AAS ed effetti collaterali psicologici

Introduzione

Sfogliando superficialmente la letteratura medica si può giungere all’erronea conclusione secondo cui gli effetti collaterali consequenziali all’uso/abuso di AAS si limitino principalmente alla sfera fisica e, quindi, organica e sistemica. Ma andando ad approfondire la ricerca in merito ci si imbatte in non pochi casi studio i quali non riportano solamente i classici effetti collaterali correlati agli AAS: aumentato rischio di malattie cardiovascolari, disturbi endocrinologici e, se si parla soprattutto di AAS orali metilati in C-17, anomalie epatiche. Un altro effetto collaterale dovrebbe essere preso in considerazione, anche perchè potrebbe peggiorare, e non di poco, la qualità della vita dell’utilizzatore; sto parlando degli effetti collaterali di natura psicologica. Nel 2019, i ricercatori dell’Università di Oslo hanno pubblicato i risultati di una loro ricerca nella quale si evidenziava che gli effetti collaterali più comuni degli AAS non sono fisici, ma di natura psicologica.[1]

Prima di trattare lo studio, però, è necessario comprendere la correlazione tra cervello e attività steroidea.

I Neurosteroidi

I neurosteroidi, noti anche come steroidi neuroattivi, sono steroidi endogeni o esogeni che alterano rapidamente l’eccitabilità neuronale attraverso l’interazione con canali ionici ligando-dipendenti e altri recettori della superficie cellulare. [2] [3] Il termine neurosteroide è stato coniato dal fisiologo francese Étienne-Émile Baulieu e si riferisce agli steroidi sintetizzati nel cervello. [4] [5] Per essere più precisi, il termine steroide neuroattivo si riferisce agli steroidi che possono essere sintetizzati nel cervello, o sono sintetizzati da una ghiandola endocrina, partendo dalla quale raggiungono il cervello attraverso il flusso sanguigno e hanno effetti sulla funzione cerebrale. [6] Il termine steroidi neuroattivi è stato coniato per la prima volta nel 1992 da Steven Paul e Robert Purdy. Oltre alle loro azioni sui recettori della membrana neuronale, alcuni di questi steroidi possono anche esercitare effetti sull’espressione genica attraverso i recettori degli ormoni steroidei nucleari. I neurosteroidi hanno una vasta gamma di potenziali applicazioni cliniche dalla sedazione al trattamento dell’epilessia [7] e delle lesioni cerebrali traumatiche. [8] [9] Il Ganaxolone, un analogo sintetico del neurosteroide endogeno Allopregnanolone, è in fase di studio per il trattamento dell’epilessia. [10]

I neurosteroidi sono sintetizzati ovviamente dal colesterolo, che viene convertito in Pregnenolone e poi in tutti gli altri steroidi endogeni. I neurosteroidi sono prodotti nel cervello dopo la sintesi locale o per conversione di steroidi surrenali di derivazione periferica o steroidi gonadici. Si accumulano soprattutto nelle cellule gliali mieliniche, dal colesterolo o dai precursori steroidei importati da fonti periferiche. [11] [12] La 5α-reduttasi di tipo I e la 3α-idrossisteroide deidrogenasi sono coinvolte nella biosintesi dei neurosteroidi inibitori, mentre la 3β-idrossisteroide deidrogenasi e l’idrossisteroide sulfotransferasi sono coinvolte nella produzione di neurosteroidi eccitatori. [4]

Sulla base delle differenze di attività e struttura, i neurosteroidi possono essere ampiamente classificati in diversi gruppi principali. [4]

• Neurosteroidi inibitori

Questi neurosteroidi esercitano azioni inibitorie sulla neurotrasmissione. Agiscono come modulatori allosterici positivi del recettore GABAA (in particolare isoforme contenenti subunità δ) e possiedono, in nessun ordine particolare, attività antidepressiva, ansiolitica, riducente lo stress, gratificante, [13] prosociale, [14] antiaggressiva, [15] prosessuale, [13] sedativa, pro-sonno, [16] cognitiva e con disturbi della memoria, analgesica, [17] effetti anestetici, anticonvulsivanti, neuroprotettivi e neurogeni. [4] I principali esempi includono il Tetraidrodeossicorticosterone (THDOC), l’Androstano 3α-androstandiolo, il Colestano colesterolo e il Pregnanolone (Eltanolone), Allopregnanolone (3α, 5α-THP). [18] [19]

• Neurosteroidi eccitatori

Questi neurosteroidi hanno effetti eccitatori sulla neurotrasmissione. Agiscono come potenti modulatori allosterici negativi del recettore GABAA, modulatori allosterici deboli positivi del recettore NMDA e / o agonisti del recettore σ1 e per lo più hanno effetti antidepressivi, ansiogeni, cognitivi e di potenziamento della memoria, convulsivi, neuroprotettivi e neurogenici . [4] I principali esempi includono il Pregnenolon Solfato (PS), l’Epipregnanolone e l’Isopregnanolone (Sepranolone), gli androstani Deidroepiandrosterone (DHEA; Prasterone) e il Deidroepiandrosterone Solfato (DHEA-S; Prasterone Solfato) e il Colestano 24S-Hydroxycholesterol  (Sidrossicol) (Selettivo per il recettore NMDA; molto potente). [20]

• Feromoni

I feromoni sono neurosteroidi che influenzano l’attività cerebrale, in particolare la funzione ipotalamica, tramite l’attivazione delle cellule del recettore vomeronasale. [21] [22] [23] Includono androstani Androstadienol, Androstadienone, Androstenol e Androstenone e Estrane Estratetraenolo.

• Altri neurosteroidi

Alcuni altri steroidi endogeni, come il Pregnenolone, [24] Progesterone, [25] [26] Estradiolo, [6] e il Corticosterone sono anch’essi neurosteroidi. Tuttavia, a differenza di quelli sopra elencati, questi neurosteroidi non modulano i recettori GABAA o NMDA e invece influenzano vari altri recettori della superficie cellulare e bersagli non genomici. Inoltre, molti steroidi endogeni, tra cui Pregnenolone, Progesterone, Corticosterone, Desossicorticosterone, DHEA e Testosterone, vengono metabolizzati in (altri) neurosteroidi, funzionando efficacemente come cosiddetti proneurosteroidi.

• AAS derivati dal 19-nortestosterone/progestinici

In questa categoria vengono inseriti tutti gli AAS con struttura simile al Progesterone e che interagiscono a diverso grado con i recettori dello stesso, anche a livello neuronale. Non solo il Nandrolone è stato osservato avere effetti significativi a livello cerebrale e sul SNC ma anche altri composti della stessa famiglia (derivati del 19-nortestosterone), come il Trenbolone, hanno mostrato effetti di tipo misto eccitatorio-depressivo. Tali effetti, che si manifestano con maggior enfasi se la molecola in questione va a creare uno squilibrio endocrino maggiormente in contrapposizione con quello mediamente mantenuto in fisiologia (vedi anche rapporto Testosterone:Progestinici), possono essere i seguenti [27]:

1- Aggressività
2- Ansia, paura e stress
3- Ricompensa e dipendenza
4- Alterazione dell’apprendimento, memoria e capacità di lavoro
5- Alterazione della locomozione e attività fisica
6- Effetti sulla HPAA (Asse Ipotalamo-Pituitaria-Surrene)
7- Effetto sui neurotrasmettitori: Recettore Acido γ-Aminobutirrico Tipo A (GABAA); Recettori 5-idrossitriptamina (5-HT) e 5-HT; Recettori della Dopamina e Recettori Oppioidi.

Alcune delle principali funzioni biologiche note dei neurosteroidi includono la modulazione della plasticità neurale, [28] processi di apprendimento e memoria, [29] comportamento, [30] [31] e suscettibilità alle crisi [32], nonché risposte a stress, ansia e depressione . [33] I neurosteroidi sembrano anche svolgere un ruolo importante in vari comportamenti sessualmente dimorfici e risposte emotive. [34]

Lo stress acuto aumenta i livelli di neurosteroidi inibitori come l’Allopregnanolone e questi neurosteroidi sono noti per contrastare molti degli effetti dello stress. [35] Questo è simile al caso delle endorfine, che vengono rilasciate in risposta allo stress e al dolore fisico e contrastano gli effetti soggettivi negativi di tali stati. Pertanto, è stato suggerito che una delle funzioni biologiche di questi neuromodulatori potrebbe essere quella di aiutare a mantenere l’omeostasi emotiva. [30] [36] Lo stress cronico è stato associato a livelli ridotti di Allopregnanolone e reattività allo stress di Allopregnanolone alterata, disturbi psichiatrici e disregolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. [33] [35]

Si ritiene che le fluttuazioni dei livelli di neurosteroidi inibitori durante il ciclo mestruale e la gravidanza svolgano un ruolo importante in una varietà di condizioni femminili, tra cui sindrome premestruale (PMS), disturbo disforico premestruale (PMDD), depressione postpartum (PPD), psicosi postpartum e l’epilessia catameniale. [37] [38] [39] Inoltre, si pensa che i cambiamenti nei livelli di neurosteroidi possano essere coinvolti nei cambiamenti di umore, ansia e desiderio sessuale che si verificano durante la pubertà in entrambi i sessi e durante la menopausa nelle donne. [4] [40] [41]

Livelli elevati di neurosteroidi inibitori, vale a dire Allopregnanolone, possono produrre effetti paradossali, come umore negativo, ansia, irritabilità e aggressività. [42] [43] [44] [45] Ciò sembra essere dovuto al fatto che questi neurosteroidi, come altri modulatori allosterici positivi del recettore GABAA come le benzodiazepine, i barbiturici e l’etanolo, [36] [44] possiedono azioni bifasiche a forma di U – livelli moderati (nell’intervallo di 1,5– Alloprogesterone totale 2 nM / L, che sono approssimativamente equivalenti ai livelli della fase luteale) inibiscono l’attività del recettore GABAA, mentre concentrazioni più basse e più alte facilitano l’attività del recettore. [42] [43]

E’ interessante notare come alcuni farmaci antidepressivi come la Fluoxetina e la Fluvoxamina, che si ritiene generalmente influenzino la depressione agendo come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), sono stati osservati agire come normalizzatori dei livelli di alcuni neurosteroidi (che sono frequentemente carenti nei pazienti depressi) a dosi nelle quali non presentano attività nell’influenzare la ricaptazione della Serotonina. Ciò suggerisce che anche altre azioni che coinvolgono i neurosteroidi possono essere in gioco nell’efficacia di questi farmaci contro la depressione. [45] [46]

Inoltre, le benzodiazepine possono influenzare il metabolismo dei neurosteroidi in virtù della loro azione sulla proteina traslocatrice (TSPO; “recettore periferico delle benzodiazepine”). [47] Le azioni farmacologiche delle benzodiazepine a livello del recettore GABAA sono simili a quelle dei neurosteroidi. I fattori che influenzano la capacità delle singole benzodiazepine di alterare i livelli di neurosteroidi possono dipendere dal fatto che il singolo farmaco benzodiazepinico interagisca con TSPO. Alcune benzodiazepine possono anche inibire gli enzimi neurosteroidogenici riducendo la sintesi dei neurosteroidi. [48]

Adesso che avete una panoramica di cosa sia un Neurosteroide e come esso possa agire in base al tipo di molecola, passiamo allo studio prima citato…

Dettagli dello studio

I ricercatori hanno utilizzato i dati di 232 utilizzatori di AAS e 60 loro amici e familiari. Queste persone, hanno contattato il progetto Steroid del governo norvegese nel 2015-2019. Il progetto Steroid mira a indirizzare gli utilizzatore di AAS con problemi medici verso specialisti al fine di cercare di consentire loro di cessarne l’uso.

In questo studio, apparso su Substance Abuse Treatment, Prevention, and Policy nel 2019, i ricercatori hanno fatto il punto della situazione sui problemi degli utilizzatori che li hanno contattati.

Risultati dello studio

Il 77,2% degli utilizzatori ha contattato lo Steroid Project e ha deciso di smettere di usarli. Quando i ricercatori hanno confrontato i soggetti che avevano cessato l’utilizzo con gli utilizzatori che volevano continuare a percorrere la strada della supplementazione farmacologica, hanno scoperto che i primi erano più grandi, avevano maggiori probabilità di avere figli e hanno anche segnalato problemi medici più spesso. Bene, questo ha senso.

La figura seguente mostra i problemi segnalati più frequentemente dagli utilizzatori. Erano di natura psicologica piuttosto che fisica. Depressione, cambiamento di comportamento e ansia sono stati i tre effetti collaterali più frequentemente riportati.

Gli amici e i familiari hanno visto principalmente effetti collaterali come cambiamento comportamentale, aggressività e depressione tra gli utenti.

Conclusioni

I ricercatori concludono scrivendo che i problemi contro cui gli utilizzatori di AAS stanno lottando sono piuttosto complessi. I programmi di riduzione del danno, o programmi che vogliono incoraggiare gli utilizzatori a smettere, devono tenerne conto.

I problemi della sfera psicologica si possono presentare sia durante il ciclo (a diverso grado) che nel post ciclo, sebbene una corretta PCT possa smorzarne il grado almeno fin tano che essa persiste (il vero recupero avviene nei mesi successivi alla PCT, ed è qui che gli effetti di una omeostasi ancora alterata si fanno percepire; vedi fase OCT).

Quindi, anche voi lettori, che siate utilizzatori o intenzionati a farlo, dovreste mettere sul piatto della bilancia anche l’impatto psicologico AAS-dipendente/AAS-correlato…

Nota: anche l’uso di SARM, attraverso il feedback negativo AR-dipendente a livello ipotalamico, possono causare i medesimi squilibri nella sintesi ed attività dei neurosteroidi.

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