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MK-4541

Nel secondo decennio del corrente secolo, il dipartimento di ricerca del colosso farmaceutico Merck ha svolto una serie di studi su un SARM steroideo con attività antagonista del recettore androgeno nella Prostata, capacità induttive dell’apoptosi delle cellule cancerose della ghiandola e con capacità miotropiche e di aumento della forza. (1)

Nel 2014, i ricercatori della Merck pubblicarono un articolo sul Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology nel quale descrissero i risultati di esperimenti in vitro e su animali trattati con un nuovo SARM steroideo.(2)

Quel SARM steroideo è stato chiamato MK-4541. Strutturalmente è un 4-azosteroide, , come la Finasteride e la Dutasteride. I ricercatori hanno individuato l’MK-4541 durante l’esame di tremila sostanze potenzialmente interessanti.

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La Merck sta cercando nuovi farmaci per il trattamento del cancro alla Prostata androgeno-sensibile. Ad d’oggi, il trattamento dei pazienti affetti da cancro alla Prostata fa ancora molto affidamento sugli antiandrogeni come la Bicalutamide, con seguente marcato calo dell’attività androgena nel paziente in cura. La Bicalutamide si lega al AR in modo tale che gli ormoni target non possano più farlo, ma senza induzione di segnale tipico dell’ormone legante. La Bicalutamide, quindi, blocca l’attivazione del recettore degli androgeni.

La ricerca su composti antiandrogeni con attività antagonista al livello dei AR del cellule cancerose prostatiche e attività androgeno-agonista sui recettori androgeni delle altre cellule è tutt’ora in essere. L’MK-4541 potrebbe essere un nuovo di questi nuovi antiandrogeni. La Merck scoprì che, in vitro, l’MK-4541 attivava l’enzima suicida della caspasi-3 nelle cellule del cancro alla Prostata.

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Negli studi sugli animali, in cui ai ratti è stato somministrato l’MK-4541, il SARM ha ridotto le dimensioni della Prostata e le vescicole seminali in misura maggiore rispetto alla Bicalutamide. La Bicalutamide ha ridotto la massa muscolare, l’MK-4541 l’ha preservata.

Nel 2016, la Merck, di nuovo sul Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, ha pubblicato più dati a riguardo del MK-4541. Ad esempio, i ricercatori hanno spiegato come impiantando cellule del cancro alla Prostata in animali da laboratorio si è osservata una inibizione della crescita tumorale sia con l’uso della Bicalutamide che del MK-4541.

In questo studio, i ricercatori hanno somministrato l’MK-4541 a ratti castrati e hanno osservato che il SARM causava un aumento della massa magra [in questo caso: sia la massa muscolare che la massa ossea] e della forza. Se i topi fossero stati esseri umani di 80Kg, la dose giornaliera di MK-4541 somministrata avrebbe dovuto essere di 400mg.

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Questa dose ha ridotto i livelli di Testosterone nei topi intatti (non castrati). L’effetto riportato nel seguente grafico non è statisticamente significativo, ma la tendenza a tale risposta è innegabile. Dosi più elevate di MK-4541 hanno indotto una riduzione statisticamente significativa dei livelli di Testosterone.

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L’MK-4541 è un SARM che esibisce un’attività farmacologica unica, inclusa l’inibizione del tumore alla Prostata. Come si è potuto constatare, l’MK-4541 ha inibito la crescita del tumore prostatico androgeno-dipendente con la stessa efficacia riscontrata con il Bicalutamide.

È importante sottolineare che l’MK-4541 ha anche aumentato la massa magra e la funzione dei muscoli scheletrici, nonché i livelli di attività generale durante il ciclo di veglia nei topi adulti castrati, pur mantenendo l’attività normale e la composizione corporea nei roditori intatti (non castrati). Pertanto, l’MK-4541 è un candidato interessante e promettente per i test clinici per il trattamento del cancro alla Prostata.

Ci si domanda se il dipartimento di ricerca della Merck abbia continuato il progetto di ricerca sul MK-4541. Certo è che le dosi richieste per ottenere potenziali effetti biologici negli esseri umani sono molto elevate, e l’effetto mostrato sui topi sani trattati non è promettente per un suo uso monoterapico a fini del miglioramento delle prestazioni…

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2016.04.007
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24565564

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