Categoria: SARM

AAS, Alimentazione, Allenamento, Anti-estrogeni, Cortisol Control, Dimagranti/"Fat Burner", Diuretici, Effetti collaterali, Endocrinologia, Inibitore della Aromatasi, Inibitori della Miostatina, Integrazione OTC, Ormoni Tiroidei, PCT, Peptidi, Prostaglandine, Protezione Epatica, SARM, SERM, Supplementazione farmacologica

Pillola blu o pillola rossa? Realtà per aspiranti “doped” … ma non solo…

DISCLAIMER: Il presente articolo è a solo scopo educativo, di intrattenimento e informativo. Non rappresenta in alcun modo una forma di incitamento all’uso/abuso di sostanze dopanti. L’autore ed il sito, per tanto, è esentato da qualsiasi responsabilità dipendente dalla libera scelta individuale.

Introduzione ad un dilemma…

Chiunque frequenti l’ambiente del Bodybuilding e del Fitness avrà letto o sentito almeno una volta nella vita espressioni del genere “se mi dopassi sarei anche io così [indicando Flex Wheeler]” o “ho provato di tutto e senza farmaci non riuscirò ad ottenere risultati”. Andando poi ad approfondire la storia di ognuno di questi soggetti si scopre in percentuale quasi assoluta che si tratta di individui nella norma (o al di sotto) frustrati e/o con personalità deboli, speranzosi omini che attendono placidamente che accada una svolta miracolosa nella loro banale e piatta esistenza e, cosa molto importante, con il minimo dello sforzo (meglio se nessuno).

Nella mia esperienza come ricercatore e operatore nel campo della cultura fisica in qualità di Preparatore Atletico, ho assistito a innumerevoli casi in cui un soggetto aspirava al miglioramento della propria composizione corporea trascurando, consciamente o inconsciamente, le basi fondamentali rappresentate da Nutrizione e Allenamento baipassandole in vista della possibile prescrizione di una pillola miracolosa capace di renderlo/a possessore della forma fisica ambita.

Tralasciando l’ovvio ragionamento che spinge ogni essere umano dotato di un minimo d’intelletto verso la comprensione che la genetica è il blocco d’argilla sul quale si va ad operare, ma le sue qualità e difetti sono presenti in modo eterogeneo nella popolazione mondiale, e ciò non è modificabile nemmeno con la farmacologia più oculata, quando ci si trova davanti al bivio tra “pillola rossa” (PEDs) e “pillola blu” (drug free) bisogna essere pienamente consapevoli non solo del fattore illegalità ma del fattore conoscitivo. Purtroppo, la politica del terrore ha operato in modo fallimentare nel goffo intento di allontanare dalla scelta “rossa”, e ciò si è tradotto in un numero sensibile di soggetti abusatori con tutte le conseguenze cliniche derivanti.

Se un individuo non ha raggiunto un livello di maturità sportiva tale da conferirgli una gestione corretta della nutrizione e della periodizzazione allenante (gestione delle variabili volume, intensità, densità ecc…), è molto meglio per lui/lei rivedere i suoi programmi e scegliere ancora la “pillola blu”. Capita, a volte, di incontrare persone decise ad intraprendere la via del “lato oscuro” che, dopo una approfondita chiacchierata sulla gestione dei suddetti fattori, rivede le proprie posizioni.

Per tutti coloro i quali sono immersi nel dilemma della scelta, vi espongo alcuni punti per rendere l’eventuale decisione meno rischiosa anche se pur sempre illegale nel “bel paese”…

“Pillola blu o pillola rossa?” I punti da tenere in considerazione per una scelta consapevole:

#1 Raggiungere una adeguata maturità sportiva

Per “maturità sportiva”, in particolare riferimento al BodyBuilding, si intende la capacità del atleta di sapersi alimentare e allenare correttamente con piena gestione delle proprie potenzialità fisiologiche/genetiche. Questa è la base, se viene a mancare ciò non solo la vostra esperienza finirà per deludervi e rendervi ancora di più dei frustrati, ma potrebbe rovinosamente portarvi ad un abuso cronico a senso inesorabilmente negativo…

#2 I PEDs non faranno miracoli

Una cosa da tenere bene a mente, e questo non dovrebbe interessare solo gli aspiranti “doped”, è che l’uso di PEDs non renderà diversi da ciò che rientra nelle potenzialità espressive del proprio patrimonio genetico. Certamente le caratteristiche genetiche verranno “iperespresse”, nel bene e nel male, dall’uso di PEDs ma non vi sarà nessun miracolo! Migliorerete ma non sarete ne più ne meno di ciò che potete essere!

Un esempio per capire come la base genetica faccia la differenza anche con protocolli che, ad oggi, spesso non raggiungono nemmeno i livelli del “bridge” più soft..

#3 Ridurre la percentuale di grasso corporeo

Il tessuto adiposo rappresenta uno dei siti dove il Testosterone, ed altri AAS soggetti all’aromatizzazione, viene convertito in Estradiolo. Soggetti con percentuali di grasso corporeo elevate vedrebbero una alterazione marcata della Testosterone:Estradiolo ratio a favore della componente estrogenica, con conseguenze quali alterazione del comportamento sessuale (impotenza, difficoltà nel raggiungere e/o mantenere l’erezione), ritenzione idrica, accumulo di grasso con modello femminile e ginecomastia. E no, l’uso di DHT derivati o di SARM non steroidei senza una base di Testosterone non risolverebbe il problema o, per lo meno, porterebbe ad altre conseguenze negative, che pur non comprendendo, per esempio, ritenzione idrica e ginecomastia, interesserebbero l’attività sessuale e la condizione psichica del soggetto trattato. [1]

Schema esemplificato del processo di aromatizzazione degli androgeni aumentati in un soggetto con percentuale di grasso corporeo alta.

Allo stesso tempo, i rischi cardiovascolari della somministrazione di AAS- come il possibile aumento esponenziale del Ematocrito, l’aumento del LDL e Trigliceridi a discapito di una riduzione del HDL, e l’aumento della pressione sanguigna – sarebbero già presenti in certa misura quando la body fat è già alta e sarebbero quindi soggetti ad un repentino aggravamento.

Se la percentuale di grasso è relativamente alta, si dovrebbe prima di tutto considerare di migliorare la composizione corporea con una adeguata routine alimentare e allenante (senza farmaci) prima di iniziare solo a pensare all’uso di AAS. Sicuramente ciò renderà la scelta più efficace e meno rischiosa.

Nel caso fosse necessario sottolinearlo, no, non è saggio nemmeno utilizzare agenti PEDs a fini lipolitici e/o antiadipogenici e/o termogenici (compresi gli Ormoni Tiroidei). A meno che non siate affetti da ipotiroidismo, e in questo caso la terapia vi dovrebbe essere stilata dal vostro medico, per ridurre in modo sensibile la body fat non sono necessari i farmaci!

#4 Controllare se si ha una storia familiare di trombosi (o qualsiasi altra malattia cardiovascolare)

Molte malattie cardiovascolari hanno una componente di base genetica. Uno stile di vita sano può ridurne sensibilmente la loro insorgenza, ma l’uso di AAS può causare l’attivazione di specifici geni implicati nella comparsa di malattie cardio-circolatorie. Caratteristico dell’interazione tra AAS e geni specifici è un caso studio ben documentato che ricercatori americani hanno pubblicato sul “Blood Coagulation & Fibrinolysis”.[2]

Trombosi venosa

Oltre all’attivazione genica diretta dagli AAS, e nociva per il sistema cardio-circolatorio, vi sono altre condizioni negative innescate dall’uso/abuso di Steroidi Anabolizzanti, e di altri PEDs, come, per esempio, l’aumento del tasso di coagulazione, l’incremento eccessivo dell’Ematocrito con aumento pressorio, rigidità dell’endotelio vascolare con perdita di efficienza strutturale e aumento della pressione ematica con incremento delle possibilità di danno strutturale dei componenti del sistema interessato.

#5 Inserire delle sedute di allenamento cardio prima, durante e dopo l’uso di PEDs

Un moderato allenamento cardiovascolare è sicuramente una delle migliori strategie preventive contro la comparsa di malattie cardio-circolatorie. Tale tipologia di allenamento può portare un miglioramento e/o riduzione delle alterazioni lipidiche ematiche del praticante, fornendo un, seppur minimo, tampone all’azione negativa degli AAS e SARM non steroidei sui livelli di LDL (aumento), Trigliceridi (aumento) e HDL (diminuzione). Secondo quanto riportato da una interessante review del 2013, l’abbinamento di sedute cardio e in sala pesi possono avere una azione additiva benefica sui livelli di LDL, Trigliceridi e HDL.[3]

Risulta interessante anche quanto emerso da alcuni studi su animali a seguito dei quali si è osservato un significativo grado di protezione dato dall’allenamento cardio negli esemplari trattati con AAS.[4]

#6 Assicurarsi di rimanere ben idratati

Oltre ad agevolare il mantenimento di un Ematocrito migliore, una buona idratazione risulta positiva sulla pressione di lavoro renale nel filtraggio del sangue. Diversi AAS come il Trenbolone e i metilati in C-17 presentano una particolare resistenza metabolica che, oltre a causare un aumentato stress epatico, può portare ad una sofferenza renale sfociabile nel patologico. Si è osservato come una combinazione di AAS, dieta iperproteica e supplementazione di Creatina possa aumentare l’incidenza di problemi renali.[5] In un soggetto in fisiologia, la sola dieta ad altro contenuto proteico e la supplementazione di Creatina non hanno mostrato nessun grado di pericolosità, soprattutto sul breve/medio termine.

#7 Non usare “droghe ricreative”

A livello globale, il numero di decessi tra gli abusatori di AAS è in aumento. Alcuni, troppo superficialmente, dicono che questo sia dovuto al fatto che sempre più uomini e donne usano AAS, ma questa è solo una spiegazione dozzinale e limitata. Il sospetto ricade soprattutto sulle modalità di approccio dei consumatori di AAS: i dosaggi sono drammaticamente aumentati e un numero crescente di individui combina PEDs con “droghe ricreative”. Ed è su questi due ultimi punti che risiede la spiegazione principale dell’aumento statistico prima menzionato. Soprattutto la combinazione di PEDs e le così dette “droghe ricreative” risulta essere probabilmente un fattore significativo, come evidenziato alcuni anni fa da ricercatori australiani. Nel loro studio sono state analizzate tutte le morti documentate tra i consumatori di AAS a Sydney tra il 1997 e il 2012, scoprendo che le droghe ricreative come la cocaina avevano avuto un ruolo nella schiacciante molteplicità dei casi. Dagli studi sugli animali ora sappiamo della possibilità che la co-assunzione di un AAS come il Nandrolone con la cocaina vede moltiplicati gli effetti cardiotossici rispetto ai singoli composti.[6] E secondo studi in vitro la combinazione di Testosterone e cocaina aumenterebbe la possibilità di formazione di coaguli nel flusso ematico. [7]

#8 Corretta modalità di iniezione e herpes labiale

Gli utilizzatori di AAS a volte sviluppano ascessi, ma non sempre dovuti alla bassa qualità dei prodotti utilizzati.

Alcuni medici ritengono che gli utilizzatori di AAS dovrebbero effettivamente ricevere una formazione sulle tecniche di iniezione corrette, onde evitare embolie oleose o ascessi per cattiva gestione igienica della procedura. [8]

Molti utilizzatori ancora non sanno che disturbi come l’herpes labiale rendono le iniezioni ancora più rischiose. Perchè? Il virus che causa l’herpes labiale, come altri patogeni, riduce l’efficienza del sistema immunitario, fornendo così terreno fertile per infezioni batteriche i cui microorganismi scatenanti vengono inoculati nel corpo del soggetto attraverso l’iniezione in modo diretto o indiretto.

#9 Non fare affidamento sugli integratori

Secondo un buon numero di studi svolti su animali, alcuni integratori proteggono dagli effetti collaterali degli AAS. Secondo alcune ricerche, la Taurina, la Vitamina C ed E proteggono i testicoli durante un ciclo e la vitamina C e il cacao proteggono la prostata.

L’utilità dei risultati provenienti da questi studi è limitata per tre motivi:

A. gli animali da laboratorio non sono esseri umani, e

B. le dosi utilizzate e rapportate ad un essere umano sono quasi sempre molto inferiori rispetto a quelle utilizzate dai “doped”, e

C. la ricerca in campo psicologico mostra che l’uso di integratori stimola comportamenti rischiosi e malsani. I supplementi fanno pensare agli utilizzatori di essere invulnerabili e di non dover comportarsi in modo sano ed attento.[9]

Gli integratori possono aiutare a creare una mentalità che non si dovrebbe avere da utilizzatore consapevole di AAS.

Ovviamente, alcuni supplementi “protettivi” utilizzati dai soggetti meglio informati hanno un potenziale di “tamponare” in modo discreto alcune alterazioni legate all’uso di AAS e SARM come, ma non limitato a, Riso Rosso fermantato (controllo lipidico) [10], Silimarina (epatoprotezione), NAC (epatoprotezione) [11], Niacina (controllo lipidico) ecc…

#10 Ridurre al minimo (se non eliminare) il consumo di alcolici

Potrebbe sembrare un indicazione superflua ma non lo è.

L’abuso di alcol è indubbiamente uno dei problemi sociali più diffusi. Uno dei problemi correlati all’abuso di alcol e l’epatopatia alcolica. Questo stato patologico è derivante da un processo infiammatorio progressivo ai danni del fegato legato al consumo eccessivo di alcolici. È una malattia a più stadi. La steatosi provoca un ingrossamento del fegato causato da un accumulo di trigliceridi, spesso senza sintomi per molto tempo. I rischi correlati sono la steatosi (fegato grasso), l’epatite alcolica e la cirrosi epatica. Il rapporto con l’alcolismo è complesso. Non tutti i bevitori, infatti, hanno danni al fegato, anche se sono altamente probabili. La causa è da rinvenire in una trasformazione dell’alcol (etanolo) in sostanze tossiche che danneggiano il fegato in maniera irreversibile e cronica, con un rischio elevato di insufficienza epatica e di cancro, fino alla necessità di un trapianto di fegato.

In acuto, invece, l’alcol può essere una causa di alterazione delle transaminasi ma non si può sapere se e con quale modalità si potrebbero innalzare: dipende molto dalla risposta individuale dell’organismo. In caso di stress preesistente, di causa iatrogena e/o alimentare, si può presentare una alterazione significativa. [12]

Il primo caso è una consequenziale possibile se eventi stressori concomitanti si presentano in cronico. Ed è semplice giungere alla conclusione che l’uso di AAS, specie se metilati, possa comportare un aumentato stress epatico che potrebbe degenerare in peliosi epatica, cirrosi ecc…

Che siate “doped” o “natural”, per ragioni legate e non, dovreste evitare di consumare più di 25g per gli uomini, o 12,5g per le donne, di Etanolo al giorno.

#11 Sottoporsi a regolari controlli medici pre, intra e post utilizzo

Il monitoraggio della salute dovrebbe essere la base fondante del comportamento del utilizzatore consapevole e minimamente attento ai potenziali rischi nei quali potrebbe imbattersi.

Gli esami di controllo sono i seguenti:

  • Esami ematici e delle urine (comprendenti il quadro ormonale secondo necessità);
  • Elettrocardiogramma ogni 6 mesi circa;
  • Elettrocardiogramma sotto sforzo (prima di iniziare);
  • Ecocardiogramma ogni 6 mesi circa;
  • Coronarografia ogni 6 mesi circa;
  • Monitoraggio della pressione ematica;
  • TAC addome completa ogni 6 mesi circa.

Ovviamente, ogni accertamento , al di la degli esami ematici, deve essere gestito in base alle esigenze soggettive, caratteristiche e tipo di PEDs utilizzati.

#12 Essere seguiti da personale qualificato

Fin troppa gente è stata salutisticamente deturpata da gorilla di spogliatoio a mala pena consapevoli dell’esistenza dei macronutrienti e che, nonostante ciò, si sono improvvisati farmacisti. Donne divenuti uomini e uomini divenuti simili a cagne in calore per via di orrende ginecomastie.
Evitate il fai da te e l’affidarsi a semianalfabeti … la somaticità sopra la norma è cosa diversa dall’intelligenza e alla competenza in biologia, biochimica e farmacologia… senza offesa per tutti quelli che “io mi facevo e ho vinto! Senzia scienzia!” …

#13 Pensare seriamente al post ciclo prima del ciclo

Molti aspiranti “doped” non considerano il fattore post ciclo. La maggior parte di loro è convinta che la PCT sarà una facile soluzione alla sottoregolazione dell’Asse HPT, ma in realtà non è proprio così. Esistono diversi casi studio che mostrano come gli ex utilizzatori abbiano spesso livelli di Testosterone inferiori rispetto al pre-utilizzo anche a distanza di anni dal cessato uso di AAS. Sembra che i fattori che aumentano le possibilità e il grado di tale effetto sul lungo termine siano:

  • Tempo di somministrazione;
  • Età
  • Molecole utilizzate (con maggiore impatto negativo dato dai19-norsteroidi come il Nandrolone per via della lunga permanenza dei metaboliti nel sistema).

Tutto ciò è indipendente dalla qualità della PCT, anche se essa può avere dei riscontri positivi specie nel primo periodo di stacco dagli AAS. Le alterazioni ormonali legate ad una alterazione dell’Asse HPT comprendono depressione, ansia, bassa libido, difficoltà nel raggiungere e mantenere l’erezione, stanchezza cronica ecc…

Per questa ragione molti scelgono di entrare in TRT (Terapia Sostitutiva del Testosterone) dopo il primo ciclo.

Quale conclusione?…

Se mai non dovesse bastare il disclaimer, questo articolo non rappresenta in alcun modo un consiglio e, ne tanto meno, un incitamento all’uso di sostanze dopanti! E’ semplicemente a fine divulgativo con l’obbiettivo di far comprendere a più persone possibili che la scelta di intraprendere coscientemente certe pratiche (illegali) necessita di una sufficiente (e veritiera) conoscenza del argomento.

Quindi? Leggete e comprendete correttamente ciò che ho riportato in sintesi fruibile ad un largo pubblico… Pensate prima di tutto ad alimentarvi e allenarvi in modo ottimale!

La conoscenza della Verità rende liberi dalla cattiva informazione, dagli strumenti commerciali e dal relativismo… Negarla è semplice e pericolosa manifestazione di profonda ignoranza… di VERO NEGAZIONISMO!

Se avete una buona conoscenza della lingua inglese e volete approfondire l’argomento PEDs e Sport, potete leggere il libro ANABOLICS 11th Edition di William Llewellyn

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- Androgens and Adipose Tissue in Males: A Complex and Reciprocal Interplay (hindawi.com)

2- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26588446

3- Differential Effects of Aerobic Exercise, Resistance Training and Combined Exercise Modalities on Cholesterol and the Lipid Profile: Review, Synthesis and Recommendations (nih.gov)

4https://www.ingentaconnect.com/content/bsc/ijep/2008/00000089/00000005/art00007;jsessionid=31871vv9fkia1.alice

5- https://ckj.oxfordjournals.org/content/early/2015/05/26/ckj.sfv032.abstract

6- Eur J Pharmacol. 2000 Jun 16; 398 (2): 263-72.

7- Thromb Res. 15 febbraio 2003; 109 (4): 195-201.

8- Int J Sports Med. 1999 Nov; 20 (8): 563-6.

9- https://doi.org/10.1177/0956797611416253

10- [‘Red yeast rice’ as a cholesterol-lowering substance?Caution is warranted] – PubMed (nih.gov)

11- The effect of N-acetyl-l-cysteine (NAC) on liver toxicity and clinical outcome after hematopoietic stem cell transplantation (nih.gov)

12- Alcoholic Liver Disease: Pathogenesis and Current Management (nih.gov)

AAS, Effetti collaterali, Endocrinologia, SARM, Supplementazione farmacologica

AAS ed effetti collaterali psicologici

Introduzione

Sfogliando superficialmente la letteratura medica si può giungere all’erronea conclusione secondo cui gli effetti collaterali consequenziali all’uso/abuso di AAS si limitino principalmente alla sfera fisica e, quindi, organica e sistemica. Ma andando ad approfondire la ricerca in merito ci si imbatte in non pochi casi studio i quali non riportano solamente i classici effetti collaterali correlati agli AAS: aumentato rischio di malattie cardiovascolari, disturbi endocrinologici e, se si parla soprattutto di AAS orali metilati in C-17, anomalie epatiche. Un altro effetto collaterale dovrebbe essere preso in considerazione, anche perchè potrebbe peggiorare, e non di poco, la qualità della vita dell’utilizzatore; sto parlando degli effetti collaterali di natura psicologica. Nel 2019, i ricercatori dell’Università di Oslo hanno pubblicato i risultati di una loro ricerca nella quale si evidenziava che gli effetti collaterali più comuni degli AAS non sono fisici, ma di natura psicologica.[1]

Prima di trattare lo studio, però, è necessario comprendere la correlazione tra cervello e attività steroidea.

I Neurosteroidi

I neurosteroidi, noti anche come steroidi neuroattivi, sono steroidi endogeni o esogeni che alterano rapidamente l’eccitabilità neuronale attraverso l’interazione con canali ionici ligando-dipendenti e altri recettori della superficie cellulare. [2] [3] Il termine neurosteroide è stato coniato dal fisiologo francese Étienne-Émile Baulieu e si riferisce agli steroidi sintetizzati nel cervello. [4] [5] Per essere più precisi, il termine steroide neuroattivo si riferisce agli steroidi che possono essere sintetizzati nel cervello, o sono sintetizzati da una ghiandola endocrina, partendo dalla quale raggiungono il cervello attraverso il flusso sanguigno e hanno effetti sulla funzione cerebrale. [6] Il termine steroidi neuroattivi è stato coniato per la prima volta nel 1992 da Steven Paul e Robert Purdy. Oltre alle loro azioni sui recettori della membrana neuronale, alcuni di questi steroidi possono anche esercitare effetti sull’espressione genica attraverso i recettori degli ormoni steroidei nucleari. I neurosteroidi hanno una vasta gamma di potenziali applicazioni cliniche dalla sedazione al trattamento dell’epilessia [7] e delle lesioni cerebrali traumatiche. [8] [9] Il Ganaxolone, un analogo sintetico del neurosteroide endogeno Allopregnanolone, è in fase di studio per il trattamento dell’epilessia. [10]

Dr. Étienne-Émile Baulieu

I neurosteroidi sono sintetizzati ovviamente dal colesterolo, che viene convertito in Pregnenolone e poi in tutti gli altri steroidi endogeni. I neurosteroidi sono prodotti nel cervello dopo la sintesi locale o per conversione di steroidi surrenali di derivazione periferica o steroidi gonadici. Si accumulano soprattutto nelle cellule gliali mieliniche, dal colesterolo o dai precursori steroidei importati da fonti periferiche. [11] [12] La 5α-reduttasi di tipo I e la 3α-idrossisteroide deidrogenasi sono coinvolte nella biosintesi dei neurosteroidi inibitori, mentre la 3β-idrossisteroide deidrogenasi e l’idrossisteroide sulfotransferasi sono coinvolte nella produzione di neurosteroidi eccitatori. [4]

3α-Idrossisteroide deidrogenasi  (3α-HSD o aldo-keto reductasi family 1 member C4) 

Sulla base delle differenze di attività e struttura, i neurosteroidi possono essere ampiamente classificati in diversi gruppi principali. [4]

  • Neurosteroidi inibitori

Questi neurosteroidi esercitano azioni inibitorie sulla neurotrasmissione. Agiscono come modulatori allosterici positivi del recettore GABAA (in particolare isoforme contenenti subunità δ) e possiedono, in nessun ordine particolare, attività antidepressiva, ansiolitica, riducente lo stress, gratificante, [13] prosociale, [14] antiaggressiva, [15] prosessuale, [13] sedativa, pro-sonno, [16] cognitiva e con disturbi della memoria, analgesica, [17] effetti anestetici, anticonvulsivanti, neuroprotettivi e neurogeni. [4] I principali esempi includono il Tetraidrodeossicorticosterone (THDOC), l’Androstano 3α-androstandiolo, il Colestano colesterolo e il Pregnanolone (Eltanolone), Allopregnanolone (3α, 5α-THP). [18] [19]

Tetrahydrodeoxycorticosterone
  • Neurosteroidi eccitatori

Questi neurosteroidi hanno effetti eccitatori sulla neurotrasmissione. Agiscono come potenti modulatori allosterici negativi del recettore GABAA, modulatori allosterici deboli positivi del recettore NMDA e / o agonisti del recettore σ1 e per lo più hanno effetti antidepressivi, ansiogeni, cognitivi e di potenziamento della memoria, convulsivi, neuroprotettivi e neurogenici . [4] I principali esempi includono il Pregnenolon Solfato (PS), l’Epipregnanolone e l’Isopregnanolone (Sepranolone), gli androstani Deidroepiandrosterone (DHEA; Prasterone) e il Deidroepiandrosterone Solfato (DHEA-S; Prasterone Solfato) e il Colestano 24S-Hydroxycholesterol  (Sidrossicol) (Selettivo per il recettore NMDA; molto potente). [20]

Sintesi del 24S-hydroxycholesterol dal colesterolo, catalizzato dall’enzima  CYP46A1.
  • Feromoni

I feromoni sono neurosteroidi che influenzano l’attività cerebrale, in particolare la funzione ipotalamica, tramite l’attivazione delle cellule del recettore vomeronasale. [21] [22] [23] Includono androstani Androstadienol, Androstadienone, Androstenol e Androstenone e Estrane Estratetraenolo.

Androstenone (5α-androst-16-en-3-one) 
  • Altri neurosteroidi

Alcuni altri steroidi endogeni, come il Pregnenolone, [24] Progesterone, [25] [26] Estradiolo, [6] e il Corticosterone sono anch’essi neurosteroidi. Tuttavia, a differenza di quelli sopra elencati, questi neurosteroidi non modulano i recettori GABAA o NMDA e invece influenzano vari altri recettori della superficie cellulare e bersagli non genomici. Inoltre, molti steroidi endogeni, tra cui Pregnenolone, Progesterone, Corticosterone, Desossicorticosterone, DHEA e Testosterone, vengono metabolizzati in (altri) neurosteroidi, funzionando efficacemente come cosiddetti proneurosteroidi.

Progesterone
  • AAS derivati dal 19-nortestosterone/progestinici

In questa categoria vengono inseriti tutti gli AAS con struttura simile al Progesterone e che interagiscono a diverso grado con i recettori dello stesso, anche a livello neuronale. Non solo il Nandrolone è stato osservato avere effetti significativi a livello cerebrale e sul SNC ma anche altri composti della stessa famiglia (derivati del 19-nortestosterone), come il Trenbolone, hanno mostrato effetti di tipo misto eccitatorio-depressivo. Tali effetti, che si manifestano con maggior enfasi se la molecola in questione va a creare uno squilibrio endocrino maggiormente in contrapposizione con quello mediamente mantenuto in fisiologia (vedi anche rapporto Testosterone:Progestinici), possono essere i seguenti [27]:

1- Aggressività
2- Ansia, paura e stress
3- Ricompensa e dipendenza
4- Alterazione dell’apprendimento, memoria e capacità di lavoro
5- Alterazione della locomozione e attività fisica
6- Effetti sulla HPAA (Asse Ipotalamo-Pituitaria-Surrene)
7- Effetto sui neurotrasmettitori: Recettore Acido γ-Aminobutirrico Tipo A (GABAA); Recettori 5-idrossitriptamina (5-HT) e 5-HT; Recettori della Dopamina e Recettori Oppioidi.

Trenbolone

Alcune delle principali funzioni biologiche note dei neurosteroidi includono la modulazione della plasticità neurale, [28] processi di apprendimento e memoria, [29] comportamento, [30] [31] e suscettibilità alle crisi [32], nonché risposte a stress, ansia e depressione . [33] I neurosteroidi sembrano anche svolgere un ruolo importante in vari comportamenti sessualmente dimorfici e risposte emotive. [34]

Lo stress acuto aumenta i livelli di neurosteroidi inibitori come l’Allopregnanolone e questi neurosteroidi sono noti per contrastare molti degli effetti dello stress. [35] Questo è simile al caso delle endorfine, che vengono rilasciate in risposta allo stress e al dolore fisico e contrastano gli effetti soggettivi negativi di tali stati. Pertanto, è stato suggerito che una delle funzioni biologiche di questi neuromodulatori potrebbe essere quella di aiutare a mantenere l’omeostasi emotiva. [30] [36] Lo stress cronico è stato associato a livelli ridotti di Allopregnanolone e reattività allo stress di Allopregnanolone alterata, disturbi psichiatrici e disregolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. [33] [35]

Si ritiene che le fluttuazioni dei livelli di neurosteroidi inibitori durante il ciclo mestruale e la gravidanza svolgano un ruolo importante in una varietà di condizioni femminili, tra cui sindrome premestruale (PMS), disturbo disforico premestruale (PMDD), depressione postpartum (PPD), psicosi postpartum e l’epilessia catameniale. [37] [38] [39] Inoltre, si pensa che i cambiamenti nei livelli di neurosteroidi possano essere coinvolti nei cambiamenti di umore, ansia e desiderio sessuale che si verificano durante la pubertà in entrambi i sessi e durante la menopausa nelle donne. [4] [40] [41]

Livelli elevati di neurosteroidi inibitori, vale a dire Allopregnanolone, possono produrre effetti paradossali, come umore negativo, ansia, irritabilità e aggressività. [42] [43] [44] [45] Ciò sembra essere dovuto al fatto che questi neurosteroidi, come altri modulatori allosterici positivi del recettore GABAA come le benzodiazepine, i barbiturici e l’etanolo, [36] [44] possiedono azioni bifasiche a forma di U – livelli moderati (nell’intervallo di 1,5– Alloprogesterone totale 2 nM / L, che sono approssimativamente equivalenti ai livelli della fase luteale) inibiscono l’attività del recettore GABAA, mentre concentrazioni più basse e più alte facilitano l’attività del recettore. [42] [43]

E’ interessante notare come alcuni farmaci antidepressivi come la Fluoxetina e la Fluvoxamina, che si ritiene generalmente influenzino la depressione agendo come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), sono stati osservati agire come normalizzatori dei livelli di alcuni neurosteroidi (che sono frequentemente carenti nei pazienti depressi) a dosi nelle quali non presentano attività nell’influenzare la ricaptazione della Serotonina. Ciò suggerisce che anche altre azioni che coinvolgono i neurosteroidi possono essere in gioco nell’efficacia di questi farmaci contro la depressione. [45] [46]

Fluoxetina

Inoltre, le benzodiazepine possono influenzare il metabolismo dei neurosteroidi in virtù della loro azione sulla proteina traslocatrice (TSPO; “recettore periferico delle benzodiazepine”). [47] Le azioni farmacologiche delle benzodiazepine a livello del recettore GABAA sono simili a quelle dei neurosteroidi. I fattori che influenzano la capacità delle singole benzodiazepine di alterare i livelli di neurosteroidi possono dipendere dal fatto che il singolo farmaco benzodiazepinico interagisca con TSPO. Alcune benzodiazepine possono anche inibire gli enzimi neurosteroidogenici riducendo la sintesi dei neurosteroidi. [48]

Adesso che avete una panoramica di cosa sia un Neurosteroide e come esso possa agire in base al tipo di molecola, passiamo allo studio prima citato…

Dettagli dello studio

I ricercatori hanno utilizzato i dati di 232 utilizzatori di AAS e 60 loro amici e familiari. Queste persone, hanno contattato il progetto Steroid del governo norvegese nel 2015-2019. Il progetto Steroid mira a indirizzare gli utilizzatore di AAS con problemi medici verso specialisti al fine di cercare di consentire loro di cessarne l’uso.

In questo studio, apparso su Substance Abuse Treatment, Prevention, and Policy nel 2019, i ricercatori hanno fatto il punto della situazione sui problemi degli utilizzatori che li hanno contattati.

Risultati dello studio

Il 77,2% degli utilizzatori ha contattato lo Steroid Project e ha deciso di smettere di usarli. Quando i ricercatori hanno confrontato i soggetti che avevano cessato l’utilizzo con gli utilizzatori che volevano continuare a percorrere la strada della supplementazione farmacologica, hanno scoperto che i primi erano più grandi, avevano maggiori probabilità di avere figli e hanno anche segnalato problemi medici più spesso. Bene, questo ha senso.

La figura seguente mostra i problemi segnalati più frequentemente dagli utilizzatori. Erano di natura psicologica piuttosto che fisica. Depressione, cambiamento di comportamento e ansia sono stati i tre effetti collaterali più frequentemente riportati.

Gli amici e i familiari hanno visto principalmente effetti collaterali come cambiamento comportamentale, aggressività e depressione tra gli utenti.

Conclusioni

I ricercatori concludono scrivendo che i problemi contro cui gli utilizzatori di AAS stanno lottando sono piuttosto complessi. I programmi di riduzione del danno, o programmi che vogliono incoraggiare gli utilizzatori a smettere, devono tenerne conto.

I problemi della sfera psicologica si possono presentare sia durante il ciclo (a diverso grado) che nel post ciclo, sebbene una corretta PCT possa smorzarne il grado almeno fin tano che essa persiste (il vero recupero avviene nei mesi successivi alla PCT, ed è qui che gli effetti di una omeostasi ancora alterata si fanno percepire; vedi fase OCT).

Quindi, anche voi lettori, che siate utilizzatori o intenzionati a farlo, dovreste mettere sul piatto della bilancia anche l’impatto psicologico AAS-dipendente/AAS-correlato…

Nota: anche l’uso di SARM, attraverso il feedback negativo AR-dipendente a livello ipotalamico, possono causare i medesimi squilibri nella sintesi ed attività dei neurosteroidi.

Riferimenti:

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Effetti collaterali, Endocrinologia, SARM, Supplementazione farmacologica

GLPG0492 e LGD-2226: due “nuovi” interessanti SARM.

Introduzione

Iniziamo questo 2021 parlando di due SARM non steroidei relativamente nuovi; il GLPG0492 e LGD-2226. Il primo SARM in questione, GLPG0492, è stato oggetto di ricerca da parte della società belga-olandese Galalagos la quale ha condotto studi durante il decennio appena trascorso su questo composto in forma orale. La Galalagos ha persino condotto studi clinici di fase 1 sul GLPG0492, ma senza che questi passassero alle fasi successive.[1] Per quanto riguarda LGD-2226, invece, ad oggi sono disponibili pochi dati e nessuno studio svolto su esseri umani.[2]

Studi su animali con il GLPG0492

Non esistono ad oggi studi in letteratura in cui il GLPG0492 è stato somministrato ad esseri umani, ma esistono alcuni studi sugli animali.[3]

Il primo di questi studi sugli animali è apparso nel 2012. In questo documento la Galalagos ha descritto il GLPG0492 come un SARM disponibile per via orale che approssimava l’effetto di potenziamento muscolare del Testosterone legato all’estere Propionato somministrato tramite iniezione, con solo una frazione dell’effetto androgeno di quest’ultimo (androgeno:anabolico ratio del Testosterone 100:100).[4]

Studi su esseri umani?

La prima pubblicazione del 2012 afferma già che il “GLPG0492 è ora in fase di sperimentazione clinica di fase 1”. Secondo un comunicato stampa diffuso da Galalagos il 12/2/2010, i primi esperimenti di farmacocinetica, in cui i soggetti hanno ricevuto singole dosi da 0,5 a 120mg, hanno avuto esito positivo. La Galalagos ha sperimentato formulazioni orali solide e liquide. Su clinicaltrials.gov [5] si può vedere che nel 2010-2012 la Galalagos aveva già completato 3 studi clinici di fase 1 con somministrazioni orali di GLPG0492. I risultati non sono stati pubblicati in articoli sottoposti a review paritaria, per quanto ne sappia.

Test

Si potrebbe sospettare che i risultati di questi studi siano stati deludenti. Eppure i ricercatori al di fuori delle Galalagos stanno prendendo sul serio il GLPG0492. L’Unione Europea ha recentemente incaricato alcuni chimici della Queen’s University di Belfast al fine di sviluppare un test per rilevare l’uso di GLPG0492 nei bovini e nei cavalli da corsa. [6] Apparentemente Bruxelles non esclude che il mercato illegale del doping non inizierà a commercializzare il GLPG0492 in futuro. Due anni prima che la UE si interessasse a questo SARM, nel 2018, biochimici tedeschi avevano pubblicato un test antidoping commissionato dalla WADA. [7] Lo sviluppo di test richiede tempo e denaro. Succede solo quando gli scienziati hanno indicazioni che un farmaco ha un potenziale. Quindi è possibile che il GLPG0492 potrebbe comparire come supplemento del “mercato grigio” …

E LGD-2226?

Nonostante LGD-2226 circoli dal 2019, esiste pochissima letteratura scientifica su di esso. Una volta letta la ricerca di Jeffrey Miner et al – tutti affiliati alla US Ligand Pharmaceuticals – pubblicata su Endocrinology nel 2007, si conosce praticamente tutto SARM fino a questo momento.

Attività androgena

Nelle piastre di Petri, LGD-2226 difficilmente stimolava la produzione di PSA nelle cellule della prostata. Ciò suggerisce che LGD-2226 ha uno scarso effetto androgeno.

I ricercatori hanno somministrato LGD-2226 a dosi diverse a ratti castrati per due settimane e hanno confrontato l’effetto della SARM con quello del Testosterone.

La linea 100 nelle figure sottostanti indica il livello che ti aspetteresti in esemplari intatti.

A una dose giornaliera di oltre 4-5mg per chilogrammo di peso corporeo, la massa muscolare dei ratti inizia ad aumentare al di sopra del livello “100”.

Se rapportiamo questo dosaggio ad un essere umano adulto, otteniamo un dosaggio di circa 50mg/die.

Tuttavia, la pubblicazione del 2007 contiene anche una cifra basata sulla somministrazione nell’arco di sei settimane. In questo studio sugli animali, una dose orale giornaliera di 1-3mg per chilogrammo di peso corporeo è già sufficiente per stimolare la sviluppo della massa muscolare al di sopra del livello “100” riscontrato negli animali da laboratorio intatti. L’equivalente umano di questa dose è di circa 25mg di LGD-2226 al giorno.

Ed è il dosaggio comune con il quale questo SARM viene commercializato negli store online.

Conclusione

Margine di sicurezza per questi due SARM? Ignoto per il GLPG0492, sebbene si ipotizzi che LGD-2226 possa avere un impatto molto simile al più conosciuto e diffuso LGD-4033.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

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2- Characterization of GLPG0492, a selective androgen receptor modulator, in a mouse model of hindlimb immobilization | BMC Musculoskeletal Disorders | Full Text (doi.org) – GLPG0492, a novel selective androgen receptor modulator, improves muscle performance in the exercised-mdx mouse model of muscular dystrophy – PubMed (nih.gov)

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4- Home – ClinicalTrials.gov

5- Development of a multi-residue high-throughput UHPLC-MS/MS method for routine monitoring of SARM compounds in equine and bovine blood – PubMed (nih.gov)

6- Detection of SARMs in doping control analysis – PubMed (nih.gov)

7- Endocrinology. 2007 Jan;148(1):363-73. (doi.org)

Effetti collaterali, Protezione Epatica, SARM, Supplementazione farmacologica

Caso studio: LGD-4033 e danno epatico in un Bodybuilder.

Al principio del mese di giugno di quest’anno ho riportato alcuni casi studio i quali facevano emergere il potenziale effetto epatotossico dato dall’uso dei SARM RAD-140 e LGD-4033. Il caso studio riguardante LGD-4033 non era di per sé convincente, poiché il Bodybuilder in questione era solito consumare discrete quantità di alcol. Di recente, i medici del Baylor College of Medicine negli Stati Uniti hanno segnalato un altro caso di danno epatico legato all’uso di LGD-4033.[1] E in questo nuovo caso studio, non ci sono altri fattori esplicativi del problema.

Il soggetto protagonista del caso studio è un Bodybuilder di 32 anni che ha riferito ai medici di aver usato 10mg/die di LGD-4033 in forma liquida per 15 giorni. Dopo di che aveva cominciato a lamentare malessere e interruppe il suo ciclo con il suddetto SARM. L’uomo aveva dolori di stomaco e nausea, oltre a prurito e ittero. Le sue feci erano grigie, e aveva perso l’appetito. Quando si è rivolto ai medici, l’uomo aveva già perso 18Kg.

Questi sono classici sintomi da danno epatico. Infatti, quando i medici hanno scansionato la cavità addominale del Bodybuilder, hanno notato che il fegato dell’uomo era più grande del normale. Una biopsia ha mostrato che il fegato del aveva cicatrici in alcuni punti. I dotti biliari, che trasportano i sali biliari all’intestino, erano ostruiti.

Nelle settimane successive, i medici hanno monitorato quattro marker del danno epatico nel sangue del Bodybuilder. La figura seguente mostra che le condizioni del fegato dell’uomo sono lentamente migliorate.

Come avevo già riportato nell’articolo di giugno, secondo uno studio del 2012 condotto dai produttori del LGD-4033, questo SARM non è significativamente dannoso per il fegato. Ma in questo studio, i soggetti non hanno ricevuto più di 1mg/die di LGD-4033.[2]

Le aziende che vendono SARM online e alcuni guru del bodybuilding raccomandano dosi significativamente più elevate di 1mg/die. Ad esempio, il paziente del quale si è parlato in questo articolo ha assunto dieci volte la dose più alta testata nello studio del 2012. Con tutta probabilità, un dosaggio di LGD-4033 di tale entità o superiore rappresenta uno stress epatico eccessivo, in specie se l’utilizzatore presenta una marcata sensibilità e manca di una efficace epatoprotezione (comunque non garante di immunità da effetti collaterali a livello epatico).

Alcuni utilizzatori di LGD-4033 hanno pubblicato il loro esame ematico sui forum presenti in rete. Sembra che non mostrino segni di danno epatico, ma l’affidabilità di certi dati è assai scarsa.

Forse il Bodybuilder in questione stava usando un prodotto contaminato o fake. Non tutti i SARM negli store online sono prodotti con le giuste misure di controllo, come riportato da una recente ricerca inglese e americana.[3]

E’ anche possibile che il Bodybuilder del caso studio stava usando altre sostanze oltre al solo LGD-4033 e non ne ha fatto menzione ai medici che lo hanno preso in cura. Le possibilità sono diverse ma ciò che è sufficientemente certo è che l’uso di LGD-4033 ad alte dosi, per vie metaboliche intrinseche, è un potenziale fattore causale per stress e danno epatico.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. https://dx.doi.org/10.14309/crj.0000000000000370
  2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22459616/
  3. https://dx.doi.org/10.1001/jama.2017.17069

Effetti collaterali, SARM, Supplementazione farmacologica

RAD-140 e LGD-4033: epatotossicità da caso studio e chiarezza sulla questione.

Introduzione

Fin dalla loro comparsa nel mercato della supplementazione sportiva “border line” , i SARM hanno goduto fin da subito di una enorme popolarità portata più dalle promesse che i produttori elencavano nelle descrizioni dei loro prodotti che da veri e propri dati di fatto. La “principale promessa” connessa a questa classe di molecole (classe più complessa di quanto comunemente inteso e non del tutto separata dagli AAS) era quella di apportare tutti i benefici degli AAS senza il carico di effetti collaterali ad essi legati. Questa è risultata una affermazione non vera, almeno in  buona parte. Personalmente, ho svolto ricerche e studi per molto tempo, un tempo sufficiente per constatare tramite letteratura e sperimentazione che gli effetti collaterali tipici degli AAS continuano a persistere anche nei SARM. Non solo, paradossalmente il loro uso in monoterapia è assai più problematico, per certi versi, di quello che potrebbe essere con l’uso del vecchi Testosterone. Ma il tema di questo articolo è più specifico e si riferisce alla epatotossicità potenziale di due SARM, il RAD-140 ed LGD-4033. Recentemente è stato pubblicato su Epatology Communications un articolo nel quale un equipe australiana ha descritto due casi di danno epatico riscontrati in uomini che avevano usato RAD 140 e LGD4033.[1] Purtroppo, i casi esaminati presentano più variabili che ne impediscono una corretta valutazione del potenziale negativo a livello epatico dei composti in questione.

Ma andiamo per ordine ….

Casi studio e approfondimenti sulla questione

RAD
RAD-140

Il primo caso riguarda un uomo di 49 anni che aveva assunto RAD 140 per 5 settimane consecutive. I ricercatori hanno analizzato il contenuto del “supplemento” nel loro laboratorio constatando un effettivo contenuto di RAD 140. Non sono stati trovati contaminanti. L’uomo era sottoposto a terapia antidepressiva a base di  anche usato la Venlafaxina, un antidepressivo SSRI che può interferire con la funzionalità epatica in alcune soggetti particolarmente sensibili.[2]

Dopo che l’uomo ha sviluppato ittero e prurito, ha cercato assistenza medica. L’analisi del sangue ha mostrato che la concentrazione dei marker ematici, legati alla valutazione della salute epatica, era sensibilmente aumentata. L’analisi ha suggerito che l’uomo soffriva di colestasi, un classico effetto collaterale da abuso di AAS orali metilati in C-17.

L’esame dei campioni di tessuto epatico ha mostrato che i tubi che drenano i sali biliari nell’intestino erano gravemente compromessi. Il corpo si libera dei prodotti di scarto liposolubili attraverso i sali biliari. Inoltre, i campioni di tessuto epatico erano infiammati e danneggiati.

I dottori hanno impedito all’uomo di assumere le sue medicine e gli hanno somministrato Ursodiolo e Colestiramina. Il suo fegato si riprese nei mesi seguenti. Un anno dopo, tutti i suoi valori erano tornati alla normalità.

sarms-liver-lgd-rad140

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LGD-4033

Il secondo caso descritto dagli australiani è quello di un uomo di 24 anni che aveva assunto LGD-4033 per 9 settimane. I ricercatori hanno anche analizzato anche questo “supplemento” trovando effettivamente LGD-4033, e nessun contaminante.

L’uomo si era ammalato una settimana dopo la fine del suo ciclo, ma solo dopo 3 settimane si recò dal medico. Aveva l’ittero, aveva la nausea, mangiava a malapena e aveva già perso 5 chili.

L’uomo non stava usando nessun altro farmaco. Tuttavia, una volta al mese era solito abbandonare lo stile di vita controllato e consumava molto alcol. Nel suo sangue, i ricercatori hanno trovato una maggiore concentrazione di enzimi che indicano danni al fegato. Il fegato dell’uomo aveva dimensioni più grandi della norma, ma secondo una scansione, non c’erano prove di un ridotto drenaggio dei sali biliari.

I ricercatori hanno deciso di aspettare e hanno visto che il fegato si era ripreso 4 mesi dopo.

sarms-liver-lgd-4033

I ricercatori concludono il loro articolo affermando che la lesione epatica in entrambi i casi rientra nello spettro descritto della lesione epatica associata agli steroidi anabolizzanti. Questi effetti off-target mettono in discussione la cosiddetta selettività tissutale dei SARM, che è stato il loro principale punto di forza.

Resta da vedere se questi casi rappresentino la punta dell’iceberg, ma data la crescente popolarità dell’uso dei SARM, è necessaria una maggiore vigilanza e segnalazione di potenziali casi.

Come abbiamo visto, in entrambi i casi sono presenti delle variabili che non permettono una piena valutazione del potenziale epatotossico delle due molecole. Nel primo caso la variabile era rappresentata dalla Venlafaxina, mentre nel secondo caso era l’abuso di alcool.

Ciò non significa che i due SARM non abbiano un possibile impatto epatico negativo. Studi controllati hanno mostrato infatti una epatotossicità potenziale del RAD-140 dose-dipendente.[3] Mentre con LGD-4033, a dose entro 1mg/die, non hanno osservato alterazioni significative i ALT e AST, sebbene, anche in questo caso, il problema aumenta in modo dose-dipendente.[4] Giova sottolineare che in ambito sportivo, è abbastanza comune per i soggetti di sesso maschile utilizzare dai 10 ai 20mg/die di LGD-4033, mentre le atlete rimangono nel range tra 5 e 10mg/die.
Questi dosaggi sono stati determinati dagli utilizzatori sulla base di informazioni aneddotiche  e sperimentazione personale e non rappresentano in alcun modo delle linee guida che determinano un uso corretto o errato  della molecola in questione.

Nota: il dosaggio più elevato di LGD-4033 utilizzato negli studi clinici di fase 2 è stato di 2mg al giorno a fini terapeutici.[5]

Come prendere questi dati? In  modo costruttivo, ovviamente. Considerate i SARM come un qualsiasi altro farmaco, valutando concretamente il lato “positivo” ed il lato “negativo”, e non come una sorta di “pillola rossa” in grado di darvi la visione e concretizzazione della soluzione definitiva alle vostre smanie estetiche.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- https://doi.org/10.1002/hep4.1456

2- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548799/

3- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4018048/

4- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3177038/

5- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02578095

AAS, Effetti collaterali, Endocrinologia, SARM, Supplementazione farmacologica

Dimethandrolone (Dimethyl-Nandrolone)

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Dimethandrolone (Dimethyl-Nandrolone)

Androgenico: 30 circa

Anabolico: 13.600 circa

Standard: Testosterone (100/100)

Nome Chimico: 7α,11β-Dimethyl-19-nortestosterone.

Attività Estrogenica: nessuna

Attività Progestinica: alta

Il Dimethandrolone (DMA), noto anche come Dimethyl-Nandrolone o con il nome in codice di sviluppo CDB-1321, è un AAS  progestinico che è attualmente in fase di sperimentazione per un suo potenziale uso clinico.[1][2][3]

Il Dimethandrolone, essendo un AAS progestinico, possiede attività agonista sia per i Recettori Androgeni (AR) che per i Recettori del Progesterone (PR).[1] A causa della sua attività androgena e progestinica, il Dimethandrolone ha effetti antigonadotropici.[1] Non possiede attività estrogenica diretta e indiretta.[4]

Il Dimethandrolone è stato descritto per la prima volta nel 1997, anno in cui è stato depositato il brevetto (brevetto concesso nel 1999).[5] È stato sviluppato dal Contraceptive Development Branch del National Institute of Child Health and Human Development, un’agenzia governativa degli Stati Uniti.[1][6]

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Dimethandrolone Buciclato

Una forma esterificata di questa molecola, il Dimethandrolone Undecanoato (DMAU) (CDB-4521) e il Dimethandrolone Buciclato, brevetto depositato nel 2002 e concesso nel 2003 [8], sono in fase di sviluppo per un potenziale utilizzo come farmaco anticoncezionale maschile e nella Terapia Androgena Sostitutiva per gli uomini.[1][2][3][7]

Il Dimethandrolone, noto anche come 7α, 11β-dimetil-19-nortestosterone o 7α, 11β-dimetilestr-4-en-17β-ol-3-one, è uno steroide estrano sintetico (gli estreni sono derivati ​​estrani che contengono un doppio legame, vedi, per esempio, il Nandrolone) e un derivato non-17α-alchilato del Nandrolone ( 19-nortestosterone).[1]

Oltre all’estere Undecanoato in posizione  C17β del Dimethandrolone, DMAU (CDB-4521) [1][2][3], sono stati sviluppati altri esteri come il Dimethandrolone Buciclato (CDB-4386A), già citato precedentemente, e il Dimethandrolone Dodecylcarbonato (CDB-4730).[8][9]

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Trestolone Acetato

Altri AAS che sono strettamente correlati al Dimethandrolone (oltre al Nandrolone) includono il Trestolone (noto anche come 7α-metil-19-nortestosterone (MENT)) e l’11β-metil-19-nortestosterone (11β-MNT) e i loro rispettivi esteri C17β Trestolone Acetato e 11β-MNT Dodecylcarbonato (11β-MNTDC).[1][2]

Come per tutti gli AAS con un indice terapeutico superiore ad 1, il Dimethandrolone è considerato un Modulatore Selettivo del Recettore degli Androgeni (SARM) steroideo.[1] [2][3] Presenta infatti una forte attività agonista del Recettore degli Androgeni (AR).[1][2]

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A differenza del Testosterone e di vari altri AAS, il Dimethandrolone non sembra essere influenzato dall’enzima 5α-reduttasi.[2] Inoltre, il derivato 5α-ridotto del Dimethandrolone, 5α-diidrodimethandrolone (5α-DHDMA), possiede solo il 30-40% della potenza del Dimethandrolone come agonista dell’AR, indicando che il Dimethandrolone non necessita di un potenziamento seguente alla metabolizzazione della 5α-reduttasi per esplicare pienamente la sua attività come AAS e che anche se fosse un substrato per il 5α-reduttasi, non sarebbe potenziato nei tessuti androgeno-sensibili come la pelle e la prostata.[2] Pertanto, si ritiene che il Dimethandrolone e i suoi esteri come il DMAU abbiano un rischio ridotto di causare effetti collaterali androgeni e condizioni come l’iperplasia prostatica benigna, il cancro alla prostata, l’alopecia androgenetica e l’acne rispetto agli altri AAS maggiormente influenzati dall’azione del 5α-reduttasi.[2]

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Enzima Aromatasi

Il Dimethandrolone non è un substrato soggetto all’enzima Aromatasi e per questo motivo non viene convertito nel corrispondente derivato aromatico nell’anello A 7α, 11β-dimetilestradiolo, avente una forte attività estrogenica.[3][4] Oltre a non subire aromatizzazione, il Dimethandrolone non possiede attività estrogenica intrinseca.[4] Pertanto, si differenza dal Nandrolone che, sebbene possegga un tasso di aromatizzazione ad estradiolo ridotto rispetto a quello del Testosterone (20% circa), è soggetto all’azione dell’enzima Aromatasi e converte in Estradiolo (Nor-estrogeno) in maniera significativa.[4]

Analogamente ad altri derivati del 19-nortestosterone, il Dimethandrolone è un potente progestinico. [1] Questa proprietà può servire ad aumentare la sua attività antigonadotropica, che a sua volta può migliorare la sua efficacia come agente antispermatogeno e, quindi, come contraccettivo maschile.[1] Ciò è potenzialmente vantaggioso poiché i contraccettivi maschili esclusivamente androgeni non sono riusciti a produrre azoospermia soddisfacente in circa un terzo degli uomini trattati.[1]

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Giova ricordare che gli effetti collaterali associati con il Progesterone sono simili a quelli degli estrogeni, compreso il feedback negativo di inibizione della produzione di Testosterone e una maggiore velocità di accumulo di grasso. I progestinici aumentano anche l’effetto stimolante degli estrogeni sulla crescita del tessuto mammario. Sembra che ci sia una forte sinergia tra questi due ormoni, in modo tale che la ginecomastia potrebbe manifestarsi anche a causa di una azione additiva da parte dei progestinici, senza che vi siano eccessivi livelli di estrogeni circolanti.

Il Dimethandrolone ha mostrato un potenziale minimo di epatotossicità negli studi sugli animali, il che è conforme al fatto che non è un AAS metilato in C-17.[6] Il Dimethandrolone presenta nella sua struttura due gruppi metilici aggiuntivi in C7 e in C11. Questi gruppi metilici rendono il Dimethandrolonee un “porcupine anabolic”* davvero potente.

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Scheletro carbossilico con i quattro anelli.

*Nota: gli AAS sono costituiti da uno scheletro carbossilico. I chimici si sono sempre concentrati sull’anello A e D, manipolandoli per rende la molecola più anabolizzante e/o per ridurne l’attività androgena. Non molto tempo fa, tuttavia, i chimici hanno scoperto che non  solo attraverso la modifica di queste due aree molecolari degli AAS si possono ottenere risultanti migliorative nell’attività. Iniziarono per ciò a modificare anche gli anelli B e C. E così che nacquero i così detti “porcupine anabolic”. Questi AAS hanno una potenza anabolizzante generalmente molto alta. Il THG, per esempio, è un “porcupine anabolic”. Anche il Dimethandrolone appartiene a questa “sottofamiglia” di AAS. Il termine “porcupine anabolic” è stato inventato da un ricercatore della Organon. Al di fuori della Organon, questo termine non è per nulla familiare.

In uno studio del 2006 [10] i ricercatori somministrarono il Dimethandrolone a dei ratti attraverso il loro cibo per una durata complessiva di sette giorni. In quell’occasione venne usato il Dimethandrolone [DMA] in dosi totali di 0,4, 1,6 o 6,4mg. I ricercatori usarono anche l’analogo esterificato estere [DMAU] in dosi totali di 0,63, 2,5 o 10mg. A un gruppo di ratti (controllo) venne somministrato del Methyl-Testosterone in dosi totali di 1,0, 4,0 o 16mg. La figura seguente mostra gli effetti sul muscolo sfintere dei ratti, un indicatore dell’effetto anabolico degli steroidi.

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La Androgeno/Anabolico ratio del nuovo AAS risultò nettamente migliore di quella del Methyl-Testosterone. La figura seguente mostra l’effetto delle dosi sopra menzionate sulla circonferenza della prostata. La crescita della prostata è un indicatore dell’effetto androgeno degli AAS.

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Come già precedentemente detto, il  Dimethandrolone è un potente progestinico, e al fine di misurarne l’attività progestinica i ricercatori hanno osservato la reazione della molecola in vitro su cellule modificate con Recettori del Progesterone quantificando il grado di interazione con questi in base all’attività del genoma codificante corrispondente all’attivazione recettoriale specifica.

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Il  Dimethandrolone ha anche dimostrato di avere un effetto progestinico in vivo (negli animali). L’AAS ha causato la crescita dell’utero e dell’endometrio nei conigli, sebbene il suo effetto stimolante la crescita non fosse comparato a quello del Progesterone il quale presenta una attività superiore. L’attività progestinica nel presente studio ha mostrato, come ovvia conseguenza, una marcata soppressione del LH.

Riguardo all’influenza dell’enzima 5α-reduttasi sul Dimethandrolone, i ricercatori hanno descritto il metabolita 5-α-diidro-dimetil-nandrolone come avente attività comparabili a quelle del DMA in vitro.

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In base ai risultati di questo studio, i ricercatori ritengono che il Dimethandrolone sia un candidato migliore per la terapia ormonale sostitutiva rispetto al MENT (Trestolone). Il MENT – nome completo 7-alfa-metil-19-nortestosterone – presenta una breve vita attiva. Inoltre, da altri esperimenti, i ricercatori hanno osservato che il Dimethandrolone  non riduce la libido o ostacola l’eiaculazione, sebbene riduca fortemente la spermatogenesi e  non abbia effetti duraturi sulla fertilità. Sono comunque dati preliminari che necessitano di approfondimenti attraverso studi futuri.

In base ad uno studio pubblicato nel 2005 [11], il Dimethandrolone è 136 volte più potente del Testosterone.

Ai congressi sui contraccettivi maschili, tuttavia, i ricercatori hanno riportato effetti contraddittori sulla fertilità degli animali da esperimento a cui è stato somministrato il Dimethandrolone. Quando vengono somministrate basse dosi, gli animali diventano sterili, ma apparentemente non quando vengono somministrate alte dosi. [Science Daily, 1 ottobre 2007]

In uno studio apparso sul Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, i ricercatori hanno descritto la reazione del  7-alfa, 11-beta-dimetil-19-nortestosterone con l’enzima Aromatasi sintetico in vitro. Come ben sappiamo, l’enzima Aromatasi è responsabile della conversione degli AAS ad esso soggetti in Estradiolo.

La figura seguente mostra la risultante della reazione in vitro dell’enzima Aromatasi con il Testosterone. La quantità di Testosterone diminuisce e aumenta la quantità di Estradiolo.

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Il grafico seguente mostra cosa è successo quando i ricercatori hanno ripetuto il sopra citato esperimento in vitro con il Dimethandrolone.

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Nessuna reazione. L’estrogeno che sarebbe derivato se l’enzima Aromatasi avesse funzionato sul Dimethandrolone sarebbe stato il 7-alfa, 11-beta-dimetil-estradiolo. Quando gli scienziati hanno sintetizzato questo estrogeno e lo hanno testato in vitro, hanno notato che interagiva il 10% in meno con il recettore ER alfa e beta rispetto allo stesso Estradiolo. Se l’enzima avesse funzionato, l’effetto estrogenico sarebbe stato comunque notevole.

I ricercatori hanno ripetuto l’esperimento di cui sopra con il MENT. Il MENT ha goduto di una certa popolarità tra gli AAS e sembrava destinato ad entrare nel mercato (in quello nero è attualmente presente). Ma quando si è scoperto che in forma orale non mostrava una elevata biodisponibilità, mentre il nuovo Dimethandrolone può essere assunto per via orale con una biodisponibilità più alta, l’interesse clinico verso questo AAS è diminuito.

Il grafico seguente mostra il risultato della reazione dell’enzima Aromatasi con il MENT.

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Il MENT ha un moderato tasso di aromatizzazione. L’estrogeno derivante è il 7-alfa-metil-estradiolo, e possiede una attività maggiore rispetto all’Estradiolo.

Sembra quindi probabile che la resistenza all’azione dell’enzima Aromatasi da parte del Dimethandrolone sia dovuta al gruppo 11-beta-metile che impedisce all’Aromatasi di interagire con la molecola. Teoricamente potrebbe essere possibile l’ipotesi che un altro enzima, il 5-alfa-reduttasi, l’enzima che converte il Testosterone in DHT, possa convertire il Dimethandrolone in composti steroidei con un debole effetto estrogenico. Ma i ricercatori hanno affermato che la 5-alfa-reduttasi non ha effetti sensibili sul Dimethandrolone. E’ stato detto durante l’incontro annuale della Endocrine Society a Toronto, in Canada, nel 2007. Nei test sugli animali, non hanno scoperto alcun segno di un effetto estrogenico del Dimethandrolone.

William Llewellyn scrisse circa dodici anni fa sulla produzione da parte del HardCore Labs, una UGL dell’Europa occidentale (hardcorelabs.org), di un prodotto contenente Dimethandrolone.

Le UGL come l’HardcoreLabs sono attualmente i soli produttori di prodotti contenenti Dimethandrolone. Le società farmaceutiche legali non hanno ancora autorizzato la messa in commercio del Dimethandrolone. Gli studi in vitro e sugli animali che sono stati pubblicati finora, tuttavia, indicano tutti che il Dimethandrolone è un potente anabolizzante.

La consueta concentrazione di Dimethandrolone presente nei prodotti del mercato nero ù è di 200mg/ml. In base alle caratteristiche del farmaco, sono necessarie iniezioni giornaliere o a giorni alterni.

MT-DMN

Il primo prodotto commercializzato dalla HCL e contenente il Dimethandrolone non presentava nella soluzione soltanto questa molecola. Infatti, era presente il Metribolone e il prodotto è denominato MT-DMN.

Il contenuto di Metribolone è pari a 3mg/ml [Formula molecolare qui – Ed.]. Per anni il  Metribolone è stato l’AAS più potente mai sintetizzato. Ma non è mai arrivato sul mercato a causa della sua severa epatotossicità emersa durante i test sull’uomo. Di particolare interesse è lo strascico dato dall’uso del Metribolone. Il fegato degli utilizzatori non subiva semplicemente un forte stress con stati infiammatori durante la somministrazione del farmaco, ma dopo la sua interruzione il fegato  continuava a deteriorarsi.

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L’aggiunta del Metribolone aumenta di molto i rischi per la salute epatica. Anche se, chiaramente, il MT-DMN è uno stack con un grosso potenziale anabolizzante, gli utilizzatori con un minimo di attenzione per la salute non prenderanno in considerazione questo prodotto cercandone piuttosto uno contenente solo Dimethandrolone.

 

La HCL ha anche realizzato un prodotto contenente il solo Dimethandrolone ad un dosaggio di 200mg/ml.

Comunemente agli altri AAS, i potenziali e principali effetti collaterali riscontrabili con l’uso di Dimethandrolone a dosi “dopanti” comprendono:

  • riduzione del Colesterolo HDL (“buono”);
  • aumento del Colesterolo LDL (“cattivo”);
  • aumento dei Trigliceridi;
  • aumento dell’Omocisteina;
  • alterazione delle Transaminasi (AST e ALT), sebbene non di livello comparabile con l’uso di AAS metilati in C-17;
  •  alterazione dell’eritropoiesi con aumento dell’ematocrito;
  • calo della libido e disfunzione erettile in specie se utilizzato senza un base di Testosterone;
  •  aumento dei livelli di Prolattina, un evento comune di risposta ad alterazioni ormonali;
  • possibile comparsa di stati depressivi e ansiosi, in specie se assente una base di Testosterone;
  • aumento dell’aggressività e insogna.

L’utilizzo del Dimethandrolone non gode tutt’ora di grande diffiusione in ambito sportivo e, più precisamente, in quello culturistico. Un dosaggio efficace per scopi dopanti in ambito maschile si aggira nel range di 200-400mg a settimana. Gli effetti sulle atlete non sono attualmente supportati da sufficienti dati empirici.

I test antidoping convenzionali attualmente potrebbero rilevare l’uso del Dimethandrolone.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- Attardi BJ, Hild SA, Reel JR (June 2006). “Dimethandrolone undecanoate: a new potent orally active androgen with progestational activity”. Endocrinology. 147 (6): 3016–26. doi:10.1210/en.2005-1524. PMID 16497801.

2- Attardi BJ, Hild SA, Koduri S, Pham T, Pessaint L, Engbring J, et al. (October 2010). “The potent synthetic androgens, dimethandrolone (7α,11β-dimethyl-19-nortestosterone) and 11β-methyl-19-nortestosterone, do not require 5α-reduction to exert their maximal androgenic effects”. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 122 (4): 212–8. doi:10.1016/j.jsbmb.2010.06.009. PMC 2949447. PMID 20599615.

3- Wang C, Swerdloff RS (November 2010). “Hormonal approaches to male contraception”. Current Opinion in Urology. 20 (6): 520–4. doi:10.1097/MOU.0b013e32833f1b4a. PMC 3078035. PMID 20808223.

4- Attardi BJ, Pham TC, Radler LC, Burgenson J, Hild SA, Reel JR (June 2008). “Dimethandrolone (7alpha,11beta-dimethyl-19-nortestosterone) and 11beta-methyl-19-nortestosterone are not converted to aromatic A-ring products in the presence of recombinant human aromatase”. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 110 (3–5): 214–22. doi:10.1016/j.jsbmb.2007.11.009. PMC 2575079. PMID 18555683.

5- Cook CE, Kepler JA, Lee YW, Wani MW, “Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same”, published 1999, assigned to Research Triangle Institute

6- Attardi BJ, Engbring JA, Gropp D, Hild SA (September–October 2011). “Development of dimethandrolone 17beta-undecanoate (DMAU) as an oral male hormonal contraceptive: induction of infertility and recovery of fertility in adult male rabbits”. Journal of Andrology. 32 (5): 530–40. doi:10.2164/jandrol.110.011817. PMID 21164142.

7- “Dimethandrolone undecanoate shows promise as a male birth control pill”. Press Release. Endocrine Society. March 18, 2018.

8- Blye R, Kim H, “Methods of making and using 7a, 11b-dimethyl-17b-hydroxy-4-estren-3-one 17b-trans-4-n-butylcyclohexane carboxylate and 7a, 11b-dimethyl-17b-hydroxyestr-4-en-3-one 17-undecanoate.”, assigned to US Government

9- Blye R, Kim H, “Nandrolone 17β-carbonates”, published 26 October 2010, assigned to US Government.

10- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16497801.

11- Bioorg Med Chem Lett. 15 febbraio 2005; 15 (4): 1213-6.

Endocrinologia, SARM

SARM NEP28

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I ricercatori della società chimica giapponese Sumitomo Chemical [sumitomo-chem.co.jp] hanno sviluppato alcuni anni fa un SARM il quale ha mostrato non solo un potenziale per la conservazione della massa muscolare in età avanzata, ma anche un effetto protettivo nei confronti del declino delle capacità cognitive legate all’invecchiamento. Il SARM in questione è stato denominato NEP28.(1)

I ricercatori hanno somministrato in topi maschi castrati il NEP28 a diverso dosaggio, successivamente hanno esaminato gli effetti dose-dipendente del composto sulla prostata e il levator ani. Il tasso ipertrofico dei tessuti in questione determinano il grado di effetti positivi e negativi legati alla molecola testata.

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L’equipe di ricercatori ha svolto gli stessi test utilizzando il metabolita 5α-ridotto del Testosterone, il DHT (nome completo 5α-Diidrotestosterone), e il Methyltestosterone [MT]. Hanno somministrato le molecole con una pompa osmotica, che avevano impiantato nelle cavie prese in esame.

Il NEP28 ha mostrato di avere un effetto anabolico che, quando somministrato a dosi leggermente più elevate, era vicino a quello del DHT e, a dosi più elevate, del Methyltestosterone. Il NEP28, d’altro canto, non ha quasi avuto effetti androgeni.

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Gli androgeni hanno un effetto a livello cerebrale (neuro steroideo) che i neurologi trovano molto interessanti. Gli androgeni attivano la glicoproteine Neprilisina (o CD10)nel tessuto cerebrale. Questo enzima scompone la proteina Beta-Amiloide, che tende ad accumularsi nel tessuto cerebrale con l’invecchiamento.

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In molteplici forme di demenza, sono presenti accumuli cerebrali di Beta-Amiloide, di conseguenza i farmacologi cercano di sintetizzare composti in grado di ridurre le concentrazioni di questo enzima – sperando che questi farmaci possano rallentare o prevenire l’invecchiamento neurologico.

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Nei topi, il DHT, il Methyltestosterone e il NEP28 hanno avuto effetto sulle concentrazioni di Beta-Amiloide. Infatti, queste molecole hanno attivato la Neprilisina e, come è possibile vedere nel grafico seguente, hanno degradato le placche Beta-amiloidi. Naturalmente, ciò non dimostra che il NEP28 combatte effettivamente la demenza.

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I ricercatori affermano che i loro risultati indicano che la terapia con SARM può essere un metodo di trattamento molto promettente anche per le malattie neurali.

I SARM che hanno attività cerebrale non solo hanno il potenziale di migliorare vari stati patologici tra cui l’osteoporosi e la sarcopenia, ma anche condizioni quali malattie neurali o cognitive come il morbo di Alzheimer. Tali SARM potrebbero contribuire con molta probabilità al miglioramento della qualità della vita di molti pazienti.

Sebbene il NEP28 offra prospettive positive, è molto probabile che la ricerca su questo composto sarà volta sul potenziamento dei suoi effetti o, più probabilmente, sulla sintesi di una molecola con maggiori potenzialità in riferimento al dosaggio utile per ottenerle.

Infatti, la dose di NEP28 richiesta per un effetto anabolico significativo è relativamente alta. L’equivalente umano della più alta dose di NEP28 utilizzata dai ricercatori sulle cavie esaminate ammonta a 250-300mg al giorno.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2013.10.042
Endocrinologia, SARM, Supplementazione farmacologica

SARM MK-4541 E SUOI EFFETTI

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MK-4541

Nel secondo decennio del corrente secolo, il dipartimento di ricerca del colosso farmaceutico Merck ha svolto una serie di studi su un SARM steroideo con attività antagonista del recettore androgeno nella Prostata, capacità induttive dell’apoptosi delle cellule cancerose della ghiandola e con capacità miotropiche e di aumento della forza. (1)

Nel 2014, i ricercatori della Merck pubblicarono un articolo sul Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology nel quale descrissero i risultati di esperimenti in vitro e su animali trattati con un nuovo SARM steroideo.(2)

Quel SARM steroideo è stato chiamato MK-4541. Strutturalmente è un 4-azosteroide, , come la Finasteride e la Dutasteride. I ricercatori hanno individuato l’MK-4541 durante l’esame di tremila sostanze potenzialmente interessanti.

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La Merck sta cercando nuovi farmaci per il trattamento del cancro alla Prostata androgeno-sensibile. Ad d’oggi, il trattamento dei pazienti affetti da cancro alla Prostata fa ancora molto affidamento sugli antiandrogeni come la Bicalutamide, con seguente marcato calo dell’attività androgena nel paziente in cura. La Bicalutamide si lega al AR in modo tale che gli ormoni target non possano più farlo, ma senza induzione di segnale tipico dell’ormone legante. La Bicalutamide, quindi, blocca l’attivazione del recettore degli androgeni.

La ricerca su composti antiandrogeni con attività antagonista al livello dei AR del cellule cancerose prostatiche e attività androgeno-agonista sui recettori androgeni delle altre cellule è tutt’ora in essere. L’MK-4541 potrebbe essere un nuovo di questi nuovi antiandrogeni. La Merck scoprì che, in vitro, l’MK-4541 attivava l’enzima suicida della caspasi-3 nelle cellule del cancro alla Prostata.

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Negli studi sugli animali, in cui ai ratti è stato somministrato l’MK-4541, il SARM ha ridotto le dimensioni della Prostata e le vescicole seminali in misura maggiore rispetto alla Bicalutamide. La Bicalutamide ha ridotto la massa muscolare, l’MK-4541 l’ha preservata.

Nel 2016, la Merck, di nuovo sul Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, ha pubblicato più dati a riguardo del MK-4541. Ad esempio, i ricercatori hanno spiegato come impiantando cellule del cancro alla Prostata in animali da laboratorio si è osservata una inibizione della crescita tumorale sia con l’uso della Bicalutamide che del MK-4541.

In questo studio, i ricercatori hanno somministrato l’MK-4541 a ratti castrati e hanno osservato che il SARM causava un aumento della massa magra [in questo caso: sia la massa muscolare che la massa ossea] e della forza. Se i topi fossero stati esseri umani di 80Kg, la dose giornaliera di MK-4541 somministrata avrebbe dovuto essere di 400mg.

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Questa dose ha ridotto i livelli di Testosterone nei topi intatti (non castrati). L’effetto riportato nel seguente grafico non è statisticamente significativo, ma la tendenza a tale risposta è innegabile. Dosi più elevate di MK-4541 hanno indotto una riduzione statisticamente significativa dei livelli di Testosterone.

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L’MK-4541 è un SARM che esibisce un’attività farmacologica unica, inclusa l’inibizione del tumore alla Prostata. Come si è potuto constatare, l’MK-4541 ha inibito la crescita del tumore prostatico androgeno-dipendente con la stessa efficacia riscontrata con il Bicalutamide.

È importante sottolineare che l’MK-4541 ha anche aumentato la massa magra e la funzione dei muscoli scheletrici, nonché i livelli di attività generale durante il ciclo di veglia nei topi adulti castrati, pur mantenendo l’attività normale e la composizione corporea nei roditori intatti (non castrati). Pertanto, l’MK-4541 è un candidato interessante e promettente per i test clinici per il trattamento del cancro alla Prostata.

Ci si domanda se il dipartimento di ricerca della Merck abbia continuato il progetto di ricerca sul MK-4541. Certo è che le dosi richieste per ottenere potenziali effetti biologici negli esseri umani sono molto elevate, e l’effetto mostrato sui topi sani trattati non è promettente per un suo uso monoterapico a fini del miglioramento delle prestazioni…

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2016.04.007
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24565564
Dimagranti/"Fat Burner", Endocrinologia, SARM, Supplementazione farmacologica

SARM S42 E SUOI EFFETTI POTENZIALE SULLA TERMOGENESI MITOCONDRIALE E L’IPERTROFIA MUSCOLARE

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Dei ricercatori giapponesi stanno lavorando su un nuovo SARM denominato S42. La sua formula strutturale è molto simile a quella dell’Estradiolo, tanto che può essere inserito benissimo tra i così detti SARM steroidei. Nonostante ciò, il suo potenziale, emerso attraverso studi in vitro e su topi, lo rende un composto senza dubbio interessante.(1)

I ricercatori hanno sintetizzato l’S42 durante la ricerca di molecole steroidee con spiccata azione sulla perdita di grasso. Durante questa ricerca sono stati analizzati 119 composti con proprietà interessanti sulla riduzione adiposa, ma il più promettente risultava essere l’S42 il quale mostrava di stimolare l’aumento della Termogenina (chiamata proteina disaccoppiante dai suoi scopritori e nota ora come proteina disaccoppiante 1, o UCP1)(2), una proteina disaccoppiante situata nei mitocondri del tessuto adiposo bruno (BAT), utilizzata per generare calore nella termogenesi non da brivido. Per conseguente ragionamento logico, l’S42 ha il potenziale di disperdere energia sotto forma di calore, almeno nel BAT (e sappiamo tutti quali sono i limiti di ciò).

In uno studio che i ricercatori, affiliati all’Università di Fukuoka, hanno pubblicato su Biochemistry and Biophysics Reports, sono state esposte cellule muscolari all’azione dell’S42.(3)

In questi test, l’S42 non ha portato ad un aumento dei AR, ma ha inibito le molecole di segnale catabolico e ha attivato le molecole di segnale anabolico. Ciò suggerisce che l’S42 non ha o ha pochi possibili effetti androgeni, ma può avere effetti anti-catabolici e anabolizzanti.

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Questi risultati diventano più interessanti se si prendono in considerazione i precedenti dati in vitro e sugli animali, che i ricercatori hanno pubblicato nel 2009.(4)

In vitro, l’S42 ha aumentato la produzione di UCP1. Come detto in precedenza, questo suggerisce che l’S42 ha il potenziale di aumentare la dispersione di energia sotto forma di calore. Allo stesso tempo, l’S42 ha mostrato di poter ridurre la produzione di PSA nelle cellule del cancro alla Prostata. Ciò potrebbe significare che l’S42 abbia una azione protettiva nei confronti del cancro alla Prostata.

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Tornando alla struttura della molecola, si potrebbe pensare che l’S42 sia non solo simile all’Estradiolo ma che abbia anche azione estrogenica. In realtà, la molecola ha mostrato di interagire con i AR. E quando i ricercatori hanno somministrato l’S42 per 3 settimane a topi castrati, la molecola ha causato un aumento delle dimensioni del muscolo levator ani. Un ulteriore prova del potenziale anabolizzante dell’S42.

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La dose più alta somministrata alle cavie rapportata ad un soggetto umano risulterebbe essere di circa 70-100mg/die.

Come si può vedere di seguito, l’S42 non ha avuto alcun effetto sulle dimensioni della Prostata.

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Sorprendentemente, l’S42 ha aumentato i livelli LH, forse a causa di una azione antagonista a livello ipotalamico, anche se non vi è, al momento, nulla risultante dagli altri studi che possa rendere questa ipotesi una certezza. La sostanza ha anche ridotto le concentrazioni di Trigliceridi nel sangue. L’S42 non ha avuto effetti avversi sui livelli di Colesterolo e di Insulina.

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I ricercatori, nella conclusione del loro recente lavoro, affermano di essere pronti alla sperimentazione umana.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2019.01.006
  2. Entrez Gene: UCP1 uncoupling protein 1 (mitochondrial, proton carrier), su ncbi.nlm.nih.gov.
  3. https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2019.01.006
  4. https://doi.org/10.1210/en.2009-0405
Effetti collaterali, SARM, Supplementazione farmacologica

GSK20881078: EFFETTI ANABOLIZZANTI E COLLATERALI NELL’UOMO.

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Nel febbraio di quest’anno ho scritto un articolo nel quale riportavo alcuni studi svolti sul SARM GSK20881078. Tra gli studi citati ve ne era uno svolto sull’uomo (studio di fase 1).(1) Attualmente i ricercatori della GlaxoSmithKline stanno proseguendo i test sugli esseri umani. Un recente studio che ha preso in esame gli effetti del GSK20881078 sugli esseri umani, il quale verrà a breve pubblicato sul Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, ha mostrato, per la prima volta, il potenziale anabolizzante di questo SARM nell’uomo.(2) Tuttavia, lo studio suggerisce anche che il GSK20881078 potrebbe avere degli effetti collaterali non di entità non trascurabile.

I ricercatori hanno somministrato il GSK20881078 a 100 persone sane di età superiore ai 50 per 8 settimane. I soggetti presi in esame erano sia maschi che femmine e sono stati trattati con dosaggi differenti.

I soggetti di sesso maschile ai quali è stata somministrata una dose di 4mg/die di GSK20881078 hanno avuto un guadagno di 1,5Kg di massa magra in 8 settimane di trattamento. Le donne alle quali è stata somministrata una dose di 1,5mg/die di GSK2088078, hanno avuto un guadagnato 3Kg di massa magra.

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Ovviamente, come per altri SARM o PED in generale, l’uso del GSK20881078 può portare ad alcuni effetti collaterali. Il livello di Testosterone totale negli uomini si è ridotto di due terzi durante il trattamento con il SARM. Due settimane dopo la fine del trattamento, i livelli di Testosterone non erano ancora tornati in soglia basale (nei range della fascia d’età dei soggetti esaminati).

Anche gli effetti sui livelli di HDL non sono da sottovalutare. Infatti, si è verificato un calo del 30-45% delle lipoproteine ad alta densità.

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Gli effetti collaterali di cui sopra sono stati rilevati a metà del periodo di somministrazione. Quale entità abbiano gli effetti collaterali dopo 8 settimane di trattamento non è dato saperlo dal momento che i ricercatori, stranamente e con non pochi dubbi, non lo hanno verificato. Per risolvere questo “mistero d’omissione”, o ,per lo meno, per farsi un idea plausibile sulle reali cause di ciò, basta conoscere i finanziatori dello studio (GlaxoSmithKline). Un altro dato mancante è rappresentato dall’impatto della molecola a livello epatico.

I ricercatori concludono affermando che è il trattamento con GSK20881078 può portare ad aumenti potenzialmente significativi a livello clinico della massa magra con una risposta differenziale tra i sessi. I cambiamenti nella chimica clinica sono stati coerenti con quelli precedentemente segnalati per altri SARM ed erano relativamente miti, monitorabili e reversibili. Ulteriori ricerche sono ora in programma per analizzare gli effetti di aumento della massa magra osservati.

Sebbene le risposte nell’aumento della massa magra possano sembrare promettenti ai dosaggi indicati, specie negli individui di sesso femminile, l’entità dei possibili effetti collaterali rende questo composto decisamente meno interessante per gli atleti; specie se paragonato con altri PED attualmente in uso ed il loro rapporto tra possibili benefici ed effetti collaterali. Un calo del HDL del 35-40% con una dose di 4mg/die per 4 settimane non lascia spazio a rosee previsioni sull’effetto riscontrabile con l’uso di dosi più elevate per lo stesso lasso di tempo o per periodi più lunghi.

Una nota interessante, che va oltre lo studio che qui è stato trattato, è data dal fatto che l’antidoping ha già sviluppato un test per la rilevazione del GSK20881078.(3)

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. https://doi.org/10.1111/bcp.13316
  2. https://doi.org/10.1210/jc.2017-02644
  3. https://doi.org/10.1177/1469066717731228