Antiandrogeni e PCT (Post Cycle Therapy)

Introduzione

Chi si interessa in modo approfondito di supplementazione farmacologica nello sport, penserà di avere una conoscenza discretamente completa su una delle pratiche più conosciute nell’ambiente, vale a dire la PCT (Post Cycle Therapy). Questo tentativo di recupero della propria funzionalità dell’Asse HPT ha subito perfezionamenti nel corso degli ultimi decenni. Si è passati da una illogica accozzaglia di farmaci tra i quali spiccavano il Mesterolone e l’Oxandrolone insieme ai classici SERM e hCG, ad una logica sequenza di composti strutturata sugli andamenti della curva ematica delle molecole utilizzate durante il ciclo e all’azione sinergica e ordinata di hCG seguito da Tamoxifene Citrato e Clomifene Citrato, con la recente aggiunta di Inibitori dell’Aromatasi (AI). Vedi PCT Scally. 

Da qualche tempo, però, circola la voce secondo la quale il piano di recupero ormonale dell’HPTA può essere migliorato con l’inserimento di un altra classe di farmaci. Questa classe di farmaci è quella degli Antiandrogeni.

Prima di svelarvi il nesso che ha spinto qualche mente speculatrice a partorire tale idea, è corretto darvi una base di cultura generale sugli Antiandrogeni per concludere con la spiegazione del perchè un loro possibile inserimento in una PCT possa essere favorevole…forse…

Una panoramica sugli Antiandrogeni 

Gli Antiandrogeni, noti anche come antagonisti degli androgeni o bloccanti del Testosterone, sono una classe di farmaci che impediscono agli androgeni come il Testosterone e il Dihydrotestosterone (DHT) di mediare i loro effetti biologici nel corpo. Agiscono bloccando il Recettore degli Androgeni (AR) e/o inibendo o sopprimendo la produzione di androgeni.[1][2] Possono essere pensati come gli opposti funzionali degli agonisti AR, come ad esempio gli Steroidi Anabolizzanti Androgeni (AAS) e i Modulatori Selettivi del Recettore degli Androgeni (SARM). Gli antiandrogeni sono uno dei tre tipi di antagonisti degli ormoni sessuali, gli altri sono antiestrogeni e antiprogestinici.[3]

Gli Antiandrogeni sono usati per trattare una serie di condizioni androgeno-dipendenti. [4] Nei maschi, gli Antiandrogeni sono usati nel trattamento del cancro alla prostata, ipertrofia prostatica, perdita di capelli, desiderio sessuale eccessivamente elevato, impulsi sessuali insoliti e problematici e pubertà precoce.[4][5] Nelle donne, gli antiandrogeni sono usati per trattare l’acne, la seborrea, l’eccessiva crescita dei peli, la perdita dei capelli  e gli alti livelli di androgeni, come quelli che si verificano nella sindrome dell’ovaio policistico (PCOS).[4] Gli antiandrogeni sono anche usati come componente della terapia ormonale femminizzante per i transgender e come bloccanti della pubertà nelle ragazze transgender.[4]

Le Antigonadotropine come gli Estrogeni e i progestinici furono entrambe introdotte per la prima volta negli anni ’30. [6] Gli effetti benefici della deprivazione di androgeni attraverso la castrazione chirurgica o la terapia con estrogeni ad alte dosi sul cancro alla prostata furono scoperti nel 1941. [7][8] antagonisti del AR furono scoperti per la prima volta nei primi anni ’60.[9] Il Ciproterone Acetato è un antiandrogeno steroideo scoperto nel 1961 e introdotto nel 1973 ed è spesso descritto come il primo antiandrogeno commercializzato. [10] [11] Tuttavia, lo Spironolattone fu introdotto nel 1959, [12] [13], sebbene i suoi effetti antiandrogeni non fossero stati riconosciuti o sfruttati fin da subito e fossero originariamente considerati un’azione indesiderata fuori bersaglio del farmaco.[14] Oltre allo Spironolattone, il Clormadinone Acetato e il Megestrolo Acetato sono antiandrogeni steroidei che sono più deboli del Ciproterone Acetato ma sono stati introdotti precedentemente, negli anni ’60. [15] [16] [17] Altri primi antiandrogeni steroidei che sono stati sviluppati in questo periodo ma che non sono mai stati commercializzati includono il Benorterone (SKF-7690; 17α-metil-B-Nortestosterone), BOMT (Ro 7-2340), il Ciproterone (SH-80881) e il Trimetiltrienolone (R- 2956).[18][19]

La Flutamide è un antiandrogena non steroideo descritto per la prima volta nel 1967. [20] Fu introdotto sul mercato nel 1983 ed è stato il primo antiandrogeno non steroideo commercializzato. [21] [22] Un altro antiandrogeno precoce non steroideo, [23] DIMP (Ro 7-8117), che è strutturalmente correlato alla Talidomide [24] ed è un antiandrogeno relativamente debole, [25] [26] fu descritto per la prima volta nel 1973 e non fu mai commercializzato. [27] La Flutamide è stata seguita dalla Nilutamide nel 1989 e dalla Bicalutamide nel 1995. [28] Oltre a questi tre farmaci, che sono stati considerati antiandrogeni non steroidei di prima generazione, gli antiandrogeni non steroidei di seconda generazione Enzalutamide e Apalutamide sono stati introdotti rispettivamente nel 2012 e nel 2018. [29] [30] [31] Differiscono dai precedenti antiandrogeni non steroidei, in particolar modo per il fatto che sono molto più efficaci.[30]

Gli inibitori della sintesi androgena Aminoglutetimide e Ketoconazolo furono commercializzati per la prima volta rispettivamente nel 1960 e nel 1977 [32] [33] e il più recente farmaco Abiraterone Acetato è stato introdotto nel sul mercato nel 2011. [34] I modulatori del GnRH furono introdotti per la prima volta negli anni ’80. [35] Gli inibitori della 5α-reduttasi Finasteride e Dutasteride sono stati introdotti sul mercato rispettivamente nel 1992 e nel 2002.[36] [37] L’Elagolix, il primo modulatore GnRH attivo per via orale ad essere commercializzato, è stato introdotto sul mercato nel 2018. [38]

Quindi, gli antiandrogeni possono essere suddivisi in diversi tipi in base alla struttura chimica, inclusi antiandrogeni steroidei, antiandrogeni non steroidei e peptidi. Gli antiandrogeni steroidei comprendono composti come il Ciproterone Acetato, lo Spironolattone, l’Estradiolo, l’Abiraterone Acetato e la Finasteride; antiandrogeni non steroidei includono composti come il Bicalutamide, l’Elagolix, il Dietilstilbestrolo, l’Aminoglutetimide e Ketoconazolo; e i peptidi includono analoghi del GnRH come Leuprorelina e il Cetrorelix.

Gli Antiandrogeni si dividono in cinque gruppi principali: [39]

• Antagonisti del recettore degli androgeni: farmaci che si legano direttamente al AR bloccando il legame con l’ormone bersaglio.[40][41] Questi farmaci comprendono gli antiandrogeni steroidei Ciproterone Acetato, Megestrolo Acetato, Clormadinone Acetato, Spironolattone, Oxendolone e Osaterone Acetato (veterinario) e gli antiandrogeni non steroidei Flutamide, Bicalutamide, Nilutamide, Topilutamide, Enzalutamide e Apalutamide. [41][40] ] [42] A parte il Ciproterone Acetato e il Clormadinone Acetato, alcuni altri progestinici usati nei contraccettivi orali e / o nella TOS in menopausa tra cui Dienogest, Drospirenone, Medrogestone, Nomegestrolo Acetato, Promegestone e Trimegestone hanno anche vari gradi di attività AR-antagonista. [43] [44] [45]
• Inibitori della sintesi degli Androgeni: farmaci che inibiscono direttamente la biosintesi enzimatica di androgeni come Testosterone e/o DHT. [46] [47] Gli esempi includono gli inibitori del CYP17A1 Ketoconazolo, Abiraterone Acetato e Seviteronel, [46] l’inibitore del CYP11A1 (P450scc) Aminoglutetimidico , [46] e gli inibitori della 5α-reduttasi Finasteride, Dutasteride, Epristeride, Alfatradiolo e il blando Saw Palmetto (Palmetto Seghettato).[88] Numerosi altri antiandrogeni, tra cui Ciproterone Acetato, Spironolattone, Medrogestone, Flutamide, Nilutamide e Bifluranolo, sono anche noti per inibire debolmente la sintesi degli Androgeni.
• Antigonadotropici: farmaci che sopprimono il rilascio di gonadotropine indotto dall’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e conseguente attivazione della produzione di androgeni gonadici. [2] [48] Gli esempi includono modulatori del GnRH come Leuprorelina (un agonista del GnRH) e Cetrorelix (un antagonista del GnRH), [90] progestinici come Allilestrenolo, Clormadinone Acetato, Ciproterone Acetato, Gestonorone Caproato, Idrossiprogesterone Caproato, Medroxyprogesterone Acetato, Megestrol Acetato, Osaterone Acetato (veterinario), e Oxendolone, [49] [50] ed estrogeni come Estradiolo, esteri dell’Estradiolo, Etinilestradiolo, Estrogeni coniugati e Dietilstilbestrolo. [2] [49] 
• Miscellanei: farmaci che si oppongono agli effetti degli androgeni con mezzi diversi da quelli sopra indicati. Esempi includono Estrogeni, in particolare sintetici orali (ad esempio Etinilestradiolo, Dietilstilbestrolo), che stimolano la produzione di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) nel fegato e quindi diminuiscono i livelli liberi e quindi bioattivi di Testosterone e DHT; anticorticotropine come i glucocorticoidi, che sopprimono la produzione indotta dall’ormone adrenocorticotropo (ACTH) di androgeni surrenali; e immunogeni e vaccini contro l’Androstenedione come l’albumina Ovandrotone e l’albumina Androstenedione, che riducono i livelli di androgeni attraverso la generazione di anticorpi contro il precursore androgeno  androstenedione (usato solo in medicina veterinaria).

Come si è potuto vedere, alcuni antiandrogeni combinano molti dei meccanismi di cui sopra. [39] [51] Un esempio è l’antiandrogeno steroideo Ciproterone Acetato, che è un potente antagonista AR, un potente progestinico e quindi antigonadotropico, un glucocorticoide debole e quindi anticorticotropo e un inibitore debole della sintesi degli androgeni. [39] [51] [52] [53]

Per ovvie ragioni di sintesi, la lista  sopra include antagonisti AR, inibitori della sintesi degli androgeni e progestinici commercializzati per l’uso o ampiamente usati come antiandrogeni, ma non include specificatamente agonisti del GnRH, antagonisti del GnRH, inibitori della 5α-reduttasi o Estrogeni.

La classe degli Antagonisti del Recettore degli Androgeni è di nostro particolare interesse… 

Gli antagonisti del AR agiscono legandosi direttamente e sostituendo in modo competitivo gli androgeni come il Testosterone e il DHT dal AR, impedendo così loro di attivare il recettore e mediare i loro effetti biologici. [40] [41] Gli antagonisti del AR, come abbiamo già visto,  sono classificati in due tipi, in base alla struttura chimica: steroidei e non steroidei. [54] [42] [40] [41] [55] Gli antagonisti di AR steroide sono strutturalmente correlati agli ormoni steroidei come Testosterone e Progesterone, mentre gli antagonisti del AR non steroidei non sono steroidi e sono strutturalmente distinti. Gli antagonisti del AR steroidei tendono ad avere azioni ormonali fuori bersaglio a causa della loro somiglianza strutturale con altri ormoni steroidei. [55] Al contrario, gli antagonisti del AR non steroidei sono selettivi per l’AR e non hanno attività ormonale fuori bersaglio. [55] Per questo motivo, a volte sono descritti come antiandrogeni “puri”. [55]

Sebbene siano descritti come antiandrogeni e in effetti mostrano solo tali effetti in generale, la maggior parte o tutti gli antagonisti AR steroidei non sono in realtà antagonisti inattivi del AR ma piuttosto sono agonisti parziali deboli e sono in grado di attivare il recettore in assenza di agonisti AR più potenti come Testosterone e DHT. [40] [47] [55] [56] Ciò può avere implicazioni cliniche nel contesto specifico del trattamento del cancro alla prostata. [40] [55] Ad esempio, gli antagonisti del AR steroidei sono in grado di aumentare il peso della prostata e accelerare la crescita delle cellule tumorali della prostata in assenza di più potenti agonisti dell’AR, [40] [55] e lo Spironolattone ha dimostrato di accelerare la progressione del cancro alla prostata nei casi clinici [57] [58] Inoltre, mentre il Ciproterone Acetato produce genitali ambigui attraverso la femminilizzazione nei feti maschi quando somministrato ad animali in gravidanza, [59] è stato osservato  che causa  la mascolinizzazione dei genitali dei feti femminili di animali in gravidanza. [40] A differenza degli antagonisti AR steroidei, gli antagonisti AR non steroidei sono antagonisti inattivi del AR e, quindi,  non attivano il recettore. [60] [47] [61] [55] Questo potrebbe essere il motivo per cui hanno una maggiore efficacia rispetto agli antagonisti del AR  steroidei nel trattamento del cancro alla prostata ed è un motivo importante per cui li hanno ampiamente sostituiti per questa indicazione in medicina. [60] [47] [61] [55]

Gli antiandrogeni non steroidei hanno un’affinità relativamente bassa per il AR rispetto ai ligandi AR steroidei. [47] [61] [62] Ad esempio, la Bicalutamide ha circa il 2% dell’affinità di DHT per  il AR e circa il 20% dell’affinità del CPA per il AR. [62] Nonostante la loro bassa affinità con il AR, tuttavia, la mancanza di un’attività agonista parziale debole degli NSAA sembra migliorare la loro potenza rispetto agli antiandrogeni steroidei. [62] [63] Ad esempio, sebbene la Flutamide abbia un’affinità circa 10 volte inferiore per il AR rispetto al CPA, mostra una potenza pari o leggermente maggiore al CPA come antiandrogeno nei biotest. [62] [63] Inoltre, le concentrazioni terapeutiche circolanti di antiandrogeni non steroidei sono molto elevate, nell’ordine di migliaia di volte superiori a quelle di Testosterone e DHT, e ciò consente loro di competere efficacemente e bloccare la segnalazione del AR. [64]

Gli antagonisti del AR non possono legarsi o bloccare i recettori degli androgeni di membrana (mARs), che sono distinti dal AR nucleare classico. [65] [66] [67] Tuttavia, le mARs non sembrano essere coinvolte nella mascolinizzazione. Ciò è evidenziato dal fenotipo perfettamente femminile di donne con sindrome da insensibilità agli androgeni completa. [68] [69] Queste donne hanno un cariotipo 46, XY (cioè geneticamente “maschio”) e alti livelli di androgeni ma possiedono un AR difettoso e per questo motivo non mascolinizzano mai. [68] [69] Sono descritti come altamente femminili, sia fisicamente che mentalmente e comportamentalmente. [70] [71] [72]

Perchè questo interesse per gli Antagonisti del Recettore degli Androgeni?

Piccolo ripasso sul controllo omeostatico ormonale riferito all’Asse HPT.

Con Asse Ipotalamo-Ipofisi-Testicoli (HPTA)  ci si riferisce alla connessione tra ipotalamo, ghiandola pituitaria e testicoli come se queste singole ghiandole endocrine fossero una singola entità. Poiché queste ghiandole spesso agiscono in concerto, i fisiologi e gli endocrinologi ritengono conveniente e descrittivo parlare di esse come di un unico sistema.

L’asse HPTA svolge una parte critica nello sviluppo e nella regolazione di un certo numero di sistemi del corpo, come i sistemi riproduttivi e immunitari. Le fluttuazioni di questo asse causano variazioni negli ormoni prodotti da ciascuna ghiandola e hanno diversi effetti locali e sistemici nel corpo.

In breve, l’asse HPTA rappresenta un sistema di stimolazione/inibizione degli ormoni prodotti dalle rispettiva strutture:

1. Ipotalamo: GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine; in inglese Gonadotropin-releasing hormone).
2. Ipofisi (o ghiandola Pituitaria):  dalle cellule beta e gamma rispettivamente l’ormone follicolo-stimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante (LH).
3. Testicoli: Testosterone, Androstenedione, DHEAS, Inibina.  

Come ben sappiamo, diversi AAS sono derivati sintetici del Testosterone, il principale androgeno nei maschi. Il Testosterone sopprime marcatamente l’HPTA, mentre altri derivati lo fanno in misura maggiore o minore. 

I fattori che contribuiscono alla soppressione dell’HPTA sono:

1. L’origine del AAS
2. Il tasso di conversione del  AAS ad estrogeno, attraverso l’Enzima Aromatasi in alcuni tessuti (adiposo, mammario)
3. Dose e tempo d’uso/abuso del AAS
4. Attività androgena del AAS

Bingo! Ci siete arrivati adesso? In ogni caso andiamo avanti…

Conosciamo tutti il feedback negativo indotto dagli estrogeni a livello ipotalamico.

Gli estrogeni (principalmente E2-beta Estradiolo) causano un feedback negativo sull’ipotalamo per la produzione di GnRH, che a sua volta stimola LH che stimola la sintesi di Testosterone nelle cellule Leydig nei testicoli. Pertanto, gli AAS fortemente soggetti all’aromatizzazione o che posseggono una attività estrogenica intrinseca (Oxymetholone, Methyltestosterone, Testosterone, Methandienone ecc…) influenzano marcatamente la funzione dell’HPTA.

Ed ecco perchè l’uso di SERM causa un incremento del GnRH, e consequenzialmente del LH e FSH, bloccando il legame recettoriale estrogenico ipotalamico inducendo un feedback positivo.

Gli AAS con alta affinità con il AR  si legano fortemente ad esso.  Gli AAS attraversano la barriera ematoencefalica e si legano ai recettori sull’ipotalamo.  Ciò comporterà una marcata soppressione dell’HPTA. L’attività androgena si traduce nelle caratteristiche sessuali secondarie (crescita dei peli e della barba, allargamento delle spalle e il rafforzarsi dei muscoli, l’ingrandimento del pene, dei testicoli e della prostata.)

E qui entrano in gioco gli Antagonisti del Recettore Androgeno che, agendo similmente ai SERM, causano un incremento della secrezione di LH. Tale incremento è stato osservato in diversi studi tra i quali uno  svolto su animali nel 1989, nel quale si era utilizzata la Flutamide.[73] L’effetto indotto è quindi progonadotropico.[74]

Ed è da ciò che è nata l’idea di inserire piccole quantità per un breve lasso di tempo di Antiandrogeni (nello specifico Antagonisti del Recettore degli Androgeni non steroidei) nel protocollo PCT al fine di potenziarne gli affetti.

Nota: Gli effetti collaterali degli antiandrogeni variano a seconda del tipo di antiandrogeno – ovvero se si tratta di un antagonista AR selettivo o un inibitore della biosintesi androgena – nonché dalla presenza di attività fuori bersaglio terapico dell’antiandrogeno in questione. [74][75] Ad esempio, mentre gli antiandrogeni antigonadotropici come i modulatori del GnRH e il Ciproterone Acetato sono associati a disfunzione sessuale pronunciata e osteoporosi negli uomini, gli antagonisti selettivi del AR come la Bicalutamide non sono associati all’osteoporosi e sono stati correlati  solo a una disfunzione sessuale minima. [74] [76] [77] Queste differenze sono ritenute una conseguenza del fatto che le antigonadotropine sopprimono i livelli di androgeni e, per estensione, dei livelli dei metaboliti bioattivi degli androgeni come estrogeni e neurosteroidi, mentre gli antagonisti selettivi del AR neutralizzano  gli effetti degli androgeni ma lasciano intatti i livelli degli stessi (e di fatto i loro metaboliti) potendo persino aumentarli a causa dei loro effetti progonadotropici.[74] Come altro esempio, gli antiandrogeni steroidei Ciproterone Acetato e Spironolattone possiedono azioni off-target tra cui attività progestinica, antimineralocorticoide e / o glucocorticoide in aggiunta alla loro attività antiandrogena, e queste attività off-target possono provocare ulteriori effetti collaterali.[75]

Nei maschi, i principali effetti collaterali degli antiandrogeni sono la demasculinizzazione e la femminilizzazione.[78] Questi effetti collaterali includono dolore al seno / lipomastia e ginecomastia (sviluppo del seno / ingrossamento), riduzione della crescita / densità dei peli corporei, riduzione della massa e della forza muscolare, cambiamenti femminili nella massa e nella distribuzione del grasso e riduzione della lunghezza del pene e delle dimensioni dei testicoli. [78] I tassi di ginecomastia negli uomini con monoterapia antagonista selettiva del AR sono stati stimati tra il 30 e l’85%. [79] Inoltre, gli antiandrogeni possono causare infertilità, osteoporosi, vampate di calore, disfunzione sessuale (inclusa perdita di libido e disfunzione erettile), depressione, affaticamento, anemia e riduzione del volume spermatico / eiaculato nei maschi.[78] Al contrario, gli effetti collaterali degli antagonisti selettivi del AR nelle donne sono minimi. [80] [81] Tuttavia, gli antiandrogeni antigonadotropici come il Ciproterone Acetato possono produrre ipoestrogenismo, amenorrea e osteoporosi nelle donne in premenopausa, tra gli altri effetti collaterali. [82] [83] [84]

Numerosi antiandrogeni sono stati associati a epatotossicità. [85] Questi includono, in varia misura, Ciproterone Acetato, Flutamide, Nilutamide, Bicalutamide, Aminoglutetimide e Ketoconazolo. [85] Al contrario, Spironolattone, Enzalutamide, [86] e altri antiandrogeni non sono associati a epatotossicità. Tuttavia, sebbene non presentino un rischio di epatotossicità, lo Spironolattone ha un rischio di causare iperkaliemia e l’Enzalutamide ha un rischio di causare convulsioni.

Conclusioni 

E’ ovvio che si sta parlando di pura teoria, lungi dall’essere dimostrata come terapeuticamente valida. Ma, per amor di conoscenza, ho ritenuto utile trattare l’argomento in modo tale che meno persone si facessero strane e confuse idee  a riguardo, magari dopo essersi imbattuti  nel “bongo” da spogliatoio che, con atteggiamento del primate dominante, dispensa consigli applicativi di un qualcosa per lui difficilmente comprensibile.

 

Gabriel Bellizzi

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