Nella prima parte di questa disamina sul Colesterolo e quanto ne concerne partendo dalla biosintesi per poi passare alle funzioni fisiologiche e le alterazioni con patologie connesse, in questa seconda ed ultima parte vedremo da vicino le terapia ad oggi in uso clinico per trattare l’ipercolesterolemia.
La terapia classica, esemplificata dalle Statine, ha rivoluzionato la prevenzione delle malattie cardiovascolari inibendo l’HMGCR. Nonostante la loro efficacia, l’intolleranza alle Statine e il rischio cardiovascolare residuo persistono, in particolare nei disturbi genetici come l’ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH), spingendo lo sviluppo di terapie di nuova generazione. Una pietra miliare significativa in questa evoluzione è l’avvento degli inibitori di PCSK9. Gli anticorpi monoclonali, come Evolocumab e Alirocumab, raggiungono una sostanziale riduzione del LDL bloccando l’interazione PCSK9-LDLR. Il paradigma è ulteriormente cambiato con Inclisiran, una terapia a base di siRNA che consente la somministrazione semestrale attraverso il targeting degli epatociti mediato da GalNAc. Ciò esemplifica la transizione dal trattamento cronico a strategie di silenziamento genico durature. Inoltre, agenti non statinici come Ezetimibe e sequestranti degli acidi biliari hanno ampliato l’arsenale terapeutico. Essi agiscono sull’assorbimento intestinale del Colesterolo e sul ricircolo degli acidi biliari. Nei casi refrattari come l’ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH), gli inibitori di ANGPTL3 (come Evinacumab) e gli inibitori di MTP (come Lomitapide) aprono nuove prospettive di sopravvivenza per i pazienti che in precedenza non avevano “alcun farmaco disponibile” attraverso vie indipendenti da LDLR.
Sebbene questi interventi riducano efficacemente l’LDL circolante, il loro approccio fondamentale, basato sulla soppressione della biodisponibilità del Colesterolo endogeno, merita un esame critico. Dato il ruolo indispensabile del Colesterolo nell’integrità delle membrane, nella sintesi dei neurosteroidi e nella produzione di acidi biliari, le conseguenze a lungo termine della deplezione sistemica di colesterolo rimangono ancora poco chiare. Le evidenze emergenti di effetti avversi associati alle Statine (ad esempio, aumento del rischio di diabete, miopatia e incidenza paradossale di tumori con l’uso prolungato) e il “paradosso della Niacina” (riduzione del colesterolo LDL senza benefici cardiovascolari) sottolineano i potenziali limiti di questa strategia.
Ogni classe farmacologica verrà esaminata criticamente in termini di meccanismi molecolari, farmacocinetica, indicazioni cliniche, profili di sicurezza, potenziale di interazione farmacologica e considerazioni farmacogenetiche rilevanti. Sebbene l’introduzione di nuovi agenti ipolipemizzanti rappresenti un importante progresso nella prevenzione cardiovascolare, la loro ampia diffusione è mitigata da considerazioni di costo-efficacia e allocazione delle risorse sanitarie. Terapie come gli inibitori di PCSK9, Inclisiran ed Evinacumab sono associate a costi di acquisizione sostanzialmente più elevati rispetto alle Statine tradizionali o all’Ezetimibe, sollevando interrogativi sulla loro sostenibilità economica, soprattutto in contesti di prevenzione primaria. Integrando i risultati di studi clinici randomizzati cardine, dati del mondo reale e linee guida in continuo aggiornamento, questa seconda parte offre una valutazione completa e aggiornata dell’armamentario terapeutico per la dislipidemia. L’adozione di questi agenti emergenti preannuncia un passaggio verso strategie di gestione dei lipidi più personalizzate, basate sui meccanismi e adattate al rischio. Man mano che il settore continua a progredire, clinici, ricercatori e responsabili politici avranno bisogno di una comprensione approfondita di queste innovazioni per ottimizzare la prevenzione cardiovascolare e migliorare gli esiti a lungo termine in diverse popolazioni di pazienti.
–Trattamenti farmacologici per la dislipidemia/ipercolesterolemia–
Statine [inibitori dell’HMGCR].
La scoperta delle Statine rappresenta una pietra miliare nel campo della gestione del colesterolo. Nel 1973, lo screening pionieristico di 3.800 ceppi fungini condotto da Akira Endo portò alla scoperta della Mevastatina (Compactina), il primo inibitore dell’HMGCR identificato. Questa scoperta fondamentale aprì la strada al successivo sviluppo della Lovastatina da parte di Merck Pharmaceuticals nel 1987, che divenne la prima Statina approvata clinicamente. Grazie alla continua ottimizzazione molecolare, le successive generazioni di Statine hanno raggiunto una maggiore potenza e specificità, in particolare la Simvastatina (Zocor®), l’Atorvastatina (Lipitor®) e la Rosuvastatina (Crestor®), dimostrando un’efficacia nella riduzione del LDL che varia dal 25 al 60% negli studi clinici. Essendo i farmaci ipocolesterolemizzanti più prescritti al mondo, le Statine rimangono la pietra angolare della terapia per la gestione dell’ipercolesterolemia.
Dal punto di vista meccanicistico, le Statine esercitano i loro effetti inibendo l’attività dell’HMGCR, riducendo così la sintesi del Colesterolo e attivando l’SREBP2 nel reticolo endoplasmatico. Legandosi agli elementi regolatori degli steroli (SRE) nel promotore dell’LDLR, l’SREBP2 potenzia la sintesi dell’LDLR, portando a un maggiore assorbimento di LDL-C circolante. Questo meccanismo di feedback finemente regolato bilancia i livelli di Colesterolo intracellulare riducendo al contempo le concentrazioni di LDL-C circolante. In particolare, le Statine conferiscono una protezione cardiovascolare persistente attraverso effetti pleiotropici, tra cui la stabilizzazione della placca e il miglioramento della funzione endoteliale, che contribuiscono alla riduzione del rischio residuo anche dopo la cessazione del trattamento. Tuttavia, gli effetti avversi dose-dipendenti, come i sintomi muscolari associati alle Statine (SAMS), l’aumento asintomatico delle transaminasi epatiche, la calcificazione della placca e la rara rabdomiolisi, richiedono un attento monitoraggio clinico.
Simvastatina (Zocor®), l’Atorvastatina (Lipitor®) e la Rosuvastatina (Crestor®) sono generalemte somministrate al dosaggio dai 10 ai 40mg/die per la Simvastatina, da 10 a 80mg/die per la Atorvastatina e da 5 a 40mg/die per la Rosuvastatina.
I più comuni effetti collaterali derivanti dall’uso di Statine includono dolori muscolari (mialgie), lievi disturbi gastrointestinali e un potenziale aumento della glicemia. In rari casi, possono provocare tossicità muscolare grave o alterazioni epatiche. Alcuni pazienti riportano stanchezza generale, spesso legata alla riduzione dei livelli di Coenzima Q10 cellulare e ne viene spesso indicata la co-somministrazione.
Niacina
Molecola di Niacina
La Niacina, nota anche come vitamina B3 o acido nicotinico, è un micronutriente essenziale necessario per la sintesi di NAD. Storicamente, la niacina è stata una terapia di prima linea per la dislipidemia. Inibendo la lipolisi del tessuto adiposo, riduce l’apporto di acidi grassi liberi necessari per la sintesi epatica dei trigliceridi, diminuendo così la produzione di VLDL e, secondariamente, l’LDL circolante; allo stesso tempo, rimane l’agente più potente per aumentare il Colesterolo HDL e può ridurre i Trigliceridi del 20-35%. Questi effetti hanno reso la Niacina un valido coadiuvante per l’iperlipidemia familiare e altre forme gravi di ipercolesterolemia. Nell’era delle Statine, tuttavia, ampi studi clinici hanno dimostrato che l’aggiunta di Niacina alla terapia intensiva con Statine, nonostante un ulteriore miglioramento del profilo lipidico, non conferisce un’ulteriore riduzione del rischio cardiovascolare e può persino aumentare la mortalità complessiva, un’osservazione definita “paradosso della Niacina”. Ciò suggerisce che l’influenza della Niacina sugli eventi cardiovascolari coinvolge percorsi che sono indipendenti o non adeguatamente catturati dai suoi tradizionali meccanismi di modulazione del Colesterolo.
Negli adulti, il dosaggio giornaliero della Niacina è dai 500mg a 2g da una a tre volte al giorno.
I più comuni effetti collaterali da assunzione di Niacina includono vampate di calore, arrossamenti, prurito, nausea, alterazioni delle transaminasi, aumento della glicemia e vertigini. Le vampate e arrossamenti (Flushing) sono l’effetto più comune della Niacina. Si manifesta con sensazione di calore, rossore e formicolio a viso e collo, spesso accentuati da alcol, attività fisica o cibi piccanti. Alcuni studi indicano che dosi eccessive (e l’accumulo di specifici metaboliti) sono associati a infiammazione vascolare e aumento del rischio di ictus o infarto.
In Italia non esistono più farmaci registrati come ipolipemizzanti a base di Niacina pura (Acido Nicotinico) per il trattamento del colesterolo e dei Trigliceridi.
I vecchi medicinali specialistici (come Tredaptive o Pelzont) sono stati ritirati dal commercio e la loro autorizzazione è stata revocata a causa di un bilancio rischio/beneficio sfavorevole, legato soprattutto agli effetti collaterali.
In sostituzione della Niacina tradizionale per il controllo dei lipidi nel sangue, l’unico farmaco prescrivibile in Italia è un suo derivato sintetico: Acipimox.
L’Acipimox (noto in commercio come Olbetam) è un farmaco ipolipemizzante derivato dell’Acido Nicotinico. Viene utilizzato per ridurre i livelli ematici di Trigliceridi e VLDL in pazienti con dislipidemie primitive o secondarie che non rispondono adeguatamente a dieta, statine o fibrati.
L’Acipimox inibisce la lipolisi nel tessuto adiposo, riducendo la quantità di acidi grassi liberi che raggiungono il fegato. Di conseguenza, il fegato produce meno lipoproteine a bassissima densità (VLDL), abbassando i livelli di Trigliceridi e, indirettamente, del Colesterolo nel sangue.
Il farmaco è indicato per il trattamento di specifiche alterazioni dei lipidi nel sangue:
Ipertrigliceridemia isolata (iperlipoproteinemia di tipo IV).
Ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia miste (iperlipoproteinemia di tipo IIb).
Va sempre associato a modifiche dello stile di vita (dieta ipolipidica ed esercizio fisico).
Essendo una molecola modificata dalla Niacina, è un agonista meno potente sui recettori cutanei che scatenano il flushing. Pur potendo causare arrossamento, questo è nettamente meno frequente, meno severo e più tollerabile rispetto alla Niacina.
Ai dosaggi standard non interferisce con il metabolismo del glucosio né altera l’acido urico. Per questa ragione, l’Acipimox è storicamente preferito nei pazienti dislipidemici che soffrono anche di diabete di tipo 2 o sindrome metabolica.
L’Acipimox mantiene un’ottima efficacia nella riduzione dei trigliceridi (e VLDL), ma ha un effetto decisamente più modesto o limitato sulla riduzione del colesterolo LDL e sull’innalzamento dell’HDL rispetto alla Niacina tradizionale.
Nelle prime fasi del trattamento con Acipimox possono manifestarsi alcuni disturbi, che spesso tendono a regredire con la continuazione della terapia:
Rossore (vasodilatazione cutanea), sensazione di calore e prurito.
Originariamente sviluppato da Schering-Plough Pharmaceuticals, l’ezetimibe rappresenta il primo inibitore dell’assorbimento del colesterolo di questa classe che si rivolge specificamente al recettore NPC1L1. Meccanicisticamente, questo agente terapeutico riduce l’assorbimento intestinale del colesterolo attraverso l’inibizione selettiva del sistema di trasporto del colesterolo mediato dal recettore NPC1L1 nella membrana a orletto a spazzola degli enterociti. Legandosi in modo competitivo al dominio extracellulare di NPC1L1, l’Ezetimibe blocca efficacemente il processo di internalizzazione del colesterolo e dei fitosteroli dalle micelle intestinali, impedendone così la successiva incorporazione nei chilomicroni per il trasporto epatico. Questa azione farmacologica crea un duplice effetto terapeutico: (1) riduzione diretta dell’assorbimento del colesterolo alimentare e (2) miglioramento indiretto della clearance delle LDL circolanti. La diminuzione dell’afflusso di colesterolo epatico innesca una sovraregolazione compensatoria dell’LDLR sugli epatociti, migliorando significativamente la rimozione delle particelle LDL circolanti dal flusso sanguigno. In particolare, l’attività terapeutica dell’ezetimibe è prevalentemente localizzata all’interno del sistema circolatorio enteroepatico, con conseguente minima esposizione sistemica (biodisponibilità < 5%) e, di conseguenza, bassi rischi di interazioni farmacocinetiche tra farmaci. Clinicamente, l’ezetimibe dimostra effetti sinergici se combinato con la terapia con statine, producendo una riduzione incrementale del 15-20% dei livelli di LDL-C rispetto alla monoterapia con statine. Questa strategia di combinazione è stata validata in numerosi studi clinici randomizzati controllati per migliorare significativamente gli esiti cardiovascolari nelle popolazioni ad alto rischio. Il profilo di sicurezza dell’ezetimibe rimane favorevole, con ampi studi clinici che documentano l’assenza di un aumento significativo di gravi effetti avversi rispetto al placebo, rendendolo particolarmente adatto per la gestione lipidica a lungo termine.
La dose abituale di Ezetimibe per adulti in caso di iperlipidemia è di 10mg per via orale una volta al giorno.
L’Ezetimibe è generalmente ben tollerato, con effetti collaterali lievi e transitori:
Disturbi gastrointestinali: dolore addominale, diarrea, flatulenza e senso di gonfiore.
Stanchezza generale: astenia o affaticamento insolito.
Sintomi simil-influenzali: tosse o lievi infezioni alle vie respiratorie.
Più rari:
Miopatia e rabdomiolisi: grave danno o debolezza muscolare con rischio di tossicità renale (le urine possono diventare scure). Il rischio aumenta se combinato con statine o fibrati. Epatite: infiammazione del fegato che si manifesta con ingiallimento degli occhi o della pelle (ittero) e dolore addominale superiore destro. Pancreatite: grave infiammazione del pancreas con forti dolori allo stomaco che si irradiano alla schiena. Reazioni allergiche severe: angioedema (gonfiore di viso, labbra o lingua), orticaria ed eruzioni cutanee estese.
L’aggiunta della Statine può modificare la frequenza o la tipologia di alcuni sintomi:
Cefalea: mal di testa frequente.
Mialgia: dolori o indolenzimenti muscolari.
Disturbi gastrici: nausea, indigestione o bruciore di stomaco.
Alterazioni epatiche: aumento delle transaminasi (enzimi del fegato) nei test del sangue.
Parestesie: sensazioni di formicolio, intorpidimento o pizzicore agli arti.
Acido Bempedoico
Molecola di Acido Bempedoico
L’Acido Bempedoico è un profarmaco orale, da assumere una volta al giorno, che viene attivato selettivamente negli epatociti dalla sintetasi 1 dell’acil-CoA a catena molto lunga (ACSVL1, codificata dal gene SLC27A2). Una volta attivato, l’acido bempedoico viene convertito in bempedoico acido-CoA, che funge da potente e selettivo inibitore dell’ATP-citrato liasi (ACLY), l’enzima che catalizza la fase limitante della biosintesi del colesterolo e degli acidi grassi. Riducendo la biosintesi epatica del colesterolo, l’acido bempedoico innesca la sovraregolazione del LDLR mediata da SREBP2, accelerando la clearance del LDL-C e abbassando i livelli plasmatici di LDL-C. Poiché l’ACSVL1 è assente nel muscolo scheletrico, l’acido bempedoico evita gli effetti collaterali mialgici comuni alle statine, rendendolo una terapia autonoma o aggiuntiva approvata dalla FDA (febbraio 2020) — commercializzata come Nexletol — per i pazienti intolleranti alle statine.
La bioattivazione specifica del Acido Bempedoico nel fegato minimizza l’esposizione sistemica e riduce significativamente il rischio di effetti avversi a carico del muscolo osservati con le statine. Una volta convertito nella sua forma attiva (metabolita attivo), il bempedoil-CoA inibisce l’enzima ACL, riducendo così la produzione epatica di acetil-CoA, un precursore essenziale nella sintesi del colesterolo e degli acidi grassi. La diminuzione del colesterolo intracellulare porta a una sovraregolazione dei LDLR, con conseguente aumento della clearance del colesterolo LDL circolante. La sovraregolazione dei LDLR, a seguito della diminuzione del colesterolo intracellulare, fa parte di un meccanismo di autoregolazione degli epatociti (feedback negativo) con un ruolo nel mantenimento dell’omeostasi lipidica intracellulare, incluso il colesterolo. Pertanto, le cellule epatiche assicurano il loro livello ottimale di colesterolo per le esigenze metaboliche, senza produrre un eccessivo accumulo intracellulare di colesterolo. Più specificamente, la diminuzione del colesterolo intracellulare innesca una cascata di regolazione genica mediata dal fattore SREBP-2 (Sterol Regulatory Element-Binding Protein 2), uno dei tre membri della famiglia SREBP. Si tratta di un fattore di trascrizione ubiquitario, espresso nella maggior parte delle cellule, ma con un’attività particolarmente intensa nel fegato. In condizioni normali, SREBP-2 viene sintetizzato come una proteina inattiva legata alla membrana e attaccata al reticolo endoplasmatico. Nelle cellule carenti di colesterolo/con carenza di colesterolo, SREBP-2 viene trasportato all’apparato di Golgi, dove subisce una scissione proteolitica che rilascia il suo frammento attivo (nSREBP2). Successivamente, nSREBP-2 viene traslocato nel nucleo, dove si lega all’elemento regolatore degli steroli (SRE) nel promotore del gene LDLR, stimolandone la trascrizione. Poiché l’ACL è posizionato a monte dell’HMG-CoA reduttasi nella via del mevalonato, l’acido bempedoico può essere utilizzato in sinergia con le statine o l’ezetimibe. Inoltre, evidenze precliniche suggeriscono che l’acido bempedoico possa attivare la proteina chinasi attivata da AMP (AMPK), contribuendo potenzialmente agli effetti antinfiammatori e metabolici, sebbene la rilevanza clinica di questo meccanismo sia ancora oggetto di studio.
L’acido bempedoico è indicato per pazienti adulti con ipercolesterolemia primaria (sia familiare che non familiare), ASCVD accertata o intolleranza alle statine. Il suo ruolo è sempre più riconosciuto nei pazienti ad alto e altissimo rischio cardiovascolare che non raggiungono i valori target di LDL-C con il solo trattamento con statine, fornendo riduzioni di LDL-C di circa il 17-28% in monoterapia e fino al 48% in combinazione con ezetimibe. Nell’ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), in cui i pazienti presentano mutazioni che influenzano la funzione del recettore LDLR, l’acido bempedoico può aumentare la clearance dell’LDL-C mediante la regolazione positiva di questi recettori. Nelle forme poligeniche o non familiari di ipercolesterolemia, rappresenta un valido coadiuvante quando le misure dietetiche e la terapia con statine sono insufficienti.
La dose raccomandata di acido bempedoico è di 180 mg per via orale una volta al giorno, con o senza cibo. È disponibile in compresse per monoterapia e in combinazione a dose fissa con ezetimibe (10 mg). Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in base all’età, al sesso o in presenza di insufficienza renale o epatica da lieve a moderata.
L’acido bempedoico ha dimostrato un profilo di sicurezza favorevole, con una bassa incidenza di eventi avversi a carico della muscolatura. A differenza delle statine, non aumenta il rischio di mialgia, miopatia o rabdomiolisi, rappresentando quindi un’opzione valida per i pazienti con una storia di sintomi muscolari associati all’uso di statine. Nonostante il suo profilo di sicurezza complessivamente favorevole, l’acido bempedoico è associato ad alcuni effetti avversi che richiedono un’attenta valutazione clinica. In particolare, può indurre iperuricemia a causa dell’inibizione del trasportatore renale di anioni organici 2 (OAT2), che riduce l’escrezione di acido urico e aumenta i livelli sierici di urato. Sono stati inoltre osservati lievi aumenti delle transaminasi epatiche, in particolare dell’alanina aminotransferasi (ALT) e dell’aspartato aminotransferasi (AST), solitamente asintomatici e reversibili dopo l’interruzione del trattamento con acido bempedoico. Altri eventi avversi comunemente riportati, come nasofaringite, infezioni del tratto urinario e mal di schiena, si sono verificati con frequenze simili a quelle del placebo e generalmente non sono considerati clinicamente significativi. Nel complesso, l’acido bempedoico dimostra un profilo di sicurezza favorevole, soprattutto se confrontato con le statine, grazie alla bassa incidenza di tossicità a carico della muscolatura.
L’acido bempedoico presenta un profilo di interazione farmacologica favorevole, in gran parte dovuto al fatto che il suo metabolismo è indipendente dal sistema del citocromo P450. Non è né substrato, né induttore, né inibitore degli enzimi CYP, il che consente una co-somministrazione più sicura con una varietà di farmaci cardiovascolari. Tuttavia, l’acido bempedoico interagisce con le proteine di trasporto renali ed epatiche. È un debole inibitore dei trasportatori di anioni organici OAT2 e OAT3, il che può portare a lievi aumenti dell’acido urico sierico e richiede cautela nei pazienti con gotta o disfunzione renale. L’acido bempedoico inibisce anche i trasportatori di captazione epatica OATP1B1 e OATP1B3, il che può influenzare la farmacocinetica di alcune statine. In particolare, l’esposizione alla simvastatina risulta aumentata e pertanto la sua dose dovrebbe essere limitata a un massimo di 20 mg/giorno. Altre statine (ad esempio, pravastatina, atorvastatina, rosuvastatina) possono richiedere un attento monitoraggio, soprattutto nei pazienti anziani o in quelli che assumono più farmaci.
Inibitori di PCSK9
Gli inibitori di PCSK9 sono una moderna classe di farmaci ipolipemizzanti utilizzati principalmente per la gestione della dislipidemia e delle malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD). Questa classe farmacologica è stata sempre più integrata nella pratica clinica contemporanea, con il suo ruolo formalmente riconosciuto nelle principali linee guida internazionali come pilastro della terapia ipolipemizzante aggiuntiva nel contesto della prevenzione cardiovascolare ad alto rischio. I due principali agenti attualmente approvati per l’uso clinico sono Alirocumab ed Evolocumab. Si tratta di anticorpi monoclonali completamente umani che si legano specificamente al PCSK9 circolante, inibendone l’interazione con LDLR. Questa classe di inibitori è emersa per rispondere a importanti esigenze cliniche. Molti pazienti ad altissimo rischio di eventi cardiovascolari non raggiungono i loro obiettivi di LDL-C nonostante l’uso di statine ad alta intensità ed ezetimibe. Inoltre, alcuni pazienti sono intolleranti alle statine o manifestano effetti avversi che ne impediscono l’uso ottimale. Gli inibitori di PCSK9 offrono una soluzione efficace, sicura e ben tollerata in questi casi, con solide prove derivanti da ampi studi randomizzati a supporto dei loro benefici cardiovascolari.
La proteina PCSK9 è sintetizzata prevalentemente dagli epatociti e secreta nella circolazione sistemica. In condizioni fisiologiche, la PCSK9 si lega al recettore LDLR sulla superficie delle cellule epatiche. Dopo l’internalizzazione del complesso PCSK9-LDLR, la PCSK9 promuove la degradazione lisosomiale del recettore, riducendone così la disponibilità per il riciclo sulla superficie cellulare. Questo meccanismo determina una riduzione del numero di recettori LDLR sulla superficie degli epatociti e, di conseguenza, una minore eliminazione del colesterolo LDL dalla circolazione. Gli anticorpi monoclonali, come alirocumab ed evolocumab, inibiscono questo processo legandosi alla PCSK9 circolante, impedendone l’interazione con i recettori LDLR.
Questa preservazione dei recettori LDLR migliora il riciclo dei recettori e aumenta la clearance epatica del colesterolo LDL. Di conseguenza, il trattamento con questi agenti può ridurre i livelli di colesterolo LDL di circa il 50-70%, a seconda dei valori basali e della terapia ipolipemizzante concomitante. Questo meccanismo rappresenta un cambio di paradigma nella gestione della dislipidemia, in quanto mira a prevenire la degradazione dei recettori LDLR, piuttosto che inibire la sintesi del colesterolo, e ha dimostrato di avere un impatto clinico significativo nella riduzione del rischio cardiovascolare.
Questi farmaci sono raccomandati principalmente per individui ad alto o altissimo rischio cardiovascolare che non riescono a raggiungere i target terapeutici per l’LDL, nonostante l’uso della dose massima tollerata di statine, da sole o in combinazione con Ezetimibe. Un’indicazione chiave per gli inibitori di PCSK9 è la prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari aterosclerotiche in pazienti con anamnesi di infarto miocardico, ictus ischemico o arteriopatia periferica sintomatica. In questa popolazione, il mancato raggiungimento di livelli di LDL inferiori a 55 mg/dL, secondo le linee guida europee, o inferiori a 70 mg/dL, secondo le raccomandazioni americane, indica chiaramente la necessità di iniziare la terapia con inibitori di PCSK9.
Sia alirocumab che evolocumab vengono somministrati tramite iniezione sottocutanea e possono essere auto-iniettati dai pazienti dopo aver ricevuto le opportune istruzioni. Evolocumab offre due regimi di trattamento: 140 mg ogni due settimane o 420 mg una volta al mese. Entrambe le opzioni dimostrano un’equivalenza clinica nella riduzione dei livelli di LDL-C e nella protezione cardiovascolare. Il trattamento con alirocumab viene generalmente iniziato con una dose di 75 mg ogni due settimane, con la possibilità di aumentare a 150 mg ogni due settimane in base ai livelli di LDL-C e agli obiettivi terapeutici. In determinate situazioni cliniche, può essere utilizzata anche una dose mensile di 300 mg.
Gli effetti collaterali sistemici sono rari e possono includere nasofaringite, sintomi simil-influenzali e cefalea. In particolare, si osserva una bassa incidenza di sintomi muscoloscheletrici e il trattamento con inibitori di PCSK9 non è stato associato alla miopatia o alla rabdomiolisi comunemente riscontrate nei pazienti intolleranti alle statine. Inoltre, i dati di follow-up a lungo termine del trattamento con inibitori di PCSK9 non hanno confermato i timori relativi a epatotossicità, insufficienza renale o declino neurocognitivo.
Si raccomanda cautela nella somministrazione di inibitori di PCSK9 in concomitanza con agenti che influenzano la risposta immunitaria, come corticosteroidi o immunosoppressori, a causa del rischio teorico di ridotta efficacia o di una maggiore risposta immunitaria agli anticorpi monoclonali. Sebbene la combinazione di inibitori di PCSK9 con anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici non sia strettamente vietata, è necessario procedere con cautela, poiché sono stati segnalati rari eventi emorragici in ampi studi clinici incentrati sugli esiti cardiovascolari, sebbene non sia stata stabilita una chiara relazione causale. Non vi sono prove di interazioni significative tra inibitori di PCSK9 e ipoglicemizzanti orali o farmaci antipertensivi, il che consente la loro co-somministrazione sicura. Tuttavia, in ambito clinico, è fondamentale monitorare i potenziali effetti additivi sulla funzione epatica, in particolare quando vengono utilizzati insieme più farmaci ipolipemizzanti.
Terapie con siRNA
Gli siRNA (small interfering RNA) rappresentano una classe innovativa di terapie di silenziamento genico che modulano l’espressione genica a livello post-trascrizionale attivando la via endogena dell’interferenza dell’RNA (RNAi). Nel contesto della dislipidemia, le terapie basate sugli siRNA si sono rivelate soluzioni promettenti per colpire i geni epatici essenziali coinvolti nel metabolismo lipidico. Queste terapie forniscono effetti ipolipemizzanti di lunga durata con ridotte esigenze di somministrazione. Tra queste, l’inclisiran è attualmente l’agente ipolipemizzante siRNA più avanzato e clinicamente approvato. È specificamente progettato per inibire la sintesi epatica di PCSK9, un regolatore centrale della clearance del colesterolo LDL. A differenza delle terapie ipolipemizzanti convenzionali, come le statine, l’Ezetimibe e gli anticorpi monoclonali che prendono di mira PCSK9, che agiscono a livello proteico o recettoriale, l’Inclisiran agisce a monte degradando l’RNA messaggero di PCSK9. Questo meccanismo blocca la sintesi proteica inibendo la traduzione proteica. Inclisiran esemplifica l’integrazione della farmacologia di precisione con la biotecnologia dell’RNA. Utilizza un sistema di rilascio mirato agli epatociti basato sulla coniugazione con N-acetilgalattosamina (GalNAc), garantendo specificità tissutale, maggiore potenza ed efficacia sostenuta a lungo termine.
L’inclisiran esercita il suo effetto ipolipemizzante sfruttando la via endogena dell’interferenza dell’RNA, riducendo specificamente la sintesi epatica di PCSK9. La molecola è un siRNA a doppio filamento chimicamente stabilizzato, coniugato a N-acetilgalattosamina triantennaria, che facilita l’assorbimento selettivo negli epatociti legandosi al recettore delle asialoglicoproteine (ASGPR), abbondantemente espresso sulla superficie delle cellule epatiche. Dopo l’internalizzazione, l’inclisiran si dissocia e il filamento antisenso viene incorporato nel complesso di silenziamento indotto dall’RNA (RISC). Questo complesso si lega successivamente all’mRNA complementare di PCSK9, causandone la degradazione e bloccandone la traduzione in proteine funzionali. Riducendo i livelli intracellulari di PCSK9, l’inclisiran aumenta indirettamente il numero di LDLR disponibili sulla superficie degli epatociti. Poiché PCSK9 promuove la degradazione lisosomiale dei LDLR, la sua inibizione della sintesi determina un aumento del riciclo del recettore e una maggiore eliminazione del colesterolo LDL circolante. È importante notare che questo meccanismo causa un effetto prolungato sui livelli di colesterolo LDL, con riduzioni che si mantengono per diversi mesi dopo una singola somministrazione. Questo effetto ipolipemizzante di lunga durata è spiegato meccanicisticamente dall’attività intracellulare prolungata del complesso RISC-siRNA, che consente la continua degradazione dell’mRNA di PCSK9 anche molto tempo dopo la somministrazione del farmaco, garantendo così una soppressione duratura della sintesi di PCSK9 e un’attività sostenuta dei LDLR. L’effetto farmacodinamico di Inclisiran è in gran parte indipendente dalle concentrazioni plasmatiche ed è invece sostenuto dalla persistenza intracellulare e dal turnover dell’siRNA legato al RISC negli epatociti. Questi aspetti conferiscono a inclisiran un profilo farmacologico distinto/unico, caratterizzato da un’azione lenta e da un’efficacia di lunga durata, che richiede solo due somministrazioni di mantenimento all’anno, a seguito di uno schema di carico con due dosi iniziali somministrate al giorno 0 e al mese 3.
L’inclisiran è approvato per il trattamento degli adulti con ipercolesterolemia primaria, inclusa l’ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) o la dislipidemia mista. È indicato come coadiuvante della dieta. Viene spesso utilizzato in combinazione con le statine o in associazione a statine e altre terapie ipolipemizzanti nei casi in cui gli obiettivi di LDL-C non vengano raggiunti nonostante l’uso delle dosi massime tollerate. L’inclisiran può essere preso in considerazione anche nei pazienti intolleranti alle statine o che manifestano effetti avversi significativi con altri farmaci ipolipemizzanti. Le attuali linee guida raccomandano inclisiran come farmaco di seconda o terza linea nei regimi ipolipemizzanti, in particolare quando le modifiche dello stile di vita, le statine e l’ezetimibe non riescono a raggiungere i livelli target di colesterolo LDL.
L’inclisiran viene somministrato tramite iniezione sottocutanea nell’addome, nella parte superiore del braccio o nella coscia. Il regime posologico raccomandato prevede una dose iniziale al giorno 0, seguita da una seconda dose a 3 mesi e da successive dosi di mantenimento ogni 6 mesi. La dose fissa è di 284 mg per iniezione e non è necessario alcun aggiustamento in base al peso corporeo, all’età, al sesso o a un’insufficienza epatica o renale da lieve a moderata. L’iniezione viene in genere somministrata in un contesto sanitario per garantire la corretta somministrazione e facilitare il monitoraggio del paziente. L’intervallo di dosaggio prolungato è possibile grazie alla persistenza intracellulare dell’inclisiran negli epatociti e all’attività prolungata del RISC, che continua a sopprimere la sintesi di PCSK9 per diversi mesi dopo la somministrazione.
Inclisiran si è dimostrato sicuro e ben tollerato sia negli studi clinici che nella pratica clinica reale. Nella maggior parte dei casi, le reazioni avverse sono limitate al sito di iniezione e consistono in dolore da lieve a moderato, eritema, edema o prurito. Queste manifestazioni sono transitorie, non si accumulano nel tempo e di solito si risolvono senza bisogno di intervento medico. Gli effetti collaterali sistemici sono rari. In particolare, l’inclisiran non è stato associato a tossicità muscolare, epatotossicità o alterazioni significative del controllo glicemico, effetti avversi che si osservano occasionalmente con le statine. L’aumento delle transaminasi epatiche è raro durante la terapia con inclisiran e si verifica con una frequenza simile a quella osservata nei gruppi placebo. L’effetto dell’inclisiran sull’immunogenicità sembra essere minimo, poiché ad oggi non è stato segnalato alcuno sviluppo rilevante di anticorpi neutralizzanti o reazioni di ipersensibilità durante il trattamento. È importante sottolineare che l’inclisiran non attraversa la barriera emato-encefalica e non è stato associato ad effetti neurocognitivi avversi.
L’inclisiran non viene metabolizzato tramite il sistema del citocromo P450 e non coinvolge le comuni vie di trasporto epatiche o renali, rendendo altamente improbabili interazioni farmacologiche clinicamente significative. Questo profilo farmacocinetico favorevole è attribuito al suo rilascio epatico mirato tramite coniugazione con GalNAc e alla sua degradazione da parte di nucleasi endogene in nucleotidi naturali. Pertanto, l’inclisiran non induce né inibisce gli enzimi CYP e non agisce come substrato o inibitore di trasportatori chiave come OATP1B1/1B3, BCRP o P-gp (BCRP—proteina di resistenza al cancro al seno, P-gp—glicoproteina P). L’uso concomitante con altre terapie ipolipemizzanti come le statine o l’ezetimibe non ha dimostrato alcuna interazione clinicamente significativa e la co-somministrazione sembra essere sia sicura che sinergica nella riduzione dei livelli di LDL-C. Tuttavia, come per qualsiasi nuova classe di terapie, la sorveglianza post-marketing è essenziale per rilevare eventuali interazioni farmacologiche rare o ritardate.
Lomitapide
Lomitapide è un inibitore di MTP di prima classe e anche un derivato benzimidazolico a piccola molecola, originariamente sviluppato come farmaco orfano per il trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH). Questa rara, grave e potenzialmente letale malattia genetica è caratterizzata da livelli marcatamente elevati di colesterolo LDL fin dalla nascita e da un rischio sostanzialmente aumentato di malattie cardiovascolari aterosclerotiche precoci. Negli individui con mutazioni nulle nei geni essenziali per la funzione del recettore LDLR, come i geni LDLR, ApoB, PCSK9 o LDLRAP1, le terapie ipolipemizzanti convenzionali (ad esempio, statine ad alta intensità, ezetimibe, inibitori di PCSK9) sono spesso inadeguate, poiché dipendono dall’attività residua del recettore LDLR. Lomitapide risponde a un’esigenza terapeutica fondamentale nella gestione della dislipidemia e dell’HoFH esercitando il suo effetto ipolipemizzante indipendentemente dalla via del recettore LDLR. Agisce inibendo la MTP, un enzima chiave coinvolto nell’assemblaggio e nella secrezione delle lipoproteine contenenti ApoB sia nel fegato che nell’intestino, in particolare le lipoproteine a bassissima densità (VLDL) e i chilomicroni. Questa inibizione della MTP determina una profonda riduzione della produzione di VLDL, portando in definitiva a una significativa diminuzione dei livelli plasmatici di LDL-C e di altre lipoproteine aterogene. Studi clinici hanno dimostrato che la lomitapide, se utilizzata in combinazione con una dieta a basso contenuto di grassi e trattamenti ipolipemizzanti standard, rappresenta una valida opzione terapeutica per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) che non riescono a raggiungere i livelli target di LDL-C con le sole terapie convenzionali o con la sola aferesi delle lipoproteine.
La lomitapide appartiene alla classe di farmaci ipolipemizzanti noti come inibitori della MTP, una proteina chaperon intracellulare localizzata principalmente nel lume del reticolo endoplasmatico all’interno di epatociti ed enterociti. Il suo ruolo fisiologico consiste nel trasferimento di trigliceridi, esteri del colesterolo e fosfolipidi sull’ApoB durante l’assemblaggio delle particelle lipoproteiche.
Nel fegato, la MTP è essenziale per la formazione e la secrezione delle VLDL, il precursore primario delle LDL. Nell’intestino tenue, la MTP facilita l’assemblaggio dei chilomicroni, che trasportano i trigliceridi e il colesterolo assunti con la dieta. Inibendo la MTP, la lomitapide blocca il processo di lipidazione dell’ApoB, impedendo così la formazione e la secrezione intracellulare di lipoproteine contenenti ApoB. Questo blocco porta a una sostanziale riduzione della concentrazione plasmatica di VLDL e, di conseguenza, di LDL-C. È importante notare che questo meccanismo agisce indipendentemente dalla funzione del recettore LDLR, il che differenzia la lomitapide dalle statine e dagli inibitori di PCSK9, che richiedono almeno una certa attività residua di questi recettori per essere efficaci. In questo contesto, la lomitapide è particolarmente vantaggiosa per i pazienti con mutazioni nulle o gravemente difettose del gene LDLR.
Inoltre, riducendo la sintesi di particelle contenenti ApoB, la lomitapide può anche ridurre i livelli circolanti di [Lp(a)] e di lipoproteine postprandiali, entrambe considerate aterogene. L’effetto complessivo è un’ampia attenuazione del carico lipidico, che contribuisce al suo beneficio terapeutico in una popolazione ad alto rischio cardiovascolare.
La lomitapide è approvata come agente complementare alle misure dietetiche e ad altre terapie ipolipemizzanti negli adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH), con o senza aferesi delle LDL. Negli studi clinici, la lomitapide ha dimostrato una notevole efficacia, riducendo i livelli di LDL-C del 40-60% in modo dose-dipendente. Studi longitudinali e osservazionali condotti nella pratica clinica reale confermano la durabilità della riduzione dell’LDL-C a lungo termine. È importante notare che il trattamento con lomitapide ha permesso a molti pazienti di ridurre o addirittura interrompere le sedute di aferesi ed è stato associato a una minore frequenza di eventi cardiovascolari, nonché alla stabilizzazione dell’aterosclerosi subclinica. Questi benefici terapeutici sono più pronunciati quando la somministrazione del farmaco viene iniziata nelle fasi iniziali della malattia e integrata in una strategia ipolipemizzabile completa.
La dose iniziale raccomandata è di 5 mg una volta al giorno, da assumere a stomaco vuoto almeno due ore dopo il pasto serale per ottimizzare l’assorbimento e ridurre al minimo gli effetti collaterali gastrointestinali. L’aumento della dose deve avvenire gradualmente, in genere ogni 2-4 settimane, ed essere guidato dalla risposta del paziente al colesterolo LDL, dalla tollerabilità e dai livelli degli enzimi epatici. La tipica sequenza di titolazione prevede l’aumento della dose da 5 mg a 10 mg, 20 mg, 40 mg e fino a un massimo di 60 mg al giorno, a seconda della tollerabilità. Una dieta rigorosamente a basso contenuto di grassi è obbligatoria durante tutto il trattamento per ridurre gli effetti avversi gastrointestinali e supportare l’efficacia. Per mitigare il rischio di carenze di vitamine liposolubili e acidi grassi essenziali, è necessaria un’integrazione giornaliera con vitamina E (400 UI) e acidi grassi essenziali. L’educazione del paziente e la consulenza nutrizionale continua sono cruciali per garantire l’aderenza e promuovere la sicurezza a lungo termine.
Il profilo degli eventi avversi del lomitapide è strettamente correlato al suo meccanismo d’azione, che prevede l’inibizione dell’assorbimento lipidico e alterazioni del metabolismo lipidico epatico. Gli effetti collaterali più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale e includono diarrea, nausea, dispepsia, flatulenza, gonfiore addominale e vomito. Questi sintomi sono in genere più pronunciati durante la fase di aumento graduale del dosaggio e tendono a correlarsi con la quantità di grassi assunti con la dieta. Pertanto, è fondamentale seguire scrupolosamente una dieta a basso contenuto di grassi per minimizzare l’intolleranza gastrointestinale. Con un’adeguata consulenza dietetica, questi effetti avversi tendono a diminuire nel tempo, migliorando la tollerabilità del trattamento a lungo termine. Sebbene non comune, il lomitapide è stato associato a casi di epatotossicità più grave, tra cui danno epatocellulare che può rendere necessaria l’interruzione temporanea o permanente della terapia.
La lomitapide viene ampiamente metabolizzata dall’enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4), il che spiega il suo considerevole potenziale di interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 forti o moderati, come itraconazolo, fluconazolo o claritromicina, è severamente controindicata, poiché questi agenti possono aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di lomitapide, con conseguente aumento del rischio di epatotossicità e reazioni avverse sistemiche. Un’attenta valutazione della terapia farmacologica e l’evitamento degli inibitori del CYP3A4 sono pertanto componenti essenziali per un uso sicuro della lomitapide.
Inibitori della proteina angiopoietina-simile 3
Gli inibitori di ANGPTL3 rappresentano una nuova classe di farmaci ipolipemizzanti che agiscono sul metabolismo lipidico attraverso un meccanismo distinto dalle terapie tradizionali come le statine o gli inibitori di PCSK9. Le proteine angiopoietina-simili (ANGPTL) comprendono un gruppo di proteine che include i membri 1-8 delle angiopoietine, con differenze nella regolazione tissutale e nell’espressione. Ciascuna di esse include un dominio comune all’estremità ammino-terminale, un dominio simil-fibrinogeno all’estremità C-terminale del carbossile, una regione di legame e un dominio elicoidale. ANGPTL3 è una proteina secreta dal fegato che svolge un ruolo cruciale nella regolazione dei lipidi plasmatici inibendo la lipoproteina lipasi (LPL) e la lipasi endoteliale (EL), enzimi chiave coinvolti rispettivamente nel catabolismo delle lipoproteine ricche di trigliceridi e nel metabolismo delle HDL. Studi genetici hanno dimostrato che gli individui con mutazioni con perdita di funzione nel gene ANGPTL3 presentano livelli significativamente più bassi di LDL-C, trigliceridi e HDL-C, nonché un rischio ridotto di ASCVD, evidenziando ANGPTL3 come un promettente bersaglio terapeutico.
Gli inibitori di ANGPTL3 agiscono neutralizzando l’attività di ANGPTL3, potenziando così l’attività di LPL ed EL. Le ANGPTL costituiscono una famiglia distinta di proteine con molteplici ruoli in processi biologici e patologici, tra cui la regolazione ormonale, il metabolismo del glucosio e la sensibilità all’insulina. LPL agisce come parte della classe delle lipasi presenti sulla superficie luminale dei capillari, che catabolizzano i trigliceridi plasmatici dalle lipoproteine, inclusi i chilomicroni e le VLDL. Bassi livelli di LPL causano grave ipertrigliceridemia e una diminuzione dei livelli di HDL, aumentando così il rischio di cardiopatia ischemica. Le ANGPTL rappresentano un gruppo di proteine in grado di mediare la regolazione post-traduzionale di LPL, inibendola. Pertanto, l’inibizione farmacologica di ANGPTL3 porterà a quanto segue: a. potenziamento dell’attività di LPL ed EL; b. riduzione di VLDL, LDL-C, trigliceridi e particelle contenenti ApoB; c. aumento della clearance delle lipoproteine residue. Questo meccanismo funziona indipendentemente da LDLR, il che rappresenta un vantaggio terapeutico fondamentale. L’anticorpo monoclonale Evinacumab è attualmente la terapia mirata ad ANGPTL3 più avanzata, approvata dalla FDA per l’uso in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH). A differenza delle statine o degli inibitori di PCSK9, come già accennato, l’inibizione di ANGPTL3 riduce i livelli di LDL-C indipendentemente dall’attività di LDLR, risultando particolarmente efficace nei pazienti con perdita completa o quasi completa della funzione di LDLR, come quelli affetti da HoFH.
L’evinacumab è indicato come coadiuvante di altre terapie ipolipemizzanti per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) che non riescono a ottenere un’adeguata riduzione del colesterolo LDL con i trattamenti convenzionali. Gli studi clinici hanno dimostrato riduzioni del colesterolo LDL di circa il 47% in questa popolazione, insieme a significative diminuzioni dei trigliceridi e del colesterolo non-HDL. L’esclusivo meccanismo indipendente dal recettore LDLR consente all’evinacumab di essere efficace laddove altri trattamenti hanno un’efficacia limitata. Sebbene l’approvazione attuale sia limitata all’HoFH, studi in corso stanno indagando il suo ruolo in popolazioni dislipidemiche più ampie, tra cui ipertrigliceridemia grave/refrattaria e dislipidemia mista. Più specificamente, i pazienti che non raggiungono il target di colesterolo LDL con statine, ezetimibe o inibitori di PCSK9 possono beneficiare di un’ulteriore riduzione del colesterolo LDL attraverso l’inibizione di ANGPTL3, in quanto possono ridurre il colesterolo LDL, i trigliceridi e il colesterolo non-HDL senza aumentare il rischio di miopatia. Le linee guida ESC/EAS del 2019 per la gestione delle dislipidemie riconoscono la necessità di terapie emergenti nei pazienti con HoFH e alto rischio residuo nonostante una terapia ottimale con statine ed ezetimibe. Gli inibitori di ANGPTL3 sono indicati come un approccio promettente in questo gruppo ad alto rischio. Allo stesso modo, il percorso decisionale di consenso degli esperti ACC del 2022 sul ruolo delle terapie non statiniche nella riduzione del colesterolo LDL identifica l’evinacumab come potenziale coadiuvante nei pazienti con HoFH o in quelli con disturbi lipidici geneticamente confermati che non riescono a raggiungere i livelli target di colesterolo LDL.
La dose raccomandata di evinacumab per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) è di 15 mg/kg somministrata tramite infusione endovenosa della durata di 60 minuti una volta ogni quattro settimane. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in base all’età, al sesso o alla presenza di insufficienza renale o epatica da lieve a moderata (Appendice A, Tabella A6 e Tabella A7). A causa dei dati limitati nei pazienti con grave insufficienza epatica, si consiglia cautela e monitoraggio clinico. L’aderenza del paziente alla terapia può essere favorita dalla frequenza di somministrazione relativamente bassa, che può rappresentare un vantaggio rispetto ad altri farmaci che richiedono somministrazioni più frequenti. Tuttavia, le difficoltà logistiche associate alla somministrazione endovenosa devono essere considerate nella pianificazione della gestione a lungo termine.
L’Evinacumab non viene metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 e non interferisce con i comuni trasportatori epatici, minimizzando così il rischio di interazioni farmacologiche. Pertanto, l’evinacumab può essere somministrato in sicurezza in concomitanza con statine, ezetimibe, inibitori di PCSK9 e altri farmaci ipolipemizzanti. Tuttavia, i dati sulle interazioni con immunosoppressori, farmaci antidiabetici o altri anticorpi monoclonali sono limitati, e si raccomanda un’attenta valutazione in caso di politerapia complessa.
Gli inibitori di ANGPTL3, come evinacumab, hanno dimostrato un profilo di sicurezza favorevole negli studi clinici. Gli eventi avversi più comunemente riportati includono nasofaringite, sintomi simil-influenzali, vertigini e reazioni correlate all’infusione. Questi eventi sono in genere di gravità da lieve a moderata. Non sono stati segnalati casi significativi di epatotossicità o effetti collaterali a carico della muscolatura, il che distingue gli inibitori di ANGPTL3 dalle statine. Tuttavia, essendo un anticorpo monoclonale che richiede la somministrazione endovenosa, evinacumab necessita di monitoraggio per ipersensibilità e complicanze correlate all’infusione, soprattutto durante le infusioni iniziali.
Conclusioni:
La gestione dell’ipercolesterolemia è entrata in un’era di trasformazione, spinta da una comprensione più approfondita del metabolismo lipidico e dall’avvento di terapie innovative che vanno ben oltre l’ambito delle statine convenzionali. In questa disamina ha sottolineato l’arsenale terapeutico in espansione, che comprende gli inibitori di PCSK9, gli agenti a base di siRNA come l’inclisiran, gli inibitori di ACL come l’acido bempedoico, gli inibitori di MTP e gli inibitori di ANGPTL3, ognuno dei quali offre meccanismi d’azione unici, profili di efficacia distinti e considerazioni di sicurezza specifiche.
Nel loro insieme, queste strategie emergenti non solo forniscono valide alternative per i pazienti con ipercolesterolemia familiare o intolleranza alle statine, ma rappresentano anche strumenti promettenti per mitigare il rischio cardiovascolare residuo persistente in popolazioni complesse ad alto rischio. La loro integrazione in algoritmi di trattamento individualizzati, guidati dalla farmacogenomica, da una stratificazione del rischio più precisa e dalle preferenze del paziente, segna un cambio di paradigma verso una gestione lipidica più precisa e personalizzata.
E’ corretto sottolineare, arrivati a questo punto che, nonostante il ventaglio di applicazioni terapeutiche per il trattamento delle dislipidemie/ipercolesterolemia si sia largamente ampliato, l’uso di farmaci come gli inibitori di PCSK9 ed i siRNA, per fare due esempi di una certo significato, per le pratiche di Harm Reduction negli atleti enhanced risultano costosi ed eccessivi; in definitiva non necessari alla luce della causa radicale della dislipidemia/ipercolesterolemia in tale contesto. Infatti, visti i meccanismi alla base della alterazione del Colesterolo in ambito d’uso di AAS [viste nella I° Parte], le terapie applicabili, se i soggetti non hanno mutazioini geniche che li obbligherebbero a percorrere vie più complesse, sono:
Statine [per es., in specie, Simvastatina, Atorvastatina o Rosuvastatina]; la Monacolina K può essere un ripiego in caso di inaccessibilità alle Statine di sintesi.
In caso di intolleranza alle Statine [manifestazione statistica del 9% nei pazienti trattati] optare potenzialmente per lAcido Bempedoico
In caso di mancato accesso ai suddetti farmaci e alla intolleranza alle Statine, il Bergamotto può essere un buon ripiego; alcuni flavonoidi unici del Bergamotto (come Melitidina e Brutieridina) presentano una struttura molecolare simile all’HMG-CoA. Questo permette loro di legarsi e inibire l’enzima HMG-CoA reduttasi, riducendo la sintesi endogena di Colesterolo nel fegato con un meccanismo analogo a quello dei farmaci Statinici ma senza i tipici sides connessi.
In caso di alimentazione con una significativa presenza di Colesterolo alimentare e/o necessità di un controllo ancillare marcato della dislipidemia, l’aggiunta di Ezetimibe può migliorare ulteriormente il controllo del profilo lipidico ematico; l’uso di 1-2g di Lecitina di Soia possono risultare un discreto sostituto.
L’inserimento di Niacina [500mg-1.5mg/die] per periodi controllati riducono “il paradosso della Niacina” migliorando il tamponamento della riduzione delle HDL-C; qual ora possibile, quest’ultima può essere sostituita con l’Acipimox.
L’aggiunta di 2,5-5gm di EPA e DHA possono aitare a ridurre i livelli di Trigliceridi e migliorare lo stato infiammatorio.
In passato mi sono già cimentato nella trattazione del Colesterolo, soprattutto in ambito Enhanced, esplicando in modo chiaro i meccanismi che portano l’utilizzatore di AAS in una condizione dislipidemica/ipercolesterolemica potenzialmente negativa specie se mantenuta nel tempo. In questo artricolo, invece, è mia intenzione approfondire le caratteristiche di questa molecola tanto vituperata quando mal intesa al fine di far conoscere al lettore non semplicemente le basi di biochimica che reggono la sua omeostasi ma, soprattutto, quali sono ad oggi i trattamenti farmacologici applicati per intervenire sulle alterazione del Colesterolo ematico.
Il Colesterolo, un lipide strutturale e di segnalazione indispensabile, è fondamentale per l’integrità delle membrane cellulari, la steroidogenesi e le vie metaboliche dei morfogeni durante lo sviluppo. La sua omeostasi dipende dal preciso coordinamento di quattro moduli metabolici interdipendenti: biosintesi de novo, assorbimento intestinale, conversione enzimatica ed eliminazione sistemica. In questo articolo tratteremo i meccanismi molecolari che regolano questi processi, dalle vie di sintesi di Bloch/Kandutsch-Russell e dall’assorbimento di colesterolo mediato da NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1) alla sintesi degli acidi biliari guidata dalla colesterolo 7α-idrossilasi (CYP7A1) e al trasporto inverso dipendente dalle HDL. Vengono inoltre approfonditi i molteplici ruoli del colesterolo nell’assemblaggio dei lipid raft, nella trasduzione del segnale Hedgehog e nella produzione di vitamina D e ormoni.
La disregolazione del flusso di Colesterolo è alla base della patogenesi dell’aterosclerosi, della steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MAFLD), delle malattie neurodegenerative e dell’oncogenesi, con cascate di sintesi, efflusso o esterificazione alterate che fungono da fattori chiave. Le strategie terapeutiche emergenti vanno oltre le statine convenzionali e gli inibitori della proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9) per includere modalità innovative: l’editing genetico in vivo basato su CRISPR (ad esempio, VERVE-101 che ha come bersaglio PCSK9), le terapie con RNA interferente (siRNA) (inclisiran) e gli interventi mirati al microbiota. Approcci pionieristici contro bersagli quali l’angiopoietina-simile 3 (ANGPTL3), la lipoproteina(a) [Lp(a)] e il recettore 1 dell’asialoglicoproteina (ASGR1), insieme ad agenti naturali riproposti (berberina, probiotici), offrono promettenti soluzioni per mitigare il rischio cardiovascolare residuo e promuovere la medicina cardiometabolica di precisione. Integrando le conoscenze sui meccanismi d’azione con i progressi clinici, andrà sottolineata la transizione dalle terapie ad ampio spettro a regimi personalizzati multi-bersaglio, offrendo una tabella di marcia per la mitigazione delle malattie correlate al Colesterolo nell’era della medicina genomica e metabolica.
Questa disamina si dividerà in due parti al fine di dare la possibilità al lettore di assimilare le nozioni e poter essere preparato alle successive presenti della seconda parte.
Regolazione dell’omeostasi del Colesterolo
L’omeostasi del colesterolo è meticolosamente orchestrata attraverso l’integrazione di quattro moduli metabolici chiave: sintesi, assorbimento, conversione ed eliminazione (vedi la figura seguente). Questo ciclo metabolico completo garantisce che il Colesterolo svolga i suoi ruoli fondamentali nella costruzione delle membrane, nella trasduzione del segnale e nell’omeostasi sistemica.
Vie metaboliche intracellulari della biosintesi, dell’assorbimento e della conversione del Colesterolo. La via biosintetica de novo del Colesterolo ha origine dall’acetil-CoA e procede attraverso intermedi chiave come HMG-CoA, Mevalonato, farnesil-PP e squalene, formando infine il Colesterolo tramite il Lanosterolo. Gli enzimi HMGCR e SQLE sono evidenziati come fasi critiche limitanti la velocità. I destini metabolici a valle del Colesterolo comprendono la sua conversione in ormoni steroidei, acidi biliari e vitamina D, nonché l’immagazzinamento in goccioline lipidiche come CE tramite ACAT, o il trasporto dentro e fuori dalle cellule attraverso recettori lipoproteici (LDLR, SR-BI) e trasportatori (ABCA1, ABCG1, ABCG5/8). Viene inoltre illustrato l’assorbimento del Colesterolo dal lume intestinale tramite NPC1L1 e il suo efflusso verso le particelle HDL, riassumendo le principali vie di flusso intracellulare del Colesterolo. Farnesil-PP, farnesil pirofosfato; HMG-CoA, 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA; HMGCR, HMG-CoA reduttasi; SQLE, squalene epossidasi; CE, esteri del colesterolo; ACAT, acil-CoA:colesterolo aciltransferasi; SR-BI, recettore scavenger di classe B tipo I; NPC1L1, niemann-pick C1-like 1
Biosintesi del Colesterolo
La sintesi de novo del Colesterolo nei vertebrati avviene prevalentemente nel fegato (80%), con contributi minori dai tessuti extraepatici (20%). Questo processo è metabolicamente impegnativo, consumando 18 molecole di adenosina trifosfato (ATP) e 16 molecole di nicotinammide adenina dinucleotide (NAD) in forma ridotta (NADPH), oltre ad acetil-CoA e ossigeno, per ogni molecola di colesterolo prodotta. Procede attraverso due vie metaboliche conservate nel design: la via canonica di Bloch (> 90% della produzione totale), chiarita dagli studi premiati con il Nobel da Konrad Bloch negli anni ’50, e la via di Kandutsch-Russell (K-R), scoperta negli anni ’60. La via K-R è dominante in condizioni di ipossia o stress da raggi ultravioletti (UV) in tessuti come la pelle e le gonadi. Entrambi i percorsi metabolici condividono le stesse fasi iniziali, a partire dalla condensazione delle molecole di acetil-CoA. La tiolasi combina due molecole di acetil-CoA per formare acetoacetil-CoA, al quale la 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) sintasi aggiunge una terza molecola di acetil-CoA, producendo HMG-CoA. L’enzima limitante la velocità di reazione, l’HMG-CoA reduttasi (HMGCR), riduce quindi l’HMG-CoA a Mevalonato (MVA) utilizzando NADPH. L’MVA subisce fosforilazione e isomerizzazioni sequenziali per produrre farnesil pirofosfato (FPP). La squalene sintasi (SQS) dimerizza l’FPP in squalene, che viene successivamente ossidato dal secondo enzima limitante la velocità di reazione, la squalene epossidasi (SQLE), per formare 2,3-ossidosqualene. La lanosterolo sintasi (LSS) ciclizza il 2,3-ossidosqualene in lanosterolo, il primo intermedio steroideo. Oltre il lanosterolo, la via di Bloch e la via di Krebs-Ribbent-Robinson (K-R) divergono. Nella via di Bloch, il lanosterolo subisce demetilazione, desaturazione e riduzione per produrre infine Colesterolo. Nella via di K-R, il lanosterolo viene convertito sequenzialmente in 24,25-diidrolanosterolo e 7-deidrocolesterolo (7-DHC), seguito dalla riduzione del 7-DHC a Colesterolo tramite la 7-DHC reduttasi (DHCR7). Sebbene meno efficiente, la via di K-R evita le fasi dipendenti dall’ossigeno, fornendo un vantaggio fisiologico in ambienti con limitata disponibilità di ossigeno.
Assorbimento del Colesterolo
L’assorbimento del Colesterolo, che avviene principalmente nel duodeno e nel digiuno prossimale, è un processo strettamente regolato, fondamentale per il mantenimento dell’omeostasi lipidica sistemica, garantendo un assorbimento efficiente del Colesterolo alimentare e biliare e prevenendone l’accumulo eccessivo. Il principale mediatore dell’assorbimento intestinale del colesterolo è la proteina di membrana degli enterociti niemann-pick C1-like 1 (NPC1L1), che si sposta tra la superficie cellulare e i compartimenti di riciclo endocitico (ERC) per facilitarne l’assorbimento. NPC1L1 contiene cinque domini transmembrana, tra cui un dominio di rilevamento degli steroli che rileva i livelli di Colesterolo . Un elevato livello di colesterolo luminale induce l’integrazione del colesterolo libero nella membrana degli enterociti, dove NPC1L1 lo lega e ne facilita l’internalizzazione. Questo avviene principalmente tramite endocitosi mediata da clatrina/AP2, trasportando il Colesterolo lungo i filamenti di actina verso gli ERC per l’immagazzinamento. Studi di microscopia crioelettronica rivelano un meccanismo aggiuntivo: il legame del Colesterolo induce un cambiamento conformazionale in NPC1L1, formando un tunnel di trasporto transmembrana che facilita direttamente l’assorbimento indipendentemente dall’endocitosi. In condizioni di basso Colesterolo, NPC1L1 viene riciclato verso la membrana per riprendere l’assorbimento.
Una volta internalizzato, il Colesterolo subisce esterificazione o efflusso per bilanciare i livelli cellulari. Il colesterolo libero si sposta nel reticolo endoplasmatico, dove l’acil-CoA:colesterolo aciltransferasi 2 (ACAT2) lo esterifica con acidi grassi in esteri del Colesterolo. Questi esteri idrofobici vengono impacchettati nei chilomicroni, trasportati all’apparato di Golgi per essere elaborati e infine entrano nella circolazione sistemica attraverso il sistema linfatico (dotto toracico) per essere distribuiti ai tessuti periferici. Nel frattempo, il Colesterolo libero in eccesso viene attivamente pompato di nuovo nel lume intestinale dai trasportatori eterodimerici ATP-binding cassette (ABC) G5/G8 (ABCG5/G8). Questo meccanismo di efflusso limita in modo critico l’assorbimento netto e protegge dal sovraccarico cellulare.
Conversione del Colesterolo
All’interno delle cellule, il Colesterolo funge da precursore versatile per la sintesi di composti biologicamente essenziali, tra cui acidi biliari, glucosidi del Colesterolo, vitamina D e vari ormoni steroidei come Androgeni, Estrogeni, Progesterone, Glucocorticoidi e Mineralcorticoidi.
Sintesi degli Acidi Biliari
Nel fegato, la maggior parte del Colesterolo viene convertita in Acidi Biliari, costituiti principalmente da Acidi Biliari primari come l’Acido Colico (CA) e l’Acido Chenodesossicolico (CDCA), insieme ad acidi biliari secondari come l’Acido Desossicolico (DCA) e tracce di Acido Litocolico (LCA), attraverso due percorsi distinti. Il percorso classico, responsabile di oltre il 90% della produzione di acidi biliari, inizia con la Colesterolo 7α-idrossilasi (CYP7A1) che idrossila il Colesterolo in posizione 7α. Questa fase limitante la velocità produce 7α-idrossicolesterolo, che viene poi convertito in 7α-idrossi-4-colesten-3-one (C4) dalla 3β-idrossi-Δ5-C27-steroide deidrogenasi (3β-HSD). In particolare, il C4 funge da precursore comune sia per il CA che per il CDCA ed è spesso utilizzato come biomarcatore sierico per la velocità di sintesi degli acidi biliari. Al contrario, la via alternativa agisce come un meccanismo compensatorio essenziale durante l’alterazione della via classica o lo stress metabolico, inizia con la sterolo 27-idrossilasi mitocondriale (CYP27A1) che converte il Colesterolo in 27-idrossicolesterolo (27-OHC), seguita dall’ossisterolo 7α-idrossilasi (CYP7B1) che catalizza un’ulteriore idrossilazione per generare acido 3β,7α-diidrossi-5-colestenoico, che subisce ossidazione della catena laterale e accorciamento tramite 3β-HSD tipo 7 (HSD3B7) per produrre CDCA. Sebbene questa via alternativa rappresenti solo circa il 10% della sintesi degli acidi biliari in condizioni normali, diventa di fondamentale importanza negli stati patologici.
Glucosidi del Colesterolo (CG)
I CG sono glicosidi sterolici in cui una porzione di Glucosio è esterificata al gruppo idrossilico del Colesterolo. I CG contribuiscono alla stabilità della membrana alterando l’impacchettamento e la fluidità dei lipidi, in particolare nei raft lipidici. I CG possono anche agire come molecole di segnalazione nelle risposte immunitarie. Ad esempio, sono implicati nell’attivazione dei macrofagi e nella produzione di citochine. Nelle piante, i CG difendono dai patogeni microbici, suggerendo ruoli analoghi nell’immunità innata dei mammiferi. Nei mammiferi, i CG vengono sintetizzati tramite glicosilazione enzimatica del colesterolo principalmente nell’apparato di Golgi o nel reticolo endoplasmatico, dove il colesterolo e l’UDP-glucosio sono accessibili. L’UDP-glucosio:sterolo glucosiltransferasi (USG) catalizza il trasferimento del glucosio dall’UDP-glucosio al gruppo 3β-idrossilico del colesterolo. La produzione di CG è regolata dalla disponibilità di colesterolo e dallo stress cellulare; in condizioni di sovraccarico di colesterolo o stress ossidativo, la sintesi di CG può aumentare per modulare la fluidità della membrana o sequestrare il Colesterolo in eccesso. La disregolazione della sintesi di CG è collegata a disturbi dell’accumulo di lipidi e malattie infiammatorie. Ad esempio, livelli elevati di CG si osservano nella malattia di Niemann-Pick di tipo C, una malattia da accumulo lisosomiale. È interessante notare che alcuni organismi patogeni, come Helicobacter pylori, sono anche in grado di sintetizzare glucosidi del colesterolo, sebbene i loro percorsi biosintetici differiscano fondamentalmente da quelli dei mammiferi.
Sintesi della Vitamina D
La vitamina D, un secosteroide fondamentale per l’omeostasi del Calcio e la regolazione immunitaria, viene sintetizzata a partire dal 7-DHC attraverso un percorso dipendente dai raggi UV e successive modifiche enzimatiche. Nello strato basale e spinoso dell’epidermide, il 7-DHC, un intermedio nella sintesi del Colesterolo, viene convertito in pre-vitamina D3 in seguito all’esposizione alle radiazioni UVB (290-315 nm). Questa reazione non enzimatica avviene spontaneamente. La pre-vitamina D3 subisce un’isomerizzazione dipendente dalla temperatura in colecalciferolo (vitamina D3) nell’arco di circa 48 ore. La vitamina D3 viene idrossilata in due fasi sequenziali per acquisire l’attività biologica. Nel fegato, il citocromo P450 2R1 (CYP2R1) converte la vitamina D3 in 25-idrossivitamina D3 [25(OH)D3], la principale forma circolante. Nel rene, il citocromo P450 27B1 (CYP27B1) idrossila la 25(OH)D3 in 1,25-diidrossivitamina D3 [1,25(OH)2D3], che aumenta l’assorbimento intestinale di Calcio e fosfato e promuove il riassorbimento renale.
Biosintesi steroidea
Il Colesterolo, precursore universale di tutti gli ormoni steroidei, inclusi mineralcorticoidi, glucocorticoidi e ormoni sessuali, subisce una biotrasformazione tessuto-specifica all’interno della corteccia surrenale. Questo sito di sintesi primario è organizzato in tre zone: la zona glomerulare, che produce mineralcorticoidi (ad esempio, Aldosterone) per regolare l’equilibrio elettrolitico e la pressione sanguigna; la zona fascicolata, che sintetizza glucocorticoidi (ad esempio, Cortisolo) che regolano la risposta allo stress e il metabolismo; e la zona reticolare, che genera steroidi sessuali (ad esempio, Androgeni) essenziali per la fisiologia riproduttiva.
Gli ormoni sessuali (androgeni, estrogeni e progestinici) sono regolatori essenziali dello sviluppo riproduttivo, delle caratteristiche sessuali secondarie e del dimorfismo fisiologico. L’attività 17,20-liasi del CYP17A1 converte il 17α-idrossipregnenolone in deidroepiandrosterone (DHEA), precursore universale degli steroidi gonadici. Il metabolismo del DHEA diverge attraverso l’ossidazione mediata da 3β-HSD-1 ad androstenedione o la riduzione dipendente da 17β-HSD-1 a 5-androstenediolo, entrambe convergenti nel testosterone. La successiva elaborazione enzimatica da parte dell’aromatasi (CYP19A1/P450aro) o della 5α-reduttasi produce rispettivamente 17β-estradiolo o 5α-diidrotestosterone (5α-DHT).
Eliminazione del Colesterolo
L’omeostasi del Colesterolo nei mammiferi si basa su meccanismi di eliminazione strettamente regolati per prevenire l’accumulo patologico nei tessuti. Due principali vie complementari mediate dalle lipoproteine, tra cui il trasporto inverso del Colesterolo (RCT) guidato dalle lipoproteine ad alta densità (HDL) e l’assorbimento epatico dipendente dalle lipoproteine a bassa densità (LDL), sono essenziali per il mantenimento dell’omeostasi del Colesterolo. Le HDL rimuovono il Colesterolo in eccesso dai tessuti periferici, mentre le LDL e il loro recettore LDLR assicurano un efficiente assorbimento epatico del colesterolo circolante. Le strategie terapeutiche che prendono di mira queste vie, come gli agenti che potenziano LDLR o HDL, sono promettenti per il trattamento della dislipidemia e dell’aterosclerosi.
Trasporto del Colesterolo mediato dalle HDL
Il trasporto inverso del colesterolo (RCT) è un processo critico attraverso il quale il colesterolo viene trasportato dai tessuti periferici al fegato per essere escreto tramite la bile o le feci. Un componente principale del percorso RCT è l’HDL. Le particelle HDL nascenti hanno una forma discoidale e sono composte da apolipoproteina A1 (ApoA1) e fosfolipidi [24]. Le particelle HDL acquisiscono colesterolo libero dalle cellule schiumose periferiche, come i macrofagi o le cellule muscolari lisce vascolari, tramite i trasportatori ABC A1 (ABCA1) e G1 (ABCG1). ABCA1 interagisce con l’apoA1 povera di lipidi, mentre ABCG1 facilita l’efflusso di colesterolo verso l’HDL matura. La lecitina-colesterolo aciltransferasi (LCAT) esterifica il colesterolo libero all’interno dell’HDL, convertendolo in esteri del colesterolo. Questo nucleo idrofobico trasforma l’HDL in particelle sferiche. L’HDL matura trasporta il colesterolo al fegato attraverso l’assorbimento selettivo mediato dal recettore scavenger di classe B tipo I (SR-BI) o il trasferimento facilitato dalla proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP). L’SR-BI estrae selettivamente gli esteri del colesterolo dall’HDL senza degradare l’intera particella, mentre la CETP trasporta gli esteri del colesterolo dall’HDL alle lipoproteine contenenti apolipoproteina B (ApoB) (ad esempio, LDL, lipoproteine a bassissima densità (VLDL)), che vengono successivamente eliminate tramite LDLR epatico.
Eliminazione del Colesterolo mediata dalle LDL
Le particelle LDL, che trasportano esteri del Colesterolo e apolipoproteina B-100 (ApoB-100), vengono eliminate prevalentemente dal fegato. I recettori LDLR, altamente espressi negli epatociti, legano l’ApoB-100 presente sulle particelle LDL tramite interazioni elettrostatiche. I complessi LDL-LDLR vengono internalizzati in vescicole rivestite di clatrina, che si fondono con i lisosomi. All’interno dei lisosomi, gli esteri del colesterolo vengono idrolizzati a colesterolo libero, mentre i recettori LDLR vengono riciclati sulla superficie cellulare. In alcuni casi, le particelle HDL che esprimono apolipoproteina E (ApoE) possono legarsi ai recettori LDLR o alla proteina 1 correlata al recettore LDL (LRP1), consentendo la loro internalizzazione e degradazione epatica. Questa via metabolica fornisce un percorso ausiliario per l’eliminazione del Colesterolo HDL.
La proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9) è un membro della famiglia delle serina proteasi, nota per il suo ruolo critico nell’attivazione proteolitica, nella modificazione e nella degradazione delle proteine secrete. Gli LDLR epatici fungono da recettori per la PCSK9 circolante. La PCSK9 si lega al dominio EGF-A (epidermal growth factor-like repeat A) degli LDLR tramite il suo dominio catalitico, promuovendo l’endocitosi degli LDLR negli endosomi. Il pH acido all’interno degli endosomi aumenta l’interazione PCSK9-LDLR di 150 volte, impedendo il riciclo degli LDLR. Di conseguenza, il complesso PCSK9-LDLR viene indirizzato alla degradazione lisosomiale, riducendo la densità degli LDLR sulla superficie degli epatociti, diminuendo così la clearance delle particelle di colesterolo LDL (LDL-C) epatiche e aumentando i livelli circolanti di LDL-C. L’inibizione di PCSK9 migliora la clearance del Colesterolo LDL, una strategia terapeutica per l’ipercolesterolemia.
Funzione biologica del Colesterolo
Il Colesterolo è una molecola multifunzionale con un’ampia gamma di ruoli biologici. Le sue funzioni spaziano dal mantenimento dell’integrità e della fluidità delle membrane cellulari al ruolo di precursore di ormoni essenziali e acidi biliari. Inoltre, il Colesterolo svolge un ruolo cruciale nella regolazione del metabolismo lipidico, nella modulazione delle vie di trasduzione del segnale e nell’influenza sulla funzione immunitaria. Comprendere i diversi ruoli del Colesterolo è fondamentale per apprezzarne l’importanza nel mantenimento della salute generale e per sviluppare strategie terapeutiche volte a contrastare i disturbi correlati all’alterazione del Colesterolo.
Ruoli biologici del Colesterolo. Il Colesterolo è una molecola multifunzionale che svolge ruoli essenziali in diversi processi biologici. È un componente chiave della membrana cellulare, rappresentando circa il 20-30% dei lipidi di membrana. Il Colesterolo è fondamentale per il mantenimento dell’integrità e della fluidità della membrana. Un doppio strato fosfolipidico puro passa da una fase gel (rigida) a una fase liquido-cristallina (fluida) a livello della sua membrana transmembrana (TM), e il colesterolo modula dinamicamente questa transizione per ottimizzare le proprietà della membrana. Oltre ai suoi ruoli strutturali, il colesterolo è un regolatore centrale del metabolismo lipidico e un precursore di ormoni essenziali. Modula inoltre le vie di trasduzione del segnale attraverso molteplici meccanismi. I microdomini ricchi di Colesterolo, noti come zattere lipidiche (Lipid rafts), fungono da piattaforme per l’organizzazione e l’attivazione delle molecole di segnalazione. Ad esempio, il Colesterolo interagisce direttamente con la proteina transmembrana PTCH1, che inibisce strutturalmente la SMO. Questa interazione consente un controllo spazio-temporale preciso della via di segnalazione canonica Hedgehog, fondamentale per lo sviluppo, l’immunità e le malattie. Il Colesterolo regola bidirezionalmente la funzione dei canali ionici attraverso meccanismi sia strutturali che allosterici. Nello specifico, aumenta la funzione del canale Kir3.4 e al contempo riduce quella dei canali Kir2.1 e Kir3.1. Queste interazioni evidenziano i diversi ruoli del Colesterolo nella segnalazione cellulare e nell’omeostasi. PTCH1, patched1; SMO, smoothened; TM, temperatura di fusione. Questa figura è stata creata tramite BioRender.
Tra le principali funzioni biologiche del Colesterolo troviamo:
Colesterolo e stabilità della membrana cellulare
Il Colesterolo è un componente chiave delle membrane cellulari eucariotiche, rappresentando circa il 20-30% dei lipidi di membrana. Un doppio strato fosfolipidico puro esiste in una fase gel (rigida) al di sotto della sua temperatura di transizione (TM) e in una fase liquido-cristallina (fluida) al di sopra di Tₘ . Intercalandosi tra le catene fosfolipidiche, il colesterolo può smussare il punto di flesso netto della transizione di fase e contribuire a tamponare il cambiamento di fase, stabilizzando così la fase liquido-cristallina in un intervallo di temperature più ampio. Pertanto, quando l’ambiente è vicino o al di sopra della temperatura di transizione, il Colesterolo limita i movimenti vigorosi, in particolare i movimenti laterali, delle catene fosfolipidiche, prevenendo così un’eccessiva fluidità della membrana. Al contrario, a temperature più basse, l’anello sterolico del colesterolo ostacola la disposizione ordinata delle catene fosfolipidiche, impedendo la formazione di uno stato gel rigido.
L’architettura anfifilica del Colesterolo consente una duplice funzione regolatrice. Da un lato, l’anello steroideo idrofobico si inserisce nelle code idrofobiche dei fosfolipidi, associandosi alle catene di acidi grassi saturi per aumentare la densità della membrana. Riempiendo gli spazi tra le catene fosfolipidiche, il colesterolo riduce i difetti della membrana e ne migliora la resistenza meccanica. Dall’altro lato, la porzione flessibile della catena alchilica del colesterolo può interagire con le code idrofobiche delle catene di acidi grassi insaturi, diminuendo l’impacchettamento disordinato causato dalle loro pieghe e prevenendo un’eccessiva fluidità.
Inoltre, il Colesterolo collabora con gli sfingolipidi per formare i domini lipidici (lipid raft), microdomini spazialmente segregati caratterizzati da un elevato grado di ordine pur mantenendo un certo livello di fluidità, noti come fase liquido-ordinata (Lo). Al contrario, le regioni circostanti, ricche di fosfolipidi insaturi, presentano un’elevata fluidità che facilita la diffusione delle sostanze e la deformazione della membrana, e sono note come fase liquido-disordinata (Ld). Regolando l’assemblaggio e il disassemblaggio dei lipid raft, il Colesterolo influenza indirettamente la fluidità delle regioni non-raft. Le variazioni di fluidità di questi lipid raft possono anche attivare proteine di membrana come le tirosin chinasi recettoriali, influenzando così l’efficienza della trasduzione del segnale.
Modulazione dei canali ionici tramite interazioni con il Colesterolo
Il Colesterolo regola bidirezionalmente la funzione dei canali ionici attraverso meccanismi strutturali e allosterici. Le alterazioni dei livelli di Colesterolo possono influenzare la funzione dei canali ionici. Ad esempio, è noto che i canali del potassio a rettificazione interna (Kir) sono influenzati da tali cambiamenti. Nello specifico, il Colesterolo aumenta la funzione di Kir3.4 mentre riduce le funzioni di Kir2.1 e Kir3.1. Un fattore che contribuisce a queste differenze è l’alterazione della distribuzione del Colesterolo. Rispetto a Kir2.1, il potenziale sito di legame del Colesterolo di Kir3.4 ha subito delle alterazioni. L’accumulo preferenziale di colesterolo nell’elica transmembrana distale è accoppiato allostericamente con la dinamica conformazionale a livello del filtro di selettività. Questo accoppiamento allosterico tra la funzione del canale e il legame dei lipidi è un meccanismo necessario per l’attivazione dei canali Kir mediata da PIP [109].
Il Colesterolo come precursore universale della sintesi degli ormoni steroidei
Come già accennato in precedenza, il Colesterolo funge da precursore fondamentale per tutti gli ormoni steroidei, operando come impalcatura molecolare per questi regolatori critici dei processi di sviluppo, dell’omeostasi metabolica e dell’adattamento allo stress. La steroidogenesi impiega due sistemi enzimatici conservati nei tessuti endocrini: le ossidasi del citocromo P450 (CYP) e le idrossisteroide deidrogenasi (HSD), nonostante i modelli di espressione specifici delle ghiandole. Gli enzimi CYP contengono domini di legame all’eme conservati, mentre le HSD sono prive di eme ma richiedono i cofattori NAD e NADP. La cascata steroidogenica inizia con la fase limitante: la traslocazione del colesterolo alle membrane interne mitocondriali mediata dalla proteina regolatrice acuta steroidogenica (StAR). All’interno dei mitocondri, l’enzima di scissione della catena laterale del citocromo P450 (CYP11A1/P450scc) catalizza la conversione del colesterolo in pregnenolone, il precursore universale degli ormoni steroidei.
Il Colesterolo come precursore della sintesi degli ormoni steroidei. La sintesi degli ormoni steroidei inizia con la traslocazione del Colesterolo nei mitocondri mediata da StAR. All’interno della membrana mitocondriale interna, l’enzima di scissione della catena laterale del citocromo P450 CYP11A1 catalizza la conversione del colesterolo in Pregnenolone, il precursore universale di tutti gli ormoni steroidei. (A sinistra) Biosintesi dell’Aldosterone. Il pregnenolone viene convertito in Progesterone tramite 3β-HSD nel reticolo endoplasmatico liscio. La successiva idrossilazione in posizione C21 mediata da CYP21A2 genera 11-deossicorticosterone, che subisce modifiche sequenziali da parte di CYP11B1 e dell’Aldosterone sintasi CYP11B2 per produrre corticosterone e infine aldosterone. (Al centro) Produzione di cortisolo. La biosintesi del cortisolo inizia con l’idrossilazione in posizione 17α del pregnenolone, mediata dal CYP17A1, a 17α-idrossipregnenolone, seguita dalla catalisi sequenziale attraverso HSD3B2, CYP21A2 e CYP11B1 per generare rispettivamente 17α-Idrossiprogesterone, 11-deossicortisolo e cortisolo. (A destra) Sintesi degli ormoni sessuali. L’attività 17,20-liasi del CYP17A1 converte il 17α-idrossipregnenolone in DHEA, che si differenzia attraverso l’ossidazione mediata da 3β-HSD-1 ad Androstenedione o la riduzione dipendente da 17β-HSD-1 a 5-androstenediolo, entrambe convergenti nel Testosterone. La successiva elaborazione enzimatica da parte dell’Aromatasi (CYP19A1) o della 5α-reduttasi produce rispettivamente 17β-estradiolo o 5α-DHT. StAR, proteina regolatrice acuta della steroidogenesi; 3β-HSD, 3β-idrossisteroide deidrogenasi; DHEA, Deidroepiandrosterone; 5α-DHT, 5α-diidrotestosterone
Colesterolo e mTOR
Una funzione biologica poco conosciuta che interessa il Colesterolo è che esso rappresenta un elemento essenziale per l’attivazione della via metabolica di mTOR. La presenza di Colesterolo libero a livello delle membrane cellulari e il suo corretto trasporto intracellulare sono infatti necessari per permettere l’assemblaggio e l’attivazione del complesso mTORC1, fondamentale per la crescita e la sintesi proteica. L’mTORC1 è un regolatore primario dei processi anabolici. Aumenta i livelli di nSREBP2 fosforilando e impedendo l’ingresso nucleare di Lipin 1. Viceversa, il fattore di trascrizione lipogenico ChREBP (proteina legante l’elemento di risposta ai carboidrati) promuove l’ubiquitinazione e la degradazione proteasomica di nSREBP2 attraverso un meccanismo sconosciuto. Il digiuno attiva la deacetilazione di SREBP2 mediata da SIRT1, arrestando il processo di biosintesi del colesterolo, che consuma energia, in condizioni di carenza di nutrienti. Oltre all’acetilazione, nSREBP2 può subire fosforilazione da parte di ERK e AMPK, portando rispettivamente a un aumento o a una diminuzione dell’attività trascrizionale. Anche la sumoilazione di nSREBP2 riduce la sua attività trascrizionale. AMPK è stata identificata come una chinasi a monte di LXR. L’AMPK attivata (AMPK fosforilata) inibisce la produzione di ligandi LXR endogeni, riducendo così l’espressione di LXR e bloccando la regolazione trascrizionale mediata da LXR.
L’mTOR agisce come un regolatore di molteplici stimoli cellulari. I principali attivatori includono:
1- Nutrienti: Aminoacidi, in particolare la leucina, e il glucosio. 2- Segnali ormonali: Insulina e fattori di crescita (come l’IGF-1). 3- Stimoli meccanici: Sforzi fisici intensi e allenamento contro resistenza (ipertrofia).
Malattie associate al metabolismo del Colesterolo
Come abbiamo visto, il metabolismo del Colesterolo è caratterizzato da un complesso equilibrio dinamico. La disregolazione dell’omeostasi del Colesterolo, caratterizzata da squilibri nella sintesi, nell’assorbimento, nel trasporto o nell’escrezione, rappresenta un fattore patogenetico critico per una serie di malattie croniche e degenerative. Queste condizioni interessano i sistemi cardiovascolare, epatico, neurologico e oncologico, riflettendo l’impatto sistemico del dismetabolismo del Colesterolo.
Malattie associate al metabolismo del Colesterolo. La disregolazione del metabolismo del Colesterolo può portare a diverse patologie. I. Le mutazioni genetiche nel gene LDLR riducono la quantità e la funzionalità dell’LDLR, compromettendo l’assorbimento cellulare di LDL-C e determinando livelli elevati di LDL-C nel plasma, una condizione nota come ipercolesterolemia familiare (FH). II. Il deposito di LDL ossidate sulle pareti arteriose innesca la fagocitosi da parte dei macrofagi, portando alla formazione di cellule schiumose macrofagiche e allo sviluppo di placche aterosclerotiche. III. La sovrasaturazione del Colesterolo nella bile può portare alla sua precipitazione e cristallizzazione nella cistifellea, con conseguente formazione di calcoli biliari. IV. L’aumentata sintesi di colesterolo, associata a una ridotta secrezione di VLDL da parte degli epatociti, porta all’accumulo di lipidi, potenzialmente causando steatosi epatica non alcolica (NAFLD). V. Livelli elevati di Colesterolo sono stati osservati in individui affetti da malattia di Alzheimer. L’eccesso di colesterolo può ostacolare l’attività dell’enzima responsabile della scissione dell’Aβ, esacerbandone l’accumulo intracellulare e peggiorandone la progressione. VI. Le anomalie nel metabolismo del colesterolo sono collegate alla tumorigenesi. Le cellule tumorali spesso mostrano livelli di Colesterolo aumentati, che correlano con la disregolazione dell’HMGCR, la sovraespressione dell’LDLR, l’iperattività dell’ACAT, il metabolismo anomalo del 27-OHC e l’attivazione persistente della via SREBP. FH, ipercolesterolemia familiare; Aβ, beta-amiloide; HMGCR, HMG-CoA reduttasi; ACAT, acil-CoA:Colesterolo aciltransferasi; 27-OHC, 27-idrossicolesterolo; SREBP, proteina legante l’elemento regolatore degli steroli. Questa figura è stata creata tramite BioRender.
Ipercolesterolemia
L’ipercolesterolemia, una dislipidemia clinicamente significativa caratterizzata da livelli cronicamente elevati di Colesterolo totale plasmatico (≥ 5,2 mmol/L [200 mg/dL]) e/o livelli di LDL-C, costituisce un importante fattore di rischio modificabile per le malattie cardiovascolari aterosclerotiche. Classificata secondo le Linee guida cinesi del 2024 e 2026 per la gestione dei lipidi nel sangue e allineata con i criteri dell’American College of Cardiology, questa patologia metabolica si manifesta in due forme eziologiche principali: primaria (ereditaria) e secondaria. L’ipercolesterolemia primaria deriva prevalentemente da difetti genetici, in particolare dall’ipercolesterolemia familiare (FH), una condizione autosomica dominante guidata principalmente da varianti patogene nel gene LDLR. Queste mutazioni compromettono la clearance dell’LDL-C, con conseguente accumulo patologico di LDL-C. L’ipercolesterolemia secondaria deriva da fattori acquisiti, tra cui comorbilità (ad esempio, coronaropatia, diabete mellito), farmaci (ad esempio, diuretici, beta-bloccanti, glucocorticoidi, AAS) e fattori legati allo stile di vita. In particolare, l’obesità amplifica il rischio attraverso la disregolazione del metabolismo lipidico e l’iperlipidemia, mentre l’eccessivo consumo di grassi saturi, la sedentarietà, il consumo cronico di alcol e lo stress psicosociale aggravano ulteriormente l’alterazione dell’omeostasi del Colesterolo.
Data la sua natura multifattoriale, l’ipercolesterolemia può essere inizialmente gestita attraverso interventi sullo stile di vita mirati a fattori estrinseci modificabili. Le attuali strategie di intervento includono: 1) la modifica della composizione e della struttura della dieta, limitando il consumo di cibi ad alto contenuto di grassi e riducendo l’assunzione di Colesterolo esogeno. La ricerca indica che la dieta DASH, specificamente progettata per prevenire e gestire l’ipertensione, è efficace nel ridurre i livelli di LDL-C. Inoltre, i risultati di Luiza et al. suggeriscono che l’adesione alla dieta mediterranea può anche migliorare la dislipidemia negli individui affetti. 2) Impegnarsi in un’attività fisica regolare per migliorare i processi metabolici, migliorando così il metabolismo lipidico anomalo; e 3) Praticare un consumo moderato di alcol per mitigare l’assunzione complessiva di alcol. Quando le modifiche dello stile di vita non producono una risposta sufficiente, diventa imperativo intensificare la farmacoterapia. Gli agenti di prima linea includono statine, inibitori dell’assorbimento del Colesterolo, inibitori di PCSK9, sequestranti degli acidi biliari e fibrati. Queste modalità terapeutiche, con i loro distinti meccanismi e applicazioni cliniche, saranno analizzate in modo esaustivo nelle sezioni successive.
Aterosclerosi
L’aterosclerosi (AS) è una malattia immunoinfiammatoria cronica del sistema arterioso, caratterizzata patologicamente dall’accumulo di placche ricche di lipidi all’interno delle pareti dei vasi, che porta a stenosi luminale e ridotta compliance vascolare. Colpisce principalmente le arterie di grandi e medie dimensioni ed è guidata da una varietà di fattori di rischio, tra cui la dislipidemia, in particolare i livelli elevati di LDL, costituisce il principale determinante patogeno. Le particelle di LDL circolanti migrano attraverso l’endotelio e subiscono una modificazione ossidativa (ad esempio, coniugazione con malondialdeide), formando LDL ossidate pro-infiammatorie (oxLDL). Le oxLDL attivano i recettori scavenger dei macrofagi (ad esempio, CD36, LOX-1), dando inizio a un ciclo autosostenuto di formazione di cellule schiumose. I macrofagi internalizzano le oxLDL ma non possono esportare efficacemente il colesterolo a causa della disfunzione delle HDL. In condizioni di ipercolesterolemia, il sistema RCT, mediato dal legame dell’HDL ai recettori epatici SR-B1, viene sovraccaricato. Ciò promuove lo sviluppo di un nucleo necrotico e di una capsula fibrosa, che sono i tratti distintivi delle placche vulnerabili. Pertanto, il metabolismo del Colesterolo disregolato, in particolare la ridotta clearance lipidica dovuta a livelli elevati di LDL e a una disfunzione dell’HDL, funge da meccanismo centrale nella patogenesi dell’AS, guidando l’intero processo dal danno endoteliale alla formazione della placca. Sebbene l’ipercolesterolemia rimanga il principale fattore di rischio modificabile, altri fattori contribuenti includono ipertensione, diabete mellito, obesità e fattori legati allo stile di vita come il fumo.
Malattia del fegato grasso associata a disfunzione metabolica (MAFLD)
La MAFLD è una condizione epatica cronica caratterizzata dall’accumulo di lipidi nel fegato (steatosi) in assenza di altre cause identificabili, come disturbi genetici o consumo eccessivo di alcol. Lo spettro della malattia spazia dalla semplice steatosi epatica (FL), alla steatoepatite non alcolica (NASH), alla fibrosi e alla cirrosi. La sua progressione è guidata da molteplici fattori interagenti, tra cui predisposizione genetica, influenze ambientali, disbiosi del microbiota intestinale, stress ossidativo, insulino-resistenza, infiammazione e dislipidemia, che possono agire in parallelo o in sequenza nelle diverse fasi della malattia. Il Colesterolo è riconosciuto come il principale agente lipotossico nella patogenesi della MAFLD, e la sua disregolazione gioca un ruolo centrale nella progressione della MAFLD verso la NASH e la fibrosi. Un’eccessiva assunzione e accumulo di Colesterolo promuovono la progressione della malattia e le risposte infiammatorie indotte dal Colesterolo sono state identificate come un fattore determinante in queste condizioni.
La gestione della MAFLD comprende strategie sia non farmacologiche che farmacologiche, adattate ai profili di rischio individuali. Modifiche dietetiche, come la dieta mediterranea [143] e la dieta chetogenica, sono opzioni terapeutiche efficaci. Anche l’esercizio fisico regolare dimostra effetti benefici nel trattamento della MAFLD. L’asse intestino-fegato gioca un ruolo importante, poiché la salute intestinale influenza significativamente la funzione epatica, rendendo il microbiota intestinale un potenziale bersaglio terapeutico. Ad esempio, i probiotici possono modulare la composizione del microbiota intestinale ed esercitare effetti benefici sulla MAFLD, e alcune caratteristiche della flora potrebbero fungere da biomarcatori diagnostici o prognostici [147]. Tuttavia, uno studio del 2021 condotto da Nor et al. ha suggerito che sei mesi di integrazione probiotica non hanno prodotto un miglioramento clinico significativo, indicando che i probiotici potrebbero essere più adatti come terapia aggiuntiva piuttosto che come terapia autonoma. Il primo trattamento farmacologico per la NASH è Rezdiffra, un agonista orale del THR-β che attiva selettivamente il recettore epatico dell’ormone tiroideo β. Modula il metabolismo lipidico, promuove il dispendio energetico e riduce il grasso epatico e l’infiammazione. Altri approcci farmacologici mirano alla patogenesi sottostante, tra cui agenti ipolipemizzanti (ad esempio, statine), agonisti del PPARα (ad esempio, acido obeticolico) e agonisti dell’FXR (ad esempio, cilofexor ed elafibranor).
Calcoli biliari
I calcoli biliari sono depositi cristallini solidi che si formano nella cistifellea o nelle vie biliari e rappresentano una comune patologia gastrointestinale. Si distinguono principalmente in due tipi: calcoli di colesterolo e calcoli pigmentati. La patogenesi della calcolosi biliare è multifattoriale e coinvolge una complessa interazione di predisposizioni genetiche, fattori legati allo stile di vita e altre influenze. Il meccanismo predominante alla base della formazione dei calcoli biliari è la sovrasaturazione di colesterolo nella bile, che favorisce lo sviluppo dei calcoli di colesterolo. In condizioni fisiologiche, il colesterolo è solubilizzato all’interno di micelle e vescicole formate da acidi biliari e lecitina. Tuttavia, quando i livelli di Colesterolo superano la capacità di solubilizzazione di questi composti, si verifica la sovrasaturazione e la conseguente cristallizzazione. In particolare, studi recenti suggeriscono che la sovrasaturazione di colesterolo nei pazienti con calcoli biliari potrebbe essere dovuta principalmente a una carenza di acidi biliari piuttosto che a un’eccessiva produzione di colesterolo.
Le strategie di trattamento per i calcoli biliari includono interventi farmacologici e procedure chirurgiche. L’Acido Ursodesossicolico (UDCA) è un farmaco standard per i calcoli biliari di Colesterolo, poiché promuove la dissoluzione dei calcoli aumentando la secrezione di acidi biliari e sopprimendo la sintesi epatica di Colesterolo, riducendo così la saturazione di Colesterolo nella bile. Anche le Statine sono emerse come potenziale trattamento grazie alla loro capacità di modulare il metabolismo del Colesterolo e diminuire la formazione di calcoli biliari. Secondo Georgescu et al., le statine possono inoltre agire attraverso la modulazione del microbiota intestinale. La medicina tradizionale cinese contribuisce ulteriormente alla gestione dei calcoli biliari. Ad esempio, Huang et al. hanno riportato che i polisaccaridi di Ganoderma lucidum alleviano la formazione di calcoli biliari di Colesterolo attraverso la regolazione dipendente da FXR del metabolismo del Colesterolo e degli acidi biliari. Altre formulazioni a base di erbe, come i granuli Shugan Lidan Xiaoshi (SLXG), hanno anche dimostrato un potenziale terapeutico prendendo di mira geni tra cui HMGCR, SOAT2 e UGT1A1, modulando così l’omeostasi del Colesterolo. Inoltre, prove sempre più numerose indicano il ruolo del microbiota intestinale nella prevenzione e nel trattamento dei calcoli biliari di colesterolo. Ad esempio, Wang et al. hanno dimostrato che l’integrazione di lattobacilli ha ridotto l’incidenza e la gravità dei calcoli biliari indotti da una dieta ricca di grassi, indicando una nuova promettente direzione terapeutica.
Malattie neurodegenerative
Il cervello umano contiene la più alta concentrazione di Colesterolo tra tutti gli organi, rappresentando circa il 25% del Colesterolo totale del corpo. Questo pool strettamente regolato è essenziale per il mantenimento dell’architettura neuronale, della plasticità sinaptica e della neurotrasmissione, con prove emergenti che collegano il metabolismo del Colesterolo disregolato alle malattie neurodegenerative. Separato dalla circolazione sistemica dalla barriera emato-encefalica (BBB), il Colesterolo cerebrale opera come un sistema metabolico autonomo. Gli astrociti sono la fonte primaria di Colesterolo cerebrale, producendolo attraverso la sintesi de novo e consegnandolo ai neuroni tramite il trasporto mediato da ApoE. Il Colesterolo in eccesso subisce tre destini regolatori: (1) accumulo come goccioline lipidiche citoplasmatiche, (2) efflusso mediato dai trasportatori ABC tramite particelle legate ad ApoA1, o (3) conversione enzimatica in ossisteroli (24-idrossicolesterolo [24-OHC] e 27-OHC) per l’eliminazione attraverso la BBB.
La malattia di Alzheimer (AD), una patologia neurodegenerativa prototipica, è caratterizzata dalla deposizione di placche di beta-amiloide (Aβ) e da grovigli neurofibrillari. L’aumento dei livelli di Colesterolo nelle membrane neuronali è correlato alla progressione dell’AD [160, 161]. L’ipercolesterolemia promuove la produzione di Aβ facilitando la processazione della proteina precursore dell’amiloide (APP) all’interno dei lipid raft ricchi di colesterolo tramite le β- e γ-secretasi. L’allele ApoE4 (ε4), il più forte fattore di rischio genetico per l’AD ad esordio tardivo, compromette il trasporto del Colesterolo e la clearance dell’Aβ. In particolare, le dinamiche degli ossisteroli mostrano ruoli opposti: il 27-OHC aggrava la produzione di Aβ e la progressione dell’AD, mentre il 24-OHC promuove l’attività dell’α-secretasi per ridurre il carico di Aβ, esercitando effetti neuroprotettivi [159].
Il limitato successo clinico delle attuali terapie mirate all’Aβ ha spostato l’attenzione verso interventi sul metabolismo del Colesterolo. Le statine, tradizionalmente utilizzate per la dislipidemia, mostrano un potenziale nella gestione dell’AD. Una meta-analisi di 55 studi osservazionali ha indicato che la terapia con statine è associata a una riduzione del 14% del rischio di demenza e a una diminuzione del 18% dell’incidenza dell’AD. Questi benefici possono derivare dall’inibizione della sintesi del Colesterolo e dalla ridotta aggregazione di Aβ, in particolare con statine lipofile che attraversano la barriera emato-encefalica come la Simvastatina. Prove emergenti evidenziano la rilevanza terapeutica del CYP46A1, un enzima neuronale specifico che converte il colesterolo in 24-OHC. La sovraespressione di CYP46A1 migliora la cognizione nei modelli murini e la sua modulazione farmacologica si dimostra promettente: ad esempio, KaiXinSan regola positivamente CYP46A1 per alleviare i deficit cognitivi indotti da 27-OHC, mentre il farmaco anti-HIV efavirenz agisce come modulatore dipendente dalla concentrazione di CYP46A1. Nuovi analoghi di efavirenz progettati specificamente per colpire l’attività di CYP46A1 offrono un ulteriore potenziale per il trattamento dell’AD . Insieme, questi risultati stabiliscono la regolazione del metabolismo del colesterolo come una promettente frontiera terapeutica nella patogenesi dell’AD.
Potenziale impatto del Colesterolo nella patologia della malattia di Alzheimer. Il metabolismo del Colesterolo nel cervello segue una complessa sequenza di eventi. Inizialmente, il colesterolo viene sintetizzato all’interno del reticolo endoplasmatico degli astrociti. Successivamente si associa all’APOE per formare i granuli di APOE-colesterolo. Questi granuli vengono secreti nel fluido extracellulare, un processo facilitato dalle proteine trasportatrici ABC. In seguito, il Colesterolo viene internalizzato dai neuroni che esprimono i recettori LDLR. All’interno delle cellule neuronali, il colesterolo segue tre distinti percorsi metabolici. Una parte del Colesterolo viene convertita in goccioline lipidiche per l’immagazzinamento intracellulare, mentre un’altra frazione viene rilasciata dalla cellula e si combina con l’ApoA1 per l’escrezione diretta. La maggior parte del Colesterolo viene metabolizzata dal CYP46A1, con conseguente produzione di 24-OHC. Questo metabolita può attraversare la barriera emato-encefalica ed entrare nel plasma, dove facilita l’afflusso di 27-OHC nel cervello. ABC, cassetta legante ATP; 24-OHC, 24-idrossicolesterolo; 27-OHC, 27-idrossicolesterolo; CYP46A1, colesterolo 24-idrossilasi. Questa figura è stata creata tramite BioRender.
Tumori
Prove emergenti identificano il metabolismo del Colesterolo disregolato come un segno distintivo metabolico critico del cancro. Rispetto alle cellule normali, le cellule maligne mostrano profonde alterazioni nell’omeostasi del Colesterolo, caratterizzate da quattro modifiche chiave: (1) iperattivazione della biosintesi de novo del Colesterolo, (2) aumento dell’assorbimento mediato da LDLR, (3) alterazione dell’efflusso di colesterolo e (4) accumulo patologico di derivati del Colesterolo. Studi comparativi indicano che i tessuti tumorali presentano livelli di colesterolo significativamente più elevati rispetto ai tessuti normali adiacenti, il che è correlato a una maggiore aggressività e a un maggiore potenziale metastatico. Ciò è supportato da una marcata sovraregolazione dei geni coinvolti nella biosintesi del Colesterolo, come SREBP2, HMGCR, SQS, OSC e SQLE, insieme a un’elevata espressione di LDLR e a una maggiore esterificazione del Colesterolo.
Le attuali strategie antitumorali che prendono di mira il metabolismo del Colesterolo si concentrano principalmente sull’inibizione della biosintesi, del trasporto e dell’esterificazione. Le Statine, inibitori classici dell’HMGCR, mostrano un’attività antitumorale ad ampio spettro nei tumori della prostata, dello stomaco, dell’esofago e della mammella. Agiscono riducendo i livelli di Colesterolo cellulare e sopprimendo la sintesi degli isoprenoidi (ad esempio, geranilgeranil pirofosfato (GGPP) e FPP), interrompendo così la funzione GTPasi nelle cellule tumorali. Tuttavia, l’uso a lungo termine delle Statine (> 4 anni) è stato associato a un aumento del rischio di diversi tumori, tra cui quelli del colon, della vescica e del polmone. Oltre agli effetti ipocolesterolemizzanti, le Statine esercitano un’azione antitumorale attraverso molteplici meccanismi: inducono l’apoptosi tramite l’attivazione di FOXO3a e l’inibizione dell’autofagia nei tumori del cavo orale e del colon, innescano la ferroptosi tramite l’interruzione della via del mevalonato, promuovono la piroptosi e modulano il microambiente tumorale. Clinicamente, le statine mostrano effetti sinergici se combinate con le terapie convenzionali, migliorando gli esiti nei pazienti con carcinoma squamocellulare dell’esofago sottoposti a chemioradioterapia e superando la resistenza ai farmaci nel carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante. Per ridurre gli effetti collaterali come la miopatia, sono in fase di sviluppo Statine nanoformulate con un targeting tumorale migliorato.
Il fattore di trascrizione SREBP2 è un regolatore critico della sintesi del Colesterolo. La sua attivazione tramite isomerizzazione mediata dalla prolil isomerasi fosfato-dipendente (PIN1) promuove l’accumulo di Colesterolo oncogenico e il silenziamento di PIN1 riduce i livelli di colesterolo cellulare, mostrando un potenziale terapeutico nel cancro alla vescica. Anche l’inibizione del trasporto del Colesterolo attraverso il blocco del rilascio lisosomiale di Colesterolo o il targeting di NPC1 con agenti come l’itraconazolo sopprime efficacemente la crescita tumorale. Inoltre, l’esterificazione del Colesterolo attraverso ACAT/SOAT1 rappresenta un nodo vulnerabile, con inibitori come l’Avasimibe che esercitano potenti effetti antitumorali in modelli di melanoma. Le evidenze cliniche mostrano un accumulo patologico di esteri del colesterolo nel cancro al pancreas, al colon-retto e alla prostata metastatica, dove l’inibizione di ACAT1 riduce sostanzialmente la progressione e le metastasi.
Sebbene il targeting del metabolismo del Colesterolo abbia un ampio potenziale antitumorale, sempre più evidenze suggeriscono la necessità di approcci terapeutici specifici per tipo di cancro. Le strategie attuali includono l’inibizione della sintesi, l’interruzione del trasporto e il blocco dell’esterificazione, ognuna delle quali richiede un’applicazione personalizzata in base alle dipendenze metaboliche del tumore. Le prospettive future prevedono lo sviluppo di terapie di precisione che combinino il targeting metabolico con trattamenti convenzionali e sistemi di somministrazione avanzati come la nanotecnologia.
AAS e dislipidemia
Gli steroidi anabolizzanti-androgeni (AAS) causano, a diverso grado dipendente dalla natura strutturale di sintesi della molecola, una significativa dislipidemia aterogena alterando il metabolismo del Colesterolo. In genere, riducono sensibilmente l’HDL-C dal 20% al 70% e aumentano l’LDL-C dal 30% al 50%, oltre a causare un aumento dei Trigliceridi ematici. Queste anomalie delle lipoproteine possono aumentare il rischio di cardiopatia coronarica da tre a sei volte.
AAS e riduzione dell’HDL
Diversi studi interventistici hanno esaminato l’effetto dell’uso di AAS sul colesterolo. Peter Bond ha fatto un piccolo riassunto di questi studi nel suo libro “Book on Steroids” il quale riporto nella tabella sottostante. Sebbene non tutti gli studi abbiano riscontrato una diminuzione statisticamente significativa del colesterolo HDL (↔️), molti lo fanno e nel complesso mostrano inequivocabilmente una diminuzione. Ciò è particolarmente vero per gli AAS orali, che sembrano avere l’effetto maggiore sul colesterolo HDL.
Si ritiene che gli AAS riducano l’HDL aumentando l’attività di un enzima chiamato lipasi epatica. Si tratta di un enzima prodotto principalmente dal fegato. Essendo una lipasi, catalizza le reazioni di idrolisi dei lipidi. In particolare, scinde gli acidi grassi dal triacilglicerolo (Trigliceride) e i fosfolipidi dalle particelle lipoproteiche, come l’HDL. Idrolizzando il triacilglicerolo e i fosfolipidi dall’HDL, riduce le dimensioni di queste particelle. Queste particelle più piccole vengono catabolizzate a un ritmo più elevato.
Thompson et al. hanno esaminato queste sottofrazioni di colesterolo HDL che differiscono per dimensioni. Hanno misurato i livelli di colesterolo HDL2 e HDL3: le particelle di colesterolo HDL2 sono più grandi e di densità inferiore rispetto a quelle HDL3. Gli uomini partecipanti hanno ricevuto 200mg di Testosterone Enantato alla settimana o 6mg di Stanozololo orale (Winstrol) al giorno per 6 settimane in un design crossover. I risultati sono stati i seguenti:
*Differenza significativa (P < 0,05) rispetto al valore basale.
Come si può notare, la maggiore diminuzione relativa è stata osservata nella frazione HDL2 più grande a seguito del trattamento con Stanozololo. Al contrario, il Testosterone non ha mostrato una diminuzione statisticamente significativa nella frazione HDL2, ma ha fatto altrettanto nella frazione HDL3 più piccola. Non è del tutto chiaro cosa provochi la diminuzione di questa frazione.
Quando dei bodybuilder sono stati randomizzati a ricevere 200mg di Nandrolone Decanoato alla settimana o un placebo. Non sono stati riscontrati cambiamenti statisticamente significativi nel colesterolo totale, nel colesterolo LDL e nel colesterolo HDL. Analogamente, non sono stati riscontrati cambiamenti significativi nelle sottofrazioni di colesterolo HDL2 e HDL3. In particolare, nella stessa pubblicazione, gli autori riferiscono anche di uno studio in cui hanno seguito un gruppo di atleti di forza che si autosomministravano steroidi anabolizzanti. Sono stati utilizzati diversi composti in vari dosaggi, ma vale la pena sottolineare che la maggior parte di essi comprendeva anche uno steroide anabolizzante orale (soprattutto Stanozololo). In questo caso, il colesterolo HDL è sceso in picchiata: da 1,08 mmol/L a 0,43 mmol/L dopo 8 settimane. La sottofrazione di colesterolo HDL2 è scesa da 0,21 a 0,05 e la sottofrazione di colesterolo HDL3 è scesa da 0,87 a 0,40 mmol/L.
AAS e funzione dell’HDL
Dato il legame tra l’effetto di un farmaco sui livelli di HDL e il rischio di malattie cardiovascolari, la ricerca ha iniziato a concentrarsi sulla funzione del HDL. L’HDL è il protagonista di un processo chiamato trasporto inverso del colesterolo. Nell’aterosclerosi, il colesterolo si accumula nelle cellule del sistema immunitario (macrofagi) e nelle cellule muscolari lisce che circondano i vasi sanguigni. Queste cellule, a loro volta, diventano le cosiddette cellule schiumose, che segnano il punto di partenza dell’aterosclerosi. Le particelle di HDL sono in grado di raccogliere il colesterolo da queste cellule – efflusso di Colesterolo. L’efflusso del colesterolo dalle cellule schiumose nelle particelle di HDL è uno dei modi in cui si ritiene che il HDL eserciti i suoi effetti protettivi sulle arterie. Il HDL raccolto può poi essere riportato al fegato, che lo incorpora nella bile e può quindi essere secreto nelle feci. Allo stesso modo, le particelle di HDL possono trasferire parte del loro contenuto alle particelle LDL, che possono finire nuovamente nelle cellule schiumose o essere assorbite dal fegato.
Esistono metodi per misurare la capacità di efflusso del HDL e l’idea attuale è che la sua modulazione possa influire sul rischio di malattie cardiovascolari, contrariamente ai livelli di HDL in sé. Esistono diversi modi in cui l’HDL può assorbire il Colesterolo dalle cellule schiumose. Uno di questi coinvolge un trasportatore chiamato ATP-binding casette transporter A1 (ABCA1), che si ritiene sia il più importante. Contribuiscono anche altri trasportatori, come ABCG1 e il recettore scavenger B1, oltre alla diffusione semplice.
In uno studio (non controllato), uomini anziani ipogonadici sono stati randomizzati alla TRT con o senza Dutasteride (un inibitore della 5a-reduttasi). Dopo 3 mesi, la TRT era riuscita a riportare i livelli di Testosterone di questi uomini all’interno del range di normalità. L’HDL e la capacità di efflusso del HDL sono rimasti inalterati.
Un altro studio, randomizzato e controllato, ha applicato un approccio leggermente diverso. Uomini sani, di età compresa tra i 19 e i 55 anni, sono stati castrati medicalmente per sopprimere completamente la loro produzione endogena. In seguito, hanno ricevuto un placebo, una TRT a basso dosaggio, una TRT sostitutiva completa o una TRT sostitutiva completa con Letrozolo, un inibitore dell’Aromatasi che inibisce la conversione del Testosterone in Estradiolo. L’HDL è aumentato leggermente nel gruppo placebo e in quello a basso dosaggio, mentre è rimasto inalterato nei due gruppi che hanno ricevuto una dose sostitutiva completa. Inoltre, mentre è stata riscontrata una piccola diminuzione della capacità di efflusso di ABCA1 nel gruppo che ha ricevuto anche il Letrozolo, non sono stati osservati cambiamenti negli altri tre gruppi. A causa delle dimensioni ridotte dei gruppi, è possibile che un piccolo effetto non sia stato notato.
Esiste un solo studio che ha esaminato questo aspetto, ed era di natura trasversale (si tratta di misurazioni effettuate in un solo momento, il che rende impossibile/difficile trarre conclusioni). I ricercatori hanno confrontato le misurazioni di un gruppo di utilizzatori di AAS con quelle di non utilizzatori e controlli sedentari, che avevano un’età corrispondente. I consumatori di AAS erano forti utilizzatori, avendo fatto uso di AAS in media per circa 8 anni con un dosaggio medio di (apparentemente) 2,5g settimanali. La capacità delle HDL di effluire il Colesterolo dai macrofagi è risultata inferiore del 13% nei consumatori di AAS rispetto ai non consumatori con allenamento della forza. Anche in questo caso, a causa della natura trasversale dello studio, è difficile dire se questo sia causale.
Effetti clinici principali:
Riduzione dell’HDL: le riduzioni possono essere estreme, soprattutto con gli AAS non aromatizzabili come lo Stanozololo o l’Oxandrolone.
Aumento dell’LDL: dosi soprafisiologiche di AAS sovrastimolano le lipasi epatiche, alterando la sintesi delle apolipoproteine e accelerando la circolazione delle particelle di LDL.
Alterazione del eflusso del efflusso del HDL: dosi soprafisiologiche di AAS alterano l’efflusso del HDL contribuendo nel lungo termine al deposito di placche aterosclerotiche.
Trigliceridi: livelli elevati sono comunemente osservati anche durante l’uso attivo di AAS.
Insorgenza e reversibilità:
Insorgenza: Le alterazioni del profilo lipidico si manifestano rapidamente, spesso entro le prime 9 settimane di somministrazione di AAS, anche se con l’uso di alcuni AAS orali metilati in C-17 l’insorgenza di una alterazione lipidica può manifestarsi entro 3-4 settimane.
Reversibilità: Gli studi dimostrano che i profili lipidici sono in gran parte reversibili e tendono a normalizzarsi entro 2,5-5 mesi dalla completa interruzione dell’uso di AAS.
Conseguenze a lungo termine:
Sebbene i marcatori lipidici in genere tornino ai valori basali al termine dei cicli, l’uso cronico e ripetuto accelera l’accumulo di placche aterosclerotiche, aumentando il rischio di infarto miocardico precoce e ictus ischemico.
I medici spesso raccomandano pannelli lipidici a digiuno completi, test di funzionalità epatica e monitoraggio cardiovascolare per le persone con una storia di abuso di AAS.
La ricerca scientifica è in continuo sviluppo, e nonostante abbia scritto un corposo articolo sugli incretino-mimetici qualche tempo fa, l’avanzare dei dati disponibili su nuove molecole appartenenti a questa famiglia, ormai largamente in uso in campo medico e off-label, mi spingono a scrivere questo nuovo articolo in tema.
Introduzione:
E’ risaputo che l’intervento attraverso la modifica dello stile di vita rimane la strategia terapeutica di prima linea per il trattamento dell’obesità. In particolare, l’adesione alla dieta Mediterranea — un modello alimentare ricco di frutta, verdura, cereali integrali, olio d’oliva e proteine magre — ha dimostrato miglioramenti significativi nella steatosi epatica e nell’insulino-resistenza tra i pazienti con MAFLD. Inoltre, è stato dimostrato che programmi di esercizio fisico strutturati, che integrano sia l’allenamento aerobico che quello contro-resistenza, riducono il contenuto di grasso nel fegato e migliorano il controllo glicemico. Tuttavia, nonostante i benefici ben documentati dei cambiamenti nello stile di vita, mantenere l’aderenza a lungo termine rimane una sfida per molte persone, che spesso richiede un supporto multidisciplinare e strategie di cambiamento comportamentale a lungo termine. Quando necessario, gli interventi farmacologici sono essenziali per colmare il divario e garantire una prevenzione e una gestione efficaci di queste condizioni correlate.
Numerosi trattamenti farmacologici mirano a interrompere queste connessioni dannose, e molti di essi si concentrano sulle vie ormonali delle incretine e sulla regolazione dell’appetito, come già visto nel precedente articolo. Tre dei più comuni ormoni peptidici incretinici sono il Peptide Glucagone Simile-1 (GLP-1), il Polipeptide Insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e il Glucagone. L’emergere degli agonisti del recettore del GLP-1, come il primo agonista clinicamente approvato, l’Exenatide, nel 2005, ha aperto la strada a un’approfondita esplorazione di queste molecole. In breve tempo sono state introdotte altre molecole, come la Liraglutide, la Dulaglutide e la Semaglutide, che offrono una somministrazione settimanale. Oltre a garantire un controllo più efficace del glucosio e a favorire una significativa perdita di peso, questi farmaci hanno consentito una riduzione dei tassi di gravi effetti avversi cardiovascolari, insufficienza cardiaca, malattie renali e morte cardiovascolare. Questi risultati promettenti hanno portato allo sviluppo dei primi agonisti duali, tra cui spicca la Tirzepatide, un agonista dei recettori GIP e GLP-1. La Tirzepatide ha ottenuto riduzioni significative dei livelli di emoglobina glicata A1c (HbA1c) e del peso corporeo rispetto al placebo. Inoltre, è stato riscontrato che la Tirzepatide ha un effetto più pronunciato rispetto all’agonista del GLP-1 Semaglutide nelle persone con DMT2. L’incidenza di eventi avversi gastrointestinali (GI) è aumentata rispetto al placebo; tuttavia, né la Tirzepatide né il Semaglutide hanno aumentato il rischio di eventi avversi gravi o di ipoglicemia grave.
La Retatrutide, un agonista triplo recettoriale, mira a rivoluzionare la farmacoterapia dell’obesità e del diabete di tipo 2. Questo farmaco innovativo ha dimostrato di migliorare i risultati terapeutici, determinando riduzioni più marcate sia del peso corporeo che dei livelli di HbA1c rispetto alle attuali terapie farmacologiche.
-Recettori Molecolari Bersaglio-
Peptide Glucagone Simile-1 (GLP-1)
Il GLP-1 è un ormone incretinico secreto prevalentemente dal tratto intestinale, soprattutto in risposta ai pasti. Le cellule L dell’intestino tenue sono responsabili della sua produzione a partire da un gene del proglucagone. È stato inoltre dimostrato che la produzione di questa molecola avviene anche nelle cellule α del pancreas e nel sistema nervoso centrale, in aree quali il nucleo del tratto solitario e la microglia. Agisce prevalentemente attivando un recettore che induce la stimolazione del rilascio di insulina, diminuisce la secrezione di glucagone, riduce l’assunzione di cibo e ritarda lo svuotamento gastrico (GE) influenzando la motilità gastrica e intestinale. I recettori del GLP-1 si trovano in una varietà di tessuti quali il pancreas, la mucosa gastrica, i reni, i polmoni, il cuore, la pelle, le cellule immunitarie e il cervello. Si tratta di recettori accoppiati alle proteine G eptelicoidi composti da 463 aminoacidi che, una volta attivati, stimolano la formazione di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) seguita dall’attivazione delle vie della proteina chinasi A.
In particolare per quanto riguarda il sistema nervoso centrale, l’espressione dei recettori del GLP-1 in regioni correlate alla gratificazione, quali l’ipotalamo, l’amigdala, il nucleo accumbens, il nucleo paraventricolare, l’area tegmentale ventrale, il locus coeruleus e il tronco encefalico, potrebbe suggerire una possibile associazione tra l’apprendimento della gratificazione e sintomi quali l’anedonia in patologie quali la depressione. Tuttavia, la natura multifattoriale e poligenica di questa diagnosi richiede ulteriori indagini prima di giungere a una conclusione definitiva. È stato inoltre dimostrato che l’attivazione del GLP-1 riduce l’infiammazione diminuendo l’attività dei macrofagi. I suoi effetti sulla sazietà e sull’assunzione di cibo si riscontrano sia in individui sani che in pazienti obesi e diabetici.
Secreto anche dalle cellule K intestinali, il GIP è una proteina secreta prevalentemente in fase postprandiale. È costituito da 42 aminoacidi che si formano in seguito alla proteolisi di un precursore di 153 aminoacidi. I recettori del GIP esistono in due isoforme, costituite rispettivamente da 466 e 493 aminoacidi, che, una volta attivate, mostrano un aumento del calcio intracellulare e dell’acido arachidonico. La loro attivazione è correlata anche all’attivazione dell’adenilato ciclasi. Agendo su questi recettori, espressi in diversi tessuti, tra cui principalmente le cellule β pancreatiche e, in misura minore, il tessuto adiposo e quello nervoso, il GIP stimola la secrezione di glicogeno sia in condizioni di normoglicemia che di iperglicemia. Riduce inoltre l’appetito esercitando un effetto negativo sulla GE e favorendo il rilascio di insulina da parte del pancreas, agendo in sinergia con il GLP-1. Tuttavia, agisce in contrasto con il GLP-1 per quanto riguarda il rilascio di glucagone, potenziandone il rilascio. Inoltre, si è riscontrato che le vie dipendenti dai fattori di crescita, come la MAPK (chinasi 1 e 2 regolate da segnali extracellulari [ERK 1/2]) e la proteina chinasi B, sono influenzate dall’attivazione del GIP. Sono stati descritti anche gli effetti del GIP sul tessuto adiposo, poiché è stato dimostrato che stimola l’adipogenesi, inibisce la lipolisi e stimola la lipogenesi de novo. Inoltre, è stato dimostrato che il GIP ha un’influenza diretta sulle ossa, inducendo l’attività degli osteoblasti.
Glucagone
Infine, il Glucagone, derivato da una molecola precursore denominata pro-glucagone composta da 180 aminoacidi, è un ormone presente principalmente nelle cellule α del pancreas. È stata descritta anche la sua produzione nell’intestino tenue. Dopo la sua scoperta nel 1921, il suo contributo alla fisiopatologia del diabete mellito di tipo 2 ha inaugurato una nuova era nei farmaci antidiabetici e nello studio delle malattie metaboliche. È costituito da 29 aminoacidi e il suo gene è localizzato sul cromosoma 2. I recettori del Glucagone si trovano principalmente negli epatociti del fegato e nei reni. È stata descritta un’espressione minore anche in altri tessuti come il cuore, il pancreas, il tessuto adiposo e il tratto gastrointestinale. I recettori del Glucagone sono recettori accoppiati alle proteine G che, quando stimolati, determinano un aumento dell’AMPc e del Calcio intracellulari che, a loro volta, attivano la via della proteina chinasi A. Il principale fattore che ne determina il rilascio è il basso livello di glucosio nel sangue, e i recettori del Glucagone si trovano in molti tessuti, con gli epatociti come sede più comune. Il Glucagone consente la gluconeogenesi e la glicogenolisi nel fegato, bloccando al contempo la glicogenesi. Questi effetti portano a livelli elevati di glucosio nel sangue. Il Glucagone riduce anche la motilità gastrointestinale e, agendo sul tessuto adiposo, diminuisce la lipogenesi e induce la lipolisi, portando ad un aumento della produzione di acidi grassi non esterificati e corpi chetonici. È stato inoltre osservato che il Glucagone agisce sul tessuto adiposo bruno nei modelli animali, inducendo la termogenesi e il dispendio energetico. Tuttavia, gli studi condotti sull’uomo non hanno dimostrato più di un effetto modesto sul dispendio energetico, senza raggiungere una rilevanza clinica.
Recettore del Glucagone
-Aspetti generali della Retatrutide-
Struttura molecolare — Farmacologia
La Retatrutide è quindi una terapia promettente che agisce su tutti i recettori e attività molecolari correlate sopra menzionate; si tratta di un agonista triplo recettoriale. La Retatrutide è un peptide sintetico che agisce come agonista dei recettori del GLP-1, del GIP e del Glucagone (Figura seguente). La struttura chimica della Retatrutide gli consente di legarsi in modo specifico a questi recettori.
La Retatrutide si dispiega in un’unica struttura elicoidale continua che gli consente di attraversare il dominio transmembranario del recettore con il suo segmento N-terminale. Il segmento C-terminale partecipa alle interazioni con l’elica α N-terminale del dominio extracellulare, con l’estremità extracellulare dell’elica transmembranaria 1 del recettore del GLP-1 e con l’ansa extracellulare 1 del recettore del GIP. Questa molecola è più potente sul recettore GIP umano (EC50: 0,0643 nM) e meno potente sui recettori del GLP-1 (EC50: 0,775 nM) e del Glucagone (EC50: 5,79 nM). Ha un’azione dose-dipendente e provoca una diminuzione dello svuotamento gastrico, mentre, con un’emivita di 6 giorni, può essere somministrato prevalentemente su base settimanale. La Retatrutide viene metabolizzata prevalentemente a livello epatico, ma non interagisce con gli enzimi del citocromo P450.
Struttura molecolare della Retatrutide
I suoi effetti determinano una significativa riduzione del peso e una diminuzione dei livelli di HbA1c. Gli effetti indesiderati più frequenti sono nausea, diarrea, vomito e stitichezza. Tuttavia, questi hanno portato a casi non rari di interruzione della terapia, e la loro intensità era chiaramente correlata a dosaggi più elevati. Studi pratici indicano che i tassi di interruzione dei GLP-1RA possono raggiungere valori compresi tra il 20% e il 50% entro il primo anno e che i pazienti spesso utilizzano dosaggi significativamente inferiori rispetto a quelli testati negli studi clinici. Effetti avversi meno comuni sono stati un aumento temporaneo dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento della frequenza cardiaca e iperestesia cutanea.
-Risultati emersi dagli studi sull’uomo-
Trials di Fase I
Coksun et al. a Singapore hanno condotto uno studio di fase 1 per valutare la sicurezza e il profilo farmacocinetico della Retatrutide. Allo studio hanno partecipato 47 soggetti sani, 45 dei quali hanno ricevuto almeno una dose. La concentrazione massima è stata raggiunta entro 12-72 ore dalla somministrazione. L’emivita media era di circa 6 giorni. Rispetto al placebo, la Retatrutide ha determinato variazioni simili nei livelli basali di glucosio a digiuno. Dopo la somministrazione di dosi da 4,5 e 6 mg, i livelli medi di glucagone a digiuno sono diminuiti a partire da 24 ore dopo la somministrazione fino al giorno 15. Il retatrutide ha determinato una riduzione del peso corporeo medio a tutti i livelli di dosaggio, tranne che alla dose di 0,1 mg. La riduzione di peso ha raggiunto il picco ai livelli di dosaggio compresi tra 3 e 6 mg. Gli effetti avversi più comuni correlati al trattamento dello studio sono stati disturbi gastrointestinali quali vomito, distensione addominale e nausea, tuttavia per lo più di intensità lieve.
A seguito degli studi condotti sugli animali, Urva et al. hanno progettato uno studio di fase 1b a dosi multiple crescenti su pazienti affetti da diabete di tipo 2. A questi pazienti è stato somministrato Retatrutide una volta alla settimana (in gruppi di dosaggio da 0,5, 1,5, 3, 3/6 e 3/6/9/12 mg), placebo o 1,5 mg di Dulaglutide. Retatrutide 0,5, 1,5 e 3 mg sono stati somministrati per 12 settimane. Il gruppo da 3/6 mg ha ricevuto 3 mg di Retatrutide nelle settimane 1-4 e 6 mg nelle settimane 5-12. Infine, il gruppo da 3/6/9/12 mg ha ricevuto 3 mg nelle prime due settimane, 6 mg nelle settimane 3-4, 9 mg nelle settimane 5-8 e 12 mg nelle settimane 9-12. Lo svuotamento gastrico è stato valutato 2 giorni prima del trattamento e 24 ore dopo la somministrazione della dose nei giorni 2, 30 e 79. In sintesi, 72 partecipanti hanno ricevuto almeno una dose del farmaco, mentre 43 hanno completato lo studio. L’età media dei partecipanti era di 58,4 ± 7,4 anni, l’IMC medio era di 32,1 ± 5,1 kg/m², l’HbA1c era dell’8,66 ± 0,92%. Il maggiore effetto sullo svuotamento gastrico è stato riscontrato dopo la prima dose di Retatrutide, mentre era inferiore con le dosi successive, nonostante l’aumento del dosaggio.
Trials di Fase II
In uno studio di fase II in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, Jastreboff et al. hanno somministrato Retatrutide in dosi fino a 8 mg per un totale di 48 settimane a pazienti con un BMI ≥ 30 kg/m² o con un BMI compreso tra 27 e 30 kg/m² e una patologia concomitante correlata al peso. L’endpoint primario dello studio era la variazione percentuale del peso corporeo dal basale alle 24 settimane di terapia. Gli endpoint secondari erano la variazione percentuale del peso corporeo dal basale alle 48 settimane e la presenza di una riduzione di peso ≥5%, ≥10% e ≥15%. Sono stati arruolati in totale 338 adulti. La variazione percentuale media del peso corporeo a 24 settimane nei gruppi trattati con Retatrutide, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del −7,2% nel gruppo da 1 mg e fino al −17,5% nel gruppo da 12 mg, rispetto al −1,6% nel gruppo placebo. Inoltre, a 48 settimane, le stesse percentuali erano pari a −8,7% nel gruppo da 1 mg, −24,2% nel gruppo da 12 mg e −2,1% nel gruppo placebo. A 48 settimane, si è verificata una riduzione di peso ≥5%, ≥10% e ≥15% nel 100%, 93% e 83% dei soggetti che hanno ricevuto 12 mg di Retatrutide e nel 27%, 9% e 2% di quelli che hanno ricevuto il placebo. Gli effetti avversi più comuni erano anch’essi di natura gastrointestinale e correlati alla dose e sono stati parzialmente mitigati con una dose iniziale più bassa (2 mg vs. 4 mg). Pertanto, negli adulti con obesità, il trattamento con Retatrutide per 48 settimane ha determinato riduzioni sostanziali del peso corporeo.
Analogamente, Rosenstock et al. hanno condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase 2, in cui erano ammessi all’arruolamento adulti di età compresa tra i 18 e i 75 anni affetti da diabete di tipo 2, con HbA1c compresa tra il 7,0% e il 10,5% e BMI compreso tra 25 e 50 kg/m². I partecipanti sono stati trattati con dieta ed esercizio fisico da soli o con una dose stabile di metformina per almeno 3 mesi prima dello screening. Sono stati inoltre assegnati in modo casuale a ricevere iniezioni settimanali di placebo, 1,5 mg di Dulaglutide o dosi di mantenimento di Retatrutide pari a 0,5 mg, 4 mg (dose iniziale 2 mg), 4 mg (senza aumento), 8 mg (dose iniziale 2 mg), 8 mg (dose iniziale 4 mg) o 12 mg (dose iniziale 2 mg). L’endpoint primario era la variazione dell’HbA1c dal basale a 24 settimane, mentre gli endpoint secondari includevano la variazione dell’HbA1c e del peso corporeo a 36 settimane. A 24 settimane, le variazioni medie dei minimi quadrati rispetto al basale dell’HbA1c con retatrutide erano pari a –0,43% per il gruppo da 0,5 mg, –1,39% per il gruppo con aumento graduale a 4 mg, –1,30% per il gruppo da 4 mg, –1,99% per il gruppo con aumento graduale lento a 8 mg, –1,88% per il gruppo con aumento rapido della dose a 8 mg e –2,02% per il gruppo con aumento della dose a 12 mg, contro –0,01% per il gruppo placebo e –1,41% per il gruppo trattato con Dulaglutide 1,5 mg. Le riduzioni dell’HbA1c con Retatrutide sono risultate significativamente maggiori (p < 0,0001) rispetto al placebo in tutti i gruppi tranne quello da 0,5 mg e maggiori rispetto al Dulaglutide da 1,5 mg nel gruppo con aumento graduale a 8 mg (p = 0,0019) e nel gruppo con aumento graduale a 12 mg (p = 0,0002). I risultati sono stati confermati a 36 settimane. Il peso corporeo è diminuito in modo dose-dipendente con Retatrutide a 36 settimane fino al 16,94% per il gruppo con aumento progressivo della dose a 12 mg, rispetto al 3,00% con il placebo e al 2,02% con 1,5 mg di Dulaglutide. È risultato evidente che Retatrutide ha mostrato miglioramenti clinicamente significativi nel controllo glicemico e riduzioni impressionanti del peso corporeo nei pazienti con diabete di tipo 2, pur essendo relativamente sicuro.
Un altro studio di fase II condotto da Sanyal et al. ha cercato di dimostrare gli effetti del Retatrutide sulla steatosi epatica. 98 pazienti con un contenuto di grasso epatico ≥10% (come definito dalla frazione di grasso in base alla densità protonica mediante risonanza magnetica) sono stati assegnati in modo casuale a un trattamento di 48 settimane con Retatrutide per via sottocutanea una volta alla settimana (a dosi di 1, 4, 8 o 12 mg) o a un trattamento con placebo. In totale, 76 partecipanti sono riusciti a completare questo sottostudio. La variazione relativa media rispetto al basale del grasso epatico a 24 settimane è stata di −42,9% (1 mg), −57,0% (4 mg), −81,4% (8 mg), −82,4% (12 mg) e +0,3% (placebo). A 24 settimane, il grasso epatico normale (<5%) è stato raggiunto dal 27% (1 mg), dal 52% (4 mg), dal 79% (8 mg), dall’86% (12 mg) e dallo 0% (placebo) dei partecipanti. A 48 settimane, la variazione relativa media rispetto al basale del grasso epatico era pari a −51,3% (1 mg), −59,0% (4 mg), −81,7% (8 mg), −86,0% (12 mg) e −4,6% (placebo). Inoltre, un contenuto totale di grasso epatico < 5% a 48 settimane è stato raggiunto con dosi da 8 mg (nell’89% dei partecipanti) e da 12 mg (nel 93% dei partecipanti). La riduzione del grasso epatico è stata associata a perdita di peso, riduzione del grasso addominale e miglioramento della sensibilità all’insulina e del metabolismo dei lipidi.
Trials di Fase III
Risultati dello studio TRIUMPH-1 [2026], uno studio clinico di fase 3 volto a valutare l’efficacia e la sicurezza della Retatrutide in adulti affetti da obesità o sovrappeso, con almeno una comorbilità correlata al peso e senza diabete. A 80 settimane, tutte le dosi della Retatrutide (4mg, 9mg e 12mg) hanno raggiunto gli endpoint primari e secondari chiave per l’obesità, determinando una perdita di peso clinicamente significativa.
I soggetti con un BMI basale ≥35 che hanno partecipato a un’estensione dello studio hanno continuato a perdere peso, raggiungendo una perdita media di 85,0 libbre (30,3%) a 104 settimane. Alla dose di 4mg, raggiunta con un solo aumento, i partecipanti hanno perso in media 47,2 libbre (19,0%) a 80 settimane, con un tasso di interruzione osservato inferiore a causa di eventi avversi rispetto al placebo.
Per quanto riguarda l’endpoint primario, i partecipanti trattati con Retatrutide 9mg e 12mg hanno perso in media rispettivamente 64,4 libbre (25,9%) e 70,3 libbre (28,3%). Coloro che hanno assunto la dose da 4mg di Retatrutide, con un solo aumento del dosaggio, hanno perso in media 47,2 libbre (19,0%). In particolare, il 65,3% dei partecipanti trattati con Retatrutide 12mg ha raggiunto un BMI <30, scendendo al di sotto della soglia di obesità a 80 settimane, compreso il 37,5% di coloro che hanno iniziato con obesità di classe 3 (BMI ≥40). 1 In un’estensione in cieco prestabilita per i soggetti con un BMI ≥35, i partecipanti che hanno continuato con Retatrutide 12mg fino a 104 settimane hanno perso in media 85,0 libbre (30,3%). Inoltre, la Retatrutide ha mostrato miglioramenti significativi rispetto al basale in alcuni fattori di rischio cardiovascolare, tra cui la circonferenza della vita, il colesterolo non-HDL, i Trigliceridi, la pressione sistolica e la proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP).
Per quanto riguarda l’estimando del regime terapeutico, ogni livello di dosaggio di Retatrutide ha portato a miglioramenti negli endpoint primari e secondari chiave, nonché nell’estensione prestabilita, tra cui:
Variazione percentuale del peso corporeo a 104 settimane: -25,7% (-30,6 kg; -67,5 libbre; da 4 mg a MTD); -28,7% (-35,6 kg; -78,4 libbre; da 9 mg a MTD); -29,9% (-38,1 kg; -83,9 libbre; da 12 mg a MTD) e -18,9% (-22,3 kg; -49,1 libbre; da placebo a MTD)
I tipi di eventi avversi osservati erano generalmente in linea con quelli riscontrati negli studi clinici condotti su altre terapie a base di incretine. Gli eventi avversi più comuni tra i partecipanti trattati con retatrutide (4 mg, 9 mg, 12 mg, rispetto al placebo, rispettivamente) sono stati nausea (28,6%, 38,4% e 42,4% contro il 14,8%), diarrea (25,2%, 34,1% e 32,0% contro il 13,5%), stitichezza (23,8%, 25,9% e 26,1% rispetto al 10,9%), vomito (10,6%, 22,8% e 25,3% rispetto al 4,8%) e infezione del tratto respiratorio superiore (14,2%, 12,2% e 13,1% rispetto all’11,6%) . Si sono verificati casi di disestesia nel 5,1%, 12,3% e 12,5% dei pazienti trattati con retatrutide 4 mg, 9 mg e 12 mg, rispettivamente, rispetto allo 0,9% con il placebo, mentre l’incidenza di infezioni del tratto urinario si è verificata nel 7,5%, 8,8% e 8,4% dei pazienti trattati con retatrutide 4 mg, 9 mg e 12 mg, rispettivamente, rispetto al 5,3% con il placebo. Gli episodi di disestesia e le infezioni del tratto urinario sono stati generalmente di entità da lieve a moderata; la maggior parte si è risolta durante il trattamento e la maggior parte dei partecipanti ha continuato ad assumere retatrutide. I tassi di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi sono stati del 4,1%, 6,9% e 11,3% rispettivamente con retatrutide 4 mg, 9 mg e 12 mg, rispetto al 4,9% con il placebo.
Principali risultati della fase III:
Perdita di peso (TRIUMPH-1): negli adulti affetti da obesità o sovrappeso, la dose settimanale da 12 mg ha determinato una notevole perdita di peso media del 28,3% a 80 settimane. Uno studio di estensione di due anni (104 settimane) condotto sul sottogruppo con il peso maggiore (BMI ≥ 35) ha mostrato una notevole riduzione media del peso corporeo del 30,3% (con una perdita media di 85 libbre).
Diabete di tipo 2 (TRANSCEND-T2D-1): Negli adulti con diabete di tipo 2, la dose da 12 mg ha prodotto una perdita di peso media del 15,3% a 40 settimane. In particolare, fino al 40% dei pazienti ha raggiunto livelli normali di HbA1c (<5,7%) e quasi il 90% ha raggiunto valori <7,0%.
Osteoartrite (TRIUMPH-4): I pazienti affetti da obesità e osteoartrite del ginocchio hanno registrato una perdita di peso del 28,7% insieme a una significativa riduzione del dolore al ginocchio a 68 settimane.
Conclusioni:
È fondamentale comprendere che la perdita di peso non è sempre benefica per la salute; in determinate circostanze, può portare a una riduzione clinicamente significativa della massa muscolare e ossea, anziché alla riduzione desiderata del grasso corporeo. Questo fenomeno solleva importanti interrogativi sulla qualità e sulla composizione della perdita di peso, poiché il mantenimento della massa magra è essenziale per preservare la forza complessiva, la mobilità e la salute metabolica. Pertanto, è necessario progettare studi che non si concentrino solo sulla percentuale, ma che indaghino anche sui cambiamenti della composizione corporea che accompagnano la perdita di peso.
Va tuttavia sottolineato che, sebbene la Retatrutide appaia promettente come terapia dimagrante per gli adulti, il suo impiego sperimentale non è attualmente approvato per bambini e adolescenti. La sicurezza e l’efficacia della Retatrutide non sono state stabilite nella popolazione pediatrica. Gli studi clinici attualmente in corso si sono concentrati esclusivamente sugli adulti e mancano dati relativi al suo impiego nei bambini e negli adolescenti. Pertanto, la Retatrutide non è indicato per i soggetti di età inferiore ai 18 anni. Per i bambini e gli adolescenti, la prevenzione e la gestione dell’obesità dovrebbero dare priorità agli interventi non farmacologici. Le modifiche dello stile di vita, tra cui una dieta equilibrata e un’attività fisica regolare, sono la pietra angolare della prevenzione dell’obesità pediatrica. La U.S. Preventive Services Task Force raccomanda ai medici di effettuare screening per l’obesità nei bambini e negli adolescenti di età pari o superiore a 6 anni e di offrire loro o indirizzarli verso interventi comportamentali intensivi e completi per promuovere miglioramenti nel peso corporeo.
Tuttavia, non si può negare che gli studi di fase III sulla Retatrutide hanno fino a questo momento dimostrato una riduzione del peso e miglioramenti cardiometabolici senza precedenti.
In conclusione, il Retatrutide sembra preannunciare un significativo progresso nel campo della farmacoterapia per l’obesità e il controllo del peso. Grazie al suo eccellente profilo di sicurezza e alle notevoli percentuali di perdita di peso, suscita indubbiamente grande entusiasmo nella comunità medica.
La presentazione della domanda di autorizzazione per la commercializzazione della Retatrutide è prevista intorno al 2027.
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