Dimethandrolone (Dimethyl-Nandrolone)

Androgenico: 30 circa

Anabolico: 13.600 circa

Standard: Testosterone (100/100)

Nome Chimico: 7α,11β-Dimethyl-19-nortestosterone.

Attività Estrogenica: nessuna

Attività Progestinica: alta

Il Dimethandrolone (DMA), noto anche come Dimethyl-Nandrolone o con il nome in codice di sviluppo CDB-1321, è un AAS  progestinico che è attualmente in fase di sperimentazione per un suo potenziale uso clinico.[1][2][3]

Il Dimethandrolone, essendo un AAS progestinico, possiede attività agonista sia per i Recettori Androgeni (AR) che per i Recettori del Progesterone (PR).[1] A causa della sua attività androgena e progestinica, il Dimethandrolone ha effetti antigonadotropici.[1] Non possiede attività estrogenica diretta e indiretta.[4]

Il Dimethandrolone è stato descritto per la prima volta nel 1997, anno in cui è stato depositato il brevetto (brevetto concesso nel 1999).[5] È stato sviluppato dal Contraceptive Development Branch del National Institute of Child Health and Human Development, un’agenzia governativa degli Stati Uniti.[1][6]

Una forma esterificata di questa molecola, il Dimethandrolone Undecanoato (DMAU) (CDB-4521) e il Dimethandrolone Buciclato, brevetto depositato nel 2002 e concesso nel 2003 [8], sono in fase di sviluppo per un potenziale utilizzo come farmaco anticoncezionale maschile e nella Terapia Androgena Sostitutiva per gli uomini.[1][2][3][7]

Il Dimethandrolone, noto anche come 7α, 11β-dimetil-19-nortestosterone o 7α, 11β-dimetilestr-4-en-17β-ol-3-one, è uno steroide estrano sintetico (gli estreni sono derivati ​​estrani che contengono un doppio legame, vedi, per esempio, il Nandrolone) e un derivato non-17α-alchilato del Nandrolone ( 19-nortestosterone).[1]

Oltre all’estere Undecanoato in posizione  C17β del Dimethandrolone, DMAU (CDB-4521) [1][2][3], sono stati sviluppati altri esteri come il Dimethandrolone Buciclato (CDB-4386A), già citato precedentemente, e il Dimethandrolone Dodecylcarbonato (CDB-4730).[8][9]

Altri AAS che sono strettamente correlati al Dimethandrolone (oltre al Nandrolone) includono il Trestolone (noto anche come 7α-metil-19-nortestosterone (MENT)) e l’11β-metil-19-nortestosterone (11β-MNT) e i loro rispettivi esteri C17β Trestolone Acetato e 11β-MNT Dodecylcarbonato (11β-MNTDC).[1][2]

Come per tutti gli AAS con un indice terapeutico superiore ad 1, il Dimethandrolone è considerato un Modulatore Selettivo del Recettore degli Androgeni (SARM) steroideo.[1] [2][3] Presenta infatti una forte attività agonista del Recettore degli Androgeni (AR).[1][2]

A differenza del Testosterone e di vari altri AAS, il Dimethandrolone non sembra essere influenzato dall’enzima 5α-reduttasi.[2] Inoltre, il derivato 5α-ridotto del Dimethandrolone, 5α-diidrodimethandrolone (5α-DHDMA), possiede solo il 30-40% della potenza del Dimethandrolone come agonista dell’AR, indicando che il Dimethandrolone non necessita di un potenziamento seguente alla metabolizzazione della 5α-reduttasi per esplicare pienamente la sua attività come AAS e che anche se fosse un substrato per il 5α-reduttasi, non sarebbe potenziato nei tessuti androgeno-sensibili come la pelle e la prostata.[2] Pertanto, si ritiene che il Dimethandrolone e i suoi esteri come il DMAU abbiano un rischio ridotto di causare effetti collaterali androgeni e condizioni come l’iperplasia prostatica benigna, il cancro alla prostata, l’alopecia androgenetica e l’acne rispetto agli altri AAS maggiormente influenzati dall’azione del 5α-reduttasi.[2]

Il Dimethandrolone non è un substrato soggetto all’enzima Aromatasi e per questo motivo non viene convertito nel corrispondente derivato aromatico nell’anello A 7α, 11β-dimetilestradiolo, avente una forte attività estrogenica.[3][4] Oltre a non subire aromatizzazione, il Dimethandrolone non possiede attività estrogenica intrinseca.[4] Pertanto, si differenza dal Nandrolone che, sebbene possegga un tasso di aromatizzazione ad estradiolo ridotto rispetto a quello del Testosterone (20% circa), è soggetto all’azione dell’enzima Aromatasi e converte in Estradiolo (Nor-estrogeno) in maniera significativa.[4]

Analogamente ad altri derivati del 19-nortestosterone, il Dimethandrolone è un potente progestinico. [1] Questa proprietà può servire ad aumentare la sua attività antigonadotropica, che a sua volta può migliorare la sua efficacia come agente antispermatogeno e, quindi, come contraccettivo maschile.[1] Ciò è potenzialmente vantaggioso poiché i contraccettivi maschili esclusivamente androgeni non sono riusciti a produrre azoospermia soddisfacente in circa un terzo degli uomini trattati.[1]

Giova ricordare che gli effetti collaterali associati con il Progesterone sono simili a quelli degli estrogeni, compreso il feedback negativo di inibizione della produzione di Testosterone e una maggiore velocità di accumulo di grasso. I progestinici aumentano anche l’effetto stimolante degli estrogeni sulla crescita del tessuto mammario. Sembra che ci sia una forte sinergia tra questi due ormoni, in modo tale che la ginecomastia potrebbe manifestarsi anche a causa di una azione additiva da parte dei progestinici, senza che vi siano eccessivi livelli di estrogeni circolanti.

Il Dimethandrolone ha mostrato un potenziale minimo di epatotossicità negli studi sugli animali, il che è conforme al fatto che non è un AAS metilato in C-17.[6] Il Dimethandrolone presenta nella sua struttura due gruppi metilici aggiuntivi in C7 e in C11. Questi gruppi metilici rendono il Dimethandrolonee un “porcupine anabolic”* davvero potente.

*Nota: gli AAS sono costituiti da uno scheletro carbossilico. I chimici si sono sempre concentrati sull’anello A e D, manipolandoli per rende la molecola più anabolizzante e/o per ridurne l’attività androgena. Non molto tempo fa, tuttavia, i chimici hanno scoperto che non  solo attraverso la modifica di queste due aree molecolari degli AAS si possono ottenere risultanti migliorative nell’attività. Iniziarono per ciò a modificare anche gli anelli B e C. E così che nacquero i così detti “porcupine anabolic”. Questi AAS hanno una potenza anabolizzante generalmente molto alta. Il THG, per esempio, è un “porcupine anabolic”. Anche il Dimethandrolone appartiene a questa “sottofamiglia” di AAS. Il termine “porcupine anabolic” è stato inventato da un ricercatore della Organon. Al di fuori della Organon, questo termine non è per nulla familiare.

In uno studio del 2006 [10] i ricercatori somministrarono il Dimethandrolone a dei ratti attraverso il loro cibo per una durata complessiva di sette giorni. In quell’occasione venne usato il Dimethandrolone [DMA] in dosi totali di 0,4, 1,6 o 6,4mg. I ricercatori usarono anche l’analogo esterificato estere [DMAU] in dosi totali di 0,63, 2,5 o 10mg. A un gruppo di ratti (controllo) venne somministrato del Methyl-Testosterone in dosi totali di 1,0, 4,0 o 16mg. La figura seguente mostra gli effetti sul muscolo sfintere dei ratti, un indicatore dell’effetto anabolico degli steroidi.

La Androgeno/Anabolico ratio del nuovo AAS risultò nettamente migliore di quella del Methyl-Testosterone. La figura seguente mostra l’effetto delle dosi sopra menzionate sulla circonferenza della prostata. La crescita della prostata è un indicatore dell’effetto androgeno degli AAS.

Come già precedentemente detto, il  Dimethandrolone è un potente progestinico, e al fine di misurarne l’attività progestinica i ricercatori hanno osservato la reazione della molecola in vitro su cellule modificate con Recettori del Progesterone quantificando il grado di interazione con questi in base all’attività del genoma codificante corrispondente all’attivazione recettoriale specifica.

Il  Dimethandrolone ha anche dimostrato di avere un effetto progestinico in vivo (negli animali). L’AAS ha causato la crescita dell’utero e dell’endometrio nei conigli, sebbene il suo effetto stimolante la crescita non fosse comparato a quello del Progesterone il quale presenta una attività superiore. L’attività progestinica nel presente studio ha mostrato, come ovvia conseguenza, una marcata soppressione del LH.

Riguardo all’influenza dell’enzima 5α-reduttasi sul Dimethandrolone, i ricercatori hanno descritto il metabolita 5-α-diidro-dimetil-nandrolone come avente attività comparabili a quelle del DMA in vitro.

In base ai risultati di questo studio, i ricercatori ritengono che il Dimethandrolone sia un candidato migliore per la terapia ormonale sostitutiva rispetto al MENT (Trestolone). Il MENT – nome completo 7-alfa-metil-19-nortestosterone – presenta una breve vita attiva. Inoltre, da altri esperimenti, i ricercatori hanno osservato che il Dimethandrolone  non riduce la libido o ostacola l’eiaculazione, sebbene riduca fortemente la spermatogenesi e  non abbia effetti duraturi sulla fertilità. Sono comunque dati preliminari che necessitano di approfondimenti attraverso studi futuri.

In base ad uno studio pubblicato nel 2005 [11], il Dimethandrolone è 136 volte più potente del Testosterone.

Ai congressi sui contraccettivi maschili, tuttavia, i ricercatori hanno riportato effetti contraddittori sulla fertilità degli animali da esperimento a cui è stato somministrato il Dimethandrolone. Quando vengono somministrate basse dosi, gli animali diventano sterili, ma apparentemente non quando vengono somministrate alte dosi. [Science Daily, 1 ottobre 2007]

In uno studio apparso sul Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, i ricercatori hanno descritto la reazione del  7-alfa, 11-beta-dimetil-19-nortestosterone con l’enzima Aromatasi sintetico in vitro. Come ben sappiamo, l’enzima Aromatasi è responsabile della conversione degli AAS ad esso soggetti in Estradiolo.

La figura seguente mostra la risultante della reazione in vitro dell’enzima Aromatasi con il Testosterone. La quantità di Testosterone diminuisce e aumenta la quantità di Estradiolo.

Il grafico seguente mostra cosa è successo quando i ricercatori hanno ripetuto il sopra citato esperimento in vitro con il Dimethandrolone.

Nessuna reazione. L’estrogeno che sarebbe derivato se l’enzima Aromatasi avesse funzionato sul Dimethandrolone sarebbe stato il 7-alfa, 11-beta-dimetil-estradiolo. Quando gli scienziati hanno sintetizzato questo estrogeno e lo hanno testato in vitro, hanno notato che interagiva il 10% in meno con il recettore ER alfa e beta rispetto allo stesso Estradiolo. Se l’enzima avesse funzionato, l’effetto estrogenico sarebbe stato comunque notevole.

I ricercatori hanno ripetuto l’esperimento di cui sopra con il MENT. Il MENT ha goduto di una certa popolarità tra gli AAS e sembrava destinato ad entrare nel mercato (in quello nero è attualmente presente). Ma quando si è scoperto che in forma orale non mostrava una elevata biodisponibilità, mentre il nuovo Dimethandrolone può essere assunto per via orale con una biodisponibilità più alta, l’interesse clinico verso questo AAS è diminuito.

Il grafico seguente mostra il risultato della reazione dell’enzima Aromatasi con il MENT.

Il MENT ha un moderato tasso di aromatizzazione. L’estrogeno derivante è il 7-alfa-metil-estradiolo, e possiede una attività maggiore rispetto all’Estradiolo.

Sembra quindi probabile che la resistenza all’azione dell’enzima Aromatasi da parte del Dimethandrolone sia dovuta al gruppo 11-beta-metile che impedisce all’Aromatasi di interagire con la molecola. Teoricamente potrebbe essere possibile l’ipotesi che un altro enzima, il 5-alfa-reduttasi, l’enzima che converte il Testosterone in DHT, possa convertire il Dimethandrolone in composti steroidei con un debole effetto estrogenico. Ma i ricercatori hanno affermato che la 5-alfa-reduttasi non ha effetti sensibili sul Dimethandrolone. E’ stato detto durante l’incontro annuale della Endocrine Society a Toronto, in Canada, nel 2007. Nei test sugli animali, non hanno scoperto alcun segno di un effetto estrogenico del Dimethandrolone.

William Llewellyn scrisse circa dodici anni fa sulla produzione da parte del HardCore Labs, una UGL dell’Europa occidentale (hardcorelabs.org), di un prodotto contenente Dimethandrolone.

Le UGL come l’HardcoreLabs sono attualmente i soli produttori di prodotti contenenti Dimethandrolone. Le società farmaceutiche legali non hanno ancora autorizzato la messa in commercio del Dimethandrolone. Gli studi in vitro e sugli animali che sono stati pubblicati finora, tuttavia, indicano tutti che il Dimethandrolone è un potente anabolizzante.

La consueta concentrazione di Dimethandrolone presente nei prodotti del mercato nero ù è di 200mg/ml. In base alle caratteristiche del farmaco, sono necessarie iniezioni giornaliere o a giorni alterni.

Il primo prodotto commercializzato dalla HCL e contenente il Dimethandrolone non presentava nella soluzione soltanto questa molecola. Infatti, era presente il Metribolone e il prodotto è denominato MT-DMN.

Il contenuto di Metribolone è pari a 3mg/ml [Formula molecolare qui – Ed.]. Per anni il  Metribolone è stato l’AAS più potente mai sintetizzato. Ma non è mai arrivato sul mercato a causa della sua severa epatotossicità emersa durante i test sull’uomo. Di particolare interesse è lo strascico dato dall’uso del Metribolone. Il fegato degli utilizzatori non subiva semplicemente un forte stress con stati infiammatori durante la somministrazione del farmaco, ma dopo la sua interruzione il fegato  continuava a deteriorarsi.

L’aggiunta del Metribolone aumenta di molto i rischi per la salute epatica. Anche se, chiaramente, il MT-DMN è uno stack con un grosso potenziale anabolizzante, gli utilizzatori con un minimo di attenzione per la salute non prenderanno in considerazione questo prodotto cercandone piuttosto uno contenente solo Dimethandrolone.

 

La HCL ha anche realizzato un prodotto contenente il solo Dimethandrolone ad un dosaggio di 200mg/ml.

Comunemente agli altri AAS, i potenziali e principali effetti collaterali riscontrabili con l’uso di Dimethandrolone a dosi “dopanti” comprendono:

• riduzione del Colesterolo HDL (“buono”);
• aumento del Colesterolo LDL (“cattivo”);
• aumento dei Trigliceridi;
• aumento dell’Omocisteina;
• alterazione delle Transaminasi (AST e ALT), sebbene non di livello comparabile con l’uso di AAS metilati in C-17;
•  alterazione dell’eritropoiesi con aumento dell’ematocrito;
• calo della libido e disfunzione erettile in specie se utilizzato senza un base di Testosterone;
•  aumento dei livelli di Prolattina, un evento comune di risposta ad alterazioni ormonali;
• possibile comparsa di stati depressivi e ansiosi, in specie se assente una base di Testosterone;
• aumento dell’aggressività e insogna.

L’utilizzo del Dimethandrolone non gode tutt’ora di grande diffiusione in ambito sportivo e, più precisamente, in quello culturistico. Un dosaggio efficace per scopi dopanti in ambito maschile si aggira nel range di 200-400mg a settimana. Gli effetti sulle atlete non sono attualmente supportati da sufficienti dati empirici.

I test antidoping convenzionali attualmente potrebbero rilevare l’uso del Dimethandrolone.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- Attardi BJ, Hild SA, Reel JR (June 2006). “Dimethandrolone undecanoate: a new potent orally active androgen with progestational activity”. Endocrinology. 147 (6): 3016–26. doi:10.1210/en.2005-1524. PMID 16497801.

2- Attardi BJ, Hild SA, Koduri S, Pham T, Pessaint L, Engbring J, et al. (October 2010). “The potent synthetic androgens, dimethandrolone (7α,11β-dimethyl-19-nortestosterone) and 11β-methyl-19-nortestosterone, do not require 5α-reduction to exert their maximal androgenic effects”. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 122 (4): 212–8. doi:10.1016/j.jsbmb.2010.06.009. PMC 2949447. PMID 20599615.

3- Wang C, Swerdloff RS (November 2010). “Hormonal approaches to male contraception”. Current Opinion in Urology. 20 (6): 520–4. doi:10.1097/MOU.0b013e32833f1b4a. PMC 3078035. PMID 20808223.

4- Attardi BJ, Pham TC, Radler LC, Burgenson J, Hild SA, Reel JR (June 2008). “Dimethandrolone (7alpha,11beta-dimethyl-19-nortestosterone) and 11beta-methyl-19-nortestosterone are not converted to aromatic A-ring products in the presence of recombinant human aromatase”. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 110 (3–5): 214–22. doi:10.1016/j.jsbmb.2007.11.009. PMC 2575079. PMID 18555683.

5- Cook CE, Kepler JA, Lee YW, Wani MW, “Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same”, published 1999, assigned to Research Triangle Institute

6- Attardi BJ, Engbring JA, Gropp D, Hild SA (September–October 2011). “Development of dimethandrolone 17beta-undecanoate (DMAU) as an oral male hormonal contraceptive: induction of infertility and recovery of fertility in adult male rabbits”. Journal of Andrology. 32 (5): 530–40. doi:10.2164/jandrol.110.011817. PMID 21164142.

7- “Dimethandrolone undecanoate shows promise as a male birth control pill”. Press Release. Endocrine Society. March 18, 2018.

8- Blye R, Kim H, “Methods of making and using 7a, 11b-dimethyl-17b-hydroxy-4-estren-3-one 17b-trans-4-n-butylcyclohexane carboxylate and 7a, 11b-dimethyl-17b-hydroxyestr-4-en-3-one 17-undecanoate.”, assigned to US Government

9- Blye R, Kim H, “Nandrolone 17β-carbonates”, published 26 October 2010, assigned to US Government.

10- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16497801.

11- Bioorg Med Chem Lett. 15 febbraio 2005; 15 (4): 1213-6.