Un secolo di Insulina: Storia, sviluppi e peculiarità di un peptide incompreso[3° parte].

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Il ruolo dell’Insulina nella regolazione della sintesi e della degradazione delle proteine del muscolo-scheletrico umano:

Nell’uomo, le proteine costituiscono circa il 15% del peso corporeo [1]. Sono il principale macronutriente che compone il muscolo-scheletrico, che a sua volta contiene circa il 30-45% delle proteine totali del corpo e contribuisce al 20-35% del turnover proteico dell’intero organismo. È stato dimostrato che sia gli aminoacidi (AA) che l’Insulina svolgono un ruolo cruciale nella regolazione delle variazioni diurne del turnover proteico del muscolo scheletrico [2] e che gli squilibri tra i tassi di sintesi proteica muscolare (MPS) e di degradazione delle proteine muscolari (MPB) hanno importanti conseguenze sulle dimensioni, sulla qualità e sulla funzione del muscolo [3]. La “sarcopenia” descrive la perdita di massa e forza muscolare scheletrica che si verifica con l’avanzare dell’età [4]. Il processo di invecchiamento stesso è caratterizzato dall’incipiente sviluppo della sarcopenia, in cui è stato segnalato un costante declino della massa magra (e della funzione associata) di circa l’1% all’anno oltre i 60 anni di età [5]. A causa della fragilità associata, la sarcopenia porta a una diminuzione della qualità della vita e della salute, caratterizzata da scarsa mobilità, sedentarietà, aumento del rischio di cadute e scarso recupero dalle malattie [6, 7].

Turnover Proteico schematico e diversi destini metabolici degli aminoacidi nel muscolo-scheletrico.

I dati provenienti da studi epidemiologici e sperimentali hanno riportato che il diabete di tipo II è correlato a una scarsa forza e funzione muscolare, con un tasso accelerato di declino della qualità e della forza muscolare negli individui anziani fino al 30% [8]. Alla luce della crescente prevalenza del diabete e delle sequele metaboliche della sarcopenia legata all’età, è aumentato l’interesse per i meccanismi con cui il diabete di tipo II esacerba il declino della massa muscolare legato all’età. Inoltre, poiché il muscolo scheletrico è un sito importante per lo smaltimento del glucosio, la riduzione quantitativa del volume del muscolo appendicolare potrebbe potenzialmente influire negativamente sullo smaltimento e sul metabolismo del glucosio [9]. Una maggiore comprensione dei fattori endocrini che regolano la massa muscolare è quindi importante per il controllo glicemico e per contrastare la sarcopenia.

Molti pazienti con diabete di tipo II necessitano di Insulina per raggiungere gli obiettivi ottimali di glucosio, poiché la capacità di produrre Insulina endogena da parte delle cellule beta pancreatiche diminuisce progressivamente [10]. Tuttavia, la terapia insulinica è associata a un aumento di peso [11, 12], soprattutto di massa grassa [13], anche se non correlate all’ormone in se come abbiamo visto nella seconda parte, che aumenta l’insulino-resistenza e rende necessario l’uso di dosi più elevate di Insulina a scapito di un ulteriore aumento di peso. L’esatto ruolo dell’Insulina nel metabolismo del muscolo scheletrico umano, tuttavia, continua a far discutere. Sebbene gli studi sugli animali abbiano riportato che l’Insulina promuove la MPS, questi studi sono stati condotti principalmente su animali in crescita [14, 15]. Il ruolo dell’Insulina nel muscolo scheletrico umano adulto è più complesso e soggetto all’interazione tra altri fattori come la disponibilità di AA, il flusso sanguigno muscolare e il reclutamento microvascolare [16, 17]. Ciò ha portato a diversi studi che riportano conclusioni opposte per quanto riguarda la relazione tra Insulina e turnover proteico del muscolo scheletrico umano [16-22]. Andiamo quindi a tentare di chiarire il ruolo dell’Insulina nella regolazione del metabolismo muscolare nell’uomo.

Vie di segnalazione insulinica del muscolo scheletrico. Il muscolo scheletrico sano è in grado di alternare l’uso dei carboidrati nei periodi di abbondanza (aumento dell’Insulina) e dei lipidi nei periodi di scarsità calorica (diminuzione dell’Insulina). L’utilizzo di substrati carboidratici e lipidici può essere potenziato anche durante i periodi di elevata richiesta metabolica dell’esercizio fisico. IR 5 recettore dell’Insulina; IRS 5 substrato del recettore dell’Insulina; PI3K 5 fosfatidilinositolo-3-chinasi; PDK 5 proteina chinasi fosfoinositide-dipendente; aPKC 5 proteina chinasi C atipica; PIP3 5 fosfatidilinositolo 3,4,5-trifosfato; Akt 5 proteina chinasi B; AS160 5 substrato 160 di Akt; GLUT4 5 trasportatore di glucosio insulino-sensibile; IMTG 5 trigliceridi intramiocellulari; LCFA 5 acidi grassi a catena lunga; AMPK 5 proteina chinasi attivata dall’AMP.

Per la realizzazione di una interessante review sistematica e meta-analisi riguardante il ruolo dell’Insulina sulla MPS e MPB sono stati cercati studi in lingua inglese pubblicati tra il 1946 e il novembre 2013. Sono stati selezionati gli articoli sottoposti a revisione paritaria che indagavano il ruolo dell’Insulina sulle MPS e/o sulla MPB. Per la review sistematica sono stati selezionati tutti gli studi sperimentali che riportavano cambiamenti nel metabolismo delle proteine muscolari nell’uomo in risposta a interventi con Insulina, indipendentemente dal metodo di valutazione. Sia il metodo a due pool (compartimenti) che quello a tre pool sono stati utilizzati per riportare il metabolismo proteico muscolare, ed entrambi forniscono cambiamenti qualitativamente comparabili nel metabolismo proteico dal sangue e dall’arricchimento intracellulare di fenilalanina [21]. Nel modello a due pool (arteria e vena), la fenilalanina entra ed esce dall’arto rispettivamente attraverso l’arteria e la vena. La velocità di scomparsa della fenilalanina dall’arteria è utilizzata per stimare l’MPS e deriva dalle misurazioni della velocità di MPB e del bilancio netto (NB); MPB è determinato dalla velocità di comparsa della fenilalanina in vena (cioè la diluizione dell’arricchimento del tracciante attraverso l’arto), mentre NB è semplicemente la differenza di concentrazione della fenilalanina attraverso l’arto. Nel modello a tre bacini (arteria, vena e muscolo), la fenilalanina entra ed esce dall’arto come sopra. Il flusso unidirezionale di fenilalanina libera dall’arteria al compartimento intramuscolare è determinato dalla velocità di trasporto verso l’interno. La velocità di comparsa intracellulare della fenilalanina definisce la velocità di rilascio dal MPB. Poiché la fenilalanina non viene ossidata dal muscolo scheletrico, il tasso di utilizzo intracellulare corrisponde al tasso di utilizzo per la MPS [22].

Negli studi esaminati, il modello a due pool è stato il metodo analitico più comunemente utilizzato e la fenilalanina è stata il tracciante AA più comunemente usato. Pertanto, per consentire un’analisi quantitativa comparabile degli studi eleggibili per la review sistematica e per evitare un’eterogeneità significativa, la meta-analisi ha incluso solo gli studi che hanno utilizzato il modello a due pool per analizzare i dati di fenilalanina, rispetto ad altri metodi analitici o ad altri traccianti di AA (ad esempio, la leucina). I dati a tre pool sono stati inclusi nella review sistematica. A causa di un’ampia sovrapposizione tra gli studi che riportavano dati a due e tre pool (n = 10) e del numero significativamente inferiore di studi che riportavano esclusivamente dati a tre pool (n = 5), non è stata eseguita una meta-analisi dei dati a tre pool.

Sono stati esaminati tutti gli studi che rispondevano ai criteri di inclusione. L’esito primario era la variazione di MPS e/o MPB in risposta all’intervento insulinico. I dati pubblicati sono stati estratti dagli studi e sono state calcolate le medie. A causa dei metodi di misurazione simili tra gli studi inclusi, sono stati utilizzati modelli a effetti casuali per calcolare le differenze medie ponderate (WMD), gli CI al 95% e i valori di p corrispondenti. L’eterogeneità tra gli studi è stata valutata utilizzando la statistica I 2, che descrive la percentuale di variazione totale tra gli studi che è il risultato dell’eterogeneità piuttosto che del caso [23]. Poiché gli AA sono il substrato principale per la sintesi proteica, sono state effettuate analisi di sottogruppo in base ai diversi livelli di apporto di AA al muscolo e quindi alla quantità disponibile (aumentata, invariata o diminuita) per il metabolismo proteico. Un’altra analisi di sottogruppo è stata eseguita con studi che coinvolgevano popolazioni con diabete. In questi studi, l’apporto di AA non è cambiato. È stata condotta un’analisi di meta-regressione per verificare le differenze nelle stime in pool tra i sottogruppi e per verificare se le stime in pool differissero in base ad altre covarianti (ad esempio, i livelli di concentrazione di Insulina raggiunti, l’età o la massa corporea magra).

Il bias di pubblicazione è stato valutato esaminando un funnel plot in funzione della dimensione dell’effetto. I test statistici per le meta-analisi sono stati eseguiti utilizzando il pacchetto statistico STATA 13.0 (StataCorp, College Station, TX, USA).

Dopo la rimozione dei duplicati, sono stati recuperati 646 articoli dalla ricerca e dalle liste di riferimento degli articoli selezionati (Fig. seguente). Lo screening del titolo e dell’abstract ha portato all’esclusione di 455 articoli a causa dell’irrilevanza (ad esempio, studi in vitro, studi sul metabolismo delle proteine epatiche) e di altri 87 articoli perché gli studi erano stati condotti su muscolo scheletrico animale. In totale sono stati identificati 104 articoli potenzialmente rilevanti, che sono stati valutati in modo più approfondito. Di questi, altri 60 articoli sono stati esclusi. I principali motivi di esclusione sono stati: (1) gli studi valutavano il ruolo degli interventi nutrizionali e non dell’Insulina in sé; e (2) gli articoli erano revisioni piuttosto che studi di ricerca. Un totale di 44 articoli che comprendevano 75 studi soddisfaceva i criteri per la review sistematica. Di questi 44 articoli, 13 (contenenti 25 studi) sono stati inclusi nella meta-analisi, in quanto rappresentavano il gruppo più numeroso che conteneva dati quantitativamente comparabili. Tutti i 25 studi hanno utilizzato la fenilalanina come tracciante AA, hanno riportato la MPS/MPB in unità di nmol (100ml leg vol.)-1 min-1 e hanno utilizzato l’approccio a due pool (equilibrio arterovenoso) per stimare le variabili di esito.

Diagramma di flusso che rappresenta il processo di reperimento degli articoli e delinea gli articoli che hanno soddisfatto i criteri per la revisione sistematica e la meta-analisi. Solo gli studi che utilizzavano il modello a due pool e i traccianti di fenilalanina sono stati inclusi nella meta-analisi.
  • MPS e Insulina

Per l’inclusione nella meta-analisi sono stati identificati 13 articoli [16, 19-21, 24-32], contenenti 25 studi sperimentali che hanno utilizzato diverse concentrazioni di insulina (Tabella 1); tutti hanno analizzato l’effetto dell’insulina sia sulla MPS che sulla MPB (Tabella 1). In totale sono stati inclusi 173 individui in questi studi. Un totale di 13 studi ha coinvolto giovani adulti e tre di questi 13 studi hanno coinvolto individui con diabete. Otto studi hanno coinvolto persone anziane e sane, mentre per quattro studi non erano disponibili dati sull’età. L’età media dei partecipanti variava da 18 a 74 anni. La maggior parte degli studi (20 studi) ha utilizzato l’infusione locale di insulina intra-arteriosa per limitare lo sviluppo di ipoglicemia sistemica e un’infusione obbligatoria di glucosio, anche per limitare l’ipoaminoacidemia [33]. Questo aspetto è di fondamentale importanza, soprattutto quando si utilizzano concentrazioni di insulina sovrafisiologiche. Le concentrazioni sistemiche di insulina variavano tra 62,5 e 861,2 pmol/l. L’apporto di AA (concentrazione di AA nell’arteria × flusso sanguigno arterioso) è stato mantenuto in 14 studi e aumentato in otto studi. Tuttavia, come conseguenza diretta della somministrazione sistemica di insulina (vedi discussione sotto), gli AA circolanti sono diminuiti in tre studi.

Caratteristiche degli studi inclusi nella meta-analisi, ordinati per modalità di somministrazione dell’insulina e di erogazione degli AA. I valori sono medie ± SEM, se non diversamente specificato.
aI numeri accanto al nome dell’autore distinguono studi diversi dello stesso autore; le lettere indicano interventi o caratteristiche dei partecipanti diversi all’interno di uno stesso studio.
bRispetto al basale
cPartecipanti con diabete

I dati della meta-analisi sono stati raggruppati da 13 studi (25 studi o confronti) che hanno coinvolto 173 individui. La WMD per la MPS era 3,90 (95% CI -0,74, 8,55; p = 0,71). L’analisi degli studi basati sulla somministrazione di AA ha rivelato un aumento della MPS (WMD 13,44 [95% CI 4,07, 22,81], p < 0,01) negli studi in cui la somministrazione di AA era aumentata (otto studi, 63 individui). Tuttavia, la MPS non è cambiata significativamente quando la somministrazione di AA è stata ridotta (tre studi; 22 partecipanti; WMD 1,57 [95% CI -3,97, 7,12], p = 0,58) o mantenuta al basale (11 studi; 73 partecipanti; WMD 2,00 [95% CI -5,28, 9,28], p = 0,59). Gli studi che hanno coinvolto individui con diabete (tre studi, 15 individui) hanno mostrato riduzioni significative della MPS in risposta all’Insulina, anche se l’apporto di AA è stato mantenuto (WMD -6,67 [95% CI -12,69, -0,66], p < 0,05).

Forest plot della meta-analisi a effetti casuali della WMD (95% CI) sull’effetto dell’insulina sulla MPS. Nel complesso non è stato osservato un aumento significativo della MPS (p = 0,710). Quando si è stratificato per l’apporto di AA, è stato osservato un aumento della MPS quando l’AA è stato aumentato (p < 0,01), ma non è stata osservata alcuna differenza quando l’apporto di AA è stato mantenuto (p = 0,59) o ridotto (p = 0,58). Nei soggetti con insulino-resistenza o diabete (IR), la MPS era significativamente ridotta (p < 0,05) nonostante il mantenimento dell’apporto di AA. I numeri accanto al nome dell’autore differenziano i diversi studi dello stesso autore; le lettere indicano interventi diversi o caratteristiche dei partecipanti all’interno di uno stesso studio.

All’analisi di meta-regressione, la dimensione della stima (WMD) era significativamente diversa tra i sottogruppi basati sulla disponibilità di AA (p = 0,001).

L’I 2 per l’effetto complessivo dell’Insulina sulla MPS era del 49% (p = 0,003). Questa significativa eterogeneità moderata sembrava essere dovuta principalmente all’eterogeneità all’interno del sottogruppo con aumento degli AA (I 2 59%; p = 0,018). Gli altri sottogruppi hanno mostrato valori di p non significativi per l’eterogeneità, suggerendo una maggiore coerenza tra questi studi rispetto ai dati complessivi della MPS (sottogruppi: consegna AA mantenuta: I 2 21%; p = 0,241; diminuzione del rilascio di AA: I 2 0%; p = 0,811; individui con diabete: I 2 0%; p = 0,605).

  • MPB e Insulina

I dati sono stati raggruppati dagli stessi 25 studi come per la MPS. La WMD per la MPB era di -15,46 (95% CI -19,74, -11,18; p < 0,0001; Fig. 3). La disponibilità di AA non ha avuto un impatto significativo sulla dimensione stimata della MPB (p = 0,754). L’I 2 per l’effetto complessivo dell’Insulina sulla MPB era del 13% (p = 0,282), indicando un’eterogeneità non significativa (Fig. 3).

Forest plot della meta-analisi a effetti casuali della WMD (95% CI) sull’effetto dell’Insulina sulla MPB. Nel complesso è stata osservata una riduzione significativa della MPB (p < 0,0001). I numeri accanto al nome dell’autore differenziano i diversi studi dello stesso autore; le lettere indicano interventi o caratteristiche dei partecipanti diversi all’interno di uno stesso studio.
  • Insulina e bilancio netto delle proteine [NB]

In un’ulteriore analisi in pool di tutti i 25 studi, è stato riscontrato che l’Insulina aumenta significativamente l’assorbimento di proteine NB (WMD 20,09 [95% CI 15,93, 24,26], p < 0,0001).

Forest plot della meta-analisi a effetti casuali della WMD (95% CI) sull’effetto dell’Insulina sulla cinetica delle proteine NB. L’insulina ha avuto un forte effetto positivo sull’assorbimento di proteine NB nel complesso (p < 0,0001). Gli studi sono ordinati cronologicamente. I numeri accanto al nome dell’autore differenziano i diversi studi dello stesso autore; le lettere indicano diversi interventi o caratteristiche dei partecipanti all’interno di uno stesso studio.
  • Analisi di meta-regressione di altre variabili


È stata condotta un’analisi di meta-regressione per verificare se altre variabili confondenti di interesse avessero un effetto sulla WMD (ad esempio, la concentrazione di insulina infusa, l’età e la massa corporea magra, se disponibili). Le differenze nelle concentrazioni di Insulina infusa non hanno avuto alcun effetto su MPS (p = 0,955), MPB (p = 0,713) o NB (p = 0,621). Non vi è stato alcun effetto nemmeno per le differenze di età (p = 0,480, p = 0,159 e p = 0,610, rispettivamente) o per le variazioni della massa corporea magra (p = 0,433, p = 0,936 e p = 0,617, rispettivamente).

  • Bias di pubblicazione e altri dati


I diagrammi a imbuto dell’effetto dell’insulina su MPS e MPB rispetto a SE non hanno mostrato alcun bias di pubblicazione (vedi materiale supplementare elettronico [ESM]).
Tra gli articoli esaminati, 15 studi hanno utilizzato dati a tre pool [21, 25, 28, 30-35]. I dati a due pool di dieci di questi studi sono stati inclusi nella meta-analisi, che nel complesso ha riportato risultati simili con visualizzazioni quantitativamente diverse. Tutti e cinque gli studi che hanno riportato esclusivamente dati a tre pool hanno dimostrato che l’Insulina ha migliorato l’assorbimento di proteine NB [25, 33-35]. L’aumento dell’NB in questi studi è stato determinato principalmente da una riduzione della MPB [34] o da un aumento della MPS [25, 33-35]. Nessuno di questi studi prevedeva una riduzione della disponibilità di AA. Due degli studi hanno riportato un aumento della MPS in uno stato iperinsulinemico indotto sperimentalmente in soggetti apparentemente insulino-resistenti con gravi ustioni trattati in un’unità di alta dipendenza [33, 35].

Caratteristiche degli studi che riportano dati su tre pool. I valori sono medie ± SEM, se non diversamente specificato.
aI numeri accanto al nome dell’autore distinguono studi diversi dello stesso autore; le lettere indicano interventi o caratteristiche dei partecipanti diversi all’interno di uno stesso studio.
bRispetto al basale.
  • Discussioni conclusive

L’infusione sistemica di Insulina porta a ipoglicemia e a una ridotta disponibilità di AA (ipoaminoacidemia) per la sintesi proteica. Per ovviare a queste conseguenze, glucosio e AA vengono co-infusi per mantenere la glicemia target e la disponibilità di AA. L’infusione locale di Insulina intra-arteriosa sembra limitare l’effetto dell’ipoglicemia sistemica e dell’ipoaminoacidemia, evitando così la necessità di una co-infusione obbligatoria di glucosio (o AA) [33].

La meta-analisi di questi 25 studi non ha mostrato alcun effetto significativo dell’Insulina sulla MPS. L’analisi dei sottogruppi, tuttavia, ha rivelato che negli individui sani l’effetto dell’Insulina sulla MPS diventa significativo solo quando viene aumentata la somministrazione di AA al muscolo scheletrico. Questi risultati sono stati replicati da altri ricercatori in studi in cui la coinfusione di AA e Insulina ha aumentato con successo l’apporto di AA al muscolo [30, 31, 36-42]. In uno studio di Fujita et al, l’esercizio fisico per 45 minuti ha aumentato con successo l’apporto di AA e la MPS rispetto ai controlli non allenati, sebbene l’esercizio fisico di per sé abbia effetti anabolici acuti sulla MPS muscolare [21]. In alcuni studi, tuttavia, l’aumento dell’apporto di AA non ha prodotto un aumento di MPS indotto dall’Insulina [16, 43]. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che l’aumento dell’apporto di AA era minimo e ottenuto principalmente attraverso l’aumento del flusso sanguigno, piuttosto che attraverso un aumento della concentrazione di AA. Gli anziani mostrano una resistenza all’effetto anabolico dell’Insulina rispetto alle loro controparti più giovani, probabilmente attraverso meccanismi legati alla disfunzione endoteliale, alla ridotta perfusione tissutale e all’attenuazione della segnalazione anabolica, piuttosto che a una ridotta tolleranza al glucosio [30]. Tuttavia, in presenza di un maggiore apporto di AA, l’Insulina sembra conservare il suo effetto anabolico negli anziani sani. Questo sembra essere il caso sia che l’aumento dell’apporto di AA al muscolo sia ottenuto tramite concentrazioni fisiologiche [24, 38] o sovrafisiologiche [30] di Insulina, farmacologicamente con nitroprussiato di sodio [31] o tramite esercizio fisico [21].

L’aumento delle concentrazioni di Insulina nell’intervallo postprandiale non sembra influire sulla MPS. Uno studio precedente ha riportato che, con aumenti incrementali delle concentrazioni di AA, la MPS ha risposto positivamente a concentrazioni di Insulina di 139,0-194,5 pmol/l, aumentando del 22% rispetto al basale e del 72% quando sono state somministrate concentrazioni di AA più elevate [37]. D’altra parte, un altro studio ha riportato che, in presenza di concentrazioni fisse di AA, l’aumento della concentrazione di Insulina da 34,7 pmol/l a 500,0 pmol/l non ha prodotto ulteriori incrementi significativi della MPS [39]. L’Insulina non ha avuto alcun effetto sulla MPS quando l’apporto di AA è rimasto invariato rispetto al basale. Questi risultati sono supportati anche da altri studi [17, 20, 28-31, 34, 44]. In tutti gli studi sull’uomo sano in cui la disponibilità di AA è stata ridotta, la MPS si è ridotta o è rimasta invariata [18, 19, 37, 45, 46], anche in presenza di concentrazioni sovrafisiologiche di Insulina [18].

La meta-analisi dei 25 studi ha dimostrato che l’Insulina esercita la sua regolazione della massa muscolare magra principalmente attraverso un effetto anticatabolico nella riduzione della MPB. Questo è più evidente se si considerano i dati sulla NB, che hanno mostrato un effetto positivo sulla massa muscolare. Pertanto, le capacità proanaboliche dell’Insulina sono prevalentemente guidate dalla sua capacità di attenuare la MPB scheletrica, piuttosto che da un effetto positivo sulla MPS. Questo risultato è in accordo con le valutazioni di altri ricercatori [16, 29].

La riduzione della MPB indotta dall’Insulina sembra essere più potente quando gli AA sono scarsi. Questi risultati sono coerenti con altri studi che hanno riportato una riduzione della risposta all’Insulina [30, 32, 37, 39, 42, 44], ad eccezione di tre studi che non hanno osservato alcun cambiamento significativo nella MPB [45, 47, 48]. Ciò potrebbe essere dovuto alla resistenza anabolica all’Insulina in una popolazione di studio relativamente anziana e alla presenza di diabete mellito. È interessante notare che l’inibizione massima della MPB da parte dell’Insulina si verifica in risposta a incrementi molto modesti della concentrazione di Insulina (cioè a 104,2 pmol/l) [44].

È stato riferito che il diabete attenua l’effetto positivo dell’Insulina sulle MPB in presenza di una somministrazione prolungata di AA [17, 20, 49]. Tuttavia, in risposta a un trattamento intensivo a lungo termine con Insulina s.c., Halvatsiotis et al. non hanno riscontrato differenze nelle MPS mitocondriali, sarcoplasmatiche o miste rispetto ai controlli sani che non ricevevano Insulina [50]. Non è noto se l’aumento dell’assunzione di AA nei pazienti diabetici trattati con Insulina possa portare a un aumento della massa muscolare. Tuttavia, dato il ruolo facilitante dell’Insulina nel mantenimento della massa muscolare, in particolare in presenza di una maggiore disponibilità di AA, si può ipotizzare la necessità di consigliare ai pazienti con diabete in trattamento insulinico di aumentare l’assunzione di AA per sfruttare gli effetti positivi dell’Insulina sul metabolismo muscolare. Nei pazienti gravemente malati, dove ci si aspetta una significativa resistenza all’Insulina, sono stati osservati aumenti della MPS, ma solo quando sono state utilizzate concentrazioni sovrafisiologiche di Insulina [33, 51]. In uno studio condotto su individui affetti da obesità [40] e insufficienza cardiaca [42], è stato dimostrato che la MPB si riduce in risposta all’Insulina. Questa riduzione, tuttavia, è stata significativamente inferiore a quella osservata nei controlli sani. È evidente che sono necessari ulteriori studi per comprendere appieno il ruolo dell’insulino-resistenza nella regolazione di MPS e MPB nel diabete di tipo II.

Comunque, la review qui esposta presenta diverse limitazioni. I diversi metodi di stima del metabolismo proteico del muscolo scheletrico e la mancanza di dati primari disponibili hanno reso difficile eseguire una valutazione quantitativa completa mediante meta-analisi per tutti gli studi che soddisfacevano i criteri di inclusione della review sistematica. Riconosciamo inoltre che l’uso di più studi per ogni pubblicazione significa che il pooling degli studi non è del tutto indipendente. Inoltre, poiché si tratta di una meta-analisi di studi sperimentali, non è stato possibile effettuare una valutazione completa dei bias, come normalmente si fa nelle meta-analisi di studi controllati randomizzati [52] (ad esempio, generazione della sequenza e occultamento dell’allocazione per controllare i bias di selezione; cecità per controllare eventuali bias di performance, dati di esito incompleti, bias di segnalazione selettiva e altre fonti di bias), poiché nessuno degli studi ha utilizzato questi metodi per l’allocazione dei pazienti. Inoltre, poiché tutti gli studi erano di dimensioni simili, l’analisi del funnel plot potrebbe non essere completamente affidabile nell’informarci di eventuali bias di pubblicazione.

In sintesi, questa review sistematica e meta-analisi suggerisce che il ruolo principale dell’Insulina nell’anabolismo del muscolo scheletrico umano è di tipo facilitativo ed è influenzato dalla velocità di somministrazione degli AA. In situazioni in cui l’apporto di AA è invariato, sono necessarie concentrazioni sovrafisiologiche di Insulina per ottenere l’anabolismo del muscolo scheletrico. Tuttavia, il ruolo dell’Insulina nel ridurre la MPB è chiaramente evidente nella maggior parte degli studi. Questo effetto è attenuato nelle persone anziane e in quelle con resistenza all’Insulina. Questa resistenza è probabilmente legata a un’alterata segnalazione insulinica del metabolismo proteico muscolare e alla disfunzione endoteliale, piuttosto che all’intolleranza al glucosio. Sono necessarie ulteriori prove per tradurre questi risultati in strategie per massimizzare la massa muscolare nei pazienti con diabete insulino-trattato.

Effetto dell’Insulina esogena sull’aumenta del tasso di sintesi proteica muscolare:

L’Insulina è ben nota come ormone chiave responsabile dell’aumento dell’accumulo endogeno di carboidrati e grassi. Tuttavia, il suo ruolo nel metabolismo delle proteine è più controverso. Studi in vitro hanno dimostrato che l’Insulina stimola la sintesi proteica muscolare mediante l’attivazione diretta del meccanismo di traduzione attraverso la via PI3K→Akt→mTORC1 (53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63). L’Insulina può anche influenzare il metabolismo proteico in vivo grazie alle sue proprietà vasoattive. L’aumento postprandiale dell’Insulina circolante stimola la vasodilatazione endotelio-dipendente in virtù della sua azione sull’ossido nitrico sintasi endoteliale, con conseguente maggiore reclutamento capillare, aumento del volume microvascolare e flusso sanguigno nutritivo al tessuto muscolare scheletrico (64). Si potrebbe ipotizzare che la maggiore perfusione postprandiale aumenti l’esposizione del tessuto muscolare ai nutrienti e ai fattori di crescita e aumenti la sintesi proteica muscolare. Tuttavia, se l’Insulina abbia un effetto stimolante sulla sintesi proteica muscolare postprandiale nell’uomo è stato oggetto di un ampio dibattito come, tra l’altro, abbiamo appena visto (65, 66). Molti ritengono che le concentrazioni di Insulina in circolo siano semplicemente permissive, anziché modulatorie, per consentire un aumento della sintesi proteica muscolare in soggetti giovani e sani (66). In particolare, si ritiene che sia necessaria solo una piccola quantità di Insulina per “innescare” il sistema e che sia il successivo aumento della disponibilità di aminoacidi a guidare la risposta della sintesi proteica muscolare post-prandiale (67). Tuttavia, si ipotizza che gli anziani siano più resistenti all’effetto dell’Insulina sulla sintesi proteica muscolare, un difetto associato alla disfunzione endoteliale (68, 69, 70). Questa nuova review sistematica esamina la letteratura esistente sull’effetto proposto dell’aumento dei livelli di Insulina circolante sulla sintesi proteica muscolare in vivo nell’uomo e cerca di definire se tale effetto differisce tra giovani e anziani.

Attivazione della via del mammalian target of rapamycin (mTOR) nella sintesi proteica muscolare da parte di leucina e fattori anabolizzanti.
Insulina e IGF-1: fattore di crescita insulino-simile, PKB/Akt: protein chinasi B, AMPK: adenosina monofasfato protein chinasi, mTOR: mammalian target of rapamycin,
p70S6K: proteina ribosomiale S6 chinasi, 4E-BP1: proteina legante il fattore di iniziazione eucariotica 4E, eIF4G: fattore di iniziazione eucariotica 4G.

È stata eseguita una review sistematica secondo le linee guida PRISMA (71). In breve, nel gennaio 2014 è stata eseguita una ricerca computerizzata della letteratura utilizzando il database PubMed (http://www.ncbi.nlm.gov/pubmed/) e cercando a mano le liste di riferimento degli studi identificati e le principali review della letteratura. Sono stati utilizzati i seguenti termini di ricerca: Insulina; iperinsulinismo; muscolo; gamba; avambraccio; miofibrillare; anabol; sintesi proteica e accrescimento proteico e le funzioni booleane AND e OR. La ricerca elettronica finale è stata effettuata l’8 agosto 2014.

  • Tipi di studi
    Studi clinici che studiano la somministrazione di Insulina a persone sane. Gli studi sono stati limitati a quelli scritti in lingua inglese. Non sono state imposte restrizioni sulla data di pubblicazione.
  • Tipi di partecipanti
    Sono stati presi in considerazione partecipanti sani di qualsiasi età che ricevevano Insulina esogena e sono stati stratificati in giovani adulti sani (età media del gruppo tra 18 e 65 anni) o adulti anziani (età media del gruppo ≥65 anni). Per studiare l’effetto dell’età sulla sintesi proteica muscolare insulino-mediata di per sé, sono stati esclusi i soggetti con qualsiasi co-morbilità apparente, incluso il diabete.
  • Tipi di intervento
    Questa review è stata limitata agli studi che hanno esaminato la somministrazione di Insulina esogena.
  • Tipi di misure di esito
    La misura di esito primaria è la valutazione qualitativa della sintesi proteica muscolare, ossia un aumento significativo o nessun effetto. Gli studi inclusi hanno valutato la sintesi proteica muscolare come misurata dal tasso di scomparsa dei precursori (leg Rd) nel metodo del bilancio arteriovenoso a due vasche, dall’utilizzo intracellulare dei precursori (Fo,m) nel metodo del bilancio arteriovenoso a tre vasche o dal tasso di sintesi frazionale (FSR) nel modello precursore-prodotto (28). Queste misure tendevano a raggiungere valutazioni qualitative simili della sintesi proteica muscolare (dati non mostrati), pertanto non è stata fatta alcuna distinzione tra i modelli per l’interpretazione dell’effetto riportato dell’Insulina sulla sintesi proteica muscolare.

La valutazione dell’idoneità è stata eseguita individualmente da due autori (J Trommelen e B B L Groen). Le divergenze tra i revisori sono state risolte per consenso. I titoli e gli abstract identificati dalla strategia di ricerca sono stati vagliati per la rilevanza, definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri: i) soggetti umani, ii) il disegno dello studio era un trial clinico, iii) l’intervento includeva la somministrazione di insulina esogena in almeno uno dei bracci dello studio, iv) valutava la sintesi proteica muscolare mista (Rd, Fo,m o FSR) e v) l’accessibilità al testo completo.
Due autori (J Trommelen e B B L Groen) hanno estratto individualmente i dati dagli studi inclusi. Le divergenze tra i revisori sono state risolte per consenso. Da ogni studio incluso sono state estratte informazioni su: i) caratteristiche dei soggetti, tra cui età e numero; ii) modello di valutazione della sintesi proteica muscolare (dati non mostrati); iii) tipo di intervento, tra cui dose, co-intervento, compartimento di infusione e gruppi di confronto; e iv) esito dello studio, tra cui effetto dell’insulina esogena sulla sintesi proteica muscolare, raggruppato in aumento significativo o nessun effetto.

Gli studi sono stati esaminati con una tabulazione completa dei risultati di tutti gli studi inclusi. A causa dell’eterogeneità clinica dei disegni sperimentali, non è stato possibile condurre una meta-analisi. Inoltre, è noto che le differenze nei metodi sperimentali introducono variabilità nella sintesi proteica muscolare, complicando l’analisi quantitativa tra gli studi (si rimanda a Smith et al. (72) per una rassegna su questo argomento). Pertanto, per gli studi inclusi è stata determinata una valutazione qualitativa della sintesi proteica muscolare, ossia un aumento significativo o nessun effetto. Sulla base di questi dati, abbiamo costruito diversi modelli in cui i bracci di studio sono stati esclusi sulla base di motivazioni (biologiche). Nel modello 1 sono stati esclusi i bracci di studio con iperamminoacidemia concomitante. Gli aminoacidi possono stimolare in modo indipendente la sintesi proteica muscolare e il rilascio endogeno di insulina, rendendo impossibile distinguere tra l’effetto dell’insulina e quello dell’infusione di aminoacidi (73, 74). Il modello 2 esclude inoltre i bracci di studio con ipoaminoacidemia insulino-mediata. È stato suggerito che l’effetto dell’insulina sulla sintesi proteica muscolare sia mediato da cambiamenti indotti dall’insulina nell’apporto di aminoacidi al muscolo (75, 76, 77, 78). L’infusione sistemica di insulina induce ipoaminoacidemia, che può limitare l’apporto di aminoacidi al muscolo. Pertanto, in questo modello, sono stati esclusi i bracci di studio che hanno permesso ai livelli di aminoacidi di scendere al di sotto del valore basale. Il modello 3 esclude inoltre i bracci di studio che raggiungono concentrazioni di insulina sovrafisiologiche. Ciò è stato fatto per differenziare tra livelli sovrafisiologici che possono essere raggiunti solo con la somministrazione di Insulina (>1200 pmol/l) e livelli fisiologici alla portata della produzione endogena in risposta a un pasto misto (≤1200 pmol/l). Il modello 4 esclude inoltre i bracci di studio in soggetti anziani, perché è stato suggerito che gli anziani sono più resistenti alle proprietà stimolanti proposte dall’insulina sulla sintesi proteica muscolare (79, 80).

La ricerca nel database PubMed ha fornito un totale di 2021 citazioni. Dal totale di 2025 citazioni, sono stati scartati 1980 studi perché, dopo aver esaminato gli abstract, non soddisfacevano i criteri di inclusione. Il testo completo delle restanti 45 citazioni è stato esaminato in modo più approfondito. Dopo un’attenta lettura del testo integrale, altri dieci studi non soddisfacevano i criteri di inclusione descritti. In totale, 40 studi hanno soddisfatto i criteri di ammissibilità e sono stati inclusi nella revisione sistematica.

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Diagramma di flusso dell’identificazione dello studio.
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AABASAL, somministrazione di aminoacidi per mantenere i livelli basali; AAHYPER, somministrazione di aminoacidi per raggiungere l’iperamminoacidemia; INS, Insulina; INSSUPRA, somministrazione di Insulina per raggiungere i livelli sovrafisiologici; MPS, sintesi proteica muscolare; ↑, aumento significativo; ↔, nessun effetto significativo.


È stata osservata un’elevata eterogeneità metodologica. I design degli studi includevano studi a braccio singolo, a bracci paralleli e crossover. I gruppi di confronto variavano notevolmente, includendo nessun intervento (condizioni basali), soluzione fisiologica, dosaggi insulinici alternativi o protocolli di somministrazione di aminoacidi.
I principali criteri di ammissibilità prevedevano un buono stato di salute. La maggior parte degli studi riportava un esame anamnestico preliminare ed esami del sangue standard (principalmente per la valutazione della tolleranza al glucosio).
I dosaggi di insulina esogena applicati hanno portato a concentrazioni plasmatiche di insulina che variavano da livelli a digiuno (36 pmol/l) a livelli sovrafisiologici (81 078 pmol/l). Sono stati comunemente utilizzati protocolli di infusione sia sistemici che locali. I protocolli di infusione locale di Insulina utilizzavano l’avambraccio o la gamba come compartimento. Il co-intervento variava notevolmente; il più comune era la coinfusione di aminoacidi.

Sono stati identificati 40 studi da includere nella review, che variavano notevolmente nel design sperimentale. Numerosi studi hanno applicato disegni di ricerca che comprendevano più bracci sperimentali con interventi separati e molti dei quali hanno riportato risultati opposti, rendendo difficile trarre conclusioni a livello di studio. Inoltre, molti degli studi identificati includevano co-interventi, come la somministrazione di farmaci o protocolli di esercizio, che influenzano i risultati. Pertanto, la sintesi dei dati è stata effettuata a livello di braccio di studio.

Dai 40 studi selezionati, dopo l’esclusione degli interventi non correlati ai pasti (cioè la co-somministrazione di farmaci), è stato identificato un totale di 66 bracci di studio che includevano il trattamento insulinico. Di questi 66 bracci di studio, 34 hanno riscontrato un effetto insulino-stimolante sulla sintesi proteica muscolare, mentre 32 non hanno riscontrato tale effetto. Dodici bracci di studio consistevano in dati riutilizzati da altri studi inclusi (81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88). Dopo la deduplicazione, è stato trovato un totale di 54 bracci di studio unici, di cui 28 hanno riportato un aumento dei tassi di sintesi proteica muscolare, mentre 26 non lo hanno fatto.

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Diagramma di flusso dei modelli stepwise che riportano la presenza o l’assenza di un aumento della sintesi proteica muscolare in risposta all’Insulina esogena. MPS, sintesi proteica muscolare; ↑, aumento significativo; ↔, nessun effetto significativo.

Sulla base di questi dati, sono stati costruiti diversi modelli che escludevano i bracci di studio sulla base di un razionale (biologico), come descritto in precedenza. Nel modello 1, sono stati esclusi i bracci di studio in cui la somministrazione di insulina era combinata con co-interventi di aminoacidi che aumentavano gli aminoacidi plasmatici oltre i livelli basali e non avevano un gruppo di confronto per correggere l’aumento degli aminoacidi plasmatici (89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98). Questo criterio ha escluso 17 bracci di studio, che hanno tutti riportato un aumento della sintesi proteica muscolare.

Il modello 2 escludeva inoltre i bracci di studio in cui i livelli di aminoacidi potevano scendere al di sotto dei livelli basali (99, 100, 101, 102, 102, 103, 104, 105). Questo criterio ha escluso altri dieci bracci di studio rispetto al modello 1, nessuno dei quali ha riportato un effetto sulla sintesi proteica muscolare.

Il modello 3 ha inoltre escluso i bracci di studio in cui è stata raggiunta una concentrazione sovrafisiologica di insulina (106). Questo criterio ha escluso altri due bracci di studio rispetto al modello 2, che hanno entrambi riportato che l’insulina aumenta la sintesi proteica muscolare.

Il modello 4 ha inoltre escluso i bracci di studio in soggetti anziani (107, 108, 109,110, 111). Questo criterio ha escluso altri quattro interventi rispetto al modello 3, uno dei quali ha riportato un effetto insulino-stimolante sulla sintesi proteica muscolare, mentre gli altri tre non lo hanno fatto. Dopo queste esclusioni finali, il modello 4 includeva un totale di 21 bracci di studio, otto dei quali riportavano un aumento della sintesi proteica muscolare, mentre 13 non lo facevano.

  • Discussione finale

Questa review sistematica ha esaminato la letteratura riguardante l’effetto proposto, legato all’età, della somministrazione di Insulina esogena sui tassi di sintesi proteica muscolare in vivo nell’uomo. Sebbene siano stati condotti numerosi studi per valutare l’impatto della somministrazione di Insulina esogena sulla sintesi proteica muscolare, i dati non supportano un ruolo stimolatorio della somministrazione di Insulina esogena sui tassi di sintesi proteica muscolare in vivo nell’uomo.

Gli aminoacidi sono ben noti per la loro capacità indipendente di stimolare la sintesi proteica muscolare (112, 113). Pertanto, è stato costantemente dimostrato che la somministrazione di Insulina e aminoacidi aumenta la sintesi proteica muscolare (114, 115, 116). Senza un adeguato gruppo di controllo con un grado simile di iperamminoacidemia, è impossibile differenziare le proprietà anaboliche proposte dalla somministrazione di Insulina e aminoacidi. Come previsto, tutti i 17 bracci di studio che combinavano la somministrazione di Insulina e aminoacidi, esclusi dalle analisi in base a questo criterio, hanno riportato un aumento della sintesi proteica muscolare. Va notato che uno stato di iperinsulinemia e iperamminoacidemia concomitanti riflette le condizioni fisiologiche successive all’ingestione di un pasto misto. Tre studi hanno esaminato se la somministrazione di Insulina esogena possa aumentare ulteriormente la sintesi proteica muscolare in condizioni di iperamminoacidemia, e tutti non hanno rilevato un effetto incrementale (60, 75, 83). Questi risultati suggeriscono che l’iperinsulinemia e l’iperamminoacidemia concomitanti aumentano la sintesi proteica muscolare ma, almeno nei soggetti giovani e sani, questo effetto sembra interamente attribuito all’iperamminoacidemia.

La somministrazione di Insulina per via endovenosa è seguita da una riduzione dose-dipendente dei livelli plasmatici di aminoacidi, con gli aminoacidi a catena ramificata più sensibili all’aumento dei livelli circolanti di Insulina (90). Questa ipoaminoacidemia indotta dall’Insulina è il riflesso di un aumento dell’assorbimento di aminoacidi dal plasma in combinazione con l’azione inibitoria proposta dall’aumento dei livelli di Insulina sulla proteolisi endogena (80, 70). È stato suggerito che il proposto effetto positivo della somministrazione di Insulina esogena sulla sintesi proteica muscolare sia mediato dall’aumento del flusso sanguigno indotto dall’Insulina e dal conseguente maggiore apporto di aminoacidi al muscolo. Un calo delle concentrazioni circolanti di aminoacidi può limitare l’apporto di aminoacidi al muscolo e di conseguenza limitare la capacità dell’Insulina di stimolare la sintesi proteica muscolare. Per evitare questo calo dei livelli di aminoacidi, diversi studi hanno applicato infusioni i.v. di aminoacidi in combinazione con la somministrazione di Insulina o hanno infuso Insulina esogena localmente nell’arteria femorale o brachiale. Nel modello 2, sono stati esclusi dieci bracci di studio che hanno mostrato un’ipoaminoacidemia indotta dall’Insulina. Nessuno di questi dieci bracci di studio ha riscontrato un effetto insulino-stimolante dell’Insulina sulla sintesi proteica muscolare, sostenendo il razionale che l’ipoaminoacidemia indotta dall’Insulina possa ovviare alle proprietà stimolanti proposte dalla somministrazione di Insulina sull’apporto di aminoacidi al muscolo e sul conseguente aumento della sintesi proteica muscolare.

È stato dimostrato che l’Insulina aumenta la sintesi proteica muscolare in vitro (117, 118, 119). Tuttavia, dagli studi in vivo sull’uomo emergono molte discrepanze sugli effetti positivi proposti dall’Insulina esogena sui tassi di sintesi proteica muscolare. È stato suggerito che l’apparente discrepanza sia attribuita alle concentrazioni di Insulina sovrafisiologiche più che decuplicate (14.000 pmol/l o superiori) applicate nei modelli in vitro rispetto agli aumenti più fisiologici dei livelli di Insulina plasmatica (fino a 1.200 pmol/l) applicati nella maggior parte degli studi umani in vivo (53, 60). Uno studio ha somministrato Insulina esogena localmente nell’avambraccio per ottenere livelli locali di Insulina sovrafisiologica superiori a 50.000pmol/l, mentre si bloccavano gli aminoacidi a livelli arteriosi o venosi basali, e ha riportato un aumento dei tassi di sintesi proteica muscolare (60). I loro risultati suggeriscono che i livelli di Insulina sovrafisiologici possono stimolare efficacemente la sintesi proteica muscolare.

È stato ipotizzato che gli anziani siano più resistenti agli stimoli anabolici, come gli aumenti delle concentrazioni plasmatiche circolanti di Insulina e aminoacidi, rispetto agli adulti più giovani (106). La resistenza anabolica alla somministrazione di aminoacidi e/o Insulina nella popolazione anziana potrebbe essere attribuita a un’alterazione dell’apporto di aminoacidi al muscolo stimolato dall’Insulina (58). Di conseguenza, si è ipotizzato che la somministrazione di Insulina esogena possa aumentare la sintesi proteica muscolare negli adulti più anziani (più resistenti all’Insulina). Dopo aver stratificato i dati in giovani e anziani, è stato identificato uno studio che ha riportato un effetto positivo della somministrazione di Insulina esogena sulla sintesi proteica muscolare nei soggetti anziani (54), mentre tre bracci di studio non hanno osservato tale effetto (112, 113). È interessante notare che l’aumento della sintesi proteica muscolare stimolato dall’Insulina nei soggetti anziani è stato osservato solo in presenza di livelli locali di Insulina relativamente elevati, superiori a 900 pmol/l (54). Dosaggi inferiori di somministrazione locale di Insulina, con livelli plasmatici locali di Insulina di ∼500 pmol, non sembravano aumentare la sintesi proteica muscolare negli anziani. Questi dati suggeriscono che gli anziani potrebbero essere più resistenti alle proprietà anaboliche dell’Insulina, una resistenza che potrebbe essere superata con concentrazioni di Insulina più elevate.

Nel modello 4 sono stati applicati criteri di esclusione rigorosi per escludere i fattori che potrebbero modulare l’effetto stimolante proposto dalla somministrazione di Insulina esogena negli adulti sani, tra cui:

  1. iperamminoacidemia concomitante;
  2. ipoaminoacidemia indotta dall’Insulina;
  3. concentrazioni di insulina sovrafisiologiche e
  4. soggetti più anziani e più resistenti all’Insulina.

Sono stati identificati otto bracci di studio che hanno riportato un aumento della sintesi proteica muscolare stimolata dall’Insulina, mentre 14 bracci di studio non hanno osservato un aumento dei tassi di sintesi proteica muscolare stimolata dall’Insulina in soggetti giovani e sani. Un sottogruppo del modello 4 comprende otto bracci di studio in cui l’Insulina viene infusa localmente nella gamba, di cui cinque bracci di studio hanno riportato un aumento del tasso di sintesi proteica muscolare, mentre tre non lo hanno fatto. Tre di questi bracci di studio provengono da uno studio dose-risposta, in cui la somministrazione di Insulina a bassa dose (0,05 mU/min×100 ml di gamba) e ad alta dose (0,30 mU/min×100 ml di gamba) non ha aumentato il tasso di sintesi proteica muscolare, mentre la dose intermedia (0,15 mU/min×100 ml di gamba) sì (55). Questa dose intermedia ha aumentato i tassi di sintesi proteica muscolare in tutti e cinque i bracci di studio in cui è stata applicata (7, 24, 28, 54, 55), mentre non è stato osservato alcun aumento dei tassi di sintesi proteica muscolare nei tre bracci di studio che hanno applicato un dosaggio alternato (55, 61). Ciò suggerisce un effetto dose-risposta a forma di U della somministrazione di Insulina esogena sulla sintesi proteica muscolare, dove una dose di ∼0,15mU/min×100 ml di gamba può stimolare la sintesi proteica muscolare. È interessante notare che la somministrazione di Insulina esogena non sembra stimolare la sintesi proteica muscolare quando viene infusa localmente nell’avambraccio. In questo sottogruppo del modello 4, tutti e sei gli interventi non hanno riportato alcun aumento dei tassi di sintesi proteica muscolare, nonostante un’ampia gamma di protocolli di dosaggio studiati (58, 62, 63). Nel tentativo di delineare ulteriormente i risultati, i dati sono stati esaminati per individuare altri potenziali fattori modulanti. La presenza o l’assenza di un effetto stimolante in questi studi non poteva essere attribuita a differenze nei livelli di Insulina circolante o alla scelta dei traccianti aminoacidici.

In tutti i lavori presentati, l’Insulina esogena è stata somministrata con un approccio basato sul clamp. Questo approccio può avere dei limiti, in quanto si potrebbe ipotizzare che il forte aumento postprandiale del livello di Insulina circolante abbia una funzione regolatoria per attivare vari processi fisiologici che facilitano l’aumento postprandiale del tasso di sintesi proteica muscolare. Questi cambiamenti temporali nella secrezione di Insulina, nell’apporto e nell’assorbimento di aminoacidi e nella segnalazione intramiocellulare devono essere strettamente regolati per sostenere la risposta anabolica postprandiale. Inoltre, è stato notato che potrebbero esserci differenze nella rilevanza dei livelli di Insulina circolante sulla modulazione della sintesi di varie (serie di) proteine nel tessuto muscolare scheletrico (60).

Dai dati presentati nell’attuale review sistematica, si può concludere che:

  1. la somministrazione esogena di Insulina e aminoacidi aumenta efficacemente la sintesi proteica muscolare; tuttavia, questo effetto è attribuito all’iperaminoacidemia;
  2. l’Insulina esogena somministrata per via sistemica induce ipoaminoacidemia, che ovvia a qualsiasi effetto insulino-stimolatorio sulla sintesi proteica muscolare;
  3. l’Insulina esogena che determina livelli di Insulina sovrafisiologici superiori a 50.000 pmol/l può stimolare efficacemente la sintesi proteica muscolare anche se i livelli di soglia minima sono di 1.200pmol/l;
  4. l’Insulina esogena può avere un effetto ridotto sulla sintesi proteica muscolare negli adulti più anziani a causa della resistenza anabolica legata all’età;
  5. l’Insulina esogena somministrata in range fisiologici per via sistemica non aumenta la sintesi proteica muscolare nei giovani adulti sani.

In definitiva, in base ai dati raccolti dalla letteratura esistente, gli autori della review concludono che la somministrazione di Insulina esogena non aumenta i tassi di sintesi proteica muscolare negli adulti sani, giovani o anziani se non superando la soglia fisiologica.

Di conseguenza, ci troviamo di fronte ad un peptide con funzione prevalentemente anticatabolica e soggetto nella sua efficacia al grado di insulino-sensibilità tissutale?… Così sembrerebbe, specie in contesto fisiologico endogeno e indotto esogenamente. Ma se all’equazione ci aggiungessimo altre variabili che influenzino la risposta di base fisiologica e che non interessino il semplice dosaggio di Insulina utilizzato?…

Continua…

Gabriel Bellizzi

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Un secolo di Insulina: Storia, sviluppi e peculiarità di un peptide incompreso[2° parte].

Per accedere alla prima parte clicca qui.

Le mistificazioni e i luoghi comuni sull’Insulina nel mondo del Fitness e BodyBuilding:

I luoghi comuni completamente o in buona parte errati sull’Insulina abbondano nel settore del Fitness e del BodyBuilding. Uno di questi luoghi comuni riguarda un’elevata assunzione di carboidrati e la sua presunta correlazione con livelli cronicamente (e sottolineo cronicamente) elevati di Insulina, i quali porterebbero il soggetto a ingrassare dal momento che la lipogenesi supererà costantemente la lipolisi (ricordate che l’aumento di grasso può avvenire solo se il tasso di lipogenesi supera quello di lipolisi). Tuttavia, nelle persone sane l’Insulina aumenta solo in risposta ai pasti. Ciò significa che la lipogenesi supera la lipolisi solo nelle ore successive al pasto (il cosiddetto periodo postprandiale). Durante i periodi di digiuno (come i periodi prolungati tra un pasto e l’altro o quando si dorme), la lipolisi supera la lipogenesi (cioè si ossidano i grassi). Nell’arco delle 24 ore, tutto si equilibra (a patto che non si assumano più calorie di quante se ne consumino), il che significa che non si ingrassa. Ecco un grafico che mostra come funziona:

Dopo i pasti, il grasso viene depositato con l’aiuto dell’Insulina. Tuttavia, tra i pasti e durante il sonno, il grasso viene perso. Il bilancio dei grassi sarà pari a zero nell’arco delle 24 ore se l’apporto energetico corrisponde al dispendio energetico.

Questo è ovviamente solo un grafico approssimativo, ma l’area rossa rappresenta la lipogenesi che si verifica in risposta a un pasto. L’area blu rappresenta la lipolisi che si verifica in risposta al digiuno tra i pasti e durante il sonno. Nell’arco delle 24 ore, questi valori si bilanciano, a patto che non si assumano più calorie di quante se ne consumino. Questo è vero anche se l’assunzione di carboidrati è elevata. Inoltre, se l’apporto energetico è inferiore al dispendio energetico, una dieta ad alto contenuto di carboidrati comporta una perdita di peso come qualsiasi altra dieta.

  • Insulina, HSL e ASP

Un altro luogo comune sull’Insulina riguarda la sua necessità per l’accumulo di grasso. Peccato che non sia così. Il corpo ha modi per immagazzinare e trattenere i grassi anche quando l’Insulina è bassa. Ad esempio, nelle cellule adipose è presente un enzima chiamato lipasi ormonosensibile (HSL). L’HSL aiuta a scomporre i Trigliceridi di deposito in acidi grassi liberi. L’Insulina sopprime l’attività dell’HSL e quindi la scomposizione dei Trigliceridi. Questo ha portato le persone a puntare il dito contro i carboidrati come causa dell’aumento di grasso.

Tuttavia, i grassi sopprimono l’HSL anche quando i livelli di Insulina sono bassi. Ciò significa che non è possibile perdere grasso anche quando l’apporto di carboidrati è basso, se si esagera con le calorie. Se non si mangiassero carboidrati ma 5.000 calorie di grassi, non si riuscirebbe comunque a perdere grasso anche se l’Insulina non sarebbe elevata. Questo perché l’elevato apporto di grassi sopprime l’HSL. Questo significa anche che, se si segue una dieta a basso contenuto di carboidrati, per perdere peso è necessario mangiare meno calorie di quelle che si consumano.

Non dimentichiamoci del ruolo della proteina ASP (Proteina Stimolante l’Acilazione) e della sua marcata azione stimolante sulla sintesi di triacilglicerolo negli adipociti umani e nei fibroblasti cutanei. L’ASP è anche nota per il suo aumento del trasporto del glucosio e per la sua azione inibitoria sulla lipasi ormono-sensibile insulino-indipendente. A causa di queste azioni, è legata alla patogenesi dell’obesità, essendo stata dimostrata la sua presenza a livelli elevati in pazienti con obesità, diabete mellito di tipo II e malattia coronarica.

Struttura della ASP (Proteina Stimolante l’Acilazione)

Ora, qualcuno potrebbe dire: “Provate a consumare 5.000 calorie di olio d’oliva e vedrete che risultati otterrete”. Beh, 5000 calorie di olio d’oliva non sono molto appetibili, quindi è ovvio che probabilmente non si riuscirà nell’impresa, soprattutto con regolarità. La stessa cosa accadrebbe consumando 5.000 calorie di puro zucchero da tavola.

Fermo restando che è ormai noto che l’Insulina sopprime acutamente l’appetito. Questo è stato dimostrato in decine e decine di esperimenti. Nonostante anche questa evidenza venga negata da alcuni.

  • Proteine e stimolo insulinico

Molti pensano che l’Insulina sia legata solo e soltanto al consumo di Carboidrati (eh Sears, quanti danni hai fatto…). Questo è probabilmente il più grande luogo comune in circolazione. I carboidrati hanno una cattiva reputazione a causa del loro effetto sull’Insulina, ma anche le proteine stimolano la secrezione di Insulina. Anzi, possono essere uno stimolo per l’Insulina altrettanto maggiore di quello dei carboidrati. Uno studio ha confrontato gli effetti di due pasti diversi sull’Insulina. Un pasto conteneva 21g di proteine e 125g di carboidrati. L’altro pasto conteneva 75g di proteine e 75g di carboidrati. Entrambi i pasti contenevano 675 calorie. Ecco un grafico della risposta Insulinica:

Confronto della risposta Insulinica tra un pasto a basso contenuto di proteine e alto contenuto di carboidrati e un pasto ad alto contenuto di proteine e basso contenuto di carboidrati.

Ecco un grafico della risposta glicemica:

Confronto della risposta glicemica a un pasto a basso contenuto di proteine e ad alto contenuto di carboidrati e a un pasto ad alto contenuto di proteine e basso contenuto di carboidrati.

Si può notare che, nonostante la risposta glicemica fosse molto più alta nel pasto con più carboidrati, la risposta insulinica non era più alta. In realtà, la risposta insulinica era leggermente più alta dopo il pasto ad alto contenuto proteico, anche se non era statisticamente significativa.

Alcuni potrebbero obiettare che la condizione di “basso contenuto di carboidrati” non era veramente tale perché conteneva 75g di carboidrati. Ma non è questo il punto. Il punto è che la condizione ad alto contenuto di carboidrati aveva quasi il DOPPIO dei carboidrati, con una risposta di glucosio più elevata, ma la secrezione di Insulina era leggermente inferiore. Le proteine erano altrettanto potenti nello stimolare l’Insulina quanto i carboidrati.

Risposta insulinica a pasti ad alto contenuto di proteine e di carboidrati.

Come potete notare nel grafico si osserva la tendenza a un picco di Insulina più rapido con la variabile ad alto contenuto proteico, con una risposta media di 45uU/mL a 20 minuti dal pasto, rispetto a circa 30uU/mL nella variabile ad alto contenuto di carboidrati.

Tornando al discorso accennato in precedenza, questa tendenza a una risposta insulinica più elevata era associata a una tendenza a una maggiore soppressione dell’appetito. I soggetti tendevano ad avere meno fame e più sazietà dopo il pasto ad alto contenuto proteico:

Confronto tra pasti a basso contenuto di proteine e ad alto contenuto di carboidrati e pasti ad alto contenuto di proteine e a basso contenuto di carboidrati e loro effetti su fame e sazietà.

Ecco i risultati di un altro studio che ha confrontato gli effetti di 4 diversi tipi di proteine sulla risposta insulinica a un pasto. Questo studio è interessante perché sono stati preparati frullati con le diverse proteine (si, hanno usato anche frullati di tonno). I frullati contenevano solo 11g di carboidrati e 51g di proteine. Ecco la risposta insulinica ai diversi frullati:

Risposta insulinica a 4 differenti fonti proteiche.

Si può notare che tutte queste proteine hanno prodotto una risposta insulinica, nonostante il fatto che i carboidrati nel frullato fossero bassi. La risposta insulinica è stata diversa anche tra le proteine, con il siero di latte che ha prodotto la risposta insulinica più elevata.

Ora, qualcuno potrebbe pensare che la risposta sia dovuta alla gluconeogenesi (un processo attraverso il quale il fegato converte le proteine in glucosio). L’idea è che le proteine vengano convertite in glucosio e che quindi aumentino i livelli di Insulina. Come ho già detto, si sostiene che questo comporta una risposta insulinica molto più lenta e prolungata, poiché il fegato impiega tempo a trasformare le proteine in glucosio. Tuttavia, non è così, perché la risposta insulinica è stata rapida, con un picco di 30 minuti e un rapido calo a 60 minuti:

Risposta insulinica alle diverse fonti proteiche.

Questa rapida risposta insulinica non era dovuta a variazioni della glicemia. Infatti, le proteine del siero del latte, che hanno provocato la maggiore risposta insulinica, hanno causato un calo della glicemia:

Risposta glicemica alle diverse fonti proteiche.

La risposta insulinica è stata associata alla soppressione dell’appetito. Infatti, le proteine del siero del latte, che avevano la risposta insulinica più alta, hanno causato la maggiore soppressione dell’appetito. Ecco un grafico che mostra l’apporto calorico dei soggetti quando hanno pranzato 4 ore dopo aver bevuto il frullato:

Apporto calorico di un pranzo consumato 4 ore dopo il consumo di varie proteine.

I soggetti hanno mangiato quasi 150 calorie in meno a pranzo quando hanno assunto proteine del siero di latte, che hanno anche provocato la maggiore risposta insulinica. In effetti, è stata riscontrata una fortissima correlazione inversa tra l’Insulina e l’assunzione di cibo (una correlazione di -0,93).

Ecco i dati di un altro studio che ha esaminato la risposta insulinica a un pasto che conteneva 485 calorie, 102g di proteine, 18g di carboidrati e quasi nessun grasso:

Risposta insulinica a un pasto ad alto contenuto proteico e a basso contenuto di carboidrati in persone magre e obese.

Si può notare che la risposta insulinica era esagerata nei soggetti obesi, probabilmente a causa della resistenza all’insulina. Ecco un grafico della risposta della glicemia ematica. Si può notare che non c’era alcuna relazione tra la risposta del glucosio e l’Insulina, come nello studio discusso in precedenza.

Risposta della glicemia a un pasto ad alto contenuto proteico e a basso contenuto di carboidrati in persone magre e obese.

Il fatto è che le proteine sono un potente stimolatore della secrezione di Insulina, e questa secrezione di Insulina non è correlata a variazioni della glicemia o della gluconeogenesi da parte delle proteine. In effetti, uno studio ha rilevato che la carne di manzo stimola la secrezione di Insulina tanto quanto il riso integrale. La risposta glicemica di 38 alimenti diversi poteva spiegare solo il 23% della variabilità della secrezione insulinica in questo studio. Quindi, dietro la secrezione di Insulina c’è molto di più dei soli carboidrati.

Come possono quindi le proteine provocare un rapido aumento dell’Insulina, come dimostrato dallo studio sulle proteine del siero di latte? Gli aminoacidi (i mattoni delle proteine) possono stimolare direttamente il pancreas a produrre Insulina, senza doverla prima convertire in glucosio. Per esempio, l’aminoacido Leucina stimola direttamente le cellule del pancreas a produrre Insulina e c’è una relazione diretta dose-risposta (cioè, più Leucina c’è, più Insulina viene prodotta).

Prima ho affermato che l’Insulina sopprime la lipolisi. Ebbene, alcuni pensano che il Glucagone aumenti la lipolisi per annullare questo effetto.

L’idea che il Glucagone aumenti la lipolisi si basa su tre elementi: il fatto che il tessuto adiposo umano ha recettori per il Glucagone, il fatto che il Glucagone aumenta la lipolisi negli animali e il fatto che è stato dimostrato che il Glucagone aumenta la lipolisi nelle cellule adipose umane in vitro (in una coltura cellulare). Tuttavia, ciò che accade in vitro non è necessariamente ciò che accade in vivo (nel corpo). Si tratta di un caso in cui i dati più recenti hanno ribaltato il vecchio pensiero. Le ricerche condotte con tecniche moderne hanno dimostrato che il Glucagone non aumenta la lipolisi nell’uomo. Altre ricerche che hanno utilizzato le stesse tecniche hanno mostrato risultati simili.

Va ricordato perché il Glucagone viene rilasciato in risposta alle proteine. Poiché le proteine stimolano la secrezione di Insulina, se non si consumano carboidrati con le proteine, esse causano un rapido calo della glicemia. Il Glucagone impedisce questo rapido calo di zuccheri nel sangue stimolando il fegato a produrre glucosio.

Adesso sappiamo che le proteine alimentari possono causare picchi di Insulina proprio come i carboidrati alimentari, e questi picchi non sono legati alla gluconeogenesi delle proteine (cioè alla loro conversione in zucchero). Sappiamo anche che questi picchi sono in parte responsabili della soppressione dell’appetito causata dalle proteine alimentari (grazie agli effetti dell’Insulina sul cervello che inibiscono l’appetito).

  • Picchi insulinici e aumento del peso

Vorrei approfondire un altro luogo comune riguardante l’Insulina e che interessa i rapidi picchi dell’ormone. Essi sono importanti nella regolazione della glicemia. E’ necessario quindi discutere le fasi della secrezione di Insulina. La secrezione di Insulina da parte del pancreas avviene in due fasi. La prima fase avviene molto rapidamente: il pancreas percepisce l’aumento del glucosio e l’Insulina viene rilasciata entro 1-2 minuti dall’aumento della glicemia. Questa risposta in fase rapida è il risultato del rilascio da parte del pancreas dell’Insulina immagazzinata. In genere si conclude entro 10 minuti. È stato riscontrato che questa risposta di fase rapida è compromessa nelle persone con alterata tolleranza al glucosio (persone che hanno risposte glicemiche ai pasti più elevate del normale e livelli di zucchero nel sangue a digiuno più elevati, ma che non sono diabetiche). Questa risposta in fase rapida è completamente assente nelle persone affette da diabete di tipo II.

Esiste una seconda fase che continua finché il glucosio è elevato. Questo rilascio di Insulina avviene attraverso la liberazione dell’Insulina immagazzinata e la creazione di nuova Insulina (l’Insulina viene creata da un precursore chiamato proinsulina, come abbiamo visto nella prima parte). Quando si infonde glucosio nel sangue di persone sane e di diabetici di tipo II, si ottengono risposte insuliniche di questo tipo:

Risposta insulinica alla somministrazione di glucosio per via endovenosa in persone sane e in diabetici di tipo II.

Si può notare che i diabetici mancano completamente della risposta di fase rapida che è presente negli individui sani.

Esiste un farmaco chiamato Exenatide (Byetta), che si è rivelato in grado di ripristinare questa risposta insulinica di fase rapida nei diabetici:

Risposte insuliniche di diabetici di tipo II e di individui sani, a cui è stato somministrato glucosio per via endovenosa. I cerchi rappresentano la risposta insulinica dei diabetici di tipo II quando viene loro somministrato un placebo. I quadrati rappresentano la risposta insulinica dei diabetici alla somministrazione di Exenatide. Si può notare che l’Exenatide ripristina la risposta insulinica in fase rapida. I cerchi neri rappresentano la risposta insulinica dei soggetti sani.

Il ripristino della risposta insulinica in fase rapida migliora la regolazione della glicemia nei diabetici:

Risposta glicemica a un pasto in diabetici di tipo II. I cerchi rappresentano i soggetti in trattamento con placebo. I triangoli e i cerchi scuri rappresentano i soggetti che assumono Exenatide. Si può notare che la glicemia è rimasta costante nei soggetti che assumevano Exenatide, mentre è aumentata gradualmente nei soggetti che assumevano il placebo.

Nel grafico sopra riportato si può notare che la glicemia è rimasta costante in risposta a un pasto nei soggetti che assumevano l’Exenatide, mentre è aumentata nel tempo nei soggetti che assumevano il placebo.

A molti piace attribuire la colpa dell’obesità e dell’aumento di peso all’Insulina, ma l’Exenatide, che ripristina i picchi di Insulina nei diabetici di tipo II, fa perdere peso:

Effetto del Exenatide (Byetta) sul peso corporeo.

Parte di questa perdita di peso è dovuta a un miglioramento del senso di sazietà. L’Exenatide è un farmaco che imita gli effetti di un ormone chiamato peptide glucagone-simile-1 (GLP-1). Il GLP-1 è un ormone che stimola l’Insulina a livello intestinale (noto come Incretina). Il GLP-1 potenzia la secrezione di Insulina, aumenta la sintesi di Insulina, aumenta l’espressione genica dell’Insulina e inibisce la secrezione di Glucagone (l’ormone antagonista dell’Insulina). Eppure l’Exenatide, che imita il GLP-1 e contribuisce a stimolare la secrezione di Insulina, fa perdere peso.

Il fatto è che i rapidi picchi di Insulina di per sé non sono un male. Le proteine causano rapidi picchi di Insulina, ma le proteine riducono l’appetito e aiutano a perdere peso. Il GLP-1 e i farmaci come l’Exenatide contribuiscono ai picchi di Insulina, ma riducono l’appetito e fanno perdere peso. Il problema è che le persone confondono i picchi di Insulina con i picchi di glucosio nel sangue. È ormai assodato che un rapido aumento e una rapida diminuzione del glucosio nel sangue possono contribuire alla fame. Poiché i rapidi aumenti della glicemia causano anche rapidi aumenti dell’Insulina, le persone finiscono per incolpare l’Insulina (e gli effetti dei carboidrati ad alto indice glicemico sull’Insulina) del problema.

  • Differenza del possibile impatto tra somministrazione esogena e secrezione endogena di Insulina sul peso corporeo

Un altro luogo comune sull’Insulina correla l’aumento di peso dei soggetti diabetici trattati con tale ormone agli aumenti di peso dei soggetti sani. Evidentemente queste persone non conoscono l’Amilina.

Molecola di Amilina

L’Amilina è un ormone che viene secreto dal pancreas contemporaneamente all’Insulina. L’Amilina riduce l’appetito e stimola la lipolisi (la scomposizione dei Trigliceridi in acidi grassi liberi).

I diabetici di tipo I non producono Amilina e nei diabetici di tipo II la secrezione di Amilina è compromessa. È stato riscontrato che la Pramlintide, un farmaco che imita gli effetti dell’Amilina, produce una perdita di peso nei diabetici.

Queste informazioni dimostrano che gli effetti dell’iniezione di Insulina in un diabetico non possono essere paragonati agli effetti delle variazioni fisiologiche dell’Insulina in un non diabetico, eppure molte persone fanno erroneamente questo confronto come se fossero simili.

  • Prodotti lattiero-caseari e secrezione insulinica

Una delle premesse che alcune persone fanno è che i carboidrati stimolino l’accumulo di grasso stimolando la secrezione di Insulina. Ma abbiamo già visto come questa premessa sia errata. In particolare, abbiamo visto come anche le proteine stimolino la secrezione di Insulina (a volte tanto quanto i carboidrati), ma non favoriscano l’aumento di peso o di grasso. Vi ho anche mostrato come il farmaco Exenatide ripristini la secrezione di Insulina in fase rapida nei diabetici, pur favorendo la perdita di peso.

Se l’ipotesi carboidrati/insulina fosse vera, dovremmo prevedere che gli alimenti estremamente insulinemici favoriscano in modo esclusivo l’aumento di peso. Molti non si rendono conto che i latticini sono tra gli alimenti più insulinemici in circolazione. Infatti, creano risposte insulinemiche molto più elevate di quanto ci si aspetterebbe in base al loro contenuto di carboidrati. Non solo, ma il lattosio, il carboidrato principale dei latticini, è in realtà a basso indice glicemico e produce un lento aumento della glicemia (il lattosio ha un indice glicemico di 46 rispetto al pane bianco che è di 100, per quello che vale). In effetti, l’indice glicemico di molti prodotti lattiero-caseari è piuttosto basso, con il latte intero a 39, il latte scremato a 37, il gelato a 51 e lo yogurt alla frutta a 41.

Nonostante le risposte glicemiche basse, i latticini creano risposte insuliniche molto elevate. Per esempio, in uno studio, i latticini hanno creato risposte insuliniche simili o superiori a quelle del pane bianco, nonostante la risposta glicemica per alcuni dei latticini fosse del 60% inferiore a quella del pane bianco. In questo studio, i ricercatori hanno confrontato le risposte glicemiche e insulinemiche tra pane bianco, una miscela a basso contenuto di glutine/lattosio, una miscela ad alto contenuto di glutine/lattosio, merluzzo con aggiunta di lattosio, latte, proteine del siero del latte con aggiunta di lattosio e formaggio con aggiunta di lattosio. Tutte le variabili contenevano 25g di carboidrati e 18,2g di proteine, tranne il pane bianco e le miscele a basso contenuto di glutine/lattosio, che contenevano 25g di carboidrati e 2,8g di proteine. Pertanto, il lattosio era il carboidrato in tutte le condizioni, ad eccezione del pane bianco.

Osservando l’area dell’Insulina sotto la curva (AUC) per le varie condizioni, si può notare che i prodotti lattiero-caseari hanno effettivamente creato risposte insuliniche maggiori rispetto al pane bianco, pur avendo quantità simili di carboidrati:

Risposta insulinica a prodotti lattiero-caseari e pane bianco.

È evidente che non è il lattosio il responsabile della maggiore risposta insulinica, perché le miscele glutine/lattosio e merluzzo/lattosio hanno dato risposte insuliniche simili o inferiori a quelle del pane bianco.

Anche la risposta glicemica non è responsabile della maggiore risposta insulinica. Infatti, la risposta glicemica era più bassa in tutte le condizioni rispetto al pane bianco, con il latte che creava la risposta glicemica più bassa ma la terza risposta insulinica più alta:

Risposta della glicemia ai latticini rispetto al pane bianco.

L’indice insulinogenico, che mette in relazione la quantità di secrezione di Insulina con la risposta del glucosio nel sangue, era significativamente più alto nei prodotti lattiero-caseari, indicando che i prodotti lattiero-caseari stimolavano una secrezione di Insulina molto maggiore di quella che ci si aspetterebbe in base alla risposta del glucosio nel sangue:

indice insulinogenico dei prodotti lattiero-caseari rispetto al pane bianco.

Questo non è l’unico studio che mostra gli effetti insulinemici dei latticini. In precedenza si è visto come le proteine del siero di latte, una proteina casearia, creino la risposta insulinica più elevata rispetto alle proteine non casearie. In uno studio condotto su diabetici di tipo II, l’inclusione di proteine del siero di latte in un pasto ha aumentato la risposta insulinica del 31-57%, mentre la risposta glicemica si è ridotta fino al 21%. In un altro studio, l’aggiunta di 400ml di latte a un pasto a base di pane ha aumentato la risposta insulinica del 65%, nonostante non vi sia stata alcuna variazione nella risposta glicemica. Nello stesso studio, l’aggiunta di 200 o 400ml di latte a un pasto a base di spaghetti ha aumentato la risposta insulinica del 300%; anche in questo caso, la risposta glicemica non ha subito variazioni. In effetti, bere latte con il pasto di spaghetti ha creato una risposta insulinica simile a quella del pane bianco.

Ecco i risultati di un altro studio che mostra gli indici glicemici e insulinemici del latte rispetto al pane bianco:

È chiaro che i prodotti lattiero-caseari stimolano la secrezione di grandi quantità di Insulina, quanto o più del pane bianco. Uno dei motivi per cui i latticini creano grandi risposte insuliniche è dovuto al loro contenuto di aminoacidi. Infatti, la risposta insulinica postprandiale dei latticini è correlata all’aumento degli aminoacidi a catena ramificata leucina, valina e isoleucina. Ho già sottolineato come la leucina stimoli direttamente il pancreas a produrre Insulina.

Un altro motivo per cui i latticini stimolano la secrezione di Insulina è il loro effetto su un ormone chiamato polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP). Come il GLP-1, di cui ho scritto precedentemente, il GIP è un’incretina. Ciò significa che è un ormone prodotto dall’intestino che stimola la secrezione di Insulina. I latticini stimolano una maggiore produzione di GIP. Nello studio di cui ho parlato in precedenza, che ha messo a confronto il siero di latte, il latte e il formaggio con il pane bianco, il siero di latte e il formaggio hanno prodotto risposte alla GIP superiori del 21-67% rispetto al pane bianco:

Risposta del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) agli alimenti a base di latte rispetto al pane bianco.

I dati sopra riportati illustrano uno dei problemi dell’ipotesi carboidrati/insulina… essa presuppone che i carboidrati siano lo stimolo principale della secrezione insulinica. Tuttavia, è chiaro che anche gli aminoacidi e le incretine svolgono un ruolo significativo nella secrezione di Insulina. E come ho sottolineato, la risposta glicemica di un alimento spiega solo il 23% della variazione della risposta insulinica. Pertanto, la secrezione di Insulina è molto più importante della risposta glicemica dovuta al consumo di carboidrati.

È quindi chiaro che i latticini sono estremamente insulinemici, più di molti altri alimenti ad alto contenuto di carboidrati. Pertanto, se l’ipotesi carboidrati/insulina fosse vera, si potrebbe prevedere che una dieta ricca di latticini dovrebbe favorire l’aumento di peso e di grasso. Tuttavia, gli studi non dimostrano alcuna relazione tra l’assunzione di latticini e l’aumento di peso. Per esempio, non c’è alcuna relazione tra l’assunzione di latticini e il BMI nelle donne giapponesi. Negli uomini statunitensi, non c’è alcuna relazione tra l’aumento del consumo di latticini e l’aumento di peso a lungo termine. Nelle donne in perimenopausa, un’elevata assunzione di latticini è in realtà inversamente associata all’aumento di peso (cioè, una maggiore assunzione di latticini è associata a un minore aumento di peso).

Sebbene si tratti di studi osservazionali, i risultati di studi controllati su animali ed esseri umani sono simili. In effetti, gli studi sugli animali mostrano un minore aumento di peso quando vengono nutriti con prodotti caseari. Nei topi, l’integrazione di yogurt determina un minore aumento di peso e di grasso rispetto ai controlli che seguono una dieta isocalorica. In un altro studio, i topi transgenici hanno perso peso con una dieta ipocalorica. I topi sono stati poi lasciati mangiare ad libitum (cioè quanto volevano). I topi alimentati con prodotti caseari hanno riacquistato meno grasso e peso durante la rialimentazione. In un terzo studio, l’assunzione di prodotti lattiero-caseari, ma non di un integratore di calcio, ha ridotto l’aumento di peso e il grasso corporeo nei topi alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi. In un quarto studio, le proteine dei latticini hanno attenuato l’aumento di grasso nei roditori alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi e zuccheri. In un quinto studio, una dieta a base di latticini ha attenuato l’aumento di peso settimanale nei ratti Sprague-Dawley.

Naturalmente, si tratta di studi sugli animali. E per gli esseri umani? In uno studio, i latticini a basso contenuto di grassi non hanno favorito l’aumento di peso, mentre quelli ad alto contenuto di grassi sì. È possibile che l’aumento di peso in questo studio sia stato causato semplicemente dall’eccesso di calorie e non dall’Insulina? In un altro studio, l’aumento dell’assunzione di latticini non ha influito sulla composizione corporea. In un terzo studio, l’aumento dell’assunzione di latticini non ha compromesso la perdita di peso. In uno studio di un anno, l’aumento dell’assunzione di latticini non ha influito sulle variazioni della massa grassa. In un follow-up di 6 mesi, un’elevata assunzione di latticini ha predetto livelli inferiori di massa grassa. In uno studio di 9 mesi, l’aumento dell’assunzione di latticini non ha influito sul mantenimento del peso, ma il gruppo ad alto contenuto di latticini ha evidenziato una maggiore ossidazione dei grassi.

Ora dovrebbe essere più che chiaro il fatto che le prove sono schiaccianti sulla questione che i prodotti lattiero-caseari non favoriscono l’aumento di peso e anzi lo inibiscono per via dell’effetto saziante. Questo nonostante il fatto che i latticini producano una risposta insulinica molto ampia, pari o superiore a quella di molti alimenti ad alto contenuto di carboidrati. Pertanto risulta chiaro che l’ipotesi carboidrati/insulina è errata.

Per concludere la serie di luoghi comuni sull’Insulina vi citerò quello che desterà maggiore incredulità…

Molti pensano che le cellule abbiano bisogno di Insulina per utilizzare il glucosio nel circolo ematico. Una delle prove a sostegno di questa tesi è rappresentata dal soggetto diabetico di tipo I. Quando un diabetico di tipo I non ha Insulina, la glicemia sale alle stelle. Questo perché, a quanto pare, il glucosio non riesce a entrare nelle cellule.

Tuttavia, lo scenario sopra descritto non è quello che si verifica in un diabetico di tipo I a cui è stata tolta l’Insulina. Il glucosio può entrare nelle cellule senza problemi. In realtà sta succedendo qualcos’altro. Un articolo pubblicato sul Journal of Anasthesia descrive in modo esauriente come l’Insulina sia stata fraintesa nel suo ruolo di regolazione della glicemia ematica.

Nel 1916, Sir Edward Schafer, professore di fisiologia del quale ho già parlato nella prima parte, pubblicò un libro intitolato “The Endocrine Organs”. In questo libro ipotizzò l’esistenza di quella che oggi chiamiamo Insulina:

I risultati dell’asportazione del pancreas e dell’innesto del pancreas si spiegano meglio ipotizzando che il tessuto delle isole produca un Autacoide che passa nel flusso sanguigno e agisce sul metabolismo dei carboidrati e sull’immagazzinamento dei carboidrati in modo tale da evitare un indebito accumulo di glucosio nel sangue. In via provvisoria sarà opportuno riferirsi a questa ipotetica sostanza come Insulina.

L’insulina sarebbe stata scoperta 5 anni dopo. Schafer ipotizzò anche che l’Insulina fosse creata da un precursore inattivo:

Va tuttavia precisato che non è ancora stato determinato se la sostanza attiva sia prodotta come tale nel pancreas o se esista come pro-insulina che viene convertita altrove in un autacoide attivo.

La pro-insulina fu scoperta quasi 50 anni dopo. Schafer era davvero un uomo in anticipo sui tempi.

Schafer evitava di usare il termine “ormone” per descrivere l’Insulina. Utilizzò invece i termini “autacoide” e “chalone”. Un autacoide è una sostanza con azione eccitatoria, cioè stimola l’azione del corpo. Un autacoide può essere considerato simile al pedale dell’acceleratore dell’auto; si preme il pedale e si stimola l’auto ad andare più veloce. Il chalone è una sostanza ad azione inibitoria, che rallenta le cose nel corpo. Il chalone può essere considerato simile al freno dell’auto. Schafer ipotizzò correttamente che l’Insulina agisse sia come autacoide che come chalone nell’organismo. Egli riteneva inoltre che l’Insulina agisse come chalone molto più che come autacoide nell’organismo. In altre parole, riteneva che le funzioni inibitorie dell’Insulina fossero molto più importanti di quelle eccitatorie o stimolatorie. Molti anni dopo si sarebbe dimostrato corretto.

Tuttavia, prima che a Schafer venisse data ragione, si verificò l'”età nera dell’endocrinologia”. Si tratta del periodo di tempo compreso tra il 1950 e il 1980, in cui gli scienziati estrapolavano conclusione che andavano ben oltre le loro effettive scoperte. Prendevano i dati di studi su animali o in vitro (ricerche condotte in provetta o in coltura) e poi ipotizzavano che la stessa cosa avvenisse nell’uomo in vivo (all’interno del corpo). Gli scritti come “Good Calories, Bad Calories” di Gary Taubes si basano pesantemente sulla ricerca di questo periodo, nonostante il fatto che gran parte di ciò che si pensava all’epoca sia stato ribaltato da ricerche migliori, o almeno modificato in modo significativo.

L’età nera dell’endocrinologia è quella che ha portato alla convinzione, oggi errata, che l’Insulina sia necessaria alle cellule per assorbire il glucosio. Gli esperimenti condotti negli anni Cinquanta dimostrarono che l’Insulina era in grado di stimolare l’assorbimento del glucosio da parte di campioni di muscolo e di grasso di ratto. Questi dati sono stati trasposti all’uomo e si è ipotizzato erroneamente che la mancanza di Insulina impedisca al glucosio di entrare nelle cellule e che quindi la glicemia salga a livelli pericolosi. Questo pensiero errato è stato insegnato nei libri di testo e nei corsi universitari di tutto il mondo per molti anni, dando vita a un vero e proprio dogma. Purtroppo è molto difficile superare una convinzione fortemente radicata, anche se negli anni ’70 è stato dimostrato che questo concetto di Insulina è sbagliato, continua a essere insegnato ancora oggi.

L’ipotesi errata secondo la quale la sospensione dell’Insulina provochi un’elevata glicemia perché “il glucosio non riesce a entrare nelle cellule” si basava sul presupposto che l’Insulina sia necessaria per l’assorbimento del glucosio da parte delle cellule, piuttosto che l’Insulina si limiti a migliorare l’assorbimento del glucosio. Quello che gli scienziati degli anni ’50 non hanno notato è che i tessuti possono assumere notevoli quantità di glucosio anche in assenza di Insulina.

Il glucosio entra nelle cellule attraverso una famiglia di trasportatori. Un trasportatore primario nelle cellule muscolari e adipose lo conosciamo più o meno tutti, si tratta del GLUT-4. L’Insulina stimola il GLUT-4 a spostarsi dall’interno della cellula alla superficie cellulare, dove il glucosio può legarsi al trasportatore GLUT-4 ed entrare nella cellula. Tuttavia, sulla superficie cellulare sono presenti numerosi trasportatori di glucosio, anche in assenza di Insulina. In effetti, ci sono abbastanza trasportatori sulla superficie cellulare per consentire alla cellula di ottenere abbastanza glucosio per sostenere il suo fabbisogno energetico. Pertanto, il trasporto di glucosio nelle cellule non è mai veramente dipendente dall’Insulina. L’Insulina favorisce l’assorbimento del glucosio nelle cellule, ma non è necessaria. Infatti, quando si elimina il Recettore dell’Insulina nei topi in modo che l’Insulina non possa stimolare l’assorbimento del glucosio nelle cellule muscolari o adipose (pur mantenendo intatto il Recettore dell’Insulina in altre cellule come il cervello e il fegato), gli animali non diventano diabetici e presentavano valori della glicemia ematica normali.

Gli studi sui traccianti metabolici ci hanno permesso di capire come funziona l’Insulina nell’uomo in vivo. Quando si toglie l’Insulina a un diabetico di tipo I, il glucosio nel sangue sale bruscamente. Tuttavia, non è perché il glucosio non riesce a entrare nelle cellule. In realtà, l’assorbimento del glucosio nelle cellule aumenta. Questo perché la concentrazione di glucosio nel sangue è talmente superiore a quella cellulare che il glucosio deve spostarsi all’interno delle cellule (ricordate che sulla superficie delle cellule ci sono già abbastanza trasportatori di glucosio anche in assenza di Insulina). Allora perché il glucosio nel sangue sale così tanto? Ricordiamo che la quantità di glucosio nel sangue è in funzione sia della quantità di glucosio che entra nel sangue (velocità di comparsa), sia della quantità di glucosio che esce dal sangue (velocità di scomparsa). In un diabetico a digiuno e senza Insulina, tutto il glucosio proviene dal fegato. Ricordiamo che il fegato contribuisce a mantenere i livelli di zucchero nel sangue a digiuno rilasciando glucosio; questo glucosio proviene sia dalla gluconeogenesi (la formazione di glucosio da fonti non glucidiche, come le proteine) sia dalla glicogenolisi (la degradazione del glicogeno immagazzinato nel fegato). L’Insulina agisce come un freno (un chalone, come lo ha definito il dottor Schafer) su questi processi. Pertanto, in assenza di Insulina, si verificano fenomeni di gluconeogenesi e glicogenolisi incontrollati. La glicemia elevata in un diabetico non controllato è quindi causata da una sovrapproduzione di glucosio da parte del fegato, non perché il glucosio non riesca a entrare nelle cellule.

Infatti, poiché l’Insulina non è presente, molti processi si attuano a ritmi elevati, completamente sregolati. L’Insulina normalmente inibisce la produzione di chetoni da parte del fegato; senza l’Insulina che rallenta la produzione di chetoni, questi ultimi vengono prodotti a ritmi elevati, dando luogo alla chetoacidosi diabetica. Ecco perché l’iperglicemia e la chetoacidosi si verificano contemporaneamente. Senza Insulina, si ha anche un’accelerazione della proteolisi (la scomposizione delle proteine) e della lipolisi (la scomposizione dei grassi). Gli aminoacidi elevati nel sangue forniscono ulteriore substrato al fegato per continuare a produrre grandi quantità di glucosio. Gli acidi grassi elevati forniscono al fegato il substrato per continuare a produrre grandi quantità di chetoni.

L’Insulina è quindi come un vigile urbano o un semaforo a un incrocio. Aiuta a rallentare e a controllare il traffico. Senza un semaforo o un vigile urbano, le auto attraversano l’incrocio senza controllo e si verificano incidenti stradali. Allo stesso modo, senza Insulina nell’organismo, la gluconeogenesi, la glicolisi, la proteolisi, la chetogenesi e la lipolisi procedono a ritmi elevati senza che nulla possa fermarle. Il risultato finale è l’iperglicemia, la chetoacidosi e infine la morte.

Quando si inietta l’Insulina in un diabetico non controllato, si frenano tutti i processi menzionati in precedenza. Si inibisce la produzione di glucosio da parte del fegato e la glicemia si abbassa. Poiché non c’è più iperglicemia, l’assorbimento di glucosio nelle cellule diminuisce. La lipolisi viene inibita, quindi la concentrazione di acidi grassi liberi scende quasi a zero. Poiché non ci sono più acidi grassi liberi per la produzione di chetoni, la produzione di chetoni rallenta. Anche la proteolisi viene inibita.

Gli studi sui traccianti metabolici hanno dimostrato ciò che Schafer aveva ipotizzato più di un secolo fa… che il ruolo principale dell’Insulina nell’organismo è inibitorio piuttosto che eccitatorio. Sebbene l’Insulina abbia certamente funzioni eccitatorie, non è principalmente un “ormone di stoccaggio” come molti sostengono. L’Insulina non è necessaria alle cellule per assorbire e immagazzinare il glucosio. Certamente ne favorisce l’assorbimento, ma c’è una grande differenza tra il favorire l’assorbimento e l’essere necessaria per l’assorbimento.

Naturalmente, questa ricerca ci dice solo cosa succede quando l’Insulina è presente rispetto a quando non è presente. Che dire della situazione normale di una persona sana, che ingerisce un pasto e vede un aumento del glucosio nel sangue? Cosa succede per riportare il glucosio alla normalità? E cosa succede in una persona diabetica di tipo II in questa situazione?

Un classico studio sui traccianti metabolici ha seguito cosa succede al glucosio quando viene assunto per via orale. In questo studio, ai diabetici di tipo II e ai soggetti sani di controllo è stato somministrato 1g di glucosio per chilogrammo di peso corporeo (quasi mezzo grammo per libbra). Utilizzando dei traccianti metabolici, i ricercatori hanno determinato non solo dove andava il glucosio, ma anche cosa succedeva alla produzione di glucosio da parte del fegato. I ricercatori hanno anche misurato i livelli di Insulina nel sangue.

Come prevedibile, il glucosio orale ha provocato un aumento del glucosio nel sangue e un corrispondente aumento dell’Insulina. Nelle persone sane, la produzione di glucosio da parte del fegato è stata drasticamente soppressa dall’aumento dell’Insulina. Infatti, la produzione di glucosio è diminuita del 70-80% a 75-105 minuti dall’ingestione del glucosio. Dopo 3,5 ore, la produzione di glucosio era ancora soppressa del 50%. Pertanto, uno dei modi in cui l’Insulina aiuta a controllare la glicemia dopo un pasto è quello di comunicare al fegato di smettere di produrre glucosio. Questo ha senso: non si vuole che il fegato produca glucosio quando il glucosio entra nel flusso sanguigno dall’apparato digerente.

Anche la produzione epatica di glucosio è stata soppressa nei diabetici di tipo II. Tuttavia, questa soppressione è stata compromessa. Tuttavia, questa soppressione era compromessa nei diabetici di circa il 40%. Si tratta di un caso di resistenza all’Insulina nel fegato dei diabetici; il fegato non risponde all’Insulina come dovrebbe (ricordiamo che l’Insulina sopprime la produzione epatica di glucosio) e quindi produce troppo glucosio. Nel documento gli autori affermano che:

…si può concludere che la sovrapproduzione di glucosio è un importante fattore determinante dell’iperglicemia diabetica, sia nello stato postassorbitivo che in quello postprandiale.

La produzione di glucosio da parte del fegato ci racconta solo metà della storia. Se da un lato l’Insulina inibisce la produzione di glucosio da parte del fegato, dall’altro aumenta la capacità dei tessuti di prelevare il glucosio dal sangue (ricordate che la migliora). Le cellule assorbono il glucosio in due modi… attraverso l’azione di massa del glucosio (cioè il gradiente di concentrazione, in cui la concentrazione di glucosio nel sangue è talmente superiore a quella delle cellule che il glucosio si sposta all’interno delle cellule) e attraverso la stimolazione dell’Insulina. In questo studio, l’assorbimento del glucosio nelle cellule era compromesso nei diabetici. Poiché il movimento del glucosio nelle cellule attraverso l’azione di massa è simile tra i diabetici e i soggetti sani, l’assorbimento ridotto del glucosio nei diabetici era dovuto all’insulino-resistenza nelle cellule. L’assorbimento del glucosio da parte dei tessuti era compromesso di circa il 27% nei diabetici.

Da questa ricerca emerge chiaramente che la risposta glicemica elevata di un diabetico di tipo II è dovuta sia a un’alterata risposta del fegato all’Insulina (per cui la produzione di glucosio è superiore a quella che dovrebbe essere), sia a un’alterata risposta delle cellule ad assorbire il glucosio dal sangue. Tuttavia, se si considerano le percentuali, la risposta alterata del fegato è maggiore di quella delle cellule. Un’altra ricerca pubblicata nello stesso anno ha mostrato una pari resistenza all’Insulina nel fegato e in altri tessuti, sebbene questa ricerca sia stata condotta con soggetti a digiuno. In quello studio, così come in quello di cui abbiamo parlato, è stata riscontrata una correlazione molto forte tra l’iperglicemia a digiuno e la produzione epatica di glucosio; ciò indica che, a digiuno, è la sovrapproduzione di glucosio da parte del fegato il fattore più importante nel causare l’iperglicemia in un diabetico. Da questa ricerca si evince anche che l’assorbimento di glucosio a digiuno è in realtà aumentato, non diminuito, nei diabetici di tipo II (proprio come nei diabetici di tipo I non controllati). Pertanto, l’iperglicemia a digiuno dei diabetici di tipo II e dei diabetici di tipo I non controllati è dovuta a una sovrapproduzione di glucosio da parte del fegato, non perché “il glucosio non riesce a entrare nelle cellule”. In un diabetico di tipo II, in risposta a un pasto, l’assorbimento del glucosio nelle cellule è compromesso, ma la resistenza all’Insulina nel fegato svolge comunque un ruolo importante.

Ciò che risulta chiaro da tutte queste ricerche è che le principali funzioni dell’Insulina nell’organismo sono inibitorie, agendo da freno su molti processi corporei. Sebbene l’Insulina stimoli l’immagazzinamento del glucosio e di altri nutrienti, questa funzione non è altrettanto importante di quella inibitoria. Pertanto, l’Insulina dovrebbe essere considerata più un vigile urbano che un ormone di stoccaggio.

Siete sconvolti ma consapevoli, oppure continuerete a vagare nel relativismo?

La conclusione è che l’Insulina non è il male assoluto, anzi, e le leggende e luoghi comuni che le ruotano intorno nel Fitness e BodyBuilding sono in definitiva sbagliati!

Per riassumere i punti chiave volti a demistificare i luoghi comuni sull’Insulina:

  • L’Insulina sopprime l’appetito, non lo aumenta.
  • Una dieta ad alto contenuto di carboidrati non causa livelli di Insulina cronicamente elevati.
  • Le proteine sono insulinemiche e, in alcuni casi, possono essere insulinemiche quanto i carboidrati.
  • Contrariamente a quanto si crede, il Glucagone non “annulla” la soppressione della lipolisi da parte dell’Insulina quando si ingeriscono proteine.
  • Gli effetti insulinemici delle proteine sono dovuti a un effetto stimolante diretto sul pancreas e non alla conversione delle proteine in glucosio.
  • La combinazione di proteine e carboidrati può produrre una maggiore secrezione di Insulina rispetto all’uno o all’altro da solo, eppure le diete ad alto contenuto di proteine e moderato-alto contenuto di carboidrati sono molto efficaci per la perdita di peso.
  • È stato dimostrato che le diete ad alto contenuto di carboidrati producono una perdita di peso quando le persone sono in deficit energetico.
  • I latticini sono estremamente insulinemici, tanto quanto il pane bianco, eppure non favoriscono l’aumento di peso in assenza di un surplus energetico. Questo dato è supportato da un numero molto elevato di studi, tra cui studi su animali, studi osservazionali e studi controllati randomizzati.
  • L’Insulina non è necessaria per l’accumulo di grasso
  • I livelli di Insulina non sono predittivi di aumento o perdita di peso nella maggior parte degli studi prospettici.
  • L’Exenatide ripristina il rilascio di Insulina in fase rapida nei diabetici, ma provoca una perdita di peso
  • Gli effetti dell’iniezione di Insulina non possono essere paragonati al normale rilascio fisiologico di Insulina, poiché l’Amilina è co-secreta con l’Insulina dal pancreas
  • L’Insulina funziona principalmente come ormone inibitorio piuttosto che come ormone di accumulo, agendo come freno su molti importanti processi fisiologici
  • Un diabetico di tipo I senza Insulina diventa iperglicemico a causa della sovrapproduzione di glucosio da parte del fegato, non perché il glucosio non riesca a entrare nelle cellule.
  • L’Insulina favorisce l’assorbimento del glucosio nelle cellule, ma non è necessaria per questo.
  • L’Insulina regola la glicemia dopo un pasto sia impedendo al fegato di produrre glucosio, sia favorendo l’assorbimento del glucosio nelle cellule.
  • A digiuno, l’Insulina regola la glicemia controllando la produzione di glucosio da parte del fegato e non influenzando l’assorbimento del glucosio nelle cellule.
  • Non ci si può limitare a considerare gli effetti temporanei dell’Insulina sulla lipolisi e sull’accumulo di glucosio. Bisogna considerare ciò che accade nell’arco delle 24 ore; il grasso corporeo non aumenta se non c’è un surplus energetico complessivo.

Tutto chiaro ora? Ecco, bravi, adesso però smettete di fare gli ortoressici isulinofobici!

Continua…

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

  • Gli studi utilizzati per realizzare questo articolo provengono dalla serie di articoli scritti e pubblicati da James Krieger sul suo sito weightology.net e intitolati “INSULIN: AN UNDESERVED BAD REPUTATION”.