Mese: luglio 2026

Introduzione all’interazione tra ormoni sessuali e Aldosterone:

Come abbiamo già visto nella prima parte, l’Aldosterone è il principale ormone steroideo mineralcorticoide prodotto dalla zona glomerulosa in risposta a livelli elevati di Potassio, all’Angiotensina II e alla stimolazione dell’Adrenocorticotropina. È una componente fondamentale del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), che svolge un ruolo centrale nella regolazione omeostatica della pressione arteriosa (PA); inoltre, stimola il riassorbimento del Sodio e l’escrezione del Potassio nella porzione distale del nefrone.

L’Aldosterone deriva dal colesterolo, che funge da precursore comune per tutti gli ormoni steroidei, ed è immagazzinato all’interno di goccioline lipidiche intracellulari e mobilizzato verso i mitocondri in seguito a stimolazione. Nei mitocondri, una serie di reazioni enzimatiche che coinvolgono il colesterolo culmina nella produzione di aldosterone. Il trasferimento intramitocondriale del colesterolo è facilitato dalla proteina regolatrice acuta steroidogenica da 30 kDa. Una volta entrato nei mitocondri, il colesterolo viene convertito in Pregnenolone, un processo attivato dalla scissione della catena laterale da parte del citocromo P450 (CYP11A1). A seguito di diverse fasi enzimatiche successive, viene infine trasformato in Aldosterone tramite l’enzima aldosterone sintasi codificato dal gene CYP11B2.

L’Aldosterone attraversa facilmente la membrana cellulare e si lega ai recettori dei mineralcorticoidi situati nel citoplasma. Una volta legato all’aldosterone, il recettore dei mineralcorticoidi si dimerizza, si traslocca nel nucleo e agisce come fattore di trascrizione attivato dal ligando, dove si lega a regioni specifiche del DNA contenenti elementi di risposta al recettore dei mineralcorticoidi. Il legame del complesso aldosterone-recettore dei mineralcorticoidi a questi elementi di risposta del DNA porta alla trascrizione e alla traduzione dei geni a valle. In particolare, questo processo induce l’espressione di geni come la chinasi 1 stimolata dal siero e dai glucocorticoidi (SGK1), che svolge un ruolo fondamentale nella regolazione e nell’attivazione delle proteine di trasporto ionico, compreso il canale del sodio delle cellule epiteliali (ENaC) nelle cellule principali. Successivamente, l’ENaC attivato favorisce il riassorbimento di sodio e acqua e regola il volume dei liquidi e l’equilibrio sodico. L’omeostasi del sodio è regolata da pompe protoniche, quali l’H+-ATPasi e l’H+-K+-ATPasi, presenti nelle cellule intercalate. Oltre alla via genomica, l’Aldosterone esercita un effetto rapido attraverso vie non genomiche. Nel citoplasma, il complesso Aldosterone-recettore dei mineralcorticoidi attiva SGK1, che fosforila Nedd4-2 (proteina 4-2 espressa nelle cellule precursori neurali e sottoregolata durante lo sviluppo) e ne induce l’interazione con i membri della famiglia 14-3-3 delle proteine regolatrici. L’azione concertata di SGK1 e 14-3-3 sembra interrompere l’ubiquitinazione dell’ENaC mediata da Nedd4-2, fornendo così un meccanismo attraverso il quale SGK1 modula la corrente di Na(+) mediata dall’ENaC.

Un numero crescente di evidenze cliniche e molecolari suggerisce che gli steroidi sessuali modulino i livelli di Aldosterone e l’espressione e l’attività del MR. Pertanto, nelle diverse fasi della vita i cambiamenti ormonali, come le alterazioni ormonali iatrogeno-indotte, possono influenzare l’attività del MR e dell’Aldosterone, aggravando gli effetti patologici del MR sui bersagli epiteliali ed endoteliali. Ciò, a sua volta, determina variazioni della pressione arteriosa e aumenta il rischio di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari, nonché di danno renale.

Evidenza clinica dell’intermodulazione tra gli ormoni sessuali e l’aldosterone sul recettore dei mineralcorticoidi

Le donne sane presentano livelli sierici di Aldosterone più elevati rispetto agli uomini sani; tali livelli aumentano nella fase luteale del ciclo mestruale rispetto alla fase follicolare. L’aumento dei livelli di Progesterone durante la fase luteale del ciclo estrale e la gravidanza determina un aumento compensatorio dell’attività del RAAS e della sintesi di Aldosterone. Questa risposta è innescata dalla ridotta attività del MR nelle cellule bersaglio dell’Aldosterone e contribuisce al mantenimento dell’omeostasi.

Inoltre, gli ormoni sessuali e l’età regolano i livelli di Aldosterone e svolgono un ruolo fondamentale nella fisiopatologia dell’ipertensione nelle donne in postmenopausa. La marcata riduzione della produzione di estrogeni nelle donne in postmenopausa comporta un aumento della pressione arteriosa, e una terapia sostitutiva precoce a base di estrogeni potrebbe prevenire tale aumento della pressione arteriosa e la progressione dell’aterosclerosi. Studi sperimentali hanno dimostrato che i livelli di Aldosterone circolante aumentano dopo la menopausa e che la terapia estrogenica riduce tale effetto.

Al contrario, l’uso della contraccezione orale combinata aumenta i livelli di Aldosterone ma riduce quelli di Renina. Si ipotizza che la contraccezione orale possa contribuire all’ipertensione attraverso un effetto di “primo passaggio”, in cui gli estrogeni per via orale inducono la produzione epatica del substrato della Renina, l’Angiotensinogeno, determinando un aumento dell’Angiotensina I che a sua volta viene convertita in Angiotensina II. In uno studio sono state valutate circa 500 donne di età compresa tra i 17 e i 27 anni. Le utilizzatrici di contraccettivi orali hanno mostrato un rapporto Aldosterone-Renina (ARR) mediano superiore del 42% all’età di 17 anni e un ARR mediano superiore del 23% all’età di 27 anni rispetto alle non utilizzatrici. Come previsto, questi cambiamenti potrebbero aver portato a risultati falsi positivi nello screening per l’Aldosteronismo primario. A differenza della concentrazione di Renina, l’attività plasmatica della Renina è rimasta invariata durante il trattamento con contraccettivi orali. Questa stabilità può essere attribuita all’effetto compensatorio dell’elevato substrato della Renina, che viene controbilanciato dalla soppressione del rilascio renale di Renina attiva, come evidenziato da una concentrazione di Renina più bassa.

Nelle donne che assumono pillole a base di solo Progesterone, il marcato effetto anti-recettore dei mineralcorticoidi è associato prevalentemente al Drospirenone, un progestinico derivato dallo Spironolattone. Tuttavia, tale effetto si attenua poiché il Drospirenone è stato rimosso dagli MRA a causa della sua attività progestinica. Ciononostante, tale effetto non si osserva in genere quando si utilizzano pillole a base di solo Progesterone contenenti Levonorgestrel o Desogestrel.

Anche nei ìmaschi, gli ormoni sessuali modulano la produzione di Aldosterone attraverso interazioni complesse. Il Testosterone tende ad inibire l’attività dell’enzima aldosterone sintasi e la secrezione dell’Aldosterone. Al contrario, gli estrogeni stimolano la biosintesi dell’ormone.

Studi sperimentali indicano che il Testosterone riduce l’espressione dell’mRNA dell’aldosterone sintasi e abbassa i livelli basali e stimolati di Aldosterone. Sebbene la ricerca clinica sia meno estesa, alcune osservazioni suggeriscono che anche negli uomini l’aumento dei livelli di androgeni durante la pubertà sia correlato a una diminuzione dei tassi di Aldosterone circolante e dell’attività reninica.

Gli estrogeni – in particolare l’Estradiolo – stimolano la biosintesi dell’Aldosterone attivando recettori specifici (come il recettore classico degli estrogeni ERβ e il recettore accoppiato a proteina G) nella corteccia surrenale. Il Progesterone, altro precursore ormonale, come altri progestinici di sintesi, agisce invece come anti-mineralocorticoide inibendo l’azione dell’Aldosterone a livello del suo recettore bersaglio.

L’equilibrio tra questi ormoni influenza direttamente la regolazione della pressione sanguigna e il bilancio idrico ed elettrolitico. Un eccesso o un difetto in questa modulazione mediata dagli steroidi sessuali può contribuire all’insorgenza di ipertensione e malattie cardiovascolari.

Prove molecolari del ruolo degli estrogeni nella biosintesi dell’Aldosterone

L’Estradiolo (E2), una delle tre principali forme di estrogeno, svolge diverse funzioni biologiche e agisce su numerosi tessuti e organi. Gli estrogeni esercitano un effetto benefico sulla regolazione della pressione arteriosa e sul rischio di malattie cardiovascolari attraverso l’attivazione dei recettori classici degli estrogeni (ERα ed ERβ). La segnalazione estrogenica ligando-dipendente ha inizio con il legame dell’estrogeno al recettore degli estrogeni. In assenza di E2, questi recettori si legano alla proteina da shock termico 90 e rimangono inattivi. Una volta attivata, la risposta trascrizionale specifica della cellula agli estrogeni dipende da molteplici fattori, quali le proteine coregolatrici e le caratteristiche dei promotori dei geni sensibili agli estrogeni. Poiché gli ormoni sono modulatori della trascrizione, il profilo dei geni modulati dipende anche da altre vie di segnalazione attive nella cellula al momento dell’esposizione ormonale. Un recettore accoppiato alle proteine G, il GPER (noto anche come GPR30 e GPER-1), svolge un ruolo nella mediazione dei rapidi effetti non genomici degli estrogeni in vari tessuti e cellule. Il GPER è stato inizialmente descritto come un recettore specifico per gli estrogeni, ma successivamente si è scoperto che si lega in modo promiscuo ad altri steroidi e media effetti dell’aldosterone indipendenti dal recettore dei mineralcorticoidi in diversi tipi di cellule.

Numerosi studi hanno suggerito un ruolo degli estrogeni nella regolazione dell’Aldosterone in condizioni fisiologiche e fisiopatologiche. Nella ghiandola surrenale fetale umana è stata osservata un’elevata espressione di ERβ, mentre quella di ERα risultava bassa. In particolare, nel periodo post-adrenarca, l’ERα era appena rilevabile nella ghiandola surrenale, mentre l’ERβ veniva rilevato prevalentemente nella zona reticolare. Inoltre, più recentemente, è stata identificata la presenza del GPER, che risulta altamente espresso non solo nella zona glomerulosa normale, ma anche nel tessuto dell’adenoma aldosteronoparo (APA), dove l’immunoistochimica era molto più intensa per il GPER-1 rispetto all’ERβ.

Studi sperimentali in vitro hanno dimostrato un duplice effetto degli estrogeni che si bilancia a vicenda, ma che presenta manifestazioni diverse a seconda del livello specifico di espressione dei recettori degli estrogeni nella corteccia surrenale. Inizialmente, gli estrogeni inibiscono la sintesi dell’Aldosterone agendo direttamente sull’ERβ. Tuttavia, quando l’espressione dell’ERβ diminuisce o viene antagonizzata, l’E2 stimola potentemente l’espressione dell’Aldosterone sintasi e il rilascio di Aldosterone attraverso un meccanismo che coinvolge la stimolazione del GPER-1.

In condizioni fisiologiche, gli estrogeni inibiscono la sintesi dell’Aldosterone agendo sull’ERβ, il che spiega la mancata induzione della secrezione di aldosterone quando somministrati in vitro. Non è possibile stabilire con certezza se la sintesi di Aldosterone mediata dagli estrogeni attraverso l’ERβ sia conciliabile con il fatto che le donne sane in premenopausa presentino livelli sierici di Aldosterone più elevati rispetto agli uomini sani della stessa età a causa dell’attività del GPER. È stato descritto che nelle ghiandole surrenali, a differenza dell’ipofisi, l’espressione del GPER non presenta dismorfismo sessuale.

Nei tessuti privi dell’inibizione tonica dell’ERβ, come gli APA, gli estrogeni possono far emergere un potente effetto secretagogo sull’Aldosterone attraverso il sottotipo di recettore GPER-1. L’E2 regola anche l’espressione dei recettori degli estrogeni. Pertanto, livelli più elevati di estrogeni nelle donne in premenopausa e la perdita di estrogeni nelle donne in postmenopausa possono influenzare l’espressione e la quantità relativa di ERα, ERβ e GPER nella corteccia surrenale e, di conseguenza, i livelli di Aldosterone.

Resta da determinare se la densità del GPER e la sua affinità per l’E2, nonché le vie correlate, cambino con l’età e lo stato postmenopausale. Tuttavia, poiché il GPER è un recettore accoppiato alla proteina G attivato dall’aldosterone stesso e soggetto a desensibilizzazione dipendente dalla GRK2 — un processo noto per essere influenzato dall’invecchiamento —, è plausibile che i livelli di Aldosterone possano essere parzialmente modulati dalla GRK2 nelle donne in postmenopausa.

Un altro probabile meccanismo regolatorio è costituito dalle proteine di segnalazione delle proteine G (RGS), che regolano negativamente i recettori accoppiati alle proteine G. È noto che alcune proteine RGS, in particolare RGS2 e RGS4, regolano la sintesi surrenale di aldosterone in risposta all’Angiotensina II, ed è stato riportato che almeno la RGS2 viene soppressa dagli estrogeni. Dato che l’interazione AT1R-GPER interferisce con la sintesi dell’Aldosterone, è del tutto plausibile che anche le proteine RGS siano coinvolte negli effetti degli estrogeni sulla produzione di Aldosterone da parte della corteccia surrenale.

Prove molecolari del ruolo del Progesterone nella biosintesi dell’Aldosterone e del suo effetto sul recettore dei mineralcorticoidi

Il Progesterone è noto per essere un composto anti-mineralcorticoide che esercita un potente effetto natriuretico, agendo principalmente come inibitore competitivo dell’Aldosterone attraverso il MR nel tubulo renale distale. Tale inibizione porta a una maggiore escrezione di Sodio, un fenomeno osservato nelle donne in gravidanza o durante la fase luteale del ciclo mestruale, quando i livelli di Aldosterone aumentano tipicamente. Nelle donne in gravidanza o nella fase luteale del ciclo mestruale, i livelli di Progesterone aumentano rispettivamente di oltre 100 e 20 volte e mostrano un’attività anti-mineralcorticoide competitiva per il recettore dei mineralcorticoidi nell’ordine dei nanomolari (Ki 1,2 nM e IC50 11,0 nM). Tuttavia, l’Aldosterone può comunque agire sui tessuti sensibili al MR grazie alla maggiore stabilità del complesso Aldosterone-MR rispetto al complesso Progesterone-MR. Inoltre, l’inattivazione locale del pre-recettore del Progesterone da parte dell’enzima 20-alfa-idrossisteroide deidrogenasi (AKR1C1), che converte il Progesterone in 20-idrossiprogesterone inattivo, mostra un’affinità ridotta per il MR umano (Ki 10,8 nM e IC50 282,5 nM).

Il Progesterone può inoltre influenzare direttamente la produzione di Aldosterone da parte delle ghiandole surrenali. Utilizzando un test biologico in vitro che prevedeva l’impiego di una linea cellulare di rene embrionale umano (HEK-293), abbiamo valutato l’effetto del progesterone sull’attività dell’aldosterone sintasi umana di tipo selvatico (CYP11B2) e di un enzima chimerico (CYP11B1/CYP11B2). Sono stati trasfettati plasmidi contenenti gli enzimi CYP11B1/CYP11B2 di tipo selvatico e chimerico. Il Progesterone ha inibito in modo competitivo l’aldosterone sintasi di tipo selvatico con efficacia simile e potenza maggiore rispetto all’enzima chimerico.

Infine, abbiamo osservato che il meccanismo ipotetico è correlato al progesterone in quanto substrato per la sintesi dell’aldosterone, e potremmo ipotizzare che, in condizioni di livelli fisiologicamente elevati di progesterone, la sintesi possa aumentare. Due studi sull’uomo hanno dimostrato che la somministrazione per via orale di progesterone micronizzato a donne sane per 4–8 giorni ha aumentato i livelli sierici di aldosterone, ma non ha modificato il PRA né l’AngII plasmatico. In vitro, l’aggiunta di progesterone a cellule isolate della zona glomerulosa di ratto ha causato un aumento di 2,8 volte nella produzione di aldosterone, mentre l’aggiunta di estradiolo non ha avuto alcun effetto. Questi dati suggeriscono che il progesterone possa avere un’influenza diretta sulla produzione surrenale di aldosterone, indicando che questo potrebbe essere uno dei meccanismi responsabili dell’aumento della produzione di aldosterone osservato in stati fisiologici con livelli elevati di progesterone

Pertanto, il Progesterone può svolgere ruoli distinti a seconda della sua concentrazione e delle condizioni fisiologiche o sperimentali. Di seguito sono riportati i possibili ruoli svolti dal progesterone:

1. È un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi.
2. Può potenzialmente inibire gli enzimi della sintasi dell’Aldosterone (gene wild-type e chimerico).
3. È un precursore della biosintesi dell’Aldosterone.

Prove molecolari del coinvolgimento del Testosterone nella biosintesi dell’Aldosterone

Gli effetti del Testosterone sui livelli di Aldosterone hanno evidenziato discrepanze nei parametri di risposta cellulare, suggerendo che gli effetti degli ormoni gonadici sulla funzione surrenale variano a seconda della specie, del sesso, dell’età, della stagione e delle condizioni ambientali.

Alcuni studi hanno dimostrato che il recettore degli androgeni è espresso nelle ghiandole surrenali fetali. Inoltre, è stato riscontrato che il testosterone esercita un effetto inibitorio sul rilascio basale di Aldosterone, suggerendo che gli androgeni possano avere un effetto diretto sullo sviluppo e sulla funzione delle ghiandole surrenali fetali. Negli studi sugli animali, è stato dimostrato che l’esposizione prenatale al testosterone altera l’espressione surrenale di geni fondamentali coinvolti nella steroidogenesi e nella produzione ormonale. Uno di questi studi, condotto da More et al., ha riportato che nelle femmine di ratto di 6 mesi esposte al testosterone in fase prenatale, i livelli di mRNA dell’Aldosterone sintasi (CYP11B2) si sono ridotti, ma tale effetto non è stato osservato in altri geni steroidogenici surrenali. Di conseguenza, i livelli plasmatici di aldosterone erano inferiori nelle femmine di ratto esposte al testosterone. Pertanto, è plausibile che il testosterone riduca i livelli di mRNA del CYP11B2 surrenale, causando una diminuzione dei livelli plasmatici di aldosterone.

Kau et al. hanno evidenziato variazioni nei livelli di aldosterone dopo la castrazione nei ratti maschi. In seguito all’orchidectomia, i livelli plasmatici di aldosterone sono aumentati nei ratti maschi e sono stati ripristinati mediante terapia sostitutiva con testosterone. Risultati simili sono stati riportati da Carsia et al. nelle cellule surrenali di lucertole sottoposte a orchidectomia [69]. Uno studio ha utilizzato ratti Wistar e ratti spontaneamente ipertesi e predisposti all’ictus sottoposti a una dieta a base di olio di colza, che ha ridotto significativamente i livelli di testosterone nei testicoli e nel plasma. La diminuzione dei livelli plasmatici di testosterone è stata accompagnata da un aumento dell’aldosterone plasmatico [70]. Nelle cellule surrenali bovine, l’emisuccinato di testosterone stimola il legame dell’angiotensina alla membrana e la biosintesi dell’aldosterone. Nel 2009, Yanes et al. hanno osservato che i ratti maschi Dahl sensibili al sale sottoposti a una dieta a basso contenuto di sale presentavano livelli più elevati di mRNA dell’angiotensinogeno intrarenale rispetto alle femmine. Una dieta ricca di sale per 4 settimane ha aumentato i livelli di mRNA e di proteina dell’angiotensinogeno nella corteccia renale solo nei ratti maschi Dahl sensibili al sale, effetto che è stato impedito dalla castrazione. La terapia sostitutiva con testosterone nei ratti Dahl sensibili al sale castrati ha aumentato la pressione arteriosa, il danno renale e la sovraregolazione dell’angiotensinogeno renale associata alla dieta ad alto contenuto di sale. Gli autori hanno suggerito che il testosterone contribuisca allo sviluppo dell’ipertensione e del danno renale nei ratti Dahl maschi sensibili al sale alimentati con una dieta ad alto contenuto di sale, possibilmente attraverso la sovraregolazione del sistema renina-angiotensina intrarenale.

Il testosterone e l’androgeno sintetico metilandrostenediolo riducono l’espressione dell’mRNA del CYP11B2 nei mitocondri surrenali delle femmine di ratto. Inoltre, il testosterone e due suoi analoghi inibiscono l’aldosterone sintasi umana di tipo selvatico.

Uno sguardo specifico alla correlazione tra androgeni e ritenzione idrica e sodica

Gli androgeni (come abbiamo visto per il Testosterone) causano ritenzione idrica e di sodio principalmente attivando il RAAS e aumentando l’espressione dei canali epiteliali del sodio (ENaC) nei reni. Inoltre, gli androgeni possono aromatizzarsi in estrogeni, il che favorisce ulteriormente la ritenzione di liquidi. Ciò provoca spesso un lieve gonfiore o un aumento di “peso da ritenzione idrica” oltre che alterazioni pressorie e stress cardio-renale.

I meccanismi principali della ritenzione idrica androgeno-correlata sono:

• Attivazione del RAAS: il Testosterone, per esempio, stimola il sistema renina-angiotensina, segnalando all’organismo di trattenere il sale.
• Stimolazione dell’ENaC: gli androgeni aumentano direttamente l’espressione dei canali del sodio nei reni, determinando un aumento del riassorbimento del sodio.
• Aromatizzazione in estrogeni: una parte del testosterone si converte in estradiolo, che interagisce con le vie dell’aldosterone per trattenere l’acqua extracellulare.

AAS e ritenzione idrica/salina diretta e indiretta

Gli AAS causano ritenzione idrica e di sodio direttamente, con gradi differenti, principalmente alterando l’equilibrio elettrolitico dell’organismo, spesso stimolando il RAAS e aumentando l’attività di ritenzione di sodio e liquidi similmente a quella dell’Aldosterone. Ciò costringe i reni a trattenere il sale in eccesso, provocando l’accumulo di liquidi nei tessuti e l’aumento del volume ematico con forte stress cardio-renale.

Cause della ritenzione idrica/sodica AAS-correlata:

• Stimolazione dell’Aldosterone: molti AAS (soprattutto alcune varianti per via orale) aumentano l’espressione dell’Aldosterone e l’attività agonista del MR. Come sappiamo, l’Aldosterone induce i reni a riassorbire Sodio e acqua, espellendo al contempo il Potassio creando scompensi elettrolitici.
• Azione diretta degli AAS a livello del tubulo renale: gli AAS, a diverso grado e con sistemi che potremmo definire di “compensazione”, agiscono agiscono direttamente sulla ritenzione di Sodio e liquidi a livello del tubulo prossimale, a differenza dell’Aldosterone che agisce a livello del tubulo distale.
• Stimolo del RAAS e della Endotelina: il Testosterone, per esempio, aumenta la pressione arteriosa renale stimolando il RAAS e sovra-regolando l’Endotelina.
• Conversione in estrogeni: alcuni AAS sono soggetti ad aromatizzazione in estrogeni. Livelli elevati di estrogeni aumentano direttamente la ritenzione di liquidi e il gonfiore localizzato. Sebbene l’alterazione estrogeno-correlata e a carico del E2 sull’espressione del angiotensiogeno eopoatico sia un fattore alterante l’omeostasi idro-salina corporea di grado elevato, forme metilate in C-7 o in C-17 del E2 [vedi 7a-Methylestradiolo derivato dall’aromatizzazione del Trestolole e il 17a-Methylestaradiolo derivato dalla aromatizzazione, per esempio, del Methandrostenolone] hanno un impatto notevolmente superiore a parità di concentrazioni ematiche.
• DHT e DHT derivati: sembrerebbe che il DHT abbia un effetto inferiore sulla ritenzione idrica e sodica rispetto al Testosterone o all’E2, sebbene sia strettamente correlata alle concentrazioni ematiche raggiunte. Questo spiega, almeno in parte, il motivo per cui DHT derivati come l’Oxandrolone, oltre all’assenza del fattore estrogenico, abbiano un basso impatto sulla ritenzione idrica e sodica.
• Espansione del volume ematico: man mano che il Sodio si accumula nell’organismo, attira l’acqua nei vasi sanguigni e nei tessuti circostanti, causando gonfiore, tumefazione delle estremità e aumento della pressione sanguigna.
• Flusso di Sodio alla macula densa: stimolando direttamente il riassorbimento del Sodio a livello del tubulo prossimale, gli AAS fanno si che meno Sodio arrivi alla macula densa. Il rene, in questo modo, “percepisce” uno stato di ipovolemia così che non si vada ad innescare la natriuresi.

Sappiamo che il Testosterone modula l’espressione del canale epiteliale del sodio (ENaC). L’interazione varia a seconda del tessuto: nei reni, promuove l’espressione delle subunità di ENaC, influenzando il riassorbimento del Sodio e la pressione arteriosa; negli organi riproduttivi (es. deferenti), regola la concentrazione di Sodio e fluidi per la fertilità maschile. Ovviamente, in condizione sovrafisiologica avviene un sovrastimolo diretto a livello dei AR nel rene, aumentando l’espressione dell’ENaC. Questo causa un maggiore riassorbimento di Sodio e acqua, aumentando i volumi plasmatici e contribuendo alla potenziale ritenzione idrica ed ipertensione.

I meccanismi comprendono:

• Azione Renale: Il Testosterone regola le subunità dell’mRNA dell’ENaC (in particolare la subunità α) nei dotti collettori renali.
• Interazione Ormonale: Quantità elevate di Testosterone aumentano l’attività di questo canale, mimando parzialmente gli effetti di ormoni regolatori dei fluidi come l’Aldosterone, anche se attraverso percorsi biochimici distinti.
• Conversione: parte del Testosterone in eccesso viene convertita in DHT e in E2 (tramite l’enzima Aromatasi), molecole che, come già visto, influenzano ulteriormente l’equilibrio elettrolitico.

L’iperattività dell’ENaC causata da alti livelli di Testosterone (o AAS con variabili dipendenti dalle peculiarità molecolari) porta comunemente a:

• Edemi: Gonfiore diffuso, specialmente a carico di caviglie, gambe e viso.
• Ipertensione: Un innalzamento della pressione arteriosa dovuto all’espansione del volume ematico.
• Squilibri Elettrolitici: Possibile alterazione dei livelli di Potassio (che viene escreto maggiormente sebbene non a livelli osservabili con l’attività del Aldosterone) e Sodio (che viene trattenuto).

Nandrolone – l'”AAS booster” della ritenzione idrica/sodica –

Il Nandrolone induce comunemente e massivamente ritenzione di Sodio e acqua. Questo meccanismo è determinato principalmente dalla sua interazione diretta e indiretta con i MR e i ER, cosa che può alterare l’equilibrio elettrolitico e aumentare i livelli sierici di Aldosterone. Questa ritenzione di liquidi si manifesta spesso con edema, gonfiore addominale e aumento della pressione arteriosa.

Il Nandrolone attiva il RAAS, aumentando i livelli ematici dell’enzima di conversione dell’Angiotensina I (ACE) e l’espressione dell’mRNA del recettore AT₁ (Angiotensina II) e del recettore dei mineralcorticoidi (MR) nel cuore. Il ramo classico del RAAS comprende l’angiotensinogeno, la renina, l’angiotensina I, l’angiotensina II, l’Aldosterone e il recettore AT₁. Il recettore AT₁ stimola la ritenzione idrica. Analogamente, il MR favorisce la ritenzione idrica ed è attivato dall’Aldosterone. È importante notare che il RAAS, oltre a regolare l’equilibrio idrico, è coinvolto anche nella regolazione della crescita delle cellule del tessuto connettivo, nel metabolismo del tessuto connettivo lasso e denso e nei siti di riparazione tissutale. Le articolazioni sono costituite da questi tessuti connettivi, ossa, tendini e legamenti. Il Nandrolone aumenta probabilmente l’equilibrio del liquido sinoviale attraverso gli effetti del RAAS sulla crescita e sul metabolismo del tessuto connettivo.

L’attivazione eccessiva del RAAS è associata a vasocostrizione, ipertrofia cardiaca (ovvero ipertrofia ventricolare sinistra; LVH) e fibrosi che causa infarto miocardico. Il Nandrolone blocca il beneficio cardioprotettivo adattativo dell’allenamento aerobico in un modello di cardiopatia e provoca ipertrofia cardiaca attraverso un aumento della deposizione di collagene. Secondo questi dati, tale crescita del tessuto cardiaco del ventricolo sinistro è prevenibile mediante il blocco del recettore AT₁ (es. Losartan) e/o il blocco del recettore MR (e.s. Spironolattone) ma non vi è, ovviamente, certezza terapeutica.

La dualità di questi effetti – da un lato il sostegno articolare e, dall’altro, l’ipertrofia ventricolare sinistra – costituisce l’ennesimo caso in cui l’utilizzatore deve valutare i benefici di articolazioni robuste in grado di sostenere carichi pesanti e voluminosi rispetto ai danni al cuore, e al sistema cardio-renale, per quanto inizialmente apparentemente invisibili e potenzilmente reversibili possano essere [senza contare, poi, gli altri innumerevoli problemi annessi al Nandrolone come quelli di natura sessuale e psichiatrica].

Il Mibolerone, noto anche come 7α,17α-dimetil-19-nortestosterone (DMNT) o come 7α,17α-dimetilestr-4-en-17β-ol-3-one, è uno steroide estrane sintetico e un derivato 17α-alchilato del nandrolone (19-nortestosterone). È il derivato 17α-metilico del Trestolone (7α-metil-19-nortestosterone; MENT). Altri AAS correlati includono Metribolone (17α-metil-δ9,11-19-nortestosterone) e dimetiltrienolone (7α,17α-dimetil-δ9,11-19-nortestosterone).

I dati sull’uomo non sono molti e per lo più raccolti da casi studio e aneddotica. Sembrerebbe comunque esercitare un certo potenziale edematoso nonostante non converta in un prodotto aromatico.

Al problema della ritenzione idrica massiva si aggiunge la spiccata attività eritropoietica del Nandrolone [stimola la massa eritrocitaria, o “aumento del volume ematico”]. Infatti, è un ematogenico più potente dell’Oxymetholone (Anadrol), utilizzato clinicamente, specie in passato, per tale effetto. Dal punto di vista meccanicistico, si ritiene che l’effetto sulla massa eritrocitaria avvenga attraverso la stimolazione della produzione di eritropoietina (EPO) e della secrezione di globuli rossi da parte del midollo osseo, con il coinvolgimento dell’epcidina e dell’eritroferrone, il che implica il metabolismo del ferro in un modo che “spinge” ulteriormente la produzione da parte del midollo osseo di globuli rossi, chiamati eritrociti.

L’eritrocitosi, o policitemia, è la condizione associata a livelli di ematocrito superiori al 54% o di emoglobina superiori a 17,5g/dL. L’emoglobina è la proteina presente negli eritrociti che si lega all’ossigeno (O₂); l’ematocrito è invece la percentuale (%) del volume ematico occupata dagli eritrociti. In sostanza, quindi, il Nandrolone potenzia in modo particolare la capacità del sangue di trasportare ossigeno.

È importante notare che, la somma dei rischi potenziali di eventi tromboembolici come infarti o ictus, dati dagli aumenti dell’ematocrito e dell’emoglobina in combinazione con un aumento della ritenzione idrica e della pressione arteriosa derivante da questa, alza statisticamente e significativamente la possibilità che l’utilizzatore possa incorrere in eventi avversi anche particolarmente gravi.

Ma non finisce qui… Sappiamo, infatti, che L’AR è espresso sia nelle cellule endoteliali che in quelle della muscolatura liscia vascolare. Le cellule endoteliali modulano la coagulazione del sangue nel sistema vascolare, secernendo composti vasoattivi tra cui l’ossido nitrico (NO). Attraverso le sue vie rapide non genomiche (ad es. PKA, PKC, MAPK), il Nandrolone può stimolare una rapida vasodilatazione tramite meccanismi endotelio-dipendenti e -indipendenti. Il primo meccanismo deriva dall’aumentata biodisponibilità di NO tramite l’attivazione dell’eNOS mediata dall’AR e dal rilascio di fattori vasodilatatori nelle cellule muscolari lisce vascolari. Purtroppo, però, questo meccanismo sul medio-lungo termine porta il Nandrolone a provocare danni endoteliali alterando l’equilibrio redox cellulare e riducendo la biodisponibilità dell’NO. Questo meccanismo comporta una compromissione della vasodilatazione, un aumento dello stress ossidativo e l’apoptosi delle cellule endoteliali, predisponendo in ultima analisi il sistema cardiovascolare all’ipertensione, alla trombosi e all’aterosclerosi.

Come avviene questo apparente “paradosso”?

• Compromissione della via dell’ossido nitrico: il nandrolone riduce significativamente la fosforilazione dell’eNOS (ossido nitrico sintasi endoteliale) e dell’Akt, diminuendo la capacità dell’arteria di dilatarsi e di regolare correttamente il flusso sanguigno.
• Stress ossidativo e apoptosi: lo steroide aumenta le concentrazioni intracellulari di calcio e stimola l’attività della NADPH ossidasi, favorendo l’accumulo di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e innescando la morte delle cellule endoteliali.
• Squilibrio dei tioli: l’esposizione a lungo termine compromette la funzione delle perossiredossine (PRDX1 e PRDX2), causando uno squilibrio tra tioli e disolfuri che porta a disfunzione vascolare, infiammazione e aggregazione piastrinica anomala.
• Rimodellamento cardiaco: oltre al danno vascolare, il nandrolone provoca ipertrofia cardiaca patologica, alterando la meccanica cardiaca e la perfusione coronarica.

 In uno studio sono state esposte le cellule endoteliali al Testosterone, al Androstenedione (il precursore del Testosterone), al Nandrolone e a due suoi precursori. Successivamente sono state registrate le concentrazioni in cui la metà delle cellule smetteva di crescere. I risultati sono riportati nella figura seguenti.

Più un AAS riduce la crescita delle cellule dei vasi sanguigni, tanto più risulta pericoloso l’AAS per il cuore e i vasi sanguigni. Il Nandrolone è molto più dannoso del Testosterone, come mostrato nella figura sopra esposta.

I grafici di seguito esposti mostrano l’effetto del Testosterone [blu], del Nandrolone [nero] e del Norandrostenediolo [verde] sulla crescita e lo sviluppo delle cellule endoteliali. Il Nandrolone mostra un effetto molto maggiore su queste cellule seguito dal Testosterone.

Esiste una vecchia usanza, diffusa negli spogliatoi di mezzo mondo, di abbinare in stack Nandrolone, Methandrostenolone [Dianabol] e Testosterone in Bulk… Del Testosterone e del Nandrolone abbiamo abbastanza dati (in specie sull’argomento ivi trattato) per farci un idea delle potenziali conseguenze a carico cardio-renale… sul Methandrostenolone c’è una nota da aggiungere…

Nei dati relativi ad atleti ben allenati nel campo della forza e della potenza (sollevatori di pesi), è risultato evidente l’aumento della pressione arteriosa e dell’indice di eiezione indotto dal Dianabol. A dosi comprese tra 10mg/giorno e 25mg/giorno, il Dianabol ha aumentato la pressione sistolica da poco più di 120mmHg a 140mmHg (differenza significativa), senza alcun effetto statisticamente significativo sulla pressione diastolica. A 15mg/giorno, il Dianabol ha aumentato l’indice di eiezione, ovvero il volume di sangue espulso dal ventricolo sinistro per battito [per superficie corporea], del 20%.

Ora, se abbiniamo questa caratteristica, esplicata già con dosi del tutto contenute, agli effetti potenziali sulla ritenzione idrica/sodica del Testosterone ai quali si vanno ad aggiungere i massivi effetti su questo effetto dati dal Nandrolone [considerando anche il danno endoteliale e la propensione maggiore a indurre ipertrofia del ventricolo sinistro], l’aggiunta del Methandrostenolone crea il “mix perfetto” per grosse problematiche cardio-renali che mettono sotto alto rischio l’utilizzatore. Se dovessimo aggiungere anche il fattore riguardante l’aromatizzazione del Methandrostenolone in 17α-Methylestradiolo il quale si colloca, in termini di potenza estrogenica mg per mg, a metà strada tra il 7α-Methylestradiolo [derivato dall’aromatizzazione del Trestolone/MENT] e il 17β-Estradiolo [derivato dall’aromatizzazione del Testosterone], la risultante sarebbe ancora peggiore sui punti qui analizzati.

Come già accennato, il Progesterone e alcuni progestinici specifici, come il Drospirenone, hanno un forte effetto anti-aldosteronico (antimineralcorticoide), ma la maggior parte dei progestinici sintetici standard non lo possiede. Il Nandrolone, come altri 19-norsteroidi con attività progestinica non presenta questa peculiarità, come abbiamo visto.

D’altronde, la maggior parte delle progestine sintetiche più comuni (come il Levonorgestrel o il Medrossiprogesterone Acetato) non inibiscono l’Aldosterone e potrebbero invece favorire la ritenzione idrica.

Dihydroboldenone [DHB] – non così “dry” –

Il Dihydroboldenone (noto anche come 1-Testosterone abbreviato e soprannominato 1-Testo, 1-T e DHB), è uno steroide anabolico-androgeno sintetico (AAS) e un derivato 5α-ridotto del Boldenone (Δ1-testosterone). Non è soggetto all’enzima Aromatasi, di conseguenza è sempre stato considerato un AAS “dry”.

Va considerato che il DHB è stato descritto per la prima volta nella letteratura scientifica e negli studi metabolici all’inizio degli anni ’70, sebbene le prime testimonianze precise relative alla sintesi dello steroide di base risalgano alla caratterizzazione farmaceutica standard degli androgeni 5α-ridotti in quel periodo. Dopo la sua descrizione, il DHB venne accantonato non subendo alcun trial clinico. Dovettero passare circa trent’anni affinché questo AAS riemergesse negli Stati Uniti dove venne venduto legalmente online fino al 2005, quando è stato riclassificato come sostanza della Tabella III.

Uno studio del 2006 stabilì che l’1-testosterone possiede un’elevata potenza androgenica e anabolica anche senza essere metabolizzato in altra struttura molecolare, pertanto può essere definito come un tipico steroide anabolizzante. Il DHB sembra non avere una selettività tissutale particolarmente accentuata e si lega in modo piuttosto forte al AR, con conseguente elevata capacità di stimolare la transattivazione AR-dipendente. In vivo, su animali, una dose equimolare di DHB ha la stessa capacità di stimolare la crescita della prostata, delle vescicole seminali e del muscolo levatr ani, sensibile agli androgeni, dello steroide anabolizzante di riferimento, il Testosterone Propionato; tuttavia, a differenza del Testosterone Propionato, il DHB, proprio per la sua scarsa selettività tissutale, aumenta anche il peso del fegato.

Un altra particolarità del DHB risiede nel suo metabolita principale. Si è scoperto che il DHB produce i seguenti metaboliti nelle urine in ordine di concentrazione:

• 5α-diidrotestosterone (DHT)
• 5α-androst-1-ene-3α,17β-diolo
• 5α-androst-1-ene-3,17-dione
• 5α-androst-1-ene-3α-ol-17-one
• 1-epitestosterone

Il DHB produce DHT come metabolita primario, nonostante non sia riducibile dalla 5α-reduttasi. Esistono solo spiegazioni imperfette riguardo alla sintesi di DHT come metabolita del DHB. Peter Bond ha affermato di essere rimasto sorpreso dall’identificazione da parte di Fragkaki del DHT come metabolita primario del DHB, poiché ciò suggerisce che un enzima finora non identificato sia responsabile della 1,2-diidrogenazione di questo androst-1-ene-3-one.

Giova ricordare che alte concentrazioni circolanti di DHT hanno il potenziale di alterare il RAAS similmente a quanto visto per il Testosterone.

Ed è forse la sua tendenza a dare come metabolita primario il DHT la causa del maggior effetto riscontrato in aneddotica e in casi studio sul riassorbimento del Sodio dal tubulo renale prossimale.

Poiché il DHB presenta potenziali negativi a livello epatico [ipertrofia disfunzionale], e che il fegato è l’organo fondamentale nel metabolismo dei farmaci e i reni ne curano l’escrezione, le dosi elevate di AAS di solito hanno già di per se un impatto su questi organi (Frankenfeld et al., 2014). Lo stress ossidativo è stato fortemente implicato nella tossicità epatica e renale indotta dal DHB come dal Boldenone. A questo proposito, El-Moghazy et al. (2012) e Farag et al. (2015) hanno riportato che l’iniezione di Boldenone ha provocato stress ossidativo a livello epatico e renale, come evidenziato dall’alterazione dei livelli di superossido dismutasi (SOD), glutatione e malondialdeide (MDA). Questo, in base a quanto osservato nei test di casi studio con dosi variabili di DHB, sembrerebbe mostrarsi in modo più marcato mg per mg per via delle caratteristiche molecolari e metaboliche derivanti da esse.

Le proteine da shock termico (HSP) sono una componente fondamentale della risposta cellulare allo stress finalizzata alla riduzione del danno, al recupero rapido e all’omeostasi (Atalay et al., 2009). L’Hsp90 è una delle Hsp più comunemente riconosciute; si tratta di una proteina chaperone che consente ad altre molecole di ripiegarsi correttamente e stabilizza le proteine contro lo stress termico. Inoltre, controlla la crescita delle proteine cellulari (Tukaj e Węgrzyn, 2016) e facilita il trasporto intracellulare, la degradazione proteica e la segnalazione cellulare (Pearl, 2016). Inoltre, l’Hsp90 svolge un ruolo fondamentale nella protezione delle cellule da varie condizioni di stress (Parcellier et al., 2003). In particolare, diversi studi precedenti hanno confermato la forte correlazione tra la sovraespressione di Hsp90 e le condizioni di stress ossidativo (Profumo et al., 2018; Castro et al., 2019). A questo proposito, è stato precedentemente riportato che lo stress ossidativo indotto dagli AAS innesca una sovraregolazione dell’Hsp90 nei tessuti renali di topi trattati con Nandrolone Decanoato (ND) (Riezzo et al., 2014).

Sia il Boldenone che il DHB sono stati accusati di poter causare nefrosclerosi, glomerulosclerosi distruttiva e insufficienza renale acuta (Taher et al., 2008; Winnett et al., 2011). La statistica di comparsa di questi possibili effetti collaterali, già riportati per altri AAS, sono difficili da scindere dal momento che la variabili farmacologiche, specie nei casi studio, sono molteplici e difficili da scindere. Sappiamo che negli animali, la monoterapia con queste due molecole, ha causato danno epatico e renale, ma nell’uomo la quantificazione è ancora in essere come lo è la ricerca. Si potrebbe, tutt’alpiù, viste le osservazioni sul campo, affermare con le dovute precauzioni che esista una dose “minima efficace” di DHB la quale potrebbe mantenere bassi gli effetti negativi sul rene (e non solo) sfruttando l’unica caratteristica affascinante di questa molecola [che ricordo non essere altro che Methenolone privo della metilazione in C-1 e per ciò meno resistente all’azione dei metaboliti di degrado del 3-Keto gruppo]:

• Sembrerebbe che il DHB possa agire come inibitore della 17β-HSD1, aumentando così i livelli di E1 e diminuendo quelli di E2. Il DHT, strutturalmente simile al DHB, è un noto, seppur debole, inibitore della 17β-HSD1. Affinché gli androgeni DHT o Testosterone (T) diventino buoni ligandi per questo enzima, devono imitare più da vicino la forma planare dell’anello A dell’E2 e presentare un ampio nucleo idrofobico. Il DHB soddisfa entrambi i requisiti, differenziandosi dal DHT per un doppio legame C-1,2, che gli conferisce un anello A più simile a quello degli estrogeni, e dal Testosterone per il suo ampio scheletro idrofobico di 5α-androstene. Tali 5α-androsteni hanno un’affinità 173 volte maggiore per l’AR rispetto alla loro controparte orientata in β, ad esempio, il DHT ha una maggiore planarità ed è meno ingombrante rispetto al Testosterone per adattarsi alla cavità idrofobica del sito di legame sull’AR.

L’enzima 17β-HSD1 è altamente espresso nel tessuto adiposo e nella prostata degli uomini. La sua funzione è quella di catalizzare la riduzione dell’estrogeno debole E1 all’estrogeno forte E2, e la sua espressione è positivamente correlata all’attivazione dell’E1 e ai livelli di E2. L’inibizione della 17β-HSD1 riduce l’E2, sebbene la sua completa abolizione (a 0,00 pg/mL) richiederebbe anche l’inibizione dell’Aromatasi e della Solfatasi.

La 17β-HSD1 catalizza l’ultimo passaggio nella biosintesi degli estrogeni attivi (E2 e 5-androstene-3β,17β-diolo); sebbene l’E1 sia il suo substrato primario, l’enzima presenta una certa attività anche per substrati non estrogenici. Il DHT è un substrato non specifico per la 17β-HSD1 e si lega ad essa in modo simile all’E2, con un orientamento analogo, ma con alcune differenze per adattarsi all’ingombro sterico aggiuntivo (ad esempio, il gruppo metilico in posizione C-19). Il complesso (17β-HSD1-DHT) presenta siti di legame per gli steroidi ben definiti e il valore di Km noto per il DHT è 17 volte superiore a quello per l’E2 (quindi è necessaria una maggiore quantità di DHT per saturare l’enzima) e l’attività specifica è 26 volte inferiore.

In conclusione, il DHB, se inibisce la 17β-HSD1, deve essere debolmente inibitore – certamente non con una specificità sufficiente per essere commercializzato per uso clinico nel trattamento del cancro al seno ma sufficiente per agevolare il controllo dell’E2 nell’enhanced. Sebbene la letteratura citata suggerisca che gli androgeni in posizione C19 non siano inibitori della 17β-HSD1 altamente potenti e selettivi – tali da consentire un buon legame e un’elevata velocità di reazione – gli androgeni sono ligandi attivi per l’enzima. Per massimizzare il legame, un inibitore progettato per essere specifico per la 17β-HSD1 deve imitare la forma planare dell’anello A dell’E2 e mantenere un ampio nucleo idrofobico in grado di interagire con il sito di legame degli steroidi dell’enzima. L’anello A più simile agli estrogeni e l’ampio scheletro idrofobico di 5α-androstene del DHB corrispondono a questi requisiti, rendendolo un androgeno C19 che è teoricamente più potentemente inibitore della 17β-HSD1 rispetto al DHT.

Questo, seppur minimo, controllo sulla conversione del E1 in E2 tramite l’interazione inibitoria del 17β-HSD1 potrebbe essere minimamente riducente gli effetti sulla ritenzione idrica e sodica prima discussi ma non tali da compensarli e rendere meno invasiva a livello renale questa particolare molecola.

In definitiva, il DHB è un androgeno attenuato 1-ene, appartenente alla stessa classe dello Stenbolone e del Methenolone (Primobolan), considerato un anabolizzante blando anche in rapporto ai precedentemente detti. È notoriamente intollerabile a livello di “pip” post iniezione e la sua bassa selettività tessuto-specifica dell’AR non lo rende sicuramente, al contrario delle dicerie da forum, il “light Tren”. Spesso commercializzato nel mercato nero in soluzione con il guaiacolo (un irritante chimico, disinfettante ed espettorante per la tosse pericoloso, probabilmente cancerogeno) rendono il suo uso, di fatto, un intrinseco rischio cancerogeno, epatotossico e di tossicità renale. La sua caratteristica più interessante è la potenziale, seppur non selettiva, inibizione dell’enzima 17β-HSD1. Per coloro che sono particolarmente sensibili agli estrogeni potenti come l’E2 il DHB potrebbe essere allettante da usare per i suoi lievi effetti di influenza modulatrice sugli estrogeni a dosaggi bassi.

Trenbolone – l’ennesima versatilità di un controverso 19-norsteroide –

L’alterazione del metabolismo dei corticosteroidi e l’attivazione del recettore dei mineralcorticoidi (MR) sono state associate a malattie cardiovascolari (Briet e Chiffrin, 2010; Hadoke et al., 2009; Lastra et al., 2010).

L’antagonismo del MR inibisce l’assorbimento di ioni sodio (Na⁺) indotto dall’Aldosterone nei reni, nelle cellule principali del dotto collettore (Rafestin-Oblin et al., 2002) e influenza il trasporto di Na⁺ nella vescica. Le principali conseguenze dell’antagonismo del recettore dei mineralcorticoidi sono i disturbi elettrolitici (conseguenze dell’alterata azione dell’Aldosterone) e lo sviluppo di ipertensione e malattie cardiovascolari.

Il Trenbolone, probabilmente agendo in modo analogo allo steroide sperimentale Metribolone, antagonizza il MR, causando così aterosclerosi (accumulo di placche nelle arterie) e infiammazione, dannose per il cuore. Classico esempio di come un vantaggio nel breve periodo può trasformarsi in un grave peggioramento sul lungo periodo.

Il Metribolone, noto anche come 17α-metiltrenbolone, così come 17α-metil-δ9,11-19-nortestosterone o 17α-metilestra-4,9,11-trien-17β-ol-3-one, è uno steroide estranico sintetico e un derivato 17α-alchilato del Nandrolone (19-nortestosterone); più precisamente è il derivato metilato in C17α del Trenbolone (δ9,11-19-nortestosterone) e l’analogo deidrogenato in C9 e C11 (δ9,11) del Normethandrone (17α-metil-19-nortestosterone). Altri parenti stretti e derivati ​​del metribolone includono il Mibolerone (7α,17α-dimetil-19-nortestosterone) e il Dimetiltrienolone (RU-2420; 7α,17α-dimetil-δ9,11-19-nortestosterone). Oltre agli AAS, il Trimetiltrienolone (R2956; 2α,2β,17α-trimetil-δ9,11-19-nortestosterone), un antiandrogeno altamente potente, è stato derivato dal Metribolone.

Oltre al AR, il Metribolone ha un’elevata affinità per il recettore del progesterone (PR) e si lega anche al recettore dei glucocorticoidi (GR). Il farmaco è stato inoltre identificato nel 2007 come un potente antimineralcorticoide, con un’affinità per il MR simile a quella dell’Aldosterone e dello Spironolattone.

Se a questa caratteristica si aggiunge l’alta selettività recettoriale a livello tissutale del Trenbolone, ed una, apparente, non particolare azione a livello del tubulo renale prossimale e sul riassorbimento del Sodio, si comprende come questa molecola continui a presentare peculiarità applicabili con largo vantaggio anche nel periodo pre-contest. Ma attenzione però, perchè la dose e il tempo di somministrazione fanno la differenza tra grado di vantaggio favorevole e svantaggio preponderante.

L’abuso del Trenbolone comporta comunque dei rischi significativi per la salute renale, con potenzialità di causare principalmente ipertensione, forte stress fisico e potenziale insufficienza renale. I rischi per la funzionalità renale legati all’abuso di Trenbolone comprendono:

• Ipertensione: Aumenta la pressione sanguigna, danneggiando i piccoli vasi sanguigni all’interno dei reni.
• Iperfiltrazione glomerulare: Costringe i reni a lavorare eccessivamente a causa dell’attività antimineralocortioide e di diete ad alto contenuto proteico, scompensate a livello salino e causando danni strutturali come la glomerulosclerosi segmentale focale (FSGS).
• Disfunzione epatorenale: Un grave stress o insufficienza epatica causati dal farmaco possono innescare un danno o un’insufficienza renale acuta secondaria.
• Riduzione della crescita cellulare: dosi elevate rallentano la riparazione e la normale proliferazione delle cellule endoteliali.
• Riduzione dell’ossido nitrico: un uso sul lungo termine blocca i segnali benefici che normalmente inducono i vasi sanguigni a rilassarsi e dilatarsi.
• Alterazione dei livelli degli ioni calcio: modifica i livelli di calcio all’interno delle cellule, il che può innescare un danno cellulare precoce o la morte cellulare (apoptosi).

Variabile forme modificate di E2 e loro impatto sulla ritenzione idrica e sodica

Sia l’iperestrogenismo causata dall’uso di dosi sovrafisiologiche di Testosterone che un aumento delle forme modificate del’E2, le quali, anche se non in alte concentrazioni, presentano una attività metabolica recettoriale-tissutale maggiore mg per mg, provocano ritenzione idrica aumentando l’accumulo di sodio alterando il RAAS, incrementando l’angiotensiogeno epatico, la permeabilità dei vasi sanguigni e interagendo con l’Aldosterone. Questo squilibrio porta a sintomi comuni come gonfiore, edema e ritenzione idrica con aumento di pressione e stress cardio-renale.

Il 17α-methylestradiolo (17α-ME), noto anche come 17α-metilestra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diolo, è uno steroide estranico sintetico e un derivato dell’Etradiolo sebbene sia anche il prodotto aromatico di AAS come il Methandrostenolone e il Methyltestosterone. È specificamente il derivato dell’Estradiolo con un gruppo metilico nelle posizioni C17α.

Il Methylestradiolo è un estrogeno, o un agonista del recettore degli estrogeni. Mostra un’affinità per il recettore degli estrogeni leggermente inferiore rispetto all’estradiolo o all’Etinilestradiolo ma una potenza di legame maggiore.

Il 17α-ME, come accennato in precedenza, è un metabolita attivo degli AAS Methyltestosterone (17α-metiltestosterone), Methandrostenolone (17α-metil-δ1-testosterone) e Normethandrone (17α-metil-19-nortestosterone), ed è responsabile dei loro effetti collaterali estrogenici, come ginecomastia e marcata ritenzione idrica.

Grazie alla presenza del suo gruppo metilico C17α, il 17α-ME non può essere disattivato dall’ossidazione del gruppo idrossilico C17β, con conseguente miglioramento della stabilità metabolica e della potenza rispetto all’Estradiolo.

Il 7α-methylestradiolo (7α-Me-E2), noto anche come 7α-metilestra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diolo, è un estrogeno sintetico e un metabolita attivo dell’AAS Trestolone. È considerato responsabile dell’attività estrogenica del Trestolone. Fatto particolare, questa molecola estrogenica mostra un’affinità maggiore per l’AR rispetto all’Estradiolo.

Secondo la teoria delle potenze estrogeniche dipendenti dal composto (per AAS) e individualizzate (per utilizzatore), l’estrogenicità si riferisce agli effetti associati all’attivazione dei recettori ER-α e β (quest’ultima generalmente opposta alla prima) e dipende da fattori dipendenti dal composto (per AAS) e individualizzati (per utilizzatore) che determinano sia (A) i livelli ematici effettivi, sia (B) gli effetti a livello tissutale, dei prodotti aromatici di un AAS.

Il prodotto aromatico del Trestolone, il 7α-ME, ha una potenza superiore a quella dell’E2 nelle cellule aventi recettori per gli estrogeni (ER). L’efficacia viene determinata misurando l’effetto, ad esempio la crescita (in questo caso, nelle cellule di carcinoma mammario). L’EC₅₀ (EC50) è determinata dalle concentrazioni alle quali il ligando innesca la crescita e può essere confermata dalla misurazione della progressione del ciclo cellulare (ovvero, l’ingresso nella fase S del ciclo cellulare).

L’affinità di legame (IC₅₀) del prodotto aromatico del Trestolone, il 7α-ME, è pari al 101% di quella dell’E2, che viene tipicamente utilizzato come composto di riferimento per il legame con i recettori per gli estrogeni, data la sua notevole efficacia, potenza e affinità per il recettore ER-α, come riportato in letteratura.

Confrontando il tasso di aromatizzazione tra Trestolone e Nandrolone, Attardi et al. hanno scoperto che, “[a] 180 minuti, circa il 23% del Trestolone si convertiva in 7α-ME e circa il 13% del Nandrolone in [E1]-E2”. Poiché il Nandrolone aromatizza a una velocità pari al 20% di quella del Testosterone (T), possiamo dedurre che il Trestolone aromatizza a circa il 35% della velocità del T in 7α-ME, con una potenza quattro volte superiore rispetto all’E2, ovvero per quanto riguarda la crescita delle cellule tumorali del seno. Una semplice moltiplicazione del tasso di aromatizzazione (35%) × EC50 (7α-methylestradiolo) × RBA (7α-methylestradiolo) ≈ il potenziale di crescita del Trestolone nelle cellule contenenti ER superiore del 40% rispetto al T.

Questa deduzione, quindi, supporta le segnalazioni degli utilizzatori secondo cui il Trestolone è un potente agente estrogenico. Matematicamente, possiamo affermare che 50mg al giorno di Trestolone Enantato sono approssimativamente equivalenti, in termini di attività estrogenica, a 500mg di Testosterone Enantato assunti settimanalmente.

Inoltre, gli effetti gestagenici del Trestolone potenziano notevolmente i suoi effetti ipertensivi ed edematosi (propensione alla ritenzione idrica).

L’edema, o ritenzione idrica, è il segno distintivo dell’eccessiva estrogenicità, abbinata alla azione intrinseca degli androgeni, nei culturisti che fanno uso di AAS.

Il diagramma qui sopra illustra come il Trestolone agisca in molteplici modi per promuovere la ritenzione idrica (edema) e l’ipertensione (aumento della pressione sanguigna sistolica; aumento della pressione differenziale). Il Trestolone è analogo all’E₂ (estradiolo; E2) e al P₄ (Progesterone) rispetto al 7α-ME e alla sua potenza del 29,2% nell’attivare il PR come il P₄.

Il Trestolone, quindi, promuove la ritenzione idrica agendo su:

• Il cervello e il sistema nervoso centrale (SNC) per aumentare la sete e l’appetito per il sodio tramite la segnalazione dell’Angiotensina II (ANG II), e
  i reni agendo su:
• Ormoni antidiuretici, ad esempio l’Arginina Vasopressina (AVP), riducendo la minzione;
  il RAAS, aumentando il bilancio del sodio; e/o
• I tubuli renali, promuovendo la ritenzione di sodio e acqua come già descritto.

Sempre il diagramma sopra esposto illustra anche, in parte, come il Trestolone, sostituendo l’E₂ (Estradiolo; E2) e il P₄ (Progesterone), promuova l’aumento della pressione differenziale. Ciò avviene incrementando l’equilibrio idrico (ovvero, provocando gonfiore) attraverso i suoi effetti edematosi e agendo sugli osmorecettori del sistema nervoso centrale (SNC) e sui barocettori del sistema nervoso periferico (SNP), nonché sull’Angiotensina II (ANG II), sull’AVP e sui neuroni in diversi sistemi.

Inoltre, il Trestolone aumenta significativamente la pressione sanguigna sistolica (ovvero la pressione differenziale) a una dose settimanale inferiore a 2mg.

La pressione differenziale (Pp) è la differenza (mmHg) tra la pressione sistolica e quella diastolica. Una pressione differenziale normale è quindi di 40mmHg (120mmHg – 80mmHg = 40mmHg).

La pressione differenziale (Pp) rappresenta la forza generata dal cuore ad ogni contrazione, ovvero la compliance arteriosa (C). Un valore normale della pressione differenziale è di 40mmHg; una Pp < 25% della pressione sistolica indica ipotensione o restringimento del setto, mentre una Pp > 100 mmHg indica ipertensione o dilatazione del setto.

La variazione della pressione differenziale (ΔPp) è proporzionale alla variazione di volume (ΔV) ma inversamente proporzionale alla compliance arteriosa (C):

ΔPp = ΔV/C

Poiché la variazione di volume è dovuta alla gittata sistolica (SV) del sangue espulso dal ventricolo sinistro, possiamo approssimare la pressione differenziale con la seguente formula:

Pp = SV/C

Un giovane adulto sano a riposo ha un volume sistolico (VS) di circa 80mL. La compliance arteriosa (C) è di circa 2mL/mmHg, il che conferma che la pressione differenziale normale è di circa 40mmHg.

Il Trestolone, pertanto, induce un aumento della pressione differenziale, incrementando il volume sistolico.

Il Trestolone, aumentando la ritenzione di sodio e liquidi, incrementa il volume plasmatico. Inoltre, aumenta rapidamente l’emoglobina.

L’Emoglobina (Hb) è una proteina legante l’ossigeno (O₂) presente negli Eritrociti (globuli rossi) (Hb 13,5 – 17 g/dL [uomini], 12 – 15,5 g/dL [donne]).

L’Ematocrito (HCT) rappresenta la percentuale del volume ematico occupata dagli Eritrociti [uomini 41-51%, donne 36-47%].

L’Ematocrito (HCT) è correlato all’Emoglobina (Hb) dalla seguente formula:

Hb (g/dL) × 3 ≈ HCT (%)

Esempio: Hb di 15 g/dL ≈ HCT del 45%.

I livelli di emoglobina sono aumentati significativamente (149 ± 2,9 g/L → 154 ± 3,3; dimensione dell’effetto: 1,724; %Δ: +3,35%; intervallo di confidenza al 95%) con Trestolone (~ 2 mg q.w.) a 12 settimane, e un modello simile (da 0,44 a 0,46; dimensione dell’effetto: 2; %Δ: +4,5%; non significativo) è stato osservato nell’ematocrito, ma questo non ha raggiunto la significatività statistica. Nel gruppo Testosterone (~ 120 mg q.w.), al contrario, è stato osservato un aumento progressivo più lento della concentrazione di emoglobina che è diventato significativo solo a 48 settimane. C’è stato anche un aumento complessivo significativo dell’ematocrito nel gruppo Testosterone, sebbene nessuno dei singoli punti temporali di trattamento fosse significativamente diverso dal pre-trattamento (0,45 ± 0,01).

In definitiva, il Trestolone favorisce in particolare il gonfiore attraverso la sua azione sui reni (regolando la ritenzione di liquidi e sodio) e sul cervello (aumentando la sete e l’assunzione di sodio) e in particolare promuove l’ipertensione, soprattutto l’aumento della pressione differenziale, aumentando il volume sistolico tramite l’aumento del volume plasmatico e dell’ematocrito, ovvero della viscosità o densità del sangue.

Uno dei peggiori con il Nandrolone per gli effetti cardio-renali…

Variabile rhGH sul RAAS

In letteratura viene riportato chiaramente che quello della ritenzioni di liquidi in seguito a somministrazione di rhGH sia un effetto collaterale concreto e documentato. Infatti, la maggior parte dei dati indicano che i pazienti adulti  con deficit di hGH sono disidratati, cioè non hanno un volume d’acqua positivo nel corpo, e presentano una bassa concentrazione di acqua extracellulare nel plasma. Quando viene avviata la terapia sostitutiva con rhGH in questi pazienti i loro fluidi corporei vengono ripristinati alla normalità. La capacità di ritenzione dei fluidi del rhGH dovrebbe quindi essere considerata in ambito clinico come una normalizzazione fisiologica desiderabile dell’omeostasi dei liquidi corporei  piuttosto che un effetto collaterale sgradevole ma, ovviamente, nel Bodybuilding le cose cambiano nettamente.

La letteratura riporta la conclusione che l’rhGH aumenta l’ADH [Ormone Antidiuretico, conosciuto anche come Vasopressina], come effetto che trova la sua causa nella attivazione del RAAS. Infatti, l’rhGH aumenta la Somatostatina, e dato che il rene possiede recettori specifici per la Somatostatina questi possono attivare il RAAS.

Negli studi la somministrazione di rhGH ha determinato un calo nelle 24 ore dell’escrezione urinaria di Sodio (197 +/- 38 a 42 +/- 20 mmol, media +/- SD, P meno di 0,005), una riduzione del volume delle urine (1.652 + / – 182-848 +/- 348 mL, P inferiore a 0,05), ma non l’osmolalità. Il PRA [Attività della Renina Plasmatica] è aumentato in modo significativo di 1.118 +/- 73 a 3.608 +/- 1.841 fmol angiotensina 1 L / s (P meno di 0,005), il che è stato associato con un aumento di sette volte nella concentrazione plasmatica (52 +/- 12-402 + / – 99 pg / mL, P meno di 0,001). L’osmolalità del plasma e le concentrazioni di AVP [Arginina Vasopressina] non sono cambiate in modo significativo. I risultati mostrano che la ritenzione di Sodio indotta dal rhGH comporta l’attivazione del RAAS. Questo meccanismo può spiegare in parte l’insorgenza dell’espansione del volume plasmatico e l’ipertensione e suggerisce un rischio di ritenzione di liquidi e, eventualmente, l’ipertensione nei soggetti trattati con dosi sovrafisiologiche di rhGH per il trattamento della bassa statura o per finalità estetiche.

L’hGH, tuttavia, provoca un rialzo del ADH (Ormone Antidiuretico o Vasopressina). L’ADH è un costrittore coronarico molto potente che costringe anche le vene. Il segnale di sintesi parte dall’ipotalamo. Le terminazioni nervose di alcuni neuroni nell’ipotalamo raggiungono la pituitaria posteriore, dove l’ADH e l’Oxitocina vengono prodotte. l’ADH può arrivare fino ad un livello che supera di 20 i livelli normali a causa della paura, della rabbia, e dello stress. Ciò può causare costrizione coronarica in pochi minuti, e questo può portare ad un attacco cardiaco.

Il hGH causa un aumento del ADH, e come effetto diretto di questo, la ritenzione idrica aumenta, e ciò provoca un aumento della pressione sanguinea.  L’aumento del ADH causato dal rhGH è dose-dipendente; che è il motivo per il quale bisogna ridurre la dose, insieme alle altre variabili, se la pressione arteriosa sale in modo eccessivo, fino a quando il sistema circolatorio si regola per gestire la cosa.

L’uso della Clonidina sembra specifico per questa caratteristica di alterazione idrica-pressoria rhGH dipendente. Essa provoca alcuni effetti collaterali, ma non è causa di impotenza. È indicata se si soffre di pressione alta causata da livelli elevati di ADH.

Ovviamente, la somministrazione di rhGH, in concomitanza con AAS fortemente aromatizzabili, e che già intrinsecamente posseggono caratteristiche di alterazione dal grado variabile sul RAAS e il riassorbimento del Sodio, fa si che il problema peggiori considerevolmente peggiorando addizionalmente, se in circostanze di ipercalorica, con il perggiormante dell’insulino resistenza.

La Clondina, comunque, viene consigliata principalmente perché agisce direttamente sul ADH è la ritenzione idrica causata da quest’ultimo. Attenti però al fattore dosaggio-tolleranza-interazione con altri farmaci co-somministrati.

In definitiva, la Clonidina viene assunta, in ambito Bodybuilding per contrastare l’effetto di un aumento del ADH dovuto alla somministrazione di rhGH, prima di dormire.

Ricapitolando, la principale causa della ritenzione idrica dovuta all’uso di rhGH sembra doversi ricondurre all’aumento della secrezione di ADH (Ormone Antidiuretico) e, come avviene per il hGH, esso viene secreto dalla ghiandola pituitaria posteriore.

Quindi, sappiamo che l’rhGH aumenta i livelli di ADH, e l’ADH aumenta la ritenzione idrica, che può causare (causalità a grado individuale e legata all’entità dell’aumento) una più alta pressione sanguigna. Come già detto, l’aumento del ADH è rhGH-dose-dipendente.

Alcuni affermano che una delle possibili cause della ritenzione idrica da rhGH sia la qualità dei prodotti venduti e acquistati attraverso il mercato nero.  Sinceramente, la purezza può giocare una percentuale sull’effetto “ritenzione idrica” ma non credo che sia così statisticamente significativa (anche se il contenuto risulti essere hCG e non rhGH).

La soluzione al problema della ritenzione idrica da rhGH risulta essere, oltre alla possibilità di sospensione dell’ormone proteico, quella di alterare in negativo la secrezione di ADH GH-indotta. E’ possibile fare ciò con il prima citato farmaco Clonidina che presenta un azione principale nei confronti della secrezione di ADH. La dose “tipica” di Clonidina si aggira intorno ai 2mg ogni 12 ore, ma si tratta comunque di riferimenti generici soggetti a marcate variazioni individuali le quali possono comprendere dosaggi inferiori e tempistiche di assunzione più lunghe. Il fatto che la Clonidina sembri non causare impotenza, ciò rende questo composto decisamente meno problematico di altri farmaci per la pressione.

La Clonidina, nonostante tutto, presenta comunque dei possibili rischi legati all’abbassamento eccessivo della pressione specie se vi sono farmaci con i quali presenta interazione; e non credo ci sia bisogno di sottolineare cosa ciò potrebbe comportare.

I meccanismi e l’impatto fisiologico del rhGH sono:

• Azione renale: l’rhGH altera le proteine ​​di trasporto renale come NKCC2, aumentando la ritenzione diretta di Sodio e acqua.
• Cambiamenti ormonali: può stimolare il RAAS, aumentando i livelli di Aldosterone e ADH che a loro volta favoriscono la ritenzione di elettroliti e liquidi.
• Modifiche della composizione corporea: può verificarsi un’espansione dell’acqua extracellulare fino al 15-25%, che spesso si manifesta come un rapido aumento di peso o un incremento della “massa magra” piuttosto che come una reale crescita dei tessuti.

Come gestire al maglio la situazione?

• Calibrare secondo esigenze soggettive i quantitativi di Sodio assunti evitando cibi processati e/o contenenti un eccesso di Sodio;
• Rapportare adeguatamente il Potassio secondo calcolo minuzioso delle variabili della preparazione che potrebbero portare a iperkaliemia;
• Dividere il dosaggio giornaliero di rhGH ad un minimo di 2 iniezioni. I ricercatori che hanno fissato gli effetti collaterali del rhGH durante gli esperimenti, di solito iniettano ai loro pazienti dosi che comportano protocolli di iniezione anomali – 3 iniezioni con dosaggio elevato a settimana. Tali protocolli perturbano l’equilibrio fisiologico della ANP [peptide natriuretico atriale] e della Vasopressina molto più dei protocollo con iniezioni frequenti, che è simile alla secrezione umana naturale. Il direttore del Palm Springs Life Extension, il Dr.Edmund Chein e il suo socio Dr. L. Cass Terry, che ha trattato oltre 800 pazienti, afferma che la scissione del dosaggio giornaliero di rhGH in 2 sole iniezioni, potrebbe quasi ridurre gli effetti collaterali di rhGH legati alla ritenzione idrica;
• Per quanto banale, cessare l’assunzione di alcol. Conosco alcuni BBr o presunti tali che fanno uso di alcol. L’alcol provoca ritenzione idrica oltre ad essere tossico su più fronti;
• Bere più acqua rapportandola correttamente con il Sodio e le perdite urinarie e legate alla sudorazione. Il consumo limitato di acqua causa un aumento della Vasopressina con conseguente aumento della ritenzione idrica;
• L’uso della Clonidina dovrebbe essere preso con cautela e sotto stretto controllo medico per via delle possibili interazioni con altre componenti della preparazione.

Variabili ARBs e ACE-II inibitori sul equilibrio elettrolitico

Gli ACE-II inibitori e i farmaci che agiscono come antagonista sui recettori dell’Angiotensina II [ARBs] sono spesso utilizzati dai bodybuilder per gestire l’ipertensione e per prevenire l’ipertrofia ventricolare sinistra.

I bloccanti del recettore dell’Angiotensina II (ARB), formalmente detti antagonisti del recettore dell’Angiotensina II di tipo 1 (AT1), sono un gruppo di farmaci che si legano al recettore dell’Angiotensina II di tipo 1 (AT1) inibendone l’attivazione, bloccando così la contrazione arteriolare e la ritenzione di sodio indotte dal RAAS.

Il loro utilizzo principale è nel trattamento dell’ipertensione (pressione alta), della nefropatia diabetica (danno renale dovuto al diabete) e dell’insufficienza cardiaca congestizia. Bloccano selettivamente l’attivazione del recettore AT1, impedendo il legame dell’Angiotensina II, a differenza degli ACE-inibitori.

Gli ARB e gli ACE-inibitori, che presentano una funzione sulla concentrazione del substrato, sono entrambi indicati come farmaci antipertensivi di prima linea nei pazienti che sviluppano ipertensione associata a insufficienza cardiaca sinistra. Tuttavia, gli ARBs sembrano produrre meno effetti collaterali rispetto agli ACE-inibitori per via della neutralità sugli aumenti della Bradichinina.

Queste molecole sono quindi antagonisti del recettore AT1; ovvero, bloccano l’attivazione dei recettori AT1 dell’Angiotensina II. I recettori AT1 si trovano nelle cellule muscolari lisce dei vasi sanguigni, nelle cellule corticali della ghiandola surrenale e nelle sinapsi dei nervi adrenergici. Il blocco dei recettori AT1 provoca direttamente vasodilatazione, riduce la secrezione di vasopressina e diminuisce la produzione e la secrezione di aldosterone, tra le altre azioni. L’effetto combinato riduce la pressione sanguigna.

Gli ARBs più utilizzati in ambito cuclturistico sono il Telmisartan [Micardis] e Losartan [Cozaar], sebbene sia il primo ad avere una diffusione d’uso maggiore in questo contesto.

Il Telmisartan mostra un’elevata affinità per il recettore dell’Angiotensina II di tipo 1 (AT1), con un’affinità di legame 3000 volte maggiore per AT1 rispetto ad AT2.

Oltre ad avere una azione riduttiva sul RAAS, il Telmisartan agisce come agonista parziale del recettore PPAR-γ, un regolatore centrale del metabolismo dell’insulina e del glucosio. Si ritiene che la duplice modalità d’azione del Telmisartan possa fornire benefici protettivi contro i danni vascolari e renali causati dal diabete e dalle malattie cardiovascolari (CVD).  Come agonista parziale, attiva il recettore del 25-30%. Studi clinici hanno dimostrato che il Telmisartan aumenta la sensibilità all’insulina, riduce la fibrosi e l’ipertrofia cardiaca e migliora la funzione endoteliale; tutti questi effetti possono essere attribuiti alla sua attività sul PPAR-γ. L’attività nefroprotettiva del Telmisartan è attribuita sia all’antagonismo dell’Angiotensina II sia al miglioramento della funzione endoteliale derivante dal PPAR-γ.

Il Telmisartan attiva i recettori PPAR-δ in diversi tessuti. Nei topi, ciò si traduce in effetti come un aumento della resistenza e una riduzione dello stoccaggio dei trigliceridi negli adipociti. Tuttavia, il Telmisartan non migliora le prestazioni di camminata (distanza percorsa in 6 minuti) nelle persone affette da arteriopatia periferica degli arti inferiori.

Il Telmisartan sembra poter attivare anche il PPAR-α e inibire il CYP2J2.

Il CYP2J2 si localizza nel reticolo endoplasmatico e si ritiene sia un enzima importante responsabile del metabolismo degli acidi grassi polinsaturi endogeni in molecole di segnalazione.

Un aumento del rilevamento di mRNA e proteina CYP2J2 è stato evidente nel 77% delle linee cellulari di carcinoma dei pazienti. La proliferazione cellulare è stata regolata positivamente da CYP2J2 e, inoltre, è stato dimostrato che CYP2J2 promuove la progressione del tumore. È stata inoltre riscontrata una maggiore quantità di mRNA di CYP2J2 in vari tipi di tumore, tra cui adenocarcinoma esofageo, carcinoma mammario e carcinoma gastrico, rispetto a quella del tessuto normale circostante.

Il CYP2J2 è sovraespresso in diversi tipi di cancro e la sua sovraespressione forzata in linee cellulari tumorali umane accelera la proliferazione e protegge le cellule dall’apoptosi.

Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’Angiotensina (ACE-inibitori o ACE II-inibitori) sono anch’essi utilizzati principalmente per il trattamento dell’ipertensione e dell’insufficienza cardiaca. Questa classe di farmaci agisce provocando il rilassamento dei vasi sanguigni e una riduzione del volume ematico, con conseguente abbassamento della pressione sanguigna e diminuzione del fabbisogno di ossigeno del cuore.

Gli ACE-inibitori inibiscono l’attività dell’enzima di conversione dell’angiotensina, un componente importante del sistema renina-angiotensina che converte l’angiotensina I in angiotensina II e idrolizza la bradichinina. Pertanto, gli ACE-inibitori riducono la formazione di angiotensina II, un vasocostrittore, e aumentano i livelli di bradichinina, un peptide vasodilatatore. Questa combinazione ha un effetto sinergico nell’abbassare la pressione sanguigna.

Tra gli ACE-inibitori più frequentemente prescritti figurano benazepril, zofenopril, perindopril, trandolapril, captopril, enalapril, lisinopril e ramipril. L’Enalapril e il Captopril sono generalmente i più utilizzati nel Bodybuilding, soprattutto il Captorpil in contesto Cut per facilitare la mobilitazione del “grasso testardo” vista la capacità di questa classe di farmaci di modificare la α2-AR/β2-AR ratio nell’adipocita a favore dei β2-AR.

Sappiamo che gli ACE inibitori bloccano la conversione dell’Angiotensina I (ATI) in Angiotensina II (ATII). In tal modo, riducono la resistenza arteriolare e aumentano la capacità venosa; diminuiscono la gittata cardiaca, l’indice cardiaco, il lavoro sistolico e il volume; riducono la resistenza nei vasi sanguigni renali; e portano ad un aumento della natriuresi (escrezione di sodio nelle urine). La concentrazione di renina nel sangue aumenta a seguito del feedback negativo dovuto alla ridotta conversione di ATI in ATII, e i livelli di ATI aumentano per lo stesso motivo, mentre le concentrazioni di ATII e aldosterone diminuiscono. I livelli di bradichinina aumentano perché l’enzima di conversione dell’angiotensina degrada anche la bradichinina e la sua inibizione riduce l’inattivazione della Bradichinina.

L’inserimento di 2000-5000 GDU di Bromelina possono “tamponare” il problema derivante dal aumento della Bradichinina con l’uso di questa classe di farmaci. Vi sono infatti alcuni studi scientifici che mostrano che l’attività “bradichinasica” (di distruzione della Bradichinina) della Bromelina possa aiutare a l’accumulo della Bradichinina e ridurre la tosse indotta da questi farmaci.

La Bromelina è un insieme di enzimi proteolitici estratti principalmente dal gambo e dal frutto dell’ananas, ampiamente utilizzato sotto forma di integratore alimentare per le sue proprietà antinfiammatorie, drenanti e digestive.

Il legame tra la Bromelina e la Bradichinina rappresenta il cuore del meccanismo biochimico con cui questo estratto dell’ananas riesce a ridurre drasticamente il dolore, l’infiammazione e l’edema (gonfiore).

La Bromelina agisce sulla bradichinina attraverso due vie principali:

• Inattivazione Diretta: Sfruttando la sua natura di enzima proteolitico, la Bromelina idrolizza (scompone e distrugge) la Bradichinina e il suo precursore (il chininogeno) nei tessuti infiammati.
• Blocco della Produzione: Riduce l’attività della callicreina plasmatica, l’enzima responsabile della generazione di nuova Bradichinina.

La neutralizzazione della Bradichinina da parte della Bromelina si traduce in tre effetti terapeutici immediati:

• Effetto Analgesico (Antidolorifico): Meno bradichinina significa una minore stimolazione delle fibre nervose responsabili della trasmissione del dolore, specialmente in caso di traumi, artrite e infiammazioni articolari.
• Effetto Antiedemigeno (Anti-gonfiore): Riducendo i livelli di bradichinina, si blocca l’eccessiva permeabilità vascolare. I vasi smettono di “perdere” liquidi nei tessuti circostanti, accelerando il riassorbimento del gonfiore e dei lividi.
• Miglioramento del Microcircolo: Il controllo della permeabilità e la contestuale azione fibrinolitica della bromelina migliorano l’ossigenazione e la circolazione locale nel sito del trauma.

Il Captopril [conosciuto anche sotto il nome commerciale Capoten] è il primo degli ACE-inibitori sintetizzati e immessi in commercio. Come accennato in precedenza, esso, insieme al Enalapril, viene utilizzato maggiormente nel Bodybuilding in alternativa agli ARBs se l’obbiettivo va oltre il controllo della ritenzione idrica/sodica e di controllo del RAAS.

Sia gli ARBs che gli ACE-inibitori possono portare a condizioni di Iperkaliemia [eccesso di Potassio].

L’iperkaliemia è un livello elevato di potassio (K+) nel sangue. I livelli normali di potassio sono compresi tra 3,5 e 5,0 mmol/L (3,5 e 5,0 mEq/L), mentre livelli superiori a 5,5 mmol/L sono definiti come iperkaliemia. In genere l’iperkaliemia non causa sintomi. Occasionalmente, quando è grave, può causare palpitazioni, dolori muscolari, debolezza muscolare o intorpidimento. L’iperkaliemia può causare un ritmo cardiaco anomalo che può provocare arresto cardiaco e morte.

Numerosi farmaci possono causare un aumento del potassio nel sangue, tra cui antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (ad es. spironolattone, eplerenone e finerenone), FANS, diuretici risparmiatori di potassio (ad es. amiloride), bloccanti del recettore dell’angiotensina e inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. La gravità è suddivisa in lieve (5,5 – 5,9 mmol/L), moderata (6,0 – 6,5 mmol/L) e grave (> 6,5 mmol/L). Livelli elevati possono essere rilevati su un elettrocardiogramma (ECG), sebbene l’assenza di cambiamenti ECG non escluda l’iperkaliemia. Le proprietà di misurazione dei cambiamenti ECG nella previsione dell’iperkaliemia non sono note. La pseudoiperkaliemia, dovuta alla rottura delle cellule durante o dopo il prelievo del campione di sangue, deve essere esclusa.

Il trattamento iniziale in caso di alterazioni dell’ECG consiste in sali, come il gluconato di calcio o il cloruro di calcio. Altri farmaci utilizzati per ridurre rapidamente i livelli di potassio nel sangue includono insulina con destrosio, salbutamolo e bicarbonato di sodio. I farmaci che potrebbero peggiorare la condizione dovrebbero essere interrotti e dovrebbe essere iniziata una dieta a basso contenuto di potassio. Le misure per rimuovere il potassio dal corpo includono diuretici come la furosemide, leganti del potassio come il polistirene solfonato (Kayexalate) e il ciclosilicato di zirconio di sodio e l’emodialisi. L’emodialisi è il metodo più efficace.

Con l’uso di farmaci ARBs e ACE-inibitori, considerando anche le possibili variabili integrative legate all’uso supplementare di Potassio (nelle sue varie forme) o di prodotti contenenti una certa quantità dello stesso, il pericolo che si instauri una condizione di iperkaliemia è statisticamente significativo. Oltretutto, il Potassio integrativo viene inserito nelle preparazioni dove è contemplato l’uso di Clenbuterolo, il quale è noto causare una deplezione di Potassio, nota come ipokaliemia, costringendo il Potassio a spostarsi rapidamente dal flusso sanguigno alle cellule del corpo. Questo pericoloso spostamento può causare tachicardia, crampi muscolari e aritmie cardiache. In quanto agonista β2, il farmaco stimola le pompe cellulari che trasportano il Potassio all’interno delle cellule, abbassando i livelli ematici anche se il Potassio totale nell’organismo è normale. Spesso il Clenbuterolo abbassa contemporaneamente anche altri minerali chiave come Magnesio e Fosforo. L’esercizio fisico intenso o la sudorazione eccessiva, combinati con questo squilibrio cellulare, peggiorano la deplezione. In questo caso, la gestione delle quantità di Sodio e Potassio assunte giornalmente richiede esami più approfonditi misurando i livelli di Potassio e Sodio tramite un esame del sangue e gestendo su dieta, farmaci e la funzione renale.

I metodi di gestione dell’assunzione e controllo dell’equilibrio salino sono:

• Esami ematici: dosaggio di Sodio, Potassio, creatinina e azotemia per valutare i reni.
• Dieta: riduzione di cibi ricchi di Potassio come frutta e verdura specifiche e rapportare il giusto quantitativo di Sodio in base ai risultati emersi dal controllo ematico.
• Terapia medico-farmacologica: aggiustamento o sospensione di farmaci come ACE-inibitori o Diuretici, oppure uso di resine e leganti del potassio per favorirne l’eliminazione.

Possibilità di gestione “combinata” della ritenzione idrica e di Sodio AAS-correlata

Abbiamo visto che una caratteristica indipendente dallo stimolo del Aldosterone e/o dell’interazione con il MR degli AAS (con differenze di grado e dose), e che causa ritenzione idrica e di Sodio, è quella di agire sul riassorbimento del Sodio a livello del tubulo prossimale. La domanda che alcuni si potrebbero porre è se possa essere possibile contrastare efficacemente questa variabile, soprattutto in pre-contest/Cut.

Esistono dei farmaci che bloccano il riassorbimento di Sodio nel tubulo prossimale come, ad esempio, gli inibitori dell’anidrasi carbonica e gli inibitori del SGLT2, che riducono i livelli di liquidi e aiutano a gestire condizioni come l’insufficienza cardiaca, l’iperglicemia e l’infiammazione.

Il tubulo contorto prossimale (PCT) riassorbe circa il 65% del sodio filtrato, rendendolo un bersaglio farmacologico strategico. Il riassorbimento del sodio in questa sede avviene accoppiato ad altri soluti tramite trasportatori specifici sul versante luminale.

I farmaci che bloccano il riassorbimento di Sodio a questo livello agiscono inibendo questi co-trasportatori e scambiatori specifici:

• Inibitori SGLT2 (SGLT2i / Gliflozine)

Bloccano il cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), situato prevalentemente nel segmento S1/S2 del tubulo prossimale.
–Meccanismo: SGLT2 riassorbe normalmente il 90% del Glucosio filtrato insieme al Sodio con stechiometria 1:1. Bloccandolo, aumenta l’escrezione di Glucosio (glicosuria) e Sodio (natriuresi).
–Molecole principali: Empagliflozin, Dapagliflozin, Canagliflozin.
–Effetto sistemico: Oltre all’effetto ipoglicemizzante, riducono la pressione intraglomerulare attivando il feedback tubuloglomerulare (aumento del carico di Sodio/Cloro alla macula densa), offrendo spiccata nefroprotezione e cardioprotezione.

• Inibitori dell’Anidrasi Carbonica

Agiscono direttamente sullo scambiatore sodio-idrogeno 3 (NHE3) inibendo l’enzima anidrasi carbonica (sia luminale che citoplasmatica).
-Meccanismo: L’inibizione dell’anidrasi carbonica blocca la produzione di H+ intracellulare necessario allo scambiatore Na+/H+ (NHE3) per riassorbire Sodio e secrezionare protoni nel lume.
-Molecole principali: Acetazolamide.
-Effetto sistemico: Aumentano l’escrezione di sodio e HCO₃⁻, portando ad acidosi metabolica ipercloremica. Hanno una blanda azione diuretica, usati oggi principalmente per il glaucoma, la malattia da altitudine e il tracciamento dell’alcalosi metabolica.

• Inibitori Diretti di NHE3 (Sotagliflozin e molecole sperimentali)

Lo scambiatore Na+/H+ (NHE3) è responsabile del riassorbimento della maggior parte del Sodio nel tubulo prossimale.
–Meccanismo: Blocco diretto del trasportatore apicale NHE3.
–Molecole principali: Sotagliflozin (doppio inibitore SGLT1/SGLT2 che mostra anche una parziale inibizione di NHE3 a livello intestinale/renale) e composti in fase sperimentale (es. Tenapanor, approvato principalmente a livello intestinale ma con target molecolare su NHE3).

Nota sull’efficacia natriuretica: Sebbene il tubulo prossimale riassorba oltre la metà del Sodio filtrato, i diuretici che agiscono esclusivamente qui hanno un effetto natriuretico modesto come diuretici isolati. Questo perché l’ansa di Henle e i segmenti distali compensano ampiamente riassorbendo il Sodio in eccesso che sfugge al tubulo prossimale (fenomeno noto come escape distale). Ecco perché l’azione deve essere combinata con gli altri fattori determinanti l’alterazione dell’equilibrio elettrolitico e idrico organico.

E per quanto riguarda l’espressione del canale epiteliale del Sodio (ENaC)? Nonostante esistano farmaci bloccanti diretti del canale (Pore blockers) e antagonisti e modulatori indiretti, l’uso in pre-contest/Cut del Trenbolone può avere un effetto “tampone” su questa variabile più che sufficiente se gli altri fattori sopra esposti sono adeguatamente gestiti.

Punti chiave per la gestione della ritenzione idrica e di Sodio AAS-correlata

• Evitare dosaggi oltre il minimo efficace correlato alla vostra maturità (o massima espressione epigenetica dose-risposta);
• Evitare molecole con un carico di sides maggiore ai benefici come Nandrolone e Trestolone (quest’ultimo con un discorso a parte a piccole dosi e in Bulk);
• Agire sul livello di E2 (ed E1) in modo più stretto in prossimità della competizione, evitando di mantenere livelli estrogenici troppo bassi [<15pg] per più di 3-4 settimane;
• Se si è atleti avanzati vi è la possibilità di inserire del Trenbolone (seguendo sempre la linea del primo punto) sia per la sua azione sui GR che per la sua attività come antagonista dei MR;
• Il Fluoxymesterone, citato come molecola addittiva per il controllo dell’attività e metabolismo dei GR e Cortisolo, oltre alle accortezze “riduttive” la sua peculiarità di legame con l’enzima di conversione 11β-HSD2 che converte il Cortisolo attivo in Cortisone inattivo, va dosato letteralmente “al mg” dal momento che i suoi metaboliti fortemente androgeni ed attivi [5α-dihydrofluoxymesterone e 11-oxofluoxymesterone], se in concentrazioni eccessivamente alte, oltre a disconfort nervoso, possono causare un forte stimolo nel riassorbimento del Sodio dal tubulo prossimale;
• Consumate adeguate quantità di liquidi in base al vostro peso e alle vostre necessità [indicazioni di base su equazione perdita di liquidi con urine+perdita di liquidi con la sudorazione = Lt d’acqua/die > Lt d’acqua/die X 0.5-1g di NaCl = ratio acqua:NaCl]
• Mantenere un buon rapporto tra Sodio e Potassio di 1:2 [1g di NaCl:2g di K – 1g di NaCl = 393-394mg di Na > media 400mg di Sodio/Na]
• Modulare l’attività dei glucocorticoidi nel pre-contest come detto nella prima parte;
• Se si usano ARBs o ACE-inibitori fate estrema attenzione ai livelli di Potassio e alle quantità assunte;
• L’uso di rhGH, specie a dosi elevate, può esacerbare la ritenzione idrica e di Sodio peggiorando il quadro generale di stress cardio-renale. L’uso specifico della Clonidina, se presenti altri farmaci anti-ipertensivi, può portare a grave ipotensione con svenimento e/o collasso;
• L’uso di Clenbuterolo, per via della richiesta di “Harm Reduction” di inserire mediamente 2g di Potassio elementare, comporta una maggiore attenzione sul controllo dell’assunzione totale di Potassio e delle sue concentrazioni ematiche;
• La possibilità di inserire inibitori del riasorbimento del Sodio dal tubulo prossimale rende più accurata la gestione idrosalina ma anche molto più complessa da gestire [caldamente sconsigliata fuori dallo stretto controllo di personale qualificato];
• Come abbiamo visto, non è richiesto l’inserimento di uno specifico bloccante del canale epiteliale del Sodio (ENaC);
• Ogni aggiunta di farmaci alla preparazione, se da un lato può migliorare un aspetto della stessa, crea una maggiore possibilità di incorrere statisticamente in eventi avversi anche gravi.

Conclusioni:

Come abbiamo visto, la complessità delle vie inerenti ai GR e ai MR comporta risposte e controrisposte che possono rendere differente il risultato della preparazione e gli esiti sulla salute generale e specifica d’organo. Nessuna delle specifiche esposte rappresenta, ovviamente, una indicazione di applicazione o un incitamento alla pratica. Il presente lavoro in due parti, che vede in queste ultime note la sua conclusione, è stato realizzato con l’unico scopo di informare e far comprendere la mole di dettagli e caratteristiche che interessano la sfera delle interazioni e manipolazioni del metabolismo e attività dei GR e dei MR esponendo nel dettaglio ogni principale variabile possibile emersa nel corso degli anni di ricerca.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

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