DISCLAIMER: Il presente articolo è a solo scopo educativo, di intrattenimento e informativo. Non rappresenta in alcun modo una forma di incitamento all’uso/abuso di sostanze dopanti. L’autore ed il sito, per tanto, è esentato da qualsiasi responsabilità dipendente dalla libera scelta individuale.
Introduzione ad un dilemma…
Chiunque frequenti l’ambiente del Bodybuilding e del Fitness avrà letto o sentito almeno una volta nella vita espressioni del genere “se mi dopassi sarei anche io così [indicando Flex Wheeler]” o “ho provato di tutto e senza farmaci non riuscirò ad ottenere risultati”. Andando poi ad approfondire la storia di ognuno di questi soggetti si scopre in percentuale quasi assoluta che si tratta di individui nella norma (o al di sotto) frustrati e/o con personalità deboli, speranzosi omini che attendono placidamente che accada una svolta miracolosa nella loro banale e piatta esistenza e, cosa molto importante, con il minimo dello sforzo (meglio se nessuno).
Nella mia esperienza come ricercatore e operatore nel campo della cultura fisica in qualità di Preparatore Atletico, ho assistito a innumerevoli casi in cui un soggetto aspirava al miglioramento della propria composizione corporea trascurando, consciamente o inconsciamente, le basi fondamentali rappresentate da Nutrizione e Allenamento baipassandole in vista della possibile prescrizione di una pillola miracolosa capace di renderlo/a possessore della forma fisica ambita.
Tralasciando l’ovvio ragionamento che spinge ogni essere umano dotato di un minimo d’intelletto verso la comprensione che la genetica è il blocco d’argilla sul quale si va ad operare, ma le sue qualità e difetti sono presenti in modo eterogeneo nella popolazione mondiale, e ciò non è modificabile nemmeno con la farmacologia più oculata, quando ci si trova davanti al bivio tra “pillola rossa” (PEDs) e “pillola blu” (drug free) bisogna essere pienamente consapevoli non solo del fattore illegalità ma del fattore conoscitivo. Purtroppo, la politica del terrore ha operato in modo fallimentare nel goffo intento di allontanare dalla scelta “rossa”, e ciò si è tradotto in un numero sensibile di soggetti abusatori con tutte le conseguenze cliniche derivanti.
Se un individuo non ha raggiunto un livello di maturità sportiva tale da conferirgli una gestione corretta della nutrizione e della periodizzazione allenante (gestione delle variabili volume, intensità, densità ecc…), è molto meglio per lui/lei rivedere i suoi programmi e scegliere ancora la “pillola blu”. Capita, a volte, di incontrare persone decise ad intraprendere la via del “lato oscuro” che, dopo una approfondita chiacchierata sulla gestione dei suddetti fattori, rivede le proprie posizioni.
Per tutti coloro i quali sono immersi nel dilemma della scelta, vi espongo alcuni punti per rendere l’eventuale decisione meno rischiosa anche se pur sempre illegale nel “bel paese”…
“Pillola blu o pillola rossa?” I punti da tenere in considerazione per una scelta consapevole:
#1 Raggiungere una adeguata maturità sportiva
Per “maturità sportiva”, in particolare riferimento al BodyBuilding, si intende la capacità del atleta di sapersi alimentare e allenare correttamente con piena gestione delle proprie potenzialità fisiologiche/genetiche. Questa è la base, se viene a mancare ciò non solo la vostra esperienza finirà per deludervi e rendervi ancora di più dei frustrati, ma potrebbe rovinosamente portarvi ad un abuso cronico a senso inesorabilmente negativo…
#2 I PEDs non faranno miracoli
Una cosa da tenere bene a mente, e questo non dovrebbe interessare solo gli aspiranti “doped”, è che l’uso di PEDs non renderà diversi da ciò che rientra nelle potenzialità espressive del proprio patrimonio genetico. Certamente le caratteristiche genetiche verranno “iperespresse”, nel bene e nel male, dall’uso di PEDs ma non vi sarà nessun miracolo! Migliorerete ma non sarete ne più ne meno di ciò che potete essere!
Un esempio per capire come la base genetica faccia la differenza anche con protocolli che, ad oggi, spesso non raggiungono nemmeno i livelli del “bridge” più soft..
#3 Ridurre la percentuale di grasso corporeo
Il tessuto adiposo rappresenta uno dei siti dove il Testosterone, ed altri AAS soggetti all’aromatizzazione, viene convertito in Estradiolo. Soggetti con percentuali di grasso corporeo elevate vedrebbero una alterazione marcata della Testosterone:Estradiolo ratio a favore della componente estrogenica, con conseguenze quali alterazione del comportamento sessuale (impotenza, difficoltà nel raggiungere e/o mantenere l’erezione), ritenzione idrica, accumulo di grasso con modello femminile e ginecomastia. E no, l’uso di DHT derivati o di SARM non steroidei senza una base di Testosterone non risolverebbe il problema o, per lo meno, porterebbe ad altre conseguenze negative, che pur non comprendendo, per esempio, ritenzione idrica e ginecomastia, interesserebbero l’attività sessuale e la condizione psichica del soggetto trattato. [1]
Schema esemplificato del processo di aromatizzazione degli androgeni aumentati in un soggetto con percentuale di grasso corporeo alta.
Allo stesso tempo, i rischi cardiovascolari della somministrazione di AAS- come il possibile aumento esponenziale del Ematocrito, l’aumento del LDL e Trigliceridi a discapito di una riduzione del HDL, e l’aumento della pressione sanguigna – sarebbero già presenti in certa misura quando la body fat è già alta e sarebbero quindi soggetti ad un repentino aggravamento.
Se la percentuale di grasso è relativamente alta, si dovrebbe prima di tutto considerare di migliorare la composizione corporea con una adeguata routine alimentare e allenante (senza farmaci) prima di iniziare solo a pensare all’uso di AAS. Sicuramente ciò renderà la scelta più efficace e meno rischiosa.
Nel caso fosse necessario sottolinearlo, no, non è saggio nemmeno utilizzare agenti PEDs a fini lipolitici e/o antiadipogenici e/o termogenici (compresi gli Ormoni Tiroidei). A meno che non siate affetti da ipotiroidismo, e in questo caso la terapia vi dovrebbe essere stilata dal vostro medico, per ridurre in modo sensibile la body fat non sono necessari i farmaci!
#4 Controllare se si ha una storia familiare di trombosi (o qualsiasi altra malattia cardiovascolare)
Molte malattie cardiovascolari hanno una componente di base genetica. Uno stile di vita sano può ridurne sensibilmente la loro insorgenza, ma l’uso di AAS può causare l’attivazione di specifici geni implicati nella comparsa di malattie cardio-circolatorie. Caratteristico dell’interazione tra AAS e geni specifici è un caso studio ben documentato che ricercatori americani hanno pubblicato sul “Blood Coagulation & Fibrinolysis”.[2]
Trombosi venosa
Oltre all’attivazione genica diretta dagli AAS, e nociva per il sistema cardio-circolatorio, vi sono altre condizioni negative innescate dall’uso/abuso di Steroidi Anabolizzanti, e di altri PEDs, come, per esempio, l’aumento del tasso di coagulazione, l’incremento eccessivo dell’Ematocrito con aumento pressorio, rigidità dell’endotelio vascolare con perdita di efficienza strutturale e aumento della pressione ematica con incremento delle possibilità di danno strutturale dei componenti del sistema interessato.
#5 Inserire delle sedute di allenamento cardio prima, durante e dopo l’uso di PEDs
Un moderato allenamento cardiovascolare è sicuramente una delle migliori strategie preventive contro la comparsa di malattie cardio-circolatorie. Tale tipologia di allenamento può portare un miglioramento e/o riduzione delle alterazioni lipidiche ematiche del praticante, fornendo un, seppur minimo, tampone all’azione negativa degli AAS e SARM non steroidei sui livelli di LDL (aumento), Trigliceridi (aumento) e HDL (diminuzione). Secondo quanto riportato da una interessante review del 2013, l’abbinamento di sedute cardio e in sala pesi possono avere una azione additiva benefica sui livelli di LDL, Trigliceridi e HDL.[3]
Risulta interessante anche quanto emerso da alcuni studi su animali a seguito dei quali si è osservato un significativo grado di protezione dato dall’allenamento cardio negli esemplari trattati con AAS.[4]
#6 Assicurarsi di rimanere ben idratati
Oltre ad agevolare il mantenimento di un Ematocrito migliore, una buona idratazione risulta positiva sulla pressione di lavoro renale nel filtraggio del sangue. Diversi AAS come il Trenbolone e i metilati in C-17 presentano una particolare resistenza metabolica che, oltre a causare un aumentato stress epatico, può portare ad una sofferenza renale sfociabile nel patologico. Si è osservato come una combinazione di AAS, dieta iperproteica e supplementazione di Creatina possa aumentare l’incidenza di problemi renali.[5] In un soggetto in fisiologia, la sola dieta ad altro contenuto proteico e la supplementazione di Creatina non hanno mostrato nessun grado di pericolosità, soprattutto sul breve/medio termine.
#7 Non usare “droghe ricreative”
A livello globale, il numero di decessi tra gli abusatori di AAS è in aumento. Alcuni, troppo superficialmente, dicono che questo sia dovuto al fatto che sempre più uomini e donne usano AAS, ma questa è solo una spiegazione dozzinale e limitata. Il sospetto ricade soprattutto sulle modalità di approccio dei consumatori di AAS: i dosaggi sono drammaticamente aumentati e un numero crescente di individui combina PEDs con “droghe ricreative”. Ed è su questi due ultimi punti che risiede la spiegazione principale dell’aumento statistico prima menzionato. Soprattutto la combinazione di PEDs e le così dette “droghe ricreative” risulta essere probabilmente un fattore significativo, come evidenziato alcuni anni fa da ricercatori australiani. Nel loro studio sono state analizzate tutte le morti documentate tra i consumatori di AAS a Sydney tra il 1997 e il 2012, scoprendo che le droghe ricreative come la cocaina avevano avuto un ruolo nella schiacciante molteplicità dei casi. Dagli studi sugli animali ora sappiamo della possibilità che la co-assunzione di un AAS come il Nandrolone con la cocaina vede moltiplicati gli effetti cardiotossici rispetto ai singoli composti.[6] E secondo studi in vitro la combinazione di Testosterone e cocaina aumenterebbe la possibilità di formazione di coaguli nel flusso ematico. [7]
#8 Corretta modalità di iniezione e herpes labiale
Gli utilizzatori di AAS a volte sviluppano ascessi, ma non sempre dovuti alla bassa qualità dei prodotti utilizzati.
Alcuni medici ritengono che gli utilizzatori di AAS dovrebbero effettivamente ricevere una formazione sulle tecniche di iniezione corrette, onde evitare embolie oleose o ascessi per cattiva gestione igienica della procedura. [8]
Molti utilizzatori ancora non sanno che disturbi come l’herpes labiale rendono le iniezioni ancora più rischiose. Perchè? Il virus che causa l’herpes labiale, come altri patogeni, riduce l’efficienza del sistema immunitario, fornendo così terreno fertile per infezioni batteriche i cui microorganismi scatenanti vengono inoculati nel corpo del soggetto attraverso l’iniezione in modo diretto o indiretto.
#9 Non fare affidamento sugli integratori
Secondo un buon numero di studi svolti su animali, alcuni integratori proteggono dagli effetti collaterali degli AAS. Secondo alcune ricerche, la Taurina, la Vitamina C ed E proteggono i testicoli durante un ciclo e la vitamina C e il cacao proteggono la prostata.
L’utilità dei risultati provenienti da questi studi è limitata per tre motivi:
A. gli animali da laboratorio non sono esseri umani, e
B. le dosi utilizzate e rapportate ad un essere umano sono quasi sempre molto inferiori rispetto a quelle utilizzate dai “doped”, e
C. la ricerca in campo psicologico mostra che l’uso di integratori stimola comportamenti rischiosi e malsani. I supplementi fanno pensare agli utilizzatori di essere invulnerabili e di non dover comportarsi in modo sano ed attento.[9]
Gli integratori possono aiutare a creare una mentalità che non si dovrebbe avere da utilizzatore consapevole di AAS.
Ovviamente, alcuni supplementi “protettivi” utilizzati dai soggetti meglio informati hanno un potenziale di “tamponare” in modo discreto alcune alterazioni legate all’uso di AAS e SARM come, ma non limitato a, Riso Rosso fermantato (controllo lipidico) [10], Silimarina (epatoprotezione), NAC (epatoprotezione) [11], Niacina (controllo lipidico) ecc…
#10 Ridurre al minimo (se non eliminare) il consumo di alcolici
Potrebbe sembrare un indicazione superflua ma non lo è.
L’abuso di alcol è indubbiamente uno dei problemi sociali più diffusi. Uno dei problemi correlati all’abuso di alcol e l’epatopatia alcolica. Questo stato patologico è derivante da un processo infiammatorio progressivo ai danni del fegato legato al consumo eccessivo di alcolici. È una malattia a più stadi. La steatosi provoca un ingrossamento del fegato causato da un accumulo di trigliceridi, spesso senza sintomi per molto tempo. I rischi correlati sono la steatosi (fegato grasso), l’epatite alcolica e la cirrosi epatica. Il rapporto con l’alcolismo è complesso. Non tutti i bevitori, infatti, hanno danni al fegato, anche se sono altamente probabili. La causa è da rinvenire in una trasformazione dell’alcol (etanolo) in sostanze tossiche che danneggiano il fegato in maniera irreversibile e cronica, con un rischio elevato di insufficienza epatica e di cancro, fino alla necessità di un trapianto di fegato.
In acuto, invece, l’alcol può essere una causa di alterazione delle transaminasi ma non si può sapere se e con quale modalità si potrebbero innalzare: dipende molto dalla risposta individuale dell’organismo. In caso di stress preesistente, di causa iatrogena e/o alimentare, si può presentare una alterazione significativa. [12]
Il primo caso è una consequenziale possibile se eventi stressori concomitanti si presentano in cronico. Ed è semplice giungere alla conclusione che l’uso di AAS, specie se metilati, possa comportare un aumentato stress epatico che potrebbe degenerare in peliosi epatica, cirrosi ecc…
Che siate “doped” o “natural”, per ragioni legate e non, dovreste evitare di consumare più di 25g per gli uomini, o 12,5g per le donne, di Etanolo al giorno.
#11 Sottoporsi a regolari controlli medici pre, intra e post utilizzo
Il monitoraggio della salute dovrebbe essere la base fondante del comportamento del utilizzatore consapevole e minimamente attento ai potenziali rischi nei quali potrebbe imbattersi.
Gli esami di controllo sono i seguenti:
Esami ematici e delle urine (comprendenti il quadro ormonale secondo necessità);
Elettrocardiogramma ogni 6 mesi circa;
Elettrocardiogramma sotto sforzo (prima di iniziare);
Ecocardiogramma ogni 6 mesi circa;
Coronarografia ogni 6 mesi circa;
Monitoraggio della pressione ematica;
TAC addome completa ogni 6 mesi circa.
Ovviamente, ogni accertamento , al di la degli esami ematici, deve essere gestito in base alle esigenze soggettive, caratteristiche e tipo di PEDs utilizzati.
#12 Essere seguiti da personale qualificato
Fin troppa gente è stata salutisticamente deturpata da gorilla di spogliatoio a mala pena consapevoli dell’esistenza dei macronutrienti e che, nonostante ciò, si sono improvvisati farmacisti. Donne divenuti uomini e uomini divenuti simili a cagne in calore per via di orrende ginecomastie. Evitate il fai da te e l’affidarsi a semianalfabeti … la somaticità sopra la norma è cosa diversa dall’intelligenza e alla competenza in biologia, biochimica e farmacologia… senza offesa per tutti quelli che “io mi facevo e ho vinto! Senzia scienzia!” …
#13 Pensare seriamente al post ciclo prima del ciclo
Molti aspiranti “doped” non considerano il fattore post ciclo. La maggior parte di loro è convinta che la PCT sarà una facile soluzione alla sottoregolazione dell’Asse HPT, ma in realtà non è proprio così. Esistono diversi casi studio che mostrano come gli ex utilizzatori abbiano spesso livelli di Testosterone inferiori rispetto al pre-utilizzo anche a distanza di anni dal cessato uso di AAS. Sembra che i fattori che aumentano le possibilità e il grado di tale effetto sul lungo termine siano:
Tempo di somministrazione;
Età
Molecole utilizzate (con maggiore impatto negativo dato dai19-norsteroidi come il Nandrolone per via della lunga permanenza dei metaboliti nel sistema).
Tutto ciò è indipendente dalla qualità della PCT, anche se essa può avere dei riscontri positivi specie nel primo periodo di stacco dagli AAS. Le alterazioni ormonali legate ad una alterazione dell’Asse HPT comprendono depressione, ansia, bassa libido, difficoltà nel raggiungere e mantenere l’erezione, stanchezza cronica ecc…
Per questa ragione molti scelgono di entrare in TRT (Terapia Sostitutiva del Testosterone) dopo il primo ciclo.
Quale conclusione?…
Se mai non dovesse bastare il disclaimer, questo articolo non rappresenta in alcun modo un consiglio e, ne tanto meno, un incitamento all’uso di sostanze dopanti! E’ semplicemente a fine divulgativo con l’obbiettivo di far comprendere a più persone possibili che la scelta di intraprendere coscientemente certe pratiche (illegali) necessita di una sufficiente (e veritiera) conoscenza del argomento.
Quindi? Leggete e comprendete correttamente ciò che ho riportato in sintesi fruibile ad un largo pubblico… Pensate prima di tutto ad alimentarvi e allenarvi in modo ottimale!
La conoscenza della Verità rende liberi dalla cattiva informazione, dagli strumenti commerciali e dal relativismo… Negarla è semplice e pericolosa manifestazione di profonda ignoranza… di VERO NEGAZIONISMO!
Se avete una buona conoscenza della lingua inglese e volete approfondire l’argomento PEDs e Sport, potete leggere il libro ANABOLICS 11th Edition di William Llewellyn
Anni dopo l’interruzione dell’uso di AAS da parte di soggetti di sesso maschile questi ultimi potrebbero riscontrare ancora una condizione di ipo-funzionamento testicolare. La concentrazione ematica del fattor isulino simile 3 (INSL3), un peptide del quale si sa ancora poco, rende chiaro quanto possa durare l’impatto endocrinologico dato dall’uso di AAS. Ciò risulta particolarmente evidente dai risultati di uno studio danese, al quale hanno partecipato 132 bodybuilder.[1]
Fattore Insulino Simile-3 (INSL3)
Dettagli dello studio
I ricercatori, un gruppo di endocrinologi dell’Università di Copenaghen, hanno osservato 132 uomini di età compresa tra 18 e 50 anni che si allenavano con i pesi. Questi uomini sono stati divisi in 3 gruppi formati all’incirca dallo stesso numero di individui:
Un gruppo non aveva mai usato AAS;
un secondo gruppo era sotto ciclo di AAS durante lo studio;
infine, il terzo gruppo aveva usato AAS in passato.
Il partecipante medio allo studio in quest’ultimo gruppo aveva smesso di usare AAS 32 mesi prima. I ricercatori hanno misurato la concentrazione di INSL3 nel sangue dei soggetti partecipanti allo studio. Quell’ormone, che di per sé ha anche proprietà anabolizzanti, è prodotto dai testicoli. Gli endocrinologi sospettano che i testicoli siano più sani in quanto producono più INSL3 e pensano persino che questo peptide sia un marker di riferimento maggiormente importante per la valutazione della vitalità dei testicoli rispetto al Testosterone.
Risultati dello studio
Dei tre gruppi sotto osservazione, i soggetti che utilizzavano AAS nel periodo dello studio avevano la più bassa concentrazione ematica di INSL3. Tuttavia, i soggetti che avevano usato AAS in passato avevano anch’essi meno INSL3 sierico rispetto a coloro che non avevano mai utilizzato AAS:
I non utilizzatori avevano una media di 0,59mcg di INSL3 per litro;
gli ex utenti 0,39mcg per litro.
Più a lungo gli ex utilizzatori erano stati sotto AAS in passato, minore era il INSL3 rilevato attraverso esame ematico.
I dati riportati nella figura sopra sono di notevole interesse. Si guardi all’associazione tra il passare del tempo dopo l’ultima somministrazione di AAS da una parte e la concentrazione sierica di INSL3, dall’altro. Bene, si nota una consequenziale en significativa risposta…
Contrariamente, è ovvio che se non ci fosse stato alcun legame significativo il INSL3 non avrebbe alcuna valenza come marker per la valutazione dello stato di salute dei testicoli.
Conclusioni
Il principale ricercatore dello studio, Jon Jarlov Rasmussen, in un comunicato stampa ha affermato che è ancora dibattuto se l’uso off-label di AAS provochi una carenza di Testosterone sul lungo termine. I loro risultati suggeriscono, però, la presenza di una capacità gonadica compromessa sul lungo termine nei precedenti utilizzatori di AAS. I risultati sollevano la questione se alcuni precedenti utilizzatori di AAS debbano ricevere una terapia di stimolazione medica per aumentare la capacità funzionale delle cellule di Leydig nei testicoli.[2]
Rasmussen ipotizza come base di trattamento inibitori dell’Aromatasi e SERM.
Come ben sappiamo, gli Inibitori dell’Aromatasi (AI) sono farmaci che possono abbassare il livello degli estrogeni nel flusso ematico riducendone di conseguenza l’attività tissutale-metabolica. Ovviamente, la loro azione inibitoria è esplicata attraverso l’inattivazione di uno specifico enzima. Si tratta infatti dell’Enzima Aromatasi. Detto in modo semplicistico e riduttivo, l’Enzima Aromatasi converte gli Androgeni in Estrogeni. Ad esempio, converte il Testosterone in Estradiolo.
Ci sono attualmente in circolazione tre AI divenuti estremamente popolari in ambito sportivo, e soprattutto nel BodyBuilding. Questi sono: Exemestane (Aromasin), Anastrozolo (Arimidex) e Letrozolo (Femera). Sono comunemente usati nel trattamento del cancro al seno. Sono state quindi svolte molte ricerche sulle donne. Nelle donne, gli AI hanno mostrato un grado di soppressione estrogenica significativamente marcato. Ad esempio, l’Exemestane sopprime i livelli di Estradiolo del 92% nei pazienti con carcinoma mammario in postmenopausa.[1] Allo stesso modo, il Letrozolo e l’Anastrozolo riducono i livelli di Estradiolo di quasi il 90%, anche in questo caso nei pazienti con carcinoma mammario in postmenopausa.[2]
Per questo motivo, nel presente articolo non mi accingerò ad esporre una semplice disamina degli effetti generali o specifici degli inibitori del Aromatasi (cosa già fatta, e nemmeno molto semplicisticamente, qualche anno fa). E’ mia intenzione, invece, trattare con il supporto della letteratura scientifica ad oggi disponibile il reale impatto che questi farmaci hanno sugli individui di sesso maschile, sia in fisiologia che durante l’uso di AAS esogeni soggetti all’Enzima Aromatasi.
Effetto degli AI negli individui di sesso maschile in fisiologia:
Pochi studi hanno osservato l’efficacia degli Inibitori dell’Aromatasi per ridurre i livelli di estrogeni negli uomini. I loro risultati differiscono sensibilmente da quelli riscontrati negli studi sulle donne.
Uno studio condotto su giovani uomini ha rilevato che 25mg di Exemestane sopprimevano i livelli di Estradiolo del 62%, 12 ore dopo l’assunzione.[3] Dopo una somministrazione regolare protratta per dieci giorni, è stata riscontrata una soppressione di solo il 38% nelle 24 ore seguenti l’ultima dose somministrata. In particolare, raddoppiare il dosaggio a 50mg/die non ha portato a una maggiore diminuzione dei livelli di Estradiolo.
Risultati simili si osservano in giovani uomini trattati con Anastrozolo per 10 giorni.[4] La somministrazione giornaliera di Anastrozolo a 0,5 e 1 mg porta ad una diminuzione dei livelli di Estradiolo di circa il 50%. Sebbene di dubbia rilevanza, gli autori non hanno menzionato quante ore dopo l’ultima dose sono state effettuate le misurazioni.
Infine, il Letrozolo ha mostrato la stessa efficacia dell’Exemestane e dell’Anastrozolo. Dopo 28 giorni di trattamento con Letrozolo alla dose di 2,5mg/die, i livelli di Estradiolo hanno subito una riduzione del 46% negli uomini giovani e del 62% negli uomini anziani.[5] Non è chiaro se la differenza tra giovani uomini e uomini anziani sia una differenza reale. Gli autori non hanno eseguito alcun test statistico per valutare matematicamente ciò. In linea con questi risultati, un altro studio ha rilevato che i livelli di Estradiolo erano stati ridotti del 56% negli uomini trattati con 2,5mg di Letrozolo al giorno per 4 settimane.[6]
In sintesi, si potrebbe affermare che i tre popolari AI sono dotati di pari efficaci nel diminuire gli estrogeni negli individui di sesso maschile in fisiologia.
Effetto degli AI nei soggetti di sesso maschile sottoposti a somministrazioni sovrafisiologiche di AAS:
Gli studi di cui sopra sono stati condotti su uomini in fisiologia con i loro livelli endogeni di Testosterone nel range di normalità. Ma la situazione sembra essere diversa quando il Testosterone endogeno viene sostituito con il Testosterone esogeno. Finkelstein et al. ha esaminato gli effetti di quantità crescenti di Testosterone con e senza Inibitori dell’Aromatasi su diversi fattori.[7] Un totale di 198 uomini sani sono stati assegnati in modo casuale a ricevere un placebo, 1,25g, 2,5g, 5g o 10g/die di Testosterone in gel per 16 settimane, e altri 202 hanno ricevuto l’Anastrozolo in combinazione con la dose di Testosterone. La produzione endogena di Testosterone era stata soppressa da iniezioni di Goserelina Acetato.
Meccanismo d’azione schematizzato della Goserelina Acetato
L’immagine seguente mostra l’effetto sui livelli di Testosterone ed Estradiolo in riferimento alle diverse somministrazioni. Si noti che le barre blu si riferiscono agli uomini che ricevevano solo Testosterone mentre le barre rosse quelli che lo ricevevano in combinazione con Anastrozolo.
Tratto da Finkelstein et al. [7]
Come si può vedere, i livelli di Estradiolo sono maggiormente diminuiti rispetto ai numeri discussi in precedenza. Ciò suggerisce che la soppressione dell’Estradiolo da parte degli Inibitori dell’Aromatasi è più marcata negli uomini trattati con Testosterone esogeno in modo “dose dipendente”, e non solamente attribuibile ad una ratio derivante da livelli sovrafisiologici di AAS soggetti all’aromatizzazione.
Qual’è il nesso causale che determina la differenza di risposta tra soggetti in fisiologia e soggetti trattati con Testosterone esogeno?
Sfortunatamente, non esiste una ricerca diretta che risponda in modo chiaro e inequivocabile a questa domanda. Ma se si dovesse ipotizzare, per i dati emersi, sembrerebbe che, banalmente, l’efficacia degli AI negli uomini sia direttamente proporzionata al livello di AAS circolanti soggetti all’Aromatasi il quale causerebbe un incremento dell’espressione enzimatica a livello testicolare e adiposo. Una parte sostanziale dell’Estradiolo è prodotta dall’attività dell’Aromatasi nei testicoli. Nei testicoli, le concentrazioni di Testosterone arrivano a livelli circa 100 volte superiori a quelli presenti nel circolo ematico. Poiché gli AI devono inibire in modo competitivo l’Aromatasi, i dosaggi potrebbero dover essere molto più alti per portare a una significativa inibizione enzimatica nei testicoli. Ma, ovviamente, questa è un’ipotesi al momento non scientificamente dimostrata, sebbene rimanga una delle più plausibile.
Riferimenti:
1- J. Geisler, N. King, G. Anker, G. Ornati, E. Di Salle, P. Lønning, and M. Dowsett. In vivo inhibition of aromatization by exemestane, a novel irreversible aromatase inhibitor, in postmenopausal breast cancer patients. Clinical Cancer Research, 4(9):2089–2093, 1998. 2- J. Geisler, B. Haynes, G. Anker, M. Dowsett, and P. Lonning. Influence of letrozole and anastrozole on total body aromatization and plasma estrogen levels in postmenopausal breast cancer patients evaluated in a randomized, cross-over study. Journal of Clinical Oncology, 20(3):751–757, 2002. 3- N. Mauras, J. Lima, D. Patel, A. Rini, E. di Salle, A. Kwok, and B. Lippe. Pharmacokinetics and dose finding of a potent aromatase inhibitor, aromasin (exemestane), in young males. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 88(12):5951–5956, 2003. 4- N. Mauras, K. O. O’Brien, K. O. Klein, and V. Hayes. Estrogen suppression in males: metabolic effects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 85(7):2370–2377, 2000. 5- G. G. T’sjoen, V. A. Giagulli, H. Delva, P. Crabbe, D. De Bacquer, and J.-M. Kaufman. Comparative assessment in young and elderly men of the gonadotropin response to aromatase inhibition. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(10):5717–5722, 2005. 6- G. Raven, F. H. de Jong, J.-M. Kaufman, and W. de Ronde. In men, peripheral estradiol levels directly reflect the action of estrogens at the hypothalamo-pituitary level to inhibit gonadotropin secretion. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(9):3324–3328, 2006. 7- J. S. Finkelstein, H. Lee, S.-A. M. Burnett-Bowie, J. C. Pallais, E. W. Yu, L. F. Borges, B. F. Jones, C. V. Barry, K. E. Wulczyn, B. J. Thomas, et al. Gonadal steroids and body composition, strength, and sexual function in men. New England Journal of Medicine, 369(11):1011–1022, 2013.
Chi si interessa in modo approfondito di supplementazione farmacologica nello sport, penserà di avere una conoscenza discretamente completa su una delle pratiche più conosciute nell’ambiente, vale a dire la PCT (Post Cycle Therapy). Questo tentativo di recupero della propria funzionalità dell’Asse HPT ha subito perfezionamenti nel corso degli ultimi decenni. Si è passati da una illogica accozzaglia di farmaci tra i quali spiccavano il Mesterolone e l’Oxandrolone insieme ai classici SERM e hCG, ad una logica sequenza di composti strutturata sugli andamenti della curva ematica delle molecole utilizzate durante il ciclo e all’azione sinergica e ordinata di hCG seguito da Tamoxifene Citrato e Clomifene Citrato, con la recente aggiunta di Inibitori dell’Aromatasi (AI). Vedi PCT Scally.
Da qualche tempo, però, circola la voce secondo la quale il piano di recupero ormonale dell’HPTA può essere migliorato con l’inserimento di un altra classe di farmaci. Questa classe di farmaci è quella degli Antiandrogeni.
Prima di svelarvi il nesso che ha spinto qualche mente speculatrice a partorire tale idea, è corretto darvi una base di cultura generale sugli Antiandrogeni per concludere con la spiegazione del perchè un loro possibile inserimento in una PCT possa essere favorevole…forse…
Una panoramica sugli Antiandrogeni
Gli Antiandrogeni, noti anche come antagonisti degli androgeni o bloccanti del Testosterone, sono una classe di farmaci che impediscono agli androgeni come il Testosterone e il Dihydrotestosterone (DHT) di mediare i loro effetti biologici nel corpo. Agiscono bloccando il Recettore degli Androgeni (AR) e/o inibendo o sopprimendo la produzione di androgeni.[1][2] Possono essere pensati come gli opposti funzionali degli agonisti AR, come ad esempio gli Steroidi Anabolizzanti Androgeni (AAS) e i Modulatori Selettivi del Recettore degli Androgeni (SARM). Gli antiandrogeni sono uno dei tre tipi di antagonisti degli ormoni sessuali, gli altri sono antiestrogeni e antiprogestinici.[3]
Gli Antiandrogeni sono usati per trattare una serie di condizioni androgeno-dipendenti. [4] Nei maschi, gli Antiandrogeni sono usati nel trattamento del cancro alla prostata, ipertrofia prostatica, perdita di capelli, desiderio sessuale eccessivamente elevato, impulsi sessuali insoliti e problematici e pubertà precoce.[4][5] Nelle donne, gli antiandrogeni sono usati per trattare l’acne, la seborrea, l’eccessiva crescita dei peli, la perdita dei capelli e gli alti livelli di androgeni, come quelli che si verificano nella sindrome dell’ovaio policistico (PCOS).[4] Gli antiandrogeni sono anche usati come componente della terapia ormonale femminizzante per i transgender e come bloccanti della pubertà nelle ragazze transgender.[4]
Ciproterone Acetato
Le Antigonadotropine come gli Estrogeni e i progestinici furono entrambe introdotte per la prima volta negli anni ’30. [6] Gli effetti benefici della deprivazione di androgeni attraverso la castrazione chirurgica o la terapia con estrogeni ad alte dosi sul cancro alla prostata furono scoperti nel 1941. [7][8] antagonisti del AR furono scoperti per la prima volta nei primi anni ’60.[9] Il Ciproterone Acetato è un antiandrogeno steroideo scoperto nel 1961 e introdotto nel 1973 ed è spesso descritto come il primo antiandrogeno commercializzato. [10] [11] Tuttavia, lo Spironolattone fu introdotto nel 1959, [12] [13], sebbene i suoi effetti antiandrogeni non fossero stati riconosciuti o sfruttati fin da subito e fossero originariamente considerati un’azione indesiderata fuori bersaglio del farmaco.[14] Oltre allo Spironolattone, il Clormadinone Acetato e il Megestrolo Acetato sono antiandrogeni steroidei che sono più deboli del Ciproterone Acetato ma sono stati introdotti precedentemente, negli anni ’60. [15] [16] [17] Altri primi antiandrogeni steroidei che sono stati sviluppati in questo periodo ma che non sono mai stati commercializzati includono il Benorterone (SKF-7690; 17α-metil-B-Nortestosterone), BOMT (Ro 7-2340), il Ciproterone (SH-80881) e il Trimetiltrienolone (R- 2956).[18][19]
Flutamide
La Flutamide è un antiandrogena non steroideo descritto per la prima volta nel 1967. [20] Fu introdotto sul mercato nel 1983 ed è stato il primo antiandrogeno non steroideo commercializzato. [21] [22] Un altro antiandrogeno precoce non steroideo, [23] DIMP (Ro 7-8117), che è strutturalmente correlato alla Talidomide [24] ed è un antiandrogeno relativamente debole, [25] [26] fu descritto per la prima volta nel 1973 e non fu mai commercializzato. [27] La Flutamide è stata seguita dalla Nilutamide nel 1989 e dalla Bicalutamide nel 1995. [28] Oltre a questi tre farmaci, che sono stati considerati antiandrogeni non steroidei di prima generazione, gli antiandrogeni non steroidei di seconda generazione Enzalutamide e Apalutamide sono stati introdotti rispettivamente nel 2012 e nel 2018. [29] [30] [31] Differiscono dai precedenti antiandrogeni non steroidei, in particolar modo per il fatto che sono molto più efficaci.[30]
Aminoglutetimide
Gli inibitori della sintesi androgena Aminoglutetimide e Ketoconazolo furono commercializzati per la prima volta rispettivamente nel 1960 e nel 1977 [32] [33] e il più recente farmaco Abiraterone Acetato è stato introdotto nel sul mercato nel 2011. [34] I modulatori del GnRH furono introdotti per la prima volta negli anni ’80. [35] Gli inibitori della 5α-reduttasi Finasteride e Dutasteride sono stati introdotti sul mercato rispettivamente nel 1992 e nel 2002.[36] [37] L’Elagolix, il primo modulatore GnRH attivo per via orale ad essere commercializzato, è stato introdotto sul mercato nel 2018. [38]
Abiraterone Acetato
Quindi, gli antiandrogeni possono essere suddivisi in diversi tipi in base alla struttura chimica, inclusi antiandrogeni steroidei, antiandrogeni non steroidei e peptidi. Gli antiandrogeni steroidei comprendono composti come il Ciproterone Acetato, lo Spironolattone, l’Estradiolo, l’Abiraterone Acetato e la Finasteride; antiandrogeni non steroidei includono composti come il Bicalutamide, l’Elagolix, il Dietilstilbestrolo, l’Aminoglutetimide e Ketoconazolo; e i peptidi includono analoghi del GnRH come Leuprorelina e il Cetrorelix.
Gli Antiandrogeni si dividono in cinque gruppi principali: [39]
Antagonisti del recettore degli androgeni: farmaci che si legano direttamente al AR bloccando il legame con l’ormone bersaglio.[40][41] Questi farmaci comprendono gli antiandrogeni steroidei Ciproterone Acetato, Megestrolo Acetato, Clormadinone Acetato, Spironolattone, Oxendolone e Osaterone Acetato (veterinario) e gli antiandrogeni non steroidei Flutamide, Bicalutamide, Nilutamide, Topilutamide, Enzalutamide e Apalutamide. [41][40] ] [42] A parte il Ciproterone Acetato e il Clormadinone Acetato, alcuni altri progestinici usati nei contraccettivi orali e / o nella TOS in menopausa tra cui Dienogest, Drospirenone, Medrogestone, Nomegestrolo Acetato, Promegestone e Trimegestone hanno anche vari gradi di attività AR-antagonista. [43] [44] [45]
Inibitori della sintesi degli Androgeni: farmaci che inibiscono direttamente la biosintesi enzimatica di androgeni come Testosterone e/o DHT. [46] [47] Gli esempi includono gli inibitori del CYP17A1 Ketoconazolo, Abiraterone Acetato e Seviteronel, [46] l’inibitore del CYP11A1 (P450scc) Aminoglutetimidico , [46] e gli inibitori della 5α-reduttasi Finasteride, Dutasteride, Epristeride, Alfatradiolo e il blando Saw Palmetto (Palmetto Seghettato).[88] Numerosi altri antiandrogeni, tra cui Ciproterone Acetato, Spironolattone, Medrogestone, Flutamide, Nilutamide e Bifluranolo, sono anche noti per inibire debolmente la sintesi degli Androgeni.
Antigonadotropici: farmaci che sopprimono il rilascio di gonadotropine indotto dall’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e conseguente attivazione della produzione di androgeni gonadici. [2] [48] Gli esempi includono modulatori del GnRH come Leuprorelina (un agonista del GnRH) e Cetrorelix (un antagonista del GnRH), [90] progestinici come Allilestrenolo, Clormadinone Acetato, Ciproterone Acetato, Gestonorone Caproato, Idrossiprogesterone Caproato, Medroxyprogesterone Acetato, Megestrol Acetato, Osaterone Acetato (veterinario), e Oxendolone, [49] [50] ed estrogeni come Estradiolo, esteri dell’Estradiolo, Etinilestradiolo, Estrogeni coniugati e Dietilstilbestrolo. [2] [49]
Miscellanei: farmaci che si oppongono agli effetti degli androgeni con mezzi diversi da quelli sopra indicati. Esempi includono Estrogeni, in particolare sintetici orali (ad esempio Etinilestradiolo, Dietilstilbestrolo), che stimolano la produzione di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) nel fegato e quindi diminuiscono i livelli liberi e quindi bioattivi di Testosterone e DHT; anticorticotropine come i glucocorticoidi, che sopprimono la produzione indotta dall’ormone adrenocorticotropo (ACTH) di androgeni surrenali; e immunogeni e vaccini contro l’Androstenedione come l’albumina Ovandrotone e l’albumina Androstenedione, che riducono i livelli di androgeni attraverso la generazione di anticorpi contro il precursore androgeno androstenedione (usato solo in medicina veterinaria).
Come si è potuto vedere, alcuni antiandrogeni combinano molti dei meccanismi di cui sopra. [39] [51] Un esempio è l’antiandrogeno steroideo Ciproterone Acetato, che è un potente antagonista AR, un potente progestinico e quindi antigonadotropico, un glucocorticoide debole e quindi anticorticotropo e un inibitore debole della sintesi degli androgeni. [39] [51] [52] [53]
Per ovvie ragioni di sintesi, la lista sopra include antagonisti AR, inibitori della sintesi degli androgeni e progestinici commercializzati per l’uso o ampiamente usati come antiandrogeni, ma non include specificatamente agonisti del GnRH, antagonisti del GnRH, inibitori della 5α-reduttasi o Estrogeni.
La classe degli Antagonisti del Recettore degli Androgeni è di nostro particolare interesse…
Gli antagonisti del AR agiscono legandosi direttamente e sostituendo in modo competitivo gli androgeni come il Testosterone e il DHT dal AR, impedendo così loro di attivare il recettore e mediare i loro effetti biologici. [40] [41] Gli antagonisti del AR, come abbiamo già visto, sono classificati in due tipi, in base alla struttura chimica: steroidei e non steroidei. [54] [42] [40] [41] [55] Gli antagonisti di AR steroide sono strutturalmente correlati agli ormoni steroidei come Testosterone e Progesterone, mentre gli antagonisti del AR non steroidei non sono steroidi e sono strutturalmente distinti. Gli antagonisti del AR steroidei tendono ad avere azioni ormonali fuori bersaglio a causa della loro somiglianza strutturale con altri ormoni steroidei. [55] Al contrario, gli antagonisti del AR non steroidei sono selettivi per l’AR e non hanno attività ormonale fuori bersaglio. [55] Per questo motivo, a volte sono descritti come antiandrogeni “puri”. [55]
Spironolattone
Sebbene siano descritti come antiandrogeni e in effetti mostrano solo tali effetti in generale, la maggior parte o tutti gli antagonisti AR steroidei non sono in realtà antagonisti inattivi del AR ma piuttosto sono agonisti parziali deboli e sono in grado di attivare il recettore in assenza di agonisti AR più potenti come Testosterone e DHT. [40] [47] [55] [56] Ciò può avere implicazioni cliniche nel contesto specifico del trattamento del cancro alla prostata. [40] [55] Ad esempio, gli antagonisti del AR steroidei sono in grado di aumentare il peso della prostata e accelerare la crescita delle cellule tumorali della prostata in assenza di più potenti agonisti dell’AR, [40] [55] e lo Spironolattone ha dimostrato di accelerare la progressione del cancro alla prostata nei casi clinici [57] [58] Inoltre, mentre il Ciproterone Acetato produce genitali ambigui attraverso la femminilizzazione nei feti maschi quando somministrato ad animali in gravidanza, [59] è stato osservato che causa la mascolinizzazione dei genitali dei feti femminili di animali in gravidanza. [40] A differenza degli antagonisti AR steroidei, gli antagonisti AR non steroidei sono antagonisti inattivi del AR e, quindi, non attivano il recettore. [60] [47] [61] [55] Questo potrebbe essere il motivo per cui hanno una maggiore efficacia rispetto agli antagonisti del AR steroidei nel trattamento del cancro alla prostata ed è un motivo importante per cui li hanno ampiamente sostituiti per questa indicazione in medicina. [60] [47] [61] [55]
Bicalutamide
Gli antiandrogeni non steroidei hanno un’affinità relativamente bassa per il AR rispetto ai ligandi AR steroidei. [47] [61] [62] Ad esempio, la Bicalutamide ha circa il 2% dell’affinità di DHT per il AR e circa il 20% dell’affinità del CPA per il AR. [62] Nonostante la loro bassa affinità con il AR, tuttavia, la mancanza di un’attività agonista parziale debole degli NSAA sembra migliorare la loro potenza rispetto agli antiandrogeni steroidei. [62] [63] Ad esempio, sebbene la Flutamide abbia un’affinità circa 10 volte inferiore per il AR rispetto al CPA, mostra una potenza pari o leggermente maggiore al CPA come antiandrogeno nei biotest. [62] [63] Inoltre, le concentrazioni terapeutiche circolanti di antiandrogeni non steroidei sono molto elevate, nell’ordine di migliaia di volte superiori a quelle di Testosterone e DHT, e ciò consente loro di competere efficacemente e bloccare la segnalazione del AR. [64]
Gli antagonisti del AR non possono legarsi o bloccare i recettori degli androgeni di membrana (mARs), che sono distinti dal AR nucleare classico. [65] [66] [67] Tuttavia, le mARs non sembrano essere coinvolte nella mascolinizzazione. Ciò è evidenziato dal fenotipo perfettamente femminile di donne con sindrome da insensibilità agli androgeni completa. [68] [69] Queste donne hanno un cariotipo 46, XY (cioè geneticamente “maschio”) e alti livelli di androgeni ma possiedono un AR difettoso e per questo motivo non mascolinizzano mai. [68] [69] Sono descritti come altamente femminili, sia fisicamente che mentalmente e comportamentalmente. [70] [71] [72]
Perchè questo interesse per gli Antagonisti del Recettore degli Androgeni?
Asse Ipotalamo-Ipofisi-Testicoli
Piccolo ripasso sul controllo omeostatico ormonale riferito all’Asse HPT.
Con Asse Ipotalamo-Ipofisi-Testicoli (HPTA) ci si riferisce alla connessione tra ipotalamo, ghiandola pituitaria e testicoli come se queste singole ghiandole endocrine fossero una singola entità. Poiché queste ghiandole spesso agiscono in concerto, i fisiologi e gli endocrinologi ritengono conveniente e descrittivo parlare di esse come di un unico sistema.
L’asse HPTA svolge una parte critica nello sviluppo e nella regolazione di un certo numero di sistemi del corpo, come i sistemi riproduttivi e immunitari. Le fluttuazioni di questo asse causano variazioni negli ormoni prodotti da ciascuna ghiandola e hanno diversi effetti locali e sistemici nel corpo.
In breve, l’asse HPTA rappresenta un sistema di stimolazione/inibizione degli ormoni prodotti dalle rispettiva strutture:
Ipotalamo: GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine; in inglese Gonadotropin-releasing hormone).
Ipofisi (o ghiandola Pituitaria): dalle cellule beta e gamma rispettivamente l’ormone follicolo-stimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante (LH).
Come ben sappiamo, diversi AAS sono derivati sintetici del Testosterone, il principale androgeno nei maschi. Il Testosterone sopprime marcatamente l’HPTA, mentre altri derivati lo fanno in misura maggiore o minore.
I fattori che contribuiscono alla soppressione dell’HPTA sono:
L’origine del AAS
Il tasso di conversione del AAS ad estrogeno, attraverso l’Enzima Aromatasi in alcuni tessuti (adiposo, mammario)
Dose e tempo d’uso/abuso del AAS
Attività androgena del AAS
Bingo! Ci siete arrivati adesso? In ogni caso andiamo avanti…
Conosciamo tutti il feedback negativo indotto dagli estrogeni a livello ipotalamico.
Estradiolo
Gli estrogeni (principalmente E2-beta Estradiolo) causano un feedback negativo sull’ipotalamo per la produzione di GnRH, che a sua volta stimola LH che stimola la sintesi di Testosterone nelle cellule Leydig nei testicoli. Pertanto, gli AAS fortemente soggetti all’aromatizzazione o che posseggono una attività estrogenica intrinseca (Oxymetholone, Methyltestosterone, Testosterone, Methandienone ecc…) influenzano marcatamente la funzione dell’HPTA.
Ed ecco perchè l’uso di SERM causa un incremento del GnRH, e consequenzialmente del LH e FSH, bloccando il legame recettoriale estrogenico ipotalamico inducendo un feedback positivo.
Gli AAS con alta affinità con il AR si legano fortemente ad esso. Gli AAS attraversano la barriera ematoencefalica e si legano ai recettori sull’ipotalamo. Ciò comporterà una marcata soppressione dell’HPTA. L’attività androgena si traduce nelle caratteristiche sessuali secondarie (crescita dei peli e della barba, allargamento delle spalle e il rafforzarsi dei muscoli, l’ingrandimento del pene, dei testicoli e della prostata.)
E qui entrano in gioco gli Antagonisti del Recettore Androgeno che, agendo similmente ai SERM, causano un incremento della secrezione di LH. Tale incremento è stato osservato in diversi studi tra i quali uno svolto su animali nel 1989, nel quale si era utilizzata la Flutamide.[73] L’effetto indotto è quindi progonadotropico.[74]
Ed è da ciò che è nata l’idea di inserire piccole quantità per un breve lasso di tempo di Antiandrogeni (nello specifico Antagonisti del Recettore degli Androgeni non steroidei) nel protocollo PCT al fine di potenziarne gli affetti.
Nota: Gli effetti collaterali degli antiandrogeni variano a seconda del tipo di antiandrogeno – ovvero se si tratta di un antagonista AR selettivo o un inibitore della biosintesi androgena – nonché dalla presenza di attività fuori bersaglio terapico dell’antiandrogeno in questione. [74][75] Ad esempio, mentre gli antiandrogeni antigonadotropici come i modulatori del GnRH e il Ciproterone Acetato sono associati a disfunzione sessuale pronunciata e osteoporosi negli uomini, gli antagonisti selettivi del AR come la Bicalutamide non sono associati all’osteoporosi e sono stati correlati solo a una disfunzione sessuale minima. [74] [76] [77] Queste differenze sono ritenute una conseguenza del fatto che le antigonadotropine sopprimono i livelli di androgeni e, per estensione, dei livelli dei metaboliti bioattivi degli androgeni come estrogeni e neurosteroidi, mentre gli antagonisti selettivi del AR neutralizzano gli effetti degli androgeni ma lasciano intatti i livelli degli stessi (e di fatto i loro metaboliti) potendo persino aumentarli a causa dei loro effetti progonadotropici.[74] Come altro esempio, gli antiandrogeni steroidei Ciproterone Acetato e Spironolattone possiedono azioni off-target tra cui attività progestinica, antimineralocorticoide e / o glucocorticoide in aggiunta alla loro attività antiandrogena, e queste attività off-target possono provocare ulteriori effetti collaterali.[75]
Nei maschi, i principali effetti collaterali degli antiandrogeni sono la demasculinizzazione e la femminilizzazione.[78] Questi effetti collaterali includono dolore al seno / lipomastia e ginecomastia (sviluppo del seno / ingrossamento), riduzione della crescita / densità dei peli corporei, riduzione della massa e della forza muscolare, cambiamenti femminili nella massa e nella distribuzione del grasso e riduzione della lunghezza del pene e delle dimensioni dei testicoli. [78] I tassi di ginecomastia negli uomini con monoterapia antagonista selettiva del AR sono stati stimati tra il 30 e l’85%. [79] Inoltre, gli antiandrogeni possono causare infertilità, osteoporosi, vampate di calore, disfunzione sessuale (inclusa perdita di libido e disfunzione erettile), depressione, affaticamento, anemia e riduzione del volume spermatico / eiaculato nei maschi.[78] Al contrario, gli effetti collaterali degli antagonisti selettivi del AR nelle donne sono minimi. [80] [81] Tuttavia, gli antiandrogeni antigonadotropici come il Ciproterone Acetato possono produrre ipoestrogenismo, amenorrea e osteoporosi nelle donne in premenopausa, tra gli altri effetti collaterali. [82] [83] [84]
Numerosi antiandrogeni sono stati associati a epatotossicità. [85] Questi includono, in varia misura, Ciproterone Acetato, Flutamide, Nilutamide, Bicalutamide, Aminoglutetimide e Ketoconazolo. [85] Al contrario, Spironolattone, Enzalutamide, [86] e altri antiandrogeni non sono associati a epatotossicità. Tuttavia, sebbene non presentino un rischio di epatotossicità, lo Spironolattone ha un rischio di causare iperkaliemia e l’Enzalutamide ha un rischio di causare convulsioni.
Conclusioni
E’ ovvio che si sta parlando di pura teoria, lungi dall’essere dimostrata come terapeuticamente valida. Ma, per amor di conoscenza, ho ritenuto utile trattare l’argomento in modo tale che meno persone si facessero strane e confuse idee a riguardo, magari dopo essersi imbattuti nel “bongo” da spogliatoio che, con atteggiamento del primate dominante, dispensa consigli applicativi di un qualcosa per lui difficilmente comprensibile.
Gabriel Bellizzi
Riferimenti:
Mowszowicz I (1989). “Antiandrogens. Mechanisms and paradoxical effects”. Ann. Endocrinol. Paris. 50 (3): 50(3):189–99.
Brueggemeier, Robert W. (2006). “Sex Hormones (Male): Analogs and Antagonists”. Encyclopedia of Molecular Cell Biology and Molecular Medicine.
Student S, Hejmo T, Poterała-Hejmo A, Leśniak A, Bułdak R (January 2020). “Anti-androgen hormonal therapy for cancer and other diseases”. Eur. J. Pharmacol. 866: 172783.
Gillatt D (2006). “Antiandrogen treatments in locally advanced prostate cancer: are they all the same?”. J Cancer Res Clin Oncol. 1: S17-26.
William Figg; Cindy H. Chau; Eric J. Small (14 September 2010). Drug Management of Prostate Cancer. Springer Science & Business Media. pp. 71–72, 75, 91–96.
Benno Clemens Runnebaum; Thomas Rabe; Ludwig Kiesel (6 December 2012). Female Contraception: Update and Trends. Springer Science & Business Media. pp. 136–.
Liu, Bo; Su, Lei; Geng, Jingkun; Liu, Junjie; Zhao, Guisen (2010). “Developments in Nonsteroidal Antiandrogens Targeting the Androgen Receptor”. ChemMedChem. 5 (10): 1651–1661.
Heyns, W.; G., Verhoeven; De Moor, P. (1976). “Androgen binding in rat uterus cytosol. Study of the specificity”. Journal of Steroid Biochemistry. 7 (5): 335–343.
Boris, A.; Scott, J. W.; DeMartino, L.; Cox, D. C. (1973). “Endocrine Profile of a Nonsteroidal Antiandrogen N-(3,5-Dimethyl-4-Isoxazolylmethyl)Phthalimide (Dimp)”. European Journal of Endocrinology. 72 (3): 604–614.
Menon MP, Higano CS (2013). “Enzalutamide, a second generation androgen receptor antagonist: development and clinical applications in prostate cancer”. Curr Oncol Rep. 15 (2): 69–75.
Kolvenbag, Geert J. C. M.; Furr, Barrington J. A. (2009). “Nonsteroidal Antiandrogens”. In V. Craig Jordan; Barrington J. A. Furr (eds.). Hormone Therapy in Breast and Prostate Cancer. Humana Press. pp. 347–368.
Shen, Howard C.; Taplin, Mary-Ellen; Balk, Steven P. (2010). “Androgen Receptor Antagonists”. Drug Management of Prostate Cancer: 71–81.
Kolvenbag, Geert J. C. M.; Furr, Barrington J. A. (2009). “Nonsteroidal Antiandrogens”. In V. Craig Jordan; Barrington J. A. Furr (eds.). Hormone Therapy in Breast and Prostate Cancer. Humana Press. pp. 347–368.
William Figg; Cindy H. Chau; Eric J. Small (14 September 2010). Drug Management of Prostate Cancer. Springer Science & Business Media. pp. 71–72, 75, 91–96.
Peter B. Farmer; John M. Walker (6 December 2012). The Molecular Basis of Cancer. Springer Science & Business Media. pp. 232–.
de Lignières B, Silberstein S (April 2000). “Pharmacodynamics of oestrogens and progestogens”. Cephalalgia: An International Journal of Headache. 20 (3): 200–7.
^William Ledger; William D. Schlaff; Thierry G. Vancaillie (11 December 2014). Chronic Pelvic Pain. Cambridge University Press. pp. 55–.
Louise Hanna; Tom Crosby; Fergus Macbeth (19 November 2015). Practical Clinical Oncology. Cambridge University Press. pp. 37–.
Mahler C, Verhelst J, Denis L (May 1998). “Clinical pharmacokinetics of the antiandrogens and their efficacy in prostate cancer”. Clin Pharmacokinet. 34 (5): 405–17.
Schröder, Fritz H.; Radlmaier, Albert (2009). “Steroidal Antiandrogens”. In V. Craig Jordan; Barrington J. A. Furr (eds.). Hormone Therapy in Breast and Prostate Cancer. Humana Press. pp. 325–346.
Poyet P, Labrie F (October 1985). “Comparison of the antiandrogenic/androgenic activities of flutamide, cyproterone acetate and megestrol acetate”. Molecular and Cellular Endocrinology. 42 (3): 283–8.
Luthy IA, Begin DJ, Labrie F (1988). “Androgenic activity of synthetic progestins and spironolactone in androgen-sensitive mouse mammary carcinoma (Shionogi) cells in culture”. Journal of Steroid Biochemistry. 31 (5): 845–52.
Flynn T, Guancial EA, Kilari M, Kilari D (2016). “Case Report: Spironolactone Withdrawal Associated With a Dramatic Response in a Patient With Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer”. Clin Genitourin Cancer. 15 (1): e95–e97.
Caubet JF, Tosteson TD, Dong EW, Naylon EM, Whiting GW, Ernstoff MS, Ross SD (1997). “Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: a meta-analysis of published randomized controlled trials using nonsteroidal antiandrogens”. Urology. 49 (1): 71–8. Because steroidal antiandrogens such as cyproterone acetate have intrinsic androgenic activity and lower antiandrogenic activity than the NSAAs such as flutamide and nilutamide,39–43 it is not surprising that the two classes of antiandrogens may have different efficacies.
Singh SM, Gauthier S, Labrie F (February 2000). “Androgen receptor antagonists (antiandrogens): structure-activity relationships”. Current Medicinal Chemistry. 7 (2): 211–47.
Ayub M, Levell MJ (August 1989). “The effect of ketoconazole related imidazole drugs and antiandrogens on [3H] R 1881 binding to the prostatic androgen receptor and [3H]5 alpha-dihydrotestosterone and [3H]cortisol binding to plasma proteins”. J. Steroid Biochem. 33 (2): 251–5.
Yamasaki K, Sawaki M, Noda S, Muroi T, Takakura S, Mitoma H, Sakamoto S, Nakai M, Yakabe Y (2004). “Comparison of the Hershberger assay and androgen receptor binding assay of twelve chemicals”. Toxicology. 195 (2–3): 177–86.
William B. Pratt (1994). The Anticancer Drugs. Oxford University Press. pp. 220–. In patients receiving flutamide at the usual dosage of 250 mg every 8 hours, the minimal plasma concentration of hydroxyflutamide is about 5 uM, which is 5,000 times the plasma concentration of testosterone (1 nM) in patients treated with an LHRH agonist.127 As hydroxyflutamide is only one percent as potent as testosterone in competing for binding to the androgen receptor,126 a plasma level of 5 uM hydroxyflutamide is required to ensure effective competition.127 […] Both cyproterone acetate and flutamide have been demonstrated to be effective therapy (roughly equivalent to an estrogen) when used alone in the treatment of carcinoma of the prostate.123
Bennett NC, Gardiner RA, Hooper JD, Johnson DW, Gobe GC (2010). “Molecular cell biology of androgen receptor signalling”. Int. J. Biochem. Cell Biol. 42 (6): 813–27.
Iversen P, Melezinek I, Schmidt A (2001). “Nonsteroidal antiandrogens: a therapeutic option for patients with advanced prostate cancer who wish to retain sexual interest and function”. BJU Int. 87 (1): 47–56.
Higano CS (2003). “Side effects of androgen deprivation therapy: monitoring and minimizing toxicity”. Urology. 61 (2 Suppl 1): 32–8.
Di Lorenzo G, Autorino R, Perdonà S, De Placido S (December 2005). “Management of gynaecomastia in patients with prostate cancer: a systematic review”. Lancet Oncol. 6 (12): 972–9.
Erem C (2013). “Update on idiopathic hirsutism: diagnosis and treatment”. Acta Clin Belg. 68 (4): 268–74.
W. Futterweit (6 December 2012). Polycystic Ovarian Disease. Springer Science & Business Media. pp. 282–.
Katsambas AD, Dessinioti C (2010). “Hormonal therapy for acne: why not as first line therapy? facts and controversies”. Clin. Dermatol. 28 (1): 17–23.
Thole Z, Manso G, Salgueiro E, Revuelta P, Hidalgo A (2004). “Hepatotoxicity induced by antiandrogens: a review of the literature”. Urol. Int. 73 (4): 289–95.
Keating GM (March 2015). “Enzalutamide: a review of its use in chemotherapy-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer”. Drugs & Aging. 32 (3): 243–9.
Nel comune pensare dell’uomo (e dell’atleta) medio, il Dihydrotestosterone (DHT) è, al pari degli Estrogeni, visto come un ormone tendenzialmente negativo, da ridurre il più possibile. Ovviamente questa visione è a dir poco ristretta dal momento che valuta l’attività del suddetto metabolita del Testosterone solamente in quelle circostanze dove un suo consistente livello può causare, specie nei soggetti predisposti o in determinate circostanze multifattoriali, acne, perdita accelerata dei capelli e ipertrofia prostatica (ovviamente parliamo di soggetti di sesso maschile). Inoltre, il DHT è considerato un metabolita pressoché insignificante nel miglioramento delle prestazioni, soprattutto per quanto concerne l’ipertrofia muscolare. Ma è veramente così limitato il suo impatto per un atleta? ..
Per rispondere a questo quesito nel presente articolo, in modo simile a quanto già feci nell’articolo dedicato agli Estrogeni, esporrò una panoramica dettagliata di tutto ciò che concerne il Dihydrotestosterone e le sue caratteristiche anche alla luce di recenti ed interessanti studi.
Cos’è il DHT?
Il Dihydrotestosterone (DHT, 5α-dihydrotestosterone, 5α-DHT, Androstanolone o Stanolone) è uno steroide con caratteristiche fortemente androgene, principalmente ottenuto dalla 5α-riduzione del Testosterone. Infatti, l’enzima 5α-reduttasi catalizza la formazione di DHT dal Testosterone in alcuni tessuti tra cui la ghiandola prostatica, le vescicole seminali, le epididimidi, la pelle, i follicoli piliferi, il fegato e il cervello. Questo enzima media la riduzione del doppio legame C4-5 del Testosterone. Rispetto al Testosterone, il DHT è considerevolmente più potente come agonista del recettore degli androgeni (AR), seppure limitato da percorsi enzimatici.
Oltre al suo ruolo di ormone naturale, il DHT è stato usato come farmaco, ad esempio nel trattamento di bassi livelli di Androgeni negli uomini (vedi Androstanolone).
Il DHT nella Storia
Adolf Friedrich Johann Butenandt (24 marzo 1903-18 gennaio 1995) fu un biochimico tedesco. Nel 1939 gli fu assegnato il premio Nobel per la chimica per il suo “lavoro sugli ormoni sessuali”. Inizialmente respinse il premio a causa della politica nazional-socialista, accettandolo solo nel 1949 dopo la seconda guerra mondiale.
Il DHT fu sintetizzato per la prima volta da Adolf Butenandt e dai suoi colleghi nel 1935. [1][2] Venne ottenuto mediante idrogenazione del Testosterone [3], che era stato scoperto all’inizio di quell’anno.[4] Il DHT è stato introdotto per uso medico come AAS nel 1953 ed è stato inizialmente notato per essere più potente del Testosterone ma con maggiore androgenicità.[5][6][7] Ma il suo potenziale androgeno non fu chiaro fino al 1956, quando venne dimostrato che veniva sintetizzato dal Testosterone negli omogenati di fegato di ratto.[2][8] Inoltre, l’importanza biologica del DHT non è stata realizzata fino agli inizi degli anni ’60, quando si è scoperto che era prodotto dalla 5α-riduzione del Testosterone circolante nei tessuti bersaglio come la ghiandola prostatica e le vescicole seminali risultando più potente del Testosterone in test biologici.[9][10][11][12] Le funzioni biologiche del DHT nell’uomo sono state definite in modo molto più chiaro alla scoperta e alla caratterizzazione del deficit di 5α-reduttasi di tipo II nel 1974.[13] Il DHT è stato l’ultimo importante ormone sessuale, gli altri sono Testosterone, Estradiolo e Progesterone, ad essere scoperto, ed è unico in quanto risulta essere il solo ormone sessuale principale che agisce fondamentalmente come ormone intracrino e paracrino piuttosto che come ormone endocrino.[12]
Biosintesi e distribuzione
Il DHT, noto anche come 5α-androstan-17β-ol-3-one, è uno steroide androstano presente in natura con un gruppo chetonico nella posizione C3 e un gruppo idrossile nella posizione C17β. È il derivato del Testosterone in cui il doppio legame tra le posizioni C4 e C5 è stato ridotto o idrogenato.
Differenze strutturali tra Testosterone e DHT
Il DHT è sintetizzato irreversibilmente dal Testosterone dall’enzima 5α-reduttasi. [14] [15] Ciò si verifica in vari tessuti tra cui i genitali (pene, scroto, clitoride, grandi labbra), [16] prostata, pelle, follicoli piliferi, fegato e cervello. [14] Circa il 5-7% del Testosterone subisce una 5α-riduzione in DHT [17] [18], e circa 200-300μg di DHT vengono sintetizzati giornalmente nel corpo. La maggior parte del DHT è prodotta nei tessuti periferici come la pelle e il fegato, mentre la maggior parte del DHT circolante proviene specificamente dal fegato. I testicoli e la ghiandola prostatica contribuiscono relativamente poco alle concentrazioni di DHT nel circolo ematico.[14]
Ghiandola sebacea
Esistono due isoforme principali di 5α-reduttasi, la SRD5A1 (tipo I) e la SRD5A2 (tipo II), quest’ultimo isoenzima ha una maggiore importanza biologica.[14] Esiste anche una terza forma di 5α-reduttasi: SRD5A3. [19] L’SRD5A2 è maggiormente espressa nei genitali, nella ghiandola prostatica, nelle epididimidi, nelle vescicole seminali, nella pelle genitale, nei follicoli piliferi del viso, del torace [20][21] e nel fegato, mentre si osserva un’espressione più bassa in alcune aree del cervello, pelle non genitale / follicoli piliferi, testicoli e reni. L’SRD5A1 è maggiormente espressa nei follicoli non genitali della pelle / dei capelli, nel fegato e in alcune aree del cervello, mentre sono presenti livelli più bassi nella prostata, nelle epididimidi, nelle vescicole seminali, nella pelle genitale, nei testicoli, nelle ghiandole surrenali e nei reni.[14] Nella pelle, la 5α-reduttasi è espressa in ghiandole sebacee, ghiandole sudoripare, cellule epidermiche e follicoli piliferi.[20][21] Entrambi gli isoenzimi sono espressi nei follicoli piliferi del cuoio capelluto [22], sebbene l’SRD5A2 predomina in queste cellule.[21] Il sottotipo SRD5A2 è l’isoforma quasi esclusivamente espressa nella ghiandola prostatica.[23][24]
Globuline leganti gli ormoni sessuali (SHBG)
Il legame del DHT con le proteine plasmatiche è superiore al 99%. Negli uomini, circa lo 0,88% del DHT non è legato e quindi libero, mentre nelle donne in premenopausa, circa lo 0,47-0,48% non è legato. Negli uomini, il DHT è legato per il 49,7% alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), il 39,2% per l’albumina e lo 0,22% per la globulina legante i corticosteroidi (CBG), mentre nelle donne in premenopausa il DHT è legato per il 78,1-78,4% alle SHBG, 21,0-21,3% all’albumina e lo 0,12% al CBG. Nella tarda gravidanza, solo lo 0,07% del DHT non è legato nelle donne; Il 97,8% è legato alle SHBG mentre il 2,15% è legato all’albumina e lo 0,04% è legato al CBG. [25][26] Il DHT ha un’affinità maggiore per le SHBG rispetto al Testosterone, all’Estradiolo o qualsiasi altro ormone steroideo.[27][26]
Funzioni e attività biologiche del DHT
Il DHT è biologicamente importante per la differenziazione sessuale dei genitali maschili durante l’embriogenesi, la maturazione del pene e dello scroto durante la pubertà, la crescita dei peli nel viso, nel corpo e dei peli pubici e lo sviluppo e il mantenimento della ghiandola prostatica e delle vescicole seminali. Come già accennato, è principalmente sintetizzato per via della 5α-riduzione del Testosterone in alcuni tessuti ed è il principale androgeno nei genitali, nella ghiandola prostatica, nelle vescicole seminali, nella pelle e nei follicoli piliferi. [28]
3α-Hydroxysteroide dehydrogenasi (3α-HSD)
Il DHT esplica una segnalazione principalmente in maniera intracrina e paracrina nei tessuti in cui viene sintetizzato, svolgendo un ruolo secondario, sebbene non trascurabile, come ormone endocrino circolante.[29][30][31] I livelli circolanti di DHT sono 1/10 e 1/20 di quelli del Testosterone in termini di concentrazioni totali e libere, rispettivamente [32], mentre i livelli locali di DHT possono essere fino a 10 volte quelli del Testosterone nei tessuti con alta espressione del 5α-reduttasi come la prostata.[33] Inoltre, a differenza del Testosterone, il DHT viene inattivato dalla 3α-idrossisteroide deidrogenasi (3α-HSD) nell’androgeno 3α-androstanediolo molto debole in vari tessuti come quello muscolare, adiposo e epatico, tra gli altri [31][34][35], e in relazione a questo, è generalmente stato riportato che il DHT è un agente anabolico molto scarso quando somministrato esogenamente come farmaco. [36] Ma su questo ci torneremo più avanti.
Progressione della alopecia androgenetica
Oltre alle funzioni biologiche di base, il DHT svolge anche un importante ruolo causale in una serie di condizioni dipendenti dagli androgeni, tra cui le condizioni inerenti alla crescita della peluria come l’irsutismo (eccessiva crescita dei peli sul viso / corpo) e anche la perdita di capelli (alopecia androgenetica o calvizie) e malattie della prostata come l’iperplasia prostatica benigna (IPB) e il carcinoma prostatico.[28] Gli inibitori della 5α-reduttasi, che impediscono la sintesi di DHT, sono efficaci nella prevenzione e nel trattamento di queste condizioni, sebbene siano accompagnati da pesanti effetti collaterali.[37][38][39][40] Inoltre, il DHT può svolgere una funzione nel reclutamento e nella funzione del trasportatore di aminoacidi nel muscolo scheletrico.[41] Ed anche su questo punto torneremo tra poco.
Recettore Estrogeno beta (ERβ)
È stato scoperto che i metaboliti del DHT agiscono come neurosteroidi con la propria attività biologica indipendente dall’AR.[42] Il 3α-Androstanediol è un potente modulatore allosterico positivo del recettore GABAA, mentre il 3β-androstanediol è un potente e selettivo agonista del sottotipo ERβ del Recettore degli Estrogeni (ER).[42] Questi metaboliti possono svolgere un ruolo importante negli effetti centrali del DHT e per estensione del Testosterone, inclusi i loro effetti antidepressivi, ansiolitici, gratificanti / edonici, antistress e pro-cognitivi.[42][43] Ed è soprattutto grazie all’azione neurosteroidea dei metaboliti del DHT a conferire a questa molecola i suoi benefici sull’aumento della forza muscolare e del focus mentale, entrambe caratteristiche ricercate negli sport di potenza e propedeutiche ad un migliore stimolo ipertrofico indotto dall’allenamento contro-resistenza.
Il DHT è un potente agonista dell’AR ed è in effetti il ligando endogeno più potente conosciuto per questo recettore. Ha un’affinità (Kd) compresa tra 0,25 e 0,5 nM per la RA umana, che è circa 2-3 volte superiore a quella del Testosterone (Kd = 0,4 a 1,0 nM) [44] e 15-30 volte superiore a quella degli androgeni surrenali.[45] Inoltre, il tasso di dissociazione del DHT dall’AR è 5 volte più lento di quello del Testosterone.[46 L’EC50 del DHT per l’attivazione dell’AR è 0,13 nM, che è circa 5 volte più forte di quello del Testosterone (EC50 = 0,66 nM).[47] Nei biotest, il DHT è risultato essere da 2,5 a 10 volte più potente del Testosterone.[44]
L’emivita di eliminazione del DHT nel corpo (53 minuti) è più lunga di quella del Testosterone (34 minuti), e ciò potrebbe spiegare alcune delle differenze nella loro potenza.[48] Uno studio sul trattamento transdermico con DHT e Testosterone ha riportato emivite terminali rispettivamente di 2,83 ore e 1,29 ore.[49]
A differenza di altri androgeni come il Testosterone, il DHT non può essere convertito dall’enzima aromatasi in estrogeno come l’Estradiolo. Pertanto, viene spesso utilizzato in contesti di ricerca per distinguere tra gli effetti del testosterone causati dal legame con l’AR e quelli causati dalla conversione del Testosterone in Estradiolo e il successivo legame e attivazione del ER.[50] Sebbene il DHT non possa essere aromatizzato, viene comunque trasformato in metaboliti con significativa affinità e attività ER. Questi sono 3α-androstanediolo e 3β-androstanediolo, che sono agonisti predominanti dell’ERβ.[51] Determinano l’effetto anti-estrogenico attribuito al DHT.
I livelli sierici di DHT sono circa il 10% di quelli del Testosterone, ma i livelli nella ghiandola prostatica sono da 5 a 10 volte superiori a quelli del Testosterone a causa di una conversione di oltre il 90% di quest’ultimo in DHT da parte della 5α-reduttasi espressa localmente.[33] Per questo motivo, e oltre al fatto che il DHT è molto più potente come agonista dell’AR rispetto al Testosterone [44], il DHT è considerato il principale androgeno della ghiandola prostatica.[33]
3α-androstanediol
Il DHT è inattivato nel fegato e nei tessuti extraepatici come la pelle in 3α-androstanediol dall’enzima 3α-idrossistoidea deidrogenasi, e in 3β-androstanediol dall’enzimi 3β-idrossisteroidide deidrogenasi.[34][52]Questi metaboliti vengono a loro volta convertiti, rispettivamente, in Androsterone ed Epiandrosterone, quindi coniugati (tramite glucuronidazione e/o solfatazione), rilasciati in circolazione ed escreti nelle urine.[34]
Come già detto, a differenza del Testosterone, il DHT non può essere aromatizzato in estrogeno come l’Estradiolo e, per questo motivo, non ha propensione ad esercitare effetti estrogenici.[53] Quindi, il DHT viene escreto nelle urine sotto forma di metaboliti, come i coniugati di 3α-androstanediol e Androsterone.[54][34]
Uso del DHT in medicina
Il DHT è disponibile in formulazioni farmaceutiche per uso medico come steroide anabolizzante androgeno (AAS) con finalità prettamente androgene.[55] È usato come ancillare principalmente nel trattamento dell’ipogonadismo maschile.[56] Quando usato come farmaco, il DHT viene chiamato Androstanolone (INN) o Stanolone (BAN) [55] [57] [58], e viene venduto sotto nomi commerciali differenti come Andractim. [55] [57] [58] [56] [59] La disponibilità di DHT farmaceutica è limitata; non è disponibile negli Stati Uniti o in Canada, [60] [61] ma è disponibile in alcuni paesi europei. [58] [56] Le formulazioni disponibili di DHT includono compresse orali o sublinguali, gel topici e, come esteri in olio, iniettabili come Androstanolone propionato e Androstanolone Valerato.[55] [56] [59]
L’Androstanolone è disponibile in formulazioni farmaceutiche per uso medico come androgeno.[4] È usato principalmente come forma ancillare nella terapia sostitutiva degli androgeni nel trattamento dell’ipogonadismo maschile ed è specificamente approvato per questa indicazione in alcuni paesi.[62] [13] [63] [64] [65] [66] [67] Non è più raccomandato come solo farmaco nelle terapie sostitutive degli androgeni a causa delle differenze biologiche con il Testosterone come la mancanza di effetti Estrogenici e effetti androgeni parziali.[68] L’Androstanolone topico è utile nel trattamento della ginecomastia.[69] Allo stesso modo, l’Androstanolone Enantato tramite iniezione intramuscolare è risultato efficace nel trattamento della ginecomastia puberale persistente.[70] Il farmaco è stato anche usato come gel topico per il trattamento del pene piccolo nei ragazzi pre e peripubertali con sindrome da insensibilità agli androgeni lieve o parziale.[71] [72] [73]
Drostanolone Propionato
L’Androstanolone è risultato efficace nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata nelle donne negli anni ’50, sebbene fosse utilizzato in dosi molto elevate e causasse una grave virilizzazione.[74] [75] [76] È stato usato in sospensione acquosa microcristallina mediante iniezione intramuscolare.[77] [78] [79] Poco dopo, il Drostanolone Propionato (2α-Methylandrostanolone Propionato) fu sviluppato per questo uso al fine di sostituire l’Androstanolone a causa della sua superiore farmacodinamica e fu introdotto per questa indicazione negli Stati Uniti e in Europa nei primi anni ’60.[80] [81] [82] [83]
L’Androstanolone è stato usato alla dose di 25mg per via sublinguale da due a tre volte al giorno nella terapia sostitutiva con androgeni per gli uomini.[84] Questo è anche il dosaggio di Androstanolone comunemente utilizzato nel trattamento di individui si sesso maschile.[84]
La questione DHT e ipertrofia muscolare
La sarcopenia, caratterizzata da una perdita di massa muscolare, ossea, forza e resistenza, si verifica con l’invecchiamento e disturbi medici cronici come l’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e la terapia a lungo termine con glucocorticoidi sistemici (Gcc). D’altra parte, la somministrazione di Testosterone negli uomini più anziani e negli uomini con infezione da HIV con perdita di peso che hanno basse concentrazioni di Testosterone (Bhasin et al. 2001), nonché gli uomini che richiedono un trattamento sistemico a lungo termine di Gcc (Truhan e Ahmed 1989) aumentano il grasso corporeo- massa magra e forza muscolare.
Recettore degli Androgeni
Il muscolo scheletrico è uno dei tessuti bersaglio per l’azione anabolica degli androgeni. Recettori degli Androgeni (AR), localizzati nelle cellule muscolari e adipose, cellule nervose e pluripotenti mesenchimali che risiedono nel tessuto muscolare, probabilmente mediano gli effetti degli androgeni aumentando la massa muscolare, la sintesi proteica, il contenuto ribosomiale, le aree mitocondriali, il numero mioonucleare, il numero di cellule satellite e la miogenesi delle cellule mesenchimali pluripotenti riducendo la degradazione delle proteine e l’adipogenesi delle cellule mesenchimali pluripotenti (Herbst & Bhasin 2004). Sul ligando che si lega all’AR intracellulare, il complesso androgeno-AR viene traslocato nel nucleo e si lega a sequenze specifiche di DNA, elementi di risposta agli androgeni, con conseguente trascrizione di geni specifici (Michel & Baulieu 1980, Simental et al. 1991). Gli androgeni hanno anche azioni rapide non genomiche nel muscolo (Estrada et al. 2000, 2003), tra cui il recettore di membrana accoppiato alla proteina G, il recettore dell’inositolo 1,4,5-trisfosfato (IP3), lo ione calcio (Ca2 +) e la cascata della fosforilazione della proteina chinasi mitogeno-attivata (MAPK) / proteina chinasi regolata da segnali extracellulari (ERK). Oltre al suo ruolo nella contrazione muscolare, si ritiene che Ca2+ intracellulare regola l’espressione genica nel muscolo scheletrico (Estrada et al. 2001, Araya et al. 2003). Pertanto, le azioni genomiche e non genomiche degli androgeni sono responsabili della trascrizione dei geni sensibili agli androgeni (ARG).
Tuttavia, i meccanismi molecolari dell’effetto anabolico degli androgeni nel muscolo scheletrico sono mal compresi. Con l’avvento dell’analisi seriale dell’espressione genica (SAGE) (Velculescu et al. 1995), sono sorte nuove possibilità per l’analisi del trascrittoma su larga scala. Usando questo metodo, si sono precedentemente studiati i meccanismi molecolari responsabili dell’atrofia muscolare causata dall’immobilizzazione nei ratti (St-Amand et al. 2001), nonché il profilo di espressione genica degli uomini allenati per la resistenza (Yoshioka et al. 2003). In un interessante studio del 2006 [85], si sono studiati gli effetti della castrazione (GDX) e del DHT sull’espressione genica globale nel muscolo scheletrico dei topi maschi usando la strategia SAGE. Le trascrizioni modulate DHT sono coinvolte nel rilascio di Ca2 +, nella segnalazione cellulare, nella proliferazione cellulare, nella sintesi di mRNA e proteine e nel metabolismo energetico. Questi risultati costituiscono un primo passo verso una comprensione precisa dei meccanismi molecolari coinvolti negli effetti fisiologici degli androgeni nel muscolo scheletrico.
Topo C57BL6
Nello studio, è stato asportato il muscolo gastrocnemio destro dai topi C57BL6 di età compresa tra 12 e 14 settimane. Gli animali sono stati tenuti con luci accese da 0715 a 1915h, e hanno avuto accesso all’acqua ad libitum. Nessun trattamento è stato eseguito su 26 topi intatti. Il GDX è stato eseguito 7 giorni prima della raccolta di organi in ciascuno dei 14 topi dai gruppi GDX e DHT. I topi del gruppo GDX hanno ricevuto un i.p. della soluzione del veicolo (0,4% (p / v) Methocel A15 LV Premium / 5% etanolo; Dow Chemicals Co, Laval, Quebec, Canada) 24 ore prima della morte, mentre una dose fisiologica di DHT (0,1 mg / topo) è stato iniettato 1, 3, 6 e 24 ore prima della loro uccisione (gruppi DHT 1 h, DHT 3 h, DHT 6 he DHT 24 h). Il muscolo gastrocnemio destro è stato campionato da ciascun topo e messo insieme per l’analisi dello stesso gruppo per eliminare le variazioni inter-individuali ed estrarre quantità sufficienti di mRNA. I tessuti sono stati conservati a -80 ° C fino all’estrazione dell’RNA.
Poliammina Spermina
Gli ormoni anabolizzanti stimolano la crescita muscolare principalmente aumentando la sintesi proteica (Rooyackers & Nair 1997). In questo studio, la condizione GDX ha represso l’espressione del membro della famiglia delle proteine da shock termico 7 (Hspb7), mentre l’iniezione di DHT ha regolato verso l’alto cinque geni che codificano proteine ribosomiali e chaperoni (Mrpl51, Rpl34, Rps20, Cct8 e Cabc1) entro 3 ore e modulando altre tre trascrizioni (Fxr2h, Rps24 e Rps27) a 24 h. Oltre alla sintesi proteica, Rpl34 e Rps20 sono implicati nella biosintesi delle poliammine (Panagiotidis et al. 1995). La proteina Cct8 la cui espressione è fortemente dipendente dalla crescita cellulare (Yokota et al. 1999) piega le proteine appena sintetizzate, compresi i componenti cellulari necessari per la crescita cellulare (Thulasiraman et al. 1999), oltre a comportarsi come proteina associata ai microtubuli (Roobol et al. 1999). Mrpl51 è codificato dal DNA mitocondriale e Cabc1 codifica una proteina mitocondriale essenziale per la corretta conformazione e funzionamento dei complessi proteici nella catena respiratoria (Iiizumi et al. 2002). In effetti, le espressioni di 18 trascrizioni relative alla produzione di OxPhos e ATP sono state sovra-regolate dal DHT in questo studio. Questi dati suggeriscono che il DHT aumenta la sintesi proteica e la stabilizzazione in parallelo con la crescita cellulare entro 3 ore nei topi in vivo.
Le trascrizioni modulate 24h dopo il trattamento con DHT nel presente studio suggeriscono quanto segue:
l’aumento del trasporto di mRNA tra citoplasma e nucleolo da parte delle proteine fragili correlate all’X (FMRP) (Tamanini et al. 1999);
la soppressione della degradazione dell’mRNA da parte della proteina ribosomiale S27 (Revenkova et al. 1999);
la diminuzione della sintesi proteica poiché la proteina ribosomiale S24 è strettamente coinvolta sia nei processi di iniziazione che di allungamento durante la sintesi proteica (Bommer et al. 1988).
Il fatto che il tasso di sintesi proteica diminuisca drasticamente durante la mitosi nelle cellule di mammifero potrebbe spiegare i dati.
La degradazione delle proteine da parte del proteasoma 26S è essenziale per la progressione del ciclo cellulare, il metabolismo delle poliammine e la presentazione della catena pesante di classe I del maggiore complesso di istocompatibilità (MHC) sulla superficie cellulare. Il DHT ha indotto Psmc3 e Psmc5 le cui proteine sono i componenti integrali della subunità normativa 19S del proteasoma 26S, che potrebbe riflettere l’induzione della proliferazione cellulare e la modulazione dell’immunità da DHT.
La regolazione trascrizionale è un punto di controllo essenziale per diverse funzioni cellulari come la proliferazione cellulare, la differenziazione, la trasformazione e l’apoptosi. Il DHT ha sovra-regolato cinque fattori trascrizionali (Ogt, Pttg1, Psmc3, Psmc5 e Smyd2) entro 3 ore dopo il trattamento e il Fxr2h a 24h. L’attivazione della cascata MAPK provoca la traslocazione della proteina citoplasmatica Pttg1 nel nucleo (Pei 2000) dove la proteina Pttg1 transattiva i geni bersaglio che promuovono la proliferazione cellulare (Pei 2001). Le proteine di Psmc3 e Psmc5 suggeriscono ruoli nella transattivazione del recettore dell’ormone tiroideo (Ishizuka et al. 2001). La condizione GDX ha anche ridotto il livello di espressione del Ttr, il cui prodotto è una proteina plasmatica omotetramericana che trasporta tiroxina e retinolo. Sebbene gli ormoni tiroidei siano essenziali durante la crescita, sia un eccesso che una carenza causano un degrado muscolare da meccanismi sconosciuti (Rooyackers & Nair 1997). La proteina Fxr2h mostra una forte attivazione della trascrizione (Hillman & Gecz 2001). La glicosilazione delle proteine nucleari e citoplasmatiche è una modifica post-traduzionale diffusa e reversibile nelle cellule eucariotiche. La glicosilazione intracellulare dei residui di serina e treonina è catalizzata dalla proteina di Ogt, che regola un numero di funzioni cellulari tra cui l’attivazione trascrizionale (geni bersaglio p53) / repressione (RNA polimerasi II) e l’attivazione traslazionale (Wells et al. 2003). La presenza nel gene Smyd2 di domini SET e MYND sarebbe in accordo con gli effetti rispettivamente sulla deacetilazione e metilazione dell’istone (Sims et al. 2002). Pertanto, i risultati suggeriscono che almeno alcune delle azioni del DHT si verificano attraverso l’attivazione o la repressione dei regolatori trascrizionali.
Via di segnalazione MAPK
Nel muscolo scheletrico, il Ca2+ svolge un ruolo chiave nella contrazione e nel rilassamento. Il presente studio ha dimostrato che il trattamento con DHT ha aumentato l’espressione della Pvalb, una proteina di legame Ca2+ ad alta affinità che agisce come fattore di rilassamento muscolare dopo la contrazione, e Trdn che forma un complesso quaternario con il recettore della ryanodina, junctina e calsequestrina nel lume del reticolo sarcoplasmatico ( SR) per il buffering passivo di Ca2+ luminale SR, nonché un rilascio Ca2+ attivo dal processo SR durante l’accoppiamento eccitazione-contrazione. Topi transgenici che sovraesprimono Trdn1 nel cuore mostrano ipertrofia cardiaca con rilassamento alterato e contrattilità attenuata (Kirchhefer et al. 2001). Pertanto, l’induzione di entrambi i fattori di rilassamento muscolare e di contrazione potrebbe contribuire a una generazione di energia generalmente osservata negli atleti che assumono steroidi anabolizzanti.
Fosfolipasi C
La depolarizzazione delle cellule muscolari provoca anche un rilascio transitorio lento di Ca2 +, che è mediato dalla fosfolipasi C (PLC) e IP3 tramite i recettori IP3 (Estrada et al. 2001, Powell et al. 2001) e porta alla fosforilazione di ERK1 / 2 (Powell et al. 2001). Negli osteoblasti, il DHT attiva la proteina Gβ4 accoppiata al PLC-β2 che aumenta la formazione di IP3 e diacilglicerolo (DAG) e innesca il rilascio di Ca2 + intracellulare dal reticolo endoplasmatico (Zagar et al. 2004). Gli aumenti dei livelli di DAG e Ca2 + regolano l’attività della proteina chinasi C (PKC) che stimola ERK1 / 2 attraverso l’attivazione di MAPK chinasi 1/2 (Zagar et al. 2004). I risultati hanno mostrato le induzioni di Camk2g, Dusp1 e Hint1 entro 3 ore dall’iniezione di DHT. Ca2 + multifunzionale / proteinodinasi dipendente dalla calmodulina (CaMKII) media le risposte cellulari alla Ca2 + intracellulare ed è implicato nel controllo di funzioni essenziali quali trasmissione sinaptica, canali ionici, trascrizione genica e progressione del ciclo cellulare (Santella 1998, Anderson 2005). Le cellule proliferanti (Tombes & Krystal 1997) e il cuore ipertrofico con maggiore contrattilità (Colomer et al. 2003) esprimono l’isoforma CaMKIIγ codificata da Camk2g. Dusp1 (chiamato anche CL100 o MAPK fosfatasi 1) è stato originariamente identificato come un gene precoce immediato indotto da mitogeni (Charles et al. 1992, Keyse & Emslie 1992), e il suo livello di trascrizione riflette l’attivazione di ERK1 / 2 (Camps et al. 2000).
Proteina Hint1
La Hint1, una proteina che interagisce con la PKC che originariamente si pensava inibisse quest’ultima, può svolgere un ruolo di soppressore del tumore (Su et al. 2003). Abbiamo osservato la sovra-regolazione di Mpp6, Oaz, Psmc3 e Psmc5 entro 3 ore dal trattamento con DHT. La funzione di Mpp6, un membro della sottofamiglia guanilato chinasi (MAGUK) associata alla membrana p55, non è ancora nota. Tuttavia, il MAGUK interagisce con i recettori del glutammato e vari canali ionici (Godreau et al. 2004). Le poliammine (spermine, spermidina e putrescina) interagiscono anche con alcuni canali ionici e controllano i livelli intracellulari di Ca2 + (Williams 1997). La biosintesi della poliammina nelle cellule di mammifero inizia con una produzione di putrescina da parte dell’ornitina decarbossilasi (ODC). Quando i livelli di poliammina intracellulare aumentano, l’antizima ODC, codificato da Oaz, si lega all’OCD e facilita il suo rapido degrado da parte del proteosoma 26S (Thomas & Thomas 2003). Pertanto, le induzioni di Oaz così come Psmc3 e Psmc5, che sono componenti integranti del proteasoma 26S, possono riflettere il livello aumentato di poliammine intracellulari. Inoltre, le modulazioni di queste trascrizioni e di Mpp6 entro 3 ore, lo stesso decorso di Camk2g, suggeriscono la loro partecipazione al controllo di Ca2 + intracellulare. Inoltre, il percorso Ras / MAPK controlla la trascrizione di Cct8 (Yamazaki et al. 2003) che è stata indotta a 1 ora dopo il trattamento con DHT nel presente studio. Nel loro insieme, il secondo messaggero, ovvero Ca2 + intracellulare, e le sue cascate a valle tra cui PKC e MAPK, che sono essenziali per la regolazione della crescita cellulare, sembrano essere modulati dal DHT.
Le cellule satellite / mioblasti all’interno del tessuto muscolo-scheletrico proliferano in seguito all’esposizione a fattori di crescita e a seguito di lesioni muscolari, ma smettono di dividersi quando si fondono con fibre muscolari preesistenti. La fusione è generalmente accoppiata con l’inizio della proliferazione cellulare. Nel presente studio, la trascrizioni sovra-regolate da parte del DHT e correlate all’entrata in fase S (Pttg1) (Nasmyth et al. 2000), assemblaggio di microtubuli (Cct8) (Roobol et al. 1999), formazione del fuso bipolare (Tctex1) (Vaisberg et al 1993), uguale segregazione cromosomica (Pttg1) (Nasmyth et al. 2000), accatastamento di Golgi cisternae (Gorasp2) (Shorter et al. 1999) e disintossicazione dei metaboliti reattivi prodotti durante la proliferazione cellulare (Akr1a4) (Barski et al. 2004 ), suggeriscono un’induzione della proliferazione cellulare da parte del DHT. D’altra parte, il DHT ha sotto-regola un fattore cistostatico, Lgals1, che mantiene G0 e controlla la traversata G2 (Wells & Mallucci 1991). Il fuso mitotico richiede il montaggio / smontaggio di icrotubuli e l’azione di complessi motori come il dynein (Vaisberg et al. 1993). La proteina Tctex1 è una catena leggera del complesso motorio dynein (Tai et al. 1998). Il Cct8 aumenta durante la transizione G1 / S attraverso la prima fase S (Yokota et al. 1999). Pttg1, protezione umana, si accumula all’inizio della fase S con picchi nelle fasi G2 – M, e previene l’attivazione prematura delle separine durante la mitosi (Nasmyth et al. 2000).
Il DHT sovra-regola Psmc3, Dusp1, Gadd45g e Pttg1 nelle presenti condizioni. La sovraespressione di Psmc3 aumenta le proteine p53 e p21 (Pollice et al. 2004). In risposta al danno al DNA e ad altri stress, il soppressore del tumore p53 induce l’arresto del ciclo cellulare o l’apoptosi a seconda dei contesti cellulari specifici (Yu & Zhang 2005). In risposta al danno al DNA, p53 promuove la riparazione del DNA influenzando il percorso di riparazione dell’escissione del DNA e arrestando le cellule in G1 attraverso l’induzione di p21 che contribuiscono a fornire più tempo per la riparazione (Smith & Seo 2002), mentre anche l’arresto G1 mediato da p53 si verifica per induzione di Dusp1 in assenza di danni al DNA (Li et al. 2003). Le proteine codificate da Gadd45g interagiscono con p21 e sopprimono la crescita cellulare senza alcuna evidenza di apoptosi (Nakayama et al. 1999). L’arresto della crescita mediato dagli inibitori del ciclo cellulare p21 e Gadd45 inibisce la risposta apoptotica indotta da bersagli apoptotici di p53 (Yu & Zhang 2005). Inoltre, la protezione codificata da Pttg1 inibisce la capacità di p53 di indurre la morte cellulare (Bernal et al. 2002). Nel loro insieme, il DHT potrebbe promuovere l’arresto di G1 senza indurre l’apoptosi, almeno secondo ciò che è emerso dal presente studio.
S-adenosilmetionina decarbossilasi (SAMDC)
Il presente studio riporta l’induzione di Amd1 che codifica per la S-adenosilmetionina decarbossilasi (SAMDC), Oaz, Rps20 e Rpl34, nonché Psmc3 e Psmc5 dopo l’iniezione di DHT. D’altra parte, il DHT sotto-regolato Sbp il cui prodotto è correlato all’accumulo di spermatozoi (Moruzzi et al. 1982). I composti policristici sintetizzati dagli enzimi che limitano la velocità, ODC e SAMDC, sono cruciali per la crescita e la proliferazione delle cellule di mammifero. L’antizima ODC codificato da Oaz, così come le proteine ribosomiali L34 e S20, inibiscono le decarbossilasi di arginina e ODC (Panagiotidis et al. 1995). ODC e SAMDC sono degradati dal proteasoma 26S (Yerlikaya e Stanley 2004) che è codificato da Psmc3 e Psmc5. L’antizima ODC inibisce anche l’assorbimento della poliammina e stimola l’escrezione (Sakata et al. 2000). Inoltre, l’assorbimento della poliammina è inibito dal PKC ed è stimolato dalla sua inibizione (Dot et al. 2000). Per coincidenza, Hint1, che inibisce la PKC, aveva un modello di modulazione simile a quello di Oaz con il trattamento a base di DHT. Nel loro insieme, le modulazioni di Pttg1, Cct8, Tctex1, Gorasp2, Akr1a4, Lgals1, Amd1, Oaz, Rpl34, Rps20, Psmc3, Psmc5 e Sbp mediante dal DHT nel presente studio potrebbero riflettere la proliferazione di cellule satelliti / mioblasti nel muscolo scheletrico .
Inoltre, la proteina Pttg1 induce angiogenesi sia in vitro che in vivo (Ishikawa et al. 2001). Nel presente studio, il DHT ha sovra-regolato Pttg1 e Asb5, che è una nuova proteina implicata nell’inizio dell’arteriogenesi (Boengler et al. 2003). La vascolarizzazione è un importante fattore determinante dell’approvvigionamento energetico e della rimozione dei rifiuti durante la contrazione muscolare e la sua stimolazione da parte del DHT in questo studio è quindi in accordo con altri dati presentati.
Lpin1
Nel metabolismo lipidico, la condizione GDX ha spento la Apina2 e il DHT a sovra-regolato la Lpin1. L’apolipoproteina A-II codificata da Apoa2, la seconda proteina più abbondante delle particelle di lipoproteine ad alta densità (HDL), esercita un marcato effetto sul legame HDL e sull’assorbimento selettivo dei lipidi da parte dei recettori scavenger di classe B. Nel topo, l’espressione migliorata di Lpin1 nel muscolo scheletrico promuove l’obesità diminuendo il dispendio energetico dell’intero corpo e l’utilizzo dei grassi, nonché inducendo resistenza all’insulina (Phan & Reue 2005). Contrariamente a quanto accade nel muscolo, la sovraespressione di Lpin1 nel tessuto adiposo provoca obesità senza insulino-resistenza (Phan & Reue 2005). Ho precedentemente riportato che il livello di espressione di Lpin1 nel tessuto adiposo rimane inalterato con il trattamento a base di DHT (Bolduc et al. 2004). L’induzione di Lpin1 solo nel muscolo potrebbe suggerire che il carboidrato fosse usato per aumentare la produzione di OxPhos e ATP. Ulteriori studi sono necessari per chiarire questo intrigante meccanismo.
Le prime risposte all’iniezione di DHT (DHT 1, 3 e 6 h) sono l’induzione sia dei fattori di rilassamento muscolare (Pvalb) che di contrazione (Trdn) che modulano i livelli intracellulari di Ca2+ . Il DHT ha anche indotto le trascrizioni relative alla segnalazione cellulare come Ca2 + (Camk2g), PKC (Hint1) e percorsi MAPK (Dusp1) nonché la biosintesi della poliammina (Amd1, Oaz, Psmc3, Rps20 e Rpl34), proliferazione cellulare (Akr1a4, Cct8 Pttg1 e Tctex1), arresto del ciclo cellulare (Gadd45g), p53 (Cabc1, Dusp1 e Pttg1) e angiogenesi (Asb5 e Pttg1). L’induzione di mRNA correlati alla trascrizione (Ogt, Psmc3 e Psmc5), sintesi proteica (Mrpl51, Ogt, Rps20 e Rpl34), modifica (Cabc1, Cct8 e Ogt) e degradazione (Psmc3 e Psmc5), fosforilazione ossidativa (Cyc1, MtCo1, in questi punti sono stati osservati anche MtCo2, Cyp27a1, Ndufa5 e Ndufb2), produzione di ATP (Atp5j2 e EST Atpaf1), metabolismo lipidico (Lpin1) e immunità (Cd59a e Ga17). Tuttavia, l’induzione di trascrizioni relative alla segnalazione di Ca2+, MAPK, arresto del ciclo cellulare, p53, sintesi proteica e angiogenesi non è più significativa dopo 24 ore dall’iniezione di DHT mentre le trascrizioni relative alla progressione del ciclo cellulare sono ancora sovraregolate. Inoltre, le trascrizioni relative alla sintesi proteica (Rps24 e Rps27) erano sotto-regolate. Questi risultati indicano che l’iniezione di DHT induce la generazione di energia, la sintesi proteica, la funzione mitocondriale e la proliferazione di cellule satellite / mioblasti a livello trascrizionale in vivo, supportando precedenti risultati di un’azione anabolica del composto in questione.
Panoramica degli ARG nel muscolo scheletrico. Le trascrizioni sovra e sotto regolate dal trattamento con DHT sono mostrate rispettivamente in rosa e in blu. Le trascrizioni che mostrano solo una risposta precoce (DHT 1 ora, 3 ore e 6 ore) o tardiva (DHT 24 ore) sono indicate rispettivamente come (E) o (L). Le linee continue e tratteggiate rappresentano rispettivamente attivazione / induzione e inibizione. Akr1a4, aldo-keto reductasi famiglia 1 membro A4; Amd1, S-adenosilmetionina decarbossilasi 1; Asb5, ripetizione di ankyrin e proteina 5 contenente scatola SOCs; Atp5j2, ATP sintasi subunità mitocondriale F0 complessa f isoforma 2; Atp6, ATP sintasi 6; Atpaf1, fattore di assemblaggio complesso mitocondriale F1 sintasi ATP 1; B2m, microglobulina β-2; Cabc1, attività di accompagnatore ABC1 del complesso bc1 simile; Camk2g, protein chinasi IIγ calcio / calmodulina-dipendente; Cct8, subunità chaperonin 8; Cd59a, antigene CD59a; Col1a2, procollagene tipo I α2; Cyc1, citocromo c-1; Cyp27a1, citocromo P450 famiglia 27 sottofamiglia un polipeptide 1; DAG, diacilglicerolo; Dusp1, fosfatasi 1 a doppia specificità; EST, tag di sequenza espressi; Fxr2h, fragile 2 ritardo mentale X gene 2; Ga17, proteina cellulare dendritica GA17; Gadd45g, arresto della crescita e DNA inducibile 45γ; Gorasp2, Golgi riassemblando la proteina 2; Suggerimento 1, proteina 1 di legame alla triade di nucleotidi di istidina; IP3, inositolo 1,4,5-trisfosfato; Lgals1, lectina legante il galattosio solubile 1; Lpin1, lipina 1; MAPK, protein chinasi attivata dal mitogeno; Mrpl51, proteina ribosomiale L51; MtCo1, citocromo c ossidasi 1; MtCo2, citocromo c ossidasi 2; MtCo3, citocromo c ossidasi 3; MtNd2, NADH deidrogenasi 2; MtNd3, NADH deidrogenasi 3; MtNd4, NADH deidrogenasi 4; Ndufa5, NADH deidrogenasi 1α sottocomplex 5; Ndufb2, NADH deidrogenasi 1β sottocomplex 2; Ndufb9, NADH deidrogenasi 1β sottocomplex 9; Oaz, ornitina decarbossilasi antizima; Ogt, N-acetilglucosamina transferasi legata all’O; PKC, proteina chinasi C; PLC, fosfolipasi C; Psmc, subunità ATPase 26S proteasoma; Pvalb, parvalbumina; Rp, proteina ribosomiale; Pttg1, trasformazione del tumore pituitario 1; Sbp, proteina legante lo sperminozoo; Tctex1, testicolo complesso t espresso 1; TPO1, trasportatore di poliammina; Trdn, triadin.
Un altro studio interessante del 2011 e pubblicato sul “The Journal of Physiology” [86] ci offre ulteriori indizzi sul potenziale del DHT nell’ipertrofia muscolare.
Il gruppo di ricerca che ha svolto questo studio ne aveva in precedenza condotto un altro attraverso il quale avevano dimostrato che il Dihydrotestosterone (DHT), ma non il Testosterone, aumenta la produzione di forza nei muscoli a contrazione rapida e la diminuisce in quelli a contrazione lenta. Questi risultati hanno loro suggerito che il DHT poteva essere un androgeno con capacità ben superiori a quelle comunemente attribuiteli. Nel presente studio, i ricercatori hanno esaminato gli effetti di questi ormoni sul trasporto degli aminoacidi nei fasci muscolari dell’apparato muscolo-scheletrico a rapida contrazione del topo. I risultati mostrano che il DHT aumenta la sintesi proteica e l’aumento delle proteine che trasportano aminoacidi essenziali in fasci muscolari a contrazione rapida. Questo non è stato osservato con il Testosterone.
E’ stato osservato che il DHT esercita azioni acute/non genomiche nel muscolo-scheletrico di mammiferi adulti le cui funzioni fisiologiche sono state capite di recente, pertanto l’obiettivo primario di questo studio era di osservare gli effetti acuti / non genomici del DHT sul uptacke di aminoacidi e sugli eventi di trasduzione del segnale cellulare alla base di queste azioni in fasci muscolari scheletrici a contrazione rapida e lenta di topo. Gli aminoacidi marcati con 14C sono stati usati per studiare gli effetti del DHT e del Testosterone (T) sull’assorbimento degli aminoacidi e sono stati usati interventi farmacologici per determinare gli eventi di trasduzione del segnale cellulare che mediano queste azioni. Mentre il T non ha avuto alcun effetto sull’assorbimento di isoleucina (Ile) e acido α-metilamminoisobutirrico (MeAIB) in entrambi i tipi di fibre, il DHT ha aumentato il loro assorbimento nei fasci di fibre a contrazione rapida. Questo effetto è stato invertito dagli inibitori della traslazione proteica, del recettore del prodotto per la crescita epidemica (EGFR), del sistema A, del sistema L, del mTOR e del MEK. Tuttavia, è stato relativamente correlato agli inibitori della trascrizione, dei recettori degli androgeni e dell’IP3K / Akt. In aggiunta, il trattamento con DHT ha aumentato l’espressione della LAT2 e l’insufflazione fosforilata del GRFR, mentre il miscuglio rapido-twitch si mescola e in entrambi i tipi di ERK1 / 2, RSK1 / 2 e ATF2. Inoltre, ha diminuito la fosforilazione di eEF2 e ha aumentato l’incorporazione di proteine di ferro in entrambi i tipi di fibre. La maggior parte di questi effetti è stata superata dagli inibitori di EGFR e MEK. Da questi risultati si ipotizza che un’altra funzione fisiologica delle azioni acute/non genomiche del DHT nelle fibre muscolari isolate dei mammiferi è quella di stimolare l’assorbimento di aminoacidi. Questo effetto è mediato dall’EGFR e comporta l’attivazione della via MAPK e un aumento dell’espressione LAT2.
IGF-1
Un risultato chiave nel presente studio è stato l’osservazione che il trattamento di piccoli fasci di fibre muscolari scheletriche isolati dall’EDL e dal soleo di topi femmine adulti con concentrazioni fisiologiche (630pgml − 1) di DHT, per 1 ora, significativamente (P = 0,001) ha aumentato l’assorbimento di Ile e MeAiB nei fasci di fibre isolati dall’EDL ma non in quelli isolati dal soleo. Sebbene la somministrazione acuta di ormoni come l’insulina (Biolo et al. 1995), il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) (Fryburg et al. 1995) e l’ormone della crescita (Fryburg et al. 1995) hanno dimostrato di aumentare la sintesi proteica e per promuovere l’assorbimento di aminoacidi nel muscolo scheletrico umano, è la prima volta che è stato dimostrato un aumento dell’assorbimento di aminoacidi in risposta alla somministrazione acuta di uno steroide anabolizzante-androgeno nel muscolo scheletrico dei mammiferi adulti. Solo altri due studi hanno precedentemente osservato gli effetti dell’assorbimento di aminoacidi. Entrambi gli studi hanno utilizzato soggetti umani e non sono stati in grado di dimostrare alcun cambiamento nell’assorbimento degli aminoacidi in gruppi muscolari interi (Bhasin et al. 1997; Ferrando et al. 1998). Sebbene nel presente studio siano state utilizzate piccole fibre muscolari e il T sia stata applicato direttamente ai fasci di fibre, è importante notare che questo ormone non ha avuto alcun effetto sull’assorbimento degli aminoacidi in entrambi i tipi di fibre. Al contrario, il trattamento dei fasci di fibre con DHT ha comportato un marcato aumento dell’assorbimento di Ile e MeAIB solo nei fasci di fibre a contrazione rapida (Fig. 1). In precedenza, abbiamo anche dimostrato che il T non ha effetti acuti sulla produzione di forza in fasci muscolari di topo isolati intatti, mentre il DHT ha aumentato la produzione di forza nei fasci di fibre a contrazione rapida, ma l’ha diminuita in quelli a contrazione lenta (Hamdi & Mutungi, 2010). Nel loro insieme, questi risultati suggeriscono che il T potrebbe non avere effetti acuti / non genomici nelle fasce muscolari scheletriche dei mammiferi adulti.
Come già detto, nella maggior parte dei tessuti il T viene convertito in DHT dall’enzima 5 α-reduttasi. Pertanto, è probabile che tutti gli effetti acuti del T osservati in precedenza nei miociti in coltura (Estrada et al. 2003) potrebbero essere stati esercitati dal DHT. In effetti, è stato precedentemente suggerito che gli effetti anabolici del T nei muscoli scheletrici umani possano essere indiretti o secondari al rilascio di un altro ormone come IGF-1 (Ferrando et al. 1998). Con la presente si precisa che oltre all’IGF-1, gli effetti del T nel muscolo scheletrico dei mammiferi possono anche essere esercitati attraverso il rilascio di DHT. I ricercatori suggeriscono anche che il DHT è il principale steroide anabolizzante-androgeno nei muscoli scheletrici dei mammiferi adulti.
Nonostante la maggior parte degli studi è stata effettuata su fasci muscolari di topi femmina, in precedenza era già stato dimostrato che il DHT ha effetti simili sulla produzione di forza nei fasci muscolari scheletrici di topi maschi e femmine (Hamdi & Mutungi, 2010).
I risultati riportati in questo studio (vedi figura seguente) mostrano che sebbene il DHT aumenti l’attività del SNAT2, ciò non influisce sulla sua espressione. Al contrario, aumenta l’attività e l’espressione del LAT2 (vedi Fig. 3). Inoltre, il trattamemto del fascio di fibre muscolari con il classico sistema di inibitori A e L-typeaminoacid ha portato a una marcata riduzione dell’assorbimento basale di L- [U-14C] Ile in entrambi i tipi di fibre e ha completamente soppresso l’aumento indotto da DHT nell’assorbimento di Ile.
Gli effetti del DHT sull’assorbimento di aminoacidi nei fasci di fibre muscolari di topo sono parzialmente mediati attraverso un trasportatore di aminoacidi del sistema A e sono mediati attraverso LAT2.
Effetti simili sono stati osservati anche quando i fasci di fibre sono stati trattati con la soluzione di Ringer contenente anticorpi contro il LAT2, suggerendo che gli effetti del DHT sull’Ile sono mediati attraverso questo trasportatore. Da queste osservazioni si ipotizza che i due trasportatori (LAT2, SNAT2) siano in qualche modo collegati. Pertanto, modulando l’espressione e l’attività di LAT2, anche il DHT sembra regolare indirettamente l’attività di SNAT2.
Recettore del Fattore di Crescita dell’Epidermide (EGFR)
In precedenza, era stato dimostrato che le azioni acute/ non genomiche del DHT sulla produzione di forza nei fasci muscolo-scheletrici di topi adulti sono mediate attraverso il Recettore del Fattore di Crescita dell’Epidermide (EGFR) e comportano l’attivazione di ERK1 / 2 (Hamdi & Mutungi, 2010). È interessante notare che i risultati qui riportati suggeriscono che le azioni acute/non genomiche del DHT sull’assorbimento di aminoacidi nelle fibre muscolari dei mammiferi adulti sono mediate attraverso lo stesso recettore e lo stesso percorso. Inoltre, il pretrattamento dei fasci di fibre con Ciproterone o Flutamide in modo significativo (P <0,05) ha attenuato gli effetti del DHT sull’assorbimento dell’Ile senza sopprimerlo completamente. In precedenza, è stato suggerito che il Testosterone può attivare la via MAPK tramite un recettore degli androgeni accoppiato con proteina G (Estrada et al. 2003). Tuttavia, se questo meccanismo, comunemente indicato come transattivazione, è quello che media gli effetti acuti/non genomici del DHT nelle fibre muscolari dei mammiferi adulti è incerto e sono necessarie ulteriori ricerche per chiarirlo.
Sistema regolatorio di segnalazione ERK1/2.
Dopo l’attivazione, ERK1 / 2 può rimanere nel citosol o traslare nel nucleo dove svolge un ruolo critico nella regolazione dell’espressione genica e della replicazione del DNA (Brunet et al. 1999). Nel nucleo, ERK1 / 2 fosforila una serie di target, inclusi molti fattori di trascrizione e una famiglia di chinasi correlate a RSK, le chinasi proteiche attivate dallo stress e dal mitogeno (MSK) (Deaketal.1998). Anche se nel presente studio è stato esaminato un gran numero di target a valle di ERK1 / 2, il trattamento con DHT ha aumentato soltanto la fosforilazione di RSK1 / 2 e ATF2 . Inoltre, il DHT non ha avuto alcun effetto sulla fosforilazione degli altri modulatori MAPK. Per i ricercatori, questi risultati suggeriscono che le azioni acute / non genomiche del DHT nei muscoli scheletrici dei mammiferi adulti sono esercitate principalmente attraverso l’EGFR e comportano l’attivazione della modulazione ERK1 / 2 del percorso MAPK. L’ipotesi è che il DHT, direttamente o indirettamente, attivi l’EGFR che a sua volta attiva la via MAPK che porta ad un aumento del trasporto di aminoacidi nelle fibre aumentando anche la sintesi proteica in esse. Inoltre, il DHT sembra avere un attività principale sulle fibre a contrazione rapida.
Negli animali adulti, un aumento della massa muscolo scheletrica (ipertrofia) si verifica principalmente a causa di un aumento delle dimensioni piuttosto che del numero di fibre muscolari ed è generalmente ritenuto che sia regolata dal percorso Akt / mTOR (Glass, 2003). Il percorso Akt / mTOR è attivato da molti stimoli tra cui fattori di crescita, altri ormoni e sostanze nutritive. Inoltre, la sua attivazione culmina nel blocco del apoptosi, induzione della sintesi proteica, trascrizione genica e proliferazione cellulare (Dann etal.2007). Pertanto, è stato stimato che il DHT e il T potessero attivare questo percorso. L’assorbimento di amminoacidi indotto dal DHT nelle fibre a contrazione rapida senza la sua completa soppressione, suggerisce che le azioni acute / non genomiche del DHT non sono mediate attraverso Akt. Invece, i risultati che vengono presentati nel presente studio suggeriscono che il DHT aumenta la sintesi proteica regolando la traduzione dell’mRNA già presente nelle cellule. In effetti, il trattamento dei fasci di fibre muscolari con DHT ha portato a una marcata riduzione della fosforilazione di eEF2 e ad un moderato aumento (∼50%) della sintesi proteica nei fasci di fibre a contrazione rapida.
È anche degno di nota il fatto che il pretrattamento dei fasci di fibre con l’inibitore specifico del mTOR non solo ha ridotto l’assorbimento basale di Ile, ma ha anche soppresso completamente l’aumento indotto dal DHT dell’assorbimento di Ile nei gruppi di fibre a contrazione rapida. Per i ricercatori questi risultati suggeriscono che alcuni degli effetti acuti / non genomici del DHT sono probabilmente mediati attraverso mTOR. In effetti, numerosi studi hanno suggerito che mTOR è il legame tra la disponibilità di aminoacidi e una maggiore sintesi proteica (Beugnet et al. 2003; Avruch et al. 2009). Tuttavia, la rapamicina può anche indurre l’autofagia (Ravikumar et al. 2004). Pertanto, un’altra possibilità è che i suoi effetti siano dovuti all’accumulo di aminoacidi nelle fibre muscolari.
Via di segnalazione cellulare che media gli effetti del DHT sul trasporto di aminoacidi nelle fibre muscolo-scheletriche dei mammiferi. Un diagramma schematico che mostra la via di segnalazione cellulare ipotizzata che media gli effetti acuti del DHT sull’amminoacido nei fasci muscolari dei mammiferi. L’ipotesi è che il DHT, attraverso un meccanismo sconosciuto, attiva l’EGFR e questo porta all’attivazione di RSK1 / 2 da parte di ERK1 / 2. L’RSK1 / 2 attivato aumenta quindi l’attività e l’espressione di LAT2 (cerchio blu con una croce), che a sua volta aumenta il trasporto di Ile nei fasci muscolari. Inoltre, RSK1 / 2 migliora la traduzione dell’mRNA in proteine. Si noti che il trasporto di Ile è accoppiato a quello di piccoli aminoacidi neutri come la glutammina (Gln) che vengono trasportati nella cellula dai trasportatori di aminoacidi del sistema A come SNAT2 (cerchio rosso con una croce). Pertanto, un aumento dell’attività di LAT2 aumenta indirettamente l’attività di SNAT2. Gli eventuali effetti di tutti questi processi sono di aumentare la sintesi proteica e quindi la massa muscolare, specialmente nelle fibre muscolari a contrazione rapida.
In conclusione, ci sono state prove che dimostrano che un’altra funzione fisiologica delle azioni acute / non genomiche del DHT nelle fibre muscolari dei mammiferi adulti è quella di aumentare l’assorbimento di aminoacidi essenziali. Sebbene non si possa escludere completamente il coinvolgimento del recettore degli androgeni, i principali risultati suggeriscono che l’aumento dell’assorbimento di aminoacidi e la sintesi proteica sono mediati attraverso l’EGFR e comportano l’attivazione del modulo ERK1 / 2 del pathway MAPK che a sua volta attiva RSK1 / 2 portando ad un aumento dell’espressione del trasportatore di aminoacidi di tipo L LAT2.
Piccola parentesi sul Mesterolone
Arrivati a questo punto, prima di trattare le conclusioni sul DHT, vorrei riportarvi due interessanti studi nei quali si è osservata l’azione di una forma di DHT metilata in C-1, il noto Mesterolone, sulla massa muscolare.
Senza dilungarsi troppo in preamboli, come ben sappiamo, il Mesterolone (nome commerciale Proviron) [1 alpha-methyl-17 beta- hydroxy-5 alpha-androstan-3-one] è un AAS derivato dal Dihydrotestosterone (DHT). A differenza del DHT il Mesterolone presenta l’aggiunta di un gruppo metilico in C1 (similmente al Metenolone) cosa che ne aumenta discretamente la biodisponibilità orale, senza però apportare eccessivo stress epatico. Questa alterazione però non aumenta la stabilità del C3 chetogruppo, essenziale per l’attività anabolizzante a livello muscolare mediata dal legame recettoriale, come il suo precursore.
Ora, sappiamo anche che ci sono frequenti segnalazioni di abuso di Mesterolone negli sport umani ed equini per il miglioramento della prestazione. Tuttavia, sono disponibili informazioni limitate su come questo farmaco esercita i suoi effetti sul muscolo scheletrico.
Le cellule satellite (SC) sono cellule staminali miogeniche mononucleari che contribuiscono alla crescita e alla riparazione dei muscoli postnatali. Poiché l’attivazione delle SC e la successiva differenziazione nei nuovi myonuclei sono un evento importante durante l’ipertrofia muscolare. In uno studio pubblicato nel maggio del 2012 [87], si è osservata l’influenza del Mesterolone sulla distribuzione delle SC all’interno del muscolo pettorale dei polli (Gallus gallus ). Nello specifico, questo studio ha testato le ipotesi secondo cui che il Mesterolone induca l’ipertrofia del muscolo scheletrico aviario e che aumenti anche il numero di SC nel muscolo scheletrico aviario. Sono state utilizzate solide tecniche immunocitochimiche e analisi morfometriche per calcolare il numero di SC e myonuclei. Inoltre, sono stati misurati i livelli di concentrazione di DNA e proteine Pax7 per confermare i risultati immunocitochimici. Il Mesterolone ha aumentato significativamente la massa pettorale e le dimensioni delle fibre. Tutti gli indici delle SC e il numero di myonuclei sono aumentati significativamente con la somministrazione di Mesterolone. Inoltre, negli uccelli trattati con Mesterolone sono state riscontrate una maggiore concentrazione di DNA ed espressione della proteina Pax7. Questo studio indica che il Mesterolone può indurre ipertrofia del muscolo scheletrico aviario e che questo è correlato con un aumento del numero di SC. I ricercatori suggeriscono che le SC siano intermediari cellulari chiave per l’ipertrofia muscolare indotta da Mesterolone. L’ipotesi, che necessità di ulteriori ricerche, è che tale effetto possa riscontrarsi anche in altre specie compreso l’uomo.
Identificazione immunofluorescente di SC nelle sezioni trasversali dei muscoli pettorali ottenuti da polli di controllo e trattati con Mesterolone. (A) e (C) rappresentano una sezione ottenuta dal muscolo pettorale di un esemplare di controllo. (B) e (D) rappresentano una sezione ottenuta dal muscolo pettorale di un esemplare trattato con Mesterolone. (A) e (B) mostrano tutti i nuclei in blu (colorazione DAPI) e le lamine basali delle fibre muscolari in rosso (colorazione anti-laminina). (C) e (D) mostrano SC in verde (etichettatura anti-Pax7) e le lamine basali in rosso. Barre di scala = 50 μm.
In un altro studio pubblicato nel 2010 [88], la microscopia ottica ed elettronica e la morfometria quantitativa sono state utilizzate per determinare gli effetti dell’esercizio e del Mesterolone sul muscolo soleo dei topi. Sia l’esercizio fisico che il Mesterolone hanno causato una significativa ipertrofia delle fibre muscolari extrafusali. L’ipertrofia delle fibre di tipo I era maggiore di quella delle fibre di tipo II. Non c’era iperplasia. I mitocondri erano più numerosi e più grandi rispetto a quanto osservato nei muscoli degli animali sedentari. La capillarità è aumentata e sono comparse piccole fibre muscolari nucleate centralmente, di solito in piccoli gruppi e molto spesso nei muscoli degli animali esposti al Mesterolone. Una piccola percentuale di cellule satelliti mostrava segni di attivazione ma nei muscoli degli animali trattati con Mesterolone c’era una massa muscolare maggiore dopo l’esercizio. I muscoli di animali che erano stati entrambi fatti esercitati e trattati con Mesterolone presentavano i maggiori cambiamenti: la massa muscolare e l’ipertrofia delle fibre muscolari erano maggiori rispetto a tutti gli altri gruppi di animali, la capillarità era maggiore e> il 30% di tutte le cellule satellitari riconosciute mostrava segni di attivazione. Gruppi di piccole fibre muscolari nucleate centralmente sono state comunemente osservate in questi muscoli. Sembravano essere il risultato di lacerazioni rigenerate in fibre muscolari esistenti. Sia con l’esercizio fisico sia con il Mesterolone, da solo o in combinazione, si è verificato un aumento della percentuale di fibre muscolari di tipo I e una diminuzione della proporzione di tipo II.
Entrambi gli studi esposti, sebbene non siano di grande impatto, fanno sicuramente nascere il dubbio in coloro i quali hanno sempre valutato le possibili azioni di una molecola in modo ristretto, sia per mancanza di una conoscenza sufficienza in materia sia per limitatezza nel formulare ipotesi estrapolate dall’osservazione.
Ora, non sto sicuramente dicendo che un culturista trattato con solo Mesterolone possa ambire a grandi cambiamenti nella composizione corporea. Sto semplicemente ipotizzando, che le nozioni in merito alle attività degli AAS sono datate e parziali, anche perchè si basano per lo più, tanto quanto gli studi esposti, sulla capacità di legame degli AAS testati osservata nella prostata e nel levator ani dei topi. Inoltre, il Mesterolone ha visto una riscoperta come farmaco ancillare nella TRT o come anti-depressivo funzionale in alcune tipologie di depressione.
In fondo, il peggior difetto del Mesterolone è dipeso dalla sua consuetudinaria via di somministrazione…
Nota: la biodisponibilità orale del Mesterolone è stata stimata al 3%.
Tiriamo le somme…con possibili critiche…
Già sento i soliti limitati in intelletto e pazienza, sempre pronti a parlare senza cognizione di causa, urlare al “esiste lo studio X che afferma che l’aggiunta di Dutasteride con dosi sovrafisiologiche di Testosterone non cambia il risultato!” … Lo conosco anche io capre!… A proposito, vediamo di cosa si tratta…
Testosterone Enantato
Il principale studio è quello pubblicato su JAMA nel 2012.[89] Si tratta di uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. Lo studio è stato diretto dal dott. Bhasin e colleghi, i quali hanno reclutato 139 uomini sani, di età compresa tra 18 e 50 anni, con livelli normali di Testosterone.
Ai pazienti è stata assegnata 1 su 4 dosi di Testosterone Enantato (50, 125, 300 o 600 mg / settimana) più 2,5mg/die di Dutasteride o sono stati assegnati a 1 su 4 gruppi a cui è stato somministrato 1 di 4 dosi di Testosterone Enantato (50, 125, 300 o 600 mg / settimana) più placebo per 20 settimane.
Dutasteride
Il cambiamento nella massa magra rispetto al basale, misurata dall’assorbtiometria a raggi X a doppia energia, è stato il risultato primario. I ricercatori hanno anche misurato i livelli di Testosterone, la forza muscolare, la funzione sessuale, la produzione di sebo e l’acne.
La forza nel Leg Press e del petto sono state misurate con il metodo 1 ripetizione massimale con l’uso di macchine Keizer.
La funzione sessuale è stata valutata con l’indice internazionale della funzione erettile e il questionario sulla salute sessuale maschile per una valutazione più completa del desiderio sessuale.
Il volume della prostata è stato misurato con la risonanza magnetica 1.5-Tesla.
La produzione di sebo è stata misurata con l’uso di nastri di sebo. La scala Palatzi è stata utilizzata per valutare l’acne.
139 uomini furono assegnati in modo casuale; 102 (54 nei gruppi placebo e 48 nei gruppi dutasteride) hanno completato l’intervento di 20 settimane.
Gli uomini assegnati alla Dutasteride erano simili al basale degli uomini assegnati al placebo. Inoltre, i livelli di Testosterone totale e libero non differivano tra i due gruppi.
L’aumento della massa magra ottenuta dai gruppi Dutasteride+Testosterone era di 0,6 kg (IC 95%, da -0,1 a 1,2 kg) quando ricevevano 50 mg/settimana di Testosterone Enantato, 2,6 kg (IC 95%, 0,9 – 4,3 kg) per 125mg/settimana, 5,8 kg (IC 95%, 4,8 – 6,9 kg) per 300mg/settimana e 7,1kg (IC 95%, 6,0 – 8,2 kg) per 600 mg/settimana.
La massa magra ottenuta dai gruppi placebo+Testosterone era di 0,8 kg (IC 95%, da -0,1 a 1,7 kg) quando ricevevano 50mg/settimana di Testosterone Enantato, 3,5 kg (IC 95%, 2,1-4,8 kg) per 125 mg/settimana, 5,7 kg (IC 95%, 4,8 – 6,5 kg) per 300mg/settimana e 8,1 kg (IC 95%, 6,7 – 9,5 kg) per 600mg/settimana.
Le differenze dose-dipendente tra i gruppi Dutasteride e placebo per la massa magra non erano significative (P = .18).
I cambiamenti nella massa grassa, nella forza muscolare, nella funzione sessuale, nel volume della prostata, nella produzione di sebo e nei livelli di ematocrito e lipidi non differivano tra i gruppi.
La frequenza complessiva di eventi avversi, inclusa la frequenza di disfunzione sessuale, acne, vampate di calore e dolorabilità mammaria era simile nei gruppi placebo e dutasteride.
Misure in riferimento alla composizione corporea e alla forza muscolare raccolte nello studio trattato. Nei grafici a sinistra, i marker indicati hanno un margine di errore con intervalli di confidenza al 95%. Nei grafici a destra (variazione dei livelli di Testosterone), le scale dell’asse orizzontale sono state spostate (offset) di 1000ng/dL e quindi è stata applicata una trasformazione della radice quadrata. Il livellamento semiparametrico è stato ottenuto utilizzando modelli di additivi generalizzati. Le aree ombreggiate indicano intervalli di confidenza al 95%.
Bene…possiamo cestinare tutto quanto ipotizzato in precedenza? Visto anche il tipo di studio esposto? Non esattamente …
Ora, da notare la tipologia di soggetti arruolati e il loro grado di “maturità sportiva”, più specificatamente negli allenamenti contro resistenza. Essa non è chiaramente specificata e la misurazione dell’espressione della forza in soggetti poco o per nulla allenati non è un grande parametro sebbene lo scopo dello studio fosse quello di constatare l’impatto nella forza e ipertrofia dato da un protocollo a dosaggio differenziato di Testosterone Enantato con o senza un inibitore della 5α-reduttasi (Dutasteride).
Secondo punto da notare, la mancanza di misurazione specifica della massa muscolare. Infatti, la composizione corporea dei partecipanti è stata valutata per i parametri di massa grassa e massa magra. Come risaputo, quando si parla di massa magra si prende anche in considerazione l’acqua. Sebbene la differenza sia bassa, probabilmente essa è da ricollegare anche al fatto che le dosi di Testosterone utilizzate erano differenti e con limite a 600mg di Testosterone Enantato a settimana (pari a 432mg di Testosterone), e che tale dosaggio non sempre crea iperestrogenemia marcata (considerando anche un lasso di tempo contenuto) tale da causare accumuli sensibili di acqua extracellulare. Considerando poi che uno degli effetti collaterali collegati all’uso di inibitore della 5α-reduttasi sia proprio un aumento degli estrogeni circolanti (per aumento del substrato di sintesi) con ripercussioni a carico di (e non solo limitate a) ritenzione idrica, accumulo di grasso con modello ginoide e ginecomastia, i dubbi sulle metodiche di analisi dei partecipanti allo studio diventano senz’altro dubbie.
Da notare che il Dutasteride è stato osservato ridurre il DHT sierico del >90% e quello intraprostatico del 94% alla dose di 0.5mg/die.[90] Nello studio presentato, i partecipanti assegnati ai gruppi Dutasteride e Dutasteride+Testosterone erano trattati con una dose di Dutasteride pari a 2,5mg/die.
I ricercatori volevano condurre uno studio meticolosamente progettato ed eseguito per rispondere a una domanda vecchia di quasi 5 decenni: il Testosterone, il DHT o entrambi a livelli fisiologici e soprafisiologici sono importanti per il guadagno della massa magra? Purtroppo sembra che non siano stati sufficientemente meticolosi…
Non è di certo mia intenzione far valere di più uno studio svolto in vitro o su animali rispetto ad uno svolto su esseri umani. E’ invece mia intenzione far riflettere il lettore sul design di uno studio, ed in base al livello di questo poter valutare quanto in esso riportato.
Un altra critica riduttiva che potrebbe essere mossa contro le nuove ipotesi di attività del DHT potrebbe essere riferita all’enzima 3α-Hydroxysteroide dehydrogenasi (3α-HSD). Si dimentica però che tale enzima è un “limitatore” dell’attività del DHT a livello di tessuti come quello muscolare e adiposo. Infatti, la sua azione non esclude assolutamente la potenziale attività in acuto e non genomica del DHT nei tessuti dove l’enzima 3α-HSD viene espresso. E’ possibile che la cooperatività del DHT con il Testosterone sia di tipo sequenziale: attività prettamente recettoriale e in cronico (sebbene sotto regolazione organica) data dal Testosterone preceduta e seguita da una attività acuta e non genomica data dal DHT.
Inoltre, ed è una cosa molto importante da tenere in considerazione, la ricerca è tutt’ora in essere. Esistono ipotesi diverse con il loro bagaglio di ricerca. Ciò che il lettore preparato può fare è semplicemente soppesare le informazioni raccolte al fine di farsi un idea il più concreta possibile della questione.
Sebbene la ricerca scientifica abbia fatto enormi passi avanti nell’ultimo secolo, siamo ancora lungi dal conoscere tutto… anche quando si parla di ormoni e la loro attività diretta e indiretta…
Nota conclusiva: è ovvio che non si mette in dubbio l’utilità del controllo terapeutico del DHT in condizioni patologiche (vedi iperplasia prostatica maligna) o preventive in particolari soggetti. Negli individui in fisiologia e senza particolari predisposizioni, l’uso di inibitori della 5α-reduttasi potrebbe risultare una scelta controproducente sotto molteplici aspetti.
Gabriel Bellizzi
Riferimenti:
Schnitzer R (1 January 1967). Experimental Chemotherapy. Elsevier Science. pp. 156–. ISBN 978-0-323-14611-1.
Krüskemper H (22 October 2013). Anabolic Steroids. Elsevier. pp. 12–. ISBN 978-1-4832-6504-9.
Taylor WN (16 January 2002). Anabolic Steroids and the Athlete, 2d ed. McFarland. pp. 178–. ISBN 978-0-7864-1128-3.
William Andrew Publishing (2007). Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia. William Andrew Pub. ISBN 978-0-8155-1526-5.
Newsweek. Newsweek. 1953.
New and Nonofficial Drugs. Lippincott. 1958.
Rubin BL, Dorfman RI (1956). “In vitro conversion of testosterone to 17beta-hydroxyandrostan-3-one”. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 91 (4): 585–6. doi:10.3181/00379727-91-22337. PMID 13323010.
Agmo A (18 April 2011). Functional and Dysfunctional Sexual Behavior: A Synthesis of Neuroscience and Comparative Psychology. Academic Press. pp. 196–. ISBN 978-0-08-054938-5.
Oreopoulos DG, Michelis M, Herschorn S (6 December 2012). Nephrology and Urology in the Aged Patient. Springer Science & Business Media. pp. 495–. ISBN 978-94-011-1822-4.
Webster GF, Rawlings AV (17 May 2007). Acne and Its Therapy. CRC Press. pp. 168–. ISBN 978-1-4200-1841-7.
Smith LB, Mitchell RT, McEwan IJ (1 October 2013). Testosterone: From Basic Research to Clinical Applications. Springer Science & Business Media. pp. 5–. ISBN 978-1-4614-8978-8.
Azzouni F, Mohler J (2012). “Role of 5α-reductase inhibitors in benign prostatic diseases”. Prostate Cancer Prostatic Dis. 15 (3): 222–30.
Melmed S (2016). Williams Textbook of Endocrinology. Elsevier Health Sciences. pp. 621, 711.
Blume-Peytavi U, Whiting DA, Trüeb RM (26 June 2008). Hair Growth and Disorders. Springer Science & Business Media. pp. 161–162.
Rhoades RA, Bell DR (18 January 2012). Medical Phisiology: Principles for Clinical Medicine. Lippincott Williams & Wilkins. pp. 690–.
Rakel D (12 April 2012). Integrative Medicine E-Book. Elsevier Health Sciences. pp. 321–.
Morrison MF (4 May 2000). Hormones, Gender and the Aging Brain: The Endocrine Basis of Geriatric Psychiatry. Cambridge University Press. pp. 17–.
Azzouni F, Godoy A, Li Y, Mohler J (2012). “The 5 alpha-reductase isozyme family: a review of basic biology and their role in human diseases”. Advances in Urology. 2012: 1–18.
Zouboulis CC, Chen WC, Thornton MJ, Qin K, Rosenfield R (2007). “Sexual hormones in human skin”. Horm. Metab. Res. 39 (2): 85–95.
Bolognia JL, Jorizzo JL, Schaffer JV (8 June 2012). Dermatology E-Book. Elsevier Health Sciences. pp. 1094–. ISBN 978-0-7020-5182-1.
Murphy MJ (24 March 2011). Molecular Diagnostics in Dermatology and Dermatopathology. Springer Science & Business Media. pp. 373–.
eam SJ, Scott LJ (2008). “Dutasteride: a review of its use in the management of prostate disorders”. Drugs. 68 (4): 463–85.
Heesakkers J, Chapple C, Ridder DD, Farag F (24 February 2016). Practical Functional Urology. Springer. pp. 280–.
Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (26 July 2012). Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. Cambridge University Press. pp. 61–.
Dunn JF, Nisula BC, Rodbard D (July 1981). “Transport of steroid hormones: binding of 21 endogenous steroids to both testosterone-binding globulin and corticosteroid-binding globulin in human plasma”. J. Clin. Endocrinol. Metab. 53 (1): 58–68.
Williams DA, Foye WO, Lemke TL (2002). Foye’s Principles of Medicinal Chemistry. Lippincott Williams & Wilkins. pp. 707–.
Coutts, S. B.; Kicman, A. T.; Hurst, D. T.; Cowan, D. A. (1997-11-01). “Intramuscular administration of 5α-dihydrotestosterone heptanoate: changes in urinary hormone profile”. Clinical Chemistry. 43 (11): 2091–2098.
Marks LS (2004). “5α-reductase: history and clinical importance”. Rev Urol. 6 Suppl 9: S11–21.
Horton R (1992). “Dihydrotestosterone is a peripheral paracrine hormone”. J. Androl. 13 (1): 23–7. doi:10.1002/j.1939-4640.1992.tb01621.x (inactive 2020-03-09).
Wilson JD (1996). “Role of dihydrotestosterone in androgen action”. Prostate Suppl. 6: 88–92.
Swerdloff RS, Dudley RE, Page ST, Wang C, Salameh WA (2017). “Dihydrotestosterone: Biochemistry, Physiology, and Clinical Implications of Elevated Blood Levels”. Endocr. Rev. 38 (3): 220–254.
Bhasin S (13 February 1996). Pharmacology, Biology, and Clinical Applications of Androgens: Current Status and Future Prospects. John Wiley & Sons. pp. 72–.
Hay ID, Wass JA (26 January 2009). Clinical Endocrine Oncology. John Wiley & Sons. pp. 37–.
Melmed S (2016). Williams Textbook of Endocrinology. Elsevier Health Sciences. pp. 621, 711.
Jin Y, Penning TM (2001). “Steroid 5alpha-reductases and 3alpha-hydroxysteroid dehydrogenases: key enzymes in androgen metabolism”. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 15 (1): 79–94.
Llewellyn W (2009). Anabolics. Molecular Nutrition Llc. pp. 19, 163.
Blume-Peytavi U, Whiting DA, Trüeb RM (26 June 2008). Hair Growth and Disorders. Springer Science & Business Media. pp. 161–162.
Azzouni F, Mohler J (2012). “Role of 5α-reductase inhibitors in benign prostatic diseases”. Prostate Cancer Prostatic Dis. 15 (3): 222–30.
Azzouni F, Mohler J (2012). “Role of 5α-reductase inhibitors in prostate cancer prevention and treatment”. Urology. 79 (6): 1197–205.
Lotti F, Maggi M (28 April 2015). “Hormonal Treatment for Skin Androgen-Related Disorders”. In Katsambas A, Lotti T, Dessinioti C, D’Erme AM (eds.). European Handbook of Dermatological Treatments. Springer. pp. 1451–1464.
Wendowski, Oskar; Redshaw, Zoe; Mutungi, Gabriel (February 2017). “Dihydrotestosterone treatment rescues the decline in protein synthesis as a result of sarcopenia in isolated mouse skeletal muscle fibres”. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 8 (1): 48–56.
Kohtz AS, Frye CA (2012). Dissociating behavioral, autonomic, and neuroendocrine effects of androgen steroids in animal models. Methods Mol. Biol. Methods in Molecular Biology. 829. pp. 397–431.
Mozayani A, Raymon L (18 September 2011). Handbook of Drug Interactions: A Clinical and Forensic Guide. Springer Science & Business Media. pp. 656–.
Hemat RA (2004). Principles Of Orthomolecularism. Urotext. p. 426.
Grino PB, Griffin JE, Wilson JD (February 1990). “Testosterone at high concentrations interacts with the human androgen receptor similarly to dihydrotestosterone”. Endocrinology. 126 (2): 1165–72.
Wilderer PA (1 September 2010). “Bioassays for Estrogenic and Androgenic Effects of Water Constituents”. Treatise on Water Science, Four-Volume Set. Newnes. pp. 1805–.
Diamanti-Kandarakis E (1999). “Current aspects of antiandrogen therapy in women”. Current Pharmaceutical Design. 5 (9): 707–23. PMID 10495361.
von Deutsch DA, Abukhalaf IK, Lapu-Bula R (15 October 2003). “Anabolic Doping Agents”. In Mozayani A, Raymon L (eds.). Handbook of Drug Interactions: A Clinical and Forensic Guide. Springer Science & Business Media. pp. 510–.
Swerdloff RS, Wang C (October 1998). “Dihydrotestosterone: a rationale for its use as a non-aromatizable androgen replacement therapeutic agent”. Baillière’s Clinical Endocrinology and Metabolism. 12 (3): 501–6.
Kohtz AS, Frye CA (2012). Dissociating behavioral, autonomic, and neuroendocrine effects of androgen steroids in animal models. Methods Mol. Biol. Methods in Molecular Biology. 829. pp. 397–431.
Rizner TL, Lin HK, Peehl DM, Steckelbroeck S, Bauman DR, Penning TM (July 2003). “Human type 3 3alpha-hydroxysteroid dehydrogenase (aldo-keto reductase 1C2) and androgen metabolism in prostate cells”. Endocrinology. 144 (7): 2922–32.
Weiner IB, Gallagher M (2003). Handbook of Psychology, Biological Psychology. John Wiley & Sons. pp. 333–.
Schill W, Comhaire FH, Hargreave TB (26 August 2006). Andrology for the Clinician. Springer Science & Business Media. pp. 243–.
Hyde TE, Gengenbach MS (2007). Conservative Management of Sports Injuries. Jones & Bartlett Learning. pp. 1100–.
“Androstanolone Drug Profile”. Adis Insight. 4 December 2006.
Elks J (14 November 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. pp. 640–.
Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. January 2000. pp. 63–.
List PH, Hörhammer L (12 March 2013). Chemikalien und Drogen: Teil B: R, S. Springer-Verlag. pp. 523–.
“Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products”. United States Food and Drug Administration. Retrieved 16 November 2016.
“Drug Product Database – Health Canada”. Health Canada. Retrieved 13 November 2016.
Blume-Peytavi U, Whiting DA, Trüeb RM (26 June 2008). Hair Growth and Disorders. Springer Science & Business Media. pp. 161–162.
Azzouni F, Mohler J (2012). “Role of 5α-reductase inhibitors in prostate cancer prevention and treatment”. Urology. 79 (6): 1197–205.
Lotti F, Maggi M (28 April 2015). “Hormonal Treatment for Skin Androgen-Related Disorders”. In Katsambas A, Lotti T, Dessinioti C, D’Erme AM (eds.). European Handbook of Dermatological Treatments. Springer.
Wendowski, Oskar; Redshaw, Zoe; Mutungi, Gabriel (February 2017). “Dihydrotestosterone treatment rescues the decline in protein synthesis as a result of sarcopenia in isolated mouse skeletal muscle fibres”. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 8 (1): 48–56.
Kohtz AS, Frye CA (2012). Dissociating behavioral, autonomic, and neuroendocrine effects of androgen steroids in animal models. Methods Mol. Biol. Methods in Molecular Biology. 829. pp. 397–431.
Llewellyn W (2009). Anabolics. Molecular Nutrition Llc. pp. 19, 163.
Okeigwe I, Kuohung W (2014). “5-Alpha reductase deficiency: a 40-year retrospective review”. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 21 (6): 483–7.
Heesakkers J, Chapple C, Ridder DD, Farag F (24 February 2016). Practical Functional Urology. Springer. pp. 280–.
Imperato-McGinley J, Zhu YS (2002). “Androgens and male physiology the syndrome of 5alpha-reductase-2 deficiency”. Mol. Cell. Endocrinol. 198 (1–2): 51–9.
Coutts, S. B.; Kicman, A. T.; Hurst, D. T.; Cowan, D. A. (1997-11-01). “Intramuscular administration of 5α-dihydrotestosterone heptanoate: changes in urinary hormone profile”. Clinical Chemistry. 43 (11): 2091–2098.
Imperato-McGinley J, Peterson RE, Gautier T, Sturla E (1979). “Androgens and the evolution of male-gender identity among male pseudohermaphrodites with 5alpha-reductase deficiency”. N. Engl. J. Med. 300 (22): 1233–7.
Kang HJ, Imperato-McGinley J, Zhu YS, Rosenwaks Z (2014). “The effect of 5α-reductase-2 deficiency on human fertility”. Fertil. Steril. 101 (2): 310–6.
Katz MD, Cai LQ, Zhu YS, Herrera C, DeFillo-Ricart M, Shackleton CH, Imperato-McGinley J (1995). “The biochemical and phenotypic characterization of females homozygous for 5 alpha-reductase-2 deficiency”. J. Clin. Endocrinol. Metab. 80 (11): 3160–7.
Cilotti A, Danza G, Serio M (2001). “Clinical application of 5alpha-reductase inhibitors”. J. Endocrinol. Invest. 24 (3): 199–203.
Bradbury R (30 January 2007). Cancer. Springer Science & Business Media. pp. 49–.Burchum J, Rosenthal L (2 December 2014). Lehne’s Pharmacology for Nursing Care. Elsevier Health Sciences. pp. 803–.
Bostwick DG, Cheng L (24 January 2014). Urologic Surgical Pathology. Elsevier Health Sciences. pp. 492–.
Sun J, Xiang H, Yang LL, Chen JB (2011). “A review on steroidal 5α-reductase inhibitors for treatment of benign prostatic hyperplasia”. Curr. Med. Chem. 18 (23): 3576–89.
Torres F (2015). Androgenetic, diffuse and senescent alopecia in men: practical evaluation and management. Curr. Probl. Dermatol. Current Problems in Dermatology. 47. pp. 33–44.
Check JH, Cohen R (2015). “An update on the treatment of female alopecia and the introduction of a potential novel therapy”. Clin Exp Obstet Gynecol. 42 (4): 411–5.
Blume-Peytavi U, Whiting DA, Trüeb RM (26 June 2008). Hair Growth and Disorders. Springer Science & Business Media. pp. 182, 369.
Check JH, Cohen R (2015). “An update on the treatment of female alopecia and the introduction of a potential novel therapy”. Clin Exp Obstet Gynecol. 42 (4): 411–5.
Blume-Peytavi U, Whiting DA, Trüeb RM (26 June 2008). Hair Growth and Disorders. Springer Science & Business Media. pp. 182, 369.
Androgenico: 78-254
Anabolico: 107 (valore sovrastimato)
Standard: Testosterone
Nome Chimico: 17α-Methyl-4,5α-dihydrotestosterone
Attività estrogenica: nessuna
Attività Progestinica: nessuna
Aromatizzazione: no
Il Mestanolone, noto anche come 17α-methyl-4,5α-Diidrotestosterone (17α-methyl-DHT) o 17α-methyl-5α-androstan-17β-ol-3-one, è uno steroide androgeno anabolizzante (AAS), commercializzato in forma orale sotto il nome di Androstalone e Ermalone, ad oggi per lo più in disuso in ambito medico.[1][2][3][4]
Il Mestanolone è uno steroide androstano sintetico e un derivato del Diidrotestosterone (DHT) metilato in posizione C17α. [1][4] Infatti, differisce dal DHT solo per la presenza del gruppo metile nella posizione C17α.[1][4] Stretti parenti sintetici del Mestanolone includono Mesterolone (1α-Methyl-4,5α-dihydrotestosterone), Oxandrolone (2-oxa-17α-methyl-DHT), Oxymetholone (2-idrossimetilene-17α-methyl-DHT) e Stanozololo (un derivato del 17α-methyl-DHT (Mestanolone) con un anello pirazolico fuso con l’anello A.)[1][4]
Differenze nella struttura dello scheletro carbossilico tra Mestanolone (metilazione in C17α) e Mesterolone (metilazione in C1α).
Il Mestanolone fu sintetizzato per la prima volta nel 1935 insieme al Methyltestosterone e al Methandriolo.[5][6] È stato sviluppato dalla Roussel negli anni ’50 ed è stato introdotto per uso medico, con i marchi Androstalone ed Ermalone, intorno al 1960.[4][10][8] Venne inizialmente commercializzato in Germania.[4] Inizialmente si pensava che il farmaco fosse un potente agente anabolizzante, ma le ricerche successive hanno dimostrato che in realtà ha effetti anabolici relativamente deboli ed esplica principalmente azione androgena.[4] Il Mestanolone, insieme al molto più conosciuto 4-Chlorodehydromethyltestosterone (Oral Turinabol) è stato utilizzato come agente dopante negli atleti olimpionici della Germania Orientale all’interno di un programma di doping sponsorizzato dallo stato negli anni ’70 e ’80.[4] Il motivo del suo uso, come precedentemente accennato, era giustificato maggiormente dal suo valore androgeno piuttosto che su quello anabolizzante. Il suo uso garantiva un ottima risposta neuro steroidea con conseguente stimolazione del Sistema Nervoso Centrale e migliorata interazione neuromuscolare, con vantaggi nella velocità, nella forza, nell’aggressività, nella concentrazione, nella resistenza fisica e allo stress mentale.[4] Oggi, l’uso del Mestanolone è stato per lo più sospeso in medicina, sebbene sia ancora disponibile in Giappone.[2][3][4] Il Mestanolone era comunemente disponibile sotto forma di compresse sublinguali da 25mg (marchio Ermalone).[7]
Il Mestanolone è un AAS con effetti molto simili all’Androstanolone (diidrotestosterone; DHT) essendo praticamente una versione orale di quest’ultimo.[4] A causa dell’inattivazione da parte della 3α-idrossisteroide deidrogenasi (3α-HSD) nel muscolo scheletrico, il Mestanolone, sebbene dotato di una metilazione in posizione C-17 la quale ne migliora la stabilità del legame recettoriale, è descritto come un agente anabolizzante molto scarso, analogamente all’Androstanolone e al Mesterolone.[4] Poiché il Mestanolone è un composto 5α ridotto, non è un substrato soggetto all’enzima aromatasi e. quindi, non convertendo in estrogeno oltre a non possedere attività estrogenica intrinseca.[4] Inoltre, il farmaco non ha attività progestinica.[4] Come per gli altri AAS 17α-alchilati, il Mestanolone presenta un certo grado di epatotossicità.[4]
Differenze nella struttura dello scheletro carbossilico tra Diidrotestosterone e Mestanolone (aggiunta metilazione in C17α).
Come risaputo, gli AAS, a diverso grado di impatto, possono avere effetti deleteri sul colesterolo sierico. Il Mestanolone non è da meno presentando la tendenza a causare una riduzione delle concentrazioni di colesterolo HDL (“buono”) e un aumento delle concentrazioni di colesterolo LDL (“cattivo”), cosa che comporta uno sbilanciamento dell’equilibrio HDL/LDL che si traduce in un rischio maggiore di sviluppare arteriosclerosi. L’impatto relativo all’assunzione di un AAS nei confronti dei lipidi ematici dipende dalla dose, dalla via di somministrazione (per via orale o iniettabile), dal tipo di steroide (aromatizzabile o non aromatizzabile), e dal livello di resistenza al metabolismo epatico.
Essendo il Mestanolone un AAS con consistente attività androgenica, la soglia dei possibili forti effetti collaterali androgenici è generalmente alta ed è paragonabile a quella riscontrabile con altri composti come il Mesterolone. Per questa ragione, il suo uso in ambito femminile non è stato molto diffuso dal momento che poteva essere causa di severi effetti virilizzanti.
Quando l’uso del Mestanolone veniva applicato in campo sportivo, i dosaggi comunemente utilizzati erano mediamente tra i 10 ed i 20mg al giorno con un timing di somministrazione tra una dose e la successiva di 12 ore. I tempi di utilizzo rimanevano entro le 6-8 settimane onde evitare di creare un eccessivo stress epatico. Tra i bodybuilder, il Mestanolone era spesso inserito durante la preparazione alla gara vista la sua facile gestibilità non causando ritenzione idrica, non essendo soggetto ad aromatizzazione, esercitando una blanda azione anti-estrogenica (sia recettoriale che come ligando inibitorio dell’enzima Aromatasi) e possedendo una buona azione lipolitica (legame con i AR adipocitari).
Come già detto in precedenza, l’uso del Mestanolone è stato per lo più sospeso in ambito medico anche se rimane disponibile in Giappone.[2][3][4] Nel mercato nero è raramente reperibile per via della sua attuale e pressoché assente richiesta tra gli atleti.
Gabriel Bellizzi
Riferimenti:
1- J. Elks (14 November 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. pp. 775.
2- Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. 2000. pp. 655.
4- William Llewellyn (2017). Anabolics 11th. Molecular Nutrition Llc. p. 284-285-286.
5- Schänzer W (1996). “Metabolism of anabolic androgenic steroids”. Clin. Chem. 42 (7): 1001–20.
6- Ruzicka, L.; Goldberg, M. W.; Rosenberg, H. R. (1935). “Sexualhormone X. Herstellung des 17-Methyl-testosterons und anderer Androsten- und Androstanderivate. Zusammenhänge zwischen chemischer Konstitution und männlicher Hormonwirkung”. Helvetica Chimica Acta. 18 (1): 1487–1498.
7- H.-L. Krüskemper (22 October 2013). Anabolic Steroids. Elsevier. pp. 196.
L’1-Testosterone ( noto anche come Dihydroboldenone o, più semplicemente, come DHB) ha suscitato molto interesse negli ultimi anni* tra gli appartenenti alla comunità del Bodybuilding. La continua ricerca di nuove molecole dai maggiori potenziali spinge molti atleti facenti parte di questa “sottocultura” a sperimentare nuovi farmaci e/o diversi protocolli di applicazione di questi. Come ovvio che sia, per mancanza di preparazione degli interessati, queste sperimentazioni, e ciò accade molto spesso, si traducono in diffusione di dati non contestualizzati e privi di prove concretamente riconducibili al test su una specifica molecola. Fortunatamente, esiste una piccolissima percentuale di ricercatori indipendenti all’interno di questa comunità ed essi si preoccupano di valutare tutte le variabili in gioco, dalla certezza della molecola testata alla sua contestualizzazione d’uso (es. se essa è usata in mono-terapia o in co-somministrazione ecc…).
*In vero, il DHB è stato venduto legalmente online negli Stati Uniti, in forma prevalentemente orale, forma dalla scarsa biodisponibilità, dal 2002, anno in cui il brevetto del farmaco venne rilasciato per la vendita nel mercato degli integratori alimentari. Anche se tecnicamente la sua legalità era discutibile, la popolarità del nuovo composto è stata rapida e innumerevoli prodotti OTC come “Xtreme” ebbero largo seguito. Ciò durò fino al 2005, quando venne riclassificato come farmaco e inserito all’interno del Controlled Substances Act.
Tornando al punto originario del discorso, il quale ha la finalità di introdurre il lettore all’argomento trattato in questo articolo, il DHB, se attentamente analizzato, risulta decisamente ridimensionato nelle sue potenzialità e valutato sotto un altra luce in riferimento ai suoi possibili effetti avversi rispetto a quanto riportato dai comuni articolisti di settore. Motivo per cui, ora, torno nuovamente sull’argomento DHB, molecola da me già trattata tempo fa su questo sito, in modo maggiormente analitico su alcuni ed essenziali punti.
Ma iniziamo con ordine…
Caratteristiche base del 1-Testosterone
L’1-Testosterone (abbreviato in 1-Testo, 1-T), chiamato anche (nome IUPAC) 4,5α-dihydro-δ1-testosterone (Δ1-DHT) o 5α-androst-1-en-17β-ol-3-one, è uno steroide androgeno-anabolizzante (AAS), uno steroide androstano sintetico, che si differenzia dal Testosterone per l’aggiunta di un doppio legame in posizione C1-C2 e la mancanza del doppio legame in posizione C4-C5 nell’anello A. Il DHB è descrivibile più semplicemente, anche se pur sempre in modo incompleto, come il metabolita 5α-ridotto del Boldenone. [1] Venne sintetizzato negli anni 60 del XX Secolo e descritto per la prima volta nella letteratura medica occidentale nell’anno 1962.[2]
Il doppio legame in C1-C2 presente nello scheletro carbossilico del DHB stabilizza il ketogruppo in C3, essenziale per il legame androgeno.
Due proormoni del 1-Testosterone sono l’1-Androstenediolo e l’1-Androstenedione, l’ultimo dei quali può essere sintetizzato dallo Stanolone Acetato.[3]
Il Mesabolone è un chetale a base di 1-Testosterone.
L’1-Testosterone è anche noto per essere usato per sintetizzare il Metanolone e il Metenolone (comunemente noto come Primoboloan/Rimobolan).
L’aggiunta di un metile in posizione C17 da come risultato la molecola di Methyl-1-Testosterone.
Per via delle sue caratteristiche strutturali, l’1-Testosterone non converte in estrogeno, anche se non ci sono prove che all’interno del corpo (quindi in vivo) possa essere inserito un doppio legame in C4. [4,5] Ciò che sappiamo proviene dai dati aneddotici i quali suggeriscono che l’1-Testosterone sia un AAS con una attività estrogenica irrilevante. Effetti collaterali estrogeno-dipendenti, come ginecomastia, accumuli di grasso con modello femminile e maggiore ritenzione idrica non sono generalmente osservati quando il DHB viene somministrato in mono-terapia.
Essendo un AAS 5α-ridotto, esso non è soggetto all’enzima 5α-reduttasi e, di conseguenza, la sua attività androgena non può essere manipolata dall’uso di inibitori enzimatici con bersaglio l’enzima precedentemente indicato. Quindi, l’androgenicità relativa del 1-Testostosterone non è influenzata dall’uso di Finasteride o Dutasteride).
La Anabolico/Androgeno ratio dell’1-Testosterone riporta un valore pari a 200/100 in riferimento al Testosterone Propionato 100/100. Tale rapporto risulta però dubbio anche per il semplice fatto che il metodo attraverso il quale è stato estrapolato non è chiaro. Ma su questo ritorneremo più avanti.
I più sapranno sicuramente che il Boldenone è un derivato del Testosterone il quale è stato sintetizzato modificando la struttura del substrato di derivazione aggiungendo un doppio legame tra gli atomi di carbonio 1 e 2 dell’anello A dello scheletro carbossilico.
Questo legame rallenta drasticamente l’aromatizzazione della molecola rendendola e un substrato scarsamente affina anche per la 5α-reduttasi.
Sebbene il Boldenone rimanga un substrato affine alla 5α-reduttasi potendo essere quindi convertito in DHB, anche con la somministrazione di elevati dosaggi la quantità del metabolita derivante non è sostanziale.
La malsana pratica di utilizzare mega-dosaggi di Boldenone nel tentativo di ottenere concentrazioni sieriche moderate di DHB è stata applicata da molti culturisti in passato.
Poiché l’ormone progenitore (Boldenone) è un substrato così scarsamente affine per la 5α-reduttasi, un numero crescente di culturisti ha iniziato a optare semplicemente per l’uso diretto del DHB.
La scarsa e poco incoraggiante letteratura scientifica sul DHB
Esistono pochissimi dati clinici che valutano l’efficacia o il profilo di sicurezza del DHB.
C’è solo uno studio [6] a cui possiamo fare riferimento il quale mostra in realtà come il DHB sia paragonabile al Testosterone in un ambiente clinico controllato.
Questo studio è stato condotto sul 1-Testosterone (DHB) dopo che esso venne classificato come sostanza sottoposta a controllo e non più commercializzabile negli Stati Uniti.
L’obiettivo dello studio era stabilire che il DHB non è un “proormone”, come era stato affermato da molte società di integratori prima del suo ritiro dal mercato della supplementazione OTC.
Valutando l’effetto del DHB sui tessuti sensibili agli androgeni nel corpo attraverso il Recettore degli Androgeni (AR), lo studio ha stabilito che il DHB è a tutti gli effetti uno Steroide Androgeno Anabolizzante.
Mentre la premessa dello studio aveva lo scopo di esplorare semplicemente la transattivazione dipendente dall’AR mediata dal DHB, l’effetto misurato attraverso l’azione della molecola su vari tessuti del corpo rispetto al Testosterone ha fatto luce su quanto sia selettivo ed efficace il DHB.
Dopo essere stati orchiectomizzati (rimozione chirurgica dei testicoli), i ratti castrati , prima di essere utilizzati per l’esperimento, sono stati lasciati nelle loro gabbie per 7 giorni al fine di consentire un sufficiente declino ormonale.
Questo processo consente ai ricercatori di ridurre le variabili influenti la valutazione della ricerca e di somministrare androgeni esogeni, quindi di pesare diversi organi del corpo e misurare il grado di impatto di un farmaco specifico sul tessuto muscolare, sui tessuti sensibili agli androgeni come la prostata e sugli organi vitali.
Ai ratti dello studio è stato somministrato giornalmente per via sottocutanea un placebo, 1mg/kg/bw/giorno di Testosterone Propionato (TP) o 1mg/kg/bw/giorno di DHB (1-Testo).
Milligrammo per milligrammo, il DHB ha dimostrato di indurre una crescita muscolare leggermente inferiore rispetto al Testosterone, stimolando altrettanto la prostata e la vescicola seminale.
Effetto del Testosterone Propionato (TP) e del 1-Testosterone (1-Testo) sul muscolo Levator Ani dei ratti orchiectomizzati.
Ciò significa che per replicare lo stesso livello di crescita muscolare, il DHB dovrebbe essere somministrato a dosi più elevate del Testosterone.
Tornando alla precedentemente introdotta questione della presunta Anabolico/Androgeno ratio, l’ipotetico valore di 200/100 non si sa bene da dove provenga e come sia stato ricavato. Ciò che risulta piuttosto chiaro è che gli unici dati clinici che ho potuto trovare, e attraverso i quali mi è stato possibile valutare la selettività dei tessuti da parte del DHB, certamente non riflettono tale potenziale.
In effetti sembra essere meno selettivo a livello dei tessuti rispetto al Testosterone e complessivamente un po’ meno anabolico.
Osservando la struttura molecolare del DHB si evince una bassa resistenza alla disattivazione epatica di primo passaggio dovuta alla mancanza di modifiche atte a alterare il metabolismo dell’AAS. Sappiamo che la tossicità epatica si presenta a livelli significativi con l’uso di AAS metilati in C17, anche se molecole come il Trenbolone, aventi per modifiche strutturali non correlate a metilazione, presentano una certa resistenza alla disattivazione epatica causando un certo grado di tossicità potenziale.
I segni chiave della epatotossicità comprendono l’elevazione degli enzimi epatici e, in alcuni casi, persino l’ingrossamento del fegato.
Nello studio qui discusso, il gruppo di topi trattati con Testosterone Propionato non ha mostrato alcun segno di tossicità epatica. Tuttavia, il gruppo trattato con DHB ha avuto un aumento significativo del peso del fegato.
Effetto del Testosterone Propionato (TP) e del 1-Testosterone (1-Testo) sull’aumento del peso del fegato nei ratti orchiectomizzati.
Anche se quanto riscontrato a livello epatico nei topi trattati con DHB non sia una prova assoluta della potenziale tossicità del DHB, l’ipertrofia epatica potrebbe compromettere il funzionamento dell’organo se cronicizzata. Come accennaio tempo a dietro nella scheda tecnica del 1-Testosterone, qualcuno ipotizza (senza documentazione a convalidarlo) che l’ipertrofia epatica DHB-dipendente non è dovuta a fenomeni steatosici (“fegato grasso”) o tumorali, ma semplicemente alla capacità dell’1-Testosterone di legarsi ai recettori androgeni epatici; caratteristica comune ad uno dei prima citati anabolizzanti usatio come substrato di sintesi per il DHB, il Metenolone il quale in passato era ampiamente usato nella cura delle lesioni causate dalla cirrosi epatica.
Valutazione della molecola
Come valutare il DHB alla luce della (scarsa) letteratura disponibile e dei dati aneddotici provenienti dagli atleti (per lo meno quelli affidabili)?
Una cosa che si nota particolarmente nella scelta degli AAS da parte dei bodybuilder è che questi ultimi tendono a optare per molecole non aromatizzabili, terrorizzati dall’ignoranza che aleggia sugli estrogeni e sulla loro corretta gestione. Sebbene un AAS non aromatizzabile si dimostri discretamente più gestibile sotto alcuni aspetti, la mancanza di attività estrogenica indiretta può causare una serie di problemi che vanno dalla sfera psicologica alla disfunzione erettile. Tali effetti sono semplicemente evitabili, insieme a quelli legati ad una condizione di iperestrogenemia, gestendo i fattori estrogenici attraverso dosaggi intelligentemente settati e, nel caso, l’inserimento di anti aromatase e/o SERM. La scelta di una molecola dovrebbe basarsi maggiormente sui potenziali che potrebbero offrire sotto l’aspetto della sicurezza e potenza in rapporto alle altre molecole disponibili. In breve, AAS che sono più selettivi nei tessuti bersaglio e anabolizzanti del Testosterone.
Sebbene il DHB non sia un substrato soggetto all’enzima aromatasi, ciò non è, per esempio, particolarmente vantaggioso per un suo ipotetico uso in monoterapia, poiché richiederebbe la somministrazione esogena di Estradiolo (o di un substrato soggetto alla conversione in esso) al fine di evitare la comparsa di effetti collaterali psicofisici dovuti ad un basso livello estrogenico.
In conclusione, non vi sono dati certi sull’effetto che il DHB può avere sul corpo umano fatta eccezione per le testimonianze raccolta nei forum e, questa volta con qualche valenza in più, dai dati registrati dai ricercatori indipendenti che alternano i libri alla ghisa. Gli unici dati “certi” che abbiamo provengono, come visto, dal modello preclinico di roditori, e non sono nemmeno così promettenti.
Sebbene io non sia contrario alla sperimentazione indipendente, con questa molecola tale pratica può permettersela soltanto chi è in possesso di approfondite conoscenze in campo medico con particolarità nell’Endocrinologia, Andrologia e Farmacologia. I meno esperti, e meno portati, dovrebbero limitarsi alla scelta di molecole con effetti terapeutici riportati basati sul profilo preclinico registrato e anche in sperimentazione umana.
Il DHB nella pratica si è dimostrato una molecola discreta in “Cut” con una capacità miotropica stimabile con quella del Metenolone e del Boldenone.
Ma le sue limitazioni ad oggi persistono e sono:
Nessuno studio svolto su esseri umani e sul/i quale/i poter fare riferimento;
Leggermente meno anabolico e selettivo a livello tissutale rispetto al Testosterone, almeno in base agli studi sui topi;
Potenzialmente deleterio per il fegato sul lungo termine anche in forma iniettabile.
Occorrerebbe svolgere studi più approfonditi, ma dubito che qualcuno con mezzi adegiuati e possibilità maggiori rispetto ad un piccolo ricercatore indipendente si possa muovere in tal senso, anche perché non vi sono necessità che spingerebbero a ciò.
Gabriel Bellizzi
Riferimenti:
1- William Llewellyn (2009). Anabolics (9 ed.). Molecular Nutrition. p. 22,135.
2- Friedel A, Geyer H, Kamber M, Laudenbach-Leschowsky U, Schänzer W, Thevis M, Vollmer G, Zierau O, Diel P (August 2006). “17beta-hydroxy-5alpha-androst-1-en-3-one (1-testosterone) is a potent androgen with anabolic properties”. Toxicol. Lett. 165 (2): 149–55.
3- Zhang H, Qiu Z (December 2006). “An efficient synthesis of 5α-androst-1-ene-3,17-dione”. Steroids. 71 (13–14): 1088–90.
4- 358. K. J. Ryan. Acta Endocrinol. 35, Suppl. 51,697 (1960).
5- C. Gual, T. Morato, M. Gut, R.1. Dorfman, Endocrinology 71,920 (1962). 17beta-hydroxy-5alpha-androst-1-en-3-one (l-testosterone) is a potent androgen with anabolic properties. Friedel A, Geyer H, Kamber M.
Alcuni integratori che dovrebbero aumentare i livelli di Testosterone contengono gli isoflavoni sintetici Methoxyisoflavone e Ipriflavone. Questi due composti potrebbero avere qualche concreto potenziale, o per lo meno questo è quanto emerso da uno studio in vitro svolto da ricercatori italiani, associati alla Federazione Medico Sportiva Italiana, e i cui risultati sono stati pubblicati sul Drug Testing & Analysis.(1) Secondo i ricercatori, sia il Methoxyisoflavone che l’Ipriflavone inibiscono l’Enzima Aromatasi che, come ben sappiamo, converte il Testosterone in Estradiolo.
L’Ipriflavone e il Methoxyisoflavone sono isoflavoni sintetici. Furono sintetizzati nel secolo scorso da parte di chimici dell’Europa dell’Est, i quali erano intenzionati a creare nuovi agenti anabolizzanti mediante la modifica strutturale degli isoflavoni come la Daidzeina, un fitoestrogeno della Soia.
Gli isoflavoni sintetici non ebbero il successo sperato nell’applicazione farmacologica, ma hanno comunque preso piede come integratori alimentari per lo sport.
L’Ipriflavone e il Methoxyisoflavone hanno un azione inibitoria su alcuni enzimi della famiglia del citocromo P450 come il CYP1A2 e il CYP2C9. Questo è il motivo per cui i ricercatori italiani si sono chiesti se i due isoflavoni sintetici avessero potuto inibire l’azione dell’Enzima Aromatasi. L’Enzima Aromatasi, proprio come il CYP1A2 e il CYP2C9, fa parte della famiglia del citocromo P450.
Se così fosse, allora l’Ipriflavone e il Methoxyisoflavone potrebbero essere inseriti nella lista delle sostanze dopanti, insieme ad inibitori dell’Aromatasi di sintesi tra i quali troviamo l’Anastrozolo e il Letrozolo. Come risaputo, gli inibitori dell’Aromatasi possono aumentare i livelli di Testosterone attraverso due vie principali:
la riduzione della conversione del Testosterone in Estradiolo e riduzione delle SHBG con conseguente miglioramento dei livelli complessivi dell’androgeno (sia totale che bioattivo) e della Testosterone:Estradiolo ratio;
attraverso la riduzione dei livelli di Estradiolo e il feedback positivo a livello ipotalamico con aumento del rilascio di GnRH e conseguente aumento di LH e incremento della biosintesi testicolare di Testosterone.
E’ scontato sottolineare che ciò ha come potenziale conseguenza il miglioramento delle prestazioni.
I ricercatori hanno svolto l’esperimento in vitro osservando, in presenza di Testosterone e Aromatasi, se l’Ipriflavone, il Methoxyisoflavone e altri composti simili avessero la capacità di bloccare il processo enzimatico di conversione del Testosterone in Estradiolo.
L’Ipriflavone e il Methoxyisoflavone hanno mostrato di causare l’inibizione della conversione del Testosterone in Estradiolo. Entrambi i composti bloccavano l’azione dell’Enzima Aromatasi. Anche la Daidzeina ha mostrato di poterlo fare, ma in misura molto minore. L’effetto anti-estrogenico dell’Ipriflavone e del Methoxyisoflavone (IN VITRO) è risultato essere simile a quello dell’Anastrozolo.
Quando i ricercatori hanno calcolato il Ki del Methoxyisoflavone e dell’Ipriflavone sulla base dei loro test, hanno visto che era uguale al Ki degli inibitori dell’aromatasi farmacologici.
I ricercatori scrivono che i risultati ottenuti nel loro modello in vitro mostrano, nella gamma di concentrazioni considerate, che il Methoxyisoflavone e l’Ipriflavone hanno un potenziale di inibizione dell’aromatasi simile a quello del Formestano, dell’Anastrozolo e dell’Amminoglutetimmide. Quei farmaci [sono] usati nella terapia antitumorale e banditi dalla WADA per i loro effetti sulla steroidogenesi (l’Amminoglutetimide per particolarità differenti sulla steroidogenesi NdR).
Chiaramente, i risultati presentati non sono sufficienti per esprimere un’opinione finale sulla possibilità di includere gli isoflavoni sintetici nella lista delle sostanze dopanti redatta dalla WADA, dal momento che l’entità effettiva dei loro effetti in vivo sarebbe certamente modulata dalle loro proprietà farmacocinetiche, e specialmente dalla loro bassa biodisponibilità.
Tuttavia, i ricercatori ritengono che il loro monitoraggio possa ancora essere utile nell’analisi del controllo antidoping, considerando anche le alte dosi raccomandate per gli isoflavoni sintetici negli integratori alimentari.
Sembra esistere un legame tra, da un lato, il consumo di alimenti trasformati e, dall’altro, l’azione estrogenica tissutale. Ricercatori della Medical University of South Carolina hanno parlato di ciò sul Breast Cancer Research and Treatment. Il loro studio è interessante per le donne con una forma di cancro al seno estradiolo-sensibile e per chiunque, per qualsiasi motivo, voglia ridurre l’azione tissutale estrogenica nel proprio corpo.(1) Gli AGE fanno parte dell’equazione per raggiungere lo scopo.
Gli AGE (Advanced Glycation End-product; in italiano prodotto finaledella glicazione avanzata) sono il risultato di una catena di reazioni chimiche successive alla reazione di glicazione iniziale. In breve, si tratta di proteine o lipidi che diventano glicati a seguito dell’esposizione agli zuccheri.(2)
Prodotti intermedi sono conosciuti come il riarrangiamento di Amadori, la base di Schiff e i prodotti di Maillard, chiamati così dai ricercatori che per primi li hanno descritti. La letteratura è ancora indecisa sull’applicare questa terminologia. Per esempio i prodotti della reazione di Maillard sono talvolta considerati prodotti intermedi talvolta prodotti finali. Gli effetti collaterali generati nei passaggi intermedi da agenti ossidanti (come il perossido di idrogeno), e non (come le proteine amiloidi beta).(3) Il termine glicosilazione è talvolta usato per glicazione in letteratura, di solito come glicosilazione non enzimatica.
Gli AGE si trovano sulle superfici dorate o abbrustolite di cibi fritti o grigliati, ed anche sulla crosta del pane. Oltre al colore, gli AGE conferiscono agli alimenti cotti anche il sapore caratteristico, tipico dei prodotti da forno.
Con la dieta moderna e l’utilizzo di prodotti industriali consumiamo più AGE di quanto accadeva anni fa, alcune aziende alimentari trasformano eccessivamente alcuni alimenti o aggiungono AGE artificiali per esaltare il sapore dei propri prodotti.
Furosina
Solo nel latte sono previsti dei limiti, la legge italiana fissa infatti in 8,6 mg/100 g di proteine il limite di Furosina presente nel latte crudo e pastorizzato, ed in 12 mg/100 g di proteine il limite per i formaggi freschi a pasta filata. Nella pasta alimentare secca sono presenti gli AGE (Furosina; ε-furoilmetil-lisina ) da quando è stato introdotto il metodo d’essiccazione ad alta temperatura (HT) ed l’essiccazione ad altissima temperatura (VHT). La legge non è ancora stata aggiornata come per il latte.
I prodotti finali di glicazione avanzata (AGE), noti anche come glicotossine, sono un gruppo eterogeneo di composti altamente ossidanti con un significato patogenetico nel diabete e in molte altre malattie croniche.(4)
La formazione di AGE è una parte del normale metabolismo, ma se si raggiungono livelli eccessivamente alti di AGE nella circolazione ematica e, quindi, nei tessuti possono diventare patogeni. Gli effetti patologici degli AGE sono legati alla loro capacità di promuovere lo stress ossidativo e l’infiammazione legandosi con i recettori della superficie cellulare o reticolazione con proteine del corpo, alterando la loro struttura e funzione.(5)(6) Gli AGE si formano anche endogenamente in condizioni, per esempio, di glicemia cronicamente alta.
I ricercatori della Medical University of South Carolina volevano scoprire se gli AGE potessero avere un ruolo nello sviluppo del cancro al seno, e per farlo hanno preso in esame un campioni di donne con tale patologia. I ricercatori hanno scoperto che c’erano più AGE nel sangue nelle donne con tumori più sviluppati e quindi più pericolosi rispetto alle donne con tumori meno sviluppati, e quindi meno pericolosi [in basso a sinistra].
I ricercatori hanno anche rilevato livelli più alti di AGE nelle donne con una forma di carcinoma mammario Estradiolo-sensibile rispetto alle donne con un tumore al seno non sensibile all’Estradiolo [in alto a destra]. Questo suggerisce che possa esistere una correlazione tra AGE, cancro della mammella ed Estradiolo.
I ricercatori hanno quindi iniziato a svolgere esperimenti in vitro con cellule del cancro al seno estradiolo-sensibile. Se queste cellule venivano esposte agli AGE, il recettore dell’Estradiolo veniva attivato [in basso a destra]. L’Estradiolo attiva molecole di segnale come Akt ed Erk nelle cellule, e gli AGE sembrano fare la stessa cosa. Sembrerebbe quindi che gli AGE mimino l’effetto dell’Estradiolo.
Come risaputo, gli oncologi utilizzano i SERM, che impediscono all’Estradiolo di legarsi ed attivare il recettore bersaglio, nel tentativo di bloccare o rallentare la crescita dei tumori al seno Estradiolo-sensibili. Più AGE circolano nel flusso ematico, e meno efficace risulta questo approccio terapeutico, almeno da quanto emerso dai dati raccolti dai ricercatori che hanno esposto le cellule tumorali in vitro al Tamoxifene e agli AGE.
Quanto scoperto dai ricercatori è ovviamente molto interessante, anche perché le concentrazioni di AGE con le quali sono stati svolti gli esperimenti in vitro sono pressoché uguali alle concentrazioni riscontrabili nel corpo di un soggetto nella media. Appurato ciò, come ridurre i livelli di AGE?
Ridurre fortemente o eliminare gli alimenti processati e mantenere una glicemia basale entro gli 80-90mg/dL sono le pratiche primarie per causare una sensibile riduzione degli AGE. Nello specifico dello studio qui trattato, i ricercatori hanno sottoposto un gruppo di donne obese, trattate per la cura del cancro al seno, ad una alimentazione più salutare e a regolare esercizio fisico per 11 settimane. Il loro approccio – come camminare per 30 minuti al giorno – sebbene blando è risultato efficace come mostrato nella figura seguente.
Con il termine Antiestrogeni ci si riferisce genericamente ad una classe di farmaci aventi azione diretta o indiretta sull’attività tissutale e/o concentrazione ematica degli estrogeni. Agiscono bloccando il recettore dell’estrogeno (ER) e/o riducendo o sopprimendo la sintesi estrogenica.(1)(2) Una recente categoria di agenti facenti parte di questa classe di farmaci, i SERD (Selective Estrogen Receptor Degrader), esplicano la loro azione antiestrogena degradando/sottoregolando il recettore dell’estrogeno. Gli Antiestrogeni sono una delle tre classi di farmaci antagonisti dell’ormone sessuale, insieme agli Antiandrogeni e agli Antiprogestinici.(3)
Largamente utilizzati in ambito sportivo, in special modo nell’ambiente culturistico, con il fine di controllare l’attività estrogenica durante l’uso di AAS aromatizzabili, o aventi attività estrogenica intrinseca, e durante la PCT con lo scopo aggiunto di stimolare la ripresa dell’HPTA, questi farmaci hanno un discreto carico di effetti collaterali tra i quali, quelli che destano maggior preoccupazione nell’atleta previdente, vi sono la dislipidemia (aumento dell’LDL, dei Trigliceridi, riduzione del HDL e alterazione delle loro ratio), l’atralgia (dolore articolare), il calo della libido/disfunzione erettile e l’affaticamento/letargia. Non sono di certo da meno le preoccupazioni legate all’alterazione dell’Asse GH/IGF-1 o la riduzione delle potenzialità di induzione ipertrofica di un ciclo in seguito ad una eccessiva soppressione dell’attività e/o delle concentrazioni estrogeniche. Ma esiste un’altra preoccupazione legata all’uso di composti antiestrogeni, ed è la possibilità che si verifichi un rebound estrogenico in seguito al l’oro uso. Purtroppo, la letteratura a disposizione è al quanto scarsa e poco chiara nella specifica del problema. E’ possibile, però, fare maggiore chiarezza sulla questione analizzando le caratteristiche dei composti antiestrogeni e il loro impatto, passando in rassegna tutti i componenti dell’addizione (Recettori Estrogeni e enzima Aromatasi). In questo articolo cercherò di esporre un ragionamento logico grazie al quale, seppur non avendo una risposta definitiva, sarà possibile avere un idea, la più concreta possibile, sul binomio antiestrogeni/rebound estrogenico.
Una analisi della questione…
Recettori dell’Estrogeno, SERM e “rebound estrogenico”
Un dimero della regione legame-ligando del ERa.
I Recettori degli Estrogeni (ER) sono un gruppo di proteine presenti all’interno delle cellule. Sono recettori attivati dall’ormone estrogeno (con maggiore attività del 17β-estradiolo).(4) Esistono due classi di ER: i Recettori degli Estrogeni nucleari (ERα e ERβ), che sono membri della famiglia dei recettori nucleari e dei recettori intracellulari, ed i Recettori degli Estrogeni di Membrana (MR) (GPER (GPR30), ER-X e Gq-mER), che sono per lo più recettori accoppiati alla proteina G. In questa sede ci si riferirà ai primi (ER).
Una volta attivato dall’estrogeno, l’ER è in grado di traslocare nel nucleo e legarsi al DNA per regolare l’attività di diversi geni (ciò significa che è un fattore di trascrizione del DNA). Tuttavia, ha anche funzioni aggiuntive indipendenti dal legame con il DNA.(5)
Poiché l’estrogeno è un ormone steroideo, può passare attraverso le membrane fosfolipidiche della cellula, e pertanto i recettori non hanno bisogno di essere legati alla membrana per potersi legare a loro volta con l’estrogeno.
L’estrogeno esplica la sua attività cellulare attraverso un azione Genomica e Non-Genomica.
• Genomica
In assenza di ormoni, i ER si trovano in gran parte nel citosol. Il legame dell’ormone al recettore innesca un numero di eventi che iniziano con la migrazione del recettore dal citosol nel nucleo, la dimerizzazione del recettore e il successivo legame del dimero del recettore a specifiche sequenze di DNA conosciute come elementi di risposta ormonale. Il complesso DNA / recettore quindi recluta altre proteine che sono responsabili della trascrizione del DNA a valle in mRNA e, infine, in una proteina la quale porta a dei cambiamenti nella funzione cellulare. I recettori degli estrogeni si trovano anche all’interno del nucleo della cellula, ed entrambi i sottotipi del recettore dell’estrogeno hanno un dominio di legame con il DNA e possono funzionare come fattori di trascrizione per regolare la produzione di proteine.
Il recettore interagisce anche con la proteina attivatore 1 e Sp-1 per promuovere la trascrizione, attraverso diversi coattivatori come il PELP-1.(6)
L’acetilazione diretta del recettore alfa dell’estrogeno ai residui della lisina nella regione cerniera mediante il p300 regola la transattivazione e la sensibilità ormonale.(7)
• Non-Genomica
Alcuni recettori per gli estrogeni sono presenti nelle membrana della superficie della cellula e possono essere rapidamente attivati dall’esposizione di questa agli estrogeni.(8)(9)
Inoltre, alcuni ER possono associarsi alle membrane cellulari legandole alla caveolina-1 e formarmando complessi con la proteine G, striatina, tirosina chinasi del recettore (es. EGFR e IGF-1) e tirosina chinasi non recettoriale (es. Src). (6)(8) Attraverso la striatina, alcuni di questi ER legati alla membrana possono portare a livelli aumentati di Ca2 + e ossido nitrico (NO).(10) Attraverso il recettore tirosin chinasi, i segnali vengono inviati al nucleo attraverso la via della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK / ERK) e la via del fosfoinositide 3-chinasi (Pl3K / AKT).(11) La glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK) -3β inibisce la trascrizione dal ER nucleare inibendo la fosforilazione della serina 118 dell’ERa nucleare. La fosforilazione di GSK-3β rimuove il suo effetto inibitorio, e questo può essere ottenuto tramite il pathway PI3K / AKT e il pathway MAPK / ERK, tramite rsk.
Il 17β-estradiolo ha dimostrato di attivare il recettore GPR30 accoppiato alla proteina G.(12) Tuttavia, la localizzazione subcellulare e il ruolo di questo recettore sono ancora oggetto di controversie.(13)
ERb.
Gli estrogeni e gli ER sono implicati nel cancro al seno, nel carcinoma ovarico, nel cancro del colon, nel cancro alla prostata e nel cancro dell’endometrio. Il carcinoma del colon avanzato è associato a una perdita di ERβ, l’ER predominante nel tessuto del colon, e il tumore del colon è trattato con agonisti specifici per ERβ.(14)
Sappiamo che i recettori degli estrogeni sono sovraespressi in circa il 70% dei casi di cancro al seno, indicati come “ER-positivi”, e possono essere dimostrati in tali tessuti mediante l’immunoistochimica.(15) E’ ipotizzabile ,quindi, che gli atleti più sensibili agli effetti estrogenici presentino un espressione dei ER più elevata del normale, cosa che li porta a sviluppare con maggiore facilità effetti avversi dati da un eccesso dei livelli estrogenici e/o da un aumento della loro attività dato dalla cosomministrazione con progestinici (es. Nandrolone e Trenbolone).
I Modulatori Selettivi del Recettore dell’Estrogeno (SERM) sono composti antiestrogenici che agiscono a livello del ER. (16) Una caratteristica che distingue queste sostanze dagli agonisti e antagonisti ER puri (cioè agonisti completi e antagonisti silenti) è che la loro azione è diversa nei vari tessuti, garantendo in tal modo la possibilità di inibire selettivamente o stimolare l’azione estrogenica in diversi tessuti.
I SERM sono agonisti parziali competitivi del ER.(17) Tessuti diversi presentano differenti gradi di sensibilità all’attività degli estrogeni, pertanto i SERM esplicano effetti estrogenici o antiestrogeni a seconda del tessuto specifico con il quale interagiscono e della percentuale di attività intrinseca (IA) del composto in questione.(18) Un esempio di SERM con alta IA, e quindi di effetti prevalentemente estrogenici, è rappresentato dal Clorotrianisene, mentre un esempio di SERM con bassa IA, e quindi avente per lo più attività antiestrogenica, è rappresentato dall’Ethamoxytrifetolo. SERM come il Clomifene e il Tamoxifene, largamente utilizzati in ambito sportivo, sono considerabili come composti con valore IA intermedio essendo molecole con una azione bilanciata tra effetti estrogenici e antiestrogenici. Il Raloxifene è un SERM che presenta una azione antiestrogenica maggiore del Tamoxifene; entrambi hanno una attività estrogenica (sebbene differente) a livello osseo, ma il Raloxifene presenta una attività antiestrogenica nell’utero mentre il Tamoxifene ha un azione estrogenica nel tessuto dell’utero.(18)
Tamoxifene
Il Tamoxifene è un farmaco di prima linea per il trattamento del carcinoma mammario metastatico ER-positivo. È usato per la riduzione delle possibilità di sviluppo del cancro al seno nelle donne ad alto rischio, come trattamento adiuvante del nodo ascellare negativo e positivo, e nel carcinoma duttale in situ.(19)(20)
Il Tamoxifene è classificabile come un profarmaco, dal momento che la sua affinità per la proteina bersaglio (ER) è limitata. Il Tamoxifene viene metabolizzato nel fegato dall’isoforma del citocromo CYP2D6 e CYP3A4 in metaboliti attivi come l’Afimoxifene (4-idrossitamoxifene; 4-OHT) e l’Endoxifene (N-desmetil-4-idrossitamoxifene) (21) che presentano una affinità da 30 a 100 volte maggiore per il ER rispetto al Tamoxifene. (22) Questi metaboliti attivi competono con gli estrogeni per il legame con il recettore. Nel tessuto mammario, il 4-OHT agisce come un antagonista del ER in modo da inibire la trascrizione dei geni che reagiscono agli estrogeni. (23) Il Tamoxifene ha rispettivamente il 7% e il 6% dell’affinità dell’Estradiolo per il ERα e il ERβ, mentre il 4-OHT ha il 178% e il 338% dell’affinità dell’Estradiolo per il ERα e il ERβ.(24)
Afimoxifene (4-OHT)
Il 4-OHT si lega al ER, il complesso ER/Tamoxifene recluta altre proteine note come co-repressori e quindi si lega al DNA per modulare l’espressione genica. Alcune di queste proteine includono la NCoR e la SMRT. (25) La funzione del Tamoxifene può essere regolata da una serie di variabili diverse, compresi i fattori di crescita.(26) Il Tamoxifene deve bloccare le proteine del fattore di crescita come ErbB2/HER2 (27) perché è stato dimostrato che livelli elevati di ErbB2 si manifestano nei tumori resistenti al Tamoxifene.(28) Il Tamoxifene sembra richiedere una proteina PAX2 affinché possa esplicare il suo pieno effetto antitumorale. (27)(29) In presenza di un elevata espressione della PAX2, il complesso Tamoxifene/ER è in grado di sopprimere l’espressione della proteina pro-proliferativa del ERBB2. Al contrario, quando l’espressione del AIB-1 è superiore alla PAX2, il complesso di Tamoxifene/ER aumenta l’espressione del ERBB2 con conseguente stimolazione della crescita del cancro al seno. (27)(30)
Il 4-OHT si lega al ER in modo competitivo (rispetto all’estrogeno agonista) nelle cellule tumorali e in altri bersagli tissutali, producendo un complesso nucleare che riduce la sintesi del DNA e inibisce gli effetti degli estrogeni. È un agente non steroideo con potenti proprietà antiestrogeniche che competono con gli estrogeni per i siti di legame nel seno e in altri tessuti. Il Tamoxifene fa sì che le cellule rimangano nelle fasi G0 e G1 del ciclo cellulare. Poiché impedisce alle cellule (pre) cancerose di dividersi ma non provoca la morte cellulare, il Tamoxifene è citostatico piuttosto che citocida.
La letteratura scientifica riguardante l’attività del Tamoxifene è a dir poco complessa ed occorre prestare particolare attenzione ai dati disponibili per stabilire se il Tamoxifene, o il suo metabolita 4-idrossi, abbiano il maggiore impatto complessivo.
Norendoxifene
Il Norendoxifene (N, N-didesmetil-4-idrossitamoxifene), un altro metabolita attivo del Tamoxifene, è stato osservato agire come un potente inibitore dell’aromatasi competitivo (IC50 = 90 nM), cosa che a sua volta può amplificare l’attività antiestrogenica complessiva del Tamoxifene.(31)
Come già accennato in precedenza, e come molti sapranno, il Tamoxifene è largamente utilizzato in ambito sportivo, sia da solo che in abbinamento con altri SERM come il Clomifene ( in PCT) o con AI (“on-cycle” e/o in PCT). La sua applicazione all’interno di una preparazione che contempla l’uso di AAS aromatizzabili, alla luce di quanto esposto pocanzi, lo vede come agente preventivo o di trattamento dell’attività estrogenica a livello tissutale, in specie per quanto concerne l’attività estrogenica nel tessuto mammario al fine di evitare (o “tamponare”) la comparsa della ginecomastia. In un contesto PCT tale composto, oltre ad esercitare la funzione di regolazione dell’attività estrogenica appena esposta, agendo a livello ipotalamico stimola il rilascio di GnRH e, consequenzialmente, di LH ed FSH dall’Ipofisi che a loro volta stimoleranno la sintesi di Testosterone e la spermatogenesi.
Il suo utilizzo massivo e cronico è stato spesso collegato aneddoticamente a rebound estrogenico. Ora, conoscendo la complessità d’azione che questo composto (ed i suoi metaboliti) ha sul controllo dell’attività estrogenica, si può facilmente ipotizzare che un suo uso protratto (legato anche alla dose e, quindi, al suo impatto sulla attività estrogenica sistemica) possa innescare degli adattamenti reattivi con conseguente aumento dell’attività estrogenica attraverso l’incremento dei livelli serici di Estradiolo e dell’attività non-genomica dello steroide (ipotizzabile anche un aumento del numero dei ER). Nel corso degli anni sono state esposte diverse ipotesi volte a spiegare i meccanismi attraverso i quali un abuso di Tamoxifene possa portare ad un rebound estrogenico. Una di queste ipotesi venne riportata all’inizio del secolo dal compianto A.L. Rea il quale affermava che la causa andasse ricercata nell’aumento del rilascio di DHEA da parte delle ghiandole surrenali e dalla sua successiva (e aumentata) conversione in Androstenedione e, attraverso l’intervento dell’enzima aromatasi che lo converte in Estrone e la successiva azione del estradiolo 17beta-deidrogenasi, Estradiolo.(32) In breve, secondo questa teoria i processi innescati causerebbero l’instaurarsi di livelli di E2 cronicamente alti con conseguente impossibilità del SERM di esplicare la sua azione. Questa teoria seppur, in parte, possa dare una spiegazione logica dei possibili meccanismi implicati manca di alcuni tasselli. Il principale “tallone d’Achille” è rappresentato dai livelli di E2 che, una volta aumentati, diventano dei competitor recettoriali più aggressivi rispetto al 4-OHT (che ricordiamo avere il 178% dell’affinità dell’Estradiolo per il ERα). Ciò potrebbe avvenire in situazioni di calo delle concentrazioni di 4-OHT seguenti alla riduzione del dosaggio del farmaco o alla sua cessazione, quindi, in questo ultimo caso, esplicabili in crescendo nei 7-14 giorni successivi all’interruzione della somministrazione e con una durata indeterminata. Di conseguenza, sembra più plausibile che l’aumento delle concentrazioni di E2, durante l’uso del Tamoxifene, si affianchi ad un consequenziale incremento dell’attività Non-Genomica dell’ormone e da un aumentato numero di ER. Seguendo questa logica, una volta interrotto l’uso del Tamoxifene, queste condizioni tenderanno ad aggravarsi come gli effetti avversi a loro legati.
Consultando la bibliografia scientifica disponibile, non si trovano accenni su un possibile rebound estrogenico in seguito all’uso di Tamoxifene, ma si parla nello specifico di “resistenza al Tamoxifene” o “sottoregolazione degli ER”.(33)(34) Nel caso della “resistenza al Tamoxifene” sembra che l’aumento dell’espressione del gene MACROD2 porti ad una risposta negativa all’azione del SERM con conseguente proliferazione delle cellule cancerose estradiolo-dipendenti. La sovra espressione di tale gene sembra essere di base genetica anche se non si esclude una risposta di adattamento in seguito ad uso cronico del composto in questione.
Raloxifene
Il Raloxifene, un altro SERM discretamente utilizzato nella pratica sportiva, è un agonista-antagonista misto del ER.(35)(36)(37) Ha effetti estrogenici a livello osseo ed epatico con effetti antiestrogenici nei seni e nell’utero. Le azioni biologiche del Raloxifene sono quindi ampiamente mediate dal legame con i ER. Questo legame determina l’attivazione di percorsi estrogenici in alcuni tessuti (agonismo) e il blocco di questi in altri (antagonismo). Le sue caratteristiche d’azione similari a quelle del Tamoxifene, sembrano poter far pensare ad un medesimo e ipotetico meccanismo che possa portare ad un rebound estrogenico. Questa volta la letteratura scientifica sembra dare alcune conferme. In un caso studio (38), una paziente di 66 anni si è presentata con recidiva metastatica acuta estrogeno-positiva e progesterone-positiva, carcinoma mammario Her-2 / neu-negativo, lesioni ossee (colonna lombare, bacino), noduli polmonari, metastasi epatiche, antigene tumorale elevato 15 e enzimi epatici, dispepsia e diarrea. La paziente aveva assunto Raloxifene per circa 8 anni. Dopo la sospensione del farmaco, parametri e sintomi clinici sono migliorati rapidamente senza terapia oncologica o altre forme di trattamento. Tre mesi dopo la sospensione del Raloxifene, l’oncologo ha prescritto alla paziente l’uso della Capecitabina dato che non riteneva plausibile un effetto di rebound estrogenico (anti-estrogen withdrawal effect – AEWE). Tuttavia, la regressione duratura è stata più indicativa di un effetto rebound dato dal Raloxifene rispetto alla chemioterapia o ad altri interventi. In seguito la paziente si è mostrata asintomatica con un buono stato di prestazione. La regressione metastatica epatica è stata confermata, senza alcun trattamento oncologico somministrato negli ultimi 16 mesi e circa 23 mesi dopo il termine d’uso del Raloxifene. Questo caso evidenzia la necessità di esaminare pazienti con carcinoma mammario per la possibilità di un AEWE con l’uso di Raloxifene o con altri SERM . Ovviamente, il caso presentato non è molto comparabile, soprattutto per quanto riguarda i tempi di somministrazione, ad un BodyBuilder supplementato chimicamente nella “media” ma, ciò nonostante, ci offre un indizio sulla probabilità che si possa manifestare un rebound estrogenico con l’uso di SERM.
Enzima Aromatasi, Inibitori della Aromatasi e “rebound estrogenico”
Enzima Aromatasi
L’Enzima Aromatasi, chiamato anche estrogeno sintetasi o estrogeno sintasi, è un enzima responsabile del processo fondamentale della biosintesi degli Estrogeni. Denominato CYP19A1, questo enzima è un membro della superfamiglia del citocromo P450 (EC 1.14.14.1), che sono monoossigenasi che catalizzano molte reazioni coinvolte nella steroidogenesi. In particolare, l’Aromatasi è responsabile dell’aromatizzazione degli Androgeni in Estrogeni. L’enzima Aromatasi è sintetizzato in molti tessuti tra cui le gonadi (cellule della granulosa), cervello, tessuto adiposo, placenta, vasi sanguigni, pelle e ossa, nonché nei tessuti dell’endometriosi, dei fibromi uterini, del cancro al seno e del cancro dell’endometrio.
L’Aromatasi è localizzato nel reticolo endoplasmatico dove è regolato da promotori tissutali che sono a loro volta controllati da ormoni, citochine e altri fattori. Catalizza gli ultimi passaggi della biosintesi degli estrogeni dagli androgeni (in particolare, converte l’Androstenedione in Estrone e il Testosterone in Estradiolo). Queste fasi comprendono tre idrossilazioni successive del gruppo 19-metilico degli androgeni, seguite dall’eliminazione simultanea del gruppo metilico come formiato e aromatizzazione dell’anello A.
Reazioni generali per la conversione del Testosterone in Estradiolo catalizzata dall’Aromatasi. Gli Steroidi sono formati da quattro anelli fusi (A-B-C-D). L’Enzima Aromatasi converte l’anello “A” in uno stato aromatico.
Il gene esprime due varianti di trascrizione. (39) Nell’uomo, il gene CYP19, situato sul cromosoma 15q21.1, codifica per l’Enzima Aromatasi. (40) Il gene ha nove esoni codificanti e un numero di primi esoni non codificanti alternativi che regolano l’espressione specifica del tessuto. (41)
Il CYP19 è presente in un cordato precoce divergente, l’anfiosso cefalocordato (il Florida lancelet, Branchiostoma floridae), ma non nel precedente tunicato divergente Ciona intestinalis. Pertanto, gli evoluzionisti ipotizzano che il gene Aromatasi si sia evoluto precocemente nell’evoluzione dei cordati e non sembra essere presente negli invertebrati non-cordati (ad esempio insetti, molluschi, echinodermi, spugne, coralli). Tuttavia, gli Estrogeni possono essere sintetizzati in alcuni di questi organismi, attraverso altri percorsi sconosciuti.
I fattori noti che aumentano l’attività dell’Aromatasi includono l’età, l’obesità, l’Insulina, le gonadotropine e l’alcol. L’attività dell’Aromatasi risulta diminuita dalla Prolattina, dall’ormone anti-Mülleriano e dal glifosato , un comune erbicida.(42) L’attività dell’Aromatasi sembra essere migliorata in alcuni tessuti estrogeno-dipendenti come il tessuto mammario, nel carcinoma dell’endometrio, nell’endometriosi e nei fibromi uterini.
Gli Inibitori dell’Aromatasi (AI) sono una gruppo di farmaci usati nel trattamento del carcinoma mammario nelle donne in postmenopausa e nella ginecomastia negli uomini. Come i SERM, trovano un largo uso off-label in ambito sportivo durante la somministrazione di AAS aromatizzabili o durante la PCT. Possono anche essere utilizzati per la chemioprevenzione in donne ad alto rischio.
Esistono due tipi di Inibitori dell’Aromatasi approvati per il trattamento del carcinoma mammario e, quindi, diffusi anche per l’uso off-label: (43)
– Gli inibitori steroidei irreversibili, come l’Exemestano (nome commerciale Aromasin), formano un legame permanente e disattivante con l’Enzima Aromatasi.
– Gli inibitori non steroidei, come l’Anastrozolo (nome commerciale Arimidex) e il Letrozolo (nome commerciale Femara), inibiscono la sintesi degli Estrogeni attraverso la competizione reversibile per l’Enzima Aromatasi.
Gli inibitori dell’Aromatasi disponibili (AI) includono:
– Non selettivi:
• L’Aminoglutetimide, il quale però inibisce l’enzima P450scc agendo come inibitore della biosintesi di tutti gli ormoni steroidei (aprirò una nota a riguardo più avanti).
• Testolactone (nome commerciale Teslac) – Selettivi:
• Anastrozolo (Arimidex)
• Letrozolo (Femara)
• Exemestano (Aromasin)
• Vorozolo (Rivizor)
• Formestano (Lentaron)
• Fadrozolo (Afema)
– Non classificati:
• 1,4,6-Androstatrien-3,17-dione (ATD)
• 4-Androstene-3,6,17-trione (“6-OXO”)
Oltre agli AI farmaceutici, alcuni composti naturali hanno mostrato effetti di inibizione dell’Aromatasi, come le foglie di damiana. Il loro impatto non è stato pienamente chiarito sull’uomo.
Gli Inibitori dell’Aromatasi agiscono, proprio come suggerisce il nome, inibendo l’azione dell’enzima Aromatasi, che converte gli Androgeni in Estrogeni mediante un processo chiamato aromatizzazione. Poiché il tessuto mammario è stimolato dagli Estrogeni, diminuirne la produzione è un modo per sopprimere la recidiva del tessuto tumorale del seno. La principale fonte di Estrogeni è rappresentata dalle ovaie nelle donne in premenopausa, mentre nelle donne in post-menopausa la maggior parte degli Estrogeni del corpo viene prodotta nei tessuti periferici (al di fuori del SNC) e anche in alcuni siti del SNC in varie regioni del cervello. L’Estrogeno viene prodotto e agisce localmente in questi tessuti, ma qualsiasi estrogeno circolante, che esercita effetti estrogenici sistemici in uomini e donne, è il risultato dell’Estrogeno che sfugge al metabolismo locale e si diffonde nel sistema circolatorio.(44)
Come già accennato pocanzi, i composti AI sono anch’essi, al pari dei SERM, largamente utilizzati in ambito sportivo, sia come agenti di controllo dei livelli estrogenici durante l’uso di AAS aromatizzabili (uso preventivo della comparsa di effetti estrogenici), in caso di ginecomastia (spesso in combinazione con un SERM, specie se l’AI utilizzato è l’Exemestano) o in combinazione con i SERM in ambito PCT (specie nella fase preliminare dove viene utilizzata l’hCG).
Più che con i SERM, il rebound estrogenico è stato riportato, soprattutto aneddoticamente, con l’uso di AI, specialmente quelli reversibili (vedi Anastrozolo e Letrozolo).
L’Anastrozolo ed il Letrozolo agiscono legandosi in modo reversibile all’Enzima Aromatasi (unità eme del citocromo P450) e, attraverso l’inibizione competitiva, blocca la conversione degli Androgeni in Estrogeni nei tessuti periferici (extragonali).
Il Letrozolo ha dimostrato, attraverso studi clinici, di poter abbassare rapidamente il livello degli estrogeni fino al 65%. Il motivo principale è probabilmente legato alla capacità che la molecola ha di abbassare drasticamente gli estrogeni attraverso un legame competitivo reversibile al gruppo eme della relativa unità del citocromo P450. L’Anastrozolo, il quale agisce similmente al Letrozolo, ha mostrato una riduzione del livello estrogenico in soggetti di sesso maschile del 50%.(45) Il problema di un possibile rebound estrogenico con questi composti nasce proprio dalla loro natura “reversibile”.
Rebound estrogenici sono stati riportati sia con l’uso di Letrozolo che con l’uso di Anastrozolo, sebbene il Letrozolo, avendo un azione inibitoria più marcata, sembra causare rebound di intensità maggiore dopo la sua interruzione. La causa del rebound estrogenico indotto da cessazione d’uso di Letrozolo o di Anastrozolo è proprio legata al comportamento che queste due molecole esplicano nei confronti dell’Enzima aromatasi. Il legame tra la molecola di Letrozolo o di Anastrozolo con l’Enzima Aromatasi è solo temporanea e non decreta la completa de-attivazione dell’enzima responsabile della conversione degli Androgeni in Estrogeni. Una volta interrotta l’assunzione del composto, i livelli di Aromatasi possono salire significativamente con la possibile comparsa di un rebound estrogenico. Una pratica per evitare che ciò si verifichi consiste nell’uso limitato dei due composti e in una loro graduale sospensione. Con questi farmaci, il rebound estrogenico può essere “multifattoriale” derivando non solo dalla cessazione del farmaco in questione ma anche da un incremento dell’espressione dell’Enzima Aromatasi come risposta adattativa all’uso (specie nel lungo termine). Ciò significa che, anche durate un utilizzo cronico, i livelli di E2 possono mostrare degli aumenti, aumenti che diverranno maggiormente significativi una volta cessato l’uso del farmaco. Cessata l’azione del composto non solo viene a mancare un controllo dell’aromatizzazione ma questa risulta anche incrementata rispetto ai tassi pre-utilizzo (l’aumento dell’espressione dell’aromatasi è un comportamento adattativo che si può manifestare anche durante cicli particolarmente lunghi). Prendendo in considerazione la vita attiva del Letrozolo e dell’Anastrozolo, il possibile rebound estrogenico potrebbe manifestarsi in crescendo dopo 64-120h circa dall’ultima assunzione.
Exemestano
L’Exemestano, invece, è un inibitore dell’Aromatasi steroideo irreversibile di tipo I, strutturalmente correlato al substrato naturale 4-androstenedione. Agisce come un falso substrato per l’Enzima Aromatasi e viene trasformato in un intermedio che si lega irreversibilmente al sito attivo dell’enzima causandone l’inattivazione, un effetto noto anche come “inibizione suicida”. Essendo strutturalmente simile agli obiettivi dell’enzima, l’Exemestano si lega in modo permanente a quest’ultimo, impedendo la sua azione di conversione degli Androgeni in Estrogeni. Il tasso di soppressione degli Estrogeni da parte dell’Exemestano varia dal 35% per l’Estradiolo (E2) al 70% per l’Estrone (E1).(46)
Grazie alla sua caratteristica di “inibitore selettivo”, l’Exemestano sembra non causare un rebound estrogenico dopo la sua cessazione. Nonostante ciò, un suo uso temporalmente protratto potrebbe (teoricamente) causare, similmente a quanto accade con l’uso di Letrozolo e Anastrozolo, un aumento dell’espressione dell’Enzima Aromatasi nonché un aumento del numero di ER come risposta adattativa.
Ovviamente, questa possibilità può interessare tutti gli AI con legame irreversibile (es. Formestano).
Queste sono semplici ipotesi nate da una riflessione sulle possibili cause e meccanismi che potrebbero (teoricamente) portare al manifestarsi di un rebound estrogenico con l’uso di tali composti. La letteratura scientifica, purtroppo, non ci aiuta a fare molta chiarezza sulla connessione AI/rebound estrogenico, sebbene esistono alcuni studi nei quali la cosa viene accennata.(47)
Aminoglutetimide
*Nota sull’Aminoglutetimide: inibendo l’enzima P450scc e agendo, di conseguenza, come inibitore della biosintesi di tutti gli ormoni steroidei, l’abuso di Aminoglutetimide può potenzialmente causare non solo un rebound estrogenico ma anche un rebound dei livelli di cortisolo. Lo stesso vale per il farmaco Trylostano.
Conclusioni
Basarsi per la maggior parte sui dati aneddotici è un azzardo, anche perché la maggior parte delle variabili soggettive in gioco rimangono celate. Banalmente, alcuni lamentano rebound estrogenici che alla fine non risultano legati all’uso del SERM o del AI ma alla loro (o del Preparatore) ignoranza, come quando cessano l’utilizzo di AAS, e di SERM e/o AI, senza preoccuparsi di svolgere un adeguata PCT convinti, magari, che un po’ di Mesterolone (Proviron) risolvi tutto. Infatti, la maggior parte dei casi di presunti rebound estrogenici SERM o AI dipendenti sono causati da una repentina cessazione d’uso di questi e di AAS, oppure da una PCT mal pianificata e/o che non ha dato i risultati sperati (vedi anche alterazione della Testosterone:Estradiolo ratio). Queste condizioni sono legate più che altro ad una alterazione del HPTA data dall’uso di AAS e non ad una presunta azione diretta del SERM e/o AI precedentemente utilizzati.
In conclusione, l’uso ponderato e consapevole è l’unica vera arma che l’atleta supplementato chimicamente (o il Preparatore che lo segue) ha per far si che ipotetici rebound non si manifestino.
Gabriel Bellizzi
Riferimenti:
1- “Definition of antiestrogen – NCI Dictionary of Cancer Terms, Definition of antiestrogen – NCI Dictionary of Cancer Terms”.,
2- Jump up ^ “antiestrogen” at Dorland’s Medical Dictionary
3- Jump up ^ Judi Lindsley Nath (2006). Using Medical Terminology: A Practical Approach. Lippincott Williams & Wilkins. pp. 977–. ISBN 978-0-7817-4868-1.
4- Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA, Korach KS, Maggi A, Muramatsu M, Parker MG, Gustafsson JA (Dec 2006). “International Union of Pharmacology. LXIV. Estrogen receptors”. Pharmacological Reviews. 58 (4): 773–81. doi:10.1124/pr.58.4.8. PMID 17132854.
5- Levin ER (Aug 2005). “Integration of the extranuclear and nuclear actions of estrogen”. Molecular Endocrinology. 19 (8): 1951–9. doi:10.1210/me.2004-0390. PMC 1249516 . PMID 15705661.
6- Levin ER (Aug 2005). “Integration of the extranuclear and nuclear actions of estrogen”. Molecular Endocrinology. 19 (8): 1951–9. doi:10.1210/me.2004-0390. PMC 1249516 . PMID 15705661.
7- Wang C, Fu M, Angeletti RH, Siconolfi-Baez L, Reutens AT, Albanese C, Lisanti MP, Katzenellenbogen BS, Kato S, Hopp T, Fuqua SA, Lopez GN, Kushner PJ, Pestell RG (May 2001). “Direct acetylation of the estrogen receptor alpha hinge region by p300 regulates transactivation and hormone sensitivity”. The Journal of Biological Chemistry. 276 (21): 18375–83. doi:10.1074/jbc.M100800200. PMID 11279135.
8- Zivadinovic D, Gametchu B, Watson CS (2005). “Membrane estrogen receptor-alpha levels in MCF-7 breast cancer cells predict cAMP and proliferation responses”. Breast Cancer Research. 7 (1): R101–12. doi:10.1186/bcr958. PMC 1064104 . PMID 15642158.
9- Björnström L, Sjöberg M (Jun 2004). “Estrogen receptor-dependent activation of AP-1 via non-genomic signalling”. Nuclear Receptor. 2 (1): 3. doi:10.1186/1478-1336-2-3. PMC 434532 . PMID 15196329.
10- Lu Q, Pallas DC, Surks HK, Baur WE, Mendelsohn ME, Karas RH (Dec 2004). “Striatin assembles a membrane signaling complex necessary for rapid, nongenomic activation of endothelial NO synthase by estrogen receptor alpha”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (49): 17126–31. doi:10.1073/pnas.0407492101. PMC 534607 . PMID 15569929.
11- Kato S, Endoh H, Masuhiro Y, Kitamoto T, Uchiyama S, Sasaki H, Masushige S, Gotoh Y, Nishida E, Kawashima H, Metzger D, Chambon P (Dec 1995). “Activation of the estrogen receptor through phosphorylation by mitogen-activated protein kinase”. Science. 270 (5241): 1491–4. doi:10.1126/science.270.5241.1491. PMID 7491495.
12- Prossnitz ER, Arterburn JB, Sklar LA (Feb 2007). “GPR30: A G protein-coupled receptor for estrogen”. Molecular and Cellular Endocrinology. 265-266: 138–42. doi:10.1016/j.mce.2006.12.010. PMC 1847610 . PMID 17222505.
13- Otto C, Rohde-Schulz B, Schwarz G, Fuchs I, Klewer M, Brittain D, Langer G, Bader B, Prelle K, Nubbemeyer R, Fritzemeier KH (Oct 2008). “G protein-coupled receptor 30 localizes to the endoplasmic reticulum and is not activated by estradiol”. Endocrinology. 149 (10): 4846–56. doi:10.1210/en.2008-0269. PMID 18566127.
14- Harris HA, Albert LM, Leathurby Y, Malamas MS, Mewshaw RE, Miller CP, Kharode YP, Marzolf J, Komm BS, Winneker RC, Frail DE, Henderson RA, Zhu Y, Keith JC (Oct 2003). “Evaluation of an estrogen receptor-beta agonist in animal models of human disease”. Endocrinology. 144 (10): 4241–9. doi:10.1210/en.2003-0550. PMID 14500559.
15- Deroo BJ, Korach KS (Mar 2006). “Estrogen receptors and human disease”. The Journal of Clinical Investigation. 116 (3): 561–70. doi:10.1172/JCI27987. PMC 2373424 . PMID 16511588.
16- Riggs BL, Hartmann LC (Feb 2003). “Selective estrogen-receptor modulators — mechanisms of action and application to clinical practice”. The New England Journal of Medicine. 348 (7): 618–29. doi:10.1056/NEJMra022219. PMID 12584371.
17- Cameron JL, Cameron AM (20 November 2013). Current Surgical Therapy. Elsevier Health Sciences. pp. 582–. ISBN 978-0-323-22511-3.
18- Huang X, Aslanian RG (19 April 2012). Case Studies in Modern Drug Discovery and Development. John Wiley & Sons. pp. 392–394. ISBN 978-1-118-21967-6.
19- Pickar JH, Komm BS (Sep 2015). “Selective estrogen receptor modulators and the combination therapy conjugated estrogens/bazedoxifene: A review of effects on the breast”. Post Reproductive Health. 21 (3): 112–21. doi:10.1177/2053369115599090. PMID 26289836.
20- Mirkin S, Pickar JH (Jan 2015). “Selective estrogen receptor modulators (SERMs): a review of clinical data”. Maturitas. 80 (1): 52–7. doi:10.1016/j.maturitas.2014.10.010. PMID 25466304.
21- Desta Z, Ward BA, Soukhova NV, Flockhart DA (Sep 2004). “Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP3A and CYP2D6”. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 310 (3): 1062–75. doi:10.1124/jpet.104.065607. PMID 15159443.
22- Ahmad A, Shahabuddin S, Sheikh S, Kale P, Krishnappa M, Rane RC, Ahmad I (December 2010). “Endoxifen, a new cornerstone of breast cancer therapy: demonstration of safety, tolerability, and systemic bioavailability in healthy human subjects”. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 88 (6): 814–7. doi:10.1038/clpt.2010.196. PMID 20981001.
23- Wang DY, Fulthorpe R, Liss SN, Edwards EA (Feb 2004). “Identification of estrogen-responsive genes by complementary deoxyribonucleic acid microarray and characterization of a novel early estrogen-induced gene: EEIG1”. Molecular Endocrinology. 18 (2): 402–11. doi:10.1210/me.2003-0202. PMID 14605097.
24- Kuhl H (2005). “Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration”. Climacteric. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947.
25- Shang Y, Hu X, DiRenzo J, Lazar MA, Brown M (Dec 2000). “Cofactor dynamics and sufficiency in estrogen receptor-regulated transcription”. Cell. 103 (6): 843–52. doi:10.1016/S0092-8674(00)00188-4. PMID 11136970.
26- Massarweh S, Osborne CK, Creighton CJ, Qin L, Tsimelzon A, Huang S, Weiss H, Rimawi M, Schiff R (Feb 2008). “Tamoxifen resistance in breast tumors is driven by growth factor receptor signaling with repression of classic estrogen receptor genomic function”. Cancer Research. 68 (3): 826–33. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-2707. PMID 18245484.
27- Hurtado A, Holmes KA, Geistlinger TR, Hutcheson IR, Nicholson RI, Brown M, Jiang J, Howat WJ, Ali S, Carroll JS (Dec 2008). “Regulation of ERBB2 by oestrogen receptor-PAX2 determines response to tamoxifen”. Nature. 456 (7222): 663–6. Bibcode:2008Natur.456..663H. doi:10.1038/nature07483. PMC 2920208 . PMID 19005469.
28- Osborne CK, Bardou V, Hopp TA, Chamness GC, Hilsenbeck SG, Fuqua SA, Wong J, Allred DC, Clark GM, Schiff R (Mar 2003). “Role of the estrogen receptor coactivator AIB1 (SRC-3) and HER-2/neu in tamoxifen resistance in breast cancer”. Journal of the National Cancer Institute. 95 (5): 353–61. doi:10.1093/jnci/95.5.353. PMID 12618500.
29- “New Mechanism Predicts Tamoxifen Response: PAX2 gene implicated in tamoxifen-induced inhibition of ERBB2/HER2-mediated tumor growth”. http://www.modernmedicine.com. 2008-11-13. Archived from the original on 2011-07-14. Retrieved 2008-11-14.
30- “Study sheds new light on tamoxifen resistance”. News. CORDIS News. Archived from the original on 2009-02-20. Retrieved 2008-11-14.
31- Liu J, Flockhart PJ, Lu D, Lv W, Lu WJ, Han X, Cushman M, Flockhart DA (2013). “Inhibition of cytochrome p450 enzymes by the e- and z-isomers of norendoxifen”. Drug Metab. Dispos. 41 (9): 1715–20. doi:10.1124/dmd.113.052506. PMC 3876808 . PMID 23824607.
32- Chemical muscle enhancement. Report. B.B. desk reference. di Author L. Rea. Pag. 106.
33- https://www.rdmag.com/article/2014/12/journal-watch-tamoxifen-news-again
34- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14687597
35- Bryant HU (2001). “Mechanism of action and preclinical profile of raloxifene, a selective estrogen receptor modulation”. Rev Endocr Metab Disord. 2 (1): 129–38. PMID 11704975.
36- Thiebaud D, Secrest RJ (2001). “Selective estrogen receptor modulators: mechanism of action and clinical experience. Focus on raloxifene”. Reprod. Fertil. Dev. 13 (4): 331–6. PMID 11800172.
37- Gizzo S, Saccardi C, Patrelli TS, Berretta R, Capobianco G, Di Gangi S, Vacilotto A, Bertocco A, Noventa M, Ancona E, D’Antona D, Nardelli GB (2013). “Update on raloxifene: mechanism of action, clinical efficacy, adverse effects, and contraindications”. Obstet Gynecol Surv. 68 (6): 467–81. doi:10.1097/OGX.0b013e31828baef9. PMID 23942473.
38- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5739193/
39- “Entrez Gene: CYP19A1 cytochrome P450, family 19, subfamily A, polypeptide 1”.
40- Toda K, Shizuta Y (April 1993). “Molecular cloning of a cDNA showing alternative splicing of the 5′-untranslated sequence of mRNA for human aromatase P-450”. European Journal of Biochemistry. 213 (1): 383–9. doi:10.1111/j.1432-1033.1993.tb17772.x. PMID 8477708.
41- Czajka-Oraniec I, Simpson ER (2010). “Aromatase research and its clinical significance”. Endokrynologia Polska. 61 (1): 126–34. PMID 20205115.
42- Gasnier C, Dumont C, Benachour N, Clair E, Chagnon MC, Séralini GE (August 2009). “Glyphosate-based herbicides are toxic and endocrine disruptors in human cell lines”. Toxicology. 262 (3): 184–91. doi:10.1016/j.tox.2009.06.006. PMID 19539684.
43- Mokbel K (2002). “The evolving role of aromatase inhibitors in breast cancer”. Int. J. Clin. Oncol. 7 (5): 279–83. doi:10.1007/s101470200040 (inactive 2017-01-15). PMID 12402060.
44- Simpson ER (2003). “Sources of estrogen and their importance”. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 86 (3–5): 225–30. doi:10.1016/S0960-0760(03)00360-1. PMID 14623515.
45- Leder BZ, Rohrer JL, Rubin SD, Gallo J, Longcope C (March 2004). “Effects of aromatase inhibition in elderly men with low or borderline-low serum testosterone levels”. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89 (3): 1174–80. doi:10.1210/jc.2003-031467. PMID 15001605.
46- Mauras, N; Lima, J; Patel, D; Rini, A; Di Salle, E; Kwok, A; Lippe, B (2003). “Pharmacokinetics and Dose Finding of a Potent Aromatase Inhibitor, Aromasin (Exemestane), in Young Males”. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 88 (12): 5951–6. doi:10.1210/jc.2003-031279. PMID 14671195.
47- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3263690/
to come agente dopante negli atleti olimpionici della Germania Orientale all’interno di un programma di doping sponsorizzato dallo stato negli anni ’70 e ’80.[4] Il motivo del suo uso, come precedentemente accennato, era giustificato maggiormente dal suo valore androgeno piuttosto che su quello anabolizzante. Il suo uso garantiva un ottima risposta neuro steroidea con conseguente stimolazione del Sistema Nervoso Centrale e migliorata interazione neuromuscolare, con vantaggi nella velocità, nella forza, nell’aggressività, nella concentrazione, nella resistenza fisica e allo stress mentale.[4] Oggi, l’uso del Mestanolone è stato per lo più sospeso in medicina, sebbene sia ancora disponibile in Giappone.[2][3][4] Il Mestanolone era comunemente disponibile sotto forma di compresse sublinguali da 25mg (marchio Ermalone).[7]
BioGenTech - Sport and Health 