AAS e influenza, gestione e controllo dell’attività del Cortisolo e dell’Aldosterone – [Prima Parte].

Introduzione:

I ruoli fisiologici degli androgeni e dei glucocorticoidi sono molto diversi, e ciò si riflette nelle loro applicazioni cliniche. Gli androgeni sono gli steroidi sessuali principalmente coinvolti nello sviluppo e nel mantenimento degli organi riproduttivi maschili e nella spermatogenesi. Clinicamente, possono apportare benefici come terapia ormonale sostitutiva per gli uomini ipogonadici, al limite dell’ipogonadismo con sintomatologia correlata o in casi di cachessia grave o osteoporosi. D’altra parte, nella terapia del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, l’azione degli androgeni viene bloccata dalla deprivazione androgenica, dagli inibitori della sintesi androgenica e/o dall’uso di antagonisti del recettore degli androgeni (AR). I glucocorticoidi, invece, controllano principalmente l’infiammazione e il metabolismo, il che ha portato al loro ampio utilizzo nel trattamento di disturbi infiammatori e immunologici.

Gli effetti degli androgeni e dei glucocorticoidi sono mediati dai rispettivi recettori, l’AR e il recettore dei glucocorticoidi (GR), entrambi recettori nucleari. I recettori nucleari sono fattori di trascrizione inducibili da ligandi; possiedono un dominio di legame al DNA (DBD) situato centralmente, collegato tramite una regione cerniera a un dominio di legame al ligando (LBD) carbossiterminale e a una funzione di attivazione (NTD) amminoterminale. Il DBD è costituito da due moduli di coordinazione dello Zinco e rappresenta il dominio caratteristico della famiglia dei recettori nucleari.

Prove cliniche e molecolari sempre più numerose suggeriscono anche che gli steroidi sessuali modulano i livelli di Aldosterone e l’espressione e l’attività del recettore dei mineralcorticoidi. Pertanto, marcate variazioni ormonali possono influenzare l’attività del recettore dei mineralcorticoidi e dell’Aldosterone, aggravando gli effetti patologici del recettore dei mineralcorticoidi sui tessuti epiteliali ed endoteliali. Ciò a sua volta determina variazioni della pressione arteriosa e aumenta il rischio di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari e di danni renali.

In questi due articoli andremo ad analizzare l’attività fisiologica di Cortisolo e Aldosterone e gli effetti sistemici della loro alterazione per poi approfondire l’interazione degli AAS con i sistemi ormonali in questione e come questo possa essere gestito per il miglioramento della preparazione, estetica e Harm Reduction.

–Cortisolo – caratteristiche in fisiologia e in stato di alterazione-

• Biosintesi e affinità recettoriale

Il Cortisolo è un ormone steroideo, appartenente alla classe degli ormoni glucocorticoidi. Quando viene utilizzato come farmaco, è noto come Idrocortisone.

Il Cortisolo viene sintetizzato nel corpo umano a partire dal Colesterolo dalla zona fascicolata della ghiandola surrenale, il secondo dei tre strati che compongono la corteccia surrenale. Questa corteccia forma la “corteccia” esterna di ciascuna ghiandola surrenale, situata sopra i reni. Il rilascio di Cortisolo è controllato dall’Ipotalamo nel cervello. La secrezione dell’Ormone di Rilascio della Corticotropina da parte dell’Ipotalamo innesca le cellule della vicina Ipofisi anteriore a secernere l’Ormone Adrenocorticotropo (ACTH) nel sistema vascolare, attraverso il quale viene trasportato alla corteccia surrenale. L’ACTH stimola la sintesi di Cortisolo e di altri glucocorticoidi, mineralcorticoidi e androgeni, come Aldosterone e Deidroepiandrosterone [DHEA].

Il Cortisolo è un corticosteroide pregnano anche noto come 11β,17α,21-triidrossipregn-4-ene-3,20-dione.

Il nome “Cortisolo” deriva dalla parola “corteccia”. Corteccia significa “strato esterno”, in riferimento alla corteccia surrenale, la parte della ghiandola surrenale in cui viene sintetizzato il cortisolo.

Sebbene la corteccia surrenale umana produca anche Aldosterone nella zona glomerulare e alcuni ormoni sessuali nella zona reticolare, il Cortisolo è la sua principale secrezione nell’uomo e in diverse altre specie. Nell’uomo, la midollare della ghiandola surrenale si trova sotto la corteccia e secerne principalmente le catecolamine Adrenalina (epinefrina) e Noradrenalina (norepinefrina) sotto stimolazione simpatica.

La sintesi del Cortisolo nella ghiandola surrenale è stimolata dal lobo anteriore dell’ipofisi tramite l’ACTH; la produzione di ACTH è a sua volta stimolata dal CRH, rilasciato dall’ipotalamo, come abbiamo accennato in precedenza. L’ACTH aumenta la concentrazione di colesterolo nella membrana mitocondriale interna, attraverso la regolazione della proteina regolatrice acuta della steroidogenesi. Stimola inoltre la principale tappa limitante della sintesi del Cortisolo, in cui il colesterolo viene convertito in Pregnenolone e catalizzato dal citocromo P450SCC (enzima di scissione della catena laterale).

Il Cortisolo viene metabolizzato reversibilmente in Cortisone dal sistema 11-beta idrossisteroide deidrogenasi (11-beta HSD), che è costituito da due enzimi: 11-beta HSD1 e 11-beta HSD2. Il metabolismo del Cortisolo in Cortisone comporta l’ossidazione del gruppo idrossilico in posizione 11-beta.

Il Cortisolo viene anche metabolizzato irreversibilmente in 5-alfa tetraidrocortisolo (5-alfa THF) e 5-beta tetraidrocortisolo (5-beta THF), reazioni per le quali la 5-alfa reduttasi e la 5-beta reduttasi sono rispettivamente i fattori limitanti la velocità. La 5-beta reduttasi è anche il fattore limitante la velocità nella conversione del Cortisone in Tetraidrocortisone.

Il Cortisolo viene anche metabolizzato irreversibilmente in 6β-idrossicortisolo dalle monoossigenasi del citocromo P450-3A, principalmente CYP3A4. I farmaci che inducono il CYP3A4 possono accelerare la clearance del Cortisolo.

Il Cortisolo agisce come agonista dei recettori dei corticosteroidi, inclusi il recettore dei glucocorticoidi (GR) e il recettore dei mineralcorticoidi (MR). Il Cortisolo è anche un agonista dei recettori dei corticosteroidi di membrana, inclusi i recettori dei glucocorticoidi di membrana (mGR) e i recettori dei mineralcorticoidi di membrana (mMR).

Oltre alla sua azione agonista sui recettori dei corticosteroidi, è stato riportato che il Cortisolo è un regolatore bifasico altamente potente del recettore GABAA, agendo come modulatore allosterico positivo a basse concentrazioni (1-10 pM) e come modulatore allosterico negativo ad alte concentrazioni (10-1.000 nM).

Negli esseri umani si riscontrano cicli diurni dei livelli di Cortisolo. Negli esseri umani, questo ciclo è caratterizzato da alti livelli di Cortisolo al mattino presto, poco prima o al momento del risveglio. Questo è spesso noto come risposta del cortisolo al risveglio. I livelli di cortisolo diminuiscono poi durante il giorno, raggiungendo il minimo in tarda serata. Oltre al ritmo diurno nel ciclo giorno-notte, il Cortisolo viene rilasciato anche con un ritmo ultradiano. Questo ritmo ultradiano è caratterizzato da impulsi orari di secrezione di Cortisolo.

• Effetti fisiologici

-Metabolismo del Glucosio

Il Cortisolo regola il metabolismo del glucosio e promuove la gluconeogenesi (sintesi del glucosio) nel fegato, producendo glucosio da fornire ad altri tessuti. Aumenta anche i livelli di glucosio nel sangue riducendo l’assorbimento di glucosio nei muscoli e nel tessuto adiposo, diminuendo la sintesi proteica e aumentando la scomposizione dei grassi in acidi grassi (lipolisi). Tutti questi passaggi metabolici hanno l’effetto netto di aumentare i livelli di glucosio nel sangue, che alimentano il cervello e altri tessuti durante la risposta di lotta o fuga. Il cortisolo è anche responsabile del rilascio di aminoacidi dai muscoli, fornendo un substrato per la gluconeogenesi. Il suo impatto è complesso e diversificato.

In generale, il cortisolo stimola la gluconeogenesi (la sintesi di glucosio “nuovo” a partire da fonti non glucidiche, che avviene principalmente nel fegato, ma anche nei reni e nell’intestino tenue in determinate circostanze). L’effetto netto è un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue, ulteriormente compensato da una diminuzione della sensibilità dei tessuti periferici all’insulina, impedendo così a questi ultimi di assorbire il glucosio dal sangue. Il cortisolo ha un effetto permissivo sull’azione degli ormoni che aumentano la produzione di glucosio, come il glucagone e l’adrenalina.

Il cortisolo svolge anche un ruolo importante, seppur indiretto, nella glicogenolisi epatica e muscolare (la scomposizione del glicogeno in glucosio-1-fosfato e glucosio), che avviene in seguito all’azione del glucagone e dell’adrenalina. Inoltre, il cortisolo facilita l’attivazione della glicogeno fosforilasi, necessaria affinché l’adrenalina possa esercitare il suo effetto sulla glicogenolisi.

Paradossalmente, il cortisolo promuove sia la gluconeogenesi (biosintesi di molecole di glucosio) nel fegato sia la glicogenesi (polimerizzazione delle molecole di glucosio in glicogeno); pertanto, è più corretto considerarlo come uno stimolatore del metabolismo glucosio/glicogeno nel fegato. Questo contrasta con l’effetto del cortisolo nel muscolo scheletrico, dove la glicogenolisi è promossa indirettamente attraverso le catecolamine. In questo modo, cortisolo e catecolamine agiscono sinergicamente per promuovere la scomposizione del glicogeno muscolare in glucosio, che viene poi utilizzato nel tessuto muscolare.

In breve, il cortisolo contrasta l’insulina, contribuisce all’iperglicemia stimolando la gluconeogenesi e inibisce l’uso periferico del glucosio (insulino-resistenza) diminuendo la traslocazione dei trasportatori di glucosio (in particolare GLUT4) alla membrana cellulare. Il cortisolo aumenta anche la sintesi di glicogeno (glicogenesi) nel fegato, immagazzinando il glucosio in una forma facilmente accessibile.

-Metabolismo proteico e lipidico

Livelli elevati di Cortisolo, se prolungati, possono portare a proteolisi (degradazione delle proteine) e atrofia muscolare. La ​​ragione della proteolisi è quella di fornire al tessuto interessato una materia prima per la gluconeogenesi; vedi aminoacidi glucogenici. Gli effetti del cortisolo sul metabolismo lipidico sono più complicati poiché la lipogenesi è osservata in pazienti con livelli circolanti di glucocorticoidi (cioè cortisolo) cronicamente elevati, sebbene un aumento acuto del cortisolo circolante promuova la lipolisi. La spiegazione usuale per giustificare questa apparente discrepanza è che l’aumento della concentrazione di glucosio nel sangue (attraverso l’azione del cortisolo) stimolerà il rilascio di insulina. L’insulina stimola la lipogenesi, quindi questa è una conseguenza indiretta dell’aumento della concentrazione di cortisolo nel sangue, ma si verificherà solo su una scala temporale più lunga.

Il cortisolo aumenta gli aminoacidi liberi nel siero inibendo la formazione di collagene, diminuendo l’assorbimento di aminoacidi da parte dei muscoli e inibendo la sintesi proteica. Il cortisolo (come l’opticortinolo) può inibire inversamente le cellule precursori dell’IgA nell’intestino dei vitelli. Il cortisolo inibisce anche l’IgA nel siero, come fa con l’IgM; tuttavia, non è dimostrato che inibisca l’IgE.

Si parla di effetti in acuto e propedeutici ad eventi anabolici consequenziali per modifica di condizioni induttive una risposta organica. I problemi sopraggiungono quando i livelli di Cotisolo si alzano in cronico oltre il basale.

-Ossa e Collagene

Il cortisolo riduce la formazione ossea, favorendo lo sviluppo a lungo termine dell’osteoporosi se cronicizzato (malattia ossea progressiva). Il meccanismo alla base di questo fenomeno è duplice: il cortisolo stimola la produzione di RANKL da parte degli osteoblasti, che a sua volta stimola, legandosi ai recettori RANK, l’attività degli osteoclasti, cellule responsabili del riassorbimento di calcio dall’osso, e inibisce anche la produzione di osteoprotegerina (OPG), che agisce come recettore “esca” e cattura parte del RANKL prima che questo possa attivare gli osteoclasti tramite RANK. In altre parole, quando il RANKL si lega all’OPG, non si verifica alcuna risposta, a differenza del legame con RANK che porta all’attivazione degli osteoclasti.

Trasporta inoltre il potassio fuori dalle cellule in cambio di un numero uguale di ioni sodio (vedi sopra). Questo può innescare l’iperkaliemia da shock metabolico post-operatorio. Il cortisolo riduce anche l’assorbimento di calcio nell’intestino. Il cortisolo riduce la sintesi del collagene.

-Bilancio degli Elettroliti

Il cortisolo aumenta la velocità di filtrazione glomerulare e il flusso plasmatico renale dai reni, incrementando così l’escrezione di fosfato, oltre ad aumentare la ritenzione di sodio e acqua e l’escrezione di potassio agendo sui recettori dei mineralcorticoidi. Aumenta anche l’assorbimento di sodio e acqua e l’escrezione di potassio nell’intestino.

Il cortisolo promuove l’assorbimento di sodio attraverso l’intestino tenue dei mammiferi. Tuttavia, la deplezione di sodio non influisce sui livelli di cortisolo, quindi il cortisolo non può essere utilizzato per regolare il sodio sierico. Lo scopo originario del cortisolo potrebbe essere stato il trasporto del sodio. Questa ipotesi è supportata dal fatto che i pesci d’acqua dolce utilizzano il cortisolo per stimolare l’ingresso di sodio, mentre i pesci d’acqua salata hanno un sistema basato sul cortisolo per espellere il sodio in eccesso.

Un carico di sodio aumenta l’intensa escrezione di potassio mediata dal cortisolo. In questo caso, il corticosterone è paragonabile al cortisolo. Affinché il potassio possa uscire dalla cellula, il cortisolo sposta un numero uguale di ioni sodio all’interno della cellula.[33] Questo dovrebbe rendere la regolazione del pH molto più semplice (a differenza della normale situazione di carenza di potassio, in cui due ioni sodio entrano per ogni tre ioni potassio che escono, più simile all’effetto del desossicorticosterone).

-Risposta immunitaria

Il cortisolo previene il rilascio nell’organismo di sostanze che causano infiammazione. Viene utilizzato per trattare patologie derivanti da un’eccessiva attività della risposta anticorpale mediata dai linfociti B. Esempi includono malattie infiammatorie e reumatiche, nonché allergie. L’idrocortisone topico a basso dosaggio, disponibile senza prescrizione medica in alcuni paesi, viene utilizzato per trattare problemi cutanei come eruzioni cutanee ed eczema.

Il cortisolo inibisce la produzione di interleuchina 12 (IL-12), interferone gamma (IFN-gamma), IFN-alfa e fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa) da parte delle cellule presentanti l’antigene (APC) e dei linfociti T helper (linfociti Th1), ma aumenta la produzione di interleuchina 4, interleuchina 10 e interleuchina 13 da parte dei linfociti Th2. Questo cambiamento determina uno spostamento verso una risposta immunitaria di tipo Th2 anziché una generale immunosoppressione. Si ritiene che l’attivazione del sistema dello stress (e il conseguente aumento del cortisolo e spostamento verso la risposta Th2) osservata durante un’infezione sia un meccanismo protettivo che previene un’eccessiva attivazione della risposta infiammatoria.[19]

Il cortisolo può indebolire l’attività del sistema immunitario. Il cortisolo impedisce la proliferazione delle cellule T rendendo le cellule T produttrici di interleuchina-2 insensibili all’interleuchina-1 e incapaci di produrre il fattore di crescita delle cellule T IL-2. Il cortisolo riduce l’espressione del recettore IL-2R sulla superficie delle cellule T helper, necessario per indurre una risposta immunitaria cellulare Th1. Ciò favorisce quindi uno spostamento verso la dominanza Th2 e il rilascio delle citochine sopra elencate, che determina la dominanza Th2 e favorisce la risposta immunitaria anticorpale umorale mediata dalle cellule B.

Il cortisolo ha anche un effetto di feedback negativo sull’IL-1. Il meccanismo di feedback negativo funziona in questo modo: uno stressor immunitario induce le cellule immunitarie periferiche a rilasciare IL-1 e altre citochine come IL-6 e TNF-alfa. Queste citochine stimolano l’ipotalamo, che a sua volta rilascia l’ormone di rilascio della corticotropina (CRH). Il CRH, a sua volta, stimola la produzione di ormone adrenocorticotropo (ACTH), tra le altre cose, nella ghiandola surrenale, che (tra le altre cose) aumenta la produzione di cortisolo. Il cortisolo chiude quindi il ciclo inibendo la produzione di TNF-alfa nelle cellule immunitarie e rendendole meno reattive all’IL-1.

Attraverso questo sistema, finché lo stressor immunitario è di lieve entità, la risposta viene regolata al livello corretto. In generale, l’ipotalamo utilizza il cortisolo per ridurre la risposta una volta che la sua produzione corrisponde allo stress indotto sul sistema immunitario. Ma in caso di infezione grave o in situazioni in cui il sistema immunitario è eccessivamente sensibilizzato a un antigene (come nelle reazioni allergiche) o si verifica un’ondata massiccia di antigeni (come può accadere con i batteri endotossici), il punto di equilibrio corretto potrebbe non essere mai raggiunto [necessario chiarimento]. Inoltre, a causa della down-regulation dell’immunità Th1 da parte del cortisolo e di altre molecole di segnalazione, alcuni tipi di infezione (come quella da Mycobacterium tuberculosis) possono indurre l’organismo a bloccare la modalità di attacco errata, utilizzando una risposta umorale mediata da anticorpi quando sarebbe necessaria una risposta cellulare.

I linfociti includono i linfociti B, che sono le cellule produttrici di anticorpi dell’organismo e sono quindi i principali agenti dell’immunità umorale. Un numero maggiore di linfociti nei linfonodi, nel midollo osseo e nella pelle indica che l’organismo sta aumentando la sua risposta immunitaria umorale. I linfociti B rilasciano anticorpi nel flusso sanguigno. Questi anticorpi riducono l’infezione attraverso tre vie principali: neutralizzazione, opsonizzazione e attivazione del complemento. Gli anticorpi neutralizzano i patogeni legandosi alle proteine ​​di superficie, impedendo loro di aderire alle cellule dell’ospite. Nell’opsonizzazione, gli anticorpi si legano al patogeno e creano un bersaglio per le cellule immunitarie fagocitiche, che lo individuano e vi si agganciano, consentendo loro di distruggere il patogeno più facilmente. Infine, gli anticorpi possono anche attivare le molecole del complemento, che possono combinarsi in vari modi per promuovere l’opsonizzazione o persino agire direttamente per lisare un batterio. Esistono molti tipi diversi di anticorpi e la loro produzione è molto complessa, coinvolgendo diversi tipi di linfociti, ma in generale i linfociti e altre cellule che regolano e producono anticorpi migrano verso i linfonodi per favorire il rilascio di questi anticorpi nel flusso sanguigno.

Dall’altro lato, ci sono le cellule natural killer (NK); queste cellule hanno la capacità di eliminare minacce di dimensioni maggiori come batteri, parassiti e cellule tumorali. Uno studio separato ha scoperto che il cortisolo disarma efficacemente le cellule natural killer, riducendo l’espressione dei loro recettori di citotossicità naturali. La prolattina ha l’effetto opposto. Aumenta l’espressione dei recettori di citotossicità sulle cellule natural killer, incrementandone la potenza di fuoco.

Il cortisolo stimola molti enzimi contenenti rame (spesso fino al 50% del loro potenziale totale), tra cui la lisil ossidasi, un enzima che reticola il collagene e l’elastina. Particolarmente utile per il sistema immunitario.

La carenza di cortisolo può causare una condizione chiamata insufficienza surrenalica, che può provocare sintomi come affaticamento, perdita di peso, bassa pressione sanguigna, nausea, vomito e dolore addominale. L’insufficienza surrenalica può anche compromettere la capacità dell’organismo di far fronte allo stress e alle infezioni, poiché il cortisolo contribuisce a mobilitare le risorse energetiche, ad aumentare la frequenza cardiaca e a ridurre i processi metabolici non essenziali durante lo stress. Pertanto, sopprimendo la produzione di cortisolo, alcuni virus possono eludere il sistema immunitario e indebolire la salute generale e la resistenza dell’organismo.

Il Cortisolo stimola la secrezione di acido gastrico. L’unico effetto diretto del Cortisolo sull’escrezione di ioni idrogeno da parte dei reni è quello di stimolare l’escrezione di ioni ammonio disattivando l’enzima glutaminasi renale.

-Memoria e Stress

Il Cortisolo agisce in sinergia con l’adrenalina (epinefrina) per creare ricordi di eventi emotivi a breve termine; questo è il meccanismo proposto per la memorizzazione di ricordi vividi e potrebbe originarsi come mezzo per ricordare cosa evitare in futuro. Tuttavia, l’esposizione prolungata al cortisolo danneggia le cellule dell’ippocampo; questo danno provoca un apprendimento compromesso.
Lo stress prolungato può portare ad alti livelli di cortisolo circolante (considerato uno dei più importanti tra i diversi “ormoni dello stress”). Le donne mostrano aumenti di cortisolo maggiori rispetto agli uomini in caso di stress cronico.

Livelli elevati di Cortisolo possono causare gonfiore e ritenzione idrica al viso, conferendogli un aspetto rotondo e gonfio, noto come “viso da cortisolo”. Questo non è dovuto allo stress quotidiano, ma a rari disturbi ormonali.

• Regolazione e alterazione dei livelli di Cortisolo

-Regolazione

Il controllo primario del Cortisolo è affidato all’ACTH, un peptide prodotto dall’ipofisi. Una volta rilasciato dall’ipofisi, l’ACTH viaggia nella circolazione generale fino alla ghiandola surrenale, dove si lega ai recettori della melanocortina 2, stimolando la produzione di cortisolo. L’ACTH è a sua volta controllato dal CRH, un peptide ipotalamico, che è sotto controllo nervoso. Il CRH agisce in sinergia con l’arginina vasopressina, l’angiotensina II e l’adrenalina.

L’assunzione di potassio aumenta anche i livelli di ACTH e cortisolo negli esseri umani. Questo è probabilmente il motivo per cui la carenza di potassio provoca una diminuzione del cortisolo (come già accennato) e una riduzione della conversione dell’11-deossicortisolo in cortisolo. Questo potrebbe anche avere un ruolo nel dolore dell’artrite reumatoide; i livelli di potassio cellulare sono sempre bassi nell’artrite reumatoide.

È stato inoltre dimostrato che la presenza di acido ascorbico, in particolare ad alte dosi, media la risposta allo stress psicologico e accelera la diminuzione dei livelli di cortisolo circolante nell’organismo dopo lo stress. Questo declino può essere evidenziato da una diminuzione della pressione sanguigna sistolica e diastolica e da una riduzione dei livelli di cortisolo salivare dopo il trattamento con acido ascorbico.

-Fattori che aumentano i livelli di cortisolo

• Le infezioni virali aumentano i livelli di cortisolo attraverso l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) da parte delle citochine.
• L’esercizio aerobico intenso (VO2 max elevato) o prolungato, come l’esercizio contro-resistenza, aumenta transitoriamente i livelli di cortisolo per incrementare la gluconeogenesi e mantenere la glicemia; tuttavia, il cortisolo torna a livelli normali dopo i pasti (ovvero, ripristinando un equilibrio energetico neutro).
• Traumi gravi o eventi stressanti possono elevare i livelli di cortisolo nel sangue per periodi prolungati.
• Le diete a basso contenuto calorico e/o di carboidrati causano un aumento a breve termine del cortisolo a riposo (circa 3 settimane) e aumentano la risposta del cortisolo all’esercizio aerobico a breve e lungo termine.
• L’aumento della concentrazione di grelina, l’ormone che stimola l’appetito, aumenta i livelli di cortisolo.
• Alterazioni iatrogene [vedi uso/abuso di AAS, beta-agonisti ecc…] possono innescare risposte di aumento della sintesi di Cortisolo nel medio/lungo termine

Alcune patologie sono correlate a una produzione anomala di Cortisolo, come ad esempio:

• Ipercortisolismo primario (sindrome di Cushing): livelli eccessivi di cortisolo
• Ipercortisolismo secondario (tumore ipofisario che causa la malattia di Cushing, pseudo-sindrome di Cushing)
• Ipocortisolismo primario (malattia di Addison, sindrome di Nelson): livelli insufficienti di cortisolo
• Ipocortisolismo secondario (tumore ipofisario, sindrome di Sheehan)

*Nessuna traccia della fantomatica “Adrenal Fatigue”…

-Aldosterone – caratteristiche in fisiologia e in stato di alterazione-

Come già detto in precedenza, i corticosteroidi vengono sintetizzati a partire dal colesterolo nella zona glomerulare e nella zona fascicolata della corteccia surrenale. La maggior parte delle reazioni steroidogeniche è catalizzata da enzimi della famiglia del citocromo P450. Questi enzimi si trovano nei mitocondri e richiedono l’adrenodossina come cofattore (ad eccezione della 21-idrossilasi e della 17α-idrossilasi).

L’Aldosterone e il corticosterone condividono la prima parte delle loro vie biosintetiche. Le fasi finali sono mediate dall’Aldosterone sintasi (per l’Aldosterone) o dalla 11β-idrossilasi (per il corticosterone). Questi enzimi sono quasi identici (condividono le funzioni di 11β-idrossilazione e 18-idrossilazione), ma l’aldosterone sintasi è anche in grado di effettuare un’ossidazione in posizione 18. Inoltre, l’aldosterone sintasi si trova nella zona glomerulare, al margine esterno della corteccia surrenale. L’11β-idrossilasi si trova nella zona glomerulare e nella zona fascicolata.

Steroidogenesi, che mostra la sintesi di aldosterone nell’angolo in alto a destra.
L’aldosterone sintasi è normalmente assente in altre sezioni della ghiandola surrenale.

-Stimolo secretorio

La sintesi di Aldosterone è stimolata da diversi fattori:

• aumento della concentrazione plasmatica di angiotensina III, un metabolita dell’angiotensina II;
• aumento dei livelli plasmatici di angiotensina II, ACTH o potassio, presenti in proporzione alle carenze di sodio nel plasma. (L’aumento del livello di potassio regola la sintesi di aldosterone depolarizzando le cellule della zona glomerulare, il che apre i canali del calcio voltaggio-dipendenti). Il livello di angiotensina II è regolato dall’angiotensina I, che a sua volta è regolata dalla renina, un ormone secreto dai reni.
• Le concentrazioni sieriche di potassio sono il principale stimolatore della secrezione di aldosterone.
• Il test di stimolazione con ACTH, talvolta utilizzato per stimolare la produzione di aldosterone insieme al cortisolo al fine di determinare la presenza di insufficienza surrenalica primaria o secondaria. Tuttavia, l’ACTH ha solo un ruolo minore nella regolazione della produzione di aldosterone; Nell’ipopituitarismo non si verifica atrofia della zona glomerulare.
• Acidosi plasmatica
• I recettori di stiramento situati negli atri del cuore. Se viene rilevata una diminuzione della pressione sanguigna, la ghiandola surrenale viene stimolata da questi recettori a rilasciare aldosterone, che aumenta il riassorbimento di sodio dalle urine, dal sudore e dall’intestino. Ciò causa un aumento dell’osmolarità nel fluido extracellulare, che alla fine riporterà la pressione sanguigna verso la normalità.
• L’adrenoglomerulotropina, un fattore lipidico, ottenuto da estratti della ghiandola pineale. Stimola selettivamente la secrezione di aldosterone.
• La secrezione di aldosterone ha un ritmo circadiano.

-Controllo del rilascio di Aldosterone dalla corteccia surrenale

L’angiotensina II è coinvolta nella regolazione dell’aldosterone e ne costituisce il meccanismo di regolazione principale. L’angiotensina II agisce in sinergia con il potassio e il feedback del potassio è praticamente inattivo in assenza di angiotensina II. Una piccola parte della regolazione derivante dall’angiotensina II deve avvenire indirettamente a causa della diminuzione del flusso sanguigno attraverso il fegato dovuta alla costrizione dei capillari. Quando il flusso sanguigno diminuisce, diminuisce anche la degradazione dell’aldosterone da parte degli enzimi epatici.

Sebbene la produzione sostenuta di aldosterone richieda un ingresso persistente di calcio attraverso i canali del Ca2+ attivati ​​a bassa tensione, le cellule isolate della zona glomerulare sono considerate non eccitabili, con potenziali di membrana registrati troppo iperpolarizzati per consentire l’ingresso dei canali del Ca2+. Tuttavia, le cellule della zona glomerulare di topo all’interno di sezioni di surrene generano spontaneamente oscillazioni del potenziale di membrana a bassa periodicità; questa innata eccitabilità elettrica delle cellule della zona glomerulare fornisce una piattaforma per la produzione di un segnale ricorrente dei canali Ca2+ che può essere controllato dall’angiotensina II e dal potassio extracellulare, i 2 principali regolatori della produzione di aldosterone. I canali Ca2+ voltaggio-dipendenti sono stati rilevati nella zona glomerulare della ghiandola surrenale umana, il che suggerisce che i bloccanti dei canali Ca2+ possono influenzare direttamente la biosintesi adrenocorticale dell’aldosterone in vivo.

La quantità di renina plasmatica secreta e che influenza la regolazione della secrezione di Aldosterone è una funzione indiretta del potassio sierico, probabilmente determinato da sensori presenti nell’arteria carotide.

L’ACTH, un peptide ipofisario, ha anche un certo effetto stimolante sull’aldosterone, probabilmente stimolando la formazione di desossicorticosterone, un precursore dell’aldosterone. L’aldosterone aumenta in caso di perdita di sangue, gravidanza e possibilmente anche in altre circostanze come sforzo fisico, shock endotossico e ustioni.

La produzione di Aldosterone è influenzata, in misura maggiore o minore, dal controllo nervoso, che integra l’inverso della pressione dell’arteria carotide, il dolore, la postura e probabilmente le emozioni (ansia, paura e ostilità) (incluso lo stress chirurgico). L’ansia aumenta l’Aldosterone, il che deve essersi evoluto a causa del ritardo temporale coinvolto nella migrazione dell’aldosterone nel nucleo cellulare. Pertanto, per un animale è vantaggioso anticipare un futuro bisogno derivante dall’interazione con un predatore, poiché un contenuto sierico troppo elevato di potassio ha effetti molto negativi sulla trasmissione nervosa.

I barocettori sensibili alla pressione si trovano nelle pareti dei vasi di quasi tutte le grandi arterie del torace e del collo, ma sono particolarmente abbondanti nei seni delle arterie carotidi e nell’arco aortico. Questi recettori specializzati sono sensibili alle variazioni della pressione arteriosa media. Un aumento della pressione rilevata determina un aumento della frequenza di scarica dei barocettori e una risposta di feedback negativo, che abbassa la pressione arteriosa sistemica. Il rilascio di aldosterone causa ritenzione di sodio e acqua, con conseguente aumento del volume ematico e aumento della pressione sanguigna, che viene rilevato dai barocettori. Per mantenere la normale omeostasi, questi recettori rilevano anche la bassa pressione sanguigna o il basso volume ematico, provocando il rilascio di aldosterone. Ciò determina la ritenzione di sodio nei reni, con conseguente ritenzione idrica e aumento del volume ematico.

I livelli di Aldosterone variano in funzione inversa dell’assunzione di sodio, rilevata tramite la pressione osmotica. La pendenza della risposta dell’aldosterone al potassio sierico è quasi indipendente dall’assunzione di sodio. L’aldosterone aumenta con un basso apporto di sodio, ma il tasso di aumento dell’aldosterone plasmatico all’aumentare del potassio nel siero non è molto inferiore con un elevato apporto di sodio rispetto a un basso apporto. Pertanto, il potassio è fortemente regolato dall’aldosterone a tutti i livelli di assunzione di sodio, quando l’apporto di potassio è adeguato, come avviene solitamente nelle diete dei cacciatori-raccoglitori.

Il feedback della concentrazione di aldosterone stessa è di natura non morfologica (ovvero, diverso dalle variazioni del numero o della struttura delle cellule) ed è debole, quindi i feedback elettrolitici predominano a breve termine.

-Recetori mineralocorticoidi

I recettori steroidei sono intracellulari poiché gli ormoni steroidei sono in grado di attraversare la membrana cellulare senza bisogno di un trasportatore specifico. Il complesso recettore-minerale-aldosterone (MR) si lega al DNA a specifici elementi di risposta ormonale, il che porta alla trascrizione di geni specifici. Alcuni dei geni trascritti sono cruciali per il trasporto transepiteliale del sodio, tra cui le tre subunità del canale epiteliale del sodio (ENaC), le pompe Na+/K+ e le loro proteine ​​regolatrici, rispettivamente la chinasi indotta da siero e glucocorticoidi e il fattore induttore del canale.

Il recettore MR è stimolato sia dall’aldosterone che dal cortisolo, ma un meccanismo protegge l’organismo dall’eccessiva stimolazione del recettore dell’aldosterone da parte dei glucocorticoidi (come il cortisolo), che risultano essere presenti in concentrazioni molto più elevate rispetto ai mineralcorticoidi nell’individuo sano. Questo meccanismo è costituito da un enzima chiamato 11β-idrossisteroide deidrogenasi (11β-HSD). Questo enzima si localizza insieme ai recettori steroidei surrenali intracellulari e converte il cortisolo in cortisone, un metabolita relativamente inattivo con scarsa affinità per il recettore dei mineralcorticoidi (MR). La liquirizia, che contiene acido glicirretinico, può inibire l’11β-HSD e portare a una sindrome da eccesso di mineralcorticoidi.

-Attività fisiologica

L’Aldosterone è il principale tra i diversi membri endogeni della classe dei mineralcorticoidi nell’uomo. Il desossicorticosterone è un altro importante membro di questa classe. L’Aldosterone tende a promuovere la ritenzione di Na+ e acqua e a ridurre la concentrazione plasmatica di K+ attraverso i seguenti meccanismi:

1. Agendo sui recettori nucleari dei mineralcorticoidi (MR) presenti nelle cellule principali del tubulo distale e del dotto collettore del nefrone renale, regola positivamente e attiva le pompe Na+/K+ basolaterali, che pompano tre ioni sodio fuori dalla cellula, nel liquido interstiziale, e due ioni potassio all’interno della cellula dal liquido interstiziale. Questo crea un gradiente di concentrazione che determina il riassorbimento di ioni sodio (Na+) e acqua (che segue il sodio) nel sangue e la secrezione di ioni potassio (K+) nelle urine (lume del dotto collettore).
2. L’aldosterone regola positivamente i canali del sodio epiteliali (ENaC) nel dotto collettore e nel colon, aumentando la permeabilità della membrana apicale al Na+ e quindi l’assorbimento.
3. Il Cl− viene riassorbito insieme ai cationi di sodio per mantenere l’equilibrio elettrochimico del sistema.
4. L’aldosterone stimola la secrezione di K+ nel lume tubulare.
5. L’aldosterone stimola il riassorbimento di Na+ e acqua dall’intestino, dalle ghiandole salivari e sudoripare in cambio di K+.
6. L’aldosterone stimola la secrezione di H+ tramite l’H+/ATPasi nelle cellule intercalate dei tubuli collettori corticali.
7. L’aldosterone regola positivamente l’espressione del NCC nel tubulo contorto distale in modo cronico e la sua attività in modo acuto.

L’Aldosterone è responsabile del riassorbimento di circa il 2% del sodio filtrato nei reni, una quantità quasi pari all’intero contenuto di sodio nel sangue umano in condizioni normali di filtrazione glomerulare.

L’Aldosterone, probabilmente agendo attraverso i recettori dei mineralcorticoidi, può influenzare positivamente la neurogenesi nel giro dentato.

-Alterazioni dei livelli di Aldosterone

L’iperaldosteronismo è caratterizzato da livelli di aldosterone anormalmente elevati, mentre l’ipoaldosteronismo da livelli di aldosterone anormalmente ridotti.

La misurazione dell’aldosterone nel sangue può essere definita concentrazione plasmatica di aldosterone (PAC), che può essere confrontata con l’attività reninica plasmatica (PRA) come rapporto aldosterone/renina.

L’iperaldosteronismo primario è caratterizzato da una sovrapproduzione di aldosterone da parte delle ghiandole surrenali, quando non è il risultato di un’eccessiva secrezione di renina. Porta a ipertensione arteriosa (pressione alta) associata a ipokaliemia, solitamente un indizio diagnostico. L’iperaldosteronismo secondario, d’altra parte, è dovuto a un’iperattività del sistema renina-angiotensina.

La sindrome di Conn è un iperaldosteronismo primario causato da un adenoma secernente aldosterone.

A seconda della causa e di altri fattori, l’iperaldosteronismo può essere trattato chirurgicamente e/o farmacologicamente, ad esempio con antagonisti dell’aldosterone.

Il rapporto renina/aldosterone è un test di screening efficace per individuare l’iperaldosteronismo primario correlato agli adenomi surrenalici. È l’esame del sangue sierico più sensibile per differenziare le cause primarie da quelle secondarie di iperaldosteronismo. I campioni di sangue prelevati quando il paziente è rimasto in piedi per più di 2 ore sono più sensibili rispetto a quelli prelevati quando il paziente è sdraiato. Prima del test, è importante non limitare l’assunzione di sale e correggere eventuali bassi livelli di potassio, poiché questi possono sopprimere la secrezione di Aldosterone.

Un test di stimolazione con ACTH per la determinazione dell’aldosterone può aiutare a stabilire la causa dell’ipoaldosteronismo: una bassa risposta dell’aldosterone indica un ipoaldosteronismo primario delle ghiandole surrenali, mentre una risposta elevata indica un ipoaldosteronismo secondario. La causa più comune di questa condizione (e dei relativi sintomi) è il morbo di Addison, che viene tipicamente trattato con Fludrocortisone, il quale ha una persistenza molto più lunga (1 giorno) nel flusso sanguigno.

I fattori chiave che innescano o aumentano il rilascio di Aldosterone includono:

• Potassio sierico elevato (K+): anche un piccolo aumento del potassio nel sangue stimola direttamente la corteccia surrenale a secernere aldosterone, che successivamente spinge i reni a espellere il potassio in eccesso.
• Bassa pressione o basso volume sanguigno: i barocettori nei reni rilevano una diminuzione della pressione sanguigna o un basso volume sanguigno (disidratazione, perdita di sangue), portando al rilascio di renina. Questo avvia il RAAS, producendo in definitiva angiotensina II, un potente innesco per la sintesi di aldosterone.
• Bassi livelli di sodio nel sangue (Na+): una diminuzione dei livelli di sodio indica una riduzione del volume dei liquidi, che stimola naturalmente il RAAS a produrre più aldosterone, causando il riassorbimento di sodio da parte dei reni.
• Ormone adrenocorticotropo (ACTH): prodotto dall’ipofisi, l’ACTH fornisce un innesco secondario per il rilascio di aldosterone, in particolare durante periodi di stress fisico o psicologico acuto.
• Condizioni mediche: le malattie sottostanti possono causare aumenti cronici e dannosi dell’aldosterone. Condizioni come l’aldosteronismo primario (tumori o iperplasia surrenale), l’insufficienza cardiaca congestizia, la cirrosi epatica e la stenosi dell’arteria renale inducono cronicamente il corpo a produrre un eccesso di aldosterone.
• Aumento iatrogeno-dipendente: Diuretici (Tiazidici e dell’Ansa), alterazioni nei livelli/attività estrogenica, Amiodarone, Antagonisti della dopamina (Metoclopramide, Domperidone) e Litio possono provocare un aumento dei livelli di Aldosterone.

Il Cortisolo ha la capacità di legarsi e attivare i recettori dell’Aldosterone (recettori mineralocorticoidi) con la affinità dell’Aldosterone stesso. Questa interazione è fisiologicamente ostacolata da uno specifico enzima protettivo, ma può causare problemi quando i livelli di Cortisolo sono eccessivamente elevati.

Questo meccanismo si esplica attraverso:

• Stessa affinità: Il cortisolo e l’aldosterone hanno una struttura chimica simile. Entrambi si legano perfettamente al recettore mineralocorticoide (MR).
• Enzima scudo (11β-HSD2): In condizioni normali, l’enzima 11β-idrossisteroide deidrogenasi tipo 2 (11β-HSD2) trasforma il cortisolo in cortisone (inattivo) nei tessuti sensibili all’aldosterone, come i reni. Questo impedisce al cortisolo di occupare il recettore.
• Saturazione dell’enzima: Se il cortisolo nel sangue è troppo alto (ad esempio nella sindrome di Cushing o anche in condizioni di forte stress), l’enzima non riesce a smaltirlo tutto.
• Effetto pseudo-iperaldosteronismo: Il cortisolo in eccesso supera lo scudo enzimatico e attiva in massa i recettori dell’aldosterone.
• Ritenzione di liquidi: L’attivazione anomala spinge i reni a trattenere sodio e acqua e a eliminare potassio.
• Ipertensione e ipokaliemia: Questo legame improprio provoca quindi pressione alta e bassi livelli di potassio nel sangue, simulando un eccesso di aldosterone anche se i veri livelli di aldosterone sono bassi.

Ricordiamoci, inoltre, che il rapporto tra i livelli circolanti di Cortisolo e quelli di Aldosterone è caratterizzato da una netta sproporzione quantitativa a favore del Cortisolo, pur condividendo i due ormoni la stessa origine anatomica ed elementi di regolazione comuni.

• La sproporzione: I livelli di cortisolo totale circolante sono circa 1000 volte superiori a quelli dell’aldosterone.
• La frazione libera: Anche considerando che gran parte del cortisolo viaggia legato a proteine di trasporto (come la CBG), la sua quota “libera” e biologicamente attiva resta comunque circa 100 volte superiore a quella dell’aldosterone.
• Canali principali indipendenti: Il cortisolo è regolato dall’asse ipotalamo-ipofisi tramite l’ormone ACTH (in risposta allo stress e al ritmo circadiano). L’aldosterone è regolato principalmente dal sistema renina-angiotensina (in risposta a pressione e volume del sangue) e dai livelli di potassio.
• Lo stimolo comune (ACTH): L’ACTH controlla pienamente il cortisolo, ma esercita anche un effetto stimolante acuto e transitorio sulla produzione di aldosterone. Per questo motivo, in situazioni di forte stress o al mattino presto, entrambi gli ormoni mostrano un picco di secrezione simultaneo.

In medicina specialistica, il rapporto tra le concentrazioni di Aldosterone e Cortisolo (Aldosterone-to-Cortisol Ratio) viene calcolato per procedure diagnostiche specifiche:

• Campionamento venoso surrenalico (AVS): Quando si indaga un iperaldosteronismo primario per capire se il problema è in un solo surrene o in entrambi, si preleva il sangue direttamente dalle vene surrenali. Il cortisolo viene usato come “indicatore di controllo” per verificare che l’ago sia posizionato correttamente nella vena.
• Valutazione della selettività: Si confronta il rapporto aldosterone/cortisolo della vena surrenalica destra con quella sinistra. Se il rapporto da un lato è notevolmente più alto rispetto all’altro, significa che quel legame produce aldosterone in modo autonomo (es. un adenoma monolaterale).

–Androgeni/AAS e interazione con i Recettori Glucocorticoidi-

Gli Androgeni e i Glucocorticoidi esercitano spesso effetti fisiologici opposti e i loro recettori corrispondenti, il recettore degli androgeni (AR) e il recettore dei glucocorticoidi (GR), interagiscono frequentemente. Questa interazione avviene tramite eterodimerizzazione fisica diretta, competizione per i siti di legame e regolazione tessuto-specifica dei geni bersaglio.

Le dinamiche chiave tra i due recettori e propri ligandi includono:

• Eterodimerizzazione diretta del recettore: AR e GR possono legarsi fisicamente l’uno all’altro. Nelle cellule in cui entrambi i recettori sono espressi, possono formare eterodimeri AR-GR che si legano a siti del DNA condivisi, potenzialmente attenuando o modificando le risposte trascrizionali di entrambi gli ormoni.
• Reattività crociata del recettore: mentre gli androgeni attivano principalmente l’AR, possono anche legarsi in modo competitivo al GR. Ad esempio, nel muscolo scheletrico, è stato dimostrato che alte dosi di androgeni spostano i glucocorticoidi dal GR, il che si ritiene blocchi parzialmente gli effetti catabolici (di atrofia muscolare) dei glucocorticoidi e promuova la crescita muscolare anabolica.
• Interferenza trascrizionale: poiché sia ​​l’AR che il GR sono recettori nucleari strettamente correlati, condividono somiglianze strutturali nei loro domini di legame al DNA (DBD). Possono competere per le stesse sequenze del promotore genico (elementi di risposta ormonale, o HRE). La risposta esclusiva a un ormone rispetto a un altro dipende in larga misura dal contesto cellulare e dalle interazioni con le proteine ​​ausiliarie.
• Interazione metabolica: l’equilibrio ormonale tra l’attività dei recettori degli androgeni (AR) e dei glucocorticoidi (GR) regola fortemente il metabolismo. I glucocorticoidi generalmente favoriscono l’accumulo di grasso e l’insulino-resistenza, mentre gli androgeni promuovono la massa muscolare e la lipolisi. Nei tessuti metabolicamente attivi, la segnalazione androgenica contribuisce a tamponare o limitare l’attività dei glucocorticoidi per prevenire la sindrome metabolica.

Questa interazione influisce su tessuti specifici, come ad esempio:

• Muscolo scheletrico (crescita muscolare vs. atrofia),
• Tessuto adiposo (metabolismo dei grassi),
• Tessuto prostatico (segnalazione del recettore degli androgeni e resistenza al cancro).

Quando si inseriscono nell’equazione gli AAS esogeni ed il loro uso in ambito BodyBuilding le dinamiche cambiano di entità e grado d’effetto. AAS diversi hanno impatti diversi con il metabolismo dei glucocorticoidi e l’influenza dei ligandi.

Ovviamente, anche gli AAS interagiscono con i GR principalmente come antagonisti competitivi. Legandosi direttamente al GR, gli AAS bloccano la segnalazione dei glucocorticoidi, impedendo al Cortisolo di attivare i processi catabolici e infiammatori mediati dal GR stesso. Questa interazione rappresenta un elemento fondamentale per comprendere gli effetti di questi composti sulla crescita muscolare e sul metabolismo.

Punti chiave dell’interazione AAS/GR

• Effetto anticatabolico: Poiché i glucocorticoidi promuovono la degradazione muscolare e gli AAS bloccano l’attività dei GR, gran parte dell’azione di risparmio muscolare e anabolica degli AAS è attribuita a questo antagonismo.
• Competizione recettoriale: Studi (come quelli sull’AAS sintetico oxandrolone) mostrano un antagonismo non competitivo e competitivo significativo in cui gli AAS interferiscono con l’attivazione trascrizionale indotta dal cortisolo all’interno della cellula.
• Regolazione positiva dei recettori: Mentre gli AAS bloccano la segnalazione dei glucocorticoidi, alcune ricerche suggeriscono che possono anche aumentare la densità o l’immunoreattività dei GR in alcuni tessuti (come l’ippocampo nel sistema nervoso centrale), il che potrebbe svolgere un ruolo negli effetti comportamentali e sull’umore degli AAS.

Sia il AR che il GR fanno parte della superfamiglia dei recettori steroidei nucleari. Una volta legati a un ormone, si spostano nel nucleo, si legano a specifiche sequenze di DNA e modificano l’espressione genica. A causa di somiglianze strutturali, diversi steroidi anabolizzanti (AAS) possono legarsi ai GR ma non riescono a innescare la stessa trascrizione a valle dei glucocorticoidi naturali o sintetici.

Ma analizziamo questa interazione osservando l’impatto di diversi AAS…

• Testosterone

L’interazione tra Testosterone e GR avviene principalmente attraverso tre meccanismi:

1. legame competitivo tra i recettori,
2. interferenza trascrizionale a valle e
3. regolazione enzimatica nei tessuti bersaglio.

In condizioni fisiologiche normali, il Testosterone e i glucocorticoidi (come il Cortisolo) agiscono generalmente come antagonisti funzionali per bilanciare i processi anabolici (di costruzione) e catabolici (di degradazione).

Sebbene il Testosterone agisca principalmente sul AR, a concentrazioni più elevate, come durante un ciclo di AAS, può interagire direttamente in modo significativo con il GR. Ciò comporta:

• Effetto di spostamento: alti livelli di Testosterone possono spostare in modo competitivo i glucocorticoidi dal legame al GR.
• Effetto anticatabolico: nel muscolo scheletrico, il Testosterone agisce come un debole antagonista del GR. Bloccando il legame dei glucocorticoidi al GR, il Testosterone previene l’atrofia muscolare e la degradazione proteica indotte dal Cortisolo.

I recettori del Testosterone e dei glucocorticoidi sono entrambi recettori nucleari che condividono strutture e siti di legame al DNA simili.

• Competizione tra co-chaperoni: sia l’AR che il GR si affidano alle stesse proteine ​​da shock termico (come HSP90) e immunofiline (come FKBP5) per ripiegarsi e funzionare correttamente. Un’elevata attivazione di una via può esaurire le risorse cellulari condivise, sopprimendo l’altra via.
• Interferenza trascrizionale: l’AR e il GR attivati ​​possono interagire fisicamente o competere per gli stessi elementi di risposta ormonale (HRE) sul DNA. Questa interazione può amplificare o silenziare selettivamente specifici geni metabolici e comportamentali.

Nei tessuti come i testicoli (cellule di Leydig), l’interazione è gestita da enzimi locali che controllano l’accesso dell’ormone ai recettori.

• Ciclo 11β-HSD1: l’enzima 11β-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 1 (11β-HSD1) metabolizza i glucocorticoidi attivi per proteggere la produzione di Testosterone.
• Accoppiamento redox: la biosintesi del Testosterone utilizza vie energetiche cellulari (NADPH) che si coordinano con l’11β-HSD1, creando un rapido meccanismo locale per impedire che alti livelli di stress blocchino immediatamente la segnalazione riproduttiva.

A livello sistemico, in condizioni fisiologiche, l’interazione tra l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG) ha un impatto significativo sul comportamento.

• Il blocco della dominanza: secondo l’ipotesi del doppio ormone, gli effetti comportamentali del Testosterone (come la ricerca di status e la dominanza) si osservano solo quando i livelli basali di Cortisolo sono bassi. Un’elevata attivazione del sistema dei GR blocca o inverte completamente i comportamenti indotti dal Testosterone.

L’isoenzima di tipo 1 della 5α-reduttasi è ampiamente espresso nel fegato, dove modula la clearance dei glucocorticoidi. Una mancanza di attività della 5α-reduttasi di tipo 1, associata a una secrezione di Testosterone abrogata come nel caso della somministrazione di AAS sintetici senza base di Testosterone, concentra i glucocorticoidi (ad esempio, Cortisolo) nel fegato, riducendo l’escrezione di glucocorticoidi anche senza aumenti significativi nel sangue. Inoltre, vi sono prove nel ratto che la 5α-riduzione centrale (cioè cerebrale) del Testosterone è un passaggio necessario per la modulazione dei glucocorticoidi da parte del Testosterone tramite la ridotta secrezione dell’ACTH.

Questo accumulo di glucocorticoidi epatici, a sua volta, aumenta la gluconeogenesi, incrementando così la glicemia e la steatosi, influenzando la sensibilità all’insulina, riducendola e causando insulino-resistenza. Di conseguenza, quindi, con la presenza di adeguati livelli di Testosterone, viene mantenuta o migliorata un’importante funzione della 5α-reduttasi, ovvero la sensibilità all’insulina.

La modulazione dei glucocorticoidi da parte del Testosterone dipende dall’amplificazione del recettore 5α nel cervello e nel fegato, dove rispettivamente diminuisce la secrezione di ACTH e aumenta la clearance epatica dei glucocorticoidi. Questa modulazione dei glucocorticoidi si sovrappone in parte agli effetti del Testosterone sulla sensibilità all’insulina e sull’anabolismo muscolare, dove gli effetti antiglucocorticoidi aumentano di per la sensibilità all’insulina, ma il Testosterone aumenta di per se anche la sensibilità all’insulina, la massa magra e il metabolismo dei tessuti molli attraverso un aumento di WISP-2.

• Methandrostenolone [Dianabol™]

Il Methandrostenolone (comunemente noto con il suo nome commerciale originale, Dianabol) interagisce, similmente al Testosterone, con i GR principalmente come antagonista competitivo. Sebbene il suo meccanismo d’azione primario sia l’attivazione del recettore degli androgeni per promuovere la sintesi proteica, la sua interazione secondaria con i recettori dei glucocorticoidi gioca un ruolo fondamentale nella sua efficacia complessiva nella costruzione muscolare, prevenendo la degradazione muscolare.

Di conseguenza l’interazione del Methandrostenolone con l’attività dei GR interessa:

• Legame competitivo: il Methandrostenolone si lega direttamente ai recettori dei glucocorticoidi nel tessuto muscolare scheletrico. Sposta fisicamente i glucocorticoidi catabolici endogeni, come il cortisolo, dai loro specifici siti recettoriali citoplasmatici.
• Antagonismo del catabolismo: i glucocorticoidi normalmente segnalano all’organismo di scomporre il tessuto muscolare in aminoacidi (catabolismo) in periodi di stress. Bloccando questi recettori, il Methandrostenolone sopprime questo segnale di degradazione.
• Downregulation dei recettori: è stato dimostrato che l’esposizione prolungata ad alte dosi di androgeni sintetici riduce o diminuisce la densità complessiva dei recettori dei glucocorticoidi funzionali nel citosol muscolare. Interruzione della trascrizione: impedendo al cortisolo di formare un complesso stabile con il recettore dei glucocorticoidi, il Methandrostenolone arresta la trascrizione dei geni responsabili dell’atrofia muscolare e dell’infiammazione.
• L’effetto anticatabolico: la crescita muscolare è determinata dal bilancio netto tra sintesi proteica (anabolismo) e degradazione proteica (catabolismo). Il Methandrostenolone agisce simultaneamente su entrambi i lati di questa equazione. Forza un bilancio proteico netto positivo alimentando la crescita attraverso i recettori degli androgeni e frenando la degradazione tramite il blocco dei recettori dei glucocorticoidi.
• Recupero migliorato: i livelli di cortisolo aumentano drasticamente dopo un allenamento fisico intenso. L’inibizione competitiva del Methandrostenolone a livello dei recettori dei glucocorticoidi attenua questa risposta allo stress, consentendo al tessuto muscolare di recuperare e ricostruirsi molto più velocemente.

Ma le vere peculiarità del Methandrostenolone sul metabolismo dei glucocorticoidi vanno ben oltre…

Effetti del Methandrostenolone sull’escrezione urinaria di 17-idrossicorticosteroidi (17-OHCS), metaboliti del cortisolo secreti dalla ghiandola surrenale.

Il Methandrostenolone “smorza” l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) ad un livello elevato, modulando i glucocorticoidi abbassando la sintesi e/o la secrezione dell’ACTH. La ​​soppressione dell’ACTH da parte del Methandrostenolone è evidente entro il decimo giorno e, dopo la sospensione, l’ACTH ritorna a livelli normali o leggermente superiori alla norma entro 1-4 settimane. Questa soppressione dell’ACTH colpisce in particolare il cortisolo: la maggiore diminuzione delle frazioni di 17-chetosteroidi si è verificata nelle frazioni 11-ossigenate (ad esempio, 11-chetoetiocholanolone). Questa inibizione della sintesi e/o della secrezione di ACTH endogeno potrebbe verificarsi a livello ipotalamico o ipofisario. Vi sono, inoltre, effetti sul pool di androgeni surrenali, che possono avere un effetto sull’umore, sull’energia e sul benessere.

In breve, il Methandrostenolone riduce il cortisolo sopprimendo la secrezione di ACTH da parte dell’ipofisi.

La modulazione dei glucocorticoidi da parte del Dianabol, attraverso la soppressione dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH), si traduce principalmente in una diminuzione del cortisolo e in un bilancio tra MPS:MPB più elevato.

Parlando del Methandrostenolone non possiamo non aprire una parentesi sul Boldenone e la sua interazione con i GR.

Il Boldenone interagisce con i GR principalmente attraverso un antagonismo competitivo, similmente al Testosterone. Legandosi a questi recettori nel tessuto muscolare, sposta i glucocorticoidi endogeni (come il cortisolo) dai loro siti di legame. Questo blocco contribuisce a prevenire la degradazione proteica (effetto anticatabolico), favorendo un ambiente anabolico (di costruzione muscolare) netto.

L’interazione del Boldenone con i GR non si limita al tessuto muscolare. Studi sul sistema nervoso centrale (come l’ippocampo del ratto) indicano che il Boldenone possa modulare l’immunoreattività dei recettori dei glucocorticoidi, il che potrebbe svolgere un ruolo negli effetti comportamentali e centrali.

La forma 5α-ridotta del Boldenone, il Dihydroboldenone [DHB], presenta una bassa affinità di legame per il GR. Tuttavia, poiché si lega con una bassa affinità e occupa il GR, può impedire il legame dei glucocorticoidi endogeni. Occupando il GR senza attivare completamente le vie cataboliche (di atrofia muscolare) associate ai glucocorticoidi, inibisce in modo competitivo gli effetti di degradazione muscolare del Cortisolo. Questo effetto anti-catabolico spesso integra la sua attività anabolica diretta.

• Stanozololo [Winstrol™]

Anche lo Stanozololo interagisce con i GR attraverso un meccanismo anticatabolico. A differenza degli androgeni endogeni, agisce come antagonista competitivo e modulatore allosterico negativo dell’attività dei glucocorticoidi, contribuendo a bloccare gli ormoni catabolici responsabili della perdita di massa muscolare e favorendo una migliore sintesi proteica e riparazione dei tessuti.

I meccanismi di interazione sono:

• Legame diretto al recettore: lo stanozololo ha un’affinità di legame per i recettori GR citosolici classici nel tessuto muscolare.
• Antagonismo competitivo: legandosi ai recettori GR, blocca l’azione dei glucocorticoidi endogeni (come il cortisolo) impedendo loro di innescare la degradazione muscolare. Ciò produce un marcato effetto anticatabolico.
• Modulazione di membrana: nel fegato, lo Stanozololo agisce come modulatore allosterico negativo delle proteine ​​leganti i glucocorticoidi a bassa affinità (LAGS). Questa modulazione limita l’attività del recettore dei glucocorticoidi, creando specifiche differenze metaboliche (ad esempio, cambiamenti nella sintesi delle glicoproteine ​​plasmatiche) non riscontrabili con il Testosterone.
• Azione anticatabolica: protegge il tessuto muscolare dalla degradazione a scopo energetico, promuovendo un ambiente favorevole al mantenimento della massa magra e al recupero atletico.
• Sintesi del collagene: è stato dimostrato che lo stanozololo induce i fibroblasti e aumenta la produzione di collagene, un processo spesso mediato dalla sovraregolazione del fattore di crescita trasformante beta (TGF-β).
• Disponibilità dei recettori: in alcuni modelli murini, l’uso prolungato di Stanozololo ha anche dimostrato di alterare l’espressione dei recettori dei glucocorticoidi a bassa affinità nel cervello, il che potrebbe essere correlato ad alterazioni della funzione dei neurotrasmettitori e dei profili dell’umore.

Nel fegato, il LAGS è un sito di legame a bassa affinità per i glucocorticoidi come il cortisolo, che lega debolmente gli ormoni catabolici circolanti liberi. Solo lo stanozololo ha dimostrato di provocare un’inattivazione del sito di legame del LAGS dipendente dal tempo e dalla dose, irreversibile, il che suggerisce una modulazione allosterica negativa del legame dei glucocorticoidi al LAGS.

Tra i 17-AA, lo Stanozololo è uno dei più potenti (Stanozololo > Fluoximesterone [“Halo”; Androxy®; Ora-Testryl®; Ultandren®] > Methandrostenolone [“Dianabol”] > Methyltestosterone):

↓affinità per i glucocorticoidi (ad es. cortisolo)
↓numero di siti di legame del LAGS
↑velocità di dissociazione dei glucocorticoidi dai siti di legame dei glucocorticoidi.

Il nuovo meccanismo dello Stanozololo rispetto agli altri 17AA che lo rende non solo particolarmente potente ma unico nella sua inattivazione irreversibile del sito di legame LAGS è che questa azione è mediata dal suo metabolita 16β-idrossilato (16β-ST).

Ma ecco il punto cruciale: la conseguenza sistemica netta di questa regolazione allosterica negativa da parte dello Stanozololo è un effettivo aumento della segnalazione classica del recettore dei glucocorticoidi (GR) (ovvero, un aumento del catabolismo del muscolo scheletrico) dovuto all’aumento della disponibilità di glucocorticoidi per il GR citosolico. Eh si, gli effetti potenzialmente positivi sopra elencati non controbilanciano totalmente questa caratteristica negativa.

Questa caratteristica peculiare dello Stanozololo è quindi sfavorevole. ✖ Aumento del catabolismo muscolare (non è una cosa positiva™). Bisognerebbe rammentarlo ai fan del suo uso in pre-contest.

• Fluoxymesterone [Halotestin™]

Il Fluoxymesterone esercita effetti antiglucocorticoidi legandosi al recettore dei glucocorticoidi (GR) come antagonista. Poiché questa modalità di legame competitivo è indicata da test su vari tessuti (ad esempio, bioassay GR CALUX® sui mammiferi e cellule gliali H-4), è probabile che sia sistemica, a differenza della modalità di modulazione del GR specifica per il tessuto muscolare scheletrico.

Nel muscolo scheletrico umano, esiste una correlazione “modesta” (R² = 0,38) tra l’espressione del GR e la percentuale di grasso corporeo, e una correlazione “più significativa” (R² = 0,70) tra l’espressione del GR e l’indice di massa corporea (BMI) che indica un’interazione tra la modulazione dei glucocorticoidi da parte del fluoximesterone e la regolazione del tessuto adiposo.

Occorre tuttavia precisare un punto riguardo all’interazione tra la modulazione dei glucocorticoidi da parte del Fluoxymesterone e la riduzione della massa grassa. Per inferenza, potremmo dedurre, osservando con i nostri occhi, che il Fluoxymesterone è particolarmente efficace nel ridurre la massa grassa. Tuttavia, dobbiamo fare attenzione a non generalizzare le ipotesi sul Cortisolo e sulla massa grassa applicandole al caso dell’antagonismo del recettore dei glucocorticoidi (GR) da parte del Fluoxymesterone . Questo perché:

1. Il Fluoximesterone inibisce anche in modo competitivo l’enzima 11β-HSD2 [come l’Oxymetholone e il Testosterone] che controlla l’ossidazione del Cortisolo, inattivandolo e aumentando così, potenzialmente, gli effetti del Cortisolo attivo, con conseguente aumento del Cortisolo sierico e libero.
2. La natura della regolazione dei tessuti metabolici da parte dell’enzima 11β-HSD2, inclusi il tessuto adiposo e il muscolo scheletrico, non è ben compresa, a differenza di quanto accade per l’enzima 11β-HSD1, che converte il Cortisone inattivo in Cortisolo. Pertanto, la nostra comprensione di come questo aspetto dell’azione del Fluoximesterone sui tessuti adiposi è incompleta a causa della scarsità di letteratura sull’argomento.
3. L’interazione tra AR e GR nei confronti dei glucocorticoidi e degli androgeni è dipendente dal contesto e dal tessuto. L’attività del Fluoxymesterone regola quindi l’espressione genica in modo diverso nei diversi tessuti metabolici, compresi quelli che si trovano nei depositi di grasso (ad esempio, grasso bianco o bruno) e nel muscolo scheletrico.
4. La natura dell’interazione tra AR e GR è ancora poco definita.

Come risaputo, il Fluoxymesterone è un AAS orale metilato in C-17, con una attività androgena elevata e non soggetto all’enzima Aromatasi.

Nonostante quest’ultimo punto, la casa produttrice (Pfizer) riporta nelle avvertenze del prodotto una caratteristica che non ci si aspetta da una molecola priva di attività estrogenica diretta e indiretta: “L’edema, con o senza insufficienza cardiaca congestizia, può essere una seria complicanza in pazienti con preesistente malattia cardiaca, renale o epatica”.

Se siete stati attenti ai punti sopra elencati capirete il perché di questa possibilità: Il Fluoxymesterone si lega all’enzima 11-beta-HSD2, enzima preposto alla conversione del Cortisolo in Cortisone (inattivo). Di conseguenza il gruppo 11-idrossile del Fluoxymesterone viene convertito in un gruppo 11-oxo. Poiché l’attività dell’11-beta-HSD2 subisce una riduzione, si osserva un aumento della concentrazione di Cortisolo!

Il Fluoxymesterone possiede quindi una marcata attività inibitoria dell’11-beta-HSD2. Si è constatato che il Fluoxymesterone esplica una potenza maggiore sull’alterazione dei livelli di Cortisolo dell’Acido Glicirretico, sostanza presente nella liquirizia che causa un aumentano della produzione endogena di corticosteroidi, attraverso l’inibizione degli enzimi 4 e 5-beta-reduttasi che inattivano gli steroidi.

L’Oxymesterone – o 4-idrossi-17-metil-testosterone – e, in misura minore, l’Oxymetholone inibiscono l’11-beta-HSD2 quasi quanto il Fluoxymesterone.

Fortunatamente, questo trend negativo che va a ridurre i benefici riportati in precedenza legati alla modulazione dell’attività dei GR, può essere sensibilmente marginato sia con abbinamenti specifici con altri AAS [ma questo lo vedremo successivamente] e sia con l’uso concomitante di un inibitore della 11-beta-HSD1 come il 7-Keto-DHEA. Questo metabolita del DHEA riducendo l’attività del 11-beta-HSD1 che converte il Cortisone in Cortisolo riduce sensibilmente quest’ultimo così da riportare un equilibrio a favore dell’anabolismo e di competizione recettoriale.

Il meccanismo d’azione è semplificabile in:

• Inibizione competitiva: il 7-keto-DHEA condivide con il Cortisone lo stesso sito di legame molecolare sull’enzima 11β-HSD1.
• Blocco enzimatico: occupando l’enzima, impedisce all’11β-HSD1 di convertire il Cortisone in Cortisolo attivo.
• Downregulation locale: questa azione riduce la segnalazione dello stress specifica per i tessuti, principalmente in aree quali le cellule adipose viscerali e il tessuto epatico.
• Migliore perdita di grasso: la riduzione dell’attività locale del Cortisolo nei tessuti adiposi contrasta la tendenza dell’ormone ad interferire, quando i livelli sono alterati da forte stress psicofisico [es. preparazione alla gare], con la mobilitazione del grasso di deposito.
• Termogenesi: la riduzione dell’attività del Cortisolo consente all’organismo di aumentare le proteine disaccoppianti, che permettono la dispersione dell’energia dei substrati di deposito in calore.
• Nessuna conversione in ormoni sessuali: a differenza del DHEA, il 7-keto-DHEA non può convertirsi in Testosterone o estrogeni, il che significa che altera l’attività del Cortisolo senza causare effetti androgenici o estrogenici.

Sembrerebbe che il 7-keto-DHEA abbia un effetto inibitorio debole sull’11β-HSD2. L’11β-HSD2 funge infatti da enzima primario a monte, responsabile della produzione del 7-keto-DHEA all’interno di alcuni tessuti umani.

In un affascinante meccanismo metabolico, la ricerca dimostra che l’11β-HSD2 è un enzima chiave nella via biosintetica naturale del 7-Keto-DHEA.

Innanzitutto, il DHEA viene convertito in 7α-idrossi-DHEA dall’enzima CYP7B1. Successivamente, l’11β-HSD2 guida l’ossidazione unidirezionale di tale metabolita per sintetizzare attivamente il 7-Keto-DHEA all’interno di tessuti come i reni.

Questa stretta correlazione nella biosintesi ha fatto ipotizzare che l’assunzione di 7-Keto-DHEA esogeno possa sottoregolare, come meccanismo di feedback negativo, la sintesi di 11β-HSD2.

Non esistono prove a riguardo ed i dati empirici ci mostrano effetti positivi sui livelli di Cortisolo in concomitanza della somministrazione di 7-Keto-DHEA in soggetti che presentano livelli alterati sub-clinici con conseguenti vantaggi sulla composizione corporea e la prestazione.

Sappiamo adesso che il Fluoxymesterone interagisce in modo unico con il GR, conferendogli effetti sinergici con altri AAS durante la restrizione calorica (ad esempio, nella preparazione alle gare e nella fase di definizione). E sappiamo che riduce la massa grassa e aumenta o preserva quella muscolare.

• Oxandrolone [Anavar™]

L’Oxandrolone esercita potenti effetti anticatabolici principalmente inibendo l’azione del cortisolo e di altri glucocorticoidi. Ciò avviene non attraverso il legame diretto con il recettore dei glucocorticoidi (GR), bensì tramite un meccanismo di interazione unico con il recettore degli androgeni (AR).

L’Oxandrolone riduce la transattivazione del recettore dei glucocorticoidi (GR) aumentando la formazione dell’eterodimero tra il recettore degli androgeni (AR) e il GR (AR-GR) e regolando l’interazione tra AR e GR; ciò, a sua volta, riduce l’attivazione del GR da parte dei glucocorticoidi, esercitando effetti anticatabolici.

Probabilmente conoscerete già bene il legame classico (canonico) tra AAS/Oxandrolone e AR. Il meccanismo principale di legame con l’AR è la trascrizione genica diretta (nucleare). Il legame di un ligando determina specifici cambiamenti conformazionali nel dominio di legame del ligando dell’AR, che a loro volta causano la dissociazione delle proteine da shock termico, la dimerizzazione e il trasporto dal citosol al nucleo cellulare, dove il complesso dimero AAS-AR si lega agli ARE. La stimolazione dell’attività trascrizionale dell’AR da parte del ligando (ad es. l’Oxandrolone) richiede l’interazione dell’AR con una varietà di proteine cellulari, i coregolatori, che facilitano la conformazione dell’AR, la localizzazione nucleare, il legame al DNA e l’interazione con il meccanismo trascrizionale basale.

Probabilmente i lettori conoscono già bene il legame classico (canonico) tra AAS/Oxandrolone e AR. Il meccanismo principale di legame con l’AR è la trascrizione genica diretta (nucleare). Il legame di un ligando determina specifici cambiamenti conformazionali nel dominio di legame del ligando dell’AR, che a loro volta causano la dissociazione delle proteine da shock termico, la dimerizzazione e il trasporto dal citosol al nucleo cellulare, dove il complesso dimero AAS-AR si lega agli ARE. La stimolazione dell’attività trascrizionale dell’AR da parte del ligando (ad es. l’oxandrolone) richiede l’interazione dell’AR con una varietà di proteine cellulari, i coregolatori, che facilitano la conformazione dell’AR, la localizzazione nucleare, il legame al DNA e l’interazione con il meccanismo trascrizionale basale.

L’Oxandrolone regola negativamente l’attivazione del GR da parte dei glucocorticoidi (ad es. il Cortisolo) a livello di ligando e recettore, nonché a livello di espressione genica (cioè traduzione, sintesi proteica), regolando l’interazione incrociata GR/AR. Ciò significa che l’Oxandrolone agisce non inibendo in modo competitivo il legame dei glucocorticoidi (antagonismo del GR) [a differenza, quindi, del Fluoxymesterone (o del Testosterone)], né esclusivamente tramite chaperoni/coregolatori ARE/GRE o modificazioni della cromatina, e certamente non riducendo il numero di GR, ma piuttosto attraverso un meccanismo di interazione incrociata tra l’AR e il GR.

In pratica, questa regolazione degli effetti catabolici da parte dell’Oxandrolone tramite interazione offre un’ulteriore caratteristica degli AAS che garantisce una potenziale sinergia in coppia con quel sottogruppo di AAS i cui effetti anticatabolici e di modulazione dei glucocorticoidi derivano da meccanismi distinti privi di interazione.

L’associazione dell’Oxandrolone con corticosteroidi prescritti (come il Prednisone, il Desametasone, l’Idrocortisone o il Metilprednisolone) viene talvolta utilizzata intenzionalmente in ambito clinico per contrastare l’atrofia muscolare e l’osteoporosi indotte da trattamento a lungo termine con corticosteroidi. Ciò nonostante in corso di applicazione clinica possono emergere effetti collaterali anche gravi.

Quindi, l’effetto anticatabolico del Oxandrolone deriva dalla sua regolazione incrociata del Cortisolo in sede di legame recettoriale.

Il Methyldrostanolone, che spesso viene paragonato all’Oxandrolone per i suoi effetti sulla composizione corporea, presenta un’affinità di legame molto bassa e una transattivazione funzionale minima o nulla a livello del GR. Non esercita effetti glucocorticoidi diretti né effetti anti-glucocorticoidi significativi nell’organismo.

Secondo il Federal Register, gli studi che valutano le proprietà del Methyldrostanolone dimostrano che esso non si lega in modo significativo al GR né lo attiva. Il Methyldrostanolone è privo delle caratteristiche molecolari tipiche dei corticosteroidi (ad esempio, il gruppo 17β-chetone o il gruppo 11β-idrossile), il che significa che non può mimare l’azione del Cortisolo. A differenza di alcuni altri steroidi anabolizzanti noti per agire come antagonisti dei glucocorticoidi inibendo la degradazione proteica, il meccanismo d’azione principale del Methyldrostanolone è mediato quasi esclusivamente dal recettore degli androgeni.

• Trenbolone

Il Trenbolone interagisce con i GR legandosi ad essi con un’affinità da moderata ad alta. In questo modo, il Trenbolone agisce come antagonista, bloccando a livello cellulare gli effetti catabolici (di atrofia muscolare) del Cortisolo. Ma la sua interazione con i GR non si limita a questo…

Il Trenbolone sopprime l’espressione dell’mRNA del recettore dei glucocorticoidi (GR) nel muscolo scheletrico, ottenendo così un effetto anticatabolico selettivo a livello tissutale. Il bilancio proteico muscolare netto è dato dalla differenza tra la sintesi proteica muscolare e la degradazione proteica muscolare (bilancio proteico muscolare netto = MPS – MPB). Pertanto, il Trenbolone agisce non solo aumentando il lato MPS dell’equazione, incrementando l’espressione muscolare di IGF-I e IGF-IEb (aumento di 3,6 volte dell’espressione dell’mRNA di IGF-IEb e di 5 volte di quella di IGF-I) e aumentando l’espressione della catena pesante della miosina (MHC), ma sopprime in modo unico il numero di GR (su cui agiscono i glucocorticoidi come il cortisolo per catabolizzare il tessuto muscolare legandosi come ligandi), oltre a sopprimere l’espressione dell’mRNA di MuRF1 e di atrogin-1 (in misura maggiore rispetto al Testosterone), altre vie del catabolismo muscolare, per ridurre l’MPB.

Durante diversi stati catabolici, la via dell’ubiquitina-proteasoma aumenta la disgregazione proteica che porta all’atrofia muscolare. Nello specifico, due ubiquitin ligasi, MuRF1 e MAFbx (anche denominate Atrogin-1) fungono da marker dell’atrofia muscolare in diverse condizioni cataboliche come il digiuno, il cancro, l’insufficienza renale e il diabete. È stato dimostrato che il Trenbolone riduce significativamente l’espressione del mRNA del MuRF1 e del Atrogin-1 nei tessuti muscolo-scheletrici di un fattore 3 nei ratti castrati. I tassi di Atrogina-1 sono stati soppressi in questi animali ad un livello ancora maggiore rispetto a quanto osservato con la somministrazione di Testosterone.

È stato dimostrato che il Trenbolone riduce le concentrazioni circolanti di Corticosterone nei roditori e del Cortisolo nei bovini impiantati. L’evidenza suggerisce che il Trenbolone agisca a livello delle ghiandole surrenali sopprimendo la sintesi del Cortisolo ACTH-stimolata e sopprimendo il rilascio di Cortisolo.

I Glucocorticoidi tendono anche ad aumentare i livelli di trigliceridi intramuscolari. Se il Trenbolone riduce ì livelli di trigliceridi intramuscolari, allora questo potrebbe essere un fattore primario dietro all’aspetto muscolare poco “voluminoso” (nonostante la presenza di un carico glucidico pienamente sufficiente) che molti tendono ad avere con il suo uso?.

Il Trestolone (MENT), un altro famoso trieno, agisce principalmente come un agonista altamente potente del AR e del PR. Sebbene non si leghi direttamente al GR, la sua interazione con la via di segnalazione del GR è altamente sinergica.

Punti chiave:

• Recettore dei glucocorticoidi (GR): il Trestolone mostra un’affinità di legame diretta trascurabile o nulla per il GR. Non agisce come antagonista diretto dei glucocorticoidi, a differenza di composti quali il Mifepristone o il Trenbolone.
• Interferenza trascrizionale: attraverso un meccanismo simile a quello di altri steroidi derivati dal 19-nor, il AR, fortemente attivato, può interagire a valle per interferire con le vie di segnalazione indotte dal Cortisolo.
• Preservazione muscolare: promuovendo in modo aggressivo la sintesi proteica e la ritenzione di azoto tramite l’AR, il Trestolone neutralizza efficacemente i segnali di atrofia muscolare (catabolici) innescati dal Cortisolo e dal recettore del glucocorticoide (GR).

Per le sue caratteristiche a livello dei GR, il Trenbolone trova particolare sinergia in co-somministrazione con Oxandrolone e Fluoxymesterone in periodo pre-contest/fase finale del Cut.

• Nandrolone

Il Nandrolone interagisce con i GR agendo principalmente come antagonista competitivo, il che significa che si lega al recettore senza attivarlo, impedendo così ai glucocorticoidi naturali (come il cortisolo) di esercitare i loro effetti catabolici e di atrofia muscolare. Per via di questa specifica interazione di legame, il Nandrolone inverte parzialmente l’atrofia muscolare indotta dai glucocorticoidi e contribuisce a promuovere un ambiente anabolico (di costruzione dei tessuti) nel muscolo scheletrico.

I meccanismi chiave di questa interazione includono:

• Competizione per i recettori: il Nandrolone compete direttamente con i glucocorticoidi per i siti di legame nel citoplasma delle cellule muscolari, impedendo ai glucocorticoidi di avviare l’espressione genica catabolica.
• Downregulation dei recettori: è stato dimostrato che l’esposizione a lungo termine a dosi sovrafarmacologiche di nandrolone determina una downregulation (riduzione della densità) dei recettori dei glucocorticoidi nel sistema nervoso centrale, in particolare nell’ippocampo.
• Cambiamenti metabolici: antagonizzando i GR nel fegato e nei muscoli, il Nandrolone può interferire con i processi fisiologici tipicamente regolati dai glucocorticoidi, quali la produzione di glucosio a digiuno e la gluconeogenesi.

Punti chiave sugli AAS ed il loro grado di interazione con i GR ed il Cortisolo:

• Il Testosterone di per se presenta delle caratteristiche antagoniste del GR le quali vanno a comporre il suo completo potenziale anabolizzante; la sua versatilità nella gestione dei dosaggi secondo caratteristiche soggettive [vedi tasso di aromatizzazione] e parte della preparazione, nonché la conversione in E2 e DHT onde evitare crash psicofisici, lo rendono certamente un elemento pressoché immancabile in ogni preparazione ben strutturata, ma la sua potenza antagonista non è sicuramente un elemento non migliorabile con altre molecole specie in contesti dove livelli e attività del Cortisolo sono acutizzati.
• Il Methandrostenolone mostra un ottima caratteristica di controllo sulla attività surrenalica e il metabolismo del Cortisolo. Essendo, però, una molecola aromatizzabile in una forma di E2 più attiva tissutalmente e cellularmente, vedi 17α-Methylestradiolo, la sua praticità d’uso non comprende un inserimento [almeno di facile gestione] in una fase di pre-contest o Cut.
• Il Boldenone, essendo di per se un AAS utilizzabile in preparazione alla gara come “ormone esca” per l’Aromatasi e la facilitazione del controllo degli estrogeni, avendo anche una affinità antagonista con il GR, rappresenta una possibile presenza funzionale su più livelli in un pre-contest o Cut.
• La modulazione allosterica negativa del legame dei glucocorticoidi al LAGS data dallo Stanozololo, con conseguente aumento della frazione di Cortisolo interagente con il tessuto muscolare, unita alla alterazione delle trame di collagene a livello articolare con dolori annessi, e senza citare il possibile impatto sullo spessore della pelle per via dello stimolo del Collagene di tipo III, rendono questa tanto osannata molecola per il “pre-contest” decisamente sostituibile con un largo margine di guadagno per l’atleta.
• Il Fluoxymesterone presenta una modesta attività antagonista del GR a livello sistemico e una attività più marcata sull’attività dei GR a livello del tessuto adiposo. Questa caratteristica rendono questo AAS anti-adipogenico in ipercalorica e lipolitico con facilità di mobilitazione delle riserve di trigliceridi adipocitari in regime ipocalorico. Inoltre, il Fluoxymesterone presenta una forte stimolazione nella produzione di Ca+ con una maggiore forza e potenza esprimibile e una spinta sensibile a livello del SNC, che in regimi di ristrettezza calorica protratta possono fare la differenza nel completamento ottimale di una preparazione di alto livello. L’inconveniente del 11β-HSD2 è largamente compensato dall’uso concomitante di 7-Keto-DHEA e altri AAS modulatori specifici dei GR [vedi Oxandrolone e Trenbolone].
• L’Oxandrolone, con la sua attività di riduzione della transattivazione del GR che aumenta la formazione dell’eterodimero tra il AR e il GR (AR-GR) regolando l’interazione tra AR e GR, traducendosi nella mancata attivazione del GR da parte dei glucocorticoidi, esercita significativi effetti anticatabolici. Se a questo aggiungiamo la sua capacità spiccata di aumentare le riserve di fosfocreatina e la forza esprimibile anche in condizioni di restrizione calorica, la sua capacità di aumentare la chetogenesi epatica in condizioni di deprivazione o abbassamento dei CHO, e il suo impatto positivo nella guarigione e recupero delle ferite, aumenta significativamente i livelli di procollagene di tipo I e III nei fibroblasti e nelle articolazioni nel breve periodo [4-6 weeks] lo rendono un AAS sicuramente più adatto e dai profitti maggiori in un contesto pre-contest/Cut rispetto allo Stanozololo.
• Il Trenbolone presenta la più ampia gamma di interazione diretta e indiretta con i GR tra gli AAS. Oltre ad esercitare una attività antagonista diretta al GR, il Trenbolone ne causa una riduzione sensibile in modo tessuto-specifico a livello del muscolo-scheletrico. Un uso tattico con dosaggi limitati e calibrati sul soggetto e la sua tolleranza, rendono il Trenbolone una base per il controllo della attività del Cortisolo in momenti dove il controllo di questa risulta richiesto come in pre-contest/fase finale del Cut. Per i soggetti avanzati, soprattutto agonisti, l’uso abbinato nelle ultime settimane della preparazione alla gara di Trenbolone, Oxandrolone e Fluoxymesterone [questi ultimi calibrati in una ratio base di 3:2] può significare il raggiungimento di una forma esteticamente sopraffina in quanto a durezza, pienezza e bassa b.f. .
• Anche il Trestolone è decisamente interessante in quanto alle sue interazioni con i GR e l’attività del Cortisolo. Tuttavia, la sua natura aromatizzabile al potente 7α-Methylestradiolo lo rendono un AAS da poter inserire a moderati dosaggi in Bulk ma non in Cut o pre-contest.
• Il Nandrolone si sa, da più problemi che vantaggi, e sebbene presenti alcune peculiarità sulla attività dei GR e del Cortisolo, l’impatto sui GR a livello cerebrale [ippocampo], oltre alla sua propensione ad esercitare stati paranoici e depressivi per via della sua attività progestinica [per lo meno il Trenbolone può essere usato efficacemente a piccole dosi mitigando tali effetti], e la forte ritenzione idrica che accompagna il suo uso [ma questo lo vedremo meglio nella seconda parte], fanno propendere per uno scarto generale e specifico per contesti pre-gara o Cut.

Fine Prima Parte…

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

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