ancora sapere con certezza quanto e come ciò possa influire sull’espressione genica MSTN nell’uomo, ma possiamo ipotizzare che ciò sia potenzialmente verificabile. Inoltre ciò non dovrebbe nemmeno stupire. Un organismo sottoposto a stress cronico tende a ricercare una omeostasi anche attraverso la riduzione del dispendio energetico tramite una riduzione del tessuto metabolicamente attivo. Gli esempi non mancano in letteratura. Pensate per esempio ai soggetti denutriti o stanziati in ambienti inospitali.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- https://doi.org/10.1152/ajpregu.00296.2010

2- Sartori R, Gregorevic P, Sandri M (September 2014). “TGFβ and BMP signaling in skeletal muscle: potential significance for muscle-related disease”. Trends in Endocrinology and Metabolism.