Indicazioni alimentari e supplementative per la gestione del “Off-Season”.

Introduzione:

Il BodyBuilding si differenzia dagli sport di prestazione perché il giorno della gara gli atleti vengono giudicati in base all’aspetto piuttosto che alle capacità atletiche. I bodybuilder posano sul palco dove vengono giudicati per la muscolatura, la definizione e la simmetria. Nel corso di una stagione, i bodybuilder attraversano tre fasi diverse: la fase di crescita muscolare (Off-Season), la dieta per la competizione (preparazione alla gara) e la gara stessa. La maggior parte della letteratura riguarda la fase di dieta pre-gara e la peak week.[1]

Tuttavia, la letteratura scientifica sulle raccomandazioni alimentari per i bodybuilder durante la Off-Season è carente. Si tratta di una lacuna importante, poiché la maggior parte della carriera di un bodybuilder si svolge in questa fase, in cui l’obiettivo è aumentare la massa muscolare riducendo al minimo l’aumento eccessivo della massa grassa. I bodybuilder sono noti per avere atteggiamenti rigidi nei confronti della selezione degli alimenti, della frequenza dei pasti, dei tempi di alimentazione e dell’integrazione [2]. Storicamente, le informazioni sull’alimentazione e l’integrazione sono state trasmesse dalle riviste di bodybuilding e dai concorrenti di successo, ma recentemente sono emerse più informazioni attraverso Internet e i forum [3,4]. Di conseguenza, molte delle strategie alimentari utilizzate dai bodybuilder non hanno un solido supporto scientifico e la letteratura scientifica dimostra che alcune di queste strategie, tra cui l’uso massiccio di farmaci, ma anche di integratori più in generale, possono essere ovviamente dannosi per la salute [5,6,7].

Poiché i bodybuilder trascorrono la maggior parte del loro tempo in Off-Season, è evidente la necessità di raccomandazioni nutrizionali e di supplementazione, sia OTC che PEDs, il più possibile “sicure” e basate sull’evidenza per questa popolazione. È stato inoltre dimostrato che alcuni bodybuilder, e non soltanto i concorrenti di alto livello nel bodybuilding “Natural”, potrebbero essere interessati a informazioni basate sull’evidenza [8]. Con il supporto della review realizzata e pubblicata da Juma Iraki et al. che tratta del Off-Season a livello alimentare e integrativo, lo scopo di questo articolo sarà quello di riportare quanto evidenziato dalla letteratura scientifica sugli argomenti relativi all’alimentazione e all’integrazione alimentare e supplementazione PEDs rilevanti per i bodybuilder nella Off-Season e di fornire raccomandazioni pratiche sull’assunzione di energia, macronutrienti, frequenza dei pasti, tempistica dei nutrienti, integratori alimentari e PEDs .

Transizione dalla dieta pre-gara/peak week alla dieta in Off-Season – Reverse Diet Vs. Recovery Diet:

Il primo step che il bodybuilder si trova davanti è la gestione del passaggio da una dieta ipocalorica ad una ipercalorica. Ed è in questo frangente che emergono due strategie simili all’apparenza ma in realtà diverse: la “Recovery Diet” e la “Reverse Diet”.

Ora, molto semplicemente, la “Recovery Diet” consiste in un graduale aumento calorico ma di consistenza tale che l’atleta esca dalla condizione di ipocalorica nel giro di due settimane circa. Con la “Reverse Diet”, invece, abbiamo sempre un graduale aumento calorico ma caratterizzato da una ridotta consistenza dello stesso (si parla di circa 100Kcal/die a settimana). In questo caso specifico, il bodybuilder rimarrebbe in ipocalorica per diverse settimane con possibile emersione di problemi psicofisici legati al protrarsi dello stato stressorio.

Quindi, con il termine “Recovery Diet” ci riferiamo ad uno schema alimentare avente l’obiettivo generale di RECUPERARE da un periodo di dieta cronica sperimentato durante la preparazione alla gara. La “Recovery Diet” incoraggia i bodybuilder a guadagnare il 5-10% del loro peso di gara nelle prime 4-8 settimane successive all’evento. Questo con l’intento di accelerare l’aumento di grasso corporeo e far rientrare il soggetto in un range di grasso corporeo “sano”, fisiologico, il prima possibile. In seguito, si consiglia agli atleti di rallentare il ritmo di aumento del peso e di mantenere un surplus controllato, con un aumento medio dello 0,5-1% del peso corporeo al mese passando pienamente nella Off-Season. Questo fino a quando non raggiungono un punto in cui un ulteriore aumento di peso è considerato improduttivo. Con il termine “Reverse Diet” ci si riferisce ad una strategia la quale può ancora essere attuata con discreti vantaggi per aiutare un agonista a recuperare dopo il contest. Tuttavia, se rispettata e seguita correttamente, piccoli aumenti di cibo di ~100 Kcal/die a settimana potrebbero comunque protrarre il deficit calorico del soggetto, prolungando così il periodo di dieta ipocalorica. Sebbene questa possa essere una strategia utile in alcune circostanze, ad esempio durante l’avvicinamento alla competizione, le modalità di applicazione non permettono un recupero di una bf salubre in tempi ottimali. È risaputo che un bodybuilder in condizioni di picco non è necessariamente al massimo della salute, e questo è in gran parte correlato al livello di grasso corporeo. Accettare un certo aumento di grasso avrà effetti positivi su tutti gli aspetti della Off-Season come le prestazioni in allenamento, i marcatori ormonali, la disponibilità di energia, la qualità del sonno e, inoltre, sarà vantaggioso sulla longevità complessiva dello sport praticato.

In definitiva, se si parte da body fat estremamente basse, tipiche da gara, allora la “Recovery Diet” è la scelta migliore per shiftare dal regime ipocalorico che ha caratterizzato il periodo di preparazione alla gara a quello ipercalorico del Off-Season. Discorso diverso se ci troviamo di fronte ad un soggetto amatoriale, con una body fat del 8-10% arrivato al termine del percorso di “Cut”. In questo caso la “Reverse Diet” è la scelta più funzionale permettendo un controllo migliore degli incrementi calorici evitando che la massa grassa sfori eccessivamente e che il lavoro precedentemente svolto in “Cut” venga facilmente e totalmente compromesso. Anche “ibridazioni” con aumenti settimanali di 45-50g di CHO die possono essere applicati con buoni risultati.

Energia:

Durante la Off-Season, l’obiettivo principale di un bodybuilder è quello di aumentare la massa muscolare riducendo al minimo l’aumento della massa grassa attraverso l’uso di allenamenti contro-resistenza e il mantenimento di un bilancio energetico positivo. Per valutare con precisione il fabbisogno energetico dei bodybuilder durante la bassa stagione, è necessario considerare il volume, la frequenza e l’intensità dell’allenamento. Durante la fase off-season, è stato riportato che i bodybuilder si allenano alla resistenza 5-6 volte a settimana, esercitando ogni gruppo muscolare 1-2 volte a settimana [9]. È stato inoltre riferito che seguono una routine di allenamento ad alto volume con 4-5 esercizi per gruppo muscolare, eseguendo 3-6 serie per esercizio, 7-12 ripetizioni massime (RM) per ogni serie con 1-2 minuti di riposo tra le serie. La durata della sessione di allenamento è stata indicata in ~40-90 minuti. Tuttavia, i piani di allenamento possono variare notevolmente da atleta ad atleta. È necessario valutare anche l’apporto calorico medio dei bodybuilder. Nella fase off-season, l’apporto energetico è di solito sostanzialmente più elevato rispetto alla fase di dieta: tra i bodybuilder maschi è stato riportato un apporto medio di ~3800 kcal/giorno durante la fase off-season e di ~2400 kcal/giorno durante la fase di dieta [2].

  • Bilancio energetico positivo:

È stato dimostrato che un bilancio energetico positivo ha un importante effetto anabolico, anche in assenza di allenamento contro-resistenza [10]. Tuttavia, la combinazione di un bilancio energetico positivo con l’allenamento contro-resistenza rappresenta il metodo più efficace per garantire che gli effetti anabolici siano diretti all’aumento della massa muscolo-scheletrica [11,12]. L’entità del surplus energetico ideale per guadagnare massa muscolare limitando l’accumulo di tessuto adiposo può variare in base allo stato di allenamento. Nei soggetti non allenati, è stato dimostrato che un surplus energetico sostanziale di circa 2.000 kcal, combinato con l’allenamento contro-resistenza, fornisce un robusto aumento di peso, in cui il contributo della massa magra (LBM) può raggiungere il 100% [12]. Tuttavia, nei soggetti allenati, un surplus energetico sostanziale potrebbe non essere necessario o vantaggioso. Uno studio condotto su atleti d’élite ha esaminato l’effetto delle indicazioni dietetiche sui cambiamenti della composizione corporea tra gli atleti d’élite quando l’allenamento contro-resistenza è stato combinato con diverse entità di surplus energetico. Un gruppo con un peso corporeo medio di 75kg ha consumato energia ad libitum (2964 kcal) per raggiungere un surplus molto ridotto, mentre un secondo gruppo con un peso corporeo medio di 71kg ha ricevuto una consulenza dietetica e ha consumato ~600 kcal in più rispetto al gruppo ad libitum [13].

Entrambi i gruppi hanno seguito lo stesso programma di allenamento contro-resistenza di 4 giorni alla settimana per un periodo di 8-12 settimane. I ricercatori hanno ipotizzato che il gruppo ipercalorico avrebbe avuto un aumento maggiore del peso corporeo e della LBM. Sebbene il gruppo ipercalorico abbia ottenuto un aumento maggiore della LBM rispetto a quelli che mangiavano ad libitum, questo non ha raggiunto la significatività statistica (1,7kg contro 1,2kg, rispettivamente). Inoltre, rispetto al gruppo che mangiava a sazietà, hanno registrato un aumento significativamente maggiore della massa grassa (1,1kg contro 0,2kg, rispettivamente). I ricercatori hanno concluso che un surplus di 200-300 kcal al giorno negli atleti altamente allenati potrebbe essere più appropriato di 500 kcal per minimizzare il rischio di inutili aumenti di grasso corporeo. I soggetti non allenati, più lontani dal loro tetto genetico di massa muscolare, possono essere in grado di aumentare i muscoli a un ritmo più veloce rispetto agli individui allenati.

Il tasso di crescita muscolare può rallentare con l’avanzare dell’età [14]. Pertanto, un maggiore surplus energetico può essere più vantaggioso per i bodybuilder alle prime armi, mentre i bodybuilder avanzati potrebbero trarre maggiore beneficio da diete ipercaloriche conservative per limitare inutili aumenti di grasso corporeo. Studi precedenti hanno raccomandato ai bodybuilder di consumare una dieta leggermente ipercalorica, con un aumento dell’apporto energetico di circa il 15% rispetto al mantenimento nella Off-Season [15]. Tuttavia, ciò non tiene conto della storia di allenamento e del livello di esperienza del singolo bodybuilder. Poiché la capacità di aumentare la massa muscolare è limitata, un surplus aggressivo può portare a un inutile aumento del grasso corporeo, che aumenterebbe la durata o la gravità dei successivi periodi di preparazione alle gare, aumentando di conseguenza la durata o la gravità della scarsa disponibilità energetica. Pertanto, il numero di calorie che un bodybuilder consuma al di sopra del livello di mantenimento può essere stabilito in base al livello di esperienza e poi regolato in base al tasso di aumento di peso e ai cambiamenti nella composizione corporea. Dato che i bodybuilder spesso aumentano rapidamente di peso dopo una gara, potrebbe essere utile avere un obiettivo di aumento di peso per settimana e regolarsi di conseguenza [16,17].

Tuttavia, come detto precedentemente, inizialmente, dopo la gara, potrebbe essere utile un aumento di peso più rapido per aiutare a riportare il concorrente a uno stato di salute sia psicologico che fisiologico, prima che il tasso di aumento di peso venga rallentato per limitare l’accumulo eccessivo di tessuto adiposo. Nella letteratura scientifica si raccomanda di puntare a un aumento di peso di circa 0,25-0,5 kg a settimana per cercare di aumentare la LBM e ridurre al minimo l’aumento della massa grassa [14,18]. Per un bodybuilder avanzato, un potenziale aumento di 2kg di peso corporeo su base mensile potrebbe essere eccessivo e comportare un’inutile accumulazione di grasso corporeo; pertanto, questo tasso dovrebbe essere considerato con cautela. Sulla base delle prove attuali, potrebbe essere opportuno raccomandare ai bodybuilder di consumare una dieta leggermente ipercalorica (~10-20% sopra le calorie di mantenimento) nella Off-Season e raccomandare ai bodybuilder avanzati di puntare all’estremità inferiore di questa raccomandazione, o addirittura di essere più conservativi se si verificano aumenti sostanziali della massa grassa. Dato che i bodybuilder consumano in media 45 kcal/kg durante la bassa stagione, il surplus raccomandato equivale a circa 42-48 kcal/kg [2]. Potrebbe essere utile puntare a un aumento di peso di circa 0,25-0,5% del peso corporeo a settimana, regolando al contempo l’apporto energetico in base alle variazioni della composizione corporea. Inoltre, potrebbe essere più appropriato considerare le variazioni di peso medie settimanali basate su pesate giornaliere (o più volte alla settimana) per limitare gli errori delle fluttuazioni giornaliere del peso che possono verificarsi durante la settimana. Una volta determinato il surplus calorico, il passo successivo sarà quello di distribuire le calorie tra proteine, grassi e carboidrati.

Proteine:

Il turnover proteico del muscolo scheletrico è il rapporto tra la sintesi proteica muscolare (MPS) e la degradazione proteica muscolare (MPB). L’ipertrofia del muscolo scheletrico richiede un equilibrio netto in cui la MPS supera la MPB. L’esercizio contro-resistenza fornisce lo stimolo di tensione iniziale che induce l’ipertrofia risultante dall’aumento cumulativo della MPS dopo l’esercizio cronico [19]; tuttavia, l’aumento della massa grassa (FFM) può essere limitato se l’apporto proteico giornaliero è insufficiente [20]. Oltre alla quantità totale consumata al giorno, i ricercatori hanno ipotizzato che la qualità delle proteine possa aumentare il guadagno muscolare indotto dall’allenamento contro-resistenza [21]. Pertanto, entrambi questi argomenti saranno discussi nelle sezioni seguenti.

  • Introito proteico giornaliero:

Mentre l’attuale RDA per le proteine negli individui sani sedentari è di 0,8 g/kg, in una meta-analisi del 2018 di Morton e colleghi [22] è stato osservato che il doppio di questa quantità massimizza l’ipertrofia indotta dall’allenamento contro-resistenza. Inoltre, gli autori hanno osservato che “potrebbe essere prudente raccomandare ~2,2g di proteine/kg/die per coloro che cercano di massimizzare i guadagni di FFM indotti dall’allenamento contro-resistenza”, poiché 2,2g/kg era l’estremità superiore del limite di confidenza [22] e le differenze individuali impongono che alcuni atleti abbiano un fabbisogno proteico più elevato di altri [23]. Inoltre, la raccomandazione “meglio prevenire che curare” è probabilmente sicura, vista l’assenza di danni apparenti in studi di 1-2 anni tra i sollevatori che consumavano apporti proteici di almeno 2,2 g/kg [24,25]. Infine, la media e il limite superiore di confidenza del 95% per il fabbisogno proteico utilizzando la tecnica di ossidazione degli aminoacidi con indicatore tra i bodybuilder maschi nei giorni di non allenamento sono stati riportati rispettivamente come 1,7 e 2,2g/kg [26], che è simile al fabbisogno tra le donne quando è normalizzato alla FFM [27].

Tuttavia, è stato riportato che i bodybuilder consumano fino a 4,3g/kg di proteine al giorno tra i soggetti di sesso maschile e 2,8g/kg tra quelli di sesso femminile, superando di gran lunga queste raccomandazioni [2]. Le linee guida precedentemente fornite per i bodybuilder nella Off-Season erano di consumare il 25-30% del loro apporto energetico dalle proteine [15]. Potrebbe essere ragionevole opporsi all’indicazione di raccomandazioni basate su percentuali dell’apporto energetico totale, poiché un individuo con un peso non particolarmente elevato ma con un alto fabbisogno energetico potrebbe finire per consumare proteine che superano di gran lunga quelle necessarie e quindi richieste. Inoltre, questo può portare a un’assunzione insufficiente di carboidrati e grassi se l’atleta mira a un apporto calorico specifico. Pertanto, potrebbe essere più appropriato raccomandare un fabbisogno proteico basato sul peso corporeo. Pertanto, i bodybuilder dovrebbero consumare un minimo di 1,6g/kg di proteine nella Off-Season, anche se un obiettivo più vicino a 2,2 g/kg potrebbe garantire una risposta ottimizzata in modo più coerente in una maggiore percentuale di atleti.

E per i “Doped”? Dovremo ormai sapere che la fisiologia di base è la medesima per ogni individuo con le consuete variabili. Detto ciò, l’uso di PEDs va si ad alterare la fisiologia ma in questo specifico ambito, ossia introito proteico per massimizzare lo stimolo ipertrofico, hanno una azione di perfezionamento dell'”economia proteica cellulare”: in parole più semplici, sembra che l’uso di AAS porti ad una migliore resa nell’utilizzo degli amminoacidi scissi e assorbiti dalle proteine alimentari. Di conseguenza, a parità di apporto proteico, la veicolazione degli amminoacidi a scopo plastico è maggiore come minore è l’attività catabolica. Ciò significa che abusare delle proteine, in special modo durante una fase ipercalorica, perchè si è sotto AAS potrebbe risultare più inutile di quanto non lo sia in contesto “Natural”.

Infine, ed è necessario sottolinearlo, tra i bodybuilder che lottano con la fame in Off-Season e che di conseguenza assumono quantità caloriche che portano a un aumento di peso più rapido e all’accumulo di grasso in eccesso, un apporto proteico più elevato può essere utile (se non controindicato per motivi clinici). In uno studio condotto da Antonio e colleghi, i partecipanti ad allenamenti contro-resistenza che consumavano più proteine (4,4g/kg al giorno) e più calorie hanno guadagnato una quantità simile di FFM, ma non hanno guadagnato ulteriore grasso corporeo rispetto al gruppo che consumava meno proteine e meno calorie [28]. Allo stesso modo, in uno studio di follow-up, un gruppo che consumava 3,4g/kg di proteine al giorno ha guadagnato una quantità simile di FFM, ma ha perso una percentuale maggiore di grasso corporeo rispetto a un gruppo a basso contenuto proteico, ancora una volta, nonostante un apporto energetico più elevato [29]. Gli autori di questi studi sulla “vita libera” hanno ipotizzato che i loro risultati fossero dovuti a un aumento della termogenesi indotta dalla dieta attraverso protocolli alimentari ad alto contenuto proteico. Tuttavia, ciò è in contrasto con uno studio di Bray e colleghi del 2012 sul reparto metabolico, più strettamente controllato, in cui il contenuto proteico della dieta influenzava la percentuale di massa corporea acquisita, mentre la massa corporea totale era dettata dal solo contenuto energetico della dieta [30].

Pertanto, mentre la termogenesi indotta dalla dieta potrebbe essere significativamente più elevata con assunzioni di proteine nell’intervallo di 3 g/kg o superiore, la perdita di grasso o la mancanza di aumento di peso osservata da Antonio e colleghi, nonostante un apporto energetico più elevato, potrebbe con più probabilità riflettere l’effetto saziante di assunzioni proteiche molto elevate che diminuiscono l’assunzione calorica effettiva, piuttosto che un aumento della sola termogenesi.

  • Qualità delle Proteine:

Gli aminoacidi essenziali (EAA) sono gli unici aminoacidi necessari per stimolare il processo di MPS [31]. Sebbene tutti gli aminoacidi forniscano i “mattoni” necessari per la sintesi di nuovi tessuti, l’aminoacido Leucina in particolare sembra essere particolarmente importante come “innesco metabolico” della MPS [32]. È stato suggerito che una concentrazione sufficiente di Leucina è necessaria per raggiungere una “soglia di Leucina” che è richiesta per stimolare al massimo la MPS [33]. In breve, dal punto di vista della costruzione muscolare, le fonti proteiche che innescano una consistente risposta della MPS (quantità sufficiente di Leucina) e forniscono i mattoni essenziali per la costruzione di nuovo tessuto muscolare (contengono l’intero spettro di aminoacidi essenziali in abbondanza) possono essere considerate di “qualità superiore”.

Sebbene l’effetto meccanicistico della Leucina sulle MPS esuli dallo scopo di questo articolo, si invitano i lettori a leggere una rassegna che tratta questo argomento in dettaglio [34]. In generale, su una base di grammo per grammo, le fonti proteiche di origine animale contengono in genere più Leucina ed EAA, anche se ci sono eccezioni degne di nota. Le proteine della soia, uno dei più comuni integratori proteici di origine vegetale, contengono tutti gli EAA, ma in una quantità inferiore per grammo rispetto alle proteine del latte e quindi, in uno studio, hanno prodotto un aumento minore delle MPS rispetto al siero di latte dopo un’ingestione acuta [35]. È interessante notare che in questo stesso studio la soia ha prodotto un aumento maggiore delle MPS rispetto alla caseina, anch’essa una proteina casearia di “alta qualità”, presumibilmente a causa della più lenta velocità di digestione della caseina [35]. Rammentate sempre la differenza tra risposta “acuta” e “cronica”. Per l’appunto, ciò significa che, sebbene il contenuto di Leucina e di EAA di una fonte proteica debba essere preso in considerazione, la risposta acuta alla MPS non è l’unica variabile legata all’ipertrofia a lungo termine. Infatti, una proteina di alta qualità ma “lenta” come la caseina produce inizialmente una risposta MPS di minore ampiezza. Tuttavia, la caseina (e altre proteine a lenta digestione) può produrre un’area MPS sotto la curva simile o maggiore se osservata longitudinalmente rispetto a una fonte proteica “veloce” come il siero di latte, che determina un aumento iniziale maggiore e poi una brusca riduzione [36].

Inoltre, la risposta acuta della MPS a un determinato tipo di proteina non deve essere vista in una prospettiva riduzionista. Nel mondo reale si consumano quotidianamente più porzioni di varie fonti proteiche, rendendo probabilmente superflue alcune di queste distinzioni nel profilo aminoacidico e nella cinetica di digestione. Infatti, in una meta-analisi che ha confrontato i cambiamenti longitudinali della composizione corporea con diversi tipi di integratori proteici, non sono state riscontrate differenze significative tra i partecipanti che consumavano soia rispetto al siero di latte, ad altre proteine del latte o alle proteine isolate del manzo [37].

Come dimostrato in uno studio che ha messo a confronto gruppi che consumavano proteine dopo l’allenamento (in aggiunta a una dieta già composta dal 25% di proteine), sia che venissero forniti 48g di proteine del siero del latte (contenenti 5,5g di Leucina), sia che venissero forniti 48g di proteine del riso (contenenti 3,8g di Leucina), non è stato osservato alcun impatto sui cambiamenti della composizione corporea tra i gruppi dopo otto settimane [38]. Pertanto, se consumate in quantità sufficienti (soprattutto se si considera l’apporto proteico totale giornaliero), la qualità delle proteine di un singolo pasto è meno preoccupante. Tuttavia, se si volesse consumare una dieta dominata da fonti proteiche di origine vegetale, esistono alternative alla soia e al riso. Ad esempio, le proteine isolate del pisello sono ricche di EAA e di Leucina. In uno studio di 12 settimane, un gruppo che consumava 50g di proteine isolate di pisello al giorno ha registrato un aumento maggiore dello spessore muscolare indotto dall’allenamento di resistenza rispetto al placebo, non significativamente diverso da un gruppo che consumava 50g di siero di latte [39].

Pertanto, nel contesto delle indicazioni di questo articolo, la qualità delle proteine può essere un problema solo se si utilizza la fascia bassa delle linee guida sulle proteine (1,6g/kg) o se si consuma una dieta a base prevalentemente vegetale. In entrambi i casi, potrebbe essere utile integrare con fonti proteiche ricche di Leucina e di EAA, a seconda delle preferenze alimentari (ad esempio, proteine del latte o del pisello se si è vegani), per garantire la risposta attesa della MPS all’assunzione di proteine.

Grassi:

Il grasso è un nutriente fondamentale per molte funzioni dell’organismo. Tuttavia, non si sa molto dell’effetto dei grassi alimentari sull’ipertrofia del muscolo scheletrico. È stato riportato che l’assunzione di grassi alimentari tra i bodybuilder varia dall’8 al 33% delle calorie totali [2]. Sebbene i trigliceridi intramuscolari possano fungere da substrato energetico durante l’allenamento di resistenza, non sono un fattore limitante poiché i substrati derivano principalmente da processi anaerobici [40]. Di interesse per il bodybuilder, è dimostrato che negli atleti allenati contro-resistenza [41] e nei giocatori di hockey [42] le diete a basso contenuto di carboidrati (30-45% dell’energia o meno) possono influire sul rapporto Testosterone libero/Cortisolo (fTC), il che potrebbe avere un impatto negativo sul recupero. D’altra parte, la riduzione dei grassi alimentari nelle diete isocaloriche da ~30-40% a ~15-25% ha portato a riduzioni significative ma modeste dei livelli di Testosterone [43,44,45,46].

Tuttavia, non è chiaro se le variazioni di Testosterone all’interno di intervalli normali influenzino in modo significativo l’aumento della massa muscolare [47]. Nonostante la possibilità che i livelli di testosterone possano essere più elevati quando si consuma una percentuale maggiore di energia proveniente dai grassi alimentari, i cambiamenti effettivi nella massa muscolare durante gli studi longitudinali di individui allenati alla resistenza che seguono diete “chetogeniche” ad alto contenuto di grassi sono stati costantemente inferiori rispetto ad approcci moderati o a basso contenuto di grassi con ampi carboidrati [48,49,50,51]. Non è ancora stato chiarito se ciò sia dovuto a cambiamenti nella capacità di esercizio, ad alterazioni del rapporto fTC o a qualche altro meccanismo legato alla componente ad alto contenuto di grassi o a basso contenuto di carboidrati della dieta.

Tuttavia, ciò indica che forse si dovrebbe consumare una proporzione più moderata di grassi nella dieta, piuttosto che un apporto basso o alto. In letteratura sono state proposte raccomandazioni del 15-20% e del 20-30% delle calorie provenienti dai grassi alimentari [15,52]. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire l’effetto e la quantità ottimale di grassi alimentari per favorire l’ipertrofia muscolare.

Sulla base delle evidenze attuali, può essere prudente raccomandare che i grassi alimentari rappresentino il 20-35% delle calorie, in linea con le raccomandazioni dell’American College of Sports Medicine per gli atleti [53], che nella maggior parte dei casi corrispondono a circa 0,5-1,5 g/kg/giorno. Inoltre, va notato che un apporto sufficiente di proteine e carboidrati non deve essere compromesso da un’elevata assunzione di grassi nella dieta.

Anche la qualità dei grassi, come gli essenziali omega 3 e gli omega 6, potrebbe essere importante per i bodybuilder. Se l’apporto di questi acidi grassi è sufficiente, non è necessario integrarli con una dieta di alta qualità contenente buone fonti di acidi grassi. Tuttavia, per alcuni potrebbe essere difficile assumere le quantità ottimali. Per questo motivo, l’argomento verrà trattato in modo più approfondito nella sezione dedicata agli integratori alimentari.

Carboidrati:

A differenza delle proteine e dei grassi, i carboidrati sono considerati non essenziali per la dieta umana perché l’organismo è in grado di produrre il glucosio necessario ai tessuti attraverso la gluconeogenesi [54]. Tuttavia, l’assunzione di carboidrati ha un ruolo importante nella dieta del bodybuilder come regolatore degli ormoni tiroidei e come contributo al fabbisogno di micronutrienti [55,56]. Inoltre, una dieta a basso contenuto di carboidrati potrebbe limitare la rigenerazione dell’adenosina trifosfato (ATP) e limitare la capacità dei muscoli di contrarsi con una forza elevata [57,58]. Durante l’esercizio ad alta intensità, il glicogeno muscolare è il principale contributore di substrato energetico ed è stato dimostrato che la glicolisi fornisce circa l’80% del fabbisogno di ATP di una serie di flessioni del gomito se portata al cedimento muscolare [59]. Nonostante ciò, parte del glicogeno utilizzato durante questo tipo di esercizio può essere risintetizzato dal lattato, il che potrebbe ridurre il fabbisogno di carboidrati. È stato inoltre dimostrato che l’allenamento contro-resistenza riduce il glicogeno muscolare del 24-40% in una singola sessione [59,60].

La quantità esaurita può variare in base alla durata, all’intensità e al lavoro svolto, ma l’allenamento tipico del bodybuilding con ripetizioni più elevate e carichi moderati sembra causare la maggiore riduzione delle scorte di glicogeno muscolare [61]. Inoltre, è stato suggerito che quando le scorte di glicogeno sono troppo basse (~70 mmol/kg), ciò può inibire il rilascio di calcio e accelerare l’insorgenza della fatica muscolare [62]. Un basso livello di glicogeno muscolare riduce significativamente il numero di ripetizioni eseguite quando si eseguono tre serie di Squat all’80% di 1RM [57].

Tuttavia, è stato dimostrato che il consumo di una dieta contenente 7,7 g/kg/die di carboidrati per 48 ore prima di una sessione di allenamento non ha un effetto maggiore sulle prestazioni rispetto a 0,37g/kg/die quando si eseguono 15 serie a 15RM di esercizi per la parte inferiore del corpo [63]. Analogamente, un altro studio ha rilevato che una dieta con il 70% di carboidrati rispetto a una dieta con il 50% di carboidrati non ha un effetto maggiore sulle prestazioni durante l’esercizio sopramassimale; tuttavia, una dieta composta dal 25% di carboidrati ha ridotto significativamente le prestazioni [64].

Inoltre, visti gli effetti negativi a lungo termine sulla massa muscolare osservati di recente in studi su popolazioni allenate alla resistenza che seguono diete chetogeniche [49,51], potrebbe essere prudente per i bodybuilder assicurarsi semplicemente un apporto sufficiente di carboidrati, visti questi risultati disparati. Pertanto, mentre le diete a moderato e alto contenuto di carboidrati sono probabilmente appropriate per il bodybuilding, le diete a bassissimo contenuto di carboidrati possono essere dannose per l’allenamento.

Nei bodybuilder maschi, sono stati riportati apporti medi di carboidrati pari a 5,3g/kg/giorno durante la Off-Season [2]. Tuttavia, non sono state stabilite le quantità ottimali di carboidrati per i bodybuilder. In letteratura sono state proposte raccomandazioni per gli sport di forza, tra cui il bodybuilding, con assunzioni di 4-7g/kg/giorno e 5-6g/kg [15,65]. I carboidrati sembrano essere importanti per il bodybuilder, ma per ottenere benefici possono essere necessarie solo quantità moderate. Pertanto, dopo aver destinato le calorie alle proteine (1,6-2,2g/kg/die) e ai grassi (0,5-1,5g/kg/die), le restanti calorie dovrebbero essere destinate ai carboidrati. Tuttavia, sulla base delle prove attuali, potrebbe essere ragionevole consumare quantità sufficienti di carboidrati nell’intervallo ≥3-5g/kg/giorno, se possibile.

Sono necessarie ulteriori ricerche tra i bodybuilder per stabilire se l’assunzione abituale di carboidrati, superiore o inferiore a quella osservata, possa produrre ulteriori benefici. La Tabella sottostante riassume le raccomandazioni per le calorie e i macronutrienti.

Raccomandazioni dietetiche per i bodybuilder in Off-Season.

Distribuzione e timing dei nutrienti:

Si dice che i bodybuilder consumino in media sei pasti al giorno [66]; tuttavia, non esistono studi che esaminino specificamente quale possa essere la frequenza ottimale dei pasti per questa popolazione [65]. Questa elevata frequenza dei pasti si basa sulla convinzione di un maggiore stato di anabolismo e persino di un migliore utilizzo dei nutrienti durante il giorno, che potrebbe tradursi in un miglioramento della composizione corporea.

Il concetto di temporizzazione dell’assunzione di proteine per massimizzare l’ipertrofia comprende diverse strategie di dosaggio. La prima a comparire in letteratura è stata il consumo di proteine in prossimità dell’allenamento contro-resistenza. I picchi di MPS sono più elevati in questo periodo quando si consumano proteine; pertanto, questa strategia è stata proposta per migliorare l’efficienza della riparazione e del rimodellamento del muscolo scheletrico [31]. Inoltre, a causa dell'”effetto muscolo pieno”, per cui un ulteriore apporto di proteine non aumenta la MPS finché non è trascorso un tempo sufficiente, distribuire uniformemente l’assunzione di proteine tra più pasti è un’altra strategia studiata per massimizzare la MPS totale giornaliera [67]. Infine, il consumo prima di andare a letto di proteine a lenta digestione (come la caseina) per evitare periodi catabolici prolungati durante il sonno è la strategia proposta più di recente per migliorare il bilancio proteico netto giornaliero [68], sebbene si sia dimostrata inutile nel perseguire il fine o, per lo meno, non molto diversa dalla risultante di una assunzione di isolate in un contesto alimentare con parità nel totale proteico giornaliero. Ciascuna di queste tre strategie sarà discussa in seguito.

  • Dosaggio proteico:

Il periodo post-allenamento consente un picco della MPS più elevato quando si consumano proteine [31] e per raggiungere il picco di MPS può essere necessaria un’adeguata dose di Leucina “soglia” [32]. Diversi studi hanno esaminato il dosaggio proteico necessario per massimizzare la MPS dopo l’allenamento [69,70,71]. In uno studio sono stati consumati 0, 5, 10, 20 o 40g di proteine d’uovo intere dopo l’esercizio contro-resistenza della parte inferiore del corpo, con 20g che stimolavano al massimo la MPS [69]. Risultati simili sono stati riscontrati anche in un altro studio, in cui 20 g di siero di latte sono stati sufficienti a stimolare al massimo i tassi post-assorbitivi di MPS sia a riposo che dopo un lavoro unilaterale delle gambe all’80% del 1RM [70]. Inoltre, 40g di siero di latte non hanno prodotto ulteriori aumenti di MPS in questo studio e hanno portato all’ossidazione amminoacidica e alla produzione di urea.

Tuttavia, uno studio recente ha rilevato che, durante l’esecuzione di esercizi contro-resistenza per tutto il corpo al 75% del 1RM, 40g di siero di latte hanno prodotto una risposta MPS significativamente più elevata rispetto a 20g [71]. Esiste quindi una relazione tra il volume di tessuto muscolare danneggiato e stimolato e l’assunzione adeguata di proteine. È interessante notare che gli autori di una meta-analisi del 2013 hanno osservato che, nonostante gli studi con traccianti a breve termine mostrassero risposte nella MPS maggiori quando le proteine venivano consumate nella “finestra anabolica” post-allenamento, negli studi longitudinali sull’allenamento non è stato riscontrato alcun effetto significativo sull’ipertrofia quando si controllava l’apporto proteico totale giornaliero, indipendentemente dal fatto che le proteine fossero consumate all’interno della “finestra anabolica” o al di fuori di essa [72].

  • Nutrient Timing:

Analogamente, i ricercatori di uno studio tracciante a breve termine che ha esaminato il dosaggio delle proteine nel corso di 12 ore hanno riportato una maggiore area sotto la curva della MPS quando sono state consumate quattro dosi di proteine del siero di latte da 20g ogni tre ore rispetto a due dosi da 40g a distanza di sei ore e otto dosi da 10g ogni ora e mezza [73]. In teoria, data la soglia oltre la quale le proteine supplementari consumate in una singola seduta non contribuiscono ulteriormente alla MPS [69] e a causa del “periodo refrattario” postprandiale durante il quale la MPS non può essere nuovamente stimolata al massimo [67], si potrebbe concludere che un bodybuilder dovrebbe raggiungere, ma non superare, questa dose soglia ogni poche ore per massimizzare l’ipertrofia a lungo termine. Tuttavia, gli autori di una review sistematica del 2018 sugli integratori proteici, comprendente 34 studi randomizzati e controllati, hanno riportato guadagni di massa magra simili tra i gruppi che utilizzavano un programma di dosaggio con i pasti (che comportava un minor numero di dosi di proteine di entità elevata) e tra i pasti (che comportava un maggior numero di dosi di proteine di entità moderata) [74].

È interessante notare che i dati che esaminano l’alimentazione proteica notturna mostrano uno distacco simile tra gli studi meccanicistici a breve termine e gli interventi di allenamento a lungo termine. Nel 2012 è stata condotta la prima ricerca che esaminava la risposta acuta all’alimentazione notturna con caseina [68]. Gli autori hanno riportato che 40g di caseina consumati prima di andare a letto sono stati digeriti, assorbiti e hanno stimolato la MPS e migliorato l’equilibrio proteico dell’intero corpo durante il periodo notturno in misura maggiore rispetto al placebo. Negli anni successivi sono stati pubblicati altri studi in acuto che hanno confermato [75] e riconfermato questi risultati in una popolazione più anziana [76]. Nel 2015, gli autori del primo studio longitudinale hanno riportato un aumento della forza e dell’ipertrofia in un gruppo a cui era stato somministrato un supplemento proteico notturno rispetto a un gruppo placebo [77].

Tuttavia, la quantità totale di proteine giornaliere non è stata equiparata, in quanto il gruppo con proteine notturne ha consumato 1,9g/kg/giorno, mentre il gruppo placebo ha consumato solo 1,3g/kg. È importante notare che in entrambi gli unici studi longitudinali con corrispondenza proteica che hanno confrontato l’integrazione notturna di caseina con i gruppi che hanno assunto l’integrazione prima, non sono state riportate differenze significative nell’aumento della FFM tra i gruppi [78,79]. Pertanto, la domanda è la stessa per ogni strategia di distribuzione: perché ci sono ripetuti distacchi tra gli studi meccanicistici a breve termine sulle MPS e le ricerche a lungo termine che esaminano l’effettiva ipertrofia? La risposta potrebbe risiedere nei metodi utilizzati negli studi sulla MPS, in quanto i partecipanti sono a digiuno, ricevono solo proteine in polvere in isolamento, spesso viene loro somministrato del siero di latte (che viene digerito molto rapidamente) e vengono osservati per brevi periodi. Questi contesti di laboratorio determinano tempi di digestione e cinetiche degli aminoacidi diversi da quelli che si verificano nel “mondo reale”. In particolare, in queste condizioni di laboratorio i livelli di base degli aminoacidi nel corpo sono più bassi del normale e la digestione e il successivo apporto di aminoacidi al muscolo sono più rapidi.

In condizioni di vita libera, le proteine vengono consumate principalmente da fonti alimentari intere, più volte al giorno e insieme ad altri alimenti, il che ritarda lo svuotamento gastrico. Per questi motivi, gli aminoacidi vengono titolati nel flusso sanguigno in modo più lento e costante; pertanto, in condizioni normali, le scorte sono quasi sempre prontamente disponibili [80]. Pertanto, l’efficacia della “finestra anabolica” e persino delle strategie di distribuzione delle proteine potrebbe non tradursi nella pratica. Inoltre, le limitazioni specifiche del laboratorio si estendono anche agli studi sull’alimentazione notturna. Si consideri, ad esempio, che 26g di proteine provenienti da una bistecca magra determinano un aumento sostenuto della MPS che dura almeno sei ore (l’intero periodo di tempo studiato) [81].

Inoltre, 26g sono solo il ~37% della dose di proteine contenuta in media in una cena americana [82], che richiederebbe più tempo per essere digerita a causa della maggiore porzione di proteine e dell’aggiunta di fibre, lipidi e altri nutrienti che ritarderebbero ulteriormente la digestione [80]. Pertanto, il tipico pasto finale potrebbe già soddisfare lo scopo di un frullato di caseina. Detto questo, nonostante queste discrepanze tra MPS e risultati della composizione corporea, non c’è nulla di male nel tentare queste strategie, soprattutto se attuate in modo pragmatico e senza introdurre ulteriori oneri logistici nel proprio programma quotidiano.

Pertanto, potrebbe essere prudente consigliare ai bodybuilder di suddividere l’assunzione giornaliera di 1,6-2,2 g/kg di proteine in più pasti contenenti ciascuno ~0,40-0,55g/kg [80] e di fare in modo che uno di questi pasti avvenga entro 1-2 ore prima o dopo l’allenamento, mentre un’alimentazione costituita da una fonte proteica e non proteica venga consumata 1-2 ore prima di dormire. Ad esempio, un bodybuilder di 90 kg potrebbe consumare 40-50g di proteine alle 8-9 del mattino per la colazione, allenarsi alle 11, consumare 40-50g di proteine alle 12-13 per il pranzo/post-allenamento, 40-50g di proteine a cena tra le 17-18, e poi un pasto finale di 40-50g di proteine non contenenti fonti proteiche grasse alle 21-10 prima di andare a letto entro le 23.

I carboidrati consumati prima dell’allenamento sono spesso una strategia utilizzata dagli atleti per migliorare le prestazioni negli esercizi ad alta intensità. La completa risintesi del glicogeno può essere raggiunta entro 24 ore da un allenamento che depaupera il glicogeno se si consumano quantità sufficienti di carboidrati [83]. Tuttavia, solo il 24-40% del glicogeno muscolare viene esaurito dopo un allenamento contro-resistenza [59,60]. Pertanto, una quantità di ≥3-5g/kg di carboidrati al giorno sarebbe probabilmente sufficiente per la risintesi del glicogeno. Questo elevato apporto giornaliero di carboidrati probabilmente riduce anche l’impatto della tempistica dei carboidrati pre-allenamento sulle prestazioni dell’esercizio.

Spesso si sostiene che il consumo di carboidrati con le proteine dopo l’allenamento abbia un effetto anabolico dovuto alla secrezione di Insulina. Sebbene sia stato dimostrato che l’Insulina ha effetti anabolici [84], a livelli fisiologici il suo rilascio ha uno scarso impatto sull’anabolismo post-esercizio [85]. Inoltre, diversi studi non hanno evidenziato ulteriori effetti sulla sintesi proteica muscolare post-esercizio quando i carboidrati sono combinati con gli aminoacidi [86,87].

Inoltre, per i bodybuilder che non hanno bisogno di enfatizzare il rifornimento di glicogeno, le proteine aumentano la MPS post-allenamento a livelli massimi anche senza l’aggiunta di carboidrati [86,87]. Anche se il consumo di carboidrati nel post-allenamento non è certo dannoso, è improbabile che questo favorisca l’ipertrofia a lungo termine, come discusso in precedenti review [1,88]. Pertanto, è meglio concentrarsi sul consumo di un’adeguata quantità di carboidrati giornalieri e basare la distribuzione dei carboidrati intorno all’allenamento sulle preferenze personali.

Supplementazione OTC:

In un recente sondaggio condotto tra i bodybuilder, è stato riportato che tutti i partecipanti assumevano integratori alimentari [9]. Gli integratori alimentari più comuni erano: integratori di proteine (86%), creatina (68%), aminoacidi a catena ramificata (67%), glutammina (42%), vitamine (40%), olio di pesce (37%) e prodotti contenenti caffeina/efedrina (24%).

Sebbene gli integratori proteici siano molto popolari tra i bodybuilder, vengono utilizzati prevalentemente come gli alimenti interi per raggiungere gli obiettivi proteici. Pertanto, non verranno discussi in dettaglio. I lettori sono invitati a leggere la posizione dell’ISSN su questo argomento [89]. Inoltre, la trattazione di tutti gli integratori comunemente utilizzati dai bodybuilder esula dallo scopo di questo articolo. L’attenzione si concentrerà piuttosto sugli integratori alimentari che potrebbero potenzialmente produrre un effetto ergogenico e sugli integratori che possono garantire un apporto sufficiente di micronutrienti e acidi grassi essenziali.

  • Creatina Monoidrato:

La Creatin-fosfato si trova in alte concentrazioni nel muscolo scheletrico e cardiaco, dove agisce come fonte di energia [90]. La Creatina può essere ottenuta anche attraverso la dieta nei soggetti che consumano carne; tuttavia, le concentrazioni di Creatina nella carne si riducono con la cottura [91].

Numerosi studi hanno osservato un aumento della massa e della forza muscolare in seguito a fasi di carico di Creatina, in genere di 20g al giorno per circa una settimana, spesso seguite da fasi di mantenimento di 2-3g di Creatina al giorno [92]. Tuttavia, la fase di carico potrebbe non essere necessaria. È stato dimostrato che la saturazione della Creatina muscolare dopo un’integrazione di 3g di Creatina Monoidrato per 28 giorni è simile al consumo di Creatina Monoidrato dopo la tipica fase di carico [93].

La maggior parte degli individui non raggiunge i 3g giornalieri con la dieta e può essere necessaria un’integrazione. Esistono numerose forme di Creatina negli integratori in commercio, tra le quali la Creatina Monoidrato è la più studiata. Le versioni più recenti di Creatina, come la kre-alkalyn [94] e la Creatina etil-estere [95], non si sono dimostrate superiori alla Creatina Monoidrato, nonostante abbiano in genere un prezzo più elevato. Pertanto, si raccomanda il consumo di 3-5g di Creatina Monoidrato al giorno. La tempistica di assunzione della Creatina non sembra avere importanza, poiché la saturazione delle riserve di Creatin-fosfato richiede circa 28 giorni per raggiungere le concentrazioni massime quando si consumano 3g al giorno e non ha un effetto in acuto [93].

  • Caffeina:

Uno degli integratori alimentari più utilizzati dai bodybuilder sono gli stimolanti, in particolare la Caffeina [9]. Oltre ad aumentare l’eccitazione [96], la Caffeina può ridurre il dolore e lo sforzo percepito durante l’esercizio [97] e migliora la gestione del Calcio, aumentando la potenza [98]. Studi sull’allenamento contro-resistenza hanno rilevato che la Caffeina riduce la fatica e aumenta la forza [99,100]. Tuttavia, non tutti gli studi hanno dimostrato un effetto ergogenico sull’allenamento contro-resistenza [101]. Gli studi che hanno dimostrato un effetto ergogenico hanno utilizzato dosaggi elevati di caffeina (5-6 mg/kg), che sono al limite superiore di quello che è considerato un dosaggio sicuro [99,100]. Tuttavia, può essere consigliabile consumare il dosaggio minimo efficace per individuo, poiché l’assunzione regolare può generare tolleranza [102]. A causa dell’effetto acuto della Caffeina, è consigliabile assumerla circa 1 ora prima dell’esercizio fisico [99]. Tuttavia, l’emivita della Caffeina è di circa 3-9 ore; pertanto, può essere consigliabile consumare la Caffeina all’inizio della giornata per favorire un sonno sano se l’esercizio fisico viene svolto più tardi nel corso della giornata [103]. Sono necessarie ulteriori ricerche per trovare un consenso sull’uso della Caffeina nell’allenamento contro-resistenza, ma sulla base delle prove attuali un dosaggio di 5-6 mg/kg consumato prima dell’esercizio potrebbe produrre un effetto ergogenico sulle prestazioni nell’allenamento contro-resistenza.

  • Beta-Alanina:

È stato dimostrato che l’ingestione di 4-6 g di beta-alanina aumenta i livelli di carnosina muscolare [104]. La carnosina agisce come tampone del pH nel muscolo scheletrico e può ritardare l’inizio dell’affaticamento muscolare durante l’esercizio ad alta intensità [105]. Una meta-analisi ha concluso che la beta-alanina potrebbe produrre effetti ergogenici durante l’esercizio ad alta intensità della durata di 60-240 secondi [104]. Inoltre, non sono stati riscontrati effetti benefici negli esercizi di durata inferiore a 60 secondi. La maggior parte degli studi inclusi nella meta-analisi riguardava l’esercizio di resistenza.

Tuttavia, è dimostrato che l’integrazione di beta-alanina può migliorare la resistenza muscolare negli atleti allenati alla resistenza [105] e può migliorare la composizione corporea [106]. Sono necessari ulteriori studi per esaminare l’effetto ergogenico della beta-alanina sulla composizione corporea e sulle prestazioni. Tuttavia, dato che i bodybuilder si allenano spesso con più di 10 ripetizioni per serie e spesso includono tecniche di intensità come drop set, pause di riposo, myo reps e altre, la beta-alanina potrebbe apportare un beneficio alla resistenza di queste serie [9].

Pertanto, potrebbe essere ragionevole per un bodybuilder consumare 3-5 g di beta alanina al giorno durante le fasi di allenamento ad alte ripetizioni o nelle fasi di allenamento in cui si incorporano diverse tecniche di intensità che prolungano la durata di un set. Come la creatina monoidrato, la beta-alanina non ha un effetto acuto, in quanto le concentrazioni di carnosina muscolare richiedono circa 4 settimane per raggiungere concentrazioni tali da produrre un effetto ergogenico, a condizione che se ne consumi una quantità sufficiente al giorno [104].

  • Citrullina Malato:

Recentemente, la Citrullina Malato ha guadagnato popolarità tra i bodybuilder. Il potenziale effetto ergogenico è dovuto all’aumento del flusso ematico al muscolo, alla produzione di ATP e alla potenziale capacità della Citrullina Malato di agire come agente tampone [107]. È stato dimostrato che il consumo di 8g di Citrullina Malato aumenta le ripetizioni fino al cedimento del 50% [107,108,109,110], riduce l’indolenzimento muscolare del 40% [107] e migliora la forza massimale e la potenza anaerobica [111].

Tuttavia, non tutti gli studi hanno osservato effetti ergogenici del consumo di Citrullina Malato. Due studi recenti non hanno mostrato un miglioramento delle prestazioni, un aumento della risposta del gonfiore muscolare dovuto all’allenamento, un’attenuazione della fatica o un aumento dell’attenzione e dell’energia in seguito all’integrazione di Citrullina Malato in uomini allenati contro-resistenza a livello amatoriale [112,113].

Una recente meta-analisi di Trexler et al. ha analizzato 12 studi sullla CM per le prestazioni di forza e potenza [114]. Sebbene abbiano riscontrato solo una piccola dimensione dell’effetto (0,20), hanno concluso che questo potrebbe essere rilevante per gli atleti di alto livello in cui i risultati delle competizioni si decidono su margini ridotti, come i culturisti agonisti di alto livello. Si consiglia di assumere la Citrullina Malato circa 60 minuti prima dell’esercizio fisico per consentire un assorbimento sufficiente.

Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare l’efficacia della Citrullina Malato nell’esercizio contro-resistenza. Allo stato attuale, i dati indicano un effetto benefico o neutro sulle prestazioni. Pertanto, sulla base delle prove attuali, 8g al giorno di Citrullina Malato consumati prima dell’esercizio potrebbero avere dei benefici interessanti per i bodybuilder.

  • Alfa-GPC:

L’Alfa-GPC (alfa-glicerofosfocolina o colina alfoscerato) è un fosfolipide contenente colina. Quando viene ingerita, l’Alfa-GPC viene metabolizzata in colina e glicerolo-1-fosfato. La colina è un precursore dell’acetilcolina, un neurotrasmettitore coinvolto nella memoria, nell’attenzione e nella contrazione dei muscoli scheletrici. Il glicerolo-1-fosfato serve a sostenere le membrane cellulari.[https://pubmed.ncbi.nlm.]

L’Alfa-GPC sembra attraversare facilmente la barriera emato-encefalica e viene assorbito rapidamente. Attualmente è il miglior colinergico per aumentare i livelli plasmatici e cerebrali di colina.[https://pubmed.ncbi.nlm.]

L’integrazione orale di Alfa-GPC è interessante soprattutto per scopi nootropici o di potenziamento cognitivo. Esistono numerosi studi sui roditori che supportano questo effetto, ma non è ancora stato dimostrato negli esseri umani altrimenti sani. Negli anziani affetti da demenza lieve o moderata – che comporta un’alterazione della neurotrasmissione colinergica – l’Alfa-GPC migliora i sintomi cognitivi (ad esempio, disturbi della memoria e dell’attenzione).[https://pubmed.ncbi.nlm] L’Alfa-GPC può anche migliorare l’efficacia degli inibitori dell’acetilcolinesterasi (cioè i farmaci che aumentano la disponibilità di acetilcolina rallentandone la degradazione), utilizzati per il trattamento della malattia di Alzheimer.[https://pubmed.ncbi.nlm.]

Gli atleti sono un’altra popolazione che può trarre beneficio dall’integrazione di Alfa-GPC. Prove preliminari suggeriscono che l’alfa-GPC aumenta la potenza del salto verticale.[https://jissn.biomedcentral.com][https://pubmed.ncbi.nlm.] Inoltre, uno studio pilota ha riportato che l’Alfa-GPC ha aumentato il picco di forza nella panca, ma non la potenza di picco o il tasso di sviluppo della forza.[Ziegenfuss T, Landis J, Hofheins JJ Int Soc Sports Nutr.] Attualmente non è chiaro se l’Alfa-GPC aumenti la forza isometrica, ma i dati empirici e aneddotici sono incoraggianti [https://pubmed.ncbi.nlm.]

L’integrazione di un dosaggio pari a 600mg di Alpha-GPC prima di un test di potenza (spinte su panca) ha riportato un miglioramento della potenza del 14% rispetto al placebo quando assunta 45 minuti prima dell’attività; si trattava di uno studio pilota.[http://www.jissn.com] In media si è notato che il dosaggio di Alfa-GPC efficacie per trarre miglioramenti nella forza è nel range dei 300-600mg 45-30 minuti prima della seduta allenante.

  • Multi Vitaminico-Multi Minerale:

Storicamente, i bodybuilder hanno utilizzato diete restrittive che eliminano alimenti o interi gruppi di alimenti. Di conseguenza, sono comuni numerose carenze di vitamine e minerali. Nei bodybuilder a dieta sono state osservate carenze di Calcio, vitamina D, Zinco, Ferro e altre ancora [115,116,117]. Tuttavia, la maggior parte della letteratura sulle pratiche alimentari dei bodybuilder risale agli anni ’80 e ’90; pertanto, sono necessari dati più recenti [2].

Più di recente, le pratiche alimentari dei bodybuilder che seguono una dieta tradizionale restrittiva sono state confrontate con quelle degli agonisti che utilizzano un approccio dietetico basato sui macronutrienti, in cui nessun alimento o gruppo alimentare è off limits [118]. Non sorprende che i concorrenti che utilizzano un approccio dietetico più flessibile presentino meno carenze di micronutrienti. In particolare, la vitamina E, la vitamina K e le proteine sono risultate significativamente inferiori nelle donne che utilizzavano approcci dietetici rigidi rispetto a quelle che utilizzavano approcci più flessibili. Nel presente articolo, specie se si parla di Off-Season, si raccomanda di utilizzare un approccio dietetico flessibile, in cui nessun alimento o gruppo viene eliminato dalla dieta.

In questo modo, è meno probabile che si verifichino carenze di micronutrienti, soprattutto se si considera che le atlete in Off-Season hanno a disposizione una maggiore quantità di calorie rispetto a quelle a dieta per un contest, il che dovrebbe consentire loro di incorporare una maggiore varietà di alimenti.

Ciononostante, può essere consigliabile raccomandare un integratore multivitaminico/minerale a basso dosaggio (≤100% RDA) come misura di sicurezza per prevenire eventuali carenze di micronutrienti, sottolineando al contempo il consumo di una buona varietà di alimenti al giorno per soddisfare il fabbisogno di micronutrienti.

  • Omega 3 (EPA-DHA):

Gli acidi grassi polinsaturi con un doppio legame a tre atomi di distanza dal gruppo metilico terminale sono noti come ω-3 o acidi grassi omega-3 (O3). Un basso apporto di O3 nelle diete occidentali rispetto ad altre fonti di grassi alimentari (come gli acidi grassi omega-6) è associato a un peggioramento della salute multispettrale negli studi epidemiologici [119]. Pertanto, è interessante concentrarsi specificamente sulle modifiche della dieta per fornire acidi eicosapentaenoici e docosaesaenoici (EPA e DHA) – la carenza alimentare più comune nel mondo occidentale; ma vale la pena notare che la misurazione, l’interazione e l’effetto di O3 e acidi grassi omega-6 in relazione alla salute non sono chiari e vanno oltre lo scopo di questo articolo. Per una rassegna si rimanda ad altra pubblicazione [120].

Oltre alla salute, c’è interesse per i potenziali effetti anabolici degli integratori di EPA e DHA [121], che di solito vengono forniti attraverso l’olio di pesce o, in alcuni casi, l’olio di alghe. Tuttavia, ci sono dati contrastanti sulla capacità dell’olio di pesce di aumentare la risposta della sintesi proteica muscolare all’ingestione di proteine. Mentre un articolo di revisione del 2014 ha evidenziato una serie di studi secondo cui l’olio di pesce può aumentare la risposta [122], uno studio recente non ha rilevato alcun effetto sulla risposta della MPS a una sessione di allenamento contro-resistenza e all’ingestione di proteine dopo l’allenamento [123]. Inoltre, i dati sull’ipertrofia longitudinale sono pochi [124] e gli studi sulle prestazioni dell’allenamento contro-resistenza sono contrastanti [125] e in gran parte non applicabili o difficili da valutare a causa dell’uso di partecipanti non allenati o di allenamenti non standardizzati ed ecologicamente non realistici rispetto al bodybuilding.

In una recente review che affronta specificamente la questione se gli integratori di O3 possano o meno aumentare l’ipertrofia [126], gli autori hanno concluso che attualmente non ci sono prove sufficienti per fare tale affermazione. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche prima di poter raccomandare l’integrazione di O3 (o di alterazioni della dieta) a fini di costruzione muscolare, i benefici per la salute dell’integrazione di O3 sono degni di nota. Ad esempio, recenti meta-analisi hanno riportato che l’integrazione di olio di pesce riduce i sintomi della depressione [127], diminuisce il rischio di morte cardiaca [128], riduce la pressione sanguigna [129] e diminuisce la circonferenza vita [130]. Pertanto, gli atleti estetici possono prendere in considerazione l’integrazione giornaliera di olio di pesce (o di alghe) (1.5-2.5g di EPA/DHA) per la salute generale e multi spettro, ma sono necessari studi futuri per formulare raccomandazioni relative alle prestazioni nel bodybuilding.

  • Acido Arachidonico (AA):

L’Acido Arachidonico (AA) è l’acido grasso omega-6 più rilevante dal punto di vista biologico e, nella membrana lipidica di una cellula, è l’acido grasso che viene confrontato con i due acidi grassi dell’olio di pesce (EPA e DHA) nella costituzione di un rapporto omega-3:6. Dati recenti suggeriscono un’assunzione giornaliera di 50-250mg di Acido Arachidonico[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] con alcune fonti che stimano livelli fino a 500mg al giorno;[https://www.ncbi.nlm.] l’assunzione di Acido Arachidonico sembra essere inferiore nei vegetariani[https://www.ncbi.nlm.].

Si ritiene che l’Acido Arachidonico sia importante per il metabolismo del muscolo scheletrico, poiché si pensa che i fosfolipidi della membrana del sarcoplasma riflettano la dieta,[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] l’allenamento stesso sembra alterare il contenuto di fosfolipidi del muscolo (indipendentemente dalla composizione delle fibre muscolari[https://www.ncbi.nlm.] e associato a un rapporto omega 6:3 più basso[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.]) e gli eicosanoidi dell’Acido Arachidonico interagiscono con la sintesi proteica muscolare attraverso i loro recettori.

L’Acido Arachidonico segnala la sintesi proteica muscolare attraverso una via dipendente dalla COX-2 (che suggerisce il coinvolgimento delle prostaglandine)[https://www.ncbi.nlm.] che è associata ad aumenti sia della prostaglandina E2 (PGE2) che del PGF(2α),[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] anche se l’incubazione con PGE2 o PGF(2α) isolati non sembra replicare pienamente gli effetti ipertrofici dell’Acido Arachidonico. [https://www.ncbi.nlm.] PGE2 e PGF(2α) sono indotti anche dall’esercizio fisico (nello specifico, dallo stiramento delle cellule muscolari in vitro[https://www.ncbi.nlm.]) ed è stato osservato sia nel siero[https://pubmed.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] che a livello intramuscolare (quadruplicato, da 0,95+/-0,26ng/mL a 3,97+/-0. La capacità del riflesso da stiramento di aumentare le concentrazioni di PGE2 e PGF(2α)[https://www.ncbi.nlm.] potrebbe essere dovuta semplicemente al fatto che lo stiramento aumenta l’attività delle COX2.[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.]

Va notato che l’integrazione di 1.500mg di Acido Arachidonico (rispetto a una dieta di controllo contenente 200mg dello stesso) per 49 giorni ha aumentato la secrezione di PGE2 da parte di cellule immunitarie stimolate (del 50-100%) in giovani uomini altrimenti sani,[https://www.ncbi.nlm.] ma la rilevanza di questo studio per il muscolo scheletrico non è nota. Questo studio ha anche osservato che, senza stimolazione, non c’erano differenze significative tra i gruppi.[https://www.ncbi.nlm.] Altrove, è stata osservata una tendenza all’aumento delle concentrazioni sieriche di PGE2 a riposo in uomini allenati a cui sono stati somministrati 1.000mg di Acido Arachidonico per 50 giorni.[https://www.ncbi.nlm.]

L’Acido Arachidonico, attraverso gli eicosanoidi noti come PGF(2α) e PGE2, stimola la sintesi proteica muscolare. Sono prodotti a partire dall’Acido Arachidonico, ma normalmente non formano i rispettivi eicosanoidi per la costruzione del muscolo finché la cellula non viene stimolata da un fattore di stress (come il riflesso di stiramento di una cellula muscolare) che ne induce la produzione.

Il recettore per il PGF(2α) (recettore FP) sembra essere sovraregolato dagli inibitori della COX1 (l’acetaminofene utilizzato in questo studio)[https://www.ncbi.nlm.] e si ritiene che una maggiore segnalazione del PGF(2α) sia alla base del miglioramento della sintesi proteica muscolare osservato nei soggetti anziani con farmaci antinfiammatori. La supplementazione di Acido Arachidonico non sembra influenzare la quantità di recettori FP nei giovani;[https://www.ncbi.nlm.] mentre l’esercizio fisico stesso può aumentare il contenuto di recettori EP3, né gli inibitori della COX1[https://www.ncbi.nlm.] né l’Acido Arachidonico[https://www.ncbi.nlm.] sembrano influenzarlo ulteriormente.

Tuttavia, è stato riscontrato che l’uso di inibitori della COX2 (nei giovani) sopprime l’aumento di PGF(2α) indotto dall’esercizio fisico (Ibuprofene e Acetaminofene)[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] e di PGE2,[https://www.ncbi.nlm.] il che si pensa sia dovuto al fatto che la conversione da PGH2 in questi metaboliti dipende dall’attività della COX2.

Poiché la produzione di questi eicosanoidi dipende dall’enzima COX2, si ritiene che l’inibizione di questo enzima riduca gli effetti anabolizzanti dell’esercizio fisico se assunto prima dello stesso.

L’acido arachidonico (così come l’EPA dall’olio di pesce) non ha compromesso l’assorbimento del glucosio nelle cellule muscolari isolate e 10μM di acido grasso sono in grado di attenuare la resistenza all’Insulina indotta dai grassi saturi; [https://pubmed.ncbi.nlm.] un fenomeno osservato con i grassi saturi a 18 o più catene di carbonio[https://www.ncbi.nlm.] che non sembra applicarsi agli acidi grassi polinsaturi di uguale lunghezza di catena[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] ed è probabilmente legato all’aumento delle ceramidi intracellulari[https://www.ncbi.nlm.] che compromettono la segnalazione di Akt[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] e riducono l’assorbimento di glucosio mediato da GLUT4 con l’Insulina.[https://www.ncbi.nlm.]

L’Acido Arachidonico e i grassi polinsaturi omega-3 sono entrambi associati a una migliore sensibilità all’Insulina delle cellule muscolari, che potrebbe essere secondaria alla riduzione dei livelli di grassi saturi nella membrana lipidica e quindi alla riduzione delle concentrazioni intracellulari di ceramidi. È possibile che ciò non sia correlato agli eicosanoidi o al rapporto omega-3:6.

In 31 uomini allenati, sottoposti a un programma di sollevamento pesi e a una dieta standardizzata (500kcal in eccesso con 2g/kg di proteine) con 1g di Acido Arachidonico al giorno o placebo, l’integrazione per 50 giorni è sembrata aumentare la potenza di picco (7,1%) e la potenza media (3,6%) al test di Wingate, ma non è riuscita a influenzare positivamente la massa muscolare o le misure di potenza del sollevamento pesi (bench press e leg press).[https://www.ncbi.nlm.]

Attualmente non ci sono prove sufficienti per raccomandare una dose ideale di integrazione di Acido Arachidonico, ma aneddoticamente si usa un dosaggio di circa 1.500 mg da assumere 45 minuti prima dell’allenamento per un periodo medio di 8 settimane. Non è certo che si tratti di una dose ottimale o che sia necessaria la tempistica.

Va inoltre notato che per le persone affette da patologie infiammatorie croniche, come l’artrite reumatoide o le malattie infiammatorie intestinali, la dose ideale di Acido Arachidonico può essere in realtà una sua restrizione dietetica. Nei casi di malattie infiammatorie, l’integrazione di Acido Arachidonico è probabilmente controindicata.

Raccomandazioni per gli integratori alimentari e il dosaggio per i bodybuilder in Off-Season:

  • Creatina Monoidrato= 3-5g/die;
  • Beta-Alanina= 3-5g/die;
  • Citrullina Malato= 8g/pre-workout;
  • Alfa-GPC= 300-600mg/pre-workout;
  • Caffeina= 5-6mg/Kg/pre-workout (media standard tra 200 e 600mg/die);
  • Multi Vitaminico – Multi Minerale= ≤100% RDA/die;
  • Omega 3 (EPA-DHA)= 1.5-2.5g/die;
  • Acido Arachidonico= 1.5g/pre-workout.

Supplementazione PEDs:

Una cosa occorre premettere prima di procedere con la descrizione delle molecole più utilizzate nel contesto della Off-Season: non esistono PEDs esclusivamente confinabili in uno dei contesti della programmazione di un bodybuilder. Esiste il grado di versatilità il quale sta ad indicare quanto una molecola possa essere gestita con facilità in situazioni preparatorie differenti. Esistono molecole che per caratteristiche possono dare vantaggi maggiori in Off-Season/Bulk per via di alcune loro caratteristiche che in altro contesto, per esempio il pre-contest, risulterebbero più complesse da gestire. Ma questo non significa che tali molecole siano generalemnte da considerarsi “off-limitz” in un altra fase della preparazione annuale.

Premesso ciò, l’attenzione in questo paragrafo si concentrerà sui principali PEDs usati in Off-Season.

Tra tutti gli AAS, il Testosterone è quello che non ha bisogno di particolari presentazioni. Si tratta dell’ormone sessuale maschile per antonomasia. Nell’uomo, il Testosterone svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo dei tessuti riproduttivi maschili, come i testicoli e la prostata, oltre a promuovere le caratteristiche sessuali secondarie, come l’aumento della massa muscolare e ossea e la crescita dei peli. Inoltre, in entrambi i sessi, il Testosterone è coinvolto nella salute e nel benessere, compresi gli stati d’animo, il comportamento e la prevenzione dell’osteoporosi in cooperazione con l’Estradiolo. Livelli insufficienti di Testosterone negli uomini possono portare ad anomalie, tra cui la fragilità e la perdita ossea.

In generale, il Testosterone promuove la sintesi proteica e quindi la crescita dei tessuti dotati di recettori per gli androgeni. Il Testosterone può essere descritto come avente effetti virilizzanti e anabolizzanti (anche se queste descrizioni categoriali sono in qualche modo arbitrarie, poiché vi è una grande sovrapposizione reciproca tra di essi).

  • Gli effetti anabolizzanti comprendono la crescita della massa e della forza muscolare, l’aumento della densità e della resistenza ossea e la stimolazione della crescita lineare e della maturazione ossea.
  • Gli effetti androgeni comprendono la maturazione degli organi sessuali, in particolare del pene, e la formazione dello scroto nel feto, e dopo la nascita (di solito nella pubertà) l’approfondimento della voce, la crescita dei peli del viso (come la barba) e dei peli ascellari. Molti di questi effetti rientrano nella categoria dei caratteri sessuali secondari maschili.

Al principio degli anni 30 del novecento avvenne la sintesi chimica del Testosterone, quando Butenandt e G. Hanisch pubblicarono un articolo che descriveva “Un metodo per preparare il Testosterone dal colesterolo”. Solo una settimana dopo, il terzo gruppo, Ruzicka e A. Wettstein, annunciò una domanda di brevetto in un documento “Sulla preparazione artificiale dell’ormone testicolare Testosterone (Androsten-3-one-17-ol).” Ruzicka e Butenandt ricevettero il premio Nobel per la chimica nel 1939 per il loro lavoro.

Gli studi clinici sull’uomo, che prevedevano dosi PO (per via orale) di Methyltestosterone o iniezioni di Testosterone Propionato, iniziarono già nel 1937. Il Testosterone Propionato è menzionato in una lettera all’editore della rivista Strength and Health nel 1938; questo è il primo riferimento noto a un AAS in una rivista statunitense di sollevamento pesi o Bodybuilding.

Lo sviluppo delle proprietà di costruzione muscolare del Testosterone proseguì negli anni ’40, in Unione Sovietica e nei paesi del blocco orientale come la Germania dell’Est, dove sono stati utilizzati programmi di AAS per migliorare le prestazioni dei sollevatori di pesi olimpici e di altri dilettanti già prima degli anni ’50. In risposta al successo dei sollevatori di pesi russi, il medico della squadra olimpica statunitense John Ziegler lavorò con un equipe di chimici per sviluppare un AAS con effetti androgeni ridotti. Ma questa è un altra storia.

L’uso del Testosterone nello sport si diffuse tra gli anni ’50 e gli anni ’60. Le forme utilizzate nei primi tempi erano il Testosterone in sospensione e il Testosterone Propionato, che rappresentano con il Methyltestosterone (Testosterone metilato in C-17) le forme più datate dell’ormone in questione (1935).

In ambito culturistico, il Testosterone rappresenta un AAS sufficientemente versatile in maniera dose-dipendente e sensibilità-dipendente dal momento che il dosaggio dovrebbe essere tarato in base alle risposte metaboliche soggettive alle quali è soggetto l’ormone (vedi, ad esempio, aromatizzazione in estrogeni). Questo ultimo punto è di estrema importanza al fine di evitare l’uso/abuso di AI (Inibitori dell’Aromatasi) e/o SERM (Modulatori Selettivi del Recettore degli Estrogeni). Oltre a peggiorare potenzialmente il quadro lipidico, sommandosi all’azione degli AAS utilizzati, essi riducono l’espressione epatica di IGF-1 cosa che può ridurre la risposta anabolizzante del protocollo PEDs. Nei soggetti caratterizzati da una elevata sensibilità all’attività estrogenica, le procedure applicate vedono: 1) l’uso di Raloxifene o Tamoxifene (SERM) a dosi sufficienti a impedire la comparsa o il peggioramento di una ginecomastia in stadio iniziale già presente e non ancora asportata chirurgicamente 2) l’uso di dosi fisiologiche di Testosterone come base onde evitare la comparsa di stati letargici, affaticabilità, disfunzioni sessuali ecc 3) l’uso di un “mix” composto da Testosterone e Boldenone (vedi in seguito) tale da poter usufruire della bassa e diversa sensibilità all’azione dell’Enzima Aromatasi su quest’ultimo riuscendo ad avere un controllo estrogenico teoricamente migliore (Testosterone e Boldenone mostrano qualità anabolizzanti intrinseche simili).

In un contesto Off-Season, quindi, vista l’importanza della presenza di un buon livello di Estradiolo sia sul complesso degli effetti anabolizzanti ricercati sia per la sua attività sessuale e cerebrale, il Testosterone andrebbe inizialmente calibrato sul soggetto e nel caso affiancato da dosi altrettanto ben tarate di SERM la dove ne risultasse un reale bisogno.

L’uso di un estere che garantisca un rilascio graduale della molecola (vedi Enantato o Cypionato) risulta la scelta migliore al fine di creare una soglia ematica stabile e esente da picchi e cali che possono risultare controproducenti a livello psicofisico. Tenere sempre in considerazione l’emivita di una molecola è uno dei punti fondamentali per sfruttarla al meglio. Nel caso degli esteri sopra citati, una divisione del dosaggio settimanale in due somministrazioni uguali distanziate da quattro-cinque giorni l’una dall’altra risulta una pratica ottimale allo scopo di creare una soglia ematica stabile.

I dosaggi comunemente utilizzati, parlando di molecole esterificate, vanno da 200mg ad 1g a settimana. Per quanto riguarda il Testosterone in sospensione, le dosi comunemente utilizzate vanno dai 175mg ai 700mg a settimana.

Il Boldenone [1,4-androstadiene-3-one,17b-ol], commercializzato con il nome di Equipoise, Ganabol, Equigan, Ultragan, e Boldane,  è uno steroide anabolizzante-androgeno spesso legato all’estere Undecylenato. Strutturalmente molto simile al Testosterone, il Boldenone differisce da questo per il doppio legame tra C1 e C2.

La Ciba brevettò il Boldenone nel 1949. Successivamente, negli anni ’50 e ’60, sviluppò diversi esteri sperimentali del farmaco. Uno di questi era il Boldenone Undecilenato, che fu introdotto per uso clinico con il marchio Parenabol e fu utilizzato alla fine degli anni ’60 e all’inizio degli anni ’70. Tuttavia, fu sospeso prima della fine degli anni ’70. Ad oggi l’uso del Boldenone è legale in alcuni paesi in campo veterinario.

Essendo una molecola che ha mostrato una bassa tendenza alla conversione in Estradiolo, come accennato nella sezione dedicata al Testosterone, viene spesso utilizzata come agente “mix” da abbinare come base al Testosterone al fine di avere un maggiore controllo sui livelli estrogenici.

Se qualcuno volesse usare 500mg di Testosterone, ma non potrebbe usare un tale dosaggio dal momento che presenta particolare difficoltà nella gestione estrogenica in specie senza l’uso di AI come Exemestane o Anastrozolo, una conclusione a cui molti superficialmente sono giunti è che si potrebbe semplicemente usare il Boldenone al dosaggio sopra citato per ridurre della metà l’attività estrogenica, ma comunque supportare un’adeguata produzione di Estradiolo. Ma quando si approfondisci l’ipotesi e la si testa sul campo, è davvero così che stanno le cose? In realtà no, o, comunque, la media delle variabili di risposta spinge a confermare una maggiore validità nel “mixare” Testosterone e Boldenone coprendo la dose base calcolata in precedenza, e con variazione di percentuale T:B ratio da 1:1 a 2:1.

Comunque, oltre a rappresentare genericamente una discreta molecola sia in in preparazione alla gara che in Off-Season, I dosaggi utilizzati si settano nel range tra i 200mg ed i 500mg a settimana, spesso abbinato ad una dose variabile (vedi sopra) di Testosterone.

Il Nandrolone, noto anche come 19-nortestosterone, è uno Steroide Androgeno Anabolizzante (AAS) utilizzato sotto forma di molecola legata a esteri come quello Decanoato (nome commerciale Deca-Durabolin) e il Fenilpropionato (nome commerciale Durabolin). Gli esteri del Nandrolone sono utilizzati nel trattamento di anemie, cachessia (sindrome da deperimento), osteoporosi, cancro al seno e per altre indicazioni mediche.

Il Nandrolone è stato sintetizzato per la prima volta nel 1950. È stato introdotto per la prima volta nel mercato farmaceutico, come Nandrolone Fenilpropionato, nel 1959, e poi come Nandrolone Decanoato nel 1962, seguito da ulteriori esteri.

Il Nandrolone ha una bassa affinità di interazione con l’Enzima Aromatasi convertendo in Estrone, un estrogeno molto meno potente dell’Estradiolo, circa 10 volte meno attivo, e, come tale, è un estrogeno relativamente debole. In una condizione di somministrazione del Nandrolone senza una base di Testosterone, i livelli di Estradiolo calerebbero marcatamente a favore di un aumento del Estrone il quale non potrebbe però sostituire nelle diverse attività tissutali il prima citato E2. Le conseguenze negative si verificherebbero dall’attività sessuale all’attività neurosteroidea.

Infatti, un effetto da non sottovalutare con l’uso di Nandrolone è il suo impatto sul SNC. L’impatto del Nandrolone sul Sistema Nervoso Centrale è stato osservato scientificamente. Nello studio intitolato “The Impact of Nandrolone Decanoate on the Central Nervous System” vengono descritti chiaramente i numerosi effetti psicologici di questa molecola. Essi comprendono e influenzano:

1- Aggressività
2- Ansia, paura e stress
3- Ricompensa e dipendenza
4- Apprendimento, memoria e capacità di lavoro
5- Locomozione e attività fisica
6- Effetti sulla HPAA (Asse Ipotalamo-Pituitaria-Surrene)
7- Effetto sui neurotrasmettitori: Recettore Acido γ-Aminobutirrico Tipo A (GABAA); Recettori 5-idrossitriptamina (5-HT) e 5-HT; Recettori della Dopamina e Recettori Oppioidi.

Questo effetto, unito alla modesta potenzialità anabolizzante se confrontata con altre molecole anche della stessa famiglia, fa pendere l’ago della bilancia verso gli svantaggi d’uso piuttosto che i vantaggi. Sebbene vi sia un rapporto tra Testosterone e Nandrolone finalizzato a ridurre la comparsa di questi effetti avversi (ratio T:N = 2:1) su un buon numero di soggetti risulta dare comunque problemi rilevanti.

Il suo uso principale in Off-Season comprende dosaggi medi tra i 200mg ed i 400mg a settimana, con un adeguato rapporto con il Testosterone. Se utilizzato a fini di recupero articolare viene usato a dosaggi di 100mg a settimana, e con tali dosaggi difficilmente emergono i problemi sopra elencati a patto che ci sia una base di Testosterone.

Il Drostanolone, noto anche come 2α-metil-5α-diidrotestosterone (2α-metil-DHT) o come 2α-metil-5α-androstan-17β-ol-3-one, è uno steroide androstano sintetico e un derivato del DHT. Si tratta nello specifico di DHT con un gruppo metile in posizione C2α. La forma esterificata Drostanolone Propionato è stata usata in passato nel trattamento del cancro al seno nelle donne per via della sua attività antiestrogenica. Questa azione il Drostanolone la esplica sia agendo come antagonista del recettore degli estrogeni e sia come inibitore dell’Enzima Aromatasi. Ed è proprio per questo motivo che una molecola generalmente relegata all’uso in “Cut” o pre-gara trova un suo uso funzionale in Off-Season. La sua attività AI è comunque moderata ma sufficiente in un buon numero di soggetti per evitare l’aggiunta di SERM e/o AI di altro genere. L’attività AI moderata sembra non incidere negativamente in modo sensibile sull’Asse GH/IGF1.

L’effetto miotrofico risulta simile a quello osservato con il Methenolone, in generale moderatamente inferiore al Testosterone. I dosaggi utilizzati in Off-Season per il controllo estrogenico sono nel range dei 200-400mg a settimana (diviso in due iniezioni distanziate da 4-5 giorni) per l’estere Enantato, mentre per il Propionato 150-350mg a settimana (dosi a giorni alterni o giornaliere).

Il Trenbolone, noto anche come 19-nor-δ9,11-testosterone o come estra-4,9,11-trien-17β-ol-3-one, è uno steroide sintetico e un derivato del Nandrolone (19-nortestosterone) sintetizzato per la prima volta nel 1963. Si tratta nello specifico di Nandrolone con due doppi legami aggiuntivi nel nucleo steroideo. Gli esteri del Trenbolone, che hanno un estere in posizione C17β, includono il Trenbolone Acetato, il Trenbolone Enantato, Il Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonato e il Trenbolone Undecanoato. Il Trenbolone Acetato (marchi Finajet, Finaplix, e altri) e il Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonato (marchi Parabolan, Hexabolan), sono o sono stati commercializzati per uso veterinario e clinico nell’uomo. Il Trenbolone Acetato è utilizzato in medicina veterinaria nel bestiame per aumentare la crescita muscolare e l’appetito degli animali, mentre il Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonato è stato utilizzato in passato a livello clinico nell’uomo, ma ora non è più commercializzato.

Si tratta di uno degli AAS più versatili in assoluto, con un ottima resa tanto in preparazione alla gara quanto in Off-Season. L’enorme potenziale anabolizzante del Trenbolone, così come dei suoi analoghi, è stato riportato fin dagli anni ’60. La sua diffusione nel Bodybuilding è iniziata circa negli anni ’80 del secolo scorso. La sua elevata potenzialità miotrofica, lipolitica e di spinta mentale lo resero in poco tempo estremamente popolare tra i culturisti.

In Off-Season viene utilizzato nelle sue forme eseterificate Enantato e Hexahydrobenzylcarbonato a dosaggi nell’ordine dei 100-400mg a settimana (divisa in due somministrazioni distanziate l’una dall’altra da 4-5 giorni), sebbene il trend d’oltre oceano è arrivato a dosaggi decisamente eccessivi e nell’ordine del grammo. Per l’esetere Acetato i dosaggi medi vanno da 150mg a 350mg a settimana con dosaggi a giorni alterni o giornalieri.

E’ necessario ricordare ai lettori che gli effetti collaterali a livello del SNC possono verificarsi in alcuni punti come nel caso del Nandrolone sebbene i vantaggi rendano il Trenbolone più bilanciato tra sides e vantaggi.

Il Trestolone, noto anche come 7α-metil-19-nortestosterone (MENT) o come 7α-metilestr-4-en-17β-ol-3-one, è uno steroide sintetico e un derivato del Nandrolone (19-nortestosterone). È una forma modificata del Nandrolone con un gruppo metile in posizione C7α. Tra gli AAS strettamente correlati vi sono il 7α-metil-19-norandrostenedione (MENT dione, trestione), un pro-ormone androgeno del Trestolone, e il Dimetandrolone (7α, 11β-dimetil-19-nortestosterone), il derivato metilato C11β del Trestolone, nonché il Mibolerone (7α,17α-dimetil-19-nortestosterone) e il Dimetiltrienolone (7α,17α-dimetil-δ9,11-19-nortestosterone). Anche il progestinico Tibolone (7α-metil-17α-etinil-δ5(10)-19-nortestosterone) è strettamente correlato al Trestolone.

Il Trestolone è stato descritto per la prima volta nel 1963. Tuttavia, non è stato successivamente studiato fino al 1990. Lo sviluppo del Trestolone per un potenziale uso nella contraccezione ormonale maschile e nella terapia sostitutiva degli androgeni è stato avviato nel 1993 ed è proseguito in seguito. Non sembra che siano stati condotti ulteriori sviluppi dal 2013. Il Trestolone è stato sviluppato dal Population Council, un’organizzazione non governativa senza scopo di lucro dedicata alla salute riproduttiva.

Come AAS, il Trestolone è un agonista del recettore degli androgeni (AR), analogamente agli androgeni come il Testosterone e il Diidrotestosterone (DHT). Questo AAS presenta spiccate proprietà anticortisolemiche sia attraverso l’inibizione enzimatica sia per attività antagonista recettoriale. Il Trestolone non è un substrato per la 5α-reduttasi e quindi non è potenziato o inattivato nei cosiddetti tessuti “androgeni” come la pelle, i follicoli piliferi e la ghiandola prostatica. Come tale, ha un elevato rapporto tra attività anabolica e androgena, analogamente ad altri derivati del Nandrolone. Il Trestolone è un substrato per l’Aromatasi e quindi produce come metabolita l’estrogeno 7α-metilestradiolo. Tuttavia, il Trestolone ha solo una debole attività estrogenica e una quantità che sembrerebbe essere insufficiente per scopi terapici sostitutivi, come evidenziato dalla diminuzione della densità minerale ossea negli uomini trattati con esso per l’ipogonadismo.

Il potenziale anabolizzante del Trestolone ha mostrato un grado di superiorità miotrofica rispetto al Trenbolone. Le sue caratteristiche ne fanno prediligere l’uso in Off-Season/Bulk. I dosaggi utilizzati con la forma Acetato sono nell’ordine dei 150-350mg a settimana con una cadenza nelle somministrazioni a giorni alterni. Sebbene sia più rara da reperire, la forma Enantato è utilizzato nel range dei 200-400mg a settimana divisi in somministrazioni ogni 4-5 giorni.

L’Oxymetholone, noto anche come 2-idrossimetilene-17α-metil-4,5α-diidrotestosterone (2-idrossimetilene-17α-metil-DHT) o come 2-idrossimetilene-17α-metil-5α-androstan-17β-olo-3-one, è uno steroide androstanico sintetico e un derivato 17α-alchilato del DHT.
L’Oxymetholone è stato descritto per la prima volta in un articolo del 1959 da scienziati della Syntex. È stato introdotto per uso medico dalla Syntex e dalla Imperial Chemical Industries nel Regno Unito con il marchio Anapolon nel 1961. L’Oxymetholone è stato introdotto anche con i marchi Adroyd (Parke-Davis) nel 1961 e Anadrol (Syntex) nel 1962. Il farmaco è stato commercializzato negli Stati Uniti nei primi anni ’60.

Come altri AAS, l’Oxymetholone è un agonista del recettore degli androgeni (AR). Non è un substrato per la 5α-reduttasi (dal momento che è già 5α-ridotto) ed è uno substrato scarso per il 3α-idrossisteroide deidrogenasi (3α-HSD), e quindi mostra un alto rapporto di attività anabolizzante rispetto all’effetto androgenico.

Data la sua derivanza dal DHT, l’Oxymetholone non è un substrato per l’Enzima Aromatasi e quindi non può essere aromatizzato in metaboliti estrogenici. Tuttavia, caratteristica unica tra i derivati del DHT, l’Oxymetholone è comunque associato a un’estrogenicità relativamente elevata ed è noto per avere il potenziale di produrre effetti collaterali estrogenici come ginecomastia (anche se non comune) e ritenzione idrica. È stato suggerito che questo può essere una conseguenza del legame diretto a l’attivazione del recettore degli estrogeni da parte dell’Oxymetholone (estrogenicità intrinseca). L’Oxymetholone non possiede alcuna attività progestinica significativa. Per via della caratteristica attività estrogenica intrinseca, con l’uso di Oxymetholone è spesso necessario l’uso di un SERM onde avere un controllo sulla aumentata attività estrogenica.

A causa della sua struttura 17α-alchilata, l’Oxymetholone è epatotossico. L’uso a lungo termine del farmaco può causare una varietà di disturbi gravi, tra cui l’epatite, il cancro al fegato e la cirrosi; pertanto si raccomandano test periodici di funzionalità epatica per coloro che assumono l’Oxymetholone a fini terapeutici. Questa molecola ha ottenuto, infatti, la nomea di essere uno tra gli AAS più epatotossici. Ciò deriva da i dosaggi comunemente, ed erroneamente, utilizzati in contesto culturistico. Si parla di dosaggi che facilmente sforano i 150mg/die. 

Osservazioni e esaminazione di diversi referti di esami ematici hanno evidenziato una soglia di “vantaggio/svantaggio” a favore del primo con un dosaggio calcolato con la formula 1mg/Kg. Genericamente, però, il dosaggio standard e conservativo si attesta nel range dei 50-100mg/die per non più di 28 giorni consecutivi, al fine di ridurre l’impatto negativo sul fegato e lipidemia.

Il Methandrostenolone, noto anche come 17α-metil-δ1-testosterone o come 17α-metilandrost-1,4-dien-17β-ol-3-one, è uno steroide androstanico sintetico e un derivato 17α-alchilato del Testosterone. È una modifica del Testosterone con un gruppo metile in posizione C17α e un doppio legame aggiuntivo tra le posizioni C1 e C2. Il farmaco è anche il derivato 17α-metilato del Boldenone (δ1-testosterone) e l’analogo δ1 del Methyltestosterone (17α-metiltestosterone).

Il Methandrostenolone è stato descritto per la prima volta nel 1955. È stato sintetizzato dai ricercatori dei laboratori CIBA di Basilea, in Svizzera. La CIBA depositò un brevetto statunitense nel 1957 e iniziò a commercializzare il farmaco sotto il nome di Dianabol nel 1958 negli Stati Uniti. Inizialmente veniva prescritto alle vittime di ustioni e agli anziani. Tra i primi utilizzatori vi furono i giocatori dell’Oklahoma University e l’allenatore dei San Diego Chargers Sid Gillman, che somministrò il Dianabol alla sua squadra a partire dal 1963.

Anche se il primo a somministrare il Methandrostenolone agli atleti fu il Dr. John Ziegler, personaggio che ebbe non poca importanza nella storia dell’uso degli AAS negli Stati Uniti. Ziegler contribuì a facilitare l’adozione degli AAS in generale, e del Dianabol in particolare, da parte degli atleti americani. Ziegler fu la prima persona a somministrare il Dianabol agli atleti competitivi poco dopo la sua introduzione da parte della CIBA nel 1958. Ebbe accesso al laboratorio CIBA a Summit (New Jersey) nel corso degli anni 50’ e somministrava già ai pesisti il Testosterone Propionato per “scopi di ricerca”. Da li il passo fu breve per la diffusione a macchia d’olio di questo AAS tra i culturisti.

Data la sua principale modifica strutturale, ossia la metilazione in C-17, il Methandrostenolone mostra un aumentata  stabilità del legame recettoriale aumentando così l’affinità sia al AR sia, successivamente all’aromatizzazione nel suo metabolita 17-Methylestradiolo, per i recettori estrogenici rendendo il composto molto più estrogenico del Testosterone. Tale caratteristiche migliora però il potenziale proliferativo dei AR e l’influenza positiva sulla sintesi di IGF-1. Da non dimenticare è il suo significativo impatto anticortisolemico.

Trattandosi di una molecola con una discreta tendenza all’aromatizzazione, il suo uso tipico la vede inserita nelle fasi Off-Season. Il calcolo del dosaggio, per via dati aneddotici e osservativi raccolti, lo si ottiene con la formula 5mg/12Kg di peso corporeo. Trattandosi di un composto orale metilato in C-17 se ne scoraggia l’utilizzo oltre i 28 giorni consecutivi onde ridurre l’impatto negativo su fegato e lipidemia. Data la sua emivita di circa 4h, il dosaggio giornaliero dovrebbe essere diviso in più assunzioni distribuite durante l’arco della giornata.

Struttura molecolare di hGH

L’Ormone della Crescita (GH) o Somatotropina, noto anche come Ormone della Crescita Umano (hGH o HGH), è un ormone peptidico che stimola la crescita, la riproduzione e la rigenerazione cellulare nell’uomo e in altri animali. È quindi importante per lo sviluppo umano. Il GH stimola anche la produzione di IGF-1 e aumenta la concentrazione di glucosio e acidi grassi liberi nel sangue. È un tipo di mitogeno specifico solo per i recettori di alcuni tipi di cellule. Il GH è un polipeptide a catena singola di 191 aminoacidi che viene sintetizzato, immagazzinato e secreto dalle cellule somatotrope nelle ali laterali dell’ipofisi anteriore.

Una forma ricombinante di hGH, chiamata Somatropina, viene utilizzata come farmaco da prescrizione per il trattamento dei disturbi della crescita nei bambini e della carenza di Ormone della Crescita negli adulti. Molte delle funzioni dell’hGH rimangono sconosciute.

Nel suo ruolo di agente anabolizzante, l’hGH è stato utilizzato dagli sportivi agonisti almeno dal 1982, quando la sola forma disponibile era quella derivata dall’Ipofisi dei cadaveri, ed è stato vietato dal CIO e dall’NCAA. L’analisi tradizionale delle urine non è in grado di rilevare il doping con HGH, pertanto il divieto è stato applicato solo all’inizio degli anni 2000, quando sono stati sviluppati test del sangue in grado di distinguere tra hGH naturale e artificiale.

In ambiente bodybuilding, l’hGH viene utilizzato in Off-Season (dai soggetti meglio informati) a dosaggi nel range delle 4-8UI al giorno o 8-16UI a giorni alterni. La somministrazione in concomitanza con l’uso di Insulina ha mostrato effetti sinergici molto evidenti che trovano la loro origine nel miglioramento della sintesi di IGF-1 e della sua frazione libera quindi attiva. Ricordo inoltre che l’uso di hGH può causare una sottoregolazione della funzionalità tiroidea per via del feedback negativo causato da un aumento della conversione del T4 in T3 per azione del GH. L’uso di T4, nel periodo d’uso in Off-Season, è in alcuni casi una necessità.

Struttura molecolare di IGF-1

Il Fattore di Crescita Insulino-Simile 1 (IGF-1), chiamato anche Somatomedina C, è un ormone dalla struttura molecolare simile a quella dell’insulina che svolge un ruolo importante nella crescita infantile e ha effetti anabolici negli adulti. L’IGF-1 è costituito da 70 aminoacidi in una singola catena con tre ponti disolfuro intramolecolari.

L’IGF-1 è prodotto principalmente dal fegato. La produzione è stimolata dall’Ormone della Crescita (GH). La maggior parte dell’IGF-1 è legata a una delle 6 proteine di legame (IGF-BP). L’IGFBP-1 è regolato dall’Insulina. L’IGF-1 viene prodotto durante tutta la vita; i tassi più alti di produzione di IGF-1 si verificano durante la crescita puberale. I livelli più bassi si verificano nell’infanzia e nella vecchiaia.

L’IGF-1 lega e attiva il proprio recettore, l’IGF-1R, attraverso l’espressione sulla superficie cellulare delle tirosin-chinasi recettoriali (RTK) e segnala ulteriormente attraverso molteplici cascate di trasduzione intracellulare. L’IGF-1R è l’induttore che svolge un ruolo critico nella modulazione degli effetti metabolici dell’IGF-1 per la senescenza e la sopravvivenza cellulare. L’IGF-1 è responsabile di stimolare la crescita di tutti i tipi di cellule e di provocare effetti metabolici significativi. Un importante effetto metabolico dell’IGF-1 è la sua capacità di segnalare alle cellule che sono disponibili nutrienti sufficienti per l’ipertrofia e la divisione cellulare. Questi segnali consentono inoltre all’IGF-1 di inibire l’apoptosi cellulare e di aumentare la produzione di proteine cellulari. I recettori dell’IGF-1 sono ubiquitari, il che consente che i cambiamenti metabolici causati dall’IGF-1 si verifichino in tutti i tipi di cellule. Gli effetti metabolici dell’IGF-1 sono di vasta portata e possono coordinare il metabolismo delle proteine, dei carboidrati e dei grassi in una varietà di tipi di cellule diverse. La regolazione degli effetti metabolici dell’IGF-1 sui tessuti bersaglio è coordinata anche con altri ormoni, come l’Ormone della Crescita e l’Insulina.

L’IGF-1 da DNA ricombinante è disponibile principalmente in due diversi formati/varianti, lr3 e DES. È importante ricordare che, a prescindere dalla variante, tutti funzionano a livello sistemico nell’organismo e che, nonostante la somministrazione dell’ormone per via intramuscolare direttamente in un muscolo specifico, non genererà una crescita localizzata misurabile.

Ovviamente tralascerò di descrivere l’IGF-1 bioidentico commercializzato come Mecasermina dal momento che la sua farmacocinetica è identica a quella del IGF-1 endogeno. Dirò soltanto che mediamente viene utilizzato in dosi giornaliere nel range tra 60-1.000mcg post-workout. L’emivita di questa forma di IGF-1 è di circa 5.8h.

IGF-1 LR3: Questa forma è la variante di IGF-1 più comune e molto popolare sul mercato e utilizzata da bodybuilder e atleti di altre discipline. Contiene IGF-1 bioidentico costituito dalla catena originale di 70 aminoacidi, ma con 13 aminoacidi in più all’estremità N, per un totale di 83 aminoacidi. Possiede anche una seconda modifica, in cui un’Arginina si trova in 3a posizione invece dell’Acido Glutammico originale. Il risultato di queste modifiche è che l’IGF-1 continua a svolgere la sua attività originaria sul recettore dell’IGF-1 nei tessuti corporei e ha un’affinità di legame molto bassa per le proteine leganti l’IGF menzionate in precedenza. Inoltre, presenta una vita attiva significativamente più lunga, di circa 20-30 ore, rispetto a quella dell’IGF-1 di 12-15 ore. L’insieme di questi fattori ha dimostrato che l’LR3 ha un’efficacia circa tre volte superiore a quella dell’IGF-1.

I dosaggi medi utilizzati per questa forma sono nel range dei 40-80mcg/die. A causa della sua lunga vita attiva nell’organismo, la variante LR3 non dovrebbe essere somministrata più di una volta al giorno per il semplice fatto che non risulta necessario. Nei giorni di allenamento, il dosaggio di IGF-1 è solitamente somministrato subito dopo l’allenamento. La scelta è a discrezione dell’utilizzatore, in quanto può essere benissimo somministrato sia prima che dopo (solo prima dell’allenamento o solo dopo l’allenamento). E’ possibile comunque dividere il dosaggio giornaliero in due somministrazioni nell’arco della giornata, il dosaggio giornaliero completo può essere diviso quindi a metà tra i due (ad esempio, 20mcg prima dell’allenamento e 20mcg dopo l’allenamento, per un totale di 40mcg al giorno). Nei giorni di non allenamento, può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata.

IGF-1 DES: Conosciuto anche come DES(1-3)IGF-1, questa è la forma di IGF-1 comunemente conosciuta come ad azione molto rapida e di solito è la meno preferita tra le due. Le sue modifiche rispetto alla molecola originale di IGF-1 sono tali da farle mancare i primi 3 aminoacidi all’N terminale, il che conferisce all’IGF-1 DES un totale di 67 aminoacidi nella sua catena rispetto ai 70 originali. Questa modifica garantisce all’IGF-1 DES una ridotta affinità di legame per le proteine leganti l’IGF menzionate in precedenza, oltre a una maggiore forza di legame e potenziale miotrofico, circa dieci volte superiore a quella dell’IGF-1 originale e cinque volte superiore a quella dell’IGF-1 LR3. A differenza dell’IGF-1 LR3, l’IGF-1 DES ha un’emivita molto più breve, di circa 20-30 minuti. Grazie alla sua attività più rapida e alla maggiore forza/potenza, la variante DES dell’IGF-1 è comunemente ritenuta in grado di ottenere una crescita muscolare localizzata nel sito in cui viene iniettata. Sebbene ciò sia in parte vero, gli studi hanno dimostrato che, come l’IGF-1 in generale, agisce a livello sistemico una volta raggiunti i capillari e il flusso sanguigno. Quindi l’effetto localizzato è minimo e non significativamente differente dall’effetto sistemico.

Il dosaggio della variante DES è leggermente più variabile rispetto a quello del LR3. Per l’IGF-1 DES, il dosaggio varia da 50 a 150 mcg al giorno. A causa della sua emivita molto più breve rispetto alla variante LR3, è possibile utilizzare dosaggi più elevati con una ipotetica riduzione del rischio di effetti a lungo termine sull’organismo, anche se è necessario usare comunque cautela. Può essere utilizzato nello stesso modo dell’IGF-1 LR3 post-workout, ed è infatti comunemente usato in questo modo a causa della sua breve emivita.

Entrambe le forme di IGF-1 possono essere somministrate per via intramuscolare o sottocutanea. L’uso di una delle due forme non deve superare la durata di 30 giorni prima di una pausa di almeno 2 settimane, anche se fare pause più lunghe di 2 settimane tra un ciclo di IGF-1 e l’altro è l’opzione migliore. Questo non solo per ridurre il rischio di effetti sulla salute a lungo termine, ma anche per garantire che i recettori dell’IGF-1 tornino ad un grado di sensibilità ottimale e, quindi, a “rispondere” correttamente dopo un ciclo.

L’insulina è un ormone peptidico prodotto dalle cellule beta delle isole pancreatiche. Regola il metabolismo dei carboidrati, dei grassi e delle proteine promuovendo l’assorbimento del glucosio dal sangue nelle cellule del fegato, dei grassi e dei muscoli scheletrici. In questi tessuti il glucosio assorbito viene convertito in glicogeno attraverso la glicogenesi o in grassi (trigliceridi) attraverso la lipogenesi o, nel caso del fegato, in entrambi. La produzione e la secrezione di glucosio da parte del fegato sono fortemente inibite da alte concentrazioni di Insulina nel sangue. L’Insulina circolante influisce anche sulla sintesi di proteine in un’ampia varietà di tessuti. È quindi un ormone anabolico e anticatabolico, che promuove la conversione di piccole molecole nel sangue in grandi molecole all’interno delle cellule. Bassi livelli di Insulina nel sangue hanno l’effetto opposto, favorendo un diffuso catabolismo, soprattutto del grasso corporeo di riserva.

La maggior parte dei bodybuilder utilizza una sola forma di Insulina (ad azione rapida o ultra-rapida), anche se alcuni utilizzano anche un’Insulina a lunga durata d’azione o in monoterapia insulinica o in conbinazione con le forme ad azione rapida o ultra-rapida.

L’Humalog® (Insulina Lispro) è senza dubbio la forma di Insulina più diffusa tra i bodybuilder insieme all’Humulin-R. L’Humalog è un analogo a breve durata d’azione dell’Insulina umana, in particolare l’analogo Lys(B28) Pro(B29) dell’Insulina che si crea quando gli aminoacidi in posizione 28 e 29 sono invertiti. È considerata equipotente all’Insulina solubile normale su base unitaria, ma con un’attività più rapida. L’inizio dell’azione del farmaco in seguito alla somministrazione sottocutanea è di circa 10-15 minuti e il suo picco d’effetto viene raggiunto in 30-90 minuti.
La durata d’azione totale è compresa tra 3-5 ore. L’Insulina lispro viene solitamente utilizzata come supplemento a un prodotto a base di Insulina a più lunga durata d’azione, fornendo un farmaco ad azione rapida che può essere assunto prima o subito dopo i pasti per imitare la secrezione insulinica naturale dell’organismo. Molti atleti ritengono che la sua breve finestra d’effetto la renda un farmaco insulinico ideale per
scopi dopanti, in quanto la maggior parte dell’azione può essere concentrata nel periodo successivo all’allenamento sfruttando l’assimilazione dei nutrienti durante la così detta “finestra anabolica”. Proprio al fine di potenziare la “finestra anabolica”, l’Humalog viene usata in concomitanza del GH il quale viene somministrato in una tempistica tale che i due picchi di rilascio (curva ematica massima) si “incrocino” andando a creare un affetto additivo di potenziamento della sintesi epatica di IGF-1 e della sua attività per via della riduzione dei trasportatori IGFBP.

Tuttavia, l’uso di una base insulinica composta da Insuline Glargine (Lantus), con una vita attiva di 24-26.5h, la quale sembra avere effetti di maggiore affinità di legame per il recettore del IGF-1 rispetto all’Insulina umana regolare o uno dei qualsiasi altri analoghi, viene da alcuni inserita nei protocolli Off-Season. 

I dosaggi di Insulina non andrebbero calcolati in modo distaccato dal piano alimentare e dal suo contenuto glucidico. Se il margine di “sicurezza” indica un assunzione di 10-15g di Carboidrati per UI di Insulina, questi non dovrebbero essere addizionati al piano alimentare già tarata in surplus calorico. Il calcolo delle unità dovrebbe essere tarato sul quantitativo glucidico della dieta e sul rapporto con il peso corporeo dell’atleta. Facciamo un semplice esempio: Soggetto di 90Kg = formula 1UI ogni 10Kg di peso = 9UI massime somministrabili per pasto e in base alla vita attiva della forma utilizzata = assicurarsi che il pasto appena successivo alla somministrazione dell’Insulina a questo dosaggio sia pari o superiore ai 90g di Carboidrati.
Il monitoraggio della glicemia attraverso un glucometro è ovviamente d’obbligo in un protocollo di Insulina.

Nota: tali informazioni esposte non rappresentano in nessun modo un parere medico ne tanto meno una prescrizione e/o incentivo all’uso di sostanze dopanti e illegali. Le descrizioni presentate per i PEDs solitamente più utilizzati in Off-Season sono sintetiche sia per motivi di “Off Topic” sia per ragioni legate alla loro descrizione approfondita in altri articoli presenti nel database di questo sito. In queste pubblicazioni potrete trovare informazioni inerenti anche agli affetti collaterali connessi ad un uso/abuso “off-label” dei diversi PEDs.

Conclusioni:

Per concludere e fare una sintesi delle nozioni esposte in questo articolo, dobbiamo ricordarci che i bodybuilder in Off-Season dovrebbero concentrarsi sul consumo di una dieta leggermente ipercalorica (~10-20% sopra le calorie di mantenimento) con l’obiettivo di guadagnare ~0,25-0,5% del peso corporeo a settimana per un “Natural”, mentre nel caso di un “Doped” la soglia può spostarsi tra l’1-2% con variabili connesse a risposte genetiche differenziali e anzianità nella carriera culturistica (principiante, intermedio e avanzato). In ogni caso, in una fetta maggioritaria di praticanti, ai bodybuilder avanzati si consiglia di essere più prudenti con il surplus calorico e il tasso di aumento di peso settimanale. L’assunzione di proteine nella dieta è raccomandata a 1,6-2,2 g/kg/giorno, con particolare attenzione a una quantità sufficiente di proteine a ogni pasto (0,40-0,55 g/kg/pasto) e a una distribuzione uniforme nell’arco della giornata (3-6 pasti). Per i “Doped”, in alcuni casi, l’introito proteico può essere portato, con minimi vantaggi in contesto ipercalorico, a 2,5g/Kg con le medesime linee guida di suddivisione per numero di pasti. I grassi alimentari devono essere consumati a livelli moderati, né troppo bassi né troppo alti (0,5-1,5 g/kg/die), per evitare un rapporto fTC sfavorevole e per prevenire riduzioni dei livelli di testosterone. Nei “Doped” l’obbiettivo con i lipidi è principalmente quello di assumerne una dose necessaria, e altamente qualitativa, al fine di assimilare vitamine liposolubili, per substrato strutturale, per sintesi di eicosanoidi (vedi assunzione EPA, DHA e AA), protezioni epidermide e capelli; di conseguenza attenersi ad un dosaggio medio pari a 35-50g/die. Dopo che le calorie sono state distribuite tra Proteine e Grassi, le restanti calorie dovrebbero provenire dai Carboidrati, assicurandosi di consumarne una quantità sufficiente (≥3-5 g/kg/giorno). Si possono ottenere benefici maggiori consumando proteine (0,40-0,55 g/kg/pasto) in prossimità delle sessioni di allenamento (1-2 ore prima dell’esercizio ed entro 1-2 ore dopo l’esercizio). È opportuno prendere in considerazione la Creatina Monoidrato (3-5 g/giorno) e la Caffeina (5-6 mg/kg), in quanto possono produrre effetti ergogenici per i bodybuilder. Inoltre, Beta-Alanina (3-5 g/die) e Citrullina Malato (8 g/die) sono integratori alimentari che possono essere presi in considerazione in quanto potenzialmente utili per i bodybuilder, a seconda dei regimi di allenamento individuali. I bodybuilder che non sono in grado di assumere un apporto sufficiente di micronutrienti e acidi grassi essenziali nella loro dieta dovrebbero prendere in considerazione l’integrazione di questi nutrienti per evitare carenze. Il limite principale di questo articolo è la mancanza di studi su larga scala e a lungo termine sui bodybuilder durante la Off-Season. Sono necessarie ulteriori ricerche su questa popolazione per ottimizzare la nutrizione e le raccomandazioni sugli integratori alimentari.

Gabriel Bellizzi

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Un secolo di Insulina: Storia, sviluppi e peculiarità di un peptide incompreso[4° ed ultima parte].

Per accedere alle precedenti parti, dalla prima alla terza, clicca qui, qui e qui.

Disclaimer: quelle che seguono sono informazioni provenienti da casi studio [tranne dove diversamente specificato] e testimonianze di Bodybuilder sull’uso dell’Insulina, alcune delle quali sono palesemente sbagliate. Non prendete assolutamente queste opinioni come consigli.

Insulina – dall’uso clinico al Bodybuinding:

Come abbiamo visto nella prima parte, inizialmente l’Insulina farmaceutica era di origine animale. In questo caso, l’Insulina viene estratta dal pancreas di suino o di mucca (o di entrambi) e preparata per uso medico.
Queste preparazioni sono ulteriormente suddivise nelle categorie
“standard” e “purificate”, a seconda del livello di purezza e del contenuto non insulinico della soluzione. Con questi preparati c’è sempre la possibilità che contaminanti pancreatici siano presenti nel farmaco.

Nel 1977, Herbert  Boyer e i suoi collaboratori Keiichi Itakura e Arthur Riggs al City of Hope National Medical Center descrisse la prima sintesi ed espressione di un gene codificante per un peptide. Nell’agosto del 1978, Boyer produsse Insulina sintetica utilizzando i suoi nuovi batteri transgenici geneticamente modificati, seguita nel 1979 dall’Ormone della Crescita. La Tecnologia del DNA ricombinante faceva il suo debutto e cambiava la storia dell’Insulina per uso medico.

L’Insulina umana biosintetica (insulina umana rDNA), attualmente e maggiormente utilizzata per uso clinico, è prodotta con la tecnologia del DNA ricombinante. L’Insulina umana biosintetica ha una maggiore purezza rispetto all’Insulina animale estrattiva e riduce la formazione di anticorpi. I ricercatori sono riusciti a introdurre il gene dell’Insulina umana nelle piante come un altro metodo per produrre Insulina (“biopharming”) nel cartamo. Si prevede che questa tecnica ridurrà i costi di produzione.

Sono disponibili diversi analoghi dell’Insulina umana. Questi analoghi dell’Insulina sono strettamente correlati alla struttura dell’Insulina umana e sono stati sviluppati per aspetti specifici del controllo glicemico in termini di azione rapida (insuline prandiali) e azione prolungata (insuline basali). Il primo analogo biosintetico dell’insulina è stato sviluppato per l’uso clinico al momento del pasto (insulina prandiale), Humalog (Insulina lispro), è assorbita più rapidamente dopo l’iniezione sottocutanea rispetto all’Insulina normale, con un effetto a 15 minuti dopo l’iniezione. Altri analoghi ad azione rapida sono NovoRapid e Apidra, con profili simili. Tutti vengono assorbiti rapidamente grazie a sequenze aminoacidiche che riducono la formazione di dimeri ed esameri (le insuline monomeriche vengono assorbite più rapidamente). Le insuline ad azione rapida non richiedono l’intervallo iniezione-pasto precedentemente raccomandato per l’Insulina umana e le insuline animali. L’altro tipo è l’Insulina a lunga durata d’azione; la prima di queste è stata Lantus (Insulina glargine). Queste hanno un effetto costante per un periodo prolungato, da 18 a 24 ore. Allo stesso modo, un altro analogo dell’Insulina a lunga durata d’azione (Levemir) si basa su un approccio di acilazione degli acidi grassi. A questo analogo è legata una molecola di acido miristico, che associa la molecola di Insulina all’abbondante albumina sierica, prolungando così l’effetto e riducendo il rischio di ipoglicemia. Entrambi gli analoghi ad azione prolungata devono essere assunti una sola volta al giorno e sono utilizzati nei diabetici di tipo 1 come Insulina basale. È disponibile anche una combinazione di un’Insulina ad azione rapida e di un’Insulina protratta, che consente ai pazienti di ottenere un profilo insulinico simile a quello del rilascio di Insulina da parte dell’organismo. L’Insulina viene utilizzata anche in molte linee cellulari, come CHO-s, HEK 293 o Sf9, per la produzione di anticorpi monoclonali, vaccini virali e prodotti per la terapia genica.

L’Insulina viene solitamente somministrata sotto forma di iniezioni sottocutanee tramite siringhe monouso con aghi, tramite un microinfusore di Insulina o tramite penne da insulina a uso ripetuto con aghi monouso. Sul mercato statunitense è disponibile anche l’Insulina per inalazione.

A differenza di molti farmaci, l’Insulina non può essere assunta per bocca perché, come quasi tutte le altre proteine introdotte nel tratto gastrointestinale, si riduce in frammenti amminoacidici, perdendo tutto il suo potenziale di attività. Sono state condotte alcune ricerche su come proteggere l’Insulina dal tratto digestivo, in modo da poterla somministrare per via orale o sublinguale.

Nel 2021, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha aggiunto l’Insulina al suo modello di elenco di farmaci essenziali.

Complice la descrizione iniziale allettante riportata in letteratura riguardante l’azione dell’Insulina sul metabolismo glucidico e proteico, dove tale peptide veniva descritto come l'”ormone più anabolico”, unita alla maggiore disponibilità di approvvigionamento del farmaco data dalla Tecnologia del DNA ricombinante, nel mondo della cultura fisica di alto livello non mancarono i primi pionieri del suo utilizzo “”off-label”.

Si può stimare che nel giro di 40 anni, vale a dire dagli anni 80 ad oggi, l’uso dell’Insulina nel Bodybuilding abbia subito sia un abuso pratico che teorico. Quello che spero di fare con questa mia piccola opera divulgativa è proprio quello di cambiare questa situazione. Come uomo di scienza con anni di ricerca alle spalle sono qualificato per giudicare le conoscenze dei Bodybuilder. Molti di loro conoscono molto meno di me il funzionamento e l’uso dell’Insulina. Quello che porto sul tavolo sono anni di ricerca nella comunità del bodybuilding e una corposo serie di prospettive diverse di culturisti sull’uso dell’Insulina, raccolte da 20 interviste con utilizzatori di Insulina con un’esperienza che va da mesi a decenni. Tranquilli però, fortunatamente non sono un “classico camicie bianco”, ma uno che analizza con attenzione è sa ammettere quando gli atleti hanno ragione e la ricerca scientifica si sbaglia. È ora quindi di trasformare la “broscience” dell’Insulina in scienza vera e propria e di correggere alcuni miti potenzialmente pericolosi.

Sto scrivendo questo articolo non solo per dimostrare le diverse, e persino contraddittorie, opinioni che i bodybuilder hanno sull’insulina, ma anche per ispirarvi a riflettere lucidamente.

I culturisti, quelli con doti intellettive un minimo sopra la media dei loro colleghi, sanno cose che i medici non potrebbero mai sapere perché hanno un obiettivo diverso e priorità diverse. Ma una cosa è certa, i bodybuilder accorti vogliono praticare il bodybuilding in modo scientificamente informato.

Non saranno presenti i nomi dei culturisti intervistati, dei quali sono stati esaminati i video e di cui sono state raccolte le affermazioni nei forum, per un principio etico che prevede di non rivelare l’identità delle persone che hanno contribuito alla presente ricerca, per evitare qualsiasi rischio di danno alla loro persona e immagine. Pertanto, tutti i nomi sono pseudonimi. È sufficiente dire che sono stati intervistati alcuni individui riconosciuti come esperti mondiali nell’uso dell’Insulina per il bodybuilding. sono stati inclusi anche i bodybuilder medi.

L’Insulina vista dai BodyBuilder:

I bodybuilder hanno tra loro visioni piuttosto diverse riguardo all’Insulina e ai suoi effetti. Per esempio, essi non sono d’accordo all’unanimità su quanto sia anabolizzante l’Insulina. Una minoranza afferma che l’Insulina esogena non è direttamente anabolizzante. Alcuni suggeriscono che l’Insulina induce l’anabolismo solo aumentando l’appetito. Ma, come sappiamo bene, di per se, quest’ultima affermazione ha ben poco senso.

Una piccolissima minoranza di bodybuilder sostiene che l’impatto dell’Insulina esogena sia principalmente, o puramente, cosmetico, in quanto l’Insulina fa apparire il muscolo più “pieno” (piuttosto che aumentare effettivamente le dimensioni del muscolo) aumentando la ritenzione idrica intracellulare.

Al contrario, molti bodybuilder sostengono che l’Insulina sia l’ormone più anabolico.

Alcuni partecipanti hanno descritto l’uso dell’Insulina come il risultato di un aumento muscolare di 3-6kg a settimana rispetto a quello che si potrebbe ottenere con il solo uso di Steroidi Androgeni Anabolizzanti (AAS) o con l’uso combinato di AAS e Ormone della Crescita (GH). Tuttavia, queste affermazioni sono state contestate da alcuni. Vi sono bodybuilder che ritengono che i benefici dell’Insulina non siano sufficienti e non hanno intenzione di utilizzare nuovamente questo peptide. Uno di questi non raccomanda più l’uso dell’Insulina ai suoi clienti.

Mentre alcuni bodybuilder sostengono che l’Insulina da sola sia anabolizzante, altri suggeriscono che essa sia significativamente anabolizzante solo in sinergia con AAS e hGH.

La maggior parte dei bodybuilder concorda sul funzionamento dell’Insulina, anche se le loro spiegazioni sono più o meno scientifiche.

In genere i bodybuilder descrivono l’Insulina come una “navetta” o un “mezzo” che trasporta i nutrienti nelle cellule muscolari. L’Insulina viene descritta come una “chiave” che apre le porte delle cellule o come un “autobus” che trasporta i nutrienti. Alcuni bodybuilder citano la letteratura scientifica quando descrivono l’azione dell’Insulina:

Sembra che l’Insulina abbia almeno un effetto permissivo sulla sintesi proteica, tanto che i suoi livelli basali sono necessari per la normale sintesi proteica miofibrillare (MPS), ma l’aumento dell’Insulina dopo un pasto potrebbe non aumentare la MPS (Greenhaff et al., 2008). Tuttavia, l’Insulina promuove l’anabolismo muscolare (bilancio proteico proattivo) attraverso il suo effetto inibitorio sulla degradazione delle proteine muscolari (MPB) (Deutz e Wolf 2013). Inoltre, l’Insulina può aumentare l’MPS attraverso un maggiore assorbimento di aminoacidi (essenziali) nel muscolo scheletrico, provocato da un aumento del flusso sanguigno associato alla vasodilatazione (Biolo et al., 1995; Fujita et al., 2006; Timmerman et al., 2010). [Chad via e-mail].

Molti concordano sul fatto che:

  • l’Insulina è molto efficace nel trasportare i nutrienti nelle cellule muscolari, ma anche nelle cellule adipose.
  • l’Insulina è anabolizzante grazie al suo ruolo nella ripartizione dei nutrienti, in quanto lavora di concerto con GH e IGF-I.
  • l’Insulina promuove l’anabolismo muscolare grazie al suo effetto inibitorio sulla degradazione delle proteine muscolari.
  • l’Insulina (così come gli AAS e il GH) promuove la sintesi proteica muscolare solo in presenza di un adeguato apporto di aminoacidi.
  • l’Insulina svolge un ruolo nel controllo fisiologico della riproduzione, agendo sulla secrezione dell’Ormone di Rilascio delle Gonadotropine (GnRH)/luteinizzante (LH).

L’Insulina è anche descritta da alcuni bodybuilder come anti-catabolica.

Un bodybuilder di alto livello ha dichiarato che l’Insulina dovrebbe essere usata solo se un individuo è carente di Insulina:

A volte è una buona idea prendere l’Insulina solo per aiutare il pancreas a fare il suo lavoro. … se il vostro corpo producesse abbastanza da solo, perché avreste bisogno di assumere Insulina esogena? In altre parole, non apporta alcun beneficio. È utile solo se non si produce abbastanza Insulina. Quindi bisogna innanzitutto stabilire se non si produce abbastanza Insulina. Procuratevi un glucometro e controllate la glicemia. … Quindi l’Insulina dovrebbe essere usata solo se si ha una carenza di insulina, perché si sta usando molto GH o perché si sta mangiando una quantità esorbitante di carboidrati.

Definirei questa ipotesi come “patologica indotta/deficitaria”. Ricordatevi sempre che l’omeostasi organica è regolata da feedback. Ciò significa che l’uso di Insulina esogena causerà una sottoregolazione/inibizione della biosintesi endogena di Insiluna. Di conseguenza, parlare di “pancreas ipoattivi” o “supporto pancreatico” non è in definitiva corretto. In tal caso si parla di una vera e propria terapia ormonale sostitutiva dell’Insulina.

Un bodybuilder ha anche affermato che gli effetti anabolici dell’Insulina sono dovuti alla sua azione osmotica e alla sua capacità di aprire “tutti i recettori del corpo”. Descrizione alquanto particolare ma che può rendere una certa idea di uno degli effetti dell’Insulina.

Mentre alcuni bodybuilder mettono in guardia dall’uso dell’Insulina perché può causare ipoglicemia con conseguente coma ipoglicemico potenzialmente letale, la maggior parte ritiene che i rischi dell’Insulina siano stati sopravvalutati e alcuni suggeriscono che la morte dovuta all’uso di Insulina è estremamente improbabile. Molti pensano che “bisogna essere una testa di cazzo per uccidersi con l’Insulina”.

Sebbene la morte di diversi culturisti di alto livello nel corso della mia ricerca sia stata inizialmente suggerita da membri della comunità dei culturisti come correlata all’Insulina, l’Insulina non è stata implicata nelle cause ufficiali dei loro decessi. Non mi sono imbattuto in un caso confermato di morte o di danni significativi causati dall’uso di Insulina per il bodybuilding, anche se alcuni bodybuilder hanno dichiarato di conoscere qualcuno che è morto a causa dell’uso di Insulina (e uno di loro ha avuto un grave incidente d’auto a causa di una ipoglicemia avuta in autostrada, ma fortunatamente nessuno è rimasto ferito). Nella letteratura medica sono riportati due casi di bodybuilder in coma ipoglicemico (Heidet et al., 2019; Petrovic et al., 2015). Non credo che la mancanza di decessi confermati sia dovuta al fatto che l’Insulina non sia pericolosa, ma più probabilmente perché non è comunemente testata o difficile da rilevare.

Un bodybuilder ha suggerito che le morti premature dovute all’uso di Insulina potrebbero non essere dovute solo all’ipoglicemia, ma ha suggerito che l’aumento dei livelli di Insulina nel corso della vita accorcia la durata della stessa e che quindi i bodybuilder si mettono a rischio in questo senso.

Alcuni bodybuilder sostengono che l’Insulina sia uno dei farmaci più sicuri del loro arsenale, in particolare rispetto al DNP e al Trenbolone. Alcuni suggeriscono addirittura che l’Insulina sia più sicura di qualsiasi AAS.

Mentre tutti i bodybuilder hanno descritto almeno lievi sintomi di ipoglicemia in alcuni momenti del loro utilizzo di Insulina, la maggior parte degli episodi di ipoglicemia si sono verificati durante le prime fasi di utilizzo, quando stavano elaborando il dosaggio dell’Insulina, o sono stati attribuiti alla loro stupidità (ad esempio, dimenticando di mangiare). Tutti i bodybuilder hanno dichiarato che l’ipoglicemia era facilmente gestibile consumando zuccheri.

Molti suggeriscono che per essere competitivi come bodybuilder professionisti è necessario utilizzare l’Insulina. Tuttavia, altri suggeriscono che non è necessario.

L’Insulina fa ormai parte del bodybuilding, ne è parte integrante. È come i denti sbiancati. Tutti sbiancano i denti, tutti hanno denti bianchi e splendenti. Se c’è uno che non li ha, gli si chiede: “Cosa c’è che non va in te?”. … Se non fai l’Insulina, cosa che alcuni professionisti non fanno, alcuni non ne hanno bisogno, allora il tuo aspetto è un po’ diverso da quello degli altri bodybuilder e potresti distinguerti in modo negativo.

Molti attribuiscono il significativo aumento della muscolatura dei mostri di massa all’Insulina e/o all’Ormone della Crescita. Alcuni suggeriscono che l’Insulina abbia rovinato il bodybuilding, poiché l’attenzione si è spostata dall’estetica alle dimensioni a scapito dell’estetica. Altri criticano ulteriormente il look dell’Insulina:

Prima dell’arrivo dell’Insulina, tornando ai primi tempi di Bertil Fox, Tom Platts, Arnold, Sergio, i loro muscoli avevano questo aspetto duro e granitico, sembravano scolpiti nella pietra. Ora ci sono questi ragazzi, certo grandi e stravaganti come i Ramy e tutti questi ragazzi, sono grandi ma non hanno quell’aspetto duro e denso.

Ma altri suggeriscono che Dorian Yates è stato il primo a portare sul palcoscenico del Olympia un fisico potenziato dall’Insulina e viene spesso descritto come se avesse un aspetto granitico.

Alcuni suggeriscono che l’Insulina (e/o l’Ormone della Crescita) provochi la “bolla intestinale” o il “palumboismo” [vedi anche “GH Gut”], e una fonte ha affermato che l’Insulina ha causato l’organomegalia. Per questi motivi alcuni affermano che l’Insulina ha rovinato l’estetica del bodybuilding.

Il dosaggio dell’insulina è molto vario tra i bodybuilder. Ho parlato con culturisti che usano un massimo di 4UI al giorno, e altri che hanno usato un massimo di 360UI al giorno! Anche se lo considero ben poco credibile. Tuttavia, in linea con le precedenti ricerche accademiche che riportavano dosaggi compresi tra 10 e 20 unità al giorno (Dawson e Harrison 1997; Evans 1997; Hildebrandt et al., 2007) e con i sondaggi condotti all’interno della comunità, ho scoperto che la maggior parte dei bodybuilder utilizza dosi che si collocano all’estremità inferiore dello spettro. Tuttavia, una buona parte dei bodybuilder tende a usare più di quanto riportato in precedenza nella letteratura accademica e nella comunità, con una dose giornaliera mediana di 40 unità e una dose mediana di 0,39 unità per chilogrammo di peso corporeo.

La maggior parte dei bodybuilder utilizza una sola forma di insulina (ad azione rapida o ultra-rapida), anche se un quarto degli intervistati (n=20) utilizza anche un’Insulina a lunga durata d’azione.

Ma vediamo nel dettaglio i tipi di Insulina utilizzati:

  • Humalog® (Insulina Lispro): Humalog® è un analogo a breve durata d’azione dell’Insulina umana, in particolare l’analogo Lys(B28) Pro(B29) dell’Insulina che si crea quando gli aminoacidi in posizione 28 e 29 sono invertiti. È considerata equipotente all’Insulina solubile normale su base unitaria, ma con un’attività più rapida. L’inizio dell’azione del farmaco in seguito alla somministrazione sottocutanea è di circa 10-15 minuti e il suo picco d’effetto viene raggiunto in 30-90 minuti.
    La durata d’azione totale è compresa tra 3-5 ore. L’Insulina lispro viene solitamente utilizzata come supplemento a un prodotto a base di Insulina a più lunga durata d’azione, fornendo un farmaco ad azione rapida che può essere assunto prima o subito dopo i pasti per imitare la secrezione insulinica naturale dell’organismo. Molti atleti ritengono che la sua breve finestra d’effetto la renda un farmaco insulinico ideale per
    scopi dopanti, in quanto la maggior parte dell’azione può essere concentrata nel periodo successivo all’allenamento sfruttando l’assimilazione dei nutrienti durante la così detta “finestra anabolica”.
  • Novolog® (Insulina Aspart): Novolog è un analogo a breve durata d’azione dell’Insulina umana, creato quando l’aminoacido prolina in posizione B28 viene sostituito con l’acido aspartico. L’inizio dell’azione
    del farmaco dopo la somministrazione sottocutanea è di
    circa 15 minuti e l’effetto di picco si raggiunge in
    1-3 ore. La durata d’azione totale è compresa tra le 3 e le 5 ore. L’Insulina Aspart viene solitamente utilizzata come supporto a un prodotto contenente insulina a più lunga durata d’azione, fornendo un farmaco a rapida azione che può essere assunto prima o subito dopo i pasti per imitare la risposta insulinica dell’organismo. Molti
    atleti ritengono che la sua breve finestra di effetto la renda
    ideale per scopi dopanti, tanto quanto la Lispro, in quanto la maggior parte della sua azione si può concentra nel periodo successivo all’allenamento durante la “finestra anabolica”.
  • Humulin®-R “Regular” (insulina Inj): Identica all’Insulina umana. Venduta in alcuni mercati anche come Humulin-S® (Solubile), questo prodotto è costituito da cristalli di zinco-insulina disciolti in un liquido chiaro. Non viene aggiunto nulla per rallentare il rilascio di questo prodotto, per cui viene genericamente indicato come insulina umana solubile. Questo farmaco agisce rapidamente e ha una breve durata d’azione. L’inizio dell’azione del farmaco dopo la somministrazione sottocutanea è di 20-30 minuti, e il suo picco d’effetto si raggiunge in 1-3 ore. Ha una durata d’azione totale tra le 5 e le 8 ore. Insieme a Humalog, queste due forme di Insulina sono le scelte più popolari tra gli atleti e i culturisti per scopi dopanti.
  • Humulin®-N, NPH (Insulina Isofana): Una sospensione cristallina
    di Insulina con protamina e zinco per ritardarne il rilascio e prolungarne l’azione. L’Insulina Isofana è considerata un’Insulina di lunghezza intermedia. L’inizio dell’azione del farmaco dopo la somministrazione sottocutanea è di circa 1-2 ore e il picco d’effetto si raggiunge in 4-10 ore. La durata totale dell’attività è superiore a 14 ore. Questo tipo di Insulina non è comunemente usata come agente dopante.
  • Humulin®-L, Lente (sospensione media di Zinco): Una sospensione cristallina di Insulina con zinco per ritardarne il rilascio e prolungarne l’azione. Humulin-L è considerata un’insulina di lunghezza d’azione intermedia. L’inizio dell’azione del farmaco dopo somministrazione sottocutanea è di circa 1-3 ore e l’effetto di picco viene raggiunto in 6-14 ore. Ha una durata totale di attività superiore alle 20 ore.
    Questo tipo di Insulina non è comunemente usato per scopi dopanti.
  • Humulin®-U, Ultralente (sospensione prolungata di Zinco): Una
    sospensione cristallina di Insulina con zinco per ritardarne il rilascio e prolungarne l’azione. Humulin-U è considerata un’Insulina
    a lunga durata d’azione. L’inizio dell’azione del farmaco dopo
    somministrazione sottocutanea è di circa 6 ore,
    e l’effetto di picco viene raggiunto in 14-18 ore. La durata totale dell’attività è di 18-24 ore. Questo tipo di insulina non è comunemente usato per scopi dopanti.
  • Lantus (Insulina Glargine): Analogo a lunga durata d’azione dell’Insulina umana. L’Insulina Glargine viene creata quando l’aminoacido asparagina in posizione A21 viene sostituito con la glicina e vengono aggiunte due arginine al C-terminale della catena B dell’Insulina. L’inizio dell’azione del farmaco dopo la somministrazione sottocutanea è di circa 1-2 ore, e il farmaco è considerato privo di un picco significativo (è stato progettato per un modello di rilascio molto stabile per tutta la durata dell’attività). L’Insulina Glargine ha una durata d’azione compresa tra 20-24 ore nell’organismo dopo l’iniezione sottocutanea. Questo tipo di Insulina non è comunemente usato per scopi dopanti.
  • Humulin® (Miscele) : Sono miscele di Insulina solubile normale
    per un’azione rapida, e di un’Insulina a lunga durata d’azione o ad azione intermetizzata per un effetto prolungato. Queste miscele
    sono etichettate con la percentuale di miscela, di solito 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 e 50/50. Sono anche disponibili le miscele che utilizzano Humalog come Insulina ad azione rapida.

Indipendentemente dal tipo, tutte le insuline forniscono gli stessi effetti di base, e la durata di azione è la differenziazione primaria. Il trasporto dei nutrienti, l’aumento della sintesi proteica,  la  diminuzione del  catabolismo proteico, l’aumento del IGF-1, l’aumento della biodisponibilità del IGF-1, e una maggiore vasodilatazioni sono i vantaggi più noti. 

Non è da molto tempo che un tipo di Insulina precedentemente marginale a fini dopanti è diventata di moda tra alcuni culturisti. Sto parlando della Lantus (Insulina Glargine), appunto.

Di tutte le diverse insuline disponibili, la Lantus è probabilmente quella meno utilizzata anche perchè e paradossalmente la più complessa da gestire. Il suo scarso utilizzo nel bodybuilding ha portato, come ovvia conseguenza, ad una scarsità  delle informazioni disponibili su di essa.

A differenza delle insuline a  breve durata d’azione, che forniscono i benefici di cui sopra per poche ore al giorno, la Lantus continuerà il  trasporto dei nutrienti, l’aumento della sintesi proteica, il miglioramento della vasodilatazioni, ecc, per tutto il giorno, anche mentre dormiamo, ed è questo ultimo punto a renderla di non facile gestione. Ma uno degli svantaggi principali della Lantus risiede nella sua possibilità di essere utilizzata solo per brevi periodi di tempo, in quanto l’esposizione continua a livelli elevati di Insulina esogena, e lo sappiamo bene, porterà ad una riduzione della sensibilità all’insulina, la successiva sotto-regolazione dei trasportatori GLUT-4, cose che si vorrebbero evitare sia da un punto di vista della saluta che della crescita muscolare. Così, mentre la Lantus può essere superiore per lo stimolo della crescita muscolare nel breve termine, troviamo che le cose cominciano a pareggiarsi nel lungo periodo, e protocolli come quelli pre-allenamento più comunemente impiegati possono invece essere utilizzati a tempo indeterminato, senza danneggiare eccessivamente la sensibilità all’Insulina a qualsiasi grado significativo. Questo rende la Lantus ideale per dei “blitz”, in cui l’atleta vuole mettere su muscoli il più rapidamente possibile, ma non è adatta per un uso prolungato.

Differenza nella curva di rilascio tra Humulin N e Lantus in pazienti con Diabete di Tipo I.

Una caratteristica decisamente interessante della Lantus è il suo effetto sul IGF-1  ed i suoi recettori. In diversi studi universitari, la Lantus ha dimostrato una maggiore affinità di legame per il recettore del IGF-1 rispetto all’Insulina umana regolare o uno dei qualsiasi altri analoghi. È interessante notare che Levemir, l’unico altro analogo dell’Insulina ad azione prolungata sul mercato, mostra una ridotta affinità di legame ai recettori del IGF-1 umani. Questo mette la Lantus e la Levemir alle estremità opposte dello spettro in termini di affinità di legame. Mentre un aumento di IGF-1 vincolante è visto generalmente come una cosa positiva per la crescita muscolare, è stato il punto focale del dibattito in corso nella comunità medica per parecchi anni, per il fatto che  alcuni studi hanno mostrato un aumento del rischio di cancro quando si usa la Lantus. Da allora, altri studi hanno confutato questa nozione, ma il dibattito continua, con la comunità medica riluttante a prendere una posizione in un modo o nell’altro.

Via di segnalazione del Recettore dell’Insulina (IR) e del Recettore del Fattore di Crescita Insulino-Simile 1 (IGF1R). L’Insulina e l’IGF1 si legano ai loro recettori, inducendo un cambiamento conformazionale e l’autofosforilazione della subunità beta di IR e IGF1R. Successivamente, le proteine substrato del recettore dell’Insulina (IRS) o Shc vengono reclutate e fosforilate. Shc attiva la via della mitogen-activated protein kinase-extracellular signal regulated kinase (MAPK-ERK) e le proteine IRS inducono prevalentemente l’attivazione della via della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K)-AKT. In questo caso, l’attivazione di PI3K causa la conversione del fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato (PIP 2 ) in fosfatidilinositolo (3,4,5)-trifosfato (PIP 3 ) e l’attivazione e la fosforilazione di AKT da parte della proteina chinasi 1 dipendente dal fosfoinositide. La regolazione dipendente da AKT della forkhead box O (FoxO), del mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) e della glicogeno sintasi chinasi 3b (GSK3b) regola la crescita degli assoni, la trascrizione genica, la sintesi proteica e la plasticità neuronale. MEK, MAPK/ERK chinasi; PDK1, proteina chinasi 1 fosfoinositide-dipendente; SOS, son-of-sevenless. [Adattato da Servier Medical Art di Servier, con licenza Creative CommonsAttribuzione 3.0 Unported].

In definitiva, la Lantus viene solitamente usata come “base” di un protocollo di Insulina affiancata dall’uso del Humalog nei protocolli di Insulina e GH pre o post workout.

  • UI:CHO ratio e timing di somministrazione

Sappiamo tutti che il rapporto più frequentemente citato tra carboidrati e insulina (UI:CHO ratio) è di 10-15g di carboidrati per 1UI di Insulina. Ma non tutti i bodybuilder si attengono a questo rapporto. Diversi culturisti non hanno stabilito un rapporto fisso tra carboidrati e Insulina, mentre altri hanno utilizzato una gamma di rapporti (5-20g per unità di Insulina) con una media di 9-10g di carboidrati per ogni UI di Insulina.

La maggior parte dei bodybuilder ha assunto l’Insulina durante i pasti, ma considerando che i bodybuilder mangiano spesso, questo non ci dice molto. C’è stato un grande dibattito sul momento più efficace per l’uso dell’Insulina: alcuni suggeriscono che il momento più efficace sia il pre-workout, mentre altri affermano che si tratta di un uso irresponsabile, in quanto è difficile determinare quanti carboidrati verranno ossidati durante l’allenamento e quindi l’uso dell’Insulina nel pre-allenamento potrebbe essere pericoloso. Alcuni bodybuilder usano l’Insulina prima e dopo l’allenamento, altri solo dopo.

Alcuni bodybuilder sostengono che l’uso di Insulina a scopo ricreativo espone i bodybuilder al rischio di sviluppare il diabete. Altri bodybuilder sostengono che l’uso dell’Insulina riduce il rischio di diabete in quanto diminuisce l’impatto delle diete per il bodybuilding. Lasciatemi dire che l’ultima affermazione non ha alcun senso. Il corpo mantiene una condizione di omeostasi attraverso elaborati feedback di controllo. La somministrazione di Insulina esogena causerà un feedback negativo a livello della secrezione endogena pancreatica, e l’Insulina esogena somministrata avrà il medesimo effetto a livello centrale e periferico in un regime alimentare ipercalorico (vedi “dieta per il bodybuilding”) dell’Insulina endogena! E le affermazioni secondo le quali l’uso dell’Insulina esogena sortirebbe un effetto di protezione all’affaticamento pancreatico beh, è un affermazione che non ha basi di riscontro.

La follia del protocollo “No Fat Gain Insulin Program”:

Diversi anni fa riportai un protocollo d’uso dell’Insulina denominato “No Fat Gain Insulin Program”. Questo protocollo “alternativo” fu ideato da Mike Zumpano e Oliver Starr i quali si chiesero se ci poteva essere una strategia che permettesse ai bodybuilder di non aumentare eccessivamente di bf durante l’uso di Insulina. In realtà, la motivazione di base per la quale molti culturisti diventano più grassi che grossi quando nelle loro preparazioni inseriscono l’Insulina è fondamentalmente la “la paura” dell’ipoglicemia.
La maggior parte del guadagno di grasso è causato dal consumo eccessivo di carboidrati durante l’uso di Insulina. Una regola di “sicurezza” diffusa con l’uso di Insulina dice che bisogna consumare un minimo di 10-15g di carboidrati per ogni UI di Insulina utilizzata (distribuiti nell’arco di tempo d’azione dell’Insulina utilizzata). Un altro errore commesso da molti bodybuilder e che porta ad un eccesso calorico addizionale è che essi non calcolano le UI in base ai CHO della dieta ma calcolano le UI in base al peso e di conseguenza aggiungono i carboidrati di “sicurezza” a quelli già presenti nel loro programma alimentare. Comunque sia, un Bodybuilder che utilizza 8UI di Insulina 2 volte al giorno, in aggiunta al suo normale apporto di carboidrati, proteine e grassi andrà (con il metodo standard) a consumere una quota addizionale di carboidrati pari a 160g. Difficilmente ci si aspetta che 160g in più di carboidrati, o 640Kcal in più al giorno facciano una differenza significativa su un soggetto che magari mangia 5000 o più calorie al giorno.

Anche se la quantità di carboidrati supplementari (10gXUI) comunemente applicata non sembra terribilmente eccessiva, alcuni “pionieri” dei PEDs alla fine degli anni ‘90 erano certi che fosse il motivo principale per cui gli utilizzatori di Insulina guadagnavano quantità sproporzionate di grasso.

Il plasma umano contiene solo circa 5g di carboidrati in uno specifico momento. I diabetici che hanno preso troppa Insulina di solito possono riportare i loro livelli glicemici nel sangue nel range di normalità consumando cinque grammi (solo 20 calorie!) di Destrosio.

Comunque sia, il metodo “alternativo” lo trovarono e fu ribattezzato, come precedentemente accennato, protocollo “No Fat Gain”. Il trucco, se così possiamo definirlo, sarebbe quello di assumere l’Insulina, ma seguendo un dieta Low-Carb. Proprio così, Low. Con un contenuto glucidico di circa 50g al giorno. Oliver Starr, con rudimentali conoscenze in biochimica e fisiologia umana, si chiese se ci fosse qualche altro modo per mantenere la glicemia nel sangue moderata con un alto grado di stabilità. La sua (riduttiva) risposta è stata la gluconeogenesi. Se si guarda su un grafico dei processi biochimici, si può chiaramente vedere che, quando le riserve di glicogeno epatico e muscolare sono esaurite, ma prima che il soggetto vada in chetosi, il corpo comincia a convertire aminoacidi in glucosio per mantenere stabili i livelli di glucosio nel sangue. Questo processo è noto come gluconeogenesi.
Come risaputo, seguire una dieta molto povera di carboidrati provoca un esaurimento delle riserve di glicogeno epatico e muscolare. Questo provoca un sovra-regolazione degli enzimi necessari per la conversione rapida ed efficace degli aminoacidi in glucosio. La parola gluconeogenesi significa letteralmente “la nascita di nuovo glucosio.”

La seconda metà dell’ipotesi applicata, ovviamente, è il contenuto proteico della dieta. Se non si mangiano molti carboidrati, l’unico modo con cui il corpo può produrre glucosio è principalmente quello di convertire gli aminoacidi in glucosio. Questo accade in una certa misura ogni volta che si mangiano proteine, tuttavia, quando si mangia una grande quantità di proteine, si viene a creare ancora più glucosio. E’ il livello di glucosio creato dall’eccesso di proteine che dovrebbe impedire il verificarsi di uno stato ipoglicemico in un contesto nel quale si utilizza Insulina esogena con una dieta a basso contenuto di carboidrati.

Per questo protocollo è necessaria l’assunzione di proteine in polvere, perché non c’è modo di riuscire a essere in grado di mangiare la quantità di proteine che si richiedono da cibi interi. Per sostenere il livello di gluconeogenesi supposto per coprire le necessità durante l’utilizzo di Insulina si è proposto che la migliore strategia è quella in cui si consumano 600g di proteine da una combinazione di proteine del siero di latte e caseina, più un pasto solido che contiene da 50 a 100g di proteine, più alcune verdure fibrose a foglia verde. Il resto delle calorie devono provenire da fonti di grassi con scarsissimo o nullo contenuto di carboidrati.

Si può suddividere l’assunzione consumando una bevanda proteica ogni 30 minuti o un’ora, mescolando in un contenitore 3 litri con 100g di proteine e mantenendo una lista di quante volte si svuota ogni giorno.

Bisogna ricordare, però, che in questo protocollo, l’unica cosa che dovrebbe salvaguardare l’atleta (letteralmente) è l’assunzione di proteine. Se si utilizza l’Insulina con tali modalità e non si mantiene un adeguato apporto di proteine, le conseguenze saranno più che spiacevoli, saranno gravissime.

L’approccio teorico all’uso di Insulina in questo protocollo “No Fat Gains” è:

  • Giorni da 1 a 3: la deplezione di carboidrati. È necessario diminuire i carboidrati al di sotto dei 100g al giorno. Si suggerisce di arrivare a 50g di carboidrati il giorno 3. L’assunzione proteica deve aumentare a 450g al giorno.
  • Giorni da 4 a 30: le proteine devono essere pari o superiore a 600g al giorno. I carboidrati devono essere mantenuti tra i 100 e i 50g al giorno (50g è meglio) e si dovrebbero utilizzare i grassi affinché si compensi l’equilibrio delle proprie esigenze caloriche giornaliere. Come già detto, si raccomanda l’uso di proteine in polvere di composizione mista (siero di latte e caseina), anche se è possibile utilizzare alcuni cibi interi, se lo si desidera. (Basta tenere a mente che 600g grammi di proteine corrispondono all’incirca a più di 2.5Kg di petto di pollo o di tacchino al giorno)
  • Partire da una piccola dose di Insulina (4 UI) per poi aumentarla gradualmente (fino anche a 12UI x 3 volte al giorno).
  • Monitorare regolarmente la glicemia durante il giorno e in specie nel periodo di massima azione dell’Insulina. Se si inizia a perdere la capacità di rimanere svegli, prendere una zolletta di zucchero.

Si, questo protocollo non è soltanto folle ma, cosa fondamentale, è basato su una conoscenza superficiale e con enormi lacune della fisiologia umana. Perchè? Perchè l’Insulina è un regolatore in negativo della gluconeogenesi!

Il ruolo dell’Insulina nella regolazione della produzione epatica di glucosio è ampiamente accettato. Negli individui sani, l’iperinsulinemia fisiologica sopprime la gluconeogenesi del 20%, mentre la glicogenolisi è completamente soppressa. L’iperglicemia da sola sopprime la glicogenolisi epatica con effetti minimi sull’immagazzinamento del glicogeno. Solo la combinazione di iperglicemia e iperinsulinemia ha un effetto significativo sulla sintesi epatica di glicogeno. Pertanto, l’Insulina svolge un ruolo cruciale nel metabolismo epatico del glucosio.

Effetti dell’Insulina sul metabolismo del glucosio e dei lipidi.

Il meccanismo dominante della regolazione insulino-mediata della gluconeogenesi epatica non è però chiaro. L’Insulina esercita un controllo diretto della gluconeogenesi agendo sul fegato, ma influisce anche indirettamente sulla gluconeogenesi agendo su altri tessuti. L’effetto diretto dell’Insulina è stato dimostrato nei cani a digiuno, dove l’Insulina plasmatica portale ha soppresso la produzione epatica di glucosio, anche in assenza di variazioni del glucagone o dei precursori gluconeogenici. Tuttavia, nei modelli murini, l’Insulina è risultata avere effetti più potenti sulla produzione epatica di glucosio in vivo piuttosto che in vitro. Inoltre, è stato dimostrato che gli effetti indiretti dell’Insulina sui tessuti extraepatici sono sufficienti a mantenere il normale metabolismo del glucosio, suggerendo un ruolo importante per la regolazione indiretta della gluconeogenesi da parte dell’Insulina.

Regolazione dell’espressione genica della gluconeogenesi da parte del segnale insulinico epatico. L’azione dell’Insulina regola l’attività dei fattori di trascrizione che controllano l’espressione dei geni gluconeogenici. La fosforilazione mediata da AKT porta all’esportazione nucleare di FOXO1. La fosforilazione inibitoria di CBP/p300 blocca la formazione del complesso di trascrizione di CREB. La modifica di PGC-1α mediante acetilazione mediata da GCN5 o fosforilazione mediata da AKT/CLK2 riduce l’attività trascrizionale di PGC-1α.

È noto che la soppressione della gluconeogenesi attraverso gli effetti indiretti dell’Insulina coinvolge più tessuti e tipi di cellule: le cellule α pancreatiche, il tessuto adiposo, il muscolo scheletrico e il cervello esercitano effetti noti sulla gluconeogenesi epatica. Nelle cellule α pancreatiche, l’Insulina inibisce la secrezione di glucagone, che può indirettamente portare alla soppressione della produzione epatica di glucosio riducendo la segnalazione del glucagone epatico. Il glucagone ha effetti sulla regolazione trascrizionale della gluconeogenesi, principalmente attraverso il fattore di trascrizione CREB, ma anche attraverso il flusso di metaboliti, influenzando l’attività della fosfofruttochinasi 1 (PFK1) in modo dipendente dalla PKA. L’Insulina ha ridotto i livelli plasmatici di Glucagone in vivo e ha inibito la secrezione di Glucagone dalle α cellule pancreatiche in vitro. Tuttavia, nei topi privi del recettore dell’Insulina nel fegato, l’insulina non ha soppresso la secrezione di Glucagone o la produzione epatica di glucosio, evidenziando l’importanza della segnalazione insulinica intraepatica.

Altri meccanismi indiretti con cui l’Insulina sopprime la gluconeogenesi epatica sono la riduzione del rilascio di substrati gluconeogenici dal tessuto adiposo e dal muscolo scheletrico o l’azione sul cervello. L’Insulina ha effetti inibitori sulla lipolisi e sulla proteolisi e quindi diminuisce i livelli plasmatici di acidi grassi non esterificati (NEFA) e glicerolo derivati dal tessuto adiposo, nonché di aminoacidi provenienti dal muscolo scheletrico. È stato dimostrato che una riduzione dell’apporto di acidi grassi liberi al fegato diminuisce la produzione epatica di glucosio. Tuttavia, i NEFA non sono riusciti a ridurre la produzione epatica di glucosio in topi knockout del gene del recettore dell’Insulina specifico per il fegato, suggerendo che i NEFA sono substrati che dipendono dal segnale insulinico intraepatico per regolare la gluconeogenesi epatica. Il ruolo del sistema nervoso centrale nella gluconeogenesi è complesso ed è stato recentemente rivisto, ma è stato riscontrato che l’insulina inibisce la gluconeogenesi agendo sul cervello in modo dipendente dal Recettore dell’Insulina.

Regolazione del metabolismo glucidico epatico in individui sani e diabetici.

L’idea che la segnalazione extraepatica dell’Insulina possa controllare la produzione epatica di glucosio (HGP) è supportata dal fatto che l’Insulina è in grado di sopprimere l’HGP in topi in cui i componenti canonici della segnalazione epatica dell’Insulina, Akt e FOXO1, sono stati depauperati. Inoltre, la deplezione acuta del Recettore dell’Insulina e di FOXO1 nel fegato non impedisce all’Insulina di sopprimere l’HGP. È importante menzionare, tuttavia, che in questi esperimenti l’Insulina può ancora segnalare attraverso il recettore dell’IGF, che potrebbe essere sufficiente a sopprimere l’HGP. Un recente studio supporta ulteriormente l’idea che l’effetto principale dell’Insulina sull’HGP sia la soppressione della lipolisi nel tessuto adiposo bianco. In questo caso, è stato dimostrato che i livelli intraepatici di acetil-CoA sono elevati nei roditori alimentati con HFD, con conseguente aumento dell’attività della piruvato carbossilasi e della gluconeogenesi. L’aumento dell’acetil-CoA epatico è il risultato di una maggiore lipolisi dovuta all’insulino-resistenza nel grasso. A sostegno dell’importanza dell’asse lipolisi grasso-acetil-CoA epatico nel controllo dell’HGP, la riduzione della lipolisi mediante l’inibizione della trigliceride lipasi adiposa o la neutralizzazione dell’interleuchina (IL)-6, una citochina nota per promuovere la lipolisi nel grasso, normalizza i livelli di acetil-CoA epatico e l’attività della piruvato carbossilasi, nonché l’HGP.

Un sistema di segnalazione insulinica intatto è fondamentale per mantenere i livelli di glucosio nel sangue all’interno di un range glicemico normale e ristretto durante i periodi di digiuno o di eccesso di disponibilità di nutrienti, e questo si ottiene in particolare attraverso la regolazione del flusso metabolico attraverso la via gluconeogenica epatica. Un importante nodo di controllo coinvolge la regolazione trascrizionale dell’espressione dei geni chiave della gluconeogenesi epatica Pck1 e G6pc, che avviene principalmente attraverso il fattore di trascrizione FOXO1 e il recettore nucleare HNF4α e il loro coattivatore trascrizionale PGC-1α. La comprensione di queste vie di regolazione è di estrema importanza per comprendere come un massivo consumo proteico in regime low carb non possa assolutamente garantire una stabilità glicemica in presenza di trattamento con Insulina esogena!

Ma si ingrassa di meno con questo protocollo? Direi di no o, comunque, la differenza è irrisoria… Vorrei ricordare in tal sede che, per quanto dispendioso in termini energetici, in un contesto di eccesso calorico (essenziale in regimi “Bulk”) dove si consumano più proteine del necessario, l’organismo utilizza gli AA che le compongono o come come fonte energetica di scarsa resa [3,3Kcal per 1lt di Ossigeno] o li converte in acidi grassi! Certo, per necessità di deficienza nutrizionale la gluconeogenesi degli AA garantisce una stabilità glicemica, ma in fisiologia e non quando quest’ultima viene marcatamente alterata dall’uso di Insulina esogena!

Per concludere questo paragrafo, è corretto sottolineare che la gluconeogenesi si verifica dopo circa 8 ore di digiuno o scarso apporto glucidico, quando le scorte di glicogeno del fegato iniziano a esaurirsi ed è necessaria una fonte alternativa di glucosio. Inoltre è un processo biochimico piuttosto lento e assolutamente non garante della ben che minima sicurezza in un regime d’uso di Insulina in contesto low carb.

L’uso dell’Insulina pre-workout:

I dibattiti sulla reale efficacia dell’Insulina come agente anabolizzante ha spinto atleti e preparatori a sperimentare protocolli diversi. L’unico di questi che si è avvicinato maggiormente ad una logica d’insieme è ““The Ultimate Insulin Protocol” di Mike Arnold.

Ciò che sta alla base di questo protocollo non è altro che una versione “arricchita” di ciò che sta alla base dell’integrazione “intra-workout”.

Spesso si ragiona sul fatto che durante l’allenamento ci si trova in uno stato fondamentalmente catabolico e dopo in uno stato fondamentalmente anabolico. In realtà però, la sintesi proteica ed i meccanismi di anabolismo e catabolismo sono sempre attivi, con diverse prevalenze, quindi i processi di riparazione tissutale iniziano già nel momento in cui il muscolo viene danneggiato e durante il danneggiamento. Questo è ancor più vero nel momento in cui il workout sarà incentrato su più gruppi muscolari. La presenza di una concentrazione di Insulina esogena in circolo addizionata all’introduzione di macronutrienti ben calibrati (vedi integrazione intra-workout) renderebbe maggiormente incisivo il processo. 

Il pump e la pienezza muscolare che si può raggiungere seguendo questo protocollo sono, a detta dei “tester”, impressionanti. Il programma trova la sua “magia” nella sua tempistica e nella sinergia degli ingredienti utilizzati.

Qui di seguito è riportato  il protocollo nella sua interezza:

  •   60 minuti pre-workout: *** optional (Uno qualsiasi dei supplementi NO stimolanti sul mercato. Gaspari Nutrition  “Vasotropin” è un ottimo prodotto).
  •    45 minuti pre-workout: 15UI di Humulin R.
  •    20 minuti pre-workout: 50g di carboidrati ad alto peso molecolare (ex: Vitargo, Karbolyn, etc). 20g di proteine idrolizzate (es: Hydrowhey, Carnivore). 20g di Glicerolo Monostearato. 3g di Leucina. 5g di Creatina Monoidrata Micronizata. 2g grammi di Beta-Alanina. 10g di Glutammina. 3g di Taurina. 500mg di Potassio. 1g di Vitamina C.
  •  75 minuti dopo il 1° shake: 50g di carboidrati ad alto peso molecolare. 20g di protein idrolizzate (es: Hydrowhey, Carnivore). 10g di Glicerolo Monostearato. 3g di Leucina. 5g di Creatina Monoidrata Micronizzata. 2g Beta-Alanina. 10g di Glutammina. 3g di Taurina.
  • 75 minuti dopo il 2° shake: 50g di carboidrati ad alto peso molecolare. 20g di protein idrolizzate (es: Hydrowhey, Carnivore). 3g di Leucina. 5g di Glutammina.
  •   Proteine totali: 60g (esclusi gli amminoacidi in forma libera aggiunti)
  • Carboidrati totali: 150g (escluse le trace di carboidrati contenute nelle polveri proteiche).

Prima di tutto, nel formulare il rapporto macros/Insulina sopra esposto, Arnold ha aumentato la quantità di carboidrati-proteine al di sopra di ciò che è tipicamente necessario per una UI di Insulina, al fine di tenere conto degli utilizzatori che dimostrano un grado superiore alla media di sensibilità all’Insulina. La maggior parte degli utilizzatori di Insulina, richiedono circa 8g di carboidrati-proteine per UI di Insulina, al fine di chiudere in pareggio e mantenere la normale soglia di glucosio nel sangue. Questo protocollo utilizza un rapporto 14:1 (macros/Insulina), che dovrebbe permettere a praticamente chiunque di utilizzare questo programma mantenendo il glucosio nel sangue all’interno di un range di normalità.

Va notato che questo programma è stato progettato per essere seguito “come è scritto”, soprattutto per quanto riguarda i tempi di assunzione dei nutrienti e le loro quantità. Per gli utilizzatori di Insulina già “navigati” che sanno quali rapporti sono ideali per loro, essi hanno la libertà di ridurre la quantità di macros consumati per UI, se necessario, come determinato dalla valutazione della loro risposta metabolica. Per gli utilizzatori inesperti, la componente nutrizionale del programma dovrebbe essere rispettata come scritta per almeno 2 settimane, a questo punto l’utilizzatore può quindi iniziare a personalizzare il suo rapporto macros/Insulina, se necessario.

La base di questo programma poggia sul tipo specifico di macros utilizzati. Senza di loro, ogni altro componente/aspetto del programma è influenzato negativamente e in alcuni casi rende il tutto sensibilmente limitato negli effetti. Carboidrati ad alto peso molecolare, come il Vitargo o le Ciclodestrine Altamente Ramificate, hanno dimostrato di essere superiori ad altre forme di carboidrati in diversi modi, per esempio un rapido e costante rilascio di glucosio nel sangue e una bassissima osmolaritá in soluzione.

Passando alla componente proteica; le proteine idrolizzate sono molto più velocemente assorbite rispetto ad altri tipi di proteine e sono l’unica proteina che può essere consumata insieme ai carboidrati ad alto peso molecolare senza compromettere il loro assorbimento. 

In questo protocollo vi è anche la possibilità di un aggiunta di uno stimolatore del  NO a scelta. L’aggiunta di questi stimolatori (vedi, ad esempio, la Citrullina Malato), pur non “necessario”, aumenterà ulteriormente la circolazione e il trasporto dei nutrienti ai muscoli che lavorano, così come contribuiscono ad aumentare il pumping  sperimentato durante e dopo l’allenamento. Il Glicerolo monostearato è incluso anche tra gli ingredienti per il suo ruolo di volumizzante muscolare. Questo composto viene spesso utilizzato appena prima della gara, al fine di contribuire al raggiungimento di uno aspetto pieno e asciutto durante l’esibizione. Sono presenti anche dei volumizatori tradizionali, come la Glutammina, la Taurina, la Creatina, e il Potassio.

Al fine di promuovere un maggiore recupero e una maggiore risposta per una crescita muscolare, la temporizzazione dell’assunzione degli shake è stata messa a punto per mantenere un flusso costante dei nutrienti per tutta la vita attiva dell’Insulina. L’Humulin R è stata appositamente scelta per questo scopo, dal momento che con la sua emivita permetterà all’utilizzatore di sfruttare le “finestre” sia intra che post-allenamento. L’Humulin R offre anche un picco di Insulina meno pronunciato, che risulta più facile da gestire per una buona parte degli utilizzatori rispetto ad una versione di Insulina ad azione più rapida, come ad esempio l’Humalog che, però, viene in alcuni casi sostituita alla scelta classica.

Per via del tempo di esposizione all’Insulina limitato con la pratica di questo protocollo, la sensibilità all’Insulina è solo moderatamente influenzata in modo diretto quando si utilizza il programma per circa 5-6 volte alla settimana. Per gli individui che scelgono di utilizzare il presente protocollo per 3-4 volte alla settimana, le alterazioni dirette sulla sensibilità all’Insulina non risulta essere un problema. Per coloro che eseguono il protocollo per 5-6 volte a settimana, possono intervenire in due modi per assicurare una pienamente ottimale sensibilità all’insulina:

  1. L’utilizzatore può fare 2 settimane “off”  ogni 4 settimane “on”.
  2. L’individuo può aggiungere Metformina nel suo programma di 3-4 volte a settimana ad un dosaggio di 750mg-1g/die.

Per gli utilizzatori che si apprestano all’uso di questo protocollo per la prima volta, mentre il rapporto macros / Insulina di cui sopra è sufficiente, l’autore consiglia sempre di iniziare con un dosaggio ridotto e aumentarlo poco a poco fino al raggiungimento del pieno dosaggio. Per uno novizio, un dosaggio di 6-8UI è ideale. Questo può essere seguito da una seconda iniezione da 8-10UI, per poi passare ad una terza iniezione  di 10-12UI prima di arrivare al dosaggio massimo di 15UI.

Il protocollo in questione non contempla il solo uso di “shake e insulina” ma anche di GH (nel pre-workout a distanza dall’Insulina) e del IGF-1lr3 (nel post workout).

Il protocollo inizia con un’assunzione di GH, circa 30 minuti prima del workout per far si che i livelli plasmatici siano ragionevolmente alti, prima di aggiungere la dose di Insulina. L’idea alla base di questo, è assicurarsi che il GH passi attraverso il fegato mentre si ha una notevole quantità di Insulina in circolo. Questo è il modo in cui produciamo grandi picchi di IGF-1. Dopo l’allenamento, si somministra l’IGF-1LR3.

Il protocollo esemplificativo è il seguente:

  • 30 minuti pre-workout: 6-10UI di GH subq
  • 15 minuti pre-workout: 6-16UI di Novalog subq
  • 10 minuti pre-workout: assumere lo shake #1
  • Dopo ogni set eseguito: sorseggiare lo shake #2, e terminarlo entro la fine dell’allenamento.
  • Andare a casa
  • Somministrare la dose di 100mcg di IGF-1lr3 (per i suoi effetti sulla sensibilità all’Insulina
  • Assumere lo shake #3

Formulazione degli shake:

  • Shake 1: 10-20g di EAA (Amino Acidi Essenziali) o PeptoPro, 40-60g Vitargo, 5g Creatina Monoidrata Micronizata, 200mg di Caffeina (migliora la resintesi di glicogeno); anche in questo caso la dose di carboidrati per ogni UI si aggira in media sui 7-10g.
  • Shake 2: 10-20g EAA o PeptoPro, 50-100g Vitargo, 5g di Carnitina Monoidrata Micronizata.
  • Shake 3: 2 tazze di albume pastorizzato, 1 tazza di avena istantanea, 1 banana o 1 tazza di mirtilli, Splenda o Stevia.  

La somministrazione di Insulina pre-workout trova la sua motivazione d’essere nel fatto che durante l’allenamento con i pesi si viene a creare uno stress meccanico che a sua volta crea una sovra regolazione dello stimolo anabolico. Più comunemente, questo stato iper-anabolizzante viene indicato come “finestra anabolica”; un determinato periodo di tempo che dura dall’inizio dell’allenamento fino a poche ore dopo. Un modo in cui il corpo reagisce all’allenamento con i pesi è attraverso un aumento della sensibilità all’Insulina. Questo accade quando i recettori per l’Insulina, che risiedono sulla superficie della cellula, rispondono al segnale dell’Insulina in modo più efficiente, cosa che ci permette un migliore assorbimento dei nutrienti all’interno della cellula. Oltre a ciò, avviene un aumento della proliferazione dei GLUT-4 sulla superficie cellulare in maniera insulino-indipendente, caratteristica che richiede una minore quantità di Insulina per avere i massimi effetti nell’uptake cellulare.

Infatti, l’allenamento promuove anche il recupero e la crescita a livello intracellulare aumentando la sintesi proteica, la glicogeno sintasi, dei GLUT4 e  l’espressione del trasportatore degli aminoacidi, e diminuendo i livelli di Miostatina. In combinazione con un aumento della sensibilità all’Insulina, queste cose non solo si traducono in una crescita accelerata, ma forniscono un effetto di ri-partizionamento dei nutrienti, in cui il cibo che assumiamo e i macronutrienti ivi contenuti vengono indirizzati maggiormente verso il miocita (cellule muscolari), piuttosto che immagazzinati come grasso.

L’Insulina è il complemento perfetto per questa “finestra anabolica” durante l’allenamento, in quanto non solo i nutrienti vengono trasportati alle cellule muscolari, permettendo così al corpo di approfittare di questo stato anabolizzante intensificato, ma l’Insulina agisce anche per molti dei processi di costruzione muscolare, fornendo uno stimolo ipertrofico raddoppiato nel momento in cui il corpo è più sensibile alla risposta del segnale dell’Insulina.

Come anti-catabolico, e lo abbiamo anche visto nella review presente nella terza parte di questa serie di articoli, l’Insulina è decisamente efficace, riducendo sensibilmente la degradazione del tessuto muscolare che si somma attivamente con la ripartizione delle proteine muscolari, e il tempo di recupero risulta ridotto. Questo ha un duplice effetto:

  1. alterazione in positivo del rapporto catabolismo:anabolismo e maggiore supercompensazione (crescita muscolare);
  2. il recupero più rapido si traduce in un aumento della possibile frequenza di allenamento, permettendo ai muscoli di essere stimolati più volte entro un determinato periodo di tempo e, in definitiva, di crescere più rapidamente;
  3. infine, le concentrazioni di Insulina sovrafisiologiche aumentano in modo significativo il volume ematico all’interno nel tessuto muscolare, aggiungendo un pump muscolare generale che di per se stimola la crescita.

Tuttavia, affinché il corpo possa mettere a frutto tutto questo, sono necessari lo stimolo allenante adeguato e i nutrienti giusti che devono essere presenti al momento giusto. A questo punto entra in gioco la nutrizione intra-allenamento presentata in precedenza.

Nonostante questo protocollo abbia rappresentato la migliore applicazione dell’uso di Insulina nel Bodybuilding, esso presenta delle lacune oltre che dei problemi tecnici che riducono la pienezza del potenziale e il margine di “sicurezza”.

Alcuni atleti hanno sperimentato una maggiore tendenza all’ipoglicemia durante i loro workout con protocolli di Insulina pre workout. Questo imprevisto è limitante oltre che decisamente pericoloso, specie durante un workout. E’ ovvio che il controllo della glicemia e il rispetto dei punti base del protocollo riducono le possibilità del verificarsi di casi ipoglicemici. Ma il rischio è comunque maggiore rispetto ad una condizione di trattamento base (assunzione classica ai pasti).

Inoltre, tiene poco in considerazione le reale farmacocinetica dei PEDs utilizzati riducendo le piene ed ottimali interazioni ed effetti additivi.

GH/Insulin Protocol – pre e post-workout:

In risposta alle lacune del protocollo di Arnold che abbiamo appena visto, ho realizzato una versione perfezionata denominata “GH/Insulin Protocol”.

Tale perfezionamento prende in considerazione in modo preciso sia la farmacocinetica che la farmacodinamica incrociata dei componenti Insulina e GH.

Ora, sappiamo che la curva di rilascio del hGH somministrato per via sottocutanea raggiunge un picco iniziale dopo 30 minuti post iniezione per poi attestarsi a 2-3h e subire un calo significativo dopo 4h dalla somministrazione. Lo strascico di IGF-1 perdura per circa 24h sopra il basale.

Sappiamo inoltre che l’Insulina aumenta la sensibilità epatica del GH con risposta massiva nella sintesi e rilascio di IGF-1riduzione del IGFBP-1 e IGFBP-2 con conseguente aumento della frazione libera e bioattiva di IGF-1;3) l’aumento della sensibilità del GH a livello epatico porta anche ad una riduzione della IGF-1/IGFBP-3 ratio con ulteriore incremento della frazione libera e bioattiva di IGF-1. 

Interazioni biologiche a livello ipofisario ed epatico tra Insulina, Ormone della Crescita (GH), Fattore di Crescita Insulino-Simile-I (IGF-I) e Proteine Leganti il Fattore di Crescita Insulino-Simile (IGFBPs). Le frecce aperte indicano la stimolazione e le linee nere sottili l’inibizione. Livelli elevati di Insulina (a destra) possono aumentare indirettamente la biodisponibilità di IGF-I (cerchi pieni) sopprimendo la produzione di IGFBP-1 e, in misura minore, di IGFBP-2 (simboli ombreggiati). A sua volta, l’aumento della biodisponibilità di IGF-I può aumentare l’effetto di feedback negativo sul GH (quadrato aperto), portando a una riduzione della secrezione di GH e a una minore produzione epatica di IGF-I e IGFBP-3. Tuttavia, livelli elevati di Insulina possono anche aumentare il numero e l’attività dei recettori epatici del GH (barra aperta), riflessi da un aumento dei livelli di Proteina Legante l’Ormone della Crescita (GHBP) circolante. Questo effetto può portare a un aumento della produzione epatica di IGF-I e IGFBP-3 regolata dal GH, con un aumento maggiore dei livelli di IGF-I circolante rispetto a quelli di IGFBP-3. Pertanto, insieme a fattori genetici, ormonali e ambientali, l’entità relativa di questi due effetti opposti dell’Insulina sulla produzione di IGF-I potrebbe determinare i livelli di IGF-I circolante. Nel tempo, un’eccessiva biodisponibilità di IGF-I potrebbe aumentare il rischio di cancro del colon-retto, favorendo la sopravvivenza di cellule trasformate e mutate che normalmente andrebbero incontro ad apoptosi.

Quindi, dal momento che l’obbiettivo è quello di creare un ambiente non fisiologicamente riproducibile senza alterazioni iatrogene al fine di ottenere la massima risposta anabolica dal protocollo, il primo punto di congiunzione, o meglio la chiave di volta del protocollo, deve essere l’incrocio del picco di hGH con quello dell’Insulina. Per fare ciò le modalità di somministrazione dovrebbero contemplare primariamente l’iniezione di hGH pre-workout e quella di Insulina (preferibilmente Humalog per via del picco raggiunto entro 15 minuti dalla somministrazione) nel post-workout. Un vantaggio aggiuntivo di questa modifica è la riduzione del rischio ipoglicemico durante la sessione di allenamento.

E no, il vantaggio dello shake intra-workout non viene perso dal momento che la ripartizione calorica è di per se ottimale per via di meccanismi insulino-indipendenti dati dall’attività contro-resistenza (vedi aumento dei GLUT-4 sulla superficie cellulare in seguito all’attività muscolare). Si veda anche l’assorbimento dilazionato dei composti facenti parte della soluzione ingerita e costituente lo shake intra-workout.

I punti chiave del protocollo sono i seguenti:

  • somministrazione di hGH pre-workout [UI utilizzate dalle 4 alle 8, in questo ultimo caso divise in una dose da 4UI pre workout e due da 2UI appena sveglio e prima di dormire, a secondo della modalità d’uso del hGH; se somministrato giornalmente o a giorni alterni. Vedi a tal proposito l’articolo dedicato alla somministrazione di hGH a giorni alterni];
  • 1h pre-workout possibilità di assumere tra i 25 ed i 50mg di Sildenafil seguiti a 30 minuti dall’inizio del workout dall’assunzione di 8g di Citrullina Malato;
  • consumare uno shake intra-workout contenente di base 0,5-1g di carboidrati ad alto peso molecolare, 0,25g di proteine idrolizzate e 5g di Creatina Monoidrato;
  • somministrazione dell’Insulina (Humalog) post-workout [le UI vanno calibrate in base ai CHO consumati nel pasto post-workout; in linea di massima 1UI ogni 10Kg di peso]. L’Humalog può essere sostituita con l’Humulin-R se per la risposta del soggetto in quanto a tolleranza è migliore.
Schema esemplificativo dell’azione incrociata tra Insulina e GH a livello epatico e sue consequenziali principali aree di influenza ricercate.

Esiste una variante del suddetto protocollo la quale contempla l’uso di due tipi di Insulina: una base (Lantus) e una post-workout (Humalog):

  • calcolare la dose totale di Insulina giornaliera con la formula 1UI ogni 10Kg di peso;
  • dividere il totale della dose a metà tra Insulina Glargine (Lantus) e Insulina lispro (Humalog) o Humulin-R;
  • somministrazione di Insulina glargina (Lantus) dividendo la dose giornaliera in 2: la prima, pari al 65% della dose totale, al mattino in concomitanza con il primo pasto e la seconda, pari al 35% della dose totale, 12h dopo la prima somministrazione;
  • somministrazione di hGH pre-workout [UI utilizzate dalle 4 alle 8 a secondo della modalità d’uso del hGH];
  • somministrare la dose di Insulina lispro o Humulin-R nel post-workout.

L’uso di una base di Insulina rappresentata dalla Insulina glargina ha il potenziale di aumentare ulteriormente l’espressione del IGF-1 e, di conseguenza, la risultante anabolizzante del protocollo. Ma, ovviamente, i rischi di ipoglicemia con questa modifica protocollare sono maggiori.

Grafico esemplificativo delle curve ematiche di Insulina, hGH e IGF-1 nel protocollo con Insulina Glargine di base.

Il monitoraggio regolare della glicemia e il rispetto dei punti base del protocollo evitano con un buon margine il verificarsi di casi ipoglicemici. Quindi, il glucometro, che sia classico o con sensore, è essenziale in questi casi.

Repetita iuvant:  QUESTO PROTOCOLLO COME I PRECEDENTEMENTE PRESENTATI, E L’USO DI INSULINA, SONO APPANNAGGIO DI ATLETI AVANZATI E MONITORATI DA PERSONALE QUALIFICATO! NULLA DI CIO’ CHE E’ STATO DESCRITTO DEVE ESSERE PRESO COME UNA PRESCRIZIONE MEDICA O UN CONSIGLIO!

Conclusioni “dopo un lungo viaggio”:

Siamo ora giunti alla conclusione di questa serie di articoli dedicati all’Insulina e al suo centesimo anniversario.

Durante questo lungo percorso abbiamo imparato a conoscere meglio questo affascinante e mal compreso peptide. Abbiamo visto come è stato scoperto, abbiamo compreso l’enorme passo avanti nella medicina e nella tutela della vita umana che la sua scoperta ha rappresentato, abbiamo compreso come essa sia fisiologicamente regolata e quali sono le sue reali azioni a livello sistemico ed abbiamo imparato a separare i luoghi comuni che vi aleggiano intorno dai fatti.

Con la terza parte molti sono rimasti delusi nel constatare che in fisiologia l’Insulina abbia un effetto prettamente anticatabolico, effetto preminente che mantiene anche se somministrata esogenamente entro i range fisiologici [<1.200ng/dl]. Altresì gli umori sono migliorati quando siamo venuti a conoscenza del fatto che non solo il dosaggio fa la differenza tra preminenza anticatabolica e anabolica ma anche la sensibilità.

Con la recente constatazione che il risultato dell’equazione “Insulina/anabolismo” cambi drasticamente in positivo se vi si aggiunge la variabile del hGH, abbiamo imparato che l’unico uso minimamente sensato dell’Insulina per il miglioramento della massa muscolo-scheletrica è in associazione con il peptide ipofisario con le ultime due modalità esposte.

Ci tengo però a precisare che l’uso dell’Insulina “off-label” dovrebbe rappresentare la componente più marginale nella carriera di un culturista. Vale a dire che se ne può benissimo fare a meno, in specie quando si è semplici amatori o agonisti di piccoli o medi circuiti competitivi. Non complicatevi la vita.

Fate tesoro delle nozioni che vi ho esposto affinché il confine della conoscenza si espanda e prevalga su quello dell’ignoranza.

Fine…

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Un secolo di Insulina: Storia, sviluppi e peculiarità di un peptide incompreso[3° parte].

Per accedere alla prima e alla seconda parte clicca qui e qui.

Il ruolo dell’Insulina nella regolazione della sintesi e della degradazione delle proteine del muscolo-scheletrico umano:

Nell’uomo, le proteine costituiscono circa il 15% del peso corporeo [1]. Sono il principale macronutriente che compone il muscolo-scheletrico, che a sua volta contiene circa il 30-45% delle proteine totali del corpo e contribuisce al 20-35% del turnover proteico dell’intero organismo. È stato dimostrato che sia gli aminoacidi (AA) che l’Insulina svolgono un ruolo cruciale nella regolazione delle variazioni diurne del turnover proteico del muscolo scheletrico [2] e che gli squilibri tra i tassi di sintesi proteica muscolare (MPS) e di degradazione delle proteine muscolari (MPB) hanno importanti conseguenze sulle dimensioni, sulla qualità e sulla funzione del muscolo [3]. La “sarcopenia” descrive la perdita di massa e forza muscolare scheletrica che si verifica con l’avanzare dell’età [4]. Il processo di invecchiamento stesso è caratterizzato dall’incipiente sviluppo della sarcopenia, in cui è stato segnalato un costante declino della massa magra (e della funzione associata) di circa l’1% all’anno oltre i 60 anni di età [5]. A causa della fragilità associata, la sarcopenia porta a una diminuzione della qualità della vita e della salute, caratterizzata da scarsa mobilità, sedentarietà, aumento del rischio di cadute e scarso recupero dalle malattie [6, 7].

Turnover Proteico schematico e diversi destini metabolici degli aminoacidi nel muscolo-scheletrico.

I dati provenienti da studi epidemiologici e sperimentali hanno riportato che il diabete di tipo II è correlato a una scarsa forza e funzione muscolare, con un tasso accelerato di declino della qualità e della forza muscolare negli individui anziani fino al 30% [8]. Alla luce della crescente prevalenza del diabete e delle sequele metaboliche della sarcopenia legata all’età, è aumentato l’interesse per i meccanismi con cui il diabete di tipo II esacerba il declino della massa muscolare legato all’età. Inoltre, poiché il muscolo scheletrico è un sito importante per lo smaltimento del glucosio, la riduzione quantitativa del volume del muscolo appendicolare potrebbe potenzialmente influire negativamente sullo smaltimento e sul metabolismo del glucosio [9]. Una maggiore comprensione dei fattori endocrini che regolano la massa muscolare è quindi importante per il controllo glicemico e per contrastare la sarcopenia.

Molti pazienti con diabete di tipo II necessitano di Insulina per raggiungere gli obiettivi ottimali di glucosio, poiché la capacità di produrre Insulina endogena da parte delle cellule beta pancreatiche diminuisce progressivamente [10]. Tuttavia, la terapia insulinica è associata a un aumento di peso [11, 12], soprattutto di massa grassa [13], anche se non correlate all’ormone in se come abbiamo visto nella seconda parte, che aumenta l’insulino-resistenza e rende necessario l’uso di dosi più elevate di Insulina a scapito di un ulteriore aumento di peso. L’esatto ruolo dell’Insulina nel metabolismo del muscolo scheletrico umano, tuttavia, continua a far discutere. Sebbene gli studi sugli animali abbiano riportato che l’Insulina promuove la MPS, questi studi sono stati condotti principalmente su animali in crescita [14, 15]. Il ruolo dell’Insulina nel muscolo scheletrico umano adulto è più complesso e soggetto all’interazione tra altri fattori come la disponibilità di AA, il flusso sanguigno muscolare e il reclutamento microvascolare [16, 17]. Ciò ha portato a diversi studi che riportano conclusioni opposte per quanto riguarda la relazione tra Insulina e turnover proteico del muscolo scheletrico umano [16-22]. Andiamo quindi a tentare di chiarire il ruolo dell’Insulina nella regolazione del metabolismo muscolare nell’uomo.

Vie di segnalazione insulinica del muscolo scheletrico. Il muscolo scheletrico sano è in grado di alternare l’uso dei carboidrati nei periodi di abbondanza (aumento dell’Insulina) e dei lipidi nei periodi di scarsità calorica (diminuzione dell’Insulina). L’utilizzo di substrati carboidratici e lipidici può essere potenziato anche durante i periodi di elevata richiesta metabolica dell’esercizio fisico. IR 5 recettore dell’Insulina; IRS 5 substrato del recettore dell’Insulina; PI3K 5 fosfatidilinositolo-3-chinasi; PDK 5 proteina chinasi fosfoinositide-dipendente; aPKC 5 proteina chinasi C atipica; PIP3 5 fosfatidilinositolo 3,4,5-trifosfato; Akt 5 proteina chinasi B; AS160 5 substrato 160 di Akt; GLUT4 5 trasportatore di glucosio insulino-sensibile; IMTG 5 trigliceridi intramiocellulari; LCFA 5 acidi grassi a catena lunga; AMPK 5 proteina chinasi attivata dall’AMP.

Per la realizzazione di una interessante review sistematica e meta-analisi riguardante il ruolo dell’Insulina sulla MPS e MPB sono stati cercati studi in lingua inglese pubblicati tra il 1946 e il novembre 2013. Sono stati selezionati gli articoli sottoposti a revisione paritaria che indagavano il ruolo dell’Insulina sulle MPS e/o sulla MPB. Per la review sistematica sono stati selezionati tutti gli studi sperimentali che riportavano cambiamenti nel metabolismo delle proteine muscolari nell’uomo in risposta a interventi con Insulina, indipendentemente dal metodo di valutazione. Sia il metodo a due pool (compartimenti) che quello a tre pool sono stati utilizzati per riportare il metabolismo proteico muscolare, ed entrambi forniscono cambiamenti qualitativamente comparabili nel metabolismo proteico dal sangue e dall’arricchimento intracellulare di fenilalanina [21]. Nel modello a due pool (arteria e vena), la fenilalanina entra ed esce dall’arto rispettivamente attraverso l’arteria e la vena. La velocità di scomparsa della fenilalanina dall’arteria è utilizzata per stimare l’MPS e deriva dalle misurazioni della velocità di MPB e del bilancio netto (NB); MPB è determinato dalla velocità di comparsa della fenilalanina in vena (cioè la diluizione dell’arricchimento del tracciante attraverso l’arto), mentre NB è semplicemente la differenza di concentrazione della fenilalanina attraverso l’arto. Nel modello a tre bacini (arteria, vena e muscolo), la fenilalanina entra ed esce dall’arto come sopra. Il flusso unidirezionale di fenilalanina libera dall’arteria al compartimento intramuscolare è determinato dalla velocità di trasporto verso l’interno. La velocità di comparsa intracellulare della fenilalanina definisce la velocità di rilascio dal MPB. Poiché la fenilalanina non viene ossidata dal muscolo scheletrico, il tasso di utilizzo intracellulare corrisponde al tasso di utilizzo per la MPS [22].

Negli studi esaminati, il modello a due pool è stato il metodo analitico più comunemente utilizzato e la fenilalanina è stata il tracciante AA più comunemente usato. Pertanto, per consentire un’analisi quantitativa comparabile degli studi eleggibili per la review sistematica e per evitare un’eterogeneità significativa, la meta-analisi ha incluso solo gli studi che hanno utilizzato il modello a due pool per analizzare i dati di fenilalanina, rispetto ad altri metodi analitici o ad altri traccianti di AA (ad esempio, la leucina). I dati a tre pool sono stati inclusi nella review sistematica. A causa di un’ampia sovrapposizione tra gli studi che riportavano dati a due e tre pool (n = 10) e del numero significativamente inferiore di studi che riportavano esclusivamente dati a tre pool (n = 5), non è stata eseguita una meta-analisi dei dati a tre pool.

Sono stati esaminati tutti gli studi che rispondevano ai criteri di inclusione. L’esito primario era la variazione di MPS e/o MPB in risposta all’intervento insulinico. I dati pubblicati sono stati estratti dagli studi e sono state calcolate le medie. A causa dei metodi di misurazione simili tra gli studi inclusi, sono stati utilizzati modelli a effetti casuali per calcolare le differenze medie ponderate (WMD), gli CI al 95% e i valori di p corrispondenti. L’eterogeneità tra gli studi è stata valutata utilizzando la statistica I 2, che descrive la percentuale di variazione totale tra gli studi che è il risultato dell’eterogeneità piuttosto che del caso [23]. Poiché gli AA sono il substrato principale per la sintesi proteica, sono state effettuate analisi di sottogruppo in base ai diversi livelli di apporto di AA al muscolo e quindi alla quantità disponibile (aumentata, invariata o diminuita) per il metabolismo proteico. Un’altra analisi di sottogruppo è stata eseguita con studi che coinvolgevano popolazioni con diabete. In questi studi, l’apporto di AA non è cambiato. È stata condotta un’analisi di meta-regressione per verificare le differenze nelle stime in pool tra i sottogruppi e per verificare se le stime in pool differissero in base ad altre covarianti (ad esempio, i livelli di concentrazione di Insulina raggiunti, l’età o la massa corporea magra).

Il bias di pubblicazione è stato valutato esaminando un funnel plot in funzione della dimensione dell’effetto. I test statistici per le meta-analisi sono stati eseguiti utilizzando il pacchetto statistico STATA 13.0 (StataCorp, College Station, TX, USA).

Dopo la rimozione dei duplicati, sono stati recuperati 646 articoli dalla ricerca e dalle liste di riferimento degli articoli selezionati (Fig. seguente). Lo screening del titolo e dell’abstract ha portato all’esclusione di 455 articoli a causa dell’irrilevanza (ad esempio, studi in vitro, studi sul metabolismo delle proteine epatiche) e di altri 87 articoli perché gli studi erano stati condotti su muscolo scheletrico animale. In totale sono stati identificati 104 articoli potenzialmente rilevanti, che sono stati valutati in modo più approfondito. Di questi, altri 60 articoli sono stati esclusi. I principali motivi di esclusione sono stati: (1) gli studi valutavano il ruolo degli interventi nutrizionali e non dell’Insulina in sé; e (2) gli articoli erano revisioni piuttosto che studi di ricerca. Un totale di 44 articoli che comprendevano 75 studi soddisfaceva i criteri per la review sistematica. Di questi 44 articoli, 13 (contenenti 25 studi) sono stati inclusi nella meta-analisi, in quanto rappresentavano il gruppo più numeroso che conteneva dati quantitativamente comparabili. Tutti i 25 studi hanno utilizzato la fenilalanina come tracciante AA, hanno riportato la MPS/MPB in unità di nmol (100ml leg vol.)-1 min-1 e hanno utilizzato l’approccio a due pool (equilibrio arterovenoso) per stimare le variabili di esito.

Diagramma di flusso che rappresenta il processo di reperimento degli articoli e delinea gli articoli che hanno soddisfatto i criteri per la revisione sistematica e la meta-analisi. Solo gli studi che utilizzavano il modello a due pool e i traccianti di fenilalanina sono stati inclusi nella meta-analisi.
  • MPS e Insulina

Per l’inclusione nella meta-analisi sono stati identificati 13 articoli [16, 19-21, 24-32], contenenti 25 studi sperimentali che hanno utilizzato diverse concentrazioni di insulina (Tabella 1); tutti hanno analizzato l’effetto dell’insulina sia sulla MPS che sulla MPB (Tabella 1). In totale sono stati inclusi 173 individui in questi studi. Un totale di 13 studi ha coinvolto giovani adulti e tre di questi 13 studi hanno coinvolto individui con diabete. Otto studi hanno coinvolto persone anziane e sane, mentre per quattro studi non erano disponibili dati sull’età. L’età media dei partecipanti variava da 18 a 74 anni. La maggior parte degli studi (20 studi) ha utilizzato l’infusione locale di insulina intra-arteriosa per limitare lo sviluppo di ipoglicemia sistemica e un’infusione obbligatoria di glucosio, anche per limitare l’ipoaminoacidemia [33]. Questo aspetto è di fondamentale importanza, soprattutto quando si utilizzano concentrazioni di insulina sovrafisiologiche. Le concentrazioni sistemiche di insulina variavano tra 62,5 e 861,2 pmol/l. L’apporto di AA (concentrazione di AA nell’arteria × flusso sanguigno arterioso) è stato mantenuto in 14 studi e aumentato in otto studi. Tuttavia, come conseguenza diretta della somministrazione sistemica di insulina (vedi discussione sotto), gli AA circolanti sono diminuiti in tre studi.

Caratteristiche degli studi inclusi nella meta-analisi, ordinati per modalità di somministrazione dell’insulina e di erogazione degli AA. I valori sono medie ± SEM, se non diversamente specificato.
aI numeri accanto al nome dell’autore distinguono studi diversi dello stesso autore; le lettere indicano interventi o caratteristiche dei partecipanti diversi all’interno di uno stesso studio.
bRispetto al basale
cPartecipanti con diabete

I dati della meta-analisi sono stati raggruppati da 13 studi (25 studi o confronti) che hanno coinvolto 173 individui. La WMD per la MPS era 3,90 (95% CI -0,74, 8,55; p = 0,71). L’analisi degli studi basati sulla somministrazione di AA ha rivelato un aumento della MPS (WMD 13,44 [95% CI 4,07, 22,81], p < 0,01) negli studi in cui la somministrazione di AA era aumentata (otto studi, 63 individui). Tuttavia, la MPS non è cambiata significativamente quando la somministrazione di AA è stata ridotta (tre studi; 22 partecipanti; WMD 1,57 [95% CI -3,97, 7,12], p = 0,58) o mantenuta al basale (11 studi; 73 partecipanti; WMD 2,00 [95% CI -5,28, 9,28], p = 0,59). Gli studi che hanno coinvolto individui con diabete (tre studi, 15 individui) hanno mostrato riduzioni significative della MPS in risposta all’Insulina, anche se l’apporto di AA è stato mantenuto (WMD -6,67 [95% CI -12,69, -0,66], p < 0,05).

Forest plot della meta-analisi a effetti casuali della WMD (95% CI) sull’effetto dell’insulina sulla MPS. Nel complesso non è stato osservato un aumento significativo della MPS (p = 0,710). Quando si è stratificato per l’apporto di AA, è stato osservato un aumento della MPS quando l’AA è stato aumentato (p < 0,01), ma non è stata osservata alcuna differenza quando l’apporto di AA è stato mantenuto (p = 0,59) o ridotto (p = 0,58). Nei soggetti con insulino-resistenza o diabete (IR), la MPS era significativamente ridotta (p < 0,05) nonostante il mantenimento dell’apporto di AA. I numeri accanto al nome dell’autore differenziano i diversi studi dello stesso autore; le lettere indicano interventi diversi o caratteristiche dei partecipanti all’interno di uno stesso studio.

All’analisi di meta-regressione, la dimensione della stima (WMD) era significativamente diversa tra i sottogruppi basati sulla disponibilità di AA (p = 0,001).

L’I 2 per l’effetto complessivo dell’Insulina sulla MPS era del 49% (p = 0,003). Questa significativa eterogeneità moderata sembrava essere dovuta principalmente all’eterogeneità all’interno del sottogruppo con aumento degli AA (I 2 59%; p = 0,018). Gli altri sottogruppi hanno mostrato valori di p non significativi per l’eterogeneità, suggerendo una maggiore coerenza tra questi studi rispetto ai dati complessivi della MPS (sottogruppi: consegna AA mantenuta: I 2 21%; p = 0,241; diminuzione del rilascio di AA: I 2 0%; p = 0,811; individui con diabete: I 2 0%; p = 0,605).

  • MPB e Insulina

I dati sono stati raggruppati dagli stessi 25 studi come per la MPS. La WMD per la MPB era di -15,46 (95% CI -19,74, -11,18; p < 0,0001; Fig. 3). La disponibilità di AA non ha avuto un impatto significativo sulla dimensione stimata della MPB (p = 0,754). L’I 2 per l’effetto complessivo dell’Insulina sulla MPB era del 13% (p = 0,282), indicando un’eterogeneità non significativa (Fig. 3).

Forest plot della meta-analisi a effetti casuali della WMD (95% CI) sull’effetto dell’Insulina sulla MPB. Nel complesso è stata osservata una riduzione significativa della MPB (p < 0,0001). I numeri accanto al nome dell’autore differenziano i diversi studi dello stesso autore; le lettere indicano interventi o caratteristiche dei partecipanti diversi all’interno di uno stesso studio.
  • Insulina e bilancio netto delle proteine [NB]

In un’ulteriore analisi in pool di tutti i 25 studi, è stato riscontrato che l’Insulina aumenta significativamente l’assorbimento di proteine NB (WMD 20,09 [95% CI 15,93, 24,26], p < 0,0001).

Forest plot della meta-analisi a effetti casuali della WMD (95% CI) sull’effetto dell’Insulina sulla cinetica delle proteine NB. L’insulina ha avuto un forte effetto positivo sull’assorbimento di proteine NB nel complesso (p < 0,0001). Gli studi sono ordinati cronologicamente. I numeri accanto al nome dell’autore differenziano i diversi studi dello stesso autore; le lettere indicano diversi interventi o caratteristiche dei partecipanti all’interno di uno stesso studio.
  • Analisi di meta-regressione di altre variabili


È stata condotta un’analisi di meta-regressione per verificare se altre variabili confondenti di interesse avessero un effetto sulla WMD (ad esempio, la concentrazione di insulina infusa, l’età e la massa corporea magra, se disponibili). Le differenze nelle concentrazioni di Insulina infusa non hanno avuto alcun effetto su MPS (p = 0,955), MPB (p = 0,713) o NB (p = 0,621). Non vi è stato alcun effetto nemmeno per le differenze di età (p = 0,480, p = 0,159 e p = 0,610, rispettivamente) o per le variazioni della massa corporea magra (p = 0,433, p = 0,936 e p = 0,617, rispettivamente).

  • Bias di pubblicazione e altri dati


I diagrammi a imbuto dell’effetto dell’insulina su MPS e MPB rispetto a SE non hanno mostrato alcun bias di pubblicazione (vedi materiale supplementare elettronico [ESM]).
Tra gli articoli esaminati, 15 studi hanno utilizzato dati a tre pool [21, 25, 28, 30-35]. I dati a due pool di dieci di questi studi sono stati inclusi nella meta-analisi, che nel complesso ha riportato risultati simili con visualizzazioni quantitativamente diverse. Tutti e cinque gli studi che hanno riportato esclusivamente dati a tre pool hanno dimostrato che l’Insulina ha migliorato l’assorbimento di proteine NB [25, 33-35]. L’aumento dell’NB in questi studi è stato determinato principalmente da una riduzione della MPB [34] o da un aumento della MPS [25, 33-35]. Nessuno di questi studi prevedeva una riduzione della disponibilità di AA. Due degli studi hanno riportato un aumento della MPS in uno stato iperinsulinemico indotto sperimentalmente in soggetti apparentemente insulino-resistenti con gravi ustioni trattati in un’unità di alta dipendenza [33, 35].

Caratteristiche degli studi che riportano dati su tre pool. I valori sono medie ± SEM, se non diversamente specificato.
aI numeri accanto al nome dell’autore distinguono studi diversi dello stesso autore; le lettere indicano interventi o caratteristiche dei partecipanti diversi all’interno di uno stesso studio.
bRispetto al basale.
  • Discussioni conclusive

L’infusione sistemica di Insulina porta a ipoglicemia e a una ridotta disponibilità di AA (ipoaminoacidemia) per la sintesi proteica. Per ovviare a queste conseguenze, glucosio e AA vengono co-infusi per mantenere la glicemia target e la disponibilità di AA. L’infusione locale di Insulina intra-arteriosa sembra limitare l’effetto dell’ipoglicemia sistemica e dell’ipoaminoacidemia, evitando così la necessità di una co-infusione obbligatoria di glucosio (o AA) [33].

La meta-analisi di questi 25 studi non ha mostrato alcun effetto significativo dell’Insulina sulla MPS. L’analisi dei sottogruppi, tuttavia, ha rivelato che negli individui sani l’effetto dell’Insulina sulla MPS diventa significativo solo quando viene aumentata la somministrazione di AA al muscolo scheletrico. Questi risultati sono stati replicati da altri ricercatori in studi in cui la coinfusione di AA e Insulina ha aumentato con successo l’apporto di AA al muscolo [30, 31, 36-42]. In uno studio di Fujita et al, l’esercizio fisico per 45 minuti ha aumentato con successo l’apporto di AA e la MPS rispetto ai controlli non allenati, sebbene l’esercizio fisico di per sé abbia effetti anabolici acuti sulla MPS muscolare [21]. In alcuni studi, tuttavia, l’aumento dell’apporto di AA non ha prodotto un aumento di MPS indotto dall’Insulina [16, 43]. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che l’aumento dell’apporto di AA era minimo e ottenuto principalmente attraverso l’aumento del flusso sanguigno, piuttosto che attraverso un aumento della concentrazione di AA. Gli anziani mostrano una resistenza all’effetto anabolico dell’Insulina rispetto alle loro controparti più giovani, probabilmente attraverso meccanismi legati alla disfunzione endoteliale, alla ridotta perfusione tissutale e all’attenuazione della segnalazione anabolica, piuttosto che a una ridotta tolleranza al glucosio [30]. Tuttavia, in presenza di un maggiore apporto di AA, l’Insulina sembra conservare il suo effetto anabolico negli anziani sani. Questo sembra essere il caso sia che l’aumento dell’apporto di AA al muscolo sia ottenuto tramite concentrazioni fisiologiche [24, 38] o sovrafisiologiche [30] di Insulina, farmacologicamente con nitroprussiato di sodio [31] o tramite esercizio fisico [21].

L’aumento delle concentrazioni di Insulina nell’intervallo postprandiale non sembra influire sulla MPS. Uno studio precedente ha riportato che, con aumenti incrementali delle concentrazioni di AA, la MPS ha risposto positivamente a concentrazioni di Insulina di 139,0-194,5 pmol/l, aumentando del 22% rispetto al basale e del 72% quando sono state somministrate concentrazioni di AA più elevate [37]. D’altra parte, un altro studio ha riportato che, in presenza di concentrazioni fisse di AA, l’aumento della concentrazione di Insulina da 34,7 pmol/l a 500,0 pmol/l non ha prodotto ulteriori incrementi significativi della MPS [39]. L’Insulina non ha avuto alcun effetto sulla MPS quando l’apporto di AA è rimasto invariato rispetto al basale. Questi risultati sono supportati anche da altri studi [17, 20, 28-31, 34, 44]. In tutti gli studi sull’uomo sano in cui la disponibilità di AA è stata ridotta, la MPS si è ridotta o è rimasta invariata [18, 19, 37, 45, 46], anche in presenza di concentrazioni sovrafisiologiche di Insulina [18].

La meta-analisi dei 25 studi ha dimostrato che l’Insulina esercita la sua regolazione della massa muscolare magra principalmente attraverso un effetto anticatabolico nella riduzione della MPB. Questo è più evidente se si considerano i dati sulla NB, che hanno mostrato un effetto positivo sulla massa muscolare. Pertanto, le capacità proanaboliche dell’Insulina sono prevalentemente guidate dalla sua capacità di attenuare la MPB scheletrica, piuttosto che da un effetto positivo sulla MPS. Questo risultato è in accordo con le valutazioni di altri ricercatori [16, 29].

La riduzione della MPB indotta dall’Insulina sembra essere più potente quando gli AA sono scarsi. Questi risultati sono coerenti con altri studi che hanno riportato una riduzione della risposta all’Insulina [30, 32, 37, 39, 42, 44], ad eccezione di tre studi che non hanno osservato alcun cambiamento significativo nella MPB [45, 47, 48]. Ciò potrebbe essere dovuto alla resistenza anabolica all’Insulina in una popolazione di studio relativamente anziana e alla presenza di diabete mellito. È interessante notare che l’inibizione massima della MPB da parte dell’Insulina si verifica in risposta a incrementi molto modesti della concentrazione di Insulina (cioè a 104,2 pmol/l) [44].

È stato riferito che il diabete attenua l’effetto positivo dell’Insulina sulle MPB in presenza di una somministrazione prolungata di AA [17, 20, 49]. Tuttavia, in risposta a un trattamento intensivo a lungo termine con Insulina s.c., Halvatsiotis et al. non hanno riscontrato differenze nelle MPS mitocondriali, sarcoplasmatiche o miste rispetto ai controlli sani che non ricevevano Insulina [50]. Non è noto se l’aumento dell’assunzione di AA nei pazienti diabetici trattati con Insulina possa portare a un aumento della massa muscolare. Tuttavia, dato il ruolo facilitante dell’Insulina nel mantenimento della massa muscolare, in particolare in presenza di una maggiore disponibilità di AA, si può ipotizzare la necessità di consigliare ai pazienti con diabete in trattamento insulinico di aumentare l’assunzione di AA per sfruttare gli effetti positivi dell’Insulina sul metabolismo muscolare. Nei pazienti gravemente malati, dove ci si aspetta una significativa resistenza all’Insulina, sono stati osservati aumenti della MPS, ma solo quando sono state utilizzate concentrazioni sovrafisiologiche di Insulina [33, 51]. In uno studio condotto su individui affetti da obesità [40] e insufficienza cardiaca [42], è stato dimostrato che la MPB si riduce in risposta all’Insulina. Questa riduzione, tuttavia, è stata significativamente inferiore a quella osservata nei controlli sani. È evidente che sono necessari ulteriori studi per comprendere appieno il ruolo dell’insulino-resistenza nella regolazione di MPS e MPB nel diabete di tipo II.

Comunque, la review qui esposta presenta diverse limitazioni. I diversi metodi di stima del metabolismo proteico del muscolo scheletrico e la mancanza di dati primari disponibili hanno reso difficile eseguire una valutazione quantitativa completa mediante meta-analisi per tutti gli studi che soddisfacevano i criteri di inclusione della review sistematica. Riconosciamo inoltre che l’uso di più studi per ogni pubblicazione significa che il pooling degli studi non è del tutto indipendente. Inoltre, poiché si tratta di una meta-analisi di studi sperimentali, non è stato possibile effettuare una valutazione completa dei bias, come normalmente si fa nelle meta-analisi di studi controllati randomizzati [52] (ad esempio, generazione della sequenza e occultamento dell’allocazione per controllare i bias di selezione; cecità per controllare eventuali bias di performance, dati di esito incompleti, bias di segnalazione selettiva e altre fonti di bias), poiché nessuno degli studi ha utilizzato questi metodi per l’allocazione dei pazienti. Inoltre, poiché tutti gli studi erano di dimensioni simili, l’analisi del funnel plot potrebbe non essere completamente affidabile nell’informarci di eventuali bias di pubblicazione.

In sintesi, questa review sistematica e meta-analisi suggerisce che il ruolo principale dell’Insulina nell’anabolismo del muscolo scheletrico umano è di tipo facilitativo ed è influenzato dalla velocità di somministrazione degli AA. In situazioni in cui l’apporto di AA è invariato, sono necessarie concentrazioni sovrafisiologiche di Insulina per ottenere l’anabolismo del muscolo scheletrico. Tuttavia, il ruolo dell’Insulina nel ridurre la MPB è chiaramente evidente nella maggior parte degli studi. Questo effetto è attenuato nelle persone anziane e in quelle con resistenza all’Insulina. Questa resistenza è probabilmente legata a un’alterata segnalazione insulinica del metabolismo proteico muscolare e alla disfunzione endoteliale, piuttosto che all’intolleranza al glucosio. Sono necessarie ulteriori prove per tradurre questi risultati in strategie per massimizzare la massa muscolare nei pazienti con diabete insulino-trattato.

Effetto dell’Insulina esogena sull’aumenta del tasso di sintesi proteica muscolare:

L’Insulina è ben nota come ormone chiave responsabile dell’aumento dell’accumulo endogeno di carboidrati e grassi. Tuttavia, il suo ruolo nel metabolismo delle proteine è più controverso. Studi in vitro hanno dimostrato che l’Insulina stimola la sintesi proteica muscolare mediante l’attivazione diretta del meccanismo di traduzione attraverso la via PI3K→Akt→mTORC1 (53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63). L’Insulina può anche influenzare il metabolismo proteico in vivo grazie alle sue proprietà vasoattive. L’aumento postprandiale dell’Insulina circolante stimola la vasodilatazione endotelio-dipendente in virtù della sua azione sull’ossido nitrico sintasi endoteliale, con conseguente maggiore reclutamento capillare, aumento del volume microvascolare e flusso sanguigno nutritivo al tessuto muscolare scheletrico (64). Si potrebbe ipotizzare che la maggiore perfusione postprandiale aumenti l’esposizione del tessuto muscolare ai nutrienti e ai fattori di crescita e aumenti la sintesi proteica muscolare. Tuttavia, se l’Insulina abbia un effetto stimolante sulla sintesi proteica muscolare postprandiale nell’uomo è stato oggetto di un ampio dibattito come, tra l’altro, abbiamo appena visto (65, 66). Molti ritengono che le concentrazioni di Insulina in circolo siano semplicemente permissive, anziché modulatorie, per consentire un aumento della sintesi proteica muscolare in soggetti giovani e sani (66). In particolare, si ritiene che sia necessaria solo una piccola quantità di Insulina per “innescare” il sistema e che sia il successivo aumento della disponibilità di aminoacidi a guidare la risposta della sintesi proteica muscolare post-prandiale (67). Tuttavia, si ipotizza che gli anziani siano più resistenti all’effetto dell’Insulina sulla sintesi proteica muscolare, un difetto associato alla disfunzione endoteliale (68, 69, 70). Questa nuova review sistematica esamina la letteratura esistente sull’effetto proposto dell’aumento dei livelli di Insulina circolante sulla sintesi proteica muscolare in vivo nell’uomo e cerca di definire se tale effetto differisce tra giovani e anziani.

Attivazione della via del mammalian target of rapamycin (mTOR) nella sintesi proteica muscolare da parte di leucina e fattori anabolizzanti.
Insulina e IGF-1: fattore di crescita insulino-simile, PKB/Akt: protein chinasi B, AMPK: adenosina monofasfato protein chinasi, mTOR: mammalian target of rapamycin,
p70S6K: proteina ribosomiale S6 chinasi, 4E-BP1: proteina legante il fattore di iniziazione eucariotica 4E, eIF4G: fattore di iniziazione eucariotica 4G.

È stata eseguita una review sistematica secondo le linee guida PRISMA (71). In breve, nel gennaio 2014 è stata eseguita una ricerca computerizzata della letteratura utilizzando il database PubMed (http://www.ncbi.nlm.gov/pubmed/) e cercando a mano le liste di riferimento degli studi identificati e le principali review della letteratura. Sono stati utilizzati i seguenti termini di ricerca: Insulina; iperinsulinismo; muscolo; gamba; avambraccio; miofibrillare; anabol; sintesi proteica e accrescimento proteico e le funzioni booleane AND e OR. La ricerca elettronica finale è stata effettuata l’8 agosto 2014.

  • Tipi di studi
    Studi clinici che studiano la somministrazione di Insulina a persone sane. Gli studi sono stati limitati a quelli scritti in lingua inglese. Non sono state imposte restrizioni sulla data di pubblicazione.
  • Tipi di partecipanti
    Sono stati presi in considerazione partecipanti sani di qualsiasi età che ricevevano Insulina esogena e sono stati stratificati in giovani adulti sani (età media del gruppo tra 18 e 65 anni) o adulti anziani (età media del gruppo ≥65 anni). Per studiare l’effetto dell’età sulla sintesi proteica muscolare insulino-mediata di per sé, sono stati esclusi i soggetti con qualsiasi co-morbilità apparente, incluso il diabete.
  • Tipi di intervento
    Questa review è stata limitata agli studi che hanno esaminato la somministrazione di Insulina esogena.
  • Tipi di misure di esito
    La misura di esito primaria è la valutazione qualitativa della sintesi proteica muscolare, ossia un aumento significativo o nessun effetto. Gli studi inclusi hanno valutato la sintesi proteica muscolare come misurata dal tasso di scomparsa dei precursori (leg Rd) nel metodo del bilancio arteriovenoso a due vasche, dall’utilizzo intracellulare dei precursori (Fo,m) nel metodo del bilancio arteriovenoso a tre vasche o dal tasso di sintesi frazionale (FSR) nel modello precursore-prodotto (28). Queste misure tendevano a raggiungere valutazioni qualitative simili della sintesi proteica muscolare (dati non mostrati), pertanto non è stata fatta alcuna distinzione tra i modelli per l’interpretazione dell’effetto riportato dell’Insulina sulla sintesi proteica muscolare.

La valutazione dell’idoneità è stata eseguita individualmente da due autori (J Trommelen e B B L Groen). Le divergenze tra i revisori sono state risolte per consenso. I titoli e gli abstract identificati dalla strategia di ricerca sono stati vagliati per la rilevanza, definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri: i) soggetti umani, ii) il disegno dello studio era un trial clinico, iii) l’intervento includeva la somministrazione di insulina esogena in almeno uno dei bracci dello studio, iv) valutava la sintesi proteica muscolare mista (Rd, Fo,m o FSR) e v) l’accessibilità al testo completo.
Due autori (J Trommelen e B B L Groen) hanno estratto individualmente i dati dagli studi inclusi. Le divergenze tra i revisori sono state risolte per consenso. Da ogni studio incluso sono state estratte informazioni su: i) caratteristiche dei soggetti, tra cui età e numero; ii) modello di valutazione della sintesi proteica muscolare (dati non mostrati); iii) tipo di intervento, tra cui dose, co-intervento, compartimento di infusione e gruppi di confronto; e iv) esito dello studio, tra cui effetto dell’insulina esogena sulla sintesi proteica muscolare, raggruppato in aumento significativo o nessun effetto.

Gli studi sono stati esaminati con una tabulazione completa dei risultati di tutti gli studi inclusi. A causa dell’eterogeneità clinica dei disegni sperimentali, non è stato possibile condurre una meta-analisi. Inoltre, è noto che le differenze nei metodi sperimentali introducono variabilità nella sintesi proteica muscolare, complicando l’analisi quantitativa tra gli studi (si rimanda a Smith et al. (72) per una rassegna su questo argomento). Pertanto, per gli studi inclusi è stata determinata una valutazione qualitativa della sintesi proteica muscolare, ossia un aumento significativo o nessun effetto. Sulla base di questi dati, abbiamo costruito diversi modelli in cui i bracci di studio sono stati esclusi sulla base di motivazioni (biologiche). Nel modello 1 sono stati esclusi i bracci di studio con iperamminoacidemia concomitante. Gli aminoacidi possono stimolare in modo indipendente la sintesi proteica muscolare e il rilascio endogeno di insulina, rendendo impossibile distinguere tra l’effetto dell’insulina e quello dell’infusione di aminoacidi (73, 74). Il modello 2 esclude inoltre i bracci di studio con ipoaminoacidemia insulino-mediata. È stato suggerito che l’effetto dell’insulina sulla sintesi proteica muscolare sia mediato da cambiamenti indotti dall’insulina nell’apporto di aminoacidi al muscolo (75, 76, 77, 78). L’infusione sistemica di insulina induce ipoaminoacidemia, che può limitare l’apporto di aminoacidi al muscolo. Pertanto, in questo modello, sono stati esclusi i bracci di studio che hanno permesso ai livelli di aminoacidi di scendere al di sotto del valore basale. Il modello 3 esclude inoltre i bracci di studio che raggiungono concentrazioni di insulina sovrafisiologiche. Ciò è stato fatto per differenziare tra livelli sovrafisiologici che possono essere raggiunti solo con la somministrazione di Insulina (>1200 pmol/l) e livelli fisiologici alla portata della produzione endogena in risposta a un pasto misto (≤1200 pmol/l). Il modello 4 esclude inoltre i bracci di studio in soggetti anziani, perché è stato suggerito che gli anziani sono più resistenti alle proprietà stimolanti proposte dall’insulina sulla sintesi proteica muscolare (79, 80).

La ricerca nel database PubMed ha fornito un totale di 2021 citazioni. Dal totale di 2025 citazioni, sono stati scartati 1980 studi perché, dopo aver esaminato gli abstract, non soddisfacevano i criteri di inclusione. Il testo completo delle restanti 45 citazioni è stato esaminato in modo più approfondito. Dopo un’attenta lettura del testo integrale, altri dieci studi non soddisfacevano i criteri di inclusione descritti. In totale, 40 studi hanno soddisfatto i criteri di ammissibilità e sono stati inclusi nella revisione sistematica.

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Diagramma di flusso dell’identificazione dello studio.
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AABASAL, somministrazione di aminoacidi per mantenere i livelli basali; AAHYPER, somministrazione di aminoacidi per raggiungere l’iperamminoacidemia; INS, Insulina; INSSUPRA, somministrazione di Insulina per raggiungere i livelli sovrafisiologici; MPS, sintesi proteica muscolare; ↑, aumento significativo; ↔, nessun effetto significativo.


È stata osservata un’elevata eterogeneità metodologica. I design degli studi includevano studi a braccio singolo, a bracci paralleli e crossover. I gruppi di confronto variavano notevolmente, includendo nessun intervento (condizioni basali), soluzione fisiologica, dosaggi insulinici alternativi o protocolli di somministrazione di aminoacidi.
I principali criteri di ammissibilità prevedevano un buono stato di salute. La maggior parte degli studi riportava un esame anamnestico preliminare ed esami del sangue standard (principalmente per la valutazione della tolleranza al glucosio).
I dosaggi di insulina esogena applicati hanno portato a concentrazioni plasmatiche di insulina che variavano da livelli a digiuno (36 pmol/l) a livelli sovrafisiologici (81 078 pmol/l). Sono stati comunemente utilizzati protocolli di infusione sia sistemici che locali. I protocolli di infusione locale di Insulina utilizzavano l’avambraccio o la gamba come compartimento. Il co-intervento variava notevolmente; il più comune era la coinfusione di aminoacidi.

Sono stati identificati 40 studi da includere nella review, che variavano notevolmente nel design sperimentale. Numerosi studi hanno applicato disegni di ricerca che comprendevano più bracci sperimentali con interventi separati e molti dei quali hanno riportato risultati opposti, rendendo difficile trarre conclusioni a livello di studio. Inoltre, molti degli studi identificati includevano co-interventi, come la somministrazione di farmaci o protocolli di esercizio, che influenzano i risultati. Pertanto, la sintesi dei dati è stata effettuata a livello di braccio di studio.

Dai 40 studi selezionati, dopo l’esclusione degli interventi non correlati ai pasti (cioè la co-somministrazione di farmaci), è stato identificato un totale di 66 bracci di studio che includevano il trattamento insulinico. Di questi 66 bracci di studio, 34 hanno riscontrato un effetto insulino-stimolante sulla sintesi proteica muscolare, mentre 32 non hanno riscontrato tale effetto. Dodici bracci di studio consistevano in dati riutilizzati da altri studi inclusi (81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88). Dopo la deduplicazione, è stato trovato un totale di 54 bracci di studio unici, di cui 28 hanno riportato un aumento dei tassi di sintesi proteica muscolare, mentre 26 non lo hanno fatto.

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Diagramma di flusso dei modelli stepwise che riportano la presenza o l’assenza di un aumento della sintesi proteica muscolare in risposta all’Insulina esogena. MPS, sintesi proteica muscolare; ↑, aumento significativo; ↔, nessun effetto significativo.

Sulla base di questi dati, sono stati costruiti diversi modelli che escludevano i bracci di studio sulla base di un razionale (biologico), come descritto in precedenza. Nel modello 1, sono stati esclusi i bracci di studio in cui la somministrazione di insulina era combinata con co-interventi di aminoacidi che aumentavano gli aminoacidi plasmatici oltre i livelli basali e non avevano un gruppo di confronto per correggere l’aumento degli aminoacidi plasmatici (89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98). Questo criterio ha escluso 17 bracci di studio, che hanno tutti riportato un aumento della sintesi proteica muscolare.

Il modello 2 escludeva inoltre i bracci di studio in cui i livelli di aminoacidi potevano scendere al di sotto dei livelli basali (99, 100, 101, 102, 102, 103, 104, 105). Questo criterio ha escluso altri dieci bracci di studio rispetto al modello 1, nessuno dei quali ha riportato un effetto sulla sintesi proteica muscolare.

Il modello 3 ha inoltre escluso i bracci di studio in cui è stata raggiunta una concentrazione sovrafisiologica di insulina (106). Questo criterio ha escluso altri due bracci di studio rispetto al modello 2, che hanno entrambi riportato che l’insulina aumenta la sintesi proteica muscolare.

Il modello 4 ha inoltre escluso i bracci di studio in soggetti anziani (107, 108, 109,110, 111). Questo criterio ha escluso altri quattro interventi rispetto al modello 3, uno dei quali ha riportato un effetto insulino-stimolante sulla sintesi proteica muscolare, mentre gli altri tre non lo hanno fatto. Dopo queste esclusioni finali, il modello 4 includeva un totale di 21 bracci di studio, otto dei quali riportavano un aumento della sintesi proteica muscolare, mentre 13 non lo facevano.

  • Discussione finale

Questa review sistematica ha esaminato la letteratura riguardante l’effetto proposto, legato all’età, della somministrazione di Insulina esogena sui tassi di sintesi proteica muscolare in vivo nell’uomo. Sebbene siano stati condotti numerosi studi per valutare l’impatto della somministrazione di Insulina esogena sulla sintesi proteica muscolare, i dati non supportano un ruolo stimolatorio della somministrazione di Insulina esogena sui tassi di sintesi proteica muscolare in vivo nell’uomo.

Gli aminoacidi sono ben noti per la loro capacità indipendente di stimolare la sintesi proteica muscolare (112, 113). Pertanto, è stato costantemente dimostrato che la somministrazione di Insulina e aminoacidi aumenta la sintesi proteica muscolare (114, 115, 116). Senza un adeguato gruppo di controllo con un grado simile di iperamminoacidemia, è impossibile differenziare le proprietà anaboliche proposte dalla somministrazione di Insulina e aminoacidi. Come previsto, tutti i 17 bracci di studio che combinavano la somministrazione di Insulina e aminoacidi, esclusi dalle analisi in base a questo criterio, hanno riportato un aumento della sintesi proteica muscolare. Va notato che uno stato di iperinsulinemia e iperamminoacidemia concomitanti riflette le condizioni fisiologiche successive all’ingestione di un pasto misto. Tre studi hanno esaminato se la somministrazione di Insulina esogena possa aumentare ulteriormente la sintesi proteica muscolare in condizioni di iperamminoacidemia, e tutti non hanno rilevato un effetto incrementale (60, 75, 83). Questi risultati suggeriscono che l’iperinsulinemia e l’iperamminoacidemia concomitanti aumentano la sintesi proteica muscolare ma, almeno nei soggetti giovani e sani, questo effetto sembra interamente attribuito all’iperamminoacidemia.

La somministrazione di Insulina per via endovenosa è seguita da una riduzione dose-dipendente dei livelli plasmatici di aminoacidi, con gli aminoacidi a catena ramificata più sensibili all’aumento dei livelli circolanti di Insulina (90). Questa ipoaminoacidemia indotta dall’Insulina è il riflesso di un aumento dell’assorbimento di aminoacidi dal plasma in combinazione con l’azione inibitoria proposta dall’aumento dei livelli di Insulina sulla proteolisi endogena (80, 70). È stato suggerito che il proposto effetto positivo della somministrazione di Insulina esogena sulla sintesi proteica muscolare sia mediato dall’aumento del flusso sanguigno indotto dall’Insulina e dal conseguente maggiore apporto di aminoacidi al muscolo. Un calo delle concentrazioni circolanti di aminoacidi può limitare l’apporto di aminoacidi al muscolo e di conseguenza limitare la capacità dell’Insulina di stimolare la sintesi proteica muscolare. Per evitare questo calo dei livelli di aminoacidi, diversi studi hanno applicato infusioni i.v. di aminoacidi in combinazione con la somministrazione di Insulina o hanno infuso Insulina esogena localmente nell’arteria femorale o brachiale. Nel modello 2, sono stati esclusi dieci bracci di studio che hanno mostrato un’ipoaminoacidemia indotta dall’Insulina. Nessuno di questi dieci bracci di studio ha riscontrato un effetto insulino-stimolante dell’Insulina sulla sintesi proteica muscolare, sostenendo il razionale che l’ipoaminoacidemia indotta dall’Insulina possa ovviare alle proprietà stimolanti proposte dalla somministrazione di Insulina sull’apporto di aminoacidi al muscolo e sul conseguente aumento della sintesi proteica muscolare.

È stato dimostrato che l’Insulina aumenta la sintesi proteica muscolare in vitro (117, 118, 119). Tuttavia, dagli studi in vivo sull’uomo emergono molte discrepanze sugli effetti positivi proposti dall’Insulina esogena sui tassi di sintesi proteica muscolare. È stato suggerito che l’apparente discrepanza sia attribuita alle concentrazioni di Insulina sovrafisiologiche più che decuplicate (14.000 pmol/l o superiori) applicate nei modelli in vitro rispetto agli aumenti più fisiologici dei livelli di Insulina plasmatica (fino a 1.200 pmol/l) applicati nella maggior parte degli studi umani in vivo (53, 60). Uno studio ha somministrato Insulina esogena localmente nell’avambraccio per ottenere livelli locali di Insulina sovrafisiologica superiori a 50.000pmol/l, mentre si bloccavano gli aminoacidi a livelli arteriosi o venosi basali, e ha riportato un aumento dei tassi di sintesi proteica muscolare (60). I loro risultati suggeriscono che i livelli di Insulina sovrafisiologici possono stimolare efficacemente la sintesi proteica muscolare.

È stato ipotizzato che gli anziani siano più resistenti agli stimoli anabolici, come gli aumenti delle concentrazioni plasmatiche circolanti di Insulina e aminoacidi, rispetto agli adulti più giovani (106). La resistenza anabolica alla somministrazione di aminoacidi e/o Insulina nella popolazione anziana potrebbe essere attribuita a un’alterazione dell’apporto di aminoacidi al muscolo stimolato dall’Insulina (58). Di conseguenza, si è ipotizzato che la somministrazione di Insulina esogena possa aumentare la sintesi proteica muscolare negli adulti più anziani (più resistenti all’Insulina). Dopo aver stratificato i dati in giovani e anziani, è stato identificato uno studio che ha riportato un effetto positivo della somministrazione di Insulina esogena sulla sintesi proteica muscolare nei soggetti anziani (54), mentre tre bracci di studio non hanno osservato tale effetto (112, 113). È interessante notare che l’aumento della sintesi proteica muscolare stimolato dall’Insulina nei soggetti anziani è stato osservato solo in presenza di livelli locali di Insulina relativamente elevati, superiori a 900 pmol/l (54). Dosaggi inferiori di somministrazione locale di Insulina, con livelli plasmatici locali di Insulina di ∼500 pmol, non sembravano aumentare la sintesi proteica muscolare negli anziani. Questi dati suggeriscono che gli anziani potrebbero essere più resistenti alle proprietà anaboliche dell’Insulina, una resistenza che potrebbe essere superata con concentrazioni di Insulina più elevate.

Nel modello 4 sono stati applicati criteri di esclusione rigorosi per escludere i fattori che potrebbero modulare l’effetto stimolante proposto dalla somministrazione di Insulina esogena negli adulti sani, tra cui:

  1. iperamminoacidemia concomitante;
  2. ipoaminoacidemia indotta dall’Insulina;
  3. concentrazioni di insulina sovrafisiologiche e
  4. soggetti più anziani e più resistenti all’Insulina.

Sono stati identificati otto bracci di studio che hanno riportato un aumento della sintesi proteica muscolare stimolata dall’Insulina, mentre 14 bracci di studio non hanno osservato un aumento dei tassi di sintesi proteica muscolare stimolata dall’Insulina in soggetti giovani e sani. Un sottogruppo del modello 4 comprende otto bracci di studio in cui l’Insulina viene infusa localmente nella gamba, di cui cinque bracci di studio hanno riportato un aumento del tasso di sintesi proteica muscolare, mentre tre non lo hanno fatto. Tre di questi bracci di studio provengono da uno studio dose-risposta, in cui la somministrazione di Insulina a bassa dose (0,05 mU/min×100 ml di gamba) e ad alta dose (0,30 mU/min×100 ml di gamba) non ha aumentato il tasso di sintesi proteica muscolare, mentre la dose intermedia (0,15 mU/min×100 ml di gamba) sì (55). Questa dose intermedia ha aumentato i tassi di sintesi proteica muscolare in tutti e cinque i bracci di studio in cui è stata applicata (7, 24, 28, 54, 55), mentre non è stato osservato alcun aumento dei tassi di sintesi proteica muscolare nei tre bracci di studio che hanno applicato un dosaggio alternato (55, 61). Ciò suggerisce un effetto dose-risposta a forma di U della somministrazione di Insulina esogena sulla sintesi proteica muscolare, dove una dose di ∼0,15mU/min×100 ml di gamba può stimolare la sintesi proteica muscolare. È interessante notare che la somministrazione di Insulina esogena non sembra stimolare la sintesi proteica muscolare quando viene infusa localmente nell’avambraccio. In questo sottogruppo del modello 4, tutti e sei gli interventi non hanno riportato alcun aumento dei tassi di sintesi proteica muscolare, nonostante un’ampia gamma di protocolli di dosaggio studiati (58, 62, 63). Nel tentativo di delineare ulteriormente i risultati, i dati sono stati esaminati per individuare altri potenziali fattori modulanti. La presenza o l’assenza di un effetto stimolante in questi studi non poteva essere attribuita a differenze nei livelli di Insulina circolante o alla scelta dei traccianti aminoacidici.

In tutti i lavori presentati, l’Insulina esogena è stata somministrata con un approccio basato sul clamp. Questo approccio può avere dei limiti, in quanto si potrebbe ipotizzare che il forte aumento postprandiale del livello di Insulina circolante abbia una funzione regolatoria per attivare vari processi fisiologici che facilitano l’aumento postprandiale del tasso di sintesi proteica muscolare. Questi cambiamenti temporali nella secrezione di Insulina, nell’apporto e nell’assorbimento di aminoacidi e nella segnalazione intramiocellulare devono essere strettamente regolati per sostenere la risposta anabolica postprandiale. Inoltre, è stato notato che potrebbero esserci differenze nella rilevanza dei livelli di Insulina circolante sulla modulazione della sintesi di varie (serie di) proteine nel tessuto muscolare scheletrico (60).

Dai dati presentati nell’attuale review sistematica, si può concludere che:

  1. la somministrazione esogena di Insulina e aminoacidi aumenta efficacemente la sintesi proteica muscolare; tuttavia, questo effetto è attribuito all’iperaminoacidemia;
  2. l’Insulina esogena somministrata per via sistemica induce ipoaminoacidemia, che ovvia a qualsiasi effetto insulino-stimolatorio sulla sintesi proteica muscolare;
  3. l’Insulina esogena che determina livelli di Insulina sovrafisiologici superiori a 50.000 pmol/l può stimolare efficacemente la sintesi proteica muscolare anche se i livelli di soglia minima sono di 1.200pmol/l;
  4. l’Insulina esogena può avere un effetto ridotto sulla sintesi proteica muscolare negli adulti più anziani a causa della resistenza anabolica legata all’età;
  5. l’Insulina esogena somministrata in range fisiologici per via sistemica non aumenta la sintesi proteica muscolare nei giovani adulti sani.

In definitiva, in base ai dati raccolti dalla letteratura esistente, gli autori della review concludono che la somministrazione di Insulina esogena non aumenta i tassi di sintesi proteica muscolare negli adulti sani, giovani o anziani se non superando la soglia fisiologica.

Di conseguenza, ci troviamo di fronte ad un peptide con funzione prevalentemente anticatabolica e soggetto nella sua efficacia al grado di insulino-sensibilità tissutale?… Così sembrerebbe, specie in contesto fisiologico endogeno e indotto esogenamente. Ma se all’equazione ci aggiungessimo altre variabili che influenzino la risposta di base fisiologica e che non interessino il semplice dosaggio di Insulina utilizzato?…

Continua…

Gabriel Bellizzi

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Un secolo di Insulina: Storia, sviluppi e peculiarità di un peptide incompreso[2° parte].

Per accedere alla prima parte clicca qui.

Le mistificazioni e i luoghi comuni sull’Insulina nel mondo del Fitness e BodyBuilding:

I luoghi comuni completamente o in buona parte errati sull’Insulina abbondano nel settore del Fitness e del BodyBuilding. Uno di questi luoghi comuni riguarda un’elevata assunzione di carboidrati e la sua presunta correlazione con livelli cronicamente (e sottolineo cronicamente) elevati di Insulina, i quali porterebbero il soggetto a ingrassare dal momento che la lipogenesi supererà costantemente la lipolisi (ricordate che l’aumento di grasso può avvenire solo se il tasso di lipogenesi supera quello di lipolisi). Tuttavia, nelle persone sane l’Insulina aumenta solo in risposta ai pasti. Ciò significa che la lipogenesi supera la lipolisi solo nelle ore successive al pasto (il cosiddetto periodo postprandiale). Durante i periodi di digiuno (come i periodi prolungati tra un pasto e l’altro o quando si dorme), la lipolisi supera la lipogenesi (cioè si ossidano i grassi). Nell’arco delle 24 ore, tutto si equilibra (a patto che non si assumano più calorie di quante se ne consumino), il che significa che non si ingrassa. Ecco un grafico che mostra come funziona:

Dopo i pasti, il grasso viene depositato con l’aiuto dell’Insulina. Tuttavia, tra i pasti e durante il sonno, il grasso viene perso. Il bilancio dei grassi sarà pari a zero nell’arco delle 24 ore se l’apporto energetico corrisponde al dispendio energetico.

Questo è ovviamente solo un grafico approssimativo, ma l’area rossa rappresenta la lipogenesi che si verifica in risposta a un pasto. L’area blu rappresenta la lipolisi che si verifica in risposta al digiuno tra i pasti e durante il sonno. Nell’arco delle 24 ore, questi valori si bilanciano, a patto che non si assumano più calorie di quante se ne consumino. Questo è vero anche se l’assunzione di carboidrati è elevata. Inoltre, se l’apporto energetico è inferiore al dispendio energetico, una dieta ad alto contenuto di carboidrati comporta una perdita di peso come qualsiasi altra dieta.

  • Insulina, HSL e ASP

Un altro luogo comune sull’Insulina riguarda la sua necessità per l’accumulo di grasso. Peccato che non sia così. Il corpo ha modi per immagazzinare e trattenere i grassi anche quando l’Insulina è bassa. Ad esempio, nelle cellule adipose è presente un enzima chiamato lipasi ormonosensibile (HSL). L’HSL aiuta a scomporre i Trigliceridi di deposito in acidi grassi liberi. L’Insulina sopprime l’attività dell’HSL e quindi la scomposizione dei Trigliceridi. Questo ha portato le persone a puntare il dito contro i carboidrati come causa dell’aumento di grasso.

Tuttavia, i grassi sopprimono l’HSL anche quando i livelli di Insulina sono bassi. Ciò significa che non è possibile perdere grasso anche quando l’apporto di carboidrati è basso, se si esagera con le calorie. Se non si mangiassero carboidrati ma 5.000 calorie di grassi, non si riuscirebbe comunque a perdere grasso anche se l’Insulina non sarebbe elevata. Questo perché l’elevato apporto di grassi sopprime l’HSL. Questo significa anche che, se si segue una dieta a basso contenuto di carboidrati, per perdere peso è necessario mangiare meno calorie di quelle che si consumano.

Non dimentichiamoci del ruolo della proteina ASP (Proteina Stimolante l’Acilazione) e della sua marcata azione stimolante sulla sintesi di triacilglicerolo negli adipociti umani e nei fibroblasti cutanei. L’ASP è anche nota per il suo aumento del trasporto del glucosio e per la sua azione inibitoria sulla lipasi ormono-sensibile insulino-indipendente. A causa di queste azioni, è legata alla patogenesi dell’obesità, essendo stata dimostrata la sua presenza a livelli elevati in pazienti con obesità, diabete mellito di tipo II e malattia coronarica.

Struttura della ASP (Proteina Stimolante l’Acilazione)

Ora, qualcuno potrebbe dire: “Provate a consumare 5.000 calorie di olio d’oliva e vedrete che risultati otterrete”. Beh, 5000 calorie di olio d’oliva non sono molto appetibili, quindi è ovvio che probabilmente non si riuscirà nell’impresa, soprattutto con regolarità. La stessa cosa accadrebbe consumando 5.000 calorie di puro zucchero da tavola.

Fermo restando che è ormai noto che l’Insulina sopprime acutamente l’appetito. Questo è stato dimostrato in decine e decine di esperimenti. Nonostante anche questa evidenza venga negata da alcuni.

  • Proteine e stimolo insulinico

Molti pensano che l’Insulina sia legata solo e soltanto al consumo di Carboidrati (eh Sears, quanti danni hai fatto…). Questo è probabilmente il più grande luogo comune in circolazione. I carboidrati hanno una cattiva reputazione a causa del loro effetto sull’Insulina, ma anche le proteine stimolano la secrezione di Insulina. Anzi, possono essere uno stimolo per l’Insulina altrettanto maggiore di quello dei carboidrati. Uno studio ha confrontato gli effetti di due pasti diversi sull’Insulina. Un pasto conteneva 21g di proteine e 125g di carboidrati. L’altro pasto conteneva 75g di proteine e 75g di carboidrati. Entrambi i pasti contenevano 675 calorie. Ecco un grafico della risposta Insulinica:

Confronto della risposta Insulinica tra un pasto a basso contenuto di proteine e alto contenuto di carboidrati e un pasto ad alto contenuto di proteine e basso contenuto di carboidrati.

Ecco un grafico della risposta glicemica:

Confronto della risposta glicemica a un pasto a basso contenuto di proteine e ad alto contenuto di carboidrati e a un pasto ad alto contenuto di proteine e basso contenuto di carboidrati.

Si può notare che, nonostante la risposta glicemica fosse molto più alta nel pasto con più carboidrati, la risposta insulinica non era più alta. In realtà, la risposta insulinica era leggermente più alta dopo il pasto ad alto contenuto proteico, anche se non era statisticamente significativa.

Alcuni potrebbero obiettare che la condizione di “basso contenuto di carboidrati” non era veramente tale perché conteneva 75g di carboidrati. Ma non è questo il punto. Il punto è che la condizione ad alto contenuto di carboidrati aveva quasi il DOPPIO dei carboidrati, con una risposta di glucosio più elevata, ma la secrezione di Insulina era leggermente inferiore. Le proteine erano altrettanto potenti nello stimolare l’Insulina quanto i carboidrati.

Risposta insulinica a pasti ad alto contenuto di proteine e di carboidrati.

Come potete notare nel grafico si osserva la tendenza a un picco di Insulina più rapido con la variabile ad alto contenuto proteico, con una risposta media di 45uU/mL a 20 minuti dal pasto, rispetto a circa 30uU/mL nella variabile ad alto contenuto di carboidrati.

Tornando al discorso accennato in precedenza, questa tendenza a una risposta insulinica più elevata era associata a una tendenza a una maggiore soppressione dell’appetito. I soggetti tendevano ad avere meno fame e più sazietà dopo il pasto ad alto contenuto proteico:

Confronto tra pasti a basso contenuto di proteine e ad alto contenuto di carboidrati e pasti ad alto contenuto di proteine e a basso contenuto di carboidrati e loro effetti su fame e sazietà.

Ecco i risultati di un altro studio che ha confrontato gli effetti di 4 diversi tipi di proteine sulla risposta insulinica a un pasto. Questo studio è interessante perché sono stati preparati frullati con le diverse proteine (si, hanno usato anche frullati di tonno). I frullati contenevano solo 11g di carboidrati e 51g di proteine. Ecco la risposta insulinica ai diversi frullati:

Risposta insulinica a 4 differenti fonti proteiche.

Si può notare che tutte queste proteine hanno prodotto una risposta insulinica, nonostante il fatto che i carboidrati nel frullato fossero bassi. La risposta insulinica è stata diversa anche tra le proteine, con il siero di latte che ha prodotto la risposta insulinica più elevata.

Ora, qualcuno potrebbe pensare che la risposta sia dovuta alla gluconeogenesi (un processo attraverso il quale il fegato converte le proteine in glucosio). L’idea è che le proteine vengano convertite in glucosio e che quindi aumentino i livelli di Insulina. Come ho già detto, si sostiene che questo comporta una risposta insulinica molto più lenta e prolungata, poiché il fegato impiega tempo a trasformare le proteine in glucosio. Tuttavia, non è così, perché la risposta insulinica è stata rapida, con un picco di 30 minuti e un rapido calo a 60 minuti:

Risposta insulinica alle diverse fonti proteiche.

Questa rapida risposta insulinica non era dovuta a variazioni della glicemia. Infatti, le proteine del siero del latte, che hanno provocato la maggiore risposta insulinica, hanno causato un calo della glicemia:

Risposta glicemica alle diverse fonti proteiche.

La risposta insulinica è stata associata alla soppressione dell’appetito. Infatti, le proteine del siero del latte, che avevano la risposta insulinica più alta, hanno causato la maggiore soppressione dell’appetito. Ecco un grafico che mostra l’apporto calorico dei soggetti quando hanno pranzato 4 ore dopo aver bevuto il frullato:

Apporto calorico di un pranzo consumato 4 ore dopo il consumo di varie proteine.

I soggetti hanno mangiato quasi 150 calorie in meno a pranzo quando hanno assunto proteine del siero di latte, che hanno anche provocato la maggiore risposta insulinica. In effetti, è stata riscontrata una fortissima correlazione inversa tra l’Insulina e l’assunzione di cibo (una correlazione di -0,93).

Ecco i dati di un altro studio che ha esaminato la risposta insulinica a un pasto che conteneva 485 calorie, 102g di proteine, 18g di carboidrati e quasi nessun grasso:

Risposta insulinica a un pasto ad alto contenuto proteico e a basso contenuto di carboidrati in persone magre e obese.

Si può notare che la risposta insulinica era esagerata nei soggetti obesi, probabilmente a causa della resistenza all’insulina. Ecco un grafico della risposta della glicemia ematica. Si può notare che non c’era alcuna relazione tra la risposta del glucosio e l’Insulina, come nello studio discusso in precedenza.

Risposta della glicemia a un pasto ad alto contenuto proteico e a basso contenuto di carboidrati in persone magre e obese.

Il fatto è che le proteine sono un potente stimolatore della secrezione di Insulina, e questa secrezione di Insulina non è correlata a variazioni della glicemia o della gluconeogenesi da parte delle proteine. In effetti, uno studio ha rilevato che la carne di manzo stimola la secrezione di Insulina tanto quanto il riso integrale. La risposta glicemica di 38 alimenti diversi poteva spiegare solo il 23% della variabilità della secrezione insulinica in questo studio. Quindi, dietro la secrezione di Insulina c’è molto di più dei soli carboidrati.

Come possono quindi le proteine provocare un rapido aumento dell’Insulina, come dimostrato dallo studio sulle proteine del siero di latte? Gli aminoacidi (i mattoni delle proteine) possono stimolare direttamente il pancreas a produrre Insulina, senza doverla prima convertire in glucosio. Per esempio, l’aminoacido Leucina stimola direttamente le cellule del pancreas a produrre Insulina e c’è una relazione diretta dose-risposta (cioè, più Leucina c’è, più Insulina viene prodotta).

Prima ho affermato che l’Insulina sopprime la lipolisi. Ebbene, alcuni pensano che il Glucagone aumenti la lipolisi per annullare questo effetto.

L’idea che il Glucagone aumenti la lipolisi si basa su tre elementi: il fatto che il tessuto adiposo umano ha recettori per il Glucagone, il fatto che il Glucagone aumenta la lipolisi negli animali e il fatto che è stato dimostrato che il Glucagone aumenta la lipolisi nelle cellule adipose umane in vitro (in una coltura cellulare). Tuttavia, ciò che accade in vitro non è necessariamente ciò che accade in vivo (nel corpo). Si tratta di un caso in cui i dati più recenti hanno ribaltato il vecchio pensiero. Le ricerche condotte con tecniche moderne hanno dimostrato che il Glucagone non aumenta la lipolisi nell’uomo. Altre ricerche che hanno utilizzato le stesse tecniche hanno mostrato risultati simili.

Va ricordato perché il Glucagone viene rilasciato in risposta alle proteine. Poiché le proteine stimolano la secrezione di Insulina, se non si consumano carboidrati con le proteine, esse causano un rapido calo della glicemia. Il Glucagone impedisce questo rapido calo di zuccheri nel sangue stimolando il fegato a produrre glucosio.

Adesso sappiamo che le proteine alimentari possono causare picchi di Insulina proprio come i carboidrati alimentari, e questi picchi non sono legati alla gluconeogenesi delle proteine (cioè alla loro conversione in zucchero). Sappiamo anche che questi picchi sono in parte responsabili della soppressione dell’appetito causata dalle proteine alimentari (grazie agli effetti dell’Insulina sul cervello che inibiscono l’appetito).

  • Picchi insulinici e aumento del peso

Vorrei approfondire un altro luogo comune riguardante l’Insulina e che interessa i rapidi picchi dell’ormone. Essi sono importanti nella regolazione della glicemia. E’ necessario quindi discutere le fasi della secrezione di Insulina. La secrezione di Insulina da parte del pancreas avviene in due fasi. La prima fase avviene molto rapidamente: il pancreas percepisce l’aumento del glucosio e l’Insulina viene rilasciata entro 1-2 minuti dall’aumento della glicemia. Questa risposta in fase rapida è il risultato del rilascio da parte del pancreas dell’Insulina immagazzinata. In genere si conclude entro 10 minuti. È stato riscontrato che questa risposta di fase rapida è compromessa nelle persone con alterata tolleranza al glucosio (persone che hanno risposte glicemiche ai pasti più elevate del normale e livelli di zucchero nel sangue a digiuno più elevati, ma che non sono diabetiche). Questa risposta in fase rapida è completamente assente nelle persone affette da diabete di tipo II.

Esiste una seconda fase che continua finché il glucosio è elevato. Questo rilascio di Insulina avviene attraverso la liberazione dell’Insulina immagazzinata e la creazione di nuova Insulina (l’Insulina viene creata da un precursore chiamato proinsulina, come abbiamo visto nella prima parte). Quando si infonde glucosio nel sangue di persone sane e di diabetici di tipo II, si ottengono risposte insuliniche di questo tipo:

Risposta insulinica alla somministrazione di glucosio per via endovenosa in persone sane e in diabetici di tipo II.

Si può notare che i diabetici mancano completamente della risposta di fase rapida che è presente negli individui sani.

Esiste un farmaco chiamato Exenatide (Byetta), che si è rivelato in grado di ripristinare questa risposta insulinica di fase rapida nei diabetici:

Risposte insuliniche di diabetici di tipo II e di individui sani, a cui è stato somministrato glucosio per via endovenosa. I cerchi rappresentano la risposta insulinica dei diabetici di tipo II quando viene loro somministrato un placebo. I quadrati rappresentano la risposta insulinica dei diabetici alla somministrazione di Exenatide. Si può notare che l’Exenatide ripristina la risposta insulinica in fase rapida. I cerchi neri rappresentano la risposta insulinica dei soggetti sani.

Il ripristino della risposta insulinica in fase rapida migliora la regolazione della glicemia nei diabetici:

Risposta glicemica a un pasto in diabetici di tipo II. I cerchi rappresentano i soggetti in trattamento con placebo. I triangoli e i cerchi scuri rappresentano i soggetti che assumono Exenatide. Si può notare che la glicemia è rimasta costante nei soggetti che assumevano Exenatide, mentre è aumentata gradualmente nei soggetti che assumevano il placebo.

Nel grafico sopra riportato si può notare che la glicemia è rimasta costante in risposta a un pasto nei soggetti che assumevano l’Exenatide, mentre è aumentata nel tempo nei soggetti che assumevano il placebo.

A molti piace attribuire la colpa dell’obesità e dell’aumento di peso all’Insulina, ma l’Exenatide, che ripristina i picchi di Insulina nei diabetici di tipo II, fa perdere peso:

Effetto del Exenatide (Byetta) sul peso corporeo.

Parte di questa perdita di peso è dovuta a un miglioramento del senso di sazietà. L’Exenatide è un farmaco che imita gli effetti di un ormone chiamato peptide glucagone-simile-1 (GLP-1). Il GLP-1 è un ormone che stimola l’Insulina a livello intestinale (noto come Incretina). Il GLP-1 potenzia la secrezione di Insulina, aumenta la sintesi di Insulina, aumenta l’espressione genica dell’Insulina e inibisce la secrezione di Glucagone (l’ormone antagonista dell’Insulina). Eppure l’Exenatide, che imita il GLP-1 e contribuisce a stimolare la secrezione di Insulina, fa perdere peso.

Il fatto è che i rapidi picchi di Insulina di per sé non sono un male. Le proteine causano rapidi picchi di Insulina, ma le proteine riducono l’appetito e aiutano a perdere peso. Il GLP-1 e i farmaci come l’Exenatide contribuiscono ai picchi di Insulina, ma riducono l’appetito e fanno perdere peso. Il problema è che le persone confondono i picchi di Insulina con i picchi di glucosio nel sangue. È ormai assodato che un rapido aumento e una rapida diminuzione del glucosio nel sangue possono contribuire alla fame. Poiché i rapidi aumenti della glicemia causano anche rapidi aumenti dell’Insulina, le persone finiscono per incolpare l’Insulina (e gli effetti dei carboidrati ad alto indice glicemico sull’Insulina) del problema.

  • Differenza del possibile impatto tra somministrazione esogena e secrezione endogena di Insulina sul peso corporeo

Un altro luogo comune sull’Insulina correla l’aumento di peso dei soggetti diabetici trattati con tale ormone agli aumenti di peso dei soggetti sani. Evidentemente queste persone non conoscono l’Amilina.

Molecola di Amilina

L’Amilina è un ormone che viene secreto dal pancreas contemporaneamente all’Insulina. L’Amilina riduce l’appetito e stimola la lipolisi (la scomposizione dei Trigliceridi in acidi grassi liberi).

I diabetici di tipo I non producono Amilina e nei diabetici di tipo II la secrezione di Amilina è compromessa. È stato riscontrato che la Pramlintide, un farmaco che imita gli effetti dell’Amilina, produce una perdita di peso nei diabetici.

Queste informazioni dimostrano che gli effetti dell’iniezione di Insulina in un diabetico non possono essere paragonati agli effetti delle variazioni fisiologiche dell’Insulina in un non diabetico, eppure molte persone fanno erroneamente questo confronto come se fossero simili.

  • Prodotti lattiero-caseari e secrezione insulinica

Una delle premesse che alcune persone fanno è che i carboidrati stimolino l’accumulo di grasso stimolando la secrezione di Insulina. Ma abbiamo già visto come questa premessa sia errata. In particolare, abbiamo visto come anche le proteine stimolino la secrezione di Insulina (a volte tanto quanto i carboidrati), ma non favoriscano l’aumento di peso o di grasso. Vi ho anche mostrato come il farmaco Exenatide ripristini la secrezione di Insulina in fase rapida nei diabetici, pur favorendo la perdita di peso.

Se l’ipotesi carboidrati/insulina fosse vera, dovremmo prevedere che gli alimenti estremamente insulinemici favoriscano in modo esclusivo l’aumento di peso. Molti non si rendono conto che i latticini sono tra gli alimenti più insulinemici in circolazione. Infatti, creano risposte insulinemiche molto più elevate di quanto ci si aspetterebbe in base al loro contenuto di carboidrati. Non solo, ma il lattosio, il carboidrato principale dei latticini, è in realtà a basso indice glicemico e produce un lento aumento della glicemia (il lattosio ha un indice glicemico di 46 rispetto al pane bianco che è di 100, per quello che vale). In effetti, l’indice glicemico di molti prodotti lattiero-caseari è piuttosto basso, con il latte intero a 39, il latte scremato a 37, il gelato a 51 e lo yogurt alla frutta a 41.

Nonostante le risposte glicemiche basse, i latticini creano risposte insuliniche molto elevate. Per esempio, in uno studio, i latticini hanno creato risposte insuliniche simili o superiori a quelle del pane bianco, nonostante la risposta glicemica per alcuni dei latticini fosse del 60% inferiore a quella del pane bianco. In questo studio, i ricercatori hanno confrontato le risposte glicemiche e insulinemiche tra pane bianco, una miscela a basso contenuto di glutine/lattosio, una miscela ad alto contenuto di glutine/lattosio, merluzzo con aggiunta di lattosio, latte, proteine del siero del latte con aggiunta di lattosio e formaggio con aggiunta di lattosio. Tutte le variabili contenevano 25g di carboidrati e 18,2g di proteine, tranne il pane bianco e le miscele a basso contenuto di glutine/lattosio, che contenevano 25g di carboidrati e 2,8g di proteine. Pertanto, il lattosio era il carboidrato in tutte le condizioni, ad eccezione del pane bianco.

Osservando l’area dell’Insulina sotto la curva (AUC) per le varie condizioni, si può notare che i prodotti lattiero-caseari hanno effettivamente creato risposte insuliniche maggiori rispetto al pane bianco, pur avendo quantità simili di carboidrati:

Risposta insulinica a prodotti lattiero-caseari e pane bianco.

È evidente che non è il lattosio il responsabile della maggiore risposta insulinica, perché le miscele glutine/lattosio e merluzzo/lattosio hanno dato risposte insuliniche simili o inferiori a quelle del pane bianco.

Anche la risposta glicemica non è responsabile della maggiore risposta insulinica. Infatti, la risposta glicemica era più bassa in tutte le condizioni rispetto al pane bianco, con il latte che creava la risposta glicemica più bassa ma la terza risposta insulinica più alta:

Risposta della glicemia ai latticini rispetto al pane bianco.

L’indice insulinogenico, che mette in relazione la quantità di secrezione di Insulina con la risposta del glucosio nel sangue, era significativamente più alto nei prodotti lattiero-caseari, indicando che i prodotti lattiero-caseari stimolavano una secrezione di Insulina molto maggiore di quella che ci si aspetterebbe in base alla risposta del glucosio nel sangue:

indice insulinogenico dei prodotti lattiero-caseari rispetto al pane bianco.

Questo non è l’unico studio che mostra gli effetti insulinemici dei latticini. In precedenza si è visto come le proteine del siero di latte, una proteina casearia, creino la risposta insulinica più elevata rispetto alle proteine non casearie. In uno studio condotto su diabetici di tipo II, l’inclusione di proteine del siero di latte in un pasto ha aumentato la risposta insulinica del 31-57%, mentre la risposta glicemica si è ridotta fino al 21%. In un altro studio, l’aggiunta di 400ml di latte a un pasto a base di pane ha aumentato la risposta insulinica del 65%, nonostante non vi sia stata alcuna variazione nella risposta glicemica. Nello stesso studio, l’aggiunta di 200 o 400ml di latte a un pasto a base di spaghetti ha aumentato la risposta insulinica del 300%; anche in questo caso, la risposta glicemica non ha subito variazioni. In effetti, bere latte con il pasto di spaghetti ha creato una risposta insulinica simile a quella del pane bianco.

Ecco i risultati di un altro studio che mostra gli indici glicemici e insulinemici del latte rispetto al pane bianco:

È chiaro che i prodotti lattiero-caseari stimolano la secrezione di grandi quantità di Insulina, quanto o più del pane bianco. Uno dei motivi per cui i latticini creano grandi risposte insuliniche è dovuto al loro contenuto di aminoacidi. Infatti, la risposta insulinica postprandiale dei latticini è correlata all’aumento degli aminoacidi a catena ramificata leucina, valina e isoleucina. Ho già sottolineato come la leucina stimoli direttamente il pancreas a produrre Insulina.

Un altro motivo per cui i latticini stimolano la secrezione di Insulina è il loro effetto su un ormone chiamato polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP). Come il GLP-1, di cui ho scritto precedentemente, il GIP è un’incretina. Ciò significa che è un ormone prodotto dall’intestino che stimola la secrezione di Insulina. I latticini stimolano una maggiore produzione di GIP. Nello studio di cui ho parlato in precedenza, che ha messo a confronto il siero di latte, il latte e il formaggio con il pane bianco, il siero di latte e il formaggio hanno prodotto risposte alla GIP superiori del 21-67% rispetto al pane bianco:

Risposta del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) agli alimenti a base di latte rispetto al pane bianco.

I dati sopra riportati illustrano uno dei problemi dell’ipotesi carboidrati/insulina… essa presuppone che i carboidrati siano lo stimolo principale della secrezione insulinica. Tuttavia, è chiaro che anche gli aminoacidi e le incretine svolgono un ruolo significativo nella secrezione di Insulina. E come ho sottolineato, la risposta glicemica di un alimento spiega solo il 23% della variazione della risposta insulinica. Pertanto, la secrezione di Insulina è molto più importante della risposta glicemica dovuta al consumo di carboidrati.

È quindi chiaro che i latticini sono estremamente insulinemici, più di molti altri alimenti ad alto contenuto di carboidrati. Pertanto, se l’ipotesi carboidrati/insulina fosse vera, si potrebbe prevedere che una dieta ricca di latticini dovrebbe favorire l’aumento di peso e di grasso. Tuttavia, gli studi non dimostrano alcuna relazione tra l’assunzione di latticini e l’aumento di peso. Per esempio, non c’è alcuna relazione tra l’assunzione di latticini e il BMI nelle donne giapponesi. Negli uomini statunitensi, non c’è alcuna relazione tra l’aumento del consumo di latticini e l’aumento di peso a lungo termine. Nelle donne in perimenopausa, un’elevata assunzione di latticini è in realtà inversamente associata all’aumento di peso (cioè, una maggiore assunzione di latticini è associata a un minore aumento di peso).

Sebbene si tratti di studi osservazionali, i risultati di studi controllati su animali ed esseri umani sono simili. In effetti, gli studi sugli animali mostrano un minore aumento di peso quando vengono nutriti con prodotti caseari. Nei topi, l’integrazione di yogurt determina un minore aumento di peso e di grasso rispetto ai controlli che seguono una dieta isocalorica. In un altro studio, i topi transgenici hanno perso peso con una dieta ipocalorica. I topi sono stati poi lasciati mangiare ad libitum (cioè quanto volevano). I topi alimentati con prodotti caseari hanno riacquistato meno grasso e peso durante la rialimentazione. In un terzo studio, l’assunzione di prodotti lattiero-caseari, ma non di un integratore di calcio, ha ridotto l’aumento di peso e il grasso corporeo nei topi alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi. In un quarto studio, le proteine dei latticini hanno attenuato l’aumento di grasso nei roditori alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi e zuccheri. In un quinto studio, una dieta a base di latticini ha attenuato l’aumento di peso settimanale nei ratti Sprague-Dawley.

Naturalmente, si tratta di studi sugli animali. E per gli esseri umani? In uno studio, i latticini a basso contenuto di grassi non hanno favorito l’aumento di peso, mentre quelli ad alto contenuto di grassi sì. È possibile che l’aumento di peso in questo studio sia stato causato semplicemente dall’eccesso di calorie e non dall’Insulina? In un altro studio, l’aumento dell’assunzione di latticini non ha influito sulla composizione corporea. In un terzo studio, l’aumento dell’assunzione di latticini non ha compromesso la perdita di peso. In uno studio di un anno, l’aumento dell’assunzione di latticini non ha influito sulle variazioni della massa grassa. In un follow-up di 6 mesi, un’elevata assunzione di latticini ha predetto livelli inferiori di massa grassa. In uno studio di 9 mesi, l’aumento dell’assunzione di latticini non ha influito sul mantenimento del peso, ma il gruppo ad alto contenuto di latticini ha evidenziato una maggiore ossidazione dei grassi.

Ora dovrebbe essere più che chiaro il fatto che le prove sono schiaccianti sulla questione che i prodotti lattiero-caseari non favoriscono l’aumento di peso e anzi lo inibiscono per via dell’effetto saziante. Questo nonostante il fatto che i latticini producano una risposta insulinica molto ampia, pari o superiore a quella di molti alimenti ad alto contenuto di carboidrati. Pertanto risulta chiaro che l’ipotesi carboidrati/insulina è errata.

Per concludere la serie di luoghi comuni sull’Insulina vi citerò quello che desterà maggiore incredulità…

Molti pensano che le cellule abbiano bisogno di Insulina per utilizzare il glucosio nel circolo ematico. Una delle prove a sostegno di questa tesi è rappresentata dal soggetto diabetico di tipo I. Quando un diabetico di tipo I non ha Insulina, la glicemia sale alle stelle. Questo perché, a quanto pare, il glucosio non riesce a entrare nelle cellule.

Tuttavia, lo scenario sopra descritto non è quello che si verifica in un diabetico di tipo I a cui è stata tolta l’Insulina. Il glucosio può entrare nelle cellule senza problemi. In realtà sta succedendo qualcos’altro. Un articolo pubblicato sul Journal of Anasthesia descrive in modo esauriente come l’Insulina sia stata fraintesa nel suo ruolo di regolazione della glicemia ematica.

Nel 1916, Sir Edward Schafer, professore di fisiologia del quale ho già parlato nella prima parte, pubblicò un libro intitolato “The Endocrine Organs”. In questo libro ipotizzò l’esistenza di quella che oggi chiamiamo Insulina:

I risultati dell’asportazione del pancreas e dell’innesto del pancreas si spiegano meglio ipotizzando che il tessuto delle isole produca un Autacoide che passa nel flusso sanguigno e agisce sul metabolismo dei carboidrati e sull’immagazzinamento dei carboidrati in modo tale da evitare un indebito accumulo di glucosio nel sangue. In via provvisoria sarà opportuno riferirsi a questa ipotetica sostanza come Insulina.

L’insulina sarebbe stata scoperta 5 anni dopo. Schafer ipotizzò anche che l’Insulina fosse creata da un precursore inattivo:

Va tuttavia precisato che non è ancora stato determinato se la sostanza attiva sia prodotta come tale nel pancreas o se esista come pro-insulina che viene convertita altrove in un autacoide attivo.

La pro-insulina fu scoperta quasi 50 anni dopo. Schafer era davvero un uomo in anticipo sui tempi.

Schafer evitava di usare il termine “ormone” per descrivere l’Insulina. Utilizzò invece i termini “autacoide” e “chalone”. Un autacoide è una sostanza con azione eccitatoria, cioè stimola l’azione del corpo. Un autacoide può essere considerato simile al pedale dell’acceleratore dell’auto; si preme il pedale e si stimola l’auto ad andare più veloce. Il chalone è una sostanza ad azione inibitoria, che rallenta le cose nel corpo. Il chalone può essere considerato simile al freno dell’auto. Schafer ipotizzò correttamente che l’Insulina agisse sia come autacoide che come chalone nell’organismo. Egli riteneva inoltre che l’Insulina agisse come chalone molto più che come autacoide nell’organismo. In altre parole, riteneva che le funzioni inibitorie dell’Insulina fossero molto più importanti di quelle eccitatorie o stimolatorie. Molti anni dopo si sarebbe dimostrato corretto.

Tuttavia, prima che a Schafer venisse data ragione, si verificò l'”età nera dell’endocrinologia”. Si tratta del periodo di tempo compreso tra il 1950 e il 1980, in cui gli scienziati estrapolavano conclusione che andavano ben oltre le loro effettive scoperte. Prendevano i dati di studi su animali o in vitro (ricerche condotte in provetta o in coltura) e poi ipotizzavano che la stessa cosa avvenisse nell’uomo in vivo (all’interno del corpo). Gli scritti come “Good Calories, Bad Calories” di Gary Taubes si basano pesantemente sulla ricerca di questo periodo, nonostante il fatto che gran parte di ciò che si pensava all’epoca sia stato ribaltato da ricerche migliori, o almeno modificato in modo significativo.

L’età nera dell’endocrinologia è quella che ha portato alla convinzione, oggi errata, che l’Insulina sia necessaria alle cellule per assorbire il glucosio. Gli esperimenti condotti negli anni Cinquanta dimostrarono che l’Insulina era in grado di stimolare l’assorbimento del glucosio da parte di campioni di muscolo e di grasso di ratto. Questi dati sono stati trasposti all’uomo e si è ipotizzato erroneamente che la mancanza di Insulina impedisca al glucosio di entrare nelle cellule e che quindi la glicemia salga a livelli pericolosi. Questo pensiero errato è stato insegnato nei libri di testo e nei corsi universitari di tutto il mondo per molti anni, dando vita a un vero e proprio dogma. Purtroppo è molto difficile superare una convinzione fortemente radicata, anche se negli anni ’70 è stato dimostrato che questo concetto di Insulina è sbagliato, continua a essere insegnato ancora oggi.

L’ipotesi errata secondo la quale la sospensione dell’Insulina provochi un’elevata glicemia perché “il glucosio non riesce a entrare nelle cellule” si basava sul presupposto che l’Insulina sia necessaria per l’assorbimento del glucosio da parte delle cellule, piuttosto che l’Insulina si limiti a migliorare l’assorbimento del glucosio. Quello che gli scienziati degli anni ’50 non hanno notato è che i tessuti possono assumere notevoli quantità di glucosio anche in assenza di Insulina.

Il glucosio entra nelle cellule attraverso una famiglia di trasportatori. Un trasportatore primario nelle cellule muscolari e adipose lo conosciamo più o meno tutti, si tratta del GLUT-4. L’Insulina stimola il GLUT-4 a spostarsi dall’interno della cellula alla superficie cellulare, dove il glucosio può legarsi al trasportatore GLUT-4 ed entrare nella cellula. Tuttavia, sulla superficie cellulare sono presenti numerosi trasportatori di glucosio, anche in assenza di Insulina. In effetti, ci sono abbastanza trasportatori sulla superficie cellulare per consentire alla cellula di ottenere abbastanza glucosio per sostenere il suo fabbisogno energetico. Pertanto, il trasporto di glucosio nelle cellule non è mai veramente dipendente dall’Insulina. L’Insulina favorisce l’assorbimento del glucosio nelle cellule, ma non è necessaria. Infatti, quando si elimina il Recettore dell’Insulina nei topi in modo che l’Insulina non possa stimolare l’assorbimento del glucosio nelle cellule muscolari o adipose (pur mantenendo intatto il Recettore dell’Insulina in altre cellule come il cervello e il fegato), gli animali non diventano diabetici e presentavano valori della glicemia ematica normali.

Gli studi sui traccianti metabolici ci hanno permesso di capire come funziona l’Insulina nell’uomo in vivo. Quando si toglie l’Insulina a un diabetico di tipo I, il glucosio nel sangue sale bruscamente. Tuttavia, non è perché il glucosio non riesce a entrare nelle cellule. In realtà, l’assorbimento del glucosio nelle cellule aumenta. Questo perché la concentrazione di glucosio nel sangue è talmente superiore a quella cellulare che il glucosio deve spostarsi all’interno delle cellule (ricordate che sulla superficie delle cellule ci sono già abbastanza trasportatori di glucosio anche in assenza di Insulina). Allora perché il glucosio nel sangue sale così tanto? Ricordiamo che la quantità di glucosio nel sangue è in funzione sia della quantità di glucosio che entra nel sangue (velocità di comparsa), sia della quantità di glucosio che esce dal sangue (velocità di scomparsa). In un diabetico a digiuno e senza Insulina, tutto il glucosio proviene dal fegato. Ricordiamo che il fegato contribuisce a mantenere i livelli di zucchero nel sangue a digiuno rilasciando glucosio; questo glucosio proviene sia dalla gluconeogenesi (la formazione di glucosio da fonti non glucidiche, come le proteine) sia dalla glicogenolisi (la degradazione del glicogeno immagazzinato nel fegato). L’Insulina agisce come un freno (un chalone, come lo ha definito il dottor Schafer) su questi processi. Pertanto, in assenza di Insulina, si verificano fenomeni di gluconeogenesi e glicogenolisi incontrollati. La glicemia elevata in un diabetico non controllato è quindi causata da una sovrapproduzione di glucosio da parte del fegato, non perché il glucosio non riesca a entrare nelle cellule.

Infatti, poiché l’Insulina non è presente, molti processi si attuano a ritmi elevati, completamente sregolati. L’Insulina normalmente inibisce la produzione di chetoni da parte del fegato; senza l’Insulina che rallenta la produzione di chetoni, questi ultimi vengono prodotti a ritmi elevati, dando luogo alla chetoacidosi diabetica. Ecco perché l’iperglicemia e la chetoacidosi si verificano contemporaneamente. Senza Insulina, si ha anche un’accelerazione della proteolisi (la scomposizione delle proteine) e della lipolisi (la scomposizione dei grassi). Gli aminoacidi elevati nel sangue forniscono ulteriore substrato al fegato per continuare a produrre grandi quantità di glucosio. Gli acidi grassi elevati forniscono al fegato il substrato per continuare a produrre grandi quantità di chetoni.

L’Insulina è quindi come un vigile urbano o un semaforo a un incrocio. Aiuta a rallentare e a controllare il traffico. Senza un semaforo o un vigile urbano, le auto attraversano l’incrocio senza controllo e si verificano incidenti stradali. Allo stesso modo, senza Insulina nell’organismo, la gluconeogenesi, la glicolisi, la proteolisi, la chetogenesi e la lipolisi procedono a ritmi elevati senza che nulla possa fermarle. Il risultato finale è l’iperglicemia, la chetoacidosi e infine la morte.

Quando si inietta l’Insulina in un diabetico non controllato, si frenano tutti i processi menzionati in precedenza. Si inibisce la produzione di glucosio da parte del fegato e la glicemia si abbassa. Poiché non c’è più iperglicemia, l’assorbimento di glucosio nelle cellule diminuisce. La lipolisi viene inibita, quindi la concentrazione di acidi grassi liberi scende quasi a zero. Poiché non ci sono più acidi grassi liberi per la produzione di chetoni, la produzione di chetoni rallenta. Anche la proteolisi viene inibita.

Gli studi sui traccianti metabolici hanno dimostrato ciò che Schafer aveva ipotizzato più di un secolo fa… che il ruolo principale dell’Insulina nell’organismo è inibitorio piuttosto che eccitatorio. Sebbene l’Insulina abbia certamente funzioni eccitatorie, non è principalmente un “ormone di stoccaggio” come molti sostengono. L’Insulina non è necessaria alle cellule per assorbire e immagazzinare il glucosio. Certamente ne favorisce l’assorbimento, ma c’è una grande differenza tra il favorire l’assorbimento e l’essere necessaria per l’assorbimento.

Naturalmente, questa ricerca ci dice solo cosa succede quando l’Insulina è presente rispetto a quando non è presente. Che dire della situazione normale di una persona sana, che ingerisce un pasto e vede un aumento del glucosio nel sangue? Cosa succede per riportare il glucosio alla normalità? E cosa succede in una persona diabetica di tipo II in questa situazione?

Un classico studio sui traccianti metabolici ha seguito cosa succede al glucosio quando viene assunto per via orale. In questo studio, ai diabetici di tipo II e ai soggetti sani di controllo è stato somministrato 1g di glucosio per chilogrammo di peso corporeo (quasi mezzo grammo per libbra). Utilizzando dei traccianti metabolici, i ricercatori hanno determinato non solo dove andava il glucosio, ma anche cosa succedeva alla produzione di glucosio da parte del fegato. I ricercatori hanno anche misurato i livelli di Insulina nel sangue.

Come prevedibile, il glucosio orale ha provocato un aumento del glucosio nel sangue e un corrispondente aumento dell’Insulina. Nelle persone sane, la produzione di glucosio da parte del fegato è stata drasticamente soppressa dall’aumento dell’Insulina. Infatti, la produzione di glucosio è diminuita del 70-80% a 75-105 minuti dall’ingestione del glucosio. Dopo 3,5 ore, la produzione di glucosio era ancora soppressa del 50%. Pertanto, uno dei modi in cui l’Insulina aiuta a controllare la glicemia dopo un pasto è quello di comunicare al fegato di smettere di produrre glucosio. Questo ha senso: non si vuole che il fegato produca glucosio quando il glucosio entra nel flusso sanguigno dall’apparato digerente.

Anche la produzione epatica di glucosio è stata soppressa nei diabetici di tipo II. Tuttavia, questa soppressione è stata compromessa. Tuttavia, questa soppressione era compromessa nei diabetici di circa il 40%. Si tratta di un caso di resistenza all’Insulina nel fegato dei diabetici; il fegato non risponde all’Insulina come dovrebbe (ricordiamo che l’Insulina sopprime la produzione epatica di glucosio) e quindi produce troppo glucosio. Nel documento gli autori affermano che:

…si può concludere che la sovrapproduzione di glucosio è un importante fattore determinante dell’iperglicemia diabetica, sia nello stato postassorbitivo che in quello postprandiale.

La produzione di glucosio da parte del fegato ci racconta solo metà della storia. Se da un lato l’Insulina inibisce la produzione di glucosio da parte del fegato, dall’altro aumenta la capacità dei tessuti di prelevare il glucosio dal sangue (ricordate che la migliora). Le cellule assorbono il glucosio in due modi… attraverso l’azione di massa del glucosio (cioè il gradiente di concentrazione, in cui la concentrazione di glucosio nel sangue è talmente superiore a quella delle cellule che il glucosio si sposta all’interno delle cellule) e attraverso la stimolazione dell’Insulina. In questo studio, l’assorbimento del glucosio nelle cellule era compromesso nei diabetici. Poiché il movimento del glucosio nelle cellule attraverso l’azione di massa è simile tra i diabetici e i soggetti sani, l’assorbimento ridotto del glucosio nei diabetici era dovuto all’insulino-resistenza nelle cellule. L’assorbimento del glucosio da parte dei tessuti era compromesso di circa il 27% nei diabetici.

Da questa ricerca emerge chiaramente che la risposta glicemica elevata di un diabetico di tipo II è dovuta sia a un’alterata risposta del fegato all’Insulina (per cui la produzione di glucosio è superiore a quella che dovrebbe essere), sia a un’alterata risposta delle cellule ad assorbire il glucosio dal sangue. Tuttavia, se si considerano le percentuali, la risposta alterata del fegato è maggiore di quella delle cellule. Un’altra ricerca pubblicata nello stesso anno ha mostrato una pari resistenza all’Insulina nel fegato e in altri tessuti, sebbene questa ricerca sia stata condotta con soggetti a digiuno. In quello studio, così come in quello di cui abbiamo parlato, è stata riscontrata una correlazione molto forte tra l’iperglicemia a digiuno e la produzione epatica di glucosio; ciò indica che, a digiuno, è la sovrapproduzione di glucosio da parte del fegato il fattore più importante nel causare l’iperglicemia in un diabetico. Da questa ricerca si evince anche che l’assorbimento di glucosio a digiuno è in realtà aumentato, non diminuito, nei diabetici di tipo II (proprio come nei diabetici di tipo I non controllati). Pertanto, l’iperglicemia a digiuno dei diabetici di tipo II e dei diabetici di tipo I non controllati è dovuta a una sovrapproduzione di glucosio da parte del fegato, non perché “il glucosio non riesce a entrare nelle cellule”. In un diabetico di tipo II, in risposta a un pasto, l’assorbimento del glucosio nelle cellule è compromesso, ma la resistenza all’Insulina nel fegato svolge comunque un ruolo importante.

Ciò che risulta chiaro da tutte queste ricerche è che le principali funzioni dell’Insulina nell’organismo sono inibitorie, agendo da freno su molti processi corporei. Sebbene l’Insulina stimoli l’immagazzinamento del glucosio e di altri nutrienti, questa funzione non è altrettanto importante di quella inibitoria. Pertanto, l’Insulina dovrebbe essere considerata più un vigile urbano che un ormone di stoccaggio.

Siete sconvolti ma consapevoli, oppure continuerete a vagare nel relativismo?

La conclusione è che l’Insulina non è il male assoluto, anzi, e le leggende e luoghi comuni che le ruotano intorno nel Fitness e BodyBuilding sono in definitiva sbagliati!

Per riassumere i punti chiave volti a demistificare i luoghi comuni sull’Insulina:

  • L’Insulina sopprime l’appetito, non lo aumenta.
  • Una dieta ad alto contenuto di carboidrati non causa livelli di Insulina cronicamente elevati.
  • Le proteine sono insulinemiche e, in alcuni casi, possono essere insulinemiche quanto i carboidrati.
  • Contrariamente a quanto si crede, il Glucagone non “annulla” la soppressione della lipolisi da parte dell’Insulina quando si ingeriscono proteine.
  • Gli effetti insulinemici delle proteine sono dovuti a un effetto stimolante diretto sul pancreas e non alla conversione delle proteine in glucosio.
  • La combinazione di proteine e carboidrati può produrre una maggiore secrezione di Insulina rispetto all’uno o all’altro da solo, eppure le diete ad alto contenuto di proteine e moderato-alto contenuto di carboidrati sono molto efficaci per la perdita di peso.
  • È stato dimostrato che le diete ad alto contenuto di carboidrati producono una perdita di peso quando le persone sono in deficit energetico.
  • I latticini sono estremamente insulinemici, tanto quanto il pane bianco, eppure non favoriscono l’aumento di peso in assenza di un surplus energetico. Questo dato è supportato da un numero molto elevato di studi, tra cui studi su animali, studi osservazionali e studi controllati randomizzati.
  • L’Insulina non è necessaria per l’accumulo di grasso
  • I livelli di Insulina non sono predittivi di aumento o perdita di peso nella maggior parte degli studi prospettici.
  • L’Exenatide ripristina il rilascio di Insulina in fase rapida nei diabetici, ma provoca una perdita di peso
  • Gli effetti dell’iniezione di Insulina non possono essere paragonati al normale rilascio fisiologico di Insulina, poiché l’Amilina è co-secreta con l’Insulina dal pancreas
  • L’Insulina funziona principalmente come ormone inibitorio piuttosto che come ormone di accumulo, agendo come freno su molti importanti processi fisiologici
  • Un diabetico di tipo I senza Insulina diventa iperglicemico a causa della sovrapproduzione di glucosio da parte del fegato, non perché il glucosio non riesca a entrare nelle cellule.
  • L’Insulina favorisce l’assorbimento del glucosio nelle cellule, ma non è necessaria per questo.
  • L’Insulina regola la glicemia dopo un pasto sia impedendo al fegato di produrre glucosio, sia favorendo l’assorbimento del glucosio nelle cellule.
  • A digiuno, l’Insulina regola la glicemia controllando la produzione di glucosio da parte del fegato e non influenzando l’assorbimento del glucosio nelle cellule.
  • Non ci si può limitare a considerare gli effetti temporanei dell’Insulina sulla lipolisi e sull’accumulo di glucosio. Bisogna considerare ciò che accade nell’arco delle 24 ore; il grasso corporeo non aumenta se non c’è un surplus energetico complessivo.

Tutto chiaro ora? Ecco, bravi, adesso però smettete di fare gli ortoressici isulinofobici!

Continua…

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

  • Gli studi utilizzati per realizzare questo articolo provengono dalla serie di articoli scritti e pubblicati da James Krieger sul suo sito weightology.net e intitolati “INSULIN: AN UNDESERVED BAD REPUTATION”.

Un secolo di Insulina: Storia, sviluppi e peculiarità di un peptide incompreso[1° parte].

Introduzione:

Uno dei farmaci più incompresi e discussi nel BodyBuilding è sicuramente l’Insulina. Ciò è dovuto dal fatto che non esiste una vera scienza che funga da base per le modalità in cui i bodybuilder possano utilizzarla con criterio. Questo fa sì che tutte le conoscenze in possesso della maggior parte dei culturisti sull’uso dell’Insulina siano nulla più che “broscience”. Usando il termine “broscience” non intendo screditare una certa forma di conoscenza esperienziale. Infatti essa, se correttamente intesa nei suoi limiti, ha una certa importanza tanto che a volte capita che alcuni intuitivi atleti siano in grado di scoprire dettagli prima che questi vengano catalogati dalla letteratura scientifica e possono avere ragione anche quando la ricierca scientifica pecca nel design degli studi in cui vuole dimostrare una tesi (Holt 2009). Ma spesso e volentieri quello che i bodybuilder dicono sull’Insulina è una vera e propria stronzata. La pratica dell’uso di Insulina da parte dei bodybuilder si basa su un mucchio di studi mal intesi e su un mucchio di dicerie da guru che parlano di spiegazioni dal sapore pseudo-scientifico. Pochi di questi soggetti hanno una formazione scientifica o medica, per non parlare della competenza in endocrinologia. Alcuni di loro non hanno la minima idea di cosa stiano parlando, ma si comportano come se l’avessero. Come si fa a sapere a chi dare retta? Semplice! Conoscendo l’Insulina dalle basi alla pratica!

Ho quindi deciso, visto anche il centenario della sua scoperta, di scrivere una serie di articoli attraverso i quali vi accompagnerò lungo un secolo di storia dell’Insulina, dal suo isolamento alla sua applicazione medica passando, infine, al suo uso nel BodyBuilding.

In questa prima parte vedremo il lato accademico dell’Insulina…

Tanto tempo fa, tra due continenti…:

Nel 1869, studiando la struttura del pancreas al microscopio, Paul Langerhans, studente di medicina a Berlino, identificò alcuni ammassi di tessuto precedentemente inosservati, sparsi nella maggior parte del pancreas.[1] La funzione di questi “mucchietti di cellule”, in seguito noti come isolotti di Langerhans, rimase inizialmente sconosciuta, ma Édouard Laguesse suggerì in seguito che potessero produrre secrezioni che svolgono un ruolo regolatore nella digestione.[2] Anche il figlio di Paul Langerhans, Archibald, contribuì a comprendere questo ruolo regolatore.

Paul Langerhans (25 luglio 1847 – 20 luglio 1888) è stato un patologo, fisiologo e biologo tedesco, a cui si deve la scoperta delle cellule che secernono Insulina, che da lui prendono il nome di isole di Langerhans.

Nel 1889, il medico Oskar Minkowski, in collaborazione con Joseph von Mering, rimosse il pancreas da un cane sano per verificare il suo presunto ruolo nella digestione. Analizzando l’urina, trovarono dello zucchero, stabilendo per la prima volta una relazione tra il pancreas e il diabete. Nel 1901, un altro passo importante fu compiuto dal medico e scienziato americano Eugene Lindsay Opie, quando isolò il ruolo del pancreas alle isole di Langerhans: “Il diabete mellito, quando è il risultato di una lesione del pancreas, è causato dalla distruzione delle isole di Langerhans e si verifica solo quando questi corpi sono in parte o completamente distrutti”.[3][4][5]

Oskar Minkowski (13 gennaio 1858 – 18 luglio 1931) è stato un medico e fisiologo tedesco, titolare di una cattedra all’Università di Breslau e famoso soprattutto per le sue ricerche sul diabete. Era fratello del matematico Hermann Minkowski e padre dell’astrofisico Rudolph Minkowski.

Nei due decenni successivi i ricercatori fecero diversi tentativi di isolare le secrezioni delle isole pancreatiche. Nel 1906 George Ludwig Zuelzer ottenne un parziale successo nel trattamento di cani con estratti pancreatici, ma non fu in grado di continuare il suo lavoro. Tra il 1911 e il 1912, E.L. Scott dell’Università di Chicago sperimentò estratti acquosi di pancreas e notò “una leggera diminuzione della glicosuria”, ma non riuscì a convincere il suo direttore del valore del suo lavoro, che venne interrotto. Israel Kleiner dimostrò effetti simili alla Rockefeller University nel 1915, ma la Prima Guerra Mondiale interruppe il suo lavoro e non lo riprese.[6]

Georg Ludwig Zülzer (10 aprile 1870 a Berlino;16 ottobre 1949 a New York) è stato un medico internista tedesco che ha condotto ricerche nel campo del trattamento del diabete mellito. Sulla base della scoperta di Oskar Minkowski, alla fine del XIX secolo, che l’asportazione del pancreas nei cani scatenava il diabete mellito di tipo I, all’inizio del XX secolo Georg Ludwig Zülzer condusse esperimenti sull’uso di estratti di pancreas per il trattamento del diabete.

Nel 1916, Nicolae Paulescu sviluppò un estratto acquoso di pancreas che, iniettato in un cane diabetico, aveva un effetto normalizzante sui livelli di zucchero nel sangue. Dovette interrompere i suoi esperimenti a causa della Prima Guerra Mondiale e nel 1921 scrisse quattro articoli sul suo lavoro svolto a Bucarest e sui suoi test su un cane diabetico. Più tardi, nello stesso anno, pubblicò “Research on the Role of the Pancreas in Food Assimilation”.[7][8]

Nicolae Constantin Paulescu (30 ottobre 1869 (O.S.) – 17 luglio 1931) è stato un fisiologo, professore di medicina e politico rumeno, famoso soprattutto per i suoi lavori sul diabete, tra cui il brevetto della pancreina (un estratto pancreatico contenente Insulina). La “pancreina” era un estratto di pancreas bovino in soluzione salina, dopo di che alcune impurità venivano rimosse con acido cloridrico e idrossido di sodio. Paulescu fu anche cofondatore, insieme ad A. C. Cuza, dell’Unione Nazionale Cristiana e successivamente della Lega di Difesa Nazionale Cristiana in Romania. È stato anche un membro di spicco della Guardia di Ferro.

Il nome “Insulin” fu coniato da Edward Albert Sharpey-Schafer nel 1916 per un’ipotetica molecola prodotta dalle isole pancreatiche di Langerhans (in latino insula per isolotto o isola) che controlla il metabolismo del glucosio. All’insaputa di Sharpey-Schafer, Jean de Meyer aveva introdotto il termine molto simile “Insulina” nel 1909 per la stessa molecola.[9][10]

Sir Edward Albert Sharpey-Schafer (2 giugno 1850 – 29 marzo 1935) è stato un fisiologo inglese. È considerato un fondatore dell’endocrinologia: nel 1894 scoprì e dimostrò l’esistenza dell’adrenalina insieme a George Oliver e coniò il termine “endocrino” per le secrezioni delle ghiandole non duttili. Il metodo di respirazione artificiale di Schafer prende il nome da lui.
Schafer coniò il termine “insulin” dopo aver teorizzato che l’assenza di una singola sostanza prodotta dal pancreas fosse responsabile del diabete mellito.

Nell’ottobre del 1920, il canadese Frederick Banting giunse alla conclusione che le secrezioni digestive studiate originariamente da Minkowski stavano disgregando il secreto delle isole, rendendone impossibile l’estrazione. Chirurgo di formazione, Banting sapeva che l’ostruzione del dotto pancreatico avrebbe portato all’atrofia della maggior parte del pancreas, lasciando intatte le isole di Langerhans. Pensò che si sarebbe potuto ricavare un estratto relativamente puro dalle isole una volta che la maggior parte del resto del pancreas fosse stata eliminata. Si appuntò una nota: “Legare i dotti pancreatici del cane. Mantenere i cani in vita finché gli acini non degenerano lasciando gli isolotti. Cercare di isolare la secrezione interna di questi ultimi e alleviare la glicosuria.”[11][12]

Sir Frederick Grant Banting (14 novembre 1891 – 21 febbraio 1941), scienziato, medico, pittore e premio Nobel noto come co-scopritore dell’Insulina e del suo potenziale terapeutico.

Nella primavera del 1921, Banting si recò a Toronto per spiegare la sua idea a J.J.R. Macleod, professore di fisiologia all’Università di Toronto. Macleod era inizialmente scettico, poiché Banting non aveva un background di ricerca e non conosceva la letteratura più recente, ma accettò di mettere a disposizione di Banting uno spazio di laboratorio per testare le sue idee. Macleod fece anche in modo che due studenti universitari fossero gli assistenti di laboratorio di Banting quell’estate, ma Banting aveva bisogno di un solo assistente di laboratorio. Charles Best e Clark Noble lanciarono una moneta; Best vinse il lancio e prese il primo turno. Ciò si rivelò sfortunato per Noble, poiché Banting tenne Best per tutta l’estate e alla fine divise con Best metà del premio Nobel e il merito della scoperta.[13] Il 30 luglio 1921, Banting e Best riuscirono a isolare con successo un estratto (“isleton”) dalle isole di un cane e lo iniettarono in un cane diabetico, scoprendo che l’estratto riduceva la glicemia del 40% in 1 ora.[14][12]

Charles Herbert Best (27 febbraio 1899 – 31 marzo 1978) è stato uno scienziato medico americano-canadese, uno dei co-scopritori dell’insulina insieme al collega Banting.

Banting e Best presentarono i loro risultati a Macleod al suo ritorno a Toronto nell’autunno del 1921, ma Macleod sottolineò i difetti del disegno sperimentale e suggerì di ripetere gli esperimenti con un maggior numero di cani e con attrezzature migliori. Trasferì Banting e Best in un laboratorio migliore e iniziò a pagare a Banting uno stipendio con le sue borse di ricerca. Alcune settimane dopo, anche la seconda serie di esperimenti fu un successo e Macleod contribuì a pubblicare i risultati privatamente a Toronto nel novembre dello stesso anno. Bloccato dal lungo compito di legare i cani ai condotti pancreatici e di aspettare diverse settimane per estrarre l’Insulina, Banting ebbe l’idea di estrarre l’Insulina dal pancreas di un vitello fetale, che non aveva ancora sviluppato le ghiandole digestive. A dicembre, riuscirono a estrarre l’insulina anche dal pancreas di una mucca adulta. Macleod interruppe tutte le altre ricerche nel suo laboratorio per concentrarsi sulla purificazione dell’Insulina. Invitò il biochimico James Collip ad aiutarlo in questo compito e il team si sentì pronto per un test clinico entro un mese.[12]

John James Rickard Macleod (6 settembre 1876 – 16 marzo 1935) è stato un biochimico e fisiologo britannico. Ha dedicato la sua carriera a diversi argomenti di fisiologia e biochimica, ma si è interessato soprattutto al metabolismo dei carboidrati. È noto per il suo ruolo nella scoperta e nell’isolamento dell’Insulina durante il suo incarico di docente all’Università di Toronto, per il quale ricevette, insieme a Frederick Banting, il premio Nobel per la fisiologia o la medicina nel 1923. L’assegnazione del premio a Macleod fu all’epoca controversa, perché secondo la versione dei fatti di Banting, il ruolo di Macleod nella scoperta era trascurabile. Solo decenni dopo gli eventi, una revisione indipendente ha riconosciuto un ruolo molto più importante di quello attribuitogli all’inizio.

L’11 gennaio 1922, Leonard Thompson, un quattordicenne diabetico che giaceva in fin di vita al Toronto General Hospital, ricevette la prima iniezione di insulina.[15][16][17][18] Tuttavia, l’estratto era così impuro che Thompson ebbe una grave reazione allergica e le ulteriori iniezioni furono annullate. Nei 12 giorni successivi, Collip lavorò giorno e notte per migliorare l’estratto di pancreas di bue. Una seconda dose fu iniettata il 23 gennaio, eliminando la glicosuria tipica del diabete senza causare effetti collaterali evidenti. La prima paziente americana fu Elizabeth Hughes, figlia del Segretario di Stato americano Charles Evans Hughes.[19][20] Il primo paziente trattato negli Stati Uniti fu il futuro artista di xilografie James D. Havens;[21] il dottor John Ralston Williams importò l’Insulina da Toronto a Rochester, New York, per trattare Havens.[22]

Leonard Thompson (17 luglio 1908 – 20 aprile 1935) è la prima persona ad aver ricevuto un’iniezione di Insulina come trattamento per il diabete di tipo I.

Banting e Best non lavorarono mai bene con Collip, considerandolo una specie di intruso, e Collip lasciò il progetto poco dopo. Nella primavera del 1922, Best riuscì a migliorare le sue tecniche al punto da poter estrarre grandi quantità di Insulina su richiesta, ma la preparazione rimase impura. L’azienda farmaceutica Eli Lilly and Company aveva offerto assistenza non molto tempo dopo le prime pubblicazioni del 1921, e in aprile accettò l’offerta della Lilly. A novembre, il capo chimico della Lilly, George B. Walden, scoprì la precipitazione isoelettrica e fu in grado di produrre grandi quantità di Insulina altamente purificata. Poco dopo, l’Insulina fu messa in vendita al pubblico.

Cartella per Elizabeth Hughes Autore: Hughes, Elizabeth Evans Luogo/Data: [Toronto], 16 agosto 1922 Descrizione fisica: 1 carta 28 x 22 cm. Scopo e contenuto: Si tratta di una tabella utilizzata per tenere traccia del sangue, delle urine, della dieta in grammi e delle prescrizioni dietetiche in grammi. Si tratta di una pagina compilata a mano. Il grafico mostra che il 3 settembre la Hughes aveva preso 9 chili rispetto alla prima iniezione di Insulina del 17 agosto. Raccolta: Banting Posizione: MS. COLL. 76 (Banting), Box 8A, Folder 25B Fonte del titolo: Titolo basato sul contenuto della carta. Nota generale: le annotazioni sono di mano di Elizabeth Hughes. Si tratta di un campione dei moduli utilizzati per annotare le sue condizioni mediche da quando le fu diagnosticato il diabete. Informazioni sui diritti: Nessuna restrizione di accesso nota Deposito: Thomas Fisher Rare Book Library, Università di Toronto, Toronto, Ontario Canada, M5S 1A5, library.utoronto.ca/fisher Collezione: Parte della collezione Discovery and Early Development of Insulin link.library.utoronto.ca/insulin/

Verso la fine del gennaio 1922, le tensioni tra i quattro “co-scopritori” dell’insulina aumentarono e Collip minacciò brevemente di brevettare separatamente il suo processo di purificazione. John G. FitzGerald, direttore dell’istituzione sanitaria pubblica non commerciale Connaught Laboratories, intervenne quindi come paciere. L’accordo del 25 gennaio 1922 stabilì due condizioni fondamentali: 1) i collaboratori avrebbero firmato un contratto in cui si impegnavano a non sottoscrivere un brevetto con un’azienda farmaceutica commerciale durante un periodo iniziale di lavoro con Connaught; e 2) non sarebbero stati permessi cambiamenti nella politica di ricerca se non prima discussi tra FitzGerald e i quattro collaboratori.[23] Ciò contribuì a contenere il disaccordo e a vincolare la ricerca al mandato pubblico di Connaught.

John Gerald “Gerry” FitzGerald (9 dicembre 1882 a Drayton, Ontario – 20 giugno 1940) è stato un medico canadese e specialista della salute pubblica che ha contribuito in modo determinante al controllo della difterite, prima producendo e distribuendo gratuitamente l’antitossina e poi, nel 1924, utilizzando la produzione di massa per consentire l’uso diffuso del vaccino ideato da Gaston Ramon.

Inizialmente, Macleod e Banting erano particolarmente riluttanti a brevettare il loro processo per l’Insulina per motivi di etica medica. Tuttavia, rimaneva il timore che un terzo privato potesse dirottare e monopolizzare la ricerca (come aveva lasciato intendere Eli Lilly and Company[24]) e che sarebbe stato difficile garantire una distribuzione sicura senza una capacità di controllo della qualità. A tal fine, Edward Calvin Kendall fornì preziosi consigli. Egli aveva isolato la Tiroxina presso la Mayo Clinic nel 1914 e aveva brevettato il processo attraverso un accordo tra lui, i fratelli Mayo e l’Università del Minnesota, trasferendo il brevetto all’università pubblica.[25] Il 12 aprile, Banting, Best, Collip, Macleod e FitzGerald scrissero congiuntamente al presidente dell’Università di Toronto per proporre un accordo simile con l’obiettivo di assegnare un brevetto al Board of Governors dell’università.[26] La lettera sottolineava che:[27]
Il brevetto non sarebbe stato utilizzato per nessun altro scopo se non quello di impedire il conseguimento di un brevetto da parte di altre persone. Quando i dettagli del metodo di preparazione saranno pubblicati, chiunque sarà libero di preparare l’estratto, ma nessuno potrà assicurarsi un monopolio redditizio.

Edward Calvin Kendall (8 marzo 1886 – 4 maggio 1972) è stato un chimico americano. Nel 1950, Kendall ricevette il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina insieme al chimico svizzero Tadeusz Reichstein e al medico della Mayo Clinic Philip S. Hench, per il loro lavoro sugli ormoni della ghiandola surrenale. Kendall non si concentrò solo sulle ghiandole surrenali, ma fu anche responsabile dell’isolamento della Tiroxina, un ormone della ghiandola tiroidea, e collaborò con il team che cristallizzò il Glutatione e ne identificò la struttura chimica.

La cessione al Consiglio superiore dell’Università di Toronto fu completata il 15 gennaio 1923, con il pagamento simbolico di 1 dollaro.[28] L’accordo è stato giudicato da The World’s Work del 1923 come “un passo avanti nell’etica medica”.[29] Ha ricevuto molta attenzione da parte dei media anche negli anni 2010 per quanto riguarda la questione dell’assistenza sanitaria e dell’accessibilità dei farmaci.

A seguito di ulteriori preoccupazioni riguardanti i tentativi di Eli Lilly di brevettare separatamente parti del processo di produzione, il vicedirettore di Connaught e capo della divisione Insulina Robert Defries ha stabilito una politica di pooling dei brevetti che avrebbe richiesto ai produttori di condividere liberamente qualsiasi miglioramento del processo di produzione senza compromettere l’accessibilità dei farmaci.[30]

Nel 1923 il comitato del Premio Nobel attribuì l’estrazione pratica dell’Insulina a un team dell’Università di Toronto e assegnò il Premio Nobel a due uomini: Frederick Banting e J.J.R. Macleod.[31] Essi ricevettero il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina nel 1923 per la scoperta dell’Insulina. Banting, incredulo per la mancata menzione di Best,[32] condivise il premio con lui, mentre Macleod condivise immediatamente il suo con James Collip. Il brevetto dell’Insulina fu venduto all’Università di Toronto per un dollaro.

Altri due premi Nobel sono stati assegnati per lavori sull’Insulina. Il biologo molecolare britannico Frederick Sanger, che nel 1955 determinò la struttura primaria dell’Insulina, ricevette il Premio Nobel per la Chimica nel 1958.[33] Rosalyn Sussman Yalow ricevette il Premio Nobel per la Medicina nel 1977 per lo sviluppo del test radioimmunologico dell’Insulina.

Diversi premi Nobel hanno anche un legame indiretto con l’Insulina. George Minot, co-ricevente del Premio Nobel 1934 per lo sviluppo del primo trattamento efficace per l’anemia perniciosa, era affetto da diabete mellito di tipo I. Il dottor William Castle ha osservato che la scoperta dell’Insulina nel 1921, arrivata in tempo per mantenere in vita Minot, era quindi anche responsabile della scoperta di una cura per l’anemia perniciosa.[34] Dorothy Hodgkin ha ricevuto il Premio Nobel per la Chimica nel 1964 per lo sviluppo della cristallografia, la tecnica che ha utilizzato per decifrare la struttura molecolare completa dell’Insulina nel 1969.[35]

Dorothy Mary Crowfoot Hodgkin (nata Crowfoot; 12 maggio 1910 – 29 luglio 1994) è stata una chimica britannica vincitrice del premio Nobel che ha fatto progredire la tecnica della cristallografia a raggi X per determinare la struttura delle biomolecole, divenuta essenziale per la biologia strutturale.

Il lavoro pubblicato da Banting, Best, Collip e Macleod rappresentava la preparazione di un estratto purificato di Insulina adatto all’uso su pazienti umani.[36] Sebbene Paulescu avesse scoperto i principi del trattamento, il suo estratto salino non poteva essere usato sugli esseri umani; non fu menzionato nel Premio Nobel del 1923. Il professor Ian Murray fu particolarmente attivo nel lavorare per correggere “l’errore storico” contro Nicolae Paulescu. Murray era professore di fisiologia presso l’Anderson College of Medicine di Glasgow, in Scozia, capo del dipartimento di Malattie Metaboliche di un importante ospedale di Glasgow, vicepresidente della British Association of Diabetes e membro fondatore della International Diabetes Federation. Murray ha scritto:

Non è stato dato sufficiente riconoscimento a Paulescu, l’illustre scienziato rumeno, che all’epoca in cui l’équipe di Toronto stava iniziando le sue ricerche era già riuscito a estrarre l’ormone antidiabetico del pancreas e a dimostrarne l’efficacia nel ridurre l’iperglicemia nei cani diabetici.[37]

In una comunicazione privata, il professor Arne Tiselius, ex capo dell’Istituto Nobel, espresse la sua personale opinione che Paulescu fosse ugualmente degno del premio nel 1923.[38]

Arne Wilhelm Kaurin Tiselius (10 agosto 1902 – 29 ottobre 1971) è stato un biochimico svedese che ha vinto il Premio Nobel per la Chimica nel 1948 “per le sue ricerche sull’elettroforesi e sull’analisi di adsorbimento, in particolare per le sue scoperte sulla natura complessa delle proteine del siero”.

Analisi strutturale e sintesi di laboratorio:

L’Insulina purificata di origine animale era inizialmente l’unico tipo di Insulina disponibile per gli esperimenti e i diabetici. John Jacob Abel fu il primo a produrre la forma cristallizzata nel 1926.[39] La prova della natura proteica fu fornita per la prima volta da Michael Somogyi, Edward A. Doisy e Philip A. Shaffer nel 1924.[40] Fu pienamente dimostrata quando Hans Jensen e Earl A. Evans Jr. isolarono gli aminoacidi fenilalanina e prolina nel 1935.[41]

Da sinistra: il Dr. Michael Somogyi (7 marzo 1883 – 21 luglio 1971), professore ungherese-americano di biochimica presso la Washington University e l’ospedale ebraico di Saint Louis e Edward Adelbert Doisy (13 novembre 1893 – 23 ottobre 1986), biochimico americano.

La struttura aminoacidica dell’Insulina fu caratterizzata per la prima volta nel 1951 da Frederick Sanger,[42] e la prima Insulina sintetica fu prodotta simultaneamente nei laboratori di Panayotis Katsoyannis dell’Università di Pittsburgh e di Helmut Zahn dell’Università RWTH di Aquisgrana a metà degli anni Sessanta. [43][44][45][46][47] L’Insulina bovina cristallina sintetica è stata ottenuta da ricercatori cinesi nel 1965.[48] La struttura tridimensionale completa dell’Insulina è stata determinata mediante cristallografia a raggi X nel laboratorio di Dorothy Hodgkin nel 1969.[49]

Frederick Sanger (13 agosto 1918 – 19 novembre 2013), biochimico inglese che ha vinto due volte il Premio Nobel per la Chimica. Nel 1958 gli è stato assegnato il Premio Nobel per la Chimica “per il suo lavoro sulla struttura delle proteine, in particolare quella dell’Insulina”.

Il dottor Hans E. Weber scoprì la preproinsulina mentre lavorava come ricercatore presso l’Università della California Los Angeles nel 1974. Nel 1973-1974, Weber imparò le tecniche per isolare, purificare e tradurre l’RNA messaggero. Per studiare ulteriormente l’Insulina, ottenne tessuti pancreatici da un macello di Los Angeles e successivamente da animali dell’UCLA. Isolò e purificò l’RNA messaggero totale dalle cellule dell’isoletta pancreatica, che fu poi tradotto in oociti di Xenopus laevis e precipitato usando anticorpi anti-insulina. Quando la proteina totale tradotta è stata sottoposta a elettroforesi su gel di SDS-poliacrilammide e gradiente di saccarosio, sono stati isolati i picchi corrispondenti all’Insulina e alla proinsulina. Tuttavia, con sorpresa del Dr. Weber, è stato isolato un terzo picco corrispondente a una molecola più grande della proinsulina. Dopo aver riprodotto l’esperimento diverse volte, ha notato costantemente questo grande picco prima della proinsulina, che ha stabilito essere una molecola precursore più grande a monte della proinsulina. Nel maggio 1975, in occasione del meeting dell’American Diabetes Association a New York, Weber presentò oralmente il suo lavoro[50-146] e fu il primo a chiamare questa molecola precursore “preproinsulina”. In seguito a questa presentazione orale, Weber fu invitato a cena dal dottor Donald Steiner, un ricercatore che aveva contribuito alla caratterizzazione della proinsulina, per discutere del suo lavoro e delle sue scoperte. Un anno dopo, nell’aprile 1976, questa molecola fu ulteriormente caratterizzata e sequenziata da Steiner, facendo riferimento al lavoro e alla scoperta di Hans Weber.[51] La preproinsulina divenne una molecola importante per studiare il processo di trascrizione e traduzione.

La prima Insulina “umana” geneticamente ingegnerizzata e sintetica è stata prodotta con l’E. coli nel 1978 da Arthur Riggs e Keiichi Itakura presso il Beckman Research Institute della Città della Speranza in collaborazione con Herbert Boyer della Genentech.[52][53] La Genentech, fondata da Swanson, Boyer e Eli Lilly and Company, ha continuato nel 1982 a vendere la prima Insulina umana biosintetica disponibile in commercio con il marchio Humulin [La stragrande maggioranza dell’Insulina utilizzata in tutto il mondo è Insulina “umana” biosintetica o suoi analoghi].[54] Recentemente, un altro approccio è stato utilizzato da un gruppo pionieristico di ricercatori canadesi, che ha utilizzato una pianta di cartamo facilmente coltivabile, per la produzione di Insulina molto più economica.[55]

Herbert Wayne “Herb” Boyer (nato il 10 luglio 1936), biotecnologo americano, ricercatore e imprenditore nel campo delle biotecnologie. Insieme a Stanley N. Cohen e Paul Berg ha scoperto un metodo per indurre i batteri a produrre proteine estranee, dando così il via al campo dell’ingegneria genetica [tecnologia del DNA ricombinante].

L’Insulina ricombinante viene prodotta nel lievito (di solito Saccharomyces cerevisiae) o in E. coli.[56] Nel lievito, l’Insulina può essere ingegnerizzata come una proteina a catena singola con un sito di endoproteasi KexII (un omologo del PCI/PCII del lievito) che separa la catena A dell’Insulina da una catena B dell’Insulina troncata C-terminalmente. Una coda C-terminale sintetizzata chimicamente viene quindi innestata sull’Insulina mediante proteolisi inversa utilizzando la proteasi tripsina, poco costosa; in genere la lisina sulla coda C-terminale è protetta con un gruppo protettivo chimico per impedire la proteolisi. La facilità della sintesi modulare e la relativa sicurezza delle modifiche in quella regione spiega i comuni analoghi dell’Insulina con modifiche C-terminali (ad esempio lispro, aspart, glulisine). La sintesi Genentech e le sintesi completamente chimiche come quella di Bruce Merrifield non sono preferibili perché l’efficienza della ricombinazione delle due catene di Insulina è bassa, soprattutto a causa della competizione con la precipitazione della catena B dell’Insulina.

Da sinistra: diagramma di Richardson di un monomero di Insulina suina, che mostra la sua caratteristica struttura secondaria. Questa è la forma biologicamente attiva dell’insulina. A destra, il diagramma di Richardson di un esamero di Insulina suina. La sfera al centro è un atomo di zinco stabilizzante, circondato da residui di istidina coordinati. Questa è la forma in cui l’Insulina viene immagazzinata nelle cellule beta.

Caratteristiche dell’Insulina:

Grazie ad annali ricerche oggi sappiamo che l’Insulina è un ormone peptidico prodotto dalle cellule beta delle isole pancreatiche, codificato nell’uomo dal gene INS. È considerato il principale ormone anabolico dell’organismo sebbene la sua attività prevalente sia diretta alla riduzione del catabolismo.[57] Regola il metabolismo dei carboidrati, dei grassi e delle proteine promuovendo l’assorbimento del glucosio dal sangue nelle cellule epatiche, lipidiche e del muscolo-scheletrico [In questi tessuti il glucosio assorbito viene convertito in glicogeno attraverso la glicogenesi o in alcuni casi in grassi (trigliceridi) attraverso la lipogenesi o, nel caso del fegato, in entrambi].[58] La produzione e la secrezione di glucosio da parte del fegato sono fortemente inibite da alte concentrazioni di Insulina nel sangue.[59] L’Insulina circolante influisce anche sulla sintesi di proteine in un’ampia varietà di tessuti. È quindi un ormone anabolico, che promuove la conversione di piccole molecole nel sangue in grandi molecole all’interno delle cellule. Bassi livelli di Insulina nel sangue hanno l’effetto opposto, favorendo un diffuso catabolismo, soprattutto del grasso corporeo di riserva.

Le cellule beta sono sensibili ai livelli della glicemia nel sangue, per cui secernono Insulina nel sangue in risposta a livelli elevati di glucosio e inibiscono la secrezione di Insulina quando i livelli di glucosio sono bassi.[60] L’Insulina aumenta l’assorbimento e il metabolismo del glucosio nelle cellule, riducendo così il livello della glicemia ematica. Le cellule alfa vicine, prendendo spunto dalle cellule beta,[60] secernono Glucagone nel sangue in modo opposto: aumento della secrezione quando il glucosio nel sangue è basso e diminuzione della secrezione quando le concentrazioni di glucosio sono elevate. Il Glucagone aumenta il livello di glucosio nel sangue stimolando la glicogenolisi e la gluconeogenesi nel fegato.[58][60] La secrezione di Insulina e Glucagone nel sangue in risposta alla concentrazione di glucosio nel sangue è il meccanismo principale dell’omeostasi del glucosio.[60]

Schema della regolazione dell’Insulina in caso di glicemia elevata.

L’insulina è quindi prodotta esclusivamente nelle cellule beta delle isole pancreatiche nei mammiferi e nel corpo di Brockmann in alcuni pesci. L’Insulina umana è prodotta dal gene INS, situato sul cromosoma 11.[61] I roditori hanno due geni funzionali dell’Insulina: uno è l’omologo della maggior parte dei geni dei mammiferi (Ins2) e l’altro è una copia retroposta che include la sequenza del promotore ma che manca di un introne (Ins1) [La trascrizione del gene dell’Insulina aumenta in risposta all’aumento del glucosio nel sangue].[62] Ciò è controllato principalmente da fattori di trascrizione che legano sequenze enhancer nelle circa 400 paia di basi prima del sito di inizio della trascrizione del gene.[61][62]

I principali fattori di trascrizione che influenzano la secrezione insulinica sono PDX1, NeuroD1 e MafA.[63][64][65][66]

L’Insulina subisce un’ampia modificazione post-traslazionale lungo la via di produzione. La produzione e la secrezione sono ampiamente indipendenti; l’Insulina sintetizzata viene immagazzinata in attesa della secrezione. Sia il C-peptide che l’Insulina matura sono biologicamente attivi. I componenti cellulari e le proteine di questa immagine non sono in scala.

In uno stato di basso livello di glucosio, PDX1 (pancreatic and duodenal homeobox protein 1) si trova nella periferia nucleare in seguito all’interazione con HDAC1 e 2,[67] il che determina una sottoregolazione della secrezione insulinica.[68] Un aumento dei livelli di glucosio nel sangue provoca la fosforilazione di PDX1, che subisce una traslocazione nucleare e si lega all’elemento A3 all’interno del promotore dell’Insulina.[69] Dopo la traslocazione interagisce con i coattivatori HAT p300 e SETD7. PDX1 influisce sulle modificazioni degli istoni attraverso l’acetilazione, la deacetilazione e la metilazione. Si dice anche che sopprima il glucagone.[70]

NeuroD1, noto anche come β2, regola l’esocitosi dell’Insulina nelle cellule β pancreatiche inducendo direttamente l’espressione di geni coinvolti nell’esocitosi.[71] È localizzato nel citosol, ma in risposta all’elevato livello di glucosio viene glicosilato da OGT e/o fosforilato da ERK, il che provoca la traslocazione nel nucleo. Nel nucleo β2 eterodimerizza con E47, si lega all’elemento E1 del promotore dell’insulina e recluta il co-attivatore p300 che acetilerà β2. È in grado di interagire anche con altri fattori di trascrizione nell’attivazione del gene dell’Insulina.[71]

MafA viene degradato dai proteasomi quando i livelli di glucosio nel sangue sono bassi. L’aumento dei livelli di glucosio rende glicosilata una proteina sconosciuta. Questa proteina funziona come fattore di trascrizione per MafA in modo sconosciuto e MafA viene trasportata fuori dalla cellula. MafA viene poi traslocata di nuovo nel nucleo dove lega l’elemento C1 del promotore dell’insulina.[72][73]

Questi fattori di trascrizione lavorano in modo sinergico e complesso. L’aumento del glucosio nel sangue può, dopo un po’, distruggere le capacità di legame di queste proteine e quindi ridurre la quantità di Insulina secreta, causando il diabete. La diminuzione delle attività di legame può essere mediata dallo stress ossidativo indotto dal glucosio e si ritiene che gli antiossidanti prevengano la diminuzione della secrezione di Insulina nelle cellule β pancreatiche glucotossiche. Le molecole di segnalazione dello stress e le specie reattive dell’ossigeno inibiscono il gene dell’Insulina interferendo con i cofattori che legano i fattori di trascrizione e con i fattori di trascrizione stessi.[74]

Diverse sequenze regolatrici nella regione del promotore del gene dell’Insulina umana si legano ai fattori di trascrizione. In generale, le A-box si legano ai fattori Pdx1, le E-box a NeuroD, le C-box a MafA e gli elementi di risposta al cAMP a CREB. Esistono anche dei silenziatori che inibiscono la trascrizione.

L’insulina viene sintetizzata come molecola precursore inattiva, una proteina di 110 aminoacidi chiamata “preproinsulina”. La preproinsulina viene tradotta direttamente nel reticolo endoplasmatico ruvido (RER), dove il suo peptide segnale viene rimosso dalla peptidasi segnale per formare la “proinsulina”.[60] Durante il ripiegamento della proinsulina, le estremità opposte della proteina, chiamate “catena A” e “catena B”, vengono fuse insieme con tre legami disolfuro.[60] La proinsulina ripiegata passa quindi attraverso l’apparato di Golgi e viene impacchettata in vescicole secretorie specializzate [Nel granulo, la proinsulina viene scissa dalla proproteina convertasi 1/3 e dalla proproteina convertasi 2, rimuovendo la parte centrale della proteina, chiamata “peptide C”].[60] Infine, la carbossipeptidasi E rimuove due coppie di aminoacidi dalle estremità della proteina, dando origine all’Insulina attiva – le catene A e B dell’insulina, ora collegate da due legami disolfuro.[60]

Struttura primaria della preproinsulina.

L’Insulina matura risultante è impacchettata all’interno di granuli maturi in attesa di segnali metabolici (come leucina, arginina, glucosio e mannosio) e della stimolazione del nervo vagale per essere esocitata dalla cellula nella circolazione.[75]

È stato dimostrato che l’Insulina e le proteine ad essa correlate sono prodotte all’interno del cervello e che livelli ridotti di queste proteine sono collegati alla malattia di Alzheimer.[76][77][78]

Il rilascio di Insulina è stimolato anche dalla stimolazione del recettore beta-2 e inibito dalla stimolazione del recettore alfa-1. Inoltre, il Cortisolo, il Glucagone e l’Ormone della Crescita antagonizzano le azioni dell’Insulina nei periodi di stress. L’Insulina inibisce anche il rilascio di acidi grassi da parte della lipasi ormonosensibile nel tessuto adiposo.[79]

Contrariamente alla convinzione iniziale che gli ormoni fossero generalmente molecole chimiche di piccole dimensioni, l’Insulina, primo ormone peptidico di cui si conosce la struttura, si è rivelata piuttosto grande.[80] Una singola proteina (monomero) di Insulina umana è composta da 51 aminoacidi e ha una massa molecolare di 5808 Da. La formula molecolare dell’Insulina umana è C257H383N65O77S6.[81-44] Si tratta di una combinazione di due catene peptidiche (dimeri) denominate catena A e catena B, legate tra loro da due legami disolfuro. La catena A è composta da 21 aminoacidi, mentre la catena B è composta da 30 residui. I legami disolfuro di collegamento (intercatena) si formano sui residui di cisteina tra le posizioni A7-B7 e A20-B19. Esiste un ulteriore legame disolfuro (intracatena) all’interno della catena A tra i residui di cisteina nelle posizioni A6 e A11. La catena A presenta due regioni α-eliche in corrispondenza di A1-A8 e A12-A19 che sono antiparallele; mentre la catena B presenta un’α-elica centrale (che copre i residui B9-B19) affiancata dal legame disolfuro su entrambi i lati e da due foglietti β (che coprono B7-B10 e B20-B23).[80][82-45]

La struttura dell’Insulina. Il lato sinistro è un modello di riempimento dello spazio del monomero dell’insulina, ritenuto biologicamente attivo. Il carbonio è verde, l’idrogeno bianco, l’ossigeno rosso e l’azoto blu. A destra c’è un diagramma a nastro dell’esamero dell’insulina, che si ritiene essere la forma immagazzinata. Un’unità monomerica è evidenziata con la catena A in blu e la catena B in ciano. Il giallo indica i legami disolfuro e le sfere magenta sono ioni di zinco.

La sequenza aminoacidica dell’insulina è fortemente conservata e varia solo leggermente tra le specie. L’insulina bovina differisce da quella umana solo per tre residui aminoacidici e quella suina per uno. Anche l’insulina di alcune specie di pesci è abbastanza simile a quella umana da essere clinicamente efficace nell’uomo. L’insulina di alcuni invertebrati ha una sequenza molto simile a quella dell’insulina umana e ha effetti fisiologici simili. Il C-peptide della proinsulina, tuttavia, differisce molto di più tra le specie; è anch’esso un ormone, ma secondario.[82]

L’Insulina viene prodotta e immagazzinata nell’organismo sotto forma di esamero (un’unità di sei molecole di insulina), mentre la forma attiva è il monomero. L’esamero ha una dimensione di circa 36000 Da. Le sei molecole sono legate insieme come tre unità dimeriche per formare una molecola simmetrica. Una caratteristica importante è la presenza di atomi di zinco (Zn2+) sull’asse di simmetria, che sono circondati da tre molecole d’acqua e da tre residui di istidina in posizione B10.[68][82]

L’esamero è una forma inattiva con stabilità a lungo termine, che serve a mantenere l’insulina altamente reattiva protetta, ma prontamente disponibile. La conversione esamero-monomero è uno degli aspetti centrali delle formulazioni di insulina per iniezione. L’esamero è molto più stabile del monomero, il che è auspicabile per motivi pratici; tuttavia, il monomero è un farmaco che reagisce molto più rapidamente, poiché la velocità di diffusione è inversamente correlata alla dimensione delle particelle. Un farmaco a reazione rapida significa che le iniezioni di insulina non devono precedere di ore i pasti, il che a sua volta offre alle persone con diabete una maggiore flessibilità negli orari giornalieri.[83] L’Insulina può aggregarsi e formare foglietti beta fibrillari interdigitati. Ciò può causare amiloidosi da iniezione e impedisce la conservazione dell’insulina per lunghi periodi.[84]

Le cellule beta delle isole di Langerhans rilasciano insulina in due fasi. Il rilascio della prima fase avviene rapidamente in risposta all’aumento dei livelli di glucosio nel sangue e dura circa 10 minuti. La seconda fase è un rilascio lento e prolungato di vescicole di nuova formazione, innescato indipendentemente dallo zucchero, che raggiunge il suo picco tra le 2 e le 3 ore. Le due fasi del rilascio di insulina suggeriscono che i granuli di insulina sono presenti in diverse popolazioni dichiarate o “pool”. Durante la prima fase dell’esocitosi dell’insulina, la maggior parte dei granuli predisposti all’esocitosi viene rilasciata dopo l’internalizzazione del calcio. Questo pool è noto come Readily Releasable Pool (RRP). I granuli RRP rappresentano lo 0,3-0,7% della popolazione totale di granuli contenenti insulina e si trovano immediatamente adiacenti alla membrana plasmatica. Durante la seconda fase dell’esocitosi, i granuli di insulina richiedono la mobilizzazione dei granuli verso la membrana plasmatica e una precedente preparazione per essere rilasciati.[85] Pertanto, la seconda fase del rilascio di insulina è regolata dalla velocità con cui i granuli si preparano al rilascio. Questo pool è noto come pool di riserva (RP). L’RP viene rilasciato più lentamente dell’RRP (RRP: 18 granuli/min; RP: 6 granuli/min).[86] Un ridotto rilascio di insulina nella prima fase può essere il primo difetto rilevabile delle cellule beta che predice l’insorgenza del diabete di tipo 2.[87] Il rilascio nella prima fase e la sensibilità all’insulina sono predittori indipendenti del diabete.[88]

La descrizione del rilascio della prima fase è la seguente:

  • Il glucosio entra nelle β-cellule attraverso il trasportatore del glucosio, GLUT 2. A bassi livelli di zucchero nel sangue poco glucosio entra nelle β-cellule; ad alte concentrazioni di glucosio nel sangue grandi quantità di glucosio entrano in queste cellule.[89]
  • Il glucosio che entra nella β-cellula viene fosforilato a glucosio-6-fosfato (G-6-P) dalla glucochinasi (esochinasi IV) che non è inibita dal G-6-P come le esochinasi di altri tessuti (esochinasi I-III). Ciò significa che la concentrazione intracellulare di G-6-P rimane proporzionale alla concentrazione di zucchero nel sangue.[89]
  • Il glucosio-6-fosfato entra nella via glicolitica e poi, attraverso la reazione della piruvato deidrogenasi, nel ciclo di Krebs, dove vengono prodotte più molecole di ATP ad alta energia dall’ossidazione dell’acetil CoA (substrato del ciclo di Krebs), con conseguente aumento del rapporto ATP:ADP all’interno della cellula.[90]
  • Un aumento del rapporto ATP:ADP intracellulare chiude il canale del potassio SUR1/Kir6.2 sensibile all’ATP (vedi recettore delle sulfoniluree). Questo impedisce agli ioni potassio (K+) di lasciare la cellula per diffusione facilitata, portando a un accumulo di ioni potassio intracellulare. Di conseguenza, l’interno della cellula diventa meno negativo rispetto all’esterno, portando alla depolarizzazione della membrana della superficie cellulare.
  • In seguito alla depolarizzazione, si aprono i canali degli ioni calcio (Ca2+) voltaggio-gati, consentendo agli ioni calcio di spostarsi nella cellula per diffusione facilitata.
  • La concentrazione citosolica di ioni calcio può anche essere aumentata dal rilascio di calcio dai depositi intracellulari attraverso l’attivazione dei recettori rianodinici.[91]
  • La concentrazione di ioni calcio nel citosol delle cellule beta può essere aumentata anche, o in aggiunta, attraverso l’attivazione della fosfolipasi C derivante dal legame di un ligando extracellulare (ormone o neurotrasmettitore) a un recettore di membrana accoppiato a proteine G. La fosfolipasi C scinde il fosfolipide di membrana, il fosfatidil inositolo 4,5-bisfosfato, in inositolo 1,4,5-trifosfato e diacilglicerolo. L’inositolo 1,4,5-trisfosfato (IP3) si lega quindi a proteine recettoriali nella membrana plasmatica del reticolo endoplasmatico (ER). Ciò consente il rilascio di ioni Ca2+ dall’ER attraverso canali IP3-gated, che aumentano la concentrazione citosolica di ioni calcio indipendentemente dagli effetti di un’elevata concentrazione di glucosio nel sangue. La stimolazione parasimpatica delle isole pancreatiche opera attraverso questa via per aumentare la secrezione di insulina nel sangue.[92]
  • L’aumento significativo della quantità di ioni calcio nel citoplasma delle cellule provoca il rilascio nel sangue dell’Insulina precedentemente sintetizzata e immagazzinata nelle vescicole secretorie intracellulari.

Questo è il meccanismo principale di rilascio dell’insulina. Altre sostanze note per stimolare il rilascio di insulina sono gli aminoacidi arginina e leucina, il rilascio parasimpatico di acetilcolina (che agisce attraverso la via della fosfolipasi C), le sulfoniluree, la colecistochinina (CCK, anch’essa attraverso la fosfolipasi C),[93-56] e le incretine di derivazione gastrointestinale, come il peptide glucagone-simile-1 (GLP-1) e il peptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP).

Il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), noto anche come polipeptide inibitore gastrico o peptide inibitore gastrico (abbreviato anche in GIP), è un ormone inibitore della famiglia delle secretine. Pur essendo un debole inibitore della secrezione acida gastrica, il suo ruolo principale è quello di stimolare la secrezione di Insulina. La GIP, insieme al peptide glucagone-simile-1 (GLP-1), appartiene a una classe di molecole denominate incretine.

Il rilascio di insulina è fortemente inibito dalla noradrenalina, che porta a un aumento dei livelli di glucosio nel sangue durante lo stress. Sembra che il rilascio di catecolamine da parte del sistema nervoso simpatico abbia influenze contrastanti sul rilascio di insulina da parte delle cellule beta, perché il rilascio di Insulina è inibito dai recettori α2-adrenergici[94] e stimolato dai recettori β2-adrenergici.[95] L’effetto netto della noradrenalina dai nervi simpatici e dell’epinefrina dalle ghiandole surrenali sul rilascio di insulina è l’inibizione dovuta alla dominanza dei recettori α-adrenergici.[96]

Quando il livello di glucosio scende al valore fisiologico abituale, il rilascio di insulina da parte delle cellule β rallenta o si arresta. Se il livello di glucosio nel sangue scende al di sotto di questo valore, soprattutto a livelli pericolosamente bassi, il rilascio di ormoni iperglicemizzanti (in particolare il glucagone dalle cellule alfa dell’isolotto di Langerhans) forza il rilascio di glucosio nel sangue dalle scorte di glicogeno del fegato, integrato dalla gluconeogenesi se le scorte di glicogeno si esauriscono. Aumentando il glucosio nel sangue, gli ormoni iperglicemizzanti prevengono o correggono l’ipoglicemia pericolosa per la vita.

L’evidenza di un alterato rilascio di insulina nella prima fase può essere osservata nel test di tolleranza al glucosio, dimostrato da un livello di glucosio nel sangue sostanzialmente elevato a 30 minuti dall’ingestione di un carico di glucosio (75 o 100 g di glucosio), seguito da un lento calo nei 100 minuti successivi, per rimanere al di sopra di 120 mg/100 ml dopo due ore dall’inizio del test. In una persona normale il livello di glucosio nel sangue è corretto (e può anche essere leggermente sovracorretto) alla fine del test. Il picco insulinico è una “prima risposta” all’aumento del glucosio nel sangue; questa risposta è individuale e specifica per la dose, anche se in passato si è sempre ritenuto che fosse specifica solo per il tipo di alimento.

Anche durante la digestione, in genere una o due ore dopo un pasto, il rilascio di insulina da parte del pancreas non è continuo, ma oscilla con un periodo di 3-6 minuti, passando dal generare una concentrazione di insulina nel sangue superiore a circa 800 pmol/l a meno di 100 pmol/l (nei ratti).[97] Si pensa che questo avvenga per evitare la sottoregolazione dei recettori dell’Insulina nelle cellule bersaglio e per aiutare il fegato a estrarre l’insulina dal sangue [Questa oscillazione è importante da considerare quando si somministrano farmaci insulino-stimolanti, poiché idealmente si dovrebbe ottenere una concentrazione ematica oscillante del rilascio di insulina, e non una concentrazione elevata costante].[97] Ciò può essere ottenuto somministrando l’insulina in modo ritmico nella vena porta, con una somministrazione attivata dalla luce o con il trapianto di cellule dell’isoletta nel fegato.[98][99][100]

Il livello di Insulina nel sangue può essere misurato in unità internazionali, come µIU/mL o in concentrazione molare, come pmol/L, dove 1 µIU/mL equivale a 6,945 pmol/L.[101] Un livello ematico tipico tra i pasti è di 8-11 μIU/mL (57-79 pmol/L).[102]

Gli effetti dell’insulina sono avviati dal suo legame con un recettore, il recettore dell’insulina (IR), presente nella membrana cellulare. La molecola del recettore contiene una subunità α e una subunità β. Due molecole si uniscono per formare il cosiddetto omodimero. L’insulina si lega alla subunità α dell’omodimero, che è rivolta verso il lato extracellulare delle cellule. Le subunità β hanno un’attività enzimatica tirosin-chinasica che viene attivata dal legame con l’insulina. Questa attività provoca l’autofosforilazione delle subunità β e successivamente la fosforilazione di proteine all’interno della cellula, note come substrati del recettore dell’insulina (IRS). La fosforilazione dell’IRS attiva una cascata di trasduzione del segnale che porta all’attivazione di altre chinasi e di fattori di trascrizione che mediano gli effetti intracellulari dell’insulina.[103]

Recettore dell’Insulina (IR).

La cascata che porta all’inserimento dei trasportatori di glucosio GLUT4 nelle membrane cellulari delle cellule muscolari e adipose e alla sintesi di glicogeno nel fegato e nel tessuto muscolare, nonché alla conversione del glucosio in trigliceridi nel fegato, nell’adipe e nel tessuto della ghiandola mammaria in allattamento, opera attraverso l’attivazione, da parte dell’IRS-1, della fosfoinositolo 3 chinasi (PI3K). Questo enzima converte un fosfolipide della membrana cellulare, il fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato (PIP2), in fosfatidilinositolo 3,4,5-trifosfato (PIP3), che a sua volta attiva la protein chinasi B (PKB). La PKB attivata facilita la fusione degli endosomi contenenti GLUT4 con la membrana cellulare, con conseguente aumento dei trasportatori GLUT4 nella membrana plasmatica.[104] La PKB fosforila anche la glicogeno sintasi chinasi (GSK), inattivando così questo enzima.[104] Ciò significa che il suo substrato, la glicogeno sintasi (GS), non può essere fosforilato e rimane de-fosforilato, e quindi attivo. L’enzima attivo, la glicogeno sintasi (GS), catalizza la fase limitante della sintesi del glicogeno dal glucosio. Defosforilazioni simili interessano gli enzimi che controllano il tasso di glicolisi che porta alla sintesi dei grassi attraverso il malonil-CoA nei tessuti che possono generare trigliceridi, nonché gli enzimi che controllano il tasso di gluconeogenesi nel fegato. L’effetto complessivo di queste de-fosforilazioni enzimatiche finali è che, nei tessuti in grado di effettuare queste reazioni, viene stimolata la sintesi di glicogeno e di grassi a partire dal glucosio, mentre viene inibita la produzione di glucosio da parte del fegato attraverso la glicogenolisi e la gluconeogenesi.[105] Anche la scomposizione dei trigliceridi da parte del tessuto adiposo in acidi grassi liberi e glicerolo viene inibita.[104]

Struttura del GLUT4. Il GLUT4 contiene anche un dominio UBX. Si tratta di regioni regolatrici dell’ubiquitina che possono contribuire alla segnalazione cellulare.

Una volta prodotto il segnale intracellulare derivante dal legame dell’insulina con il suo recettore, è necessario interrompere la segnalazione. Come menzionato di seguito nella sezione sulla degradazione, l’endocitosi e la degradazione del recettore legato all’insulina è un meccanismo principale per terminare la segnalazione.[106] Inoltre, la via di segnalazione viene terminata anche dalla de-fosforilazione dei residui di tirosina nelle varie vie di segnalazione da parte delle tirosina fosfatasi. Le serina/treonina chinasi sono anche note per ridurre l’attività dell’insulina.

La struttura del complesso insulina-recettore dell’insulina è stata determinata con le tecniche della cristallografia a raggi X.[107]

Una volta che la molecola di Insulina si è agganciata al recettore e ha svolto la sua azione, può essere rilasciata nell’ambiente extracellulare o essere degradata dalla cellula. I due siti principali per l’eliminazione dell’Insulina sono il fegato e il rene.[108] Viene scomposta dall’enzima proteina-disolfuro reduttasi (Glutatione),[109] che rompe i legami disolfuro tra le catene A e B. Il fegato elimina la maggior parte dell’Insulina durante il transito di primo passaggio, mentre il rene elimina la maggior parte dell’Insulina nella circolazione sistemica. La degradazione comporta normalmente l’endocitosi del complesso insulino-recettore, seguita dall’azione di enzimi degradanti l’Insulina. Si stima che una molecola di Insulina prodotta endogenamente dalle cellule beta venga degradata entro circa un’ora dal suo rilascio iniziale in circolo (emivita dell’Insulina ~ 4-6 minuti).[109][110]

Struttura del Glutatione.

Le azioni dell’Insulina a livello del metabolismo umano globale comprendono:

  • Aumento dell’assorbimento di alcune sostanze da parte delle cellule, in particolare del glucosio nei muscoli e nel tessuto adiposo (circa i due terzi delle cellule del corpo)[111]
  • Aumento della replicazione del DNA e della sintesi proteica attraverso il controllo dell’assorbimento degli aminoacidi.
  • Modifica dell’attività di numerosi enzimi.

Le azioni dell’Insulina (indirette e dirette) sulle cellule comprendono:

  • Stimola l’assorbimento del glucosio – L’Insulina diminuisce la concentrazione di glucosio nel sangue inducendo l’assunzione di glucosio da parte delle cellule. Ciò è possibile perché l’insulina provoca l’inserimento del trasportatore GLUT4 nelle membrane cellulari dei tessuti muscolari e adiposi, permettendo al glucosio di entrare nella cellula.[112]
  • Aumento della sintesi dei grassi – l’insulina costringe le cellule grasse ad accogliere il glucosio nel sangue, che viene convertito in trigliceridi; la diminuzione dell’insulina provoca l’inverso.[111]
  • Aumento dell’esterificazione degli acidi grassi – costringe il tessuto adiposo a produrre grassi neutri (cioè trigliceridi) dagli acidi grassi; la diminuzione dell’insulina provoca l’inverso.[111]
  • Diminuzione della lipolisi – costringe a ridurre la conversione dei depositi di lipidi delle cellule adipose in acidi grassi e glicerolo nel sangue; la diminuzione dell’insulina provoca l’effetto inverso.[111]
  • Sintesi indotta di glicogeno – Quando i livelli di glucosio sono elevati, l’insulina induce la formazione di glicogeno attraverso l’attivazione dell’enzima esochinasi, che aggiunge un gruppo fosfato al glucosio, ottenendo così una molecola che non può uscire dalla cellula. Allo stesso tempo, l’insulina inibisce l’enzima glucosio-6-fosfatasi, che rimuove il gruppo fosfato. Questi due enzimi sono fondamentali per la formazione del glicogeno. Inoltre, l’insulina attiva gli enzimi fosfofruttochinasi e glicogeno sintasi, responsabili della sintesi del glicogeno.[113]
  • Diminuzione della gluconeogenesi e della glicogenolisi – diminuisce la produzione di glucosio da substrati non glucidici, principalmente nel fegato (la maggior parte dell’insulina endogena che arriva al fegato non lascia mai il fegato); la diminuzione dell’insulina causa la produzione di glucosio da parte del fegato a partire da substrati diversi.[111]
  • Diminuzione della proteolisi – diminuzione della scomposizione delle proteine[111]
  • Diminuzione dell’autofagia – diminuzione del livello di degradazione degli organelli danneggiati. I livelli postprandiali inibiscono completamente l’autofagia[114].
  • Aumento dell’assorbimento di aminoacidi – costringe le cellule ad assorbire gli aminoacidi circolanti; la diminuzione dell’insulina inibisce l’assorbimento.[111]
  • Tono muscolare arterioso – costringe i muscoli della parete arteriosa a rilassarsi, aumentando il flusso sanguigno, soprattutto nelle microarterie; la diminuzione dell’Insulina riduce il flusso permettendo a questi muscoli di contrarsi.[115]
  • Aumento della secrezione di acido cloridrico da parte delle cellule parietali dello stomaco.[citazione necessaria]
  • Aumento dell’assorbimento di potassio – costringe le cellule che sintetizzano glicogeno (una sostanza molto spugnosa e “umida”, che aumenta il contenuto di acqua intracellulare e i relativi ioni K+)[116] ad assorbire il potassio dai fluidi extracellulari; la mancanza di insulina inibisce l’assorbimento. L’aumento dell’assorbimento cellulare di potassio da parte dell’insulina abbassa i livelli di potassio nel plasma sanguigno. Ciò potrebbe avvenire attraverso la traslocazione indotta dall’insulina della Na+/K+-ATPasi sulla superficie delle cellule muscolari scheletriche.[117][118]
  • Diminuzione dell’escrezione renale di sodio.[119]

L’Insulina influenza anche altre funzioni corporee, come la compliance vascolare e la cognizione. Una volta che l’Insulina entra nel cervello umano, migliora l’apprendimento e la memoria, in particolare la memoria verbale.[120] Il potenziamento della segnalazione cerebrale dell’Insulina mediante la somministrazione intranasale di insulina migliora anche la risposta termoregolatoria e glucoregolatoria acuta all’assunzione di cibo, suggerendo che l’insulina a livello nervoso centrale contribuisce al coordinamento di un’ampia varietà di processi omeostatici o regolatori nel corpo umano. [121] L’insulina ha anche effetti stimolanti sull’ormone di rilascio delle gonadotropine dall’ipotalamo, favorendo così la fertilità.[122]

Una nota interessante riguarda il fatto che l’Insulina è un importante regolatore del metabolismo degli endocannabinoidi (EC) e il trattamento con insulina ha dimostrato di ridurre gli EC intracellulari, il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG) e l’anandamide (AEA), che corrispondono a cambiamenti di espressione sensibili all’insulina negli enzimi del metabolismo degli EC. Negli adipociti insulino-resistenti, i modelli di espressione degli enzimi indotti dall’insulina sono disturbati in modo coerente con un’elevata sintesi di EC e una ridotta degradazione di EC. I risultati suggeriscono che gli adipociti insulino-resistenti non riescono a regolare il metabolismo delle EC e diminuiscono i livelli intracellulari di EC in risposta alla stimolazione insulinica, per cui gli individui obesi insulino-resistenti presentano un aumento delle concentrazioni di EC.[123][124] Questa disregolazione contribuisce all’eccessivo accumulo di grasso viscerale e al ridotto rilascio di adiponectina dal tessuto adiposo addominale, nonché all’insorgenza di diversi fattori di rischio cardiometabolici associati all’obesità e al diabete di tipo II.[125]

Continua…

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

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Assunzione proteica per pasto: analisi delle reali implicazioni.

Introduzione:

Esiste una controversia sulla quantità massima di proteine che può essere utilizzata in un singolo pasto per la costruzione del tessuto magro da parte di coloro che sono impegnati in un allenamento contro-resistenza regolare. È stato proposto che la sintesi proteica muscolare sia massimizzata nei giovani adulti con un apporto di circa 20-25g di proteine di alta qualità; si ritiene che tutto ciò che supera questa quantità venga ossidato a scopo energetico o transaminato per formare urea e altri acidi organici. Tuttavia, questi risultati sono specifici per l’assunzione di proteine a rapida digestione senza l’aggiunta di altri macronutrienti in fisiologia. Il consumo di fonti proteiche ad azione più lenta, in particolare se consumate in combinazione con altri macronutrienti, ritarderebbe l’assorbimento e quindi potrebbe migliorare l’utilizzo degli aminoacidi che le compongono.

Un’idea sbagliata da tempo diffusa tra i non addetti ai lavori è che esista un limite alla quantità di proteine che può essere assorbita dall’organismo. Da un punto di vista nutrizionale, il termine “assorbimento” descrive il passaggio dei nutrienti dall’intestino alla circolazione sistemica. In base a questa definizione, la quantità di proteine che può essere assorbita è virtualmente illimitata. Dopo la digestione di una fonte proteica, gli aminoacidi (AA) che la compongono vengono trasportati attraverso gli enterociti della parete intestinale, entrano nella circolazione portale epatica e gli AA che non vengono utilizzati direttamente dal fegato entrano nel flusso sanguigno, dopo di che quasi tutti gli AA ingeriti diventano disponibili per l’utilizzo da parte dei tessuti. Mentre l’assorbimento non è un fattore limitante rispetto alle proteine intere, il consumo di singoli AA in forma libera può presentare problemi a questo proposito. In particolare, è stata dimostrata la potenziale competizione a livello della parete intestinale, con gli AA presenti in maggiore concentrazione assorbiti a scapito di quelli meno concentrati [1].

Come già accennato, è stato proposto che la sintesi proteica muscolare (MPS) sia massimizzata nei giovani adulti con un apporto di circa 20-25g di proteine di alta qualità, in linea con il concetto di “muscolo pieno”; si ritiene che tutto ciò che supera questa quantità venga ossidato a scopo energetico o transaminato per formare composti corporei alternativi [2].

Brad Schoenfeld e Alan Aragon hanno pubblicato una loro ricerca su questo argomento sul Journal of the International Society of Sports Nutrition volume 15, del 27 febbraio 2018. Lo scopo del loro articolo era duplice: 1) rivedere oggettivamente la letteratura nel tentativo di determinare una soglia anabolica superiore per l’assunzione di proteine per pasto; 2) trarre conclusioni rilevanti sulla base dei dati attuali, in modo da delucidare le linee guida per la distribuzione giornaliera di proteine per pasto, al fine di ottimizzare l’accrescimento del tessuto magro.

Grazie al loro eccellente lavoro andiamo ad analizzare la questione nel dettaglio al fine di poter conoscere il reale stato delle cose.

Impatto della velocità di digestione/assorbimento sull’anabolismo muscolare:

In uno studio spesso citato a sostegno dell’ipotesi che la MPS sia massimizzata con una dose proteica di ~ 20-25g, Areta et al. [3] hanno fornito quantità diverse di proteine a soggetti allenati contro-resistenza durante un periodo di recupero di 12 ore dopo l’esecuzione di un protocollo di esercizi di leg-extension a ripetizioni moderate e multi-set. Un totale di 80g di proteine del siero del latte è stato ingerito in una delle tre condizioni seguenti: 8 porzioni da 10g ogni 1,5 ore; 4 porzioni da 20g ogni 3 ore; o 2 porzioni da 40g ogni 6 ore. I risultati hanno mostrato che la MPS era maggiore in coloro che consumavano 4 porzioni da 20g di proteine, il che non suggerisce alcun beneficio aggiuntivo, e in realtà un aumento minore della MPS quando si consumava il dosaggio più alto (40 g) nelle condizioni imposte nello studio. Questi risultati ampliano quelli analoghi di Moore et al. [4] sul turnover dell’azoto nell’intero corpo.

Rappresentazione schematica del protocollo sperimentale.[3] I punti temporali negativi indicano prima dell’esercizio, quelli positivi dopo l’esercizio. LBM, massa corporea magra; REX, esercizio contro-resistenza.

Sebbene i risultati di Areta et al. [3] forniscano una visione interessante degli effetti dose-correlati dell’assunzione di proteine sullo sviluppo muscolare, è importante notare che una serie di fattori influenzano il metabolismo delle proteine alimentari, tra cui la composizione della fonte proteica, la composizione del pasto, la quantità di proteine ingerite e le specificità della routine di allenamento [5]. Inoltre, anche variabili individuali come l’età, lo stato di allenamento e la quantità di massa magra hanno un impatto sui risultati della costruzione muscolare. Un limite importante dello studio di Areta et al. [3] è che l’assunzione totale di proteine durante il periodo di studio di 12 ore è stata di soli 80g, corrispondenti a meno di 1g/kg di massa corporea. Questa quantità è di gran lunga inferiore a quella necessaria per massimizzare l’equilibrio proteico muscolare negli individui allenati contro-resistenza che hanno partecipato allo studio [6, 7]. Inoltre, la validità ecologica di questo lavoro è limitata, dal momento che l’assunzione abituale di proteine da parte di individui che puntano al guadagno o al mantenimento muscolare consumano abitualmente circa 2-4 volte questa quantità al giorno [8, 9].

Assunzione di proteine e produzione di 13CO2 dall’ossidazione della Fenilalanina (F13CO2) in giovani bodybuilder maschi (42 esperimenti). I valori individuali per ogni atleta sono rappresentati da simboli diversi. Il punto di rottura rappresenta il fabbisogno proteico medio stimato. Un’analisi di regressione a punti di variazione a effetti misti ha identificato un punto di rottura e un CI superiore al 95% per la relazione tra l’assunzione di proteine e l’ossidazione della Fenilalanina, rispettivamente di 1,7 e 2,2g – kg-1 – d-1 . il CI inferiore era di 1,2g – kg-1 – d-1.[7]

Va inoltre notato che i soggetti di Areta et al. [3] hanno ingerito solo proteine del siero del latte per tutto il periodo post-esercizio. Il siero di latte è una proteina “ad azione rapida”; il suo tasso di assorbimento è stato stimato in ~ 10g all’ora [5]. A questo ritmo, basterebbero 2 ore per assorbire completamente una dose di 20g di siero di latte. Se da un lato la rapida disponibilità di AA tende a far aumentare la MPS, dall’altro una ricerca precedente che esaminava la cinetica delle proteine dell’intero organismo ha dimostrato che la concomitante ossidazione di alcuni degli AA può determinare un bilancio proteico netto inferiore rispetto a una fonte proteica che viene assorbita a un ritmo più lento [10]. Ad esempio, le proteine dell’uovo cotto hanno un tasso di assorbimento di circa 3g all’ora [5], il che significa che l’assorbimento completo di un’omelette contenente gli stessi 20g di proteine richiederebbe circa 7 ore, il che potrebbe contribuire ad attenuare l’ossidazione degli AA e quindi a promuovere un maggiore bilancio proteico netto positivo per tutto il corpo. Un’importante avvertenza è che questi risultati sono specifici per l’equilibrio proteico dell’intero corpo; la misura in cui ciò riflette l’equilibrio proteico del muscolo scheletrico rimane poco chiara.

Evoluzione tempo-dipendente degli arricchimenti plasmatici del tracciante somministrato per via orale (A) e del tasso di comparsa della leucina (Leu Ra)  esogena nella dieta (Exo Leu Ra; B) dopo l’ingestione di caseina (CAS) (▪) e proteine del siero del latte (WP) marcate intrinsecamente con [1-13C]-leucina (-) o di CAS (□) e WP (○) non marcati aggiunti con [5,5,5-2H3]-leucina libera. Gli arricchimenti nei pasti sono simili (∼3,4 mol per cento in eccesso). I risultati sono espressi come media ± sem.[10]

Sebbene alcuni studi abbiano mostrato effetti simili delle proteine veloci e lente sul bilancio proteico muscolare netto [11] e sul tasso di sintesi frazionale [12,13,14], altri studi hanno dimostrato un maggiore effetto anabolico delle proteine del siero di latte rispetto alle fonti a più lenta digestione sia a riposo [15, 16], sia dopo l’esercizio contro-resistenza [16, 17]. Tuttavia, la maggior parte di questi risultati sono stati ottenuti durante periodi di prova più brevi (4 ore o meno), mentre periodi di prova più lunghi (5 ore o più) tendono a non mostrare differenze tra siero di latte e caseina sulla MPS o sul bilancio dell’azoto [18]. Inoltre, la maggior parte degli studi che hanno dimostrato un maggiore anabolismo con il siero di latte ha utilizzato una dose relativamente piccola di proteine (≤20g) [15,16,17]; rimane poco chiaro se dosi più elevate possano determinare una maggiore ossidazione delle fonti proteiche ad azione rapida rispetto a quelle ad azione lenta.

Schema semplificato che illustra il ruolo della disponibilità di aminoacidi nella regolazione della sintesi proteica muscolare con l’ingestione di aminoacidi/proteine e l’esercizio fisico. Mentre l’esercizio contro-resistenza stimola preferenzialmente la sintesi di proteine miofibrillare contrattile (ad esempio, actina, miosina, troponina), stimola anche la sintesi di proteine non contrattili (ad esempio, mitocondriali e sarcoplasmatiche) nel muscolo scheletrico.[18]

A completamento di questi risultati equivoci, una ricerca che ha esaminato il destino del siero di latte e della caseina intrinsecamente etichettati consumati all’interno del latte ha rilevato una maggiore incorporazione della caseina nel muscolo scheletrico [19]. Quest’ultimo risultato deve essere considerato con l’avvertenza che, sebbene si presuma che il turnover proteico nella gamba rifletta principalmente il muscolo scheletrico, è possibile che vi contribuiscano anche tessuti non muscolari. È interessante notare che la presenza o l’assenza di grassi del latte in concomitanza con la caseina micellare non ha ritardato il tasso di disponibilità di aminoacidi circolanti derivati dalle proteine o la sintesi proteica miofibrillare [20]. Inoltre, la coingestione di carboidrati con la caseina ha ritardato la digestione e l’assorbimento, ma non ha avuto alcun impatto sull’accrescimento delle proteine muscolari rispetto a una condizione di sole proteine [21]. L’implicazione è che il potenziale dei macronutrienti di accompagnamento di alterare i tassi di digestione non si traduce necessariamente in alterazioni dell’effetto anabolico dell’alimentazione proteica, almeno nel caso di proteine a lenta digestione come la caseina. Prima di trarre conclusioni definitive, è necessario effettuare ulteriori confronti sulla coingestione di grassi e/o carboidrati con altre proteine, profili di soggetti e relativa vicinanza all’allenamento.

Concentrazioni plasmatiche medie (±SEM) di glucosio (A) e insulina (B) (mmol/L e mU/L, rispettivamente) in soggetti giovani (n = 24) e anziani (n = 25) durante il periodo di digiuno e dopo l’ingestione di 20g di caseina con (Pro+CHO) o senza (Pro) 60g di carboidrati. Glucosio: interazione iAUC età × trattamento (P = .022), interazione valore di picco età × trattamento (P = .030); insulina: interazione iAUC età × trattamento (P = .039), effetto valore di picco trattamento (P < .001).[21]

Un “tetto anabolico” acuto più alto di quanto si pensasse?

Più recentemente, Macnaughton et al. [22] hanno utilizzato un disegno randomizzato, in doppio cieco, all’interno del soggetto, in cui uomini allenati contro-resistenza hanno partecipato a due prove separate da circa 2 settimane. Durante uno studio i soggetti hanno ricevuto 20g di proteine del siero del latte subito dopo aver eseguito un allenamento contro-resistenza totale del corpo; durante l’altro studio è stato istituito lo stesso protocollo, ma i soggetti hanno ricevuto un bolo di 40g di proteine del siero del latte dopo l’allenamento. I risultati hanno mostrato che il tasso di sintesi frazionale miofibrillare era superiore di circa il 20% in seguito al consumo di 40g rispetto alla condizione di 20g. I ricercatori hanno ipotizzato che la grande quantità di massa muscolare attivata dall’allenamento contro-resistenza total body necessitasse di una maggiore richiesta di AA, soddisfatta da un consumo maggiore di proteine esogene. Va notato che i risultati di McNaughton et al. [22] sono in qualche modo in contrasto con un precedente lavoro di Moore et al. che non mostrava differenze statisticamente significative nella MPS tra l’assunzione di una dose di 20g e 40g di siero di latte in giovani uomini dopo un allenamento di leg extension, sebbene la dose più alta producesse un aumento assoluto dell’11% maggiore [23]. Se le differenze tra assunzioni superiori a ~ 20g per alimentazione siano significative dal punto di vista pratico rimangono speculative e probabilmente dipendono dagli obiettivi dell’individuo.

Sintesi proteica frazionata (FSR) media (±SEM) dei muscoli misti dopo l’esercizio contro-resistenza in risposta a quantità crescenti di proteine alimentari. I dati sono stati analizzati utilizzando un’ANOVA a misure ripetute a un fattore (proteine) per verificare le differenze tra le condizioni. Le differenze tra le medie sono state analizzate con un test Holm-Sidak post hoc. Le medie con lettere diverse sono significativamente diverse tra loro (P < 0,01; n = 6).[23]

Dato che lo sviluppo muscolare è una funzione dell’equilibrio dinamico tra MPS e degradazione delle proteine muscolari (MPB), entrambe le variabili devono essere considerate in qualsiasi discussione sul dosaggio delle proteine nella dieta. Kim et al. [24] hanno cercato di indagare questo argomento fornendo 40 o 70g di proteine di manzo consumate come parte di un pasto misto in due occasioni distinte separate da un periodo di washout di circa 1 settimana. I risultati hanno mostrato che l’assunzione di proteine più elevate ha promosso una risposta anabolica significativamente maggiore per l’intero corpo, attribuita principalmente a una maggiore attenuazione della ripartizione delle proteine. Dato che i partecipanti hanno consumato pasti abbondanti e misti come alimenti interi contenenti non solo proteine, ma anche carboidrati e grassi alimentari, è logico ipotizzare che ciò abbia ritardato la digestione e l’assorbimento degli AA rispetto al consumo liquido di fonti proteiche isolate. Questo, a sua volta, avrebbe causato un rilascio più lento di AA in circolazione e quindi potrebbe aver contribuito alle differenze dose-dipendenti nella risposta anabolica all’assunzione di proteine. Un limite notevole dello studio è che le misure dell’equilibrio proteico sono state effettuate a livello di tutto il corpo e quindi non specifiche per i muscoli. Si può quindi ipotizzare che una parte, se non la maggior parte, dei benefici anticatabolici associati a una maggiore assunzione di proteine provenga da tessuti diversi dal muscolo, probabilmente dall’intestino. Tuttavia, il turnover proteico nell’intestino potrebbe fornire una via attraverso la quale gli aminoacidi accumulati possono essere rilasciati nella circolazione sistemica per essere utilizzati per le MPS, aumentando plausibilmente il potenziale anabolico [25]. Questa ipotesi rimane speculativa e merita ulteriori indagini. Si potrebbe essere tentati di attribuire queste marcate riduzioni della proteolisi a risposte insuliniche più elevate, considerando l’inclusione di una generosa quantità di carboidrati nei pasti consumati. Sebbene l’Insulina sia spesso considerata un ormone anabolico, il suo ruolo primario nell’equilibrio proteico muscolare è legato agli effetti anticatabolici [26]. Tuttavia, in presenza di AA plasmatici elevati, l’effetto dell’aumento dell’Insulina sul bilancio proteico muscolare netto si stabilizza entro un intervallo modesto di 15-30 mU/L [27, 28]. Dato che è stato dimostrato che una dose di 45g di proteine del siero del latte provoca un aumento dell’Insulina a livelli sufficienti per massimizzare il bilancio proteico muscolare netto [29], sembrerebbe che i macronutrienti aggiuntivi consumati nello studio di Kim et al. [24] abbiano avuto scarsa influenza sui risultati.

Relazione tra l’aumento della MPS umana e la concentrazione plasmatica di leucina durante l’infusione di AA misti. I valori sono medi ± SEM.[28]

Risultati longitudinali:

Sebbene gli studi discussi in precedenza offrano indicazioni sulla quantità di proteine che l’organismo può utilizzare in una determinata alimentazione, le risposte anaboliche acute non sono necessariamente associate a incrementi muscolari a lungo termine [30]. La risposta a questo argomento può essere data solo valutando i risultati di studi longitudinali che misurano direttamente le variazioni della massa magra con la somministrazione di dosaggi proteici diversi, nonché di proteine con velocità di digestione/assorbimento diverse.

La relazione tra le variazioni del volume muscolare misurate con la risonanza magnetica e il tasso di sintesi miofibrillare (FSR) misurato da 1 a 6 ore dopo un allenamento acuto contro-resistenza e l’alimentazione prima dell’inizio del periodo di allenamento contro-resistenza (r = 0,10, P = 0,67). B) La relazione tra le variazioni del volume muscolare misurate con la risonanza magnetica e la fosforilazione di 4E-BP1 a Thr37/46 misurata 1 ora dopo un allenamento acuto contro-resistenza e l’alimentazione prima dell’inizio del periodo di allenamento contro-resistenza (r = 0,42, P = 0,05).[30]

Wilborn et al. [31] non hanno riscontrato differenze nell’aumento della massa magra dopo 8 settimane di integrazione pre e post esercizio contro-resistenza con siero di latte o caseina. Analogamente, Fabre et al. [32] non hanno riscontrato differenze tra i gruppi nell’aumento della massa magra, confrontando i seguenti rapporti di proteine del siero di latte/caseina consumate dopo l’esercizio: 100/0, 50/50, 20/80.

In uno studio di 14 giorni condotto su donne anziane, Arnal et al. [33] hanno dimostrato che l’apporto della maggior parte delle proteine giornaliere (79%) in un unico pasto (schema a impulsi) ha determinato una maggiore ritenzione di massa grassa rispetto a un apporto uniformemente distribuito in quattro pasti giornalieri (schema a spalmi). Uno studio successivo condotto dallo stesso laboratorio su giovani donne ha riportato effetti simili tra l’assunzione di proteine a impulsi e quella distribuita [34]. I risultati combinati di questi studi indicano che la massa muscolare non è influenzata negativamente dal consumo della maggior parte delle proteine giornaliere in un bolo abbondante. Tuttavia, nessuno dei due studi ha utilizzato un allenamento contro-resistenza regolato, limitando così la generalizzabilità a individui coinvolti in programmi di esercizio intenso.

Bilancio dell’azoto in donne giovani e anziane alimentate con la dieta a spalmare o con la dieta a base di legumi, durante il periodo sperimentale. I valori sono medi ± SEM, n = 7 o 8. Gli effetti dei modelli di alimentazione proteica nei soggetti anziani sono stati pubblicati in precedenza (Arnal et al. 1999). I dati sono stati analizzati mediante ANOVA a due vie con età e dieta come fattori. Poiché l’interazione età-dieta è risultata significativa (P = 0,01), è stato eseguito un test t di Student non appaiato. Le medie contrassegnate dalla stessa lettera non erano significativamente diverse. L’apporto di azoto durante il periodo sperimentale è stato di 264 ± 6 o 258 ± 5 mg/[kg di massa grassa (FFM) – d] per le giovani donne alimentate con la dieta a base di pasta o di legumi, rispettivamente, e di 267 ± 4 o 274 ± 8 mg/(kg FFM – d), per le donne anziane alimentate con la dieta a base di pasta o di legumi, rispettivamente. Non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi nell’assunzione di azoto.[34]

Anche gli studi sul digiuno intermittente (IF) possono fornire indicazioni sugli effetti del dosaggio proteico. I protocolli tipici di IF richiedono l’assunzione di nutrienti giornalieri, comprese le proteine, in un arco di tempo ristretto – di solito meno di 8 ore – seguito da un digiuno prolungato. Una recente review sistematica ha concluso che l’IF ha effetti simili sulla massa grassa rispetto ai protocolli di alimentazione continua [35]. Tuttavia, gli studi esaminati nell’analisi riguardavano in genere assunzioni di proteine non ottimali consumate nell’ambito di una dieta a basso contenuto energetico senza una componente di allenamento contro-resistenza, limitando ancora una volta la possibilità di estrapolare i risultati da individui che svolgono tale tipo di routine allenante.

A colmare questa lacuna della letteratura contribuisce uno studio di 8 settimane condotto da Tinsley et al. [36], che ha messo a confronto un protocollo di alimentazione limitata nel tempo (TRF) con cicli di 20 ore di digiuno e 4 ore di alimentazione per 4 giorni alla settimana, con un gruppo a dieta normale (ND) in soggetti non allenati che praticavano allenamento di resistenza per 3 giorni alla settimana. Il gruppo TRF ha perso peso corporeo grazie a un minore apporto energetico (667 kcal in meno nei giorni di digiuno rispetto a quelli di non digiuno), ma non ha perso in modo significativo massa magra (0,2 kg); il gruppo ND ha guadagnato massa magra (2,3 kg), ma non in modo statisticamente significativo, anche se l’entità delle differenze fa pensare che questi risultati possano avere un significato pratico. L’aspetto forse più interessante è che l’area della sezione trasversale del bicipite brachiale e del retto femorale ha mostrato aumenti simili in entrambi i gruppi, nonostante i cicli di digiuno di 20 ore e i cicli di alimentazione concentrata nella TRF, suggerendo che l’utilizzo dell’apporto proteico nei cicli di alimentazione ad libitum di 4 ore non è stato ostacolato da un tetto acuto di anabolismo. Purtroppo, in questo studio le proteine e l’energia non sono state equiparate. Successivamente, uno studio di 8 settimane condotto da Moro et al. [37] su soggetti allenati contro-resistenza con un ciclo di 16 ore di digiuno/8 ore di TRF ha rilevato una perdita di grasso significativamente maggiore nei TRF rispetto agli ND (1,62 contro 0,31 kg), mentre la massa magra è rimasta invariata in entrambi i gruppi. Questi risultati mettono ulteriormente in discussione la preoccupazione di superare una certa soglia di assunzione di proteine per pasto per raggiungere l’obiettivo della ritenzione muscolare.

I risultati sono presentati come media ± SD. Non sono state rilevate differenze significative tra i gruppi e all’interno dei gruppi.[37]

In contrasto con i risultati di cui sopra, che mostrano effetti da neutri a positivi dell’assunzione di un pasto concentrato nel tempo, Arciero et al. [38] hanno confrontato 3 diete: 2 diete ad alto contenuto proteico (35% dell’energia totale) composte da 3 (HP3) e 6 pasti al giorno (HP6), e un apporto proteico tradizionale (15% dell’energia totale) consumato in 3 pasti al giorno (TD3). Durante la fase eucalorica iniziale di 28 giorni, HP3 e HP6 hanno consumato rispettivamente 2,27 e 2,15g/kg di proteine, mentre TD3 ne ha consumate 0,9g/kg. Il HP6 è stato l’unico gruppo ad aver guadagnato significativamente massa magra. Durante la successiva fase eucalorica di 28 giorni, HP3 e HP6 hanno consumato proteine rispettivamente a 1,71 e 1,65g/kg, mentre TD3 ha consumato 0,75g/kg. Il HP6 ha mantenuto il suo aumento di massa magra, superando gli altri due trattamenti in questo senso (HP in realtà ha mostrato una perdita significativa di massa magra rispetto al controllo). La discrepanza tra questi ultimi risultati e quelli degli studi IF/TRF rimane da riconciliare. In ogni caso, è degno di nota il fatto che in questo filone manchino confronti specificamente orientati all’obiettivo del guadagno muscolare, in particolare confronti ipercalorici.

Variazione percentuale del peso corporeo (A), della percentuale totale di grasso corporeo (B) e del grasso corporeo addominale (C) tra dieta tradizionale con consumo di pasti tre volte al giorno (TD3; quadrato pieno), dieta ad alto contenuto proteico consumata in tre pasti al giorno (HP3; cerchio pieno) e dieta ad alto contenuto proteico consumata in sei pasti al giorno (HP6; triangolo pieno). CON, dieta di controllo; BAL, bilancio energetico; NEG, deficit energetico. I valori sono espressi come medie ± SEM.
(a) significativamente diverso da CON, P < 0,05; (b) significativamente diverso da BAL, P < 0,05; (y) il grasso corporeo totale e addominale (Figura 3B e C) era significativamente più basso in BAL e NEG in HP6 rispetto a TD3, P < 0,05. I valori tra parentesi () indicano la variazione media delta per ciascun gruppo.[38]

Conclusioni:

È necessario fare un’importante distinzione tra le sfide acute con i pasti che confrontano diverse quantità di proteine (comprese le somministrazioni seriali nella fase acuta dopo l’allenamento di resistenza) e le somministrazioni croniche con i pasti che confrontano diverse distribuzioni di proteine durante il giorno, nel corso di diverse settimane o mesi. Gli studi longitudinali che esaminano la composizione corporea non hanno corroborato in modo coerente i risultati degli studi acuti che esaminano il flusso proteico muscolare. Quantificare la quantità massima di proteine per pasto che può essere utilizzata per l’anabolismo muscolare è stata una sfida a causa della moltitudine di variabili da indagare. Forse la sintesi più completa dei risultati in questo campo è stata fatta da Morton et al. [2], che hanno concluso che 0,4g/kg/pasto stimolerebbero in modo ottimale le MPS. Ciò si basava sull’aggiunta di due deviazioni standard alla loro scoperta che 0,25g/kg/pasto stimolano al massimo la MPS nei giovani uomini. In linea con questa ipotesi, Moore et al. [39] hanno sottolineato che i loro risultati sono mezzi stimati per massimizzare la MPS e che i massimali di dosaggio possono essere di ~ 0,60g/kg per alcuni uomini anziani e di ~ 0,40g/kg per alcuni uomini giovani. È importante notare che queste stime si basano sulla sola fornitura di una fonte proteica a rapida digestione, che potrebbe aumentare il potenziale di ossidazione degli AA se consumata in boli più grandi. Sembra logico che una fonte proteica ad azione più lenta, soprattutto se consumata in combinazione con altri macronutrienti, ritardi l’assorbimento e quindi migliori l’utilizzo degli AA costituenti. Tuttavia, le implicazioni pratiche di questo fenomeno rimangono speculative e discutibili [21].

L’insieme delle prove indica che l’apporto proteico totale giornaliero per massimizzare l’aumento di massa e forza muscolare indotto dall’allenamento contro-resistenza è di circa 1,6g/kg, almeno in condizioni di non dieta (eucalorica o ipercalorica) [6]. Tuttavia, 1,6g/kg/giorno non deve essere considerato un limite ferreo o universale oltre il quale l’apporto proteico sarà sprecato o utilizzato per esigenze fisiologiche diverse dalla crescita muscolare. Una recente meta-analisi sull’integrazione proteica in soggetti che praticano allenamenti contro-resistenza ha riportato un intervallo di confidenza superiore del 95% (CI) di 2,2g/kg/giorno [6]. Anche Bandegan et al. [7] hanno mostrato un CI superiore di 2,2g/kg/die in una coorte di giovani bodybuilder maschi, sebbene il metodo di valutazione (tecnica di ossidazione degli aminoacidi con indicatore) utilizzato in questo studio non sia stato accettato universalmente per determinare il fabbisogno proteico ottimale. Ciò rafforza la necessità pratica di personalizzare la programmazione dietetica e di rimanere aperti al superamento delle medie stimate. È quindi una soluzione relativamente semplice ed elegante consumare proteine con un apporto target di 0,4g/kg/pasto in un minimo di quattro pasti per raggiungere un minimo di 1,6g/kg/giorno, se l’obiettivo primario è la costruzione di muscoli. Utilizzando l’assunzione giornaliera del CI superiore di 2,2g/kg/giorno negli stessi quattro pasti, sarebbe necessario un massimo di 0,55g/kg/pasto. Questa tattica applicherebbe ciò che è attualmente noto per massimizzare le risposte anaboliche acute e gli adattamenti anabolici cronici. Sebbene le ricerche dimostrino che il consumo di dosi maggiori di proteine (>20g) comporta una maggiore ossidazione degli AA [40], le prove indicano che questo non è il destino di tutti gli AA ingeriti in più, poiché alcuni vengono utilizzati per la costruzione dei tessuti. Sono comunque necessarie ulteriori ricerche per quantificare una soglia superiore specifica per l’assunzione di proteine per pasto.

In conclusione, possiamo indentificare tre punti chiave per la gestione proteica:

  • Totale proteico giornaliero funzionale nell’atleta contro-resistenza da 1,5 a 3g/Kg/die, da calibrare a seconda dell’apporto glucidico e la risposta individuale;
  • una media proteica per pasto tra 0,4 e 0,5g/Kg;
  • evitare il consumo di proteine idrolizzate o aminoacidi liberi oltre i 10-15g [ovviamente in assunzione senza altro alimento o macronutriente] in stato fisiologico, discorso differente in contesto “doped” con protocollo GH/Insulina.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimento:

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La “Paleo Dieta”: una traballante ipotesi alimentare.

Introduzione:

Sono ormai venti anni che la moda della così detta “Paleo Diet” si è diffusa da oltre oceano. Diversi libri sono stati scritti per cercare di accreditarla e altrettanti siti, anche “nostrani”, ne hanno osannato le presunte proprietà vendendola come l’unica vera dieta del genere umano impegnato nella sua “corsa evolutiva”.

Ma come stanno in realtà le cose? Su cosa si poggia questa ipotesi figlia del relativismo e dello scientismo? Cercherò di rispondervi nel modo più completo possibile in questo articolo che, ne sono quasi certo, e di ciò non me ne stupisco, darà fastidio ai “guru”, loro adepti e materialisti cronici. Non vi agitate troppo, che battere i piedi per terra non cambia la realtà delle cose.

Introduzione alla “Paleo Diet”:

La Dieta Paleolitica, Dieta Paleo, Dieta dell’Uomo delle Caverne o Dieta dell’Età della Pietra [Paleo Diet] è una metodica alimentare di moda che consiste nel consumo di alimenti i quali, secondo i suoi sostenitori, rispecchiano quelli mangiati dagli esseri umani durante il Paleolitico.[1]

La dieta in questione, quindi, evita gli alimenti trasformati e include tipicamente verdure, frutta, noci, radici e carne ed esclude latticini, cereali, zucchero, legumi, oli lavorati, sale, alcol e caffè.[2] Storicamente possiamo far risalire le idee alla base di questa dieta alle diete “primitive” sostenute nel XIX secolo, figlie del nascente darwinismo. Negli anni ’70 Walter L. Voegtlin ha reso popolare una dieta “dell’età della pietra” incentrata sulla carne; nel 21° secolo i libri best-seller di Loren Cordain hanno reso popolare la Paleo Diet.[3]

Notare che nel 2019 l’industria della paleo-dieta aveva un valore di circa 500 milioni di dollari.

I sostenitori di questa dieta la promuovono come un modo, a volte anche definendolo l’unico modo, per migliorare la salute.[4] Ci sono alcune prove del fatto che seguirla può portare a miglioramenti nella composizione corporea e nel metabolismo rispetto alla tipica dieta occidentale[5] o rispetto alle diete raccomandate da alcune linee guida nutrizionali europee, ma i risultati provengono da studi con un design scarso.[6] D’altra parte, seguire questo tipo di dieta può portare a carenze nutrizionali, come un apporto inadeguato di calcio, e gli effetti collaterali possono includere debolezza, diarrea e mal di testa.[7]

Adrienne Rose Johnson scrive che l’idea che la dieta primitiva fosse superiore alle abitudini alimentari attuali risale agli anni ’90 del XIX secolo, con scrittori come Emmet Densmore e John Harvey Kellogg. Densmore proclamava che “il pane è il bastone della morte”, mentre Kellogg sosteneva una dieta a base di amidi e cereali in accordo con “i modi e i gusti dei nostri antenati primitivi”.[8] Arnold DeVries sostenne una prima versione della dieta paleolitica nel suo libro del 1952, Primitive Man and His Food.[9] Nel 1958, Richard Mackarness scrisse Eat Fat and Grow Slim (Mangia grasso e cresci magro), che proponeva una dieta “dell’età della pietra” a basso contenuto di carboidrati.[10]

John Harvey Kellogg (26 febbraio 1852 – 14 dicembre 1943) è stato un medico, nutrizionista, inventore, eugenista e uomo d’affari statunitense. Kellogg ha dedicato gli ultimi 30 anni della sua vita alla promozione dell’eugenetica. Ha co-fondato la Race Betterment Foundation, ha co-organizzato diverse conferenze nazionali sul miglioramento della razza e ha tentato di creare un “registro eugenetico”. Oltre a scoraggiare la “mescolanza razziale”, Kellogg era favorevole alla sterilizzazione delle “persone mentalmente difettose”, promuovendo un programma eugenetico mentre lavorava nel Michigan Board of Health e contribuendo a inserire l’autorizzazione a sterilizzare le persone ritenute “mentalmente difettose” nelle leggi statali durante il suo mandato. Kellogg è noto soprattutto per l’invenzione dei famosi corn flakes, i cereali per la prima colazione. Lo sviluppo dei cereali in fiocchi nel 1894 è stato variamente descritto dalle persone coinvolte: Ella Eaton Kellogg, John Harvey Kellogg, suo fratello minore Will Keith Kellogg e altri membri della famiglia.

Nel suo libro del 1975 The Stone Age Diet (La dieta dell’età della pietra), il gastroenterologo Walter L. Voegtlin ha sostenuto una dieta a base di carne, con basso apporto di verdure e cibi amidacei, basandosi sulla sua dichiarazione che gli esseri umani erano “esclusivamente mangiatori di carne” fino a 10.000 anni fa.[11]

Nel 1985 Stanley Boyd Eaton e Melvin Konner pubblicarono un articolo controverso sul New England Journal of Medicine, proponendo che gli esseri umani moderni fossero biologicamente molto simili ai loro antenati primitivi e quindi “geneticamente programmati” per consumare cibi pre-agricoli. Eaton e Konner proposero l'”ipotesi della discordanza”, secondo la quale la mancata corrispondenza tra la dieta moderna e la biologia umana avrebbe dato origine a malattie legate allo stile di vita, come l’obesità e il diabete.[12]

La dieta ha iniziato a diventare popolare nel XXI secolo, dove ha attratto un seguito in gran parte basato su Internet, utilizzando siti web, forum e social media.[13]

Le idee di questa dieta sono state ulteriormente divulgate da Loren Cordain, uno scienziato della salute con un dottorato in educazione fisica, che ha registrato il marchio “The Paleo Diet” e che ha scritto un libro del 2002 con questo titolo.[14]

Nel 2012 la dieta paleolitica è stata descritta come una delle “ultime tendenze” in fatto di diete, in base alla popolarità dei libri dietetici che la riguardano;[15] nel 2013 e nel 2014 la dieta paleolitica è stata il metodo di perdita di peso più cercato su Google.[16]

La dieta paleolitica o paleo è talvolta indicata anche come dieta dell’uomo delle caverne o dell’età della pietra.[17]

La base della dieta è una rivisitazione di ciò che ipoteticamente mangiavano gli uomini del paleolitico e i diversi proponenti raccomandano composizioni dietetiche diverse. Eaton e Konner, ad esempio, hanno scritto nel 1988, insieme a Marjorie Shostak, il libro The Paleolithic Prescription, che descrive una dieta al 65% a base vegetale. Questo non è tipico delle diete paleo di più recente concezione; quella di Loren Cordain, probabilmente la più popolare, enfatizza invece i prodotti animali ed evita gli alimenti trasformati.[18] I sostenitori della dieta ammettono che la moderna dieta paleolitica non può essere una fedele ricreazione di ciò che mangiavano gli uomini del paleolitico, e mirano invece a “tradurre” tale dieta in un contesto moderno, evitando pratiche storiche probabili come il cannibalismo.[19]

Gli alimenti che sono stati descritti come ammissibili includono:

  • “verdure, frutta, noci, radici, carne e organi”;[20]
  • “verdure (compresi gli ortaggi a radice), frutta (compresi gli oli di frutta, come l’olio d’oliva, l’olio di cocco e l’olio di palma), noci, pesce, carne e uova; esclude i latticini, gli alimenti a base di cereali, i legumi, gli zuccheri extra e i prodotti nutrizionali dell’industria (compresi i grassi e i carboidrati raffinati)”;[21] e
  • “evita gli alimenti trasformati ed enfatizza il consumo di verdura, frutta, noci e semi, uova e carni magre”.[22]

La dieta vieta il consumo di tutti i prodotti caseari. Questo perché la mungitura non esisteva fino all’addomesticamento degli animali dopo il Paleolitico.[23]

L’adozione della dieta paleolitica presuppone che gli esseri umani moderni possano riprodurre la dieta dei cacciatori-raccoglitori. La biologa molecolare Marion Nestle sostiene che “la conoscenza delle proporzioni relative di alimenti animali e vegetali nella dieta dei primi esseri umani è circostanziale, incompleta e discutibile e che non ci sono dati sufficienti per identificare la composizione di una dieta ottimale geneticamente determinata”. Le prove relative alle diete paleolitiche sono meglio interpretate come sostegno all’idea che le diete basate in gran parte su alimenti vegetali promuovano la salute e la longevità, almeno in condizioni di abbondanza di cibo e di attività fisica”[24] Le idee sulla dieta e sull’alimentazione paleolitica sono al massimo ipotetiche.[25]

I dati per il libro di Cordain provengono solo da sei gruppi di cacciatori-raccoglitori contemporanei, che vivono principalmente in habitat marginali. Uno degli studi è stato condotto sui Kung, la cui dieta è stata registrata per un solo mese, e uno sugli Inuit.[26] A causa di queste limitazioni, il libro è stato criticato perché dipinge un quadro incompleto della dieta degli esseri umani del Paleolitico. [27] È stato osservato che la logica della dieta non tiene adeguatamente conto del fatto che, a causa delle pressioni della selezione artificiale, la maggior parte delle piante e degli animali domestici moderni differiscono drasticamente dai loro antenati paleolitici; allo stesso modo, i loro profili nutrizionali sono molto diversi dalle loro controparti antiche. Per esempio, le mandorle selvatiche producono livelli potenzialmente letali di cianuro, ma questa caratteristica è stata eliminata dalle varietà domestiche grazie alla selezione artificiale. Molte verdure, come i broccoli, non esistevano nel Paleolitico; broccoli, cavoli, cavolfiori e cavoli sono cultivar moderne dell’antica specie Brassica oleracea.[28]

Cercare di elaborare una dieta ideale studiando i cacciatori-raccoglitori contemporanei è difficile a causa delle grandi disparità esistenti; ad esempio, la percentuale di calorie di origine animale varia dal 25% per i Gwi dell’Africa meridionale al 99% per i Nunamiut dell’Alaska. I discendenti di popolazioni con diete diverse hanno adattamenti genetici diversi, come la capacità di digerire gli zuccheri degli alimenti amidacei. I cacciatori-raccoglitori moderni tendono a fare molto più esercizio fisico dei moderni impiegati, proteggendoli da malattie cardiache e diabete, anche se i cibi moderni altamente trasformati contribuiscono al diabete quando queste popolazioni si trasferiscono nelle città.[29]

Una review del 2018 sulla dieta delle popolazioni di cacciatori-raccoglitori ha rilevato che le disposizioni dietetiche della dieta palelotica si basavano su ricerche discutibili ed erano “difficili da riconciliare con studi etnografici e nutrizionali più dettagliati sulla dieta dei cacciatori-raccoglitori”.[30]

I ricercatori hanno proposto che gli amidi cotti soddisfacessero le richieste energetiche di un cervello di dimensioni crescenti, basandosi sulle variazioni nel numero di copie dei geni che codificano l’amilasi. Peccato però che il paragone delle copie geniche è stato fatto su modelli attuali. Cosa c’entra? Ci arriveremo…

Paleo Dieta e impatto sulla salute e composizione corporea:

La dieta paleolitica è controversa in parte a causa delle esagerate affermazioni sulla salute fatte dai suoi sostenitori.[31] In generale, la qualità metodologica della ricerca sulla dieta è stata da scarsa a moderata.[32]

Gli aspetti della dieta paleolitica che comportano il consumo di meno alimenti trasformati e di meno zucchero e sale sono coerenti con i consigli alimentari tradizionali.[33] Le diete con un modello alimentare paleolitico hanno alcune somiglianze con le diete etniche tradizionali, come la dieta mediterranea, che sono risultate più salutari della dieta occidentale. Tuttavia, la dieta paleolitica, in mancanza di una adeguata supplementazione, può portare a carenze nutrizionali.[34][35]

Ci sono alcune prove che la dieta aiuti realmente a perdere peso, con tutta probabilità a causa della maggiore sazietà degli alimenti tipicamente consumati.[36] Uno studio condotto su donne obese in postmenopausa ha riscontrato miglioramenti nella perdita di peso e di grasso dopo sei mesi, ma i benefici sono cessati dopo 24 mesi; gli effetti collaterali tra i partecipanti includevano “debolezza, diarrea e mal di testa”. Come qualsiasi altro regime dietetico, la dieta paleolitica porta a una perdita di peso a causa della diminuzione complessiva dell’apporto calorico, piuttosto che per una caratteristica particolare della dieta stessa.[37]

Non ci sono prove valide che la dieta paleolitica riduca il rischio di malattie cardiovascolari o di sindrome metabolica rispetto ad altri regimi ipo o normocalorici.[38] Al 2014 non c’erano prove che la dieta paleolitica fosse efficace nel trattamento delle malattie infiammatorie intestinali.[39]

La dieta paleolitica, per certi versi simile alla dieta Atkins, incoraggia il consumo si di grandi quantità di carne rossa, ma allevata al pascolo (Grass Fed). Peccato però, che per la maggior parte delle persone sarebbe economicamente difficile mantenere un regime alimentare di questo tipo basandosi su carni dal costo decisamente più elevato della concorrenza intensiva. Per questo motivo la maggior parte delle persone ripiegano su carni rosse da allevamento intensivo o comunque alimentate a granaglie con la caratteristica di essere carni ad alto contenuto di grassi saturi. Questo ha un effetto negativo sulla salute a lungo termine, poiché studi medici hanno dimostrato che può portare a un aumento dell’incidenza di malattie cardiovascolari.[40]

Ricercatori della Universidade Estadual do Ceara, in Brasile, hanno raccolto nella letteratura scientifica 11 studi che confrontavano l’effetto di una Dieta Paleo sul peso corporeo con una dieta considerata sana, ma più o meno nella norma come tipologie di alimenti consumati. Gli studi sono durati da poche settimane a qualche anno.

Occasionalmente i soggetti in esame erano persone sane, ma nella maggior parte dei casi soffrivano di una condizione cronica come il sovrappeso, l’obesità o il diabete di tipo 2.

I ricercatori hanno unito i risultati degli studi e li hanno analizzati nuovamente.

I soggetti che hanno seguito una Dieta Paleo hanno perso 3,52Kg in più rispetto ai soggetti dei gruppi di controllo, dove i soggetti seguivano una dieta con alimenti consuetudinari. A volte questa dieta regolare era una dieta mediterranea, a volte una “dieta nordica”.

Nessuna superiorità dimostrata nemmeno questa volta. Infatti, gli stessi ricercatori sottolineano che l’ipotesi più plausibile per spiegare l’effetto della dieta paleolitica sulla perdita di peso, è il suo effetto saziante, come verificato da Bligh et al., 2015, che hanno testato l’effetto acuto dei pasti basati sulla dieta paleolitica sui marcatori biochimici di sazietà rispetto a una dieta basata su linee guida. Vi ricordo però, che il “gioco” dell’effetto saziante è adattativo e l’asticella si sposta progressivamente: tradotto in soldoni, per saziarvi avrete bisogno di più cibo mano a mano che passerà il tempo sotto questo tipo di regime alimentare.

Ventiquattro uomini di età compresa tra i 18 e i 60 anni erano sani e avevano un BMI compreso tra 18 e 27. Le concentrazioni di glucagone-1 e del peptide YY sono aumentate significativamente nell’arco di 180 minuti con l’uso di diverse formulazioni della dieta paleolitica rispetto alla dieta di controllo… per l’appunto…

Tanto per mettere ulteriormente i piedi per terra, i ricercatori della Emory University negli Stati Uniti hanno utilizzato i dati di 21.423 americani raccolti per lo studio intitolato Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke. All’inizio dello studio i partecipanti avevano più di 45 anni e i ricercatori li hanno seguiti per una media di sei anni.

I ricercatori hanno diviso due volte i partecipanti in cinque gruppi di uguali dimensioni in base alla loro dieta. In una prima occasione hanno esaminato in che misura la dieta dei partecipanti fosse conforme ai criteri della dieta mediterranea, mentre nell’altra hanno valutato in che misura la loro dieta assomigliasse alla dieta paleo.

Q1: meno simile alla dieta mediterranea/paleo, Q5: più simile alla dieta mediterranea/paleo.

Più la dieta dei partecipanti era conforme ai criteri della dieta paleo e della dieta mediterranea, minore era la probabilità di morire durante lo studio. La dieta mediterranea è apparsa leggermente migliore della dieta paleo.

Sembra che sia la dieta mediterranea che la dieta paleo riducono le probabilità di morire per malattie cardiovascolari, cancro e altre cause. La figura seguente mostra i risultati relativi al cancro. Ancora una volta, la dieta mediterranea sembra offrire una protezione leggermente maggiore rispetto alla dieta paleo.

In conclusione, i risultati raccolti dai ricercatori, insieme a quelli di studi precedenti, suggeriscono che le diete più simili a quelle paleolitiche o mediterranee possono essere associate a un minor rischio di mortalità per tutte le cause, specifica per il sistema cardiovascolare, specifica per il cancro e per altre cause non legate a infortuni o incidenti.

Certo, nemmeno questo studio può essere considerato privo di limitazioni, ma ci mostra nuovamente il fatto che la quota calorica è alla base seguita da alimenti di qualità elevata. Nulla di nuovo sul fronte alimentare…

La “prova del 9” della genetica:

La motivazione dichiarata per la dieta paleolitica è che i geni umani dei tempi moderni sono invariati rispetto a quelli di 10.000 anni fa e che la dieta di allora è quindi la più adatta agli esseri umani di oggi.[41] Loren Cordain ha descritto la dieta paleo come “la sola e unica dieta che si adatta idealmente al nostro patrimonio genetico”.[42]

L’argomentazione è che gli esseri umani moderni non sono stati in grado di adattarsi alle nuove circostanze.[43] Secondo Cordain, prima della rivoluzione agricola, le diete dei cacciatori-raccoglitori includevano raramente cereali e ottenere latte dagli animali selvatici sarebbe stato “quasi impossibile”. [44] I sostenitori della dieta sostengono che l’aumento delle malattie del benessere dopo l’avvento dell’agricoltura sia stato causato da questi cambiamenti nella dieta, ma altri hanno controbattuto che potrebbe essere che i cacciatori-raccoglitori pre-agricoli non soffrivano delle malattie del benessere perché non vivevano abbastanza a lungo per svilupparle.[45]

Secondo il modello dell’ipotesi della discordanza evolutiva, “molte malattie croniche e condizioni degenerative evidenti nelle moderne popolazioni occidentali sono sorte a causa di una mancata corrispondenza tra i geni dell’età della pietra e gli stili di vita moderni”[46] I sostenitori della moderna dieta paleo hanno formato le loro raccomandazioni alimentari sulla base di questa ipotesi. Essi sostengono che gli esseri umani moderni dovrebbero seguire una dieta nutrizionalmente più vicina a quella dei loro antenati paleolitici.

La discordanza evolutiva è incompleta, poiché si basa principalmente sulla comprensione genetica della dieta umana e su un modello unico di dieta ancestrale umana, senza tenere conto della flessibilità e della variabilità dei comportamenti alimentari umani nel tempo. [Gli studi condotti su diverse popolazioni in tutto il mondo dimostrano che gli esseri umani possono vivere in salute con un’ampia varietà di diete e che si sono evoluti come mangiatori flessibili.[47] La persistenza della lattasi, che conferisce la tolleranza al lattosio fino all’età adulta, è un esempio di come alcuni esseri umani si siano adattati all’introduzione dei latticini nella loro dieta. Sebbene l’introduzione di cereali, latticini e legumi durante la rivoluzione neolitica possa aver avuto alcuni effetti negativi sull’uomo moderno, se l’uomo non fosse stato adattabile dal punto di vista nutrizionale, questi sviluppi tecnologici sarebbero stati abbandonati.[48]

Dopo la pubblicazione dell’articolo di Eaton e Konner nel 1985, l’analisi del DNA dei resti umani “primitivi” ha fornito la prova che gli esseri umani in evoluzione si adattavano continuamente a nuove diete, mettendo così in discussione l’ipotesi alla base della dieta paleotica.[49] La biologa evoluzionista Marlene Zuk scrive che l’idea che il nostro patrimonio genetico odierno corrisponda a quello dei nostri antenati è mal concepita e che nel corso di un dibattito Cordain è stato “colto alla sprovvista” quando gli è stato detto che 10.000 anni erano “un lasso di tempo sufficiente” per un cambiamento evolutivo nelle capacità digestive umane. Su questa base Zuk respinge l’affermazione di Cordain secondo cui la dieta paleo è “l’unica e sola dieta che si adatta al nostro patrimonio genetico”.[50]

Il paleoantropologo Peter Ungar ha scritto che la dieta paleo è un “mito”, sia perché invoca un’unica dieta adatta quando in realtà gli esseri umani sono sempre stati un “lavoro in corso”, sia perché la dieta è sempre stata varia perché gli esseri umani erano ampiamente distribuiti sul pianeta.[51]

La genetista antropologica Anne C. Stone ha affermato che gli esseri umani si sono adattati negli ultimi 10.000 anni in risposta a cambiamenti radicali nella dieta. Nel 2016 ha dichiarato: “Mi fa impazzire quando le persone che seguono la dieta paleo dicono che abbiamo smesso di evolverci: non è così”.[52]

Melvin Konner ha affermato che la sfida all’ipotesi non è molto significativa, poiché le vere sfide al non adattamento umano si sono verificate con l’aumento di alimenti sempre più raffinati negli ultimi 300 anni.[53]

Le affermazioni esposte, però, peccano di incompletezza ed eccessiva speculazione basata su congetture filosofiche più che su dati di fatto osservabili e quantificabili. Fortunatamente, per venire in contro a questa lacuna gli studi sulla genetica delle popolazioni ci mettono di fronte ad un dato realmente constatabile: l’entropia genetica.

John Sanford è il maggiore esponente della teoria dell’entropia genetica. E’ professore alla Cornell University da oltre 30 anni. Ha conseguito il dottorato di ricerca presso l’Università del Wisconsin nel settore della selezione e della genetica delle piante. Mentre era professore alla Cornell, John ha formato studenti laureati e condotto ricerche genetiche presso la New York State Agricultural Experiment Station di Geneva, NY. Alla Cornell, John ha allevato nuove varietà di colture utilizzando la riproduzione convenzionale e si è poi impegnato a fondo nel campo emergente dell’ingegneria genetica vegetale. John ha pubblicato oltre 100 pubblicazioni scientifiche e ha ottenuto diverse decine di brevetti. I suoi contributi scientifici più significativi nella prima metà della sua carriera hanno riguardato tre invenzioni: il processo biolistico (“gene gun”), la resistenza ai patogeni e l’immunizzazione genetica. Gran parte delle colture transgeniche (in termini di numero e superficie) coltivate oggi nel mondo sono state ingegnerizzate geneticamente utilizzando la tecnologia della “pistola genetica” sviluppata da John e dai suoi collaboratori. John ha anche avviato due imprese biotecnologiche derivate dalla sua ricerca, Biolistics, Inc. e Sanford Scientific, Inc. John occupa ancora una posizione alla Cornell (professore associato di cortesia), ma si è ampiamente ritirato dalla Cornell e ha avviato una piccola organizzazione no-profit, la Feed My Sheep Foundation (FMS). Attraverso la FMS, John ha condotto ricerche nelle aree della genetica teorica e della bioinformatica negli ultimi 14 anni. Con un team qualificato di ricercatori, John ha prodotto un programma di simulazione numerica all’avanguardia chiamato Mendel’s Account. Mendel’s Account è la prima simulazione numerica completa e biologicamente realistica del processo di mutazione/selezione. Questo programma tiene traccia delle mutazioni che si accumulano nelle popolazioni digitali in modo biologicamente realistico. È uno strumento essenziale per comprendere i limiti del processo darwiniano. Mendel’s Accountant può essere scaricato gratuitamente all’indirizzo MendelsAccountant.info. John collabora anche con Ratio Christi (ratiochristi.org/), dove si occupa di apologetica cristiana. John è anche presidente di Logos Research Associates (vedi http://www.logosresearchassociates.org/). Le pubblicazioni scientifiche di John sono elencate su http://hort.cals.cornell.edu/people/john-sanford.

Ma che cos’è l’entropia genetica? In breve, si tratta della degenerazione genetica degli esseri viventi. L’entropia genetica è la rottura sistematica dei sistemi informativi biologici interni che rendono possibile la vita. L’entropia genetica deriva dalle mutazioni genetiche, che sono errori di replicazione del DNA. Le mutazioni erodono sistematicamente le informazioni che codificano le numerose funzioni essenziali della vita. Le informazioni biologiche sono costituite da un’ampia serie di specifiche e le mutazioni casuali le stravolgono sistematicamente, distruggendo gradualmente ma inesorabilmente le istruzioni di programmazione essenziali per la vita.

L’entropia genetica è più facilmente comprensibile a livello del singolo individuo. Nel nostro corpo ci sono circa 3 nuove mutazioni (errori di replicazione) a ogni divisione cellulare. Le nostre cellule diventano ogni giorno più mutanti e più divergenti le une dalle altre. Quando siamo vecchi, ciascuna delle nostre cellule ha accumulato decine di migliaia di mutazioni. L’accumulo di mutazioni è il motivo principale per cui invecchiamo e moriamo. Questo livello di entropia genetica è facile da capire.

Schema esemplificativo delle mutazioni geniche ad ogni divisione cellulare [mitosi].

C’è un altro livello di entropia genetica che ci riguarda come popolazione. Poiché le mutazioni si verificano in tutte le nostre cellule, comprese quelle riproduttive, molte delle nuove mutazioni vengono trasmesse ai nostri figli. Quindi, le mutazioni si accumulano continuamente nella popolazione, a ogni generazione

Ogni generazione è più mutante della precedente. Quindi non solo subiamo una degenerazione genetica a livello personale, ma anche come popolazione. Si tratta essenzialmente di un’evoluzione che va nella direzione inversa. La selezione naturale può rallentare, ma non fermare, l’entropia genetica a livello di popolazione.

L’informazione genetica degenera inesorabilmente. Questo è ovviamente vero a livello umano, ma è altrettanto vero nel regno biologico (contrariamente a quanto sostengono gli evoluzionisti). La definizione più tecnica di entropia, utilizzata da ingegneri e fisici, è semplicemente una misura del disordine. Tecnicamente, a prescindere da qualsiasi intervento esterno, tutti i sistemi funzionali degenerano, passando costantemente dall’ordine al disordine (perché l’entropia aumenta sempre in qualsiasi sistema chiuso). Per il biologo è più utile utilizzare l’uso più generale del termine entropia, che indica che, poiché l’entropia fisica è in continuo aumento (il disordine è sempre in aumento), esiste una tendenza universale di tutti i sistemi informativi biologici a degenerare nel tempo, a prescindere da un intervento intelligente. Quindi, l’adattamento a cambiamenti nella dieta è correlato all’integrità del genoma: più è integro e più possibilità ha l’individuo di sopravvivere a cambi ambientali che incidono anche sul tipo di alimentazione.

Nota: se per caso qualcuno avesse il dubbio che l’aumento dell’aspettativa di vita dimostri un processo evolutivo, lasciate che vi chiarisca il punto. È ovviamente vero che la longevità umana è aumentata negli ultimi secoli, ma ciò non è dovuto a processi evolutivi. È chiaramente dovuto al miglioramento della dieta, dei servizi igienici e della medicina moderna. Abbiamo capito come evitare che le persone muoiano durante l’infanzia e abbiamo allungato l’aspettativa di vita per coloro che contraggono molte malattie associate all’età senile. La media è quindi aumentata. La durata massima possibile della vita non è aumentata. Questo è un concetto semplice.

E qui entra in gioco l’epigenetica…

Con il termine epigenetica ci si riferisce a tutte quelle modificazioni ereditabili che variano l’espressione genica pur non alterando la sequenza del DNA.

I cambiamenti epigenetici sono cambiamenti mitotici e/o meiotici ereditabili nella funzione genica non derivanti da cambiamenti nella sequenza del DNA, che portano alla propagazione di cambiamenti ereditabili nel fenotipo [54]. La regolazione epigenetica può essere relativamente stabile (come l’inattivazione dell’X, l’imprinting, il silenziamento o le attività di confine) o dinamica [55-56]. Quando la regolazione epigenetica è dinamica, viene spesso descritta come memoria epigenetica: un cambiamento ereditabile nell’espressione genica o nel comportamento indotto da uno stimolo precedente. Lo stimolo può essere di tipo ambientale. La memoria avviene attraverso molteplici meccanismi, ma spesso richiede cambiamenti basati sulla cromatina, come la metilazione del DNA, le modifiche degli istoni o l’incorporazione di istoni varianti [57]. La metilazione del DNA può modellare la propria eredità attraverso la metilazione dei siti emimilati dopo la replicazione del DNA da parte delle DNA metilasi di mantenimento [58]. Tuttavia, la maggior parte delle modificazioni istoniche non è ereditabile e la misura in cui una di esse possa modellare la propria eredità è ancora alquanto controversa.

Ricapitolando, si può dire che il termine è usato per descrivere:

  • cambi ereditabili del funzionamento genetico avvenuti durante lo sviluppo embrionale;
  • tratti ereditabili risultanti da un cambiamento genetico che non cambia la sequenza nucleotidica del DNA;
  • cambiamenti genetici che avvengono durante lo sviluppo embrionale causati da stimoli di cellule circostanti;
  • tutti i cambiamenti genetici che sono stimolati dall’ambiente, inclusi quelli al di fuori dell’organismo.

Molti dei cambiamenti negli organismi che osserviamo sono in realtà frutto della loro capacità intrinseca e preesistente di rispondere in modo predeterminato all’ambiente al fine di adattarsi e sopravvivere, e dunque non sono cambiamenti dovuti ad un aumento di informazione genetica (condizione necessaria dell’evoluzionismo). Questa solida tesi è stata elaborata dallo scienziato Lee Spetner e chiamata “NREH” (Non Random Evolutionary Hypothesis, ovvero “ipotesi evoluzionistica non causale”).

Cambiamenti ambientali possono causare in un genoma di un individuo alterazioni ereditabili che portano ad un adattamento dell’organismo a quello specifico cambio ambientale. Questi cambi epigenetici sono presenti sia in piante che in animali, che hanno costruiti al loro interno la precisa risposta a quel preciso stimolo esterno. Questi cambiamenti già presenti in potenza nell’organismo, permettono un rapido adattamento dell’organismo o di più organismi ad un cambiamento ambientale.

I cambi epigenetici non sono casuali; l’abilità dell’organismo di rispondere e adattarsi all’ambiente richiede sia che l’organismo sia in grado di percepire un cambiamento dell’ambiente e sia che esso abbia un meccanismo che, attivato dalla percezione di uno stimolo esterno, porti all’attivazione di un gene latente (per semplificare: di una porzione di DNA “spenta/non attivata”) che a sua volta porta ad un cambio fenotipico (l’insieme delle caratteristiche fisiche, come l’anatomia, la fisiologia, il comportamento, la biochimica) che darà un vantaggio all’organismo nel nuovo ambiente.

I meccanismi cellulari che accendono e spengono i geni sono ben noti grazie agli studi di Jacob e Monod (Jacob e Monod 1961) sul batterio E. Coli: la cellula è in grado di produrre certi enzimi solo nel momento in cui essi sono necessitati. Quando il batterio percepisce la presenza di molecole di zucchero che necessita, attiva sia i geni che codificano per gli enzimi che permettono di trasportare lo zucchero nella cellula e sia i geni che codificano per la sua scomposizione. Quando la cellula non necessità più di queste molecole essa spegne i geni, un tempo accesi per l’assimilazione dello zucchero.