Creatina e ritenzione idrica.

Introduzione:

È noto ai più che la Creatina porta a ritenzione idrica intracellulare. Ma vi sono alcuni che si pongono una domanda interessante e più completa: come è realmente distribuita quest’acqua? C’è un totale indirizzamento e accumulo intracellulare o vi sono percentuali di accumulo differenti tra l’interno (intracellulare) e l’esterno (extracellulare) del miocita (cellula muscolare)?

La Creatina è prevalentemente immagazzinata nelle cellule muscolari ed è una sostanza osmoticamente attiva. Quindi aumenta l’osmolalità delle cellule. Di conseguenza, le cellule attireranno acqua per osmosi. Logicamente, sembra molto ragionevole supporre che l’acqua sia immagazzinata insieme alla Creatina (depositi di Fosfocreatina e Creatina libera) all’interno delle cellule muscolari.

Alcune ricerche hanno verificato la logicità di tale ragionamento. Dopo tutto, è necessario testare le proprie ipotesi per avvalorarle. Ci sono diverse tecniche che possono essere utilizzate per mettere alla prova questo ragionamento logico. In letteratura troverete le seguenti quattro tecniche utilizzate:

  • Analisi di bioimpedenza a multifrequenza (MBIA)
  • Risonanza magnetica (MR)
  • Analisi di diluizione isotopica (IDA)
  • Assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA)

Quindi è utile indagare attraverso la letteratura scientifica e vedere cosa hanno da dire queste tecniche di analisi sulla questione della compartimentalizzazione dell’acqua legata all’assunzione di Creatina.

  • Analisi di bioimpedenza a multifrequenza (MBIA): la Creatina causa ritenzione idrica intracellulare.

Come ben sappiamo, il corpo umano è composto da vari tipi di tessuti, come il tessuto adiposo, il tessuto osseo, il tessuto muscolare, ecc. Questi tessuti differiscono notevolmente nella quantità di fluido che contengono e nella loro conducibilità elettrica. La MBIA si basa su quest’ultimo principio, le differenze di conduttività.

In breve, piccole scosse elettriche con frequenze variabili sono erogate attraverso il corpo. Si suppone che si possa stimare il volume del fluido extracellulare con la bassa frequenza e il volume totale del fluido con l’alta frequenza. Sottraendo il volume extracellulare dal volume totale si ottiene il volume del fluido intracellulare. Ci sono però molti inconvenienti con questo metodo, ma non li tratterò qui al fine di evitare di discostarmi eccessivamente dai concetti essenziali che questo articolo si pone di esporre.

Il MBIA è stato utilizzato da Ziegenfuss et al. [1]. Ai soggetti sono stati somministrati 0,07g di Creatina per kg di massa grassa per tre giorni. Per un individuo di 70kg con il 15% di grasso corporeo questo ammonterebbe a 21g al giorno. Quindi, in pratica, i ricercatori hanno somministrato ai soggetti dello studio un dosaggio di carico di Creatina consuetudinario. E’ stato quindi osservato un aumento non statisticamente significativo (P=0,07) del fluido corporeo totale del 2%. Il volume del fluido intracellulare è aumentato significativamente del 3% e il volume del fluido extracellulare è rimasto invariato. Questi risultati suggeriscono che la ritenzione idrica legata all’assunzione di Creatina è effettivamente limitata al compartimento del fluido intracellulare.

  • Risonanza magnetica (MR): la Creatina trattiene l’acqua all’interno delle cellule.

Le MBIA stimano il contenuto di acqua di tutto il corpo. Le tecniche di risonanza magnetica permettono al ricercatore di controllare una particolare area del corpo. La MR sfrutta il fatto che i protoni hanno un momento di dipolo magnetico. Questi momenti di dipolo dei protoni si allineano con un campo magnetico quando questo è presente. Tale allineamento può avvenire nella direzione del campo magnetico (spin up) o contro di esso (spin down). Quando si rilascia un impulso di radiofrequenza su questi protoni, questi momenti di dipolo cambieranno direzione. Quando l’impulso di radiofrequenza non c’è più, ricadono nella loro vecchia direzione (quella del campo magnetico). Questa “ricaduta” richiede un certo tempo e questo varia a seconda del tessuto. Questi tempi sono anche chiamati tempi di rilassamento. Si presume che questi tempi di rilassamento differiscano tra il compartimento extracellulare e intracellulare. Di conseguenza, le misure di questi tempi di rilassamento possono fornire informazioni sui volumi dei compartimenti extracellulare e intracellulare.

Questa tecnica è stata utilizzata da Saab et al. [2]. I ricercatori hanno somministrato ai soggetti 20g di creatina al giorno per 5 giorni e hanno esaminato il muscolo flexor digitorum profundus (un muscolo dell’avambraccio). Gli autori hanno trovato un aumento della concentrazione di protoni che corrisponde al tempo di rilassamento che si adatta al compartimento intracellulare, ma non a quello extracellulare. Come tale, gli autori concludono che l’integrazione di Creatina trattiene l’acqua all’interno delle cellule.

  • Analisi di diluizione isotopica (IDA): la Creatina causa ritenzione idrica intra ed extracellulare.

Gli isotopi di un particolare elemento hanno lo stesso numero di protoni ma differiscono nel loro numero di neutroni. Di conseguenza, si comportano fisiologicamente allo stesso modo, ma è possibile distinguerli nelle misurazioni a causa del diverso numero di neutroni.
Che cosa ha a che fare questo con le misurazioni dei fluidi corporei? Per esempio, prendiamo un isotopo dell’idrogeno: il deuterio. Quando due molecole di deuterio si combinano con l’ossigeno, si ottiene acqua pesante (ossido di deuterio). Se bevi un bicchiere di acqua pesante, sarai in grado di distinguere queste molecole di acqua pesante dalle molecole di acqua normale. Si lascia bere e si aspetta da 2 a 6 ore che si diffonda uniformemente in tutto il corpo. Poi si preleva del sangue e se ne misura la concentrazione. Poi si determina la concentrazione di acqua pesante con un contatore a scintillazione, e voilà. Con un po’ di calcoli si conosce la quantità totale di acqua nel corpo!

Si può fare la stessa cosa con un isotopo diverso che non può entrare nelle cellule, quindi si può calcolare il volume di acqua extracellulare. Uno di questi isotopi è il bromuro di sodio. E poi, sottraendo il volume d’acqua extracellulare dal volume d’acqua totale, conoscerete il volume d’acqua intracellulare.

Questo è un metodo molto affidabile ed è stato applicato da Powers et al. per studiare la ritenzione idrica della creatina [3]. I risultati sono stati in qualche modo inaspettati. Hanno misurato un aumento del fluido corporeo totale 7 e 28 giorni dopo l’assunzione di creatina. Non è una sorpresa. Tuttavia, non hanno misurato alcuna alterazione nella distribuzione dei fluidi. Il che significa che entrambi i compartimenti del fluido extracellulare e intracellulare sono aumentati in proporzione l’uno all’altro.

Questo sembra in contrasto con i due studi precedenti che ho citato sopra. Una notevole differenza con lo studio MR è che quello ha guardato localmente solo un singolo muscolo. IDA misura la distribuzione dei fluidi di tutto il corpo, proprio come MBIA. MBIA d’altra parte è sicuramente meno affidabile della IDA.

  • Assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA) e Bioimpedenza bioelettrica spettrale: la Creatina non causa alterazioni della ritenzione idrica extracellulare.

L’assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA, o DEXA) è un mezzo per misurare la densità minerale ossea (BMD) utilizzando l’imaging spettrale. Due fasci di raggi X, con diversi livelli di energia, sono puntati sulle ossa del paziente. Quando l’assorbimento dei tessuti molli viene sottratto, la densità minerale ossea (BMD) può essere determinata dall’assorbimento di ogni raggio da parte dell’osso. L’assorbimetria a raggi X a doppia energia è la tecnologia di misurazione della densità ossea più utilizzata e più studiata.

Le scansioni DEXA possono anche essere utilizzate per misurare la composizione corporea totale e il contenuto di grasso con un alto grado di precisione paragonabile alla pesata idrostatica, con alcune importanti avvertenze.[4] Dalle scansioni DEXA, si può anche generare un’immagine a bassa risoluzione “fat shadow”, che dà un’impressione generale della distribuzione del grasso in tutto il corpo.[5] È stato suggerito che, pur misurando molto accuratamente i minerali e i tessuti molli magri (LST), la DEXA può fornire risultati distorti a causa del suo metodo di calcolo indiretto della massa grassa sottraendola dalla LST e/o dalla massa cellulare corporea (BCM) che la DEXA effettivamente misura.[6]

Tuttavia, le scansioni DEXA sono state suggerite come strumenti utili per diagnosticare condizioni con una distribuzione anomala del grasso, come la lipodistrofia parziale familiare.[7][8][5] Sono anche utilizzate per valutare l’adiposità nei bambini, soprattutto per condurre ricerche cliniche.[9] In definitiva, sufficientemente affidabile per chiarire la questione qui trattata.

Nello studio di Alex S Ribeiro et al.[10]gli autori hanno voluto confrontare gli effetti dell’integrazione di Creatina (Cr) combinata con l’allenamento contro-resistenza sulla massa muscolo-scheletrica (SMM), l’acqua corporea totale, l’acqua intracellulare (ICW) e l’acqua extracellulare (ECW) in uomini allenati contro-resistenza, nonché determinare se il rapporto SMM/ICW cambia in risposta all’uso di questo supplemento ergogenico. Ventisette uomini allenati contro-resistenza hanno ricevuto Cr (n = 14) o placebo (n = 13) per 8 settimane. Durante lo stesso periodo, i soggetti hanno eseguito due routine di allenamento contro-resistenza divise in quattro sedute a settimana. L’SMM è stato stimato dal tessuto molle magro appendicolare valutato mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA). L’acqua corporea totale, ICW e ECW sono stati determinati dall’impedenza bioelettrica spettrale. Entrambi i gruppi hanno mostrato miglioramenti (p < .05) nella SMM, acqua corporea totale e ICW, con valori maggiori osservati per il gruppo Cr rispetto al placebo. L’ECW è aumentata in modo simile in entrambi i gruppi (p < .05). Il rapporto SMM/ICW non è cambiato in nessuno dei due gruppi (p > .05), mentre il rapporto SMM/ECW è diminuito solo nel gruppo Cr (p < .05). È stata osservata una correlazione positiva (p < .05) tra i cambiamenti SMM e ICW (r = .71). I risultati degli autori suggeriscono che l’aumento della massa muscolare indotto dalla Cr combinato con l’allenamento contro-resistenza avviene senza alterazione del rapporto tra ICW e SMM negli uomini allenati con la resistenza.

Conclusioni:

Che l’assunzione di Creatina porta alla ritenzione di liquidi è stato suggerito dall’intero corpo documentale riportato. La logica impone che il fluido sia contenuto all’interno delle cellule (muscolari) e non all’esterno delle cellule (extracellulare). Le misurazioni MBIA, MR e DEXA supportano questo punto di vista. Tuttavia, l’IDA, che potrebbe essere considerata una misura standard per la distribuzione dei fluidi, suggerisce che la ritenzione di fluidi avviene proporzionalmente sia nel compartimento extracellulare che in quello intracellulare. Non sembra esserci una buona spiegazione per questo, tranne quanto onestamente riportato dagli stessi ricercatori.

Infatti, essi affermano che l’assunzione di calorie e fluidi dei soggetti in esame non è stata registrata , e le differenze in uno di questi fattori potrebbero aver influenzato i cambiamenti nella massa corporea e nel bilancio dei fluidi. Inoltre, ogni soggetto era coinvolto in un programma di allenamento contro-resistenza individualizzato. Questi protocolli di allenamento non sono stati controllati; tuttavia, il volume di ogni sessione di allenamento è stato registrato. A causa della grande variabilità tra i soggetti, non è stato possibile stabilire una relazione tra il volume di allenamento e i cambiamenti della massa corporea e dell’equilibrio dei fluidi. Inoltre, i protocolli di allenamento prima dell’integrazione non sono stati registrati, quindi non è stato possibile fare confronti. Pertanto, è possibile che le differenze nel volume di allenamento abbiano anche influenzato i cambiamenti nella massa corporea e nell’equilibrio dei fluidi.

Ora, anche alla luce dei dati raccolti negli anni e provenienti da preparazioni alla gara di atleti di diverso livello ma sempre nell’ambito culturistico, sono propenso a seguire quanto riportato dai risultati delle misurazioni MBIA, MR e DEXA. Ulteriori ricerche potrebbero sicuramente chiarire questa discrepanza. Ma, ritornando sul discorso empirico/aneddotico, non mi sono mai imbattuto in condizioni di alterata ritenzione extracellulare in atleti supplementati in cronico con dosi pari a 3-5g/die di Creatina quando tutte le variabili di incidenza maggioritaria (vedi, ad esempio, regolare assunzione di liquidi, elettroliti e corretto bilancio acqua:sodio) erano sotto controllo, soprattutto in condizioni di ipocalorica. Alcuni ipotizzano che dosi elevate di Creatina possano causare un certo grado di ritenzione idrica extracellulare dovuta alla saturazione cellulare. Si tratta però di pure supposizioni basate, oltretutto, su possibilità remote e dettate da soli due scenari: 1) Fase di “carico” della Creatina e 2) ignoranza del soggetto (o di chi per lui) sul range di dose efficace del supplemento; in questo caso potrebbero con tutta probabilità aggiungersi altre variabili che influenzano la ritenzione idrica e che sono indipendenti dalla supplementazione di Creatina.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. Ziegenfuss, Tim N., Lonnie M. Lowery, and Peter WR Lemon. “Acute fluid volume changes in men during three days of creatine supplementation.” J Exerc Physiol 1.3 (1998): 1-9. APA
  2. Saab, George, et al. “Changes in Human Muscle Transverse Relaxation Following Short‐Term Creatine Supplementation.” Experimental physiology 87.3 (2002): 383-389.
  3. Powers, Michael E., et al. “Creatine supplementation increases total body water without altering fluid distribution.” Journal of athletic training 38.1 (2003): 44.
  4. St-Onge MP, Wang J, Shen W, Wang Z, Allison DB, Heshka S, Pierson RN, Heymsfield SB (August 2004). “Dual-energy x-ray absorptiometry-measured lean soft tissue mass: differing relation to body cell mass across the adult life span”J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci
  5. Meral R, Ryan BJ, Malandrino N, Jalal A, Neidert AH, Muniyappa R, Akıncı B, Horowitz JF, Brown RJ, Oral EA (October 2018). “”Fat Shadows” From DXA for the Qualitative Assessment of Lipodystrophy: When a Picture Is Worth a Thousand Numbers”
  6. Manninen AH (January 2006). “Very-low-carbohydrate diets and preservation of muscle mass”Nutr Metab (Lond).
  7. Ajluni N, Meral R, Neidert AH, Brady GF, Buras E, McKenna B, DiPaola F, Chenevert TL, Horowitz JF, Buggs-Saxton C, Rupani AR, Thomas PE, Tayeh MK, Innis JW, Omary MB, Conjeevaram H, Oral EA (May 2017). “Spectrum of disease associated with partial lipodystrophy: lessons from a trial cohort”Clin. Endocrinol.
  8. Guillín-Amarelle C, Sánchez-Iglesias S, Castro-Pais A, Rodriguez-Cañete L, Ordóñez-Mayán L, Pazos M, González-Méndez B, Rodríguez-García S, Casanueva FF, Fernández-Marmiesse A, Araújo-Vilar D (November 2016). “Type 1 familial partial lipodystrophy: understanding the Köbberling syndrome”. Endocrine
  9. Kakinami L, Henderson M, Chiolero A, Cole TJ, Paradis G (November 2014). “Identifying the best body mass index metric to assess adiposity change in children”
  10. Creatine Supplementation Does Not Influence the Ratio Between Intracellular Water and Skeletal Muscle Mass in Resistance-Trained Men

Naltrexone: potenzialmente utile per gli utilizzatori di SARM non steroidei?

Introduzione:

Per i più informati, è ormai appurato il fatto che la soppressione dell’attività dell’Asse HPT, per via dell’uso di AAS, è determinata da:

  1. L’origine del AAS
  2. Il tasso di conversione del  AAS ad estrogeno, attraverso l’enzima Aromatasi in alcuni tessuti (adiposo, mammario)
  3. Dose e tempo d’uso/abuso del AAS
  4. Attività androgena del AAS.

Di conseguenza, dovrebbe essere chiaro che anche farmaci puramente androgeni o essenzialmente anabolizzanti e con forte potenziale di legame con il AR [vedi SARM non steroidei] possono causare una sotto-regolazione della funzionalità dell’Asse HPT, quindi con meccanismi indipendenti dalla aromatizzazione della molecola.

Infatti, gli AAS [ed i SARM non steroidei] attraversano la barriera ematoencefalica e si legano ai recettori Ipotalamici.  Ciò comporterà una marcata soppressione dell’HPTA per via di intermediari quali i peptidi oppioidi endogeni.

Da qualche tempo, e per i risultati ottenuti nel trattamento di soggetti dipendenti da droghe e alcool, è emerso il potenziale degli antagonisti dei recettori oppiacei, come il Naltrexone, di bloccare l’attività dei peptidi oppioidi endogeni sull’Ipotalamo e, consequenzialmente, impedire una riduzione del rilascio di GnRH e, di conseguenza, di LH e FSH.

Questo indubbio potenziale ha attirato l’interesse degli utilizzatori di AAS, sempre in cerca, e a ragione, di un modo per ridurre gli effetti collaterali in largo spetro dato dall’uso di PEDs.

In questo articolo descriverò come i recettori oppioidi situati nel Ipotalamo agiscano causando una riduzione gonadotropica e, di rimando, androgena. Tratterò in dettaglio il farmaco Naltrexone e dove questo potrebbe realmente trovare applicazione.

Ma prima un breve ripasso sul HPTA…

Dettaglia sul HPTA:

Con Asse-Ipotalamo-Ipofisi-Testicoli (HPTA)  ci si riferisce alla connessione tra ipotalamo, ghiandola pituitaria e testicoli come se queste singole ghiandole endocrine fossero una singola entità. Poiché queste ghiandole spesso agiscono in concerto, i fisiologi e gli endocrinologi ritengono conveniente e descrittivo parlare di esse come di un unico sistema.

L’asse HPTA svolge una parte critica nello sviluppo e nella regolazione di un certo numero di sistemi del corpo, come i sistemi riproduttivi e immunitari. Le fluttuazioni di questo asse causano variazioni negli ormoni prodotti da ciascuna ghiandola e hanno diversi effetti locali e sistemici nel corpo.

In breve, l’asse HPT rappresenta un sistema di stimolazione/inibizione degli ormoni prodotti dalle rispettiva strutture:

  1. Ipotalamo: GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine; in inglese Gonadotropin-releasing hormone).
  2. Ipofisi (o ghiandola Pituitaria):  dalle cellule beta e gamma rispettivamente l’ormone follicolo-stimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante (LH).
  3. Testicoli: Testosterone, Androstenedione, DHEAS, Inibina.  

Come ben sappiamo, diversi AAS sono derivati sintetici del Testosterone, il principale androgeno nei maschi. Il Testosterone sopprime marcatamente l’HPTA, mentre altri derivati lo fanno in misura maggiore o minore. 

In questo specifico caso ci concentreremo sulla soppressione/sottoregolazione del HPTA Androgeno-dipendente.

Come accennato pocanzi, l’effetto sotto-regolatore dato dagli androgeni a livello Ipotalamico è mediato dai peptidi oppioidi endogeni. Ma come si verifica la disfunzione endocrina derivata dalla attivazione dei recettori oppioidi?

Oppioidi e disfunzione endocrina:

Gli oppioidi sono stati usati per secoli come metodo principale per alleviare il dolore intenso, in particolare il dolore acuto e il dolore da cancro avanzato. Gli oppioidi somministrati regolarmente 24 ore su 24 continuano a essere il cardine nella gestione del dolore associato alle condizioni di fine vita e sono sanciti nella scala analgesica dell’Organizzazione Mondiale della Sanità. Cinquemila anni fa il Papaver somniferumfu veniva coltivato dai Sumeri. Da allora si è intrecciato con l’esperienza umana di molte culture successive, fungendo da benedizione ma anche da maledizione, come analgesico e ansiolitico, stupefacente e musa. Su di esso sono state combattute guerre; qualcuno potrebbe dire che questo continua ad essere perpetrato. Nel 1804 Friedrich Sertürner isolò la morfina e nel 1843 Alexander Wood utilizzò la prima forma iniettabile di questa. 

Le proprietà analgesiche degli oppioidi hanno alleviato la sofferenza di innumerevoli persone e il loro ruolo nella gestione del dolore acuto e del dolore oncologico è ben consolidato. Tuttavia, circa il 50% dei riceventi con dolore non oncologico soffre di effetti avversi e nel 20% di questi ciò porta all’interruzione della terapia. (1) Gli effetti avversi, ben noti sia agli operatori sanitari che ai non addetti, comprendono sonnolenza, costipazione, nausea, prurito e depressione respiratoria. Gli effetti avversi meno noti includono instabilità cardiovascolare, mal di testa e spasmi muscolari sia della muscolatura liscia che striata, che portano a ritenzione urinaria, rallentamento della motilità intestinale e scatti mioclonici. (2) Meno ancora saranno a conoscenza della potenziale compromissione della funzione immunitaria, nota per essere specifica per gli oppioidi.(3) I medici del dolore probabilmente conosceranno l’iperalgesia indotta da oppioidi, anche se raramente viene diagnosticata.

Gli effetti a lungo termine meno conosciuti sono la soppressione della funzione endocrina e l’effetto sulla funzione cognitiva.(3) Con l’invecchiamento della popolazione, l’aumento dei tassi di sopravvivenza al cancro e l’uso crescente di oppioidi per il dolore persistente non oncologico, il numero di prescrizioni di oppioidi nella comunità è aumentato da 6 milioni a 15 milioni nel Regno Unito tra il 1999 e il 2008 (NHS Information Center). Gli Stati Uniti hanno il 5% della popolazione mondiale ma consumano l’80% dell’offerta globale di oppioidi. Il numero di overdose fatali accidentali correlate a oppioidi da prescrizione negli Stati Uniti è ora superiore a quello per l’uso ricreativo di eroina e cocaina combinati. (4)

È per ciò fondamentale che tutti coloro che gestiscono e prescrivono oppioidi per il dolore persistente siano consapevoli degli effetti a lungo termine degli oppioidi sulla funzione endocrina e siano in grado di diagnosticare carenze, monitorare i livelli ormonali, comprendere e spiegare al paziente le possibili conseguenze di queste carenze, sforzarsi di ridurre e sospendere gli oppioidi quando appropriato e collaborare con altri medici per sostituire le carenze ormonali.

  • Effetti endocrini degli oppioidi:

Nel 1895 il reverendo RH Graves (5) notò come “l’oppio mangiava la virilità dell’individuo” e nel 1925 il chirurgo generale HS Cumming (6) affermò che “l’oppio rende effeminato un uomo”. Katz (7) ha già citato Charles Bruce, che, nel 1839, definì i tossicodipendenti da oppio in Assam “più effeminati delle donne”. (8)

È stato riportato in molte occasioni che gli oppioidi, somministrati per qualsiasi via, sopprimono l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e hanno un impatto misurabile sulla funzione gonadica. (7)

L’ipotalamo, come sappiamo, è fondamentale per la regolazione degli ormoni sessuali. Esercita il suo controllo attraverso la secrezione dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) dall’area preottica nella circolazione portale ipofisaria all’eminenza mediana. Il GnRH stimola il rilascio dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) e dell’ormone luteinizzante (LH) dall’ipofisi anteriore attivando il proprio recettore del GnRH, che, attraverso l’aumento dei livelli di calcio e proteina chinasi C, porta alla formazione e secrezione di FSH e LH (Figura seguente).

Rappresentazione del normale funzionamento dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi femminile e maschile 
(9) . 
(Riprodotto con il permesso di NIAAA).

Il GnRH viene normalmente rilasciato a impulsi in tutti i vertebrati studiati. Questi impulsi producono picchi circadiani essenziali per il corretto funzionamento del sistema riproduttivo determinando quando ciascun ormone viene rilasciato. La secrezione non pulsatile di GnRH provoca una sottoregolazione dell’ipofisi e porta a una secrezione di LH deficitaria. 7

L’FSH è responsabile della crescita precoce dei follicoli ovarici nelle femmine e del mantenimento dell’epitelio spermatogeno nei maschi. L’LH è responsabile della maturazione finale dei follicoli e della loro secrezione di estrogeni, nonché dell’ovulazione e della formazione iniziale del corpo luteo nella femmina. Nel maschio stimola le cellule di Leydig a secernere testosterone. 10 Questi ormoni sono necessari anche per lo sviluppo appropriato dell’essere umano – fisiologicamente, fisicamente e socialmente.

L’asse ipotalamo-ipofisario è costantemente sotto l’effetto di molteplici sostanze tra cui neurotrasmettitori, ormoni steroidei e oppioidi endogeni. Gli oppioidi esogeni esercitano un effetto sugli stessi recettori degli oppioidi endogeni e hanno dimostrato di interferire con il rilascio (compresa la sua natura pulsatile) di GnRH. 7 , 10 , 11 Il naloxone ha mostrato un aumento dei livelli di GnRH, e quindi un aumento della concentrazione di LH e della frequenza del polso, che ha suggerito un livello basale di inibizione della secrezione di LH a base di oppioidi. È stato suggerito che la morfina inibisca la biosintesi del GnRH. 11 Gli oppioidi riducono anche il feedback negativo degli steroidi sessuali sull’ipofisi anteriore, così come la sua risposta al GnRH. 7Al contrario, la secrezione di FSH non è, o solo in minima parte, influenzata.

Con la riduzione dei livelli di LH, il testosterone e l’estradiolo si abbassano proporzionalmente. Li Shizhen scrisse dell’oppio nel suo Compendium of Materia Medica (1578) che “le persone lo usano per l’arte del sesso, in particolare per “arrestare l’emissione seminale”” 11 . Gli studi sugli animali hanno aggiunto credito all’osservazione di Shizhen, dimostrando una ricettività sessuale inibita in entrambi i sessi di ratti con oppioidi e il contrario con naloxone. 12 Ciò sembra essere dovuto alla diminuzione dell’eccitazione piuttosto che all’impotenza. In modo allarmante, studi correlati hanno mostrato che l’esposizione prepuberale agli oppioidi inibiva la maturazione sessuale. 13 Nell’uomo, in seguito al trattamento con oppioidi per via orale e intratecale, si sono verificate irregolarità mestruali, inclusa l’amenorrea. Daniele14 ha notato che c’era anche una diminuzione degli androgeni surrenali, e quindi spiegando la diminuzione della libido e delle prestazioni sessuali così spesso incontrate in coloro che sono esposti a oppioidi a lungo termine. Sembra che la diminuzione del comportamento sessuale possa anche essere dovuta all’azione diretta degli oppioidi sui recettori µ e ∂ nell’ipotalamo. 15 , 16

Il termine “ormoni sessuali” comprende gli steroidi sessuali (testosterone ed estradiolo) e gli ormoni non steroidei (GnRH, FSH e LH).

Il testosterone è il principale ormone dei testicoli, sintetizzato dal colesterolo nelle cellule di Leydig e dall’androstenedione nella corteccia surrenale. La sua secrezione è controllata da LH a 4–9 mg/die. Piccole quantità sono secrete dalle ovaie e forse dalla corteccia surrenale nelle donne. È legato per il 98% alle proteine ​​(globulina e albumina leganti gli steroidi gonadici) nel plasma. Solo il testosterone libero e debolmente legato all’albumina è disponibile per agire sui recettori degli androgeni. Alcune cellule bersaglio convertono il testosterone in diidrotestosterone, che forma complessi ormone-recettore più stabili. Nei maschi il testosterone ha un ritmo circadiano, con i livelli più alti al mattino. La variazione massima può essere dell’ordine del 35%.

Il testosterone impartisce un feedback negativo sul rilascio di LH dall’ipofisi. Sviluppa e mantiene le caratteristiche sessuali secondarie maschili e incoraggia i comportamenti sessuali maschili. È anabolico, aumenta il tasso di crescita e, insieme all’FSH, promuove la spermatogenesi. Fa tutto questo legandosi ai recettori intracellulari e formando complessi che si legano al DNA, facilitando così una certa espressione genica.

Gli estrogeni (17ß-estradiolo, estrene ed estriolo) sono i principali steroidi sessuali femminili e sono biosintetizzati dal testosterone e dall’androstenedione. Sono secreti dalle cellule della granulosa nei follicoli ovarici. Il novantotto per cento degli estrogeni è legato alle proteine. Sono metabolizzati dal fegato ed escreti nelle urine. Gli estrogeni facilitano lo sviluppo dei follicoli ovarici, aiutano nella regolazione del ciclo mestruale e nei necessari cambiamenti nell’anatomia interna femminile e hanno effetti anabolici sull’utero e sulle tube di Falloppio. Diminuiscono i livelli di FSH e alterano i livelli di LH. Sono responsabili dei comportamenti sessuali femminili e della libido e sono in gran parte responsabili dello sviluppo del seno. Questi effetti, combinati con l’assenza di androgeni, portano a caratteristiche sessuali secondarie femminili. 

In sintesi, gli oppioidi portano a una diminuzione della secrezione di GnRH, che a sua volta porta a livelli ridotti di LH. Ciò si traduce in una diminuzione della secrezione di testosterone ed estradiolo, che porta ai segni e sintomi elencati nell’immagine sottostante. È importante notare che questi cambiamenti si sviluppano nel corso di settimane o anni.

Diagnosi di ipogonadismo nel maschio:

La diagnosi di ipogonadismo dipende dall’anamnesi e dall’esame insieme ai test di laboratorio. Nel maschio postpuberale le potenziali cause di ipogonadismo primario menzionate nella tabella sottostante possono causare difficoltà diagnostiche, soprattutto per quanto riguarda la loro graduale insorgenza. Se si sospetta l’ipogonadismo, è quindi importante differenziare l’insufficienza gonadica primaria da quella dell’asse ipotalamo-ipofisario.

Per la seconda consultazione internazionale dell’Organizzazione mondiale della sanità sulla disfunzione erettile, che ha considerato il ritmo circadiano e la natura pulsante della secrezione di Testosterone, dovrebbero essere prelevati due campioni di sangue tra le 8:00 e le 11:00 (quando si presume che i livelli di Testosterone siano al massimo, sebbene il ritmo circadiano può diminuire con l’aumentare dell’età e con variazioni tra sportivi e sedentari). I campioni devono essere inviati per la misurazione del testosterone sierico, della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), della prolattina, dei livelli di FSH e LH.

Livelli di FSH/LH da normali ad alti potrebbero indicare un ipogonadismo primario (vedi tabella sopra). È importante misurare il livello di FSH poiché ha un’emivita più lunga e dimostra una minore variabilità rispetto all’LH. Ipogonadismo secondario (Tabella seguente) è indicato da bassi livelli di testosterone e livelli di FSH/LH da normali a bassi ( Riquadro seguante).

Con l’invecchiamento si riduce la fluttuazione diurna del testosterone sierico (le variabili vi sono nella popolazione sportivamente attiva). Il livello scende notevolmente durante il giorno, rafforzando l’importanza del campionamento mattutino. Nell’ipogonadismo in questa fascia di età i livelli di testosterone totale possono essere normali se i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) sono aumentati. I livelli di SHBG aumentano con l’età e quindi riducono la biodisponibilità del testosterone.

I dati recenti del Massachusetts Male Aging Study (MMAS) forniscono prospettive sui normali intervalli di androgeni, come mostrato nella tabella seguente.

Diagnosi di ipogonadismo nella femmina:

Allo stesso modo, l’ipogonadismo nelle femmine può essere dovuto a un asse ipotalamo-ipofisario o a un difetto gonadico primario. I segni ei sintomi sono strettamente legati al ciclo mestruale negli anni postmenarca e premenopausale. I segni comuni includono oligomenorrea, amenorrea e mancato concepimento. Possono verificarsi sintomi più sottili come vampate di calore e ansia, raramente con cambiamenti nella distribuzione dei peli pubici e nella dimensione del seno 21 . Sebbene gli effetti clinici possano essere gravi per le donne come per gli uomini, i cambiamenti esteriori o visibili non sono così evidenti e non sono stati studiati in dettaglio, specialmente nelle donne in postmenopausa.

Sebbene sia stato dimostrato che la carenza di androgeni è sintomatica nelle donne che utilizzano la terapia con oppioidi intratecali e in quelle in trattamento con metadone di mantenimento, i livelli di testosterone non sono stati misurati di routine. Si ritiene che il diidroepiandrosterone (DHEA) sia abbassato ed è noto che i livelli di LH sono notevolmente ridotti. Il DHEA è un marker della produzione di androgeni surrenali e circa il 50% degli androgeni prodotti nella femmina sono di origine surrenale. Vi è una scarsità di dati per quanto riguarda i livelli ormonali nelle donne e sono necessari ulteriori studi per quantificare il significato clinico di questo aspetto potenzialmente molto interessante della carenza di androgeni indotta da oppioidi (OPIAD).

Effetto degli oppioidi sugli ormoni surrenali:

Il dolore acuto e cronico, come risposte fisiologiche, determina un aumento della secrezione dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) e del cortisolo. Tuttavia, in diversi studi è stato riscontrato che l’uso cronico di oppioidi esogeni riduce i livelli di ACTH e cortisolo e le risposte del cortisolo alle sfide dell’adrenocorticotropina. 19 Gli oppioidi influenzano anche i ritmi circadiani della secrezione di cortisolo, determinando un aumento persistente dei livelli di ACTH e cortisolo e alla fine attenuando la risposta allo stress. 20 Anche i livelli di deidroepiandrosterone solfato (DHEAS), un precursore degli androgeni surrenali, sono stati notevolmente ridotti nei consumatori cronici di oppioidi sia maschi che femmine. 14 , 18Occasionalmente, la somministrazione di oppioidi può causare insufficienza surrenalica franca, ma i fattori di rischio per questo sono attualmente sconosciuti. 15

Prolattina:

La somministrazione acuta di oppioidi stimola il rilascio di prolattina dall’ipofisi anteriore attraverso un effetto a livello dell’ipotalamo. 15 Questo effetto può essere bloccato dalla metoclopramide, suggerendo che sia mediato da meccanismi dopaminergici. L’effetto della somministrazione a lungo termine di oppioidi sulla prolattina è meno chiaro. C’è un aumento occasionale del rilascio di prolattina, probabilmente dipendente dal tipo di oppioide. Il significato clinico di questo è sconosciuto, ma può causare galattorrea.

Ormoni tiroidei:

In generale, gli oppioidi non sembrano alterare in modo significativo la funzione tiroidea, 19 sebbene possano stimolare l’ormone stimolante la tiroide (TSH) attraverso l’ipotalamo. 15 Questo non è importante negli individui con tiroxina libera normale, ma gli individui con ipotiroidismo possono avere risposte prolungate ed esagerate agli oppioidi. 22

Ormone della crescita:

La somministrazione acuta di oppioidi porta ad un aumento della secrezione dell’ormone della crescita (GH), attraverso meccanismi che coinvolgono i recettori degli oppioidi, i livelli di feedback e la trascrizione genica. La dose minima richiesta è di circa 15 mg di morfina. 15 Abs et al. 23 hanno riscontrato una carenza di GH in circa il 15% dei pazienti che ricevevano oppioidi intratecali a lungo termine, ma non in tutti i pazienti. È stato dimostrato che il naloxone inibisce il GH nei soggetti sani, ma lo aumenta nelle donne obese. L’effetto della somministrazione cronica di oppioidi sul GH è complesso e attualmente poco conosciuto, ma sembra essere correlato agli ormoni sessuali, alla composizione corporea e al grado di insulino-resistenza. 15

Vasopressina:

È stato scoperto che il tramadolo causa iponatriemia attraverso il rilascio di vasopressina indotto dalla serotonina. 24 L’effetto degli oppioidi sull’ipofisi posteriore non è chiaro: sono stati riscontrati livelli di vasopressina sia aumentati che diminuiti, a seconda dello stato di idratazione. 22

Ossitocina:

Studi su donne in gravidanza hanno dimostrato che la morfina inibisce la produzione di ossitocina nelle prime fasi del travaglio e durante l’allattamento al seno dopo il parto. 25

Obesità e diabete:

Un numero crescente di dati suggerisce che gli oppioidi svolgono un ruolo nella regolazione dell’assunzione di cibo e della scelta del cibo, e forse la ricompensa associata ai cibi di buon gusto, attraverso meccanismi centrali. 15 L’uso cronico di oppioidi è associato ad aumento di peso, iperglicemia e peggioramento del diabete. Questa può essere un’azione centrale attraverso il sistema nervoso simpatico e una ridotta secrezione di insulina. 26 L’ipogonadismo è associato ad un aumento della resistenza all’insulina e al rischio di diabete mellito, 15 un rischio che è migliorato dalla sostituzione del testosterone. 27

Metabolismo delle catecolamine:

La terapia con oppioidi aumenta la secrezione di catecolamine attraverso l’ipotalamo e il tronco cerebrale. I pazienti che assumono oppioidi a lungo termine devono essere sottoposti a screening per l’ipertensione. 22

Metabolismo osseo:

Esistono molti fattori di rischio per la diminuzione della densità minerale ossea e l’osteoporosi nei pazienti trattati con oppioidi, tra cui possibile scarso stato nutrizionale, ipogonadismo, inibizione degli osteoblasti, ridotta sintesi di osteocalcina, calcio anormale e ormone paratiroideo e aumento del riassorbimento osseo, mediato dall’interleuchina 1. rappresenta un aumento del rischio di frattura ossea nei pazienti che assumono oppioidi. 3

  • Via di somministrazione:

Gli oppioidi per uso cronico vengono somministrati per via orale o intratecale. Occasionalmente possono essere utilizzate altre vie, ad esempio l’iniezione ripetuta, sebbene questa pratica non sia raccomandata. 28

Cambiamenti ormonali che si verificano dopo la somministrazione intratecale sono stati riportati da diversi autori. 23 , 29 , 30

Si stima che il 90% dei pazienti che assumono oppioidi intratecali svilupperà ipogonadismo. Gli oppioidi orali hanno lo stesso effetto, sebbene l’inizio dell’azione possa essere più lento.

  • Tipo e dose di oppioide:

Le classi di oppioidi differiscono nel loro effetto sulla soppressione delle gonadi. Tramadolo e buprenorfina non alterano significativamente i livelli di testosterone negli animali e nell’uomo e la buprenorfina non sopprime il cortisolo sierico.

L’incidenza di ipogonadismo era maggiore nei sopravvissuti al cancro che ricevevano una dose equivalente o superiore a 200 mg di morfina al giorno per almeno 1 anno rispetto ai sopravvissuti di pari età non in terapia con oppioidi, suggerendo che gli effetti sono correlati alla dose. 31 Anche la durata della terapia con oppioidi sembra aumentare la possibilità di soppressione ormonale, sebbene ciò debba essere studiato ulteriormente.

Esiste una possibile differenza di genere negli effetti endocrini, tendente a una maggiore sintomatologia nelle donne, ma sono necessari ulteriori studi. 22

Quando e cosa si misura prima di iniziare una terapia con oppioidi:

Prima di iniziare la terapia cronica con oppioidi si raccomanda di misurare quanto segue:

  • pressione sanguigna;
  • elettroliti (soprattutto se si utilizza tramadolo);
  • livelli di glucosio a digiuno;
  • funzione tiroidea (per escludere l’ipotiroidismo);
  • livelli di testosterone, globulina legante l’ormone sessuale, LH/FSH ed estradiolo; e
  • densità ossea (in un gruppo “a rischio”).
  • Monitoraggio:

Non ci sono standard accettati, ma sembra ragionevole ripetere i test di cui sopra ogni 6 mesi.

  • Considera i livelli di cortisolo nel sangue, DHEA, ACTH e GH a digiuno mattutino. (Ricorda che un livello di cortisolo nel sangue a digiuno anormalmente alto può rappresentare la perdita della variazione diurna e dovresti chiedere consiglio.)
  • Ripetere la densità ossea ogni anno nel gruppo “a rischio”.
  • Misurare i livelli di prolattina se c’è galattorrea.
  • Terapia sostitutiva:

Non esistono standard accettati per la gestione della disfunzione endocrina indotta da oppioidi.

L’opzione migliore è ridurre gradualmente e ritirare gli oppioidi e monitorare la risposta per un periodo di alcuni mesi, se appropriato. Non è noto se il cambio di oppioidi sia di qualche beneficio. La buprenorfina sembra avere un effetto minore sugli ormoni surrenali ma ha un effetto maggiore sul TSH rispetto alla morfina. La risposta a diversi oppioidi è in gran parte sconosciuta al momento della scrittura.

Se non è possibile ottenere l’astinenza da oppiacei e il paziente presenta sintomi definiti di disfunzione endocrina, si raccomanda la sostituzione ormonale, con il monitoraggio da parte di un endocrinologo.

Il testosterone può essere sostituito, sia negli uomini che nelle donne, come cerotto o gel transdermico o per iniezione. È necessario un attento monitoraggio poiché gli effetti collaterali includono reazioni in sede, policitemia e aumento del rischio di cancro alla prostata negli uomini e irregolarità mestruali e irsutismo nelle donne.

La terapia sostitutiva con estrogeni è meglio monitorata da un ginecologo.

Cosa estrapolare di utile per un utilizzatore di PEDs da quanto detto?

Innanzi tutto bisogna sapere che l’attività di soppressione/sottoregolazione dell’Asse HPT androgeno-dipendente ha come intermediari i peptidi oppioidi endogeni, con attività principale da parte della Beta-Endorfina, delle Encefaline e Dinorfine attraverso il legame con i recettori oppioidi μ.

Quindi, di conseguenza, comprendere i meccanismi e gli effetti dell’uso di oppioidi sulla omeostasi ormonale, soprattutto riguardante l’HPTA, ci permette di capire meglio il legame tra attività AR di una molecola e suoi effetti mediati a livello ipotalamico che causano una sottoregolazione/soppressione della funzione del Asse HPT, anche se la molecola non è aromatizzabile e non possiede attività estrogenica e/o progestinica.

Adesso possiamo approfondire il discorso passando all’analisi del antagonisti degli oppioidi Naltrexone.

Caratteristiche del Naltrexone:

Il Naltrexone, venduto con tra gli altri con i nomi commerciali di ReVia e Vivitrol, è un farmaco utilizzato principalmente per gestire l’abuso di alcol o il disturbo da uso di oppioidi, riducendo le voglie e le sensazioni di euforia associate al disturbo da uso di sostanze “compensative”.[32] È stato anche osservato essere efficace nel trattamento di altre dipendenze e può essere utilizzato per loro in modalità off-label. [33] Una persona dipendente da oppioidi non dovrebbe ricevere il Naltrexone prima della disintossicazione.[4] Viene assunto per bocca o tramite iniezione intra-muscolo.[32] Gli effetti iniziano entro 30 minuti dalla somministrazione.[32] Una diminuzione del desiderio di oppioidi può richiedere alcune settimane per verificarsi.[32]

Il Naltrexone è un antagonista degli oppioidi e funziona bloccando gli effetti degli oppioidi, sia quelli endogeni che esogeni.[32]

Il Naltrexone è stato prodotto per la prima volta nel 1965 ed è stato approvato per uso medico negli Stati Uniti nel 1984.[32][34] Il Naltrexone, come Naltrexone/bupropione (nome commerciale Contrave), è anche usato per trattare l’obesità.[35]

Il Naltrexone, noto anche come N-ciclopropil-metilnorossimorfone, è un derivato dell’Ossimorfone (14-idrossi-diidromorfone). È specificamente il derivato dell’Ossimorfone in cui il sostituto metilico dell’ammina terziaria è sostituito con il Metilciclopropano.
Il farmaco strettamente correlato, il Metilnaltrexone (N-metilnaltrexone), è usato per trattare la costipazione indotta dagli oppioidi, ma non tratta la dipendenza in quanto non attraversa la barriera emato-encefalica e, quindi, non è di nostro interesse per l’ipotetico utilizzo in ambito di PEDs. Il Nalmefene (6-desossi-6-metilenaltrexone) è simile al Naltrexone ed è usato per gli stessi scopi. Il Naltrexone non deve essere confuso con il Naloxone (N-allylnoroxymorphone), che è usato in casi di emergenza di overdose da oppioidi. Altri antagonisti degli oppioidi correlati al Naltrexone includono 6β-naltrexol (6β-idrossinaltrexone), Samidorphan (3-carbossamido-4-idrossinaltrexone), β-funaltrexamine (Naltrexone Fumarato Metil Estere), Nalodeina (N-allylnorcodeine), Nalorphine (N-allylnormorphine), e Nalbuphine (N-cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphine).

  • Farmacocinetica del Naltrexone:

L’assorbimento del Naltrexone con la somministrazione orale è rapido e quasi completo (96%).[36] La biodisponibilità del Naltrexone con la somministrazione orale è dal 5 al 60% a causa di un esteso metabolismo di primo passaggio.[37][38] Le concentrazioni di picco del naltrexone sono da 19 a 44 μg/L dopo una singola dose orale di 100 mg e il tempo per le concentrazioni di picco del naltrexone e del 6β-naltrexol (metabolita) è entro 1 ora. [37][38][36] Aumenti lineari nelle concentrazioni circolanti di naltrexone e 6β-naltrexolo in un intervallo di dosi orali da 50 a 200 mg.[37] Il naltrexone non sembra essere accumulato con la somministrazione orale ripetuta una volta al giorno e non vi è alcun cambiamento nel tempo di picco delle concentrazioni con la somministrazione ripetuta.[37]

6β-naltrexolo 

Il legame alle proteine plasmatiche del naltrexone è di circa il 20% in un intervallo di concentrazione di naltrexone da 0,1 a 500 μg/L.[37][36] Il suo volume apparente di distribuzione a 100 mg per via orale è di 16,1 L/kg dopo una singola dose e 14,2 L/kg con dosi ripetute.[37]

Il naltrexone viene metabolizzato nel fegato principalmente dalle diidrodiol deidrogenasi in 6β-naltrexolo (6β-idrossinaltrexone).[37][38] I livelli di 6β-naltrexolo sono da 10 a 30 volte superiori a quelli del naltrexone con la somministrazione orale a causa del vasto metabolismo di primo passaggio. [39] Al contrario, l’esposizione al 6β-naltrexolo è solo circa 2 volte superiore a quella del naltrexone con l’iniezione intramuscolare di naltrexone in microsfere (nome commerciale Vivitrol).[40] Il 6β-Naltrexolo è un antagonista dei recettori degli oppioidi in modo simile al naltrexone e mostra un profilo di legame comparabile ai recettori degli oppioidi. [41] Tuttavia, il 6β-naltrexolo è selettivo a livello periferico e attraversa il cervello molto meno facilmente del naltrexone.[41] In ogni caso, il 6β-naltrexolo mostra ancora una certa attività centrale e può contribuire significativamente alle azioni centrali del naltrexone orale. [41][37] Altri metaboliti del naltrexone includono il 2-idrossi-3-metossi-6β-naltrexolo e il 2-idrossi-3-metossinaltrexone.[37] Dopo la loro formazione, i metaboliti del naltrexone sono ulteriormente metabolizzati per coniugazione con l’acido glucuronico per formare glucuronidi.[37] Il Naltrexone non è metabolizzato dal sistema del citocromo P450 e ha un basso potenziale di interazioni farmacologiche.[42]

L’eliminazione del naltrexone è biesponenziale e rapida nelle prime 24 ore seguita da un terzo declino estremamente lento dopo 24 ore.[37] Le emivite di eliminazione rapida del naltrexone e del suo metabolita 6β-naltrexolo sono rispettivamente di circa 4 ore e 13 ore.[43] Nelle compresse orali Contrave, che contengono anche bupropione e sono descritte come a rilascio prolungato, l’emivita del naltrexone è di 5 ore. [44] L’emivita di eliminazione lenta in fase terminale del naltrexone è di circa 96 ore.[45] Come microsfere di Naltrexone per iniezione intramuscolare (Vivitrol), le emivite di eliminazione del naltrexone e del 6β-naltrexolo sono entrambe di 5-10 giorni.[46] Mentre il naltrexone orale viene somministrato quotidianamente, il naltrexone in microsfere per iniezione intramuscolare è adatto alla somministrazione una volta ogni 4 settimane o una volta al mese.[46]

Livelli ematici di Naltrexone dopo una dose orale di 50mg allo stato stazionario durante il trattamento con 50mg/giorno di Naltrexone.
Livelli ematici di Naltrexone dopo una dose di 380mg in microsfere (Vivitrol) per iniezione intramuscolare allo stato stazionario durante il trattamento mensile con 380mg di Naltrexone in microsfere.

Il Naltrexone e i suoi metaboliti sono escreti nelle urine.[36]

  • Farmacodinamica del Naltrexone:

Il Naltrexone e il suo metabolita attivo 6β-naltrexolo sono antagonisti competitivi dei recettori oppioidi.[47][48] Il naltrexone è specificamente un antagonista preferenzialmente del recettore μ-opioide (MOR), in misura minore del recettore κ-opioide (KOR), e in misura molto minore del recettore δ-opioide (DOR). [47] Tuttavia, il naltrexone non è in realtà un antagonista silenzioso di questi recettori, ma agisce invece come un debole agonista parziale, con valori di Emax dal 14 al 29% al MOR, dal 16 al 39% al KOR, e dal 14 al 25% al DOR in diversi studi.[48][49][50] In accordo con il suo agonismo parziale, sebbene il naltrexone sia descritto come un puro antagonista dei recettori oppioidi, ha mostrato alcune prove di deboli effetti oppioidi in studi clinici e preclinici.[37]

Da solo, il naltrexone agisce come un antagonista o un debole agonista parziale dei recettori oppioidi.[48] In combinazione con agonisti del MOR come la morfina, tuttavia, il naltrexone sembra diventare un agonista inverso del MOR.[48] Al contrario, il naltrexone rimane un antagonista neutro (o un debole agonista parziale) del KOR e DOR. [In contrasto con il naltrexone, il 6β-naltrexolo è puramente un antagonista neutro dei recettori oppioidi.[51] L’agonismo inverso MOR del naltrexone quando è co-presente con agonisti MOR può in parte spiegare la sua capacità di far precipitare l’astinenza in individui dipendenti da oppioidi.[51][48] Ciò può essere dovuto alla soppressione della segnalazione MOR basale attraverso l’agonismo inverso.[51][48]

L’occupazione dei recettori degli oppioidi nel cervello da parte del Naltrexone è stata studiata utilizzando la tomografia a emissione di positroni (PET).[52][53] Il Naltrexone alla dose di 50 mg/giorno è risultato occupare circa il 90-95% dei MOR del cervello e il 20-35% dei DOR del cervello. [52] Il Naltrexone alla dose di 100 mg/giorno è stato osservato raggiungere l’87% e il 92% di occupazione cerebrale del KOR in diversi studi.[54][53][55] Per simulazione, una dose più bassa di Naltrexone di 25 mg/giorno potrebbe essere prevista per raggiungere circa il 60% di occupazione cerebrale del KOR ma ancora vicino al 90% di occupazione del MOR. [53] In uno studio sulla durata del blocco del MOR con il Naltrexone, il farmaco con una singola dose da 50mg ha mostrato un blocco del 91% del legame cerebrale al [11C]carfentanil (un ligando selettivo del MOR) a 48 ore (2 giorni), un blocco dell’80% a 72 ore (3 giorni), un blocco del 46% a 120 ore (5 giorni) e un blocco del 30% a 168 ore (7 giorni). [8][9] Il tempo di dimezzamento del blocco MOR del cervello da parte del Naltrexone in questo studio era da 72 a 108 ore (3. 0 a 4,5 giorni).[56][45] Sulla base di questi risultati, dosi di Naltrexone anche inferiori a 50mg/giorno dovrebbero raggiungere un’occupazione dei MOR cerebrali praticamente completa.[8][9] Il blocco dei MOR cerebrali con Naltrexone è molto più duraturo rispetto ad altri antagonisti oppioidi come il Naloxone (tempo di dimezzamento di ~ 1,7 ore per via intranasale) o il Nalmefene (tempo di dimezzamento di ~ 29 ore).[56][57][58]

Nalmefene

L’emivita di occupazione dei MOR cerebrali e la durata dell’effetto clinico del Naltrexone sono molto più lunghe di quanto suggerito dalla sua emivita di eliminazione plasmatica.[56][59][45] Una singola dose orale di 50mg di Naltrexone ha mostrato di bloccare i MOR cerebrali e gli effetti oppioidi per almeno 48-72 ore. [59][45][60] L’emivita del blocco dei MOR cerebrali da parte del Naltrexone (72-108 ore) è molto più lunga della componente di clearance plasmatica rapida del Naltrexone e del 6β-naltrexolo (~4-12 ore), ma è stato riportato che corrisponde bene alla fase terminale più lunga della clearance plasmatica del Naltrexone (96 ore). [56][45][61] Come possibilità alternativa, la prolungata occupazione cerebrale dei MOR da parte degli antagonisti oppioidi come il Naltrexone e il Nalmefene può essere dovuta alla lenta dissociazione dai MOR conseguente alla loro affinità MOR molto alta (<1,0 nM).[58][62]

Il Naltrexone blocca gli effetti degli agonisti MOR come la Morfina, l’Eroina e l’Idromorfone nell’uomo attraverso il suo antagonismo MOR.[37][42] Dopo una singola dose di 100mg di Naltrexone, gli effetti soggettivi e oggettivi dell’Eroina sono stati bloccati del 90% a 24 ore, con un blocco che è diminuito fino a 72 ore.[1] Allo stesso modo, da 20 a 200mg di Naltrexone hanno antagonizzato in modo dose-dipendente gli effetti dell’Eroina fino a 72 ore. [37] Il Naltrexone blocca anche gli effetti degli agonisti KOR come la Salvinorina A, la Pentazocina e il Butorfanolo negli esseri umani attraverso il suo antagonismo KOR.[63][64][65][66] Oltre agli oppioidi, il Naltrexone è stato osservato bloccare o ridurre gli effetti gratificanti e altri effetti di altre droghe euforizzanti tra cui l’alcol,[67] la Nicotina,[68] e le Anfetamine.[69]

Come visto in precedenza, i recettori degli oppioidi sono coinvolti nella regolazione neuroendocrina.[37] Gli agonisti MOR producono aumenti dei livelli di Prolattina e diminuzioni dei livelli di Ormone Luteinizzante (LH) e Testosterone. [37] Dosi di Naltrexone da 25 a 150mg/giorno sono state osservate produrre aumenti significativi nei livelli di β-endorfina, Cortisolo e LH, cambiamenti equivoci nei livelli di Prolattina e Testosterone, e nessun cambiamento significativo nei livelli di ormone Adrenocorticotropico (ACTH) o Ormone Follicolo-Stimolante (FSH). [37] Il Naltrexone influenza l’Asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene (Asse HPT) probabilmente attraverso l’interferenza con la segnalazione del recettore degli oppioidi da parte delle endorfine.

Si pensa che il blocco dei MOR sia il meccanismo d’azione del Naltrexone nella gestione della dipendenza da oppioidi – blocca o attenua reversibilmente gli effetti degli oppioidi. Si pensa anche che sia coinvolto nell’efficacia del Naltrexone nella dipendenza da alcol riducendo gli effetti euforici di quest’ultimo. Il ruolo della modulazione del KOR da parte del Naltrexone nella sua efficacia per la dipendenza da alcol non è chiaro, ma questa azione potrebbe anche essere coinvolta in base alla teoria e agli studi sugli animali.[70][71]

Oltre ai recettori degli oppioidi, il Naltrexone si lega e agisce come antagonista del recettore del fattore di crescita degli oppioidi (OGFR) e del recettore toll-like 4 (TLR4) e interagisce con siti di legame ad alta e bassa affinità nella filamina-A (FLNA).[72][73][74][75] Si dice che dosi molto basse di Naltrexone (<0. 001-1 mg/die) interagiscono con FLNA, basse dosi (da 1 a 5 mg/die) producono antagonismo di TLR4, e dosi cliniche standard (da 50 a 100 mg/die) esercitano antagonismo del recettore degli oppioidi e OGFR.[72][74] Le interazioni del Naltrexone con FLNA e TLR4 sono ritenute coinvolte negli effetti terapeutici del Naltrexone a basse dosi.[72]

  • Farmacogenetica del Naltrexone:
    Prove provvisorie suggeriscono che la storia familiare e la presenza del polimorfismo Asn40Asp predice l’efficacia del Naltrexone.[76][77]

Effetti collaterali del Naltrexone:

Gli effetti collaterali più comuni riportati con il Naltrexone sono disturbi gastrointestinali come diarrea e crampi addominali.[36] Questi effetti avversi sono analoghi ai sintomi dell’astinenza da oppioidi, poiché il blocco del recettore μ-opioide aumenterà la motilità gastrointestinale.

Gli effetti collaterali del naltrexone per incidenza sono i seguenti:[36]

  • Più del 10%: difficoltà a dormire, ansia, nervosismo, dolori addominali/crampi, nausea e/o vomito, poca energia, dolori articolari/muscolari e mal di testa.[36]
  • Meno del 10%: perdita di appetito, diarrea, costipazione, sete, aumento di energia, sensazione di depressione, irritabilità, vertigini, eruzione cutanea, eiaculazione ritardata, disfunzione erettile e brividi.[36]
  • Una varietà di altri eventi avversi sono stati riportati anche con un’incidenza inferiore all’1%.[36] È stato segnalato che il Naltrexone può causare danni al fegato se somministrato a dosi più elevate di quelle raccomandate.[52] È oggetto di un avvertimento della FDA per questo raro effetto collaterale.

Ipotesi d’uso del Naltrexone in contesto PEDs:

Ora, abbiamo tutte le informazioni necessarie per poter comprendere come un antagonista dei recettori oppioidi possa portare a dei possibili vantaggi durante l’uso di PEDs o, meglio, di alcuni farmaci rientranti in tale categoria.

Riassumendo in breve:

  • Sappiamo che la sottoregolazione/soppressione del Asse HPT avviene anche in modo androgeno-dipendente: quindi, anche nel caso di molecole non aromatizzabili e non aventi attività estrogeniche intrinseche o progestiniche;
  • Sappiamo che i peptidi oppioidi endogeni agiscono da intermediari dell’attività androgena ipotalamica: attività che vede una maggiore interazione da parte delle Encefaline, Beta-Endorfine e Dinorfine con i recettori oppioidi mu (μ) (MOR OP3 (I));
  • Sappiamo che il Naltrexone può bloccare l’attività dei delle Encefaline, Beta-Endorfine e Dinorfine con i recettori oppioidi mu (μ) (MOR OP3 (I));
  • Sappiamo che tale blocco recettoriale può tradursi in una mancata (o per lo meno marcata e significativa) sottoregolazione/soppressione androgeno-dipendente del Asse HPT.

Se a ciò aggiungiamo che tale potenziale sarebbe al quanto insignificante in un contesto d’uso di AAS aromatizzabili e/o aventi attività estrogenica intrinseca e/o progestinica, anche volendoci abbinare un SERM il gioco non varrebbe la candela, l’unica possibilità d’uso con ritorno “positivo” si verificherebbe senza dubbio con l’uso di soli SARM non steroidei o, tutt’al più, con l’uso di DHT derivati senza la sopramenzionata caratteristica di attività estrogenica intrinseca (quindi niente Oxymetholone).

Per quanto rimanga un idiozia per un atleta di sesso maschile intraprendere protocolli di soli SARM non steroidei o AAS non-aromatizzabili, o progestinici, senza una base per lo meno fisiologica di Testosterone o l’uso di hCG onde garantire almeno un sufficiente “equilibrio” etsrogenico e di DHT, rappresenti il culmine dell’ignoranza e dell’incompetenza (se parliamo di “preparatori”), per i “testofobici” e gli “agofobici” l’uso del Naltrexone potrebbe (e, sottolineo, il condizionale “potrebbe”) garantire una conservazione sufficiente dell’attività del Asse HPT.

Nonostante vi siano scarsi lavori che hanno osservato l’attività cerebrale dei SARM non steroidei, e che uno in particolare abbia affermato che l’Ostarina non passi in modo significativo la barriera ematoencefalica, questa categoria di PEDs è per lo più strutturata su modifiche della molecola antiandrogena Bicalutamide la quale oltrepassa la barriera ematoencefalica.

Molecole di Ostarina (sinistra) e Bicalutamide (destra) a confronto.

Sebbene le modifiche strutturali determinino, per ovvie ragioni, una diversa farmacodinamica, il fatto che la sottoregolazione del HPTA, misurata anche a dosi di 3mg/die di Ostarina, sia con tutta probabilità androgeno-dipendente a livello ipotalamico [androgeno dipendente in senso di legame con i AR non nel senso di effetto androgeno genico] mi spinge ad ipotizzare una potenziale utilità del Naltrexone. Senza considerare che SARM non steroidei come LGD 4033, nonostante abbiano caratteristiche strutturali diverse dall’Ostarina o dalla Andarina, causino sottoregolazioni molto più marcate dei SARM non steroidei con struttura base del Bicalutamide.

LGD4033

Conclusioni:

Questo articolo è un esposizione accurata di una ipotesi e nulla più! Per quanto sensata possa essa essere, non abbiamo attualmente documentazione scientifica che dimostri inconfutabilmente che tale pratica sia funzionale e vantaggiosa o tantomeno sicura.

Il Naltrexone è un farmaco con una serie di potenziali effetti avversi (vedi sopra). Alcuni di essi potrebbero, in alcuni soggetti, vanificare i vantaggi sulla sfera sessuale ottenuti da un ipotetica conservazione del attività del HPTA. Da considerare anche la cura della dose somministrata per possibile danno epatico da sovradosaggio.

Gabriel Bellizzi

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Bimagrumab e suo effetto sulla ricomposizione corporea.

Una breve introduzione:

La società farmaceutica Novartis sta conducendo studi con l’antagonista della Miostatina Bimagrumab, del quale ho già parlato in un articolo del 2017. Gli studi in cui i soggetti patologici, affetti da miosite da corpi inclusi (IBM),  sono stati trattati con Bimagrumab sono risultati non terapeuticamente responsivi [1] ma un recente studio suggerisce che questo nuovo farmaco possa avere più applicazioni oltre ad un uso per aumentare l’anabolismo muscolare. Si è osservato, infatti, che il Bimagrumab riduce la massa grassa.[2]

Cos’è il Bimagrumab?:

Bimagrumab (BYM338) è un anticorpo monoclonale umano sviluppato da Novartis per il trattamento della perdita e la debolezza muscolare patologica. Il 20 agosto 2013, è stato annunciato che Bimagrumab aveva ricevuto una designazione di terapia rivoluzionaria per la miosite sporadica da corpi inclusi (sIBM) dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti. [3] Nel 2014, Bimagrumab è entrato nello sviluppo di Fase II, con alcune ricerche che indicano effetti clinici. [4] Novartis ha presentato domanda nel 2016 per l’approvazione della FDA per il trattamento dei pazienti con sIBM con Bimagrumab. [5] Come accennato precedentemente, nell’aprile 2016, Novartis ha annunciato che Bimagrumab aveva fallito uno studio di Fase IIb / III per la miosite sporadica da corpi inclusi. Nel gennaio 2021, lo studio che andremo a trattare in questo articolo, l’uso di Bimagrumab ha confermato la sua sicurezza ed efficace per il trattamento dell’adiposità in eccesso e dei disturbi metabolici in pazienti adulti con obesità e diabete di tipo II.

Modalità di legame del bimagrumab con ActRIIA e ActRIIB. Strutture cristalline del complesso bimagrumab Fv (nastro blu chiaro / scuro) con (A) ActRIIA umana LBD (nastro dorato) o (B) ActRIIB LBD umano (nastro rosso), mostrate nello stesso orientamento. (C) Struttura cristallina del complesso ActRIIB LBD di topo con activin-β umana (file PDB 1S4Y) (35), mostrato con lo stesso orientamento di A, B e D. (D) Sovrapposizione del complesso ActRIIA Fv (oro nastro) e complesso ActRIIB Fv (nastro rosso). (E) Impronta di activin (superficie grigia, calcolata dall’archivio PDB 1S4Y) e (F) Bimagrumab su ActRIIB LBD. Notare l’ampia sovrapposizione tra le due superfici di rilegatura.

Caratteristiche dello studio:

I ricercatori hanno diviso un gruppo di circa 50 obesi, alcuni dei quali con diabete di tipo II, in 2 gruppi. Per 48 settimane, hanno somministrato ai soggetti di un gruppo il Bimagrumab con una flebo ogni 4 settimane, alla dose di 10mg per chilogrammo di peso corporeo. La dose massima che i soggetti hanno ricevuto è stata di 1.2g per somministrazione. I soggetti in un gruppo di controllo hanno ricevuto un’infusione senza una sostanza attiva (placebo). Entrambi i gruppi hanno ricevuto informazioni da seguire concernenti alimentazione sana e lo svolgimento di esercizio fisico.

Risultati:

Alla fine delle 48 settimane, i soggetti nel gruppo sperimentale avevano perso 3,4Kg di grasso corporeo. Ciò ammontava al 21% della loro massa grassa. I soggetti del gruppo placebo non hanno praticamente perso grasso corporeo in modo significativo.

Allo stesso tempo, i soggetti che hanno ricevuto il Bimagrumab hanno guadagnato quasi 4Kg di massa corporea magra [sebbene non sia specificata quanta massa muscolare effettiva], mentre i soggetti dell’altro gruppo hanno perso quasi 0.5Kg di massa corporea magra.

Effetti collaterali riscontrati:

L’inibitore della Miostatina non è risultato privo di effetti collaterali. Ogni 10 partecipanti allo studio che avevano ricevuto il Bimagrumab, 4 manifestarono diarrea. Un numero uguale di partecipanti allo studio ha riportato spasmi muscolari.

Conclusioni:

I ricercatori riportano che, 48 settimane di esposizione al Bimagrumab, un inibitore di anticorpi di ActRII, sono state sicure ed efficaci per il trattamento dell’eccesso di adiposità e disturbi metabolici in pazienti adulti con obesità e diabete di tipo 2. Mentre il blocco o knockout degli anticorpi di ActRII nei modelli animali è accompagnato da un marcato aumento della massa muscolo-scheletrica, questo studio conferma che l’inibizione di questo recettore nei partecipanti umani porta non solo ad un aumento della massa magra ma anche a una profonda diminuzione del grasso corporeo, insieme a miglioramenti nel controllo glicemico.

L’inibizione di ActRII può fornire un nuovo percorso per la gestione farmacologica dell’eccesso di adiposità e dei disturbi metabolici associati.

Gabriel Bellizzi

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La “piaga” della Ginecomastia nel Bodybuilding agonistico e amatoriale – conoscerla per evitarla o trattarla –

Introduzione

Chiunque abbia assistito ad una competizione di BodyBuilding, indipendentemente dal livello, e in special modo negli ultimi decenni, si sarà accorto di “anomalie” decisamente antiestetiche in un buon numero di partecipanti. Non parlo di asimmetrie, ritenzione idrica o percentuali di grasso discutibili in un contest, ma della Ginecomastia. Tralasciando le gare di campagna stile “camporella tra paesani”, e i “naturnazzi” che ogni tanto possono destare qualche sospetto, la diffusione di casi di Ginecomastia è diventata una “piaga” che, oltretutto, sembra non destare disagio ai “bonghi”, ed ai loro pseudo preparatori, i quali postano tranquillamente foto mostranti palesi ipertrofie mammarie. Ora, ovviamente ciò è dovuto all’ignoranza in materia farmacologica e applicativa dei PED da parte dei prima citati “preparatori” (anche noti) e/o degli atleti. La mancata conoscenza delle basi necessarie per gestire una supplementazione farmacologica rende praticamente impossibile prevenire la comparsa di Ginecomastia iatrogeno-dipendente. Per tale motivo, ho ritenuto utile scrivere un articolo finalizzato alla conoscenza dettagliata di questo inestetismo e di come possa essere evitato o, in altri casi, trattato quando il bisturi non è ancora diventato l’ultima risorsa.

“La bellezza è Verità, la Verità è bellezza: questo è tutto ciò che voi sapete in terra e tutto ciò che vi occorre sapere.”

John Keats.

Cos’è la Ginecomastia e quali sono le sue caratteristiche?

Ginecomastia adolescenziale in un soggetto con una massa grassa ridotta (1951); nessuna presenza di lipomastia.

La Ginecomastia (detta anche Ginaecomastia) è una malattia del sistema endocrino che si manifesta con un aumento non canceroso delle dimensioni del tessuto mammario maschile.[1][2] A causa della sua comparsa, può verificarsi disagio psicologico o disforia da parte del soggetto interessato.

Lo sviluppo della Ginecomastia è solitamente associato a cambiamenti puberali benigni. Tuttavia, il 75% dei casi di Ginecomastia puberale si risolve entro due anni dall’esordio senza trattamento.[2] In rari casi, è noto che la Ginecomastia si manifesta in associazione a determinati stati patologici.[3] Le cause patologiche della ginecomastia sono diverse e possono includere la sindrome di Klinefelter, alcuni tipi di cancro, disturbi endocrini, disfunzione metabolica, vari farmaci o possono verificarsi a causa di un calo naturale o indotta della produzione di Testosterone.[4][5] Si ritiene che i disturbi del sistema endocrino che portano ad un aumento del rapporto estrogeni / androgeni siano responsabili dello sviluppo della Ginecomastia.[3] Ciò può verificarsi anche se i livelli di estrogeni e androgeni sono entrambi appropriati, ma il rapporto è alterato.[3] La diagnosi si basa su segni e sintomi.

Un caso eccezionale di ginecomastia estrema in un uomo di 63 anni, trattato con l’antiandrogeno non steroideo Flutamide per il cancro alla prostata. (a) con Flutammide; (b) dopo l’interruzione della Flutamide. Più del 90% dei casi di ginecomastia da uso di antiandrogeni non steroidei inclusa la Futamide sono da lievi a moderati. Notare la presenza di lipomastia data da percentuali elevate di grasso corporeo.

La condizione comunemente si risolve da sola e la gestione conservativa della Ginecomastia è spesso tutto ciò che risulta necessario. Il trattamento medico della Ginecomastia che persistente per un periodo di oltre due anni è spesso considerato inefficace. Farmaci come gli inibitori dell’Aromatasi si sono dimostrati efficaci in rari casi di Ginecomastia derivante da disturbi come la sindrome da eccesso di Aromatasi o la sindrome di Peutz-Jeghers, [5] ma di solito è necessaria la rimozione chirurgica del tessuto in eccesso.[6]

La Ginecomastia fisiologica si sviluppa nei ragazzi adolescenti fino al 70%.[4] [3] I neonati hanno spesso Ginecomastia temporanea a causa dell’influenza degli ormoni materni. I maschi adolescenti hanno spesso ginecomastia temporanea a causa di cambiamenti ormonali durante la pubertà.

La caratteristica classica della Ginecomastia è l’ingrandimento del seno maschile con tessuto toracico sottocutaneo morbido, comprimibile e mobile palpato sotto l’areola del capezzolo in contrasto con il tessuto adiposo più morbido, non sempre accompagnato da lipomastia. [7] Questo allargamento può verificarsi su un lato o su entrambi. [8] Le fossette della pelle e la retrazione del capezzolo non sono caratteristiche tipiche della Ginecomastia. [9] Anche la secrezione lattiginoso dal capezzolo non è un riscontro tipico, ma può essere visto in un individuo ginecomastico con un tumore che secerne Prolattina o in condizioni iperprolattiniche derivanti da squilibrio ormonale iatrogeno-indotto o patologico.[3] Un aumento del diametro dell’areola e l’asimmetria del tessuto toracico sono altri possibili segni di Ginecomastia.[10]

I maschi con Ginecomastia, come accennato in precedenza, possono apparire ansiosi o stressati a causa delle preoccupazioni circa la possibilità di avere un cancro al seno.[11][12]

Quali possono essere le cause della comparsa della Ginecomastia?

Si ritiene che la Ginecomastia sia causata da un rapporto alterato tra estrogeni e androgeni mediato da un aumento della produzione di estrogeni, una diminuzione della produzione di androgeni o una combinazione di questi due fattori.[6] L’estrogeno agisce come un ormone della crescita sul tessuto mammario maschile causandone un aumento delle dimensioni.[13] La causa della Ginecomastia è sconosciuta nel 25% circa dei casi. [14] Si stima che i farmaci causino il 10-25% dei casi di Ginecomastia. [15]

Alcuni problemi di salute negli uomini come malattie epatiche, insufficienza renale o bassi livelli di Testosterone possono causare la crescita del seno negli individui interessati. I farmaci e le malattie epatiche sono la causa più comune di Ginecomastia negli adulti.[16] Altri farmaci noti per causare Ginecomastia includono il Metadone; antagonisti dell’Aldosterone (Spironolattone ed Eplerenone); Farmaci contro l’HIV; chemioterapia contro il cancro; trattamento ormonale per il cancro alla prostata; farmaci per il trattamento del bruciore di stomaco e ulcera; bloccanti dei canali del calcio; farmaci antifungini come il Ketoconazolo; antibiotici come il Metronidazolo; antidepressivi triciclici come l’Amitriptilina; ed erbe come lavanda, olio di melaleuca e dong quai. [17] L’insetticida Fenotrina possiede attività antiandrogena ed è stato associata alla comparsa di Ginecomastia.[18][19]

Le cause della comparsa di Ginecomastia sono quattro:

  • Fisiologica:

Molti neonati di entrambi i sessi mostrano sviluppo del seno alla nascita o nelle prime settimane di vita. [20] Durante la gravidanza, la placenta converte l’ormone androgeno Deidroepiandrosterone (DHEA) e la sua forma coniugata allo Zolfo Deidroepiandrosterone Solfato (DHEA-S)   rispettivamente negli ormoni estrogenici Estrone ed Estradiolo; dopo che questi estrogeni sono stati prodotti dalla placenta, vengono trasferiti nella circolazione ematica del bambino, portando così alla ginecomastia temporanea nel soggetto. [13] [21] In alcuni neonati il latte neonatale (noto anche come “latte di strega”) può essere secreto.[11] La Ginecomastia temporanea osservata nei neonati di solito si risolve dopo due o tre settimane.[13]

DHEA-Solfato

La Ginecomastia negli adolescenti di solito inizia tra i 10 ed i 12 anni e comunemente scompare dopo 18 mesi.[13]

La diminuzione dei livelli di Testosterone e un aumento del livello di tessuto adiposo sottocutaneo, con maggiore espressione dell’Enzima Aromatasi consequenziale, visto come parte del normale processo di invecchiamento può portare alla Ginecomastia negli uomini più anziani. Questa è anche nota come Ginecomastia senile.[13] L’aumento del tessuto adiposo, e la maggiore espressione dell’Enzima Aromatasi, in questi uomini porta ad una aumentata conversione degli ormoni androgeni come il Testosterone in estrogeni. [13]

Enzima Aromatasi

Quando il corpo umano viene privato di un’alimentazione adeguata, i livelli di Testosterone diminuiscono, mentre le ghiandole surrenali per sintesi di conversione biochimica continuano a produrre estrogeni, provocando così uno squilibrio ormonale. [13] La ginecomastia può verificarsi anche una volta ripresa la normale alimentazione (questo è noto come Ginecomastia da rialimentazione). [13]

Una piccola percentuale di casi di Ginecomastia maschile può essere osservata con rari disturbi ereditari come l’atrofia muscolare spinale e bulbare e la rarissima sindrome da eccesso di Aromatasi. [22] [23]

  • Non fisiologica:

Si stima che circa il 10-25% dei casi di Ginecomastia derivi dall’uso di farmaci, ed essi sono noti come Ginecomastia non fisiologica. [9] [14] I farmaci noti per causare ginecomastia includono Gimetidina, Ketoconazolo, analoghi dell’Ormone di rilascio delle Gonadotropine, Ormone della Crescita Umano, Gonadotropina Corionica Umana, inibitori della 5α-reduttasi come Finasteride e Dutasteride, alcuni estrogeni usati per il cancro alla Prostata, antiandrogeni come Bicalutamide, Flutamide e Spironolattone e AAS aromatizzabili, aventi azione estrogenica intrinseca e progestinici. [24][25][26][27] [28] [29]

I farmaci che sono probabilmente associati alla Ginecomastia includono i bloccanti dei canali del Calcio come il Verapamil, Amlodipina e Nifedipina; Risperidone, Olanzapina [9] [29], Alcol, Oppioidi, Efavirenz, agenti alchilanti e Omeprazolo. [9] [30] Alcuni componenti dei prodotti per la cura della pelle personale come l’Olio essenziale di lavanda [31] o l’Olio dell’Albero del Tè e alcuni integratori alimentari come il Dong Quai e il Tribulus Terrestris sono stati ipoteticamente associati alla ginecomastia.[14] Questi ultimi agenti scatenanti sono quasi del tutto puramente ipotetici.

Bodybuilder con ginecomastia di IV grado. Liposcultura del torace con escissione completa della ghiandola. A destra, 3 mesi dopo l’intervento con retrazione cutanea spontanea.
  • Malattie croniche:

Le persone con insufficienza renale sono spesso malnutrite, il che può contribuire allo sviluppo della Ginecomastia. La dialisi può attenuare la malnutrizione dovuta a insufficienza renale. Inoltre, molti pazienti con insufficienza renale sperimentano uno squilibrio ormonale dovuto alla soppressione della produzione di Testosterone e danni ai testicoli causati da alti livelli di urea, noto anche come ipogonadismo associato all’uremia. [14] [32]

Negli individui con insufficienza epatica o cirrosi, la capacità del fegato di metabolizzare correttamente gli ormoni come gli estrogeni può essere compromessa. Inoltre, quelli con epatopatia alcolica sono ulteriormente messi a rischio di sviluppo di Ginecomastia; L’Etanolo può interrompere direttamente la sintesi del Testosterone e la presenza di Fitoestrogeni nelle bevande alcoliche può anche contribuire a un rapporto estrogeno / testosterone più elevato. [14] Anche condizioni che possono causare malassorbimento come la fibrosi cistica o la colite ulcerosa possono portare alla comparsa di Ginecomastia. [14]

  • Tumori:

I tumori testicolari come i tumori alle cellule di Leydig o i tumori a cellule del Sertoli [33] (come nella sindrome di Peutz-Jeghers) [4] o il coriocarcinoma secernente hCG [30] possono provocare Ginecomastia. Altri tumori come i tumori surrenali, i tumori della ghiandola pituitaria (come un prolattinoma) o il cancro del polmone, possono produrre ormoni che alterano l’equilibrio ormonale maschile-femminile portando alla comparsa di Ginecomastia.

Gli individui con cancro alla Prostata trattati con terapia di deprivazione androgenica possono sperimentare Ginecomastia. [34]

Uno sguardo alla fisiopatologia

La prominenza del seno può derivare dall’allargamento del tessuto ghiandolare dello stesso, del tessuto adiposo toracico (grasso) e della pelle o da una combinazione di questi tratti. [30] Come accade negli individui di sesso femminile, gli estrogeni stimolano la crescita del tessuto mammario nei soggetti di sesso maschile.[6] Oltre a stimolare direttamente la crescita del tessuto mammario maschile, gli estrogeni riducono indirettamente la secrezione di Testosterone sopprimendo la secrezione dell’Ormone Luteinizzante, con conseguente diminuzione della secrezione testicolare di Testosterone. [6] Inoltre, gli estrogeni possono aumentare i livelli ematici della Globulina Legante l’Ormone Sessuale (SHBG), che lega il Testosterone libero (la principale forma attiva) determinando una diminuzione dell’azione del Testosterone nel tessuto mammario maschile. [6]

Globulina Legante l’Ormone Sessuale (SHBG)

L’ipogonadismo primario (che indica un problema intrinseco con i testicoli) porta ad una diminuzione della sintesi del Testosterone e ad una maggiore conversione del Testosterone in Estradiolo, portando potenzialmente ad un aspetto ginecomastico. [13] La sindrome di Klinefelter è un notevole esempio di un disturbo che causa ipogonadismo e Ginecomastia ed ha un rischio più elevato di correlazione al cancro al seno nei maschi (20-50 volte superiore rispetto ai maschi senza il disturbo).[35] L’ipogonadismo centrale (che indica un problema ipotalamico-ipofisario) porta a una diminuzione della produzione e del rilascio dell’Ormone Luteinizzante (LH, un segnale stimolatorio per la sintesi del Testosterone) che porta a una diminuzione della produzione di Testosterone ed Estradiolo nei testicoli. [13]

Gli individui con cirrosi o altra malattia epatica cronica possono sviluppare Ginecomastia per diversi motivi. I cirrotici tendono ad avere una maggiore secrezione dell’ormone androgeno Androstenedione da parte delle ghiandole surrenali, una maggiore conversione di questo ormone in vari tipi di estrogeni, [6] e un aumento dei livelli di SHBG, che porta a una diminuzione dei livelli ematici di Testosterone libero e bioattivo. [13] Circa il 10–40% delle persone con malattia di Graves (una forma comune di ipertiroidismo) soffre di Ginecomastia. [13] Una maggiore conversione del Testosterone in estrogeni mediante una maggiore attività dell’Aromatasi, [6] livelli aumentati di SHBG e una maggiore produzione di Testosterone ed Estradiolo da parte dei testicoli a causa di livelli elevati di LH causano Ginecomastia. Un corretto trattamento dell’ipertiroidismo può portare alla risoluzione della Ginecomastia derivante da questa condizione. [13]

È noto che i farmaci causano Ginecomastia attraverso diversi meccanismi. Questi meccanismi includono un aumento dei livelli di Estrogeni, azione simil-estrogenica, diminuzione dei livelli di Testosterone o di altri androgeni, blocco dei recettori degli androgeni, aumento dei livelli di Prolattina o attraverso vie non identificate.[13] Alti livelli di Prolattina nel sangue (che possono verificarsi a causa di alcuni tumori o come effetto collaterale di alcuni farmaci) sono stati associati alla Ginecomastia. [13] Un alto livello di Prolattina nel sangue può inibire il rilascio dell’Ormone di Rilascio delle Gonadotropine e quindi causare ipogonadismo centrale. [6] [13] I Recettori per la Prolattina e altri ormoni inclusi il Fattore di Crescita Insulino-Simile 1, il Fattore di Crescita Insulino-Simile 2, l’Ormone Luteinizzante, il Progesterone e la Gonadotropina Corionica Umana sono stati identificati nel tessuto mammario maschile, ma l’impatto di questi vari ormoni sullo sviluppo della Ginecomastia non lo è ben compreso. [6]

Fattore di Crescita Insulino-Simile (IGF-1)

Per diagnosticare la ginecomastia, un medico richiede un’anamnesi completa e un esame fisico. Aspetti importanti dell’esame obiettivo includono la valutazione del tessuto mammario maschile con la palpazione per valutare il cancro al seno e la pseudoginecomastia (ingrossamento del tessuto mammario maschile dovuto esclusivamente all’eccesso di tessuto adiposo), la valutazione delle dimensioni e dello sviluppo del pene, la valutazione dello sviluppo testicolare e una valutazione per masse che sollevano il sospetto di cancro ai testicoli e il corretto sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie come la quantità e la distribuzione dei peli pubici e ascellari. [6] La Ginecomastia di solito si presenta con un coinvolgimento bilaterale del tessuto mammario, ma può manifestarsi anche unilateralmente. [14]

Una revisione dei farmaci o delle sostanze per il miglioramento delle prestazioni che un individuo assume può rivelare la causa della Ginecomastia. [14] Le indagini di laboratorio consigliate per trovare la causa alla base della Ginecomastia includono test per aspartato transaminasi e alanina transaminasi per escludere malattie epatiche, creatinina sierica per determinare se è presente danno renale e livelli di TSH per valutare l’ipertiroidismo. Se questi test di laboratorio iniziali non riescono a scoprire la causa della Ginecomastia, devono essere controllati ulteriori test per valutare un equilibrio ormonale sottostante dovuto a ipogonadismo o un tumore testicolare, compresi i livelli totali e liberi di Testosterone, Ormone Luteinizzante, Ormone Follicolo Stimolante, Estradiolo, Gonadotropina Corionica Umana-β (β-hCG) e Prolattina. [14]

Alti livelli di Prolattina sono rari nelle persone con ginecomastia. [14] Se i livelli di β-hCG sono anormalmente alti, è necessario eseguire un’ecografia dei testicoli per verificare la presenza di segni di un tumore testicolare secernente ormone. [14] Marcatori ormonali di tumori testicolari, surrenali o altri come il 17-chetosteroide urinario o il deidroepiandrosterone sierico possono essere controllati anche se vi è evidenza di squilibrio ormonale all’esame obiettivo. Se questa valutazione non rivela la causa della Ginecomastia, allora è considerata Ginecomastia idiopatica (di causa non chiara).[14]

Gonadotropina Corionica Umana-β (β-hCG)

Altre cause di ingrossamento del seno maschile come mastite, [14] [36] cancro al seno, pseudoginecomastia, lipoma, cisti sebacea, cisti dermoide, ematoma, metastasi, ectasia duttale, necrosi adiposa o amartoma sono tipicamente escluse prima di procedere con la diagnosi. [14] Un’altra condizione che può essere confusa con la Ginecomastia è l’allargamento dei muscoli pettorali.

La mammografia è il metodo di scelta per l’esame radiologico del tessuto mammario maschile nella diagnosi di Ginecomastia quando si sospetta un cancro al seno all’esame obiettivo. [6] [10] Tuttavia, poiché il cancro al seno è una causa rara di ingrossamento del tessuto mammario negli uomini, la mammografia è raramente necessaria. [6] Se viene eseguita la mammografia e questa non rivela reperti suggerenti la presenza di cancro al seno, in genere non sono necessarie ulteriori indagini in tal senso [10]. Se si ritiene che un tumore delle ghiandole surrenali o dei testicoli sia responsabile della Ginecomastia, può essere eseguito un esame ecografico di queste strutture organiche.[6]

Le prime caratteristiche istologiche che ci si aspetta di vedere all’esame del tessuto ginecomastico ottenuto mediante biopsia con aspirazione con ago sottile includono: proliferazione e allungamento dei dotti, aumento del tessuto connettivo, aumento dell’infiammazione e del gonfiore che circonda i dotti e un aumento dei fibroblasti nel tessuto connettivo. [13] La Ginecomastia cronica può mostrare diverse caratteristiche istologiche quali aumento della fibrosi del tessuto connettivo, aumento del numero di dotti, minore infiammazione rispetto allo stadio acuto della Ginecomastia, aumento del grasso subareolare e ialinizzazione dello stroma. [12] [13] Quando viene eseguito un intervento chirurgico, la ghiandola viene regolarmente inviata al laboratorio per confermare la presenza di Ginecomastia e per verificare la presenza di tumori al microscopio. L’utilità dell’esame patologico del tessuto mammario rimosso da pazienti adolescenti maschi affetti da Ginecomastia è stata recentemente messa in dubbio a causa della rarità del cancro al seno in questa popolazione. [37]

Lo spettro di gravità della Ginecomastia viene classificato come segue:[38]

Grado I: ingrandimento minore, nessun eccesso di pelle;
Grado II: moderato ingrandimento, nessun eccesso di pelle;
Grado III: moderato ingrossamento, eccesso di pelle;
Grado IV: marcato ingrossamento, eccesso di pelle.

Una analisi ravvicinata delle cause della Ginecomastia non fisiologica farmaco indotta

  • Androgeni ed Estrogeni


Sembra esserci un consenso generale in letteratura sul fatto che la causa primaria della Ginecomastia sia uno squilibrio tra l’azione androgenica ed estrogenica sul tessuto mammario.[39] Detto semplicemente: gli estrogeni ne causano un aumento mentre gli androgeni lo inibiscono. Come tale, la Ginecomastia può svilupparsi quando c’è un eccesso relativo o assoluto dell’azione estrogenica o una diminuzione relativa o assoluta dell’azione androgenica a livello del tessuto mammario.

Questo è il motivo principale a causa del quale diversi utilizzatori di AAS potrebbero sviluppare Ginecomastia. Se ci si somministra Testosterone a dosi sovrafisiologiche, non si sta soltanto aumentando la parte androgenica dell’equazione. Parte di quel Testosterone verrà convertito in estrogeni dall’azione dell’Enzima Aromatasi. Non è quindi raro osservare livelli sovrafisiologici di Estradiolo nel sangue di soggetti trattati con dosi sovrafisiologiche di Testosterone. In realtà, è abbastanza normale trovare livelli di Estradiolo aumentati in tali circostanze. Tuttavia, va notato che ciò non riduce il rapporto androgeni / estrogeni. Anzi, lo aumenta fortemente, come si può vedere nella figura sottostante (si noti che mostra il rapporto tra Estradiolo e Testoserone).

Rapporto sierico E2 / T totale e rapporto E2 / T libero in risposta alla somministrazione di dosi graduali di Testosterone Enantato in uomini giovani (barre nere) e anziani (barre bianche). ∗ indica una differenza significativa tra uomini giovani e anziani. Abbreviazioni: T, Testosterone; TE, Testosterone Enantato; E2, Estradiolo. Figura ridisegnata da Lakshman et al. [40]

Sembra quindi improbabile che una diminuzione del rapporto androgeni / estrogeni sia la causa della Ginecomastia durante l’utilizzo di AAS. Sembra ragionevole presumere che in tali situazioni il colpevole sia un eccesso assoluto di estrogeni.

Dopo un ciclo, tuttavia, ci sarà uno stato transitorio di ipogonadismo iatrogeno (carenza di Testosterone). Ciò significa che il soggetto si ritroverà con una carenza di androgeni assoluta e probabilmente anche un eccesso relativo di estrogeni. Durante questo periodo di tempo si ha un rischio maggiore di sviluppare Ginecomastia. L’applicazione di una PCT correttamente impostata può ridurre sensibilmente questa condizione, anche se al termine di questa fase l’Asse HPT non sarà completamente efficiente e si potranno verificare alterazioni della Testosterone/Estrogeni ratio con conseguente Ginecomastia.

  • Prolattina

La Prolattina è un ormone che sembra in gran parte irrilevante nella fisiologia maschile. Tuttavia, può svolgere un ruolo importante nella fisiopatologia. La Prolattina è un ormone peptidico che viene rilasciato in grandi quantità dall’Ipofisi durante gli ultimi mesi di gravidanza e dopo il parto. È un ormone lattogeno, nel senso che stimola la produzione di latte del seno. Inoltre, ha un forte effetto soppressivo sulla secrezione di LH e FSH.[41] Questo è il motivo principale per cui può essere coinvolto nello sviluppo della Ginecomastia negli uomini. Vale a dire, a causa dell’effetto soppressivo che ha su LH e FSH, può causare ipogonadismo secondario. Di conseguenza, il rapporto androgeni / estrogeni diminuisce, il che può portare alla comparsa di Ginecomastia.

Prolattina

Il ruolo diretto della Prolattina nella Ginecomastia, se esiste, è come minimo non chiaro. Se gioca un ruolo, per esempio, sembra essere effettivamente irrilevante nella maggior parte dei casi, semplicemente perché il recettore della Prolattina sembra essere espresso nel tessuto mammario solo in una minoranza di casi di Ginecomastia.[42] E’ quindi difficile aspettarsi una interazione minimamente significativa nello sviluppo della Ginecomastia da parte della Prolattina dal momento che il suo recettore non è generalmente espresso nel tessuto mammario. Oltre a questo, sembrano esserci solo alcune speculazioni basate sugli effetti della regolazione incrociata con l’Ormone della Crescita e il Progesterone nelle linee cellulari di cancro al seno.[43] Inoltre, uno studio ha scoperto che l’incubazione di due linee cellulari di cancro al seno con Prolattina ha ridotto l’mRNA del recettore degli androgeni e l’attività di legame [44]. Tuttavia, se ho imparato una cosa dalla biologia delle cellule cancerose, è che si comportano in modo terribilmente diverso ai segnali esterni rispetto alle cellule normali per quanto riguarda la crescita.

Inoltre: le alterazioni della Prolattina sono facilmente inducibili in un ciclo di AAS, dal momento che la secrezione di questo peptide sembra avere correlazioni con gli squilibri estrogenici e progestinici. Ovviamente, se la Prolattina non ha effetti significativi sulla Ginecomastia li ha sulla possibile comparsa di lattazione quando i suoi livelli vengono mantenuti cronicamente alti.

Un’altra cosa da precisare è che il comportamento compulsivo di alcuni utilizzatori di AAS fobici della Ginecomastia, cioè quello di controllare costantemente i loro capezzoli, spremendoli e talvolta pizzicandoli, non è un idea così intelligente. Tale comportamento ha anche il potenziale per aumentare la Prolattina in una certa misura e può infiammare il tessuto sottostante (che sembrerà più consistente). Stranamente, mi sono imbattuto in alcuni casi in letteratura in cui l ‘”auto-manipolazione del seno” apparentemente aveva causato Galattorrea (secrezione mammaria).[45]

Progesterone e Progestinici

Il Progesterone è un ormone steroideo e, come la Prolattina, sembra giocare in gran parte un ruolo irrilevante nella fisiologia maschile. Ancora una volta, non fraintendete questa mia affermazione, non sto dicendo che non ha nessun effetto. Infatti, il Progesterone ha effetti nel corpo maschile. In particolare a livello cerebrale.[46]

Progesterone

Comunque, c’è stata qualche preoccupazione riguardo al Progesterone è alla possibilità che esso possa essere coinvolto nello sviluppo della Ginecomastia. Ovviamente, gli AAS non aumentano realmente i livelli di Progesterone. Esistono però alcuni AAS i quali hanno una certa affinità per il recettore del progesterone, dando loro in tal modo la possibilità di avere un’azione progestinica. È stato scoperto che alcuni AAS attivano il recettore del progesterone in uno studio genetico svolto su mammiferi.[47] Stiamo parlando della classe di AAS derivati dal 19-Nortestosterone. Esempi noti di queste molecole sono il famosissimo Nandrolone, il Mibolerone (meglio conosciuto con il nome commerciale di Check Drops), il Trenbolone e il Metiltrienolone, che sembrano abbastanza potente anche a basse concentrazioni, intorno a 1 nmol / L. Altri AAS, come il Testosterone, lo Stanozololo, l’Oxandrolone, il Methenolone e molti altri, non attivano il recettore del Progesterone (PR). Un dato interessante riguarda il fatto che lo Stanozololo sembra avere una azione antiprogestinica data dalla sua possibilità di legarsi al PR come una molecola antagonista.

Vorrei ricordare, inoltre, che l’effetto progestinico osservato negli AAS sopra elencati diventa significativo a dosaggi elevati.

Quindi, è un po ‘difficile dire se questi AAS citati effettivamente attivino in modo significativo il PR anche negli esseri umani, ma almeno il test biologico conferisce una certa credibilità a tali affermazioni. Ma c’è credibilità nell’affermazione secondo la quale questi AAS, tramite un’azione progestinica, possano concorrere a causare Ginecomastia? Il Progesterone sembra controllare la proliferazione e la morfogenesi dell’epitelio luminale della mammella.[48] O, almeno, sembra che lo faccia nelle donne. L’epitelio luminale è formato da cellule che compongono i dotti lattiferi. Tuttavia, non sembra avere un ruolo nello sviluppo del tessuto lobulare / ghiandolare (che è responsabile della massa che si vede e/o sente con la Ginecomastia). In quanto tale, sembra improbabile che giochi un ruolo diretto nello sviluppo della Ginecomastia. Ciò che rimane è un ruolo indiretto ed è stato ipotizzato che il Progesterone aumenti l’effetto dell’Estradiolo sul tessuto mammario. Anche se non sono stato in grado di trovare dati provenienti da studi su esseri umani, sembra che tale effetto non si manifesti nei primati. [49] Tutto sommato, non sembra esserci alcuna prova certa a sostegno del ruolo dell’attivazione del recettore del progesterone nello sviluppo della Ginecomastia negli utilizzatori di AAS. In effetti, non è stata osservata Ginecomastia in uno studio sui contraccettivi maschili in cui gli uomini presi in esame sono stati trattati con 100mg di Testosterone Enantato a settimana in combinazione con un alto dosaggio del progestinico Levonogestrel (0,5mg al giorno) per 6 mesi.[50] Se l’assunzione di Levonogestrel non ha causato la comparsa di Ginecomastia, viene difficile pensare che ciò possa verificarsi con l’uso un AAS progestinico. Fino a che non avremo dati certi, rimarrà comunque un ipotesi, sebbene di ipotetica difficile dimostrabilità.

Trattamento della Ginecomastia

In sostanza ci sono due modalità di trattamento per la Ginecomastia. Uno è finalizzato al trattamento dell’eccesso relativo o assoluto degli Estrogeni (trattamento endocrino). Il farmaco di elezione per questo approccio risulta essere il Modulatore Selettivo del Recettore degli Estrogeni (SERM) Tamoxifene (Nolvadex), dal momento che in letteratura vi sono abbondanti documentazioni sulla sua applicazione per tale scopo.

Un problema con il trattamento endocrino, tuttavia, è che non è sempre così efficace. Uno dei motivi è che la ginecomastia cambia nel tempo. Il tessuto alla fine subirà fibrosi (irreversibile) e ialinizzazione.[51] Ciò renderà il tessuto effettivamente insensibile al trattamento endocrino. È difficile dire quanto tempo ci vorrà prima che la Ginecomastia smetta di rispondere a questo tipo di trattamento, ma in letteratura viene menzionato un periodi da 1 anno [52] a 2 anni.[53] Tuttavia, alcuni autori hanno riportato il successo del trattamento endocrino in ginecomastie presenti da più di 2 anni.[54]

L’altra opzione è la chirurgia. Sebbene indubbiamente efficace, può avere alcuni aspetti negativi. Uno di questi è economico, poiché è piuttosto costosa e tende a non essere coperta dalla maggior parte delle assicurazioni sanitarie o dal SSN.

In tale sede mi concentrerò sul trattamento endocrino della Ginecomastia. Come ho descritto in precedenza, il principale colpevole risiede nell’azione estrogenica. Dato ciò, mi concentrerò sui SERM e sugli inibitori dell’Aromatasi (AI).

Modulatori Selettivi del Recettore degli Estrogeni (SERM)

Sono tre i SERM maggiormente utilizzati negli studi clinici per il trattamento della Ginecomastia: Tamoxifene (Nolvadex), Clomifene (Clomid) e Raloxifene (Evista). La maggior parte di questi studi ha visto l’utilizzo dei SERM nel trattamento della Ginecomastia puberale o della Ginecomastia indotta dal trattamento anti-androgeno nei soggetti con cancro alla prostata. Tuttavia, questo non ha importanza per quanto riguarda l’opzione di trattamento da scegliere. A costo di sembrare un po troppo semplicistico, dal punto di vista del trattamento la ginecomastia è ginecomastia.

  • Tamoxifene Citrato

Una review riportata che 10 – 20mg di Tamoxifene al giorno per 3-9 mesi hanno avuto un’efficacia fino al 90% nella risoluzione della Ginecomastia [53]. Un’altra review indica che il Tamoxifene provoca una regressione parziale in circa l’80% e una regressione completa in circa il 60% dei casi con Ginecomastia [55]. È interessante notare che, in un recente studio di coorte che includeva 81 pazienti con Ginecomastia idiopatica, il 90,1% ha avuto una risoluzione completa della stessa in risposta al trattamento con Tamoxifene (10 mg al giorno) [56]. La cosa interessante di questo studio è che la durata media del ipertrofia ghiandolare prima del trattamento (vale a dire il tempo di presenza della Ginecomastia), era in realtà più lunga in coloro che avevano una risoluzione completa (22 mesi) rispetto a coloro i quali soffrivano del problema da meno tempo (17 mesi ). Tuttavia, sembrava esserci una tendenza verso una dimensione maggiore della Ginecomastia (misurata con ultrasuoni) in coloro che non avevano raggiunto una risoluzione completa. Sfortunatamente, la dimensione della coorte era troppo piccola per dimostrare una differenza statistica significativa nella dimensione della Ginecomastia, nonostante la differenza fosse più che doppia. Tuttavia, suggerisce che la dimensione, piuttosto che da quanto tempo è stata presente, è un indicatore migliore del successo della terapia endocrina nella Ginecomastia idiopatica. Infine, l’alta percentuale di successo in questo studio potrebbe essere stata correlata alla durata del trattamento. La maggior parte degli studi dura solo uno o un paio di mesi. Gli autori di questo studio quindi scrivono che hanno regolato la durata del trattamento in base alla risposta dei pazienti piuttosto che utilizzando un protocollo di trattamento rigido. La durata media del trattamento nei soggetti in cui la Ginecomastia è stata risolta è risultato essere di quasi 7 mesi, con alcune variazioni (deviazione standard di 4,8 mesi).

Tamoxifene Citrato

Quello che dovrebbe essere tenuto bene a mente è che la situazione è diversa quando la ginecomastia si sviluppa durante un ciclo di AAS. Se ci si basa sulle testimonianze presenti in rete, sembra che quasi tutti abbiano manifestato la ginecomastia durante il loro ciclo di AAS. Ma cosa dice effettivamente la letteratura? Sfortunatamente, molto poco. Gli studi condotti da Bhasin et al. con dosaggi fino a 600mg/week di Testosterone Enantato (432mg di Testosterone effettivo) fino a 20 settimane non ha nemmeno elencato la ginecomastia come effetto collaterale. Tuttavia, un ampio studio menziona esplicitamente la presenza di ginecomastia. [57] Un totale di 271 soggetti hanno ricevuto 200mg/week di Testosterone Enantato per un minimo di 6 mesi. Solo 9 (circa il 3%) di questi soggetti ha sviluppato ginecomastia.

La possibilità di comparsa di una ginecomastia effettiva potrebbe anche essere maggiore a causa di prodotti contaminati. Un recente documento aveva testato qualitativamente 272 campioni di AAS per il loro contenuto come parte di uno studio prospettico sugli utilizzatori di AAS.[58-8] Il documento rileva che il 14% dei campioni conteneva estrogeni / progestinici. (Sfortunatamente non viene fatta alcuna distinzione tra i due. L’Estradiolo Valerato è stato trovato in campioni contenenti Boldenone [comunicazione personale]). Ovviamente, si è soggetti ad un rischio maggiore di sviluppare ginecomastia se si somministrano estrogeni.

Nel caso in cui si sviluppi ginecomastia durante un ciclo, potrebbe essere necessario un dosaggio più elevato di Tamoxifene (Nolvadex) rispetto a quanto descritto sopra. Il Tamoxifene, detto molto semplicemente, agisce prevalentemente come un antagonista competitivo per il sito recettore dell’Estradiolo. Quindi, se ci sono più estrogeni in circolo, si necessiterà anche di più Tamoxifene per raggiungere concentrazioni terapeutiche tali da poter efficacemente competere con l’E2 (Estradiolo) e ottenere una rioduzione dell’attività tissutale estrogenica. 10mg/die sembrano un dosaggio appropriato in condizioni fisiologiche o poco sopra il livello di soglia in molti soggetti. Tuttavia, se la ginecomastia si manifesta durante un ciclo con Testosterone a dosaggi superiori o uguali a 200mg/week, i livelli di Estradiolo potrebbero rivelarsi molto più alti in specie per i soggetti più tendenti all’aromatizzazione. Sembra che i livelli di Estradiolo aumentino a malapena quando i livelli di Testosterone sono aumentati oltre i 100nmol/L.[59] Che è più o meno la concentrazione che si raggiunge con 500mg/week di Testosterone Enantato . Dato che un dosaggio da 75 a 100mg a settimana è approssimativamente in linea con le concentrazioni fisiologiche, si potrebbe sostenere che sia necessario aggiungere 10mg/die di Tamoxifene per ogni 100mg/week di Testosterone Enantato (fino a un massimo di 500 mg), sebbene siano i controlli dei marker ematici di riferimento a rappresentare l’indicatore per la logicità dell’inserimento di un farmaco per il controllo estrogenico. Ma, andando per ipotesi, frutto della raccolta di letteralmente centinaia di dati empirici, poiché l’aumento dell’Estradiolo con l’incremento delle dosi di Testosterone non è lineare, si potrebbe dire che con un dosaggio tra i 30 ed i 40mg di Tamoxifene al giorno si rimanga in una sufficiente risposta terapeutica per il trattamento della ginecomastia con alti dosaggi di Testosterone (≥ 500mg a settimana) durante un ciclo. Tuttavia, è anche immaginabile che alcuni potrebbero richiedere dosaggi maggiori, a causa delle differenze nel metabolismo del Tamoxifene e ai tassi di aromatizzazione soggettivi.

  • Clomifene Citrato (Clomid)
Clomifene Citrato

La documentazione sul trattamento della ginecomastia con Clomifene Citrato e la sua efficacia è estremamente scarsa. Citerò qui solo l’abstract dello studio più recente in riferimento alla questione qui discussa (1983!).[60] Ovviamente, il motivo per cui ci sono così pochi dati sul trattamento della ginecomastia con il Clomifene è perché esso non ha mostrato un sufficiente grado di efficacia essendo più affine ai recettori ipotalamici piuttosto che ha quelli del tessuto mammario.

Dodici ragazzi, di età compresa tra 12 e 19 anni, con ginecomastia persistente sono stati trattati con l’antiestrogeno, il Clomifene Citrato, alla dose di 50mg/die per via orale per 1-3 mesi. La dimensione media del seno è diminuita dallo 0% al 36%, con solo cinque ragazzi che hanno registrato una riduzione superiore al 20%. Cinque ragazzi hanno successivamente richiesto una mastoplastica riduttiva. I livelli di gonadotropine urinarie, testosterone sierico ed estradiolo sono aumentati significativamente durante la terapia. Poiché il rapporto tra testosterone ed estradiolo è rimasto invariato durante il trattamento, gli effetti antiestrogeni sono stati raggiunti principalmente a livello del tessuto mammario. Il Clomifene Citrato (Clomid) ad una dose di 50mg/die ha determinato solo piccole riduzioni della ginecomastia puberale persistente e non è stata una terapia medica soddisfacente per la condizione.

  • Raloxifene

Il Raloxifene (Evista) è un SERM relativamente nuovo, appartenente a una classe diversa di SERM rispetto al Tamoxifene (Nolvadex) e al Clomifene (Clomid): benzotiofeni invece del derivato trifeniletilene / cloroetilene. Sono stato in grado di trovare solo uno studio clinico in cui il Raloxifene è stato utilizzato nel trattamento della ginecomastia [61]. Sfortunatamente, non è stato uno studio randomizzato controllato (RCT), ma una review retrospettiva, che lascia aperti a tutti i tipi di pregiudizi e dubbi che rendono impossibile trarre conclusioni definitive e certe.

Raloxifene
  • Inibitori dell’aromatasi

Dato il ruolo centrale degli estrogeni nello sviluppo della ginecomastia, gli inibitori dell’aromatasi (AI) sembrano molecole altamente indicate nel trattamento di questa condizione. Dopo tutto, inibiscono l’enzima (aromatasi) che converte gli androgeni in estrogeni. Ad esempio, converte il Testosterone nell’estrogeno predominante, l’Estradiolo. Sfortunatamente, solo pochi studi hanno esaminato l’uso degli AI nel trattamento della ginecomastia.

In un RCT in doppio cieco, 1mg/die del AI Anastrozolo (Arimidex) è stato confrontato con il placebo per il trattamento della ginecomastia puberale [62]. Il periodo di trattamento totale è stato di 6 mesi. Alla fine del periodo di trattamento, ad avere una risposta è stato il 38,5% delle pazienti che hanno ricevuto Anastrozolo, ed il 31,4% di quelle che hanno ricevuto placebo (definita come una riduzione> 50% del volume mammario totale dopo 6 mesi). Questa differenza tra i gruppi non era statisticamente significativa. L’Anastrozolo ha determinato un forte aumento del rapporto tra Testosterone ed Estradiolo. Tuttavia, circa la metà dei soggetti ha avuto ginecomastia per almeno due anni, il che li rende meno sospettabili di rispondere al trattamento endocrino. Ciò potrebbe aver in parte spiegato i risultati, supponendo che l’Anastrozolo abbia effettivamente funzionato come, d’altra parte, sembra avere fatto con un numero sostanziale di atleti trattati.

Anastrozolo

Nonostante ciò, anche altri studi sembrano suggerire che l’Anastrozolo non funzioni bene per questo scopo. Un’altra situazione in cui si verifica spesso la ginecomastia è durante il trattamento del cancro alla prostata. Nello specifico, il trattamento con la Bicalutamide (anti-androgeno). In un RCT in doppio cieco, i pazienti con carcinoma prostatico hanno ricevuto Bicalutamide con un placebo o in combinazione con Tamoxifene (20 mg al giorno) o Anastrozolo (1 mg al giorno) per 48 settimane [63]. La ginecomastia si è sviluppata nel 73% dei pazienti che ricevevano placebo, nel 10% dei pazienti che ricevevano Tamoxifene e nel 51% dei pazienti che ricevevano Anastrozolo. In quanto tale, l’Anastrozolo sembra inadatto per la prevenzione dello sviluppo della ginecomastia, mentre il Tamoxifene sembra molto efficace. Va notato che una carenza assoluta dell’azione degli androgeni è il segno distintivo nel trattamento della Bicalutamide piuttosto che l’eccesso di estrogeni (come nel caso dell’uso di AAS). Tuttavia, il Tamoxifene ha dimostrato una grande efficacia.

In accordo con questi risultati, Saltzstein et al. ha osservato che il Tamoxifene è molto efficace sia nella prevenzione che nel trattamento della ginecomastia indotta da Bicalutamide, mentre l’Anastrozolo ha mostrato solo un’efficacia minima [64]. Non sono stato in grado di trovare studi clinici che valutino l’efficacia degli altri due AI comuni, Exemestane e il Letrozolo, per il trattamento della ginecomastia. Data la potenza simile di questi due inibitori dell’aromatasi rispetto all’Anastrozolo nel ridurre gli estrogeni sierici (vedi il mio articolo L’efficacia degli inibitori dell’aromatasi negli uomini), sembra improbabile che siano da soli più benefici dell’Anastrozolo a questo proposito.

Conclusioni

In conclusione, il Tamoxifene (Nolvadex) è il farmaco di punta nel trattamento endocrino per la ginecomastia. Gli inibitori dell’aromatasi (da soli) mancano di ampie prove e le scarse prove che ci sono suggeriscono che sono solo minimamente efficaci. Considerando la ragionevole percentuale di campioni AAS che potrebbero contenere anche estrogeni (e quindi non richiedere alcuna conversione dell’aromatasi), gli AI sembrano ancora meno efficaci in monoterapia.

Parlando di dati puramente empirici raccolti in un decennio di ricerche indipendenti, la combinazione di Tamoxifene e Anastrozolo (sebbene esiste una competitività di riassorbimento che determina una riduzione d’efficacia del 30% del Anastrozolo; cosa non presente con AI steroidei) ha mostrato un alta percentuale di successo nella regressione della ginecomastia. Anche l’uso del Raloxifene è stato usato spesso con successo per la prevenzione e il trattamento della ginecomastia (spesso in coppia con AI).

Il giorno in cui non si vedranno più ginecomastie in un contest di Bodybuilding, sarà il giorno in cui l’intelligenza della “teoria applicata alla pratica”, indispensabile per un professionista veramente competente e competitivo, avrà trionfato su una categoria, sfortunatamente ancora dominante, composta da gorilla brandizzati, con nessuna concezione sulla nutrizione e la supplementazione (e forse anche su allenamenti logici), ed i mantenuti aventi l’unico talento risiedente nel loro pubblicizzarsi e piazzare specchietti per le allodole…

Gabriel Bellizzi sul BodyBuilding in Italia.

Gabriel Bellizzi

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  61. S. E. Lawrence, K. A. Faught, J. Vethamuthu, and M. L. Lawson. Beneficial effects of raloxifene and tamoxifen in the treatment of pubertal gynecomastia. The Journal of pediatrics, 145(1):71–76, 2004.
  62. P. V. Plourde, E. O. Reiter, H.-C. Jou, P. E. Desrochers, S. D. Rubin, B. B. Bercu, F. B. Diamond Jr, P. F. Backeljauw, and A. G. Study. Safety and efficacy of anastrozole for the treatment of pubertal gynecomastia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 89(9):4428–4433, 2004.
  63. F. Boccardo, A. Rubagotti, M. Battaglia, P. Di Tonno, F. Selvaggi, G. Conti, G. Comeri, A. Bertaccini, G. Martorana, P. Galassi, et al. Evaluation of tamoxifen and anastrozole in the prevention of gynecomastia and breast pain induced by bicalutamide monotherapy of prostate cancer. Journal of clinical oncology, 23(4):808–815, 2005.
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EFFETTO DEL PAU D’ARCO SUL ESTRADIOLO

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I prodotti contenenti Pau d’arco – un estratto ricavato dalla corteccia dell’albero sudamericano Tabebuia avellandae – sono venduti come supplementi per rafforzare il sistema immunitario, ma secondo i ricercatori dello Strang Cancer Prevention Center di New York, questo estratto erboristico possiede anche un effetto anti-estrogenico.(1)

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Lapachol

Le popolazioni native del sudamerica usano il Pau d’arco, spesso come tè, da centinaia di anni contro le malattie infettive. L’estratto di questa pianta contiene Naftachinoni come il Lapachol e gli Antrochinoni, che possono avere un effetto tossico. Se si somministrano dosi elevate di Lapachol agli animali da laboratorio durante la gravidanza, i loro embrioni muoiono.(2)

Gli oncologi molecolari hanno esaminato il potenziale del Pau d’arco come composto contro il cancro. I ricercatori dello Strang Cancer Prevention Center hanno esposto le cellule del cancro al seno MCF-7, che crescono velocemente in rapporto alle concentrazioni di Estradiolo con le quali entrano in contatto, ad un estratto di Pau d’arco a base acquosa. Più concentrato era l’estratto, più risultava micidiale per le cellule tumorali.

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Quando i ricercatori hanno esaminato l’attività di importanti geni nelle cellule, hanno osservato come il Pau d’arco aveva inibito le cellule tumorali: aveva aumentato l’attività del gene per l’enzima CYP1A1 di un fattore di 19,8 [la figura sotto è logaritmica, non lineare ]. L’attività del gene per il CYP1B1 è aumentata di un fattore di 7,9.

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Il CYP1A1 è, per quanto riguarda l’Estradiolo, un enzima ad azione “positiva”. Converte l’Estradiolo nell’innocuo 2-idrossi-estradiolo. Il CYP1B1 è invece un enzima con azione negativa in quanto converte l’Estradiolo in 4-idrossi-estradiolo. Il 4-idrossi-estradiolo è anch’esso meno attivo dell’Estradiolo, ma rappresenta una preoccupazione oncologica, poiché può legarsi al DNA, causando mutazioni che portano la conversione di una cellula sana in una cellula cancerosa.

Un altro dato interessante riguardante l’effetto d’uso del Pau d’arco è legato al fumo: i fumatori con una maggiore espressione genica del CYP1A1 tendono a sviluppare il cancro più frequentemente rispetto agli altri fumatori.

Il Pau d’arco sembra avere il potenziale per essere un utile supplemento finalizzato al controllo dell’attività estrpogenica, con la possibilità di essere abbinato all’uso di farmaci specifici (vedi SERM e AI), così da poterne – in teoria – gestire diversamente le dosi, durante l’uso di AAS o nelle fasi successive (vedi PCT). Ma essendo i dati inerenti all’effetto indiretto del Pau d’arco sul metabolismo del Estradiolo molto scarsi e limitati nell’applicazione, queste ipotesi rimangono semplici supposizioni che potrebbero facilmente non trovare riscontri significativi nell’uomo.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19578798
  2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11340475

EFFETTO DEL GINSENOSIDE RG1 SU RESISTENZA E TESSUTO MUSCOLARE

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Le radici di ginseng contengono diverse sostanze simili agli steroidi e una di esse è il ginsenoside Rg1. In seguito all’assunzione di 2 capsule contenenti 5 mg di Rg1, sono stati osservati miglioramenti nelle prestazioni in soggetti giovani inattivi. Durante l’esercizio intenso l’effetto è risultato maggiore con una azione protettiva a livello muscolare e un tempo di recupero ridotto.(1)

Gli scienziati dell’Università di Taipei (Taiwan) hanno reclutato studenti di sesso maschile, sani ma non allenati. Li hanno sottoposti ad esercizio fisico, somministrando loro una dose di 5mg di ginsenoside Rg1 la sera prima della sessione allenante, e un’altra dose eguale un’ora prima della sessione. In un’altra occasione gli studenti hanno ricevuto un placebo.

I ricercatori stavano studiando il ginsenoside Rg1 da diverso tempo. La loro ricerca è stata finanziata dal governo di Taiwan e dalla NuLiv, con sede negli Stati Uniti [nulivscience.com]. La NuLiv produce estratti erboristici che successivamente vengono commercializzati sotto forma di integratori alimentari.

Quando i ricercatori hanno chiesto ai soggetti presi in esame di pedalare il più a lungo possibile ad un’intensità pari all’80% del loro VO2max, hanno osservato che la supplementazione con Rg1 causava un aumento del 20% del tempo di resistenza.

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Dopo la sessione allenante, i soggetti dello studio hanno consumato un pasto ricco di carboidrati. Quando i ricercatori hanno analizzato il sangue dei soggetti, hanno notato che lo steroide aveva accelerato l’assorbimento del glucosio [in basso a sinistra]. In basso a destra si può vedere che la supplementazione con ginsenoside Rg1 ha aumentato la quantità di glicogeno nelle cellule muscolari.

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Dopo l’esercizio, la concentrazione cellulare di TNF-alfa dei soggetti trattati con placebo era aumentata. L’Rg1 ha ridotto tale concentrazione. Allo stesso tempo, la sostanza ha indotto le cellule muscolari a produrre più interleuchina-10 (anti-infiammatoria).

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Dopo la sessione allenante, il danno delle cellule muscolari causato dall’attività dei radicali liberi [TBARS] era aumentata nei soggetti trattati con placebo. La supplementazione con ginsenoside Rg1 ha ridotto questo aumento.

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I ricercatori affermano che, il risultato principale dello studio è stato quello di dimostrare come la supplementazione con Rg1 pre-workout aumenti significativamente le prestazioni di resistenza durante attività fisica ad alta intensità.

I ricercatori concludono dicendo che, i partecipanti allo studio non allenati sono stati in grado di aumentare la loro capacità di lavoro su un cicloergometro del 20% circa rispetto ai soggetti trattati con placebo. Lo steroide Rg1 può offrire benefici ergogenici per l’uomo.

Un altro studio, svolto dagli stessi ricercatori del precedente, questa volta di recente realizzazione, che ha preso in esame l’azione del Rg1 sugli esseri umani, ha osservato che la combinazione di esercizio fisico intenso e supplementazione con ginseng ha un effetto protettivo a livello muscolare. Lo studio svolto dai biochimici taiwanesi sarà pubblicato sul Journal of Ginseng Research.(2) I ricercatori hanno somministrato ai soggetti dello studio 5mg di ginsenoside Rg1 prima di una intensa sessione su un cicloergometro.

Come per il precedente studio, anche questo è stato in parte finanziato dalla NuLiv Science, [nulivscience.com] e alcuni degli autori sono affiliati alla NuLiv come consulenti scientifici.

Una dei prodotti realizzati dalla NuLiv è l’ActiGin, una combinazione di estratti da Rosa Roxberghii e Panax ginseng. L’ActiGin dovrebbe migliorare le prestazioni sportive, aumentare l’assorbimento di glucosio da parte delle cellule muscolari e accelerare il recupero. Nella pubblicazione della quale stiamo parlando ora si può leggere che questo lavoro è stato finanziato allo scopo di produrre un supplemento ergogenico ActiGin per la Nuliv Science.

Tuttavia, in questo studio i ricercatori non hanno usato l’ActiGin, ma il ginsenoside Rg1. Non mi è stato però possibile constatare il reale contenuto di ginsenoside Rg1 nel ActiGin.

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I ricercatori hanno somministrato a 12 studenti maschi non allenati una capsula contenete 5mg di ginsenoside Rg1, un’ora prima che iniziassero la sessione su cicloergometro ad un’intensità pari all’80% del loro VO2max. I soggetti presi in esame dovevano continuare a pedalare fino ad esaurimento. In un’altra occasione, i ricercatori hanno ripetuto l’esperimento, ma somministrando ai soggetti un placebo.

Per la maggior parte dei soggetti presi in esame la supplementazione con Rg1 ha prolungato il loro tempo di resistenza sul cicloergometro. L’evento osservato è paragonabile a quanto riportato per il precedente studio.

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Prima e durante la sessione su cicloergometro, i ricercatori hanno misurato la concentrazione dell’enzima beta-galattosidasi senescente-associato nelle cellule muscolari dei soggetti dello studio. Si tratta di un marker per l’invecchiamento cellulare. Maggiori sono le concentrazioni dell’enzima, più una cellula è senescente.(3)

La combinazione di cicloergometro e supplementazione con ginsenoside Rg1 ha ridotto la concentrazione di beta-galattosidasi.

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In basso a sinistra si può notare come il ginsenoside Rg1 può portare ad un “ringiovanimento” muscolare. Se i soggetti dello studio avevano assunto l’Rg1, i ricercatori osservavano una maggiore concentrazione di CD68+ nei loro muscoli dopo lo sforzo. Si tratta di cellule le quali ripuliscono le cellule muscolari danneggiate stimolando le cellule staminali a sostituirle.

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I ricercatori concludono affermando che, i risultati dello studio suggeriscono che l’attivazione dei macrofagi dopo supplementazione con Rg1 è associata alla clearance delle cellule senescenti osservate nel muscolo scheletrico umano allenato.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0116387
  2. https://doi.org/10.1016/j.jgr.2018.06.002
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16626397

Protocollo di GH per l’Ipertrofia (4° ed ultima Parte)

Se non avete ancora letto le precedenti parti componenti questa serie di articoli vi invito a farlo prima di procedere con la lettura di questa quarta ed ultima parte: 1° Parte 2° Parte 3° Parte.

Farmacocinetica, Farmacodinamica e Feedback Negativi

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Come già detto, il fegato rappresenta il principale bersaglio del GH, il quale è il principale regolatore della sintesi epatica di IGF-1. Per causare tale effetto, il GH si lega con i GHR localizzati nel dominio extracellulare degli epatociti stimolando successivamente la produzione di IGF-1 endocrino tramite la trascrizione genica, utilizzando la via di segnalazione JAK-STAT. Inoltre, è stato dimostrato che la somministrazione di GH causa una rapida sovraregolazione dell’mRNA del IGF-1 nel fegato.[338]

Aumenti dei livelli serici di IGF-1 si verificano molto rapidamente anche in presenza di un grande bolo di rHGH. Incrementi significativi di IGF-1 sono già osservabili dopo 6-12h dall’iniezione.[339] Questi livelli serici di IGF-1 continuano ad aumentare fino a raggiungere il loro punto di saturazione dose-dipendente entro 4-7 giorni, anche quando si utilizzano dosi estremamente elevate che ammontano a 20-30UI al giorno di rHGH.[340] In particolare, il punto di saturazione si è rivelato essere compreso nell’intervallo dei 700-800 ng/mL e sembra suggerire che i livelli endocrini di IGF-1 hanno un tetto massimo negli adulti sani. I meccanismi esatti devono ancora essere chiariti, ma sono probabilmente il risultato dei complessi meccanismi di controllo intrinseci all’Asse GH/IGF-1. Coloro i quali desiderano elevare i livelli endocrini di IGF-1 al fine di ottenerne un vantaggio sull’ipertrofia dovrebbe tenerlo a mente, in quanto vi è un punto in cui l’uso di dosi maggiori di rHGH semplicemente non si traducono in elevati livelli serici di IGF-1. Qui di seguito ho riportato il grafico dello studio di Tanaka il quale mostra la relazione tra l’rhGH e i livelli serici di IGF-:

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Ora, vorrei dedicarmi brevemente all’analisi dell’azione del IGF-1autocrino e del perché esso rappresenti un mediatore cruciale del processo ipertrofico, prima di tornare nuovamente a discutere su questioni inerenti alla farmacodinamica e farmacocinetica. La segnalazione recettoriale del IGF-1 è unica nel suo genere, e questo lo si deve al fatto che utilizza due percorsi distinti per stimolare la proliferazione o la differenziazione.[341-343] Questo è un comportamento abbastanza interessante, poiché nessun altro membro della famiglia dei fattori di crescita ha dimostrato di agire in tal modo. Poiché la proliferazione e la differenziazione sono processi opposti, inizialmente era difficile per i ricercatori capire come un singolo fattore di crescita, attraverso un singolo recettore, potesse inviare un segnale che attivasse entrambi.[294] Da quando sono state fatte queste prime scoperte, è stato ulteriormente chiarito che l’IGF-1 non svolge simultaneamente queste azioni. Test su varie linee di coltura cellulare hanno dimostrato che gli effetti proliferativi arrivano prima, durando tra le 24 e le 36 ore. È solo dopo questa fase proliferativa iniziale che si verifica la differenziazione miogenica.[344]

Gli effetti proliferativi mediati dall’IGF-1 sui mioblasti sono noti sin dagli anni ’70, quando vennero osservati per la prima volta nelle cellule epatiche di ratto.[345] Questa stimolazione proliferativa del IGF-1 si traduce in un aumento del numero di cellule, nei livelli di proteine, nella sintesi del DNA, nell’assorbimento di aminoacidico, nell’assorbimento del glucosio e nella soppressione della proteolisi.[346] Nelle colture cellulari umane, l’IGF-1 ha anche dimostrato di aumentare la dimensione dei miotubi indipendentemente dal fatto che i mioblasti proliferino attivamente o che la proliferazione sia cessata. Regola la dimensione dei miotubi attivando la sintesi proteica, inibendo la degradazione proteica e inducendo la fusione delle cellule di riserva.[347-348] La capacità dell’IGF di sopprimere la proteolisi nel muscolo scheletrico, la scomposizione delle proteine ​​in aminoacidi, è stata dimostrata innumerevoli volte nel corso degli anni.[349-352] È stato anche dimostrato che l’IGF-1 induce la proliferazione e la differenziazione delle cellule satelliti in miociti maturi, come determinato da un aumento del numero di miofibre nucleate a livello centrale rispetto a quelle periferiche.[148,353-354]

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La capacità dell’IGF-1 autocrino di causare la differenziazione dei mioblasti è stata in realtà una scoperta che potremmo definire quasi “ibrida” dal momento che degli studi svolti negli anni ’60 avevano mostrato che questo effetto si verifica con alti livelli di Insulina.[355] Successivamente è stato dimostrato che gli IGF sono stimolatori molto più potenti nella differenziazione miogenica rispetto all’Insulina e si è concluso che la stessa Insulina agisce realmente come un analogo dell’IGF-1 in questo sistema.[356-357] Gli effetti di differenziazione dati dall’IGF-1 autocrino sono bifasici, con basse concentrazioni che stimolano progressivamente la differenziazione dei mioblasti mentre concentrazioni molto elevate mostrano una cessazione dell’attività di differenziazione. Il limite massimo per la differenziazione sembra attestarsi a circa 100ng/mL per l’IGF-1 e 300ng/mL per IGF-2.[358] Questo effetto non è legato alla proliferazione, poiché non si osservano ulteriori aumenti nel numero complessivo delle cellule.[294] È possibile che le molecole di segnalazione coinvolte nella regolazione negativa del sistema miogenico siano aumentate, ma questa è una affermazione puramente speculativa.[359-360]

La somministrazione di rHGH eleva l’espressione dell’mRNA dell’IGF-1 nel muscolo scheletrico in numerosi modelli cellulari, umani e animali.[127,150,361-364] Ciò avviene abbastanza rapidamente, entro 60 minuti dall’iniezione sottocutanea di rHGH ed i picchi sono segnalati tra le 6 e le 12 ore post iniezione.[363] In questo particolare modello animale citato, il raddoppio della dose di GH non ha portato ad ulteriori aumentati dei livelli di mRNA dell’IGF-1, il che suggerisce che esiste un sistema di regolazione che determina quanto GH sia necessario per stimolare al massimo l’espressione locale dell’IGF-1 nel muscolo scheletrico. In precedenza si è potuto appurare che la differenziazione dei miociti mediata dall’IGF-1 si arresta quando le concentrazioni locali raggiungono circa i 100ng/mL, ma quanto GH è necessario per raggiungere il punto di saturazione dell’espressione dell’mRNA dell’IGF-1?

Gli studi sui miociti umani mostrano che il GH aumenta l’espressione dell’mRNA dell’IGF-1 entro 30-60 minuti con picchi molto più rapidi rispetto a quelli osservati negli studi sugli animali, entro 1-2 ore, usando la via di segnalazione JAK / STAT5b.[365] Questi livelli elevati di mRNA hanno dimostrato di durare fino a 48 ore dopo una singola esposizione al GH. La quantità di GH necessaria per stimolare al massimo l’espressione dell’mRNA dell’IGF-1 è risultata essere una dose compresa tra i 7,5ng/mL e 30ng/ml [366], con una dose media efficace che si attesta a 3ng/ml. Questi numeri sono in linea con gli intervalli di dose fisiologica osservati negli animali, che sono effettivamente compresi tra i 2-100 ng/mL.[367] Inoltre, si collocano esattamente in linea con quanto si osserva endogenamente nell’uomo, con concentrazioni normali di picco comprese tra i 22,4 e 32,4ng/mL.[368-369,436] Ci sono stati casi in cui gli uomini presi in esame hanno mostrato concentrazioni di picco leggermente più alte, ma questi devono essere considerati valori anomali.[370] In ogni caso, ciò che questi dati tendono a suggerire è che il corpo umano è particolarmente adatto a gestire livelli naturali di picco della secrezioni di GH endogeno. Cercare di incidere ulteriormente il sistema elevando i livelli di GH oltre quelli endogeni, unicamente per tentare di potenziare i processi ipertrofici, potrebbe in realtà non tradursi nell’effetto desiderato.

Gli studi che mettono a confronto le infusioni locali con le infusioni sistemiche di GH o IGF-1 sono un po’ più difficili da trovare di quanto si vorrebbe. Le poche sperimentazioni sugli animali che sono riuscito a trovare indicano che l’infusione diretta di GH o IGF-1 nei tessuti bersaglio determina un aumento della massa muscolare. Questo aumento dell’ipertrofia si verifica anche senza che il muscolo bersaglio sia stato sottoposto ad attività motoria.[371-372] Gli studi dimostrano anche che le iniezioni locali di GH portano a livelli sostanzialmente più alti nell’espressione dell’mRNA dell’ IGF-1 locale rispetto alle iniezioni locali di IGF-1, di un fattore di oltre venti.[127] Sono riuscito a trovare uno studio nel quale si confrontavano le risposte dei ratti (attivi e non) all’infusione locale di IGF-1. Il gruppo “IGF-1 plus training” ha mostrato un aumento sia della massa muscolare che della forza locale maggiore rispetto al semplice trattamento in isolamento.[373] Quindi, anche se limitata, la letteratura disponibile è apparentemente in grado di dimostrare che le iniezione locali di GH o IGF-1 hanno effettivamente valore.

Ne ho già parlato diverse volte ma, nel tentativo di imprimere ulteriormente questo concetto, è necessario ricordarsi che i livelli autocrini di IGF-1 sembrano essere molto più importanti dei livelli endocrini di IGF-1 in relazione alla regolazione della massa muscolare. Oltre a questo punto, la sovraespressione dell’IGF-1 autocrino nel muscolo provoca l’ipertrofia delle fibre.[374] La sovraespressione dell’IGF-1 autocrino ha anche mostrato effetti anti-catabolici, con modelli animali tendenti a mostrare una resistenza generale all’atrofia muscolare normalmente osservata con l’invecchiamento.[375] L’IGF-1 localizzato fornisce anche capacità rigenerative indipendenti dall’età nelle cellule muscolari.[376]

Vi sono anche alcune prove convincenti che suggeriscono che l’IGF-1 endocrino agisce direttamente come un regolatore di feedback negativo sulla produzione di IGF-1 autocrino. Questo meccanismo di feedback negativo è dipendente dal pathway PI3K/Akt [377-378]. Inoltre, elevati livelli di IGF-1 endocrino possono anche agire indirettamente per sopprimere la produzione di IGF-1 autocrino. Quindi, in altre parole, non solo l’IGF-1 endocrino ha un impatto diretto minore sulla regolazione della massa muscolare, ma può anche sopprimere l’IGF-1 autocrino che ha impatti maggiori sull’ipertrofia.

Elevati livelli di IGF-1 circolante e, nello specifico, di IGF-1 libero elevati agiscono in modo negativo sul GH determinando un tasso di soppressione della produzione di IGF-1 autocrino a valle.[379] Non è del tutto chiaro, tuttavia, se la regolazione negativa dell’IGF-1 modifichi l’emivita dell’mRNA dell’IGF-1 o influenzi direttamente l’espressione del gene IGF-1. Oltre a questo, è stato anche dimostrato che l’espressione dell’IGF-1 autocrino è sottoregolata nelle cellule muscolari dopo trattamento con IGF-1.[366] È stato anche dimostrato che l’espressione epatica dell’mRNA dell’IGF-1 è sottoregolata dall’esposizione acuta all’IGF-1.[127] Quindi, mantenere livelli endocrini il più possibile soppressi con rispettiva dose di rHGH, elevando contemporaneamente i livelli autocrini, dovrebbe essere un fattore prioritario in un protocollo di GH volto all’ipertrofia.

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Il GH è pulsatile per natura sia nell’uomo che nelle specie animali. Quindi, sarebbe logico pensare che molti dei processi intrinseci del corpo saranno tarati in modo tale da rispondere in maniera ottimale all’esposizione al GH in modo simile. In accordo con questa affermazione è stato dimostrato che solo la somministrazione di GH pulsatile, e non l’infusione continua, ha la capacità di stimolare massimamente l’espressione dell’mRNA dell’IGF-1 nel muscolo scheletrico.[366,380-381] È stato anche dimostrato che la somministrazione pulsatile porta ad un aumento del potenziale di crescita postnatale complessivo rispetto all’infusione continua.[89,382] La somministrazione pulsatile può anche portare a livelli endocrini di IGF-1 serici comparabili, o addirittura diminuiti [383], il che è vantaggioso a causa delle potenziali capacità di regolazione negativa che possiede sull’espressione dell’IGF-1 autocrino e che sono state discusse in precedenza. L’evidenza suggerisce anche che il picco stesso, e non necessariamente il numero di picchi, potrebbe essere della massima importanza per i tessuti bersaglio.[384] Per la massima crescita e potenziale ipertrofico, l’evidenza tende a suggerire che creare picchi di GH elevati, e quindi tornare ai livelli basali più volte al giorno, può essere preferibile rispetto a mantenerli elevati per periodi di tempo più lunghi. Questo pratica permette di riprodurre gli schemi secretori in vivo.

I pathways del GH coinvolti nell’anabolismo sono anche suscettibili alla desensibilizzazione, che è parte della fisiologia del GH endogeno.[385] A causa della natura intrinsecamente pulsatile del GH in vivo, l’attività dei recettori e dei pathways sono regolati da un impulso seguito da un periodo di inattività.[386] L’esposizione continua o ripetuta al GH senza un adeguato lasso di tempo refrattario comporterà livelli di attività fortemente soppressi. In effetti, nel corso degli anni numerosi studi hanno dimostrato che tale effetto si verifica. Le cellule ed il tessuto muscolare richiedono un periodo refrattario piuttosto lungo prima che la loro piena risposta al GH venga recuperata. Dopo l’esposizione al GH, le cellule muscolari non sono nemmeno in grado di rispondere alle successive dosi di GH. In realtà, occorrono due ore complete per riprendere parzialmente la reattività nei modelli cellulari, con un totale di 6-8 ore di astinenza dall’uso di GH necessarie per ripristinare la piena sensibilità.[366] Viceversa, quando il GH è micro-dosato in impulsi di dieci minuti, seguiti da intervalli di otto ore, è stato mostrato aumentare progressivamente l’mRNA dell’IGF-1 con ogni impulso successivo.[386]

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Questo fenomeno è potenzialmente il risultato di una desensibilizzazione complessiva all’interno della via JAK-STAT5, poiché è stato dimostrato che l’esposizione al GH negli studi sulle cellule epatiche causa resistenza alla successiva attivazione della via STAT5 per 4-8 ore.[387-388] Questo lasso di tempo è sufficiente per sincronizzarsi abbastanza bene con ciò che è stato visto nei modelli di cellule miocitarie citati in precedenza. Nei modelli di cellule epatiche, il GH ha stimolato un significativo aumento dell’espressione del SOCS3, che è un potente inibitore dell’azione del GH.[389]. Poiché il GH non ha avuto alcun effetto sull’espressione del SOCS3 nelle cellule muscolari, questo deve essere un altro meccanismo causante il periodo refrattario. Questo meccanismo può essere dipeso dalla sottoregolazione dei GHR, dall’inibizione mediata da un’altra proteina SOCS, o dall’induzione di una tirosina fosfatasi che semplicemente inattiva la via JAK / STAT.[390] La via JAK-STAT5b, che come ricorderete è intimamente associata al muscolo scheletrico e all’espressione dell’IGF-1, è di natura transitoria – con attivazione massima raggiunta entro 10-30 minuti, seguita da un prolungato periodo di inattivazione.

Una scoperta piuttosto nuova di Xu et al. [391] ha dimostrato che anche distanziare le esposizioni al GH di cinque ore lasciava entrambi i percorsi a valle MEK1/2 e ERK1/2 significativamente soppressi rispetto a tutti i percorsi a monte, a causa di una potenziale disconnessione nella trasduzione del segnale . Ciò è di particolare interesse in quanto questi stessi due percorsi a valle sono stati coinvolti in modo significativo sia nella crescita sia nella proliferazione.[392-393] È stato anche scoperto che l’attivazione indotta da GH di STAT1 e STAT3 è stata desensibilizzata, ma l’esposizione all’Insulina inverte la desensibilizzazione osservata in tutti i percorsi interessati. Anche se non sto per trattare approfonditamente l’Insulina, ci sono un paio di importanti punti da dovere prendere in considerazione. Bisogna comprendere innanzitutto che ci sono molti obiettivi a valle del recettore del GH e molti di questi hanno il potenziale per essere desensibilizzati dopo l’esposizione al GH. Bisogna comprendi anche che l’Insulina possiede l’abilità unica di risensibilizzare molti di questi percorsi. Ciò ha un senso vista la relazione tipo yin-yang tra i due composti. È noto che il GH e l’Insulina possiedono una relazione anabolica sinergica a causa di molti effetti che esercitano l’uno sull’altro. Questo sembra essere soltanto un’anteprima di uno di questi effetti.

Asse GH/IGF-1 – Relazione con altri ormoni

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Prima di passare alle note conclusive, vorrei trattare brevemente alcuni altri ormoni connessi a diverso grado con l’Asse GH/IGF-1. Per prima cosa, voglio trattare brevemente l’Asse Tiroideo dal momento che l’inserimento di composti tiroidei insieme al GH è una pratica comune anche durante i protocolli di massa.

Il muscolo scheletrico è il principale bersaglio di segnalazione dell’ormone tiroideo, con trasportatori degli ormoni tiroidei e enzimi di conversione espressi localmente.[394] È ben noto che il GH potenzia la deiodinazione periferica che converte il T4 in T3, riducendo così il T4 e il reverse T3, aumentando contemporaneamente i livelli di T3.[395-398] Ciò che molte persone non riescono a capire è che questo è un effetto transitorio, e studi a lungo termine sembrano indicare che gli effetti mediati dal GH sulla conversione periferica si stabilizzino con il tempo.[399-402]

La via Ubiquitina-Proteasoma
Via ubiquitina/proteasoma

Invece di proseguire ulteriormente su questo, avendo già trattato la questione nel dettaglio in un mio vecchio articolo, preferirei concentrarmi su alcune pubblicazioni relative alla tiroide che non vengono discusse abbastanza spesso. Gli ormoni tiroidei, per loro natura, sono composti tendenzialmente catabolici in quanto stimolano la disgregazione proteica dell’intero corpo in misura maggiore rispetto alla sintesi proteica.[403] A livello locale, nel muscolo scheletrico stimolano un aumento dell’attività all’interno della via ubiquitina/proteasoma, che è ampiamente coinvolta nella proteolisi.[404-406] Il risultato di questo è un tasso accelerato del turnover proteico e una perdita netta complessiva degli aminoacidi situati all’interno dei muscoli scheletrici.

Inoltre, negli esseri umani, sia gli stati di ipertiroidismo che di ipotiroidismo sono stati associati a livelli di IGF-1 soppressi con una tendenza alla normalizzazione quando viene ristabilita una condizione di eutiroidismo. L’ipertiroidismo è anche associato ad una bassa attività di legame recettoriale del GH, che si ipotizza essere il risultato di una ridotta capacità di elaborazione dei recettori del GH.[407] E’ stato anche ipotizzato che l’ipertiroidismo sia in grado anche di accelerare la clearance del GH urinario.[408] Inoltre, studi su animali hanno dimostrato che gli ormoni tiroidei possono avere importanti effetti soppressivi sulla sintesi di IGF-1 stimolata con il GH.[409] Ovviamente, a causa della complessa relazione che l’Asse Tiroideo ha con l’Asse GH/IGF-1, raggruppando tutte le interazioni che hanno tra loro in pochi paragrafi, trattare l’argomento diventerebbe poco pratico. Tuttavia, quando il corpo della letteratura scientifica viene esaminato nella sua interezza, ci sono molte prove che suggeriscono che la supplementazione con composti tiroidei esogeni potrebbe non essere l’ideale quando l’obiettivo di un individuo è l’ipertrofia, anche se la regolazione del dosaggio dei tiroidei in tale contesto rimane la misura di “sicurezza” più intelligente visto l’impatto negativo sulla funzionalità tiroidea dato dal GH. Comunque, per tutti coloro che sono interessati ad approfondire questo argomento, consiglio di iniziare con la review nella nota seguente.[410]

70235425-myostatin-a-secreted-growth-differentiation-factor-that-is-a-member-of-the-tgf-beta-protein-family-3
Miostatina

Mi piacerebbe trattare anche la Miostatin, che rappresenta un argomento molto discusso nei vari forum di BodyBuilding presenti in rete. La sua fama proviene dai risultati ipertrofici espressi dai bovini privi per mutazione del gene della Miostatina, i quali mostrano una massa muscolare significativamente maggiore rispetto ai loro simili non mutati.[411] La Miostatina, un fattore di crescita e differenziazione appartenente alla superfamiglia dei TGF-beta, ha dimostrato di inibire selettivamente la miogenesi, in gran parte tramite il suo effetto soppressivo sulla proliferazione dei mioblasti.[412] È espressa e secreta prevalentemente dal muscolo scheletrico. Come molti sanno, se riesci a sopprimere o inibire la Miostatina, di conseguenza il potenziale ipertrofico aumenta significativamente.

Le mutazioni della Miostatina sono state osservate sia negli animali che nell’uomo. Queste mutazioni del gene della Miostatina portano ad un fenotipo ipertrofico negli animali, come accennato in precedenza.[413-415] L’Asse GH/IGF-1 e la Miostatina sembrano avere una relazione regolativa diretta tra loro, come osservato nei pazienti affetti contemporaneamente da GHD e HIV che mostrano marcati aumenti nell’espressione dell’mRNA della Miostatina.[416] Quindi, è possibile che attraverso una supplementazione di dosi sovrafisiologiche di rHGH si possa indurre una diminuzione dell’mRNA della Miostatina [209,417-419]? Sfortunatamente, nonostante la presenza di alcuni casi studio selezionati, non credo che si abbiano abbastanza dati in questo momento per sapere se ciò possa dare risultati apprezzabili in seguito alla sua applicazione.

myostIGF

Quello che sappiamo è che aumenti dell’espressione dell’mRNA dell’IGF-1 e le concentrazioni circolanti di IGF-1 sono state osservati dopo inibizione della Miostatina.[419-421] Sappiamo anche che l’inibizione della Miostatina tende a causare l’ipertrofia attraverso molte delle stesse modalità osservate con l’IGF-1 autocrino, cioè l’aumento della sintesi proteica e l’attivazione delle cellule satelliti.[422-425] E sappiamo anche che l’ipertrofia indotta dalla sovraespressione dell’IGF-1 o dall’inibizione della Miostatina utilizza la stessa identica via – PI3K/Akt/mTOR.[426-428] Tuttavia, l’IGF-1 non è un requisito per l’ipertrofia indotta dalla Follistatina, tranne nel caso di livelli di Insulina estremamente bassi – come ben sappiamo, la Follistatina è un inibitore della Miostatina [429]. E l’esposizione cronica al GH può in realtà portare ad un’espressione sovrastimolata della Miostatina e del suo recettore.[209]

Quindi quello che possiamo dire, con certezza, è che l’espressione della Miostatina non sarà un fattore diretto o indiretto per quanto riguarda il potenziamento dei processi ipertrofici, né dell’attività contrattile, nei muscoli scheletrici umani.[430] Proprio per questo motivo, non ritengo che sia un fattore sul quale gli atleti debbano eccessivamente concentrarsi, al di fuori di un utile arricchimento delle proprie conoscenze in materia.

Applicazioni pratiche e pensieri conclusivi

Arrivati a questo punto è mia intenzione unire tutto ciò che è stato esposto in questa serie di articoli e esporlo sotto forma di alcuni suggerimenti pratici rivolti a tutti coloro i quali vogliono semplicemente massimizzare la loro capacità ipertrofica.

Ora è chiaro che il GH possiede pochissimi, se non nulli, effetti diretti sull’ipertrofia. Pertanto, qualsiasi protocollo di massa che contempli il suo uso dovrà tenere in considerazione questo punto includendo gli AAS, i quali, per l’appunto, hanno anche una proficua sinergia con il GH. Sia la letteratura scientifica che i dati aneddotici dimostrano chiaramente che l’uso combinato di entrambi i composti ha un massimale ipertrofico significativamente più alto rispetto all’uso singolo. Personalmente, penso che i BodyBuilder dovrebbero sempre optare per l’utilizzo di una base di Testosterone e Boldenone (correttamente rapportati in base a contesto e alle caratteristiche individuali) anche in una fase “Bulk” nella quale viene inserito l’uso del GH. Il Trenbolone può essere considerato come parte “accessoria” di un protocollo di massa, a causa della sua intrinseca difficoltà gestazionale come sostanza anabolizzante. Dovrebbe essere usato con parsimonia e con cautela poiché, insieme ai suoi numerosi punti di forza come composto anabolizzante, presenta alcune limitazioni. Queste limitazioni derivano per lo più, come già accennato, dalla difficile gestione del composto in quanto esso non è facilmente tollerato da una buona parte degli individui. Quindi, se viene usato il Trenbolone, dovrebbe essere inserito calcolando con attenzione il dosaggio e la tolleranza individuale, anche per quanto concerne la tolleranza temporale individuale all’uso di tale composto.

Dopo un periodo d’uso prolungato di dosi sovrafisiologico di AAS (Ciclo+Bridge), è buona cosa procedere con l’interruzione o con una marcata riduzione del numero e degli AAS utilizzati. Detta in parole semplici, questa interruzione può contemplare una completa astinenza dagli AAS, svolgendo un adeguata PCT al fine di ristabilire una omeostasi ormonale fisiologica, o una transizione ad una TRT, metodologia comunemente chiamata “blast and cruise”. La struttura del protocollo di supplementazione farmacologica dovrebbe sempre seguire i principi del dosaggio minimo efficace con aumenti nei dosaggi degli AAS solo nel caso si sia raggiunto il limite di crescita con il precedente dosaggio, assicurandosi che tutte le altre variabili nello stile di vita siano correttamente regolate. L’utilizzo di questo approccio limita il rischio che si sviluppino effetti collaterali indesiderati sul lungo termine.

Quando si decide di usare il GH, la dove ce ne sia la possibilità economica, esso dovrebbe provenire da uno dei prodotti presenti nel mercato farmaceutico. Questi prodotti approvati devono superare anni di studi strettamente controllati per dimostrare la loro sicurezza, purezza ed efficacia su soggetti umani. I progressi tecnologici nel corso degli anni hanno reso molto più facile la produzione di rHGH. Per questo motivo, i produttori ora provengono da tutto il mondo. Spesso questi produttori realizzano ciò che viene definito “GH generico” sui forum, ma tale termine non mi piace molto. Definire qualcosa come “generico” implica che sia una replica perfetta di prodotti legati a specifici marchi farmaceutici approvati dell’agenzia del farmaco che hanno perso il cui brevetto è scaduto, il che non è il caso del GH. Infatti, a causa della natura estremamente complessa del processo di produzione del rHGH, per esempio, la FDA non consente nemmeno l’uso del termine “generico” quando si tratta di rHGH e utilizza invece il termine ” follow-on protein product ” o FOPP.

Spesso questi marchi off-label sono venduti ad un costo molto ridotto, ed è qui che sta il dilemma, in quanto questo può essere molto allettante. Tuttavia, con questo costo ridotto per il consumatore, non ci sarà nemmeno la garanzia del produttore su cosa ci sia realmente nella fiala o persino su come è stato prodotto. Il problema di fondo è che il processo di produzione del rHGH è estremamente complessa, ed è molto facile che nelle fasi di questo processo si commettano errori con conseguenti variazioni nella catena proteica che potenzialmente portano ad effetti indesiderati, o anche a risposte autoimmuni.

Spesso gli atleti si affidano semplicemente ai test serici per misurare i livelli di GH e/o IGF-1 al fine di concludere che un prodotto contenete GH sia “buono”, ma dobbiamo ricordarci che raggiungere livelli ematici ormonali elevati è la parte relativamente facile. Anche le molecole di GH che sono state alterate o danneggiate durante la produzione possono dare questo esito. Tuttavia, queste stesse molecole di GH danneggiate o mutate possono spesso stimolare risposte autoimmuni. Ciò potrebbe indurre il corpo ad avere una risposta recettoriale degradata, che può anche riflettersi sulla secrezione endogena nel tempo. [431-432] Rimane poi il problema del reale contenuto della vial o fiala, la quale può non presentare nessun principio attivo al suo interno.

Il GH dovrebbe essere usato in modo pulsatile, per mimare le condizioni in vivo. Tra queste iniezioni, deve esserci un periodo di refrattarietà o si deve consumare un pasto che abbia un buon stimolo sull’Insulina. Può anche essere utilizzata l’Insulina esogena al fine di bypassare molte delle limitazioni del periodo refrattario, ma questo va oltre lo scopo di questo articolo. Anche se il cumulo delle dosi giornaliere dovrebbe essere sovrafisiologico, le dosi individuali non hanno bisogno di essere ad alto dosaggio, poiché la massima stimolazione dell’IGF-1 autocrino nel tessuto muscolo scheletrico si verifica ben all’interno delle concentrazioni fisiologiche di GH. Aneddoticamente, sembra anche esserci un limite con il quale l’uso di rHGH diventa additivo in presenza di AAS. Potrebbe essere necessario un po’ di ponderata (e supportata da personale qualificato) auto-sperimentazione per scoprire dove si trova questa singola dose di saturazione, ma la maggior parte dei soggetti troverà questo limite tra le 4 e le 8 UI/die. Oltre questo dosaggio, la maggior parte degli utilizzatori tenderà a scoprire che la giustificazione dei costi e il rapporto rischio /beneficio tendono a diminuire rapidamente.

Non bisognerebbe passare troppo tempo a riflettere sul tempo delle iniezioni di GH, dal momento che gli aumenti dei livelli di IGF-1 autocrino avvengono rapidamente e possono rimanere elevati per giorni. Bisognerebbe concentrati invece sul programma di iniezione che si addice meglio al contesto della giornata, tenendo contemporaneamente presenti le linee guida per il periodo di refrattarietà del GH. Si possono anche prendere in considerazione piccole o grandi iniezioni, poiché alcuni potrebbero trovare più pratiche e funzionali iniezioni con un dosaggio inferiore e somministrate più frequenti mentre altri potrebbero preferire iniezioni con un dosaggio maggiore e somministrazioni meno frequenti. Naturalmente, maggiore è il contenuto dell’iniezione, maggiore è la probabilità che si superi la soglia massima di espressione dell’IGF-1 autocrino.

Massimizzare l’espressione dell’IGF-1 autocrino, mentre contemporaneamente si sopprimono i livelli di IGF-1 endocrino, sarà una priorità. Esistono prove a sostegno dell’ipotesi secondo cui un iniezione locale di GH possa aiutare a raggiungere questo obiettivo, con una conseguente minore possibilità di feedback negativo. Sono stati osservati aumenti significativi della massa muscolare in appena due settimane di iniezioni locali di IGF-1.[441]

La dove cause di forza maggiore non lo impediscano, è consigliabile evitare o comunque regolare attentamente l’uso di tutti quei composti che possono avere interazioni negative con l’uso del GH a fini ipertrofici. Inibitori della Aromatasi, Modulatori Selettivi del Recettore degli Estrogeni e T3 hanno tutti dimostrato di avere un potenziale effetto negativo sul processo globale ipertrofico legato al GH e per tale motivo dovrebbero essere usati con parsimonia, se non omessi del tutto dove possibile (vedi in particolare il T3).

Questo non dovrebbe sorprendere nessuno e non dovrebbe nemmeno essere troppo difficile da tenere a mente: allenarsi duramente, allenarsi in modo intelligente e allenarsi in modo coerente. Sebbene non sia stato affrontato direttamente nell’articolo, bisogna capire che l’allenamento contro resistenza ha impatti unici e additivi sull’ipertrofia. In effetti, alcuni di questi meccanismi non sono nemmeno mediati dall’Asse AR e/o GH/IGF-1. [433] Bisogna anche comprendere che non esiste una “magica” routine allenante universalmente applicabile, la chiave di volta sarà la coerenza nel garantire un carico di lavoro adeguato, con elementi di sovraccarico progressivo nel tempo assicurando un adeguato stimolo meccanico gestendo al meglio le variabili allenanti (intensità, volume, densità e intensità percepita). La logica composizione del piano allenante servirà a garantire lo stimolo ipertrofico di base che sarà coadiuvato dall’azione dei composti utilizzati.

Nonostante la mole e l’importanza delle informazioni presentate in questa serie di articoli, è necessario ricordare che i meccanismi d’azione ormonali sono governati da innumerevoli fattori. Anche esaminando l’intero corpo della letteratura scientifica equivarrebbe a poco più che accumulare una serie di utili nozioni garanti di assicurare una solida base conoscitiva sull’argomento la quale rappresenterà un punto di partenza intelligente per l’applicazione pratica, rimanendo sempre soggetti alle variabili di risposta individuale. Seguendo questa linea, i migliori risultati nella pratica spesso provengono da coloro i quali posseggono una buona conoscenza dei principi scientifici e la capacità innata di saperli applicare non solo su se stessi ma, soprattutto, su terzi. Infatti, molto raramente due persone rispondono in modo identico alla supplementazione di ormoni esogeni (e non solo), quindi, non bisogna assolutamente pensare che basti semplicemente applicare su se stessi o su terzi un protocollo che ha portato benefici realmente apprezzabili su un soggetto per ottenere la medesima risposta.

A tal fine, invito atleti e Preparatori a utilizzare queste pubblicazioni come punto di partenza per essere in grado di gestire l’applicazione pratica in modo più consapevole e produttivo. Inoltre, chi ne fosse in grado, può consultare il vasto numero di riferimenti riportati nel corso di queste pubblicazioni è tentare di ragionare sulle mie conclusioni. Ad ogni citazione presente in questa serie di articoli, assicuratevi che il riferimento elencato supporti effettivamente le affermazioni fatte. Mantenere sempre una mente aperta ma con i giusti “filtri”, e cercare di non credere per partito preso ad una singola opinione, specialmente di fronte alle nuove evidenze scientifiche. Infine, è buona cosa verificare sempre la veridicità di quanto è stato affermato.

Punti conclusivi per un corretto utilizzo della chimica e del GH a fini ipertrofici:

  • Usare il GH in combinazione con gli AAS
  • Usare GH e AAS di grado farmaceutico la dove ciò è possibile
  • Assicurarsi una base di Testosterone correttamente rapportata al Boldenone aggiungendo (in base a maturità e tolleranza) il Trenbolone
  • Iniettare il GH in modo pulsatile, considerare l’opzione delle iniezioni locali nei gruppi carenti
  • Mantenere un dosaggio complessivo ottimale di GH il quale si attesta tra le 4 e le 8UI/die
  • Evitare o regolare attentamente l’uso dei composti che possono interagire negativamente con i processi ipertrofici legati al uso di GH (vedi AI, SERM e T3)
  • Dopo un periodo di tempo (variabile) nel quale si è stati sottoposti a dosaggi ormonali sovrafisiologici optare per una PCT o per una TRT (a seconda delle proprie necessità e priorità)
  • Essere a conoscenza dei potenziali effetti collaterali legati all’auso/abuso di GH (nausea, vomito, cefalea, ritenzione idrica e sodica, edemi, parestesie, sindrome del tunnel carpale, rigidità articolare, dolori articolari, artrite, dolori muscolari, ipertensione, insulino-resistenza, diabete di tipo II, acromegalia, dilatazione addominale, ipertrofia cardiaca ecc…)  
  • Svolgere regolarmente esami del sangue; sia durante i periodi di picco nell’uso della farmacologia  sia nel periodo successivo (vedi PCT/OCT o TRT)
  • Gestire al meglio le variabili legate agli stressor ambientali, all’allenamento, all’alimentazione e al sonno.

Gabriel Bellizzi

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SUPPLEMENTAZIONE DI SELENIO E COENZIMA Q10 E LIVELLO DI IGF-1

La supplementazione con Selenio – un oligoelemento che la maggior parte degli occidentali non consuma a sufficienza – e il coenzima Q10 aumenta i livelli di IGF-1 di quasi il 20%. I ricercatori svedesi dell’Università di Linköping hanno scritto ciò sul PLoS One. (1) Le dosi che sono state necessarie ai ricercatori erano modeste ma il periodo di integrazione era lungo …

I ricercatori hanno somministrato a 215 anziani – di età media 76 anni – 200mg di enzima Q10 e 200mcg di Selenio ogni giorno per quattro anni – o un placebo. I supplementi che i ricercatori usavano provenivano dalla Pharma Nord. Questa compagnia è stata una dei finanziatori dello studio.

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Poco prima di iniziare la supplementazione e alla fine del periodo di supplementazione i ricercatori hanno misurato le concentrazioni di IGF-1 nel sangue dei partecipanti.

Alla fine dei quattro anni il livello di IGF-1 nel gruppo placebo [gruppo attivo 0; immagine linea blu) era sceso leggermente. Nel gruppo supplementato [gruppo attivo 1; immagine linea rossa] il livello di IGF-1 era aumentato da 154mcg a 183mcg per litro. L’aumento ha rappresentato un effetto statisticamente significativo.

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L’IGF-1 ha funzioni importanti sia nella crescita cellulare che nel metabolismo, ma anche nell’infiammazione e nella difesa antiossidativa. Una diminuzione dell’ IGF-1 è stata riscontrata con l’avanzare dell’età e anche con malattie cardiovascolari avanzate.

Dagli studi precedenti svolti su una popolazione anziana in buona salute, è stato riportato che oltre il 90% aveva livelli di Selenio non ottimali. (2)

I ricercatori concludono dicendo che, la presente valutazione mostra che l’intervento con una supplementazione di Selenio e di Coenzima Q10 ha determinato un aumento dei livelli di IGF-1.

Gabriel  Bellizzi

Riferimenti:

  1. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0178614
  2. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0157541

BCAA, TAURINA E PROTEZIONE MUSCOLARE

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Taurina

 

Gli atleti di forza che utilizzano i BCAA, ma stanno cercando un integratore che funzioni un po ‘meglio, dovrebbero provare a combinare i BCAA con la Taurina. I ricercatori dell’Università di Tsukuba in Giappone sono arrivati a questa conclusione. (1)

BCAA e muscolo

Molti studi hanno dimostrato che la supplementazione con BCAA protegge i muscoli dal catabolismo indotto da un allenamento di resistenza molto intenso. Poiché il corpo non deve riparare tante fibre muscolari danneggiate, può investire più energia nella formazione di nuovo tessuto muscolare, per cui l’integrazione con BCAA consente agli atleti di forza di aumentare la forza e la massa. Almeno in teoria. Non ci sono studi che dimostrano che i BCAA accelerano la progressione della forze negli atleti.

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I ricercatori si sono chiesti se i BCAA funzionassero meglio quando combinati con la Taurina. Come i BCAA, la Taurina è presente anche in grandi quantità nei tessuti muscolari. La Taurina probabilmente protegge le cellule muscolari dal danno indotto da molecole aggressive che vengono rilasciate durante l’esercizio intenso.

Studio

Per testare la loro teoria i ricercatori hanno svolto un esperimento con 36 studenti maschi. Tutti i gruppi hanno allenato i loro bicipiti in modo inteso.

I ricercatori hanno diviso gli studenti in quattro gruppi:

– Al primo gruppo è stato somministrato un placebo [PLCB] due settimane prima dell’allenamento e quattro giorni dopo.
– Al secondo gruppo è stato somministrato un dosaggio di 3,2 g di BCAA per tre volte al giorno (per un totale di 9,6 g di BCAA).
– Al terzo gruppo è stato somministrato un dosaggio di 2 g di taurina [TAU] per tre volte al giorno.
– Al quarto gruppo è stato somministrato un dosaggio totale di 9,6 g di BCAA e di 6 g di taurina [AdTB].

Risultato

Durante i giorni successivi alla sessione di allenamento dei bicipiti, i ricercatori hanno chiesto ai soggetti quanto sentivano dolere i loro muscoli. Come si vede dalla figura 1, l’integrazione con BCAA riduce il dolore muscolare e la combinazione di BCAA e Taurina riduce ulteriormente il dolore.

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I ricercatori hanno misurato la concentrazione dell’enzima lattato deidrogenasi [LDH] nel sangue dei soggetti. L’LDH è un indicatore del danno muscolare – più i livelli di LDH sono elevati nel sangue dopo un allenamento, più il danno muscolare è stato marcato. Come si può vedere nella figura 2, i ricercatori hanno trovato significativamente meno LDH nel sangue del gruppo che ha assunto Taurina e BCAA.

Note conclusive

Non tutti però reagiscono bene ai supplementi contenenti Taurina. Alcune persone lamentano problemi di sonno e una sensazione spiacevole a una dose molto più bassa dei 6g utilizzati nello studio giapponese.

La ricerca è stata finanziata dal produttore di integratori Seikatsu Bunkasya.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23392882

Phenibut e Bodybuilding

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Andreas Cahling

 

Da un po’ di tempo, un farmaco sta diventando un “tema caldo” nell’ambiente del Bodybuilding. Nel primo mese di quest’anno Andreas Cahling ha commentato una clip  di Jerry Brainum su YouTube  (https://www.youtube.com/watch?v=bdmnRdnZkos) in questi termini: “Perché i culturisti improvvisamente parlano dell’utilizzo di questo farmaco russo illegale noto come Phenibut?”

Si può trovare il nome di questo farmaco girando  nei forum di Bodybuilding. Allora, qual è il problema? Questo composto non ha alcun beneficio nei confronti dei Bodybuilder? O è qualcosa di completamente diverso?

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Il Phenibut fu sintetizzato come un farmaco sperimentale per aiutare i cosmonauti russi ad affrontare i livelli di stress senza compromettere le loro prestazioni nello spazio.

Gli astronauti che hanno sperimentato lo stress causato dalla permanenza  nello spazio per lunghi periodi di tempo sono stati trattati con il Phenibut. Gli studi in Russia hanno anche dimostrato che questo composto può essere efficace per il trattamento dell’ insonnia, del disturbo da stress post-traumatico e delle balbuzie.

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Il Phanibut continua ad essere utilizzato ampiamente in Russia per curare lo stress. Tuttavia, il suo utilizzo è andato oltre la semplice riduzione dello stress e dell’ansia, e oggi è anche usato come aiuto per il sonno e come supplemento immunostimolante.
Dal momento che il Phenibut è legalmente disponibile per l’acquisto in molti paesi, senza alcuna prescrizione, la sua popolarità è in aumento; questo ha iniziato ad attrarre l’attenzione degli operatori della medicina occidentale. Nel 2001, più di 300 pubblicazioni scientifiche hanno riportato le proprietà nootropicihe e farmacologiche del Phenibut.
Il Phenibut è un derivato del GABA (Acido Gamma-Aminobutirrico). Il GABA è il neurotrasmettitore primario nel corpo e regola l’eccitabilità neuronale del sistema nervoso centrale. In sostanza, il GABA fa in modo che il cervello non diventi iperattivo.
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Allora perché non usare semplicemente un integrare di GABA? Il Phenibut attraversa la barriera emato-encefalica più efficacemente del GABA in sé in forma di supplemento. Il GABA è prodotto naturalmente nel cervello, quindi normalmente non deve attraversare la barriera emato-encefalica (BBB) per essere efficace. Assumendo un supplemento di GABA non si avrà un effetto marcato per alleviare l’ansia, perché non è pienamente in grado di attraversare la BBB. Ecco perché il Phenibut funziona così bene, perché è semplicemente GABA legato ad un anello fenilico . L’anello fenilico è ciò che permette al composto di attraversare la BBB e esercitare i suoi effetti sui recettori.
Negli esseri umani, la supplementazione di Phenibut presenta alcuni effetti. In primo luogo si tratta di un nootropo (una smart drug), e ciò aumenta la motivazione, l’attenzione e la concentrazione con un effetto più debole sulla memoria e poco effetto sull’intelligenza globale.
Si tratta di un forte ansiolitico. Il Phenibut è usato per trattare gli attacchi di panico, balbuzie, il morbo di Parkinson, nevrosi, patologie vestibolare (equilibrio), spasticità, epilessia, iperattività, insonnia e disturbi da stress post-traumatico. Alcuni eccentrici artisti utilizzano il Phenibut per dare una scossa ai nervi delle belle donne che hanno un approccio “freddo”. Entrambi sono il risultato dell’effetto del Phenibut sull’attività del sistema nervoso.
Inoltre, il Phenibut ha degli effetti accentuati sull’umore. Esso presenta proprietà timolettiche (antidepressive) e può ridurre l’irritabilità e la stanchezza. E’ clinicamente utilizzato per trattare la sindrome astenica-depressiva. 
Questi effetti psicoattivi sono simili al meccanismo dell’alcol, ma senza gli effetti depressivi. Il Phenibut aiuta a  concentrarsi e a rimanere calmi senza il nervosismo della caffeina o l’annebbiamento dell’alcol.
Gli effetti del Phenibut possono facilmente durare tutto il giorno, anche se la sua emivita plasmatica è di sole 5,3 ore. Questo avviene perché l’azione del Phenibut sui recettori GABA può permanere a lungo anche dopo che i reni hanno espulso tutte le molecole di  Phenibut.
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Il Phenibut ha un paio di effetti che sono particolarmente rilevanti per i Bodybuilder.

Il Phenibut può aumentare la secrezione dell’Ormone della Crescita a riposo e post-esercizio. In uno studio svolto su atleti di forza di sesso maschile,  la supplementazione di GABA ha aumentato le concentrazioni di Ormone della Crescita a riposo del 375%. Post-esercizio le concentrazione dell’Ormone della Crescita sono aumentate del 175%. Il Baclofen, che funziona quasi esattamente come il Phenibut, aumenta anch’esso la secrezione dell’Ormone della Crescita.
Il Phenibut è un anti-ipossico. Quando si allena un muscolo intensamente, esso non può ricevere abbastanza ossigeno e diventa ipossico. Questo stress metabolico media l’ipertrofia muscolare. Il Phenibut può quindi aumentare la tolleranza allo stress metabolico permettendo all’atleta di allenarsi più duramente.
Il Phenibut ha anche un neuroprotettivo e aumenta l’energia potenziale delle cellule, e ciò può significare, ancora una volta, la possibilità di allenarsi più duramente.
Uno studio ha anche riscontrato che il Phenibut causa un aumento della forza muscolare, ma questo dato è probabilmente limitato a individui nevrotici e psicotici, perché lo studio di cui sopra applicato ad atleti di resistenza non ha riscontrato un aumento del peso sollevato. Non si dovrebbe pensare al Phenibut come ad un tipico potenziatore ergogeno o delle prestazioni, comunque.
Il dosaggio ottimale di Phenibut
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La stragrande maggioranza degli studi hanno preso solo in esame dosaggi fino a 3 grammi al giorno. A questi dosaggi, non sono stati registrati effetti collaterali psicologici. Tuttavia, molte persone assumono dosaggi molto più elevati per lunghi periodi di tempo. Questo è un errore che nasce dal fallace ragionamento de “il più è meglio”, creando nel soggetto interessato uno sviluppo di dipendenza per il composto. Erroneamente si pensa che il Phenibut sia del tutto innocuo, così le persone ne consumano elevate quantità su base regolare. Il risultato è la dipendenza: lo sviluppo di  tolleranza per gli effetti benefici e sintomi negativi di astinenza  al momento dell’interruzione della supplementazione. Con questo scorretto metodo d’uso, l’interruzione dell’assunzione di Phanibut diventa un periodo psico-fisicamente  molto difficile. Quando si interrompe l’utilizzo di 20 grammi al giorno, si può letteralmente diventare psicotici per un certo periodo. Se si scala gradualmente la dose tali effetti negativi sono contenuti, ma la mia raccomandazione è in primo luogo di evitare di diventare dipendenti.
Evitare di sviluppare tolleranza
Usando 3 grammi di Phenibut al giorno il risultato sarà  sempre lo sviluppo di una forte tolleranza agli effetti positivi e l’emergere di effetti avversi una volta interrotta l’assunzione del farmaco. La dipendenza richiede meno di 10 giorni di tempo per svilupparsi.  In un soggetto adulto di 1,78m  e del peso di 80 kg svilupperà tolleranza al composto con l’assunzione giornaliera di 1,2 grammi di Phenibut. Non è purtroppo nota la dose di Phenibut che non crei dipendenza, quindi è meglio mantenere dosaggi piuttosto bassi per sicurezza. 
La miglior assunzione del  Phenibut risulta nel post-workout. Sulla base delle statistiche di cui sopra, solo 0,4 grammi di Phenibut diminuiscono l’attività motoria della corteccia, il tono muscolare, il coordinamento e la temperatura corporea. Sappiamo bene come questi fattori contribuiscano ad una performance ideale, ma la versione breve è semplicemente che l’assunzione del Phanibut pre-allenamento deve essere minima o assente per mantenere una buona performance. 
Il Phenibut può essere un farmaco meraviglioso, ma non è da prendere alla leggera. Si  consiglia di utilizzare le formule di cui sopra per calcolare il migliore dosaggio di Phenibut per il proprio obiettivo. Limitare il dosaggio pre-allenamento ad un massimo di ~ 0,5 grammi, la dose media giornaliera a ~ 1 grammo e non consumare mai più di ~ 3 grammi al giorno a meno che non si sa esattamente cosa si sta facendo.
Forse ancora più importante, gli effetti del Phenibut sono fortemente mediati da stress e ansia. Così il tipo di personalità e la situazione ambientale determinano fortemente quanto beneficio si ottiene dall’uso del Phenibut. Se non si è in una situazione stressante o sociale difficile e si dispone di una personalità naturalmente calma, non si può sentire molto sotto quell’aspetto dall’uso del Phenibut, a meno che non si assumano diversi grammi. Quindi, la sperimentazione e la tempistica è tutto per trovare il dosaggio che funziona per il soggetto. Si tratta fondamentalmente di un farmaco, anche se venduto in alcuni paesi come prodotto OTC, e non di un blando supplemento.
L’acquisto del Phenibut
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Il Phenibut è un integratore alimentare legale in diversi paesi ed è generalmente disponibile come prodotto OTC. Questo è un altro motivo per cui le persone sottovalutano questo composto. Non v’è quasi alcuna relazione tra lo status giuridico e la sicurezza dei farmaci.  Il Phenibut è uno di quei farmaci che sembrano aver superato le barriere legislative, ma questo potrebbe cambiare se più idioti cominciano ad assumere mega-dosaggi così da fornire materiale sensazionalistico ai media.  
Automedicazione
Purtroppo, l’industria farmaceutica in Europa e negli Stati Uniti d’America, guadagna-ruba una quantità incredibile di denaro con la vendita di farmaci brevettati che sono decisamente cari. Con questi soldi hanno corrotto la comunità medica e politica. Attraverso la loro attività di lobbying, l’industria farmaceutica riesce a respingere la medicina efficace. I medici sono costretti a combattere i sintomi piuttosto che le malattie reali o la loro causa. Molto spesso è possibile, per prevenire o curare una malattia con un cambiamento di stile di vita e / o con l’integrazione preventiva, ma “Big Pharma” preferisce rigettare ciò per vende i suoi farmaci.
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In Russia, ci sono ancora molti buoni farmaci liberamente disponibili e molto a buon mercato. Un ottimo farmaco come il Meldonium, del quale ho parlato approfonditamente in un mio articolo, sotto la pressione degli Stati Uniti è stato inserito nella lista delle sostanze vietate dalla WADA (che è fondamentalmente un ampliamento del settore farmaceutico). Molti AAS  erano liberamente disponibili in alcuni paesi, fino a quando questi paesi sono finiti sotto l’attenzione della DEA. In Russia, invece, è ancora possibile acquistare un sacco di buoni farmaci, molto economici. Sono di grado farmaceutico e spesso a buon mercato e pagabile con bitcoin.
Phenibut e rinforzo del sistema immunitario
Tradizionalmente, il Phenibut è stato utilizzato esclusivamente per il trattamento dei disturbi d’ansia e lo stress – il suo uso come un rafforzatore del sistema immunitario è relativamente nuovo. Inoltre, recenti rapporti mostrano che  il Phenibut ha un delicato effetto stimolante (come bere una tazza di caffè o tè forti) aumentando i livelli di dopamina nel cervello.
Quando si sperimenta eccessivo stress, sia dovuto a  preoccupazioni interne o esterne si attiva una reazione corporea, chiamata risposta di “lotta o fuga”. Questa risposta in realtà genera in una zona del nostro cervello chiamata ipotalamo, che, quando stimolato, inizia una sequenza di attivazione delle cellule nervose e il rilascio di sostanze chimiche che preparano il corpo ad una risposta di “lotta o fuga”.
Studi hanno mostrato che i soggetti sotto stress diventano meno sensibile al cortisolo che è un ormone dello stress e che riduce la funzione immunitaria. Questo fa sì che la risposta infiammatoria del corpo aumenti. L’aumento dei livelli di stress eleva la produzione di cortisolo, un ormone che è associato con l’indebolimento del sistema immunitario. Diversi studi dimostrano che lo stress cronico colpisce il sistema immunitario e la sua capacità di combattere le infezioni, rendendo il soggetto più vulnerabile alle infezioni comuni come raffreddore, tosse e influenza.
Altri elementi del nostro stile di vita moderno sono causa di un aumento dei livelli di stress. Fumo, alcol ed eccessivo consumo di caffeina, che può innescare il rilascio di cortisolo nel flusso sanguigno. Il cortisolo è l’ormone dello stress per eccellenza,  e un suo eccesso porta ad ansia, offuscamento mentale, e depressione.
Bere alcol è un altro modo negativo per affrontare lo stress. Come la nicotina, l’alcol è un altro depressivo. Facilita l’ansia che normalmente accompagna lo stress. L’alcol può diventare una dipendenza e ha un impatto negativo sul benessere psico-fisico.

Inoltre, le moderne diete non salutari ricche di grassi e sale, esacerbando questo problema.

Qui di seguito potete trovare una sintesi dei risultati di questi studi e il loro metodo per ridurre lo stress nell’uomo.

Il GABA allevia i disturbi emotivi
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In uno studio scientifico russo condotto nel 2010, ratti e topi sono stati trattati con composti derivati del GABA come il Phenibut e il Baclofen per studiare il loro comportamento e le risposte immunitarie. (1) I risultati sono stati sorprendenti. I ratti e i topi hanno avuto un drastico miglioramento della funzionalità del loro sistema immunitario, e in alcuni casi, i disturbi nelle loro risposte comportamentali sono stati corretti in misura significativa.
La cosa che è stata ancora più sorprendente è che i composti hanno migliorato anche l’intelligenza dei ratti e dei topi e hanno aumentato i loro livelli di concentrazione. Gli animali sono stati in grado di passare il “Suck” test (attività per determinare le capacità investigative direzionali dei roditori) con pieni voti.
Ciò che questo studio ci può fornire è che noi (esseri umani) potremmo potenzialmente riprodurre gli stessi effetti assumendo il Phenibut a dosi appropriate. Inoltre, viene mostrato che il Phenibut ripristina il sistema immunitario, anche dopo che esso sia stato seriamente compromessa (una grande notizia per gli overeaters, i big spender, e gli over-indulgers di ogni genere). Si dimostra anche che i modelli di comportamento ansioso possono scomparire con l’uso del Phenibut. 
Il Phenibut ha proprietà immunocorrettive
Un altro studio comparativo mostra in dettaglio gli effetti di Phenibut e dei suoi composti derivati ed è stato pubblicato in Russia nel 2009. (2) Lo studio è stato svolto per osservare gli effetti immuno-correttivi del Phenibut e di altri neurotrasmettitori derivati, e il loro ruolo nella normalizzazione delle cellule immunitarie e del umore. 
Lo studio è stato svolto su animali trattati con Ciclofosfamide, un farmaco usato per indurre una risposta autoimmune del corpo. La somministrazione del Phenibut ha dimostrato di avere profondi effetti sulla correzione delle alterazioni del sistema immunitario normalizzando le funzioni di quest’ultimo portandole allo stato di partenza.
La cosa sorprendente è che anche altri sali organici derivati dal Phenibut hanno mostrato risultati simili. Quindi, si può concludere che il miglioramento del sistema immunitario è una proprietà intrinseca di tale classe di sostanze chimiche.
Così, il Phenibut ha dimostrato di avere un effetto valorizzante sulle funzioni del sistema immunitario anche in animali affetti da disturbi immunitari. Se si è soggetti ad un sistema immunitario indebolito, l’uso del Phenibut non è una cattiva idea, ma solo se assunto alle dosi consigliate. Inoltre, altre ricerche hanno dimostrato che non ci sono quasi effetti negativi dovuti al Phenibut, e ciò lo rende uno dei più sicuri farmaci per il rafforzamento del sistema immunitario.
Immunomodulazione con il Phenibut
Uno studio comparativo effettuato in Russia nel 2010 è stato condotto sui topi per studiare gli effetti immuno-modulanti del Phenibut e dei suoi derivati. (3) Il sistema immunitario dei  topi è stato soppresso dalla di Ciclofosfamide, ma bassi dosaggi di Phenibut (25 mg / kg) hanno mostrato di apportare un grande miglioramento nella reattività del loro sistema immunitario ristabilendo gli organi colpiti.
Questo risultato evidenzia chiaramente la correlazione tra l’uso del Phenibut e il miglioramento o correzione marcata del sistema immunitario. Inoltre, è stato anche scoperto che la maggior parte degli effetti del Phenibut sul sistema immunitatrio sono connessi con l’azione di questo composto sui livelli di ansia e stress influenze, che sono  causa comune di una diminuita funzionalità del sistema immunitario  nella maggior parte delle persone.
Quindi, piccole dosi di Phenibut assunte regolarmente possono alleviare i livelli di stress e di ansia, e giocare un grande ruolo nella realizzazione del rafforzamento del sistema immunitario.
Il Phenibut regola il sistema immunitario
Un altro studio è stato condotto per osservare gli effetti del Phenibut sulla regolazione immunitaria di animali indotti con stress immunitario a causa dei lipopolisaccaridi, che si trovano nella membrana esterna della maggior parte dei batteri e che innescano una forte risposta immunitaria negli animali. (4)
Si è constatato che u  iniezione di Phenibut entro un arco di 5 giorni dall’infezione era sufficiente per regolare l’iperattività dovuta ad aumento della risposta immunitaria, ed ha  anche ripristinato il numero delle cellule fagocitiche, che sono responsabili della protezione del dai corpi estranei nocive digerendoli.
Quindi, il Phenibut e altri derivati mostrano elevate proprietà immuno-regolatrici e di ripristino della capacità immunitaria del corpo ai livelli originali. Una forte difesa contro le particelle estranee come batteri e virus significa che ci si può meglio proteggere contro malattie ed infezioni con l’uso del Phenibut.
Phenibut vs Afobazol – qual è il migliore?
Tradotto da un articolo russo…
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Stati nevrotici possono verificarsi a qualsiasi età, ma sono particolarmente caratteristici nelle persone anziane. Le comorbidità complesse, i cambiamenti ormonali e i disturbi del sonno vengono spesso associati ad una serie di fattori che portano a disturbi ansiogeni. La prevalenza di stati d’ansia e fobie patologiche arriva al 12%, ed i sintomi nevrotici possono verificarsi fino al 45% delle persone in questa fascia di età. Ansiolitici selettivi – una nuova generazione di farmaci in grado di gestire l’ansia senza la sedazione e gli effetti cognitivi. Questi includono farmaci come l’Afobazol o il Phenibut. La revisione presentata qui di seguito discute brevemente delle loro proprietà di base.
Phenibut e Afobazol – qual è la differenza?
L’Afobazol e il Phenibut appartengono entrambi allo stesso gruppo di farmaci, aventi caratteristiche di eliminazione dell’ansia ed effetti neuroprotettivi. La forma del prodotto è la stessa – compresse, ma la composizione delle sostanze attive varia. Entrambi sono sviluppati e introdotti nella pratica clinica nel nostro paese (Russia). In altri paesi, non sono approvati.
Il Phenibut è prodotto in Russia (OOO Ozon), Bielorussia (Belmedpreparaty RUE) e Lettonia (Olainfarm).
L’ingrediente attivo con lo stesso nome è stato sintetizzato a Leningrado negli anni ’60. Il Phenibut può essere definito un prodotto della “tecnologia spaziale”, perché è stato incluso nei farmaci necessari per i voli spaziali. Si doveva avere un effetto calmante, ma senza l’impatto negativo sull’attenzione e su altre funzioni psicosomatiche.
Nonostante il fatto che entrambi i farmaci agiscano sullo stesso sistema cerebrale, il Phenibutum e l’Afobazol differiscono in modo in cui si ottiene l’effetto.  IlPhenibut è un derivato chimico del GABA, permettendogli di “mimare” il neurotrasmettitore naturale, mostrando un effetto tranquillante. Un contrasto interessante tra il  Phenibut ed i tranquillanti, tipo le benzodiazepine, è che si lega con altri tipi di recettori del GABA, in modo che quando viene utilizzato, non ha sedazione inerente alle diazepine.
Il Phenibut mostra anche un effetto nootropico, migliorando la memoria e gli indicatori delle prestazioni mentali. Esso  potenzia l’azione di altri farmaci, come i neurolettici e gli ipnotici, e ha anche proprietà neuroprotettive anti-ipossiche.
Differenza di prezzo
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La differenza di prezzo tra l’Afobazol ed il Phenibut è significativo. Per 20 giorni di  utilizzo si necessità di una confezione (da 60 compresse) di Afobazol al costo variabile dai 316 ai 380 rubli.  Una confezione di Phenibut di produzione russa costa circa 220 rubli. Ciò vuol dire che 60 compresse costano 660 rubli. E se si vuole acquistare il Phenibut di produzione Lettone , l’importo dovrebbe essere moltiplicato per 2 volte.
Nel tentativo di decidere per se stessi sulla questione,  Phenibut o Afobazol – qual’è meglio acquistare – , bisogna essere sicuri di consultare uno specialista. Dopo tutto, nonostante il fatto che l’acquisto di questi farmaci non richieda una prescrizione medica, ci si può danneggiare con il loro uso incontrollato.
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L’Afobazol (aka Afobazole) – è un farmaco ansiolitico selettivo. Esso ha un azione anti-ansia e di blocco degli effetti attivanti e viene utilizzato per il trattamento del disturbo da ansia generalizzata, nevrastenia, disturbo da adattamento, disturbi del sonno, sindrome premestruale, e astinenza da alcol.
L’Afobazol ha un effetto inibitorio sul sistema nervoso centrale e aiuta a ripristinare il meccanismo naturale che permette al sistema nervoso di far fronte a condizioni di stress. Il farmaco non fornisce effetto rilassante muscolare, sonnolenza, ed effetti negativi sulla conservazione della memoria. Il trattamento a lungo termine con Afobazol non produce tossicodipendenza. 17 EUR
Il Phenibut aumenta il GH?

Lo studio più recente (5)  ha testato l’ipotesi che il consumo di GABA aumenti la reazione e la risposta dell’ormone della crescita dopo l’allenamento di resistenza. Undici individui fra i 18 ed i 30 anni, allenati sulla resistenza, sono stati protagonisti di questo studio, Prima di ciascuna esperienza sono stati somministrati loro 3g di GABA o un placebo di saccarosio a cui ha fatto seguito o del tempo di riposo o una sessione di allenamento di resistenza.

I risultati sono stati impressionanti. Sia coloro che hanno fatto l’allenamento di resistenzasia sia coloro che non lo hanno fatto hanno visto aumentare di moltissimo i propri livelli di ormone della crescita (400%). Tuttavia l’aumento è stato superiore nel gruppo sottoposto all’allenamento.

Questi risultati non lasciano spazio a dubbi, sono illuminanti: “I nostri dati indicano che l’assunzione di GABA aumenta le concentrazioni di ormone della crescita immunofunzionale ed immunoreattivo sia dopo il riposo che dopo l’esercizio fisico”. Il prossimo passo sarà identificare il contributo esatto di questo fenomeno per l’ipertrofia muscolare.

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Conclusione
Che il Phanibut come derivato del GABA provochi un aumento del rilascio di GH rappresenta solo la punta dell’iceberg delle potenzialità di questo composto. La sua azione sul sistema immunitario e sull’ossigenazione dei tessuti, senza considerare l’azione calmante e nootropa,  fanno del Phenibut certamente un composto interessante anche per l’atleta a patto che venga usato in modo corretto.
Gabriel Bellizzi
Riferimenti: