Indicazioni alimentari e supplementative per la gestione del “Off-Season”.

Introduzione:

Il BodyBuilding si differenzia dagli sport di prestazione perché il giorno della gara gli atleti vengono giudicati in base all’aspetto piuttosto che alle capacità atletiche. I bodybuilder posano sul palco dove vengono giudicati per la muscolatura, la definizione e la simmetria. Nel corso di una stagione, i bodybuilder attraversano tre fasi diverse: la fase di crescita muscolare (Off-Season), la dieta per la competizione (preparazione alla gara) e la gara stessa. La maggior parte della letteratura riguarda la fase di dieta pre-gara e la peak week.[1]

Tuttavia, la letteratura scientifica sulle raccomandazioni alimentari per i bodybuilder durante la Off-Season è carente. Si tratta di una lacuna importante, poiché la maggior parte della carriera di un bodybuilder si svolge in questa fase, in cui l’obiettivo è aumentare la massa muscolare riducendo al minimo l’aumento eccessivo della massa grassa. I bodybuilder sono noti per avere atteggiamenti rigidi nei confronti della selezione degli alimenti, della frequenza dei pasti, dei tempi di alimentazione e dell’integrazione [2]. Storicamente, le informazioni sull’alimentazione e l’integrazione sono state trasmesse dalle riviste di bodybuilding e dai concorrenti di successo, ma recentemente sono emerse più informazioni attraverso Internet e i forum [3,4]. Di conseguenza, molte delle strategie alimentari utilizzate dai bodybuilder non hanno un solido supporto scientifico e la letteratura scientifica dimostra che alcune di queste strategie, tra cui l’uso massiccio di farmaci, ma anche di integratori più in generale, possono essere ovviamente dannosi per la salute [5,6,7].

Poiché i bodybuilder trascorrono la maggior parte del loro tempo in Off-Season, è evidente la necessità di raccomandazioni nutrizionali e di supplementazione, sia OTC che PEDs, il più possibile “sicure” e basate sull’evidenza per questa popolazione. È stato inoltre dimostrato che alcuni bodybuilder, e non soltanto i concorrenti di alto livello nel bodybuilding “Natural”, potrebbero essere interessati a informazioni basate sull’evidenza [8]. Con il supporto della review realizzata e pubblicata da Juma Iraki et al. che tratta del Off-Season a livello alimentare e integrativo, lo scopo di questo articolo sarà quello di riportare quanto evidenziato dalla letteratura scientifica sugli argomenti relativi all’alimentazione e all’integrazione alimentare e supplementazione PEDs rilevanti per i bodybuilder nella Off-Season e di fornire raccomandazioni pratiche sull’assunzione di energia, macronutrienti, frequenza dei pasti, tempistica dei nutrienti, integratori alimentari e PEDs .

Transizione dalla dieta pre-gara/peak week alla dieta in Off-Season – Reverse Diet Vs. Recovery Diet:

Il primo step che il bodybuilder si trova davanti è la gestione del passaggio da una dieta ipocalorica ad una ipercalorica. Ed è in questo frangente che emergono due strategie simili all’apparenza ma in realtà diverse: la “Recovery Diet” e la “Reverse Diet”.

Ora, molto semplicemente, la “Recovery Diet” consiste in un graduale aumento calorico ma di consistenza tale che l’atleta esca dalla condizione di ipocalorica nel giro di due settimane circa. Con la “Reverse Diet”, invece, abbiamo sempre un graduale aumento calorico ma caratterizzato da una ridotta consistenza dello stesso (si parla di circa 100Kcal/die a settimana). In questo caso specifico, il bodybuilder rimarrebbe in ipocalorica per diverse settimane con possibile emersione di problemi psicofisici legati al protrarsi dello stato stressorio.

Quindi, con il termine “Recovery Diet” ci riferiamo ad uno schema alimentare avente l’obiettivo generale di RECUPERARE da un periodo di dieta cronica sperimentato durante la preparazione alla gara. La “Recovery Diet” incoraggia i bodybuilder a guadagnare il 5-10% del loro peso di gara nelle prime 4-8 settimane successive all’evento. Questo con l’intento di accelerare l’aumento di grasso corporeo e far rientrare il soggetto in un range di grasso corporeo “sano”, fisiologico, il prima possibile. In seguito, si consiglia agli atleti di rallentare il ritmo di aumento del peso e di mantenere un surplus controllato, con un aumento medio dello 0,5-1% del peso corporeo al mese passando pienamente nella Off-Season. Questo fino a quando non raggiungono un punto in cui un ulteriore aumento di peso è considerato improduttivo. Con il termine “Reverse Diet” ci si riferisce ad una strategia la quale può ancora essere attuata con discreti vantaggi per aiutare un agonista a recuperare dopo il contest. Tuttavia, se rispettata e seguita correttamente, piccoli aumenti di cibo di ~100 Kcal/die a settimana potrebbero comunque protrarre il deficit calorico del soggetto, prolungando così il periodo di dieta ipocalorica. Sebbene questa possa essere una strategia utile in alcune circostanze, ad esempio durante l’avvicinamento alla competizione, le modalità di applicazione non permettono un recupero di una bf salubre in tempi ottimali. È risaputo che un bodybuilder in condizioni di picco non è necessariamente al massimo della salute, e questo è in gran parte correlato al livello di grasso corporeo. Accettare un certo aumento di grasso avrà effetti positivi su tutti gli aspetti della Off-Season come le prestazioni in allenamento, i marcatori ormonali, la disponibilità di energia, la qualità del sonno e, inoltre, sarà vantaggioso sulla longevità complessiva dello sport praticato.

In definitiva, se si parte da body fat estremamente basse, tipiche da gara, allora la “Recovery Diet” è la scelta migliore per shiftare dal regime ipocalorico che ha caratterizzato il periodo di preparazione alla gara a quello ipercalorico del Off-Season. Discorso diverso se ci troviamo di fronte ad un soggetto amatoriale, con una body fat del 8-10% arrivato al termine del percorso di “Cut”. In questo caso la “Reverse Diet” è la scelta più funzionale permettendo un controllo migliore degli incrementi calorici evitando che la massa grassa sfori eccessivamente e che il lavoro precedentemente svolto in “Cut” venga facilmente e totalmente compromesso. Anche “ibridazioni” con aumenti settimanali di 45-50g di CHO die possono essere applicati con buoni risultati.

Energia:

Durante la Off-Season, l’obiettivo principale di un bodybuilder è quello di aumentare la massa muscolare riducendo al minimo l’aumento della massa grassa attraverso l’uso di allenamenti contro-resistenza e il mantenimento di un bilancio energetico positivo. Per valutare con precisione il fabbisogno energetico dei bodybuilder durante la bassa stagione, è necessario considerare il volume, la frequenza e l’intensità dell’allenamento. Durante la fase off-season, è stato riportato che i bodybuilder si allenano alla resistenza 5-6 volte a settimana, esercitando ogni gruppo muscolare 1-2 volte a settimana [9]. È stato inoltre riferito che seguono una routine di allenamento ad alto volume con 4-5 esercizi per gruppo muscolare, eseguendo 3-6 serie per esercizio, 7-12 ripetizioni massime (RM) per ogni serie con 1-2 minuti di riposo tra le serie. La durata della sessione di allenamento è stata indicata in ~40-90 minuti. Tuttavia, i piani di allenamento possono variare notevolmente da atleta ad atleta. È necessario valutare anche l’apporto calorico medio dei bodybuilder. Nella fase off-season, l’apporto energetico è di solito sostanzialmente più elevato rispetto alla fase di dieta: tra i bodybuilder maschi è stato riportato un apporto medio di ~3800 kcal/giorno durante la fase off-season e di ~2400 kcal/giorno durante la fase di dieta [2].

  • Bilancio energetico positivo:

È stato dimostrato che un bilancio energetico positivo ha un importante effetto anabolico, anche in assenza di allenamento contro-resistenza [10]. Tuttavia, la combinazione di un bilancio energetico positivo con l’allenamento contro-resistenza rappresenta il metodo più efficace per garantire che gli effetti anabolici siano diretti all’aumento della massa muscolo-scheletrica [11,12]. L’entità del surplus energetico ideale per guadagnare massa muscolare limitando l’accumulo di tessuto adiposo può variare in base allo stato di allenamento. Nei soggetti non allenati, è stato dimostrato che un surplus energetico sostanziale di circa 2.000 kcal, combinato con l’allenamento contro-resistenza, fornisce un robusto aumento di peso, in cui il contributo della massa magra (LBM) può raggiungere il 100% [12]. Tuttavia, nei soggetti allenati, un surplus energetico sostanziale potrebbe non essere necessario o vantaggioso. Uno studio condotto su atleti d’élite ha esaminato l’effetto delle indicazioni dietetiche sui cambiamenti della composizione corporea tra gli atleti d’élite quando l’allenamento contro-resistenza è stato combinato con diverse entità di surplus energetico. Un gruppo con un peso corporeo medio di 75kg ha consumato energia ad libitum (2964 kcal) per raggiungere un surplus molto ridotto, mentre un secondo gruppo con un peso corporeo medio di 71kg ha ricevuto una consulenza dietetica e ha consumato ~600 kcal in più rispetto al gruppo ad libitum [13].

Entrambi i gruppi hanno seguito lo stesso programma di allenamento contro-resistenza di 4 giorni alla settimana per un periodo di 8-12 settimane. I ricercatori hanno ipotizzato che il gruppo ipercalorico avrebbe avuto un aumento maggiore del peso corporeo e della LBM. Sebbene il gruppo ipercalorico abbia ottenuto un aumento maggiore della LBM rispetto a quelli che mangiavano ad libitum, questo non ha raggiunto la significatività statistica (1,7kg contro 1,2kg, rispettivamente). Inoltre, rispetto al gruppo che mangiava a sazietà, hanno registrato un aumento significativamente maggiore della massa grassa (1,1kg contro 0,2kg, rispettivamente). I ricercatori hanno concluso che un surplus di 200-300 kcal al giorno negli atleti altamente allenati potrebbe essere più appropriato di 500 kcal per minimizzare il rischio di inutili aumenti di grasso corporeo. I soggetti non allenati, più lontani dal loro tetto genetico di massa muscolare, possono essere in grado di aumentare i muscoli a un ritmo più veloce rispetto agli individui allenati.

Il tasso di crescita muscolare può rallentare con l’avanzare dell’età [14]. Pertanto, un maggiore surplus energetico può essere più vantaggioso per i bodybuilder alle prime armi, mentre i bodybuilder avanzati potrebbero trarre maggiore beneficio da diete ipercaloriche conservative per limitare inutili aumenti di grasso corporeo. Studi precedenti hanno raccomandato ai bodybuilder di consumare una dieta leggermente ipercalorica, con un aumento dell’apporto energetico di circa il 15% rispetto al mantenimento nella Off-Season [15]. Tuttavia, ciò non tiene conto della storia di allenamento e del livello di esperienza del singolo bodybuilder. Poiché la capacità di aumentare la massa muscolare è limitata, un surplus aggressivo può portare a un inutile aumento del grasso corporeo, che aumenterebbe la durata o la gravità dei successivi periodi di preparazione alle gare, aumentando di conseguenza la durata o la gravità della scarsa disponibilità energetica. Pertanto, il numero di calorie che un bodybuilder consuma al di sopra del livello di mantenimento può essere stabilito in base al livello di esperienza e poi regolato in base al tasso di aumento di peso e ai cambiamenti nella composizione corporea. Dato che i bodybuilder spesso aumentano rapidamente di peso dopo una gara, potrebbe essere utile avere un obiettivo di aumento di peso per settimana e regolarsi di conseguenza [16,17].

Tuttavia, come detto precedentemente, inizialmente, dopo la gara, potrebbe essere utile un aumento di peso più rapido per aiutare a riportare il concorrente a uno stato di salute sia psicologico che fisiologico, prima che il tasso di aumento di peso venga rallentato per limitare l’accumulo eccessivo di tessuto adiposo. Nella letteratura scientifica si raccomanda di puntare a un aumento di peso di circa 0,25-0,5 kg a settimana per cercare di aumentare la LBM e ridurre al minimo l’aumento della massa grassa [14,18]. Per un bodybuilder avanzato, un potenziale aumento di 2kg di peso corporeo su base mensile potrebbe essere eccessivo e comportare un’inutile accumulazione di grasso corporeo; pertanto, questo tasso dovrebbe essere considerato con cautela. Sulla base delle prove attuali, potrebbe essere opportuno raccomandare ai bodybuilder di consumare una dieta leggermente ipercalorica (~10-20% sopra le calorie di mantenimento) nella Off-Season e raccomandare ai bodybuilder avanzati di puntare all’estremità inferiore di questa raccomandazione, o addirittura di essere più conservativi se si verificano aumenti sostanziali della massa grassa. Dato che i bodybuilder consumano in media 45 kcal/kg durante la bassa stagione, il surplus raccomandato equivale a circa 42-48 kcal/kg [2]. Potrebbe essere utile puntare a un aumento di peso di circa 0,25-0,5% del peso corporeo a settimana, regolando al contempo l’apporto energetico in base alle variazioni della composizione corporea. Inoltre, potrebbe essere più appropriato considerare le variazioni di peso medie settimanali basate su pesate giornaliere (o più volte alla settimana) per limitare gli errori delle fluttuazioni giornaliere del peso che possono verificarsi durante la settimana. Una volta determinato il surplus calorico, il passo successivo sarà quello di distribuire le calorie tra proteine, grassi e carboidrati.

Proteine:

Il turnover proteico del muscolo scheletrico è il rapporto tra la sintesi proteica muscolare (MPS) e la degradazione proteica muscolare (MPB). L’ipertrofia del muscolo scheletrico richiede un equilibrio netto in cui la MPS supera la MPB. L’esercizio contro-resistenza fornisce lo stimolo di tensione iniziale che induce l’ipertrofia risultante dall’aumento cumulativo della MPS dopo l’esercizio cronico [19]; tuttavia, l’aumento della massa grassa (FFM) può essere limitato se l’apporto proteico giornaliero è insufficiente [20]. Oltre alla quantità totale consumata al giorno, i ricercatori hanno ipotizzato che la qualità delle proteine possa aumentare il guadagno muscolare indotto dall’allenamento contro-resistenza [21]. Pertanto, entrambi questi argomenti saranno discussi nelle sezioni seguenti.

  • Introito proteico giornaliero:

Mentre l’attuale RDA per le proteine negli individui sani sedentari è di 0,8 g/kg, in una meta-analisi del 2018 di Morton e colleghi [22] è stato osservato che il doppio di questa quantità massimizza l’ipertrofia indotta dall’allenamento contro-resistenza. Inoltre, gli autori hanno osservato che “potrebbe essere prudente raccomandare ~2,2g di proteine/kg/die per coloro che cercano di massimizzare i guadagni di FFM indotti dall’allenamento contro-resistenza”, poiché 2,2g/kg era l’estremità superiore del limite di confidenza [22] e le differenze individuali impongono che alcuni atleti abbiano un fabbisogno proteico più elevato di altri [23]. Inoltre, la raccomandazione “meglio prevenire che curare” è probabilmente sicura, vista l’assenza di danni apparenti in studi di 1-2 anni tra i sollevatori che consumavano apporti proteici di almeno 2,2 g/kg [24,25]. Infine, la media e il limite superiore di confidenza del 95% per il fabbisogno proteico utilizzando la tecnica di ossidazione degli aminoacidi con indicatore tra i bodybuilder maschi nei giorni di non allenamento sono stati riportati rispettivamente come 1,7 e 2,2g/kg [26], che è simile al fabbisogno tra le donne quando è normalizzato alla FFM [27].

Tuttavia, è stato riportato che i bodybuilder consumano fino a 4,3g/kg di proteine al giorno tra i soggetti di sesso maschile e 2,8g/kg tra quelli di sesso femminile, superando di gran lunga queste raccomandazioni [2]. Le linee guida precedentemente fornite per i bodybuilder nella Off-Season erano di consumare il 25-30% del loro apporto energetico dalle proteine [15]. Potrebbe essere ragionevole opporsi all’indicazione di raccomandazioni basate su percentuali dell’apporto energetico totale, poiché un individuo con un peso non particolarmente elevato ma con un alto fabbisogno energetico potrebbe finire per consumare proteine che superano di gran lunga quelle necessarie e quindi richieste. Inoltre, questo può portare a un’assunzione insufficiente di carboidrati e grassi se l’atleta mira a un apporto calorico specifico. Pertanto, potrebbe essere più appropriato raccomandare un fabbisogno proteico basato sul peso corporeo. Pertanto, i bodybuilder dovrebbero consumare un minimo di 1,6g/kg di proteine nella Off-Season, anche se un obiettivo più vicino a 2,2 g/kg potrebbe garantire una risposta ottimizzata in modo più coerente in una maggiore percentuale di atleti.

E per i “Doped”? Dovremo ormai sapere che la fisiologia di base è la medesima per ogni individuo con le consuete variabili. Detto ciò, l’uso di PEDs va si ad alterare la fisiologia ma in questo specifico ambito, ossia introito proteico per massimizzare lo stimolo ipertrofico, hanno una azione di perfezionamento dell'”economia proteica cellulare”: in parole più semplici, sembra che l’uso di AAS porti ad una migliore resa nell’utilizzo degli amminoacidi scissi e assorbiti dalle proteine alimentari. Di conseguenza, a parità di apporto proteico, la veicolazione degli amminoacidi a scopo plastico è maggiore come minore è l’attività catabolica. Ciò significa che abusare delle proteine, in special modo durante una fase ipercalorica, perchè si è sotto AAS potrebbe risultare più inutile di quanto non lo sia in contesto “Natural”.

Infine, ed è necessario sottolinearlo, tra i bodybuilder che lottano con la fame in Off-Season e che di conseguenza assumono quantità caloriche che portano a un aumento di peso più rapido e all’accumulo di grasso in eccesso, un apporto proteico più elevato può essere utile (se non controindicato per motivi clinici). In uno studio condotto da Antonio e colleghi, i partecipanti ad allenamenti contro-resistenza che consumavano più proteine (4,4g/kg al giorno) e più calorie hanno guadagnato una quantità simile di FFM, ma non hanno guadagnato ulteriore grasso corporeo rispetto al gruppo che consumava meno proteine e meno calorie [28]. Allo stesso modo, in uno studio di follow-up, un gruppo che consumava 3,4g/kg di proteine al giorno ha guadagnato una quantità simile di FFM, ma ha perso una percentuale maggiore di grasso corporeo rispetto a un gruppo a basso contenuto proteico, ancora una volta, nonostante un apporto energetico più elevato [29]. Gli autori di questi studi sulla “vita libera” hanno ipotizzato che i loro risultati fossero dovuti a un aumento della termogenesi indotta dalla dieta attraverso protocolli alimentari ad alto contenuto proteico. Tuttavia, ciò è in contrasto con uno studio di Bray e colleghi del 2012 sul reparto metabolico, più strettamente controllato, in cui il contenuto proteico della dieta influenzava la percentuale di massa corporea acquisita, mentre la massa corporea totale era dettata dal solo contenuto energetico della dieta [30].

Pertanto, mentre la termogenesi indotta dalla dieta potrebbe essere significativamente più elevata con assunzioni di proteine nell’intervallo di 3 g/kg o superiore, la perdita di grasso o la mancanza di aumento di peso osservata da Antonio e colleghi, nonostante un apporto energetico più elevato, potrebbe con più probabilità riflettere l’effetto saziante di assunzioni proteiche molto elevate che diminuiscono l’assunzione calorica effettiva, piuttosto che un aumento della sola termogenesi.

  • Qualità delle Proteine:

Gli aminoacidi essenziali (EAA) sono gli unici aminoacidi necessari per stimolare il processo di MPS [31]. Sebbene tutti gli aminoacidi forniscano i “mattoni” necessari per la sintesi di nuovi tessuti, l’aminoacido Leucina in particolare sembra essere particolarmente importante come “innesco metabolico” della MPS [32]. È stato suggerito che una concentrazione sufficiente di Leucina è necessaria per raggiungere una “soglia di Leucina” che è richiesta per stimolare al massimo la MPS [33]. In breve, dal punto di vista della costruzione muscolare, le fonti proteiche che innescano una consistente risposta della MPS (quantità sufficiente di Leucina) e forniscono i mattoni essenziali per la costruzione di nuovo tessuto muscolare (contengono l’intero spettro di aminoacidi essenziali in abbondanza) possono essere considerate di “qualità superiore”.

Sebbene l’effetto meccanicistico della Leucina sulle MPS esuli dallo scopo di questo articolo, si invitano i lettori a leggere una rassegna che tratta questo argomento in dettaglio [34]. In generale, su una base di grammo per grammo, le fonti proteiche di origine animale contengono in genere più Leucina ed EAA, anche se ci sono eccezioni degne di nota. Le proteine della soia, uno dei più comuni integratori proteici di origine vegetale, contengono tutti gli EAA, ma in una quantità inferiore per grammo rispetto alle proteine del latte e quindi, in uno studio, hanno prodotto un aumento minore delle MPS rispetto al siero di latte dopo un’ingestione acuta [35]. È interessante notare che in questo stesso studio la soia ha prodotto un aumento maggiore delle MPS rispetto alla caseina, anch’essa una proteina casearia di “alta qualità”, presumibilmente a causa della più lenta velocità di digestione della caseina [35]. Rammentate sempre la differenza tra risposta “acuta” e “cronica”. Per l’appunto, ciò significa che, sebbene il contenuto di Leucina e di EAA di una fonte proteica debba essere preso in considerazione, la risposta acuta alla MPS non è l’unica variabile legata all’ipertrofia a lungo termine. Infatti, una proteina di alta qualità ma “lenta” come la caseina produce inizialmente una risposta MPS di minore ampiezza. Tuttavia, la caseina (e altre proteine a lenta digestione) può produrre un’area MPS sotto la curva simile o maggiore se osservata longitudinalmente rispetto a una fonte proteica “veloce” come il siero di latte, che determina un aumento iniziale maggiore e poi una brusca riduzione [36].

Inoltre, la risposta acuta della MPS a un determinato tipo di proteina non deve essere vista in una prospettiva riduzionista. Nel mondo reale si consumano quotidianamente più porzioni di varie fonti proteiche, rendendo probabilmente superflue alcune di queste distinzioni nel profilo aminoacidico e nella cinetica di digestione. Infatti, in una meta-analisi che ha confrontato i cambiamenti longitudinali della composizione corporea con diversi tipi di integratori proteici, non sono state riscontrate differenze significative tra i partecipanti che consumavano soia rispetto al siero di latte, ad altre proteine del latte o alle proteine isolate del manzo [37].

Come dimostrato in uno studio che ha messo a confronto gruppi che consumavano proteine dopo l’allenamento (in aggiunta a una dieta già composta dal 25% di proteine), sia che venissero forniti 48g di proteine del siero del latte (contenenti 5,5g di Leucina), sia che venissero forniti 48g di proteine del riso (contenenti 3,8g di Leucina), non è stato osservato alcun impatto sui cambiamenti della composizione corporea tra i gruppi dopo otto settimane [38]. Pertanto, se consumate in quantità sufficienti (soprattutto se si considera l’apporto proteico totale giornaliero), la qualità delle proteine di un singolo pasto è meno preoccupante. Tuttavia, se si volesse consumare una dieta dominata da fonti proteiche di origine vegetale, esistono alternative alla soia e al riso. Ad esempio, le proteine isolate del pisello sono ricche di EAA e di Leucina. In uno studio di 12 settimane, un gruppo che consumava 50g di proteine isolate di pisello al giorno ha registrato un aumento maggiore dello spessore muscolare indotto dall’allenamento di resistenza rispetto al placebo, non significativamente diverso da un gruppo che consumava 50g di siero di latte [39].

Pertanto, nel contesto delle indicazioni di questo articolo, la qualità delle proteine può essere un problema solo se si utilizza la fascia bassa delle linee guida sulle proteine (1,6g/kg) o se si consuma una dieta a base prevalentemente vegetale. In entrambi i casi, potrebbe essere utile integrare con fonti proteiche ricche di Leucina e di EAA, a seconda delle preferenze alimentari (ad esempio, proteine del latte o del pisello se si è vegani), per garantire la risposta attesa della MPS all’assunzione di proteine.

Grassi:

Il grasso è un nutriente fondamentale per molte funzioni dell’organismo. Tuttavia, non si sa molto dell’effetto dei grassi alimentari sull’ipertrofia del muscolo scheletrico. È stato riportato che l’assunzione di grassi alimentari tra i bodybuilder varia dall’8 al 33% delle calorie totali [2]. Sebbene i trigliceridi intramuscolari possano fungere da substrato energetico durante l’allenamento di resistenza, non sono un fattore limitante poiché i substrati derivano principalmente da processi anaerobici [40]. Di interesse per il bodybuilder, è dimostrato che negli atleti allenati contro-resistenza [41] e nei giocatori di hockey [42] le diete a basso contenuto di carboidrati (30-45% dell’energia o meno) possono influire sul rapporto Testosterone libero/Cortisolo (fTC), il che potrebbe avere un impatto negativo sul recupero. D’altra parte, la riduzione dei grassi alimentari nelle diete isocaloriche da ~30-40% a ~15-25% ha portato a riduzioni significative ma modeste dei livelli di Testosterone [43,44,45,46].

Tuttavia, non è chiaro se le variazioni di Testosterone all’interno di intervalli normali influenzino in modo significativo l’aumento della massa muscolare [47]. Nonostante la possibilità che i livelli di testosterone possano essere più elevati quando si consuma una percentuale maggiore di energia proveniente dai grassi alimentari, i cambiamenti effettivi nella massa muscolare durante gli studi longitudinali di individui allenati alla resistenza che seguono diete “chetogeniche” ad alto contenuto di grassi sono stati costantemente inferiori rispetto ad approcci moderati o a basso contenuto di grassi con ampi carboidrati [48,49,50,51]. Non è ancora stato chiarito se ciò sia dovuto a cambiamenti nella capacità di esercizio, ad alterazioni del rapporto fTC o a qualche altro meccanismo legato alla componente ad alto contenuto di grassi o a basso contenuto di carboidrati della dieta.

Tuttavia, ciò indica che forse si dovrebbe consumare una proporzione più moderata di grassi nella dieta, piuttosto che un apporto basso o alto. In letteratura sono state proposte raccomandazioni del 15-20% e del 20-30% delle calorie provenienti dai grassi alimentari [15,52]. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire l’effetto e la quantità ottimale di grassi alimentari per favorire l’ipertrofia muscolare.

Sulla base delle evidenze attuali, può essere prudente raccomandare che i grassi alimentari rappresentino il 20-35% delle calorie, in linea con le raccomandazioni dell’American College of Sports Medicine per gli atleti [53], che nella maggior parte dei casi corrispondono a circa 0,5-1,5 g/kg/giorno. Inoltre, va notato che un apporto sufficiente di proteine e carboidrati non deve essere compromesso da un’elevata assunzione di grassi nella dieta.

Anche la qualità dei grassi, come gli essenziali omega 3 e gli omega 6, potrebbe essere importante per i bodybuilder. Se l’apporto di questi acidi grassi è sufficiente, non è necessario integrarli con una dieta di alta qualità contenente buone fonti di acidi grassi. Tuttavia, per alcuni potrebbe essere difficile assumere le quantità ottimali. Per questo motivo, l’argomento verrà trattato in modo più approfondito nella sezione dedicata agli integratori alimentari.

Carboidrati:

A differenza delle proteine e dei grassi, i carboidrati sono considerati non essenziali per la dieta umana perché l’organismo è in grado di produrre il glucosio necessario ai tessuti attraverso la gluconeogenesi [54]. Tuttavia, l’assunzione di carboidrati ha un ruolo importante nella dieta del bodybuilder come regolatore degli ormoni tiroidei e come contributo al fabbisogno di micronutrienti [55,56]. Inoltre, una dieta a basso contenuto di carboidrati potrebbe limitare la rigenerazione dell’adenosina trifosfato (ATP) e limitare la capacità dei muscoli di contrarsi con una forza elevata [57,58]. Durante l’esercizio ad alta intensità, il glicogeno muscolare è il principale contributore di substrato energetico ed è stato dimostrato che la glicolisi fornisce circa l’80% del fabbisogno di ATP di una serie di flessioni del gomito se portata al cedimento muscolare [59]. Nonostante ciò, parte del glicogeno utilizzato durante questo tipo di esercizio può essere risintetizzato dal lattato, il che potrebbe ridurre il fabbisogno di carboidrati. È stato inoltre dimostrato che l’allenamento contro-resistenza riduce il glicogeno muscolare del 24-40% in una singola sessione [59,60].

La quantità esaurita può variare in base alla durata, all’intensità e al lavoro svolto, ma l’allenamento tipico del bodybuilding con ripetizioni più elevate e carichi moderati sembra causare la maggiore riduzione delle scorte di glicogeno muscolare [61]. Inoltre, è stato suggerito che quando le scorte di glicogeno sono troppo basse (~70 mmol/kg), ciò può inibire il rilascio di calcio e accelerare l’insorgenza della fatica muscolare [62]. Un basso livello di glicogeno muscolare riduce significativamente il numero di ripetizioni eseguite quando si eseguono tre serie di Squat all’80% di 1RM [57].

Tuttavia, è stato dimostrato che il consumo di una dieta contenente 7,7 g/kg/die di carboidrati per 48 ore prima di una sessione di allenamento non ha un effetto maggiore sulle prestazioni rispetto a 0,37g/kg/die quando si eseguono 15 serie a 15RM di esercizi per la parte inferiore del corpo [63]. Analogamente, un altro studio ha rilevato che una dieta con il 70% di carboidrati rispetto a una dieta con il 50% di carboidrati non ha un effetto maggiore sulle prestazioni durante l’esercizio sopramassimale; tuttavia, una dieta composta dal 25% di carboidrati ha ridotto significativamente le prestazioni [64].

Inoltre, visti gli effetti negativi a lungo termine sulla massa muscolare osservati di recente in studi su popolazioni allenate alla resistenza che seguono diete chetogeniche [49,51], potrebbe essere prudente per i bodybuilder assicurarsi semplicemente un apporto sufficiente di carboidrati, visti questi risultati disparati. Pertanto, mentre le diete a moderato e alto contenuto di carboidrati sono probabilmente appropriate per il bodybuilding, le diete a bassissimo contenuto di carboidrati possono essere dannose per l’allenamento.

Nei bodybuilder maschi, sono stati riportati apporti medi di carboidrati pari a 5,3g/kg/giorno durante la Off-Season [2]. Tuttavia, non sono state stabilite le quantità ottimali di carboidrati per i bodybuilder. In letteratura sono state proposte raccomandazioni per gli sport di forza, tra cui il bodybuilding, con assunzioni di 4-7g/kg/giorno e 5-6g/kg [15,65]. I carboidrati sembrano essere importanti per il bodybuilder, ma per ottenere benefici possono essere necessarie solo quantità moderate. Pertanto, dopo aver destinato le calorie alle proteine (1,6-2,2g/kg/die) e ai grassi (0,5-1,5g/kg/die), le restanti calorie dovrebbero essere destinate ai carboidrati. Tuttavia, sulla base delle prove attuali, potrebbe essere ragionevole consumare quantità sufficienti di carboidrati nell’intervallo ≥3-5g/kg/giorno, se possibile.

Sono necessarie ulteriori ricerche tra i bodybuilder per stabilire se l’assunzione abituale di carboidrati, superiore o inferiore a quella osservata, possa produrre ulteriori benefici. La Tabella sottostante riassume le raccomandazioni per le calorie e i macronutrienti.

Raccomandazioni dietetiche per i bodybuilder in Off-Season.

Distribuzione e timing dei nutrienti:

Si dice che i bodybuilder consumino in media sei pasti al giorno [66]; tuttavia, non esistono studi che esaminino specificamente quale possa essere la frequenza ottimale dei pasti per questa popolazione [65]. Questa elevata frequenza dei pasti si basa sulla convinzione di un maggiore stato di anabolismo e persino di un migliore utilizzo dei nutrienti durante il giorno, che potrebbe tradursi in un miglioramento della composizione corporea.

Il concetto di temporizzazione dell’assunzione di proteine per massimizzare l’ipertrofia comprende diverse strategie di dosaggio. La prima a comparire in letteratura è stata il consumo di proteine in prossimità dell’allenamento contro-resistenza. I picchi di MPS sono più elevati in questo periodo quando si consumano proteine; pertanto, questa strategia è stata proposta per migliorare l’efficienza della riparazione e del rimodellamento del muscolo scheletrico [31]. Inoltre, a causa dell'”effetto muscolo pieno”, per cui un ulteriore apporto di proteine non aumenta la MPS finché non è trascorso un tempo sufficiente, distribuire uniformemente l’assunzione di proteine tra più pasti è un’altra strategia studiata per massimizzare la MPS totale giornaliera [67]. Infine, il consumo prima di andare a letto di proteine a lenta digestione (come la caseina) per evitare periodi catabolici prolungati durante il sonno è la strategia proposta più di recente per migliorare il bilancio proteico netto giornaliero [68], sebbene si sia dimostrata inutile nel perseguire il fine o, per lo meno, non molto diversa dalla risultante di una assunzione di isolate in un contesto alimentare con parità nel totale proteico giornaliero. Ciascuna di queste tre strategie sarà discussa in seguito.

  • Dosaggio proteico:

Il periodo post-allenamento consente un picco della MPS più elevato quando si consumano proteine [31] e per raggiungere il picco di MPS può essere necessaria un’adeguata dose di Leucina “soglia” [32]. Diversi studi hanno esaminato il dosaggio proteico necessario per massimizzare la MPS dopo l’allenamento [69,70,71]. In uno studio sono stati consumati 0, 5, 10, 20 o 40g di proteine d’uovo intere dopo l’esercizio contro-resistenza della parte inferiore del corpo, con 20g che stimolavano al massimo la MPS [69]. Risultati simili sono stati riscontrati anche in un altro studio, in cui 20 g di siero di latte sono stati sufficienti a stimolare al massimo i tassi post-assorbitivi di MPS sia a riposo che dopo un lavoro unilaterale delle gambe all’80% del 1RM [70]. Inoltre, 40g di siero di latte non hanno prodotto ulteriori aumenti di MPS in questo studio e hanno portato all’ossidazione amminoacidica e alla produzione di urea.

Tuttavia, uno studio recente ha rilevato che, durante l’esecuzione di esercizi contro-resistenza per tutto il corpo al 75% del 1RM, 40g di siero di latte hanno prodotto una risposta MPS significativamente più elevata rispetto a 20g [71]. Esiste quindi una relazione tra il volume di tessuto muscolare danneggiato e stimolato e l’assunzione adeguata di proteine. È interessante notare che gli autori di una meta-analisi del 2013 hanno osservato che, nonostante gli studi con traccianti a breve termine mostrassero risposte nella MPS maggiori quando le proteine venivano consumate nella “finestra anabolica” post-allenamento, negli studi longitudinali sull’allenamento non è stato riscontrato alcun effetto significativo sull’ipertrofia quando si controllava l’apporto proteico totale giornaliero, indipendentemente dal fatto che le proteine fossero consumate all’interno della “finestra anabolica” o al di fuori di essa [72].

  • Nutrient Timing:

Analogamente, i ricercatori di uno studio tracciante a breve termine che ha esaminato il dosaggio delle proteine nel corso di 12 ore hanno riportato una maggiore area sotto la curva della MPS quando sono state consumate quattro dosi di proteine del siero di latte da 20g ogni tre ore rispetto a due dosi da 40g a distanza di sei ore e otto dosi da 10g ogni ora e mezza [73]. In teoria, data la soglia oltre la quale le proteine supplementari consumate in una singola seduta non contribuiscono ulteriormente alla MPS [69] e a causa del “periodo refrattario” postprandiale durante il quale la MPS non può essere nuovamente stimolata al massimo [67], si potrebbe concludere che un bodybuilder dovrebbe raggiungere, ma non superare, questa dose soglia ogni poche ore per massimizzare l’ipertrofia a lungo termine. Tuttavia, gli autori di una review sistematica del 2018 sugli integratori proteici, comprendente 34 studi randomizzati e controllati, hanno riportato guadagni di massa magra simili tra i gruppi che utilizzavano un programma di dosaggio con i pasti (che comportava un minor numero di dosi di proteine di entità elevata) e tra i pasti (che comportava un maggior numero di dosi di proteine di entità moderata) [74].

È interessante notare che i dati che esaminano l’alimentazione proteica notturna mostrano uno distacco simile tra gli studi meccanicistici a breve termine e gli interventi di allenamento a lungo termine. Nel 2012 è stata condotta la prima ricerca che esaminava la risposta acuta all’alimentazione notturna con caseina [68]. Gli autori hanno riportato che 40g di caseina consumati prima di andare a letto sono stati digeriti, assorbiti e hanno stimolato la MPS e migliorato l’equilibrio proteico dell’intero corpo durante il periodo notturno in misura maggiore rispetto al placebo. Negli anni successivi sono stati pubblicati altri studi in acuto che hanno confermato [75] e riconfermato questi risultati in una popolazione più anziana [76]. Nel 2015, gli autori del primo studio longitudinale hanno riportato un aumento della forza e dell’ipertrofia in un gruppo a cui era stato somministrato un supplemento proteico notturno rispetto a un gruppo placebo [77].

Tuttavia, la quantità totale di proteine giornaliere non è stata equiparata, in quanto il gruppo con proteine notturne ha consumato 1,9g/kg/giorno, mentre il gruppo placebo ha consumato solo 1,3g/kg. È importante notare che in entrambi gli unici studi longitudinali con corrispondenza proteica che hanno confrontato l’integrazione notturna di caseina con i gruppi che hanno assunto l’integrazione prima, non sono state riportate differenze significative nell’aumento della FFM tra i gruppi [78,79]. Pertanto, la domanda è la stessa per ogni strategia di distribuzione: perché ci sono ripetuti distacchi tra gli studi meccanicistici a breve termine sulle MPS e le ricerche a lungo termine che esaminano l’effettiva ipertrofia? La risposta potrebbe risiedere nei metodi utilizzati negli studi sulla MPS, in quanto i partecipanti sono a digiuno, ricevono solo proteine in polvere in isolamento, spesso viene loro somministrato del siero di latte (che viene digerito molto rapidamente) e vengono osservati per brevi periodi. Questi contesti di laboratorio determinano tempi di digestione e cinetiche degli aminoacidi diversi da quelli che si verificano nel “mondo reale”. In particolare, in queste condizioni di laboratorio i livelli di base degli aminoacidi nel corpo sono più bassi del normale e la digestione e il successivo apporto di aminoacidi al muscolo sono più rapidi.

In condizioni di vita libera, le proteine vengono consumate principalmente da fonti alimentari intere, più volte al giorno e insieme ad altri alimenti, il che ritarda lo svuotamento gastrico. Per questi motivi, gli aminoacidi vengono titolati nel flusso sanguigno in modo più lento e costante; pertanto, in condizioni normali, le scorte sono quasi sempre prontamente disponibili [80]. Pertanto, l’efficacia della “finestra anabolica” e persino delle strategie di distribuzione delle proteine potrebbe non tradursi nella pratica. Inoltre, le limitazioni specifiche del laboratorio si estendono anche agli studi sull’alimentazione notturna. Si consideri, ad esempio, che 26g di proteine provenienti da una bistecca magra determinano un aumento sostenuto della MPS che dura almeno sei ore (l’intero periodo di tempo studiato) [81].

Inoltre, 26g sono solo il ~37% della dose di proteine contenuta in media in una cena americana [82], che richiederebbe più tempo per essere digerita a causa della maggiore porzione di proteine e dell’aggiunta di fibre, lipidi e altri nutrienti che ritarderebbero ulteriormente la digestione [80]. Pertanto, il tipico pasto finale potrebbe già soddisfare lo scopo di un frullato di caseina. Detto questo, nonostante queste discrepanze tra MPS e risultati della composizione corporea, non c’è nulla di male nel tentare queste strategie, soprattutto se attuate in modo pragmatico e senza introdurre ulteriori oneri logistici nel proprio programma quotidiano.

Pertanto, potrebbe essere prudente consigliare ai bodybuilder di suddividere l’assunzione giornaliera di 1,6-2,2 g/kg di proteine in più pasti contenenti ciascuno ~0,40-0,55g/kg [80] e di fare in modo che uno di questi pasti avvenga entro 1-2 ore prima o dopo l’allenamento, mentre un’alimentazione costituita da una fonte proteica e non proteica venga consumata 1-2 ore prima di dormire. Ad esempio, un bodybuilder di 90 kg potrebbe consumare 40-50g di proteine alle 8-9 del mattino per la colazione, allenarsi alle 11, consumare 40-50g di proteine alle 12-13 per il pranzo/post-allenamento, 40-50g di proteine a cena tra le 17-18, e poi un pasto finale di 40-50g di proteine non contenenti fonti proteiche grasse alle 21-10 prima di andare a letto entro le 23.

I carboidrati consumati prima dell’allenamento sono spesso una strategia utilizzata dagli atleti per migliorare le prestazioni negli esercizi ad alta intensità. La completa risintesi del glicogeno può essere raggiunta entro 24 ore da un allenamento che depaupera il glicogeno se si consumano quantità sufficienti di carboidrati [83]. Tuttavia, solo il 24-40% del glicogeno muscolare viene esaurito dopo un allenamento contro-resistenza [59,60]. Pertanto, una quantità di ≥3-5g/kg di carboidrati al giorno sarebbe probabilmente sufficiente per la risintesi del glicogeno. Questo elevato apporto giornaliero di carboidrati probabilmente riduce anche l’impatto della tempistica dei carboidrati pre-allenamento sulle prestazioni dell’esercizio.

Spesso si sostiene che il consumo di carboidrati con le proteine dopo l’allenamento abbia un effetto anabolico dovuto alla secrezione di Insulina. Sebbene sia stato dimostrato che l’Insulina ha effetti anabolici [84], a livelli fisiologici il suo rilascio ha uno scarso impatto sull’anabolismo post-esercizio [85]. Inoltre, diversi studi non hanno evidenziato ulteriori effetti sulla sintesi proteica muscolare post-esercizio quando i carboidrati sono combinati con gli aminoacidi [86,87].

Inoltre, per i bodybuilder che non hanno bisogno di enfatizzare il rifornimento di glicogeno, le proteine aumentano la MPS post-allenamento a livelli massimi anche senza l’aggiunta di carboidrati [86,87]. Anche se il consumo di carboidrati nel post-allenamento non è certo dannoso, è improbabile che questo favorisca l’ipertrofia a lungo termine, come discusso in precedenti review [1,88]. Pertanto, è meglio concentrarsi sul consumo di un’adeguata quantità di carboidrati giornalieri e basare la distribuzione dei carboidrati intorno all’allenamento sulle preferenze personali.

Supplementazione OTC:

In un recente sondaggio condotto tra i bodybuilder, è stato riportato che tutti i partecipanti assumevano integratori alimentari [9]. Gli integratori alimentari più comuni erano: integratori di proteine (86%), creatina (68%), aminoacidi a catena ramificata (67%), glutammina (42%), vitamine (40%), olio di pesce (37%) e prodotti contenenti caffeina/efedrina (24%).

Sebbene gli integratori proteici siano molto popolari tra i bodybuilder, vengono utilizzati prevalentemente come gli alimenti interi per raggiungere gli obiettivi proteici. Pertanto, non verranno discussi in dettaglio. I lettori sono invitati a leggere la posizione dell’ISSN su questo argomento [89]. Inoltre, la trattazione di tutti gli integratori comunemente utilizzati dai bodybuilder esula dallo scopo di questo articolo. L’attenzione si concentrerà piuttosto sugli integratori alimentari che potrebbero potenzialmente produrre un effetto ergogenico e sugli integratori che possono garantire un apporto sufficiente di micronutrienti e acidi grassi essenziali.

  • Creatina Monoidrato:

La Creatin-fosfato si trova in alte concentrazioni nel muscolo scheletrico e cardiaco, dove agisce come fonte di energia [90]. La Creatina può essere ottenuta anche attraverso la dieta nei soggetti che consumano carne; tuttavia, le concentrazioni di Creatina nella carne si riducono con la cottura [91].

Numerosi studi hanno osservato un aumento della massa e della forza muscolare in seguito a fasi di carico di Creatina, in genere di 20g al giorno per circa una settimana, spesso seguite da fasi di mantenimento di 2-3g di Creatina al giorno [92]. Tuttavia, la fase di carico potrebbe non essere necessaria. È stato dimostrato che la saturazione della Creatina muscolare dopo un’integrazione di 3g di Creatina Monoidrato per 28 giorni è simile al consumo di Creatina Monoidrato dopo la tipica fase di carico [93].

La maggior parte degli individui non raggiunge i 3g giornalieri con la dieta e può essere necessaria un’integrazione. Esistono numerose forme di Creatina negli integratori in commercio, tra le quali la Creatina Monoidrato è la più studiata. Le versioni più recenti di Creatina, come la kre-alkalyn [94] e la Creatina etil-estere [95], non si sono dimostrate superiori alla Creatina Monoidrato, nonostante abbiano in genere un prezzo più elevato. Pertanto, si raccomanda il consumo di 3-5g di Creatina Monoidrato al giorno. La tempistica di assunzione della Creatina non sembra avere importanza, poiché la saturazione delle riserve di Creatin-fosfato richiede circa 28 giorni per raggiungere le concentrazioni massime quando si consumano 3g al giorno e non ha un effetto in acuto [93].

  • Caffeina:

Uno degli integratori alimentari più utilizzati dai bodybuilder sono gli stimolanti, in particolare la Caffeina [9]. Oltre ad aumentare l’eccitazione [96], la Caffeina può ridurre il dolore e lo sforzo percepito durante l’esercizio [97] e migliora la gestione del Calcio, aumentando la potenza [98]. Studi sull’allenamento contro-resistenza hanno rilevato che la Caffeina riduce la fatica e aumenta la forza [99,100]. Tuttavia, non tutti gli studi hanno dimostrato un effetto ergogenico sull’allenamento contro-resistenza [101]. Gli studi che hanno dimostrato un effetto ergogenico hanno utilizzato dosaggi elevati di caffeina (5-6 mg/kg), che sono al limite superiore di quello che è considerato un dosaggio sicuro [99,100]. Tuttavia, può essere consigliabile consumare il dosaggio minimo efficace per individuo, poiché l’assunzione regolare può generare tolleranza [102]. A causa dell’effetto acuto della Caffeina, è consigliabile assumerla circa 1 ora prima dell’esercizio fisico [99]. Tuttavia, l’emivita della Caffeina è di circa 3-9 ore; pertanto, può essere consigliabile consumare la Caffeina all’inizio della giornata per favorire un sonno sano se l’esercizio fisico viene svolto più tardi nel corso della giornata [103]. Sono necessarie ulteriori ricerche per trovare un consenso sull’uso della Caffeina nell’allenamento contro-resistenza, ma sulla base delle prove attuali un dosaggio di 5-6 mg/kg consumato prima dell’esercizio potrebbe produrre un effetto ergogenico sulle prestazioni nell’allenamento contro-resistenza.

  • Beta-Alanina:

È stato dimostrato che l’ingestione di 4-6 g di beta-alanina aumenta i livelli di carnosina muscolare [104]. La carnosina agisce come tampone del pH nel muscolo scheletrico e può ritardare l’inizio dell’affaticamento muscolare durante l’esercizio ad alta intensità [105]. Una meta-analisi ha concluso che la beta-alanina potrebbe produrre effetti ergogenici durante l’esercizio ad alta intensità della durata di 60-240 secondi [104]. Inoltre, non sono stati riscontrati effetti benefici negli esercizi di durata inferiore a 60 secondi. La maggior parte degli studi inclusi nella meta-analisi riguardava l’esercizio di resistenza.

Tuttavia, è dimostrato che l’integrazione di beta-alanina può migliorare la resistenza muscolare negli atleti allenati alla resistenza [105] e può migliorare la composizione corporea [106]. Sono necessari ulteriori studi per esaminare l’effetto ergogenico della beta-alanina sulla composizione corporea e sulle prestazioni. Tuttavia, dato che i bodybuilder si allenano spesso con più di 10 ripetizioni per serie e spesso includono tecniche di intensità come drop set, pause di riposo, myo reps e altre, la beta-alanina potrebbe apportare un beneficio alla resistenza di queste serie [9].

Pertanto, potrebbe essere ragionevole per un bodybuilder consumare 3-5 g di beta alanina al giorno durante le fasi di allenamento ad alte ripetizioni o nelle fasi di allenamento in cui si incorporano diverse tecniche di intensità che prolungano la durata di un set. Come la creatina monoidrato, la beta-alanina non ha un effetto acuto, in quanto le concentrazioni di carnosina muscolare richiedono circa 4 settimane per raggiungere concentrazioni tali da produrre un effetto ergogenico, a condizione che se ne consumi una quantità sufficiente al giorno [104].

  • Citrullina Malato:

Recentemente, la Citrullina Malato ha guadagnato popolarità tra i bodybuilder. Il potenziale effetto ergogenico è dovuto all’aumento del flusso ematico al muscolo, alla produzione di ATP e alla potenziale capacità della Citrullina Malato di agire come agente tampone [107]. È stato dimostrato che il consumo di 8g di Citrullina Malato aumenta le ripetizioni fino al cedimento del 50% [107,108,109,110], riduce l’indolenzimento muscolare del 40% [107] e migliora la forza massimale e la potenza anaerobica [111].

Tuttavia, non tutti gli studi hanno osservato effetti ergogenici del consumo di Citrullina Malato. Due studi recenti non hanno mostrato un miglioramento delle prestazioni, un aumento della risposta del gonfiore muscolare dovuto all’allenamento, un’attenuazione della fatica o un aumento dell’attenzione e dell’energia in seguito all’integrazione di Citrullina Malato in uomini allenati contro-resistenza a livello amatoriale [112,113].

Una recente meta-analisi di Trexler et al. ha analizzato 12 studi sullla CM per le prestazioni di forza e potenza [114]. Sebbene abbiano riscontrato solo una piccola dimensione dell’effetto (0,20), hanno concluso che questo potrebbe essere rilevante per gli atleti di alto livello in cui i risultati delle competizioni si decidono su margini ridotti, come i culturisti agonisti di alto livello. Si consiglia di assumere la Citrullina Malato circa 60 minuti prima dell’esercizio fisico per consentire un assorbimento sufficiente.

Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare l’efficacia della Citrullina Malato nell’esercizio contro-resistenza. Allo stato attuale, i dati indicano un effetto benefico o neutro sulle prestazioni. Pertanto, sulla base delle prove attuali, 8g al giorno di Citrullina Malato consumati prima dell’esercizio potrebbero avere dei benefici interessanti per i bodybuilder.

  • Alfa-GPC:

L’Alfa-GPC (alfa-glicerofosfocolina o colina alfoscerato) è un fosfolipide contenente colina. Quando viene ingerita, l’Alfa-GPC viene metabolizzata in colina e glicerolo-1-fosfato. La colina è un precursore dell’acetilcolina, un neurotrasmettitore coinvolto nella memoria, nell’attenzione e nella contrazione dei muscoli scheletrici. Il glicerolo-1-fosfato serve a sostenere le membrane cellulari.[https://pubmed.ncbi.nlm.]

L’Alfa-GPC sembra attraversare facilmente la barriera emato-encefalica e viene assorbito rapidamente. Attualmente è il miglior colinergico per aumentare i livelli plasmatici e cerebrali di colina.[https://pubmed.ncbi.nlm.]

L’integrazione orale di Alfa-GPC è interessante soprattutto per scopi nootropici o di potenziamento cognitivo. Esistono numerosi studi sui roditori che supportano questo effetto, ma non è ancora stato dimostrato negli esseri umani altrimenti sani. Negli anziani affetti da demenza lieve o moderata – che comporta un’alterazione della neurotrasmissione colinergica – l’Alfa-GPC migliora i sintomi cognitivi (ad esempio, disturbi della memoria e dell’attenzione).[https://pubmed.ncbi.nlm] L’Alfa-GPC può anche migliorare l’efficacia degli inibitori dell’acetilcolinesterasi (cioè i farmaci che aumentano la disponibilità di acetilcolina rallentandone la degradazione), utilizzati per il trattamento della malattia di Alzheimer.[https://pubmed.ncbi.nlm.]

Gli atleti sono un’altra popolazione che può trarre beneficio dall’integrazione di Alfa-GPC. Prove preliminari suggeriscono che l’alfa-GPC aumenta la potenza del salto verticale.[https://jissn.biomedcentral.com][https://pubmed.ncbi.nlm.] Inoltre, uno studio pilota ha riportato che l’Alfa-GPC ha aumentato il picco di forza nella panca, ma non la potenza di picco o il tasso di sviluppo della forza.[Ziegenfuss T, Landis J, Hofheins JJ Int Soc Sports Nutr.] Attualmente non è chiaro se l’Alfa-GPC aumenti la forza isometrica, ma i dati empirici e aneddotici sono incoraggianti [https://pubmed.ncbi.nlm.]

L’integrazione di un dosaggio pari a 600mg di Alpha-GPC prima di un test di potenza (spinte su panca) ha riportato un miglioramento della potenza del 14% rispetto al placebo quando assunta 45 minuti prima dell’attività; si trattava di uno studio pilota.[http://www.jissn.com] In media si è notato che il dosaggio di Alfa-GPC efficacie per trarre miglioramenti nella forza è nel range dei 300-600mg 45-30 minuti prima della seduta allenante.

  • Multi Vitaminico-Multi Minerale:

Storicamente, i bodybuilder hanno utilizzato diete restrittive che eliminano alimenti o interi gruppi di alimenti. Di conseguenza, sono comuni numerose carenze di vitamine e minerali. Nei bodybuilder a dieta sono state osservate carenze di Calcio, vitamina D, Zinco, Ferro e altre ancora [115,116,117]. Tuttavia, la maggior parte della letteratura sulle pratiche alimentari dei bodybuilder risale agli anni ’80 e ’90; pertanto, sono necessari dati più recenti [2].

Più di recente, le pratiche alimentari dei bodybuilder che seguono una dieta tradizionale restrittiva sono state confrontate con quelle degli agonisti che utilizzano un approccio dietetico basato sui macronutrienti, in cui nessun alimento o gruppo alimentare è off limits [118]. Non sorprende che i concorrenti che utilizzano un approccio dietetico più flessibile presentino meno carenze di micronutrienti. In particolare, la vitamina E, la vitamina K e le proteine sono risultate significativamente inferiori nelle donne che utilizzavano approcci dietetici rigidi rispetto a quelle che utilizzavano approcci più flessibili. Nel presente articolo, specie se si parla di Off-Season, si raccomanda di utilizzare un approccio dietetico flessibile, in cui nessun alimento o gruppo viene eliminato dalla dieta.

In questo modo, è meno probabile che si verifichino carenze di micronutrienti, soprattutto se si considera che le atlete in Off-Season hanno a disposizione una maggiore quantità di calorie rispetto a quelle a dieta per un contest, il che dovrebbe consentire loro di incorporare una maggiore varietà di alimenti.

Ciononostante, può essere consigliabile raccomandare un integratore multivitaminico/minerale a basso dosaggio (≤100% RDA) come misura di sicurezza per prevenire eventuali carenze di micronutrienti, sottolineando al contempo il consumo di una buona varietà di alimenti al giorno per soddisfare il fabbisogno di micronutrienti.

  • Omega 3 (EPA-DHA):

Gli acidi grassi polinsaturi con un doppio legame a tre atomi di distanza dal gruppo metilico terminale sono noti come ω-3 o acidi grassi omega-3 (O3). Un basso apporto di O3 nelle diete occidentali rispetto ad altre fonti di grassi alimentari (come gli acidi grassi omega-6) è associato a un peggioramento della salute multispettrale negli studi epidemiologici [119]. Pertanto, è interessante concentrarsi specificamente sulle modifiche della dieta per fornire acidi eicosapentaenoici e docosaesaenoici (EPA e DHA) – la carenza alimentare più comune nel mondo occidentale; ma vale la pena notare che la misurazione, l’interazione e l’effetto di O3 e acidi grassi omega-6 in relazione alla salute non sono chiari e vanno oltre lo scopo di questo articolo. Per una rassegna si rimanda ad altra pubblicazione [120].

Oltre alla salute, c’è interesse per i potenziali effetti anabolici degli integratori di EPA e DHA [121], che di solito vengono forniti attraverso l’olio di pesce o, in alcuni casi, l’olio di alghe. Tuttavia, ci sono dati contrastanti sulla capacità dell’olio di pesce di aumentare la risposta della sintesi proteica muscolare all’ingestione di proteine. Mentre un articolo di revisione del 2014 ha evidenziato una serie di studi secondo cui l’olio di pesce può aumentare la risposta [122], uno studio recente non ha rilevato alcun effetto sulla risposta della MPS a una sessione di allenamento contro-resistenza e all’ingestione di proteine dopo l’allenamento [123]. Inoltre, i dati sull’ipertrofia longitudinale sono pochi [124] e gli studi sulle prestazioni dell’allenamento contro-resistenza sono contrastanti [125] e in gran parte non applicabili o difficili da valutare a causa dell’uso di partecipanti non allenati o di allenamenti non standardizzati ed ecologicamente non realistici rispetto al bodybuilding.

In una recente review che affronta specificamente la questione se gli integratori di O3 possano o meno aumentare l’ipertrofia [126], gli autori hanno concluso che attualmente non ci sono prove sufficienti per fare tale affermazione. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche prima di poter raccomandare l’integrazione di O3 (o di alterazioni della dieta) a fini di costruzione muscolare, i benefici per la salute dell’integrazione di O3 sono degni di nota. Ad esempio, recenti meta-analisi hanno riportato che l’integrazione di olio di pesce riduce i sintomi della depressione [127], diminuisce il rischio di morte cardiaca [128], riduce la pressione sanguigna [129] e diminuisce la circonferenza vita [130]. Pertanto, gli atleti estetici possono prendere in considerazione l’integrazione giornaliera di olio di pesce (o di alghe) (1.5-2.5g di EPA/DHA) per la salute generale e multi spettro, ma sono necessari studi futuri per formulare raccomandazioni relative alle prestazioni nel bodybuilding.

  • Acido Arachidonico (AA):

L’Acido Arachidonico (AA) è l’acido grasso omega-6 più rilevante dal punto di vista biologico e, nella membrana lipidica di una cellula, è l’acido grasso che viene confrontato con i due acidi grassi dell’olio di pesce (EPA e DHA) nella costituzione di un rapporto omega-3:6. Dati recenti suggeriscono un’assunzione giornaliera di 50-250mg di Acido Arachidonico[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] con alcune fonti che stimano livelli fino a 500mg al giorno;[https://www.ncbi.nlm.] l’assunzione di Acido Arachidonico sembra essere inferiore nei vegetariani[https://www.ncbi.nlm.].

Si ritiene che l’Acido Arachidonico sia importante per il metabolismo del muscolo scheletrico, poiché si pensa che i fosfolipidi della membrana del sarcoplasma riflettano la dieta,[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] l’allenamento stesso sembra alterare il contenuto di fosfolipidi del muscolo (indipendentemente dalla composizione delle fibre muscolari[https://www.ncbi.nlm.] e associato a un rapporto omega 6:3 più basso[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.]) e gli eicosanoidi dell’Acido Arachidonico interagiscono con la sintesi proteica muscolare attraverso i loro recettori.

L’Acido Arachidonico segnala la sintesi proteica muscolare attraverso una via dipendente dalla COX-2 (che suggerisce il coinvolgimento delle prostaglandine)[https://www.ncbi.nlm.] che è associata ad aumenti sia della prostaglandina E2 (PGE2) che del PGF(2α),[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] anche se l’incubazione con PGE2 o PGF(2α) isolati non sembra replicare pienamente gli effetti ipertrofici dell’Acido Arachidonico. [https://www.ncbi.nlm.] PGE2 e PGF(2α) sono indotti anche dall’esercizio fisico (nello specifico, dallo stiramento delle cellule muscolari in vitro[https://www.ncbi.nlm.]) ed è stato osservato sia nel siero[https://pubmed.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] che a livello intramuscolare (quadruplicato, da 0,95+/-0,26ng/mL a 3,97+/-0. La capacità del riflesso da stiramento di aumentare le concentrazioni di PGE2 e PGF(2α)[https://www.ncbi.nlm.] potrebbe essere dovuta semplicemente al fatto che lo stiramento aumenta l’attività delle COX2.[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.]

Va notato che l’integrazione di 1.500mg di Acido Arachidonico (rispetto a una dieta di controllo contenente 200mg dello stesso) per 49 giorni ha aumentato la secrezione di PGE2 da parte di cellule immunitarie stimolate (del 50-100%) in giovani uomini altrimenti sani,[https://www.ncbi.nlm.] ma la rilevanza di questo studio per il muscolo scheletrico non è nota. Questo studio ha anche osservato che, senza stimolazione, non c’erano differenze significative tra i gruppi.[https://www.ncbi.nlm.] Altrove, è stata osservata una tendenza all’aumento delle concentrazioni sieriche di PGE2 a riposo in uomini allenati a cui sono stati somministrati 1.000mg di Acido Arachidonico per 50 giorni.[https://www.ncbi.nlm.]

L’Acido Arachidonico, attraverso gli eicosanoidi noti come PGF(2α) e PGE2, stimola la sintesi proteica muscolare. Sono prodotti a partire dall’Acido Arachidonico, ma normalmente non formano i rispettivi eicosanoidi per la costruzione del muscolo finché la cellula non viene stimolata da un fattore di stress (come il riflesso di stiramento di una cellula muscolare) che ne induce la produzione.

Il recettore per il PGF(2α) (recettore FP) sembra essere sovraregolato dagli inibitori della COX1 (l’acetaminofene utilizzato in questo studio)[https://www.ncbi.nlm.] e si ritiene che una maggiore segnalazione del PGF(2α) sia alla base del miglioramento della sintesi proteica muscolare osservato nei soggetti anziani con farmaci antinfiammatori. La supplementazione di Acido Arachidonico non sembra influenzare la quantità di recettori FP nei giovani;[https://www.ncbi.nlm.] mentre l’esercizio fisico stesso può aumentare il contenuto di recettori EP3, né gli inibitori della COX1[https://www.ncbi.nlm.] né l’Acido Arachidonico[https://www.ncbi.nlm.] sembrano influenzarlo ulteriormente.

Tuttavia, è stato riscontrato che l’uso di inibitori della COX2 (nei giovani) sopprime l’aumento di PGF(2α) indotto dall’esercizio fisico (Ibuprofene e Acetaminofene)[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] e di PGE2,[https://www.ncbi.nlm.] il che si pensa sia dovuto al fatto che la conversione da PGH2 in questi metaboliti dipende dall’attività della COX2.

Poiché la produzione di questi eicosanoidi dipende dall’enzima COX2, si ritiene che l’inibizione di questo enzima riduca gli effetti anabolizzanti dell’esercizio fisico se assunto prima dello stesso.

L’acido arachidonico (così come l’EPA dall’olio di pesce) non ha compromesso l’assorbimento del glucosio nelle cellule muscolari isolate e 10μM di acido grasso sono in grado di attenuare la resistenza all’Insulina indotta dai grassi saturi; [https://pubmed.ncbi.nlm.] un fenomeno osservato con i grassi saturi a 18 o più catene di carbonio[https://www.ncbi.nlm.] che non sembra applicarsi agli acidi grassi polinsaturi di uguale lunghezza di catena[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] ed è probabilmente legato all’aumento delle ceramidi intracellulari[https://www.ncbi.nlm.] che compromettono la segnalazione di Akt[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] e riducono l’assorbimento di glucosio mediato da GLUT4 con l’Insulina.[https://www.ncbi.nlm.]

L’Acido Arachidonico e i grassi polinsaturi omega-3 sono entrambi associati a una migliore sensibilità all’Insulina delle cellule muscolari, che potrebbe essere secondaria alla riduzione dei livelli di grassi saturi nella membrana lipidica e quindi alla riduzione delle concentrazioni intracellulari di ceramidi. È possibile che ciò non sia correlato agli eicosanoidi o al rapporto omega-3:6.

In 31 uomini allenati, sottoposti a un programma di sollevamento pesi e a una dieta standardizzata (500kcal in eccesso con 2g/kg di proteine) con 1g di Acido Arachidonico al giorno o placebo, l’integrazione per 50 giorni è sembrata aumentare la potenza di picco (7,1%) e la potenza media (3,6%) al test di Wingate, ma non è riuscita a influenzare positivamente la massa muscolare o le misure di potenza del sollevamento pesi (bench press e leg press).[https://www.ncbi.nlm.]

Attualmente non ci sono prove sufficienti per raccomandare una dose ideale di integrazione di Acido Arachidonico, ma aneddoticamente si usa un dosaggio di circa 1.500 mg da assumere 45 minuti prima dell’allenamento per un periodo medio di 8 settimane. Non è certo che si tratti di una dose ottimale o che sia necessaria la tempistica.

Va inoltre notato che per le persone affette da patologie infiammatorie croniche, come l’artrite reumatoide o le malattie infiammatorie intestinali, la dose ideale di Acido Arachidonico può essere in realtà una sua restrizione dietetica. Nei casi di malattie infiammatorie, l’integrazione di Acido Arachidonico è probabilmente controindicata.

Raccomandazioni per gli integratori alimentari e il dosaggio per i bodybuilder in Off-Season:

  • Creatina Monoidrato= 3-5g/die;
  • Beta-Alanina= 3-5g/die;
  • Citrullina Malato= 8g/pre-workout;
  • Alfa-GPC= 300-600mg/pre-workout;
  • Caffeina= 5-6mg/Kg/pre-workout (media standard tra 200 e 600mg/die);
  • Multi Vitaminico – Multi Minerale= ≤100% RDA/die;
  • Omega 3 (EPA-DHA)= 1.5-2.5g/die;
  • Acido Arachidonico= 1.5g/pre-workout.

Supplementazione PEDs:

Una cosa occorre premettere prima di procedere con la descrizione delle molecole più utilizzate nel contesto della Off-Season: non esistono PEDs esclusivamente confinabili in uno dei contesti della programmazione di un bodybuilder. Esiste il grado di versatilità il quale sta ad indicare quanto una molecola possa essere gestita con facilità in situazioni preparatorie differenti. Esistono molecole che per caratteristiche possono dare vantaggi maggiori in Off-Season/Bulk per via di alcune loro caratteristiche che in altro contesto, per esempio il pre-contest, risulterebbero più complesse da gestire. Ma questo non significa che tali molecole siano generalemnte da considerarsi “off-limitz” in un altra fase della preparazione annuale.

Premesso ciò, l’attenzione in questo paragrafo si concentrerà sui principali PEDs usati in Off-Season.

Tra tutti gli AAS, il Testosterone è quello che non ha bisogno di particolari presentazioni. Si tratta dell’ormone sessuale maschile per antonomasia. Nell’uomo, il Testosterone svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo dei tessuti riproduttivi maschili, come i testicoli e la prostata, oltre a promuovere le caratteristiche sessuali secondarie, come l’aumento della massa muscolare e ossea e la crescita dei peli. Inoltre, in entrambi i sessi, il Testosterone è coinvolto nella salute e nel benessere, compresi gli stati d’animo, il comportamento e la prevenzione dell’osteoporosi in cooperazione con l’Estradiolo. Livelli insufficienti di Testosterone negli uomini possono portare ad anomalie, tra cui la fragilità e la perdita ossea.

In generale, il Testosterone promuove la sintesi proteica e quindi la crescita dei tessuti dotati di recettori per gli androgeni. Il Testosterone può essere descritto come avente effetti virilizzanti e anabolizzanti (anche se queste descrizioni categoriali sono in qualche modo arbitrarie, poiché vi è una grande sovrapposizione reciproca tra di essi).

  • Gli effetti anabolizzanti comprendono la crescita della massa e della forza muscolare, l’aumento della densità e della resistenza ossea e la stimolazione della crescita lineare e della maturazione ossea.
  • Gli effetti androgeni comprendono la maturazione degli organi sessuali, in particolare del pene, e la formazione dello scroto nel feto, e dopo la nascita (di solito nella pubertà) l’approfondimento della voce, la crescita dei peli del viso (come la barba) e dei peli ascellari. Molti di questi effetti rientrano nella categoria dei caratteri sessuali secondari maschili.

Al principio degli anni 30 del novecento avvenne la sintesi chimica del Testosterone, quando Butenandt e G. Hanisch pubblicarono un articolo che descriveva “Un metodo per preparare il Testosterone dal colesterolo”. Solo una settimana dopo, il terzo gruppo, Ruzicka e A. Wettstein, annunciò una domanda di brevetto in un documento “Sulla preparazione artificiale dell’ormone testicolare Testosterone (Androsten-3-one-17-ol).” Ruzicka e Butenandt ricevettero il premio Nobel per la chimica nel 1939 per il loro lavoro.

Gli studi clinici sull’uomo, che prevedevano dosi PO (per via orale) di Methyltestosterone o iniezioni di Testosterone Propionato, iniziarono già nel 1937. Il Testosterone Propionato è menzionato in una lettera all’editore della rivista Strength and Health nel 1938; questo è il primo riferimento noto a un AAS in una rivista statunitense di sollevamento pesi o Bodybuilding.

Lo sviluppo delle proprietà di costruzione muscolare del Testosterone proseguì negli anni ’40, in Unione Sovietica e nei paesi del blocco orientale come la Germania dell’Est, dove sono stati utilizzati programmi di AAS per migliorare le prestazioni dei sollevatori di pesi olimpici e di altri dilettanti già prima degli anni ’50. In risposta al successo dei sollevatori di pesi russi, il medico della squadra olimpica statunitense John Ziegler lavorò con un equipe di chimici per sviluppare un AAS con effetti androgeni ridotti. Ma questa è un altra storia.

L’uso del Testosterone nello sport si diffuse tra gli anni ’50 e gli anni ’60. Le forme utilizzate nei primi tempi erano il Testosterone in sospensione e il Testosterone Propionato, che rappresentano con il Methyltestosterone (Testosterone metilato in C-17) le forme più datate dell’ormone in questione (1935).

In ambito culturistico, il Testosterone rappresenta un AAS sufficientemente versatile in maniera dose-dipendente e sensibilità-dipendente dal momento che il dosaggio dovrebbe essere tarato in base alle risposte metaboliche soggettive alle quali è soggetto l’ormone (vedi, ad esempio, aromatizzazione in estrogeni). Questo ultimo punto è di estrema importanza al fine di evitare l’uso/abuso di AI (Inibitori dell’Aromatasi) e/o SERM (Modulatori Selettivi del Recettore degli Estrogeni). Oltre a peggiorare potenzialmente il quadro lipidico, sommandosi all’azione degli AAS utilizzati, essi riducono l’espressione epatica di IGF-1 cosa che può ridurre la risposta anabolizzante del protocollo PEDs. Nei soggetti caratterizzati da una elevata sensibilità all’attività estrogenica, le procedure applicate vedono: 1) l’uso di Raloxifene o Tamoxifene (SERM) a dosi sufficienti a impedire la comparsa o il peggioramento di una ginecomastia in stadio iniziale già presente e non ancora asportata chirurgicamente 2) l’uso di dosi fisiologiche di Testosterone come base onde evitare la comparsa di stati letargici, affaticabilità, disfunzioni sessuali ecc 3) l’uso di un “mix” composto da Testosterone e Boldenone (vedi in seguito) tale da poter usufruire della bassa e diversa sensibilità all’azione dell’Enzima Aromatasi su quest’ultimo riuscendo ad avere un controllo estrogenico teoricamente migliore (Testosterone e Boldenone mostrano qualità anabolizzanti intrinseche simili).

In un contesto Off-Season, quindi, vista l’importanza della presenza di un buon livello di Estradiolo sia sul complesso degli effetti anabolizzanti ricercati sia per la sua attività sessuale e cerebrale, il Testosterone andrebbe inizialmente calibrato sul soggetto e nel caso affiancato da dosi altrettanto ben tarate di SERM la dove ne risultasse un reale bisogno.

L’uso di un estere che garantisca un rilascio graduale della molecola (vedi Enantato o Cypionato) risulta la scelta migliore al fine di creare una soglia ematica stabile e esente da picchi e cali che possono risultare controproducenti a livello psicofisico. Tenere sempre in considerazione l’emivita di una molecola è uno dei punti fondamentali per sfruttarla al meglio. Nel caso degli esteri sopra citati, una divisione del dosaggio settimanale in due somministrazioni uguali distanziate da quattro-cinque giorni l’una dall’altra risulta una pratica ottimale allo scopo di creare una soglia ematica stabile.

I dosaggi comunemente utilizzati, parlando di molecole esterificate, vanno da 200mg ad 1g a settimana. Per quanto riguarda il Testosterone in sospensione, le dosi comunemente utilizzate vanno dai 175mg ai 700mg a settimana.

Il Boldenone [1,4-androstadiene-3-one,17b-ol], commercializzato con il nome di Equipoise, Ganabol, Equigan, Ultragan, e Boldane,  è uno steroide anabolizzante-androgeno spesso legato all’estere Undecylenato. Strutturalmente molto simile al Testosterone, il Boldenone differisce da questo per il doppio legame tra C1 e C2.

La Ciba brevettò il Boldenone nel 1949. Successivamente, negli anni ’50 e ’60, sviluppò diversi esteri sperimentali del farmaco. Uno di questi era il Boldenone Undecilenato, che fu introdotto per uso clinico con il marchio Parenabol e fu utilizzato alla fine degli anni ’60 e all’inizio degli anni ’70. Tuttavia, fu sospeso prima della fine degli anni ’70. Ad oggi l’uso del Boldenone è legale in alcuni paesi in campo veterinario.

Essendo una molecola che ha mostrato una bassa tendenza alla conversione in Estradiolo, come accennato nella sezione dedicata al Testosterone, viene spesso utilizzata come agente “mix” da abbinare come base al Testosterone al fine di avere un maggiore controllo sui livelli estrogenici.

Se qualcuno volesse usare 500mg di Testosterone, ma non potrebbe usare un tale dosaggio dal momento che presenta particolare difficoltà nella gestione estrogenica in specie senza l’uso di AI come Exemestane o Anastrozolo, una conclusione a cui molti superficialmente sono giunti è che si potrebbe semplicemente usare il Boldenone al dosaggio sopra citato per ridurre della metà l’attività estrogenica, ma comunque supportare un’adeguata produzione di Estradiolo. Ma quando si approfondisci l’ipotesi e la si testa sul campo, è davvero così che stanno le cose? In realtà no, o, comunque, la media delle variabili di risposta spinge a confermare una maggiore validità nel “mixare” Testosterone e Boldenone coprendo la dose base calcolata in precedenza, e con variazione di percentuale T:B ratio da 1:1 a 2:1.

Comunque, oltre a rappresentare genericamente una discreta molecola sia in in preparazione alla gara che in Off-Season, I dosaggi utilizzati si settano nel range tra i 200mg ed i 500mg a settimana, spesso abbinato ad una dose variabile (vedi sopra) di Testosterone.

Il Nandrolone, noto anche come 19-nortestosterone, è uno Steroide Androgeno Anabolizzante (AAS) utilizzato sotto forma di molecola legata a esteri come quello Decanoato (nome commerciale Deca-Durabolin) e il Fenilpropionato (nome commerciale Durabolin). Gli esteri del Nandrolone sono utilizzati nel trattamento di anemie, cachessia (sindrome da deperimento), osteoporosi, cancro al seno e per altre indicazioni mediche.

Il Nandrolone è stato sintetizzato per la prima volta nel 1950. È stato introdotto per la prima volta nel mercato farmaceutico, come Nandrolone Fenilpropionato, nel 1959, e poi come Nandrolone Decanoato nel 1962, seguito da ulteriori esteri.

Il Nandrolone ha una bassa affinità di interazione con l’Enzima Aromatasi convertendo in Estrone, un estrogeno molto meno potente dell’Estradiolo, circa 10 volte meno attivo, e, come tale, è un estrogeno relativamente debole. In una condizione di somministrazione del Nandrolone senza una base di Testosterone, i livelli di Estradiolo calerebbero marcatamente a favore di un aumento del Estrone il quale non potrebbe però sostituire nelle diverse attività tissutali il prima citato E2. Le conseguenze negative si verificherebbero dall’attività sessuale all’attività neurosteroidea.

Infatti, un effetto da non sottovalutare con l’uso di Nandrolone è il suo impatto sul SNC. L’impatto del Nandrolone sul Sistema Nervoso Centrale è stato osservato scientificamente. Nello studio intitolato “The Impact of Nandrolone Decanoate on the Central Nervous System” vengono descritti chiaramente i numerosi effetti psicologici di questa molecola. Essi comprendono e influenzano:

1- Aggressività
2- Ansia, paura e stress
3- Ricompensa e dipendenza
4- Apprendimento, memoria e capacità di lavoro
5- Locomozione e attività fisica
6- Effetti sulla HPAA (Asse Ipotalamo-Pituitaria-Surrene)
7- Effetto sui neurotrasmettitori: Recettore Acido γ-Aminobutirrico Tipo A (GABAA); Recettori 5-idrossitriptamina (5-HT) e 5-HT; Recettori della Dopamina e Recettori Oppioidi.

Questo effetto, unito alla modesta potenzialità anabolizzante se confrontata con altre molecole anche della stessa famiglia, fa pendere l’ago della bilancia verso gli svantaggi d’uso piuttosto che i vantaggi. Sebbene vi sia un rapporto tra Testosterone e Nandrolone finalizzato a ridurre la comparsa di questi effetti avversi (ratio T:N = 2:1) su un buon numero di soggetti risulta dare comunque problemi rilevanti.

Il suo uso principale in Off-Season comprende dosaggi medi tra i 200mg ed i 400mg a settimana, con un adeguato rapporto con il Testosterone. Se utilizzato a fini di recupero articolare viene usato a dosaggi di 100mg a settimana, e con tali dosaggi difficilmente emergono i problemi sopra elencati a patto che ci sia una base di Testosterone.

Il Drostanolone, noto anche come 2α-metil-5α-diidrotestosterone (2α-metil-DHT) o come 2α-metil-5α-androstan-17β-ol-3-one, è uno steroide androstano sintetico e un derivato del DHT. Si tratta nello specifico di DHT con un gruppo metile in posizione C2α. La forma esterificata Drostanolone Propionato è stata usata in passato nel trattamento del cancro al seno nelle donne per via della sua attività antiestrogenica. Questa azione il Drostanolone la esplica sia agendo come antagonista del recettore degli estrogeni e sia come inibitore dell’Enzima Aromatasi. Ed è proprio per questo motivo che una molecola generalmente relegata all’uso in “Cut” o pre-gara trova un suo uso funzionale in Off-Season. La sua attività AI è comunque moderata ma sufficiente in un buon numero di soggetti per evitare l’aggiunta di SERM e/o AI di altro genere. L’attività AI moderata sembra non incidere negativamente in modo sensibile sull’Asse GH/IGF1.

L’effetto miotrofico risulta simile a quello osservato con il Methenolone, in generale moderatamente inferiore al Testosterone. I dosaggi utilizzati in Off-Season per il controllo estrogenico sono nel range dei 200-400mg a settimana (diviso in due iniezioni distanziate da 4-5 giorni) per l’estere Enantato, mentre per il Propionato 150-350mg a settimana (dosi a giorni alterni o giornaliere).

Il Trenbolone, noto anche come 19-nor-δ9,11-testosterone o come estra-4,9,11-trien-17β-ol-3-one, è uno steroide sintetico e un derivato del Nandrolone (19-nortestosterone) sintetizzato per la prima volta nel 1963. Si tratta nello specifico di Nandrolone con due doppi legami aggiuntivi nel nucleo steroideo. Gli esteri del Trenbolone, che hanno un estere in posizione C17β, includono il Trenbolone Acetato, il Trenbolone Enantato, Il Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonato e il Trenbolone Undecanoato. Il Trenbolone Acetato (marchi Finajet, Finaplix, e altri) e il Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonato (marchi Parabolan, Hexabolan), sono o sono stati commercializzati per uso veterinario e clinico nell’uomo. Il Trenbolone Acetato è utilizzato in medicina veterinaria nel bestiame per aumentare la crescita muscolare e l’appetito degli animali, mentre il Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonato è stato utilizzato in passato a livello clinico nell’uomo, ma ora non è più commercializzato.

Si tratta di uno degli AAS più versatili in assoluto, con un ottima resa tanto in preparazione alla gara quanto in Off-Season. L’enorme potenziale anabolizzante del Trenbolone, così come dei suoi analoghi, è stato riportato fin dagli anni ’60. La sua diffusione nel Bodybuilding è iniziata circa negli anni ’80 del secolo scorso. La sua elevata potenzialità miotrofica, lipolitica e di spinta mentale lo resero in poco tempo estremamente popolare tra i culturisti.

In Off-Season viene utilizzato nelle sue forme eseterificate Enantato e Hexahydrobenzylcarbonato a dosaggi nell’ordine dei 100-400mg a settimana (divisa in due somministrazioni distanziate l’una dall’altra da 4-5 giorni), sebbene il trend d’oltre oceano è arrivato a dosaggi decisamente eccessivi e nell’ordine del grammo. Per l’esetere Acetato i dosaggi medi vanno da 150mg a 350mg a settimana con dosaggi a giorni alterni o giornalieri.

E’ necessario ricordare ai lettori che gli effetti collaterali a livello del SNC possono verificarsi in alcuni punti come nel caso del Nandrolone sebbene i vantaggi rendano il Trenbolone più bilanciato tra sides e vantaggi.

Il Trestolone, noto anche come 7α-metil-19-nortestosterone (MENT) o come 7α-metilestr-4-en-17β-ol-3-one, è uno steroide sintetico e un derivato del Nandrolone (19-nortestosterone). È una forma modificata del Nandrolone con un gruppo metile in posizione C7α. Tra gli AAS strettamente correlati vi sono il 7α-metil-19-norandrostenedione (MENT dione, trestione), un pro-ormone androgeno del Trestolone, e il Dimetandrolone (7α, 11β-dimetil-19-nortestosterone), il derivato metilato C11β del Trestolone, nonché il Mibolerone (7α,17α-dimetil-19-nortestosterone) e il Dimetiltrienolone (7α,17α-dimetil-δ9,11-19-nortestosterone). Anche il progestinico Tibolone (7α-metil-17α-etinil-δ5(10)-19-nortestosterone) è strettamente correlato al Trestolone.

Il Trestolone è stato descritto per la prima volta nel 1963. Tuttavia, non è stato successivamente studiato fino al 1990. Lo sviluppo del Trestolone per un potenziale uso nella contraccezione ormonale maschile e nella terapia sostitutiva degli androgeni è stato avviato nel 1993 ed è proseguito in seguito. Non sembra che siano stati condotti ulteriori sviluppi dal 2013. Il Trestolone è stato sviluppato dal Population Council, un’organizzazione non governativa senza scopo di lucro dedicata alla salute riproduttiva.

Come AAS, il Trestolone è un agonista del recettore degli androgeni (AR), analogamente agli androgeni come il Testosterone e il Diidrotestosterone (DHT). Questo AAS presenta spiccate proprietà anticortisolemiche sia attraverso l’inibizione enzimatica sia per attività antagonista recettoriale. Il Trestolone non è un substrato per la 5α-reduttasi e quindi non è potenziato o inattivato nei cosiddetti tessuti “androgeni” come la pelle, i follicoli piliferi e la ghiandola prostatica. Come tale, ha un elevato rapporto tra attività anabolica e androgena, analogamente ad altri derivati del Nandrolone. Il Trestolone è un substrato per l’Aromatasi e quindi produce come metabolita l’estrogeno 7α-metilestradiolo. Tuttavia, il Trestolone ha solo una debole attività estrogenica e una quantità che sembrerebbe essere insufficiente per scopi terapici sostitutivi, come evidenziato dalla diminuzione della densità minerale ossea negli uomini trattati con esso per l’ipogonadismo.

Il potenziale anabolizzante del Trestolone ha mostrato un grado di superiorità miotrofica rispetto al Trenbolone. Le sue caratteristiche ne fanno prediligere l’uso in Off-Season/Bulk. I dosaggi utilizzati con la forma Acetato sono nell’ordine dei 150-350mg a settimana con una cadenza nelle somministrazioni a giorni alterni. Sebbene sia più rara da reperire, la forma Enantato è utilizzato nel range dei 200-400mg a settimana divisi in somministrazioni ogni 4-5 giorni.

L’Oxymetholone, noto anche come 2-idrossimetilene-17α-metil-4,5α-diidrotestosterone (2-idrossimetilene-17α-metil-DHT) o come 2-idrossimetilene-17α-metil-5α-androstan-17β-olo-3-one, è uno steroide androstanico sintetico e un derivato 17α-alchilato del DHT.
L’Oxymetholone è stato descritto per la prima volta in un articolo del 1959 da scienziati della Syntex. È stato introdotto per uso medico dalla Syntex e dalla Imperial Chemical Industries nel Regno Unito con il marchio Anapolon nel 1961. L’Oxymetholone è stato introdotto anche con i marchi Adroyd (Parke-Davis) nel 1961 e Anadrol (Syntex) nel 1962. Il farmaco è stato commercializzato negli Stati Uniti nei primi anni ’60.

Come altri AAS, l’Oxymetholone è un agonista del recettore degli androgeni (AR). Non è un substrato per la 5α-reduttasi (dal momento che è già 5α-ridotto) ed è uno substrato scarso per il 3α-idrossisteroide deidrogenasi (3α-HSD), e quindi mostra un alto rapporto di attività anabolizzante rispetto all’effetto androgenico.

Data la sua derivanza dal DHT, l’Oxymetholone non è un substrato per l’Enzima Aromatasi e quindi non può essere aromatizzato in metaboliti estrogenici. Tuttavia, caratteristica unica tra i derivati del DHT, l’Oxymetholone è comunque associato a un’estrogenicità relativamente elevata ed è noto per avere il potenziale di produrre effetti collaterali estrogenici come ginecomastia (anche se non comune) e ritenzione idrica. È stato suggerito che questo può essere una conseguenza del legame diretto a l’attivazione del recettore degli estrogeni da parte dell’Oxymetholone (estrogenicità intrinseca). L’Oxymetholone non possiede alcuna attività progestinica significativa. Per via della caratteristica attività estrogenica intrinseca, con l’uso di Oxymetholone è spesso necessario l’uso di un SERM onde avere un controllo sulla aumentata attività estrogenica.

A causa della sua struttura 17α-alchilata, l’Oxymetholone è epatotossico. L’uso a lungo termine del farmaco può causare una varietà di disturbi gravi, tra cui l’epatite, il cancro al fegato e la cirrosi; pertanto si raccomandano test periodici di funzionalità epatica per coloro che assumono l’Oxymetholone a fini terapeutici. Questa molecola ha ottenuto, infatti, la nomea di essere uno tra gli AAS più epatotossici. Ciò deriva da i dosaggi comunemente, ed erroneamente, utilizzati in contesto culturistico. Si parla di dosaggi che facilmente sforano i 150mg/die. 

Osservazioni e esaminazione di diversi referti di esami ematici hanno evidenziato una soglia di “vantaggio/svantaggio” a favore del primo con un dosaggio calcolato con la formula 1mg/Kg. Genericamente, però, il dosaggio standard e conservativo si attesta nel range dei 50-100mg/die per non più di 28 giorni consecutivi, al fine di ridurre l’impatto negativo sul fegato e lipidemia.

Il Methandrostenolone, noto anche come 17α-metil-δ1-testosterone o come 17α-metilandrost-1,4-dien-17β-ol-3-one, è uno steroide androstanico sintetico e un derivato 17α-alchilato del Testosterone. È una modifica del Testosterone con un gruppo metile in posizione C17α e un doppio legame aggiuntivo tra le posizioni C1 e C2. Il farmaco è anche il derivato 17α-metilato del Boldenone (δ1-testosterone) e l’analogo δ1 del Methyltestosterone (17α-metiltestosterone).

Il Methandrostenolone è stato descritto per la prima volta nel 1955. È stato sintetizzato dai ricercatori dei laboratori CIBA di Basilea, in Svizzera. La CIBA depositò un brevetto statunitense nel 1957 e iniziò a commercializzare il farmaco sotto il nome di Dianabol nel 1958 negli Stati Uniti. Inizialmente veniva prescritto alle vittime di ustioni e agli anziani. Tra i primi utilizzatori vi furono i giocatori dell’Oklahoma University e l’allenatore dei San Diego Chargers Sid Gillman, che somministrò il Dianabol alla sua squadra a partire dal 1963.

Anche se il primo a somministrare il Methandrostenolone agli atleti fu il Dr. John Ziegler, personaggio che ebbe non poca importanza nella storia dell’uso degli AAS negli Stati Uniti. Ziegler contribuì a facilitare l’adozione degli AAS in generale, e del Dianabol in particolare, da parte degli atleti americani. Ziegler fu la prima persona a somministrare il Dianabol agli atleti competitivi poco dopo la sua introduzione da parte della CIBA nel 1958. Ebbe accesso al laboratorio CIBA a Summit (New Jersey) nel corso degli anni 50’ e somministrava già ai pesisti il Testosterone Propionato per “scopi di ricerca”. Da li il passo fu breve per la diffusione a macchia d’olio di questo AAS tra i culturisti.

Data la sua principale modifica strutturale, ossia la metilazione in C-17, il Methandrostenolone mostra un aumentata  stabilità del legame recettoriale aumentando così l’affinità sia al AR sia, successivamente all’aromatizzazione nel suo metabolita 17-Methylestradiolo, per i recettori estrogenici rendendo il composto molto più estrogenico del Testosterone. Tale caratteristiche migliora però il potenziale proliferativo dei AR e l’influenza positiva sulla sintesi di IGF-1. Da non dimenticare è il suo significativo impatto anticortisolemico.

Trattandosi di una molecola con una discreta tendenza all’aromatizzazione, il suo uso tipico la vede inserita nelle fasi Off-Season. Il calcolo del dosaggio, per via dati aneddotici e osservativi raccolti, lo si ottiene con la formula 5mg/12Kg di peso corporeo. Trattandosi di un composto orale metilato in C-17 se ne scoraggia l’utilizzo oltre i 28 giorni consecutivi onde ridurre l’impatto negativo su fegato e lipidemia. Data la sua emivita di circa 4h, il dosaggio giornaliero dovrebbe essere diviso in più assunzioni distribuite durante l’arco della giornata.

Struttura molecolare di hGH

L’Ormone della Crescita (GH) o Somatotropina, noto anche come Ormone della Crescita Umano (hGH o HGH), è un ormone peptidico che stimola la crescita, la riproduzione e la rigenerazione cellulare nell’uomo e in altri animali. È quindi importante per lo sviluppo umano. Il GH stimola anche la produzione di IGF-1 e aumenta la concentrazione di glucosio e acidi grassi liberi nel sangue. È un tipo di mitogeno specifico solo per i recettori di alcuni tipi di cellule. Il GH è un polipeptide a catena singola di 191 aminoacidi che viene sintetizzato, immagazzinato e secreto dalle cellule somatotrope nelle ali laterali dell’ipofisi anteriore.

Una forma ricombinante di hGH, chiamata Somatropina, viene utilizzata come farmaco da prescrizione per il trattamento dei disturbi della crescita nei bambini e della carenza di Ormone della Crescita negli adulti. Molte delle funzioni dell’hGH rimangono sconosciute.

Nel suo ruolo di agente anabolizzante, l’hGH è stato utilizzato dagli sportivi agonisti almeno dal 1982, quando la sola forma disponibile era quella derivata dall’Ipofisi dei cadaveri, ed è stato vietato dal CIO e dall’NCAA. L’analisi tradizionale delle urine non è in grado di rilevare il doping con HGH, pertanto il divieto è stato applicato solo all’inizio degli anni 2000, quando sono stati sviluppati test del sangue in grado di distinguere tra hGH naturale e artificiale.

In ambiente bodybuilding, l’hGH viene utilizzato in Off-Season (dai soggetti meglio informati) a dosaggi nel range delle 4-8UI al giorno o 8-16UI a giorni alterni. La somministrazione in concomitanza con l’uso di Insulina ha mostrato effetti sinergici molto evidenti che trovano la loro origine nel miglioramento della sintesi di IGF-1 e della sua frazione libera quindi attiva. Ricordo inoltre che l’uso di hGH può causare una sottoregolazione della funzionalità tiroidea per via del feedback negativo causato da un aumento della conversione del T4 in T3 per azione del GH. L’uso di T4, nel periodo d’uso in Off-Season, è in alcuni casi una necessità.

Struttura molecolare di IGF-1

Il Fattore di Crescita Insulino-Simile 1 (IGF-1), chiamato anche Somatomedina C, è un ormone dalla struttura molecolare simile a quella dell’insulina che svolge un ruolo importante nella crescita infantile e ha effetti anabolici negli adulti. L’IGF-1 è costituito da 70 aminoacidi in una singola catena con tre ponti disolfuro intramolecolari.

L’IGF-1 è prodotto principalmente dal fegato. La produzione è stimolata dall’Ormone della Crescita (GH). La maggior parte dell’IGF-1 è legata a una delle 6 proteine di legame (IGF-BP). L’IGFBP-1 è regolato dall’Insulina. L’IGF-1 viene prodotto durante tutta la vita; i tassi più alti di produzione di IGF-1 si verificano durante la crescita puberale. I livelli più bassi si verificano nell’infanzia e nella vecchiaia.

L’IGF-1 lega e attiva il proprio recettore, l’IGF-1R, attraverso l’espressione sulla superficie cellulare delle tirosin-chinasi recettoriali (RTK) e segnala ulteriormente attraverso molteplici cascate di trasduzione intracellulare. L’IGF-1R è l’induttore che svolge un ruolo critico nella modulazione degli effetti metabolici dell’IGF-1 per la senescenza e la sopravvivenza cellulare. L’IGF-1 è responsabile di stimolare la crescita di tutti i tipi di cellule e di provocare effetti metabolici significativi. Un importante effetto metabolico dell’IGF-1 è la sua capacità di segnalare alle cellule che sono disponibili nutrienti sufficienti per l’ipertrofia e la divisione cellulare. Questi segnali consentono inoltre all’IGF-1 di inibire l’apoptosi cellulare e di aumentare la produzione di proteine cellulari. I recettori dell’IGF-1 sono ubiquitari, il che consente che i cambiamenti metabolici causati dall’IGF-1 si verifichino in tutti i tipi di cellule. Gli effetti metabolici dell’IGF-1 sono di vasta portata e possono coordinare il metabolismo delle proteine, dei carboidrati e dei grassi in una varietà di tipi di cellule diverse. La regolazione degli effetti metabolici dell’IGF-1 sui tessuti bersaglio è coordinata anche con altri ormoni, come l’Ormone della Crescita e l’Insulina.

L’IGF-1 da DNA ricombinante è disponibile principalmente in due diversi formati/varianti, lr3 e DES. È importante ricordare che, a prescindere dalla variante, tutti funzionano a livello sistemico nell’organismo e che, nonostante la somministrazione dell’ormone per via intramuscolare direttamente in un muscolo specifico, non genererà una crescita localizzata misurabile.

Ovviamente tralascerò di descrivere l’IGF-1 bioidentico commercializzato come Mecasermina dal momento che la sua farmacocinetica è identica a quella del IGF-1 endogeno. Dirò soltanto che mediamente viene utilizzato in dosi giornaliere nel range tra 60-1.000mcg post-workout. L’emivita di questa forma di IGF-1 è di circa 5.8h.

IGF-1 LR3: Questa forma è la variante di IGF-1 più comune e molto popolare sul mercato e utilizzata da bodybuilder e atleti di altre discipline. Contiene IGF-1 bioidentico costituito dalla catena originale di 70 aminoacidi, ma con 13 aminoacidi in più all’estremità N, per un totale di 83 aminoacidi. Possiede anche una seconda modifica, in cui un’Arginina si trova in 3a posizione invece dell’Acido Glutammico originale. Il risultato di queste modifiche è che l’IGF-1 continua a svolgere la sua attività originaria sul recettore dell’IGF-1 nei tessuti corporei e ha un’affinità di legame molto bassa per le proteine leganti l’IGF menzionate in precedenza. Inoltre, presenta una vita attiva significativamente più lunga, di circa 20-30 ore, rispetto a quella dell’IGF-1 di 12-15 ore. L’insieme di questi fattori ha dimostrato che l’LR3 ha un’efficacia circa tre volte superiore a quella dell’IGF-1.

I dosaggi medi utilizzati per questa forma sono nel range dei 40-80mcg/die. A causa della sua lunga vita attiva nell’organismo, la variante LR3 non dovrebbe essere somministrata più di una volta al giorno per il semplice fatto che non risulta necessario. Nei giorni di allenamento, il dosaggio di IGF-1 è solitamente somministrato subito dopo l’allenamento. La scelta è a discrezione dell’utilizzatore, in quanto può essere benissimo somministrato sia prima che dopo (solo prima dell’allenamento o solo dopo l’allenamento). E’ possibile comunque dividere il dosaggio giornaliero in due somministrazioni nell’arco della giornata, il dosaggio giornaliero completo può essere diviso quindi a metà tra i due (ad esempio, 20mcg prima dell’allenamento e 20mcg dopo l’allenamento, per un totale di 40mcg al giorno). Nei giorni di non allenamento, può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata.

IGF-1 DES: Conosciuto anche come DES(1-3)IGF-1, questa è la forma di IGF-1 comunemente conosciuta come ad azione molto rapida e di solito è la meno preferita tra le due. Le sue modifiche rispetto alla molecola originale di IGF-1 sono tali da farle mancare i primi 3 aminoacidi all’N terminale, il che conferisce all’IGF-1 DES un totale di 67 aminoacidi nella sua catena rispetto ai 70 originali. Questa modifica garantisce all’IGF-1 DES una ridotta affinità di legame per le proteine leganti l’IGF menzionate in precedenza, oltre a una maggiore forza di legame e potenziale miotrofico, circa dieci volte superiore a quella dell’IGF-1 originale e cinque volte superiore a quella dell’IGF-1 LR3. A differenza dell’IGF-1 LR3, l’IGF-1 DES ha un’emivita molto più breve, di circa 20-30 minuti. Grazie alla sua attività più rapida e alla maggiore forza/potenza, la variante DES dell’IGF-1 è comunemente ritenuta in grado di ottenere una crescita muscolare localizzata nel sito in cui viene iniettata. Sebbene ciò sia in parte vero, gli studi hanno dimostrato che, come l’IGF-1 in generale, agisce a livello sistemico una volta raggiunti i capillari e il flusso sanguigno. Quindi l’effetto localizzato è minimo e non significativamente differente dall’effetto sistemico.

Il dosaggio della variante DES è leggermente più variabile rispetto a quello del LR3. Per l’IGF-1 DES, il dosaggio varia da 50 a 150 mcg al giorno. A causa della sua emivita molto più breve rispetto alla variante LR3, è possibile utilizzare dosaggi più elevati con una ipotetica riduzione del rischio di effetti a lungo termine sull’organismo, anche se è necessario usare comunque cautela. Può essere utilizzato nello stesso modo dell’IGF-1 LR3 post-workout, ed è infatti comunemente usato in questo modo a causa della sua breve emivita.

Entrambe le forme di IGF-1 possono essere somministrate per via intramuscolare o sottocutanea. L’uso di una delle due forme non deve superare la durata di 30 giorni prima di una pausa di almeno 2 settimane, anche se fare pause più lunghe di 2 settimane tra un ciclo di IGF-1 e l’altro è l’opzione migliore. Questo non solo per ridurre il rischio di effetti sulla salute a lungo termine, ma anche per garantire che i recettori dell’IGF-1 tornino ad un grado di sensibilità ottimale e, quindi, a “rispondere” correttamente dopo un ciclo.

L’insulina è un ormone peptidico prodotto dalle cellule beta delle isole pancreatiche. Regola il metabolismo dei carboidrati, dei grassi e delle proteine promuovendo l’assorbimento del glucosio dal sangue nelle cellule del fegato, dei grassi e dei muscoli scheletrici. In questi tessuti il glucosio assorbito viene convertito in glicogeno attraverso la glicogenesi o in grassi (trigliceridi) attraverso la lipogenesi o, nel caso del fegato, in entrambi. La produzione e la secrezione di glucosio da parte del fegato sono fortemente inibite da alte concentrazioni di Insulina nel sangue. L’Insulina circolante influisce anche sulla sintesi di proteine in un’ampia varietà di tessuti. È quindi un ormone anabolico e anticatabolico, che promuove la conversione di piccole molecole nel sangue in grandi molecole all’interno delle cellule. Bassi livelli di Insulina nel sangue hanno l’effetto opposto, favorendo un diffuso catabolismo, soprattutto del grasso corporeo di riserva.

La maggior parte dei bodybuilder utilizza una sola forma di Insulina (ad azione rapida o ultra-rapida), anche se alcuni utilizzano anche un’Insulina a lunga durata d’azione o in monoterapia insulinica o in conbinazione con le forme ad azione rapida o ultra-rapida.

L’Humalog® (Insulina Lispro) è senza dubbio la forma di Insulina più diffusa tra i bodybuilder insieme all’Humulin-R. L’Humalog è un analogo a breve durata d’azione dell’Insulina umana, in particolare l’analogo Lys(B28) Pro(B29) dell’Insulina che si crea quando gli aminoacidi in posizione 28 e 29 sono invertiti. È considerata equipotente all’Insulina solubile normale su base unitaria, ma con un’attività più rapida. L’inizio dell’azione del farmaco in seguito alla somministrazione sottocutanea è di circa 10-15 minuti e il suo picco d’effetto viene raggiunto in 30-90 minuti.
La durata d’azione totale è compresa tra 3-5 ore. L’Insulina lispro viene solitamente utilizzata come supplemento a un prodotto a base di Insulina a più lunga durata d’azione, fornendo un farmaco ad azione rapida che può essere assunto prima o subito dopo i pasti per imitare la secrezione insulinica naturale dell’organismo. Molti atleti ritengono che la sua breve finestra d’effetto la renda un farmaco insulinico ideale per
scopi dopanti, in quanto la maggior parte dell’azione può essere concentrata nel periodo successivo all’allenamento sfruttando l’assimilazione dei nutrienti durante la così detta “finestra anabolica”. Proprio al fine di potenziare la “finestra anabolica”, l’Humalog viene usata in concomitanza del GH il quale viene somministrato in una tempistica tale che i due picchi di rilascio (curva ematica massima) si “incrocino” andando a creare un affetto additivo di potenziamento della sintesi epatica di IGF-1 e della sua attività per via della riduzione dei trasportatori IGFBP.

Tuttavia, l’uso di una base insulinica composta da Insuline Glargine (Lantus), con una vita attiva di 24-26.5h, la quale sembra avere effetti di maggiore affinità di legame per il recettore del IGF-1 rispetto all’Insulina umana regolare o uno dei qualsiasi altri analoghi, viene da alcuni inserita nei protocolli Off-Season. 

I dosaggi di Insulina non andrebbero calcolati in modo distaccato dal piano alimentare e dal suo contenuto glucidico. Se il margine di “sicurezza” indica un assunzione di 10-15g di Carboidrati per UI di Insulina, questi non dovrebbero essere addizionati al piano alimentare già tarata in surplus calorico. Il calcolo delle unità dovrebbe essere tarato sul quantitativo glucidico della dieta e sul rapporto con il peso corporeo dell’atleta. Facciamo un semplice esempio: Soggetto di 90Kg = formula 1UI ogni 10Kg di peso = 9UI massime somministrabili per pasto e in base alla vita attiva della forma utilizzata = assicurarsi che il pasto appena successivo alla somministrazione dell’Insulina a questo dosaggio sia pari o superiore ai 90g di Carboidrati.
Il monitoraggio della glicemia attraverso un glucometro è ovviamente d’obbligo in un protocollo di Insulina.

Nota: tali informazioni esposte non rappresentano in nessun modo un parere medico ne tanto meno una prescrizione e/o incentivo all’uso di sostanze dopanti e illegali. Le descrizioni presentate per i PEDs solitamente più utilizzati in Off-Season sono sintetiche sia per motivi di “Off Topic” sia per ragioni legate alla loro descrizione approfondita in altri articoli presenti nel database di questo sito. In queste pubblicazioni potrete trovare informazioni inerenti anche agli affetti collaterali connessi ad un uso/abuso “off-label” dei diversi PEDs.

Conclusioni:

Per concludere e fare una sintesi delle nozioni esposte in questo articolo, dobbiamo ricordarci che i bodybuilder in Off-Season dovrebbero concentrarsi sul consumo di una dieta leggermente ipercalorica (~10-20% sopra le calorie di mantenimento) con l’obiettivo di guadagnare ~0,25-0,5% del peso corporeo a settimana per un “Natural”, mentre nel caso di un “Doped” la soglia può spostarsi tra l’1-2% con variabili connesse a risposte genetiche differenziali e anzianità nella carriera culturistica (principiante, intermedio e avanzato). In ogni caso, in una fetta maggioritaria di praticanti, ai bodybuilder avanzati si consiglia di essere più prudenti con il surplus calorico e il tasso di aumento di peso settimanale. L’assunzione di proteine nella dieta è raccomandata a 1,6-2,2 g/kg/giorno, con particolare attenzione a una quantità sufficiente di proteine a ogni pasto (0,40-0,55 g/kg/pasto) e a una distribuzione uniforme nell’arco della giornata (3-6 pasti). Per i “Doped”, in alcuni casi, l’introito proteico può essere portato, con minimi vantaggi in contesto ipercalorico, a 2,5g/Kg con le medesime linee guida di suddivisione per numero di pasti. I grassi alimentari devono essere consumati a livelli moderati, né troppo bassi né troppo alti (0,5-1,5 g/kg/die), per evitare un rapporto fTC sfavorevole e per prevenire riduzioni dei livelli di testosterone. Nei “Doped” l’obbiettivo con i lipidi è principalmente quello di assumerne una dose necessaria, e altamente qualitativa, al fine di assimilare vitamine liposolubili, per substrato strutturale, per sintesi di eicosanoidi (vedi assunzione EPA, DHA e AA), protezioni epidermide e capelli; di conseguenza attenersi ad un dosaggio medio pari a 35-50g/die. Dopo che le calorie sono state distribuite tra Proteine e Grassi, le restanti calorie dovrebbero provenire dai Carboidrati, assicurandosi di consumarne una quantità sufficiente (≥3-5 g/kg/giorno). Si possono ottenere benefici maggiori consumando proteine (0,40-0,55 g/kg/pasto) in prossimità delle sessioni di allenamento (1-2 ore prima dell’esercizio ed entro 1-2 ore dopo l’esercizio). È opportuno prendere in considerazione la Creatina Monoidrato (3-5 g/giorno) e la Caffeina (5-6 mg/kg), in quanto possono produrre effetti ergogenici per i bodybuilder. Inoltre, Beta-Alanina (3-5 g/die) e Citrullina Malato (8 g/die) sono integratori alimentari che possono essere presi in considerazione in quanto potenzialmente utili per i bodybuilder, a seconda dei regimi di allenamento individuali. I bodybuilder che non sono in grado di assumere un apporto sufficiente di micronutrienti e acidi grassi essenziali nella loro dieta dovrebbero prendere in considerazione l’integrazione di questi nutrienti per evitare carenze. Il limite principale di questo articolo è la mancanza di studi su larga scala e a lungo termine sui bodybuilder durante la Off-Season. Sono necessarie ulteriori ricerche su questa popolazione per ottimizzare la nutrizione e le raccomandazioni sugli integratori alimentari.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1. Helms E.R., Aragon A.A., Fitschen P.J. Evidence-based recommendations for natural bodybuilding contest preparation: Nutrition and supplementation. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2014;11:20. doi: 10.1186/1550-2783-11-20. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

2. Spendlove J., Mitchell L., Gifford J., Hackett D., Slater G., Cobley S., O’Connor H. Dietary Intake of Competitive Bodybuilders. Sports Med. 2015;45:1041–1063. doi: 10.1007/s40279-015-0329-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

3. Cho S., Lee H., Kim K. Physical Characteristics and Dietary Patterns of Strength Athletes; Bodybuilders, Weight Lifters. [(accessed on 25 March 2019)];Korean J. Community Nutr. 2007 12:864–872. Available online: https://www.komci.org/GSResult.php?RID=0106KJCN%2F2007.12.6.864&DT=6 [Google Scholar]

4. Philen R.M., Ortiz D.I., Auerbach S.B., Falk H. Survey of Advertising for Nutritional Supplements in Health and Bodybuilding Magazines. JAMA. 1992;268:1008. doi: 10.1001/jama.1992.03490080082029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Giampreti A., Lonati D., Locatelli C., Rocchi L., Campailla M.T. Acute neurotoxicity after yohimbine ingestion by a bodybuilder. [(accessed on 25 March 2019)];Clin. Toxicol. 2009 47:827–829. doi: 10.1080/15563650903081601. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19640235 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6. Grunewald K.K., Bailey R.S. Commercially Marketed Supplements for Bodybuilding Athletes. Sports Med. 1993;15:90–103. doi: 10.2165/00007256-199315020-00003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

7. Della Guardia L., Cavallaro M., Cena H. The risks of self-made diets: The case of an amateur bodybuilder. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2015;12:5. doi: 10.1186/s12970-015-0077-8. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

8. Mitchell L., Hackett D., Gifford J., Estermann F., O’Connor H. Do Bodybuilders Use Evidence-Based Nutrition Strategies to Manipulate Physique? [(accessed on 25 March 2019)];Sports. 2017 5:76. doi: 10.3390/sports5040076. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5969027/ [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

9. Hackett D.A., Johnson N.A., Chow C.-M. Training Practices and Ergogenic Aids Used by Male Bodybuilders. J. Strength Cond. Res. 2013;27:1609–1617. doi: 10.1519/JSC.0b013e318271272a. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

10. Forbes G.B., Brown M.R., Welle S.L., Lipinski B.A. Deliberate overfeeding in women and men: Energy cost and composition of the weight gain. Br. J. Nutr. 1986;56:1–9. doi: 10.1079/BJN19860080. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

11. Kreider R.B., Klesges R., Harmon K., Ramsey L., Bullen D., Wood L., Almada A., Grindstaff P., Li Y. Effects of Ingesting Supplements Designed to Promote Lean Tissue Accretion on Body Composition during Resistance Training. Int. J. Sport Nutr. 1996;6:234–246. doi: 10.1123/ijsn.6.3.234. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

12. Rozenek R., Ward P., Long S., Garhammer J. Effects of high-calorie supplements on body composition and muscular strength following resistance training. J. Sports Med. Phys. Fit. 2002;42:340–347. [PubMed] [Google Scholar]

13. Garthe I., Raastad T., Refsnes P.E., Sundgot-Borgen J. Effect of nutritional intervention on body composition and performance in elite athletes. Eur. J. Sport Sci. 2013;13:295–303. doi: 10.1080/17461391.2011.643923. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

14. American College og Sports Medicine American College of Sports Medicine position stand. Progression models in resistance training for healthy adults. [(accessed on 25 March 2019)];Med. Sci. Sport. Exerc. 2009 41:687–708. doi: 10.1249/MSS.0b013e3181915670. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19204579 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

15. Lambert C.P., Frank L.L., Evans W.J., Lambert D.C.P. Macronutrient Considerations for the Sport of Bodybuilding. Sports Med. 2004;34:317–327. doi: 10.2165/00007256-200434050-00004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

16. Walberg-Rankin J., Edmonds C.E., Gwazdauskas F.C. Diet and Weight Changes of Female Bodybuilders Before and After Competition. Int. J. Sport Nutr. 1993;3:87–102. doi: 10.1123/ijsn.3.1.87. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17. Lamar-Hildebrand N., Saldanha L., Endres J. Dietary and exercise practices of college-aged female bodybuilders. J. Am. Diet. Assoc. 1989;89:1308–1310. [PubMed] [Google Scholar]

18. Houston M.E. Gaining Weight: The Scientific Basis of Increasing Skeletal Muscle Mass. Can. J. Appl. Physiol. 1999;24:305–316. doi: 10.1139/h99-024. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

19. Phillips S.M. A Brief Review of Critical Processes in Exercise-Induced Muscular Hypertrophy. Sports Med. 2014;44:71–77. doi: 10.1007/s40279-014-0152-3. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

20. Campbell B.I., Aguilar D., Conlin L., Vargas A., Schoenfeld B.J., Corson A., Gai C., Best S., Galvan E., Couvillion K. Effects of High Versus Low Protein Intake on Body Composition and Maximal Strength in Aspiring Female Physique Athletes Engaging in an 8-Week Resistance Training Program. Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab. 2018;28:580–585. doi: 10.1123/ijsnem.2017-0389. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

21. Morton R.W., McGlory C., Phillips S.M. Nutritional interventions to augment resistance training-induced skeletal muscle hypertrophy. Front. Physiol. 2015;6:1–9. doi: 10.3389/fphys.2015.00245. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

22. Morton R.W., Murphy K.T., McKellar S.E., Schoenfeld B.J., Henselmans M., Helms E., Aragon A.A., Devries M.C., Banfield L., Krieger J.W., et al. A systematic review, meta-analysis and meta-regression of the effect of protein supplementation on resistance training-induced gains in muscle mass and strength in healthy adults. [(accessed on 25 March 2019)];Br. J. Sports Med. 2018 52:376–384. doi: 10.1136/bjsports-2017-097608. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28698222 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

23. Houltham S.D., Rowlands D.S. A snapshot of nitrogen balance in endurance-trained women. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2014;39:219–225. doi: 10.1139/apnm-2013-0182. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

24. Antonio J., Ellerbroek A. Case Reports on Well-Trained Bodybuilders: Two Years on a High Protein Diet. [(accessed on 25 March 2019)];JEPonline. 2018 21:14–24. Available online: https://www.asep.org/asep/asep/JEPonlineFEBRUARY2018_Antonio.pdf [Google Scholar]

25. Antonio J., Ellerbroek A., Silver T., Vargas L., Peacock C. The effects of a high protein diet on indices of health and body composition—A crossover trial in resistance-trained men. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2016;13:8. doi: 10.1186/s12970-016-0114-2. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

26. Bandegan A., Courtney-Martin G., Rafii M., Pencharz P.B., Lemon P.W. Indicator Amino Acid–Derived Estimate of Dietary Protein Requirement for Male Bodybuilders on a Nontraining Day Is Several-Fold Greater than the Current Recommended Dietary Allowance. J. Nutr. 2017;147:850–857. doi: 10.3945/jn.116.236331. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

27. Malowany J.M., West D.W.D., Williamson E., Volterman K.A., Sawan S.A., Mazzulla M., Moore D.R. Protein to Maximize Whole-Body Anabolism in Resistance-trained Females after Exercise. Med. Sci. Sports Exerc. 2019;51:798–804. doi: 10.1249/MSS.0000000000001832. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

28. Antonio J., Peacock C.A., Ellerbroek A., Fromhoff B., Silver T. The effects of consuming a high protein diet (4.4 g/kg/d) on body composition in resistance-trained individuals. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2014;11:19. doi: 10.1186/1550-2783-11-19. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

29. Antonio J., Ellerbroek A., Silver T., Orris S., Scheiner M., Gonzalez A., Peacock C.A. A high protein diet (3.4 g/kg/d) combined with a heavy resistance training program improves body composition in healthy trained men and women—A follow-up investigation. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2015;12:39. doi: 10.1186/s12970-015-0100-0. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

30. Bray G.A., Smith S.R., de Jonge L., Xie H., Rood J., Martin C.K., Most M., Brock C., Mancuso S., Redman L.M. Effect of dietary protein content on weight gain, energy expenditure, and body composition during overeating: A randomized controlled trial. [(accessed on 25 March 2019)];JAMA. 2012 307:47–55. doi: 10.1001/jama.2011.1918. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22215165 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

31. Tipton K.D., Ferrando A.A., Phillips S.M., Doyle D., Wolfe R.R. Postexercise net protein synthesis in human muscle from orally administered amino acids. Am. J. Physiol. Metab. 1999;276:628–634. doi: 10.1152/ajpendo.1999.276.4.E628. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

32. Rieu I., Balage M., Sornet C., Giraudet C., Pujos E., Grizard J., Mosoni L., Dardevet D. Leucine supplementation improves muscle protein synthesis in elderly men independently of hyperaminoacidaemia. J. Physiol. 2006;575:305–315. doi: 10.1113/jphysiol.2006.110742. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

33. Burd N.A., Tang J.E., Moore D.R., Phillips S.M. Exercise training and protein metabolism: Influences of contraction, protein intake, and sex-based differences. [(accessed on 25 March 2019)];J. Appl. Physiol. 2008 106:1692–1701. doi: 10.1152/japplphysiol.91351.2008. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19036897 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

34. Drummond M.J., Dreyer H.C., Fry C.S., Glynn E.L., Rasmussen B.B. Nutritional and contractile regulation of human skeletal muscle protein synthesis and mTORC1 signaling. J. Appl. Physiol. 2009;106:1374–1384. doi: 10.1152/japplphysiol.91397.2008. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

35. Tang J.E., Moore D.R., Kujbida G.W., Tarnopolsky M.A., Phillips S.M. Ingestion of whey hydrolysate, casein, or soy protein isolate: Effects on mixed muscle protein synthesis at rest and following resistance exercise in young men. J. Appl. Physiol. 2009;107:987–992. doi: 10.1152/japplphysiol.00076.2009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

36. Kanda A., Nakayama K., Sanbongi C., Nagata M., Ikegami S., Itoh H. Effects of Whey, Caseinate, or Milk Protein Ingestion on Muscle Protein Synthesis after Exercise. Nutrients. 2016;8:339. doi: 10.3390/nu8060339. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

37. Messina M., Lynch H., Dickinson J.M., Reed K.E. No Difference Between the Effects of Supplementing With Soy Protein Versus Animal Protein on Gains in Muscle Mass and Strength in Response to Resistance Exercise. Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab. 2018;28:674–685. doi: 10.1123/ijsnem.2018-0071. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

38. Joy J.M., Lowery R.P., Wilson J.M., Purpura M., De Souza E.O., Mc Wilson S., Kalman D.S., Dudeck J.E., Jäger R. The effects of 8 weeks of whey or rice protein supplementation on body composition and exercise performance. Nutr. J. 2013;12:86. doi: 10.1186/1475-2891-12-86. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

39. Babault N., Paizis C., Deley G., Guérin-Deremaux L., Saniez M.-H., Lefranc-Millot C., Allaert F.A. Pea proteins oral supplementation promotes muscle thickness gains during resistance training: A double-blind, randomized, Placebo-controlled clinical trial vs. Whey protein. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2015;12:1692. doi: 10.1186/s12970-014-0064-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

40. Tesch P.A. Glycogen and triglyceride utilization in relation to muscle metabolic characteristics in men performing heavy-resistance exercise. Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1990;61:5–10. [PubMed] [Google Scholar]

41. Lane A.R., Duke J.W., Hackney A.C. Influence of dietary carbohydrate intake on the free testosterone: Cortisol ratio responses to short-term intensive exercise training. [(accessed on 25 March 2019)];Eur. J. Appl. Physiol. 2010 108:1125–1131. doi: 10.1007/s00421-009-1220-5. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20091182 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

42. Tegelman R., Aberg T., Pousette A., Carlström K. Effects of a diet regimen on pituitary and steroid hormones in male ice hockey players. [(accessed on 25 March 2019)];Int. J. Sports Med. 1992 13:420–430. doi: 10.1055/s-2007-1021292. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1387870 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

43. Dorgan J.F., Judd J.T., Longcope C., Brown C., Schatzkin A., Clevidence B.A., Campbell W.S., Nair P.P., Franz C., Kahle L., et al. Effects of dietary fat and fiber on plasma and urine androgens and estrogens in men: A controlled feeding study. Am. J. Clin. Nutr. 1996;64:850–855. doi: 10.1093/ajcn/64.6.850. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

44. Hämäläinen E., Adlercreutz H., Puska P., Pietinen P. Decrease of serum total and free testosterone during a low-fat high-fibre diet. J. Steroid Biochem. 1983;18:369–370. doi: 10.1016/0022-4731(83)90117-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

45. Hämäläinen E., Adlercreutz H., Puska P., Pietinen P. Diet and serum sex hormones in healthy men. J. Steroid Biochem. 1984;20:459–464. doi: 10.1016/0022-4731(84)90254-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

46. Wang C., Catlin D.H., Starcevic B., Heber D., Ambler C., Berman N., Lucas G., Leung A., Schramm K., Lee P.W.N., et al. Low-Fat High-Fiber Diet Decreased Serum and Urine Androgens in Men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005;90:3550–3559. doi: 10.1210/jc.2004-1530. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

47. Morton R.W., Sato K., Gallaugher M.P.B., Oikawa S.Y., McNicholas P.D., Fujita S., Phillips S.M. Muscle Androgen Receptor Content but Not Systemic Hormones Is Associated With Resistance Training-Induced Skeletal Muscle Hypertrophy in Healthy, Young Men. Front. Physiol. 2018;9:9. doi: 10.3389/fphys.2018.01373. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

48. Tinsley G.M., Willoughby D.S. Fat-Free Mass Changes During Ketogenic Diets and the Potential Role of Resistance Training. Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab. 2016;26:78–92. doi: 10.1123/ijsnem.2015-0070. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

49. Vargas S., Romance R., Petro J.L., Bonilla D.A., Galancho I., Espinar S., Kreider R.B., Benítez-Porres J. Efficacy of ketogenic diet on body composition during resistance training in trained men: A randomized controlled trial. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2018;15:31. doi: 10.1186/s12970-018-0236-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

50. Kephart W.C., Pledge C.D., Roberson P.A., Mumford P.W., Romero M.A., Mobley C.B., Martin J.S., Young K.C., Lowery R.P., Wilson J.M., et al. The Three-Month Effects of a Ketogenic Diet on Body Composition, Blood Parameters, and Performance Metrics in CrossFit Trainees: A Pilot Study. Sports. 2018;6:1. doi: 10.3390/sports6010001. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

51. Greene D.A., Varley B.J., Hartwig T.B., Chapman P., Rigney M. A Low-Carbohydrate Ketogenic Diet Reduces Body Mass Without Compromising Performance in Powerlifting and Olympic Weightlifting Athletes. [(accessed on 26 March 2019)];J. Strength Cond. Res. 2018 32:3373–3382. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30335720 [PubMed] [Google Scholar]

52. Bird S. Strength Nutrition: Maximizing Your Anabolic Potential. Strength Cond. J. 2010;32:80–86. doi: 10.1519/SSC.0b013e3181d5284e. [CrossRef] [Google Scholar]

53. American Dietetic Association. Dietitians of Canada. American College of Sports Medicine. Rodriguez N.R., Di Marco N.M., Langley S. American College of Sports Medicine position stand. Nutrition and athletic performance. [(accessed on 26 March 2019)];Med. Sci. Sports Exerc. 2009 41:709–731. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19225360 [PubMed] [Google Scholar]

54. Chung S.T., Chacko S.K., Sunehag A.L., Haymond M.W. Measurements of Gluconeogenesis and Glycogenolysis: A Methodological Review. Diabetes. 2015;64:3996–4010. doi: 10.2337/db15-0640. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

55. Azizi F. Effect of dietary composition on fasting-induced changes in serum thyroid hormones and thyrotropin. Metabolism. 1978;27:935–942. doi: 10.1016/0026-0495(78)90137-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

56. Mathieson R.A., Walberg J.L., Gwazdauskas F.C., Hinkle D.E., Gregg J.M. The effect of varying carbohydrate content of a very-low-caloric diet on resting metabolic rate and thyroid hormones. Metabolism. 1986;35:394–398. doi: 10.1016/0026-0495(86)90126-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

57. Leveritt M., Abernethy P.J. Effects of Carbohydrate Restriction on Strength Performance. J. Strength Cond. Res. 1999;13:52–57. [Google Scholar]

58. Jacobs I., Kaiser P., Tesch P. Muscle strength and fatigue after selective glycogen depletion in human skeletal muscle fibers. Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1981;46:47–53. doi: 10.1007/BF00422176. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

59. Ray S., Sale D.G., Lee P., Garner S., MacDougall J.D., McCartney N. Muscle Substrate Utilization and Lactate Production During Weightlifting. Can. J. Appl. Physiol. 1999;24:209–215. [PubMed] [Google Scholar]

60. Tesch P.A., Colliander E.B., Kaiser P. Muscle metabolism during intense, heavy-resistance exercise. Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1986;55:362–366. doi: 10.1007/BF00422734. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

61. Pascoe D.D., Costill D.L., Fink W.J., Robergs R.A., Zachwieja J.J. Glycogen resynthesis in skeletal muscle following resistive exercise. Med. Sci. Sports Exerc. 1993;25:349. doi: 10.1249/00005768-199303000-00009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

62. Ørtenblad N., Westerblad H., Nielsen J. Muscle glycogen stores and fatigue. [(accessed on 26 March 2019)];J. Physiol. 2013 591:4405–4413. doi: 10.1113/jphysiol.2013.251629. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23652590 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

63. Mitchell J.B., DiLauro P.C., Pizza F.X., Cavender D.L. The Effect of Preexercise Carbohydrate Status on Resistance Exercise Performance. Int. J. Sport Nutr. 1997;7:185–196. doi: 10.1123/ijsn.7.3.185. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

64. Lima-Silva A.E., Silva-Cavalcante M.D., Oliveira R.S., Kiss M.A., Pires F.O., Bertuzzi R., Bishop D. Effects of a low- or a high-carbohydrate diet on performance, energy system contribution, and metabolic responses during supramaximal exercise. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2013;38:928–934. doi: 10.1139/apnm-2012-0467. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

65. Vega F., Jackson R. Dietary habits of bodybuilders and other regular exercisers. Nutr. Res. 1996;16:3–10. doi: 10.1016/0271-5317(95)02054-3. [CrossRef] [Google Scholar]

66. Chappell A.J., Simper T., Barker M.E. Nutritional strategies of high level natural bodybuilders during competition preparation. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2018;15:4. doi: 10.1186/s12970-018-0209-z. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

67. Atherton P.J., Etheridge T., Watt P.W., Wilkinson D., Selby A., Rankin D., Smith K., Rennie M.J. Muscle full effect after oral protein: Time-dependent concordance and discordance between human muscle protein synthesis and mTORC1 signaling. Am. J. Clin. Nutr. 2010;92:1080–1088. doi: 10.3945/ajcn.2010.29819. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

68. Res P.T., Groen B., Pennings B., Beelen M., Wallis G.A., Gijsen A.P., Senden J.M., Van Loon L.J. Protein ingestion before sleep improves postexercise overnight recovery. [(accessed on 25 March 2019)];Med. Sci. Sports Exerc. 2012 44:1560–1569. doi: 10.1249/MSS.0b013e31824cc363. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22330017 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

69. Moore D.R., Robinson M.J., Fry J.L., Tang J.E., Glover E.I., Wilkinson S.B., Prior T., Tarnopolsky M.A., Phillips S.M. Ingested protein dose response of muscle and albumin protein synthesis after resistance exercise in young men. [(accessed on 25 March 2019)];Am. J. Clin. Nutr. 2009 89:161–168. doi: 10.3945/ajcn.2008.26401. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19056590 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

70. Witard O.C., Jackman S.R., Breen L., Smith K., Selby A., Tipton K.D. Muscle protein synthesis rates subsequent to a meal in response to increasing doses of whey protein at rest and after. [(accessed on 25 March 2019)];Am. J. Clin. Nutr. 2014 99:86–95. doi: 10.3945/ajcn.112.055517. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24257722 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

71. Macnaughton L.S., Wardle S.L., Witard O.C., McGlory C., Hamilton D.L., Jeromson S., Lawrence C.E., Wallis G.A., Tipton K.D. The response of muscle protein synthesis following whole-body resistance exercise is greater following 40 g than 20 g of ingested whey protein. Physiol. Rep. 2016;4:e12893. doi: 10.14814/phy2.12893. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

72. Schoenfeld B.J., Aragon A.A., Krieger J.W. The effect of protein timing on muscle strength and hypertrophy: A meta-analysis. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2013;10:53. doi: 10.1186/1550-2783-10-53. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

73. Areta J.L., Burke L.M., Ross M.L., Camera D.M., West D.W.D., Broad E.M., Jeacocke N.A., Moore D.R., Stellingwerff T., Phillips S.M., et al. Timing and distribution of protein ingestion during prolonged recovery from resistance exercise alters myofibrillar protein synthesis. J. Physiol. 2013;591:2319–2331. doi: 10.1113/jphysiol.2012.244897. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

74. Hudson J.L., Bergia R.E., Campbell W.W. Effects of protein supplements consumed with meals, versus between meals, on resistance training–induced body composition changes in adults: A systematic review. Nutr. Rev. 2018;76:461–468. doi: 10.1093/nutrit/nuy012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

75. Trommelen J., Kouw I.W.K., Holwerda A.M., Snijders T., Halson S.L., Rollo I., Verdijk L.B., Van Loon L.J.C. Pre-sleep dietary protein-derived amino acids are incorporated in myofibrillar protein during post-exercise overnight recovery. [(accessed on 25 March 2019)];Am. J. Physiol. Metab. 2018 1:457–467. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28536184 [Google Scholar]

76. Kouw I.W., Holwerda A.M., Trommelen J., Kramer I.F., Bastiaanse J., Halson S.L., Wodzig W.K., Verdijk L.B., Van Loon L.J. Protein Ingestion before Sleep Increases Overnight Muscle Protein Synthesis Rates in Healthy Older Men: A Randomized Controlled Trial. [(accessed on 25 March 2019)];J. Nutr. 2017 147:2252–2261. doi: 10.3945/jn.117.254532. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28855419 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

77. Snijders T., Res P.T., Smeets J.S., Van Vliet S., Van Kranenburg J., Maase K., Kies A.K., Verdijk L.B., Van Loon L.J. Protein ingestion before sleep increases muscle mass and strength gains during prolonged resistance-type exercise training in healthy young men. [(accessed on 25 March 2019)];J. Nutr. 2015 145:1178–1184. doi: 10.3945/jn.114.208371. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25926415 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

78. Joy J.M., Vogel R.M., Broughton K.S., Kudla U., Kerr N.Y., Davison J.M., Wildman R.E.C., DiMarco N.M. Daytime and nighttime casein supplements similarly increase muscle size and strength in response to resistance training earlier in the day: A preliminary investigation. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2018;15:24. doi: 10.1186/s12970-018-0228-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

79. Antonio J., Ellerbroek A., Peacock C., Silver T. Casein Protein Supplementation in Trained Men and Women: Morning versus Evening. Int. J. Exerc. Sci. 2017;10:479–486. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

80. Schoenfeld B.J., Aragon A.A. How much protein can the body use in a single meal for muscle-building? Implications for daily protein distribution. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2018;15:10. doi: 10.1186/s12970-018-0215-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

81. Pennings B., Groen B.B., Van Dijk J.-W., De Lange A., Kiskini A., Kuklinski M., Senden J.M., Van Loon L.J. Minced beef is more rapidly digested and absorbed than beef steak, resulting in greater postprandial protein retention in older men. Am. J. Clin. Nutr. 2013;98:121–128. doi: 10.3945/ajcn.112.051201. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

82. Kim I.Y., Schutzler S., Schrader A., Spencer H.J., Azhar G., Ferrando A.A., Wolfe R.R. The anabolic response to a meal containing different amounts of protein is not limited by the maximal stimulation of protein synthesis in healthy young adults. [(accessed on 25 March 2019)];Am. J. Physiol. Metab. 2016 310:73–80. doi: 10.1152/ajpendo.00365.2015. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26530155 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

83. Jentjens R., Jeukendrup A.E. Determinants of Post-Exercise Glycogen Synthesis During Short-Term Recovery. Sports Med. 2003;33:117–144. doi: 10.2165/00007256-200333020-00004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

84. Biolo G., Williams B.D., Fleming R.Y., Wolfe R.R. Insulin action on muscle protein kinetics and amino acid transport during recovery after resistance exercise. Diabetes. 1999;48:949–957. doi: 10.2337/diabetes.48.5.949. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

85. Greenhaff P.L., Karagounis L.G., Peirce N., Simpson E.J., Hazell M., Layfield R., Wackerhage H., Smith K., Atherton P., Selby A., et al. Disassociation between the effects of amino acids and insulin on signaling, ubiquitin ligases, and protein turnover in human muscle. Am. J. Physiol. Metab. 2008;295:E595–E604. doi: 10.1152/ajpendo.90411.2008. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

86. Glynn E.L., Fry C.S., Timmerman K.L., Drummond M.J., Volpi E., Rasmussen B.B., Leroy J.L., Gadsden P., De Cossío T.G., Gertler P. Addition of Carbohydrate or Alanine to an Essential Amino Acid Mixture Does Not Enhance Human Skeletal Muscle Protein Anabolism123. J. Nutr. 2013;143:307–314. doi: 10.3945/jn.112.168203. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

87. Koopman R., Beelen M., Stellingwerff T., Pennings B., Saris W.H.M., Kies A.K., Kuipers H., Van Loon L.J.C. Coingestion of carbohydrate with protein does not further augment postexercise muscle protein synthesis. Am. J. Physiol. Metab. 2007;293:E833–E842. doi: 10.1152/ajpendo.00135.2007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

88. Aragon A.A., Schoenfeld B.J. Nutrient timing revisited: Is there a post-exercise anabolic window? J. Int. Soc. Sports Nutr. 2013;10:5. doi: 10.1186/1550-2783-10-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

89. Jäger R., Kerksick C.M., Campbell B.I., Cribb P.J., Wells S.D., Skwiat T.M., Purpura M., Ziegenfuss T.N., Ferrando A.A., Arent S.M., et al. International Society of Sports Nutrition position stand: Protein and exercise. [(accessed on 25 March 2019)];J. Int. Soc. Sport. Nutr. 2017 4:20. doi: 10.1186/s12970-017-0177-8. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28642676 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

90. Darrabie M.D., Arciniegas A.J.L., Mishra R., Bowles D.E., Jacobs D.O., Santacruz L. AMPK and substrate availability regulate creatine transport in cultured cardiomyocytes. Am. J. Physiol. Metab. 2011;300:870–876. doi: 10.1152/ajpendo.00554.2010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

91. Purchas R., Busboom J., Wilkinson B. Changes in the forms of iron and in concentrations of taurine, carnosine, coenzyme Q10, and creatine in beef longissimus muscle with cooking and simulated stomach and duodenal digestion. Meat Sci. 2006;74:443–449. doi: 10.1016/j.meatsci.2006.03.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

92. Branch J.D. Effect of Creatine Supplementation on Body Composition and Performance: A Meta-analysis. Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab. 2003;13:198–226. doi: 10.1123/ijsnem.13.2.198. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

93. Hultman E., Söderlund K., Timmons J.A., Cederblad G., Greenhaff P.L. Muscle creatine loading in men. [(accessed on 25 March 2019)];J. Appl. Physiol. Soc. 1996 81:232–237. doi: 10.1152/jappl.1996.81.1.232. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8828669 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

94. Jagim A.R., Oliver J.M., Sanchez A., Galvan E., Fluckey J., Riechman S., Greenwood M., Kelly K., Meininger C., Rasmussen C., et al. A buffered form of creatine does not promote greater changes in muscle creatine content, body composition, or training adaptations than creatine monohydrate. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2012;9:43. doi: 10.1186/1550-2783-9-43. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

95. Spillane M., Schoch R., Cooke M., Harvey T., Greenwood M., Kreider R., Willoughby D.S., Cooke M. The effects of creatine ethyl ester supplementation combined with heavy resistance training on body composition, muscle performance, and serum and muscle creatine levels. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2009;6:6. doi: 10.1186/1550-2783-6-6. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

96. Childs E., De Wit H., Wit H. Subjective, behavioral, and physiological effects of acute caffeine in light, nondependent caffeine users. Psychopharmacology. 2006;185:514–523. doi: 10.1007/s00213-006-0341-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

97. Bellar D., Kamimori G.H., Glickman E.L. The Effects of Low-Dose Caffeine on Perceived Pain During a Grip to Exhaustion Task. J. Strength Cond. Res. 2011;25:1225–1228. doi: 10.1519/JSC.0b013e3181d9901f. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

98. Davis J.K., Green J.M. Caffeine and anaerobic performance: Ergogenic value and mechanisms of action. [(accessed on 25 March 2019)];Sport. Med. 2009 39:813–832. doi: 10.2165/11317770-000000000-00000. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19757860 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

99. Wickwire P.J., McLester J.R., Gendle S., Hudson G., Pritchett R.C., Laurent C.M., Green J.M. Effects of Caffeine on Repetitions to Failure and Ratings of Perceived Exertion during Resistance Training. Int. J. Sports Physiol. Perform. 2007;2:250–259. [PubMed] [Google Scholar]

100. Duncan M.J., Oxford S.W. The effect of caffeine ingestion on mood state and bench press performance to failure. [(accessed on 25 March 2019)];J. Strength Cond. Res. 2001 25:178–185. doi: 10.1519/JSC.0b013e318201bddb. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22124354 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

101. Williams A.D., Cribb P.J., Cooke M.B., Hayes A. The Effect of Ephedra and Caffeine on Maximal Strength and Power in Resistance-Trained Athletes. J. Strength Cond. Res. 2008;22:464–470. doi: 10.1519/JSC.0b013e3181660320. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

102. Tarnopolsky M.A., Atkinson S.A., MacDougall J.D., Sale D.G., Sutton J.R. Physiological responses to caffeine during endurance running in habitual caffeine users. Med. Sci. Sports Exerc. 1989;21:418–424. doi: 10.1249/00005768-198908000-00013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

103. Blanchard J., Sawers S.J.A. The absolute bioavailability of caffeine in man. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1983;24:93–98. doi: 10.1007/BF00613933. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

104. Hobson R.M., Saunders B., Ball G., Harris R.C., Sale C. Effects of β-alanine supplementation on exercise performance: A meta-analysis. Amino Acids. 2012;43:25–37. doi: 10.1007/s00726-011-1200-z. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

105. Hoffman J., Ratamess N.A., Ross R., Kang J., Magrelli J., Neese K., Faigenbaum A.D., Wise J.A. Beta-alanine and the hormonal response to exercise. [(accessed on 25 March 2019)];Int. J. Sports Med. 2008 29:952–958. doi: 10.1055/s-2008-1038678. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18548362 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

106. Hoffman J., Ratamess N., Kang J., Mangine G., Faigenbaum A., Stout J. Effect of creatine and β-alanine supplementation on performance and endocrine responses in strength/power athletes. [(accessed on 25 March 2019)];Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab. 2006 16:430–446. doi: 10.1123/ijsnem.16.4.430. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17136944 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

107. Pérez-Guisado J., Jakeman P.M. Citrulline Malate Enhances Athletic Anaerobic Performance and Relieves Muscle Soreness. J. Strength Cond. Res. 2010;24:1215–1222. doi: 10.1519/JSC.0b013e3181cb28e0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

108. Wax B., Kavazis A.N., Weldon K., Sperlak J. Effects of Supplemental Citrulline Malate Ingestion During Repeated Bouts of Lower-Body Exercise in Advanced Weightlifters. J. Strength Cond. Res. 2015;29:786–792. doi: 10.1519/JSC.0000000000000670. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

109. Wax B., Kavazis A.N., Luckett W. Effects of Supplemental Citrulline-Malate Ingestion on Blood Lactate, Cardiovascular Dynamics and Resistance Exercise Performance in Trained Males. [(accessed on 25 March 2019)];J. Diet. 2016 13:269–282. doi: 10.3109/19390211.2015.1008615. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25674699 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

110. Glenn J.M., Gray M., Wethington L.N., Stone M.S., Stewart R.W., Jr., Moyen N.E. Acute citrulline malate supplementation improves upper- and lower-body submaximal weightlifting exercise performance in resistance-trained females. [(accessed on 25 March 2019)];Eur. J. Nutr. 2017 56:775–784. doi: 10.1007/s00394-015-1124-6. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26658899 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

111. Glenn J.M., Gray M., Jensen A., Stone M.S., Vincenzo J.L. Acute citrulline-malate supplementation improves maximal strength and anaerobic power in female, masters athletes tennis players. Eur. J. Sport Sci. 2016;16:1–9. doi: 10.1080/17461391.2016.1158321. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

112. Gonzalez A.M., Spitz R.W., Ghigiarelli J.J., Sell K.M., Mangine G.T. Acute Effect of Citrulline Malate Supplementation on Upper-Body Resistance Exercise Performance in Recreationally Resistance-Trained Men. J. Strength Cond. Res. 2018;32:3088–3094. doi: 10.1519/JSC.0000000000002373. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

113. Farney T.M., Bliss M.V., Hearon C.M., Salazar D.A. The Effect of Citrulline Malate Supplementation On Muscle Fatigue Among Healthy Participants. J. Strength Cond. Res. 2017:1. doi: 10.1519/JSC.0000000000002356. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

114. Trexler E.T., Persky A.M., Ryan E.D., Schwartz T.A., Stoner L., Smith-Ryan A.E. Acute Effects of Citrulline Supplementation on High-Intensity Strength and Power Performance: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sports Med. 2019;49:707–718. doi: 10.1007/s40279-019-01091-z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

115. Kleiner S.M., Bazzarre T.L., Litchford M.D. Metabolic profiles, diet, and health practices of championship male and female bodybuilders. J. Am. Diet. Assoc. 1990;90:962–967. [PubMed] [Google Scholar]

116. Kleiner S.M., Bazzarre T.L., Ainsworth B.E. Nutritional Status of Nationally Ranked Elite Bodybuilders. Int. J. Sport Nutr. 1994;4:54–69. doi: 10.1123/ijsn.4.1.54. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

117. Sandoval W.M., Heyward V.H. Food Selection Patterns of Bodybuilders. Int. J. Sport Nutr. 1991;1:61–68. doi: 10.1123/ijsn.1.1.61. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

118. Ismaeel A., Weems S., Willoughby D.S. A Comparison of the Nutrient Intakes of Macronutrient-Based Dieting and Strict Dieting Bodybuilders. Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab. 2018;28:502–508. doi: 10.1123/ijsnem.2017-0323. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

119. Nelson J.R., Raskin S. The eicosapentaenoic acid:arachidonic acid ratio and its clinical utility in cardiovascular disease. Postgrad. Med. 2019;131:268–277. doi: 10.1080/00325481.2019.1607414. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

120. Harris W.S. The Omega-6: Omega-3 ratio: A critical appraisal and possible successor. [(accessed on 15 June 2019)];Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2018 132:34–40. doi: 10.1016/j.plefa.2018.03.003. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/29599053/ [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

121. Tachtsis B., Camera D., Lacham-Kaplan O. Potential Roles of n-3 PUFAs during Skeletal Muscle Growth and Regeneration. Nutrients. 2018;10:309. doi: 10.3390/nu10030309. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

122. Di Girolamo F.G., Situlin R., Mazzucco S., Valentini R., Toigo G., Biolo G. Omega-3 fatty acids and protein metabolism: Enhancement of anabolic interventions for sarcopenia. [(accessed on 15 June 2019)];Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab Care. 2014 17:145–150. doi: 10.1097/MCO.0000000000000032. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24500439 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

123. McGlory C., Wardle S.L., Macnaughton L.S., Witard O.C., Scott F., Dick J., Bell J.G., Phillips S.M., Galloway S.D.R., Hamilton D.L., et al. Fish oil supplementation suppresses resistance exercise and feeding-induced increases in anabolic signaling without affecting myofibrillar protein synthesis in young men. Physiol. Rep. 2016;4:e12715. doi: 10.14814/phy2.12715. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

124. Crestani D.M., Bonin E.F.R., Barbieri R.A., Zagatto A.M., Higino W.P., Milion F. Chronic supplementation of omega-3 can improve body composition and maximal strength, but does not change the resistance to neuromuscular fatigue. [(accessed on 15 June 2019)];Sport Sci. Health. 2017 13:259–265. doi: 10.1007/s11332-016-0322-9. Available online: https://link.springer.com/article/10.1007/s11332-016-0322-9 [CrossRef] [Google Scholar]

125. Lewis E.J.H., Radonic P.W., Wolever T.M.S., Wells G.D. 21 days of mammalian omega-3 fatty acid supplementation improves aspects of neuromuscular function and performance in male athletes compared to olive oil placebo. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2015;12:28. doi: 10.1186/s12970-015-0089-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

126. Rossato L.T., Schoenfeld B.J., De Oliveira E.P. Is there sufficient evidence to supplement omega-3 fatty acids to increase muscle mass and strength in young and older adults? Clin. Nutr. 2019 doi: 10.1016/j.clnu.2019.01.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

127. Mocking R.J.T., Harmsen I., Assies J., Koeter M.W.J., Ruhé H.G., Schene A.H. Meta-analysis and meta-regression of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation for major depressive disorder. Transl. Psychiatry. 2016;6:e756. doi: 10.1038/tp.2016.29. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

128. Maki K.C., Palacios O.M., Bell M., Toth P.P. Use of supplemental long-chain omega-3 fatty acids and risk for cardiac death: An updated meta-analysis and review of research gaps. J. Clin. Lipidol. 2017;11:1152–1160.e2. doi: 10.1016/j.jacl.2017.07.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

129. Miller P.E., Van Elswyk M., Alexander D.D. Long-Chain Omega-3 Fatty Acids Eicosapentaenoic Acid and Docosahexaenoic Acid and Blood Pressure: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Am. J. Hypertens. 2014;27:885–896. doi: 10.1093/ajh/hpu024. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

130. Du S., Jin J., Fang W., Su Q. Does Fish Oil Have an Anti-Obesity Effect in Overweight/Obese Adults? A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS ONE. 2015;10:e0142652. doi: 10.1371/journal.pone.0142652. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Un secolo di Insulina: Storia, sviluppi e peculiarità di un peptide incompreso[3° parte].

Per accedere alla prima e alla seconda parte clicca qui e qui.

Il ruolo dell’Insulina nella regolazione della sintesi e della degradazione delle proteine del muscolo-scheletrico umano:

Nell’uomo, le proteine costituiscono circa il 15% del peso corporeo [1]. Sono il principale macronutriente che compone il muscolo-scheletrico, che a sua volta contiene circa il 30-45% delle proteine totali del corpo e contribuisce al 20-35% del turnover proteico dell’intero organismo. È stato dimostrato che sia gli aminoacidi (AA) che l’Insulina svolgono un ruolo cruciale nella regolazione delle variazioni diurne del turnover proteico del muscolo scheletrico [2] e che gli squilibri tra i tassi di sintesi proteica muscolare (MPS) e di degradazione delle proteine muscolari (MPB) hanno importanti conseguenze sulle dimensioni, sulla qualità e sulla funzione del muscolo [3]. La “sarcopenia” descrive la perdita di massa e forza muscolare scheletrica che si verifica con l’avanzare dell’età [4]. Il processo di invecchiamento stesso è caratterizzato dall’incipiente sviluppo della sarcopenia, in cui è stato segnalato un costante declino della massa magra (e della funzione associata) di circa l’1% all’anno oltre i 60 anni di età [5]. A causa della fragilità associata, la sarcopenia porta a una diminuzione della qualità della vita e della salute, caratterizzata da scarsa mobilità, sedentarietà, aumento del rischio di cadute e scarso recupero dalle malattie [6, 7].

Turnover Proteico schematico e diversi destini metabolici degli aminoacidi nel muscolo-scheletrico.

I dati provenienti da studi epidemiologici e sperimentali hanno riportato che il diabete di tipo II è correlato a una scarsa forza e funzione muscolare, con un tasso accelerato di declino della qualità e della forza muscolare negli individui anziani fino al 30% [8]. Alla luce della crescente prevalenza del diabete e delle sequele metaboliche della sarcopenia legata all’età, è aumentato l’interesse per i meccanismi con cui il diabete di tipo II esacerba il declino della massa muscolare legato all’età. Inoltre, poiché il muscolo scheletrico è un sito importante per lo smaltimento del glucosio, la riduzione quantitativa del volume del muscolo appendicolare potrebbe potenzialmente influire negativamente sullo smaltimento e sul metabolismo del glucosio [9]. Una maggiore comprensione dei fattori endocrini che regolano la massa muscolare è quindi importante per il controllo glicemico e per contrastare la sarcopenia.

Molti pazienti con diabete di tipo II necessitano di Insulina per raggiungere gli obiettivi ottimali di glucosio, poiché la capacità di produrre Insulina endogena da parte delle cellule beta pancreatiche diminuisce progressivamente [10]. Tuttavia, la terapia insulinica è associata a un aumento di peso [11, 12], soprattutto di massa grassa [13], anche se non correlate all’ormone in se come abbiamo visto nella seconda parte, che aumenta l’insulino-resistenza e rende necessario l’uso di dosi più elevate di Insulina a scapito di un ulteriore aumento di peso. L’esatto ruolo dell’Insulina nel metabolismo del muscolo scheletrico umano, tuttavia, continua a far discutere. Sebbene gli studi sugli animali abbiano riportato che l’Insulina promuove la MPS, questi studi sono stati condotti principalmente su animali in crescita [14, 15]. Il ruolo dell’Insulina nel muscolo scheletrico umano adulto è più complesso e soggetto all’interazione tra altri fattori come la disponibilità di AA, il flusso sanguigno muscolare e il reclutamento microvascolare [16, 17]. Ciò ha portato a diversi studi che riportano conclusioni opposte per quanto riguarda la relazione tra Insulina e turnover proteico del muscolo scheletrico umano [16-22]. Andiamo quindi a tentare di chiarire il ruolo dell’Insulina nella regolazione del metabolismo muscolare nell’uomo.

Vie di segnalazione insulinica del muscolo scheletrico. Il muscolo scheletrico sano è in grado di alternare l’uso dei carboidrati nei periodi di abbondanza (aumento dell’Insulina) e dei lipidi nei periodi di scarsità calorica (diminuzione dell’Insulina). L’utilizzo di substrati carboidratici e lipidici può essere potenziato anche durante i periodi di elevata richiesta metabolica dell’esercizio fisico. IR 5 recettore dell’Insulina; IRS 5 substrato del recettore dell’Insulina; PI3K 5 fosfatidilinositolo-3-chinasi; PDK 5 proteina chinasi fosfoinositide-dipendente; aPKC 5 proteina chinasi C atipica; PIP3 5 fosfatidilinositolo 3,4,5-trifosfato; Akt 5 proteina chinasi B; AS160 5 substrato 160 di Akt; GLUT4 5 trasportatore di glucosio insulino-sensibile; IMTG 5 trigliceridi intramiocellulari; LCFA 5 acidi grassi a catena lunga; AMPK 5 proteina chinasi attivata dall’AMP.

Per la realizzazione di una interessante review sistematica e meta-analisi riguardante il ruolo dell’Insulina sulla MPS e MPB sono stati cercati studi in lingua inglese pubblicati tra il 1946 e il novembre 2013. Sono stati selezionati gli articoli sottoposti a revisione paritaria che indagavano il ruolo dell’Insulina sulle MPS e/o sulla MPB. Per la review sistematica sono stati selezionati tutti gli studi sperimentali che riportavano cambiamenti nel metabolismo delle proteine muscolari nell’uomo in risposta a interventi con Insulina, indipendentemente dal metodo di valutazione. Sia il metodo a due pool (compartimenti) che quello a tre pool sono stati utilizzati per riportare il metabolismo proteico muscolare, ed entrambi forniscono cambiamenti qualitativamente comparabili nel metabolismo proteico dal sangue e dall’arricchimento intracellulare di fenilalanina [21]. Nel modello a due pool (arteria e vena), la fenilalanina entra ed esce dall’arto rispettivamente attraverso l’arteria e la vena. La velocità di scomparsa della fenilalanina dall’arteria è utilizzata per stimare l’MPS e deriva dalle misurazioni della velocità di MPB e del bilancio netto (NB); MPB è determinato dalla velocità di comparsa della fenilalanina in vena (cioè la diluizione dell’arricchimento del tracciante attraverso l’arto), mentre NB è semplicemente la differenza di concentrazione della fenilalanina attraverso l’arto. Nel modello a tre bacini (arteria, vena e muscolo), la fenilalanina entra ed esce dall’arto come sopra. Il flusso unidirezionale di fenilalanina libera dall’arteria al compartimento intramuscolare è determinato dalla velocità di trasporto verso l’interno. La velocità di comparsa intracellulare della fenilalanina definisce la velocità di rilascio dal MPB. Poiché la fenilalanina non viene ossidata dal muscolo scheletrico, il tasso di utilizzo intracellulare corrisponde al tasso di utilizzo per la MPS [22].

Negli studi esaminati, il modello a due pool è stato il metodo analitico più comunemente utilizzato e la fenilalanina è stata il tracciante AA più comunemente usato. Pertanto, per consentire un’analisi quantitativa comparabile degli studi eleggibili per la review sistematica e per evitare un’eterogeneità significativa, la meta-analisi ha incluso solo gli studi che hanno utilizzato il modello a due pool per analizzare i dati di fenilalanina, rispetto ad altri metodi analitici o ad altri traccianti di AA (ad esempio, la leucina). I dati a tre pool sono stati inclusi nella review sistematica. A causa di un’ampia sovrapposizione tra gli studi che riportavano dati a due e tre pool (n = 10) e del numero significativamente inferiore di studi che riportavano esclusivamente dati a tre pool (n = 5), non è stata eseguita una meta-analisi dei dati a tre pool.

Sono stati esaminati tutti gli studi che rispondevano ai criteri di inclusione. L’esito primario era la variazione di MPS e/o MPB in risposta all’intervento insulinico. I dati pubblicati sono stati estratti dagli studi e sono state calcolate le medie. A causa dei metodi di misurazione simili tra gli studi inclusi, sono stati utilizzati modelli a effetti casuali per calcolare le differenze medie ponderate (WMD), gli CI al 95% e i valori di p corrispondenti. L’eterogeneità tra gli studi è stata valutata utilizzando la statistica I 2, che descrive la percentuale di variazione totale tra gli studi che è il risultato dell’eterogeneità piuttosto che del caso [23]. Poiché gli AA sono il substrato principale per la sintesi proteica, sono state effettuate analisi di sottogruppo in base ai diversi livelli di apporto di AA al muscolo e quindi alla quantità disponibile (aumentata, invariata o diminuita) per il metabolismo proteico. Un’altra analisi di sottogruppo è stata eseguita con studi che coinvolgevano popolazioni con diabete. In questi studi, l’apporto di AA non è cambiato. È stata condotta un’analisi di meta-regressione per verificare le differenze nelle stime in pool tra i sottogruppi e per verificare se le stime in pool differissero in base ad altre covarianti (ad esempio, i livelli di concentrazione di Insulina raggiunti, l’età o la massa corporea magra).

Il bias di pubblicazione è stato valutato esaminando un funnel plot in funzione della dimensione dell’effetto. I test statistici per le meta-analisi sono stati eseguiti utilizzando il pacchetto statistico STATA 13.0 (StataCorp, College Station, TX, USA).

Dopo la rimozione dei duplicati, sono stati recuperati 646 articoli dalla ricerca e dalle liste di riferimento degli articoli selezionati (Fig. seguente). Lo screening del titolo e dell’abstract ha portato all’esclusione di 455 articoli a causa dell’irrilevanza (ad esempio, studi in vitro, studi sul metabolismo delle proteine epatiche) e di altri 87 articoli perché gli studi erano stati condotti su muscolo scheletrico animale. In totale sono stati identificati 104 articoli potenzialmente rilevanti, che sono stati valutati in modo più approfondito. Di questi, altri 60 articoli sono stati esclusi. I principali motivi di esclusione sono stati: (1) gli studi valutavano il ruolo degli interventi nutrizionali e non dell’Insulina in sé; e (2) gli articoli erano revisioni piuttosto che studi di ricerca. Un totale di 44 articoli che comprendevano 75 studi soddisfaceva i criteri per la review sistematica. Di questi 44 articoli, 13 (contenenti 25 studi) sono stati inclusi nella meta-analisi, in quanto rappresentavano il gruppo più numeroso che conteneva dati quantitativamente comparabili. Tutti i 25 studi hanno utilizzato la fenilalanina come tracciante AA, hanno riportato la MPS/MPB in unità di nmol (100ml leg vol.)-1 min-1 e hanno utilizzato l’approccio a due pool (equilibrio arterovenoso) per stimare le variabili di esito.

Diagramma di flusso che rappresenta il processo di reperimento degli articoli e delinea gli articoli che hanno soddisfatto i criteri per la revisione sistematica e la meta-analisi. Solo gli studi che utilizzavano il modello a due pool e i traccianti di fenilalanina sono stati inclusi nella meta-analisi.
  • MPS e Insulina

Per l’inclusione nella meta-analisi sono stati identificati 13 articoli [16, 19-21, 24-32], contenenti 25 studi sperimentali che hanno utilizzato diverse concentrazioni di insulina (Tabella 1); tutti hanno analizzato l’effetto dell’insulina sia sulla MPS che sulla MPB (Tabella 1). In totale sono stati inclusi 173 individui in questi studi. Un totale di 13 studi ha coinvolto giovani adulti e tre di questi 13 studi hanno coinvolto individui con diabete. Otto studi hanno coinvolto persone anziane e sane, mentre per quattro studi non erano disponibili dati sull’età. L’età media dei partecipanti variava da 18 a 74 anni. La maggior parte degli studi (20 studi) ha utilizzato l’infusione locale di insulina intra-arteriosa per limitare lo sviluppo di ipoglicemia sistemica e un’infusione obbligatoria di glucosio, anche per limitare l’ipoaminoacidemia [33]. Questo aspetto è di fondamentale importanza, soprattutto quando si utilizzano concentrazioni di insulina sovrafisiologiche. Le concentrazioni sistemiche di insulina variavano tra 62,5 e 861,2 pmol/l. L’apporto di AA (concentrazione di AA nell’arteria × flusso sanguigno arterioso) è stato mantenuto in 14 studi e aumentato in otto studi. Tuttavia, come conseguenza diretta della somministrazione sistemica di insulina (vedi discussione sotto), gli AA circolanti sono diminuiti in tre studi.

Caratteristiche degli studi inclusi nella meta-analisi, ordinati per modalità di somministrazione dell’insulina e di erogazione degli AA. I valori sono medie ± SEM, se non diversamente specificato.
aI numeri accanto al nome dell’autore distinguono studi diversi dello stesso autore; le lettere indicano interventi o caratteristiche dei partecipanti diversi all’interno di uno stesso studio.
bRispetto al basale
cPartecipanti con diabete

I dati della meta-analisi sono stati raggruppati da 13 studi (25 studi o confronti) che hanno coinvolto 173 individui. La WMD per la MPS era 3,90 (95% CI -0,74, 8,55; p = 0,71). L’analisi degli studi basati sulla somministrazione di AA ha rivelato un aumento della MPS (WMD 13,44 [95% CI 4,07, 22,81], p < 0,01) negli studi in cui la somministrazione di AA era aumentata (otto studi, 63 individui). Tuttavia, la MPS non è cambiata significativamente quando la somministrazione di AA è stata ridotta (tre studi; 22 partecipanti; WMD 1,57 [95% CI -3,97, 7,12], p = 0,58) o mantenuta al basale (11 studi; 73 partecipanti; WMD 2,00 [95% CI -5,28, 9,28], p = 0,59). Gli studi che hanno coinvolto individui con diabete (tre studi, 15 individui) hanno mostrato riduzioni significative della MPS in risposta all’Insulina, anche se l’apporto di AA è stato mantenuto (WMD -6,67 [95% CI -12,69, -0,66], p < 0,05).

Forest plot della meta-analisi a effetti casuali della WMD (95% CI) sull’effetto dell’insulina sulla MPS. Nel complesso non è stato osservato un aumento significativo della MPS (p = 0,710). Quando si è stratificato per l’apporto di AA, è stato osservato un aumento della MPS quando l’AA è stato aumentato (p < 0,01), ma non è stata osservata alcuna differenza quando l’apporto di AA è stato mantenuto (p = 0,59) o ridotto (p = 0,58). Nei soggetti con insulino-resistenza o diabete (IR), la MPS era significativamente ridotta (p < 0,05) nonostante il mantenimento dell’apporto di AA. I numeri accanto al nome dell’autore differenziano i diversi studi dello stesso autore; le lettere indicano interventi diversi o caratteristiche dei partecipanti all’interno di uno stesso studio.

All’analisi di meta-regressione, la dimensione della stima (WMD) era significativamente diversa tra i sottogruppi basati sulla disponibilità di AA (p = 0,001).

L’I 2 per l’effetto complessivo dell’Insulina sulla MPS era del 49% (p = 0,003). Questa significativa eterogeneità moderata sembrava essere dovuta principalmente all’eterogeneità all’interno del sottogruppo con aumento degli AA (I 2 59%; p = 0,018). Gli altri sottogruppi hanno mostrato valori di p non significativi per l’eterogeneità, suggerendo una maggiore coerenza tra questi studi rispetto ai dati complessivi della MPS (sottogruppi: consegna AA mantenuta: I 2 21%; p = 0,241; diminuzione del rilascio di AA: I 2 0%; p = 0,811; individui con diabete: I 2 0%; p = 0,605).

  • MPB e Insulina

I dati sono stati raggruppati dagli stessi 25 studi come per la MPS. La WMD per la MPB era di -15,46 (95% CI -19,74, -11,18; p < 0,0001; Fig. 3). La disponibilità di AA non ha avuto un impatto significativo sulla dimensione stimata della MPB (p = 0,754). L’I 2 per l’effetto complessivo dell’Insulina sulla MPB era del 13% (p = 0,282), indicando un’eterogeneità non significativa (Fig. 3).

Forest plot della meta-analisi a effetti casuali della WMD (95% CI) sull’effetto dell’Insulina sulla MPB. Nel complesso è stata osservata una riduzione significativa della MPB (p < 0,0001). I numeri accanto al nome dell’autore differenziano i diversi studi dello stesso autore; le lettere indicano interventi o caratteristiche dei partecipanti diversi all’interno di uno stesso studio.
  • Insulina e bilancio netto delle proteine [NB]

In un’ulteriore analisi in pool di tutti i 25 studi, è stato riscontrato che l’Insulina aumenta significativamente l’assorbimento di proteine NB (WMD 20,09 [95% CI 15,93, 24,26], p < 0,0001).

Forest plot della meta-analisi a effetti casuali della WMD (95% CI) sull’effetto dell’Insulina sulla cinetica delle proteine NB. L’insulina ha avuto un forte effetto positivo sull’assorbimento di proteine NB nel complesso (p < 0,0001). Gli studi sono ordinati cronologicamente. I numeri accanto al nome dell’autore differenziano i diversi studi dello stesso autore; le lettere indicano diversi interventi o caratteristiche dei partecipanti all’interno di uno stesso studio.
  • Analisi di meta-regressione di altre variabili


È stata condotta un’analisi di meta-regressione per verificare se altre variabili confondenti di interesse avessero un effetto sulla WMD (ad esempio, la concentrazione di insulina infusa, l’età e la massa corporea magra, se disponibili). Le differenze nelle concentrazioni di Insulina infusa non hanno avuto alcun effetto su MPS (p = 0,955), MPB (p = 0,713) o NB (p = 0,621). Non vi è stato alcun effetto nemmeno per le differenze di età (p = 0,480, p = 0,159 e p = 0,610, rispettivamente) o per le variazioni della massa corporea magra (p = 0,433, p = 0,936 e p = 0,617, rispettivamente).

  • Bias di pubblicazione e altri dati


I diagrammi a imbuto dell’effetto dell’insulina su MPS e MPB rispetto a SE non hanno mostrato alcun bias di pubblicazione (vedi materiale supplementare elettronico [ESM]).
Tra gli articoli esaminati, 15 studi hanno utilizzato dati a tre pool [21, 25, 28, 30-35]. I dati a due pool di dieci di questi studi sono stati inclusi nella meta-analisi, che nel complesso ha riportato risultati simili con visualizzazioni quantitativamente diverse. Tutti e cinque gli studi che hanno riportato esclusivamente dati a tre pool hanno dimostrato che l’Insulina ha migliorato l’assorbimento di proteine NB [25, 33-35]. L’aumento dell’NB in questi studi è stato determinato principalmente da una riduzione della MPB [34] o da un aumento della MPS [25, 33-35]. Nessuno di questi studi prevedeva una riduzione della disponibilità di AA. Due degli studi hanno riportato un aumento della MPS in uno stato iperinsulinemico indotto sperimentalmente in soggetti apparentemente insulino-resistenti con gravi ustioni trattati in un’unità di alta dipendenza [33, 35].

Caratteristiche degli studi che riportano dati su tre pool. I valori sono medie ± SEM, se non diversamente specificato.
aI numeri accanto al nome dell’autore distinguono studi diversi dello stesso autore; le lettere indicano interventi o caratteristiche dei partecipanti diversi all’interno di uno stesso studio.
bRispetto al basale.
  • Discussioni conclusive

L’infusione sistemica di Insulina porta a ipoglicemia e a una ridotta disponibilità di AA (ipoaminoacidemia) per la sintesi proteica. Per ovviare a queste conseguenze, glucosio e AA vengono co-infusi per mantenere la glicemia target e la disponibilità di AA. L’infusione locale di Insulina intra-arteriosa sembra limitare l’effetto dell’ipoglicemia sistemica e dell’ipoaminoacidemia, evitando così la necessità di una co-infusione obbligatoria di glucosio (o AA) [33].

La meta-analisi di questi 25 studi non ha mostrato alcun effetto significativo dell’Insulina sulla MPS. L’analisi dei sottogruppi, tuttavia, ha rivelato che negli individui sani l’effetto dell’Insulina sulla MPS diventa significativo solo quando viene aumentata la somministrazione di AA al muscolo scheletrico. Questi risultati sono stati replicati da altri ricercatori in studi in cui la coinfusione di AA e Insulina ha aumentato con successo l’apporto di AA al muscolo [30, 31, 36-42]. In uno studio di Fujita et al, l’esercizio fisico per 45 minuti ha aumentato con successo l’apporto di AA e la MPS rispetto ai controlli non allenati, sebbene l’esercizio fisico di per sé abbia effetti anabolici acuti sulla MPS muscolare [21]. In alcuni studi, tuttavia, l’aumento dell’apporto di AA non ha prodotto un aumento di MPS indotto dall’Insulina [16, 43]. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che l’aumento dell’apporto di AA era minimo e ottenuto principalmente attraverso l’aumento del flusso sanguigno, piuttosto che attraverso un aumento della concentrazione di AA. Gli anziani mostrano una resistenza all’effetto anabolico dell’Insulina rispetto alle loro controparti più giovani, probabilmente attraverso meccanismi legati alla disfunzione endoteliale, alla ridotta perfusione tissutale e all’attenuazione della segnalazione anabolica, piuttosto che a una ridotta tolleranza al glucosio [30]. Tuttavia, in presenza di un maggiore apporto di AA, l’Insulina sembra conservare il suo effetto anabolico negli anziani sani. Questo sembra essere il caso sia che l’aumento dell’apporto di AA al muscolo sia ottenuto tramite concentrazioni fisiologiche [24, 38] o sovrafisiologiche [30] di Insulina, farmacologicamente con nitroprussiato di sodio [31] o tramite esercizio fisico [21].

L’aumento delle concentrazioni di Insulina nell’intervallo postprandiale non sembra influire sulla MPS. Uno studio precedente ha riportato che, con aumenti incrementali delle concentrazioni di AA, la MPS ha risposto positivamente a concentrazioni di Insulina di 139,0-194,5 pmol/l, aumentando del 22% rispetto al basale e del 72% quando sono state somministrate concentrazioni di AA più elevate [37]. D’altra parte, un altro studio ha riportato che, in presenza di concentrazioni fisse di AA, l’aumento della concentrazione di Insulina da 34,7 pmol/l a 500,0 pmol/l non ha prodotto ulteriori incrementi significativi della MPS [39]. L’Insulina non ha avuto alcun effetto sulla MPS quando l’apporto di AA è rimasto invariato rispetto al basale. Questi risultati sono supportati anche da altri studi [17, 20, 28-31, 34, 44]. In tutti gli studi sull’uomo sano in cui la disponibilità di AA è stata ridotta, la MPS si è ridotta o è rimasta invariata [18, 19, 37, 45, 46], anche in presenza di concentrazioni sovrafisiologiche di Insulina [18].

La meta-analisi dei 25 studi ha dimostrato che l’Insulina esercita la sua regolazione della massa muscolare magra principalmente attraverso un effetto anticatabolico nella riduzione della MPB. Questo è più evidente se si considerano i dati sulla NB, che hanno mostrato un effetto positivo sulla massa muscolare. Pertanto, le capacità proanaboliche dell’Insulina sono prevalentemente guidate dalla sua capacità di attenuare la MPB scheletrica, piuttosto che da un effetto positivo sulla MPS. Questo risultato è in accordo con le valutazioni di altri ricercatori [16, 29].

La riduzione della MPB indotta dall’Insulina sembra essere più potente quando gli AA sono scarsi. Questi risultati sono coerenti con altri studi che hanno riportato una riduzione della risposta all’Insulina [30, 32, 37, 39, 42, 44], ad eccezione di tre studi che non hanno osservato alcun cambiamento significativo nella MPB [45, 47, 48]. Ciò potrebbe essere dovuto alla resistenza anabolica all’Insulina in una popolazione di studio relativamente anziana e alla presenza di diabete mellito. È interessante notare che l’inibizione massima della MPB da parte dell’Insulina si verifica in risposta a incrementi molto modesti della concentrazione di Insulina (cioè a 104,2 pmol/l) [44].

È stato riferito che il diabete attenua l’effetto positivo dell’Insulina sulle MPB in presenza di una somministrazione prolungata di AA [17, 20, 49]. Tuttavia, in risposta a un trattamento intensivo a lungo termine con Insulina s.c., Halvatsiotis et al. non hanno riscontrato differenze nelle MPS mitocondriali, sarcoplasmatiche o miste rispetto ai controlli sani che non ricevevano Insulina [50]. Non è noto se l’aumento dell’assunzione di AA nei pazienti diabetici trattati con Insulina possa portare a un aumento della massa muscolare. Tuttavia, dato il ruolo facilitante dell’Insulina nel mantenimento della massa muscolare, in particolare in presenza di una maggiore disponibilità di AA, si può ipotizzare la necessità di consigliare ai pazienti con diabete in trattamento insulinico di aumentare l’assunzione di AA per sfruttare gli effetti positivi dell’Insulina sul metabolismo muscolare. Nei pazienti gravemente malati, dove ci si aspetta una significativa resistenza all’Insulina, sono stati osservati aumenti della MPS, ma solo quando sono state utilizzate concentrazioni sovrafisiologiche di Insulina [33, 51]. In uno studio condotto su individui affetti da obesità [40] e insufficienza cardiaca [42], è stato dimostrato che la MPB si riduce in risposta all’Insulina. Questa riduzione, tuttavia, è stata significativamente inferiore a quella osservata nei controlli sani. È evidente che sono necessari ulteriori studi per comprendere appieno il ruolo dell’insulino-resistenza nella regolazione di MPS e MPB nel diabete di tipo II.

Comunque, la review qui esposta presenta diverse limitazioni. I diversi metodi di stima del metabolismo proteico del muscolo scheletrico e la mancanza di dati primari disponibili hanno reso difficile eseguire una valutazione quantitativa completa mediante meta-analisi per tutti gli studi che soddisfacevano i criteri di inclusione della review sistematica. Riconosciamo inoltre che l’uso di più studi per ogni pubblicazione significa che il pooling degli studi non è del tutto indipendente. Inoltre, poiché si tratta di una meta-analisi di studi sperimentali, non è stato possibile effettuare una valutazione completa dei bias, come normalmente si fa nelle meta-analisi di studi controllati randomizzati [52] (ad esempio, generazione della sequenza e occultamento dell’allocazione per controllare i bias di selezione; cecità per controllare eventuali bias di performance, dati di esito incompleti, bias di segnalazione selettiva e altre fonti di bias), poiché nessuno degli studi ha utilizzato questi metodi per l’allocazione dei pazienti. Inoltre, poiché tutti gli studi erano di dimensioni simili, l’analisi del funnel plot potrebbe non essere completamente affidabile nell’informarci di eventuali bias di pubblicazione.

In sintesi, questa review sistematica e meta-analisi suggerisce che il ruolo principale dell’Insulina nell’anabolismo del muscolo scheletrico umano è di tipo facilitativo ed è influenzato dalla velocità di somministrazione degli AA. In situazioni in cui l’apporto di AA è invariato, sono necessarie concentrazioni sovrafisiologiche di Insulina per ottenere l’anabolismo del muscolo scheletrico. Tuttavia, il ruolo dell’Insulina nel ridurre la MPB è chiaramente evidente nella maggior parte degli studi. Questo effetto è attenuato nelle persone anziane e in quelle con resistenza all’Insulina. Questa resistenza è probabilmente legata a un’alterata segnalazione insulinica del metabolismo proteico muscolare e alla disfunzione endoteliale, piuttosto che all’intolleranza al glucosio. Sono necessarie ulteriori prove per tradurre questi risultati in strategie per massimizzare la massa muscolare nei pazienti con diabete insulino-trattato.

Effetto dell’Insulina esogena sull’aumenta del tasso di sintesi proteica muscolare:

L’Insulina è ben nota come ormone chiave responsabile dell’aumento dell’accumulo endogeno di carboidrati e grassi. Tuttavia, il suo ruolo nel metabolismo delle proteine è più controverso. Studi in vitro hanno dimostrato che l’Insulina stimola la sintesi proteica muscolare mediante l’attivazione diretta del meccanismo di traduzione attraverso la via PI3K→Akt→mTORC1 (53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63). L’Insulina può anche influenzare il metabolismo proteico in vivo grazie alle sue proprietà vasoattive. L’aumento postprandiale dell’Insulina circolante stimola la vasodilatazione endotelio-dipendente in virtù della sua azione sull’ossido nitrico sintasi endoteliale, con conseguente maggiore reclutamento capillare, aumento del volume microvascolare e flusso sanguigno nutritivo al tessuto muscolare scheletrico (64). Si potrebbe ipotizzare che la maggiore perfusione postprandiale aumenti l’esposizione del tessuto muscolare ai nutrienti e ai fattori di crescita e aumenti la sintesi proteica muscolare. Tuttavia, se l’Insulina abbia un effetto stimolante sulla sintesi proteica muscolare postprandiale nell’uomo è stato oggetto di un ampio dibattito come, tra l’altro, abbiamo appena visto (65, 66). Molti ritengono che le concentrazioni di Insulina in circolo siano semplicemente permissive, anziché modulatorie, per consentire un aumento della sintesi proteica muscolare in soggetti giovani e sani (66). In particolare, si ritiene che sia necessaria solo una piccola quantità di Insulina per “innescare” il sistema e che sia il successivo aumento della disponibilità di aminoacidi a guidare la risposta della sintesi proteica muscolare post-prandiale (67). Tuttavia, si ipotizza che gli anziani siano più resistenti all’effetto dell’Insulina sulla sintesi proteica muscolare, un difetto associato alla disfunzione endoteliale (68, 69, 70). Questa nuova review sistematica esamina la letteratura esistente sull’effetto proposto dell’aumento dei livelli di Insulina circolante sulla sintesi proteica muscolare in vivo nell’uomo e cerca di definire se tale effetto differisce tra giovani e anziani.

Attivazione della via del mammalian target of rapamycin (mTOR) nella sintesi proteica muscolare da parte di leucina e fattori anabolizzanti.
Insulina e IGF-1: fattore di crescita insulino-simile, PKB/Akt: protein chinasi B, AMPK: adenosina monofasfato protein chinasi, mTOR: mammalian target of rapamycin,
p70S6K: proteina ribosomiale S6 chinasi, 4E-BP1: proteina legante il fattore di iniziazione eucariotica 4E, eIF4G: fattore di iniziazione eucariotica 4G.

È stata eseguita una review sistematica secondo le linee guida PRISMA (71). In breve, nel gennaio 2014 è stata eseguita una ricerca computerizzata della letteratura utilizzando il database PubMed (http://www.ncbi.nlm.gov/pubmed/) e cercando a mano le liste di riferimento degli studi identificati e le principali review della letteratura. Sono stati utilizzati i seguenti termini di ricerca: Insulina; iperinsulinismo; muscolo; gamba; avambraccio; miofibrillare; anabol; sintesi proteica e accrescimento proteico e le funzioni booleane AND e OR. La ricerca elettronica finale è stata effettuata l’8 agosto 2014.

  • Tipi di studi
    Studi clinici che studiano la somministrazione di Insulina a persone sane. Gli studi sono stati limitati a quelli scritti in lingua inglese. Non sono state imposte restrizioni sulla data di pubblicazione.
  • Tipi di partecipanti
    Sono stati presi in considerazione partecipanti sani di qualsiasi età che ricevevano Insulina esogena e sono stati stratificati in giovani adulti sani (età media del gruppo tra 18 e 65 anni) o adulti anziani (età media del gruppo ≥65 anni). Per studiare l’effetto dell’età sulla sintesi proteica muscolare insulino-mediata di per sé, sono stati esclusi i soggetti con qualsiasi co-morbilità apparente, incluso il diabete.
  • Tipi di intervento
    Questa review è stata limitata agli studi che hanno esaminato la somministrazione di Insulina esogena.
  • Tipi di misure di esito
    La misura di esito primaria è la valutazione qualitativa della sintesi proteica muscolare, ossia un aumento significativo o nessun effetto. Gli studi inclusi hanno valutato la sintesi proteica muscolare come misurata dal tasso di scomparsa dei precursori (leg Rd) nel metodo del bilancio arteriovenoso a due vasche, dall’utilizzo intracellulare dei precursori (Fo,m) nel metodo del bilancio arteriovenoso a tre vasche o dal tasso di sintesi frazionale (FSR) nel modello precursore-prodotto (28). Queste misure tendevano a raggiungere valutazioni qualitative simili della sintesi proteica muscolare (dati non mostrati), pertanto non è stata fatta alcuna distinzione tra i modelli per l’interpretazione dell’effetto riportato dell’Insulina sulla sintesi proteica muscolare.

La valutazione dell’idoneità è stata eseguita individualmente da due autori (J Trommelen e B B L Groen). Le divergenze tra i revisori sono state risolte per consenso. I titoli e gli abstract identificati dalla strategia di ricerca sono stati vagliati per la rilevanza, definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri: i) soggetti umani, ii) il disegno dello studio era un trial clinico, iii) l’intervento includeva la somministrazione di insulina esogena in almeno uno dei bracci dello studio, iv) valutava la sintesi proteica muscolare mista (Rd, Fo,m o FSR) e v) l’accessibilità al testo completo.
Due autori (J Trommelen e B B L Groen) hanno estratto individualmente i dati dagli studi inclusi. Le divergenze tra i revisori sono state risolte per consenso. Da ogni studio incluso sono state estratte informazioni su: i) caratteristiche dei soggetti, tra cui età e numero; ii) modello di valutazione della sintesi proteica muscolare (dati non mostrati); iii) tipo di intervento, tra cui dose, co-intervento, compartimento di infusione e gruppi di confronto; e iv) esito dello studio, tra cui effetto dell’insulina esogena sulla sintesi proteica muscolare, raggruppato in aumento significativo o nessun effetto.

Gli studi sono stati esaminati con una tabulazione completa dei risultati di tutti gli studi inclusi. A causa dell’eterogeneità clinica dei disegni sperimentali, non è stato possibile condurre una meta-analisi. Inoltre, è noto che le differenze nei metodi sperimentali introducono variabilità nella sintesi proteica muscolare, complicando l’analisi quantitativa tra gli studi (si rimanda a Smith et al. (72) per una rassegna su questo argomento). Pertanto, per gli studi inclusi è stata determinata una valutazione qualitativa della sintesi proteica muscolare, ossia un aumento significativo o nessun effetto. Sulla base di questi dati, abbiamo costruito diversi modelli in cui i bracci di studio sono stati esclusi sulla base di motivazioni (biologiche). Nel modello 1 sono stati esclusi i bracci di studio con iperamminoacidemia concomitante. Gli aminoacidi possono stimolare in modo indipendente la sintesi proteica muscolare e il rilascio endogeno di insulina, rendendo impossibile distinguere tra l’effetto dell’insulina e quello dell’infusione di aminoacidi (73, 74). Il modello 2 esclude inoltre i bracci di studio con ipoaminoacidemia insulino-mediata. È stato suggerito che l’effetto dell’insulina sulla sintesi proteica muscolare sia mediato da cambiamenti indotti dall’insulina nell’apporto di aminoacidi al muscolo (75, 76, 77, 78). L’infusione sistemica di insulina induce ipoaminoacidemia, che può limitare l’apporto di aminoacidi al muscolo. Pertanto, in questo modello, sono stati esclusi i bracci di studio che hanno permesso ai livelli di aminoacidi di scendere al di sotto del valore basale. Il modello 3 esclude inoltre i bracci di studio che raggiungono concentrazioni di insulina sovrafisiologiche. Ciò è stato fatto per differenziare tra livelli sovrafisiologici che possono essere raggiunti solo con la somministrazione di Insulina (>1200 pmol/l) e livelli fisiologici alla portata della produzione endogena in risposta a un pasto misto (≤1200 pmol/l). Il modello 4 esclude inoltre i bracci di studio in soggetti anziani, perché è stato suggerito che gli anziani sono più resistenti alle proprietà stimolanti proposte dall’insulina sulla sintesi proteica muscolare (79, 80).

La ricerca nel database PubMed ha fornito un totale di 2021 citazioni. Dal totale di 2025 citazioni, sono stati scartati 1980 studi perché, dopo aver esaminato gli abstract, non soddisfacevano i criteri di inclusione. Il testo completo delle restanti 45 citazioni è stato esaminato in modo più approfondito. Dopo un’attenta lettura del testo integrale, altri dieci studi non soddisfacevano i criteri di inclusione descritti. In totale, 40 studi hanno soddisfatto i criteri di ammissibilità e sono stati inclusi nella revisione sistematica.

Questa immagine ha l'attributo alt vuoto; il nome del file è study.png
Diagramma di flusso dell’identificazione dello studio.
Questa immagine ha l'attributo alt vuoto; il nome del file è graf1.png
Questa immagine ha l'attributo alt vuoto; il nome del file è graf2.png
Questa immagine ha l'attributo alt vuoto; il nome del file è graf3.png
Questa immagine ha l'attributo alt vuoto; il nome del file è graf4.png
Questa immagine ha l'attributo alt vuoto; il nome del file è graf5.png
Questa immagine ha l'attributo alt vuoto; il nome del file è graf6.png
AABASAL, somministrazione di aminoacidi per mantenere i livelli basali; AAHYPER, somministrazione di aminoacidi per raggiungere l’iperamminoacidemia; INS, Insulina; INSSUPRA, somministrazione di Insulina per raggiungere i livelli sovrafisiologici; MPS, sintesi proteica muscolare; ↑, aumento significativo; ↔, nessun effetto significativo.


È stata osservata un’elevata eterogeneità metodologica. I design degli studi includevano studi a braccio singolo, a bracci paralleli e crossover. I gruppi di confronto variavano notevolmente, includendo nessun intervento (condizioni basali), soluzione fisiologica, dosaggi insulinici alternativi o protocolli di somministrazione di aminoacidi.
I principali criteri di ammissibilità prevedevano un buono stato di salute. La maggior parte degli studi riportava un esame anamnestico preliminare ed esami del sangue standard (principalmente per la valutazione della tolleranza al glucosio).
I dosaggi di insulina esogena applicati hanno portato a concentrazioni plasmatiche di insulina che variavano da livelli a digiuno (36 pmol/l) a livelli sovrafisiologici (81 078 pmol/l). Sono stati comunemente utilizzati protocolli di infusione sia sistemici che locali. I protocolli di infusione locale di Insulina utilizzavano l’avambraccio o la gamba come compartimento. Il co-intervento variava notevolmente; il più comune era la coinfusione di aminoacidi.

Sono stati identificati 40 studi da includere nella review, che variavano notevolmente nel design sperimentale. Numerosi studi hanno applicato disegni di ricerca che comprendevano più bracci sperimentali con interventi separati e molti dei quali hanno riportato risultati opposti, rendendo difficile trarre conclusioni a livello di studio. Inoltre, molti degli studi identificati includevano co-interventi, come la somministrazione di farmaci o protocolli di esercizio, che influenzano i risultati. Pertanto, la sintesi dei dati è stata effettuata a livello di braccio di studio.

Dai 40 studi selezionati, dopo l’esclusione degli interventi non correlati ai pasti (cioè la co-somministrazione di farmaci), è stato identificato un totale di 66 bracci di studio che includevano il trattamento insulinico. Di questi 66 bracci di studio, 34 hanno riscontrato un effetto insulino-stimolante sulla sintesi proteica muscolare, mentre 32 non hanno riscontrato tale effetto. Dodici bracci di studio consistevano in dati riutilizzati da altri studi inclusi (81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88). Dopo la deduplicazione, è stato trovato un totale di 54 bracci di studio unici, di cui 28 hanno riportato un aumento dei tassi di sintesi proteica muscolare, mentre 26 non lo hanno fatto.

Questa immagine ha l'attributo alt vuoto; il nome del file è grafstudy.png
Diagramma di flusso dei modelli stepwise che riportano la presenza o l’assenza di un aumento della sintesi proteica muscolare in risposta all’Insulina esogena. MPS, sintesi proteica muscolare; ↑, aumento significativo; ↔, nessun effetto significativo.

Sulla base di questi dati, sono stati costruiti diversi modelli che escludevano i bracci di studio sulla base di un razionale (biologico), come descritto in precedenza. Nel modello 1, sono stati esclusi i bracci di studio in cui la somministrazione di insulina era combinata con co-interventi di aminoacidi che aumentavano gli aminoacidi plasmatici oltre i livelli basali e non avevano un gruppo di confronto per correggere l’aumento degli aminoacidi plasmatici (89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98). Questo criterio ha escluso 17 bracci di studio, che hanno tutti riportato un aumento della sintesi proteica muscolare.

Il modello 2 escludeva inoltre i bracci di studio in cui i livelli di aminoacidi potevano scendere al di sotto dei livelli basali (99, 100, 101, 102, 102, 103, 104, 105). Questo criterio ha escluso altri dieci bracci di studio rispetto al modello 1, nessuno dei quali ha riportato un effetto sulla sintesi proteica muscolare.

Il modello 3 ha inoltre escluso i bracci di studio in cui è stata raggiunta una concentrazione sovrafisiologica di insulina (106). Questo criterio ha escluso altri due bracci di studio rispetto al modello 2, che hanno entrambi riportato che l’insulina aumenta la sintesi proteica muscolare.

Il modello 4 ha inoltre escluso i bracci di studio in soggetti anziani (107, 108, 109,110, 111). Questo criterio ha escluso altri quattro interventi rispetto al modello 3, uno dei quali ha riportato un effetto insulino-stimolante sulla sintesi proteica muscolare, mentre gli altri tre non lo hanno fatto. Dopo queste esclusioni finali, il modello 4 includeva un totale di 21 bracci di studio, otto dei quali riportavano un aumento della sintesi proteica muscolare, mentre 13 non lo facevano.

  • Discussione finale

Questa review sistematica ha esaminato la letteratura riguardante l’effetto proposto, legato all’età, della somministrazione di Insulina esogena sui tassi di sintesi proteica muscolare in vivo nell’uomo. Sebbene siano stati condotti numerosi studi per valutare l’impatto della somministrazione di Insulina esogena sulla sintesi proteica muscolare, i dati non supportano un ruolo stimolatorio della somministrazione di Insulina esogena sui tassi di sintesi proteica muscolare in vivo nell’uomo.

Gli aminoacidi sono ben noti per la loro capacità indipendente di stimolare la sintesi proteica muscolare (112, 113). Pertanto, è stato costantemente dimostrato che la somministrazione di Insulina e aminoacidi aumenta la sintesi proteica muscolare (114, 115, 116). Senza un adeguato gruppo di controllo con un grado simile di iperamminoacidemia, è impossibile differenziare le proprietà anaboliche proposte dalla somministrazione di Insulina e aminoacidi. Come previsto, tutti i 17 bracci di studio che combinavano la somministrazione di Insulina e aminoacidi, esclusi dalle analisi in base a questo criterio, hanno riportato un aumento della sintesi proteica muscolare. Va notato che uno stato di iperinsulinemia e iperamminoacidemia concomitanti riflette le condizioni fisiologiche successive all’ingestione di un pasto misto. Tre studi hanno esaminato se la somministrazione di Insulina esogena possa aumentare ulteriormente la sintesi proteica muscolare in condizioni di iperamminoacidemia, e tutti non hanno rilevato un effetto incrementale (60, 75, 83). Questi risultati suggeriscono che l’iperinsulinemia e l’iperamminoacidemia concomitanti aumentano la sintesi proteica muscolare ma, almeno nei soggetti giovani e sani, questo effetto sembra interamente attribuito all’iperamminoacidemia.

La somministrazione di Insulina per via endovenosa è seguita da una riduzione dose-dipendente dei livelli plasmatici di aminoacidi, con gli aminoacidi a catena ramificata più sensibili all’aumento dei livelli circolanti di Insulina (90). Questa ipoaminoacidemia indotta dall’Insulina è il riflesso di un aumento dell’assorbimento di aminoacidi dal plasma in combinazione con l’azione inibitoria proposta dall’aumento dei livelli di Insulina sulla proteolisi endogena (80, 70). È stato suggerito che il proposto effetto positivo della somministrazione di Insulina esogena sulla sintesi proteica muscolare sia mediato dall’aumento del flusso sanguigno indotto dall’Insulina e dal conseguente maggiore apporto di aminoacidi al muscolo. Un calo delle concentrazioni circolanti di aminoacidi può limitare l’apporto di aminoacidi al muscolo e di conseguenza limitare la capacità dell’Insulina di stimolare la sintesi proteica muscolare. Per evitare questo calo dei livelli di aminoacidi, diversi studi hanno applicato infusioni i.v. di aminoacidi in combinazione con la somministrazione di Insulina o hanno infuso Insulina esogena localmente nell’arteria femorale o brachiale. Nel modello 2, sono stati esclusi dieci bracci di studio che hanno mostrato un’ipoaminoacidemia indotta dall’Insulina. Nessuno di questi dieci bracci di studio ha riscontrato un effetto insulino-stimolante dell’Insulina sulla sintesi proteica muscolare, sostenendo il razionale che l’ipoaminoacidemia indotta dall’Insulina possa ovviare alle proprietà stimolanti proposte dalla somministrazione di Insulina sull’apporto di aminoacidi al muscolo e sul conseguente aumento della sintesi proteica muscolare.

È stato dimostrato che l’Insulina aumenta la sintesi proteica muscolare in vitro (117, 118, 119). Tuttavia, dagli studi in vivo sull’uomo emergono molte discrepanze sugli effetti positivi proposti dall’Insulina esogena sui tassi di sintesi proteica muscolare. È stato suggerito che l’apparente discrepanza sia attribuita alle concentrazioni di Insulina sovrafisiologiche più che decuplicate (14.000 pmol/l o superiori) applicate nei modelli in vitro rispetto agli aumenti più fisiologici dei livelli di Insulina plasmatica (fino a 1.200 pmol/l) applicati nella maggior parte degli studi umani in vivo (53, 60). Uno studio ha somministrato Insulina esogena localmente nell’avambraccio per ottenere livelli locali di Insulina sovrafisiologica superiori a 50.000pmol/l, mentre si bloccavano gli aminoacidi a livelli arteriosi o venosi basali, e ha riportato un aumento dei tassi di sintesi proteica muscolare (60). I loro risultati suggeriscono che i livelli di Insulina sovrafisiologici possono stimolare efficacemente la sintesi proteica muscolare.

È stato ipotizzato che gli anziani siano più resistenti agli stimoli anabolici, come gli aumenti delle concentrazioni plasmatiche circolanti di Insulina e aminoacidi, rispetto agli adulti più giovani (106). La resistenza anabolica alla somministrazione di aminoacidi e/o Insulina nella popolazione anziana potrebbe essere attribuita a un’alterazione dell’apporto di aminoacidi al muscolo stimolato dall’Insulina (58). Di conseguenza, si è ipotizzato che la somministrazione di Insulina esogena possa aumentare la sintesi proteica muscolare negli adulti più anziani (più resistenti all’Insulina). Dopo aver stratificato i dati in giovani e anziani, è stato identificato uno studio che ha riportato un effetto positivo della somministrazione di Insulina esogena sulla sintesi proteica muscolare nei soggetti anziani (54), mentre tre bracci di studio non hanno osservato tale effetto (112, 113). È interessante notare che l’aumento della sintesi proteica muscolare stimolato dall’Insulina nei soggetti anziani è stato osservato solo in presenza di livelli locali di Insulina relativamente elevati, superiori a 900 pmol/l (54). Dosaggi inferiori di somministrazione locale di Insulina, con livelli plasmatici locali di Insulina di ∼500 pmol, non sembravano aumentare la sintesi proteica muscolare negli anziani. Questi dati suggeriscono che gli anziani potrebbero essere più resistenti alle proprietà anaboliche dell’Insulina, una resistenza che potrebbe essere superata con concentrazioni di Insulina più elevate.

Nel modello 4 sono stati applicati criteri di esclusione rigorosi per escludere i fattori che potrebbero modulare l’effetto stimolante proposto dalla somministrazione di Insulina esogena negli adulti sani, tra cui:

  1. iperamminoacidemia concomitante;
  2. ipoaminoacidemia indotta dall’Insulina;
  3. concentrazioni di insulina sovrafisiologiche e
  4. soggetti più anziani e più resistenti all’Insulina.

Sono stati identificati otto bracci di studio che hanno riportato un aumento della sintesi proteica muscolare stimolata dall’Insulina, mentre 14 bracci di studio non hanno osservato un aumento dei tassi di sintesi proteica muscolare stimolata dall’Insulina in soggetti giovani e sani. Un sottogruppo del modello 4 comprende otto bracci di studio in cui l’Insulina viene infusa localmente nella gamba, di cui cinque bracci di studio hanno riportato un aumento del tasso di sintesi proteica muscolare, mentre tre non lo hanno fatto. Tre di questi bracci di studio provengono da uno studio dose-risposta, in cui la somministrazione di Insulina a bassa dose (0,05 mU/min×100 ml di gamba) e ad alta dose (0,30 mU/min×100 ml di gamba) non ha aumentato il tasso di sintesi proteica muscolare, mentre la dose intermedia (0,15 mU/min×100 ml di gamba) sì (55). Questa dose intermedia ha aumentato i tassi di sintesi proteica muscolare in tutti e cinque i bracci di studio in cui è stata applicata (7, 24, 28, 54, 55), mentre non è stato osservato alcun aumento dei tassi di sintesi proteica muscolare nei tre bracci di studio che hanno applicato un dosaggio alternato (55, 61). Ciò suggerisce un effetto dose-risposta a forma di U della somministrazione di Insulina esogena sulla sintesi proteica muscolare, dove una dose di ∼0,15mU/min×100 ml di gamba può stimolare la sintesi proteica muscolare. È interessante notare che la somministrazione di Insulina esogena non sembra stimolare la sintesi proteica muscolare quando viene infusa localmente nell’avambraccio. In questo sottogruppo del modello 4, tutti e sei gli interventi non hanno riportato alcun aumento dei tassi di sintesi proteica muscolare, nonostante un’ampia gamma di protocolli di dosaggio studiati (58, 62, 63). Nel tentativo di delineare ulteriormente i risultati, i dati sono stati esaminati per individuare altri potenziali fattori modulanti. La presenza o l’assenza di un effetto stimolante in questi studi non poteva essere attribuita a differenze nei livelli di Insulina circolante o alla scelta dei traccianti aminoacidici.

In tutti i lavori presentati, l’Insulina esogena è stata somministrata con un approccio basato sul clamp. Questo approccio può avere dei limiti, in quanto si potrebbe ipotizzare che il forte aumento postprandiale del livello di Insulina circolante abbia una funzione regolatoria per attivare vari processi fisiologici che facilitano l’aumento postprandiale del tasso di sintesi proteica muscolare. Questi cambiamenti temporali nella secrezione di Insulina, nell’apporto e nell’assorbimento di aminoacidi e nella segnalazione intramiocellulare devono essere strettamente regolati per sostenere la risposta anabolica postprandiale. Inoltre, è stato notato che potrebbero esserci differenze nella rilevanza dei livelli di Insulina circolante sulla modulazione della sintesi di varie (serie di) proteine nel tessuto muscolare scheletrico (60).

Dai dati presentati nell’attuale review sistematica, si può concludere che:

  1. la somministrazione esogena di Insulina e aminoacidi aumenta efficacemente la sintesi proteica muscolare; tuttavia, questo effetto è attribuito all’iperaminoacidemia;
  2. l’Insulina esogena somministrata per via sistemica induce ipoaminoacidemia, che ovvia a qualsiasi effetto insulino-stimolatorio sulla sintesi proteica muscolare;
  3. l’Insulina esogena che determina livelli di Insulina sovrafisiologici superiori a 50.000 pmol/l può stimolare efficacemente la sintesi proteica muscolare anche se i livelli di soglia minima sono di 1.200pmol/l;
  4. l’Insulina esogena può avere un effetto ridotto sulla sintesi proteica muscolare negli adulti più anziani a causa della resistenza anabolica legata all’età;
  5. l’Insulina esogena somministrata in range fisiologici per via sistemica non aumenta la sintesi proteica muscolare nei giovani adulti sani.

In definitiva, in base ai dati raccolti dalla letteratura esistente, gli autori della review concludono che la somministrazione di Insulina esogena non aumenta i tassi di sintesi proteica muscolare negli adulti sani, giovani o anziani se non superando la soglia fisiologica.

Di conseguenza, ci troviamo di fronte ad un peptide con funzione prevalentemente anticatabolica e soggetto nella sua efficacia al grado di insulino-sensibilità tissutale?… Così sembrerebbe, specie in contesto fisiologico endogeno e indotto esogenamente. Ma se all’equazione ci aggiungessimo altre variabili che influenzino la risposta di base fisiologica e che non interessino il semplice dosaggio di Insulina utilizzato?…

Continua…

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. Bier DM (1989) Intrinsically difficult problems: the kinetics of body proteins and amino acids in man. Diabetes Metab Rev 5:111–132Article CAS PubMed Google Scholar 
  2. Prod’homme M, Rieu I, Balage M, Dardevet D, Grizard J (2004) Insulin and amino acids both strongly participate to the regulation of protein metabolism. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 7:71–77Article PubMed Google Scholar 
  3. McNurlan MA, Garlick PJ (1989) Influence of nutrient intake on protein turnover. Diabetes Metab Rev 5:165–189Article CAS PubMed Google Scholar 
  4. Cruz-Jentoft AJ, Landi F, Schneider SM et al (2014) Prevalence and intervention for sarcopenia in ageing adults: a systematic review. Report of the International Sarcopenia Initiative (EWGSOP and IWGS). Age Ageing 43:748–759PubMed Central Article PubMed Google Scholar 
  5. Atherton PJ, Etheridge T, Watt PW et al (2010) Muscle full effect after oral protein: time-dependent concordance and discordance between human muscle protein synthesis and mTORC1 signaling. Am J Clin Nutr 92:1080–1088Article CAS PubMed Google Scholar 
  6. Wolfson L, Judge J, Whipple R, King M (1995) Strength is a major factor in balance, gait, and the occurrence of falls. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 50:64–67PubMed Google Scholar 
  7. Tinetti ME, Williams CS (1997) Falls, injuries due to falls, and the risk of admission to a nursing home. N Engl J Med 337:1279–1284Article CAS PubMed Google Scholar 
  8. Park SW, Goodpaster BE, Lee JS et al (2009) Excessive loss of skeletal muscle mass in older adults with type 2 diabetes. Diabetes Care 32:1993–1997PubMed Central Article PubMed Google Scholar 
  9. Mavros Y, Kay S, Anderberg KA et al (2013) Changes in insulin resistance and HbA1c are related to exercise-mediated changes in body composition in older adults with type 2 diabetes: interim outcomes from the GREAT2DO trial. Diabetes Care 36:2372–2379PubMed Central Article CAS PubMed Google Scholar 
  10. Prospective UK (1995) Diabetes Study Group. UK Prospective Diabetes Study 16. Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes 44:1249–1258Article Google Scholar 
  11. Koro CE, Bowlin SJ, Bourgeois N, Fedder DO (2004) Glycemic control from 1988 to 2000 among U.S. adults diagnosed with type 2 diabetes: a preliminary report. Diabetes Care 27:17–20Article PubMed Google Scholar 
  12. Biesenbach G, Raml A, Alsaraji N (2006) Weight gain and insulin requirement in type 2 diabetic patients during the first year after initiating insulin therapy dependent on baseline BMI. Diabetes Obes Metab 8:669–673Article CAS PubMed Google Scholar 
  13. Packianathan IC, Fuller NJ, Peterson DB, Wright A, Coward WA, Finer N (2005) Use of a reference four-component model to define the effects of insulin treatment on body composition in type 2 diabetes: the ‘Darwin study’. Diabetologia 48:222–229Article CAS PubMed Google Scholar 
  14. Pain VM, Albertse EC, Garlick PJ (1983) Protein metabolism in skeletal muscle, diaphragm, and heart of diabetic rats. Am J Physiol 245:E604–E610CAS PubMed Google Scholar 
  15. Garlick PJ, Grant I (1988) Amino acid infusion increases the sensitivity of muscle protein synthesis in vivo to insulin. Effect of branched-chain amino acids. Biochem J 254:579–584PubMed Central Article CAS PubMed Google Scholar 
  16. Gelfand RA, Barrett EJ (1987) Effect of physiologic hyperinsulinemia on skeletal muscle protein synthesis and breakdown in man. J Clin Invest 80:1–6PubMed Central Article CAS PubMed Google Scholar 
  17. Pacy PJ, Nair KS, Ford C, Halliday D (1989) Failure of insulin infusion to stimulate fractional muscle protein synthesis in type I diabetic patients; anabolic effect of insulin and decreased proteolysis 38:612–624
  18. Denne SC, Liechty EA, Liu YM, Brechtel G, Baron AD (1991) Proteolysis in skeletal muscle and whole body in response to euglycemic hyperinsulinemia in normal adults. Am J Physiol 261:E809–E814CAS PubMed Google Scholar 
  19. Louard RJ, Fryburg DA, Gelfand RA, Barrett EJ (1992) Insulin sensitivity of protein and glucose metabolism in human forearm skeletal muscle. J Clin Invest 90:2348–2354PubMed Central Article CAS PubMed Google Scholar 
  20. Bell JA, Volpi E, Fujita S et al (2006) Skeletal muscle protein anabolic response to increased energy and insulin is preserved in poorly controlled type 2 diabetes. J Nutr 136:1249–1255PubMed Central CAS PubMed Google Scholar 
  21. Fujita S, Rasmussen BB, Cadenas JG et al (2007) Aerobic exercise overcomes the age-related insulin resistance of muscle protein metabolism by improving endothelial function and Akt/mammalian target of rapamycin signaling. Diabetes 56:1615–1622PubMed Central Article CAS PubMed Google Scholar 
  22. Biolo G, Fleming RY, Maggi SP, Wolfe RR (1995) Transmembrane transport and intracellular kinetics of amino acids in human skeletal muscle. Am J Physiol 268:E75–E84CAS PubMed Google Scholar 
  23. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG (2003) Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ 327:557–560PubMed Central Article PubMed Google Scholar 
  24. Newman E, Heslin MJ, Wolf RF, Pisters PW, Brennan MF (1994) The effect of systemic hyperinsulinemia with concomitant amino acid infusion on skeletal muscle protein turnover in the human forearm. Metabolism 43:70–78Article CAS PubMed Google Scholar 
  25. Biolo G, Declan Fleming RY, Wolfe RR (1995) Physiologic hyperinsulinemia stimulates protein synthesis and enhances transport of selected amino acids in human skeletal muscle. J Clin Invest 95:811–819PubMed Central Article CAS PubMed Google Scholar 
  26. Fryburg DA, Jahn LA, Hill SA, Oliveras DM, Barrett EJ (1995) Insulin and insulin-like growth factor-I enhance human skeletal muscle protein anabolism during hyperaminoacidemia by different mechanisms. J Clin Invest 96:1722–1729PubMed Central Article CAS PubMed Google Scholar 
  27. Luzi L, Piceni Sereni L, Spessot M et al (2000) Postabsorptive muscle protein metabolism in type 1 diabetic patients after pancreas transplantation. Acta Diabetol 37:219–224Article CAS PubMed Google Scholar 
  28. Rasmussen BB, Fujita S, Wolfe RR et al (2006) Insulin resistance of muscle protein metabolism in aging. FASEB J 20:768–769PubMed Central CAS PubMed Google Scholar 
  29. Fujita S, Rasmussen BB, Cadenas JG, Grady JJ, Volpi E (2006) Effect of insulin on human skeletal muscle protein synthesis is modulated by insulin-induced changes in muscle blood flow and amino acid availability. Am J Physiol Endocrinol Metab 291:E745–E754PubMed Central Article CAS PubMed Google Scholar 
  30. Fujita S, Glynn EL, Timmerman KL, Rasmussen BB, Volpi E (2009) Supraphysiological hyperinsulinaemia is necessary to stimulate skeletal muscle protein anabolism in older adults: evidence of a true age-related insulin resistance of muscle protein metabolism. Diabetologia 52:1889–1898PubMed Central Article CAS PubMed Google Scholar 
  31. Timmerman KL, Lee JL, Fujita S et al (2010) Pharmacological vasodilation improves insulin-stimulated muscle protein anabolism but not glucose utilization in older adults. Diabetes 59:2764–2771PubMed Central Article CAS PubMed Google Scholar 
  32. Timmerman KL, Lee JL, Dreyer HC et al (2010) Insulin stimulates human skeletal muscle protein synthesis via an indirect mechanism involving endothelial-dependent vasodilation and mammalian target of rapamycin complex 1 signaling. J Clin Endocrinol Metab 95:3848–3857PubMed Central Article CAS PubMed Google Scholar 
  33. Gore DC, Herndon DN, Wolfe RR (2005) Comparison of peripheral metabolic effects of insulin and metformin following severe burn injury. J Trauma Inj Infect Crit Care 59:316–323Article CAS Google Scholar 
  34. Biolo G, Williams BD, Fleming RY, Wolfe RR (1999) Insulin action on muscle protein kinetics and amino acid transport during recovery after resistance exercise. Diabetes 48:949–957Article CAS PubMed Google Scholar 
  35. Ferrando AA, Chinkes DL, Wolf SE, Matin S, Herndon DN, Wolfe RR (1999) A submaximal dose of insulin promotes net skeletal muscle protein synthesis in patients with severe burns. Ann Surg 229:11–18PubMed Central Article CAS PubMed Google Scholar 
  36. Hillier TA, Fryburg DA, Jahn LA, Barrett EJ, Teresa A (1998) Extreme hyperinsulinemia unmasks insulin’s effect to stimulate protein synthesis in the human forearm. Am J Physiol Endocrinol Metab 247:E1067–E1074Google Scholar 
  37. Nygren J, Nair KS (2003) Differential regulation of protein dynamics in splanchnic and skeletal muscle beds by insulin and amino acids in healthy human subjects. Diabetes 52:1377–1385Article CAS PubMed Google Scholar 
  38. Guillet C, Prod’homme M, Balage M et al (2004) Impaired anabolic response of muscle protein synthesis is associated with S6K1 dysregulation in elderly humans. FASEB J 18:1586–1587CAS PubMed Google Scholar 
  39. Greenhaff PL, Karagounis LG, Peirce N et al (2008) Disassociation between the effects of amino acids and insulin on signaling, ubiquitin ligases, and protein turnover in human muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab 295:595–604Article Google Scholar 
  40. Guillet C, Delcourt I, Rance M et al (2009) Changes in basal and insulin and amino acid response of whole body and skeletal muscle proteins in obese men. J Clin Endocrinol Metab 94:3044–3050Article CAS PubMed Google Scholar 
  41. Smith GI, Atherton P, Reed DN et al (2009) No major sex differences in muscle protein synthesis rates in the postabsorptive state and during hyperinsulinemia-hyperaminoacidemia in middle-aged adults. J Appl Physiol 107:1308–1315PubMed Central Article CAS PubMed Google Scholar 
  42. Toth MJ, LeWinter MM, Ades PA, Matthews DE (2010) Impaired muscle protein anabolic response to insulin and amino acids in heart failure patients: relationship with markers of immune activation. Clin Sci (Lond) 119:467–476
  43. Heslin MJ, Newman E, Wolf RF, Pisters PW, Brennan MF (1992) Effect of hyperinsulinemia on whole body and skeletal muscle leucine carbon kinetics in humans. Am J Physiol 262:E911–E918CAS PubMed Google Scholar 
  44. Wilkes EA, Selby AL, Atherton PJ et al (2009) Blunting of insulin inhibition of proteolysis in legs of older subjects may contribute to age-related sarcopenia. Am J Clin Nutr 90:1343–1350Article CAS PubMed Google Scholar 
  45. Arfvidsson B, Zachrisson H, Moller-Loswick AC, Hyltander A, Sandstrom R, Lundholm K (1991) Effect of systemic hyperinsulinemia on amino acid flux across human legs in postabsorptive state. Am J Physiol 260:E46–E52CAS PubMed Google Scholar 
  46. Barazzoni R, Short KR, Asmann Y, Coenen-Schimke JM, Robinson MM, Nair KS (2012) Insulin fails to enhance mTOR phosphorylation, mitochondrial protein synthesis, and ATP production in human skeletal muscle without amino acid replacement. Am J Physiol Endocrinol Metab 303:E1117–E1125PubMed Central Article CAS PubMed Google Scholar 
  47. Wolf RF, Heslin MJ, Newman E, Pearlstone DB, Gonenne A, Brennan MF (1992) Growth hormone and insulin combine to improve whole-body and skeletal muscle protein kinetics. Surgery 112:284–291, discussion 291–292CAS PubMed Google Scholar 
  48. Bell JA, Fujita S, Volpi E, Cadenas JG, Rasmussen BB (2005) Short-term insulin and nutritional energy provision do not stimulate muscle protein synthesis if blood amino acid availability decreases. Am J Physiol Endocrinol Metab 289:E999–E1006PubMed Central Article CAS PubMed Google Scholar 
  49. Charlton MR, Balagopal P, Nair KS (1997) Skeletal muscle myosin heavy chain synthesis in type 1 diabetes. Diabetes 46:1336–1340Article CAS PubMed Google Scholar 
  50. Halvatsiotis P, Short KR, Bigelow M, Nair KS (2002) Synthesis rate of muscle proteins, muscle functions, and amino acid kinetics in type 2 diabetes. Diabetes 51:2395–2404Article CAS PubMed Google Scholar 
  51. Sakurai Y, Aarsland A, Herndon DN et al (1995) Stimulation of muscle protein synthesis by long-term insulin infusion in severely burned patients. Ann Surg 222:283–297PubMed Central Article CAS PubMed Google Scholar 
  52. Wang C, Mamza J, Idris I (2015) Biphasic vs basal bolus insulin regimen in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabet Med 32:585–594
  53. Cuthbertson D, Smith K, Babraj J, Leese G, Waddell T, Atherton P, Wackerhage H, Taylor PM, Rennie MJ. Anabolic signaling deficits underlie amino acid resistance of wasting, aging muscle. FASEB Journal 2005 19 422–424. (doi:10.1096/fj.04-2640fje).
  54. Abellan Van Kan G. Epidemiology and consequences of sarcopenia. Journal of Nutrition, Health & Aging 2009 13 708–712. (doi:10.1007/s12603-009-0201-z).
  55. Kinsella K & He W. An aging world: 2008. In International Population Reports, pp P95/09-91. U.S. Department of Health and Human Services, 2009. http://www.census.gov/prod/2009pubs/p95-09-1.pdf.
  56. Volpi E, Sheffield-Moore M, Rasmussen BB, Wolfe RR. Basal muscle amino acid kinetics and protein synthesis in healthy young and older men. Journal of the American Medical Association 2001 286 1206. (doi:10.1001/jama.286.10.1206).
  57. Koopman R, van Loon LJC. Aging, exercise, and muscle protein metabolism. Journal of Applied Physiology 2009 106 2040. (doi:10.1152/japplphysiol.91551.2008).
  58. Katsanos CS, Kobayashi H, Sheffield-Moore M, Aarsland A, Wolfe RR. Aging is associated with diminished accretion of muscle proteins after the ingestion of a small bolus of essential amino acids. American Journal of Clinical Nutrition 2005 82 1065–1073.
  59. Timmerman KL, Lee JL, Dreyer HC, Dhanani S, Glynn EL, Fry CS, Drummond MJ, Sheffield-Moore M, Rasmussen BB, Volpi E. Insulin stimulates human skeletal muscle protein synthesis via an indirect mechanism involving endothelial-dependent vasodilation and mammalian target of rapamycin complex 1 signaling. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2010 95 3848–3857. (doi:10.1210/jc.2009-2696).
  60. Timmerman KL, Lee JL, Fujita S, Dhanani S, Dreyer HC, Fry CS, Drummond MJ, Sheffield-Moore M, Rasmussen BB, Volpi E. Pharmacological vasodilation improves insulin-stimulated muscle protein anabolism but not glucose utilization in older adults. Diabetes 2010 59 2764–2771. (doi:10.2337/db10-0415).
  61. Frayn KN, Maycock PF. Regulation of protein metabolism by a physiological concentration of insulin in mouse soleus and extensor digitorum longus muscles. Effects of starvation and scald injury. Biochemical Journal 1979 184 323.
  62. Fulks RM, Li JB, Goldberg AL. Effects of insulin, glucose, and amino acids on protein turnover in rat diaphragm. Journal of Biological Chemistry 1975 250 290–298.
  63. Jefferson L, Rannels D, Munger B, Morgan H. Insulin in the regulation of protein turnover in heart and skeletal muscle. Federation Proceedings 1974 33 1098–1104.
  64. Jefferson L, Li J, Rannels S. Regulation by insulin of amino acid release and protein turnover in the perfused rat hemicorpus. Journal of Biological Chemistry 1977 252 1476.
  65. Li J, Higgins J, Jefferson L. Changes in protein turnover in skeletal muscle in response to fasting. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 1979 236 E222.
  66. Lundholm K, Edström S, Ekman L, Karlberg I, Walker P, Schersten T. Protein degradation in human skeletal muscle tissue: the effect of insulin, leucine, amino acids and ions. Clinical Science 1981 60 319.
  67. Jefferson LS. Lilly Lecture 1979: role of insulin in the regulation of protein synthesis. Diabetes 1980 29 487. (doi:10.2337/diab.29.6.487).
  68. Jefferson L, Koehler J, Morgan H. Effect of insulin on protein synthesis in skeletal muscle of an isolated perfused preparation of rat hemicorpus. PNAS 1972 69 816. (doi:10.1073/pnas.69.4.816).
  69. Stirewalt WS, Low R, Slaiby JM. Insulin sensitivity and responsiveness of epitrochlearis and soleus muscles from fed and starved rats. Recognition of differential changes in insulin sensitivities of protein synthesis and glucose incorporation into glycogen. Biochemical Journal 1985 227 355.
  70. Proud CG, Denton RM. Molecular mechanisms for the control of translation by insulin. Biochemical Journal 1997 328 329.
  71. Kimball SR, Vary TC, Jefferson LS. Regulation of protein synthesis by insulin. Annual Review of Physiology 1994 56 321–348. (doi:10.1146/annurev.ph.56.030194.001541).
  72. Muniyappa R, Montagnani M, Koh KK, Quon MJ. Cardiovascular actions of insulin. Endocrine Reviews 2007 28 463–491. (doi:10.1210/er.2007-0006).
  73. Phillips SM. Insulin and muscle protein turnover in humans: stimulatory, permissive, inhibitory, or all of the above? American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 2008 295 E731. (doi:10.1152/ajpendo.90569.2008).
  74. Timmerman KL, Volpi E. Amino acid metabolism and regulatory effects in aging. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 2008 11 45. (doi:10.1097/MCO.0b013e3282f2a592).
  75. Greenhaff PL, Karagounis L, Peirce N, Simpson EJ, Hazell M, Layfield R, Wackerhage H, Smith K, Atherton P, Selby A. Disassociation between the effects of amino acids and insulin on signaling, ubiquitin ligases, and protein turnover in human muscle. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 2008 295 E595–E604. (doi:10.1152/ajpendo.90411.2008).
  76. Fujita S, Glynn EL, Timmerman KL, Rasmussen BB, Volpi E. Supraphysiological hyperinsulinaemia is necessary to stimulate skeletal muscle protein anabolism in older adults: evidence of a true age-related insulin resistance of muscle protein metabolism. Diabetologia 2009 52 1889–1898. (doi:10.1007/s00125-009-1430-8).
  77. Meneilly G, Elliot T, Bryer-Ash M, Floras J. Insulin-mediated increase in blood flow is impaired in the elderly. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1995 80 1899.
  78. Rasmussen BB, Fujita S, Wolfe RR, Mittendorfer B, Roy M, Rowe VL, Volpi E. Insulin resistance of muscle protein metabolism in aging. FASEB Journal 2006 20 768–769. (doi:10.1096/fj.05-4607fje).
  79. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. PLoS Medicine 2009 6 e1000097. (doi:10.1371/journal.pmed.1000097).
  80. Biolo G, Declan Fleming RY, Wolfe RR. Physiologic hyperinsulinemia stimulates protein synthesis and enhances transport of selected amino acids in human skeletal muscle. Journal of Clinical Investigation 1995 95 811–819. (doi:10.1172/JCI117731).
  81. Smith GI, Patterson BW, Mittendorfer B. Human muscle protein turnover – why is it so variable? Journal of Applied Physiology 2011 110 480–491. (doi:10.1152/japplphysiol.00125.2010).
  82. Bennet W, Connacher A, Scrimgeour C, Smith K, Rennie M. Increase in anterior tibialis muscle protein synthesis in healthy man during mixed amino acid infusion: studies of incorporation of [1-13C]leucine. Clinical Science 1989 76 447.
  83. Kimball S. The role of nutrition in stimulating muscle protein accretion at the molecular level. Biochemical Society Transactions 2007 35 1298–1301. (doi:10.1042/BST0351298).
  84. DeSouza CA, Shapiro LF, Clevenger CM, Dinenno FA, Monahan KD, Tanaka H, Seals DR. Regular aerobic exercise prevents and restores age-related declines in endothelium-dependent vasodilation in healthy men. Circulation 2000 102 1351–1357. (doi:10.1161/01.CIR.102.12.1351).
  85. Fujita S, Rasmussen BB, Cadenas JG, Drummond MJ, Glynn EL, Sattler FR, Volpi E. Aerobic exercise overcomes the age-related insulin resistance of muscle protein metabolism by improving endothelial function and Akt/mammalian target of rapamycin signaling. Diabetes 2007 56 1615–1622. (doi:10.2337/db06-1566).
  86. Louard RJ, Fryburg DA, Gelfand RA, Barrett EJ. Insulin sensitivity of protein and glucose metabolism in human forearm skeletal muscle. Journal of Clinical Investigation 1992 90 2348–2354. (doi:10.1172/JCI116124).
  87. Bell JA, Volpi E, Fujita S, Cadenas JG, Sheffield-Moore M, Rasmussen BB. Skeletal muscle protein anabolic response to increased energy and insulin is preserved in poorly controlled type 2 diabetes. Journal of Nutrition 2006 136 1249–1255.
  88. Newman E, Heslin MJ, Wolf RF, Pisters PW, Brennan MF. The effect of systemic hyperinsulinemia with concomitant amino acid infusion on skeletal muscle protein turnover in the human forearm. Metabolism 1994 43 70–78. (doi:10.1016/0026-0495(94)90159-7).
  89. Drummond MJ, Bell JA, Fujita S, Dreyer HC, Glynn EL, Volpi E, Rasmussen BB. Amino acids are necessary for the insulin-induced activation of mTOR/S6K1 signaling and protein synthesis in healthy and insulin resistant human skeletal muscle. Clinical Nutrition 2008 27 447–456. (doi:10.1016/j.clnu.2008.01.012).
  90. Biolo G, Williams BD, Fleming R, Wolfe R. Insulin action on muscle protein kinetics and amino acid transport during recovery after resistance exercise. Diabetes 1999 48 949–957. (doi:10.2337/diabetes.48.5.949).
  91. Zanetti M, Barazzoni R, Kiwanuka E, Tessari P. Effects of branched-chain-enriched amino acids and insulin on forearm leucine kinetics. Clinical Science 1999 97 437–448. (doi:10.1042/CS19990163).
  92. Hillier TA, Fryburg DA, Jahn LA, Barrett EJ. Extreme hyperinsulinemia unmasks insulin’s effect to stimulate protein synthesis in the human forearm. American Journal of Physiology 1998 274 E1067–E1074.
  93. Nygren J, Nair KS. Differential regulation of protein dynamics in splanchnic and skeletal muscle beds by insulin and amino acids in healthy human subjects. Diabetes 2003 52 1377–1385. (doi:10.2337/diabetes.52.6.1377).
  94. Guillet C, Prod’homme M, Balage M, Gachon P, Giraudet C, Morin L, Grizard J, Boirie Y. Impaired anabolic response of muscle protein synthesis is associated with S6K1 dysregulation in elderly humans. FASEB Journal 2004 18 1586–1587.
  95. Guillet C, Delcourt I, Rance M, Giraudet C, Walrand S, Bedu M, Duche P, Boirie Y. Changes in basal and insulin and amino acid response of whole body and skeletal muscle proteins in obese men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2009 94 3044–3050. (doi:10.1210/jc.2008-2216).
  96. Smith GI, Atherton P, Reeds DN, Mohammed BS, Jaffery H, Rankin D, Rennie MJ, Mittendorfer B. No major sex differences in muscle protein synthesis rates in the postabsorptive state and during hyperinsulinemia–hyperaminoacidemia in middle-aged adults. Journal of Applied Physiology 2009 107 1308–1315. (doi:10.1152/japplphysiol.00348.2009).
  97. Chevalier S, Goulet ED, Burgos SA, Wykes LJ, Morais JA. Protein anabolic responses to a fed steady state in healthy aging. Journals of Gerontology. Series A, Biological Sciences and Medical Sciences 66A 2011 681–688. (doi:10.1093/gerona/glr036).
  98. Smith GI, Atherton P, Reeds DN, Mohammed BS, Rankin D, Rennie MJ, Mittendorfer B. Dietary omega-3 fatty acid supplementation increases the rate of muscle protein synthesis in older adults: a randomized controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition 2011 93 402–412. (doi:10.3945/ajcn.110.005611).
  99. Tessari P, Barazzoni R, Zanetti M. Differences in estimates of forearm protein synthesis between leucine and phenylalanine tracers following unbalanced amino acid infusion. Metabolism 1999 48 1564–1569. (doi:10.1016/S0026-0495(99)90246-9).
  100. Toth MJ, LeWinter MM, Ades PA, Matthews DE. Impaired muscle protein anabolic response to insulin and amino acids in heart failure patients: relationship to markers of immune activation. Clinical Science 2010 119 467. (doi:10.1042/CS20100110).
  101. Denne SC, Liechty EA, Liu YM, Brechtel G, Baron AD. Proteolysis in skeletal muscle and whole body in response to euglycemic hyperinsulinemia in normal adults. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 1991 261 E809–E814.
  102. Tessari P, Inchiostro S, Biolo G, Vincenti E, Sabadin L. Effects of acute systemic hyperinsulinemia on forearm muscle proteolysis in healthy man. Journal of Clinical Investigation 1991 88 27–33. (doi:10.1172/JCI115287).
  103. Arfvidsson B, Zachrisson H, Moller-Loswick AC, Hyltander A, Sandstrom R, Lundholm K. Effect of systemic hyperinsulinemia on amino acid flux across human legs in postabsorptive state. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 1991 260 E46–E52.
  104. McNurlan MA, Essen P, Thorell A, Calder AG, Anderson SE, Ljungqvist O, Sandgren A, Grant I, Tjader I, Ballmer PE et al.. Response of protein synthesis in human skeletal muscle to insulin: an investigation with l-[2H5]phenylalanine. American Journal of Physiology 1994 267 E102–E108.
  105. Meek SE, Persson M, Ford GC, Nair KS. Differential regulation of amino acid exchange and protein dynamics across splanchnic and skeletal muscle beds by insulin in healthy human subjects. Diabetes 1998 47 1824–1835. (doi:10.2337/diabetes.47.12.1824).
  106. Bell JA, Fujita S, Volpi E, Cadenas JG, Rasmussen BB. Short-term insulin and nutritional energy provision do not stimulate muscle protein synthesis if blood amino acid availability decreases. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 2005 289 E999–E1006. (doi:10.1152/ajpendo.00170.2005).
  107. Fujita S, Rasmussen BB, Cadenas JG, Grady JJ, Volpi E. Effect of insulin on human skeletal muscle protein synthesis is modulated by insulin-induced changes in muscle blood flow and amino acid availability. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 2006 291 E745–E754. (doi:10.1152/ajpendo.00271.2005).
  108. Wilkes EA, Selby AL, Atherton PJ, Patel R, Rankin D, Smith K, Rennie MJ. Blunting of insulin inhibition of proteolysis in legs of older subjects may contribute to age-related sarcopenia. American Journal of Clinical Nutrition 2009 90 1343–1350. (doi:10.3945/ajcn.2009.27543).
  109. Moller-Loswick AC, Zachrisson H, Hyltander A, Korner U, Matthews DE, Lundholm K. Insulin selectively attenuates breakdown of nonmyofibrillar proteins in peripheral tissues of normal men. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 1994 266 E645–E652.
  110. Fryburg DA, Jahn LA, Hill SA, Oliveras DM, Barrett EJ. Insulin and insulin-like growth factor-I enhance human skeletal muscle protein anabolism during hyperaminoacidemia by different mechanisms. Journal of Clinical Investigation 1995 96 1722–1729. (doi:10.1172/JCI118217).
  111. Fukagawa N, Minaker K, Young V, Rowe J. Insulin dose-dependent reductions in plasma amino acids in man. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 1986 250 E13–E17.
  112. Boirie Y, Short KR, Ahlman B, Charlton M, Nair KS. Tissue-specific regulation of mitochondrial and cytoplasmic protein synthesis rates by insulin. Diabetes 2001 50 2652. (doi:10.2337/diabetes.50.12.2652).
  113. Chow LS, Albright RC, Bigelow ML, Toffolo G, Cobelli C, Nair KS. Mechanism of insulin’s anabolic effect on muscle: measurements of muscle protein synthesis and breakdown using aminoacyl-tRNA and other surrogate measures. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 2006 291 E729–E736. (doi:10.1152/ajpendo.00003.2006).
  114. Gelfand RA, Barrett EJ. Effect of physiologic hyperinsulinemia on skeletal muscle protein synthesis and breakdown in man. Journal of Clinical Investigation 1987 80 1. (doi:10.1172/JCI113033).
  115. Fryburg DA, Barrett EJ, Louard RJ, Gelfand RA. Effect of starvation on human muscle protein metabolism and its response to insulin. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 1990 259 E477–E482.
  116. Heslin MJ, Newman E, Wolf RF, Pisters PW, Brennan MF. Effect of hyperinsulinemia on whole body and skeletal muscle leucine carbon kinetics in humans. American Journal of Physiology 1992 262 E911–E918.
  117. Newman E, Heslin MJ, Wolf RF, Pisters PW, Brennan MF. The effect of insulin on glucose and protein metabolism in the forearm of cancer patients. Surgical Oncology 1992 1 257–267. (doi:10.1016/0960-7404(92)90086-Z).
  118. Short KR, Bigelow ML, Nair KS. Short-term prednisone use antagonizes insulin’s anabolic effect on muscle protein and glucose metabolism in young healthy people. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 2009 297 E1260–E1268. (doi:10.1152/ajpendo.00345.2009).
  119. Barazzoni R, Short KR, Asmann Y, Coenen-Schimke JM, Robinson MM, Nair KS. Insulin fails to enhance mTOR phosphorylation, mitochondrial protein synthesis, and ATP production in human skeletal muscle without amino acid replacement. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 2012 303 E1117–E1125. (doi:10.1152/ajpendo.00067.2012).

Assunzione proteica per pasto: analisi delle reali implicazioni.

Introduzione:

Esiste una controversia sulla quantità massima di proteine che può essere utilizzata in un singolo pasto per la costruzione del tessuto magro da parte di coloro che sono impegnati in un allenamento contro-resistenza regolare. È stato proposto che la sintesi proteica muscolare sia massimizzata nei giovani adulti con un apporto di circa 20-25g di proteine di alta qualità; si ritiene che tutto ciò che supera questa quantità venga ossidato a scopo energetico o transaminato per formare urea e altri acidi organici. Tuttavia, questi risultati sono specifici per l’assunzione di proteine a rapida digestione senza l’aggiunta di altri macronutrienti in fisiologia. Il consumo di fonti proteiche ad azione più lenta, in particolare se consumate in combinazione con altri macronutrienti, ritarderebbe l’assorbimento e quindi potrebbe migliorare l’utilizzo degli aminoacidi che le compongono.

Un’idea sbagliata da tempo diffusa tra i non addetti ai lavori è che esista un limite alla quantità di proteine che può essere assorbita dall’organismo. Da un punto di vista nutrizionale, il termine “assorbimento” descrive il passaggio dei nutrienti dall’intestino alla circolazione sistemica. In base a questa definizione, la quantità di proteine che può essere assorbita è virtualmente illimitata. Dopo la digestione di una fonte proteica, gli aminoacidi (AA) che la compongono vengono trasportati attraverso gli enterociti della parete intestinale, entrano nella circolazione portale epatica e gli AA che non vengono utilizzati direttamente dal fegato entrano nel flusso sanguigno, dopo di che quasi tutti gli AA ingeriti diventano disponibili per l’utilizzo da parte dei tessuti. Mentre l’assorbimento non è un fattore limitante rispetto alle proteine intere, il consumo di singoli AA in forma libera può presentare problemi a questo proposito. In particolare, è stata dimostrata la potenziale competizione a livello della parete intestinale, con gli AA presenti in maggiore concentrazione assorbiti a scapito di quelli meno concentrati [1].

Come già accennato, è stato proposto che la sintesi proteica muscolare (MPS) sia massimizzata nei giovani adulti con un apporto di circa 20-25g di proteine di alta qualità, in linea con il concetto di “muscolo pieno”; si ritiene che tutto ciò che supera questa quantità venga ossidato a scopo energetico o transaminato per formare composti corporei alternativi [2].

Brad Schoenfeld e Alan Aragon hanno pubblicato una loro ricerca su questo argomento sul Journal of the International Society of Sports Nutrition volume 15, del 27 febbraio 2018. Lo scopo del loro articolo era duplice: 1) rivedere oggettivamente la letteratura nel tentativo di determinare una soglia anabolica superiore per l’assunzione di proteine per pasto; 2) trarre conclusioni rilevanti sulla base dei dati attuali, in modo da delucidare le linee guida per la distribuzione giornaliera di proteine per pasto, al fine di ottimizzare l’accrescimento del tessuto magro.

Grazie al loro eccellente lavoro andiamo ad analizzare la questione nel dettaglio al fine di poter conoscere il reale stato delle cose.

Impatto della velocità di digestione/assorbimento sull’anabolismo muscolare:

In uno studio spesso citato a sostegno dell’ipotesi che la MPS sia massimizzata con una dose proteica di ~ 20-25g, Areta et al. [3] hanno fornito quantità diverse di proteine a soggetti allenati contro-resistenza durante un periodo di recupero di 12 ore dopo l’esecuzione di un protocollo di esercizi di leg-extension a ripetizioni moderate e multi-set. Un totale di 80g di proteine del siero del latte è stato ingerito in una delle tre condizioni seguenti: 8 porzioni da 10g ogni 1,5 ore; 4 porzioni da 20g ogni 3 ore; o 2 porzioni da 40g ogni 6 ore. I risultati hanno mostrato che la MPS era maggiore in coloro che consumavano 4 porzioni da 20g di proteine, il che non suggerisce alcun beneficio aggiuntivo, e in realtà un aumento minore della MPS quando si consumava il dosaggio più alto (40 g) nelle condizioni imposte nello studio. Questi risultati ampliano quelli analoghi di Moore et al. [4] sul turnover dell’azoto nell’intero corpo.

Rappresentazione schematica del protocollo sperimentale.[3] I punti temporali negativi indicano prima dell’esercizio, quelli positivi dopo l’esercizio. LBM, massa corporea magra; REX, esercizio contro-resistenza.

Sebbene i risultati di Areta et al. [3] forniscano una visione interessante degli effetti dose-correlati dell’assunzione di proteine sullo sviluppo muscolare, è importante notare che una serie di fattori influenzano il metabolismo delle proteine alimentari, tra cui la composizione della fonte proteica, la composizione del pasto, la quantità di proteine ingerite e le specificità della routine di allenamento [5]. Inoltre, anche variabili individuali come l’età, lo stato di allenamento e la quantità di massa magra hanno un impatto sui risultati della costruzione muscolare. Un limite importante dello studio di Areta et al. [3] è che l’assunzione totale di proteine durante il periodo di studio di 12 ore è stata di soli 80g, corrispondenti a meno di 1g/kg di massa corporea. Questa quantità è di gran lunga inferiore a quella necessaria per massimizzare l’equilibrio proteico muscolare negli individui allenati contro-resistenza che hanno partecipato allo studio [6, 7]. Inoltre, la validità ecologica di questo lavoro è limitata, dal momento che l’assunzione abituale di proteine da parte di individui che puntano al guadagno o al mantenimento muscolare consumano abitualmente circa 2-4 volte questa quantità al giorno [8, 9].

Assunzione di proteine e produzione di 13CO2 dall’ossidazione della Fenilalanina (F13CO2) in giovani bodybuilder maschi (42 esperimenti). I valori individuali per ogni atleta sono rappresentati da simboli diversi. Il punto di rottura rappresenta il fabbisogno proteico medio stimato. Un’analisi di regressione a punti di variazione a effetti misti ha identificato un punto di rottura e un CI superiore al 95% per la relazione tra l’assunzione di proteine e l’ossidazione della Fenilalanina, rispettivamente di 1,7 e 2,2g – kg-1 – d-1 . il CI inferiore era di 1,2g – kg-1 – d-1.[7]

Va inoltre notato che i soggetti di Areta et al. [3] hanno ingerito solo proteine del siero del latte per tutto il periodo post-esercizio. Il siero di latte è una proteina “ad azione rapida”; il suo tasso di assorbimento è stato stimato in ~ 10g all’ora [5]. A questo ritmo, basterebbero 2 ore per assorbire completamente una dose di 20g di siero di latte. Se da un lato la rapida disponibilità di AA tende a far aumentare la MPS, dall’altro una ricerca precedente che esaminava la cinetica delle proteine dell’intero organismo ha dimostrato che la concomitante ossidazione di alcuni degli AA può determinare un bilancio proteico netto inferiore rispetto a una fonte proteica che viene assorbita a un ritmo più lento [10]. Ad esempio, le proteine dell’uovo cotto hanno un tasso di assorbimento di circa 3g all’ora [5], il che significa che l’assorbimento completo di un’omelette contenente gli stessi 20g di proteine richiederebbe circa 7 ore, il che potrebbe contribuire ad attenuare l’ossidazione degli AA e quindi a promuovere un maggiore bilancio proteico netto positivo per tutto il corpo. Un’importante avvertenza è che questi risultati sono specifici per l’equilibrio proteico dell’intero corpo; la misura in cui ciò riflette l’equilibrio proteico del muscolo scheletrico rimane poco chiara.

Evoluzione tempo-dipendente degli arricchimenti plasmatici del tracciante somministrato per via orale (A) e del tasso di comparsa della leucina (Leu Ra)  esogena nella dieta (Exo Leu Ra; B) dopo l’ingestione di caseina (CAS) (▪) e proteine del siero del latte (WP) marcate intrinsecamente con [1-13C]-leucina (-) o di CAS (□) e WP (○) non marcati aggiunti con [5,5,5-2H3]-leucina libera. Gli arricchimenti nei pasti sono simili (∼3,4 mol per cento in eccesso). I risultati sono espressi come media ± sem.[10]

Sebbene alcuni studi abbiano mostrato effetti simili delle proteine veloci e lente sul bilancio proteico muscolare netto [11] e sul tasso di sintesi frazionale [12,13,14], altri studi hanno dimostrato un maggiore effetto anabolico delle proteine del siero di latte rispetto alle fonti a più lenta digestione sia a riposo [15, 16], sia dopo l’esercizio contro-resistenza [16, 17]. Tuttavia, la maggior parte di questi risultati sono stati ottenuti durante periodi di prova più brevi (4 ore o meno), mentre periodi di prova più lunghi (5 ore o più) tendono a non mostrare differenze tra siero di latte e caseina sulla MPS o sul bilancio dell’azoto [18]. Inoltre, la maggior parte degli studi che hanno dimostrato un maggiore anabolismo con il siero di latte ha utilizzato una dose relativamente piccola di proteine (≤20g) [15,16,17]; rimane poco chiaro se dosi più elevate possano determinare una maggiore ossidazione delle fonti proteiche ad azione rapida rispetto a quelle ad azione lenta.

Schema semplificato che illustra il ruolo della disponibilità di aminoacidi nella regolazione della sintesi proteica muscolare con l’ingestione di aminoacidi/proteine e l’esercizio fisico. Mentre l’esercizio contro-resistenza stimola preferenzialmente la sintesi di proteine miofibrillare contrattile (ad esempio, actina, miosina, troponina), stimola anche la sintesi di proteine non contrattili (ad esempio, mitocondriali e sarcoplasmatiche) nel muscolo scheletrico.[18]

A completamento di questi risultati equivoci, una ricerca che ha esaminato il destino del siero di latte e della caseina intrinsecamente etichettati consumati all’interno del latte ha rilevato una maggiore incorporazione della caseina nel muscolo scheletrico [19]. Quest’ultimo risultato deve essere considerato con l’avvertenza che, sebbene si presuma che il turnover proteico nella gamba rifletta principalmente il muscolo scheletrico, è possibile che vi contribuiscano anche tessuti non muscolari. È interessante notare che la presenza o l’assenza di grassi del latte in concomitanza con la caseina micellare non ha ritardato il tasso di disponibilità di aminoacidi circolanti derivati dalle proteine o la sintesi proteica miofibrillare [20]. Inoltre, la coingestione di carboidrati con la caseina ha ritardato la digestione e l’assorbimento, ma non ha avuto alcun impatto sull’accrescimento delle proteine muscolari rispetto a una condizione di sole proteine [21]. L’implicazione è che il potenziale dei macronutrienti di accompagnamento di alterare i tassi di digestione non si traduce necessariamente in alterazioni dell’effetto anabolico dell’alimentazione proteica, almeno nel caso di proteine a lenta digestione come la caseina. Prima di trarre conclusioni definitive, è necessario effettuare ulteriori confronti sulla coingestione di grassi e/o carboidrati con altre proteine, profili di soggetti e relativa vicinanza all’allenamento.

Concentrazioni plasmatiche medie (±SEM) di glucosio (A) e insulina (B) (mmol/L e mU/L, rispettivamente) in soggetti giovani (n = 24) e anziani (n = 25) durante il periodo di digiuno e dopo l’ingestione di 20g di caseina con (Pro+CHO) o senza (Pro) 60g di carboidrati. Glucosio: interazione iAUC età × trattamento (P = .022), interazione valore di picco età × trattamento (P = .030); insulina: interazione iAUC età × trattamento (P = .039), effetto valore di picco trattamento (P < .001).[21]

Un “tetto anabolico” acuto più alto di quanto si pensasse?

Più recentemente, Macnaughton et al. [22] hanno utilizzato un disegno randomizzato, in doppio cieco, all’interno del soggetto, in cui uomini allenati contro-resistenza hanno partecipato a due prove separate da circa 2 settimane. Durante uno studio i soggetti hanno ricevuto 20g di proteine del siero del latte subito dopo aver eseguito un allenamento contro-resistenza totale del corpo; durante l’altro studio è stato istituito lo stesso protocollo, ma i soggetti hanno ricevuto un bolo di 40g di proteine del siero del latte dopo l’allenamento. I risultati hanno mostrato che il tasso di sintesi frazionale miofibrillare era superiore di circa il 20% in seguito al consumo di 40g rispetto alla condizione di 20g. I ricercatori hanno ipotizzato che la grande quantità di massa muscolare attivata dall’allenamento contro-resistenza total body necessitasse di una maggiore richiesta di AA, soddisfatta da un consumo maggiore di proteine esogene. Va notato che i risultati di McNaughton et al. [22] sono in qualche modo in contrasto con un precedente lavoro di Moore et al. che non mostrava differenze statisticamente significative nella MPS tra l’assunzione di una dose di 20g e 40g di siero di latte in giovani uomini dopo un allenamento di leg extension, sebbene la dose più alta producesse un aumento assoluto dell’11% maggiore [23]. Se le differenze tra assunzioni superiori a ~ 20g per alimentazione siano significative dal punto di vista pratico rimangono speculative e probabilmente dipendono dagli obiettivi dell’individuo.

Sintesi proteica frazionata (FSR) media (±SEM) dei muscoli misti dopo l’esercizio contro-resistenza in risposta a quantità crescenti di proteine alimentari. I dati sono stati analizzati utilizzando un’ANOVA a misure ripetute a un fattore (proteine) per verificare le differenze tra le condizioni. Le differenze tra le medie sono state analizzate con un test Holm-Sidak post hoc. Le medie con lettere diverse sono significativamente diverse tra loro (P < 0,01; n = 6).[23]

Dato che lo sviluppo muscolare è una funzione dell’equilibrio dinamico tra MPS e degradazione delle proteine muscolari (MPB), entrambe le variabili devono essere considerate in qualsiasi discussione sul dosaggio delle proteine nella dieta. Kim et al. [24] hanno cercato di indagare questo argomento fornendo 40 o 70g di proteine di manzo consumate come parte di un pasto misto in due occasioni distinte separate da un periodo di washout di circa 1 settimana. I risultati hanno mostrato che l’assunzione di proteine più elevate ha promosso una risposta anabolica significativamente maggiore per l’intero corpo, attribuita principalmente a una maggiore attenuazione della ripartizione delle proteine. Dato che i partecipanti hanno consumato pasti abbondanti e misti come alimenti interi contenenti non solo proteine, ma anche carboidrati e grassi alimentari, è logico ipotizzare che ciò abbia ritardato la digestione e l’assorbimento degli AA rispetto al consumo liquido di fonti proteiche isolate. Questo, a sua volta, avrebbe causato un rilascio più lento di AA in circolazione e quindi potrebbe aver contribuito alle differenze dose-dipendenti nella risposta anabolica all’assunzione di proteine. Un limite notevole dello studio è che le misure dell’equilibrio proteico sono state effettuate a livello di tutto il corpo e quindi non specifiche per i muscoli. Si può quindi ipotizzare che una parte, se non la maggior parte, dei benefici anticatabolici associati a una maggiore assunzione di proteine provenga da tessuti diversi dal muscolo, probabilmente dall’intestino. Tuttavia, il turnover proteico nell’intestino potrebbe fornire una via attraverso la quale gli aminoacidi accumulati possono essere rilasciati nella circolazione sistemica per essere utilizzati per le MPS, aumentando plausibilmente il potenziale anabolico [25]. Questa ipotesi rimane speculativa e merita ulteriori indagini. Si potrebbe essere tentati di attribuire queste marcate riduzioni della proteolisi a risposte insuliniche più elevate, considerando l’inclusione di una generosa quantità di carboidrati nei pasti consumati. Sebbene l’Insulina sia spesso considerata un ormone anabolico, il suo ruolo primario nell’equilibrio proteico muscolare è legato agli effetti anticatabolici [26]. Tuttavia, in presenza di AA plasmatici elevati, l’effetto dell’aumento dell’Insulina sul bilancio proteico muscolare netto si stabilizza entro un intervallo modesto di 15-30 mU/L [27, 28]. Dato che è stato dimostrato che una dose di 45g di proteine del siero del latte provoca un aumento dell’Insulina a livelli sufficienti per massimizzare il bilancio proteico muscolare netto [29], sembrerebbe che i macronutrienti aggiuntivi consumati nello studio di Kim et al. [24] abbiano avuto scarsa influenza sui risultati.

Relazione tra l’aumento della MPS umana e la concentrazione plasmatica di leucina durante l’infusione di AA misti. I valori sono medi ± SEM.[28]

Risultati longitudinali:

Sebbene gli studi discussi in precedenza offrano indicazioni sulla quantità di proteine che l’organismo può utilizzare in una determinata alimentazione, le risposte anaboliche acute non sono necessariamente associate a incrementi muscolari a lungo termine [30]. La risposta a questo argomento può essere data solo valutando i risultati di studi longitudinali che misurano direttamente le variazioni della massa magra con la somministrazione di dosaggi proteici diversi, nonché di proteine con velocità di digestione/assorbimento diverse.

La relazione tra le variazioni del volume muscolare misurate con la risonanza magnetica e il tasso di sintesi miofibrillare (FSR) misurato da 1 a 6 ore dopo un allenamento acuto contro-resistenza e l’alimentazione prima dell’inizio del periodo di allenamento contro-resistenza (r = 0,10, P = 0,67). B) La relazione tra le variazioni del volume muscolare misurate con la risonanza magnetica e la fosforilazione di 4E-BP1 a Thr37/46 misurata 1 ora dopo un allenamento acuto contro-resistenza e l’alimentazione prima dell’inizio del periodo di allenamento contro-resistenza (r = 0,42, P = 0,05).[30]

Wilborn et al. [31] non hanno riscontrato differenze nell’aumento della massa magra dopo 8 settimane di integrazione pre e post esercizio contro-resistenza con siero di latte o caseina. Analogamente, Fabre et al. [32] non hanno riscontrato differenze tra i gruppi nell’aumento della massa magra, confrontando i seguenti rapporti di proteine del siero di latte/caseina consumate dopo l’esercizio: 100/0, 50/50, 20/80.

In uno studio di 14 giorni condotto su donne anziane, Arnal et al. [33] hanno dimostrato che l’apporto della maggior parte delle proteine giornaliere (79%) in un unico pasto (schema a impulsi) ha determinato una maggiore ritenzione di massa grassa rispetto a un apporto uniformemente distribuito in quattro pasti giornalieri (schema a spalmi). Uno studio successivo condotto dallo stesso laboratorio su giovani donne ha riportato effetti simili tra l’assunzione di proteine a impulsi e quella distribuita [34]. I risultati combinati di questi studi indicano che la massa muscolare non è influenzata negativamente dal consumo della maggior parte delle proteine giornaliere in un bolo abbondante. Tuttavia, nessuno dei due studi ha utilizzato un allenamento contro-resistenza regolato, limitando così la generalizzabilità a individui coinvolti in programmi di esercizio intenso.

Bilancio dell’azoto in donne giovani e anziane alimentate con la dieta a spalmare o con la dieta a base di legumi, durante il periodo sperimentale. I valori sono medi ± SEM, n = 7 o 8. Gli effetti dei modelli di alimentazione proteica nei soggetti anziani sono stati pubblicati in precedenza (Arnal et al. 1999). I dati sono stati analizzati mediante ANOVA a due vie con età e dieta come fattori. Poiché l’interazione età-dieta è risultata significativa (P = 0,01), è stato eseguito un test t di Student non appaiato. Le medie contrassegnate dalla stessa lettera non erano significativamente diverse. L’apporto di azoto durante il periodo sperimentale è stato di 264 ± 6 o 258 ± 5 mg/[kg di massa grassa (FFM) – d] per le giovani donne alimentate con la dieta a base di pasta o di legumi, rispettivamente, e di 267 ± 4 o 274 ± 8 mg/(kg FFM – d), per le donne anziane alimentate con la dieta a base di pasta o di legumi, rispettivamente. Non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi nell’assunzione di azoto.[34]

Anche gli studi sul digiuno intermittente (IF) possono fornire indicazioni sugli effetti del dosaggio proteico. I protocolli tipici di IF richiedono l’assunzione di nutrienti giornalieri, comprese le proteine, in un arco di tempo ristretto – di solito meno di 8 ore – seguito da un digiuno prolungato. Una recente review sistematica ha concluso che l’IF ha effetti simili sulla massa grassa rispetto ai protocolli di alimentazione continua [35]. Tuttavia, gli studi esaminati nell’analisi riguardavano in genere assunzioni di proteine non ottimali consumate nell’ambito di una dieta a basso contenuto energetico senza una componente di allenamento contro-resistenza, limitando ancora una volta la possibilità di estrapolare i risultati da individui che svolgono tale tipo di routine allenante.

A colmare questa lacuna della letteratura contribuisce uno studio di 8 settimane condotto da Tinsley et al. [36], che ha messo a confronto un protocollo di alimentazione limitata nel tempo (TRF) con cicli di 20 ore di digiuno e 4 ore di alimentazione per 4 giorni alla settimana, con un gruppo a dieta normale (ND) in soggetti non allenati che praticavano allenamento di resistenza per 3 giorni alla settimana. Il gruppo TRF ha perso peso corporeo grazie a un minore apporto energetico (667 kcal in meno nei giorni di digiuno rispetto a quelli di non digiuno), ma non ha perso in modo significativo massa magra (0,2 kg); il gruppo ND ha guadagnato massa magra (2,3 kg), ma non in modo statisticamente significativo, anche se l’entità delle differenze fa pensare che questi risultati possano avere un significato pratico. L’aspetto forse più interessante è che l’area della sezione trasversale del bicipite brachiale e del retto femorale ha mostrato aumenti simili in entrambi i gruppi, nonostante i cicli di digiuno di 20 ore e i cicli di alimentazione concentrata nella TRF, suggerendo che l’utilizzo dell’apporto proteico nei cicli di alimentazione ad libitum di 4 ore non è stato ostacolato da un tetto acuto di anabolismo. Purtroppo, in questo studio le proteine e l’energia non sono state equiparate. Successivamente, uno studio di 8 settimane condotto da Moro et al. [37] su soggetti allenati contro-resistenza con un ciclo di 16 ore di digiuno/8 ore di TRF ha rilevato una perdita di grasso significativamente maggiore nei TRF rispetto agli ND (1,62 contro 0,31 kg), mentre la massa magra è rimasta invariata in entrambi i gruppi. Questi risultati mettono ulteriormente in discussione la preoccupazione di superare una certa soglia di assunzione di proteine per pasto per raggiungere l’obiettivo della ritenzione muscolare.

I risultati sono presentati come media ± SD. Non sono state rilevate differenze significative tra i gruppi e all’interno dei gruppi.[37]

In contrasto con i risultati di cui sopra, che mostrano effetti da neutri a positivi dell’assunzione di un pasto concentrato nel tempo, Arciero et al. [38] hanno confrontato 3 diete: 2 diete ad alto contenuto proteico (35% dell’energia totale) composte da 3 (HP3) e 6 pasti al giorno (HP6), e un apporto proteico tradizionale (15% dell’energia totale) consumato in 3 pasti al giorno (TD3). Durante la fase eucalorica iniziale di 28 giorni, HP3 e HP6 hanno consumato rispettivamente 2,27 e 2,15g/kg di proteine, mentre TD3 ne ha consumate 0,9g/kg. Il HP6 è stato l’unico gruppo ad aver guadagnato significativamente massa magra. Durante la successiva fase eucalorica di 28 giorni, HP3 e HP6 hanno consumato proteine rispettivamente a 1,71 e 1,65g/kg, mentre TD3 ha consumato 0,75g/kg. Il HP6 ha mantenuto il suo aumento di massa magra, superando gli altri due trattamenti in questo senso (HP in realtà ha mostrato una perdita significativa di massa magra rispetto al controllo). La discrepanza tra questi ultimi risultati e quelli degli studi IF/TRF rimane da riconciliare. In ogni caso, è degno di nota il fatto che in questo filone manchino confronti specificamente orientati all’obiettivo del guadagno muscolare, in particolare confronti ipercalorici.

Variazione percentuale del peso corporeo (A), della percentuale totale di grasso corporeo (B) e del grasso corporeo addominale (C) tra dieta tradizionale con consumo di pasti tre volte al giorno (TD3; quadrato pieno), dieta ad alto contenuto proteico consumata in tre pasti al giorno (HP3; cerchio pieno) e dieta ad alto contenuto proteico consumata in sei pasti al giorno (HP6; triangolo pieno). CON, dieta di controllo; BAL, bilancio energetico; NEG, deficit energetico. I valori sono espressi come medie ± SEM.
(a) significativamente diverso da CON, P < 0,05; (b) significativamente diverso da BAL, P < 0,05; (y) il grasso corporeo totale e addominale (Figura 3B e C) era significativamente più basso in BAL e NEG in HP6 rispetto a TD3, P < 0,05. I valori tra parentesi () indicano la variazione media delta per ciascun gruppo.[38]

Conclusioni:

È necessario fare un’importante distinzione tra le sfide acute con i pasti che confrontano diverse quantità di proteine (comprese le somministrazioni seriali nella fase acuta dopo l’allenamento di resistenza) e le somministrazioni croniche con i pasti che confrontano diverse distribuzioni di proteine durante il giorno, nel corso di diverse settimane o mesi. Gli studi longitudinali che esaminano la composizione corporea non hanno corroborato in modo coerente i risultati degli studi acuti che esaminano il flusso proteico muscolare. Quantificare la quantità massima di proteine per pasto che può essere utilizzata per l’anabolismo muscolare è stata una sfida a causa della moltitudine di variabili da indagare. Forse la sintesi più completa dei risultati in questo campo è stata fatta da Morton et al. [2], che hanno concluso che 0,4g/kg/pasto stimolerebbero in modo ottimale le MPS. Ciò si basava sull’aggiunta di due deviazioni standard alla loro scoperta che 0,25g/kg/pasto stimolano al massimo la MPS nei giovani uomini. In linea con questa ipotesi, Moore et al. [39] hanno sottolineato che i loro risultati sono mezzi stimati per massimizzare la MPS e che i massimali di dosaggio possono essere di ~ 0,60g/kg per alcuni uomini anziani e di ~ 0,40g/kg per alcuni uomini giovani. È importante notare che queste stime si basano sulla sola fornitura di una fonte proteica a rapida digestione, che potrebbe aumentare il potenziale di ossidazione degli AA se consumata in boli più grandi. Sembra logico che una fonte proteica ad azione più lenta, soprattutto se consumata in combinazione con altri macronutrienti, ritardi l’assorbimento e quindi migliori l’utilizzo degli AA costituenti. Tuttavia, le implicazioni pratiche di questo fenomeno rimangono speculative e discutibili [21].

L’insieme delle prove indica che l’apporto proteico totale giornaliero per massimizzare l’aumento di massa e forza muscolare indotto dall’allenamento contro-resistenza è di circa 1,6g/kg, almeno in condizioni di non dieta (eucalorica o ipercalorica) [6]. Tuttavia, 1,6g/kg/giorno non deve essere considerato un limite ferreo o universale oltre il quale l’apporto proteico sarà sprecato o utilizzato per esigenze fisiologiche diverse dalla crescita muscolare. Una recente meta-analisi sull’integrazione proteica in soggetti che praticano allenamenti contro-resistenza ha riportato un intervallo di confidenza superiore del 95% (CI) di 2,2g/kg/giorno [6]. Anche Bandegan et al. [7] hanno mostrato un CI superiore di 2,2g/kg/die in una coorte di giovani bodybuilder maschi, sebbene il metodo di valutazione (tecnica di ossidazione degli aminoacidi con indicatore) utilizzato in questo studio non sia stato accettato universalmente per determinare il fabbisogno proteico ottimale. Ciò rafforza la necessità pratica di personalizzare la programmazione dietetica e di rimanere aperti al superamento delle medie stimate. È quindi una soluzione relativamente semplice ed elegante consumare proteine con un apporto target di 0,4g/kg/pasto in un minimo di quattro pasti per raggiungere un minimo di 1,6g/kg/giorno, se l’obiettivo primario è la costruzione di muscoli. Utilizzando l’assunzione giornaliera del CI superiore di 2,2g/kg/giorno negli stessi quattro pasti, sarebbe necessario un massimo di 0,55g/kg/pasto. Questa tattica applicherebbe ciò che è attualmente noto per massimizzare le risposte anaboliche acute e gli adattamenti anabolici cronici. Sebbene le ricerche dimostrino che il consumo di dosi maggiori di proteine (>20g) comporta una maggiore ossidazione degli AA [40], le prove indicano che questo non è il destino di tutti gli AA ingeriti in più, poiché alcuni vengono utilizzati per la costruzione dei tessuti. Sono comunque necessarie ulteriori ricerche per quantificare una soglia superiore specifica per l’assunzione di proteine per pasto.

In conclusione, possiamo indentificare tre punti chiave per la gestione proteica:

  • Totale proteico giornaliero funzionale nell’atleta contro-resistenza da 1,5 a 3g/Kg/die, da calibrare a seconda dell’apporto glucidico e la risposta individuale;
  • una media proteica per pasto tra 0,4 e 0,5g/Kg;
  • evitare il consumo di proteine idrolizzate o aminoacidi liberi oltre i 10-15g [ovviamente in assunzione senza altro alimento o macronutriente] in stato fisiologico, discorso differente in contesto “doped” con protocollo GH/Insulina.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimento:

  1. Gropper SS, Smith JL, Groff JL: Advanced Nutrition and Human Metabolism. Belmont, CA: Wadsworth Cengage Learning; 2009.
  2. Morton RW, McGlory C, Phillips SM. Nutritional interventions to augment resistance training-induced skeletal muscle hypertrophy. Front Physiol. 2015;6:245.
  3. Areta JL, Burke LM, Ross ML, Camera DM, West DW, Broad EM, Jeacocke NA, Moore DR, Stellingwerff T, Phillips SM, Hawley JA, Coffey VG. Timing and distribution of protein ingestion during prolonged recovery from resistance exercise alters myofibrillar protein synthesis. J Physiol. 2013;591(Pt 9):2319–31.
  4. Moore DR, Areta J, Coffey VG, Stellingwerff T, Phillips SM, Burke LM, Cleroux M, Godin JP, Hawley JA. Daytime pattern of post-exercise protein intake affects whole-body protein turnover in resistance-trained males. Nutr Metab (Lond). 2012;9(1):91. -7075-9-91
  5. Bilsborough S, Mann N. A review of issues of dietary protein intake in humans. Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2006;16(2):129–52.
  6. Morton RW, Murphy KT, McKellar SR, Schoenfeld BJ, Henselmans M, Helms E, Aragon AA, Devries MC, Banfield L, Krieger JW, Phillips SM. A systematic review, meta-analysis and meta-regression of the effect of protein supplementation on resistance training-induced gains in muscle mass and strength in healthy adults. Br J Sports Med. 2017;
  7. Bandegan A, Courtney-Martin G, Rafii M, Pencharz PB, Lemon PW. Indicator amino acid-derived estimate of dietary protein requirement for male bodybuilders on a nontraining day is several-fold greater than the current recommended dietary allowance. J Nutr. 2017;147(5):850–7.
  8. Spendlove J, Mitchell L, Gifford J, Hackett D, Slater G, Cobley S, O’Connor H. Dietary intake of competitive bodybuilders. Sports Med. 2015;45(7):1041–63.
  9. Antonio J, Ellerbroek A, Silver T, Vargas L, Peacock C: The effects of a high protein diet on indices of health and body composition–a crossover trial in resistance-trained men. J Int Soc Sports Nutr 2016, 13:3–016–0114-2. eCollection 2016.
  10. Dangin M, Boirie Y, Guillet C, Beaufrere B: Influence of the protein digestion rate on protein turnover in young and elderly subjects. J Nutr 2002, 132(10):3228S–33S.
  11. Tipton KD, Elliott TA, Cree MG, Wolf SE, Sanford AP, Wolfe RR. Ingestion of casein and whey proteins result in muscle anabolism after resistance exercise. Med Sci Sports Exerc. 2004;36(12):2073–81.
  12. Mitchell CJ, McGregor RA, D’Souza RF, Thorstensen EB, Markworth JF, Fanning AC, Poppitt SD, Cameron-Smith D. Consumption of milk protein or whey protein results in a similar increase in muscle protein synthesis in middle aged men. Nutrients. 2015;7(10):8685–99.
  13. Reitelseder S, Agergaard J, Doessing S, Helmark IC, Lund P, Kristensen NB, Frystyk J, Flyvbjerg A, Schjerling P, van Hall G, Kjaer M, Holm L. Whey and casein labeled with L-[1-13C]leucine and muscle protein synthesis: effect of resistance exercise and protein ingestion. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2011;300(1):E231–42.
  14. Dideriksen KJ, Reitelseder S, Petersen SG, Hjort M, Helmark IC, Kjaer M, Holm L. Stimulation of muscle protein synthesis by whey and caseinate ingestion after resistance exercise in elderly individuals. Scand J Med Sci Sports. 2011;21(6):e372–83.
  15. Pennings B, Boirie Y, Senden JM, Gijsen AP, Kuipers H, van Loon LJ. Whey protein stimulates postprandial muscle protein accretion more effectively than do casein and casein hydrolysate in older men. Am J Clin Nutr. 2011;93(5):997–1005.
  16. Burd NA, Yang Y, Moore DR, Tang JE, Tarnopolsky MA, Phillips SM. Greater stimulation of myofibrillar protein synthesis with ingestion of whey protein isolate v. Micellar casein at rest and after resistance exercise in elderly men. Br J Nutr. 2012;108(6):958–62.
  17. Tang JE, Moore DR, Kujbida GW, Tarnopolsky MA, Phillips SM. Ingestion of whey hydrolysate, casein, or soy protein isolate: effects on mixed muscle protein synthesis at rest and following resistance exercise in young men. J Appl Physiol (1985). 2009;107(3):987–92.
  18. Witard OC, Wardle SL, Macnaughton LS, Hodgson AB, Tipton KD. Protein considerations for Optimising skeletal muscle mass in healthy young and older adults. Nutrients. 2016;8(4):181.
  19. Soop M, Nehra V, Henderson GC, Boirie Y, Ford GC, Nair KS. Coingestion of whey protein and casein in a mixed meal: demonstration of a more sustained anabolic effect of casein. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;303(1):E152–62.
  20. Gorissen SHM, Burd NA, Kramer IF, van Kranenburg J, Gijsen AP, Rooyackers O, van Loon LJC. Co-ingesting milk fat with micellar casein does not affect postprandial protein handling in healthy older men. Clin Nutr. 2017;36(2):429–37.
  21. Gorissen SH, Burd NA, Hamer HM, Gijsen AP, Groen BB, van Loon LJ. Carbohydrate coingestion delays dietary protein digestion and absorption but does not modulate postprandial muscle protein accretion. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):2250–8.
  22. Macnaughton LS, Wardle SL, Witard OC, McGlory C, Hamilton DL, Jeromson S, Lawrence CE, Wallis GA, Tipton KD. The response of muscle protein synthesis following whole-body resistance exercise is greater following 40 g than 20 g of ingested whey protein. Physiol Rep. 2016;4(15) https://doi.org/10.14814/phy2.12893.
  23. Moore DR, Robinson MJ, Fry JL, Tang JE, Glover EI, Wilkinson SB, Prior T, Tarnopolsky MA, Phillips SM. Ingested protein dose response of muscle and albumin protein synthesis after resistance exercise in young men. Am J Clin Nutr. 2009;89(1):161–8.
  24. Kim IY, Schutzler S, Schrader A, Spencer HJ, Azhar G, Ferrando AA, Wolfe RR. The anabolic response to a meal containing different amounts of protein is not limited by the maximal stimulation of protein synthesis in healthy young adults. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2016;310(1):E73–80.
  25. Deutz NE, Wolfe RR. Is there a maximal anabolic response to protein intake with a meal? Clin Nutr. 2013;32(2):309–13.
  26. Abdulla H, Smith K, Atherton PJ, Idris I. Role of insulin in the regulation of human skeletal muscle protein synthesis and breakdown: a systematic review and meta-analysis. Diabetologia. 2016;59(1):44–55.
  27. Greenhaff PL, Karagounis LG, Peirce N, Simpson EJ, Hazell M, Layfield R, Wackerhage H, Smith K, Atherton P, Selby A, Rennie MJ. Disassociation between the effects of amino acids and insulin on signaling, ubiquitin ligases, and protein turnover in human muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;295(3):E595–604.
  28. Rennie MJ, Bohe J, Smith K, Wackerhage H, Greenhaff P. Branched-chain amino acids as fuels and anabolic signals in human muscle. J Nutr. 2006;136(1 Suppl):264S–8S.
  29. Power O, Hallihan A, Jakeman P. Human insulinotropic response to oral ingestion of native and hydrolysed whey protein. Amino Acids. 2009;37(2):333–9.
  30. Mitchell CJ, Churchward-Venne TA, Parise G, Bellamy L, Baker SK, Smith K, Atherton PJ, Phillips SM. Acute post-exercise myofibrillar protein synthesis is not correlated with resistance training-induced muscle hypertrophy in young men. PLoS One. 2014;9(2):e89431.
  31. Wilborn CD, Taylor LW, Outlaw J, Williams L, Campbell B, Foster CA, Smith-Ryan A, Urbina S, Hayward S. The effects of pre- and post-exercise whey vs. casein protein consumption on body composition and performance measures in collegiate female athletes. J Sports Sci Med. 2013;12(1):74–9.
  32. Fabre M, Hausswirth C, Tiollier E, Molle O, Louis J, Durguerian A, Neveux N, Bigard X. Effects of Postexercise protein intake on muscle mass and strength during resistance training: is there an optimal ratio between fast and slow proteins? Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2017;27(5):448–57.
  33. Arnal MA, Mosoni L, Boirie Y, Houlier ML, Morin L, Verdier E, Ritz P, Antoine JM, Prugnaud J, Beaufrere B, Mirand PP. Protein pulse feeding improves protein retention in elderly women. Am J Clin Nutr. 1999;69(6):1202–8.
  34. Arnal MA, Mosoni L, Boirie Y, Houlier ML, Morin L, Verdier E, Ritz P, Antoine JM, Prugnaud J, Beaufrere B, Mirand PP. Protein feeding pattern does not affect protein retention in young women. J Nutr. 2000;130(7):1700–4.
  35. Seimon RV, Roekenes JA, Zibellini J, Zhu B, Gibson AA, Hills AP, Wood RE, King NA, Byrne NM, Sainsbury A. Do intermittent diets provide physiological benefits over continuous diets for weight loss? A systematic review of clinical trials. Mol Cell Endocrinol. 2015;418(Pt 2):153–72.
  36. Tinsley GM, Forsse JS, Butler NK, Paoli A, Bane AA, La Bounty PM, Morgan GB, Grandjean PW. Time-restricted feeding in young men performing resistance training: a randomized controlled trial. Eur J Sport Sci. 2017;17(2):200–7.
  37. Moro T, Tinsley G, Bianco A, Marcolin G, Pacelli QF, Battaglia G, Palma A, Gentil P, Neri M, Paoli A. Effects of eight weeks of time-restricted feeding (16/8) on basal metabolism, maximal strength, body composition, inflammation, and cardiovascular risk factors in resistance-trained males. J Transl Med. 2016;14(1):290.
  38. Arciero PJ, Ormsbee MJ, Gentile CL, Nindl BC, Brestoff JR, Ruby M. Increased protein intake and meal frequency reduces abdominal fat during energy balance and energy deficit. Obesity (Silver Spring). 2013;21(7):1357–66.
  39. Moore DR, Churchward-Venne TA, Witard O, Breen L, Burd NA, Tipton KD, Phillips SM. Protein ingestion to stimulate myofibrillar protein synthesis requires greater relative protein intakes in healthy older versus younger men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(1):57–62.
  40. Witard OC, Jackman SR, Breen L, Smith K, Selby A, Tipton KD. Myofibrillar muscle protein synthesis rates subsequent to a meal in response to increasing doses of whey protein at rest and after resistance exercise. Am J Clin Nutr. 2014;99(1):86–95.

Ecdysteroidi – tra moda ed evidenze scientifiche.

Introduzione:

Negli ultimi anni il mondo del Bodybuilding e del Fitness è stato letteralmente invaso da affermazioni sensazionalistiche di stampo pubblicitario su una classe di molecole steroidee provenienti dal mondo animale e vegetale: gli Ecdysteroidi. Tra questi sono emersi agli onori della cronaca il 20-hydroxyecdysone e il Turkesterone. Quest’ultimo, in particolare, è stato fortemente pubblicizzato da “influencer” con nozioni di biochimica pari o prossime allo 0 e da venditori con sete speculativa mista ad ignoranza e malafede.

In base a quanto sinteticamente esposto, ho deciso di riportare le cose come sono alla luce delle attuali evidenze scientifiche e della lucida osservazione empirica e dei dati aneddotici.

Introduzione agli Ecdysteroidi:

Gli Ecdysteroidi sono ormoni steroidei degli artropodi responsabili principalmente della muta, dello sviluppo e, in misura minore, della riproduzione;[1][2][3] esempi di Ecdysteroidi includono Ecdysone, Ecdysterone, Turkesterone e 2-deossiecdysone. [4] Questi composti sono sintetizzati negli artropodi a partire dal colesterolo alimentare attraverso la fase metabolica influenzata dalla famiglia dei citocromi P450.[5] I Fitodisteroidi sono presenti anche in molte piante, per lo più come agenti protettivi (tossine o antifeedanti) contro gli insetti erbivori.[6][7]

Infatti, gli Ecdysteroidi sono presenti in molte piante (circa il 6% delle piante esistenti)[8], anche se a livelli solitamente considerati insufficienti per l’estrazione o l’attività biologica. Alcune piante che presentano una maggiore quantità di Ecdysteroidi bioattivi sono:

  • Asparagus Filicinus[9]
  • Spinacia oleracea (Spinaci, fonte di 20-idrossidisone)[10]
  • Quinoa, soprattutto nella crusca, che contiene principalmente 2-idrossidisone e makisteroni[11] e varia da 450-1300mcg/g di ecdysone equivalente[12].
  • Ignami[13]
  • Funghi a bottone bianco[11]
  • Ajuga Turkestanica, fonte del “Turkesterone” idrossilato C-11[14]
  • Rhaponticum carthamoides
  • Silene Praemixta (2-deossiecdysterone e 2-deossi-alfa-ecdysone)
  • Vitex Scabra, con l’1,8% di ecdisteroidi in peso[15] e altre specie di Vitex[16] come cymosa[17] e canescens[18].

Gli Ecdysteroidi prendono il loro nome dal fatto di avere uno scheletro carbossilico steroideo (sterone) e dall’essere associati al processo di muta, altrimenti noto come ecdisi. La ragione della loro esistenza nelle piante (essendo un ormone degli insetti), come precedentemente accennato, è che proteggono le piante dagli insetti non adattati alla loro tolleranza, e quindi sono una fitoalessina.[19-13]

Gli Ecdysteroidi sono composti ormonali coinvolti nel comportamento sessuale degli insetti, nella muta e nella metamorfosi. Gli Ecdysteroidi presentano una somiglianza strutturale con il Testosterone e sono considerati il composto simile al Testosterone più attivo negli insetti.

Di seguito è riportata la struttura generale della famiglia degli Ecdysteroidi:

Sebbene dal 2001 siano noti oltre 200 Ecdysteroidi,[8] e ne siano stati registrati fino a 463[19], la maggior parte di essi non è bioattiva se ingerita per via orale.[20] Tra quelli più comuni, sia nella ricerca che nell’assunzione per via orale, vi sono:

  • Ecdysone
  • Ecdysterone e beta-ecdysterone
  • 20-idrossiecdysone
  • Turkesterone
  • Integristerone A
  • 24(28)-deidramakisterone A
  • Viticosterone E
  • Sileneoside A e C
  • Ponasterone A
  • Citasterone

Farmacologia [biodisponibilità, farmacocinetica, interazione cellulare/recettoriale e metabolismo]:

In uno studio, utilizzando Ecdysteroidi da 0,2mg/kg di peso corporeo (come ecdysone e 20-idrossidysone), l’Ecdysone sembrava avere un’emivita di eliminazione di 4 ore e il 20-idrossidysone un’emivita di eliminazione di 9 ore nell’uomo.[20] Non è nota un’emivita attiva nell’uomo.

Tuttavia, i modelli murini mostrano un’emivita di 8,15 minuti per il 20-idrossidysone quando viene iniettato alla dose di 50mg/kg di peso corporeo nella vena caudale[21] e risultati simili sono stati replicati con il 20-idrossidysone altrove.[22] È stata notata anche un’emivita di 48 minuti (per l’Ecdysteroide Ponasterone A) quando viene iniettato alla dose di 750g.[23]

Nella drosofilia è stato clonato un recettore citoplasmatico, denominato DopEcR, che si lega agli Ecdysteroni e alla Dopamina.[24] È stato teorizzato che alcuni dei meccanismi d’azione avvengano attraverso questo recettore e siano di natura non genomica (non influenzano il nucleo della cellula).[25][26] Tra i possibili effetti non genomici vi è l’afflusso di ioni calcio che inducono la fosforilazione di Akt, di cui parlerò più avanti.

Si ipotizzano anche recettori nucleari (nei mammiferi) della superfamiglia dei recettori nucleari[27]. Il recettore dell’Ecdysterone si dimerizza con i recettori Ultraspiracle (USP) negli insetti per influenzare i geni, ma negli esseri umani deve dimerizzare con il recettore RXR.[20] Sebbene negli insetti l’USP possa dimerizzare con un’ampia varietà di recettori nucleari, nei mammiferi deve formarsi un complesso EcR:RXR perché si verifichino gli effetti. [28] Il legame dell’EcR con recettori non RXR non produce effetti genetici nei vertebrati.[29] È stato tuttavia osservato che l’RXR è un partner “riluttante” per l’EcR e che per la segnalazione genetica tramite EcR:RXR è necessario un relativo eccesso di RXR; questo è stato menzionato in uno studio[20] in relazione a un altro che ha indagato un modello in vitro su una linea cellulare di ovaio di criceto cinese.[30]

Il gambero bruno Crangon crangon possiede molteplici isoforme del recettore degli ecdisteroidi (CrcEcR) e del recettore dei retinoidi-X (CrcRXR). La troncatura dei recettori CrcEcR e CrcRXR non compromette ma altera l’attività transattiva. La modellazione in silico prevede che il tributilstagno (TBT) si adatti alla tasca di legame del ligando di CrcRXR. ► L’esposizione in vitro mostra che la TBT influenza la transattivazione degli Ecdysteroidi. ► La TBT porta a un’alterazione dell’espressione in vivo di CrcEcR e CrcRXR, soprattutto nelle ovaie.

Gli Ecdysteroidi, in particolare il 20-idrossiecdysone e il Pinnatasterone, sono stati chiamati in causa come inibitori delle pompe di efflusso della P-glicoproteina e possono interagire con altri farmaci che vengono metabolizzati ampiamente dalla P-glicoproteina, come la Berberina o l’Icariina.[31]

Pinnatasterone

Nei topi (e nell’uomo) l’escrezione avviene sia per via fecale che per via urinaria. Alcuni studi suggeriscono che la via fecale sia favorita, in quanto gli Ecdysteroidi vengono raccolti dal fegato e poi espulsi negli acidi biliari[32][33], tuttavia almeno uno studio osserva che entrambe le vie possono essere ugualmente importanti,[21] sebbene quest’ultimo studio abbia utilizzato un’iniezione di Ecdysteroidi da 50mg/kg di peso corporeo.

Nell’esaminare i metaboliti fecali, sono stati notati il 4-deossicedisone e composti con un anello B completamente ridotto.[34] In una review è stato osservato che questo metabolismo “ricorda la riduzione epatica del 4-en-3-one sull’anello-A degli ormoni steroidei dei vertebrati”.[20] Quando la scissione della catena laterale avviene tra il C20 e il C22, possono risultare i metaboliti Poststerone e 12-deossicedisone (dal 20-idrossicedysone). [Nei ratti è stato osservato anche un nuovo metabolita, il 2β,3β,6α,22R,25-pentaidrossi-5β-colest-8(14)-ene.[22] Infine, il metabolita 14-deossi-20-ecdysone (osservato come metabolita primario nelle urine umane) può avere interazioni con la microflora intestinale, poiché è noto che la microflora causa la deidrossilazione dei composti steroidei.[35]

Nell’uomo, l’escrezione urinaria di Ecdysterone tende a risultare in uno dei tre composti: l’Ecdysterone in forma invariata, il 2-deossiacidysterone o il Deossiacidysone. Il principale metabolita urinario, con una percentuale del 99,34%, è il Desossiacidysone a 21 ore dall’ingestione di 20mg di Ecdysterone.[36] Un’escrezione urinaria bifasica del composto progenitore è stata notata anche con l’analisi delle urine a 68 ore.[36] Questi metaboliti si trovano anche nelle urine dei ratti.[37]

In realtà non ci sono molte informazioni su questo argomento che possano essere considerate “conclusive”. Sembra che ci sia un’ampia varietà di metaboliti che non sono stati studiati e che il 20-HE persista più a lungo negli esseri umani che nei topi (4,1 ore contro 8,15 m) o che la sua risposta sia dipendente dalla dose. Al momento non si hanno risposte a proposito.

Interazioni neurologiche:

L’Ecdysterone è in grado di aumentare l’induzione enzimatica sia dell’acetilcolinesterasi[38] che della glutammato decarbossilasi.[39] Questi effetti sono a valle della capacità degli Ecdysteroidi di aumentare la sintesi proteica, in quanto l’aumento della sintesi proteica (attraverso l’aumento dell’efficacia dell’mRNA, come ipotizzato da Uchiyama & Otaka[40][41]) si applica ai tessuti proteici (muscolo scheletrico, proteine degli organi) e agli enzimi. L’aumento del glutammato decarbossilato è stato misurato al 25-30% in vivo dopo 2,5-50ug/kg di peso corporeo, anche se la dipendenza dalla dose non era chiara.[39]

Da sinistra: Acetilcolinesterasi e Glutammato Decarbossilasi

Esercita inoltre alcuni effetti protettivi contro le tossine neurologiche.[42][43]

Salute cardiovascolare:

I Fitoecdysoni (la famiglia di cui fa parte l’Ecdysterone) sono promettenti come agenti di riduzione del Colesterolo[44], probabilmente attraverso una maggiore conversione del colesterolo in acidi biliari. Questi effetti sono stati riscontrati a 2,5mg/kg di peso corporeo.

L’Ecdysterone (termine intercambiabile con 20-idrossiecdysterone, o 20-HE) sembra essere in grado di sopprimere la formazione epatica di glucosio e quindi di abbassare i livelli di zucchero nel sangue indipendentemente dalla secrezione di Insulina e dai livelli sierici.[45] La soppressione del metabolismo del glucosio sembra provenire dalla fosfoenolpiruvato carbossichinasi e dalla glucosio-6-fosfatasi, oltre a indurre la fosforilazione di Akt nelle cellule epatiche.[46]

Quando viene somministrato ai ratti alla dose di 10mg/kg di peso corporeo, il composto correlato 20-idrossidysone è in grado di esercitare effetti antidiabetici e antiobesogeni in modelli di obesità animale, suggerendo che potrebbe esercitare questi stessi effetti nell’uomo.[46] Questi cambiamenti hanno anche portato a una maggiore secrezione di Adiponectina da parte degli adipociti di ratto.[46] È stato dimostrato che in altri modelli passati esercita proprietà antidiabetiche simili, indipendentemente dal metodo di ingestione/iniezione.[47][48]

Muscolo-scheletrico e prestazioni sportive:

La somministrazione di Ecdysterone (per via sottocutanea o endovenosa), a circa 5mg/kg di peso corporeo, sembra essere in grado di indurre la sintesi proteica in organi animali come il fegato[49][50] o il muscolo scheletrico.[51] Ciò è probabilmente dovuto a un aumento dell’efficienza di traduzione dell’mRNA piuttosto che a un aumento della sintesi dell’mRNA (trascrizione).[45] Inoltre, gli Ecdysteroidi possono essere in grado di aumentare l’incorporazione della leucina nelle cellule a una dose di 5mg/kg di peso corporeo (lo studio ha riguardato il fegato).[52]

Studi in vitro su cellule muscolari (con 20-idrossiecdysone e Turkesterone) hanno rilevato miglioramenti statisticamente significativi nella sintesi proteica in modo dipendente dalla dose a partire da 0,08nM, con un picco a 0,1nM con una sintesi proteica superiore del 110-120% rispetto al controllo e un plateau a concentrazioni comprese tra 1 e 10nM. [Il metabolita del 20-idrossisterone, il Rubrosterone, sembra essere altrettanto potente se si considera il fegato di topo.[49]

In studi comparativi diretti, l’Ecdysteroide chiamato “Turkesterone” sembra essere più potente rispetto agli altri Ecdysteroidi studiati[53][15], seguito dal Cyasterone e poi dal 20-idrossisterone.[54][22]

Cyasterone

Rispetto al controllo, il Turkesterone ha aumentato la crescita dei ratti (sulla base di mg/die) del 63,5%, l’Ecdysterone del 51,9%, il 2-deossiecdysterone del 21,2% e l’alfa-ecdystone del 19,2%. Questo studio ha utilizzato il Metilandrostenediolo (51,9%) e il Nerobol (57,7%) come composti di confronto, anche se gli effetti del Nerobol [Methandienone] erano più localizzati al muscolo scheletrico, mentre gli Ecdysteroidi avevano un aumento della sintesi proteica sistemica (organo e muscolo).[15] Gli Ecdysteroidi in questo studio non hanno soppresso né causato lo sviluppo della prostata o delle vescicole seminali, e non hanno avuto effetti uterotropi nei ratti femmina; il peso del timo è aumentato del 23-35%, mentre è diminuito del 20% con il Nerobol. Le dosi utilizzate in questo studio sono state di 5mg/kg di peso corporeo per tutti gli Ecdysteroidi e di 10mg/kg di peso corporeo per il Metilandrostenediolo e il Nerobol.[15]

Per quanto riguarda i meccanismi d’azione, gli Ecdysteroidi sembrano in grado di provocare un rapido afflusso di Ca2+ nei miociti che porta alla fosforilazione di Akt e quindi alla sintesi proteica. [Questo effetto si verifica dopo 10 minuti di incubazione ed è inibito dagli inibitori della PI3K, come già visto in altri studi, ma anche dagli inibitori della GPRC e della PLC; inoltre, quando le cellule vengono private del calcio intracellulare, Akt non viene fosforilato e il legame del calcio libero con l’EGTA abbassa la sintesi proteica dal 16% all’8%.[55] Il calcio di per sé può essere un importante mediatore di Akt e della sintesi proteica[56-51], e gli Ecdysteroidi sembrano funzionare in modo vicario attraverso il Ca2+ e Akt.[57]

L’afflusso di calcio aumenta la fosforilazione di Akt di oltre 3 volte a una concentrazione di 0,1uM, con una dose-risposta decrescente fino a 5 volte a 1-10uM.[55] L’effetto di 1uM di 20-idrossiecdysterone su Akt ha raggiunto il picco a 2-4 ore, ma è rimasto superiore al valore di base fino a 24 ore.[55]

Nella discussione di uno studio[24] è stato anche notato che la “coda” degli Ecdysteroidi (γ-idrossi-γ-metilpentanoato), se separata dallo scheletro carbossilico steroideo, assomiglia al metabolita anabolizzante della Leucina HMB (beta-idrossi-metilbutirrato).

Studi in vivo hanno rilevato un aumento dell’anabolismo in un’ampia varietà di animali, come ratti e topi,[50][58][59] suini[60] e quaglie.[61] Gli effetti sul miglioramento della forza sembrano essere indipendenti dall’attività, come valutato dal tempo di nuoto forzato nei ratti che migliora senza un allenamento costante. Alcuni studi passati (precedenti al 2000) suggeriscono che possa aumentare la sintesi proteica anche negli esseri umani.[62] Anche nei ratti sono stati rilevati miglioramenti delle prestazioni.[63]

Nelle pecore, una dose orale di 0,02mcg/kg di Ecdysteroidi al giorno è stata in grado di aumentare il tasso di crescita corporea e la produzione di lana[22] ed è stata più evidente con un apporto nutritivo più scarso. Una dose altrettanto ridotta di 0,4 mg/kg di peso corporeo è stata in grado di aumentare la ritenzione di azoto e preservare la massa magra (al 112-116% del controllo) quando l’assunzione di cibo è stata ridotta dell’11-17% nei suini.[64]

L’aumento dell’attività della fosfatasi alcalina indotta dall’Ecdysterone sembra avvenire attraverso il recettore degli estrogeni.[65] Attraverso questo recettore, anche l’attività dei geni reporter degli estrogeni viene aumentata dall’Ecdysterone.

L’aumento dell’attività osservato nell’espressione del collagene di tipo I, dell’osteocalcina e di Runx2 non sembra avvenire attraverso il recettore degli estrogeni.[66]

Interazioni ormonali:

Al momento è stato condotto un solo studio sull’uomo con l’Ecdysterone. Dosato a 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun risultato nei maschi che si allenavano alla resistenza per quanto riguarda il testosterone totale e libero o i cambiamenti nella composizione corporea rispetto al placebo.[64] Quando è stato testato il legame con il recettore degli androgeni, il 20-idrossiecdysterone non sembra avere alcuna affinità di legame e quindi non può attivare il recettore degli androgeni.[67]

Detto questo, nonostante l’assenza di influenza sul Testosterone stesso, l’Ecdysterone potrebbe essere in grado di esercitare effetti simili al testosterone attraverso le vie di trasduzione del segnale (anche se il meccanismo esatto non è ancora noto); un’azione che in definitiva ha lo stesso significato biologico del testosterone.[68]

Non ci sono molte prove, oltre a quelle in vitro, che suggeriscano l’utilità dell’Ecdysterone per la sintesi proteica muscolare o per l’aumento della forza.[69]

Quando è stato testato in vitro in C2C12, 1µM di 20-idrossiecdysone (20-HE) ha aumentato il diametro dei miotubi in modo indipendente dal recettore degli androgeni; sia i corticosteroidi che i bloccanti del recettore degli estrogeni hanno impedito al 20-HE di promuovere la crescita muscolare. [52] In seguito a ulteriori test, il 20-HE sembra attivare sia la variante alfa del recettore degli estrogeni (ERα; EC50 di 25,7nM) sia la variante beta (ERβ; EC50 13nM) e si è riscontrato che 10nM di 20-HE promuove la crescita muscolare attraverso ERβ.[52]

Da sinistra: Recettore Estrogeno α [ERα] e Recettore Estrogeno β [ERβ].

Quando è stato testato in vitro, il 20-idrossiecdysone sembra promuovere l’ipertrofia delle cellule muscolari agendo sul recettore beta degli estrogeni. Questa molecola sembra agire anche sul recettore alfa, e quando entrambi i recettori agiscono contemporaneamente la cellula muscolare sperimenta comunque l’ipertrofia.

Interazioni con i processi ossidativi:

L’Ecdysterone esercita anche effetti protettivi contro la perossidazione lipidica da parte dei radicali liberi, ottenendo uno status di antiossidante.[70] Questo effetto è stato osservato a una dose molto bassa di 0,1mg/kg di peso corporeo ed è risultato più potente della vitamina D su base molecolare.

Meccanismo della sostituzione radicalica che porta alla perossidazione lipidica.

Sistemi organici periferici:

L’Ecdysterone, alla dose di 5mg/kg di peso corporeo, è in grado di ripristinare la normale velocità di filtrazione glomerulare e di sopprimere l’albuminuria nei ratti trattati con una miscela nefrotossica[46] e può alleviare i sintomi dell’uremia associata al danno epatico.[58]

Come discusso nella sezione sul metabolismo dei grassi, l’Ecdysterone è in grado di aumentare il tasso di secrezione biliare e di migliorare la rigenerazione del fegato dopo un danno da tossina (Eliotrina).[46]

Eliotrina

Per quanto riguarda la pelle, l’Ecdysterone sembra essere in grado di promuovere la differenziazione dei cheratinociti e di accelerare piccole ferite e ustioni quando viene applicato esternamente.[46]

Longevità e aspettativa di vita:

Gli Ecdysteroidi sono uno dei due ormoni degli insetti (l’altro è l’ormone giovanile) che sembrano essere coinvolti nella durata della vita di questi animali, con l’Ecdysterone come agente che aumenta la durata della vita.[71][72] La trasfezione di Drosophilia con un recettore per l’Ecdysone aumenta la durata della vita.[72] Tuttavia, gli studi sull’uomo sono inesistenti e gli altri modelli animali molto preliminari.

Drosophila Melanogaster [moscerino della frutta]

Sicurezza e tossicità:

Gli Ecdysteroidi, nel complesso, sono abbastanza sicuri per l’ingestione. I benefici sembrano manifestarsi a dosi intorno ai 10mg/kg di peso corporeo, mentre la tossicità accertata nei mammiferi (roditori) è di 6400mg/kg di peso corporeo se iniettati e >9000mg/kg di peso corporeo se consumati per via orale.[42][41]

Tuttavia, i dati sull’uomo sono pochi e non sempre aventi un design ottimale al fine di poter fare una analisi oggettiva dei dati in essi riportati. Al momento però, sono maggiori le segnalazioni di mancanza totale di effetti piuttosto che di conseguenze negative dopo la loro somministrazione orale o transdermica. Gli effetti avversi negativi denunciati da alcuni utilizzatori sono stati dolori gastro-intestinali, reflusso e dissenteria comparse dopo l’inizio della somministrazione orale e cessate poco dopo l’interruzione della stessa. In alcuni casi, la somministrazione topica ha comportato la comparsa di rush cutanei nella zona di applicazione.

Bisogna comunque ricordare che ad ogni azione corrisponde una reazione uguale e contraria, nel mondo fisico e umano. Indi per cui, pretendere modifiche dell’omeostasi senza potenziali conseguenze indesiderate è da idioti illusi.

Conclusioni:

Se avete compreso bene quanto riportate, vi sarete resi conto che mancano interventi validi sull’uomo. Quindi, parlare di assenza di effetti collaterali o efficacia certa è solamente espressione di becera ignoranza venduta ad un pubblico in perenne ricerca della “pillola magica”. E, a dirla tutta, dopo anni di dati raccolti, vi posso dire che non è proprio il caso degli Ecdysteroidi l’essere la panacea di tutti i mali.

Vorrei che consideraste il fatto che il 20-idrossiecdysone (20HE), per fare un esempio, è risultato limitato nella segnalazione muscolo-scheletrica e epatica della protein chinasi B/Akt-mTOR1 nei topi. Anche la biodisponibilità del 20HE, consumato da solo o con la Leucina, è rimasta bassa a tutte le dosi ingerite.[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26584207/]

Schema semplificato della via di segnalazione PI3K/AKT/mTOR nel Condrocita.

Sebbene esista uno studio svolto su 46 soggetti (principianti) affermi che la somministrazione di Ecdysterone ha portato ad osservare un aumento significativo della massa muscolare e aumenti significativamente più pronunciati nelle prestazioni di panca ad una ripetizione. Come se non bastasse, i ricercatori hanno affermato che non è stato rilevato alcun aumento dei biomarcatori di tossicità epatica o renale. La loro conclusione? Ché i dati raccolti sottolineano l’efficacia di un’integrazione di Ecdysterone rispetto alle prestazioni sportive, suggerendo fortemente l’inclusione dell’Ecdysterone nell’elenco delle sostanze e dei metodi proibiti nello sport nella classe S1.2 “altri agenti anabolizzanti”. Lo studio in questione è del 2019, ma rappresenta un eccezione in una letteratura contraria o neutra. Basta leggere bene lo studio per trovarne le “crepe di design” le quali lo rendono ottimo per i venditori ma pessimo per chiarire oggettivamente le cose.

La questione recettoriale mette ancora di più in difficoltà il valutare le possibili e reali potenzialità ipertrofiche negli esseri umani. Sebbene la struttura degli Ecdysteroidi sia in qualche modo simile a quella degli ormoni steroidei dei vertebrati, esistono diverse differenze strutturali tra i due gruppi di steroidi. Nonostante queste differenze strutturali essenziali, gli Ecdysteroidi esercitano nei vertebrati numerosi effetti simili a quelli degli steroidi ormonali dei vertebrati e possono servire come efficaci agenti anabolizzanti, epatoprotettivi, immunoprotettivi, antiossidanti e ipoglicemizzanti. Gli Ecdysteroidi non si legano ai recettori steroidei citosolici, ma è probabile che influenzino le vie di trasduzione del segnale, come gli steroidi anabolizzanti, probabilmente attraverso recettori legati alla membrana. L’applicazione di fitoecdisteroidi sarebbe anche una promettente alternativa all’uso di steroidi anabolizzanti-androgeni per l’apparente mancanza di effetti avversi, se non fosse che le conoscenze in nostro possesso sui reali effetti quando somministrati agli uomini siano molto limitate. Chiunque affermi con certezza che l’applicazione dei fitoecdisteroidi porti all’aumento delle dimensioni muscolari dovrebbe sapere che per poter affermare con certezza ciò è necessaria una ricerca rigorosa, poiché non è ancora disponibile una spiegazione citologica adeguata oltre a prove incontrovertibili.

E’ ormai risaputo che gli estrogeni hanno una serie di effetti metabolici sul muscolo scheletrico. Quando gli individui di sesso femminile perdono gli estrogeni attraverso l’ovariectomia, la funzione mitocondriale, la microviscosità della membrana e le attività del complesso I e I+III diminuiscono (Torres et al., 2018). La perdita di estrogeni provoca anche un aumento della produzione mitocondriale di H2O2 (Valencia et al., 2016), una diminuzione dei livelli di proteine antiossidanti come la glutatione perossidasi, la catalasi e la superossido dismutasi (Baltgalvis et al., 2010; Valencia et al., 2016) e un’alterata sensibilità all’insulina (Torres et al., 2018). Questi effetti sono dovuti alla perdita di estrogeni, poiché il ripristino di livelli normali di questi ormoni ripristina la redox cellulare e l’omeostasi del glucosio nel muscolo scheletrico (Spangenburg et al., 2012; Camporez et al., 2013; Torres et al., 2018).

Al di là dei ruoli metabolici, gli estrogeni sono chiaramente benefici per la massa e la forza muscolare, almeno nei modelli animali (McClung et al., 2006; Kitajima e Ono, 2016). Si ipotizza, quindi, che in assenza di estrogeni, il muscolo è più soggetto a lesioni e questo limita la ricrescita (McClung et al., 2006). Sulla base di questi e altri dati, Enns e Tiidus (2010) hanno proposto che gli estrogeni potrebbero stabilizzare la matrice extracellulare o agire come antiossidanti per ridurre le lesioni muscolari; tuttavia, l’effetto degli estrogeni sul muscolo umano non è stato definito con altrettanta chiarezza perché le variazioni di estrogeni sono transitorie o associate a differenze confondenti di età, livello di forma fisica e tipo e intensità di esercizio (Enns e Tiidus, 2010). Infine, molti studi che cercano di capire il ruolo degli estrogeni sulla funzione muscolare si concentrano sulle differenze di sesso, che vanno ben oltre le semplici variazioni dei livelli ormonali.

Una delle differenze muscolo-scheletriche meglio caratterizzate tra uomini e donne è il tasso di rottura del legamento crociato anteriore (ACL). Le rotture del legamento crociato anteriore si verificano con una frequenza da 2 a 8 volte maggiore tra le atlete rispetto agli uomini (Arendt e Dick, 1995; Adachi et al., 2008). Quando la concentrazione di estrogeni aumenta durante il ciclo mestruale, aumenta anche la lassità del ginocchio (Shultz et al., 2010, 2011, 2012a). Infatti, è stato riscontrato che la lassità del ginocchio è aumentata tra 1 e 5 mm tra il primo giorno delle mestruazioni e il giorno successivo all’ovulazione, a seconda dei livelli di estrogeni. Infine, Park et al. hanno riscontrato una diminuzione del 17% della rigidità del ginocchio durante la fase ovulatoria, con una variazione della lassità del ginocchio da 13,35 ± 2,53 mm durante la fase follicolare a 14,43 ± 2,60 mm durante l’ovulazione (Park et al., 2009). Al contrario, Carcia et al. (2004) non hanno riscontrato variazioni nello spostamento del ginocchio in relazione al ciclo; tuttavia, è importante notare che questi autori hanno utilizzato la lunghezza del ciclo auto-riferita per stimare la fase mestruale, mentre gli altri studi hanno misurato direttamente i livelli di estrogeni in concerto con la lassità del ginocchio. Poiché Myer et al. (2008) hanno dimostrato che per ogni aumento di 1,3 mm dello spostamento del ginocchio, il rischio di lesione del legamento crociato anteriore aumenta di 4 volte, l’aumento della lassità del ginocchio riportato da Deie, Park e Shultz potrebbe spiegare il tasso di rottura del legamento crociato anteriore da 2 a 8 volte superiore nelle donne (Arendt e Dick, 1995; Adachi et al., 2008). Quindi, se gli estrogeni diminuiscono l’attività della lisil-ossidasi nei tendini, ci si aspetterebbe che questo diminuisca la rigidità dei tendini e quindi l’incidenza di lesioni ai muscoli associati. In effetti, come già detto, le donne subiscono meno lesioni muscolari degli uomini (Hägglund et al., 2009; Edouard et al., 2016).

È chiaro che gli estrogeni hanno un effetto significativo sulla funzione muscolo-scheletrica. In passato, gran parte della ricerca si è concentrata sulla forte connessione tra estrogeni e ossa. Tuttavia, recentemente l’effetto degli estrogeni su altri tessuti muscolo-scheletrici, come muscoli, tendini e legamenti, è diventato oggetto di maggiori ricerche. Questi studi chiariscono che gli estrogeni migliorano la proteostasi muscolare e aumentano il contenuto di collagene dei tendini; tuttavia, i benefici sull’osso e sul muscolo avvengono al prezzo di una minore rigidità del tessuto connettivo. Tuttavia, con l’aumento delle donne che praticano sport, è chiaro che questi effetti fisiologici degli estrogeni contribuiscono a diminuire la potenza e le prestazioni e rendono le donne più inclini a subire infortuni catastrofici ai legamenti.

Ma perchè ho riportato tutto ciò? Semplicemente per farvi capire alcuni punti essenziali:

  • La mancanza di interazione con i AR da parte degli Ecdysteroidi e la loro affinità nei mammiferi a carico dei ERα e ERβ;
  • tale affinità ha il potenziale di promuove la crescita muscolare attraverso il ERβ;
  • tale interazione, però, non è mai stata accuratamente monitorata e quantificata nell’uomo, di conseguenza non si ha alcuna certezza che il potenziale sia statisticamente significativo;
  • date tali caratteristiche sembrerebbe più probabile che l’assunzione di Ecdysteroidi possa avere un qualche effetto protettivo su tendini e legamenti oltre che sulla matrice ossea;
  • la scarsa biodisponibilità che caratterizza gli Ecdysteroidi assunti per via orale renderebbero molto difficile il mantenimento di una soglia ematica efficace;
  • notando le caratteristiche strutturali degli Ecdysteroidi, sebbene abbiano mostrato una emivita di 8h circa in media, non suggerisce un potenziale di legame ormone-recettore elevato con conseguente ulteriore dubbio del grado di efficacia;
  • l’affinità con i ER potrebbe, se si dovessero raggiungere soglie ematiche sufficienti, indurre un feedback negativo a livello ipotalamico-ipofisario con conseguente calo della secrezione di LH e FSH e alterazioni consequenziali di Testosterone, DHT ed Estradiolo [vedi alterazioni nel comportamento sessuale, depressione, letargia ecc…];
  • si è proposta l’ipotesi che l’interazione con i ER a livello ipotalamico-ipofisario possa dare un effetto simile a quello riscontrato con i SERM. Tuttavia tale ipotesi risulta ad oggi indimostrata;
  • l’affinità con i ER potrebbe, se si dovessero raggiungere soglie ematiche sufficienti, causare la comparsa di effetti collaterali estrogeno-dipendenti, sebbene l’iterazione con il ERβ, in specie l’isoforma ERβ1, abbia mostrato un attività protettiva antitumorale che, secondo alcuni, potrebbe avere una valenza preventiva sullo sviluppo di ginecomastia. Anche questa rimane una ipotesi senza dimostrazione;
  • possibile interazione ad esito sconosciuto con l’asse GH/IGF-1 mediata dal legame con il ERα e ERβ a livello epatico.

Siete confusi? Non dovreste. Infondo, adesso, avete gli strumenti di logica per valutare quanto possa valere la pena acquistare un integratore contenente Ecdysteroidi. Si tratta di un azzardo che potrebbe non limitarsi solo alla componente economica visti i dosaggi necessari per poter sperare (forse) di osservare miglioramenti nella composizione corporea e/o nelle prestazioni atletiche.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

  1. de Loof A (2006). “Ecdysteroids: the overlooked sex steroids of insects? Males: the black box”. Insect Science.
  2. Krishnakumaran A, Schneiderman HA (December 1970). “Control of molting in mandibulate and chelicerate arthropods by ecdysones”. The Biological Bulletin
  3. Margam VM, Gelman DB, Palli SR (June 2006). “Ecdysteroid titers and developmental expression of ecdysteroid-regulated genes during metamorphosis of the yellow fever mosquito, Aedes aegypti (Diptera: Culicidae)”. Journal of Insect Physiology
  4.  “Ecdysteroids Information”Examine.com. Retrieved 27 May 2015.
  5. Mykles DL (November 2011). “Ecdysteroid metabolism in crustaceans”. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology.
  6. Dinan L (June 2001). “Phytoecdysteroids: biological aspects”. Phytochemistry
  7.  Dinan L, Savchenko T, Whiting P (July 2001). “On the distribution of phytoecdysteroids in plants”. Cellular and Molecular Life Sciences
  8. Dinan L. Phytoecdysteroids: biological aspectsPhytochemistry. (2001)
  9. Wu JJ, et al. Steroidal saponins and ecdysterone from Asparagus filicinus and their cytotoxic activitiesSteroids. (2010)
  10. Schmelz EA, et al. Interactions between Spinacia oleracea and Bradysia impatiens: a role for phytoecdysteroidsArch Insect Biochem Physiol. (2002)
  11. Ecdysteroids from Chenopodium quinoa Willd., an ancient Andean crop of high nutritional value.
  12. Taxonomic distribution of phytoecdysteroids in seeds of members of the chenopodiaceae.
  13. A new ecdysteroid and other constituents from two Dioscorea species.
  14. Comparative experimental investigation of the anabolic activity of phytoecdysteroids and steranabols.
  15. Suksamrarn A, Kumpun S, Yingyongnarongkul BE. Ecdysteroids of Vitex scabra stem barkJ Nat Prod. (2002)
  16. Sena Filho JG, et al. Ecdysteroids from Vitex species: distribution and compilation of their 13C-NMR spectral dataChem Biodivers. (2008)
  17. dos Santos TC, Delle Monache F, Leitão SG. Ecdysteroids from two Brazilian Vitex speciesFitoterapia. (2001)
  18. Suksamrarn A, Promrangsan N, Jintasirikul A. Highly oxygenated ecdysteroids from Vitex canescens root barkPhytochemistry. (2000)
  19.  Ecdybase: The Ecdysone Database.
  20. Practical uses for ecdysteroids in mammals including humans: an update.
  21.  Pharmacokinetics of ecdysterone in experiments.
  22. Kumpun S, et al. The metabolism of 20-hydroxyecdysone in mice: relevance to pharmacological effects and gene switch applications of ecdysteroidsJ Steroid Biochem Mol Biol. (2011)
  23. Albanese C, et al. Sustained mammary gland-directed, ponasterone A-inducible expression in transgenic miceFASEB J. (2000)
  24. Rapid, Nongenomic Responses to Ecdysteroids and Catecholamines Mediated by a Novel Drosophila G-Protein-Coupled Receptor.
  25. Iga M, Iwami M, Sakurai S. Nongenomic action of an insect steroid hormone in steroid-induced programmed cell deathMol Cell Endocrinol. (2007)
  26. Schlattner U, et al. Non-genomic ecdysone effects and the invertebrate nuclear steroid hormone receptor EcR–new role for an “old” receptorMol Cell Endocrinol. (2006)
  27. Laudet V. Evolution of the nuclear receptor superfamily: early diversification from an ancestral orphan receptorJ Mol Endocrinol. (1997)
  28. Thomas HE, Stunnenberg HG, Stewart AF. Heterodimerization of the Drosophila ecdysone receptor with retinoid X receptor and ultraspiracleNature. (1993)
  29. Yao TP, et al. Drosophila ultraspiracle modulates ecdysone receptor function via heterodimer formationCell. (1992)
  30. Functional transfer of an elementary ecdysone gene regulatory system to mammalian cells: Transient transfections and stable cell lines.
  31. Nguyen VT, et al. Selective modulation of P-glycoprotein activity by steroidal saponines from Paris polyphyllaFitoterapia. (2009)
  32. Hikino H, Oizumi Y, Takemoto T. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of insect-metamorphosing hormone ecdysterone in miceYakugaku Zasshi. (1972)
  33. Lafont R, Girault JP, Kerb U. Excretion and metabolism of injected ecdysone in the white mouseBiochem Pharmacol. (1988)
  34. Girault JP, Lafont R, Kerb U. Ecdysone catabolism in the white mouseDrug Metab Dispos. (1988)
  35.  Winter J, Bokkenheuser VD. Bacterial metabolism of natural and synthetic sex hormones undergoing enterohepatic circulationJ Steroid Biochem. (1987)
  36. Tsitsimpikou C, et al. Study of excretion of ecdysterone in human urineRapid Commun Mass Spectrom. (2001)
  37. Study of ecdysterone metabolites isolated from rat urine.
  38. Catalan RE, et al. Ecdysterone induces acetylcholinesterase in mammalian brainComp Biochem Physiol C. (1984)
  39. Chaudhary KD, Lupien PJ, Hinse C. Effect of ecdysone on glutamic decarboxylase in rat brainExperientia. (1969)
  40. Otaka T, et al. Stimulatory effect of insect-metamorphosing steroids from ferns on protein synthesis in mouse liverChem Pharm Bull (Tokyo). (1969)
  41. Otaka T, Okui S, Uchiyama M. Stimulation of protein synthesis in mouse liver by ecdysteroneChem Pharm Bull (Tokyo). (1969)
  42. Protective effect of ecdysterone on amnesia induced by diazepam and alcohol 1.
  43. Dinan L, Lafont R. Effects and applications of arthropod steroid hormones (ecdysteroids) in mammalsJ Endocrinol. (2006)
  44. Mironova VN, et al. Hypocholesterolemic effect of phytoecdysones during experimental hypercholesterolemia in ratsVopr Med Khim. (1982)
  45. Chen Q, Xia Y, Qiu Z. Effect of ecdysterone on glucose metabolism in vitroLife Sci. (2006)
  46. Kizelsztein P, et al. 20-Hydroxyecdysone decreases weight and hyperglycemia in a diet-induced obesity mice modelAm J Physiol Endocrinol Metab. (2009)
  47. Matsuda H, Kawaba T, Yamamoto Y. Pharmacological studies of insect metamorphotic steroidsNihon Yakurigaku Zasshi. (1970)
  48. Hypoglycemic Activity of the Total Ecdysteroid Extract from Ajuga turkestanica.
  49. Otaka T, et al. Stimulatory effect of insect-metamorphosing steroids from Achyranthes and Cyathula on protein synthesis in mouse liverChem Pharm Bull (Tokyo). (1968)
  50. The Effect of Ecdysterone on the Biosynthesis of Proteins and Nucleic Acids in Mice.
  51. Parr MK1, et al. Estrogen receptor beta is involved in skeletal muscle hypertrophy induced by the phytoecdysteroid ecdysteroneMol Nutr Food Res. (2014)
  52. Syrov VN, Kurmukov AG, Sakhibov AD. Effect of turkesterone and nerobol on the activity of the protein synthesizing system of mouse liverVopr Med Khim. (1978)
  53. Syrov VN. Mechanism of the anabolic action of phytoecdisteroids in mammalsNauchnye Doki Vyss Shkoly Biol Nauki. (1984)
  54. Syrov VN, Khushbaktova ZA. Experimental study of pharmacotherapeutic effect of phytoecdisteroids and nerobol in toxic liver damageEksp Klin Farmakol. (2001)
  55. Gorelick-Feldman J, Cohick W, Raskin I. Ecdysteroids elicit a rapid Ca2+ flux leading to Akt activation and increased protein synthesis in skeletal muscle cellsSteroids. (2010)
  56. Constantino S, et al. The ecdysone inducible gene expression system: unexpected effects of muristerone A and ponasterone A on cytokine signaling in mammalian cellsEur Cytokine Netw. (2001)
  57. Syrov VN, Kurmukov AG. Anabolic activity of phytoecdysone-ecdysterone isolated from Rhaponticum carthamoides (Willd.) IljinFarmakol Toksikol. (1976)
  58. 20-Hydroxyecdysone increases fiber size in a muscle-specific fashion in rat.
  59. Effect of 20-hydroxyecdysone on the protein synthesis in pigs.
  60. Stimulation of growth and development in Japanese quails after oral administration of ecdysteroid-containing diet.
  61. Chermnykh NS, et al. The action of methandrostenolone and ecdysterone on the physical endurance of animals and on protein metabolism in the skeletal musclesFarmakol Toksikol. (1988)
  62. Azizov AP, Seĭfulla RD. The effect of elton, leveton, fitoton and adapton on the work capacity of experimental animalsEksp Klin Farmakol. (1998)
  63. Wilborn CD, et al. Effects of methoxyisoflavone, ecdysterone, and sulfo-polysaccharide supplementation on training adaptations in resistance-trained malesJ Int Soc Sports Nutr. (2006)
  64. Gao L, Cai G, Shi X. Beta-ecdysterone induces osteogenic differentiation in mouse mesenchymal stem cells and relieves osteoporosisBiol Pharm Bull. (2008)
  65. Spindler KD, et al. Ecdysteroid hormone actionCell Mol Life Sci. (2009)
  66. Gorelick-Feldman J, et al. Phytoecdysteroids increase protein synthesis in skeletal muscle cellsJ Agric Food Chem. (2008)
  67. Báthori M, et al. Phytoecdysteroids and anabolic-androgenic steroids–structure and effects on humansCurr Med Chem. (2008)
  68. Bucci LR. Selected herbals and human exercise performanceAm J Clin Nutr. (2000)
  69. Kuzmenko AI, et al. Effects of vitamin D3 and ecdysterone on free-radical lipid peroxidationBiochemistry (Mosc). (1997)
  70. Spindler KD, et al. Ecdysteroid hormone actionCell Mol Life Sci. (2009)
  71. Tatar M, Yin C. Slow aging during insect reproductive diapause: why butterflies, grasshoppers and flies are like wormsExp Gerontol. (2001)
  72. Simon AF, et al. Steroid control of longevity in Drosophila melanogasterScience. (2003)

PEDs tra uso e abuso: Oxymetholone (Anadrol).

Introduzione:

Nonostante decenni di “lotta al doping” esso rimane assai diffuso, e non solo nelle competizioni di alto livello. L’errore alla base di questa campagna mediatico-salutistica è stata la generalizzazione; ossia fornire informazioni imprecise, accentuando i possibili sides senza però premurarsi di una vera e propria informativa preventiva chiara, veritiera ed efficace. In poche parole, quello che non si è fatto è dire: “l’uso di PEDs ha una serie di possibili effetti collaterali di gravità dipendente dal tipo di molecola, dal tempo e dalle modalità di assunzione”. Tutto ciò accompagnato da un manuale scientificamente corretto e di facile comprensione, contenente informazioni utili riguardanti la materia PEDs tale da permettere una migliore comprensione della questione che, a sua volta, renda possibile una più consapevole scelta individuale. Ma ciò non è stato fatto. Con l’unica eccezione di alcuni esperti indipendenti che nel corso degli anni hanno pubblicato libri e scritto articoli di una certa utilità.

Lo scopo di questa serie di articoli sarà quello di arginare il fenomeno dell’abuso dei PEDs, cosa che sta degenerando e che sta mostrando i suoi peggiori effetti su atleti di ambo i sessi.

Per la prima pubblicazione di questa nuova serie iniziamo con l’Oxymetholone…

Una (sempre utile) introduzione alla molecola di Oxymetholone:

L’Oxymetholone, noto anche come 2-idrossimetilene-17α-metil-4,5α-diidrotestosterone (2-idrossimetilene-17α-metil-DHT) o come 2-idrossimetilene-17α-metil-5α-androstan-17β-ol-3-one, è uno steroide androstano sintetico e un derivato 17α-alchilato del DHT.[1][2][3]

Le informazioni disponibili sulla farmacocinetica di questo AAS sono limitate.[4] Sembra essere ben assorbito con la somministrazione orale.[4] L’Oxymetholone ha affinità molto bassa per le globuline leganti gli ormoni sessuali nel siero umano (SHBG), meno del 5% di quella del Testosterone e meno dell’1% di quella del DHT. [5] Il farmaco viene metabolizzato nel fegato tramite ossidazione in posizione C2, riduzione in posizione C3, idrossilazione in posizione C17 e coniugazione. [4][6] Il gruppo C2 idrossimetilene del Oxymetholone può essere scisso per formare il Mestanolone (17α-metil-DHT), che può contribuire agli effetti della molecola precursore.[3] L’emivita del Oxymetholone è sconosciuta sebbene vi siano alcune ipotesi a riguardo.[6] L’Oxymetholone e suoi metaboliti vengono eliminati attraverso le urine.[5][6]

Come altri AAS, l’Oxymetholone è un agonista del recettore degli androgeni (AR).[3] Non è un substrato per la 5α-reduttasi (dal momento che è già 5α-ridotto) ed è uno substrato scarso per il 3α-idrossisteroide deidrogenasi (3α-HSD), e quindi mostra un alto rapporto di attività anabolizzante rispetto all’effetto androgenico.[3]

Data la sua derivanza dal DHT, l’Oxymetholone non è un substrato per l’enzima Aromatasi e quindi non può essere aromatizzato in metaboliti estrogenici.[3] Tuttavia, caratteristica unica tra i derivati del DHT, l’Oxymetholone è comunque associato a un’estrogenicità relativamente elevata ed è noto per avere il potenziale di produrre effetti collaterali estrogenici come ginecomastia (raramente) e ritenzione idrica. [3][7][8][9] È stato suggerito che questo può essere una conseguenza del legame diretto a l’attivazione del recettore degli estrogeni da parte dell’Oxymetholone (estrogenicità intrinseca).[3] L’Oxymetholone non possiede alcuna attività progestinica significativa.[3]

A causa della sua struttura 17α-alchilata, l’Oxymetholone è epatotossico.[3] L’uso a lungo termine del farmaco può causare una varietà di disturbi gravi, tra cui l’epatite, il cancro al fegato e la cirrosi; pertanto si raccomandano test periodici di funzionalità epatica per coloro che assumono l’Oxymetholone a fini terapeutici.[10] Questa molecola ha ottenuto, infatti, la nomea di essere uno tra gli AAS più epatotossici. Ciò deriva da i dosaggi comunemente, ed erroneamente, utilizzati in contesto culturistico. Si parla di dosaggi che facilmente sforano i 100-150mg/die. Ma tali dosaggi sono realmente vantaggiosi in termini di guadagni ipertrofici specie se messi in rapporto con gli effetti collaterali possibilmente verificabili? Questa domanda può ottenere una risposta sufficientemente esaustiva attraverso i risultati di uno studio che ha messo a confronto gli effetti di una dose di Oxymetholone da 50mg/die e una da 100mg/die.[11]

Oxymetholone – 50mg Vs. 100mg:

In questo studio, possiamo vedere i cambiamenti nel peso corporeo, nella massa magra, e la perdita di grasso in risposta a un dosaggio moderato e alto di Oxymetholone (50 mg vs 100 mg).

I cambiamenti nella composizione corporea sono mostrati per i gruppi placebo (barre nere), 50mg di Oxymetholone al giorno (barre bianche) e 100mg al giorno (barre grigie). I numeri sopra le barre rappresentano i cambiamenti assoluti medi e le barre di errore sono ± 1 SE. Per la massa corporea magra totale (LBM) e il grasso totale, le differenze tra i 3 gruppi erano significative (P <0,0001, ANOVA a una via). * Differenze significative rispetto al placebo, P ≤ 0,001.

Come ci si aspetterebbe, il gruppo placebo non ha guadagnato massa magra, né ha perso grasso corporeo.

Il gruppo trattato con 50mg di Oxymetholone ha guadagnato 3,3Kg di massa magra e ha perso 2,6kg di grasso.

Il gruppo trattato con 100mg di Oxymetholone ha guadagnato 4,2Kg di massa magra e ha perso 2,5kg di grasso.

I cambiamenti nella composizione regionale (n = 16) sono mostrati per i gruppi placebo, 50mg/die e 100mg/die. A: i numeri sopra le barre rappresentano i cambiamenti assoluti medi per il grasso del tronco mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA). B: le barre rappresentano i cambiamenti assoluti medi (kg) per la LBM dell’arto superiore (braccio destro più braccio sinistro) mediante DEXA. C: area della sezione trasversale del muscolo totale prossimale (barre grigie) e posteriore (barre nere) dei muscoli della coscia tramite risonanza magnetica. Le barre di errore sono ± 1 SE. * Differenza significativa rispetto al placebo, P ≤ 0,005. .

Guardando la massa corporea magra, è possibile vedere che quando si confrontano i due gruppi di dosaggio, il gruppo da 100mg ha guadagnato solo 0,9kg di massa corporea magra in più rispetto al gruppo da 50mg.

Questo dopo tre mesi di esposizione al doppio della quantità di farmaco.

Se si confrontano i biomarcatori tra i due gruppi, è possibile vedere che l’effetto di 100mg di Oxymetholone ha avuto sui livelli di ALT e AST era molto più deleterio rispetto al gruppo di 50 mg.

Caratteristiche di base della popolazione dello studio

Come molti di voi già sapranno, l’alanina aminotransferasi (ALT) e l’aspartato aminotransferasi (AST) sono biomarcatori comunemente usati per valutare i danni al fegato.

La somministrazione di un dosaggio di Oxymetholone doppio rispetto al basale di 50mg ha prodotto un ulteriore 27% di crescita muscolare relativa (la massa magra non è composta solo dal muscolo scheletrico!), ma ha provocato un picco 3.4x più alto di ALT e un picco 2.7x più alto nei livelli di AST.

Il calo del HDL è stato simile in entrambi i gruppi 50mg/die e 100mg/die.

Quelli sono solo biomarcatori con valore diagnostico per un eventuale danno epatico ma non sono indicativi di ciò che comporta la variabile del dosaggio sull’ipertrofia ventricolare, o altri fattori comunemente trascurati che dovrebbero essere utilizzati per valutare la salute cardiovascolare.

Anche se è possibile che gli aumenti di massa magra misurati dalla DEXA fossero legati in buona parte alla ritenzione idrica causata dalla terapia con Oxymetholone, i notevoli aumenti di forza muscolare misurati con il metodo 1-RM nei gruppi da 50 e 100mg/die (8,2-18,4%) suggeriscono che gli aumenti di massa magra erano probabilmente dovuti all’accrescimento di proteine miofibrillari oltre che alla semplice massa magra totale, poiché la forza è in una certa misura legata alle dimensioni dei muscoli. Inoltre, i membri del gruppo di ricerca hanno riferito che i cambiamenti nella massa magra appendicolare tramite DEXA sono quantitativamente correlati ai cambiamenti nella forza muscolare scheletrica in risposta a stimoli anabolici. In effetti, nel presente studio, sono stati in grado di corroborare questa relazione dimostrando che gli aumenti significativi del tessuto magro della parte superiore del corpo mediante scansione DEXA appendicolare erano altamente correlati con i cambiamenti nella forza della parte superiore del corpo come valutato da esercizi di Chest Press e Lat Pull-Down. Inoltre, i cambiamenti nella forza muscolare massima volontaria per gli esercizi della parte superiore del corpo hanno mostrato una risposta legata alla dose.

I cambiamenti relativi (%) nella forza sono mostrati per i gruppi placebo (barre nere), 50mg/giorno Oxymetholone (barre bianche) e 100mg/giorno Oxymetholone (barre grigie). I numeri sopra le barre rappresentano il cambiamento relativo (%) dal basale alla settimana 12 per le prove di forza massima a 1 ripetizione. Le barre di errore rappresentano ± 1 SE dalla media. * Differenza significativa rispetto al placebo, P < 0,05; † differenza significativa rispetto al placebo con il test di Wilcoxon, P < 0,02.

Al contrario, c’erano guadagni non significativi tra i tre gruppi di trattamento per la forza degli arti inferiori (3,9-12,0%), coerentemente con la mancanza di un aumento significativo della massa magra degli arti inferiori mediante scansione DEXA. Tuttavia, c’era una differenza quasi significativa (P = 0,052) tra i gruppi per il cambiamento del area della sezione trasversale del muscolo (CSA) dei muscoli della coscia tramite la risonanza magnetica, suggerendo che la terapia dello studio può aver influenzato positivamente i muscoli degli arti inferiori. È possibile che i test di forza di gruppi muscolari multipli e di grandi dimensioni, come quelli utilizzati con l’esercizio Leg Press, siano meno sensibili ai modesti cambiamenti nella massa muscolare, e lo studio potrebbe non aver avuto sufficiente potenza per rilevare piccoli ma significativi guadagni nelle estremità inferiori. Si ipotizza che ciò sia dovuto al fatto che i grandi muscoli delle gambe sono abitualmente utilizzati più frequentemente per sostenere il carico (ad esempio, camminare, alzarsi da una sedia) rispetto ai muscoli dell’estremità superiore negli adulti più anziani. Piccoli ma significativi guadagni nella forza e nella massa muscolare della parte inferiore del corpo possono essere meno dimostrabili che per i muscoli della parte superiore del corpo, che possono essere utilizzati meno per il lavoro ad alto volume e più inclini alla sarcopenia nelle persone anziane. Inoltre, i muscoli degli arti superiori, rispetto ai muscoli degli arti inferiori, hanno proporzioni maggiori di fibre a contrazione rapida di tipo II, che possono essere perse preferibilmente con l’invecchiamento. Inoltre, uno studio longitudinale in uomini anziani ha mostrato che le fibre di tipo I sono state perse principalmente nel vasto laterale della gamba, portando all’ipotesi che ci potrebbe essere una maggiore perdita di fibre di tipo II nelle braccia con l’invecchiamento. Così la risposta agli stimoli anabolici può essere più facilmente dimostrabile nelle estremità superiori di questa popolazione.

C’erano anche significative ma simili diminuzioni del grasso corporeo totale di 2,6 ± 1,2 e 2,5 ± 1,6 kg nei gruppi di 50 e 100mg al giorno, rispettivamente. Una parte importante del miglioramento dell’adiposità riguardava la diminuzione del grasso del tronco (1,7 ± 1,0 e 2,2 ± 0,9 kg nei due rispettivi gruppi di trattamento attivo). Una riduzione significativa del grasso del tronco potrebbe influenzare favorevolmente i fattori di rischio per le malattie cardiovascolari. Anche se ci aspetteremmo che la riduzione del grasso addominale si rifletta in una migliore sensibilità all’insulina, le misure indirette (HOMA-IR e QUICKI) potrebbero non essere state abbastanza sensibili. È anche possibile che ci fossero troppo pochi soggetti in ogni gruppo per rilevare cambiamenti piccoli ma significativi.

Ci sono ragioni teoriche per temere che l’eccesso di androgeni possa provocare o essere associato all’insulino-resistenza, anche se questa relazione è stata dimostrata solo in donne con sindrome dell’ovaio policistico. Non è stata misurata direttamente la sensibilità all’insulina né con il clamp euglicemico iperinsulinemico né con test di tolleranza al glucosio endovena a campionamento frequente. Tuttavia, le misure indirette della sensibilità insulinica (insulina a digiuno, HOMA-IR, QUICKI) non hanno mostrato prove di resistenza insulinica.

Cosa estrapolare?

Questo studio però presenta alcune limitazioni che possono averne influenzato i risultati. In primo luogo, la piccola dimensione del campione di meno di una dozzina di soggetti per gruppo può aver limitato la capacità di rilevare piccoli ma importanti cambiamenti in variabili come la massa magra (LBM) delle estremità inferiori e il CSA della muscolatura della coscia. Allo stesso modo, è possibile che le differenze osservate per i cambiamenti nella LBM totale e nella forza avrebbero potuto essere significative tra i gruppi di trattamento con dimensioni del campione maggiori. Quest’ultimo avrebbe fornito ulteriore supporto alla nostra supposizione di una risposta dose-dipendente con l’Oxymetholone. In secondo luogo, la popolazione rappresentava uomini adulti più anziani, che sono stati caratterizzati come a rischio di sarcopenia legata all’età sulla base dei rapporti che mostrano la perdita di massa e forza muscolare con l’invecchiamento. Tuttavia, i soggetti non sono stati reclutati per la perdita di peso, la fragilità o l’ipogonadismo palese di per sé, dal momento che è stato dimostrato che gli uomini più giovani con concentrazioni di Testosterone normali possono ottenere aumenti apprezzabili della massa muscolare e della forza dopo l’integrazione di androgeni. Inoltre, ci sono prove che la sintesi proteica miofibrillare nelle persone anziane può essere significativamente aumentata a livelli paragonabili a quelli raggiunti nelle persone più giovani in risposta a un potente stimolo anabolico. Infine, poiché l’Oxymetholone è un AAS 17-metilato che provoca un elevato effetto di primo passaggio nel fegato, e che nel presente studio non sono state prese misure di contenimento per l’epatotossicità potenziale, i risultati di AST e ALT ottenuti rappresentano solamente modelli privi di ancillari volti ad una epatoprotezione.

Conclusioni sul dosaggio “ottimale” di Oxymetholone:

Evidenziati i limiti dello studio, pur prendendo i dati ivi riportati universalmente rapportabili al basale d’uso della molecola (es. vedi epatotossicità), possiamo giungere, grazie all’ausilio di dati empirici raccolti negli anni attraverso indagini svolte sulle preparazioni di svariati atleti di medio e alto livello, ad identificare un dosaggio con una ratio “efficacia:rischio (E:R)” favorevole per l’atleta.

Un dato è emerso preponderante nel corso delle indagini svolte: quale fosse il peso dell’atleta e il suo condizionamento atletico, nonché l’utilizzo di una adeguata epatoprotezione e controllo della dislipidemia, il margine della ratio E:R diveniva evidentemente sfavorevole oltre i 150mg/die. Indi per cui, i dosaggi elevati raggiunti da certi atleti, arrivando a picchi di 200-300mg/die, sono risultati inutili al miglioramento delle risposte anabolizzanti complessive e inficianti per il corretto svolgimento della stessa preparazione (vedi, ad esempio, marcata inappetenza e nausea).

Dosaggi standard per un atleta di sesso maschile non dovrebbero discostarsi dal range 50-100mg/die, considerando che la taratura del “dosaggio ideale” si è ottenuta calcolando la dose individuale con la formula 1mg/Kg di peso corporeo. Ovviamente, l’assicurarsi una adeguata protezione epatica e lipidica è il punto parallelo da raggiungere.

Nelle atlete, invece, vista la loro maggiore sensibilità agli aumenti degli androgeni circolanti, la “dose ideale” si è attestata a 25mg/die con punte massime (anche se non necessarie) di 50mg/die. A tal proposito, vorrei ricordare che l’Oxymetholone è risultato essere una molecola più vantaggiosa nel controllo degli effetti collaterali androgenizzanti rispetto a composti quali Methenolone e Boldenone.

La linea tra abuso e uso è spesso molto sottile, ma nel caso del Oxymetholone essa si mostra sufficientemente marcata…

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. Elks J (14 November 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. pp. 924–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  2.  Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. January 2000. pp. 779–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  3. William Llewellyn (2011). Anabolics. Molecular Nutrition Llc. pp. 323–334. ISBN 978-0-9828280-1-4.
  4. Pavlatos AM, Fultz O, Monberg MJ, Vootkur A (June 2001). “Review of oxymetholone: a 17alpha-alkylated anabolic-androgenic steroid”. Clinical Therapeutics23 (6): 789–801, discussion 771.
  5. Saartok T, Dahlberg E, Gustafsson JA (June 1984). “Relative binding affinity of anabolic-androgenic steroids: comparison of the binding to the androgen receptors in skeletal muscle and in prostate, as well as to sex hormone-binding globulin”. Endocrinology114 (6): 2100–6.
  6. Hochadel M (1 April 2015). Mosby’s Drug Reference for Health Professions. Elsevier Health Sciences. pp. 1221–. ISBN 978-0-323-31103-8.
  7. Hengge UR, Stocks K, Wiehler H, Faulkner S, Esser S, Lorenz C, et al. (March 2003). “Double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial of oxymetholone for the treatment of HIV wasting”. AIDS17 (5): 699–710.
  8. Cortesgallegos V, Castaneda G, Alonso R, Perezpasten E, Reyeslugo V, Barron C, Mondragon L, Villalpando S (January 1982). “Spontaneous and Oxymetholone-Induced Gynecomastia”. Journal of Andrology. C/O Allen Press, Inc Po Box 368, Lawrence, Ks 66044: Amer Soc Andrology, Inc. 3 (1): 33.
  9. Villalpando S, Mondragon L, Barron C, Reyeslugo U, Perezpasten E, Alonso R, Castaneda G, Gallegos V (January 1982). “5-Alpha Reductase Blockade May Be Responsible for Spontaneous and Oxymetholone-Induced Gynecomastia”. Archivos de Investigacion Medica. Social Apdo Postal 73-032, Mexico Df 03020, Mexico: Inst Mexicano Seguro. 13 (2): s13.
  10.  “Anadrol Official FDA Information, Side Effects and Uses”. drugs.com.
  11. https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpendo.00363.2002?rfr_dat=cr_pub++0pubmed&url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org

Una analisi approfondita sulla epatotossocita AAS-dipendente.

Introduzione:

Il fegato è un organo importante ed è vitale per la sopravvivenza del soggetto. È responsabile di diverse e importanti funzioni nel corpo umano. Produce acidi biliari e proteine plasmatiche, immagazzina glicogeno
e produce glucosio attraverso la gluconeogenesi, gioca un ruolo nel sistema immunitario, metabolizza un numero elevato di molecole, ecc. Quindi, si, avete capito bene: è importante.
Quando qualcosa risulta dannosa per il fegato, essa si indica come epatotossico (dal greco hêpar-atos, fegato). Un chiaro esempio è l’alcol. Gli alcolisti tendono a sviluppare una malattia del fegato a un certo punto della loro vita. Tuttavia, molti farmaci da prescrizione, o anche over-the-counter, possono essere epatotossici, come l’Acetaminofene. E, come è ben dimostrato, anche gli AAS possono essere epatotossici, anche se specifici. Come sembra, solo quelli con una specifica alterazione chimica
sembrano essere maggiormente epatotossici – in particolare, quelli che presentano una metilazione in pozione C-17α.

Modifica della struttura carbossilica del Testosterone (sinistra) in posizione C-17α (destra).

In questo articolo tratterò principalmente ciò che sembra causare questa epatotossicità indotta da AAS. L’effetto epatotossico può essere riscontrato attraverso l’osservazione dei cambiamenti nei marcatori ematici del danno epatico, come Alanina Transaminasi (ALAT), Aspartato Transaminasi (ASAT), γ-glutamiltransferasi (GGT) e la Fosfatasi Alcalina (ALP). Una nota di cautela deve essere presa in considerazione quando si interpretano gli aumenti di ALAT e ASAT, poiché entrambi aumenteranno anche a causa del intyenso lavoro muscolare [1]. È bene sapere che in questi casi, ASAT sarà di solito più alto del ALAT, mantenendo un rapporto ASAT/ALAT superiore a 1. Quindi, quando questi aumentano con un rapporto inferiore a 1, si può essere più sicuri che il danno muscolare non è il colpevole dell’alterazione. Idealmente, nessun esercizio (contro-resistenza) viene svolto 1-2 settimane prima dell’esame del sangue per escludere il danno muscolare muscolare come causa dell’innalzamento, sebbene ciò dipenda anche dall’intensità del allenamento.
In rari casi, il danno al fegato potrebbe avanzare clinicamente fino allo sviluppo di ittero colestatico [2]. In questo caso, un prodotto della degradazione dei globuli rossi (bilirubina) si accumula nel corpo. L’ittero può essere osservato visivamente (tono giallo della pelle e della sclera degli
occhi), e si possono sviluppare sintomi come nausea, vomito, dolore allo stomaco e prurito. Inoltre, alcuni rari casi di peliosis hepatis (Peliosi Epatica) sono stati segnalati verificarsi come risultato dell’uso di AAS orali ad alte dosi [3]. Questa è una condizione nella quale si vengono a formare cisti piene di sangue nel fegato. La sospensione dell’AAS in questione è solitamente sufficiente e porterà alla scomparsa di queste caratteristiche cliniche entro pochi mesi. In casi più gravi, tuttavia, potrebbero richiedere un intervento chirurgico. Infine, alcuni casi in letteratura hanno riportato un’associazione tra uso di AAS e carcinoma epatico [4] e adenoma
[5].

Ho già trattato in passato tale problematica legata all’uso di AAS, ma questa volta voglio trattare la questione più nello specifico, analizzando le due ipotesi che ruotano intorno all’epatotossicità AAS-dipendente: “ipotesi dello stress ossidativo” e “ipotesi di coniugazione dell’anello D”.

L’ipotesi dello stress ossidativo:

L’ipotesi dello stress ossidativo che tratterò qui si basa su un documento che William Llewellyn, Peter Van Mol e Peter Bond hanno pubblicato [6]. Lo stress ossidativo è qualcosa che si pensa possa risultare
nell’epatotossicità osservata con l’uso di AAS, e se l’ipotesi è vera, dà qualche opportunità per contrastarla in modo migliore. Quindi, cominciamo con spiegare quello che è lo stress ossidativo.
Lo stress ossidativo è descritto da Helmut Sies come un disturbo nell’equilibrio pro-ossidante-antiossidante a favore del primo [7], che si riduce a molecole contenenti ossigeno, che sono altamente reattive (specie reattive dell’ossigeno [ROS]), sopraffacendo il sistema antiossidante. Poiché le ROS sono così altamente reattive, possono reagire con molecole come
lipidi, proteine, carboidrati e acidi nucleici (elementi costitutivi del DNA). Quando si dice “reagire con queste molecole”, si intende che danneggia queste molecole (estremamente semplificato, ma è sufficiente per far comprendere il processo).
Questi ROS provengono da varie reazioni catalizzate da enzimi come la respirazione cellulare (l’ossidazione dei macronutrienti per fornire energia), altri processi metabolici e radiazioni. La fonte primaria di ROS all’interno di una cellula sono i mitocondri, il che non è
sorprendente dato che i mitocondri sono le “centrali energetiche” della cellula. È il posto nella cellula dove i carboidrati alimentari, gli acidi grassi e le proteine (o, meglio, gli amminoacidi che le compongono) finiscono per essere ossidate per produrre energia in un processo chiamato fosforilazione ossidativa. Come suggerisce il nome, la fosforilazione ossidativa ossida e richiede ossigeno per farlo. Questo processo, tuttavia, non è perfetto. Per non complicare troppo le cose al lettore, non mi addentrerò nelle complessità delle reazioni chimiche, ma fondamentalmente, questo processo può produrre ROS come sottoprodotto (superossido in particolare).
Le cellule del corpo sono dotate di meccanismi per tenere a bada questi ROS generati (la parte antiossidante dell’equazione). In circostanze normali questo porta ad un sottile equilibrio tra i due. Avere qualche ROS qua e là nelle cellule è normale. Essi giocano un ruolo essenziale nel normale funzionamento di vari processi vitali [8]. Tuttavia, il problema nasce
quando questo equilibrio si altera a favore della parte proossidante dell’equazione: lo stress ossidativo. Questo è il momento in cui i ROS prendono il sopravvento, per così dire, e possono iniziare a creare il caos nella cellula.
Quanto sopra è un quadro un po’ troppo semplificato. Ci sono diversi tipi di ROS (radicali liberi e non radicali). Ciò che conta è dove si trovano questi ROS nella cellula e come evolvono nel tempo. Inoltre, questo interagisce con il sistema antiossidativo delle cellule, il che complica ulteriormente il quadro. Ma credo che quanto sopra sia sufficiente per dare una buona comprensione di tutto questo.
Ciò che conta è che l’epatotossicità indotta da AAS è stata ripetutamente dimostrata essere associata allo stress ossidativo nelle cellule epatiche (fegato) di modelli animali [9]. Questo fa sorgere la domanda: è solo un’associazione, o c’è una relazione causale con
l’epatotossicità indotta da AAS? Dopo aver scavato nella letteratura, sono emersi alcuni studi che sembrano sostenere una relazione causale. Uno studio svolto su un carcinoma prostatico umano epiteliale
(22Rv1) ha collegato l’attivazione del recettore degli androgeni (AR) a un aumento dei ROS basali [10]. Più tardi, lo stesso gruppo ha pubblicato una ricerca applicando un disegno di studio simile. Questo
studio ha confermato i precedenti risultati e ha anche dimostrato che l’aumento dei ROS è dovuto a un aumento indotto dall’AAS nella β-ossidazione mitocondriale degli acidi grassi [11]. Quindi, l’attivazione di
l’AR porta a una maggiore ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri, con conseguente maggiore produzione di ROS come sottoprodotto. Da notare che questo studio ha anche trovato un aumento dell’mRNA della carnitina
palmitoiltransferasi (CPT1). Tutto quello che dovete sapere è che la CPT1 è considerata essere l’enzima che regola la velocità nel processo di ossidazione mitocondriale degli acidi grassi. Quindi, se si aumenta
la CPT1, si aumenta l’ossidazione mitocondriale degli acidi grassi.
Ora, le cellule del cancro alla prostata non sono cellule del fegato, ovviamente. Ma ciò che è interessante è che l’AAS 17α-alchilato Fluoxymesterone e Metilandrostanolone hanno dimostrato di
aumentare l’attività del CPT1 nel fegato di ratto [12]. Inoltre, se si guardano agli epatociti di ratto (cellule epatiche) trattati con AAS 17α-alchilati, si vedrà il gonfiore dei mitocondri e solo cristae leggermente definite [13]. (Le criste sono quelle pieghe caratteristiche della membrana interna dei mitocondri). Infatti, la produzione di ROS è una causa nota di gonfiore mitocondriale, e
il gonfiore è un fattore importante che porta alla successiva morte cellulare [14]. Quindi, apparentemente, suggerisce un potenziale ruolo dello stress ossidativo. Questo non vuol dire che qualsiasi aumento nella produzione di energia di una cellula sia negativo. Usando i muscoli aumenta anche la produzione di energia nelle cellule muscolari. Di conseguenza, più ROS vengono prodotti anche in queste cellule. In contrasto con l’aumento di ROS indotto dall’AAS nelle cellule del fegato, questi aumenti sono transitori invece che continui. Inoltre, le cellule muscolari differiscono nei loro meccanismi antiossidanti per gestire questa condizione. Quindi, normalmente, questo non è assolutamente un problema. Tuttavia, l’esercizio intenso e prolungato può anche provocare danni ossidativi alle molecole delle cellule muscolari [15].

L’ipotesi dello stress ossidativo nella epatotossicità indotta da AAS come descritto da Bond et
al. [49]. 1 Un androgeno si lega a, e attiva, il recettore degli androgeni (AR) nelle cellule epatiche. Questo porta a 2 la sovra-regolazione della Carnitina Palmitoiltransferasi 1 (CPT1), l’enzima che regola il tasso di β-ossidazione degli acidi grassi (FA). Si pensa che questo porti a
3 un aumento della β-ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri.
Di conseguenza, 4 la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) è aumentata. L’aumento dei ROS poi danneggia i mitocondri, il che sembra essere alla base dell’epatotossicità indotta dall’AAS.


Ora, se si integrassero gli antiossidanti (mitocondriali), si allevierebbe questo danno? Può darsi. Mentre non c’è un trial di buona qualità che valuti questo, uno studio osservazionale su 320 atleti dimostra qualcosa del genere [16]. In breve, gli utilizzatori di AAS che hanno preso un supplemento contenente alcuni composti antiossidanti non ha mostrato alcun aumento dei marcatori di danno epatico dopo il ciclo rispetto a quelli che non hanno assunto quel supplemento. Ancora una volta, questo sarebbe in linea con lo stress ossidativo che gioca un ruolo causale nell’epatotossicità indotta da AAS.
Infine, sembra che l’epatotossicità indotta da AAS potrebbe essere legata all’attivazione del AR nelle cellule epatiche. In un vecchio studio del 1964, Marquardt et al. non sono riusciti a dimostrare che l’AAS non 17α-alchilato produce test di funzionalità epatica anormali [17]. Infatti, gli AAS 17α-alchilati mostrano segni di epatotossicità in diversi studi, mentre non si vede questo con AAS non-17αalchilati, nemmeno con un alto dosaggio di 600 mg di Testosterone Enantato settimanale [18].
La 17α-alchilazione sembra quasi necessaria per rendere epatotossico un AAS, probabilmente perché è l’unica alterazione che lo rende sufficientemente biodisponibile per via orale. E, di conseguenza, porta ad
alte concentrazioni del composto nel fegato. Ma possiamo individuare le differenze tra i vari AAS 17α-alchilati che riguardano la loro capacità di attivare l’AR? Certamente sembra così. In generale, sembra che sia vero quanto segue:


Epatotossicità = resistenza alla decomposizione epatica×potenza di attivazione del AR


Quindi, facciamo un esempio. Il Methyltrienolone (R1881) ha un’affinità molto alta per l’AR, ha un’alta potenza per la transattivazione dell’AR [19], ed è fortemente resistente al metabolismo epatico.
Come tale, è un composto ideale per un saggio dei siti di legame agli androgeni [20]. Infatti, un studio clinico che impiega un basso dosaggio dello steroide (≤1 mg al giorno) ha dimostrato un significativo
aumento dei marcatori di danno epatico entro due settimane [21]. Gli autori lo hanno definito “(…) attualmente lo steroide più epatotossico”.
Lo steroide 17α-alchilato meno epatotossico è solitamente considerato l’Oxandrolone. Anche con alti dosaggi fino a 80mg al giorno, mostra solo deboli segni di epatotossicità [22]. Mentre lo steroide è abbastanza resistente al metabolismo epatico [23], ha una bassa affinità
per il AR [23]. La sua potenza relativa in termini di transattivazione AR è anche quasi 100 volte inferiore a quella del Methyltrienolone [19]. Allo stesso modo, anche l’Oxymetholone ha una
bassa affinità per l’AR [23] e la sua potenza in termini di transattivazione AR è molto simile a quella dell’Oxandrolone [19]. Non sorprende che mostri segni di epatotossicità solo in una minoranza di pazienti, nonostante gli alti dosaggi (100-150 mg al giorno) [24].

L’ipotesi di coniugazione dell’anello D:

Avete mai sfogliato il libro Doping in Sports di Thieme e
Hemmersbach? [25] In questo libro gli autori notano che non c’è correlazione tra la tossicità epatica e gli effetti farmacologici primari (cioè gli effetti anabolizzanti) – il che è sufficientemente ovvio perché gli AAS non 17α-alchilati sono rapidamente metabolizzati nel fegato, quindi la loro concentrazione in loco non sarebbe come quella dei 17α-alchilati. Naturalmente, non si troverà una correlazione se si guarda solo a questo fattore. Bisogna anche prendere in considerazione la sua resistenza al metabolismo epatico come è stato fatto con l’ipotesi dello stress ossidativo descritta sopra.

In ogni caso, questo ha portato gli autori a formulare un’alternativa
ipotesi di ciò che causa l’epatotossicità indotta da AAS. E sembrava essere l’unica. Essi suggeriscono che l’epatotossicità è probabilmente dovuta alla coniugazione dell’anello D con l’acido glucuronico. Questo processo è chiamato glucuronidazione ed è una cosiddetta comune reazione di fase 2 nel metabolismo del farmaco. Rende la molecola madre più solubile in acqua, facilitando così la sua escrezione nelle urine.

Il gruppo 17β-glucuronide (in blu) attaccato al anello D di uno steroide 17α-metilato
(gruppo 17α-metilico in rosso).


È semplicemente l’attaccamento (coniugazione) dell’acido glucuronico
alla molecola madre (vedi figura sopra). Quando il Testosterone con un gruppo 17β-glucuronide (così come diversi estrogeni con questa modifica) viene iniettato nel ratto, il flusso biliare è inibito [521]. Presumibilmente, perché questi composti condividono somiglianze strutturali con gli acidi biliari, questi composti competono con gli acidi biliari per legarsi
a certi recettori.
Tuttavia, a parte questo, non c’è molta sostanza per sostenere questa ipotesi come la ragione per l’epatotossicità indotta da AAS, soprattutto
perché molti degli AAS non 17α-alchilati, compreso il Testosterone, subiscono la glucuronizzazione del loro gruppo 17β-idrossi. Eppure questi non sono sensibilmente epatotossici. Infatti, la 17βglucuronidazione è stata identificata solo per alcuni AAS 17α-alchilati, e sembra che essi
subiscono questo processo solo in piccola misura [26]. Così, ironicamente, se questa ipotesi fosse vera, o significativa, ci si aspetterebbe l’epatotossicità con il Testosterone ma non con gli AAS 17α-alchilati.

Conclusioni sulle ipotesi esposte:

Non è sicuramente una novità per l’utilizzatore medio, ma anche per il semplice soggetto interessato all’argomento PEDs, che gli AAS metilati in C-17 (17α-alchilati) abbiano un effetto epatotossico con lievi variabili tra molecole aventi la stessa modifica strutturale. E non è nemmeno una rivelazione che la supplementazione con antiossidanti (vedi NAC e Silimarina) possa ridurre tale effetto. Di conseguenza, l’ipotesi dello stress ossidativo sembra essere la principale causa del epatotossicità AAS-indotta. Ma non l’unico fattore.

Nell’ultimo decennio si è aggiunto ai classici composti antiossidanti l’uso di acidi biliari come l’Acido Ursodesossicolico e l’Acido Tauroursodesossicolico assunti oralmente.

L’Acido Ursodesossicolico è un acido biliare secondario che deriva dal metabolismo dell’acido colico da parte del microbiota umano intestinale. Il suo nome deriva dal fatto che è il principale acido biliare negli orsi (dal latino ursus). In biologia e biochimica lo si etichetta con l’acronimo UDCA. Il nome completo del UDCA è Acido 3α,7β-diidrossi-5β-colanoico.[27]

Acido Ursodesossicolico (UDCA)

L’Acido Tauroursodesossicolico (TUDCA) è un acido biliare ambifilico. È la forma coniugata di Taurina ed il precedentemente citato Acido Ursodeossicolico (UDCA). Il nome completo del TUDCA è 2-{(4R)-4-[(1R,3aS,3bR,4S,5aS,7R,9aS,9bS,11aR)-4,7-Dihydroxy-9a,11a-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-1-yl]pentanamido} acido etan-1-sulfonico.[28]

Acido Tauroursodesossicolico (TUDCA)

l’UDCA è approvato per il trattamento della cirrosi biliare primaria.[1][2] Di conseguenza, l’Acido Ursodesossicolico (UDCA) ha mostrato effetti epatoprotettivi. Tuttavia, i suoi meccanismi molecolari sottostanti rimangono poco chiari. Per tale motivazione, sono stati condotti alcuni studi come quello di Da Jung Kim et al. nel quale è stato osservato l’effetto epatoprotettivo dell’UDCA e della vitamina E utilizzando la metabolomica e l’analisi metagenomica. In questo studio, sono stati analizzati campioni di sangue e urine di pazienti con obesità e disfunzione epatica. Nove pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere UDCA (300 mg due volte al giorno), e 10 soggetti hanno ricevuto la vitamina E (400 UI due volte al giorno) per 8 settimane. L’UDCA ha migliorato significativamente i punteggi della funzionalità epatica dopo 4 settimane di trattamento e ha ridotto efficacemente i livelli epatici di acido Desossicolico e di microRNA-122 nel siero. Per comprendere meglio il suo meccanismo protettivo, è stato condotto uno studio di metabolomica globale ed è stato scoperto che l’UDCA ha regolato le tossine uremiche (acido ippurico, solfato di p-cresolo e metaboliti derivati dall’indolo), gli antiossidanti (solfato di ascorbato e N-acetil-L-cisteina) e il percorso fenilalanina/tirosina. Inoltre, il coinvolgimento del microbioma, in particolare di Lactobacillus e Bifidobacterium, è stato dimostrato attraverso l’analisi metagenomica delle vescicole extracellulari derivate dai batteri. Nel frattempo, il trattamento con vitamina E non ha portato a tali alterazioni, tranne che ha ridotto le tossine uremiche e la disfunzione epatica. I nostri risultati hanno suggerito che entrambi i trattamenti erano efficaci nel migliorare la funzione epatica, anche se attraverso meccanismi diversi.

Schema dei potenziali meccanismi terapeutici del trattamento con UDCA. L’analisi metabolomica ha rivelato che l’UDCA riduce i principali composti nei percorsi fenilalanina/tirosina e triptofano, tra cui fenilalanina, fenilacetato, acetilfenilalanina, aldeide 3,4-idrossifenilacetato, dopamina-3-O-solfato, idrossibenzaldeide, p-cresolo solfato, idrossicynurenamina, idrossindolo e acido ippurico, nel plasma e nelle urine. I metaboliti intermedi degli aminoacidi aromatici come l’idrossimelatonina, l’acido benzoico e l’acido salicilico sono stati aumentati. I forti antiossidanti come l’ascorbato, l’acetiltriptofano e la N-acetil-L-cisteina erano elevati. Inoltre, la disintossicazione delle tossine uremiche tramite glucuronidazione (idrossimetossiindolo glucuronide e p-cresolo glucuronide) è stata osservata dopo il trattamento UDCA. Tuttavia, la vitamina E ha ridotto l’acido indolo-propionico, il solfato di indoxile, la 3-ketosphinganina e la sfingosina, che non sono stati regolati dall’UDCA. Il colore blu indica una diminuzione del livello del metabolita, e il colore rosso indica un aumento del livello del metabolita dopo il trattamento UDCA. I metaboliti che sono cambiati dopo il trattamento con vitamina E sono contrassegnati da un asterisco (*). I metaboliti che sono stati possibilmente regolati da modifiche batteriche sono contrassegnati da un colore viola.

Inoltre, si sa che l’UDCA a livello epatico stimola la secrezione di ATP da parte degli epatociti[29]; sebbene il significato di quest’azione non è ancora noto. Si sa però che interagisce col sistema dei citocromi P450 e che riduce la Glicuronazione degli estrogeni sintetici e non solo.[30] Vi ricorda qualcosa? Esatto! L’ipotesi di coniugazione dell’anello D e la sua potenzialità di essere parte dell’effetto epatotossico AAS-indotto! Se a ciò aggiungiamo che l’UDCA possiede la capacità di attivare direttamente il recettore per i glucocorticoidi, che contribuirebbe ad allargare i meccanismi della sua azione anticolestatica ed antinfiammatoria sul parenchima epatico [31], e che stimola la sintesi del glutatione (GSH), potente antiossidante endogeno, attraverso l’intervento delle chinasi dipendenti dai fosfoinositidi (PI-3K e PKB) [32], ciò fa si che l’UDCA risulti la chiave di volta nella protezione epatica durante l’uso di AAS con marcata resistenza al metabolismo epatico in abbinamento ai largamente utilizzati NAC (precursone ad alta biodisponibilità del Glutatione) e Silimarina.

Quanto detto non rappresenta ne un consiglio medico ne una scusa per abusare di AAS di qualsiasi tipo! Si tratta semplicemente della divulgazione di informazioni che la seria ricerca scientifica ha permesso di estrapolare, per il momento…

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. W. J. Meyer, A. Webb, C. A. Stuart, J. W. Finkelstein, B. Lawrence, and P. A. Walker. Physical and hormonal evaluation of transsexual patients: a longitudinal study. Archives of sexual behavior, 15(2):121–138, 1986.
  2. A. M. Elsharkawy, S. McPherson, S. Masson, A. D. Burt, R. T. Dawson, and M. Hudson. Cholestasis secondary to anabolic steroid use in young men. Bmj, 344, 2012.
  3. J. Nadell and J. Kosek. Peliosis hepatis. twelve cases associated with oral androgen therapy. Archives of pathology & laboratory medicine, 101(8):405–410, 1977.
  4. F. L. Johnson, K. Lerner, M. Siegel, J. Feagler, P. Majerus, J. Hartmann, and E. D. Thomas. Association of androgenic-anabolic steroid therapy with development of hepatocellular carcinoma. The Lancet, 300(7790):1273–1276, 1972.
  5. L. Hernandez-Nieto, M. Bruguera, J. A. Bombi, L. Camacho, and C. Rozman. Benign liver-cell adenom associated with long-term administration of an androgenic-anabolic steroid (methandienone). Cancer,40(4):1761–1764, 1977.
  6. P. Bond, W. Llewellyn, and P. Van Mol. Anabolic androgenic steroid-induced hepatotoxicity. Medical Hypotheses, 93:150–153, 2016.
  7. H. Sies et al. Oxidative stress: introductory remarks. Oxidative stress, 501:1–8, 1985.
  8. K. Brieger, S. Schiavone, F. J. Miller Jr, and K.-H. Krause. Reactive oxygen species: from health to disease. Swiss medical weekly, 142:w13659, 2012.
  9. S. P. Frankenfeld, L. P. Oliveira, V. H. Ortenzi, I. C. Rego-Monteiro, E. A. Chaves, A. C. Ferreira, A. C. Leitáo, D. P. Carvalho, and R. S. Fortunato. The anabolic androgenic steroid nandrolone decanoate disrupts redox homeostasis in liver, heart and kidney of male wistar rats. PloS one, 9(9):e102699, 2014.
  10. J. H. Pinthus, I. Bryskin, J. Trachtenberg, J.-P. Luz, G. Singh, E. Fridman, and B. C. Wilson. Androgen induces adaptation to oxidative stress in prostate cancer: implications for treatment with radiation therapy. Neoplasia, 9(1):68–80, 2007.
  11. H. Lin, J.-P. Lu, P. Laflamme, S. Qiao, B. Shayegan, I. Bryskin, L. Monardo, B. C. Wilson, G. Singh, and J. H. Pinthus. Inter-related in vitro effects of androgens, fatty acids and oxidative stress in prostate cancer: a mechanistic model supporting prevention strategies. International journal of oncology, 37(4):761–766, 2010.
  12. M. Guzmán, A. Saborido, J. Castro, F. Molano, and A. Megias. Treatment with anabolic steroids increases the activity of the mitochondrial outer carnitine palmitoyltransferase in rat liver and fast-twitch muscle. Biochemical pharmacology, 41(5):833–835, 1991.
  13. R. Gragera, A. Saborido, F. Molano, L. Jimenez, E. Muñiz, and A. Megias. Ultrastructural changes induced by anabolic steroids in liver of trained rats. Histology and histopathology, 1993.
  14. X. Chapa-Dubocq, V. Makarov, and S. Javadov. Simple kinetic model of mitochondrial swelling in cardiac cells. Journal of cellular physiology, 233(7):5310–5321, 2018.
  15. S. K. Powers, L. L. Ji, A. N. Kavazis, and M. J. Jackson. Reactive oxygen species: impact on skeletal muscle. Comprehensive Physiology, 1(2):941–969, 2011.
  16. T. A. Pagonis, G. N. Koukoulis, C. S. Hadjichristodoulou, P. N. Toli, and N. V. Angelopoulos. Multivitamins and phospholipids complex protects the hepatic cells from androgenic-anabolic-steroids-induced toxicity. Clinical Toxicology, 46(1):57–66, 2008.
  17. G. H. Marquardt, C. E. Logan, W. G. Tomhave, and R. M. Dowben. Failure of non-17-alkylated anabolic steroids to produce abnormal liver function tests. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 24(12):1334–1336, 1964.
  18. S. Bhasin, L. Woodhouse, R. Casaburi, A. B. Singh, D. Bhasin, N. Berman, X. Chen, K. E. Yarasheski, L. Magliano, C. Dzekov, et al. Testosterone dose-response relationships in healthy young men. American Journal of Physiology-Endocrinology And Metabolism, 281(6):E1172–E1181, 2001.
  19. C. J. Houtman, S. S. Sterk, M. P. Van de Heijning, A. Brouwer, R. W. Stephany, B. Van der Burg, and E. Sonneveld. Detection of anabolic androgenic steroid abuse in doping control using mammalian reporter gene bioassays. Analytica chimica acta, 637(1-2):247–258, 2009.
  20. C. Bonne and J.-P. Raynaud. Assay of androgen binding sites by exchange with methyltrienolone (r 1881). Steroids, 27(4):497–507, 1976.
  21. H. L. Krüskemper and G. Noell. Liver toxicity of a new anabolic agent: methyltrienolone (17α-methyl-4, 9, 11-estratriene-17β-ol-3-one). Steroids, 8(1):13–24, 1966.
  22. C. Grunfeld, D. P. Kotler, A. Dobs, M. Glesby, S. Bhasin, O. S. Group, et al. Oxandrolone in the treatment of hiv-associated weight loss in men: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 41(3):304–314, 2006.
  23. J. A. Kemppainen, E. Langley, C.-i. Wong, K. Bobseine, W. R. Kelce, and E. M. Wilson. Distinguishing androgen receptor agonists and antagonists: distinct mechanisms of activation by medroxyprogesterone acetate and dihydrotestosterone. Molecular Endocrinology, 13(3):440–454, 1999.
  24. U. R. Hengge, K. Stocks, S. Faulkner, H. Wiehler, C. Lorenz, W. Jentzen, D. Hengge, and G. Ringham. Oxymetholone for the treatment of hiv-wasting: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase iii trial in eugonadal men and women. HIV clinical trials, 4:150–163, 2003.
  25. A. Sansone, F. Romanelli, M. Sansone, A. Lenzi, and L. Di Luigi. Gynecomastia and hormones. Endocrine, 55(1):37–44, 2017.
  26. W. Schänzer. Metabolism of anabolic androgenic steroids. Clinical chemistry, 42(7):1001–1020, 1996.
  27. Hofmann AF, Medical dissolution of gallstones by oral bile acid therapy, in American Journal of Surgery, vol. 158, n. 3, settembre 1989, pp. 198–204.
  28. Boatright, Jeffrey H.; Nickerson, John M.; Moring, Anisha G.; Pardue, Machelle T. (2009). “Bile acids in treatment of ocular disease”Journal of Ocular Biology, Diseases, and Informatics2 (3): 149–159. 
  29. Nathanson MH et al. Stimulation of ATP secretion in the liver by therapeutic bile acids. Biochem J. 2001; 358(Pt 1):1-5.
  30. Weitzel C et al. Ursodeoxycholic acid induced activation of the glucocorticoid receptor in primary rat hepatocytes. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005 Feb; 17(2):169-77.
  31. Sanchez Pozzi EJ et al. Ursodeoxycholate reduces ethinylestradiol glucuronidation in the rat: role in prevention of estrogen-induced cholestasis. J Pharmacol Exp Ther. 2003 Jul; 306(1):279-86.
  32. Arisawa S et al. Ursodeoxycholic acid induces glutathione synthesis through activation of PI3K/Akt pathway in HepG2 cells. Biochem Pharmacol. 2009 Mar 1;77(5):858-66.

Impatto degli aumenti nei livelli fisiologici del Testosterone sulla composizione corporea.

Introduzione:

Con il nuovo anno riprendo la pubblicazione degli articoli e lo faccio trattando un argomento che spesso, direttamente o indirettamente, è emerso nelle discussioni tra clienti e colleghi.

Il Testosterone è senza dubbio l’ormone simbolo per l’uomo della strada, preso dalla frenesia del mondo moderno e dal raggiungimento di obbiettivi tanto futili quanto irrealistici. Lo so che ve lo state domandando e la risposta è “si”. Questa entrata filosofica è perfetta per introdurre una questione legata al Androgeno per eccellenza.

Tanto per fare un esempio: quanti rimedi da banco vi sono stati proposti per migliorare i livelli plasmatici di Testosterone? Tra Tribulus Terrestris, Maca e Boro il conto è presto perso. E quanti di questi supplementi OTC hanno dato reali risultati? Misurabili, quantificabili con i livelli di partenza e che si sono tradotti in significativi miglioramenti della composizione corporea? …

La necessità di un ottimale apporto di Zinco, Vitamina D e altri macro e microelementi implicati nella biosintesi androgena, nella Testosterone:Estradiolo ratio ecc… non sono di certo messi in dubbio. Ad esserlo è il marketing, è l’affermazione sensazionalistica che va sempre con cura soppesata e valutata in concreto.

Ma, ipotizzando un miglioramento dei livelli di Testosterone endogeno rispetto al basale di partenza, ed entro l’intervallo di riferimento standard (es. per gli uomini dai 240 ai 950ng/dl dopo i 18 anni), garantite da trattamenti iatrogeni, quanto può incidere ciò nel miglioramento della composizione corporea?…

L’articolo che segue si basa sulle informazioni raccolte nella Research Review di James Krieger.

Iniziamo dalla letteratura scientifica

È assodato che l’uso AAS, che comporta la somministrazione di dosi sovrafisiologiche di Testosterone o ormoni correlati, provoca marcati aumenti delle dimensioni muscolari, ben oltre ciò che può essere ottenuto di base fisiologica dal soggetto, anche se questi guadagni addizionali sono limitati geneticamente. Nonostante ciò, mentre è assodato che dosi sovrafisiologiche di Testosterone, suoi derivati e analoghi aumenteranno significativamente i potenziali guadagni ipertrofici, questo non ci dice se le variazioni del Testosterone all’interno di un normale intervallo fisiologico possano avere qualche impatto. C’è una vasta gamma di livelli ematici di Testosterone da un uomo all’altro. Ad esempio, in uno studio nel quale sono stati presi in esame 456 uomini sani e non obesi di età compresa tra 19 e 39 anni, l’intervallo delle concentrazioni di Testosterone nel sangue (misurato al mattino dopo un digiuno notturno) era il seguente:

Lo studio di cui sopra è stato eseguito su un campione di individui della  Framingham Heart Study Generation 3. Tuttavia, gli intervalli di concentrazione di Testosterone possono variare a seconda della popolazione e del dosaggio utilizzato per misurare il Testosterone. Anche i laboratori variano molto nei loro intervalli di riferimento. Travison et al. hanno estrapolato i dati da quattro importanti studi di coorte e hanno utilizzato modelli statistici per stabilire intervalli di riferimento che potrebbero essere applicati in diversi laboratori. Ecco la gamma di concentrazioni di Testosterone nel sangue che hanno stabilito:

Indipendentemente dall’intervallo di riferimento utilizzato, non c’è dubbio che vi sia un’ampia variazione nei livelli di Testosterone tra gli uomini, anche tra gli uomini sani e non obesi (poiché, come ben sappiamo, l’obesità è associata a un livello di Testosterone inferiore). Ciò solleva la questione se le variazioni in un intervallo normale possano influire sensibilmente sui guadagni muscolari. Un uomo con livelli di Testosterone naturalmente più alti riesce ad avere un maggior margine ipertrofico muscolare rispetto ad un uomo con livelli più bassi, anche se entrambi gli uomini sono all’interno di un intervallo normale? La risposta a questa domanda può avere particolare rilevanza per gli uomini che invecchiano. Il Testosterone diminuisce con l’età, ed è un altro dato di fatto, sebbene l’attività contro resistenza e una alimentazione sana possono rallentarne il declino. Ad esempio, ecco i dati dello studio French Telecom, che mostra il calo del Testosterone in tutti i percentili con l’età degli uomini.

Percentili di distribuzione plasmatica del Testosterone in un campione di 1.408 uomini caucasici dello studio Telecom, Parigi, Francia, 1985-1987

Ancora una volta, si può vedere l’ampia variazione nei livelli fisiologici di Testosterone, che vanno da 350-400ng/dL nel 5° percentile 850-1000ng/dL nel 95° percentile. Il declino continua negli anni ’60, ’70 e oltre. Ecco i dati che mostrano i livelli medi di Testosterone nei decenni di durata della vita; questi dati sono tratti da sei studi:

Testosterone totale (ng/ml) per fascia di età (moltiplicare per 100 per ottenere ng/dL); dati da 6 diversi studi.

Poiché anche la massa muscolare diminuisce con l’età e poiché gli uomini con bassi livelli di Testosterone mostrano tassi di perdita muscolare più rapidi rispetto agli uomini con livelli più alti, potremmo ipotizzare che gli uomini più anziani potrebbero trarre beneficio dal portare il Testosterone nell’intervallo fisiologico medio-alto.

Pertanto, tutti questi dati sollevano una serie di domande importanti:

  • I livelli di Testosterone di base sono correlati alla risposta all’allenamento?
  • Il Testosterone estremamente basso compromette la massa muscolare e i guadagni muscolari?
  • Le variazioni all’interno del normale range fisiologico influiscono sulla massa muscolare?
  • Se i livelli di Testosterone sono bassi o al limite, portare i livelli fino alla fascia media o superiore aiuta a migliorare la massa muscolare?
  • Se le variazioni nel normale range fisiologico hanno un impatto sulle condizioni muscolari negli uomini, hanno lo stesso impatto anche nelle donne?

Diamo un’occhiata alla ricerca per poter cercare di dare una risposta a queste domande.

I livelli basali di Testosterone sono correlati con la risposta all’allenamento?

Un modo per esaminare se esiste una relazione tra Testosterone in range fisiologico e guadagni muscolari è quello di guardare le risposte all’allenamento di un insieme di individui e vedere se i livelli di Testosterone di base sono correlati alla quantità di muscoli guadagnata da ciascuna persona. McCall et al. non hanno trovato alcuna correlazione tra i livelli basali di Testosterone e i cambiamenti nella dimensione muscolare in giovani uomini allenati a livello amatoriale. Tuttavia, Ahtiainen et al. hanno trovato una forte correlazione tra i livelli di Testosterone di base e il miglioramento della forza isometrica massima in 21 settimane. Ma la correlazione con l’ipertrofia non è stata affrontata.

Data la relazione tra l’ipertrofia e l’espressione di forza isometrica, potremmo ipotizzare che ci fosse una relazione tra il Testosterone di base e l’ipertrofia in questo studio, ma non è possibile saperlo con certezza.

In uno studio di Bhasin et al., uomini con infezione da HIV con Testosterone basso (<349ng/dL) sono stati assegnati in modo casuale a gruppo placebo, solo allenamento contro-resistenza, solo iniezioni di Testosterone o Testosterone e allenamento contro-resistenza combinati.

I livelli di Testosterone al basale non erano correlati con la variazione della massa magra (FFM) e non c’erano differenze significative nel guadagno assoluto di FFM tra uomini che avevano livelli di Testosterone <275ng/dL e uomini che avevano livelli di 275-350ng/dL .

E’ possibile anche confrontare i guadagni muscolari tra maschi e femmine, poiché gli uomini hanno 10 volte più Testosterone delle donne. Se i livelli di Testosterone di base fossero correlati con la risposta all’allenamento, ci aspetteremmo che gli uomini abbiano maggiori guadagni rispetto alle donne. Tuttavia, quando uomini e donne vengono sottoposti a programmi di allenamento contro-resistenza, mentre i guadagni muscolari assoluti sono maggiori negli uomini, i guadagni muscolari relativi (cioè i guadagni percentuali) sono per lo più simili.

Nel complesso, questi dati limitati suggerirebbero che i livelli di Testosterone non influiscono realmente sui guadagni. Tuttavia, si tratta di dati trasversali e non sono realmente progettati per affrontare la questione se le variazioni del Testosterone fisiologico abbiano un impatto sui guadagni di massa muscolare.

Pertanto, è necessario esaminare alcune ricerche in cui i livelli di Testosterone vengono direttamente manipolati.

Livelli di Testosterone estremamente bassi compromettono la massa muscolare e i guadagni muscolari?

Un modo per esaminare l’impatto del Testosterone sui guadagni muscolari è vedere cosa succede quando si sopprime la produzione di Testosterone. Maura et al. ha somministrato a giovani uomini il Lupron, un farmaco antiandrogeno che sopprime la produzione naturale di Testosterone. I livelli di Testosterone sono scesi da 535ng/dL a 31ng/dL dopo 10 settimane. Pertanto, la media dei soggetti trattati con Lupron aveva livelli di Testosterone simili a quelli di una donna.

La massa magra è diminuita di 2,1 kg e la sintesi proteica dell’intero corpo è diminuita del 13%. Naturalmente, non c’era alcun tipo di allenamento in questo studio. Forse l’allenamento con i pesi potrebbe interagire con questa risposta.

Kvorning et al. hanno somministrato a giovani uomini il Goserelin, che sopprime la produzione naturale di Testosterone, o un placebo. Gli uomini, che avevano una minima esperienza di allenamento contro-resistenza, si sono impegnati in un programma di allenamento della forza di 8 settimane. I livelli di Testosterone sono scesi da 651ng/dL a 57ng/dL, e poi 31ng/dL nel gruppo che ha ricevuto il Goserelina.

La soppressione del Testosterone non ha compromesso i miglioramenti nelle prestazioni del 10-RM rispetto al placebo. Tuttavia, i miglioramenti nella forza isometrica erano significativamente inferiori con il Goserelina.

I miglioramenti nella massa magra delle gambe erano significativamente inferiori per il gruppo Goserelina e anche la massa corporea magra totale tendeva verso quella direzione (valore P di 0,07, dove 0,05 è considerato significativo). L’aumento medio della massa magra è stato di 1kg maggiore nel gruppo placebo rispetto al gruppo Goserelina. La differenza nella massa magra della gamba era di 0,2kg.

Pertanto, questo studio ha dimostrato che la soppressione della produzione di Testosterone ha compromesso i guadagni di massa magra, ma la differenza non era marcata, pari a circa 1kg di differenza complessiva nei guadagni di massa magra in 8 settimane.

Non sono state eseguite misurazioni dirette della dimensione muscolare, sebbene le grandi differenze nei guadagni di forza isometrica probabilmente indichino che i guadagni muscolari erano inferiori con la soppressione del Testosterone. Quindi, questi dati suggerirebbero che c’è un impatto del Testosterone sul guadagno muscolare, pur essendo di piccola entità.

Molecola di Goserelina. La Goserelina è un agonista delle gonadotropine iniettabile (agonista GnRH), conosciuta anche come agonista dell’Ormone di Rilascio dell’Ormone Luteinizzante (LHRH). 

Quindi le variazioni all’interno dell’intervallo fisiologico normale influiscono sulla massa muscolare?

Nessuna delle ricerche discusse finora può davvero dirci se le variazioni all’interno del normale range fisiologico possono avere un impatto sulla massa muscolare. Ci sono tre modi in cui è possibile rispondere a questa domanda. Il primo modo è guardare ai dati trasversali. Più semplicemente si tratta di prendere grandi gruppi di uomini e di dividerli in categorie in base ai loro livelli di Testosterone. Quindi si osserva se la massa muscolare differisce tra gli uomini in diverse categorie o se i livelli di Testosterone sono correlati ai livelli di massa muscolare.

  • He et al. hanno esaminato 270 uomini sedentari dell’HERITAGE Family Study. Dopo aver controllato per età e ascendenza, il Testosterone non era correlato alla massa magra. È interessante notare, tuttavia, che era correlato negativamente con l’indice di massa magra (FFM diviso per altezza al quadrato, simile all’IMC), il che significa che le persone con un indice FFM più elevato avevano livelli più bassi di Testosterone. Questo significa che avere più Testosterone significa in realtà avere meno muscoli? No! Questi dati sono confusi dal fatto che alcuni degli uomini erano obesi e che l’indice di massa corporea più elevato e le percentuali di grasso corporeo più elevate erano associate a un livello di Testosterone più basso. Ecco i livelli di testosterone per quartili di BMI; è possibile notare che i livelli di Testosterone diminuiscono all’aumentare dell’IMC.

Poiché gli uomini obesi hanno anche più FFM, questo può far credere che ci sia una relazione negativa tra FFM e livelli di Testosterone. Ciò di cui si ha bisogno per comprendere la questione è una ricerca che esamini la relazione negli individui non obesi.

Testosterone per quartili di BMI negli uomini. 1 nmol/L = 0,0347 ng/dL

Poiché gli uomini obesi hanno anche più FFM, questo può far sembrare che ci sia una relazione negativa tra FFM e livelli di Testosterone. Ciò di cui si necessita per comprendere la questione è una ricerca che esamini la relazione negli individui non obesi.

  • Van Den Beld et al. non hanno trovata alcuna relazione tra Testosterone e massa magra negli uomini anziani (età 73-94 anni).
  • Mouser et al. hanno raccolto dati sul Testosterone e sulla composizione corporea di 252 uomini nel National Health And Nutrition Examination Survey (NHANES) del 1999-2000 di età compresa tra 18 e 85 anni. Uomini che non rientravano nell’intervallo normale per il Testosterone (da 240 a 950ng/dL). ) non sono stati inclusi nell’analisi. Gli uomini sono stati suddivisi in quartili in base ai loro livelli di Testosterone. Gli uomini hanno mostrato quantità progressivamente più elevate di massa magra nella parte inferiore del corpo con livelli crescenti di Testosterone, anche dopo aver aggiustato la media per età, razza, presenza di diabete, partecipazione auto-riferita all’attività fisica, proteina C-reattiva e assunzione di proteine ​​​​nella dieta. I quartili 3 e 4 erano statisticamente significativi rispetto al quartile 1. Un modello in qualche modo simile è emerso per la parte superiore del corpo, sebbene non vi fosse alcuna differenza tra il quartile 3 e 4.

Questi dati hanno mostrato che gli uomini nel 3° quartile avevano il 14,2% in più di massa magra nell’area inferiore e il 5,6% in più di massa magra in quella superiore rispetto agli uomini nel 1° quartile. Gli uomini del 4° quartile avevano il 22,1% in più di massa magra nell’area inferiore e il 5,6% in più di massa magra in quella superiore rispetto agli uomini del 1° quartile. Se si prendesse un ipotetico uomo nel 1° quartile con 17kg di massa magra nell’area inferiore, si potrebbe prevedere che un uomo nel 3° quartile possa avere 19,4kg e un uomo nel 4° quartile 20,6kg. Pertanto, questi dati hanno mostrato che gli uomini nell’estremità superiore dell’intervallo fisiologico del Testosterone avevano una massa corporea magra maggiore rispetto agli uomini nell’estremità inferiore, anche tenendo conto di altre variabili che potrebbero influenzare il Testosterone.

I dati trasversali di Mouser indicano che esiste potenzialmente una relazione tra i livelli di Testosterone nell’intervallo fisiologico e la massa magra di cui si dispone. Tuttavia, un problema con i dati trasversali è che non possono stabilire causa ed effetto. Un altro modo in cui è possibile affrontare la questione se le variazioni all’interno di un intervallo fisiologico influiscano sulla massa muscolare è sopprimere la produzione naturale di Testosterone usando farmaci, quindi somministrare dosi diverse di Testosterone e osservare se c’è un effetto dose-risposta. Ci sono quattro studi che hanno fatto questo.

  • Shalendar Bhasin et al. hanno somministrato a giovani uomini sani un agonista dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) per sopprimere la secrezione endogena di Testosterone. Hanno quindi somministrato agli uomini iniezioni settimanali di 25, 50, 125, 300 o 600mg di Testosterone Enantato per 20 settimane. Ecco i livelli ematici medi di Testosterone per le diverse dosi; come prevedibile, i livelli ematici sono aumentati con l’aumentare delle dosi e le dosi da 300 e 600mg hanno ovviamente portato a livelli di Testosterone al di sopra del normale intervallo fisiologico.

C’è stato un aumento dose-dipendente della massa magra; maggiori livelli ematici di Testosterone hanno portato a maggiori aumenti della FFM.

Anche il volume muscolare della coscia è aumentato in modo dose-dipendente.

La variazione della massa magra e la variazione del volume muscolare del quadricipite erano significativamente correlate con i livelli ematici di Testosterone.

Nel complesso, questo studio ha mostrato un effetto dose-risposta del Testosterone sulla dimensione muscolare, anche all’interno dell’intervallo fisiologico. Infatti, il solo passaggio dalla fascia bassa del fisiologico (306ng/dL) alla fascia media (542ng/dL) ha comportato un aumento della massa magra di 2,8 kg.

  • Bhasin ha ripetuto lo stesso esperimento in uomini più anziani di età compresa tra 60 e 75 anni. I risultati erano molto simili; i grafici seguenti mostrano gli effetti dose-risposta negli uomini più anziani.
  • Un terzo studio di Shalendar Bhasin ha coinvolto un design simile. La secrezione naturale di Testosterone è stata soppressa utilizzando il Lupron in uomini sani di età compresa tra 18 e 50 anni. Agli uomini sono state quindi somministrate dosi di 50, 125, 300 o 600 mg/settimana di Testosterone Enatnato, con o senza un inibitore della 5α-reduttasi (un farmaco che blocca la conversione del Testosterone in Diidrotestosterone [DHT]). I risultati sono stati ancora una volta simili, con una maggiore massa magra all’aumentare dei livelli ematici di Testosterone.
  • Finkelstein et al. hanno somministrato la Goserelina a 198 uomini sani di età compresa tra 20 e 50 anni per sopprimere i loro livelli di Testosterone. Sono stati quindi assegnati in modo casuale a ricevere giornalmente un gel placebo, o 1,25g, 2,5g, 5g o 10g di un gel contenente Testosterone per 16 settimane. Altri 202 uomini sono stati sottoposti allo stesso protocollo, tranne per il fatto che hanno ricevuto anche un inibitore dell’Aromatasi (Anastrozolo) per sopprimere la conversione del Testosterone in Estradiolo. C’è stato un effetto dose-risposta delle diverse dosi di Testosterone sui livelli ematici del ormone in questione, che vanno da al di sotto dell’intervallo normale fisiologico per le dosi di 0 e 1,25g, fino all’estremità superiore dell’intervallo fisiologico per la dose di 10g. Le barre nere rappresentano il gruppo trattato con Anastrozolo, mentre le barre rosse rappresentano il gruppo non trattato con Anastrozolo.
Livelli di Testosterone nel sangue con diverse dosi di un gel contenente Testosterone, dopo la soppressione del Testosterone endogeno con Goserelina. Le barre rosse rappresentano un gruppo che ha ricevuto Anastrozolo, un inibitore dell’aromatasi, per ridurre la conversione del Testosterone in Estradiolo. Dati da Finkelstein et al., NEJM, 2013

I cambiamenti nella massa magra e nell’area muscolare della coscia hanno mostrato un po’ di effetto dose-risposta, anche se non così chiaro come gli quanto osservato negli articoli di Bhasin che hanno utilizzato somministrazione per iniezioni. Nessuna dose di Testosterone ha provocato una significativa perdita di massa magra, mentre la dose più alta ha portato al guadagno maggiore di questa, sebbene molte delle differenze non fossero statisticamente significative. I numeri uguali non indicano differenze statisticamente significative rispetto ad altre barre.

C’era un’enorme quantità di variazione nel modo in cui gli individui rispondevano al Testosterone, come si può vedere in questo grafico a dispersione.

Un terzo modo per esaminare se le variazioni in un intervallo fisiologico influiscono sui guadagni muscolari è vedere se portare il +stosterone al limite molto superiore dell’intervallo normale (come quello che si verifica negli studi sui contraccettivi maschili di Testosterone) influisce sulla massa magra. Herbst et al. ha studiato l’impatto del testosterone esogeno (100 mg di testosterone enathnato a settimana) su uomini sani con normali livelli di testosterone. I livelli di testosterone sono aumentati da 570 ng/dL a 734 ng/dL (il livello subito prima dell’iniezione successiva), con un picco di 1196 ng/dL (24 ore dopo l’iniezione). Pertanto, il livello di picco era al limite molto superiore del range di normalità e il minimo era nella parte superiore del normale. Massa magra aumentata di 2,5 kg. Nel complesso, questi tre corpi di prove (dati trasversali, dati sulla risposta alla dose e dati sui contraccettivi maschili) indicano che le variazioni all’interno dell’intervallo fisiologicamente normale influiscono sulla massa magra che si trasporta. Ora, qui c’è una differenza tra quanta massa magra porti e quanto guadagnerai da un programma di allenamento (ne parleremo più avanti), ma sembra esserci un effetto. Il che ci porta alla nostra prossima domanda…

Se i livelli di Testosterone sono bassi o al limite del limite basso, portare i livelli fino al livello medio o superiore aiuta a migliorare la condizione della massa muscolare?

Partendo dal precedente quesito, cosa succede se si prendono delle persone con bassi livelli di Testosterone e li si aumenta i livelli con iniezioni di Testosterone esogeno? Fortunatamente c’è la ricerca a darci una risposta.

  • Urban et al. hanno reclutato 6 uomini sani e anziani con un’età media di 67 anni. I loro livelli di Testosterone erano di 480ng/dL o meno e sono stati somministrati loro iniezioni di Testosterone per 4 settimane per raggiungere livelli simili a quelli degli uomini più giovani. Sia la forza muscolare che la sintesi proteica muscolare sono migliorate, suggerendo che aumentare i livelli all’interno dell’intervallo fisiologico può aiutare a migliorare le condizioni della massa e la forza muscolare. Una limitazione è che la massa muscolare non è stata direttamente misurata; sono state determinate solo la sintesi proteica muscolare e la forza.
  • Sullivan et al. hanno reclutato 71 uomini di età compresa tra 65 e 93 anni e li hanno assegnati in modo casuale a uno di 4 gruppi:

Esercizio a bassa resistenza (3 x 8 con 20% del 1-RM) + Placebo

Esercizio a bassa resistenza + 100 mg/settimana di Testosterone

Esercizio di resistenza ad alta intensità (3 x 8 all’80% del 1-RM) + Placebo

Esercizio di resistenza ad alta intensità + 100 mg/settimana di Testosterone

Le iniezioni di Testosterone hanno più che raddoppiato i livelli del ormone rispetto al placebo, portando i livelli alla fascia alta del normale (804 ng/dL contro 304 ng/dL). Anche i guadagni nell’area della sezione trasversale dei muscoli a metà coscia sono stati più del doppio con le iniezioni di Testosterone rispetto al placebo. I guadagni di forza erano molto più alti nella condizione di esercizio a bassa resistenza quando veniva somministrato Testosterone rispetto al placebo. Tuttavia, quando l’allenamento era ad alta intensità, non c’era più un beneficio significativo del Testosterone, indicando che il carico di allenamento aveva un impatto maggiore sulla forza rispetto al Testosterone in questo studio.

  • Bhasin et al. hanno trattato uomini ipogonadici (età 19 – 47 anni) con 100mg di Testosterone Enantato a settimana per 10 settimane. I livelli medi di Testosterone al basale sono aumentati da 72ng/dL (leggermente al di sopra dell’intervallo per una donna media) a 767ng/dL alla settimana 10. La massa magra è aumentata di 5kg, la dimensione del tricipite è aumentata del 12% e la dimensione del quadricipite è aumentata del 8%.
  • Bhasin et al. hanno reclutato uomini con infezione da HIV con bassi livelli di Testosterone e li hanno trattati con una crema topica di Testosterone per 12 settimane. I livelli di Testosterone sono migliorati da 258ng/dL a 367ng/dL. La massa magra è aumentata di 1,4kg.
  • In un altro studio del Dr. Bhasin, uomini con infezione da HIV con bassi livelli di Testosterone (<349 ng/dL) sono stati assegnati in modo casuale a uno dei 4 seguenti gruppi:
  • Placebo
  • Testosterone Enatnato (100 mg/settimana)
  • Allenamento di resistenza
  • Testosterone + allenamento di resistenza

Il trattamento con Testosterone ha aumentato i livelli ematici da una media di 201 – 205ng/dL a 311 – 337ng/dL. La massa magra è aumentata di 4kg nel gruppo solo Testosterone, 2kg nel gruppo solo allenamento e 1,6kg nel gruppo allenamento + Testosterone. Il volume muscolare della coscia è aumentato di 40cm³ nel gruppo solo Testosterone, 62cm³ nel gruppo solo allenamento e 44cm³ nel gruppo combinato. Non è chiaro il motivo per cui non vi è stato alcun effetto combinato nel gruppo allenamento + Testosterone.

  • Sattler e colleghi hanno somministrato a uomini anziani (età media 71 anni) 5 o 10g al giorno di Testosterone transdermico (formulazione per somministrazione sulla pelle). Gli uomini trattati avevano livelli ematici di Testosterone di 550ng/dL o meno (la concentrazione media era 385 nel gruppo 5g/die e 350 nel gruppo 10g/die). Le concentrazioni medie di Testosterone sono aumentate di 150ng/dl nel gruppo 5g/die (aumentando i livelli a circa 535ng/dl) e 500ng/dl nel gruppo 10g (aumentando i livelli a circa 850ng/dl). La massa corporea magra è aumentata di 1kg nel gruppo 5g/die e di 1,6kg nel gruppo 10g/die.
  • Basaria et al. hanno reclutato uomini con Testosterone basso (<350 ng/dL) a causa dell’abuso di oppiacei e hanno somministrato loro un 5g/die di gel contenente Testosterone. Il testosterone medio è aumentato da 243ng/dL a 790ng/dL. La massa magra aumentata di 1kg.
  • Storer et al. hanno reclutati uomini di età superiore ai 59 anni con livelli di Testosterone tra 100 e 400ng/dL. Agli uomini è stato somministrato 7,5g di un gel contenente Testosterone o un placebo al giorno per 3 anni. Il Testosterone ematico è aumentato da 307 ng/dL a 567 ng/dL nel gruppo gel. La massa corporea magra è aumentata di 0,7kg.
  • Brodsky e colleghi hanno osservato gli effetti della somministrazione di Testosterone negli uomini con livelli di questo ormone inferiori a 200 ng/dL. I livelli di Testosterone sono aumentati gradualmente da 106 ng/dL a 576 ng/dL in 4 mesi. E da 432 ng/dL in 6 mesi. Queste erano le concentrazioni più basse osservate prima di ogni iniezione. Le iniezioni sono state somministrate ogni 2 settimane; l’ultimo livello di Testosterone misurato è stato una settimana dopo l’ultima iniezione ed era di 1277ng/dL, appena al di sopra del range fisiologico. La massa magra è aumentata di 8,7kg. La sintesi proteica muscolare mista è aumentata del 56% e la sintesi proteica miofibrillare è aumentata del 46%. La sintesi proteica muscolare totale in tutto il corpo è aumentata del 71-87% (da circa 2,4 grammi all’ora a 4,3 grammi all’ora).
  • Snyder et al. hanno somministrato a uomini con Testosterone basso (a causa di una malattia) un cerotto cutaneo con Testosterone per 3 anni. I livelli di Testosterone sono aumentati da 78ng/dL a 407ng/dL. La massa magra è aumentata di 3,1kg.
  • Wang e colleghi hanno somministrato a uomini con bassi livelli di Testosterone un cerotto o uno dei due diversi gel (50mg o 100 mg/giorno) per 90 giorni. Il Testosterone è aumentato da 236 ng/dL a 417 ng/dL nel gruppo cerotto, da 236 ng/dL a 552 ng/dL nel gruppo del gel da 50mg e da 248 ng/dL a 791 ng/dL nel gruppo del gel da 100mg. La massa corporea magra è aumentata rispettivamente di 1,2 kg, 1,3 kg e 2,7 kg in questi gruppi.
  • In un altro studio di Wang, agli uomini con bassi livelli di Testosterone (<300 ng/dL) sono state somministrate varie dosi di gel di Testosterone per un massimo di 42 mesi. I livelli totali sono aumentati di circa 260 ng/dL e sono rimasti nell’intervallo medio-basso normale per la durata dello studio. La massa magra è aumentata di 2,9kg.
  • Tenover ha reclutato uomini di età compresa tra 57 e 76 anni, con livelli di Testosterone inferiori a 400 ng/dL, e ha iniettato loro 100 mg di Testosterone Enantato a settimana. I livelli ematici medi sono aumentati da 334 ng/dl a 568 ng/dl. La massa magra è aumentata di 1,8kg.
  • Snyder e colleghi hanno assegnato casualmente a uomini di età superiore ai 65 anni un cerotto di Testosterone o a un placebo. I livelli di Testosterone sono aumentati da 367 ng/dL a 625 ng/dL in 6 mesi. La massa magra è aumentata di 1,6 kg in 6 mesi.
  • Ferrando et al. hanno reclutato uomini di età pari o superiore a 60 anni e con livelli di Testosterone nel sangue inferiori a 480 ng/dL somministrando loro Testosterone Enatnato o un placebo su base settimanale per 6 mesi. Il livello medio basale di Testosterone era 363 ng/dL. Le iniezioni di Testosterone sono state regolate individualmente per cercare di mantenere un livello ematico tra 490 e 807 ng/dL, sebbene ciò non abbia avuto un successo totale e molti individui abbiano riscontrato livelli leggermente superiori a tale obiettivo. Il livello medio a 6 mesi era di 882 ng/dL. La massa magra è aumentata di 4,2 kg, mentre è diminuita di 2 kg nel gruppo placebo. Il volume muscolare delle gambe è aumentato di 488 ml, mentre è diminuito di 96 ml nel gruppo placebo. Il Testosterone ha anche determinato un aumento dell’equilibrio netto delle proteine ​​muscolari, a causa di una diminuzione del catabolismo delle proteine ​​muscolari.
  • Dias et al. hanno reclutato uomini di età compresa tra 65-82 anni e livelli di Testosterone <350 ng/dL assegnandoli in modo casuale a un placebo, Anastrozolo (un inibitore dell’Aromatasi) o un gel di Testosterone. Inibendo l’enzima Aromatasi, l’enzima che converte il Testosterone in Estradiolo, è possibile aumentare efficacemente i livelli di Testosterone, ed è una cosa largamente risaputa. L’Anastrozolo ha aumentato il Testosterone da 272 ng/dL a circa 500 ng/dL a 6 mesi; la massa magra è aumentata di 1,5kg. Il Testosterone somministrato attraverso il gel ha aumentato i livelli dell’ormone da 300 ng/dL a circa 650 ng/dL e la massa magra non ha raggiunto un aumento statisticamente significativo (0,9 kg).
  • Magnusson e colleghi hanno randomizzato soggetti diabetici di tipo 2 di età compresa tra 50 e 70 anni trattandoli con un Testosterone gel o un placebo per 6 mesi. I livelli di Testosterone sono aumentati da 205 ng/dL a 637 ng/dL e la massa magra è aumentata di 1,9 kg.
  • Ribeiro e Abucham hanno somministrato a uomini ipogonadici Clomifene Citrato, il quale causa un aumento del Testosterone endogeno legandosi ai recettori degli estrogeni ipotalamici. Legandosi ai recettori degli estrogeni, induce il cervello a percepire che non ci siano così tanti estrogeni nel corpo per garantire l’omeostasi. Questo porta ad un aumento di GnRH seguito da LH e FSH. L’LH (Ormone Luteinizzante), stimola le cellule di Leydig nei testicoli a sintetizzare più Testosterone. I livelli di Testosterone nei “responder” sono aumentati da 201 ng/dL a 435 ng/dL dopo 3 mesi e la massa magra è aumentata di 1 kg.
  • Liu et al. hanno reclutato uomini più anziani con bassi livelli di Testosterone e somministrato loro iniezioni di gonadotropina corionica umana (HCG). L’HCG, mimando l’LH, stimola i testicoli a sintetizzare Testosterone. Il Testosterone è aumentato da 320 ng/dL a circa 720 ng/dL e la massa magra è aumentata di 2 kg.
  • Bayram et al. hanno somministrato a uomini ipogonadici iniezioni di HCG. Il Testosterone è aumentato da 39 ng/dl (nell’intervallo) a 512 ng/dl, con un aumento di 473 ng/dl. La massa magra è aumentata di 2,8 kg.
  • In uno studio di Casaburi et al., uomini con BPCO e basso livello di Testosterone (≤400 ng/dL) sono stati assegnati in modo casuale a uno dei 4 gruppi:

-Placebo
-Testosterone Enantato (100 mg/week)
-Resistance Training
-Testosterone + Resistance Training

Le iniezioni di Testosterone hanno aumentato i livelli ematici da 302 ng/dL nel gruppo senza allenamento a 595 ng/dL e da 408 ng/dL a 656 ng/dL nel gruppo con allenamento. La massa magra è aumentata di 2,3 kg nel gruppo solo Testosterone, 0,2 kg nel gruppo solo resistance training e 3,29 kg nel gruppo Testosterone + resistance training. Va notato che l’allenamento è stato eseguito solo nella parte inferiore del corpo. Se si osservano i guadagni di massa magra delle gambe, erano 1,07kg nel gruppo solo Testosterone, 0,49 kg nel gruppo solo resistance training e 1,41 kg nel gruppo combinato.

Ecco un riassunto di tutti questi studi appena discussi, in cui i livelli bassi o al limite del livello di Testosterone sono stati aumentati in un intervallo fisiologico utilizzando iniezioni o sistemi di somministrazione transdermica. Puoi vedere che tutti hanno mostrato impatti positivi sulla massa magra. Alcuni hanno avuto aumenti relativamente piccoli del Testosterone (come circa 100-250 ng/dL) e hanno mostrato aumenti significativi della massa magra di circa 1-2 kg. In alcuni di questi studi, i soggetti si trovavano nella fascia più bassa del range di normalità (piuttosto che al di sotto del range di riferimento), e anche con quei soggetti, portare i livelli fino alla fascia medio-alta del range fisiologico ha avuto benefici positivamente apprezzabili.

E’ possibile vedere che i guadagni di massa magra con le iniezioni ( righe arancioni) tendono ad essere maggiori rispetto alla somministrazione transdermica ( righe grigie). Ciò è probabilmente legato al fatto che le iniezioni causano un picco iniziale di Testosterone che può essere all’estremità superiore dell’intervallo fisiologico, se non superare leggermente l’intervallo fisiologico.

Tipicamente, in questi studi, il Testosterone viene misurato 1-2 settimane dopo l’iniezione, rappresentando il minimo o il livello più basso di Testosterone. Pertanto, i livelli finali di Testosterone non rappresentano i livelli di picco raggiunti. Si può vedere questa differenza quando si guarda lo studio di Brodsky et al, dove il livello di picco, misurato 1 settimana dopo l’iniezione, era tre volte superiore al livello più basso, misurato 2 settimane dopo l’iniezione. Pertanto, tutti questi studi sulla terapia sostitutiva del Testosterone (TRT) dimostrano un beneficio nella massa magra dallo spostamento al di sotto dell’intervallo fisiologico, o dall’estremità inferiore dell’intervallo fisiologico, all’intervallo fisiologico medio o alto. Pertanto, sembra che anche il passaggio da una fascia bassa della gamma fisiologica a quella superiore abbia un vantaggio.

Testosterone più alto = Muscolo basale più alto, solo tassi di guadagno leggermente maggiori.

Nel complesso, i dati trasversali, gli studi dose-risposta, gli studi sui contraccettivi maschili e gli studi su TRT (compresi quelli in cui il Testosterone al basale era ancora normale) mostrano che le variazioni del Testosterone all’interno dell’intervallo fisiologico hanno un impatto sulla massa magra e muscolare. Questo significa che qualcuno con un livello di Testosterone più alto guadagnerà più velocemente di qualcuno con un livello più basso? Non proprio. Quando si guarda il corpo delle prove, il maggiore impatto del Testosterone sembra essere sul mantenimento di un certo livello di base della massa muscolare, piuttosto che sul tasso di guadagno muscolare. Ad esempio, i malati di cancro alla prostata sono spesso sottoposti a terapia di deprivazione di androgeni, in cui i loro livelli di Testosterone sono stati soppressi. In questo studio, il Testosterone medio era 45,7 ng/dL (all’interno dell’intervallo di una donna), rispetto a 430 ng/dL per i controlli. La sintesi proteica muscolare a riposo e a stomaco pieno era più bassa nei pazienti deprivati ​​di androgeni. Tuttavia, quando l’alimentazione è stata combinata con l’allenamento contro-resistenza, la risposta alla sintesi proteica muscolare non era statisticamente diversa dai controlli (sebbene la media grezza fosse ancora leggermente inferiore).

Tassi di sintesi proteica muscolare in soggetti di controllo rispetto a pazienti in terapia di deprivazione androgenica (ADT). La sintesi proteica muscolare è significativamente più bassa a riposo e anche dopo un pasto (FED). Tuttavia, dopo l’allenamento contro-resistenza, la sintesi proteica muscolare non è significativamente diversa dai controlli dopo un pasto (EX-FED).

Questo è supportato anche quando si confrontano i guadagni muscolari tra maschi e femmine. Gli uomini hanno 10 volte più Testosterone delle donne, con maggiori livelli di base di massa muscolare, ed è risaputo. Tuttavia, quando uomini e donne vengono sottoposti a programmi di allenamento contro-resistenza, mentre i guadagni muscolari assoluti sono maggiori negli uomini, i guadagni muscolari relativi (cioè i guadagni percentuali) sono per lo più simili.

Mentre il guadagno percentuale nello studio di cui sopra era leggermente favorito negli uomini, non lo era di molto. Tuttavia, il guadagno assoluto è stato quasi il doppio di quello negli uomini rispetto alle donne. Pertanto, un aumento del 15% della massa muscolare negli uomini sarà generalmente maggiore su base assoluta rispetto alle donne, poiché gli uomini hanno una linea di base più ampia.

Una terza linea di supporto a questo concetto viene dal famoso studio Bhasin del 1996 sugli steroidi anabolizzanti. In questo studio di 10 settimane, uomini normali sono stati assegnati in modo casuale a uno dei quattro gruppi:

  • Placebo senza allenamento
  • Testosterone senza allenamento
  • Placebo con allenamento contro-resistenza
  • Testosterone con allenamento contro-resistenza.

Il testosterone è stato somministrato in dosi sovrafisiologiche (600 mg/settimana). I livelli di testosterone sono stati elevati a 2828 – 3244 ng/dL con le iniezioni, rispetto ai livelli normali di 453 – 667 ng/dL nel gruppo placebo. L’iniezione di testosterone, senza allenamento, ha comportato un aumento della massa magra di 3,2 kg. Il solo allenamento ha comportato un aumento della massa magra di 2 kg. Quando l’allenamento è stato combinato con l’iniezione di testosterone, l’aumento di massa magra è stato di 6,1 kg. La dimensione del muscolo quadricipite è aumentata in modo simile nel gruppo testosterone + nessun allenamento e nel gruppo solo allenamento, mentre i guadagni sono stati raddoppiati nel gruppo testosterone + allenamento.

La cosa interessante qui è che, quando guardi questi dati, puoi vedere che c’era principalmente un effetto additivo, piuttosto che sinergico, del testosterone e dell’allenamento. La FFM è aumentata di 3,2 kg con il solo testosterone. È aumentato di 2 kg solo con l’allenamento. Quando sommi queste due quantità, ottieni 3,2 + 2 = 5,2 kg, che è ragionevolmente vicino al guadagno di 6,1 kg osservato nel gruppo combinato. In altre parole, solo circa 0,9 kg potrebbero essere spiegati da un effetto sinergico tra testosterone e allenamento. Puoi anche vedere un effetto simile per l’aumento delle dimensioni del quadricipite. Il cambiamento nella dimensione del quadricipite era più o meno lo stesso nei gruppi solo testosterone e solo allenamento, ed era per lo più additivo nel gruppo combinato. Ancora una volta, solo una piccola parte del cambiamento nella dimensione del quadricipite potrebbe essere spiegata da un effetto sinergico tra testosterone e allenamento.

Questo è simile ai dati osservati quando osserviamo uomini e donne. I maggiori livelli di testosterone negli uomini non aumentano molto il tasso di guadagno rispetto alle donne; è solo che dà agli uomini una linea di base più alta per cominciare, e quindi i guadagni assoluti sono maggiori. Se ci fosse un forte effetto sinergico tra testosterone e allenamento, allora i guadagni relativi negli uomini sarebbero significativamente maggiori rispetto alle donne, ma ovviamente non è così.

Una quarta evidenza viene dallo studio di Casaburi e colleghi sugli uomini con BPCO, di cui si è brevemente accennato in precedenza. In questo studio è stato eseguito solo l’allenamento delle gambe. I guadagni di massa magra delle gambe nel gruppo combinato allenamento+testosterone erano 1,41 kg, che è vicino alla somma dei guadagni sperimentati dal gruppo solo testosterone (1,07 kg) e il gruppo solo allenamento (0,49 kg). Questo suggerisce ancora una volta che gli effetti del testosterone e dell’allenamento di resistenza sono per lo più additivi e non sinergici.

Pertanto, i tuoi livelli di testosterone influenzano la quantità di muscoli che porti in giro, indipendentemente dal fatto che ti alleni o meno. Quindi, quando inizi ad allenarti, la tua reattività all’allenamento è per lo più simile indipendentemente dal fatto che tu abbia livelli di testosterone bassi o alti. Potrebbe essere un po’ meno con un testosterone più basso, ma l’impatto maggiore è sulla tua linea di base.

Ad esempio, supponiamo che tu abbia una massa magra di base di 50 kg e che tu abbia un livello di testosterone nella fascia bassa (diciamo circa 300 ng/dL). Guadagni il 10% in 6 mesi, ovvero 5 kg.

Ora, prendi la stessa situazione, ma la persona ha un testosterone di base a 600 ng/dL. La tua massa magra di base ora potrebbe essere di 52 kg. Guadagni ancora il 10% in 6 mesi, ovvero 5,2 kg. Pertanto, il guadagno relativo è simile. Tuttavia, il punto di partenza e il guadagno assoluto sono maggiori a causa del testosterone più alto.

Consideriamo un altro esempio. Diciamo che una persona segue un qualche tipo di sostituzione del testosterone, aumentando il testosterone da 250 ng/dL a 500 o 600 ng/dL. Quella persona inizialmente sperimenterà alcuni guadagni relativi superiori al normale, mentre si muove verso la sua nuova linea di base per il suo nuovo livello di testosterone. Ti sembrerà di guadagnare da “principiante”. Tuttavia, una volta che quella persona ha raggiunto la sua nuova linea di base, i suoi guadagni relativi saranno simili a quando aveva un testosterone più basso.

Quantificare l’impatto delle variazioni del Testosterone fisiologico sulla massa magra
Quindi sappiamo che le variazioni del testosterone fisiologico influiscono sulla quantità di muscoli che hai. Ma quanto? Se passi da 300 ng/dL a 600 ng/dL, quanta massa magra in più puoi aspettarti di avere?

Per rispondere a questa domanda, torniamo agli studi dose-risposta di Shalendar Bhasin di cui abbiamo discusso in precedenza. Possiamo prendere i dati dai tre studi ed eseguire una regressione su di essi per vedere come cambia la massa magra al variare dei livelli di testosterone all’interno dell’intervallo fisiologico.

Ecco la linea di regressione per i dati di Bhasin et al. 2001, 2005 e 2012. Ho usato solo punti dati in cui il testosterone si trovava all’interno di un intervallo fisiologico o appena al di fuori di esso (da 176 ng/dL a 1345 ng/dL). Sono 11 punti dati. Per ogni aumento di 100 ng/dL di testosterone, la massa magra aumenta di 0,6 kg. L’R al quadrato per la vestibilità del modello era 0,85, il che è molto buono.

Variazione della massa magra in relazione al cambiamento del Testosterone rispetto al basale, entro un intervallo di variazione da -340 ng/dL a +691 ng/dL. Pendenza della linea = 0,006, il che significa un ulteriore 0,6 kg in FFM per ogni aumento di 100ng/dL del Testosterone. R-Quadrato = 0,85. Dati di Bhasin et al. 2001, 2005 e 2012.

Il valore di 0,6 kg di FFM per ogni aumento di 100 ng/dL è in accordo con uno studio dose-risposta di Huang e colleghi su donne isterectomizzate. Hanno anche scoperto che la FFM aumenta di 0,6 kg per ogni aumento di 100 ng/dL di testosterone.

Possiamo anche eseguire una regressione sui dati che ho discusso in precedenza da Finkelstein e colleghi, in cui i livelli di testosterone sono stati soppressi e quindi ai soggetti sono state somministrate diverse dosi di un gel di testosterone. Sebbene i numeri effettivi della massa magra non siano stati riportati da questo studio, possiamo stimarli dai valori di base riportati e dalle variazioni percentuali. Per ogni aumento di 100 ng/dL di testosterone, la massa magra aumenta di 0,3 kg. L’R al quadrato per la vestibilità del modello è 0,70, il che è buono.

Cambiamento nella massa magra in relazione al cambiamento nel Testosterone dal basale. Pendenza della linea = 0,003, il che significa un ulteriore 0,3 kg in FFM per ogni aumento di 100ng/dL del Testosterone. R-Quadrato = 0,70. Dati da Finkelstein et al. 2013.

Mentre potremmo anche provare a eseguire una regressione su alcuni degli studi discussi in cui i livelli di testosterone erano bassi e portati in un intervallo normale fisiologico, il problema con questi è che tutti usavano diversi metodi di somministrazione per il testosterone (iniezione vs gel vs. . patch), che possono avere dinamiche diverse in termini di come vengono modificati i livelli ematici. Inoltre, il problema con il tentativo di aggregare diversi studi di iniezione è che variano nel tempo in cui misurano il testosterone e variano anche in termini di frequenza delle iniezioni. Puoi avere una misurazione del testosterone molto diversa se misuri 1 settimana dopo un’iniezione, rispetto a 2 settimane.

Tuttavia, possiamo dare un’occhiata a studi in cui è stato somministrato un farmaco che ha stimolato la produzione naturale di testosterone; tali studi possono imitare meglio il modo in cui la massa magra risponde alle variazioni dei livelli di testosterone endogeno. Dias et al. dato agli uomini Anastrozolo, un inibitore dell’Aromatasi. Inibendo l’Aromatasi, l’enzima che converte il Testosterone in Estrogeno, puoi aumentare efficacemente i livelli di Testosterone. In teoria, questi livelli di Testosterone sarebbero relativamente stabili, poiché rappresenterebbero livelli di testosterone endogeno piuttosto che testosterone esogeno da iniezione o somministrazione transdermica. L’Anastrozolo ha aumentato il testosterone da 272 ng/dL a circa 500 ng/dL a 6 mesi e la massa magra è aumentata di 1,5 kg. Sono circa 0,6 kg di FFM per ogni aumento di 100 ng/dL, il che è in accordo con le nostre analisi precedenti. Ribeiro e Abucham hanno somministrato agli uomini ipogonadici Clomifene Citrato, che aumenta il Testosterone endogeno (i livelli all’interno del corpo, rispetto a quello esogeno come da un’iniezione o da una crema) legandosi ai recettori degli ipotalamici degli Estrogeni. Legandosi ai recettori degli estrogeni, induce il cervello a pensare che non ci siano così tanti estrogeni nel corpo. Questo porta il cervello a pompare più ormone Luteinizzante (LH), che poi stimola i testicoli a produrre più testosterone. I livelli di testosterone nei soggetti responsivi sono aumentati da 201 ng/dL a 435 ng/dL dopo 3 mesi e la massa magra è aumentata di 1 kg. Sono 0,4 kg per ogni aumento di 100 ng/dL di testosterone. Liu et al. iniettato HCG in uomini che avevano bassi livelli di testosterone al limite; L’HCG è un ormone che stimola i testicoli a produrre più testosterone. Il testosterone è aumentato da 320 ng/dL a circa 720 ng/dL, un aumento di 400 ng/dL. Massa magra aumentata di 2 kg. Sono 0,5 kg di massa magra per ogni 100 ng/dL di aumento del testosterone, che è ancora una volta in accordo con il range che abbiamo stabilito. Infine, Bayram et al. uomini ipogonadici iniettati con HCG. Il testosterone è aumentato da 39 ng/dL a 512 ng/dL, un aumento di 473 ng/dL. Massa magra aumentata di 2,8 kg. Sono 0,6 kg per ogni aumento di 100 ng/dL. Pertanto, questi 4 studi suggeriscono un aumento di 0,5 – 0,6 kg di massa magra per ogni aumento di 100 ng/dL di testosterone, che è in accordo con le regressioni di Bhasin e Huang.

Mettendo insieme tutto questo, i dati suggeriscono che la massa magra aumenterà di 0,7 – 1,3 libbre (0,3 – 0,6 kg) per ogni aumento di 100 ng/dL dei livelli ematici di testosterone all’interno dell’intervallo fisiologico. Quindi, se passassi da 300 ng/dL a 600 ng/dL, questo sarebbe 0,9 – 1,8 kg o circa 2,1 – 4 libbre.

Ora, tieni presente che ci sono dei limiti a questa analisi. In primo luogo, si basa su medie; i risultati individuali possono essere diversi. Ad esempio, come accennato in precedenza, Finkelstein et al. hanno mostrato un’ampia variazione nel modo in cui i soggetti hanno risposto a diversi livelli di testosterone. In secondo luogo, si basa su analisi tra soggetti; ciò che accade all’interno delle persone può essere diverso da ciò che si osserva tra le persone. Terzo, parte di esso si basa su iniezioni di testosterone esogeno. Il problema è che, con le iniezioni, i livelli medi di testosterone nel sangue saranno superiori a quelli misurati. Questo perché, quando inietti il ​​testosterone, ottieni un grande picco nei livelli ematici e poi decade lentamente nell’arco di 1-2 settimane. I ricercatori di solito misurano il testosterone alla depressione del decadimento dopo l’iniezione, di solito 1-2 settimane dopo. Questa limitazione diventa evidente quando si osservano alcuni dei dati dose-risposta di Bhasin. Ad esempio, nello studio Bhasin 2001, gli uomini che hanno ricevuto 125 mg di testosterone iniettato hanno guadagnato 3,4 kg di massa magra, ma il livello di testosterone nel sangue misurato di 542 ng/dL era simile al livello di base naturale dei soggetti prima che avessero il loro testosterone livelli soppressi. Pertanto, i loro livelli medi di testosterone erano probabilmente molto più alti di 542 ng/dL.

Sebbene questo sia certamente un grosso limite nell’analisi, va anche ricordato che, con la regressione, stiamo valutando principalmente le differenze nella massa magra tra diversi livelli di testosterone, piuttosto che la relazione con un particolare livello assoluto. In altre parole, stiamo osservando come la massa magra cambia per un cambiamento di 100 ng/dl nel testosterone, piuttosto che come la massa magra si riferisce, ad esempio, a un livello ematico di 500 ng/dl. Quindi, anche se i livelli di testosterone sono dovuti a iniezioni esogene, e anche se i livelli medi sono molto più alti di quelli misurati alla depressione, il rapporto tra i livelli non dovrebbe cambiare drasticamente. Va anche notato che il rapporto di 0,6 kg/100 ng/dL riscontrato negli studi Bhasin ha retto nelle donne a cui sono state somministrate dosi molto più basse. Tuttavia, è ancora una limitazione che deve essere considerata.

Una cosa interessante da notare è che le variazioni all’interno di un intervallo fisiologico possono avere un impatto maggiore rispetto alle variazioni al di fuori dell’intervallo fisiologico. In altre parole, la massa magra non aumenta in modo lineare con l’aumento dei livelli di testosterone. Quando superi l’intervallo fisiologico, la pendenza della relazione diminuisce e il testosterone non ha lo stesso impatto. Ciò diventa evidente quando guardiamo di nuovo alla nostra regressione dei tre studi Bhasin, ma questa volta includiamo i dati che sono ben al di sopra dell’intervallo normale fisiologico.

Puoi vedere che la curva si adatta meglio ai dati rispetto alla linea retta. La pendenza per la linea retta è 0,002, il che significa che la massa magra è aumentata di 0,2 kg per ogni 100 ng/dL di testosterone, che è inferiore agli 0,6 kg che abbiamo osservato con gli stessi dati in precedenza. Anche l’adattamento del modello non è altrettanto buono (R-quadrato = 0,77). Questo perché i livelli estremamente elevati di testosterone attenuano la relazione. Ogni aumento di 100 ng/dL di testosterone non ha un effetto così forte a intervalli soprafisiologici rispetto al normale intervallo fisiologico. Questo è supportato anche quando diamo un’occhiata allo studio Bhasin del 1996 sul testosterone ad alte dosi che ho menzionato prima. Il testosterone nel sangue è aumentato di circa 2326 ng/dL nel gruppo con solo testosterone e la massa magra è aumentata di 3,2 kg. Questo è un aumento di 0,13 kg per ogni aumento di 100 ng/dL di testosterone, che non è lontano dall’aumento di 0,2 kg menzionato in precedenza quando abbiamo incluso alte dosi di testosterone.

E le donne?

Le donne hanno livelli di Testosterone molto più bassi rispetto agli uomini e ci sono dati limitati per stabilire intervalli di riferimento sulle donne. Uno dei problemi è che alcuni test di laboratorio tradizionali per il Testosterone, come i radioimmunodosaggi (RIA), non sono abbastanza sensibili da misurare con precisione il Testosterone nelle donne. Misurazioni accurate del testosterone nelle donne richiedono tecniche sensibili come la cromatografia liquida-spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS). Esistono alcuni dati che stabiliscono intervalli di riferimento utilizzando questa tecnica. Ecco i dati di Haring e colleghi che mostrano i percentili più bassi e più alti per le donne in premenopausa di età compresa tra 20 e 49 anni (si noti che sto mescolando alcuni dei dati di distribuzione effettivi per ottenere il 25° e il 75° percentile, con i loro modelli di regressione quantile per ottenere il 2,5° e 97,5° percentile, ma per i nostri scopi va benissimo).

Simile agli uomini, il testosterone diminuisce con l’età.

Testosterone misurato da GC-MS / MS in 985 donne. Dati da Haring et al., J Clin Endocrinol Metab, 2012. 1 nmol/L = 0,0347 ng/dL

È stato anche riscontrato che le donne che assumevano contraccettivi orali o terapia ormonale sostitutiva avevano in media livelli di testosterone più bassi, sebbene l’intervallo percentile superiore fosse più alto. Il 25° percentile per queste donne era 10 ng/dL (vs 13) e il 75° percentile era 56 ng/dL (vs 47).

Testosterone per età nelle donne, confrontando le donne trattate con contraccettivi orali o HRT a quelle che non lo sono. Dati da Haring et al., J Clin Endocrinol Metab, 2012. 1 nmol/L = 0,0347 ng/dL

Rari et al. non ha riscontrato alcuna relazione tra testosterone totale e massa magra nelle donne anziane (età 67-94 anni), ma ha osservato una relazione significativa tra testosterone libero e massa magra (il testosterone libero è la forma che non è legata ad alcuna proteina, da qui il termine “libero”).

Possiamo anche esaminare i dati in cui alle donne con bassi livelli di testosterone è stato somministrato testosterone esogeno. Anche in questo caso, i dati sono limitati, ma ci sono alcuni studi.

Cambiamento nella massa magra con diverse dosi di Testosterone nelle donne in menopausa isterectomizzate. Dati da Huang et al, Menopausa, 2014. Solo la dose di 25mg ha determinato un aumento statisticamente significativo. La massa magra è aumentata di 0,6kg per ogni aumento di 100ng/dL del Testosterone, che è al di fuori del normale intervallo fisiologico per le donne (13 – 56 ng/dL).

Questi dati suggeriscono che è necessario aumentare i livelli ematici di testosterone ben al di fuori di un intervallo normale fisiologico (verso la fascia molto bassa di un maschio) nelle donne in post-menopausa per ottenere aumenti misurabili della massa magra e della funzione sessuale. Nel complesso, questi dati indicano che le variazioni del testosterone nelle donne, all’interno del normale range fisiologico, hanno un impatto misurabile molto piccolo, se non nullo, sul muscolo. Ciò non sorprende se consideriamo l’aumento di 0,3 – 0,6 kg per ogni aumento di 100 ng/dL di testosterone di cui abbiamo discusso. L’intervallo normale per le femmine va da 13 a 56 ng/dL, un intervallo di soli 43 ng/dL. Ciò equivale solo a un quarto di chilogrammo (mezza libbra) o meno nelle donne.

Tiriamo le somme

Quando esaminiamo l’intero corpo di prove, è chiaro che le variazioni nei livelli fisiologici di Testosterone influiscono sulla quantità di muscoli che il soggetto ha, ma avranno un impatto minimo sui guadagni relativi (%). Riassumendo: I dati trasversali, gli studi dose-risposta e gli studi TRT supportano tutti variazioni all’interno dell’intervallo normale in quanto hanno un impatto sulla massa magra e sui muscoli-scheletrici. Le variazioni nei livelli ematici di Testosterone influiscono sul livello “base” dei muscoli, ma hanno un impatto minimo sui guadagni relativi (%). Quindi, avere livelli di Testosterone più alti significa avere un livello base più alto di massa muscolare. Mentre i guadagni relativi saranno per lo più simili, i guadagni assoluti saranno più alti a causa della linea di base più elevata. Gli impatti del Testosterone e dell’allenamento contro-resistenza sulla massa magra e sui muscoli-scheletrici sono principalmente additivi piuttosto che sinergici. La massa magra al basale aumenta di circa 0,7 – 1,3 libbre o 0,3 – 0,6 kg per ogni aumento di 100 ng/dL del Testosterone fisiologico; questo si basa su medie e dati tra soggetti, quindi i risultati individuali possono variare considerevolmente. Ci sono anche limitazioni a questa analisi, come il fatto che parte di essa si basa su dati dose-risposta provenienti da iniezioni, che potrebbero non riflettere accuratamente i cambiamenti nei livelli endogeni. L’impatto del Testosterone sulla FFM è attenuato a livelli sovrafisiologici (>1500 ng/dL); La FFM di base aumenta di circa 0,1-0,2 kg per ogni 100 ng/dL per quei livelli. Le variazioni del Testosterone nelle donne, all’interno del normale range fisiologico, hanno un impatto minimo o nullo sul muscolo-scheletrico. Quindi, sì, i soggetti di sesso maschile con un livello di Testosterone più alto hanno un vantaggio in termini assoluti sulla massa muscolare. Questi dati indicano anche che gli uomini che invecchiano, con livelli di Testosterone al limite o bassi, possono ottenere un beneficio nella costruzione muscolare da terapie progettate per aumentare i livelli di Testosterone in range fisiologici, sia da fonti esogene (come iniezioni o gel) sia da fonti che stimolano la produzione di Testosterone (come il Clomifene). , HCG o inibitori dell’Aromatasi), anche se si allenano già con i pesi.

Però, attenzione a fare comparazioni fuori luogo: la fisiologia e quello che può manifestare non è paragonabile alle sue alterazioni fuori range… nel bene e nel male…

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

Catechine, gruppi etnici e Test-Antidoping

Breve introduzione:

Qualche giorno fa, scartabellando come di mio solito la letteratura scientifica, mi è capitato tra le mani uno studio che definirei tutto sommato interessante. Lo studio in questione prendeva in esame la possibilità di riscontrare esito negativo al classico Test Antidoping Testosterone:Epitestosterone ratio, in seguito al consumo di Té verde o bianco per via delle catechine in essi presenti.[1]

Ho quindi sfruttato l’occasione per sottolineare quando e come il più elementare dei test antidoping possa essere superato dall’atleta…

Tra chatechine e differenze genetiche di popolazione

I ricercatori della Kingston University di Londra hanno scoperto che bere tè verde o tè bianco può aiutare gli atleti che usano AAS a superare un test antidoping comunemente usato. Declan Naughton e colleghi hanno riferito che i composti noti come catechine possono consentire agli atleti di utilizzare dosi sovrafisioliche di Testosterone ed evitarne il rilevamento.

Il test del rapporto Testosterone:Epitestosterone (T:E ratio) viene spesso utilizzato per lo screening degli atleti sottoposti a test Anti-Doping per rilevare la somministrazione esogena di dosi sovrafisiologiche di Testosterone. Determina il rapporto tra Testosterone Glucuronide e Epitestosterone Glucoronide nelle urine di un atleta.

La somministrazione esogena di Testosterone non influenza i livelli di Epitestosterone. Pertanto, un atleta che utilizza Testosterone dovrebbe avere un rapporto più elevato di metaboliti del Testosterone nelle urine rispetto all’Epitestosterone. Le catechine presenti nel tè verde inibiscono un enzima chiamato UGT2B17. Questo enzima è responsabile del legame molecolare tra l’acido Glucuronico ad il Testosterone. Inibendo l’UGT2B17, un atleta presenterà un livello minore di Testosterone Glucuronide nelle urine. Quindi, questo atleta che usa Testosterone esogeno avrà una Testosterone:Epitestosterone ratio normale.

In pratica, l’UDP-glucuronosiltransferasi (UGT2B17) è l’enzima chiave coinvolto nella glucuronidazione del Testosterone a Testosterone Glucuronide, che funge anche da marker per la Testosterone/Epitestosterone (T/E) ratio per rilevare l’abuso di Testosterone nello sport. Gli inibitori della glucuronidazione del Testosterone potrebbero avere un impatto sui livelli di Testosterone circolante, favorendo così le prestazioni, oltre a influenzare potenzialmente il rapporto T/E urinario e quindi mascherare l’abuso di Testosterone. Rapporti precedenti hanno rivelato che i farmaci antinfiammatori non steroidei, il Diclofenac e l’Ibuprofene, inibiscono l’enzima UGT2B17. In questo studio l’analisi della glucuronidazione del Testosterone è stata condotta eseguendo i saggi UGT2B17 con il rilevamento del Testosterone non glucuronidato mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni. I risultati dello studio hanno mostrato che la glucuronidazione del Testosterone è stata inibita dagli estratti di tè verde e bianco, insieme a specifici composti di catechina, in particolare: epicatechina, epigallocatechina gallato (EGCG) e catechina gallato. Il valore di inibizione IC50 per EGCG è stato determinato, utilizzando un diagramma Dixon, pari a 64μM, pari all’inibitore dei FANS più attivo, il Diclofenac. Pertanto, gli alimenti comuni e i loro costituenti, per la prima volta, sono stati identificati come inibitori di un enzima chiave coinvolto nella glucuronidazione del Testosterone. Sebbene questi composti comuni non siano substrati dell’enzima UGT2B17, è stato dimostrato che inibiscono la glucuronidazione del Testosterone che può avere implicazioni sull’attuale controllo del doping nello sport.

Struttura chimica del EGCG

La maggior parte degli individui ha un rapporto Testosterone:Epitestosterone di 1: 1. Ma rapporti fino a 4:1 non sono rari. L’Agenzia mondiale antidoping (WADA) considera un rapporto di 4:1 come un indicatore putativo di doping soggetto a conferma da un’altra procedura antidoping nota come test del rapporto degli isotopi di carbonio (CIR).

Il test della T:E ratio non può, ovviamente, indicare la differenza tra il Testosterone endogeno ed il Testosterone esogeno somministrato per via di iniezione, compressa o soluzione topica. I test CIR possono rilevare il Testosterone esogeno di origine vegetale. Tuttavia, se gli atleti riescono a superare con successo il test della T:E ratio, non sono soggetti al più preciso test CIR. Di conseguenza, se gli atleti possono evitare il rilevamento nel test della T:E ratio, possono evitare di essere scoperti per il loro uso di Testosterone esogeno.

Il tè verde può fornire un altro metodo per gli atleti al fine di superare indenni il test della T:E ratio. Il professor Charles Yesalis, un noto esperto di AAS ed epidemiologo presso la Pennsylvania State University, è stato a lungo schietto sulla cosiddetta “scappatoia del Testosterone”. Anche Don Catlin, l’ex direttore dell’Olympic Analytical Testing Lab dell’UCLA e fondatore dell’Anti-Doping Research Institute, ha riconosciuto che gli atleti possono usare il Testosterone senza essere scoperti anche se i tester antidoping sanno come farlo. “Potrei capire come assumere una buona quantità di Testosterone senza farmi scoprire, e se posso dirlo, anche molti altri possono farlo”, ha ammesso Catlin.

Gli atleti aggiungono semplicemente Epitestosterone al loro protocollo farmacologico per mantenere il rapporto 4:1. Tuttavia, devono mantenere i livelli assoluti di Testosterone Gluconoride ed Epitestosterone Gluconoride urinario al di sotto del limite consentito dalla WADA pari a 200ng/mL.

“La crema” utilizzata dalla BALCO più di un decennio fa era semplicemente una variazione del cocktail di Testosterone ed Epitestosterone che era stato storicamente utilizzato dagli atleti per decenni al fine di ingannare i test antidoping.

Gli “atleti BALCO” hanno utilizzato un esclusivo sistema di somministrazione transdermica per assumere una formula personalizzata di Testosterone ed Epitestosterone.

Un grammo di “Crema” conteneva 5mg di Epitestosterone per ogni 100mg di Testosterone in un rapporto di 1:20 secondo Victor Conte. Ciò ha permesso agli “atleti BALCO” di usare il Testosterone senza essere scoperti. Anche dopo l’indagine governativa da oltre 60 milioni di dollari sulla BALCO, il rapporto Mitchell da 20 milioni di dollari sull’uso di steroidi da parte dei giocatori di MLB e le sensazionali udienze del Congresso sugli steroidi nel baseball e in altri sport professionistici, la “scappatoia del Testosterone” non è stata chiusa.

La “crema” è efficace come sempre per un giocatore di baseball professionista.

Come se il test della T:E ratio non fosse abbastanza efficace come strumento antidoping, quattordici anni fa i ricercatori del Karolinska University Hospital di Stoccolma hanno scoperto che alcuni atleti si possono somministrare quantità impressionanti di Testosterone e non risultare positivi al test antidoping della T:E ratio per via della mancanza del gene per la sintesi dell’enzima UGT2B17.

Circa il 40% di questi atleti “dotati geneticamente” potrebbe iniettarsi 500mg di Testosterone Enantato (360mg di Testosterone effettivi) senza risultare positivi al test della T:E ratio della WADA.

E questa anomalia genetica è relativamente comune ed è più comune in alcuni gruppi etnici. Pertanto, l’etnia di un atleta può dargli un vantaggio sul test antidoping “base”:

  • 78,0% – Mulatto (brasiliano)
  • 66,7% – Asia orientale (coreano)
  • 57,3% – Cape Coloured (Città del Capo, Sudafrica)
  • 37,6% – Meticcio messicano
  • 30,4% – Asia del Pacifico (Asia sudorientale/cinese meridionale, indiana asiatica, giapponese)
  • 29,1% – Neri (afroamericani, neri africani, neri sud/centroamericani)
  • 9,3% – Caucasico bianco (svedese)
  • 3,5% – Caucasico bianco (principalmente europeo)

Conclusione:

Adesso sappiamo che il tè verde o il tè bianco, per azione delle catechine, o alcuni farmaci FANS, possono bloccare efficacemente l’enzima UGT2B17.

L’uso del Testosterone rimane uno dei metodi più popolari utilizzati dagli atleti che usano steroidi anabolizzanti per evitare il rilevamento. La “scappatoia del Testosterone” continuerà ad essere sfruttata finché il test della T:E ratio verrà utilizzato come schermo principale per la rilevazione d’uso del Testosterone esogeno.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- Jenkinson, C. et al. (2012). Dietary green and white teas suppress UDP-glucuronosyltransferase UGT2B17 mediated testosterone glucuronidation. Steroids. http://dx.doi.org/10.1016/j.steroids.2012.02.023.

Proteine vegetali e risposta anabolica

Introduzione:

Detesto parlare di argomenti già largamente dibattuti in altra sede, ma in questo caso, parlare in modo dettagliato di proteine vegetali e tasso di sintesi proteica correlato mi è sembrato in un certo senso doveroso. D’altra parte, non tollero gli slogan universalistici dei “nazivegani” e nemmeno quelli dei “paleonazi”. Indi per cui, eccomi qui, ad usare una recentissima e ottima review intitolata “The Anabolic Response to Plant-Based Protein Ingestion”, realizzata da Philippe J. M. Pinckaers, Jorn Trommelen, Tim Snijders & Luc J. C. van Loonche, la quale ci fornisce la bibliografia scientifica corretta per trattare nel migliore dei modi l’argomento in questione.

Il fatto che ci sia una palese e crescente tendenza globale di interesse verso le diete a base vegetale non è oggetto di dubbio alcuno. Ciò include un aumento del consumo di proteine ​​di origine vegetale a scapito delle proteine ​​di origine animale. Le proteine ​​di origine vegetale sono ora frequentemente utilizzate anche nell’alimentazione sportiva. Finora, sappiamo che l’ingestione di proteine ​​di origine vegetale, come le proteine ​​della soia e del grano, determina una riduzione delle risposte di sintesi proteica muscolare post-prandiale rispetto all’ingestione di una quantità equivalente di proteine ​​animali. Le minori proprietà anaboliche delle proteine ​​vegetali rispetto a quelle di origine animale possono essere attribuite alle differenze nella loro digestione ​​e nella cinetica di assorbimento degli amminoacidi che le compongono, nonché alle differenze nella composizione degli amminoacidi tra queste fonti proteiche. La maggior parte delle proteine ​​vegetali ha un basso contenuto di aminoacidi essenziali e spesso è carente di uno o più aminoacidi specifici, come Lisina e Metionina. Tuttavia, ci sono grandi differenze nella composizione degli amminoacidi tra varie proteine ​​di origine vegetale o fonti proteiche di origine vegetale. Finora, solo pochi studi hanno confrontato direttamente la risposta di sintesi proteica ​​muscolare a seguito dell’ingestione di una proteina di origine vegetale rispetto a una proteina di origine animale di alta qualità. Le proprietà anabolizzanti inferiori proposte delle proteine ​​di origine vegetale rispetto a quelle di origine animale possono essere compensate da:

  1. consumando una maggiore quantità di proteine ​​di origine vegetale o fonte di proteine ​​di origine vegetale per compensare la qualità inferiore;
  2. utilizzare miscele specifiche di proteine ​​vegetali per creare un profilo aminoacidico più equilibrato;
  3. fortificare la proteina (fonte) a base vegetale con l’amminoacido/i libero/i specifico/i che è/sono carente/i.

Sono necessari studi clinici per valutare le proprietà anaboliche delle varie proteine ​​di origine vegetale e delle loro fonti proteiche in vivo nell’uomo e per identificare i fattori che possono o meno compromettere la capacità di stimolare i tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale. Tale lavoro è necessario per determinare se la transizione verso una dieta più a base vegetale sia accompagnata da una transizione verso un maggiore fabbisogno di assunzione di proteine ​​nella dieta.

Una singola sessione di esercizio contro resistenza aumenta i tassi di sintesi proteica muscolare e, in misura minore, i tassi di degradazione proteica muscolare [1]. Tuttavia, il bilancio proteico muscolare netto non diventa positivo a meno che non vengano forniti aminoacidi esogeni [2]. L’assunzione di proteine ​​nella dieta aumenta i tassi di sintesi proteica muscolare a riposo [3,4,5] e aumenta ulteriormente i tassi di sintesi proteica muscolare durante il recupero dall’esercizio [2, 6, 7]. Diversi studi hanno dimostrato che oltre alla quantità di proteine ​​[8,9,10,11], la cinetica di digestione e assorbimento [12] e la composizione aminoacidica di una proteina (fonte) [13,14] determinano in gran parte la risposta di sintesi proteica muscolare correlata all’alimentazione. La risposta sintetica delle proteine ​​muscolari all’ingestione di proteine ​​può, quindi, variare sostanzialmente tra le diverse fonti di proteine ​​alimentari [13,14,15,16,17]. La risposta differenziale delle proteine ​​muscolari sintetiche all’alimentazione dipende in gran parte dall’aumento post-prandiale delle concentrazioni plasmatiche di aminoacidi essenziali [5], con particolare importanza delle concentrazioni plasmatiche di Leucina [18,19,20,21,22,23,24] . L’aumento post-prandiale degli amminoacidi circolanti e il successivo aumento della velocità di sintesi proteica muscolare sono regolati su vari livelli, che vanno dalla digestione delle proteine ​​alimentari, all’assorbimento degli amminoacidi, al sequestro degli amminoacidi splancnici, alla perfusione tissutale post-prandiale, all’assorbimento degli amminoacidi da parte del muscolo e l’attivazione del processo di sintesi delle proteine muscolari [4, 25]. Ad oggi, la maggior parte degli studi si è concentrata sulla valutazione della risposta sintetica delle proteine ​​muscolari post-prandiale con fonti quali proteine ​​del latte [15, 17, 21, 26,27,28,29,30,31] e della carne [10, 32,33,34]. Il sostanziale aumento dei tassi di sintesi proteica muscolare osservato a seguito dell’ingestione di queste proteine ​​o fonti proteiche è stato attribuito al rapido aumento post-prandiale delle concentrazioni plasmatiche di aminoacidi essenziali circolanti.

Con la popolazione mondiale che si prevede raggiungerà circa 9,6 miliardi entro il 2050, la produzione di quantità sufficienti di alimenti convenzionali a base animale e ad alto contenuto proteico per soddisfare la domanda globale di proteine ​​alimentari potrebbe non essere più auspicabile o fattibile. Le società occidentali benestanti mostrano una forte tendenza nella transizione verso una dieta più a base vegetale [35]. Ciò include un aumento del consumo di proteine ​​di origine vegetale a scapito delle proteine ​​di origine animale. Sebbene il mercato attuale offra già un’ampia selezione di proteine ​​​​di origine vegetale e fonti proteiche di origine vegetale, vi è una scarsità di studi che hanno valutato la biodisponibilità e le proprietà anaboliche delle proteine ​​​​di origine vegetale [13, 14, 16, 36 ,37,38]. Alcuni [14, 16, 36], ma non tutti [13, 37, 38] di questi studi mostrano che l’ingestione di proteine ​​di origine vegetale, come le proteine ​​della soia e del grano, determina una risposta sintetica delle proteine ​​muscolari inferiore rispetto a l’ingestione di una quantità equivalente di proteine ​​di origine animale. Di conseguenza, le proteine ​​vegetali sono generalmente considerate avere proprietà anaboliche minori. Tuttavia, questo concetto si basa su un numero limitato di confronti e potrebbe non tradursi in tutte le fonti proteiche di origine vegetale. Le proprietà anabolizzanti minori proposte delle proteine ​​vegetali rispetto a quelle animali sono state attribuite alle differenze nella loro digestione delle proteine ​​e nella cinetica di assorbimento degli amminoacidi, nonché alle differenze nella composizione degli amminoacidi tra queste proteine. In precedenza, abbiamo riportato differenze sostanziali nella composizione degli amminoacidi tra varie fonti proteiche di origine vegetale [39]. Sebbene la composizione amminoacidica possa essere piuttosto variabile tra le diverse proteine ​​vegetali, la maggior parte delle proteine ​​vegetali ha un contenuto di amminoacidi essenziali relativamente basso e spesso è carente di uno o più amminoacidi specifici, come leucina, lisina e/o metionina [39]. Finora, solo pochi studi hanno confrontato direttamente la risposta sintetica delle proteine ​​muscolari dopo l’ingestione di una proteina di origine vegetale rispetto a una proteina di origine animale di alta qualità [13, 14, 16, 36,37,38]. Inoltre, si sa ancora meno sulle diverse strategie che possono essere applicate per migliorare le proprietà anaboliche delle proteine ​​vegetali.

Lo scopo della review che in questa sede viene usata come fonte principale, è quello di fornire una panoramica aggiornata sulla biodisponibilità e le proprietà anaboliche delle proteine vegetali in vivo nell’uomo. Si discuteranno diverse strategie che possono essere applicate per compensare la minore qualità delle proteine vegetali e, come tali, aumentare i tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale. Si tratterà la necessità di far progredire la ricerca nutrizionale estendendo gli studi dal semplice confronto dei tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale in seguito all’ingestione di isolati o concentrati proteici di origine vegetale rispetto a quelli di origine animale alla valutazione dell’impatto dell’ingestione di cibi integrali e pasti misti sul post-prandiale. sintesi proteica muscolare prandiale. Infine, si discuterà sulle credenze attuali riguardo all’uso di proteine vegetali nel campo della nutrizione sportiva e verranno forniti esempi di altre fonti proteiche alternative che possono essere applicate in futuro per supportare il condizionamento muscolare.

Digestione delle proteine e assorbimento degli aminoacidi:

Dopo l’ingestione di cibo, le proteine ​​alimentari devono essere digerite e assorbite affinché gli aminoacidi diventino disponibili nella circolazione sistemica, dove possono modulare la sintesi proteica e il catabolismo del tessuto muscolare. La digestione delle proteine ​​avviene nella bocca, nello stomaco e nell’intestino tenue, dove le proteine ​​subiscono una scomposizione meccanica e chimica in costituenti più piccoli [40]. Quando gli amminoacidi vengono successivamente assorbiti dal lume gastrointestinale, sono considerati, per l’appunto assorbiti, assimilati. Una parte consistente degli amminoacidi assorbiti sarà trattenuta e metabolizzata nella regione splancnica, ma la maggior parte sarà rilasciata in circolo, dopodiché saranno disponibili per l’assorbimento nei tessuti periferici. La valutazione quantitativa della digeribilità delle proteine, dell’assorbibilità, dell’estrazione splancnica e del rilascio di aminoacidi nella circolazione è complessa e solo pochi studi hanno cercato di quantificare la manipolazione delle proteine ​​post-prandiali in vivo nell’uomo [4]. Gli studi hanno riportato differenze sostanziali nella digestione delle proteine ​​e nella cinetica di assorbimento degli aminoacidi in seguito all’ingestione di diverse proteine ​​e fonti proteiche. In generale, gli alimenti integrali di origine vegetale hanno una capacità di assorbimento inferiore rispetto agli alimenti integrali di origine animale. Ad esempio, dati recenti sugli esseri umani hanno dimostrato che ~ 85-95% delle proteine ​​negli albumi, nelle uova intere e nel pollo viene assorbito, rispetto al solo  ~ 50-75% delle proteine ​​​​in ceci, fagioli mung e piselli gialli [41, 42]. La minore assorbibilità delle proteine ​​vegetali può essere attribuita a fattori antinutrizionali presenti nelle fonti proteiche vegetali, come fibre e tannini polifenolici [43]. Ciò sembra essere supportato dall’osservazione che la decorticazione dei fagioli mung aumenta la loro capacità di assorbire le proteine ​​del  ~ 10% [44]. Quando una proteina vegetale viene estratta e purificata da fattori antinutrizionali per produrre un isolato o concentrato proteico di origine vegetale, la successiva assorbibilità proteica raggiunge tipicamente livelli simili a quelli osservati per le fonti proteiche convenzionali di origine animale [45]. Ciò implica che la bassa assorbibilità delle fonti proteiche vegetali non è una proprietà intrinseca di una proteina vegetale di per sé, ma semplicemente il risultato della matrice alimentare integrale della fonte proteica.

Schema figurativo della digestione e assorbimento delle proteine/amminoacidi (immagine di Allison Calabrese)

L’assorbibilità delle proteine ​​è stata a lungo riconosciuta come una componente cruciale della qualità nutrizionale di una fonte proteica [46]. Attualmente, l’Organizzazione delle Nazioni Unite per l’alimentazione e l’agricoltura (FAO) e l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) raccomandano il Digestible Indispensable Amino Acid Score (DIAAS) per quantificare la qualità delle proteine ​​alimentari [47]. Il DIAAS di una proteina si basa sulla sua capacità di soddisfare il fabbisogno di ogni amminoacido essenziale, che si riflette nel profilo amminoacidico e nell’assorbibilità di ogni singolo amminoacido essenziale. Tuttavia, una limitazione del punteggio DIAAS è che tiene conto solo dell’assorbibilità complessiva delle proteine ​​(assorbimento cumulativo) e non della cinetica di assorbimento degli amminoacidi (la velocità con cui vengono assorbiti gli amminoacidi). Diversi studi suggeriscono che un tasso più rapido di assorbimento degli aminoacidi è un fattore indipendente che modula la risposta di sintesi delle proteine ​​muscolari dall’alimentazione [17, 48,49,50], sebbene tale associazione non sia sempre osservata [51, 52]. Sono disponibili pochi dati sulla cinetica di assorbimento degli aminoacidi in seguito all’ingestione di fonti proteiche vegetali o di isolati o concentrati proteici di origine vegetale. Per quanto riguarda l’aumento post-prandiale delle concentrazioni di aminoacidi circolanti come proxy per la digestione delle proteine ​​e l’assorbimento degli aminoacidi, i dati sembrano suggerire che gli isolati o i concentrati proteici di origine vegetale sono rapidamente digeribili [13, 16, 38, 53, 54] e non sembrano differire sostanzialmente dalla maggior parte delle proteine ​​o fonti proteiche di origine animale. È più che probabile che i fattori antinutrizionali nelle fonti proteiche vegetali (alimenti integrali) non solo compromettano l’assorbimento complessivo delle proteine, ma attenuino anche l’aumento post-prandiale dei tassi di assorbimento degli aminoacidi. A causa delle apparenti differenze nell’assorbimento delle proteine, nella digestione delle proteine ​​e nella cinetica di assorbimento degli amminoacidi, dobbiamo fare attenzione quando ci riferiamo alle proteine ​​vegetali per specificarle come fonti proteiche di origine vegetale o piuttosto come isolati o concentrati proteici di origine vegetale.

Composizione amminoacidica delle proteine:

Dopo la digestione delle proteine ​​alimentari e l’assorbimento degli amminoacidi, una grande porzione degli amminoacidi derivati ​​dalle proteine ​​alimentari viene rilasciata nella circolazione. L’aumento post-prandiale della concentrazione di aminoacidi plasmatici attiva i processi di sintesi proteica nel tessuto muscolare scheletrico fornendo anche i precursori necessari per consentire l’aumento dei tassi di sintesi proteica muscolare [5, 7, 55]. Gli amminoacidi essenziali sono considerati i principali responsabili della stimolazione post-prandiale della sintesi proteica muscolare [55]. In accordo, è stata riportata una relazione dose-dipendente tra la quantità di aminoacidi essenziali ingeriti e la risposta di sintesi proteica muscolare post-prandiale [56]. Di conseguenza, le proteine ​​con un contenuto più alto di aminoacidi essenziali sono generalmente considerate proteine ​​di qualità più alta e hanno anche maggiori probabilità di stimolare (fortemente) la sintesi proteica muscolare post-prandiale. In precedenza, abbiamo dimostrato che il contenuto di amminoacidi essenziali delle proteine ​​vegetali è generalmente inferiore rispetto alle proteine ​​di origine animale [39, 57]. Nella review correntemente utilizzata, è stata inclusa una panoramica estesa della composizione amminoacidica di un’ampia varietà di proteine ​​(fonti) che è stata analizzata (Fig. seguente). Tuttavia, ci sono anche proteine ​​di origine vegetale (come proteine ​​di soia, riso integrale, colza, piselli, mais e patate) che hanno un contenuto di aminoacidi essenziali relativamente alto, che soddisfa i requisiti raccomandati dall’OMS/FAO/UNU (United Nations University ) [58]. Infatti, i contenuti di aminoacidi essenziali delle proteine ​​derivate da colza (29%), pisello (30%), mais (32%) e patate (37%) sono paragonabili o addirittura superiori a quelli della caseina (34%) o proteine ​​dell’uovo (32%) [39]. Pertanto, alcune proteine ​​vegetali potrebbero, in teoria, fornire amminoacidi essenziali sufficienti per consentire un significativo aumento post-prandiale del tasso di sintesi proteica del muscolo scheletrico.

Contenuto di aminoacidi essenziali (EAA, pannello a), Leucina (pannello b), Lisina (pannello c) e Metionina (pannello d) (espresso come % delle proteine totali) di varie fonti proteiche alimentari e proteine del muscolo scheletrico umano. Le barre bianche rappresentano le fonti proteiche di origine vegetale, le barre grigie rappresentano le fonti proteiche di origine animale e la barra nera rappresenta le proteine del muscolo scheletrico umano. La linea tratteggiata rappresenta il fabbisogno di aminoacidi per gli adulti (WHO/FAO/UNU Expert Consultation 2007 [58]). Nota: EAA, in questo specifico caso, è riferito alla somma di Istidina, Isoleucina, Leucina, Lisina, Metionina, Fenilalanina, Treonina e Valina, poiché il Triptofano non è stato misurato. I valori ottenuti da più prodotti sono espressi come media (± SEM). Questa figura rappresenta un’estensione dei dati precedentemente presentati da Gorissen et al. 2018 [39], valutati con lo stesso metodo. 1 Farina, 2 Concentrato/isolato proteico, 3 Prodotto crudo liofilizzato.[fonte immagine: The Anabolic Response to Plant-Based Protein Ingestion]

Tra tutti gli amminoacidi essenziali, la Leucina rappresenta l’amminoacido con le più forti proprietà anaboliche. La Leucina viene rilevata dalla sestrina2, che promuove la traslocazione del mTORC1 alla membrana del lisosoma dove viene attivato, con conseguente attivazione delle vie di segnalazione anabolizzanti a valle che controllano la sintesi proteica del tessuto muscolare [59,60,61 ]. L’attuale fabbisogno di Leucina all’interno di una determinata fonte proteica è fissato al 5,9% dall’OMS/FAO/UNU [58]. Mentre le proteine ​​vegetali come la canapa (5,1% di Leucina) e il lupino (al 5,2%) sono inferiori, altre proteine ​​come l’avena (5,9%), la spirulina (6,0%) e le proteine ​​del grano (6,1%) forniscono Leucina in quantità prossime a quelle raccomandate. Inoltre, le proteine ​​vegetali come la soia (6,9%), colza (6,9%), pisello (7,2%), riso integrale (7,4%), patate (8,3%) e mais (13,5%) hanno contenuti di Leucina che superano il requisiti consigliati. Il contenuto di Leucina delle proteine ​​della patata (8,3%) è lievemente più elevato rispetto alla caseina (8,0%) o alle proteine ​​dell’uovo (7,0%). Inoltre, il contenuto di Leucina delle proteine ​​del mais (13,5%) è addirittura superiore alle proteine ​​del siero di latte (11,0%), quest’ultima delle quali è tipicamente considerata la proteina con il più alto contenuto di Leucina e il più forte potenziale anabolico tra le proteine ​​di origine animale ( figura seguente).

Precedenti studi hanno dimostrato che l’ingestione di 20-25g di proteine ​​del siero di latte (che fornisce 2,2-2,7g di Leucina) aumenta notevolmente i tassi di sintesi proteica muscolare [11, 62,63,64]. La quantità di Leucina ingerita necessaria per stimolare al massimo il processo di sintesi proteica muscolare può essere modulata dalla sua matrice proteica (ad es. Digestione e cinetica di assorbimento e disponibilità di altri amminoacidi). Tuttavia, se assumiamo che l’ingestione di 2,7g di Leucina sia sufficiente per innescare al massimo il processo di sintesi proteica muscolare, è evidente che ciò può essere ottenuto anche mediante l’ingestione di fonti proteiche di origine vegetale. Le proteine ​​vegetali possono fornire la stessa quantità di Leucina semplicemente fornendo una quantità equivalente di proteine ​​in base al loro contenuto intrinseco del amminoacido in questione. Ad esempio, per le proteine ​​derivate dal mais (13,5% di Leucina), l’ingestione di soli 20 g di proteine ​​fornirebbe già 2,7g di Leucina. Al contrario, > 25g di altre proteine ​​vegetali dovrebbero essere ingeriti per fornire 2,7g di Leucina. Infatti, l’ingestione di  ~ 33g di proteine delle patate,  ~ 37g di quelle del riso integrale,  ~ 38g di quelle dei piselli,  ~ 40g di quelle della colza,  ~ 40g di quelle della soia e  ~ 45g di proteine ​​del grano sarebbe necessaria per ingerire 2,7g di Leucina [39]. Dalle proteine ​​e dalle fonti proteiche analizzate, la proteina della quinoa sembra avere il contenuto di Leucina più basso (3,8%). Sarebbe necessario ingerire  ~ 71g di proteine ​​della quinoa per fornire 2,7g di Leucina. Naturalmente, questo rappresenta solo la quantità di Leucina che si ritiene attivi completamente il processo di sintesi delle proteine ​​muscolari. Oltre ad attivare le vie di segnalazione che stimolano la sintesi proteica muscolare, possono essere necessari significative quantità di amminoacidi essenziali come precursori per consentire un efficiente accrescimento proteico muscolare [65]. Un apporto insufficiente di uno (o più) aminoacidi essenziali o non essenziali sarebbe teoricamente restrittivo e, come tale, attenuerebbe l’aumento post-prandiale del tasso di sintesi proteica muscolare.

Oltre ad avere un contenuto di aminoacidi essenziali relativamente basso (cioè basso contenuto di Leucina), molte proteine ​​vegetali sono carenti di uno o più aminoacidi specifici. Le proteine ​​vegetali sono spesso particolarmente basse nel contenuto di Lisina e/o Metionina (da 1,4 a 6% e da 0,2 a 2,5%, rispettivamente) rispetto alle proteine ​​animali (da 5,3 a 9,0% e da 2,2 a 2,8%, rispettivamente). Il contenuto di Lisina nel frumento (1,4%), nel mais (1,5%), nell’avena (2,1%), nel riso integrale (2,4%), nei semi di zucca (2,7%), nei semi di girasole (2,8%), nella canapa (2,8%), nella quinoa (3,3%), e nelle proteine ​​della spirulina (3,5%) e del lupino (3,5%) sono ben al di sotto dei requisiti OMS/FAO/UNU (4,5%) e sostanzialmente inferiori rispetto alle proteine della soia (4,6%), colza (5,9%), pisello (5,9%) e patate (6,0%). Un numero considerevole di proteine ​​vegetali non soddisfa inoltre il fabbisogno di Metionina (1,6%), con avena (0,2%), fagiolino (0,2%), fagiolo marrone (0,3%), lenticchia (0,3%), ceci (0,3%). ), pisello grasso di midollo (0,3%), lupino (0,3%), pisello (0,4%), soia (0,4%), quinoa (0,6%) e proteine ​​del grano (0,9%) che forniscono molta meno Metionina. Al contrario, altre proteine ​​vegetali come quelle della patata (1,6%), del mais (1,7%), della spirulina (1,7%), dei semi di girasole (1,7%), dei semi di zucca (1,9%), della canapa (2,0%), della colza ( Il 2,2%) e le proteine ​​del riso integrale (2,5%) tendono a soddisfare i requisiti di contenuto di Metionina. Chiaramente, c’è una notevole variabilità nella composizione degli amminoacidi tra le molte diverse proteine ​​vegetali e le fonti proteiche vegetali.

Solo una manciata di studi ha confrontato direttamente i tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale dopo l’ingestione di proteine ​​vegetali rispetto a quelle di origine animale [13, 14, 16, 36,37,38]. È stato dimostrato che l’ingestione di proteine ​​della soia è meno efficace nello stimolare i tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale rispetto all’ingestione di una quantità equivalente di proteine ​​del siero di latte sia nei giovani che negli anziani a riposo e durante il recupero dall’esercizio [13, 14, 36], ma più efficace delle proteine ​​della caseina [13]. Inoltre, Yang et al. [14] hanno mostrato che l’ingestione di una quantità maggiore (40g contro 20g) di proteine ​​della soia non ha compensato la minore risposta sintetica delle proteine ​​muscolari rispetto all’ingestione di 20g di proteine ​​del siero di latte isolate. Non è stato osservato un significativo aumento post-prandiale dei tassi di sintesi proteica muscolare a seguito dell’ingestione di 35g di idrolizzato proteico di grano in un gruppo di uomini anziani sani [16]. Quando è stato aumentata la quantità di idrolizzato proteico del grano a 60g, fornendo così la stessa quantità di Leucina presente in 35g di proteine ​​del siero di latte, si è osservato un significativo aumento dei tassi di sintesi proteica muscolare. Chiaramente, questi dati sembrano supportare l’ipotesi che le differenze nella composizione amminoacidica possano essere, almeno in parte, compensate ingerendo maggiori quantità della specifica fonte proteica.

Più recentemente, non sono state osservate differenze nei tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale a seguito dell’ingestione di 30g di idrolizzato di proteine del grano o della stessa quantità di concentrato di proteine del latte [38]. In contrasto con il lavoro precedente del gruppo di ricerca responsabile della review utilizzata per questo articolo, questo studio è stato condotto su giovani adulti attivi nel tempo libero. La maggiore sensibilità del tessuto muscolare scheletrico alle proprietà anaboliche degli amminoacidi dovuta al più alto livello di attività abituale negli adulti più giovani e più attivi [66, 67] potrebbe essere stata responsabile dell’assenza di differenze misurabili nella risposta post-prandiale di sintesi proteica in seguito all’ingestione di 30g di proteine del grano rispetto a quelle derivate dal latte. Chiaramente, dobbiamo capire che le differenze nelle risposte anaboliche all’ingestione di fonti proteiche vegetali rispetto a quelle animali dipenderanno anche dalla quantità di proteine fornite e dalla popolazione specifica in cui viene effettuato il confronto.

In breve, la composizione aminoacidica delle fonti proteiche di origine vegetale può essere molto variabile. Pertanto, sono necessari ulteriori studi per valutare le proprietà anaboliche di varie proteine ​​di origine vegetale e animale e fonti proteiche oltre i pochi confronti attualmente disponibili (proteine di soia e grano). Inoltre, va notato che l’esito di questi confronti sarà probabilmente diverso a seconda della quantità di proteine ingerite e della popolazione e dell’ambiente in cui vengono effettuati i confronti.

Migliorare le proprietà anabolizzanti delle proteine vegetali:

Come discusso in precedenza, le proprietà anaboliche minori proposte delle proteine di origine vegetale rispetto a quelle di origine animale possono essere attribuite a differenze nell’assorbimento delle proteine, nella digestione delle proteine e nella cinetica di assorbimento degli amminoacidi e/o nella composizione degli amminoacidi delle proteine. Esistono varie strategie nutrizionali che possono essere applicate per migliorare le proprietà anaboliche delle proteine vegetali a seconda del/i fattore/i responsabile/i della ridotta capacità anabolica proposta.

Rappresentazione categorica della fattibilità del consumo di 20g di proteine fornite dall’ingestione dell’intera fonte di cibo (asse x), con la quantità di cibo che deve essere consumata espressa in porzioni con il concomitante apporto energetico equivalente (asse y). Porzioni: carne/salmone: ~ 100g, uova: ~ 120g (2 uova), soia: ~ 100g, piselli: ~ 150g, ceci: ~ 150g, arachidi: ~ 50g, pane (grano): ~ 70g (2 fette), latte: ~ 200ml, mais: ~ 150g, avena ~ 40g (crudo), quinoa: ~ 75g (crudo), riso integrale: ~ 75g (crudo), patate: 175g. [fonte immagine: The Anabolic Response to Plant-Based Protein Ingestion]

L’assorbibilità di una fonte proteica vegetale è spesso compromessa dalla presenza di fattori antinutrizionali nelle fonti proteiche vegetali, come fibre e tannini polifenolici [43]. La lavorazione di cibi integrali può aumentare fortemente l’assorbibilità delle proteine ​​intrinseche. È stato dimostrato che la decorticazione dei fagioli prima del consumo rappresenta un mezzo efficace per aumentare la capacità di assorbire la proteina intrinseca [44]. L’estrazione di proteine ​​e la purificazione da fattori antinutrizionali per produrre un isolato o concentrato di proteine ​​di origine vegetale migliora ulteriormente l’efficienza con cui le proteine ​​di origine vegetale possono essere assorbite [45]. Inoltre, il trattamento termico e l’idrolizzazione della proteina aumentano ulteriormente la digeribilità e/o migliorano la digestione delle proteine ​​e la cinetica di assorbimento degli amminoacidi [3, 68]. Questi processi sono generalmente applicati nella maggior parte delle fonti proteiche vegetali e animali che acquistiamo come prodotti alimentari (lavorati) o come isolati o concentrati proteici. Chiaramente, quando si tratta di alimenti, i vari processi coinvolti nella raccolta, lavorazione, conservazione, cottura, masticazione e ingestione contribuiscono tutti all’assorbibilità della fonte proteica finale e alla velocità della sua digestione delle proteine ​​e assorbimento degli amminoacidi. Questi processi differiscono anche tra i vari alimenti che insieme formano i nostri pasti compositi. Il lavoro futuro dovrà affrontare le proprietà anaboliche degli alimenti reali e, cosa più importante, la risposta di sintesi delle proteine ​​muscolari all’ingestione di pasti completi.

Le proprietà anaboliche minori di alcune proteine ​​di origine vegetale possono essere attribuite al contenuto di amminoacidi essenziali (più basso) e/o alle carenze di amminoacidi specifici di quella fonte proteica. Il modo più semplice per compensare la qualità proteica inferiore di una fonte proteica a base vegetale rispetto a quella animale è semplicemente consumare una quantità maggiore della proteina di qualità inferiore. A supporto, abbiamo osservato che l’ingestione di 60g rispetto a 35g di un idrolizzato proteico di grano ha effettivamente aumentato i tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale in un gruppo di uomini anziani sani [16]. Sebbene questa strategia possa non applicarsi a tutte le proteine ​​vegetali [64], l’aumento del dosaggio proteico per compensare il minor contenuto di aminoacidi essenziali o una specifica carenza di aminoacidi dovrebbe teoricamente migliorare la risposta di sintesi proteica post-prandiale. Tuttavia, mentre una tale strategia sarebbe facile da applicare quando si considera l’uso di un isolato o concentrato di proteine ​​di origine vegetale, potrebbe non essere sempre pratica o fattibile quando si considerano gli alimenti (interi) a base vegetale. La minore densità proteica della maggior parte delle fonti proteiche vegetali aumenterebbe notevolmente sia il contenuto calorico totale che il volume del cibo vegetale che dovrebbe essere consumato. Il semplice consumo di 20g di proteine ​​sotto forma di fonte proteica vegetale è già impegnativo, sia dal punto di vista del volume del cibo che del contenuto calorico. La ricerca attuale si è concentrata sulla valutazione delle proprietà anaboliche di isolati proteici o idrolizzati di origine vegetale. L’ingestione di grandi quantità di una singola fonte proteica vegetale sotto forma di alimento intero non sarà sempre fattibile, specialmente in un ambiente più clinico in cui l’assunzione di cibo è generalmente compromessa, o in un ambiente sportivo in cui gli atleti devono aderire a rigide regole quantitative di calorie.

Panoramica di potenziali problemi e soluzioni per ottimizzare la risposta anabolica in seguito al consumo di proteine ​​vegetali. (1) Per gli alimenti a base vegetale con un’elevata qualità proteica, ma un basso contenuto proteico (ad es. patate), l’estrazione di isolati proteici di alta qualità costituisce un metodo efficace per consentire l’ingestione di una quantità desiderata di proteine. (2) Per le fonti alimentari di origine vegetale con carenze di aminoacidi specifici (ad es. mais: a basso contenuto di Lisina), un isolato o concentrato proteico può essere fortificato con l’aminoacido(i) libero(i) carente(i) per migliorare il profilo del contenuto di aminoacidi. (3) Le fonti alimentari di origine vegetale con carenze di specifici aminoacidi essenziali possono essere combinate per migliorare il profilo amminoacidico complessivo della miscela proteica. Ad esempio, i piselli sono poveri di Metionina ma ricchi di Lisina; al contrario, il riso integrale è ricco di Metionina ma povero di Lisina. Una miscela che combina piselli e riso integrale soddisferebbe i requisiti complessivi di aminoacidi. (4) Quando le fonti alimentari di origine vegetale (o gli isolati proteici) sono carenti di uno o più amminoacidi (ad esempio lenticchie, frumento), ciò può essere compensato semplicemente ingerendo una maggiore quantità della fonte proteica vegetale. Illustrazioni: il saldo della bilancia rappresenta la quantità di cibo da consumare per fornire 20g di proteine, se non diversamente indicato. Il peso per riso integrale e lenticchie rappresenta le quantità cotte. La linea orizzontale tratteggiata nei grafici rappresenta il fabbisogno di aminoacidi per gli adulti (WHO/FAO/UNU Expert Consultation 2007 [58]). EAA Aminoacido essenziale.[fonte immagine: The Anabolic Response to Plant-Based Protein Ingestion]
Quantità delle fonti proteiche integrali selezionate da consumare per consentire l’ingestione di 20g di proteine. Sono illustrati carne, soia, piselli, ceci, riso integrale e patate in ordine di contenuto proteico (dall’alto al basso).[fonte immagine: The Anabolic Response to Plant-Based Protein Ingestion]

Una strategia alternativa per aumentare il potenziale anabolico di una fonte proteica vegetale consiste nel combinare diversi tipi di proteine ​​e/o fonti per fornire una miscela proteica con un profilo aminoacidico più equilibrato. Mentre alcune proteine ​​vegetali sono particolarmente carenti di Lisina, altre sono carenti di Metionina [39]. Ad esempio, le proteine ​​del mais, della canapa, del riso integrale, della soia e dei piselli hanno un basso contenuto di Lisina e/o Metionina. Per ogni fonte proteica, questa carenza potrebbe essere compensata consumando 2-4 volte di più della stessa proteina. Tuttavia, la combinazione di proteine ​​di mais, canapa o riso integrale (basso contenuto di Lisina e alto contenuto di Metionina) con una quantità uguale di proteine ​​della soia o dei piselli (basso contenuto di Metionina e alto contenuto di Lisina) fornisce una miscela con un profilo aminoacidico più equilibrato. Tali miscele richiederebbero solo 1,1-1,9 volte più proteine ​​da consumare per compensare carenze specifiche di aminoacidi [39]. Oltre alle esclusive miscele proteiche a base vegetale, anche le combinazioni di proteine ​​vegetali e animali possono svolgere un ruolo importante nella tendenza a ridurre il consumo di alimenti di origine animale senza compromettere la qualità delle proteine. L’avena, il lupino, la quinoa e le proteine ​​del grano hanno un basso contenuto sia di Lisina che di Metionina, che potrebbe teoricamente essere compensato ingerendo da 3 a 8 volte più della rispettiva fonte proteica. Tuttavia, la miscelazione di queste proteine ​​con una quantità uguale di una proteina di origine animale richiederebbe solo 1,05-1,4 volte di più della rispettiva miscela proteica da consumare per fornire quantità sufficienti di tutti gli amminoacidi essenziali [39]. Tali miscele proteiche rappresenterebbero la composizione di una dieta onnivora, in cui ~ 40-50% delle proteine ​​consumate è generalmente derivato da fonti vegetali [69]. A supporto, sono stati riportati robusti aumenti dei tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale in seguito all’ingestione di siero di latte, caseina e miscele di proteine ​​della soia [70,71,72]. Più recentemente, non sono state osservate differenze nella risposta sintetica delle proteine ​​muscolari post-prandiali dopo l’ingestione di 30g di proteine del latte o di una miscela proteica di 30g che combina proteine del grano e ​​del latte [38]. Molte altre miscele proteiche che combinano due o più fonti proteiche in vari rapporti possono essere composte per raggiungere obiettivi particolari in termini di composizione aminoacidica, prezzo, gusto e sostenibilità senza compromettere la capacità di stimolare la sintesi proteica muscolare.

Se una specifica carenza di aminoacidi costituisce il fattore limitante per una proteina a base vegetale per aumentare i tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale, un’opzione alternativa sarebbe quella di fortificare la proteina con uno o più aminoacidi (liberi) specifici. Poiché la Leucina è considerata fondamentale per la risposta di sintesi proteica muscolare post-prandiale, la fortificazione con Leucina libera potrebbe rappresentare una strategia fattibile per aumentare i tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale. A supporto, è stato riportato che la fortificazione con Leucina di un bolo di proteine ​​intatte, miscele di aminoacidi o pasti misti aumenta ulteriormente i tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale [18, 20, 73, 74]. In base all’attuale conoscenza, non ci sono molti dati disponibili sull’impatto della fortificazione con Leucina delle proteine ​​vegetali sui successivi tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale. Uno studio sui roditori ha dimostrato tassi di sintesi proteica muscolare inferiori dopo l’alimentazione con frumento rispetto alle proteine ​​del siero di latte [75]. L’arricchimento delle proteine del grano con Leucina libera, per far corrispondere il contenuto di Leucina in una quantità equivalente di proteine ​​del siero di latte, ha aumentato i tassi di sintesi proteica muscolare a un livello che non era più diverso dalla risposta osservata dopo l’alimentazione con proteine ​​del siero di latte. Al contrario, non sono stati osservati tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale più elevati dopo l’ingestione di 20g di proteine ​​della soia fortificate con 2,5g di Leucina libera rispetto a 20g di proteine ​​della soia solo durante il recupero dall’esercizio nei giovani adulti [37]. Infatti, non sono state osservate differenze misurabili nei tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale dopo l’ingestione di 20g di siero di latte, 20g di proteine della soia o 20g di proteine della soia fortificate con 2,5g di Leucina libera per corrispondere alla quantità di Leucina presente in 20g di proteine del siero di latte [14] . Si può solo supporre che in queste condizioni il contenuto di Leucina non fosse un fattore limitante all’aumento post-prandiale dei tassi di sintesi proteica muscolare. Ciò può essere spiegato dall’aumento indotto dall’esercizio della sensibilità del tessuto muscolare scheletrico alle proprietà stimolanti di un aumento della concentrazione di Leucina circolante. Poiché molte proteine ​​vegetali sono carenti di Lisina e/o Metionina, è stato ipotizzato che la fortificazione di queste proteine ​​vegetali con i rispettivi amminoacidi carenti possa amplificare il loro potenziale anabolico. Sebbene la fortificazione con aminoacidi liberi selezionati sia comunemente applicata nei prodotti a base vegetale progettati per sostituire la carne o i latticini, non ci sono studi che abbiano valutato l’efficacia di tale strategia come mezzo per migliorare le proprietà anaboliche dell’ingestione di proteine ​​​​vegetali .

Gestione postprandiale delle proteine dopo l’ingestione di un pasto:

Il lavoro sulle proprietà anaboliche delle proteine ​​vegetali è stato in gran parte limitato al confronto dei tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale dopo l’ingestione di una manciata di isolati o concentrati proteici di origine vegetale rispetto a quelli di origine animale. Tuttavia, le proteine ​​alimentari vengono generalmente consumate sotto forma di alimento intero o prodotto alimentare e come parte di un pasto più completo e composito. Ciò fornisce automaticamente una miscela di diverse fonti proteiche a base vegetale, migliorando la risposta sintetica delle proteine ​​muscolari post-prandiali. Inoltre, quando si consumano proteine ​​come parte di un prodotto e/o pasto, altri nutrienti come carboidrati, grassi, micronutrienti e altri composti (anti-)nutrizionali possono modificare la digestione proteica post-prandiale e la cinetica di assorbimento degli aminoacidi e la successiva sintesi proteica muscolare[76]. A sostegno, [77,78,79] è stato dimostrato che la digestione delle proteine ​​post-prandiale e l’assorbimento degli amminoacidi possono essere ritardati quando carboidrati o grassi vengono ingeriti insieme alle proteine. Tuttavia, questo non sembra avere un grande impatto sui tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale [77, 80]. Inoltre, è stato suggerito che la co-ingestione di carboidrati con proteine ​​potrebbe aumentare i tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale stimolando il rilascio di insulina post-prandiale. Tuttavia, l’impatto del rilascio di insulina endogena sul tasso di sintesi proteica muscolare post-prandiale si è dimostrato permissivo piuttosto che stimolante e il modesto aumento del rilascio di insulina osservato solo dopo l’ingestione di proteine ​​è già sufficiente per consentire alla sintesi proteica muscolare post-prandiale di raggiungere i valori massimi. [81]. A supporto, è stato dimostrato che la co-ingestione di carboidrati con proteine ​​non aumenta i tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale né a riposo [77, 78, 82] né durante il recupero dall’esercizio [79, 83, 84].

Sebbene tali studi forniscano informazioni sull’impatto della co-ingestione di altri macronutrienti sulla digestione delle proteine ​​e sulla cinetica di assorbimento degli aminoacidi e sulla successiva stimolazione post-prandiale della sintesi proteica muscolare, non riflettono necessariamente la risposta anabolica all’ingestione degli alimenti interi da cui sono derivati. Mentre diversi studi hanno valutato i tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale a seguito dell’ingestione di cibi integrali come latte [32], carne [10, 32,33,34] e uova [85], ci sono meno dati disponibili sull’anabolismo in risposta all’ingestione di cibi integrali di origine vegetale. Questo divario di conoscenze ci impedisce di comprendere le vere proprietà anaboliche del consumo di alimenti a base vegetale poiché la matrice alimentare degli alimenti a base vegetale può compromettere la digestione delle proteine ​​e la cinetica di assorbimento degli aminoacidi e, in quanto tale, attenuare l’aumento postprandiale dei tassi di sintesi proteica muscolare. Il lavoro precedente ha mostrato differenze sostanziali nelle risposte degli aminoacidi plasmatici post-prandiali dopo l’ingestione di una colazione a base di uova rispetto a quella a base di cereali, fornendo una quantità iso-azotata di proteine ​​[86]. Le differenze osservate nell’aumento post-prandiale delle concentrazioni plasmatiche di aminoacidi dopo la colazione a base di uova rispetto a quella a base di cereali non hanno determinato differenze nei tassi di sintesi proteica muscolare. Ciò mostra chiaramente che la risposta sintetica delle proteine ​​muscolari all’ingestione del pasto è complessa e non può essere prevista semplicemente valutando la composizione degli aminoacidi proteici o dei profili di aminoacidi plasmatici post-prandiali.

La matrice di cibi integrali, prodotti alimentari e/o pasti composti è, almeno in parte, definita dalla combinazione di una varietà di macronutrienti, micronutrienti e composti (anti)nutrizionali. Tuttavia, la matrice alimentare viene modificata anche dalla trasformazione alimentare commerciale e dalla preparazione alimentare interna, che spesso include il riscaldamento e/o la cottura [3, 87, 88]. Prima del consumo, il cibo viene tagliato o schiacciato e masticato, il che influirà anche sul tasso di digestione delle proteine ​​e sull’assorbimento degli aminoacidi [3, 89, 90]. Numerosi fattori giocano un ruolo nel determinare la risposta sintetica delle proteine ​​muscolari post-prandiali all’ingestione di cibo. Oltre all’impatto delle singole matrici alimentari sulla digestione delle proteine ​​e sulla cinetica di assorbimento degli aminoacidi, è importante considerare che un pasto composto spesso include una varietà di alimenti di origine animale e vegetale, o almeno vari alimenti di origine vegetale. Ci sono attualmente informazioni limitate all’interno della letteratura sulla (potenziale) interazione tra diverse fonti proteiche all’interno di un singolo pasto sulla digestione delle proteine ​​e sulla cinetica di assorbimento degli aminoacidi e sulla risposta sintetica delle proteine ​​muscolari post-prandiali all’alimentazione.

Sebbene siano state acquisite molte informazioni sui vari fattori che modulano l’assorbimento delle proteine alimentari, la digestione delle proteine e l’assorbimento degli aminoacidi e la sintesi proteica muscolare post-prandiale, non si hanno informazioni sulla gestione delle proteine post-prandiali dopo l’ingestione di cibi integrali e pasti misti. Sono necessari studi futuri per valutare le proprietà anaboliche dell’ingestione di pasti composti e l’impatto che questo può avere sul condizionamento muscolare sia in salute che in malattia.

Proteine vegetali nella nutrizione sportiva:

Il passaggio verso una dieta più incentrata su fonti vegetali ha nell’ultimo periodo suscitato molto interesse tra gli atleti. Non sorprende che ciò sollevi anche interrogativi sull’impatto della (inferiore) qualità delle proteine ​​vegetali sul condizionamento muscolare durante il recupero dall’esercizio. Esistono solo pochi studi che hanno confrontato le risposte di sintesi proteica ​​muscolare post-esercizio a seguito dell’ingestione di proteine ​​vegetali rispetto a quelle di origine animale [13, 14, 16, 36,37,38]. In questi studi, la principale fonte proteica di origine vegetale che è stata applicata è rappresentata dalla soia. Alcuni studi [13, 14, 36], ma certamente non tutti [37], hanno riportato un aumento minore dei tassi di sintesi proteica muscolare post-esercizio dopo l’ingestione di proteine ​​della soia rispetto a una quantità equivalente di proteine del latte o proteine ​​del siero di latte. Inoltre, è stato dimostrato che le proteine ​​della soia determinano maggiori tassi di sintesi proteica muscolare durante le 3 ore di recupero post-esercizio rispetto alle proteine ​​della caseina [13]. Poiché l’esercizio rende il muscolo più sensibile alle proprietà anaboliche della somministrazione di aminoacidi o proteine, si potrebbe ipotizzare che l’aumento post-prandiale della concentrazione di Leucina plasmatica in circolo sia di minore importanza quando si consumano proteine ​​dopo l’esercizio. Pertanto, il contenuto inferiore di leucina della maggior parte delle proteine ​​vegetali potrebbe non limitare più i tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale durante il recupero dall’esercizio. Di conseguenza, è più probabile che la capacità di una proteina di stimolare la sintesi proteica muscolare post-esercizio sia determinata dalla quantità di aminoacidi forniti come precursori per la sintesi proteica. Pertanto, un’ampia disponibilità di tutti gli amminoacidi senza carenze di amminoacidi specifici può essere di primaria importanza nel determinare la fonte proteica vegetale ottimale (miscela) per supportare il condizionamento muscolare post-esercizio. Chiaramente, la ricerca è giustificata per confrontare i tassi di sintesi proteica muscolare durante il recupero dall’esercizio mentre si ingeriscono proteine ​​o fonti proteiche diverse da quelle vegetali rispetto a quelle animali. Questi studi forniranno informazioni sulle caratteristiche preferite di una proteina alimentare (miscela) che ottimizzerebbe la risposta adattativa del muscolo scheletrico in risposta allo stimolo dell’esercizio.

Gli studi di intervento a lungo termine che valutano l’impatto dell’integrazione proteica sulla risposta adattativa all’allenamento di tipo di contro-resistenza tendono a mostrare maggiori guadagni di massa muscolare e forza quando si applica l’integrazione proteica [91, 92]. Sono stati riportati aumenti dei tassi giornalieri di sintesi proteica muscolare e/o guadagni di massa muscolare a seguito di esercizi di tipo contro-resistenza durante l’integrazione di fonti proteiche di origine vegetale, come soia [93,94,95,96], piselli [97], riso [98] e proteine ​​della patata [99]. Tuttavia, rimane dubbio se questi guadagni di massa muscolare e forza durante l’allenamento con esercizi contro-resistenza differiscano dai guadagni osservati quando viene integrata una quantità equivalente di proteine ​​animali. Una recente meta-analisi ha concluso che l’origine animale o vegetale della fonte proteica integrata non influisce sui guadagni di massa magra o forza muscolare dopo un allenamento prolungato contro-resistenza [100]. Tuttavia, sembra evidente che questa conclusione dipenderebbe anche dalla popolazione, dal tipo di allenamento, dallo stato di allenamento dei volontari e soprattutto dalla quantità di proteine ​​integrate e dall’assunzione abituale di proteine. Recenti lavori di Hevia-Larraín et al. [101] non hanno riportato differenze nella massa muscolare e nell’accumulo di forza dopo un allenamento prolungato con esercizi contro-resistenza mentre si consumava una dieta esclusivamente vegetale o una dieta onnivora. Questo potrebbe non essere una sorpresa poiché i soggetti non allenati stavano consumando una dieta ad alto apporto proteico (~ 1,6g/kg di massa corporea/giorno) durante il periodo di intervento dell’esercizio, con notevoli quantità di proteine ​​(isolati di proteine ​​della soia o del siero di latte) integrate due volte al giorno.

Sulla base delle differenze descritte nell’assorbimento delle proteine, nella digestione delle proteine ​​e nella cinetica degli amminoacidi e nei tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale in seguito all’ingestione di fonti proteiche vegetali rispetto a quelle animali, potremmo ipotizzare che quando si passa a una dieta con prevalenza di base vegetale, sarebbero necessarie più proteine ​​alimentari per consentire la stessa stimolazione dei tassi di sintesi proteica muscolare. Ciò implicherebbe anche che dovrebbero essere consumate e/o integrate più proteine ​​vegetali per raggiungere lo stesso livello di accrescimento della massa muscolare in risposta ad un allenamento prolungato di tipo contro-resistenza. Tuttavia, la maggior parte degli atleti consuma già grandi quantità di proteine ​​a causa del loro maggiore apporto energetico. Un’indagine a livello nazionale su atleti ben allenati ha riportato un apporto proteico di  ~ 1,5g di proteine ​​per kg di massa corporea al giorno [102]. Sebbene ciò rappresenti un apporto proteico giornaliero ben al di sopra della dose giornaliera raccomandata (RDA) proposta dall’OMS (0,8g/kg/giorno), è stato sostenuto che un apporto proteico di 1,6g/kg massimizzerebbe i guadagni di massa muscolare e forza in risposta ad un allenamento prolungato di tipo contro-resistenza [92]. Di conseguenza, si potrebbe ipotizzare che una dieta che fornisca proteine ​​di bassa qualità potrebbe compromettere la risposta adattativa del muscolo scheletrico in risposta all’esercizio fisico. Tuttavia, quest’ultimo rappresenta più un concetto accademico in quanto piccole differenze nella qualità delle proteine ​​non avranno un grande impatto sulla risposta adattativa all’esercizio fisico quando vengono consumate abitualmente quantità così grandi di proteine. Inoltre, gli atleti onnivori hanno un apporto proteico derivante da fonti vegetali già  > 40% in rapporto al loro apporto proteico giornaliero totale[102].

Più importante è il potenziale impatto negativo di una transizione verso una dieta principalmente basata su fonti vegetali in condizioni in cui gli atleti riducono il loro apporto energetico e, come tale, riducono, in rapporto, il potenziale consumo di proteine e assimilazione amminoacidica. Gli atleti che cercano di ridurre il peso corporeo mediante la restrizione calorica o gli atleti che si stanno riprendendo da un infortunio richiederebbero in realtà un apporto proteico simile o addirittura maggiore (in termini assoluti) consumando meno cibo. In tali condizioni la qualità delle proteine ​​consumate è della massima importanza e il passaggio a una dieta con proprietà meno anaboliche potrebbe compromettere il mantenimento muscolare o attenuare/rallentare il recupero muscolare. Pertanto, è necessario valutare gli aspetti positivi e potenzialmente negativi della transizione verso una dieta a base maggioritaria di fonti vegetali. Inoltre, è necessario valutare se ciò sia accompagnato da una modifica alimentare volta ad un maggiore consumo proteico per aumentato fabbisogno. È quindi richiesta la valutazione dell’impatto del consumo di una dieta composta da cibi integrali a base vegetale in modo particolare sulla massa muscolare e sulla funzione in varie popolazioni, sia in condizioni di salute che in stato patologico.

Fonti proteiche alternative:

Attualmente si stanno facendo enormi investimenti nella ricerca di una produzione più sostenibile di fonti proteiche di alta qualità che non siano derivate da animali. Questo processo si è ora esteso da fonti proteiche a base vegetale a varie altre fonti proteiche, tra cui la crescita di lieviti, funghi, microalghe, l’allevamento di insetti e persino la realizzazione di carne di sintesi in laboratorio come potenziali fonti proteiche per il consumo umano . Sebbene una discussione su queste fonti proteiche alternative e sostenibili vada oltre lo scopo di questo articolo, è utile almeno discutere su due di queste fonti proteiche poiché sono state recentemente valutate per la loro capacità di stimolare i tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale in vivo nell’uomo.

Recenti lavori hanno esaminato le proprietà anaboliche di una fonte alimentare derivata dalla coltivazione di un fungo (Fusarium venenatum), dando luogo a quella che è stata denominata micoproteina [103,104,105]. È stato riportato che questa fonte proteica ha un alto contenuto proteico (~ 45%) con la proteina che mostra una composizione di amminoacidi che non differisce molto dalle proteine ​​del latte [106]. Il lavoro precedente ha suggerito una buona digeribilità basata sull’osservazione delle concentrazioni di aminoacidi essenziali (soprattutto Leucina) nel plasma post-prandiale le quali erano comparabili dopo l’ingestione di micoproteine ​​ all’ingestione di una quantità equivalente di proteine ​​del latte. Più recentemente, questi ricercatori hanno mostrato che l’ingestione di un singolo bolo di micoproteine ​​(70g, fornendo 31,5 g di proteine) ha aumentato i tassi di sintesi proteica muscolare sia a riposo che post-esercizio nei giovani maschi, con una risposta di sintesi proteica muscolare post-prandiale, che era maggiore della risposta osservata dopo aver ingerito un bolo di proteine ​​del latte abbinato alla Leucina (31g, fornendo 26,2g di proteine) [103]. Questi dati mostrano che i funghi possono fornire una fonte proteica vitale e di alta qualità che è efficace nello stimolare la sintesi proteica muscolare.

Un’altra fonte proteica alimentare alternativa che ha suscitato molto interesse sono gli insetti commestibili. Sebbene tecnicamente gli insetti si classifichino anche come animali, possono essere prodotti su una scala commerciale più praticabile e sostenibile e, come tali, costituiscono un altro candidato promettente per contribuire a garantire la sicurezza alimentare globale [107, 108]. Gli insetti hanno un alto contenuto proteico e le loro proteine ​​hanno una composizione di amminoacidi che ricorda da vicino le proteine ​​animali convenzionali di alta qualità [107]. Recentemente, sono stati prodotti vermi della farina i quali sono stati nutriti con amminoacidi marcati con isotopi stabili [25], consentendo la quantificazione diretta della digestione delle proteine ​​e la cinetica di assorbimento degli amminoacidi e la successiva risposta sintetica delle proteine ​​muscolari a riposo e durante il recupero dall’esercizio dopo l’ingestione di un singolo bolo di vermi della farina. Le proteine derivate dal verme della farina sono state rapidamente digerite e assorbite nella loro componente amminoacidica, aumentando fortemente i tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale. Infatti, la risposta di sintesi proteica muscolare post-prandiale osservata non differiva dalla risposta osservata dopo l’ingestione di una quantità equivalente di proteine ​​del latte [109].

Questi sono solo due esempi di altre fonti proteiche alternative e di alta qualità che possono essere prodotte su scala commerciale praticabile e più sostenibile e che sembrano avere proprietà anaboliche che non differiscono dalle fonti proteiche convenzionali di origine animale. Chiaramente, verrà svolto maggiore ricerca per stabilire la cinetica di digestione e assorbimento di molte di queste nuove fonti proteiche al fine di valutare le loro proprietà anaboliche post-prandiali. Sembrano esserci molte opportunità per la produzione di fonti proteiche alternative per soddisfare con successo la futura domanda globale di proteine alimentari.

Conclusioni:

Ricapitolando, la tendenza globale verso una alimentazione a base vegetale è sempre più preponderante, più per moda che per logica comprensione. Si ritiene generalmente che l’ingestione di proteine ​​di origine vegetale determini una riduzione delle risposte di sintesi proteica muscolare post-prandiale rispetto all’ingestione di una quantità equivalente di proteine ​​di origine animale. Le proprietà anaboliche minori delle proteine ​​vegetali rispetto a quelle di origine animale sono state attribuite alle differenze nella digestione delle proteine in essi contenute ​​e nella cinetica di assorbimento degli amminoacidi e nella composizione degli stessi. La maggior parte delle proteine ​​vegetali ha un contenuto minore di amminoacidi essenziali e, come abbiamo visto, spesso è carente di uno o più amminoacidi specifici, come Lisina e Metionina. Tuttavia, ci sono grandi differenze nella composizione degli amminoacidi tra varie proteine ​​di origine vegetale o fonti proteiche di origine vegetale. Finora, solo pochi studi hanno confrontato direttamente la risposta della sintesi proteica ​​muscolare in seguito all’ingestione di una fonte proteica di origine vegetale rispetto a quella di origine animale. Le proprietà anabolizzanti inferiori proposte delle proteine ​​di origine vegetale rispetto a quelle di origine animale possono essere compensate da:

  • 1) consumando una maggiore quantità di proteine ​​di origine vegetale o fonte di proteine ​​di origine vegetale per compensare la qualità inferiore;
  • 2) utilizzare miscele specifiche di proteine ​​di origine vegetale per creare un profilo aminoacidico più equilibrato; o
  • 3) fortificare la fonte proteica vegetale di base con l’amminoacido o gli amminoacidi liberi specifici che sono in essa carenti.

Sono necessari studi clinici per valutare le proprietà anaboliche delle varie proteine ​​vegetali e delle loro fonti proteiche e per identificare i fattori che possono o meno compromettere la capacità di stimolare i tassi di sintesi proteica muscolare post-prandiale in vivo nell’uomo. Gli atleti sani e attivi in ​​genere consumano una dieta che fornisce ben oltre  ~ 1,5g di proteine per Kg di peso corporeo ​​al giorno . Il consumo di più proteine ​​vegetali, quindi, non dovrebbe necessariamente portare a un apporto proteico non ottimale. Di conseguenza, ci sono ampi dati per dimostrare che l’integrazione proteica con proteine ​​di origine vegetale può (anche) supportare maggiori guadagni di massa muscolare e forza se combinata con un allenamento prolungato di tipo contro-resistenza. In condizioni di basso apporto energetico, come osservato durante interventi dietetici a supporto della perdita di grasso corporeo o in pazienti clinicamente compromessi, si potrebbe ipotizzare che la transizione verso una dieta a base vegetale possa compromettere la stimolazione post-prandiale dei tassi di sintesi proteica muscolare. Di conseguenza, la futura ricerca dovrà stabilire se la transizione verso una dieta più esclusiva a base vegetale sia accompagnata da una transizione verso un maggiore fabbisogno di proteine ​​alimentari.

In base ai dati ad oggi a nostra disposizione, possiamo ipotizzare che, in condizione di dieta vegana, o vegetariana con minima componente di fonti proteiche animali o derivate, la quantità proteica per un bodybuilder che in condizione di dieta onnivora rispondeva positivamente ad una quantità proteica variabile secondo periodo preparatorio (“Bulk” o “Cut”) tra 1,5 e 2,5g/Kg, in caso di shift verso le prima citate condizioni alimentari, debba mantenersi generalmente in range più alti (es. 2g/Kg in “Bulk” e 3g/Kg in “Cut”) onde evitare carenze amminoacidiche per componenti dietetiche e/o per processi di cinetica nell’assorbimento di questi. Ovviamente, si ritengono fattori di “surplus proteico” anche l’inserimento di EAA o di AA specifici per compensare le carenze nutrizionali delle fonti vegetali comunemente consumate.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

Fonte primaria: The Anabolic Response to Plant-Based Protein Ingestion

  1. Phillips SM, Tipton KD, Aarsland A, Wolf SE, Wolfe RR. Mixed muscle protein synthesis and breakdown after resistance exercise in humans. Am J Physiol. 1997;273(1 Pt 1):E99-107.
  2. Biolo G, Tipton KD, Klein S, Wolfe RR. An abundant supply of amino acids enhances the metabolic effect of exercise on muscle protein. Am J Physiol Endocrinol Metab. 1997. 
  3. Gorissen SH, Remond D, van Loon LJ. The muscle protein synthetic response to food ingestion. Meat Sci. 2015.  
  4. Groen BB, Horstman AM, Hamer HM, de Haan M, van Kranenburg J, Bierau J, et al. Post-prandial protein handling: you are what you just ate. PLoS ONE. 2015. Central Google Scholar 
  5. Volpi E, Kobayashi H, Sheffield-Moore M, Mittendorfer B, Wolfe RR. Essential amino acids are primarily responsible for the amino acid stimulation of muscle protein anabolism in healthy elderly adults. Am J Clin Nutr. 2003. 
  6. Moore DR, Tang JE, Burd NA, Rerecich T, Tarnopolsky MA, Phillips SM. Differential stimulation of myofibrillar and sarcoplasmic protein synthesis with protein ingestion at rest and after resistance exercise. J Physiol. 2009. Central Google Scholar 
  7. Tipton KD, Ferrando AA, Phillips SM, Doyle D Jr, Wolfe RR. Postexercise net protein synthesis in human muscle from orally administered amino acids. Am J Physiol. 1999;276(4 Pt 1):E628–34.
  8. Churchward-Venne TA, Pinckaers PJM, Smeets JSJ, Betz MW, Senden JM, Goessens JPB, et al. Dose-response effects of dietary protein on muscle protein synthesis during recovery from endurance exercise in young men: a double-blind randomized trial. Am J Clin Nutr. 2020. 
  9. 9.Moore DR, Robinson MJ, Fry JL, Tang JE, Glover EI, Wilkinson SB, et al. Ingested protein dose response of muscle and albumin protein synthesis after resistance exercise in young men. Am J Clin Nutr. 2009. 
  10. Robinson MJ, Burd NA, Breen L, Rerecich T, Yang Y, Hector AJ, et al. Dose-dependent responses of myofibrillar protein synthesis with beef ingestion are enhanced with resistance exercise in middle-aged men. Appl Physiol Nutr Metab. 2013. 
  11. Witard OC, Jackman SR, Breen L, Smith K, Selby A, Tipton KD. Myofibrillar muscle protein synthesis rates subsequent to a meal in response to increasing doses of whey protein at rest and after resistance exercise. Am J Clin Nutr. 2014.  
  12. Boirie Y, Dangin M, Gachon P, Vasson M-P, Maubois J-L, Beaufrère B. Slow and fast dietary proteins differently modulate postprandial protein accretion. Proc Natl Acad Sci USA. 1997. 
  13. Tang JE, Moore DR, Kujbida GW, Tarnopolsky MA, Phillips SM. Ingestion of whey hydrolysate, casein, or soy protein isolate: effects on mixed muscle protein synthesis at rest and following resistance exercise in young men. J Appl Physiol (1985). 2009. 
  14. Yang Y, Churchward-Venne TA, Burd NA, Breen L, Tarnopolsky MA, Phillips SM. Myofibrillar protein synthesis following ingestion of soy protein isolate at rest and after resistance exercise in elderly men. Nutr Metab (Lond). 2012. 
  15. Burd NA, Yang Y, Moore DR, Tang JE, Tarnopolsky MA, Phillips SM. Greater stimulation of myofibrillar protein synthesis with ingestion of whey protein isolate v. Micellar casein at rest and after resistance exercise in elderly men. Br J Nutr. 2012. 
  16. Gorissen SH, Horstman AM, Franssen R, Crombag JJ, Langer H, Bierau J, et al. Ingestion of wheat protein increases in vivo muscle protein synthesis rates in healthy older men in a randomized trial. J Nutr. 2016. 
  17. Pennings B, Boirie Y, Senden JM, Gijsen AP, Kuipers H, van Loon LJ. Whey protein stimulates postprandial muscle protein accretion more effectively than do casein and casein hydrolysate in older men. Am J Clin Nutr. 2011.
  18. Rieu I, Balage M, Sornet C, Giraudet C, Pujos E, Grizard J, et al. Leucine supplementation improves muscle protein synthesis in elderly men independently of hyperaminoacidaemia. J Physiol. 2006. 
  19. Wilkinson DJ, Hossain T, Hill DS, Phillips BE, Crossland H, Williams J, et al. Effects of leucine and its metabolite beta-hydroxy-beta-methylbutyrate on human skeletal muscle protein metabolism. J Physiol. 2013. 
  20. Wall BT, Hamer HM, de Lange A, Kiskini A, Groen BB, Senden JM, et al. Leucine co-ingestion improves post-prandial muscle protein accretion in elderly men. Clin Nutr. 2013. 
  21. Wilkinson DJ, Bukhari SSI, Phillips BE, Limb MC, Cegielski J, Brook MS, et al. Effects of leucine-enriched essential amino acid and whey protein bolus dosing upon skeletal muscle protein synthesis at rest and after exercise in older women. Clin Nutr. 2017.  
  22. Koopman R, Wagenmakers AJM, Manders RJF, Zorenc AHG, Senden JMG, Gorselink M, et al. Combined ingestion of protein and free leucine with carbohydrate increases postexercise muscle protein synthesis in vivo in male subjects. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005. 
  23. Dickinson JM, Gundermann DM, Walker DK, Reidy PT, Borack MS, Drummond MJ, et al. Leucine-enriched amino acid ingestion after resistance exercise prolongs myofibrillar protein synthesis and amino acid transporter expression in older men. J Nutr. 2014. https://doi.org/10.3945/jn.114.198671.Article PubMed PubMed Central Google Scholar 
  24. 24.Atherton PJ, Kumar V, Selby AL, Rankin D, Hildebrandt W, Phillips BE, et al. Enriching a protein drink with leucine augments muscle protein synthesis after resistance exercise in young and older men. Clin Nutr. 2017. 
  25. Trommelen J, Holwerda AM, Pinckaers PJM, Van Loon LJC. Comprehensive assessment of post-prandial protein handling by the application of intrinsically labelled protein in vivo in human subjects. Proc Nutr Soc. 2021. 
  26. Hamarsland H, Aas SN, Nordengen AL, Holte K, Garthe I, Paulsen G, et al. Native whey induces similar post exercise muscle anabolic responses as regular whey, despite greater leucinemia, in elderly individuals. J Nutr Health Aging. 2019. 
  27. Moro T, Brightwell CR, Velarde B, Fry CS, Nakayama K, Sanbongi C, et al. Whey protein hydrolysate increases amino acid uptake, mtorc1 signaling, and protein synthesis in skeletal muscle of healthy young men in a randomized crossover trial. J Nutr. 2019. 
  28. Reitelseder S, Agergaard J, Doessing S, Helmark IC, Lund P, Kristensen NB, et al. Whey and casein labeled with l-[1-13c]leucine and muscle protein synthesis: Effect of resistance exercise and protein ingestion. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2011. 
  29. Tang JE, Manolakos JJ, Kujbida GW, Lysecki PJ, Moore DR, Phillips SM. Minimal whey protein with carbohydrate stimulates muscle protein synthesis following resistance exercise in trained young men. Appl Physiol Nutr Metab. 2007.  
  30. Tipton KD, Elliott TA, Cree MG, Wolf SE, Sanford AP, Wolfe RR. Ingestion of casein and whey proteins result in muscle anabolism after resistance exercise. Med Sci Sports Exerc. 2004. 
  31. Churchward-Venne TA, Pinckaers PJM, Smeets JSJ, Peeters WM, Zorenc AH, Schierbeek H, et al. Myofibrillar and mitochondrial protein synthesis rates do not differ in young men following the ingestion of carbohydrate with milk protein, whey, or micellar casein after concurrent resistance- and endurance-type exercise. J Nutr. 2019. 
  32. Burd NA, Gorissen SH, van Vliet S, Snijders T, van Loon LJ. Differences in postprandial protein handling after beef compared with milk ingestion during postexercise recovery: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2015.  
  33. Beals JW, Mackenzie RWA, van Vliet S, Skinner SK, Pagni BA, Niemiro GM, et al. Protein-rich food ingestion stimulates mitochondrial protein synthesis in sedentary young adults of different bmis. J Clin Endocrinol Metab. 2017. 
  34. Beals JW, Sukiennik RA, Nallabelli J, Emmons RS, Van Vliet S, Young JR, et al. Anabolic sensitivity of postprandial muscle protein synthesis to the ingestion of a protein-dense food is reduced in overweight and obese young adults. Am J Clin Nutr. 2016. 
  35. Kamiński M, Skonieczna-Żydecka K, Nowak JK, Stachowska E. Global and local diet popularity rankings, their secular trends, and seasonal variation in google trends data. Nutrition. 2020. 
  36. Wilkinson SB, Tarnopolsky MA, Macdonald MJ, Macdonald JR, Armstrong D, Phillips SM. Consumption of fluid skim milk promotes greater muscle protein accretion after resistance exercise than does consumption of an isonitrogenous and isoenergetic soy-protein beverage. Am J Clin Nutr. 2007. 
  37. Churchward-Venne TA, Pinckaers PJM, Smeets JSJ, Peeters WM, Zorenc AH, Schierbeek H, et al. Myofibrillar and mitochondrial protein synthesis rates do not differ in young men following the ingestion of carbohydrate with whey, soy, or leucine-enriched soy protein after concurrent resistance- and endurance-type exercise. J Nutr. 2019. 
  38. Pinckaers PJM, Kouw IWK, Hendriks FK, Van Kranenburg JMX, De Groot LCPGM, Verdijk LB, et al. No differences in muscle protein synthesis rates following ingestion of wheat protein, milk protein, and their protein blend in healthy, young males. Br J Nutr. 2021. 
  39. Gorissen SH, Crombag JJ, Senden JM, Waterval WH, Bierau J, Verdijk LB, et al. Protein content and amino acid composition of commercially available plant-based protein isolates. Amino Acids. 2018. 
  40. Trommelen J, Tomé D, Van Loon LJC. Gut amino acid absorption in humans: concepts and relevance for postprandial metabolism. Clinical Nutrition Open Science. 2021. 
  41. Kashyap S, Shivakumar N, Varkey A, Duraisamy R, Thomas T, Preston T, et al. Ileal digestibility of intrinsically labeled hen’s egg and meat protein determined with the dual stable isotope tracer method in Indian adults. Am J Clin Nutr. 2018. 
  42. Kashyap S, Varkey A, Shivakumar N, Devi S, Rajashekar BH, Thomas T, et al. True ileal digestibility of legumes determined by dual-isotope tracer method in indian adults. Am J Clin Nutr. 2019. 
  43. Sarwar Gilani G, Wu Xiao C, Cockell KA. Impact of antinutritional factors in food proteins on the digestibility of protein and the bioavailability of amino acids and on protein quality. Br J Nutr. 2012. 
  44. Devi S, Varkey A, Sheshshayee MS, Preston T, Kurpad AV. Measurement of protein digestibility in humans by a dual-tracer method. Am J Clin Nutr. 2018. 
  45. Gausserès N, Mahé S, Benamouzig R, Luengo C, Ferriere F, Rautureau J, et al. [15n]-labeled pea flour protein nitrogen exhibits good ileal digestibility and postprandial retention in humans. J Nutr. 1997. 
  46. FAO/WHO Expert Consultation. Protein quality evaluation. FAO Food Nutr Pap. 1991; (51).
  47. FAO Expert Consultation. Dietary protein quality evaluation in human nutrition. FAO Food Nutr Pap. 2013; (92).
  48. West DW, Burd NA, Coffey VG, Baker SK, Burke LM, Hawley JA, et al. Rapid aminoacidemia enhances myofibrillar protein synthesis and anabolic intramuscular signaling responses after resistance exercise. Am J Clin Nutr. 2011. 
  49. Koopman R, Walrand S, Beelen M, Gijsen AP, Kies AK, Boirie Y, et al. Dietary protein digestion and absorption rates and the subsequent postprandial muscle protein synthetic response do not differ between young and elderly men. J Nutr. 2009. 
  50. Gorissen SHM, Trommelen J, Kouw IWK, Holwerda AM, Pennings B, Groen BBL, et al. Protein type, protein dose, and age modulate dietary protein digestion and phenylalanine absorption kinetics and plasma phenylalanine availability in humans. J Nutr. 2020. 
  51. Chan AH, D’Souza RF, Beals JW, Zeng N, Prodhan U, Fanning AC, et al. The degree of aminoacidemia after dairy protein ingestion does not modulate the postexercise anabolic response in young men: A randomized controlled trial. J Nutr. 2019.  
  52. Reitelseder S, Agergaard J, Doessing S, Helmark IC, Schjerling P, Van Hall G, et al. Positive muscle protein net balance and differential regulation of atrogene expression after resistance exercise and milk protein supplementation. Eur J Nutr. 2014. 
  53. Brennan JL, Keerati-U-Rai M, Yin H, Daoust J, Nonnotte E, Quinquis L, et al. Differential responses of blood essential amino acid levels following ingestion of high-quality plant-based protein blends compared to whey protein—a double-blind randomized, cross-over, clinical trial. Nutrients. 2019. 
  54. Liu J, Klebach M, Visser M, Hofman Z. Amino acid availability of a dairy and vegetable protein blend compared to single casein, whey, soy, and pea proteins: A double-blind, cross-over trial. Nutrients. 2019.
  55. Tipton K. Nonessential amino acids are not necessary to stimulate net muscle protein synthesis in healthy volunteers. J Nutr Biochem. 1999. 
  56. Cuthbertson D, Smith K, Babraj J, Leese G, Waddell T, Atherton P, et al. Anabolic signaling deficits underlie amino acid resistance of wasting, aging muscle. FASEB J. 2005. 
  57. van Vliet S, Burd NA, van Loon LJ. The skeletal muscle anabolic response to plant- versus animal-based protein consumption. J Nutr. 2015. 
  58. FAO/WHO/UNU expert consultation. Protein and amino acid requirements in human nutrition. WHO Technical Report Series. 2007;935:1–265.Google Scholar 
  59. Laplante M, David M. Mtor signaling in growth control and disease. Cell. 2012. 
  60. Saxton RA, Knockenhauer KE, Wolfson RL, Chantranupong L, Pacold ME, Wang T, et al. Structural basis for leucine sensing by the sestrin2-mtorc1 pathway. Science. 2016.
  61. Wolfson RL, Chantranupong L, Saxton RA, Shen K, Scaria SM, Cantor JR, et al. Sestrin2 is a leucine sensor for the mtorc1 pathway. Science. 2016. 
  62. Gorissen SH, Horstman AM, Franssen R, Kouw IW, Wall BT, Burd NA, et al. Habituation to low or high protein intake does not modulate basal or postprandial muscle protein synthesis rates: a randomized trial. Am J Clin Nutr. 2017. 
  63. Mitchell C, McGregor R, D’Souza R, Thorstensen E, Markworth J, Fanning A, et al. Consumption of milk protein or whey protein results in a similar increase in muscle protein synthesis in middle aged men. Nutrients. 2015.
  64. Yang Y, Breen L, Burd NA, Hector AJ, Churchward-Venne TA, Josse AR, et al. Resistance exercise enhances myofibrillar protein synthesis with graded intakes of whey protein in older men. Br J Nutr. 2012.
  65. Fuchs CJ, Hermans WJH, Holwerda AM, Smeets JSJ, Senden JM, van Kranenburg J, et al. Branched-chain amino acid and branched-chain ketoacid ingestion increases muscle protein synthesis rates in vivo in older adults: a double-blind, randomized trial. Am J Clin Nutr. 2019. 
  66. Wall BT, Gorissen SH, Pennings B, Koopman R, Groen BB, Verdijk LB, et al. Aging is accompanied by a blunted muscle protein synthetic response to protein ingestion. PLoS ONE. 2015.
  67. Burd NA, Gorissen SH, van Loon LJ. Anabolic resistance of muscle protein synthesis with aging. Exerc Sport Sci Rev. 2013. https://doi.org/10.1097/JES.0b013e318292f3d5.Article PubMed Google Scholar 
  68. Koopman R, Crombach N, Gijsen AP, Walrand S, Fauquant J, Kies AK, et al. Ingestion of a protein hydrolysate is accompanied by an accelerated in vivo digestion and absorption rate when compared with its intact protein. 2009. Am J Clin Nutr. 
  69. Food Balance Sheets. Food and agriculture organization of the United Nations statistics division 2013. 
  70. Borack MS, Reidy PT, Husaini SH, Markofski MM, Deer RR, Richison AB, et al. Soy-dairy protein blend or whey protein isolate ingestion induces similar postexercise muscle mechanistic target of rapamycin complex 1 signaling and protein synthesis responses in older men. J Nutr. 2016.
  71. Reidy PT, Walker DK, Dickinson JM, Gundermann DM, Drummond MJ, Timmerman KL, et al. Soy-dairy protein blend and whey protein ingestion after resistance exercise increases amino acid transport and transporter expression in human skeletal muscle. J Appl Physiol (1985). 2014. 
  72. Reidy PT, Walker DK, Dickinson JM, Gundermann DM, Drummond MJ, Timmerman KL, et al. Protein blend ingestion following resistance exercise promotes human muscle protein synthesis. J Nutr. 2013.
  73. Churchward-Venne TA, Breen L, Phillips SM. Alterations in human muscle protein metabolism with aging: protein and exercise as countermeasures to offset sarcopenia. BioFactors. 2014. 
  74. Katsanos CS, Kobayashi H, Sheffield-Moore M, Aarsland A, Wolfe RR. A high proportion of leucine is required for optimal stimulation of the rate of muscle protein synthesis by essential amino acids in the elderly. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006.  
  75. Norton LE, Wilson GJ, Layman DK, Moulton CJ, Garlick PJ. Leucine content of dietary proteins is a determinant of postprandial skeletal muscle protein synthesis in adult rats. Nutr Metab (Lond). 2012.  
  76. Trommelen J, Betz MW, Van Loon LJC. The muscle protein synthetic response to meal ingestion following resistance-type exercise. Sports Med. 2019. 
  77. Gorissen SH, Burd NA, Hamer HM, Gijsen AP, Groen BB, van Loon LJ. Carbohydrate coingestion delays dietary protein digestion and absorption but does not modulate postprandial muscle protein accretion. J Clin Endocrinol Metab. 2014. 
  78. Hamer HM, Wall BT, Kiskini A, De Lange A, Groen BB, Bakker JA, et al. Carbohydrate co-ingestion with protein does not further augment post-prandial muscle protein accretion in older men. Nutr Metab (Lond). 2013.
  79. Koopman R, Beelen M, Stellingwerff T, Pennings B, Saris WHM, Kies AK, et al. Coingestion of carbohydrate with protein does not further augment postexercise muscle protein synthesis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007.
  80. Gorissen SHM, Burd NA, Kramer IF, van Kranenburg J, Gijsen AP, Rooyackers O, et al. Co-ingesting milk fat with micellar casein does not affect postprandial protein handling in healthy older men. Clin Nutr. 2017. 
  81. Trommelen J, Groen BBL, Hamer HM, De Groot LCPGM, Van Loon LJC. Mechanisms in endocrinology European journal of endocrinology of the European federation of endocrine societies: exogenous insulin does not increase muscle protein synthesis rate when administered systemically: a systematic review. Eur J Endocrinol. 2015. 
  82. Glynn EL, Fry CS, Timmerman KL, Drummond MJ, Volpi E, Rasmussen BB. Addition of carbohydrate or alanine to an essential amino acid mixture does not enhance human skeletal muscle protein anabolism. J Nutr. 2013. 
  83. Staples AW, Burd NA, West DWD, Currie KD, Atherton PJ, Moore DR, et al. Carbohydrate does not augment exercise-induced protein accretion versus protein alone. Med Sci Sports Exerc. 2011.  
  84. Glynn EL, Fry CS, Drummond MJ, Dreyer HC, Dhanani S, Volpi E, et al. Muscle protein breakdown has a minor role in the protein anabolic response to essential amino acid and carbohydrate intake following resistance exercise. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2010. 
  85. van Vliet S, Shy EL, Abou Sawan S, Beals JW, West DW, Skinner SK, et al. Consumption of whole eggs promotes greater stimulation of postexercise muscle protein synthesis than consumption of isonitrogenous amounts of egg whites in young men. Am J Clin Nutr. 2017. 
  86. Kim I-Y, Shin Y-A, Schutzler SE, Azhar G, Wolfe RR, Ferrando AA. Quality of meal protein determines anabolic response in older adults. Clin Nutr. 2018.
  87. Evenepoel P, Geypens B, Luypaerts A, Hiele M, Ghoos Y, Rutgeerts P. Digestibility of cooked and raw egg protein in humans as assessed by stable isotope techniques. J Nutr. 1998. 
  88. Buffière C, Gaudichon C, Hafnaoui N, Migné C, Scislowsky V, Khodorova N, et al. In the elderly, meat protein assimilation from rare meat is lower than that from meat that is well done. Am J Clin Nutr. 2017.  
  89. Pennings B, Groen BB, Van Dijk J-W, De Lange A, Kiskini A, Kuklinski M, et al. Minced beef is more rapidly digested and absorbed than beef steak, resulting in greater postprandial protein retention in older men. Am J Clin Nutr. 2013. 
  90. Rémond D, Machebeuf M, Yven C, Buffière C, Mioche L, Mosoni L, et al. Postprandial whole-body protein metabolism after a meat meal is influenced by chewing efficiency in elderly subjects. Am J Clin Nutr. 2007. 
  91. Cermak NM, Res PT, de Groot LC, Saris WH, van Loon LJ. Protein supplementation augments the adaptive response of skeletal muscle to resistance-type exercise training: a meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2012. 
  92. Morton RW, Murphy KT, McKellar SR, Schoenfeld BJ, Henselmans M, Helms E, et al. A systematic review, meta-analysis and meta-regression of the effect of protein supplementation on resistance training-induced gains in muscle mass and strength in healthy adults. Br J Sports Med. 2018. 
  93. Hartman JW, Tang JE, Wilkinson SB, Tarnopolsky MA, Lawrence RL, Fullerton AV, et al. Consumption of fat-free fluid milk after resistance exercise promotes greater lean mass accretion than does consumption of soy or carbohydrate in young, novice, male weightlifters. Am J Clin Nutr. 2007. 
  94. Lynch HM, Buman MP, Dickinson JM, Ransdell LB, Johnston CS, Wharton CM. No significant differences in muscle growth and strength development when consuming soy and whey protein supplements matched for leucine following a 12 week resistance training program in men and women: a randomized trial. Int J Environ Res Public Health. 2020. 
  95. Mobley C, Haun C, Roberson P, Mumford P, Romero M, Kephart W, et al. Effects of whey, soy or leucine supplementation with 12 weeks of resistance training on strength, body composition, and skeletal muscle and adipose tissue histological attributes in college-aged males. Nutrients. 2017. 
  96. Thomson RL, Brinkworth GD, Noakes M, Buckley JD. Muscle strength gains during resistance exercise training are attenuated with soy compared with dairy or usual protein intake in older adults: A randomized controlled trial. Clin Nutr. 2016. 
  97. Banaszek A, Townsend JR, Bender D, Vantrease WC, Marshall AC, Johnson KD. The effects of whey vs. Pea protein on physical adaptations following 8-weeks of high-intensity functional training (hift): a pilot study. Sports. 2019. 
  98. Joy JM, Lowery RP, Wilson JM, Purpura M, De Souza EO, Wilson SM, et al. The effects of 8 weeks of whey or rice protein supplementation on body composition and exercise performance. Nutr J. 2013.
  99. Oikawa SY, Bahniwal R, Holloway TM, Lim C, McLeod JC, McGlory C, et al. Potato protein isolate stimulates muscle protein synthesis at rest and with resistance exercise in young women. Nutrients. 2020. 
  100. Lim MT, Pan BJ, Toh DWK, Sutanto CN, Kim JE. Animal protein versus plant protein in supporting lean mass and muscle strength: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrients. 2021. 
  101. 101.Hevia-Larraín V, Gualano B, Longobardi I, Gil S, Fernandes AL, Costa LAR, et al. High-protein plant-based diet versus a protein-matched omnivorous diet to support resistance training adaptations: a comparison between habitual vegans and omnivores. Sports Med. 2021.
  102. Gillen JB, Trommelen J, Wardenaar FC, Brinkmans NYJ, Versteegen JJ, Jonvik KL, et al. Dietary protein intake and distribution patterns of well-trained Dutch athletes. Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2017. 
  103. Monteyne AJ, Coelho MOC, Porter C, Abdelrahman DR, Jameson TSO, Jackman SR, et al. Mycoprotein ingestion stimulates protein synthesis rates to a greater extent than milk protein in rested and exercised skeletal muscle of healthy young men: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2020. 
  104. Monteyne AJ, Dunlop MV, Machin DJ, Coelho MOC, Pavis GF, Porter C, et al. A mycoprotein-based high-protein vegan diet supports equivalent daily myofibrillar protein synthesis rates compared with an isonitrogenous omnivorous diet in older adults: a randomised controlled trial. Br J Nutr. 2020. 
  105. Coelho MOC, Monteyne AJ, Dunlop MV, Harris HC, Morrison DJ, Stephens FB, et al. Mycoprotein as a possible alternative source of dietary protein to support muscle and metabolic health. Nutr Rev. 2020. 
  106. Dunlop MV, Kilroe SP, Bowtell JL, Finnigan TJA, Salmon DL, Wall BT. Mycoprotein represents a bioavailable and insulinotropic non-animal-derived dietary protein source: A dose–response study. Br J Nutr. 2017. 
  107. Churchward-Venne TA, Pinckaers PJM, van Loon JJA, van Loon LJC. Consideration of insects as a source of dietary protein for human consumption. Nutr Rev. 2017. 
  108. van Huis A, Van Itterbeeck J, Klunder H, Mertens E, Halloran A, Muir G, et al. Edible insects: Future prospects for food and feed security. London: Food and Agriculture Organization of the United Nations; 2013.
  109. Hermans WJH, Senden JM, Churchward-Venne TA, Paulussen KJM, Fuchs CJ, Smeets JSJ, et al. Insects are a viable protein source for human consumption: From insect protein digestion to post-prandial muscle protein synthesis in vivo in humans: a double- blind randomized trial. Am J Clin Nutr. 2021. 

Indolo-3-Carbinolo (I3C) e 3,3′-Diindolylmethano (DIM): un potenziale aiuto per il controllo estrogenico?

Introduzione:

Chi mi conosce sa come io prenda con estrema cautela qualsiasi affermazione sensazionalistica nei confronti di derivati erboristici et similari, ma non solo. Ogni qual volta mi capita di leggere qualche studio o serie di dati aneddotici sono solito indagare tutto lo scindibile riguardante l’oggetto che si ritiene causa primaria di un dato evento migliorativo nella composizione corporea e/o nelle prestazioni. Non di rado le mie ricerche mi hanno portato a conclusioni nettamente negative che liquidavano le affermazioni fatte da taluni come “placebo” o “non riconducibili alla molecola in questione. Mi capitò nei primi anni di ricerca con la Carnitina e il suo presunto effetto nel miglioramento del trasporto degli acidi grassi nel mitocondrio (cosa strettamente regolata e non sovraesprimibile con integrazione della medesima), o con il Tribulus Terrestris, la Maca e altri presunti “Testo-booster”. La lista è lunga.

E’ solo di recente che la mia attenzione è stata attirata verso due molecole, un precursore e il suo derivato, contenute in significative concentrazioni (in particolare riferimento al precursore) nelle crucifere (Broccoli, Cavoli ecc…), le quali presentano una interessante, sebbene contenuta, letteratura che ne sottolinea il potenziale di azioni biochimiche tra le quali spicca quella sul metabolismo degli estrogeni. Sto parlando del Indolo-3-Carbinolo (I3C) e del suo derivato 3,3′-Diindolylmethano (DIM).

E’ mia intenzione, quindi, esporre le loro caratteristiche e la possibile portata attualmente ipotizzata dalla loro assunzione.

I3C e DIM- loro caratteristiche molecolari e attività biochimica:

L’Indolo-3-Carbinolo (C9H9NO) è prodotto dalla scomposizione del Glucosinolato Glucobrassicina, che può essere trovato a livelli relativamente alti nelle verdure crocifere come Broccoli, Cavoli, Cavolfiori, Cavolini di Bruxelle ecc… .[1] È disponibile anche sotto forma di integratore alimentare.[2] L’Indolo-3-Carbinolo è oggetto di continua ricerca biomedica sui suoi possibili effetti anticancerogeni,[3] antiossidanti e anti-aterogeni.[4] La ricerca sull’Indolo-3-Carbinolo è stata condotta principalmente utilizzando animali da laboratorio e cellule coltivate in vitro.[5] Sono stati riportati studi umani limitati e per ora inconcludenti. Una recente review della letteratura sulla ricerca biomedica ha rilevato che “l’evidenza di un’associazione inversa tra l’assunzione di verdure crocifere e il cancro al seno o alla prostata negli esseri umani è limitata e incoerente” e “sono necessari studi controllati randomizzati più ampi” per determinare se l’Indolo-3-Carbinolo supplementare ha benefici per la salute.[6]

Lo studio dei meccanismi attraverso i quali il consumo di Indolo-3-carbinolo potrebbe influenzare l’incidenza del cancro si concentra sulla sua capacità di alterare il metabolismo degli estrogeni e altri effetti cellulari. Sono stati condotti studi controllati su animali come ratti, topi e trote arcobaleno, introducendo vari livelli controllati di agenti cancerogeni e livelli di Indolo-3-Carbinolo nella loro dieta quotidiana. I risultati hanno mostrato diminuzioni dose-correlate della suscettibilità al tumore dovute all’Indolo-3-Carbinolo (indotto dalla diminuzione del legame aflatossina-DNA). La prima prova diretta dell’attività anti-iniziale pura di un anticancerogeno naturale (indolo-3-carbinolo) presente nella dieta umana è stata rivendicata da Dashwood et al. nel 1989.[7]

L’Indolo-3-Carbinolo (I3C) agisce principalmente attraverso il suo principale metabolita, il Diindolylmethano (DIM) (può comprendere fino a un terzo dei derivati del I3C[8]) e alcuni altri metaboliti che possono essere prodotti spontaneamente dall’instabile I3C (come l’indolo {3,2-b}carbazolo,[9] un costituente minore[8]). La formazione precisa di questi metaboliti implica la catalizzazione del I3C per formare indoli reattivi che poi si combinano tra loro per “costruire” una molecola più grande ma stabile, essendo il DIM il risultato della formazione di due di questi indoli.[8]

Il Diindolylmethano (DIM), come già accennato, è il principale metabolita derivato dall’acido farmaceuticamente attivo dell’Indolo-3-Carbinolo (I3C) il quale si trova in molte verdure Brassica attraverso il composto madre glucobrassicina.[10][11][12] La glucobrassicina ingerita viene catalizzata tramite l’enzima Mirosinasi (contenuto nei vegetali) convertendo in Indolo-3-Carbinolo, il quale viene rapidamente metabolizzato sia in DIM che in vari altri metaboliti nello stomaco umano tramite reazioni di condensazione acido-mediate.[8][13]

Le fonti di glucosinolati (in generale) sono elencate di seguito, con qualsiasi fonte che citi il Diindolylmethano o il suo precursore (Indole-3-Carbinolo) specificatamente menzionata in grassetto:

  • Cavoletti di Bruxelles, 104mg per 44 g (mezza tazza)[14];
  • Crescione da giardino, 98mg per 25g (mezza tazza)[14];
  • Senape, 79mg per 28g (mezza tazza, tritata)[14];
  • Rapa, 60mg per 65g (mezza tazza, cubetti)[14]
  • Cavolo Verza, 35mg per 45g (mezza tazza, tritato)[14]
  • Cavolo riccio, 67mg per 67g (1 tazza, tritato)[14];
  • Crescione, 32mg per 34g (1 tazza, tritato)[14];
  • Cavolo rapa, 31mg per 67g (mezza tazza, tritato)[14];
  • Cavolo rosso, 29mg per 45g (mezza tazza, tritato)[14];
  • Broccoli, 27mg per 44g (mezza tazza, tritati)[14];
  • Rafano, 24mg per 15g (cucchiaio)[14];
  • Cavolfiore, 22mg per 50g (mezza tazza tritata)[14];
  • Bok Choy, 19mg per 35g (mezza tazza, tritato)[14].

Poiché la glucobrassicina si degrada in I3C per azione dell’enzima Mirosinasi contenuto nella pianta, la disattivazione di questo enzima mediante trattamento termico (cottura) può ridurre la biodisponibilità orale di qualsiasi glucosinolato incluso DIM.[15][16] Tuttavia, una certa biodisponibilità viene conservata a causa dell’espressione della Mirosinasi anche nell’intestino umano.[17]

Tioglucosidasi (Mirosinasi)

L’ebollizione[18] e il microonde (750-900 watt)[19][20] sembrano i maggiori sospettati per la riduzione della biodisponibilità del glucosinolato; il primo a causa dell’eccesso di acqua che assorbe i composti bioattivi solubili in acqua dal cibo. In questo senso, i metodi di cottura che utilizzano meno acqua trattengono più glucosinolati rispetto a quelli che utilizzano molta acqua.[21]

È stato dimostrato che il DIM attiva la segnalazione del Fattore Nucleare Kappa-Beta (NF-kB), l’attivazione della caspasi, l’attivazione del citocromo P450 (in particolare CYP1A1, CYP1A2 e CYP19), la riparazione del DNA, il recettore degli idrocarburi arilici (AHR) e varie protein chinasi.[22][23][24]

Fattore Nucleare Kappa-Beta

L’Indolo-3-Carbinolo alimentare o integrativo, tramite il metabolita DIM, si ritiene che possa aumentare il peso del fegato come riflesso di un aumento generale della produzione dell’enzima P450;[25] questa risposta organica sembra essere dose dipendente tra basse concentrazioni nella dieta (250 ppm ) fino a quelli molto elevati (5.000 ppm) con la 2-idrossilazione degli estrogeni in aumento in relazione al peso complessivo del fegato.[25]

Uno studio che utilizzava Indole-3-Carbinol ha rilevato che le iniezioni giornaliere di 5mg nell’intestino sono state in grado di attenuare l’aumento previsto di grasso corporeo associato a una dieta ricca di grassi/calorie.[26]

Se si rapporta questa dose utilizzata in topi da laboratorio in una adatta per un essere umano adulto di 80kg si arriverebbe a circa 30mg al giorno. Se fosse somministrato per via orale probabilmente si avrebbe bisogno di una dose teoricamente più alta per ipotizzarne una qualche efficacia in tal senso.

È stato notato che il recettore degli idrocarburi arilici (AhR) ha un ruolo in alcune cellule immunitarie e nelle cellule natural killer (NK) l’attivazione di questo recettore (osservata con 10µM di 3,3′-diindolilmetano[27]) può aumentare la produzione di IFN-γ e funzione effettrice, aumentando così la loro inibizione della crescita delle cellule tumorali.[27]

Cellule Natural Killer (NK)

È stato notato che il 3,3′-Diindolylmethano (DIM) attiva sia il sottoinsieme alfa del recettore degli estrogeni (ERα)[28] che il sottoinsieme beta (ERβ),[29][30] con promozione da parte della molecola della crescita cellulare tramite ERα[ 28] non essendo un ligando diretto[31] mentre anche l’aumento della segnalazione tramite ERβ (15μM) sembra essere mediato indirettamente.[29][30] L’attivazione di ERα può dipendere dal tipo di cellula, poiché concentrazioni simili (10-15 μM; la concentrazione più bassa proposta per essere raggiunta tramite una dieta ricca di crocifere[32]) hanno mostrato efficacia nell’agire su questo recettore nel cancro al seno MCF7 e T47D cellule [28] ma non cellule MDA-MB-231 o HeLa,[29] o può essere dovuto alla sensibilità, poiché anche nelle cellule reattive concentrazioni più elevate (50μM) non riescono a causare una risposta.[28] È noto che l’attivazione indiretta è mediata prevalentemente dall’attivazione di PKA[29][31] che poi attiva MAPK e CREB.[31]

Recettore degli Estrogeni alfa (ERα), noto anche come NR3A1 (sottofamiglia del recettore nucleare 3, gruppo A, membro 1).

La maggiore concentrazione di DIM sembra indurre geni sensibili ad AhR nelle cellule del cancro al seno (CYP1A1 e CYP1B1[28-21]) suggerendo un diverso meccanismo dipendente dalla concentrazione. L’attivazione dell’AhR di per sé induce la produzione di alcuni di questi enzimi di fase I[33] che è un meccanismo di estrogenicità (attraverso l’aumento dell’attività dell’Aromatasi) osservato con pochi estrogeni ambientali[34] ma a causa della minore affinità del DIM verso l’AhR rispetto alla selezionare degli estrogeni ambientali (PCB, diossine e PAH) la combinazione dei due può comportare una minore estrogenicità relativa rispetto ai soli estrogeni ambientali.[35][36][37]

Il DIM è stato implicato nella modifica degli estrogeni preesistenti in altri metaboliti. Il processo di 2-idrossilazione, probabilmente secondario all’attivazione di AhR,[38] può aumentare il rapporto tra 2-idrossiestrone e 16α-idrossiestrone, che si pensa sia un profilo meno estrogenico dato dagli estrogeni.[39] I processi di 4-idrossilazione e 16-idrossilazione non sembrano significativamente influenzati.[40] È stato osservato che l’Indolo-3-Carbinolo induce la formazione di 2-idrossiestrone secondario ad un aumento del processo di 2-idrossilazione[41] e l’integrazione orale di DIM (108mg) nelle donne con anamnesi di carcinoma mammario in fase iniziale aumenta l’incremento delle vie urinarie. concentrazioni di 2-idrossiestrone (insieme a un aumento non significativo del rapporto tra 2-idrossiestrone e 16α-idrossiestrone.[42] Nei ratti trattati con I3C nella dieta per un periodo di tempo prolungato 200-1.000ppm sembravano essere efficaci nell’aumentare la 2-idrossilazione dell’Estradiolo con l’efficacia raggiunta quasi al doppio di circa 600-1.000ppm (17,6-36,3mg/kg),[32] traducendosi in circa 3-6mg/kg in un essere umano adulto.

2-Idrossiestrone 

Le iniezioni di DIM nei ratti per due settimane prima dell’irradiazione corporea totale hanno fatto notare miglioramenti dose-dipendenti della sopravvivenza (fino al 60% da 75 mg/kg), e mentre 7,5mg/kg erano inefficaci se somministrati in questo periodo di tempo mentre una singola dose un giorno prima della irradiazione è sembrato conferire il 55% di sopravvivenza.[43] Si pensava che questo effetto protettivo fosse dovuto all’attivazione dell’atassia-teleangectasia mutata (ATM), un enzima riparatore che aumenta l’attività in risposta al danno genetico,[44] osservato con DIM 300nM ritenuto secondario all’inibizione di PP2A (MRE11 e BRCA1 anche richiesto);[43] PP2A normalmente si complessa con ATM mantenendolo in uno stato inattivo e la sua inibizione consente ad ATM di diventare iperattivo in risposta al danno genetico.[48]

Nel tessuto normale, il DIM (300nM) può attivare la via di riparazione genetica ATM in risposta al danno da irradiazione in modo dipendente da BRCA1 (uno dei suoi bersagli[43]) senza aumentare la sopravvivenza delle cellule del cancro al seno (MDA-MB-231[43]); ci sono alterazioni note in questo percorso in alcuni tumori al seno in cui BRCA1 è ridotto mentre l’ATM stesso sembra essere iperattivo ed è stato notato che l’integrazione orale di 300mg di DIM aumenta i livelli di mRNA di BRCA1 dopo 4-6 settimane di integrazione (misurata nei globuli bianchi) nelle donne che avevano una mutazione a bassa attività.[49] Alcuni studi sugli animali (usando DIM o il suo precursore I3C) che trovano effetti antitumorali sulle cellule del cancro al seno notano che questi cambiamenti si verificano insieme all’aumento della 2-idrossilazione dell’Estradiolo,[50] che sembra essere dose-dipendente fino a dosi orali molto grandi (5.000ppm nei topi o oltre 10g/kg rispetto al peso corporeo).[50]

Idrossilazione dell’Estradiolo

Nei ratti, l’ingestione orale di Indolo-3-Carbinolo (I3C) per una settimana prima dell’induzione del cancro mammario tramite DMBA ha ridotto significativamente l’incidenza (70-90%) e la molteplicità (91-96%) rispetto al controllo cancerogeno,[50] dimostrando efficacia anche sul cancerogeno ad azione diretta N-Nitroso-N-metilurea ma in misura minore (riduzione del 65% della molteplicità).[50] Anche la crescita tumorale spontanea piuttosto che indotta da tossine sembra essere appena dimezzata in uno studio (della durata di 250 giorni) in ratti alimentati con 64-128mg/kg di I3C nella dieta (l’assunzione stimata rispetto al peso corporeo è di 4,8-9,6g/kg) rispetto al controllo, con anche la molteplicità in qualche modo ridotta.[50]

Nei ratti predisposti al cancro dell’endometrio (ratti Donryu) trattati con livelli dietetici di Indolo-3-Carbinolo (I3C; 200-1.000ppm) e valutati per un periodo sperimentale prolungato, i tassi di neoplasie spontanee nell’utero dopo 660 giorni erano significativamente più alti nei controlli (38%) piuttosto che negli esemplari trattati a bassa dose di I3C (25%) con 600-1.000ppm con prestazioni uguali (14-16%);[32] questo effetto è stato osservato insieme all’aumento della 2-idrossilazione dell’Estradiolo.[32]

È stato notato che il DIM antagonizza gli effetti del Diidrotestosterone (DHT) nelle cellule del cancro prostatico (LNCaP e PC-3) di oltre il 50% a una concentrazione di 1μM in modo dipendente dal Recettore degli Androgeni, sembrava essere un antagonista diretto al recettore con affinità simile a Casodex (Bicalutamide).[51] Gli effetti antitumorali del DIM a livello della cellula prostatica non sembrano essere completamente dipendenti da questo recettore sebbene non siano dipendenti da p53 (cellule DU145[42]) e possono indurre l’arresto cellulare in un modo dipendente dall’induzione di p27 (Kip1 ) tramite Sp1 (10μM),[52] due proteine che tendono ad avere una minore attività nelle cellule della prostata androgeno-indipendenti.[53] Questa era l’attivazione di p38 a valle[52] nota che si verifica con DIM anche in altre cellule tumorali.[53]

Bicalutamide

Conclusioni sul uso di I3C o DIM per il controllo estrogenico:

Nel tessuto mammario, ma anche in altri tessuti come quello adiposo, il CYP19 (Aromatasi) catalizza le fasi finali della conversione degli androgeni (Testosterone o Androstenedione) in estrogeni (rispettivamente 17β-Estradiolo o Estrone). Ora sappiamo che il I3C, maggiormente per via della sua conversione in DIM, riduce l’espressione di CYP19 nelle cellule mammarie non tumorali e tumorigeniche estrogeno-responsive (ER+), mentre l’espressione di CYP19 è aumentata nelle cellule mammarie tumorigeniche estrogeno-indipendenti (ER-) trattate con I3C/DIM [54]. Tale effetto potrebbe verificarsi a livello sistemico il che potrebbe comportare un uso di integratori di I3C o DIM come mezzo di controllo estrogenico in quei soggetti nei quali il CYP19 viene espresso in maniera maggiore anche in situazioni di terapia ormonale sostitutiva (vedi TRT).

Ruolo dell’Aromatasi nella sintesi degli Estrogeni.

Come abbiamo visto, gli enzimi metabolizzanti di fase I, CYP1A1, CYP1A2 e CYP1B1, sono stati coinvolti nel metabolismo ossidativo degli estrogeni. Il 17β-Estradiolo può essere convertito in 2-idrossiestradiolo (2HE2) e 4-idrossiestradiolo (4HE2) rispettivamente da CYP1A1/2 e CYP1B1. 2HE2 e 4HE2 sono ulteriormente metabolizzati a 2- e 4-metossimetaboliti dall’enzima di fase II, catecol-O-metiltransferasi (COMT) [55]. Il 2HE2 è un agente non cancerogeno con un potenziale estrogenico più debole del 17β-estradiolo, mentre il 4-HE2 può essere convertito in radicali liberi che possono formare addotti del DNA e promuovere la carcinogenesi [56-57]. In diverse linee cellulari di cancro al seno, è stato dimostrato che I3C e DIM, in particolare, sovraregolano l’espressione di CYP1A1, CYP1A2 e CYP1B1 a livello di trascritto (mRNA) ma non a livello di proteina [58]. Inoltre, gli estrogeni endogeni 17β-Estradiolo ed Estrone possono essere metabolizzati irreversibilmente a 16a-idrossiestrone (16HE1) [59]. A differenza del 2-idrossiestrone (2HE1), il 16HE1 è altamente estrogenico ed è stato scoperto che stimola la proliferazione di diverse linee cellulari tumorali sensibili agli estrogeni [60-61]. È stato ipotizzato che spostare il metabolismo del 17β-Estradiolo verso 2HE1 e lontano da 16HE1, potrebbe ridurre il rischio di tumori sensibili agli estrogeni, come il cancro al seno [62]. Negli studi clinici controllati, l’integrazione orale con I3C o DIM ha costantemente aumentato le concentrazioni urinarie di 2HE1 oi rapporti urinari 2HE1:16HE1 nelle donne [63-64]. Tuttavia, ampi studi caso-controllo e prospettici di coorte non sono riusciti a trovare associazioni significative tra i rapporti urinari 2HE1:16HE1 e il rischio di cancro al seno e all’endometrio [65-66].

16a-idrossiestrone (16HE1)

Gli estrogeni endogeni, compreso il 17β-Estradiolo, esercitano i loro effetti estrogenici legandosi a specifici recettori nucleari chiamati Recettori per gli Estrogeni (ER). All’interno del nucleo, gli ER attivati dagli estrogeni possono legarsi a specifiche sequenze di DNA, note come Elementi di Risposta agli Estrogeni (ERE), nei promotori dei geni che rispondono agli estrogeni. I complessi estrogeno-ER legati all’ERE agiscono come fattori di trascrizione reclutando proteine coattivatrici e fattori di rimodellamento della cromatina nei promotori, innescando così la trascrizione dei geni bersaglio [67]. Come sappiamo, esistono due principali sottotipi di ER, ERα ed ERβ, codificati rispettivamente da due geni separati ESR1 e ESR2. Il ERα è il principale driver dell’effetto proliferativo degli estrogeni, mentre l’espressione del ERβ è stata inversamente associata alla tumorigenesi della ghiandola mammaria [68]. Livelli elevati di ERα promuovono la proliferazione cellulare nel seno e nell’utero, aumentando probabilmente il rischio di sviluppare tumori sensibili agli estrogeni [69].

Nelle cellule del cancro al seno umano sensibili agli estrogeni fatte interagire con il 17β-Estradiolo, è stato scoperto che l’I3C inibisce la trascrizione dei geni sensibili agli estrogeni senza legarsi né al ERβ né al ERα [70-71]. In effetti, è stato dimostrato che il legame di I3C ad AhR innesca la degradazione dipendente dal proteasoma di ERα [72]. La perdita del ERα indotta da I3C ha portato alla sotto-regolazione dei prodotti genici che rispondono al ERα come il fattore di trascrizione GATA3. Poiché GATA3 regola la trascrizione del gene codificante ERα ESR1, l’I3C ha impedito la sintesi di nuove trascrizioni e proteine ​​ERα, sopprimendo infine la via di segnalazione ERα. L’interruzione dell’anello cross-regolatorio GATA3/ERα da parte del I3C ha infine arrestato la proliferazione cellulare ERα-dipendente [73]. I prodotti di condensazione acida del I3C che legano e attivano AhR possono anche inibire la trascrizione dei geni sensibili agli estrogeni competendo per i co-attivatori o aumentando la degradazione del ERα [74]. Il trattamento con I3C ha anche influenzato l’espressione di altri geni ERα-responsivi, compresi quelli che codificano per il Recettore del Fattore di Crescita Insulino-Simile-1 (IGFR1) e il substrato del recettore dell’Insulina-1 (IRS-1), coinvolti nella proliferazione cellulare e deregolati nel cancro al seno ( Figura seguente) [75].

Recettore del Fattore di Crescita Insulino-Simile-1 (IGFR1)

In base alle informazioni riportate in letteratura, sebbene limitate, possiamo ipotizzare che una supplementazione di I3C o DIM possa essere funzionale ad un controllo estrogenico in soggetti trattati con terapia sostitutiva del Testosterone (TRT) che presentano superiori espressioni dell’enzima Aromatasi legate a fattori non controllabili attraverso la semplice dieta e l’allenamento (vedi riduzione della massa grassa). Parliamo quindi di condizioni di lieve iperestrogenemia o alterata estrogenemia soggetto-sensibile (cioè non quantificabile con l’intervallo di riferimento standard ma solo con analisi dei sintomi legati ad una aumentata attività estrogenica). La sua efficacia di controllo estrogenico potrebbe però non essere sufficiente in contesti di uso di dosi sovrafisiologiche di AAS aromatizzabili, specie se queste superano i 180mg di Testosterone (netto) a settimana [dati raccolti aneddoticamente].

L’I3C è disponibile come prodotto da banco senza prescrizione medica anche in Italia, da solo o in combinazione con altre molecole. Il dosaggio varia tra 200 mg/die e 800 mg/die [76]. L’integrazione di I3C ha aumentato le concentrazioni urinarie di 2HE1 negli adulti a dosi da 300 a 400 mg/die [77]. Dosi di I3C di 200 mg/die o 400 mg/die hanno migliorato la regressione della neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) in uno studio clinico preliminare [78]. L’I3C in dosi fino a 400 mg/die è stato usato per trattare la papillomatosi respiratoria ricorrente (vedi Trattamento della malattia) [79-80]. In caso di lieve iperestrogenemia o alterata estrogenemia soggetto-sensibile, il dosaggio di 400mg/die ha portato benefici apprezzabili, sebbene con risposte soggettive, nel giro di 7-14 giorni di somministrazione continua [dati raccolti aneddoticamente].

Il DIM è anch’esso disponibile senza prescrizione medica come integratore alimentare da banco, nonostante sia più difficile da trovare, da solo o in combinazione con altre molecole. In un piccolo studio clinico, l’integrazione di DIM alla dose di 108mg/die per 30 giorni ha aumentato l’escrezione urinaria di 2HE1 nelle donne in postmenopausa con anamnesi di cancro al seno [81]. Dosaggi di 100-200mg/die si sono dimostrati discretamente efficaci in caso di lieve iperestrogenemia o alterata estrogenemia soggetto-sensibile in individui in terapia sostitutiva del Testosterone [dati raccolti aneddoticamente].

Leggeri aumenti delle concentrazioni sieriche dell’enzima epatico, alanina aminotransferasi (ALT) sono stati osservati in due donne che hanno assunto dosi non specificate di integratori di I3C per quattro settimane [64]. Una persona ha riportato un’eruzione cutanea durante l’assunzione di 375 mg/die di I3C [82]. Alte dosi di I3C (800 mg/die) sono state associate a sintomi di squilibrio e tremore, che si sono risolti quando la dose è stata ridotta [83]. In uno studio di fase I in donne ad alto rischio di cancro al seno, 5 partecipanti su 20 hanno manifestato sintomi gastrointestinali con dosi singole ≥600 mg, sebbene altri non abbiano avuto effetti avversi con dosi singole fino a 1.200mg [84]. Non sono stati segnalati effetti avversi con il consumo giornaliero di 400mg di I3C per quattro settimane [84]. In alcuni modelli animali, è stato scoperto che l’integrazione di I3C migliora lo sviluppo del cancro indotto dal cancerogeno quando somministrato cronicamente dopo il cancerogeno [85-86]. Quando somministrato prima o contemporaneamente al cancerogeno, l’I3C orale ha inibito la tumorigenesi in modelli animali di tumori della ghiandola mammaria [87-88], dell’utero [89], dello stomaco [90], del colon [91-92], del polmone [93] e fegato [94-95]. Sebbene non siano noti gli effetti a lungo termine dell’integrazione di I3C sul rischio di cancro nell’uomo, i risultati contraddittori degli studi sugli animali hanno portato diversi esperti a mettere in guardia contro l’uso diffuso di integratori di I3C e DIM negli esseri umani fino a quando i loro potenziali rischi e benefici non saranno meglio compresi [86-96-97]. La sicurezza degli integratori contenenti I3C o DIM durante la gravidanza o l’allattamento non è stata stabilita [98].

Non sono state segnalate interazioni farmacologiche con l’integrazione di I3C o DIM nell’uomo. Tuttavia, l’evidenza preliminare che I3C e DIM possono aumentare l’attività del CYP1A2 [99-100] suggerisce che l’integrazione con I3C o DIM può ridurre le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati dal CYP1A2 [101]. Sia I3C che DIM aumentano modestamente l’attività del CYP3A4 nei ratti quando somministrati cronicamente [102]. Questa osservazione aumenta il potenziale di interazioni farmacologiche avverse nell’uomo poiché il CYP3A4 è coinvolto nel metabolismo di circa il 60% dei farmaci terapeutici. L’ambiente acido dello stomaco consente alle molecole I3C di condensare e generare un numero di oligomeri I3C biologicamente attivi. I farmaci che bloccano la produzione di acidi dello stomaco, come gli antiacidi, gli antagonisti del recettore dell’istamina2 (H2) e gli inibitori della pompa protonica, probabilmente impedirebbero la generazione di DIM e ICZ. Tuttavia, non è noto se questi farmaci limitino le attività biologiche attribuite all’I3C e ai suoi derivati ​​[98].

Si esorta il lettore ad avere cautela nell’uso delle summenzionate molecole. A causa del loro effetto sui livelli di Estrogeni (ricordo che gli estrogeni hanno, tra le altre cose, un impatto significativo sulla funzione cerebrale, metabolismo osseo e comportamento/attività sessuale).[103][104] Prima di procedere con il trattamento assicurarsi, per via di analisi specifiche e consulto di specialisti, che i livelli estrogenici e/o la loro attività tissutale necessitino di un controllo per via di trattamento con molecole esogene.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. https://www.chemblink.com/products/700-06-1.htm
  2. https://www.chemblink.com/products/700-06-1.htm
  3. Sarubin-Fragakis, A.; Thomson, C.; American Dietetic Association (2007). The Health Professional’s Guide to Popular Dietary Supplements. American Dietetic Association. p. 312. ISBN 9780880913638.
  4. Park, N. I.; Kim, J. K.; Park, W. T.; Cho, J. W.; Lim, Y. P.; Park, S. U. (2010). “An efficient protocol for genetic transformation of watercress (Nasturtium officinale) using Agrobacterium rhizogenes”. Molecular Biology Reports38(8): 4947–4953. 
  5. “indole-3-methanol (CHEBI:24814)”Chemical Entities of Biological Interest (ChEBI). European Bioinformatics Institute. Retrieved 2016-03-25.
  6. Tilton, S. C.; Hendricks, J. D.; Orner, G. A.; Pereira, C. B.; Bailey, G. S.; Williams, D. E. (2007). “Gene expression analysis during tumor enhancement by the dietary phytochemical, 3,3′-diindolylmethane, in rainbow trout”Carcinogenesis28 (7): 1589–1598.
  7. Higdon, J.; Delage, B.; Williams, D.; Dashwood, R. (2007). “Cruciferous vegetables and human cancer risk: Epidemiologic evidence and mechanistic basis”Pharmacological Research55 (3): 224–236. 
  8. Dashwood, R. H.; Arbogast, D. N.; Fong, A. T.; Pereira, C.; Hendricks, J. D.; Bailey, G. S. (1989). “Quantitative inter-relationships between aflatoxin B1 carcinogen dose, indole-3-carbinol anti-carcinogen dose, target organ DNA adduction and final tumor response”. Carcinogenesis10 (1): 175–181. 
  9. Grose KR, Bjeldanes LF. Oligomerization of indole-3-carbinol in aqueous acidChem Res Toxicol. (1992)
  10. Riby JE1, et al. The major cyclic trimeric product of indole-3-carbinol is a strong agonist of the estrogen receptor signaling pathwayBiochemistry. (2000)
  11. Aggarwal BB, Ichikawa H. Molecular targets and anticancer potential of indole-3-carbinol and its derivativesCell Cycle. (2005)
  12. Pappa G, et al. Quantitative combination effects between sulforaphane and 3,3′-diindolylmethane on proliferation of human colon cancer cells in vitroCarcinogenesis. (2007)
  13. Bradfield CA, Bjeldanes LF. Structure-activity relationships of dietary indoles: a proposed mechanism of action as modifiers of xenobiotic metabolismJ Toxicol Environ Health. (1987)
  14. De Kruif CA, et al. Structure elucidation of acid reaction products of indole-3-carbinol: detection in vivo and enzyme induction in vitroChem Biol Interact. (1991)
  15. McNaughton SA, Marks GC. Development of a food composition database for the estimation of dietary intakes of glucosinolates, the biologically active constituents of cruciferous vegetablesBr J Nutr. (2003)
  16. Shapiro TA, et al. Chemoprotective glucosinolates and isothiocyanates of broccoli sprouts: metabolism and excretion in humansCancer Epidemiol Biomarkers Prev. (2001)
  17. Conaway CC, et al. Disposition of glucosinolates and sulforaphane in humans after ingestion of steamed and fresh broccoliNutr Cancer. (2000)
  18. Shapiro TA, et al. Human metabolism and excretion of cancer chemoprotective glucosinolates and isothiocyanates of cruciferous vegetablesCancer Epidemiol Biomarkers Prev. (1998)
  19. Rouzaud G, Young SA, Duncan AJ. Hydrolysis of glucosinolates to isothiocyanates after ingestion of raw or microwaved cabbage by human volunteersCancer Epidemiol Biomarkers Prev. (2004)
  20. Verkerk R, Dekker M. Glucosinolates and myrosinase activity in red cabbage (Brassica oleracea L. var. Capitata f. rubra DC.) after various microwave treatmentsJ Agric Food Chem. (2004)
  21. Rungapamestry V, et al. Changes in glucosinolate concentrations, myrosinase activity, and production of metabolites of glucosinolates in cabbage (Brassica oleracea Var. capitata) cooked for different durationsJ Agric Food Chem. (2006)
  22. Song L, Thornalley PJ. Effect of storage, processing and cooking on glucosinolate content of Brassica vegetablesFood Chem Toxicol. (2007)
  23. Weng JR, et al. Indole-3-carbinol as a chemopreventive and anti-cancer agentCancer Lett. (2008)
  24.  Aromatic hydrocarbon responsiveness-receptor agonists generated from indole-3-carbinol in vitro and in vivo: comparisons with 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin.
  25. 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin and Diindolylmethanes Differentially Induce Cytochrome P450 1A1, 1B1, and 19 in H295R Human Adrenocortical Carcinoma.
  26.  Effects of dietary indole-3-carbinol on estradiol metabolism and spontaneous mammary tumors in mice.
  27. Chang HP, et al. Antiobesity activities of indole-3-carbinol in high-fat-diet-induced obese miceNutrition. (2011)
  28. Shin JH1, et al. Modulation of natural killer cell antitumor activity by the aryl hydrocarbon receptorProc Natl Acad Sci U S A. (2013)
  29. Marques M, et al. Low levels of 3,3′-diindolylmethane activate estrogen receptor α and induce proliferation of breast cancer cells in the absence of estradiolBMC Cancer. (2014)
  30. Selective Activation of Estrogen Receptor-β Target Genes by 3,3′-Diindolylmet