Qualche giorno fa, scartabellando come di mio solito la letteratura scientifica, mi è capitato tra le mani uno studio che definirei tutto sommato interessante. Lo studio in questione prendeva in esame la possibilità di riscontrare esito negativo al classico Test Antidoping Testosterone:Epitestosterone ratio, in seguito al consumo di Té verde o bianco per via delle catechine in essi presenti.[1]
Ho quindi sfruttato l’occasione per sottolineare quando e come il più elementare dei test antidoping possa essere superato dall’atleta…
Tra chatechine e differenze genetiche di popolazione
I ricercatori della Kingston University di Londra hanno scoperto che bere tè verde o tè bianco può aiutare gli atleti che usano AAS a superare un test antidoping comunemente usato. Declan Naughton e colleghi hanno riferito che i composti noti come catechine possono consentire agli atleti di utilizzare dosi sovrafisioliche di Testosterone ed evitarne il rilevamento.
Il test del rapporto Testosterone:Epitestosterone (T:E ratio) viene spesso utilizzato per lo screening degli atleti sottoposti a test Anti-Doping per rilevare la somministrazione esogena di dosi sovrafisiologiche di Testosterone. Determina il rapporto tra Testosterone Glucuronide e Epitestosterone Glucoronide nelle urine di un atleta.
La somministrazione esogena di Testosterone non influenza i livelli di Epitestosterone. Pertanto, un atleta che utilizza Testosterone dovrebbe avere un rapporto più elevato di metaboliti del Testosterone nelle urine rispetto all’Epitestosterone. Le catechine presenti nel tè verde inibiscono un enzima chiamato UGT2B17. Questo enzima è responsabile del legame molecolare tra l’acido Glucuronico ad il Testosterone. Inibendo l’UGT2B17, un atleta presenterà un livello minore di Testosterone Glucuronide nelle urine. Quindi, questo atleta che usa Testosterone esogeno avrà una Testosterone:Epitestosterone ratio normale.
In pratica, l’UDP-glucuronosiltransferasi (UGT2B17) è l’enzima chiave coinvolto nella glucuronidazione del Testosterone a Testosterone Glucuronide, che funge anche da marker per la Testosterone/Epitestosterone (T/E) ratio per rilevare l’abuso di Testosterone nello sport. Gli inibitori della glucuronidazione del Testosterone potrebbero avere un impatto sui livelli di Testosterone circolante, favorendo così le prestazioni, oltre a influenzare potenzialmente il rapporto T/E urinario e quindi mascherare l’abuso di Testosterone. Rapporti precedenti hanno rivelato che i farmaci antinfiammatori non steroidei, il Diclofenac e l’Ibuprofene, inibiscono l’enzima UGT2B17. In questo studio l’analisi della glucuronidazione del Testosterone è stata condotta eseguendo i saggi UGT2B17 con il rilevamento del Testosterone non glucuronidato mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni. I risultati dello studio hanno mostrato che la glucuronidazione del Testosterone è stata inibita dagli estratti di tè verde e bianco, insieme a specifici composti di catechina, in particolare: epicatechina, epigallocatechina gallato (EGCG) e catechina gallato. Il valore di inibizione IC50 per EGCG è stato determinato, utilizzando un diagramma Dixon, pari a 64μM, pari all’inibitore dei FANS più attivo, il Diclofenac. Pertanto, gli alimenti comuni e i loro costituenti, per la prima volta, sono stati identificati come inibitori di un enzima chiave coinvolto nella glucuronidazione del Testosterone. Sebbene questi composti comuni non siano substrati dell’enzima UGT2B17, è stato dimostrato che inibiscono la glucuronidazione del Testosterone che può avere implicazioni sull’attuale controllo del doping nello sport.
Struttura chimica del EGCG
La maggior parte degli individui ha un rapporto Testosterone:Epitestosterone di 1: 1. Ma rapporti fino a 4:1 non sono rari. L’Agenzia mondiale antidoping (WADA) considera un rapporto di 4:1 come un indicatore putativo di doping soggetto a conferma da un’altra procedura antidoping nota come test del rapporto degli isotopi di carbonio (CIR).
Il test della T:E ratio non può, ovviamente, indicare la differenza tra il Testosterone endogeno ed il Testosterone esogeno somministrato per via di iniezione, compressa o soluzione topica. I test CIR possono rilevare il Testosterone esogeno di origine vegetale. Tuttavia, se gli atleti riescono a superare con successo il test della T:E ratio, non sono soggetti al più preciso test CIR. Di conseguenza, se gli atleti possono evitare il rilevamento nel test della T:E ratio, possono evitare di essere scoperti per il loro uso di Testosterone esogeno.
Il tè verde può fornire un altro metodo per gli atleti al fine di superare indenni il test della T:E ratio. Il professor Charles Yesalis, un noto esperto di AAS ed epidemiologo presso la Pennsylvania State University, è stato a lungo schietto sulla cosiddetta “scappatoia del Testosterone”. Anche Don Catlin, l’ex direttore dell’Olympic Analytical Testing Lab dell’UCLA e fondatore dell’Anti-Doping Research Institute, ha riconosciuto che gli atleti possono usare il Testosterone senza essere scoperti anche se i tester antidoping sanno come farlo. “Potrei capire come assumere una buona quantità di Testosterone senza farmi scoprire, e se posso dirlo, anche molti altri possono farlo”, ha ammesso Catlin.
Gli atleti aggiungono semplicemente Epitestosterone al loro protocollo farmacologico per mantenere il rapporto 4:1. Tuttavia, devono mantenere i livelli assoluti di Testosterone Gluconoride ed Epitestosterone Gluconoride urinario al di sotto del limite consentito dalla WADA pari a 200ng/mL.
“La crema” utilizzata dalla BALCO più di un decennio fa era semplicemente una variazione del cocktail di Testosterone ed Epitestosterone che era stato storicamente utilizzato dagli atleti per decenni al fine di ingannare i test antidoping.
Gli “atleti BALCO” hanno utilizzato un esclusivo sistema di somministrazione transdermica per assumere una formula personalizzata di Testosterone ed Epitestosterone.
Un grammo di “Crema” conteneva 5mg di Epitestosterone per ogni 100mg di Testosterone in un rapporto di 1:20 secondo Victor Conte. Ciò ha permesso agli “atleti BALCO” di usare il Testosterone senza essere scoperti. Anche dopo l’indagine governativa da oltre 60 milioni di dollari sulla BALCO, il rapporto Mitchell da 20 milioni di dollari sull’uso di steroidi da parte dei giocatori di MLB e le sensazionali udienze del Congresso sugli steroidi nel baseball e in altri sport professionistici, la “scappatoia del Testosterone” non è stata chiusa.
La “crema” è efficace come sempre per un giocatore di baseball professionista.
Come se il test della T:E ratio non fosse abbastanza efficace come strumento antidoping, quattordici anni fa i ricercatori del Karolinska University Hospital di Stoccolma hanno scoperto che alcuni atleti si possono somministrare quantità impressionanti di Testosterone e non risultare positivi al test antidoping della T:E ratio per via della mancanza del gene per la sintesi dell’enzima UGT2B17.
Circa il 40% di questi atleti “dotati geneticamente” potrebbe iniettarsi 500mg di Testosterone Enantato (360mg di Testosterone effettivi) senza risultare positivi al test della T:E ratio della WADA.
E questa anomalia genetica è relativamente comune ed è più comune in alcuni gruppi etnici. Pertanto, l’etnia di un atleta può dargli un vantaggio sul test antidoping “base”:
78,0% – Mulatto (brasiliano)
66,7% – Asia orientale (coreano)
57,3% – Cape Coloured (Città del Capo, Sudafrica)
37,6% – Meticcio messicano
30,4% – Asia del Pacifico (Asia sudorientale/cinese meridionale, indiana asiatica, giapponese)
Adesso sappiamo che il tè verde o il tè bianco, per azione delle catechine, o alcuni farmaci FANS, possono bloccare efficacemente l’enzima UGT2B17.
L’uso del Testosterone rimane uno dei metodi più popolari utilizzati dagli atleti che usano steroidi anabolizzanti per evitare il rilevamento. La “scappatoia del Testosterone” continuerà ad essere sfruttata finché il test della T:E ratio verrà utilizzato come schermo principale per la rilevazione d’uso del Testosterone esogeno.
Gabriel Bellizzi
Riferimenti:
1- Jenkinson, C. et al. (2012). Dietary green and white teas suppress UDP-glucuronosyltransferase UGT2B17 mediated testosterone glucuronidation. Steroids. http://dx.doi.org/10.1016/j.steroids.2012.02.023.
Chi mi conosce sa come io prenda con estrema cautela qualsiasi affermazione sensazionalistica nei confronti di derivati erboristici et similari, ma non solo. Ogni qual volta mi capita di leggere qualche studio o serie di dati aneddotici sono solito indagare tutto lo scindibile riguardante l’oggetto che si ritiene causa primaria di un dato evento migliorativo nella composizione corporea e/o nelle prestazioni. Non di rado le mie ricerche mi hanno portato a conclusioni nettamente negative che liquidavano le affermazioni fatte da taluni come “placebo” o “non riconducibili alla molecola in questione. Mi capitò nei primi anni di ricerca con la Carnitina e il suo presunto effetto nel miglioramento del trasporto degli acidi grassi nel mitocondrio (cosa strettamente regolata e non sovraesprimibile con integrazione della medesima), o con il Tribulus Terrestris, la Maca e altri presunti “Testo-booster”. La lista è lunga.
E’ solo di recente che la mia attenzione è stata attirata verso due molecole, un precursore e il suo derivato, contenute in significative concentrazioni (in particolare riferimento al precursore) nelle crucifere (Broccoli, Cavoli ecc…), le quali presentano una interessante, sebbene contenuta, letteratura che ne sottolinea il potenziale di azioni biochimiche tra le quali spicca quella sul metabolismo degli estrogeni. Sto parlando del Indolo-3-Carbinolo (I3C) e del suo derivato 3,3′-Diindolylmethano (DIM).
E’ mia intenzione, quindi, esporre le loro caratteristiche e la possibile portata attualmente ipotizzata dalla loro assunzione.
I3C e DIM- loro caratteristiche molecolari e attività biochimica:
L’Indolo-3-Carbinolo (C9H9NO) è prodotto dalla scomposizione del Glucosinolato Glucobrassicina, che può essere trovato a livelli relativamente alti nelle verdure crocifere come Broccoli, Cavoli, Cavolfiori, Cavolini di Bruxelle ecc… .[1] È disponibile anche sotto forma di integratore alimentare.[2] L’Indolo-3-Carbinolo è oggetto di continua ricerca biomedica sui suoi possibili effetti anticancerogeni,[3] antiossidanti e anti-aterogeni.[4] La ricerca sull’Indolo-3-Carbinolo è stata condotta principalmente utilizzando animali da laboratorio e cellule coltivate in vitro.[5] Sono stati riportati studi umani limitati e per ora inconcludenti. Una recente review della letteratura sulla ricerca biomedica ha rilevato che “l’evidenza di un’associazione inversa tra l’assunzione di verdure crocifere e il cancro al seno o alla prostata negli esseri umani è limitata e incoerente” e “sono necessari studi controllati randomizzati più ampi” per determinare se l’Indolo-3-Carbinolo supplementare ha benefici per la salute.[6]
Lo studio dei meccanismi attraverso i quali il consumo di Indolo-3-carbinolo potrebbe influenzare l’incidenza del cancro si concentra sulla sua capacità di alterare il metabolismo degli estrogeni e altri effetti cellulari. Sono stati condotti studi controllati su animali come ratti, topi e trote arcobaleno, introducendo vari livelli controllati di agenti cancerogeni e livelli di Indolo-3-Carbinolo nella loro dieta quotidiana. I risultati hanno mostrato diminuzioni dose-correlate della suscettibilità al tumore dovute all’Indolo-3-Carbinolo (indotto dalla diminuzione del legame aflatossina-DNA). La prima prova diretta dell’attività anti-iniziale pura di un anticancerogeno naturale (indolo-3-carbinolo) presente nella dieta umana è stata rivendicata da Dashwood et al. nel 1989.[7]
L’Indolo-3-Carbinolo (I3C) agisce principalmente attraverso il suo principale metabolita, il Diindolylmethano (DIM) (può comprendere fino a un terzo dei derivati del I3C[8]) e alcuni altri metaboliti che possono essere prodotti spontaneamente dall’instabile I3C (come l’indolo {3,2-b}carbazolo,[9] un costituente minore[8]). La formazione precisa di questi metaboliti implica la catalizzazione del I3C per formare indoli reattivi che poi si combinano tra loro per “costruire” una molecola più grande ma stabile, essendo il DIM il risultato della formazione di due di questi indoli.[8]
Il Diindolylmethano (DIM), come già accennato, è il principale metabolita derivato dall’acido farmaceuticamente attivo dell’Indolo-3-Carbinolo (I3C) il quale si trova in molte verdure Brassica attraverso il composto madre glucobrassicina.[10][11][12] La glucobrassicina ingerita viene catalizzata tramite l’enzima Mirosinasi (contenuto nei vegetali) convertendo in Indolo-3-Carbinolo, il quale viene rapidamente metabolizzato sia in DIM che in vari altri metaboliti nello stomaco umano tramite reazioni di condensazione acido-mediate.[8][13]
Le fonti di glucosinolati (in generale) sono elencate di seguito, con qualsiasi fonte che citi il Diindolylmethano o il suo precursore (Indole-3-Carbinolo) specificatamente menzionata in grassetto:
Cavoletti di Bruxelles, 104mg per 44 g (mezza tazza)[14];
Crescione da giardino, 98mg per 25g (mezza tazza)[14];
Senape, 79mg per 28g (mezza tazza, tritata)[14];
Rapa, 60mg per 65g (mezza tazza, cubetti)[14]
Cavolo Verza, 35mg per 45g (mezza tazza, tritato)[14]
Cavolo riccio, 67mg per 67g (1 tazza, tritato)[14];
Crescione, 32mg per 34g (1 tazza, tritato)[14];
Cavolo rapa, 31mg per 67g (mezza tazza, tritato)[14];
Cavolo rosso, 29mg per 45g (mezza tazza, tritato)[14];
Broccoli, 27mg per 44g (mezza tazza, tritati)[14];
Rafano, 24mg per 15g (cucchiaio)[14];
Cavolfiore, 22mg per 50g (mezza tazza tritata)[14];
Bok Choy, 19mg per 35g (mezza tazza, tritato)[14].
Poiché la glucobrassicina si degrada in I3C per azione dell’enzima Mirosinasi contenuto nella pianta, la disattivazione di questo enzima mediante trattamento termico (cottura) può ridurre la biodisponibilità orale di qualsiasi glucosinolato incluso DIM.[15][16] Tuttavia, una certa biodisponibilità viene conservata a causa dell’espressione della Mirosinasi anche nell’intestino umano.[17]
Tioglucosidasi (Mirosinasi)
L’ebollizione[18] e il microonde (750-900 watt)[19][20] sembrano i maggiori sospettati per la riduzione della biodisponibilità del glucosinolato; il primo a causa dell’eccesso di acqua che assorbe i composti bioattivi solubili in acqua dal cibo. In questo senso, i metodi di cottura che utilizzano meno acqua trattengono più glucosinolati rispetto a quelli che utilizzano molta acqua.[21]
È stato dimostrato che il DIM attiva la segnalazione del Fattore Nucleare Kappa-Beta (NF-kB), l’attivazione della caspasi, l’attivazione del citocromo P450 (in particolare CYP1A1, CYP1A2 e CYP19), la riparazione del DNA, il recettore degli idrocarburi arilici (AHR) e varie protein chinasi.[22][23][24]
Fattore Nucleare Kappa-Beta
L’Indolo-3-Carbinolo alimentare o integrativo, tramite il metabolita DIM, si ritiene che possa aumentare il peso del fegato come riflesso di un aumento generale della produzione dell’enzima P450;[25] questa risposta organica sembra essere dose dipendente tra basse concentrazioni nella dieta (250 ppm ) fino a quelli molto elevati (5.000 ppm) con la 2-idrossilazione degli estrogeni in aumento in relazione al peso complessivo del fegato.[25]
Uno studio che utilizzava Indole-3-Carbinol ha rilevato che le iniezioni giornaliere di 5mg nell’intestino sono state in grado di attenuare l’aumento previsto di grasso corporeo associato a una dieta ricca di grassi/calorie.[26]
Se si rapporta questa dose utilizzata in topi da laboratorio in una adatta per un essere umano adulto di 80kg si arriverebbe a circa 30mg al giorno. Se fosse somministrato per via orale probabilmente si avrebbe bisogno di una dose teoricamente più alta per ipotizzarne una qualche efficacia in tal senso.
È stato notato che il recettore degli idrocarburi arilici (AhR) ha un ruolo in alcune cellule immunitarie e nelle cellule natural killer (NK) l’attivazione di questo recettore (osservata con 10µM di 3,3′-diindolilmetano[27]) può aumentare la produzione di IFN-γ e funzione effettrice, aumentando così la loro inibizione della crescita delle cellule tumorali.[27]
Cellule Natural Killer (NK)
È stato notato che il 3,3′-Diindolylmethano (DIM) attiva sia il sottoinsieme alfa del recettore degli estrogeni (ERα)[28] che il sottoinsieme beta (ERβ),[29][30] con promozione da parte della molecola della crescita cellulare tramite ERα[ 28] non essendo un ligando diretto[31] mentre anche l’aumento della segnalazione tramite ERβ (15μM) sembra essere mediato indirettamente.[29][30] L’attivazione di ERα può dipendere dal tipo di cellula, poiché concentrazioni simili (10-15 μM; la concentrazione più bassa proposta per essere raggiunta tramite una dieta ricca di crocifere[32]) hanno mostrato efficacia nell’agire su questo recettore nel cancro al seno MCF7 e T47D cellule [28] ma non cellule MDA-MB-231 o HeLa,[29] o può essere dovuto alla sensibilità, poiché anche nelle cellule reattive concentrazioni più elevate (50μM) non riescono a causare una risposta.[28] È noto che l’attivazione indiretta è mediata prevalentemente dall’attivazione di PKA[29][31] che poi attiva MAPK e CREB.[31]
Recettore degli Estrogeni alfa (ERα), noto anche come NR3A1 (sottofamiglia del recettore nucleare 3, gruppo A, membro 1).
La maggiore concentrazione di DIM sembra indurre geni sensibili ad AhR nelle cellule del cancro al seno (CYP1A1 e CYP1B1[28-21]) suggerendo un diverso meccanismo dipendente dalla concentrazione. L’attivazione dell’AhR di per sé induce la produzione di alcuni di questi enzimi di fase I[33] che è un meccanismo di estrogenicità (attraverso l’aumento dell’attività dell’Aromatasi) osservato con pochi estrogeni ambientali[34] ma a causa della minore affinità del DIM verso l’AhR rispetto alla selezionare degli estrogeni ambientali (PCB, diossine e PAH) la combinazione dei due può comportare una minore estrogenicità relativa rispetto ai soli estrogeni ambientali.[35][36][37]
Il DIM è stato implicato nella modifica degli estrogeni preesistenti in altri metaboliti. Il processo di 2-idrossilazione, probabilmente secondario all’attivazione di AhR,[38] può aumentare il rapporto tra 2-idrossiestrone e 16α-idrossiestrone, che si pensa sia un profilo meno estrogenico dato dagli estrogeni.[39] I processi di 4-idrossilazione e 16-idrossilazione non sembrano significativamente influenzati.[40] È stato osservato che l’Indolo-3-Carbinolo induce la formazione di 2-idrossiestrone secondario ad un aumento del processo di 2-idrossilazione[41] e l’integrazione orale di DIM (108mg) nelle donne con anamnesi di carcinoma mammario in fase iniziale aumenta l’incremento delle vie urinarie. concentrazioni di 2-idrossiestrone (insieme a un aumento non significativo del rapporto tra 2-idrossiestrone e 16α-idrossiestrone.[42] Nei ratti trattati con I3C nella dieta per un periodo di tempo prolungato 200-1.000ppm sembravano essere efficaci nell’aumentare la 2-idrossilazione dell’Estradiolo con l’efficacia raggiunta quasi al doppio di circa 600-1.000ppm (17,6-36,3mg/kg),[32] traducendosi in circa 3-6mg/kg in un essere umano adulto.
2-Idrossiestrone
Le iniezioni di DIM nei ratti per due settimane prima dell’irradiazione corporea totale hanno fatto notare miglioramenti dose-dipendenti della sopravvivenza (fino al 60% da 75 mg/kg), e mentre 7,5mg/kg erano inefficaci se somministrati in questo periodo di tempo mentre una singola dose un giorno prima della irradiazione è sembrato conferire il 55% di sopravvivenza.[43] Si pensava che questo effetto protettivo fosse dovuto all’attivazione dell’atassia-teleangectasia mutata (ATM), un enzima riparatore che aumenta l’attività in risposta al danno genetico,[44] osservato con DIM 300nM ritenuto secondario all’inibizione di PP2A (MRE11 e BRCA1 anche richiesto);[43] PP2A normalmente si complessa con ATM mantenendolo in uno stato inattivo e la sua inibizione consente ad ATM di diventare iperattivo in risposta al danno genetico.[48]
Nel tessuto normale, il DIM (300nM) può attivare la via di riparazione genetica ATM in risposta al danno da irradiazione in modo dipendente da BRCA1 (uno dei suoi bersagli[43]) senza aumentare la sopravvivenza delle cellule del cancro al seno (MDA-MB-231[43]); ci sono alterazioni note in questo percorso in alcuni tumori al seno in cui BRCA1 è ridotto mentre l’ATM stesso sembra essere iperattivo ed è stato notato che l’integrazione orale di 300mg di DIM aumenta i livelli di mRNA di BRCA1 dopo 4-6 settimane di integrazione (misurata nei globuli bianchi) nelle donne che avevano una mutazione a bassa attività.[49] Alcuni studi sugli animali (usando DIM o il suo precursore I3C) che trovano effetti antitumorali sulle cellule del cancro al seno notano che questi cambiamenti si verificano insieme all’aumento della 2-idrossilazione dell’Estradiolo,[50] che sembra essere dose-dipendente fino a dosi orali molto grandi (5.000ppm nei topi o oltre 10g/kg rispetto al peso corporeo).[50]
Idrossilazione dell’Estradiolo
Nei ratti, l’ingestione orale di Indolo-3-Carbinolo (I3C) per una settimana prima dell’induzione del cancro mammario tramite DMBA ha ridotto significativamente l’incidenza (70-90%) e la molteplicità (91-96%) rispetto al controllo cancerogeno,[50] dimostrando efficacia anche sul cancerogeno ad azione diretta N-Nitroso-N-metilurea ma in misura minore (riduzione del 65% della molteplicità).[50] Anche la crescita tumorale spontanea piuttosto che indotta da tossine sembra essere appena dimezzata in uno studio (della durata di 250 giorni) in ratti alimentati con 64-128mg/kg di I3C nella dieta (l’assunzione stimata rispetto al peso corporeo è di 4,8-9,6g/kg) rispetto al controllo, con anche la molteplicità in qualche modo ridotta.[50]
Nei ratti predisposti al cancro dell’endometrio (ratti Donryu) trattati con livelli dietetici di Indolo-3-Carbinolo (I3C; 200-1.000ppm) e valutati per un periodo sperimentale prolungato, i tassi di neoplasie spontanee nell’utero dopo 660 giorni erano significativamente più alti nei controlli (38%) piuttosto che negli esemplari trattati a bassa dose di I3C (25%) con 600-1.000ppm con prestazioni uguali (14-16%);[32] questo effetto è stato osservato insieme all’aumento della 2-idrossilazione dell’Estradiolo.[32]
È stato notato che il DIM antagonizza gli effetti del Diidrotestosterone (DHT) nelle cellule del cancro prostatico (LNCaP e PC-3) di oltre il 50% a una concentrazione di 1μM in modo dipendente dal Recettore degli Androgeni, sembrava essere un antagonista diretto al recettore con affinità simile a Casodex (Bicalutamide).[51] Gli effetti antitumorali del DIM a livello della cellula prostatica non sembrano essere completamente dipendenti da questo recettore sebbene non siano dipendenti da p53 (cellule DU145[42]) e possono indurre l’arresto cellulare in un modo dipendente dall’induzione di p27 (Kip1 ) tramite Sp1 (10μM),[52] due proteine che tendono ad avere una minore attività nelle cellule della prostata androgeno-indipendenti.[53] Questa era l’attivazione di p38 a valle[52] nota che si verifica con DIM anche in altre cellule tumorali.[53]
Bicalutamide
Conclusioni sul uso di I3C o DIM per il controllo estrogenico:
Nel tessuto mammario, ma anche in altri tessuti come quello adiposo, il CYP19 (Aromatasi) catalizza le fasi finali della conversione degli androgeni (Testosterone o Androstenedione) in estrogeni (rispettivamente 17β-Estradiolo o Estrone). Ora sappiamo che il I3C, maggiormente per via della sua conversione in DIM, riduce l’espressione di CYP19 nelle cellule mammarie non tumorali e tumorigeniche estrogeno-responsive (ER+), mentre l’espressione di CYP19 è aumentata nelle cellule mammarie tumorigeniche estrogeno-indipendenti (ER-) trattate con I3C/DIM [54]. Tale effetto potrebbe verificarsi a livello sistemico il che potrebbe comportare un uso di integratori di I3C o DIM come mezzo di controllo estrogenico in quei soggetti nei quali il CYP19 viene espresso in maniera maggiore anche in situazioni di terapia ormonale sostitutiva (vedi TRT).
Ruolo dell’Aromatasi nella sintesi degli Estrogeni.
Come abbiamo visto, gli enzimi metabolizzanti di fase I, CYP1A1, CYP1A2 e CYP1B1, sono stati coinvolti nel metabolismo ossidativo degli estrogeni. Il 17β-Estradiolo può essere convertito in 2-idrossiestradiolo (2HE2) e 4-idrossiestradiolo (4HE2) rispettivamente da CYP1A1/2 e CYP1B1. 2HE2 e 4HE2 sono ulteriormente metabolizzati a 2- e 4-metossimetaboliti dall’enzima di fase II, catecol-O-metiltransferasi (COMT) [55]. Il 2HE2 è un agente non cancerogeno con un potenziale estrogenico più debole del 17β-estradiolo, mentre il 4-HE2 può essere convertito in radicali liberi che possono formare addotti del DNA e promuovere la carcinogenesi [56-57]. In diverse linee cellulari di cancro al seno, è stato dimostrato che I3C e DIM, in particolare, sovraregolano l’espressione di CYP1A1, CYP1A2 e CYP1B1 a livello di trascritto (mRNA) ma non a livello di proteina [58]. Inoltre, gli estrogeni endogeni 17β-Estradiolo ed Estrone possono essere metabolizzati irreversibilmente a 16a-idrossiestrone (16HE1) [59]. A differenza del 2-idrossiestrone (2HE1), il 16HE1 è altamente estrogenico ed è stato scoperto che stimola la proliferazione di diverse linee cellulari tumorali sensibili agli estrogeni [60-61]. È stato ipotizzato che spostare il metabolismo del 17β-Estradiolo verso 2HE1 e lontano da 16HE1, potrebbe ridurre il rischio di tumori sensibili agli estrogeni, come il cancro al seno [62]. Negli studi clinici controllati, l’integrazione orale con I3C o DIM ha costantemente aumentato le concentrazioni urinarie di 2HE1 oi rapporti urinari 2HE1:16HE1 nelle donne [63-64]. Tuttavia, ampi studi caso-controllo e prospettici di coorte non sono riusciti a trovare associazioni significative tra i rapporti urinari 2HE1:16HE1 e il rischio di cancro al seno e all’endometrio [65-66].
16a-idrossiestrone (16HE1)
Gli estrogeni endogeni, compreso il 17β-Estradiolo, esercitano i loro effetti estrogenici legandosi a specifici recettori nucleari chiamati Recettori per gli Estrogeni (ER). All’interno del nucleo, gli ER attivati dagli estrogeni possono legarsi a specifiche sequenze di DNA, note come Elementi di Risposta agli Estrogeni (ERE), nei promotori dei geni che rispondono agli estrogeni. I complessi estrogeno-ER legati all’ERE agiscono come fattori di trascrizione reclutando proteine coattivatrici e fattori di rimodellamento della cromatina nei promotori, innescando così la trascrizione dei geni bersaglio [67]. Come sappiamo, esistono due principali sottotipi di ER, ERα ed ERβ, codificati rispettivamente da due geni separati ESR1 e ESR2. Il ERα è il principale driver dell’effetto proliferativo degli estrogeni, mentre l’espressione del ERβ è stata inversamente associata alla tumorigenesi della ghiandola mammaria [68]. Livelli elevati di ERα promuovono la proliferazione cellulare nel seno e nell’utero, aumentando probabilmente il rischio di sviluppare tumori sensibili agli estrogeni [69].
Nelle cellule del cancro al seno umano sensibili agli estrogeni fatte interagire con il 17β-Estradiolo, è stato scoperto che l’I3C inibisce la trascrizione dei geni sensibili agli estrogeni senza legarsi né al ERβ né al ERα [70-71]. In effetti, è stato dimostrato che il legame di I3C ad AhR innesca la degradazione dipendente dal proteasoma di ERα [72]. La perdita del ERα indotta da I3C ha portato alla sotto-regolazione dei prodotti genici che rispondono al ERα come il fattore di trascrizione GATA3. Poiché GATA3 regola la trascrizione del gene codificante ERα ESR1, l’I3C ha impedito la sintesi di nuove trascrizioni e proteine ERα, sopprimendo infine la via di segnalazione ERα. L’interruzione dell’anello cross-regolatorio GATA3/ERα da parte del I3C ha infine arrestato la proliferazione cellulare ERα-dipendente [73]. I prodotti di condensazione acida del I3C che legano e attivano AhR possono anche inibire la trascrizione dei geni sensibili agli estrogeni competendo per i co-attivatori o aumentando la degradazione del ERα [74]. Il trattamento con I3C ha anche influenzato l’espressione di altri geni ERα-responsivi, compresi quelli che codificano per il Recettore del Fattore di Crescita Insulino-Simile-1 (IGFR1) e il substrato del recettore dell’Insulina-1 (IRS-1), coinvolti nella proliferazione cellulare e deregolati nel cancro al seno ( Figura seguente) [75].
Recettore del Fattore di Crescita Insulino-Simile-1 (IGFR1)
In base alle informazioni riportate in letteratura, sebbene limitate, possiamo ipotizzare che una supplementazione di I3C o DIM possa essere funzionale ad un controllo estrogenico in soggetti trattati con terapia sostitutiva del Testosterone (TRT) che presentano superiori espressioni dell’enzima Aromatasi legate a fattori non controllabili attraverso la semplice dieta e l’allenamento (vedi riduzione della massa grassa). Parliamo quindi di condizioni di lieve iperestrogenemia o alterata estrogenemia soggetto-sensibile (cioè non quantificabile con l’intervallo di riferimento standard ma solo con analisi dei sintomi legati ad una aumentata attività estrogenica). La sua efficacia di controllo estrogenico potrebbe però non essere sufficiente in contesti di uso di dosi sovrafisiologiche di AAS aromatizzabili, specie se queste superano i 180mg di Testosterone (netto) a settimana [dati raccolti aneddoticamente].
L’I3C è disponibile come prodotto da banco senza prescrizione medica anche in Italia, da solo o in combinazione con altre molecole. Il dosaggio varia tra 200 mg/die e 800 mg/die [76]. L’integrazione di I3C ha aumentato le concentrazioni urinarie di 2HE1 negli adulti a dosi da 300 a 400 mg/die [77]. Dosi di I3C di 200 mg/die o 400 mg/die hanno migliorato la regressione della neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) in uno studio clinico preliminare [78]. L’I3C in dosi fino a 400 mg/die è stato usato per trattare la papillomatosi respiratoria ricorrente (vedi Trattamento della malattia) [79-80]. In caso di lieve iperestrogenemia o alterata estrogenemia soggetto-sensibile, il dosaggio di 400mg/die ha portato benefici apprezzabili, sebbene con risposte soggettive, nel giro di 7-14 giorni di somministrazione continua [dati raccolti aneddoticamente].
Il DIM è anch’esso disponibile senza prescrizione medica come integratore alimentare da banco, nonostante sia più difficile da trovare, da solo o in combinazione con altre molecole. In un piccolo studio clinico, l’integrazione di DIM alla dose di 108mg/die per 30 giorni ha aumentato l’escrezione urinaria di 2HE1 nelle donne in postmenopausa con anamnesi di cancro al seno [81]. Dosaggi di 100-200mg/die si sono dimostrati discretamente efficaci in caso di lieve iperestrogenemia o alterata estrogenemia soggetto-sensibile in individui in terapia sostitutiva del Testosterone [dati raccolti aneddoticamente].
Leggeri aumenti delle concentrazioni sieriche dell’enzima epatico, alanina aminotransferasi (ALT) sono stati osservati in due donne che hanno assunto dosi non specificate di integratori di I3C per quattro settimane [64]. Una persona ha riportato un’eruzione cutanea durante l’assunzione di 375 mg/die di I3C [82]. Alte dosi di I3C (800 mg/die) sono state associate a sintomi di squilibrio e tremore, che si sono risolti quando la dose è stata ridotta [83]. In uno studio di fase I in donne ad alto rischio di cancro al seno, 5 partecipanti su 20 hanno manifestato sintomi gastrointestinali con dosi singole ≥600 mg, sebbene altri non abbiano avuto effetti avversi con dosi singole fino a 1.200mg [84]. Non sono stati segnalati effetti avversi con il consumo giornaliero di 400mg di I3C per quattro settimane [84]. In alcuni modelli animali, è stato scoperto che l’integrazione di I3C migliora lo sviluppo del cancro indotto dal cancerogeno quando somministrato cronicamente dopo il cancerogeno [85-86]. Quando somministrato prima o contemporaneamente al cancerogeno, l’I3C orale ha inibito la tumorigenesi in modelli animali di tumori della ghiandola mammaria [87-88], dell’utero [89], dello stomaco [90], del colon [91-92], del polmone [93] e fegato [94-95]. Sebbene non siano noti gli effetti a lungo termine dell’integrazione di I3C sul rischio di cancro nell’uomo, i risultati contraddittori degli studi sugli animali hanno portato diversi esperti a mettere in guardia contro l’uso diffuso di integratori di I3C e DIM negli esseri umani fino a quando i loro potenziali rischi e benefici non saranno meglio compresi [86-96-97]. La sicurezza degli integratori contenenti I3C o DIM durante la gravidanza o l’allattamento non è stata stabilita [98].
Non sono state segnalate interazioni farmacologiche con l’integrazione di I3C o DIM nell’uomo. Tuttavia, l’evidenza preliminare che I3C e DIM possono aumentare l’attività del CYP1A2 [99-100] suggerisce che l’integrazione con I3C o DIM può ridurre le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati dal CYP1A2 [101]. Sia I3C che DIM aumentano modestamente l’attività del CYP3A4 nei ratti quando somministrati cronicamente [102]. Questa osservazione aumenta il potenziale di interazioni farmacologiche avverse nell’uomo poiché il CYP3A4 è coinvolto nel metabolismo di circa il 60% dei farmaci terapeutici. L’ambiente acido dello stomaco consente alle molecole I3C di condensare e generare un numero di oligomeri I3C biologicamente attivi. I farmaci che bloccano la produzione di acidi dello stomaco, come gli antiacidi, gli antagonisti del recettore dell’istamina2 (H2) e gli inibitori della pompa protonica, probabilmente impedirebbero la generazione di DIM e ICZ. Tuttavia, non è noto se questi farmaci limitino le attività biologiche attribuite all’I3C e ai suoi derivati [98].
Si esorta il lettore ad avere cautela nell’uso delle summenzionate molecole. A causa del loro effetto sui livelli di Estrogeni (ricordo che gli estrogeni hanno, tra le altre cose, un impatto significativo sulla funzione cerebrale, metabolismo osseo e comportamento/attività sessuale).[103][104] Prima di procedere con il trattamento assicurarsi, per via di analisi specifiche e consulto di specialisti, che i livelli estrogenici e/o la loro attività tissutale necessitino di un controllo per via di trattamento con molecole esogene.
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Introduzione al “GH Gut” – tra ipotesi e conclusioni affrettate – :
Non molto tempo fa parlai di “piaga della ginecomastia” nel Bodybuilding agonistico e non, evidenziando quanta poca cura nella gestione estrogenica vi fosse (e vi sia) nel ambiente culturistico, sia da parte dei singoli atleti che (cosa assai più importante e grave) dei preparatori o presunti tali. Ora, però, in linea di coerenza con la denuncia di una così grave deturpazione estetico-salutistica, mi accingo a trattare un altro problema, frutto dell’ignoranza, che affligge il Bodybuilding agonistico, mi riferisco alla così detta “GH Gut” o “Palumboismo” (definizione nata dal nome del famoso bodybuilder Dave Palumbo che fu uno dei primi a mostrare tale deturpazione estetica).
Dave Palumbo (da sinistra a destra): anni 90 (pre-“GH Gut”) Vs primi anni 2000 .
Come molti di voi già sapranno, con il termine “GH Gut” ci si riferisce ad una condizione caratterizzata da una pronunciata dilatazione addominale in un soggetto (bodybuilder) con una “bf” sensibilmente bassa .
Le ipotesi sulla causa scatenante tale condizione si sono susseguite nel tempo comprendendo assurdità e letture conclusioni semplicistiche.
Una di queste ipotesi venne diffusa anche grazie ai libri del compianto A.L.Rea, il quale affermava già nel suo libro “Chemichal Muscle Enhancement” , senza esternazione di validità di ipotesi, che la causa del “GH Gut” fosse l’ipertrofia gastrointestinale. Argomentava la sua affermazione dicendo che nel tratto gastrointestinale vi fosse un numero maggiore di recettori per l’IGF-1 rispetto al tessuto muscolo-scheletrico. Peccato però che la regolazione dell’ipertrofia/iperplasia gastrointestinale sia strettamente controllata, e che ogni sovra-stimolazione rientra in breve tempo attraverso meccanismi omeostatici come la sotto-regolazione dei recettori per l’IGF-1.[1] Inoltre, una crescita così spropositata della componente viscerale causerebbe gravi problemi di funzionalità organica (per esempio, occlusione intestinale data dall’alterata motilità gastrica) molto prima che l’atleta riesca a mostrare alterazioni visivamente così accentuate e calcare il palco.
Un altra ipotesi fantasiosa, e tutta “nostrana”, afferma che la suddetta condizione è conseguenza di un accumulo massivo di grasso viscerale il quale, notoriamente, è correlato all’insulino–resistenza (IR). Purtroppo però tale tesi è viziata da un errore di computo ed esso risiede nella reale correlazione tra soggetti sottoposti a somministrazione di PEDs i quali possono ridurre l’accumulo di grasso viscerale e aumentarne la sua mobilitazione anche in condizione di non ottimale IR, e il raggiungimento di un tale deposito di grasso intra-organico (oltretutto in ipocalorica) degno di un grande obeso (IMC maggiore di 40 kg/m²) capace di causare una così prominente dilatazione addominale.[2] Oltretutto, le analisi DEXA (il gold standard per la valutazione della composizione corporea) non hanno mai mostrato una presenza così invasiva di grasso viscerale in questo tipo di atleti.
Ma allora quale è la causa del “GH Gut” nel Bodybuilding? Diciamo che per rispondere a questa domanda bisogna dire che è cosa semplice trovare “l’arma del delitto” (dieta ipercalorica in cronico, abuso di GH e Insulina) mentre il capire come si è arrivati al risultato finale è più difficile da individuare… ma ve lo spiegherò…
Le cause del “GH Gut”:
La causa del “GH Gut” nel Bodybuilding, tralasciando ovviamente il discorso del gonfiore addominale ansia-correlato, è di triplice natura:
Alimentazione ipercalorica;
Abuso cronico di GH;
Abuso cronico di Insulina.
Questi tre fattori, anche se presi singolarmente, possono causare una condizione di insulino-resistenza che, se protratta e cronicizzata, può sfociare in una condizione patologica denominata “gastroparesi”.[3]
La gastroparesi è una complicanza cronica del diabete, o marcata IR correlata anche da abuso di GH, espressione della presenza di una neuropatia che provoca un rallentato svuotamento gastrico dopo un pasto solido, in assenza di cause meccaniche ostruttive. In pratica, i muscoli dello stomaco non funzionano in modo corretto.
Quindi, l’abuso di GH e Insulina possono anche causare indirettamente il “GH Gut”, ma il meccanismo con il quale lo provocano è molto diverso da quello che la maggior parte di voi crede.
Non è raro, infatti, che un bodybuilder di grandi dimensioni assuma in “Bulk” più di 8000Kcal nel tentativo di aumentare la massa muscolare. Nel frattempo, lo stesso bodybuilder potrebbe assumere GH e/o Insulina creando, nel medio/lungo termine un peggioramento sostanziale della resistenza all’insulina con comparsa di sintomi pre-diabetici.
Inoltre, quando l’intestino è sottoposto ad una sovrabbondanza di cibo, può svilupparsi un accumulo di batteri nell’intestino tenue e la salute dell’organo viene compromessa mentre il corpo tenta di rimediare alla situazione. Una sovrabbondanza di batteri nell’intestino tenue porta a gonfiore e gas significativi e ad una consequenziale ed evidente distensione addominale. A differenza dell’intestino crasso (colon), l’intestino tenue non ha solitamente un gran numero di batteri. E, come già detto in precedenza, quando un bodybuilder consuma troppe calorie, può iniziare a diventare resistente all’insulina e l’abuso di GH e Insulina contribuiscono all’aggravarsi di ciò acutizzando lo stato di iperglicemia e alterazione del metabolismo glucidico e lipidico.
Quando si instaura una condizione di insulino-resistenza e vi sono livelli di glicemia ematica cronicamente elevati, lo svuotamento gastrico viene ritardato e l’intestino inizia a perdere la capacità di contrarsi in modo altrettanto efficace. Di conseguenza, il transito intestinale è gravemente compromesso.
Se la velocità del transito intestinale è influenzata negativamente dall’instaurarsi di un insulino-resistenza marcata, può verificarsi un riflusso batterico dal colon nell’intestino tenue, dove viene colonizzato da batteri del colon. Ciò si traduce in una eccessiva proliferazione batterica nell’intestino tenue e, in definitiva, in un peggioramento del “GH Gut”. Man mano che la resistenza all’insulina peggiora, la motilità intestinale viene parallelamente ostacolata, aggravando il problema.
Normalmente, forti contrazioni muscolari autonome (quindi non percepibili) spingono il cibo ingerito attraverso il tratto digestivo. In caso di gastroparesi, i muscoli della parete dello stomaco lavorano poco o niente; ciò impedisce allo stomaco di svuotarsi correttamente e completamente interferendo con i processi della digestione e causando un marcato gonfiore addominale.
La gastroparesi si associa in genere a scarso controllo dei valori della glicemia, neuropatia, retinopatia e nefropatia.
Non è sempre chiaro che cosa determini la comparsa di gastroparesi. Sembrano essere coinvolti molti meccanismi e/o eventuali interazioni tra di essi: fluttuazioni croniche dei valori della glicemia, neuropatia, anomalie in alcune cellule interstiziali poste tra lo stomaco e l’intestino (Cellule interstiziali di Cajal), utilizzo di farmaci incretino-mimetici per normalizzare i picchi glicemici postprandiali e forse – secondo alcuni autori – fattori psicosomatici. In molti casi si pensa che la gastroparesi sia causata da un danno a un nervo (neuropatia) che controlla i muscoli dello stomaco (nervo vago). Il nervo vago consente di gestire i complessi processi del tratto digestivo. Un nervo vago danneggiato non riesce a inviare i segnali ai muscoli dello stomaco. Ciò può far sì che il cibo rimanga nello stomaco più a lungo, invece di muoversi normalmente verso l’intestino tenue per essere digerito. Il nervo vago può essere danneggiato da malattie, come il diabete (neuropatia diabetica), abuso di GH e/o Insulina, o da un intervento chirurgico allo stomaco.
Locazione e innervazioni del Nervo Vago.
I medici usano diversi test per diagnosticare la gastroparesi ed escludere condizioni che possano causare sintomi simili (diagnosi differenziale). I test possono includere:
La misurazione dello svuotamento gastrico. Ci sono diverse metodiche per valutarla, dirette ed indirette.
L’endoscopia del tratto gastrointestinale superiore. Un’endoscopia può aiutare a escludere altre condizioni che possano causare un ritardo dello svuotamento gastrico.
Quindi, per trattare la gastroparesi è necessario prima di tutto identificare la condizione di base che l’ha provocata. Per esempio, se il diabete o la cronicizzazione subclinica del IR è la causa della gastroparesi, il medico darà indicazioni per controllare Insulina basale, Glicemia a digiuno e dopo i pasti, Emoglobina Glicata e test della curva del Glucosio e Insulina.[4][5] La terapia della gastroparesi ha come obiettivo il controllo dei sintomi e il mantenimento di un adeguato stato nutrizionale; purtroppo questa finalità appare spesso difficile e insoddisfacente in termini di risultati. Molti culturisti con gastroparesi hanno un introito calorico inferiore rispetto a quello di mantenimento e/o un deficit sia di macro che di micronutrienti. L’introito calorico necessario in questi casi può essere calcolato moltiplicando 33 kcal con il peso corporeo attuale in chilogrammi. Il trattamento di fondo consiste nell’assunzione di piccoli pasti a basso contenuto di fibre, con l’aggiunta, se necessario, di farmaci procinetici o farmaci antiemetici.
Due delle più note molecole appartenenti alla classe dei farmaci procinetici (Betanecolo) e antiemetici (Clorpromazina).
Un dietista/nutrizionista potrà selezionare tutti gli alimenti che siano più facili da digerire, a seconda dei casi.[6] Da tenere presente che grassi e fibre tendono a ritardare lo svuotamento gastrico per questo potrebbe essere utile limitarne il consumo in base alle esigenze pertanto che la condizione perdura. Lo specialista potrebbe consigliare anche alcuni comportamenti idonei, per esempio:
mangiare piccoli pasti, a piccoli intervalli;
consumare poche fibre;
scegliere alimenti a basso contenuto di grassi;
evitare frutta e verdura fibrosa, come le arance e i broccoli, che possono provocare bezoari;
provare a frullare i cibi e a consumare più zuppe;
bere acqua durante ogni pasto;
muoversi dopo aver mangiato.
Un bezoario è un agglomerato compatto di materiale parzialmente digerito o non digerito, che si verifica in genere nello stomaco. I bezoari gastrici possono verificarsi in tutte le fasce di età e spesso si verificano in pazienti con disturbi del comportamento, svuotamento gastrico anormale o alterazione dell’anatomia gastrointestinale. Molti bezoari sono asintomatici, ma alcuni causano l’insorgenza di sintomi. Alcuni bezoari possono essere sciolti chimicamente, altri richiedono la rimozione endoscopica e alcuni altri richiedono anche l’intervento chirurgico.
È imperativo cercare di ottimizzare il controllo dei valori glicemici per minimizzare i sintomi acuti della gastroparesi e migliorare lo svuotamento gastrico così da influenzare positivamente la regressione della condizione. L’iperglicemia ritarda lo svuotamento gastrico anche in assenza di neuropatia o miopatia; inoltre, può inibire l’effetto di accelerazione dei farmaci procinetici. Per cui è importante mettere in atto insieme al proprio specialista di riferimento delle strategie d’intervento per minimizzare i picchi iperglicemici postprandiali.
I farmaci per il trattamento della gastroparesi[7]possono includere:
Farmaci per controllare la nausea e il vomito (antiemetici)
Farmaci per stimolare i muscoli dello stomaco (procinetici). Gli effetti collaterali di questi farmaci sono importanti e questo andrà considerato insieme al medico.
In caso di inefficacia di questi farmaci, come ulteriore terapia sono stati proposti dei trattamenti sperimentali, per esempio l’impiego della tossina botulinica, al fine di ridurre il tono neuromuscolare e di conseguenza lo spasmo del piloro, o degli analoghi della somatostatina, per ridurre l’entità della secrezione gastrica e altre molecole.
Altri farmaci procinetici sono in corso di studio: agonisti della motilina, agonisti della grelina, nuovi agonisti 5-HT4. Nei casi gravi, che non rispondono alla terapia medica, può rendersi necessario il ricorso a terapie più invasive, come la nutrizione enterale mediante digiunostomia endoscopica, la gastrectomia, la digiunostomia o altri tipi di intervento chirurgico.
Strutture chimiche degli agenti procinetici (agonisti dei recettori 5-HT4). (A) Velusetrag, un agonista del recettore 5-HT4, aumenta significativamente il transito intestinale e del colon. (B) La Prucalopride, un derivato diidro-benzofurancarbossammide di prima classe, è un agonista altamente selettivo del recettore 5-HT4. (C) Tegaserod, il primo agonista del recettore 5-HT4 per il trattamento IBS-C a breve termine nelle donne. (D) Naronapride, un agonista del recettore 5-HT4 altamente selettivo, accelera significativamente il transito globale del colon.
Un trattamento non farmacologico alternativo alla chirurgia, recentemente proposto per la terapia della gastroparesi, è rappresentato dalla gastrostimolazione elettrica (GES) a mezzo di elettrodi posizionati sulla parete muscolare dello stomaco, i cui risultati appaiono molto incoraggianti. La GES migliora nausea, vomito, qualità della vita e stato nutrizionale nei pazienti con gastroparesi refrattaria.
La gastroparesi può causare diverse complicazioni, per esempio:
Perdita di peso e malnutrizione. La gastroparesi può rendere difficile assorbire e digerire in modo corretto le sostanze nutrienti.
Crescita eccessiva di batteri nello stomaco. Il residuo alimentare che rimane nello stomaco può iniziare a fermentare e a rompere l’equilibrio locale tra batteri buoni (microbiota) e cattivi.
Frazioni di cibo non digerito che formano masse solide (bezoari) e rimangono nello stomaco. I bezoari possono causare nausea e vomito e possono anche essere pericolosi.
Fluttuazioni della glicemia. La gastroparesi anche se non causa il diabete, può determinare ed essere suscettibile alle variazioni nei livelli di zucchero nel sangue.
Alterazioni del microbiota intestinale, specie se marcate, oltre a causare disturbi gastrointestinali come gonfiore addominale da fenomeni fermentativi, può portare a disturbi di natura psicologica i quali possono peggiorare in forma di risposta somatica la dilatazione addominale.
Un altro dato che dimostra la reale infondatezza del mito dell’ipertrofia/iperplasia gastrointestinale è rappresentato anche dalla piuttosto semplice reversibilità della condizione, un fattore che molte persone che predicano questo mito sembra non prendere in considerazione nonostante ci siano stati molti Bodybuilder professionisti di successo che hanno sfoggiato una prominente dilatazione addominale sul palco per poi tornare successivamente con linee decisamente più armoniose. I loro organi si sono improvvisamente rimpiccioliti e riorganizzati? Con tutta probabilità, la risposta è no. Il loro addome non sporgeva perchè le viscere lo spingevano dall’interno verso l’esterno, era semplicemente una conseguenza che rispecchia una salute intestinale compromessa (che causava gonfiore) e distensione da gastroparesi.
Nota: anche condizioni di forte ansia possono peggiorare o causare una sensibile dilatazione addominale durante la Peak Week e il giorno del contest. Il controllo dello stress è essenziale per evitare che ciò si presenti.
Ben Pakulski è un ottimo esempio da utilizzare per sfatare la teoria della crescita intestinale attribuita alla condizione del “GH Gut”. Per questo atleta è stato sufficiente abbandonare l’obbiettivo di un aumento drastico dell’ipertrofia ed è stato in grado di tenere sotto controllo la sua salute intestinale, risolvendo completamente il suo precedentemente mostrato “GH Gut”. Se i suoi organi fossero davvero cresciuti, non sarebbe stato in grado di liberarsene così facilmente e rapidamente.
Ben Pakulski “Reverse GH Gut”
Ben Pakulski ha evidentemente perso un po’ di massa muscolare tra i suoi spettacoli precedenti, durante i quali mostrava una marcata dilatazione addominale, e i suoi spettacoli più recenti nei quali aveva una fantastica posa in vacuum e nessun problema di dilatazione, e questo può essere attribuito esclusivamente alla sua decisione di non perseguire più volumi muscolari enormi mangiando un monte calorico estremamente alto e abusando di GH e/o Insulina. Questo è quello che stava facendo in precedenza quando aveva orribili problemi di dilatazione addominale, mentre cercava di rimanere competitivo con i colleghi “freak”.
Roelly Winklaar è un altro ottimo esempio di bodybuilder di alto livello che ha risolto la sua condizione di “GH Gut” ed è stato in grado di continuare a fare progressi. Può essere attribuito al suo uso di un bustino? Decisamente no. La mia ipotesi è che abbia più a che fare con i cambiamenti nella dieta e nella supplementazione farmacologica. Se date un’occhiata ai vecchi spettacoli di Roelly, potrete vedere chiaramente che era uno dei peggiori casi di “GH Gut”. Ma, ciò nonostante, ora può quasi riuscire a fare il vacuum sul palco.
Roelly Winklaar “Reverse GH Gut” (da sinistra a destra: forma presentata nel 2015 e nel 2018).
E’ corretto specificare che un bodybuilder può letteralmente passare dall’avere la possibilità di esibire un ottimo vacuum all’avere una estreme dilatazione addominale / GH Gut durante la notte semplicemente consumando quantità eccessive di carboidrati, con conseguente effetto fermentativo il quale è legato ad una compromissione della salute intestinale prima di salire sul palco, senza contare l’effetto dell’iperglicemia sulla gastroparesi prima esposto. Questo è il motivo per cui si vedono bodybuilder presentarsi sul palco con un enorme dilatazione addominale, e poi una settimana dopo presentarsi in un altro contest con il problema completamente risolto.
Ci sono molti altri casi di “GH Gut” nel mondo del Bodybuilding, ma quello di Phil Heath ha attirato più attenzione di tutti a causa delle sue vittorie all’Olympia che molti pensavano di non aver meritato.
Non credo che l’ernia di Phil Heath sia stata la causa dei suoi problemi di dilatazione addominale. Probabilmente l’ernia ha giocato un ruolo sul suo controllo addominale, ma resta il fatto che il suo addome è dilatato da alcuni anni e credo che la radice del problema sia la salute intestinale compromessa e metabolica. Credo anche che Phil Heath stia mostrando i primi segni di insulino-resistenza cronica, chiamata anche “palumboismo”.
Phil Heath al Mr. Olympia nel 2012 (a sinistra) e nel 2018 (a destra).
Se confrontate Phil Heath nel 2012 con Phil Heath nel 2018, l’unica differenza evidente è il suo addome. Il risultato di ciò è con molta probabilità l’insieme dell’abuso di GH e/o Insulina e il consumo eccessivo di cibo per raggiungere maggiori dimensioni muscolari per rimanere in cima alla competizione, o per lo meno questa è l’ipotesi che considero più probabile.
Phil Heath nel 2018 e nel 2020.
Conclusioni sul problema:
Da quanto detto fino a questo punto, sappiamo che la condizione denominata “GH Gut” non è legata ad una massiva crescita viscerale data dagli aumenti di IGF-1, e non è nemmeno causata da un drastico accumulo di grasso viscerale. Sappiamo infatti che la condizione è legata ad alterazioni della salute intestinale e da uno stato di gastroparesi legata al peggioramento del IR correlata ad iperalimentazione e abuso di GH e/o Insulina.
Il GH, l’MK-677, IGF-1 e suo varianti non causano di per se la condizione detta “GH Gut”, ma possono contribuire al suo instaurarsi se usate in cronico e, soprattutto, in concomitanza di regimi alimentari ipercalorici.
La prevenzione del “GH Gut” si basa, quindi, su una alimentazione ben calibrata e non estremamente elevata in carboidrati (specie nei periodi di refeed pre-contest), nell’evitamento dell’abuso di GH e/o Insulina e il controllo della glicemia ematica e dello stato del IR tramite rapporto glicemia basale:Insulina basale (a digiuno) e, in aggiunta, anche un test della tolleranza al glucosio con curva insulinica.
La conoscenza di questi fattori dovrebbe essere sufficiente a far desistere coloro i quali, pur non potendo raggiungere dimensioni da “freak”, per esempio, si ostinano a voler abusare pesantemente della farmacologia pensando che essa sia “la chiave”… Per tutti coloro che soffrono già di questa condizione, possono usufruire di questo articolo come input per uscirne e tornare a preparazioni generalmente più salubri ed esteticamente considerabili affini alla cultura fisica.
Krishnasamy S, Abell TL – Diabetic Gastroparesis: Principles and Current Trends in Management. Diabetes Ther. 2018 Jun 22. doi: 10.1007/s13300-018-0454-9.
BPC-157 è il termine usato per riferirsi a un pentadecapeptide, una proteina composta da una catena di 15 amminoacidi. BPC è l’acronimo di “Body Protection Compounds” e si riferisce a “peptidi comprendenti 8-15 residui di amminoacidi con un peso molecolare di 900-1.600 dalton” secondo il brevetto per il BPC-157[1], sebbene un altro studio affermi che BPC si riferisce a una proteina gastroprotettiva utilizzata per isolare il BPC-157.[2] Questa particolare sequenza non condivide l’omologia con altri peptidi gastrici noti,[2] con almeno uno studio che rileva che questa sequenza non è stata registrata nel database Protein BLAST (a partire dal 2016[3]). Ci sono alcuni studi nei quali questo peptide è indicato anche come PL 14736, PL-10,[4] e Bepecin[3]. In questo articolo si utilizzerà esclusivamente l’acronimo BPC-157.
Struttura molecolare del BPC-157
Il BPC-157 è liberamente solubile in acqua con un valore pH normale.[5] La sequenza del pentadecapeptide è Gly-Glu-Pro-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Ala-Asp-Asp-Ala-Gly-Leu-Val[5] e si dice che sia abbastanza stabile rispetto ad altri peptidi non degradandosi nell’acido dello stomaco (ex vivo) per almeno 24 ore.[2][6] È stato dimostrato che è moderatamente stabile nel plasma ex vivo, con il 36% del peptide intatto che permane dopo 60 minuti.[3]
Caratteristiche farmacodinamiche del BPC-157:
Quando i ricercatori hanno testato il BPC-157 in un test CAM (embrione di pulcino), sembrava essere in grado di aumentare il processo di angiogenesi (produzione di vasi sanguigni) del 129 +/- 7% e del 152 +/- 14% se somministrato a dosi di 0,01 μg e 0,1 μg, rispettivamente. Questo effetto è stato successivamente confermato negli HUVEC, dove concentrazioni di 0,1 μg/mL e 1 μg/mL hanno aumentato la formazione di vasi sanguinei perfetti del 119+/-9% e del 147 +/- 7% nelle 24 ore di incubazione (con 1 μg/ ml essendo determinata essere la concentrazione ottimale in HUVEC).[7] Questa osservazione è stata confermata anche nei ratti con danni agli arti. Dopo una settimana di trattamento con BPC-157, sembravano esserci più vasi sanguigni nell’arto danneggiato rispetto al controllo.[7]
Angiogenesi: processo multifasico che genera nuovi vasi sanguigni dal pre-esistente letto vascolare.
Un aumento dell’espressione di VEGFR2 è stato notato nei ratti con un arto ferito a cui era stato somministrato BPC-157 rispetto al controllo, che si pensava fosse alla base dell’aumento della produzione di vasi sanguigni. Quando sono stati ulteriormente testati, i ricercatori hanno scoperto che il VEGF-A è completamente inalterato alla concentrazione di 1μg/mL, mentre il VEGFR2 è aumentato in modo dipendente dal tempo di esposizione all’interno della cellula e quindi ha proceduto all’attivazione della via VEGFR2-Akt-eNOS (una via importante all’angiogenesi).[7] Quando è stato introdotto il Dynasore, un inibitore del VEGFR2,[8], l’intera via non è stata più attivata e la formazione del vaso sanguineo non si è più verificata in vitro.[7]
È stato anche scoperto che il BPC-157 stimola l’mRNA del fattore di crescita EGR-1 nelle cellule intestinali (Caco-2) a 10-100μM, con la massima efficacia a 50μM. Anche una proteina correlata, l’mRNA NAB2, è stata aumentata poco dopo. Entrambi questi effetti sono paralleli agli effetti del PDGF-BB (un fattore di crescita endogeno) sebbene richiedano concentrazioni molto più elevate. Anche il contenuto di proteine EGF-1 sembrava essere aumentato.[4]
Quando incubato nel plasma ex vivo, sembra che una grande quantità del peptide rilevato venga registrata come ‘metaboliti’ (79+/-2%) del composto originario entro 60 minuti, anche se poi sembra stabilizzarsi, con il rimanente peptide intatto che permane fino a 240 minuti.[3]
È stato menzionato indirettamente dall’autore di molti studi che con il BPC-157 non è stato trovato alcun legame noto con i recettori della dopamina, sebbene non sia stata fornita alcuna citazione per questa particolare affermazione.[9] Quando somministrato a 10ng/kg o 10μg/kg, il BPC-157 somministrato contemporaneamente all’anfetamina ha mostrato che solo la dose più elevata era in grado di attenuare alcuni effetti osservabili dell’anfetamina (comportamenti dei ratti come annusare, leccare e rosicchiare). Anche la somministrazione del BPC-157 un’ora dopo l’anfetamina ha mostrato alcuni benefici.[2] Quando ai ratti è stato precedentemente somministrato Aloperidolo (che rende i ratti successivamente più sensibili agli effetti dell’anfetamina[10]), la co-somministrazione di BPC-157 sembrava mitigare la prevista sensibilità indotta dall’Aloperidolo.[2] Questo effetto apparentemente antagonista può anche applicarsi cronicamente, il che significa che una singola dose di BPC-157 (10μg/kg IP; 10ng/kg inefficace) somministrata prima della somministrazione cronica di anfetamine sembrava attenuare gli effetti comportamentali dell’anfetamina nei ratti durante il periodo di osservazione.[11]
Aloperidolo
Il BPC-157 è stato studiato per il suo coinvolgimento nel sistema serotoninergico dovuto alla sua influenza nella salute dell’intestino, ed i ricercatori suggeriscono un possibile asse cervello-intestino a monte degli effetti del BPC-157 in entrambe queste aree.[12] Per quanto riguarda una connessione tra il cervello e l’intestino, la Serotonina è un probabile giocatore a causa della sua alta prevalenza nell’organo.[13]
I ricercatori hanno scoperto che i ratti trattati con 10μg/kg (iniezione sottocutanea) di BPC-157 sperimentano acutamente un aumento della sintesi della Serotonina dopo 40 minuti in diverse regioni del cervello, tra cui la substantia nigra reticulata e il nucleo olfattivo anteriore mediale, mentre contemporaneamente sperimentano una diminuzione nell’Ipotalamo, nell’Ippocampo (ventrale e dorsale), e nel talamo (dorsale ma non ventrale).[14] Quando questa dose veniva somministrata per una settimana, persisteva l’aumento della sintesi di Serotonina nella substantia nigra (che si verificava sia nella reticulata che nella compacta) mentre le diminuzioni della sintesi di Serotonina osservate con una singola dose non persistevano più.[14]
Asse Cervello-Intestino
Il BPC-157 sembra avere effetti protettivi sul tessuto cerebrale quando somministrato ai ratti (sia somministrato tramite l’acqua da bere che attraverso le iniezioni) insieme alla tossina Cuprizone, riducendo la quantità di cellule danneggiate in numerose regioni del cervello, compreso l’Ippocampo.[15] Il Cuprizone[15] è una tossina utilizzata per simulare i danni osservati nella sclerosi multipla[16] e potenzialmente nella schizofrenia.[17]
L’ingestione orale di BPC-157 a una quantità stimata di 10 μg/kg (0,16 μg/mL in acqua) è stata altrettanto efficace delle iniezioni di 10ng/kg e 10μg/kg[15], sebbene sia noto che il Cuprizone è una tossina che può indurre danno neuronale (in particolare demielinizzazione) senza necessariamente raggiungere il cervello.[18]
Cuprizone
Nelle femmine di ratto sottoposte a test di nuoto forzato (test di Porsolt), il BPC-157 (somministrazione intraperitoneale) alle dosi sia di 10ng/kg che di 10μg/kg sembra funzionare in misura statisticamente uguale ai controlli attivi sia del Imipramina (15 mg e 30 mg) che della Nialamide (30 mg e 40 mg), e hanno tutti superato il gruppo di controllo.[5] Il BPC-157 è apparso anche efficace nell’assistere questi ratti in un modello di stress cronico imprevedibile simile a 30mg di Imipramina.[5]
A concentrazioni di 2μg/mL nei fibroblasti tendinei che sono stati poi espiantati, le cellule trattate con il BPC-157 sembravano crescere più velocemente dei fibroblasti non trattati con BPC-157 entro due giorni, raggiungendo una quantità significativamente maggiore dopo una settimana. Questo effetto è stato associato sia ad una maggiore resistenza ossidativa al perossido di idrogeno che ad un aumento dipendente dalla concentrazione delle proteine FAK e Paxillina non osservate nel gruppo di controllo.[19] Anche la formazione di F-actina, importante per il processo di diffusione dei fibroblasti tendinei,[20] sembra essere notevolmente aumentata con il BPC-157 rispetto al controllo[19] ed è correlata alle azioni delle suddette proteine (FAK e Paxillina).[ 21] Questo studio ha anche scoperto che i fibroblasti tendinei ex vivo in isolamento non erano influenzati dal BPC-157, solo quelli espiantati nei ratti,[19] un effetto notato anche altrove quando i Tendociti coltivati non erano influenzati dal solo BPC-157.[22] Tuttavia, l’effetto inibitorio della crescita del 4-idrossinonenale (HNE) è stato negato dalla presenza del BPC-157 in queste cellule.[22]
Paxillina
I ricercatori hanno osservato benefici quando il BPC-157 veniva messo su una spugna durante l’intervento chirurgico, dove sembrava migliorare il tasso di riformazione del collagene, inizialmente superando il fattore di crescita delle piastrine dopo quattro giorni, ma alla fine risultando equipotente dopo otto giorni[4]. Sono stati osservati benefici nei ratti sottoposti a iniezioni intraperitoneali dopo una lesione del tallone d’Achille, dove il tasso di guarigione della lesione è stato confermato visivamente con dimensioni e profondità del taglio inferiori.[22]
È stato riscontrato che gli effetti protettivi del BPC-157 sulle ulcere vengono prevenuti nei ratti attraverso la somministrazione concomitante di Aloperidolo (antagonista dei recettori alfa-1A e dopaminergico), Fentolamina (antagonista alfa adrenergico, non selettivo) e Clonidina (antagonista alfa-2A adrenergico, simile all’Agmatina) ma non è stato influenzato dalla Prazosina, dal Domperidone o dalla Yohimbina.[23]
Il BPC-157 ha mostrato effetti protettivi contro vari agenti che inducono ulcere gastriche, come la Ciclofosfamide[24] e l’Aloperidolo.[25]
Quando si tratta di infiammazione, il BPC-157 ha mostrato benefici nei ratti contro le tossine Acido Trinitrobenzensolfonico (TNBS)[6] e Cisteamina,[26][27][15] dove sono stati ridotti sia i biomarker dell’infiammazione che i marker visivi di danno quando il BPC-157 è stato somministrato insieme alle tossine. Il BPC-157 non è unico in questo senso d’azione, poiché altri composti attivi controllati come la Ranitidina e l’Omeprazolo hanno mostrato efficacia nello stesso modello di infiammazione intestinale,[27] sebbene sia stato menzionato in una review degli autori[28] che il BPC-157 può essere più pratico a causa dei comprovati benefici in altre complicanze della malattia intestinale: guarigione dell’anastomosi, sindrome dell’intestino corto e fistole.
Omeprazolo
Un’anastomosi è una connessione tra due cose che normalmente non sono collegate, con una fistola che è un tipo anormale comunemente osservato durante le malattie intestinali. Numerosi studi hanno dimostrato che le iniezioni di BPC-157 nei ratti hanno proprietà riparatrici sull’anastomosi in numerose regioni del corpo, comprese quelle aortiche[29] ed esofagogastriche.[30] Negli studi che hanno valutato l’intestino, sono stati dimostrati benefici per le fistole colo-vescicali,[31] retto-vaginali,[32] colon-colon,[15] e ileoileali[33]. Questo particolare beneficio può essere correlato alla segnalazione dell’Ossido Nitrico (potenzialmente la via VEGFR2-Akt-eNOS influenzata dal BPC-157[7]) poiché L-NAME, un inibitore della sintasi dell’Ossido Nitrico, peggiora la guarigione dell’anastomosi che viene migliorato dal BPC-157.[30]
Ossido Nitrico
Anche gli studi che valutano il BPC-157 in modelli sperimentali di sindrome dell’intestino corto riportano benefici, con iniezioni di BPC-157 che migliorano questo stato[34][35] anche quando lo stato è peggiorato con l’aggiunta di L-NAME e Diclofenac.[35]
In particolare, è stato riscontrato un beneficio per la guarigione dell’anastomosi (esofagogastrica) nei ratti trattati con BPC-157 nell’acqua di abbeveramento (circa 10ng/kg o 10 μg/kg al giorno) senza iniezione, senza differenze significative nell’efficacia tra le due dosi ed efficacia statisticamente simile alle iniezioni di 10ng/kg e 10μg/kg.[30]
Uno studio sui ratti che utilizzava la tossina MPTP (che induce danni simili a quelli osservati nel morbo di Parkinson nei roditori), la somministrazione di BPC-157 per via intraperitoneale sembrava mitigare alcuni dei danni causati dall’MPTP.[36]
Nei roditori a cui è stato somministrato Cuprizone (per indurre danni simili a quelli osservati nella sclerosi multipla[16]) quelli a cui è stato somministrato il BPC-157 insieme al Cuprizone (0,16 ng/mL o 0,16 μg/mL in acqua potabile per quattro giorni o 10ng/kg o 10μg/kg per via intragastrica nell’ultimo giorno) sembravano mostrare danni cerebrali e anomalie cliniche significativamente inferiori dal Cuprizone rispetto ai ratti di controllo a cui non era stato somministrato il BPC-157.[15]
Conclusioni:
Come abbiamo visto, i ricercatori hanno condotto numerosi studi sui roditori utilizzando il BPC-157 il quale ha mostrato di avere effetti protettivi che si estendono oltre lo stomaco e il tratto intestinale. È stato dimostrato che il BPC-157 favorisce la guarigione delle ulcere nello stomaco, dei danni intestinali come fistole e disturbi infiammatori, la guarigione di ossa e articolazioni e i tassi di crescita e danni agli organi. Ha anche alcune influenze sul cervello.
I ricercatori hanno osservato effetti protettivi marcati quando il BPC-157 viene somministrato ai ratti insieme a una tossina utilizzata nella ricerca o a una procedura chirurgica dannosa. Sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire se il BPC-157 ha molteplici meccanismi d’azione, ma la ricerca attuale suggerisce che questo pentadecapeptide influenza diversi fattori di crescita solitamente coinvolti nell’angiogenesi (la produzione di vasi sanguigni) e altri fattori coinvolti nella rigenerazione a seguito di un danno.
Il BPC-157 è sicuramente promettente, ma sono necessari studi sull’uomo per dimostrare che questi benefici si estendono oltre gli animali da ricerca. La maggior parte degli studi sul BPC-157 sono condotti su ratti sottoposti a iniezioni del supplemento. Nonostante il BPC-157 sia un peptide temporalmente stabile a livello gastrico, i peptidi sono un gruppo di composti che normalmente sono scarsamente assorbiti dopo l’integrazione orale, specie in forme oltre la tripeptide, quindi i ricercatori usano prevalentemente le iniezioni negli studi sui roditori. Inoltre, non ci sono prove d’efficacia accademicamente documentata del BPC-157 sugli esseri umani e la maggior parte della ricerca è stata condotta da un singolo gruppo di ricerca. A causa della sua natura sintetica, potrebbero esserci problemi legali associati alla vendita di questo composto in alcune regioni e potrebbe essere vietato da alcune organizzazioni sportive.
Tornando sulla questione dell’assunzione orale del BPC-157, vorrei ricordare che la stabilità gastrica non si traduce in un assorbimento intestinale di una catena composta da 15 amminoacidi. La Pepsina dello stomaco e le proteasi pancreatiche scompongono tutte le proteine/peptidi in amminoacidi, dipeptidi e tripeptidi, i quali vengono assorbiti a livello intestinale attraverso specifici trasportatori. Quindi, l’assunzione orale può portare benefici a livello gastrointestinale e, per connessione cerebrale attraverso il sistema nervoso enterico, benefici a livello mentale. Le proprietà (supposte anche nell’uomo) a livello delle articolazioni e tendini sono ben poco probabili con l’assunzione orale mentre sono una potenziale risultante dal trattamento per iniezione.
Digestione proteica
“Io ho usato la forma orale e ho recuperato più velocemente da una infiammazione alla spalla!” Si, sei proprio sicuro che sia dovuto alla supplementazione con il BPC-157? Oppure è la conseguenza di una combinazione di effetti sul recupero dati dai PEDs che stai utilizzando e il miglioramento dello stato psicologico consequenziale all’impatto a livello intestinale del peptide in questione? Prima di “gridare al miracolo” assicuratevi che lo sia…
Detto ciò, la dose orale più vicina possibile alla logica di trasposizione tra test su roditori ed esseri umani si basa su studi sui ratti in cui tale metodo di somministrazione ha mostrato benefici, poiché la maggior parte degli studi, come già detto, somministra il supplemento tramite iniezione. Si stima che la dose orale efficace nei ratti, 10μg/kg, sia equivalente nell’uomo a 1,6μg/kg, ovvero:
96mcg per una persona di 60Kg;
112mcg per una persona di 70Kg;
128mcg per una persona di 80Kg.
Attualmente, per ovvie ragioni, non ci sono studi di farmacocinetica umana per valutare le differenze di specie.
I dosaggi per la forma iniettabile si attestano tra i 200 ed i 300mcg/die per via sottocutanea o intramuscolare (non direttamente nell’articolazione) per un periodo di tempo variabile tra le 2 e le 4 settimane.
Sebbene il peptide BPC-157 non sia attualmente incluso nell’elenco delle sostanze vietate dell’Agenzia Mondiale Antidoping (WADA), è importante che gli atleti sappiano che questa sostanza non è approvata per l’uso clinico umano. È stato sviluppato e pubblicato un test antidoping per la rilevazione del BPC-157 nelle urine. Nonostante la WADA abbia chiarito che al momento il BPC-157 non è una sostanza proibita, questo potrebbe cambiare in futuro se si determinasse di soddisfare almeno due dei tre criteri di inclusione per l’elenco delle sostanze vietate dalla WADA.
Poiché il BPC-157 non è stato ampiamente studiato negli esseri umani, nessuno sa se esiste una dose sicura o se esiste un metodo per utilizzare questo composto con un buon grado di sicurezza per trattare condizioni mediche specifiche.
Dai dati empirici provenienti dagli utilizzatori “off-label” sono emersi effetti avversi quali dolore e arrossamento nel sito di iniezione, così come con qualsiasi iniezione, mal di testa, vertigini e nausea.
Chi non conosce, nel 2021, dopo quasi un secolo di ricerca, la Metformina ed i suoi effetti sul miglioramento della sensibilità all’Insulina, con conseguente miglioramento del uptake cellulare di glucosio ? E dei vantaggi che esso può apportare ai Bodybuilder in fase di “Refeed”, magari dopo periodi medio-lunghi a bassi CHO e con una capacità di gestirli non proprio ottimale?
La stessa cosa interessa anche la Berberina, la quale possiede vie farmacodinamiche molto simili alla Metformina. Entrambe le molecole, però, hanno un limite, e questo limite è comune a tutte le Biguanidi oggi in uso clinico o quelle appartenenti ai GDA (come la Berberina): la mancanza di selettività tissutale. Esse, infatti, migliorano sia l’IS del miocita che dell’adipocita, oltre ad attivare l’AMPK con alterazione del mTOR.
Nota: per chi non lo sapesse, le Biguanidi sono una categoria di farmaci ipoglicemizzanti orali di indicazione specifica contro il diabete di tipo II. A differenza di altri farmaci antidiabetici, come ad esempio le sulfaniluree, non determinano un aumento di rilascio di Insulina per cui non causano generalmente ipoglicemia. In questa sede mi riferirò con il termine “Biguanidi” a quelle molecole con tali caratteristiche, sia farmaceutiche (vedi Metformina) che appartenenti al panorama da banco denominato GDA (vedi Berberina).
Ora, potremmo anche dire che in un soggetto con una buona massa contrattile e una massa grassa tendenzialmente bassa questo “difetto” non causa particolari problemi nel complesso della preparazione. Ma c’è da considerare che una selettività miocitaria garantirebbe una ripartizione calorica ottimale in un contesto, per esempio, ipercalorico riducendo gli “approvvigionamenti” degli adipociti e prolungando sensibilmente la soglia temporale durante la quale l’atleta in questione potrebbe crescere in modo qualitativamente soddisfacente. Un pò come quando si ipotizzava sulla applicazione di molecole con teorica attività di riduzione dello stoccaggio degli Acidi Grassi. Discorsi ed effetti diversi, ma il fine è uno: aumentare il tempo di durata della “soglia di crescita qualitativa”.
Per “soglia di crescita qualitativa” intendo la possibilità di proseguire con la programmazione in ipercalorica ottenendo maggiori aumenti ipertrofici del muscolo-scheletrico piuttosto che del tessuto adiposo.
“Ma Gabriel! E l’interferenza con l’mTOR osservata con la Metformina ed altre molecole che stimolano l’attività del AMPK non è forse una limitazione ben più importante???!!!” Calma, piccola zecca interattiva, ne parlerò a tempo debito, come parlerò del fatto che è la dose a determinare se l’alterazione risulterà significativa o meno…. Proseguiamo…
In questo articolo tratterò della nuova molecola sperimentale denominata DS20060511, riporterò quanto è a nostra conoscenza ad oggi e quali sono le sue caratteristiche e possibili applicazioni che, tra l’altro, ho già accennato in questa introduzione…
Il principio della scoperta:
La riduzione dell’assorbimento del glucosio nel muscolo scheletrico è un’importante anomalia fisiopatologica nel diabete di tipo II ed è causata dalla alterazione della funzionalità di traslocazione dei GLUT4 sulla superfice cellulare del miocita nel tessuto muscolo-scheletrico.
Il trasportatore del glucosio di tipo 4 (GLUT-4), noto anche come famiglia di trasportatori di soluti 2, membro 4 del trasportatore di glucosio facilitato, è una proteina codificata, nell’uomo, dal gene SLC2A4. Il GLUT4 è il trasportatore del glucosio regolato dall’insulina, ma non solo, che si trova principalmente nei tessuti adiposo e nel muscolo striato (scheletrico e cardiaco). La prima prova di questa distinta proteina di trasporto del glucosio è stata fornita da David James nel 1988. Il gene che codifica per il GLUT4 è stato clonato e mappato nel 1989.
Struttura molecolare del GLUT-4
Il GLUT4 è il trasportatore che limita la velocità di assorbimento del glucosio e svolge un ruolo cruciale nel mantenimento dell’omeostasi del glucosio [1, 2]. I soggetti con diabete di tipo II mostrano un ridotto assorbimento di glucosio da parte del muscolo scheletrico a causa della ridotta traslocazione di GLUT4 nella superficie delle cellule del muscolo scheletrico[3]. È stato riportato che i topi diabetici con sovraespressione di GLUT4 mostrano livelli di glucosio plasmatico marcatamente ridotti sia a digiuno che in condizioni postprandiali [4,5,6].
Sebbene il GLUT4 sia immagazzinato in vescicole di stoccaggio intracellulari in condizioni basali, l’Insulina, e l’attività di contrazione del muscolo, induce la traslocazione di GLUT4 sulla superficie cellulare, facilitando l’assorbimento del glucosio [7,8]. L’Insulina attiva Akt tramite il substrato del recettore dell’Insulina (IRS)s-fosfoinositide 3-chinasi (PI3K) [9,10] e l’Akt attivato fosforila e di conseguenza inibisce le proteine Akt substrato di 160 kDa (AS160) e membro della famiglia del dominio TBC1 1 (TBC1D1) , entrambi sono proteine attivanti Rab GTPasi (GAP); ciò si traduce nell’attivazione delle proteine Rab e nella traslocazione di GLUT4 sulla superficie della membrana cellulare [11]. È stato riportato che il substrato 1 (Rac1) della tossina botulinica C3 correlato a RAS, un’altra molecola a valle di PI3K, promuove la traslocazione di GLUT4 indipendentemente dalla via Akt-AS160/TBC1D1-Rab. Rac1 stimola la riorganizzazione della polimerizzazione dell’actina corticale, che consente l’inserimento delle vescicole contenenti GLUT4 nella membrana cellulare[12,13]. È noto che l‘Insulina regola la traslocazione di GLUT4 sia attraverso la via di Akt-AS160-Rab che attraverso la via di polimerizzazione di Rac1-actina[14,15]. Nei soggetti con diabete di tipo II, entrambe le vie di segnalazione dell’Insulina sono compromesse nel muscolo scheletrico, con conseguente riduzione dell’assorbimento del glucosio indotto dall’Insulina in questo tessuto.
Schema della traslocazione indotta dall’Insulina del GLUT4 dal citosol alla membrana cellulare. Il legame dell’Insulina ai suoi recettori avvia una cascata di trasduzione del segnale, che si traduce nell’attivazione di Akt. Akt agisce sul GLUT4 contenuto nelle vescicole nel citosol per facilitarne la fusione con la membrana cellulare. Quando più molecole GLUT4 sono presenti nella membrana, più la velocità di assorbimento del glucosio è elevata.
Come già accennato, la contrazione durante l’esercizio è un altro importante potenziatore della traslocazione di GLUT4 nel muscolo scheletrico[16]. All’aumentata richiesta di glucosio durante l’esercizio nel muscolo scheletrico, il GLUT4 si trasloca sulla superficie cellulare per promuovere l’apporto di glucosio al muscolo scheletrico[17,18]. L’esercizio aumenta il rapporto AMP/ATP causato dal consumo di ATP, portando all’attivazione della chinasi attivata dall’AMP (AMPK). Nonostante l’evidenza riportata di una contrazione che induce la fosforilazione di TBC1D1 mediante l’attivazione di AMPK[19] o di un aumento dell’assorbimento del glucosio nel muscolo scheletrico mediante attivazione farmacologica di AMPK da parte di AICAR[20], il significato dell’AMPK nell’assorbimento del glucosio stimolato dall’esercizio in vivo rimane controverso [21,22]. Recentemente, l’induzione da parte di Rac1 della produzione NADPH ossidasi 2-dipendente di specie reattive dell’ossigeno è stata implicata nell’assorbimento del glucosio durante l’esercizio, attraverso la regolazione della traslocazione di GLUT4 [23,24]. La contrazione del muscolo scheletrico non ha indotto la fosforilazione di IRS1 o PI3K[25]. La captazione del glucosio indotta dalla contrazione o la traslocazione di GLUT4 nel muscolo scheletrico non è stata inibita dalla Wortmannina, un inibitore di PI3K [26,27]. Inoltre, la combinazione di Insulina e contrazione del muscolo scheletrico ha causato un ulteriore aumento della traslocazione di GLUT4 e dell’assorbimento di glucosio rispetto alla sola Insulina [27]. Questi dati suggeriscono che la contrazione del muscolo scheletrico stimola la traslocazione di GLUT4 indipendentemente dall’Insulina.
Wortmannina
Nei soggetti con diabete di tipo II, i campioni bioptici del muscolo scheletrico ottenuti durante un clamp insulinico euglicemico hanno mostrato un’alterata segnalazione dell’Insulina, osservata come riduzione della fosforilazione di IRS1 e dell’attività di PI3K, nel muscolo scheletrico[28], mentre non è stato osservato alcun effetto sulla fosforilazione/attività di Akt [29]. Altri studi hanno dimostrato una riduzione della traslocazione di GLUT4 e dell’assorbimento di glucosio in soggetti con diabete di tipo II [23,28]. Inoltre, è stato riportato che la ridotta traslocazione di GLUT4 nei soggetti con diabete di tipo II è stata migliorata dall’esercizio fisico [30,31]. Questi risultati suggeriscono che l’induzione della traslocazione di GLUT4 nel muscolo scheletrico potrebbe essere un potenziale bersaglio terapeutico nei pazienti con diabete di tipo II.
Recentemente, i ricercatori dell’azienda farmaceutica giapponese Daiichi Sankyo hanno dimostrato che il derivato xantenico DS20060511 induce la traslocazione di GLUT4 specifica del muscolo scheletrico, indipendentemente dall’azioni dell’Insulina. Hanno utilizzato miotubi L6 che esprimono GLUT4 marcato con myc (L6-GLUT4myc) per esaminare la libreria di composti chimici in loro possesso e misurare la traslocazione di GLUT4 sulla superficie cellulare mediante dosaggio immunologico anti-myc quantitativo. Gli effetti del composto sull’assorbimento del glucosio e sul metabolismo del glucosio in tutto il corpo sono stati esaminati in una serie di esperimenti in vitro e in vivo. Il meccanismo d’azione del composto è stato esplorato studiando le vie di segnalazione note coinvolte nella traslocazione di GLUT4 indotta dall’Insulina e dall’esercizio fisico. Infine, abbiamo valutato il potenziale terapeutico del composto in un modello murino obeso e insulino-resistente con diabete di tipo II.
Molecola di Xantene, base strutturale dei derivati xantenici.
Nota: I derivati xantenici sono modificazioni molecolari dello Xantene (9H-xantene, 10H-9-ossaantracene), un composto organico con la formula CH2[C6H4]2O. È un solido giallo solubile nei comuni solventi organici. Lo stesso xantene è un composto oscuro, ma molti dei suoi derivati sono coloranti utili.
Il DS20060511, è un induttore specifico per la traslocazione di GLUT4 nelle cellule muscolo-scheletriche:
I ricercatori, come detto pocanzi, hanno esaminato la loro libreria chimica, composta da oltre 100.000 composti, utilizzando miotubi L6-GLUT4myc, per identificare i composti che avrebbero indotto la traslocazione di GLUT4 sulla superficie cellulare. Sono stati identificati due composti completamente diversi ed entrambi hanno superato il test per escludere composti che avrebbero esercitato effetti tossici, come l’inibizione della catena respiratoria. Ulteriori test in vitro hanno rivelato che uno dei due composti ha influenzato la via Akt, così che alla fine hanno selezionato l’altro, un composto xantenico originale, come composto con il potenziale effetto di indurre la traslocazione di GLUT4. L’ottimizzazione della struttura molecolare ha infine prodotto il composto xantenico più potente, DS20060511 (vedi immagine seguente). Il trattamento con DS20060511 ha aumentato la traslocazione di GLUT4 nei miotubi differenziati L6-GLUT4myc in modo concentrazione-dipendente, come nel caso del trattamento con Insulina. Tuttavia, mentre il trattamento con Insulina ha anche aumentato la traslocazione di GLUT4 negli adipociti differenziati 3T3-L1-GLUT4myc, il trattamento con DS20060511 non ha avuto quasi alcun effetto sulla traslocazione di GLUT4 in questi adipociti, suggerendo che l’induzione della traslocazione di GLUT4 da parte di DS20060511 è specifica per le cellule del tessuto muscolo-scheletrico. Coerentemente con questi dati, il trattamento con DS20060511 ha aumentato significativamente l’assorbimento di 2-DG in modo concentrazione-dipendente nei miotubi L6-GLUT4myc, come nel caso del trattamento con Insulina. Ancora una volta, mentre è stato dimostrato che l’Insulina aumenta l’assorbimento di 2-DG negli adipociti differenziati 3T3-L1-GLUT4myc, DS20060511 non ha mostrato tale effetto negli adipociti. Questi dati suggeriscono che il composto xantenico DS20060511 promuove l’assorbimento del glucosio mediante l’attivazione specifica della traslocazione di GLUT4 nelle cellule muscolo-scheletriche.
a Struttura chimica del DS20060511. b, c Induzione concentrazione-dipendente della traslocazione di GLUT4 da parte del DS20060511 e Insulina nei miotubi L6-GLUT4myc (b) e negli adipociti 3T3-L1-GLUT4myc (c). d, e Captazione di 2-DG valutata nei miotubi L6-GLUT4myc (d) e negli adipociti 3T3-L1-GLUT4myc (e). I valori mostrati sono mezzi ± SEM, n = 3. **P < 0,01, ***P < 0,001 rispetto al controllo mediante ANOVA unidirezionale seguito dal test di Dunnett.
Il trattamento con DS20060511, riduzione dei livelli di glucosio ematico e aumento potenziato dell’assorbimento di glucosio per via della traslocazione di GLUT4 nel muscolo scheletrico in vivo:
Per studiare gli effetti del DS20060511 sulla dinamica del glucosio in vivo, il composto è stato somministrato a topi normali. Nei topi che avevano continuato ad accedere al cibo, la sola somministrazione orale di DS20060511 in modo modesto, ma statisticamente significativo, ha ridotto i livelli di glucosio nel sangue, mentre nei topi che avevano negato l’accesso al cibo durante la notte, il composto non ha esercitato alcun effetto sui livelli di glucosio nel sangue. Quando è stato somministrato prima del carico orale di glucosio nel test di tolleranza al glucosio orale (GTT), il DS20060511 ha prodotto una soppressione dose-dipendente dell’aumento dei livelli di glucosio nel sangue dopo un carico orale di glucosio. La secrezione di Insulina durante il GTT orale è stata ridotta in modo piuttosto significativo in tutti i gruppi trattati con DS20060511, suggerendo che il trattamento con DS20060511 riduce i livelli di glucosio nel sangue indipendentemente dalla secrezione di Insulina. Il trattamento con DS20060511 ha prodotto un aumento significativo dell’assorbimento di [3H]-2-DG nei muscoli soleo e gastrocnemio, ma non nel cuore o nel tessuto adiposo bianco (WAT) durante il GTT intraperitoneale. L’analisi Western blot ha rivelato un aumento dei livelli di espressione della proteina GLUT4 nella frazione della membrana plasmatica dei muscoli scheletrici nel gruppo trattato con DS2006511 come osservato in un gruppo trattato con Insulina. Questi dati suggeriscono che il trattamento con DS20060511 riduce i livelli di glucosio nel sangue aumentando l’assorbimento del glucosio nel muscolo scheletrico inducendo la traslocazione di GLUT4 in vivo.
a, b Livelli di glucosio nel sangue dopo il trattamento con DS20060511 (30 mg kg-1) in topi C57BL/6 che avevano ricevuto un accesso continuo al cibo (a) e topi a cui era stato negato l’accesso al cibo durante la notte (b) (n = 8) . I valori mostrati sono mezzi ± SEM. **P < 0.01 vs. 0 min di ANOVA unidirezionale seguito dal test di Dunnett. c Livelli di glicemia e Insulina plasmatica durante GTT orale nei topi C57BL/6 (n = 5–6). I topi hanno ricevuto la somministrazione orale di veicolo o DS20060511 alla dose indicata, 15 min prima della somministrazione di glucosio (1,5 g kg-1). I valori mostrati sono mezzi ± SEM. *P < 0.05, **P < 0.01 rispetto al veicolo per ANOVA unidirezionale seguito dal test di Williams. d Captazione di [3H]-2-DG nel muscolo soleo, nel muscolo gastrocnemio (Gastro.), nel cuore e nel tessuto adiposo bianco (WAT) a 60 min durante il GTT intraperitoneale nei topi C57BL/6 (n = 3). I topi hanno ricevuto la somministrazione orale del veicolo o DS20060511 (30 mg kg-1), 15 min prima della somministrazione di glucosio (1 g kg-1 glucosio contenente [3H]-2-DG). I valori mostrati sono mezzi ± SEM. *P < 0.05, **P < 0.01 rispetto al veicolo in base al t-test. e Livelli proteici di GLUT4 e Na,K-ATPaseα nella frazione di membrana plasmatica del muscolo tricipite surale asportato dai topi C57BL/6 (n = 2) trattati con DS20060511 (10 mg kg-1), Insulina (5 U kg− 1), o salina come veicolo, attraverso la vena cava inferiore 10 min dopo il trattamento.
Valutazione farmacocinetica del DS20060511 nei topi:
In topi normali sono state esaminate le variazioni della concentrazione plasmatica e della distribuzione del DS20060511 in possibili organi/tessuti bersaglio. I livelli di esposizione sistemica al DS20060511 dopo sua somministrazione orale erano dose dipendenti e le concentrazioni massime a 30 min dopo la somministrazione di 1, 10 e 30 mg kg-1 erano rispettivamente di 0,6, 16,5 e 71,4 μM. La misurazione delle concentrazioni di DS20060511 nei tessuti a 75 min dopo la somministrazione orale (30 mg kg-1) ha rivelato concentrazioni quasi comparabili tra il muscolo scheletrico, il WAT e il cuore. Coerentemente con il suo profilo farmacocinetico stabile, la stabilità metabolica del composto nella frazione microsomiale del fegato era elevata (89% e 79% del composto rimanente dopo 1 h di incubazione con la frazione microsomiale del fegato umano e di topo, rispettivamente).
L’effetto ipoglicemizzante del DS20060511 dipende dal GLUT4:
Per confermare che l’effetto ipoglicemizzante del DS20060511 è mediato dal GLUT4, la molecola è stata somministrata a topi GLUT4KO. L’espressione della proteina GLUT4 non era rilevabile nel muscolo scheletrico, nel cuore e nel WAT dei topi GLUT4KO. Mentre il trattamento con DS20060511 ha causato una significativa diminuzione dei livelli di glucosio nel sangue e di Insulina plasmatica nei topi wild-type (WT) durante GTT orale, questi effetti sono stati completamente aboliti nei topi GLUT4KO. Il trattamento con DS20060511 ha aumentato significativamente l’assorbimento di 2-DG da parte dei muscoli soleo ed estensore lungo delle dita (EDL) dei topi WT, mentre non è stato osservato un tale aumento dell’assorbimento muscolare nei muscoli isolati dei topi GLUT4KO trattati con DS20060511 . Questi dati confermano che l’effetto ipoglicemizzante del DS20060511 è mediato da GLUT4 nel muscolo scheletrico.
a Livelli di glicemia e insulina plasmatica durante GTT orale in topi wild-type (WT, n = 5) e GLUT4 knockout (KO, n = 6). I topi hanno ricevuto la somministrazione orale del veicolo o DS20060511 (30 mg kg-1), 15 min prima della somministrazione di glucosio (1,5 g kg-1). I valori mostrati sono mezzi ± SEM. *P < 0.05, **P < 0.01 rispetto al veicolo in base al t-test. b Captazione di [3H]-2-DG stimolata da DS20060511 nei muscoli soleo e EDL isolati asportati da topi WT (n = 6) e KO (n = 6). I valori mostrati sono mezzi ± SEM. **P < 0,01 rispetto al veicolo secondo il t-test.
Il trattamento con DS20060511 induce la traslocazione di GLUT4 senza attivazione delle vie IR-IRS1-PI3K-Akt-AS160 e -PI3K-Rac1:
La traslocazione di GLUT4 indotta dall’Insulina è attivata da (1) la via IR-IRS1-PI3K-Akt-AS16032 e (2) la via IR-IRS1-PI3K-Rac115 nel muscolo scheletrico. L’Insulina lega l’IR, che si traduce nell’attivazione di IRS1, PI3K e Akt. Akt attivato inibisce la proteina di attivazione della Rab GTPasi (GAP) AS160, che si traduce nell’attivazione delle proteine Rab e nella traslocazione di GLUT4 alla membrana plasmatica[33]. D’altra parte, Rac1 è attivato da PI3K e promuove il rimodellamento dell’actina, con conseguente traslocazione di GLUT4[12]. E’ stato esaminato se il trattamento con DS20060511 aumenta la traslocazione di GLUT4 nel muscolo scheletrico attraverso questi percorsi. Sebbene la subunità IRβ e IRS1 siano state fosforilate nei muscoli scheletrici dei topi trattati con Insulina, non è stata osservata tale fosforilazione di queste proteine dopo il trattamento con DS20060511. Allo stesso modo, mentre il trattamento con Insulina ha indotto la fosforilazione di Akt e AS160, il trattamento con DS20060511 non ha avuto tale effetto. Successivamente è stata eseguita la microscopia di immunofluorescenza per indagare se il DS20060511 potesse promuovere la polimerizzazione dell’actina. Sebbene sia stata osservata una forte colorazione di GLUT4 sulla superficie cellulare dopo il trattamento sia con Insulina che con DS20060511, la polimerizzazione dell’actina è stata osservata solo dopo il trattamento con Insulina nei miotubi differenziati L6-GLUT4myc. Inoltre, sebbene la traslocazione di GLUT4 sia stata indotta sia dall’Insulina che dal trattamento con DS20060511, la latrunculina B, un inibitore della polimerizzazione dell’actina, ha soppresso solo la traslocazione di GLUT4 indotta dall’Insulina, ma non quella indotta dal trattamento con DS20060511. Il co-trattamento di DS20060511 e Insulina ha comportato un aumento additivo della traslocazione di GLUT4 nei miotubi L6-GLUT4myc, anche alla concentrazione di Insulina alla quale la traslocazione di GLUT4 da parte della sola Insulina era saturata. Coerentemente con questi dati, anche l’assorbimento di 2-DG indotto dall’Insulina è stato ulteriormente aumentato dal trattamento concomitante con DS20060511 nei muscoli scheletrici isolati. In effetti, i livelli di glucosio nel sangue sono stati ridotti in misura maggiore dopo il trattamento combinato con DS20060511 più Insulina rispetto a quello dopo il solo trattamento con Insulina nei topi trattati con streptozotocina (STZ). Questi dati suggeriscono che l’attivazione né della via IR-IRS1-PI3K-Akt-AS160 né della via IR-IRS1-PI3K-Rac1 è coinvolta nella traslocazione di GLUT 4 indotta dal trattamento con DS20060511.
a, b Fosforilazione di IRβ, IRS1, Akt (Ser473) e AS160 del muscolo tricipite surale asportato da topi C57BL/6 (n = 2) trattati con DS20060511 (10 mg kg-1), Insulina (5 U kg-1 ), o soluzione salina come veicolo, attraverso la vena cava inferiore 10 min dopo il trattamento. c Immunocolorazione in fluorescenza della superficie cellulare GLUT4 e delle fibre intracellulari di actina in miotubi L6-GLUT4myc trattati con 30μM di DS20060511 o 100μnM di Insulina. Le frecce indicano la caratteristica struttura arruffata dell’actina polimerizzata e della superficie associata all’actina GLUT4. d Attività di traslocazione GLUT4 dell’Insulina 30μM DS20060511 o 100μnM in presenza dell’inibitore della polimerizzazione dell’actina, Latrunculin B, alle concentrazioni indicate. I valori mostrati sono mezzi ± SEM, n = 3. e Traslocazione GLUT4 stimolata dall’Insulina concentrazione-dipendente in miotubi L6-GLUT4myc con o senza 30 μM DS20060511 (n = 3). f Captazione di 2-DG stimolata da DS20060511 concentrazione-dipendente con Insulina 100 nM in muscoli isolati da topi C57BL/6 (n = 3). I valori mostrati sono mezzi ± SEM. ***P < 0,001 di ANOVA unidirezionale seguito dal test di Tukey. g Livelli di glucosio nel sangue durante ITT in topi C57BL/6 trattati con STZ (n = 6–7). Il veicolo o la dose indicata di DS20060511 è stata somministrata per via orale contemporaneamente all’iniezione intraperitoneale di Insulina 0,1 U kg-1. I valori mostrati sono mezzi ± SEM. *P < 0.05 vs. veicolo per ANOVA unidirezionale seguito dal test di Dunnett. c Barra della scala in tutti i pannelli, 5 μm. Le macchie non ritagliate per a e b possono essere trovate nella figura seguente.
Il trattamento con DS20060511 aumenta l’ossidazione del glucosio durante l’esercizio fisico:
Poiché l’esercizio fisico, come l’Insulina, è ben noto per migliorare la traslocazione di GLUT4 e aumentare l’assorbimento di glucosio nel muscolo scheletrico[34], i ricercatori hanno successivamente studiato l’effetto del trattamento con DS20060511 sulla capacità di resistenza all’esercizio fisico e l’ossidazione del substrato energetico durante l’esercizio mediante calorimetria. Durante l’esercizio graduale sul tapis roulant, il VO2 è aumentato gradualmente in entrambi i gruppi trattati con il veicolo e DS20060511 e anche la capacità di resistenza all’esercizio era paragonabile tra i due gruppi. Dopo un po’ di tempo dall’inizio della corsa, il gruppo trattato con DS20060511 ha iniziato a mostrare un rapporto di scambio respiratorio (RER) relativamente più elevato rispetto al gruppo trattato con veicolo; inoltre, l’ossidazione stimata del glucosio durante il test era significativamente più alta nei topi trattati con DS20060511 rispetto ai topi trattati con veicolo, mentre l’ossidazione dei grassi era significativamente inferiore. Pertanto, il DS20060511 ha aumentato l’ossidazione del glucosio durante l’esercizio. I livelli di glucosio nel sangue sono diminuiti significativamente dopo l’esercizio nei topi trattati con DS20060511, ma non sono scesi al range di ipoglicemia. I livelli di lattato nel sangue erano comparabili tra i due gruppi.
a–c Rapporto di scambio respiratorio (RER), ossidazione stimata del glucosio e ossidazione dei grassi durante la corsa su tapis roulant graduale nei topi C57BL/6 (n = 7). Il veicolo o DS20060511 (30 mg kg−1) è stato somministrato per via orale 15 min prima di iniziare a correre. Il tapis roulant è partito dalla velocità di 10 m min−1 e aumentato di 2 m min−1 ogni 3 min. I valori mostrati sono mezzi ± SEM. *P < 0.05 vs. veicolo dal t-test.
Mancanza di effetto sulla fosforilazione dell’AMPK con Il trattamento di DS20060511:
Sulla base della scoperta che il DS20060511 ha aumentato l’utilizzo del glucosio nel muscolo scheletrico durante l’esercizio, i suoi effetti combinati con quelli della contrazione muscolare sono stati ulteriormente valutati utilizzando campioni di muscolo scheletrico isolati. L’assorbimento di 2-DG è stato aumentato in misura maggiore dopo l’elettrostimolazione muscolare combinata con il trattamento DS20060511 rispetto a quello dopo l’elettrostimolazione muscolare senza il trattamento DS20060511. Sebbene recenti scoperte suggeriscano che l’AMPK non svolga alcun ruolo nella traslocazione di GLUT4 e nell’assorbimento di glucosio nel muscolo osservato durante l’esercizio[16,22], l’attivazione di AMPK mediante stimolazione elettrica[21], nonché da AICAR[20], potrebbe aumentare l’assorbimento di glucosio nel muscolo scheletrico isolato. E’ stata esaminata la fosforilazione di AMPK dopo il trattamento con DS20060511 mediante western blotting nel muscolo scheletrico isolato. Sebbene il livello di fosforilazione dell’AMPK sia stato elevato dalla stimolazione muscolare elettrica, non è stato osservato alcun cambiamento di questo tipo dopo il trattamento con DS20060511. Il livello di fosforilazione dell’AMPK nel muscolo scheletrico è rimasto invariato dopo il trattamento con DS20060511 rispetto a quello prima del trattamento in vivo, anche in condizioni di non esercizio. Questi dati suggeriscono che l’aumento dell’assorbimento di glucosio indotto da DS20060511 è indipendente dall’attivazione dell’AMPK.
a Captazione di 2-DG stimolata da DS20060511 dipendente dalla concentrazione con contrazione muscolare (stimolazione elettrica 5 Hz) in muscoli isolati da topi C57BL/6 (n = 3). ***P < 0,001 di ANOVA unidirezionale seguito dal test di Tukey. b La contrazione muscolare (stimolazione elettrica 5 Hz) ha indotto la fosforilazione di AMPK (Thr172) con o senza 10 μM DS20060511 in muscoli isolati da topi C57BL/6. c Livelli di fosforilazione di AMPKα dei muscoli Triceps surae asportati da topi C57BL/6 (n = 2) trattati con DS20060511 (10 mg kg-1) o soluzione salina come veicolo attraverso la vena cava inferiore 10 min dopo il trattamento.
Il trattamento con DS20060511 diminuisce la glicemia in maniera eNOS-indipendente:
È stato dimostrato che il Nitroprussiato di sodio (SNP), un donatore di Ossido Nitrico (NO), aumenta l’assorbimento di glucosio nel muscolo scheletrico e che questo aumento non è inibito dall’inibitore PI3K, Wortmannin[35]. Inoltre, l’assorbimento del glucosio indotto dall’esercizio da parte del muscolo scheletrico non è stato soppresso dall’inibitore di NO NG-monometil-L-arginina (L-NMMA)[35]. Questi dati suggeriscono che il NO induce l’assorbimento del glucosio da parte del muscolo scheletrico attraverso un meccanismo che è distinto sia dall’Insulina che dalle vie di segnalazione dell’esercizio. L’Ossido Nitrico sintasi endoteliale, che è un importante enzima che genera NO, è espresso nel muscolo scheletrico. È stato riportato che l’assorbimento del glucosio è compromesso nei muscoli scheletrici isolati di topi eNOSKO[36]. Per studiare il meccanismo alla base dell’aumento dell’assorbimento di glucosio da parte del muscolo scheletrico indotto da DS20060511, è stato somministrato DS20060511 a topi eNOSKO. Il trattamento con DS20060511 ha ridotto significativamente i livelli di glucosio nel sangue sia nei topi WT che eNOSKO durante GTT orale. Sebbene i livelli di glucosio nel sangue siano stati ridotti dal trattamento con Insulina, i livelli di glucosio nel sangue sono stati ridotti ulteriormente dopo il trattamento con DS20060511, sia nei topi WT che eNOSKO, allo stesso modo. Questi dati suggeriscono che l’effetto ipoglicemizzante di DS20060511 è esercitato in modo eNOS-indipendente.
a, b Livelli di glucosio nel sangue durante GTT orale in topi wild-type (WT, n = 5) ed eNOS-knockout (KO, n = 5–6). I topi hanno ricevuto il veicolo o DS20060511 (10 mg kg-1) per via orale 15 min prima della somministrazione di glucosio (3,0 g kg-1). c, d Livelli di glucosio nel sangue durante ITT nei topi WT (n = 4) e KO (n = 5). Veicolo o DS20060511 (30 mg kg-1) è stato somministrato per via orale contemporaneamente all’iniezione intraperitoneale di insulina 0,5 U kg-1. I valori mostrati sono mezzi ± SEM. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001 rispetto al veicolo in base al t-test.
Il trattamento acuto e cronico con DS20060511 migliora l’intolleranza al glucosio nei topi diabetici obesi:
Per indagare se il trattamento con DS20060511 può attenuare l’intolleranza al glucosio nei topi con obesità indotta dalla dieta e resistenza all’Insulina, i ricercatori hanno condotto GTT orale in topi alimentati con dieta ricca di grassi (HFD) dopo il trattamento con DS20060511. Il trattamento con DS20060511 ha ridotto significativamente i livelli di glucosio nel sangue nei topi nutriti con HFD agli stessi livelli di quelli osservati nei topi alimentati con dieta normale durante il GTT orale. I livelli plasmatici di Insulina erano piuttosto diminuiti nei topi nutriti con HFD trattati con DS20060511. La soppressione dell’assorbimento di 2-DG indotto dall’Insulina nel muscolo scheletrico isolato da topi alimentati con HFD è stata completamente ripristinata dal trattamento con DS20060511. Questi dati suggeriscono che il trattamento acuto con DS20060511 migliora l’intolleranza al glucosio nei topi con obesità indotta dalla dieta e resistenza all’Insulina. Successivamente, è stato studiato l’effetto del trattamento cronico con DS20060511 in topi diabetici geneticamente obesi (db/db). I livelli di glucosio nel sangue sono diminuiti significativamente dal primo al 28° giorno di trattamento con DS20060511 nei topi db/db. Coerentemente con questi dati, anche il valore dell’emoglobina glicata (HbA1c) è stato significativamente ridotto dopo il trattamento cronico con DS20060511. Non ci sono state differenze statisticamente significative nel peso corporeo, nell’assunzione di cibo, nel livello di glucosio nel sangue a digiuno o nei livelli di Insulina plasmatica a digiuno tra i topi db/db trattati con DS20060511 e quelli trattati con il veicolo. Non sono stati inoltre rilevati cambiamenti significativi nei pesi dei tessuti di muscolo, cuore, WAT e fegato, o nel contenuto di glicogeno del muscolo, del cuore e del fegato. Questi dati suggeriscono che il trattamento con DS20060511 sia acuto che cronico migliora il diabete ripristinando l’assorbimento alterato del glucosio da parte del muscolo scheletrico.
a Livelli di glucosio nel sangue e di Insulina plasmatica durante un GTT orale in topi alimentati con dieta normale (NC) e ad alto contenuto di grassi (HFD) (n = 5). Veicolo o DS20060511 (30 mg kg-1) è stato somministrato per via orale 15 min prima della somministrazione orale di glucosio (1,5 g kg-1). I valori mostrati sono mezzi ± SEM. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001 rispetto al veicolo HFD secondo il t-test. b Effetti dell’Insulina 10 μM DS20060511 e 100 nM sull’assorbimento di 2-DG nei muscoli isolati da topi alimentati con NC (n = 6) e con HFD (n = 5). I valori mostrati sono mezzi ± SEM. **P < 0.01 per ANOVA unidirezionale seguito dal test di Tukey. c, d Cambiamenti nei livelli di glucosio nel sangue e AUC il giorno 1 e il giorno 28 durante la rialimentazione (n = 6) in topi db/db trattati cronicamente con DS20060511 (10 mg kg-1 giorno-1). I valori mostrati sono mezzi ± SEM. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001 rispetto al veicolo in base al t-test. e Modifica dei livelli di HbA1c nei topi db/db (n = 6) a 4 settimane. I valori mostrati sono mezzi ± SEM. *P < 0.05 vs. veicolo dal t-test.
Discussioni conclusive:
Come abbiamo visto, è stata passata al vaglio la libreria chimica in possesso dei ricercatori i quali hanno utilizzato miotubi L6-GLUT4myc per lo studio di un nuovo farmaco per il trattamento del diabete di tipo II scoprendo il composto xantenico DS20060511. Il DS20060511 ha aumentato la traslocazione di GLUT4 nei miotubi differenziati L6-GLUT4myc, ma non negli adipociti differenziati 3T3-L1-GLUT4myc, suggerendo che agisca principalmente nei muscoli scheletrici. Coerentemente, in vivo, il DS20060511 ha indotto l’assorbimento di 2-DG nei muscoli soleo e gastrocnemio, ma non nel cuore o nel tessuto adiposo. L’Insulina favorisce l’assorbimento del glucosio nel tessuto adiposo e nel muscolo scheletrico, che inevitabilmente, in condizioni metabolicamente alterate e ipercaloriche, porta all’obesità. Tuttavia, il DS20060511 migliora l’assorbimento del glucosio solo nel muscolo scheletrico e riduce la secrezione di Insulina sopprimendo l’aumento dei livelli di glucosio nel sangue dopo il carico di glucosio, sopprimendo così lo sviluppo dell’obesità; quindi, il composto sembra anche offrire una promessa come farmaco per la prevenzione dell’obesità. Il DS20060511 ha ridotto i livelli di glucosio nel sangue nei topi diabetici obesi, senza causare iperfagia, aumento di peso corporeo o ipoglicemia e senza aumentare la secrezione di Insulina. Inoltre, il DS20060511 non sembra abbassare il livello di glucosio nel sangue a digiuno, indicando il rischio relativamente basso di ipoglicemia associato all’uso di questo composto. Queste caratteristiche potrebbero essere preferibili a un farmaco sicuro ed efficace per il trattamento del diabete di tipo II.
Voglio ricordare che con la sigla “2-DG” ci si riferisce ad un analogo del glucosio tracciabile (vedi immagine a sinistra).
L’effetto ipoglicemizzante del DS20060511 è stato completamente abolito nei topi GLUT4KO, indicando che il DS20060511 aumenta l’assorbimento del glucosio in modo GLUT4-dipendente. È interessante notare che il DS20060511 non è riuscito ad attivare la segnalazione dell’Insulina a monte, inclusa la fosforilazione di AS160 e il rimodellamento dell’actina o il percorso AMPK, che sono anche noti per aumentare la traslocazione di GLUT4 nel muscolo scheletrico. Inoltre, quando somministrato in combinazione con Insulina, il DS20060511 ha ulteriormente migliorato l’assorbimento del glucosio nel muscolo scheletrico sia nei topi normali che in quelli resistenti all’Insulina e ha ulteriormente ridotto i livelli di glucosio nel sangue in un modello murino di diabete di tipo I indotto da STZ. Il DS20060511 ha anche potenziato l’ossidazione del glucosio in tutto il corpo durante l’esercizio fisico, associata a un aumento dell’assorbimento e dell’utilizzo del glucosio nel muscolo scheletrico[16]. Pertanto, il DS20060511 può agire come un agente antidiabetico con un meccanismo d’azione completamente nuovo in pazienti con azioni alterate dell’Insulina nel muscolo scheletrico e in quelli con diabete di tipo I o II che ricevono Insulina e/o terapia fisica.
Alcuni composti sono stati anche segnalati in precedenza per indurre la traslocazione di GLUT4. È stato riportato che nuovi composti della Piridazina inducono fortemente la traslocazione di GLUT4 nei miotubi L6 e mostrano un significativo effetto ipoglicemizzante in un modello murino di diabete grave[37]. È noto che i disaccoppianti protonici, come il 2,4-dinitrofenolo, inducono la traslocazione di GLUT4 in accordo con un rapido calo dei livelli intracellulari di ATP[38]. Tuttavia, a differenza del DS20060511, questi composti promuovono la traslocazione di GLUT4 attraverso la via PI3K o AMPK. È stato riportato che la piccola molecola donatrice di NO NCX 4016 induce la traslocazione di GLUT4 negli adipociti 3T3-L1, ma non nelle cellule del muscolo scheletrico[39]. Questi risultati suggeriscono che un potenziatore della traslocazione di GLUT4 specifico del muscolo scheletrico come il DS20060511 non è mai stato segnalato in precedenza.
Il movimento del GLUT4 negli adipociti. Il tessuto adiposo è costituito da adipociti. Negli adipociti, il GLUT4 si trova nella membrana cellulare e nel citosol. La traslocazione di GLUT4 dalle vescicole citosoliche alla membrana cellulare porta ad un elevato assorbimento di glucosio, mentre l’endocitosi riporta il GLUT4 al citosol. (1): Nelle cellule non stimolate, le porzioni di membrana contenenti GLUT4 sono internalizzate in modo endocitosi per generare vescicole contenenti GLUT4. Le vescicole GLUT4 sono internalizzate negli endosomi precoci (o ordinati). Possono entrare nel corpo endoplasmatico di recupero e seguire la via retrograda verso la rete trans-Golgi e il compartimento intermedio del reticolo endoplasmatico-Golgi o altri compartimenti della membrana donatrice. (2): Le vescicole GLUT4 derivate dalle strutture della membrana del donatore sono fissate da un laccio contenente un dominio UBX per la proteina GLUT4 (TUG). (3): Durante la stimolazione del segnale dell’Insulina, le vescicole GLUT4 vengono rilasciate e caricate sul motore dei microtubuli per essere trasferite alla membrana plasmatica. La continua presenza di Insulina porta al movimento diretto di queste vescicole verso la membrana plasmatica. (4): Le vescicole GLUT4 sono legate alla proteina motoria chinesina e ad altre proteine. Quando ciò si verifica, si forma un complesso SNARE ternario stabile. (5): Il complesso SNARE ternario stabile è ancorato alla membrana bersaglio. (6): Le vescicole ancorate si affidano a SNARE per spostarsi e fondersi con la membrana bersaglio. Fonte immagine: Wang T, Wang J, Hu X, Huang XJ, Chen GX. Current understanding of glucose transporter 4 expression and functional mechanisms. World J Biol Chem 2020; 11(3): 76-98 [PMID: 33274014 DOI: 10.4331/wjbc.v11.i3.76]
Perché il DS2006051 agisce selettivamente sul muscolo scheletrico? La molecola bersaglio del DS2006051 può essere espressa selettivamente nel muscolo scheletrico. La quantità di GLUT4 sulla superficie cellulare è determinata dall’equilibrio tra esocitosi dalle vescicole di stoccaggio intracellulare ed endocitosi dalla membrana cellulare. Il DS2006051 può promuovere l’esocitosi o sopprimere l’endocitosi di GLUT4 tramite l’attivazione della molecola bersaglio. Per studiare il bersaglio selettivo di DS20060511 nel muscolo scheletrico e nei miotubi L6, sono stati adottati tre diversi approcci: legame del composto radiomarcato, purificazione di perline immobilizzate con composto e fotoreticolazione UV di un composto al bersaglio. I composti radiomarcati o modificati chimicamente avevano la capacità di reagire con campioni preparati da tessuto muscolare scheletrico o miotubi L6-GLUT4myc, come lisati, microsomi o cellule viventi. Dopo l’arricchimento e la purificazione abbinati per ciascun approccio, i campioni sono stati analizzati mediante LC-MS/MS. Sfortunatamente, i ricercatori non sono riusciti a identificare nessuna molecola bersaglio specifica che si legasse al DS20060511 con un’alta affinità. Sono necessarie ulteriori indagini per identificare il bersaglio molecolare del DS20060511 e anche la via di segnalazione coinvolta, come la produzione di specie reattive dell’ossigeno associate a Rac1 o NADPH ossidasi 2.
In conclusione, è stato identificato un nuovo composto xantenico, il DS20060511, ed è stato dimostrato che il trattamento con DS20060511 induceva la traslocazione di GLUT4 indipendentemente dalla segnalazione canonica dell’Insulina e dall’attività dell’AMPK, per migliorare l’assorbimento del glucosio da parte del muscolo scheletrico. Inoltre, il trattamento con DS20060511 ha anche migliorato l’intolleranza al glucosio nei topi diabetici obesi. Sebbene non siano stati in grado di identificare la specifica molecola bersaglio del DS20060511 sulla cellula muscolare scheletrica, ulteriori studi con il composto aiuterebbero a sviluppare un nuovo farmaco per il diabete di tipo II.
Le caratteristiche del DS20060511 lo rendono una molecola di particolare interesse per i bodybuilder. La sua selettività per il tessuto muscolo scheletrico e la mancata attivazione dell’AMPK offrono due significativi vantaggi che le molecole con attività di miglioramento del insulino-resistenza (Biguanidi et simili) oggi disponibili non danno:
Punto 1: la selettività della molecola per il tessuto muscolo-scheletrico e il miglioramento in tale sede dell’uptake del Glucosio da parte del miocita garantisce una ripartizione calorica a sensibile svantaggio del tessuto adiposo (quindi dell’adipocita) in un contesto ipercalorico, prolungando in modo indeterminato (almeno secondo i dati attuali) il periodo di vantaggio che l’atleta può sperimentare in un regime di questo tipo, prima che il peggioramento dei parametri del IR portino ad un aumento significativo della massa grassa e una riduzione dei guadagni muscolari sia in rapporto alla precedente che in termini assoluti;
Punto 2: la capacità del DS20060511 di bypassare l’attivazione/stimolo del AMPK permette di non sottoregolare/bloccare l’attività del mTOR e della sua attività sull’ipertrofia muscolare. Questo vantaggio è unico nel suo genere dal momento che, per esempio, sia la Metformina che la Berberina, due molecole largamente utilizzate per il miglioramento del IR, interagiscono per via delle PPAR-α nello stimolo dell’attività del AMPK la quale sottoregola/blocca mTOR.
Riguardo all’ultimo punto, c’è da dire che, da quanto osservato empiricamente ed emerso clinicamente, l’interazione negativa di Metformina e Berberina sul mTOR risulta significativa in modo dosaggio-dipendente. Si ipotizza, ma questa è una semplice ipotesi osservazionale, che l’uso di dosaggi non superiori a 500-750mg/die totali di entrambe le molecole non alteri crescita e/o recupero muscolare. Ricordiamoci inoltre che sia la Metformina che la Berberina (compreso anche l’ALA) sembrano avere potenziali inibitori sugli enzimi implicati nella lipogenesi ed esterificazione degli acidi grassi liberi negli adipociti, ma questa è un altra storia.
È interessante notare che alcuni studi dell’ultimo decennio suggeriscono che la Metformina può inibire direttamente l’azione della Leucina sul mTOR. Non solo questo sarebbe, ovviamente, un fattore negativo per la crescita muscolare, ma ipoteticamente l’effetto inibitorio della Metformina sul mTOR potrebbe avere un effetto maggiore in quanto è correlato alla riduzione del rischio di tumori mortali nei diabetici.
E’ a proposito molto interessante quanto postulato dal Dr. Melnik dell’Università di Osnabrück in Germania: “la Metformina può essere un diretto concorrente della Leucina per il legame e l’attività del mTORC1”.
Il medico ha notato nel suo articolo che la dose giornaliera abituale nei diabetici di Metformina (2g) è nell’ordine dei 2g di Leucina derivati dal consumo giornaliero di 100g di carne o formaggio. Poiché le due molecole sono simili per struttura e dimensioni, possono competere per gli stessi siti nell’attivazione del mTOR. Di conseguenza, possiamo affermare, con un buon margine di ragione, che è una questione “dose-risposta dipendente”, come accennato in precedenza, in rapporto all’attività potenziale di alterazione del mTOR sia diretta (legame attivazione leucina-simile) che indiretta (via AMPK).
Per quanto riguarda la questione della potenziale sotto-regolazione sui AR da parte della Metformina, i dati attuali provengono principalmente da studi di linee cellulari in vitro, in donne con PCOS, e da studi sui pazienti con cancro alla Prostata che però non danno comunque dati chiari sul grado di riduzione dei AR a livello del muscolo-scheletrico, di conseguenza si può speculare ancora ampiamente su quali possano essere gli effetti in vivo nell’uomo sulla crescita del tessuto muscolo-scheletrico durante il trattamento con Metformina. Rimango, al momento, dell’idea che sia fondamentalmente una questione di “soglia di efficacia” in rapporto agli “effetti indesiderati”, e la cosa, però, non è così semplice da calibrare come sembra viste le diversità nelle risposte individuali.
Ma, tornando a parlare del DS20060511, potrebbe avere un potenziale anche in un regime ipocalorico? Si, ovviamente, anche se presumibilmente il calo della Leptina sarà più rapido per via della “carestia glucidica adipocitaria indotta”. Sicuramente risulterebbe un vantaggio nei refeed sia pre-contest che quelli di “routine” settimanale. La superiorità rispetto a quanto oggi utilizzato con tali finalità rimane.
Per il momento, non ci resta che attendere nuovi studi sul DS20060511, possibilmente sull’uomo.
Gabriel Bellizzi
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Verso la fine del primo decennio del presente secolo, una “presunta” nuova classe di farmaci con attività anabolizzante ha iniziato a diffondersi in diverse discipline sportive , dal ciclismo a, ovviamente, il Bodybuilding. Sto parlando ovviamente dei SARMs, acronimo di Selective Androgen Receptor Modulators (in italiano, Modulatori Selettivi del Recettore degli Androgeni, SARM).
Essendo molecole sperimentali e non ancora commercializzate come farmaci da prescrizione per uso umano, i SARM si sono diffusi rapidamente in tutto il mondo grazie anche alla vendita da parte degli store online UK e USA (dove la vendita di supplementi contenenti tali molecole è legale).
Non ci volle molto tempo prima che un “alone leggendario” avvolgesse i SARM ed i loro presunti o reali effetti. I SARM vennero in breve pubblicizzati come il “doping ideale” con tutti gli effetti positivi degli steroidi anabolizzanti, pur non avendo alcun svantaggio o effetto collaterale legato a questi ultimi.
In generale, gli effetti positivi principali degli AAS sono considerati essere l’effetto anabolizzante sulla massa muscolare e l’effetto stimolante sul miglioramento della densità minerale ossea. Tutti gli altri effetti cosi detti androgeni sono generalmente considerati indesiderati. Anche se, ovviamente, ciò dipende in gran parte dal grado con il quale essi si verificano (ma anche dal sesso e dalla disciplina praticata dall’utilizzatore).
Ad esempio, gli AAS inducono l’Eritropoiesi, il processo di biosintesi degli Eritrociti (globuli rossi). Questo porta ad un aumento dell’Ematocrito che, quando diventa troppo alto, ossia oltre la soglia del 53-54%, vede arrestati i suoi effetti benefici sulla resistenza vedendo aumentato sensibilmente il rischio di trombosi venosa. Tuttavia, se si eliminasse completamente qualsiasi effetto stimolante sull’eritropoiesi, l’ematocrito potrebbe diventare troppo basso, in specie se viene a mancare un fattore compensativo alla riduzione indotta. Di conseguenza, si finirebbe per essere anemici. Quindi anche alcuni di quegli effetti indesiderati degli AAS sono “voluti” in una certa misura. Ma i paradossi della selettività non terminano con questo, ovviamente. Per semplicità, tuttavia, tratterò il discorso più avanti nel presente articolo.
Il punto della questione è: i SARM danno veramente un vantaggio in quanto a rapporto tra effetti positivi e collaterali rispetto agli AAS? La risposta richiede una spiegazione dettagliata della storia, delle caratteristiche e degli effetti, constatati sia in ambito clinico che “off-label”, legati ai SARM.
Nozioni iniziali sui SARM.
Come la maggior parte di voi saprà, SARM sono una classe di ligandi selettivi del recettore degli androgeni (AR).[1]
Nonostante un certo numero di persone sia convinta che i SARM siano stati sintetizzati circa venti anni fa, e che non abbiano nulla a che vedere nel loro sviluppo con gli AAS, la realtà è che il termine si riferisce ad un macrogruppo di molecole affini al AR con un valore terapeutico (vedi potenziale androgeno e anabolizzante) superiore a 1, cioè al Testosterone. Per questa ragione esistono due gruppi di SARM: i SARM steroidei ed i SARM non-steroidei. Di conseguenza, tutti i derivati del Testosterone, del DHT, compresi i 19-Norsteroidi, che sono stati modificati strutturalmente al fine di accentuarne le caratteristiche anabolizzanti e ridurne quelle androgene sono considerabili quali SARM steroidei.
Due esempi tipici di SARM steroideo e non-steroideo
Gli sforzi iniziali per sviluppare SARM steroidei, basati su modifiche della molecola di Testosterone, risalgono agli anni ’40. L’era moderna dei SARM non steroidei è stata scatenata da un lavoro indipendente presso la Ligand Pharmaceuticals (2, 3) e l’Università del Tennessee.(4, 5) Gli scienziati della Ligand Pharmaceuticals sono stati i primi a sviluppare una serie di Chinolinoni ciclici con attività anabolica sul muscolo scheletrico e un certo grado di selettività tissutale.(2, 6, 7, 8) La scoperta di Dalton e Miller che le Aril Propionammidi con somiglianze strutturali con il Bicalutamide e l’Idrossiflutammide potrebbero innescare l’attività trascrizionale AR-dipendente ha fornito la prima guida per lo sviluppo della classe di SARM diaril propionammidi.(4, 5) Il decennio successivo a questi primi sforzi ha visto l’emergere di un gran numero di SARM non steroidei praticamente da tutte le principali aziende farmaceutiche.(9)
Fondamenti logici nella ricerca dei SARM non-steroidei
Il Testosterone, il principale ligando per il Recettore degli Androgeni, svolge una varietà di funzioni fisiologiche nell’uomo (10): è essenziale, anche per via della sua conversione in DHT, al fine di mantenere una corretta funzione sessuale, lo sviluppo delle cellule germinali e gli organi sessuali accessori. Il Testosterone interagisce ovviamente anche con il muscolo scheletrico, grasso, ossa, emopoiesi, coagulazione, metabolismo dei lipidi, proteine e carboidrati e comportamenti psicosessuali e cognitivi. Sebbene la carenza di androgeni negli uomini adulti sia il disturbo più diffuso della alterazione nella segnalazione AR (11), il principale impulso per lo sviluppo dei SARM è legato allo sfruttamento dei potenziali effetti anabolici di questi composti sul muscolo scheletrico e sull’osso.
Come ben sappiamo, man mano che uomini e donne invecchiano, perdono massa muscolare scheletrica, forza, potenza (12, 13), principalmente a causa della perdita preferenziale delle fibre muscolari di tipo 2 (14), e la densità ossea. La perdita di massa muscolare e forza associata all’età aumenta il rischio di cadute, fratture, limitazione della mobilità, disabilità fisica e scarsa qualità della vita (15, 16). Il declino funzionale e la dipendenza negli anziani gravano pesantemente sui servizi e sui costi sanitari. Nonostante l’elevata prevalenza di limitazioni funzionali e disabilità tra gli individui più anziani, i geriatri praticanti hanno poche scelte terapeutiche per il trattamento degli individui più anziani con limitazioni funzionali e disabilità fisica. Allo stesso modo, il decorso di molte malattie croniche, come la malattia polmonare ostruttiva cronica, la malattia renale allo stadio terminale, l’insufficienza cardiaca congestizia e alcuni tipi di cancro, è punteggiato da perdita di massa muscolare e limitazioni funzionali fisiche, che contribuiscono indipendentemente a sintomi, limitazione della mobilità e disabilità. Pertanto, c’è un enorme bisogno insoddisfatto di funzioni che promuovano terapie anabolizzanti che possano migliorare la funzione fisica e ridurre il peso della disabilità.
Tra le varie terapie anabolizzanti candidate ad applicazione in fase di sviluppo, quella con SARM non steroidei è la più recente in corso di sviluppo. La somministrazione di Testosterone aumenta la massa muscolare scheletrica e la massima forza volontaria in uomini sani, con carenza di androgeni (17-18) ed eugonadici (19, 20) e anziani (21), e negli uomini con molti disturbi cronici (22, 23). Gli effetti anabolizzanti del Testosterone sulla massa e sulla forza dei muscoli scheletrici sono correlati alla dose di Testosterone e alle sue concentrazioni ematiche (20, 21, 24, 25). Pertanto, il potenziale per ottenere il rimodellamento del muscolo scheletrico e l’aumento della massa e della forza del muscolo scheletrico con la somministrazione di androgeni è notevole. Tuttavia, la somministrazione di dosi sovrafisiologiche di androgeni è associata ad un’elevata frequenza di effetti avversi dose-dipendenti, come eritrocitosi, edema delle gambe ed eventi prostatici (21, 26). Pertanto, agenti terapeutici come i SARM non steroidei con la cui somministrazione possono far ottenere effetti anabolizzanti sul muscolo scheletrico e sull’osso senza gli effetti avversi limitanti riscontrati con dosaggi di Testosterone aventi il medesimo effetto terapeutico sarebbero attraenti come terapie anabolizzanti d’elezione (27, 28, 29). Il riconoscimento di queste potenziali opportunità per lo sviluppo di nuove terapie per le limitazioni funzionali e disabilità associate a disturbi cronici, invecchiamento e osteoporosi ha guidato gli sforzi farmaceutici per sviluppare SARM non steroidei.
Il raggiungimento della selettività dei tessuti
Storicamente sono stati utilizzati due approcci generali per ottenere la selettività tissutale dell’azione degli Androgeni. Il primo approccio consiste nello sviluppare un SARM con un profilo di attività desiderato e la selettività tissutale. Il secondo approccio è quello di chiarire i meccanismi di azione degli androgeni sul muscolo scheletrico e sulla Prostata e di identificare le molecole di segnalazione che sono a valle del recettore degli androgeni e che attivano le vie coinvolte nell’ipertrofia del muscolo scheletrico, ma non della Prostata.
SARM steroidei: relazioni struttura-attività
Come accennato in precedenza, strutturalmente, i SARM possono essere classificati in SARM steroidei e non steroidei. I SARM steroidei si formano modificando la struttura chimica della molecola di Testosterone (vedi figura seguente).
È stato riconosciuto negli anni ’40 che la sostituzione di un metile in posizione C-17 ritarda il metabolismo presistemico del Testosterone, estendendone l’emivita e rendendolo attivo per via orale. Pertanto, un certo numero di androgeni orali, come il Methylterstosterone, hanno una metilazione in C-17. Tuttavia, gli androgeni 17-alfa alchilati somministrati per via orale, sono potenzialmente epatotossici e abbassano notevolmente il colesterolo HDL plasmatico.
La rimozione del gruppo 19-metile aumenta l’attività anabolizzante del Testosterone (Figura sopra). Pertanto, il 19-nortestosterone ha costituito la base della serie di molecole derivate del Nandrolone. Il Nandrolone è ridotto dalla 5-α reduttasi nei tessuti bersaglio a un androgeno meno potente, il Diidronandrolone (DHN), ma è meno suscettibile all’aromatizzazione in estrogeni convertendo primariamente nel poco attivo Estrone.
Le sostituzioni alchiliche 7-alfa rendono il Testosterone meno suscettibile alla 5-α riduzione e ne aumentano la selettività tissutale rispetto alla Prostata. Pertanto, il 7-alfa metil, 19-nortestosterone ha attività anabolica teoricamente superiore all’attività androgena, sebbene i test fatti sono stati svolti su topi attraverso il ben poco affidabile se rapportato all’uomo “test di Hershberger” (per approfondimenti clicca qui). Comunque, altre molecole di questa serie con gruppi alchilici variabili sono state studiate per la loro attività anabolica.
Il Testosterone viene eliminato rapidamente dalla circolazione e ha una breve emivita. L’esterificazione del gruppo ossidrile 17-β rende la molecola più idrofoba; più lunga è la catena laterale dell’estere, maggiore è l’idrofobicità. Quando gli esteri idrossilici 17-β del Testosterone vengono somministrati attraverso un iniezione intramuscolare in una sospensione oleosa, vengono rilasciati lentamente dal deposito oleoso nella circolazione. Il lento rilascio di esteri idrossilici 17-β dal deposito oleoso estende la loro durata d’azione. Tuttavia, la de-esterificazione degli esteri di Testosterone non limita la velocità della metabolizzazione molecolare; in breve, l’emivita del Testosterone Enantato nel plasma non è significativamente diversa da quella del Testosterone non esterificato una volta scissa l’esterificazione. Allo stesso modo, l’esterificazione del Nandrolone per formare il Nandrolone Decanoato aumenta la sua emivita.
Molecola di Testosterone legata ad un estere Enantato.
L’Oxandrolone è un AAS orale derivato dal DHT che ha un sostituente metilico 17-alfa. La sostituzione del secondo carbonio con l’ossigeno aumenta la stabilità del 3-cheto gruppo e ne aumenta l’attività anabolizzante. Non aromatizza in estrogeno e ha mostrato una bassa attività androgena. Indi, esso è un altro esempio di SARM steroideo.
Struttura molecolare del Oxandrolone
SARM non-steroidei
Gli sforzi pionieristici degli scienziati della Ligand Pharmaceuticals e dell’Università del Tennessee hanno fornito le prime basi della scoperta dei SARM non-steroidei. Da allora, sono state esplorate una serie di categorie strutturali di SARM farmacofori: aril-propionamide (GTX, Inc.), idantoina biciclica (BMS), chinolinoni (Ligand Pharmaceuticals), analoghi della tetraidrochinolina (Kaken Pharmaceuticals, Inc.), benizimidazolo, imidazolopirazolo. , indolo e derivati pirazolina (Johnson e Johnson), derivati azasteroidali (Merck) e derivati anilina, diaril anilina e bezoxazepinoni (GSK) (vedi figura seguente). Poiché è stata pubblicata solo una parte della ricerca sulla scoperta, è probabile che esistano categorie strutturali aggiuntive. Una recente review di Narayanan et al fornisce un eccellente trattato delle strutture dei SARM (28).
Le modifiche strutturali degli analoghi dell’aril propionammide bicalutamide e idrossiflutamide hanno portato alla scoperta della prima generazione di SARM. I composti S1 e S4 in questa serie si legano al AR con elevata affinità e dimostrano selettività tissutale nel impreciso test di Hershberger che utilizza un modello di ratto castrato (30, 31). In questo modello di ratto castrato, sia S1 che S4 hanno prevenuto l’atrofia indotta dalla castrazione del muscolo levat ani e hanno agito come deboli agonisti nella Prostata (30, 31, 32). Alla dose di 3 mg/kg/die, S4 ha parzialmente ripristinato il peso della prostata a < 20% di quello intatto, ma ha ripristinato completamente il peso del levator ani, la forza dei muscoli scheletrici, la densità minerale ossea, la forza ossea e la massa corporea magra e ha soppresso LH e FSH (33, 34). S4 ha anche prevenuto la perdita ossea indotta dall’ovariectomia nel modello di osteoporosi femminile di ratto (35). La capacità dei SARM di promuovere sia la forza muscolare che la forza meccanica ossea costituisce un vantaggio unico rispetto ad altre terapie per l’osteoporosi che aumentano solo la densità ossea.
S1 e S4 sono agonisti parziali; quindi, in ratti maschi intatti (31), S1 e S4 competono con gli androgeni endogeni (o esogeni) e agiscono come antagonisti nella Prostata, tali SARM con attività antagonista o bassa attività intrinseca nella Prostata potrebbero essere utili nel trattamento dell’IPB o del cancro alla Prostata. Gli effetti soppressivi di questa classe di SARM sulla secrezione di gonadotropine nei ratti suggeriscono una potenziale applicazione per la contraccezione maschile.(31)
SARM non-steroideo S4 (Andarina)
Il legame etereo e la sostituzione della posizione-para dell’anello B sono fondamentali per l’attività agonista dei SARM aril propionammidi (30). Sulla base delle strutture cristalline, i composti con legame etereo sembrano adattare una conformazione più compatta rispetto alla bicalutamide a causa della formazione di un legame H intramolecolare, consentendo all’anello B di evitare il conflitto sterico con la catena laterale di W741 nel AR e potenzialmente spiegando l’attività agonista.(36)
I derivati dell’idantoina, sviluppati dal gruppo BMS (37), hanno una struttura ad anello A simile a quella della bicalutamide. Il gruppo ciano o nitro di queste molecole interagisce con Q711 e R752 (38, 39). L’anello benzenico o gruppo naftile, insieme all’anello idantoico, si sovrappone al piano steroideo, mentre l’azoto dell’anello idantoinico forma un legame H con N705. BMS-564929 lega al AR con alta affinità e alta specificità. BMS-564929 ha dimostrato attività anabolizzante nel muscolo levator ani e un alto grado di selettività tissutale, come indicato da una ED50 sostanzialmente più elevata per la Prostata. I derivati dell’idantoina sono potenti soppressori dell’LH. BMS-564929 è disponibile per via orale nell’uomo, con un’emivita di 8-14 ore. L’emivita prolungata di questi ligandi nei ratti può spiegare la dose più bassa necessaria per ottenere effetti farmacologici; differenze nelle attività in vivo di SARM che condividono affinità di legame e attività in vitro simili possono essere correlate alle differenze nella farmacocinetica e nell’esposizione al farmaco.(40)
Hanada et al (41) della Kaken Pharmaceutical Co. hanno riportato una serie di derivati della tetraidrochinolina come agonisti dell’AR nell’osso. Sebbene questi composti mostrino un’elevata affinità per l’AR e una forte attività agonista nella Prostata e nel levator ani, hanno dimostrato una scarsa selettività tra i tessuti androgeni e anabolici (41). Una significativa attività farmacologica in vivo è stata osservata solo ad alte dosi sottocutanee.(28, 41)
I composti ligandi LGD2226 e LGD 2941 che sono derivati biciclici del 6-anilino chinolinone hanno mostrato attività anabolica sul muscolo levator ani, nonché sulla massa ossea e sulla forza, pur avendo scarso effetto sulla dimensione della Prostata in un modello preclinico di roditori (42, 43, 44). È stato anche dimostrato che LGD2226 mantiene il comportamento riproduttivo maschile nel modello di roditore castrato (42). Gli scienziati della Johnson e Johnson hanno sostituito il legante propionammidico con elementi ciclici come pirazoli, benzimidazoli, indoli e mimetici propionanilidi ciclici (45). Gli scienziati della Merck hanno sviluppato una serie di derivati 4-azasteroidali e butanammidi (28). Ulteriori composti sono stati sviluppati da altre aziende farmaceutiche, ma una discussione dettagliata di ciascun composto esula dallo scopo di questo articolo.
Meccanismi di selettività tissutale dei SARM
Narayanan et al hanno confrontato le vie attivate da un aril propionamide SARM, S-22, con quelle attivate dal DHT (46) e hanno scoperto che S-22 e DHT attivavano diverse vie di segnalazione distinte. S-22 e DHT differivano significativamente nel reclutamento del AR e dei suoi co-regolatori come potenziatore del PSA. L’S-22 differiva anche dal DHT nell’induzione della rapida fosforilazione di diverse chinasi (46). Tuttavia, i meccanismi che contribuiscono all’attivazione trascrizionale tessuto-specifica e alla selettività degli effetti biologici dei SARM rimangono poco compresi. Sono state proposte tre ipotesi generali, anche se queste ipotesi non si escludono a vicenda. L’ipotesi del co-attivatore presuppone che il repertorio di proteine co-regolatrici che si associa al AR legato al SARM differisce da quello associato al AR legato al Testosterone che porta all’attivazione trascrizionale di un insieme di geni regolati in modo differenziale.
Antigene Prostatico Specifico (Prostate Specific Antigen, PSA)
L’ipotesi conformazionale afferma che le differenze funzionali nelle classi di ligandi (agonisti, antagonisti e SARM) si riflettono in stati conformazionalmente distinti con partizionamento termodinamico distinto. Il legame con il ligando induce specifici cambiamenti conformazionali nel dominio di legame del ligando, che potrebbe modulare la topologia di superficie e le successive interazioni proteina-proteina tra AR e altri co-regolatori coinvolti nell’attivazione trascrizionale genomica o proteine citosoliche coinvolte nella segnalazione non genomica. Le differenze nella conformazione del recettore ligando-specifico e le interazioni proteina-proteina potrebbero portare a una regolazione genica tessuto-specifica, a causa di potenziali cambiamenti nelle interazioni con ARE, co-regolatori o fattori di trascrizione. Le interazioni proteina-proteina indotte dal ligando contribuiscono alle interazioni tra le estremità amminiche e carbossiliche del AR (cioè l’interazione N/C) e il reclutamento di co-attivatori (47). Entrambe le interazioni sono mediate dall’interazione tra la regione AF2 del AR ed i motivi di legame FXXLF o LXXLL (48). Il solco idrofobo presente nella regione AF2 del AR LBD sembra essere più favorevole per il legame della fenilalanina, il che suggerisce che l’interazione N/C è preferita. Sebbene la conformazione AR-LBD legata al SARM non steroideo non sia stata ben caratterizzata, Sathya et al (49) hanno riportato che alcuni SARM steroidei che hanno attività agonista in vitro inducono un cambiamento conformazionale attivante senza facilitare le interazioni N/C. Questi dati suggeriscono che il cambiamento conformazionale specifico del ligando è ottenibile con ligandi sintetici.
(A) Il gene AR consiste di 8 esoni che codificano per il recettore degli androgeni con un prodotto genico della dimensione tipica di 919 amminoacidi. Il AR è composto da un dominio N-terminale (NTD), un dominio di legame al DNA centrale (DBD), una regione a cerniera corta e un LBD C-terminale. (B) LBD comprende una struttura elicoidale 12 che racchiude una tasca centrale di legame dell’ormone (HBP), un secondo dominio della funzione di attivazione (AF2) che si trova all’estremità carbossi-terminale dell’LBD e un sito di legame scoperto di recente, funzione di legame 3 (BF3). La conformazione adottata dell’H12 è inequivocabilmente associata al meccanismo d’azione molecolare dei ligandi legati all’HBP. (C) Come mostrato nella struttura complessa di Diidrotestosterone (DHT) e AR-LBD, l’AR HBP è composto principalmente da residui idrofobici (palla verde) che possono formare forti interazioni non polari con il DHT. L’ancoraggio proteina-ligando può essere ulteriormente stabilizzato da una rete di legami idrogeno (linea tratteggiata blu) che coinvolge i residui polari R752, Q711, N705 e T877.[fonte immagine https://www.researchgate.net/%5D
Bohl et al (36) hanno riportato che la bicalutamide adotta una conformazione molto piegata nel AR. Sebbene l’anello A e il legame ammidico della molecola di bicalutamide si sovrappongano al piano steroideo, l’anello B della bilcautammide si piega lontano dal piano, puntando verso la parte superiore della tasca di legame del ligando (LBP), che costituisce una caratteristica strutturale unica di questo classe di leganti (36). Il gruppo ciano dell’anello A forma legami H con Q711 e R752, simile al 3-cheto gruppo nel 5α-DHT (36). Il gruppo idrossile chirale forma legami H con L704 e N705, imitando l’anello C e il gruppo 17β-OH nel 5α-DHT (36). Queste interazioni di legame H sono fondamentali per un’elevata affinità di legame. Lievi modifiche strutturali possono cambiare il ligando da antagonista AR ad agonista. Il legame idrogeno favorevole tra il ligando e la catena laterale T877, le caratteristiche strutturali che imitano il 3-cheto gruppo del Testosterone e le interazioni idrofobiche sono fondamentali affinché il ligando si leghi con alta affinità e stimoli l’azione del AR. La struttura cristallina a raggi X del AR legato a S-1 ha rivelato che la catena laterale W741 è spostata dall’anello B per espandere la tasca di legame in modo che il composto si orienti verso la regione AF2 (50). Il ripiegamento proteico del AR legato al SARM è lo stesso che si tratti di un SARM steroideo e non steroideo (50). Non è chiaro come l’interazione ligando-recettore determini l’attività agonista o antagonista del ligando.
La selettività tissutale dei SARM potrebbe anche essere correlata a differenze nella loro distribuzione tissutale, potenziali interazioni con la 5α-reduttasi o l’aromatasi CYP19, o l’espressione tessuto-specifica di co-regolatori (51). Tuttavia, studi di autoradiografia con derivati di bicalutamide e idantoina (52) hanno mostrato che non si accumulano preferenzialmente nei tessuti “anabolizzanti”. L’azione del Testosterone in alcuni tessuti androgeni è amplificata dalla sua conversione in 5α-DHT (53); i SARM non steroidei non fungono da substrati per la 5α-reduttasi. La selettività tissutale dei SARM potrebbe essere correlata all’espressione tessuto-specifica delle proteine co-regolatorie. Allo stesso modo, alcune differenze delle azioni dei SARM rispetto al Testosterone potrebbero essere correlate all’incapacità dei SARM non steroidei di subire l’aromatizzazione.
Esperienza di studi preclinici e clinici con i SARM di prima generazione
Un gran numero di SARM candidati sono stati sottoposti a studi preclinici di verifica teorica e tossicologici e sono entrati in studi clinici di fase I e II (27, 28). Gli studi preclinici hanno rivelato una promettente selettività dei tessuti; tuttavia, poiché molti di questi dati generati dalle aziende farmaceutiche sono rimasti inediti, i confronti della potenza relativa e della selettività dei tessuti tra i diversi SARM sono difficili da convalidare.
Un certo numero di SARM di prima generazione sono stati testati in prove di fase I. Questi composti sono stati posizionati per studi di efficacia precoci per il trattamento dell’osteoporosi, la fragilità ossea, la cachessia del cancro e le limitazioni funzionali associate all’invecchiamento. Inoltre, i SARM che inibiscono potentemente le gonadotropine, ma risparmiano l’attività a livello della Prostata, hanno suscitato una certa attrattiva come candidati per la contraccezione maschile. È stato proposto l’uso di SARM per il trattamento delle sindromi da carenza di androgeni negli uomini; i vantaggi relativi ai SARM rispetto al Testosterone per questa indicazione non sono immediatamente evidenti e risultano limitati. Molte funzioni biologiche del Testosterone, in particolare i suoi effetti sulla libido e sul comportamento, sulle ossa e sui lipidi plasmatici, richiedono la sua aromatizzazione in estrogeni; poiché i SARM attualmente disponibili non sono né aromatizzabili né 5-alfa riducibili, questi composti risultano fortemente limitati come base terapica di sostituzione androgena in andropausa e dovrebbero affrontare una barra normativa in salita per l’approvazione in quanto sarebbero tenuti a dimostrare efficacia e sicurezza in molti più domini di azione degli androgeni rispetto a quanto richiesto dalle formulazioni di Testosterone la quale si conosce per effetti diretti ed indiretti in condizione terapeutica sostitutiva degli androgeni endogeni.
Alle dosi che sono state testate, i SARM di prima generazione inducono modesti guadagni di massa corporea magra in volontari sani, che non sono affatto vicini ai guadagni molto maggiori nella massa muscolare scheletrica riportati con dosi sovrafisiologiche di Testosterone. I modesti guadagni da 1,0 a 1,5 kg di massa magra con i SARM di prima generazione in 4-6 settimane dovrebbero essere confrontati con i guadagni di 5-7 kg di massa magra con dosi da 300 e 600mg di Testosterone Enantato (pari approssimativamente a 216mg e 432mg di Testosterone effettivo rispettivamente). Tuttavia, è possibile che la prossima generazione di molecole SARM avrà maggiore potenza e selettività rispetto ai SARM di prima generazione, ma ad oggi non sussiste ancora dimostrazione a riguardo.
Raggiungimento della selettività e spiegazione dei meccanismi d’azione
Un altro approccio per ottenere la selettività d’azione è chiarire i meccanismi dell’azione del Testosterone sulla Prostata e identificare le molecole a valle associate all’attivazione della segnalazione AR nel muscolo scheletrico, ma non nella Prostata. Attraverso la comprensione di questi meccanismi, potrebbe essere possibile identificare molecole candidate che prendono di mira aspetti specifici della cascata di segnalazione AR.
Le analisi delle biopsie muscolari di uomini trattati con dosi graduate di testosterone hanno rivelato che la somministrazione di testosterone induce ipertrofia delle fibre muscolari sia di tipo I che di tipo II (54, 55); I cambiamenti nelle aree trasversali di entrambe le fibre di tipo I e II sono correlati alla dose di Testosterone e alle concentrazioni di Testosterone totale e libero (54). Tuttavia, né il numero assoluto né la proporzione relativa delle fibre di tipo I e II cambiano durante la somministrazione di Testosterone.
Poiché le cellule satellite muscolari sono state implicate nell’ipertrofia del muscolo scheletrico e nell’aumento del numero mionucleare (56), sono state quantificate le cellule satellite e il numero mionucleare mediante microscopia elettronica, utilizzando metodi di conteggio diretto e orientamento spaziale nelle biopsie del vasto laterale ottenute al basale e dopo 20- settimane di trattamento con un agonista del GnRH e dosi graduate di Testosterone Enantato. Il numero assoluto e percentuale di cellule satellite a 20 settimane era significativamente maggiore del basale negli uomini che ricevevano dosi sovrafisiologiche di Testosterone (57). La variazione del numero di cellule satellite era correlata alle variazioni dei livelli di Testosterone totale e libero (57). Quindi, l’ipertrofia delle fibre muscolari indotta dal Testosterone è associata ad un aumento delle cellule satellite e del numero di mionuclei.
Il Testosterone e il DHT promuovono la differenziazione delle cellule staminali mesenchimali multipotenti in linea miogenica e inibiscono la loro differenziazione in linea adipogenica (58, 59). Il Testosterone inibisce anche la differenziazione dei pre-adipociti in adipociti (59, 60). Altri hanno suggerito che l’ipertrofia indotta dal Testosterone sia causata dalla stimolazione della sintesi proteica e dall’inibizione della degradazione proteica (61, 62). Testosterone e DHT promuovono l’associazione del ligando AR con il suo co-attivatore, β-catenina; questa interazione stabilizza la β-catenina, promuove la sua traslocazione nel nucleo e l’associazione con TCF-4, e l’attivazione trascrizionale di un certo numero di geni bersaglio Wnt (63). La β-catenina svolge un ruolo essenziale nel mediare gli effetti del Testosterone sulla differenziazione miogenica. Il Testosterone sovra-regola l’espressione della Follistatina in vivo e in vitro (63); l’infusione della proteina Follistatina ricombinante aumenta la massa muscolare e diminuisce la massa grassa nei topi castrati. Il Testosterone sovra-regola l’SMAD 7 e sotto-regola la segnalazione del SMAD mediata dal TGFβ e i geni bersaglio del TGFβ (63). La Follistatina inibisce l’azione di diversi membri della famiglia del TGFβ. Questi studi supportano l’ipotesi che gli effetti del Testosterone siano trasmessi in modo incrociato dalla via Wnt alla via TGFβ-SMAD attraverso la Follistatina. Pertanto, è possibile che molecole candidate come la Follistatina che sono a valle del AR e β-catenina e che mediano gli effetti del Testosterone sul muscolo possano fornire la selettività desiderata degli effetti anabolici. La via di segnalazione mediata dal AR a valle della β-catenina può essere un interessante serbatoio di bersagli candidati per lo sviluppo di farmaci anabolizzanti selettivi.
Molecola di Follistatina
Ostacoli normativi allo sviluppo dei SARM
Negli studi di fase I e II, i SARM di prima generazione hanno mostrato riduzioni significative delle concentrazioni di colesterolo HDL e SHBG e lievi aumenti transitori di AST e ALT. Non è chiaro se gli aumenti delle transaminasi riflettano la tossicità epatica di primo passaggio tipica degli androgeni somministrati per via orale o un effetto di classe sulla trascrizione del gene AST. Allo stesso modo, la soppressione del colesterolo HDL potrebbe riflettere gli effetti combinati della via di somministrazione orale e la mancanza di aromatizzazione. È possibile che una via di somministrazione sistemica – transdermica o intramuscolare – possa attenuare il potenziale di aumento delle transaminasi e riduzioni di HDL-C.
Globulina Legante gli Ormoni Sessuali (in inglese sex hormone-binding globulin o SHBG)
Mentre il percorso normativo per l’approvazione dei farmaci per l’osteoporosi è stato ben delineato a causa della precedenza stabilita dai farmaci precedentemente approvati, il percorso per l’approvazione delle terapie anabolizzanti che promuovono la suddetta funzione non è stato chiaramente stabilito. Sono in corso sforzi considerevoli per generare un consenso su indicazioni, risultati di efficacia negli studi cardine e differenze clinicamente importanti minime nei risultati di efficacia chiave; questi sforzi dovrebbero facilitare le prove di efficacia delle molecole candidate. Ma il risultato, ad oggi, non è molto promettente.
Allora i SARM non-steroidei sono tessuto-selettivi?
Ammetto che quanto esposto fino ad ora non è propriamente “masticabile” da tutti, ed è per questo che vi renderò la comprensione più facile.
Allora, un modo per ottenere la selettività tissutale è tramite un fapping molecolare che implica l’attivazione del recettore degli androgeni (AR) specificamente nel tessuto muscolare. Mentre l’AR è lo stesso in tutti i tessuti, il contesto cellulare è diverso: puoi immaginare che il contenuto di una cellula muscolare sia abbastanza diverso da quello di una cellula della ghiandola sebacea. Quando l’AR viene attivato per indurre la trascrizione genica, che alla fine porterà ai guadagni muscolari, entrano in gioco molte altre proteine. Queste proteine coinvolte nella trascrizione sono i cosiddetti coregolatori trascrizionali. Chiamiamoli cofattori in breve. Questi possono aiutare nella trascrizione (coattivatori) o reprimerla (corepressori). Quei cofattori, e le loro proporzioni, che vengono reclutati da un AR attivato, possono variare da un tessuto all’altro. Questo dipende, in parte, da quale molecola è legata all’AR. In quanto tale, un SARM potrebbe essere in grado di reclutare un gruppo di cofattori che porteranno a una trascrizione genica minima o nulla nel tessuto A (Prostata), mentre portano alla trascrizione genica completa nel tessuto B (Muscolo).
Quanto detto sopra sembra comunque piuttosto complesso, e lo è, ma non mi è possibile comunicare a gesti per spiegarvi una cosa che è di base complessa. Comunque sia, come si fa a sapere quale tipo di ligando per l’AR interagisce con quali cofattori e in che misura? Non lo fa, si dovrebbero eseguire test quasi infiniti sul composto in questione per determinarlo effettivamente. E questo processo sembra richiedere molto tempo. Tuttavia, questo è attualmente pubblicizzato come uno dei motivi per cui i SARM – in sostanza avendolo scoperto per “caso” – esercitano i loro effetti specifici sui tessuti. Ad esempio, è stato dimostrato che l’antiandrogeno steroideo TSAA-291 esercita un’attività tessuto-specifica che coincide con profili di reclutamento di coregolatori differenziali rispetto al Diidrotestosterone (DHT) [64]. Tuttavia, poiché non hanno confrontato altri AAS, potrebbe anche essere che avrebbero visto diversi profili di reclutamento di coregolatori con altri AAS. Pertanto, è difficile vedere quanto sia effettivamente rilevante per le proprietà specifiche dei SARM. Dopotutto, la correlazione non implica la causalità.
Oxendolone (TSAA-291)
Andando avanti con la semplificazione pratica del concetto di selettività specifica, un altro modo in cui un SARM potrebbe esercitare tale specificità tissutale è attraverso il la sua via di metabolizzazione. Una molecola viene metabolizzata dall’azione degli enzimi. E la presenza di tali enzimi metabolizzanti può differire da un tessuto all’altro. Ad esempio, questo è molto evidente con la metabolizzazione del Testosterone. Il Testosterone è suscettibile di metabolizzazione per riduzione sul suo quinto atomo di carbonio. Questa riduzione è catalizzata dall’enzima 5α-reduttasi. Il risultato di questa riduzione è il più potente androgeno Diidrotestosterone (DHT). Pertanto, l’effetto del testosterone viene amplificato nei tessuti che esprimono questo enzima. Sfortunatamente, il muscolo scheletrico non è uno di quei tessuti. E, in effetti, il DHT viene degradato nel molto debole androgeno 3α-Androstanediolo dall’enzima 3α-HSD nel muscolo [65], diminuendo così il suo effetto in loco.
3α-idrossisteroide deidrogenasi ( 3α-HSD o aldo-cheto reduttasi famiglia 1 membro C4)
Tuttavia, questo aspetto è leggermente diverso per i SARM. Gli enzimi steroidogeni, come la 5α-reduttasi e la 3α-HSD, non hanno effetto sui SARM non steroidei. Gli enzimi che metabolizzano i SARM variano da una classe di SARM all’altra. Come tale, deve essere studiato per ogni SARM, analizzandone il modo in cui viene metabolizzato e con quale velocità ciò si verifica nei vari tessuti. Questo risulta essere più banale per la maggior parte degli AAS sui quali possiamo ampiamente prevederlo. Contrariamente, risulta difficile per lo sviluppo dei SARM non steroidei.
3α-Androstanediolo
Infine, è noto che gli AAS possono esercitare anche effetti non genomici [66]. Come suggerisce il nome, questi sono effetti che non sono mediati dalla trascrizione genica. Pertanto, questi effetti si verificano molto rapidamente (entro secondi/minuti dopo l’esposizione di una cellula ad essa). Alcune ricerche indicano che il recettore degli androgeni localizzato nella membrana plasmatica, così come altri recettori legati alla membrana, mediano questi effetti. Ipoteticamente è possibile che AAS – e per estensione SARM – siano in grado di influenzare le vie di segnalazione a seconda del contesto cellulare, cioè gli effetti potrebbero differire da una cellula all’altra: specificità del tessuto.
Più di 20 anni di ricerca sui SARM ma nessuna approvazione clinica
Sapere queste cose è interessante e utile per comprendere l’attività di tali molecole, ma tali attività ci mostrano di essere ben lungi (ancora) dal possedere la chiave di volta nello sviluppo di SARM terapeuticamente e pienamente efficaci. Ma almeno abbiamo una base attraverso la quale i SARM potrebbero effettivamente funzionare. Tuttavia, dopo oltre 2 decenni di ricerca sui SARM [67], nessuno è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA). E no, non c’entra “bIg PhaRma”, complottaro da tastiera.
Parte del motivo per cui ciò avviene può essere ricondotto al modo in cui i ricercatori hanno esaminato i potenziali SARM. Come ho riportato in un mio precedente articolo, la anabolico:androgeno ratio, come valutato dal test di Hershberger, è pressoché inutile. Eppure questo test è stato utilizzato dalle aziende farmaceutiche per decidere se perseguire o meno la ricerca su determinati SARM di particolare interesse, queste aziende includono la GTx, Inc. con lo sviluppo del Enobosarm (GTx-024) [68], la GlaxoSmithKline con lo sviluppo del GSK2881078 [69 ], la Takeda Pharmaceutical Company con lo sviluppo del SARM-2f [70], la Aska Pharmaceuticals con lo sviluppo del S42 [71], e la Merck & Co, Inc con lo sviluppo del MK-4541 [72], ecc.
Non si sono forse già visti risultati ridicolmente buoni con AAS convenzionali in passato utilizzando questi test? Si, e non per una molecola. Ad esempio, si dice che lo Stanozololo abbia un rapporto anabolico/androgeno circa 10 volte superiore a quello del Testosterone, mentre il Methyldrostanolone ha circa un rapporto anabolico/androgeno 20 volte superiore [73]. Tuttavia, come sappiamo, queste molecole non sono considerate SARM sito-specifici e non sono scevre da eventuali effetti androgenizzanti. Perché? Perchè uno studio con molteplici variabili svolto su roditori non può essere rapportato correttamente all’uomo, come ho spiegato nell’articolo dedicato alla anabolico:androgeno ratio.
Un ulteriore problema con la ricerca sui SARM emerge quando si esaminano gli studi clinici. Poiché i SARM vengono sviluppati per superare gli AAS convenzionali, non ci si aspetterebbe forse che essi vengano confrontati con gli AAS convenzionali negli studi clinici? Per qualche ragione, in tutti gli studi clinici con i SARM, questi vengono confrontati con un placebo. Se si vuole valutare l’efficacia reale di una molecola rispetto ad un altra, non lo si fa confrontandola solo ad un placebo, o forse solo inizialmente lo si farebbe, come in una sperimentazione pilota per risparmiare sui costi, e per valutare se ne vale la pena o meno. Questi studi mostrano comunemente guadagni marginali (nell’ordine di 1kg) di LBM in un periodo di diverse settimane/mesi con una corrispondente buona tollerabilità. Anche gli AAS convenzionali sono generalmente ben tollerati e aumentano marginalmente l’LBM quando vengono somministrati a basso dosaggio, niente di sconvolgente in questo. La Ligand Pharmaceuticals ha persino trovato la necessità di menzionare quanto segue nella conclusione del loro abstract di studio che copre gli effetti del loro SARM LGD-4033: “LGD-4033 era sicuro, aveva un profilo farmacocinetico favorevole e un aumento della massa corporea magra anche durante questo breve periodo senza cambiamento nell’antigene prostatico specifico”. Cosa si aspettavano in poche settimane di trattamento con il loro SARM? Anche 600mg di Testosterone Enantato a settimana per 20 settimane non aumentano l’antigene prostatico specifico (PSA) negli uomini giovani [74, 75] o negli uomini più anziani [76].
LGD-4033
Se l’unico requisito ricercato è che un SARM non steroideo sia più efficace di un placebo pur essendo ben tollerato, ce l’hanno fatta. Ma praticamente tutti gli AAS convenzionali sono anche più efficaci di un placebo pur essendo ben tollerati. Superare il placebo non è mai stato l’obiettivo dello sviluppo dei SARM, quindi perché gli studi testa a testa sono ancora gravemente carenti? Forse perchè non vi è superiorità ne negli effetti benefici e nel rapporto tra benefici e rischi sistemici? …
Conclusioni:
I SARM si basano sulla selettività dei tessuti per esercitare i loro effetti anabolici (costruzione muscolare), mantenendo gli effetti collaterali al minimo assoluto. Dopotutto, gli effetti collaterali si riducono in gran parte, ma non totalmente, all’azione androgena nei tessuti diversi dai muscoli. I SARM possono esercitare questi effetti tessuto-specifici attraverso circa tre diversi meccanismi. Uno sfrutta le differenze nelle molecole tra i diversi tipi di cellule che “aiutano” un SARM ad avviare la trascrizione genica. Un altro si basa su enzimi di espressione tessuto-specifici che metabolizzano il SARM. Un terzo si basa sugli effetti non genomici che potrebbero essere mediati da un SARM che, ancora una volta, potrebbe variare da un tipo di cellula all’altro.
Poiché questi processi biochimici sono estremamente difficile da prevedere in anticipo, le aziende farmaceutiche devono esaminare molte molecole per vedere quale potrebbe essere la soluzione migliore. Nessun SARM è stato ancora approvato e credo che ciò sia in parte dovuto a questo processo di screening che si basa su metodi obsoleti e imperfetti come il test di Hershberger e all’incapacità di sopperire all’attività fisiologica del DHT e dell’Estradiolo, i quali subiscono una marcata soppressione consequenziale al abbassamento dei livelli di Testosterone endogeno. Questo punto deve essere sicuramente migliorato. Ed è quindi questa la strada che dovrebbe intraprendere la ricerca sui SARM.
Negli sport, ed in particolare nel Bodybuilding, l’uso dei SARM non steroidei, dopo l’iniziale eccitazione per le promesse commerciali affiancate al loro uso da parte dei rivenditori e brand, sono caduti in un uso più che altro amatoriale, da parte di persone poco informate in materia e dalla mente facilmente manipolabile dalla pubblicità e informazioni incomplete se non del tutto errate.
L’unico ambito in cui i SARM non steroidei hanno visto un certo potenziale è nel culturismo femminile. In questa circostanza, le molecole più testate, prima su tutte l’Ostarina, ha mostrato un certo vantaggio se l’obbiettivo era quello di aumenti contenuti del tessuto muscolare e la mancanza di possibili effetti mascolinizzanti alle dosi comprese tra 5 e 10mg/die.
Nell’uso maschile i SARM hanno lasciato una serie di delusioni e promesse non mantenute. In monoterapia il loro uso ha portato ad atleti con problemi non indifferenti nella sfera sessuale, con difficoltà di raggiungimento e mantenimento dell’erezione, letargia, stanchezza cronica, affaticabilità, depressione e stati ansiosi. Tutti sintomi legati ad un calo significativo del DHT e del Estradiolo, con conseguente riduzione o mancanza della loro, per esempio, attività a livello cerebrale (neurosteroideo).
Di conseguenza, utilizzare uno o più SARM senza una base esogena di Testosterone (o, per lo meno, di hCG) è una totale pazzia! E, comunque, l’uso dei SARM come aggiunte ad un ciclo di classici AAS iniettabili non risulta quasi mai all’altezza delle aspettative di risposta ipertrofica rispetto all’uso, per esempio, di AAS orali come starter e/o finisher. Ovviamente la valutazione si basa anche e soprattutto sul rapporto effetti collaterali:benefici in contesto preparatorio correttamente impostato.
Inoltre, gli effetti collaterali a livello epatico e della lipidemia ematica non sono estranei all’uso di SARM non steroidei, sebbene essi si mostrino a diverso grado di entità molecola-dipendente e dose-dipendente. La stessa Ostarina aveva mostrato lievi alterazioni di ALT e AST con riduzione del HDL al dosaggio di 3mg in studi clinici; la molecola in ambito “physique” viene assunta ad un dosaggio nel range di 10-20mg/die, e l’impatto sulle transaminasi, colesterolo totale, LDL e HDL osservato attraverso esami ematici mostrano variazioni significative e variabili in misura soggettiva.
Il SARM non steroideo con il più alto carico di effetti collaterali è risultato essere LGD4033, il quale, in diversi casi studio, ha mostrato di poter causare forte stress epatico oltre che alterare sensibilmente la lipidemia ematica. Nel caso di questa molecola, si è osservato anche una perdita della selettività con possibile comparsa di effetti androgenicizzanti. Complice di questi riscontri è soprattutto l’abuso che se ne fa della molecola, sforando i dosaggi efficaci e contenitivi (2-8mg/die) a favore di somministrazioni elevate (≥10mg/die).
Anche il RAD140 sembra non essere privo di effetti collaterali significativi a livello epatico, nonostante il suo potenziale effetto protettivo sulla Prostata che, a dosaggi minimi (5mg/die) potrebbe avere un riscontro terapeutico preventivo per l’ipertrofia prostatica.
SARM non-steroideo RAD140
Lascerei perdere discorsi ipotetici su altri SARM comunemente utilizzati dagli atleti (specialmente amatori) ma che alle spalle sono privi di studi clinici (vedi, per esempio, l’S23) e, quindi, di dati oggettivi sulle possibili attività nell’uomo. L’unica eccezione tra questi la fa, forse, il SARM steroideo YK11, il quale sembra essere gestibile a dosi di 5-10mg/die con un buon rapporto tra benefici ed alterazioni dei marker ematici.
SARM steroideo YK11
Per concludere, mi sembra di avervi dato sufficienti informazioni per valutare correttamente i SARM e deporli con cognizione logica dall'”altarino” di innocuità sul quale brand e venditori li hanno posti e dove una parte di voi continua a tenerli.
Gabriel Bellizzi
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Se si domandasse al bodybuilder nella media quale sia l’oggetto di maggiore interesse nella sua programmazione per il “Bulk” quasi sicuramente, dopo aver detto “raggiungere la massima ipertrofia”, direbbe “ridurre al minimo l’aumento della massa grassa”. Ed è più che logico visto che l’atleta con un minimo di senso logico sa che un peggioramento marcato della “bf” in una fase ipercalorica si tradurrà mediamente in un tempo generalmente più lungo in ipocalorica con restrizioni caloriche (o output calorici) più elevate ed un rischio relativamente aumentato di veder persa più massa contrattile o, peggio ancora, il dover calcare con i PEDs per rientrare nei tempi della preparazione al contest (o a qualsiasi evento dove il soggetto vuole essere nella sua “Top Condition”).
Tralasciando la pratica della “Break Diet”, altamente funzionale se gestita correttamente, esiste una strategia alimentare piuttosto datata ma, complici anche “neo-trafilettari” impomatati, riemersa recentemente, ovvero seguire un regime alimentare “High Fat” nel periodo di “Bulk”.
Siamo soliti collegare le diete “Low Carbs” e “High Fat” nel periodo di restrizione calorica, sapendo benissimo che il vantaggio assoluto esiste solo e soltanto con pratiche supplementative mirate (PEDs), parlando sempre di atleti e non di soggetti in sovrappeso o obesi che inizialmente giovano nel seguire una dieta Chetogenica o iperproteica in quanto a compliance insulino-resistenza correlata. Ma in ipercalorica? Possiamo veramente aspettarci una qualità migliore in quanto aumento della massa muscolare ed il peso guadagnato rispetto ad una dieta con prevalenza glucidica?
Con questo articolo cercherò di dare una risposta la più oggettiva possibile avvalendomi della conoscenza scientifica in nostro possesso che riguarda il metabolismo lipidico, l’impatto dei lipidi sulla massa muscolo-scheletrica, sulle prestazioni e i raffronti con il metabolismo glucidico partendo però dalla storia pratica della metodica alimentare qui trattata…
Back to the Future: Mauro Di Pasquale e la sua “Soluzione Anabolica”
Chi è che non ricorda Mauro Di Pasquale e il suo (a detta dell’autore) “Santo Graal” delle diete, “La Dieta Metabolica”? E la sua versione per i Bodybuilder ” La Soluzione Anabolica”? Immagino che molti di voi conosceranno entrambi i libri e i concetti viziati da bias in essi contenuti.
Visto l’argomento partirò proprio da qui…
Per chi non lo sapesse, Mauro G. Di Pasquale è un Powerlifter campione del mondo, autore di articoli sul bodybuilding e opinionista. Di Pasquale è stato assistente professore all’Università di Toronto dal 1988 al 1998. Ha tenuto conferenze e fatto ricerche sulle prestazioni atletiche, sugli integratori alimentari e sull’uso di farmaci nello sport. Ha conseguito una laurea con lode in scienze biologiche, specializzandosi in biochimica molecolare (1968) e ha una laurea in medicina (1971) – entrambe presso l’Università di Toronto. Di Pasquale è certificato come Medical Review Officer (MRO) dal Medical Review Officer Certification Council (MROCC). Era il MRO per la National Association for Stock Car Auto Racing (NASCAR). Dal 1997 al 1999 Di Pasquale si è occupato di redazione, ricerca e sviluppo di prodotti per le Scienze Sperimentali e Applicate (EAS). Come autore di bodybuilding, Di Pasquale ha scritto migliaia di articoli per molte grandi riviste di bodybuilding e fitness come Muscle & Fitness e Iron Man;[1-4] I suoi articoli e libri sono stati tradotti in lingua italiana e pubblicati in Italia da Sandro Ciccarelli per la rivista Olympian’s News.
Di Pasquale divenne anche un oppositore all’uso del doping pubblicizzando i suoi regimi alimentari e integrativi come “sostitutivi salutari” dei farmaci per il miglioramento delle prestazioni.
Da destra: Mauro di Pasquale insieme al bodybuilder professionista Eddie Robinson.
Nonostante la titolatura sopra esposta, Di Pasquale divulgò alcune teorie decisamente opinabili abbracciando la filosofia delle diete “Low Carb” come soluzione universale per perdere grasso e aumentare la massa muscolare. Egli rappresenta una sorta di “paladino” per la fazione dei sostenitori della così detta “ipotesi dell’Insulina”, tra l’altro smentita scientificamente, la quale ipotizza che non sia l’eccesso energetico (calorie) a causare l’aumento di peso/grasso ma i Carboidrati ed il loro stimolo sull’Insulina. Peccato però che la termodinamica ci dimostri il contrario, ovvero che è l’eccesso energetico ha causare una conservazione dello stesso e non il semplice stimolo ormonale (sul quale, tra l’altro, ci sarebbe molto da dire). Oltretutto, alcune fonti proteiche (vedi prodotti lattiero caseari) hanno un impatto insulinico maggiore del pane bianco, sebbene questo venga regolato da una concomitante risposta del Glucagone. Comunque sia, di quest’ultimo punto, il Di Pasquale sembra non curarsene più di tanto, similmente a quanto fa della risposta insulinica data dalla coingestione di grassi e proteine preoccupandosi del carico glucidico da ciclicizzare (cosa, quest’ultima, condivisibile ma da contestualizzare).
Ma arriviamo al dunque sul suo approccio “High Fat” in Bulk…
Nel 1995 pubblica il libro “The Anabolic Diet“, pubblicato poi in Italia con il nome di “La Soluzione Anabolica”.
Il libro in questione espone le vedute dell’autore, accuratamente servite per vendere il prodotto e convincere il lettore, dividendo in sei fasi la preparazione:
Fase di Inizio;
Fase di Massa;
Fase di Forza;
Fase di Definizione;
Fase Pregara;
Fase di Recupero.
Tralasciando le fasi 1, 3,4,5 e 6 che, per argomento trattato nel presente articolo, non ci interessano, concentriamoci sulla “Fase di Massa“.
Dopo aver trovato la quota calorica di “mantenimento”, procedendo con i primi 12 giorni sostituendo le kcal tipicamente consumate dai Carboidrati con Grassi e Proteine riducendo significativamente i primi (es. 1g/CHO-Pro = 4Kcal; 1g Fat = 9Kcal; 400g di CHO/120g di Pro/50g di Fat = circa 30g di CHO, 220g/die di Pro e 134g/die di Grassi), si dovrebbe passare alla prima “ricarica di Carboidrati” seguita a sua volta da 5-6 giorni “High Fat” e 1 o 2 giorni “High Carbs” per 3-4 settimane.
A questo punto l’autore consiglia di permettere al peso un aumento del 15% oltre il peso ideale (es. Peso ideale = 98Kg, peso da raggiungere = 113Kg [+15%]) premurandosi di avvisare il lettore che non deve commettere l’errore di mangiare eccessivamente e vanificare il potenziale della sua strategia di farvi aumentare di massa magra con poco incremento della massa grassa…
Quindi, il bodybuilder dovrebbe seguire lo schema “High Fat” nei giorni feriali ed effettuare le “ricariche” glucidiche nel fine settimana, con un monte calorico indicativo pari a 55Kcal per Kg di peso corporeo desiderato (es. 90Kg = 4950Kcal/die). E le differenze di risposta delle vie metaboliche? Capacità di gestione delle Kcal connesse alle richieste prestative e al livello dell’atleta?… Punti non pervenuti… Per lo meno, il Di Pasquale dice che se il soggetto presenta difficoltà nell’ingestione di grossi quantitativi calorici giornalieri può far diventare il totale calorico da raggiungere un obbiettivo settimanale, abbandonando saggiamente il concetto forviante di “evento in acuto”.
Nelle indicazioni viene riportata anche la soglia del grasso corporeo da non superare. La quota riportata è del 10%… Ora, fatta eccezione per soggetti con un set point adipocitario sensibilmente basso, arrivare a pesare il 15% in più del peso ideale mantenendo una “bf” del 10% è cosa non proprio semplice, leggermente di più se parliamo di atleti “Natural”. Molto più logico sarebbe stato indicare una soglia tra il 12 ed il 15%. Ma l’autore scrive che la Fase di Massa deve essere interrotta quando si raggiunge il peso desiderato o il 10% di “bf”… Se siete agonisti dovete interromperla se arrivate al limite delle 12 settimane dalla gara.
Per quanto concerne l’obbiettivo di incremento settimanale di peso, viene indicato come “ideale” 1Kg a settimana.
Ma quanti glucidi dovrebbero essere consumati durante il/i giorno/i di “ricarica”? Di Pasquale afferma che si possono raggiungere “quantità enormi” di CHO e Kcal nel week and, anche fino a 12.000Kcal tanto il sabato quanto la domenica. Inoltre sia la quota di CHO giornaliera che il numero di giorni con rialzo glucidico possono essere aumentati in base alle risposte. E già questo punto denota una mancanza di funzionalità di base del suo piano alimentare “High Fat” per una “massa pulita” che però va oltre il concetto di “pulito” arrivando al “nodo metabolico”: il vantaggio indiscutibile del substrato glucidico per sostenere l’attività fisica in uno sport contro-resistenza che sfrutta prevalentemente un metabolismo anaerobico glicolitico.
Percentuali di ripartizione dei macronutrienti durante i giorni “High Fat” e le “ricariche di Carboidrati”. (fonte immagine “THE ANABOLIC DIET”, pag. 30 Capitolo 3).
Lascerò da parte la sfilza di integratori marca “MetabolicDiet”, che per lo più altro non sono che Creatina e Proteine in polvere, e le riduttive, ridicole e confutate chiacchiere sulla manipolazione ormonale “simil-doped”, riflettendo direttamente su quanto detto fino a questo punto.
Ora, abbiamo una dieta per il “Bulk” a tutti gli effetti “High Fat” per 3-4/5 della settimana con delle “ricariche glucidiche” di base di 1 o 2 giorni ma incrementabili a bisogno. Ricordo che questa dieta ha la bellezza di 26 anni, ed il sottoscritto, ai tempi in cui ero fortemente tentato a prestar orecchio più alla “carne ed al sangue” piuttosto che alla logica e al buon senso, la conosce e osserva i suoi effetti sugli atleti che l’hanno voluta sperimentare da circa 15 anni. Beh, posso assicurarvi che i risultati con questo tipo di alimentazione in “Bulk” erano apprezzabili (questo non vuol dire che erano spettacolari o che riflettevano le promesse dell’autore) principalmente in due contesti:
Alteti “doped” con un set point adipocitario basso e una media di 3 copiose “ricariche” a settimana;
Atleti “natural” con un set point adipocitario basso e una media di 3 copiose “ricariche” a settimana e un minimo di CHO giornalieri pari a 2-3g/Kg.;
Atleti di sesso femminile con variabili sul numero di “ricariche” e tempi di svolgimento delle medesime.
Ed i casi osservati con risultanti apprezzabili, comunque, sono pochi rispetto ad una maggioranza di individui non significativamente avvantaggiati dal protocollo.
Come potete vedere, il concetto di base della dieta crolla inesorabilmente sotto il peso di dati empirici raccolti direttamente ed indirettamente nel corso degli anni.
“Mah Gabriel! Esistono altre metodologie “High Fat” per una “massa pulita” e funzionano!” Alt, non ti agitare piccolo “troll”, perchè con il termine “High Fat” mi stai dicendo “tutto e niente”, un pò come succede quando si parla di “dieta iperproteica”.
Si possono considerare “High Fat” tutte le diete che in ipercalorica superano il 20-25% delle calorie giornaliere dai grassi! E’ ovvio che possono esistere degli abissi programmatici tra uno schema alla Di Pasquale e un altro che presenta linee di percentuali macro-caloriche nei range sopra indicati.
Prima di proseguire con esempi di schemi alimentari “High Fat” ben più logici rispetto a quanto presentato ne “La Soluzione Anabolica”, e considerare le argomentazioni a favore di questo tipo di dieta ipercalorica, vediamo come i diversi acidi grassi influenzano la massa muscolare. Passiamo a un pò di teoria per tornare successivamente alla pratica con maggiori conoscenze…
La modulazione nella massa e funzione del muscolo-scheletrico dei lipidi
È importante iniziare il discorso sottolineando che vi sono prove crescenti che supportano un ruolo degli acidi grassi e dei loro intermedi lipidici derivati nella regolazione della massa e della funzione del muscolo scheletrico. E’ mia intenzione quindi discutere le prove relative a quei percorsi che sono coinvolti nella riduzione, aumento e/o conservazione della massa muscolare scheletrica da parte dei lipidi.
L’evidenza di diversi studi suggerisce che gli acidi grassi saturi e insaturi possono agire per regolare in modo differenziale la massa e la funzione del muscolo scheletrico. Ad esempio, è stato dimostrato che l’esposizione dei miotubi C2C12 al palmitato (C16:0), l’acido grasso saturo circolante più abbondante, riduce il diametro del miotubo e sopprime la segnalazione dell’Insulina. [2] In accordo con questo, è stato riportato che la fornitura di palmitato nelle cellule muscolari induce l’espressione di geni pro-atrofici come atrogin-1/MAFbx, in concomitanza con una maggiore localizzazione nucleare del suo regolatore trascrizionale FoxO3. [3] Al contrario, l’applicazione di acido docosaesaenoico (DHA), un acido grasso polinsaturo omega-3 (PUFA), non ha alterato la morfologia dei miotubi quando applicato da solo ed è stato dimostrato che contromodula l’atrofia indotta dal palmitato nei miotubi C2C12. [2] Coerentemente con ciò, uno studio separato ha riportato il miglioramento della degradazione proteica indotta dal palmitato nei miotubi C2C12 dopo il co-trattamento con DHA. [3] In particolare, ciò ha coinciso con la capacità del DHA di mitigare la localizzazione nucleare potenziata di FoxO3 e l’espressione genica di atrogin-1/MAFbx in risposta alla fornitura di palmitato. [3]
In accordo con questi risultati nelle cellule muscolari di coltura, diversi studi in vivo hanno anche riportato la capacità degli acidi grassi insaturi di trasmettere risposte benefiche che agiscono per prevenire l’atrofia muscolare. Ad esempio, l’alimentazione di topi portatori dell’adenocarcinoma del colon-26, un modello animale di cachessia tumorale, con una dieta integrata con acido linoleico coniugato, ha dimostrato di preservare la massa muscolare del gastrocnemio. [4] In particolare, questo effetto protettivo ha coinciso con una riduzione dell’espressione del recettore TNF-α del muscolo scheletrico, suggerendo che i PUFA possono agire per prevenire l’atrofia muscolare, almeno in parte, riducendo le azioni cataboliche della citochina TNF-α. [4 , 5] In uno studio separato, l’integrazione alimentare con acido eicosapentaenoico (EPA; C20:5 (n-3)) ha attenuato la degradazione proteica nel muscolo gastrocnemio di topi portatori del tumore MAC16 che induce la cachessia. [6] Il trattamento con EPA è stato riportato anche per evitare riduzioni dell’artrite indotta e aumento del peso del muscolo gastrocnemio nei ratti dopo somministrazione di adiuvante di Freund, concomitante con la normalizzazione dell’espressione genica di atrogin-1 / MAFbx e MuRF1. [7] Inoltre, i criceti distrofici alimentati con una dieta arricchita in acido α-linolenico PUFA (ALA) (C18:3(n-6)) hanno mostrato miglioramenti nella morfologia e nella funzione muscolare, compreso l’ingrossamento delle miofibre . [8] In accordo con questi risultati, è stato anche dimostrato che i PUFA omega-3 e omega-6 aumentano la fosforilazione di p70S6K1 a Thr389, indicativo della sua maggiore attività, durante la differenziazione miogenica dei miociti L6. [9] Insieme, questi studi supportano l’idea che gli acidi grassi insaturi possono fornire protezione contro l’atrofia muscolare in risposta a varie condizioni patologiche e potenzialmente migliorare le condizione trofiche in soggetti sani. Inoltre, questi risultati evidenziano le risposte distinte che gli acidi grassi saturi e insaturi inducono rispettivamente per promuovere o contrastare l’atrofia muscolare e la degradazione proteica.
Un certo numero di differenti vie di segnalazione e/o intermedi sono stati implicati come potenziali mediatori della atrofia muscolare, che a loro volta possono essere regolati in risposta alla assunzione di acidi grassi (vedi Figura seguente). Ad esempio, è noto che il palmitato agisce come un potente repressore della segnalazione diretta di PKB/Akt nel muscolo scheletrico, almeno in parte attraverso la sua capacità di indurre l’accumulo di intermedi lipidici tossici come la Ceramide. [10 , 11] Infatti, tali sfingolipidi possono agire stimolando le isoforme della proteina fosfatasi 2A (PP2A) o della proteina chinasi C (PKC) atipica (PKCζ) per inibire PKB/Akt. [12] In accordo con ciò, è stato riportato che l’atrofia del miotubo C2C12 indotta da TNF-α coincide con livelli elevati di Ceramide intracellulare, [13] mentre è stato dimostrato che il blocco della sintesi di Ceramide attenua l’atrofia muscolare indotta dal TNF-α nei miotubi L6, oltre a proteggere i topi contro l’atrofia del muscolo scheletrico tumore indotto ( via impianto di carcinoma C26) in vivo. [13] In particolare, queste risposte benefiche hanno contribuito a una maggiore sintesi proteica e a una diminuzione della proteolisi, in concomitanza con una ridotta espressione del gene atrogin-1/MAFbx tramite la funzione Foxo3 soppressa, nonché una maggiore abbondanza di mediatori chiave della sintesi proteica tra cui S6K1 e PKB/Akt. [13] Inoltre, è stato riportato che la fornitura esogena di Ceramide nelle cellule muscolari L6 riduce i livelli proteici del fattore di trascrizione miogenico miogenina attraverso l’ inibizione della fosfolipasi D, mentre l’inibizione della sintesi di Ceramide migliora l’espressione della miogenina e accelera la formazione di miotubi. [14]Uno studio di Turpin e colleghi ha anche dimostrato un aumento del contenuto di Ceramide muscolare dopo l’infusione acuta (5 h) di intralipid®, che ha coinciso con l’attivazione della segnalazione pro-apoptotica, come dimostrato dall’aumento dell’attività della caspasi-3 nel muscolo gastrocnemio. [15] Tuttavia, il ruolo della Ceramide nel promuovere questo aumento dell’apoptosi muscolare guidato dai lipidi non è stato studiato, ad esempio mediante la co-somministrazione di inibitori della sintesi della Ceramide. In alternativa, livelli elevati di Ceramide associati all’iperlipidemia possono anche agire per sopprimere la sintesi proteica inducendo l’espressione e/o l’attività di repressori chiave della segnalazione mTORC1-S6K come Regulated in Development e DNA Damage 1 (REDD1). [16 , 17]In particolare, va anche evidenziato che il ganglioside GM3 (trisialotetrahexosylganglioside), un glicosfingolipide contenente acido sialico derivato dalla Ceramide, è stato anche implicato come regolatore negativo della crescita e/o differenziazione del muscolo scheletrico, in concomitanza con la sua capacità segnalata di modificare l’azione dell’insulina alterando la funzione del recettore specifico (Recettore dell’Insulina). [18 , 19 , 20 , 21] Inoltre, è stato dimostrato che un altro lipide derivato dalla Ceramide, ceramide-1-fosfato, stimola la proliferazione dei mioblasti C2C12 attraverso un meccanismo che coinvolge l’attivazione di Akt, mTOR e ERK1/2. [22] In effetti, un ulteriore lavoro che utilizza topi carenti di GM3 sintasi, l’enzima responsabile della sintesi di GM3, potrebbe far luce sul ruolo di questo ganglioside nel controllo della massa muscolare scheletrica, ad esempio in risposta all’obesità e/o all’invecchiamento.
Riassunto delle vie che mediano l’atrofia muscolare da acidi grassi saturi. L’esposizione delle cellule muscolari ad acidi grassi saturi come il palmitato (C16:0) provoca l’accumulo intracellulare di intermedi lipidici tossici come Ceramide e Diacilglicerolo. (A) L’aumento dei livelli di Ceramide può portare all’inibizione della proteina chinasi B/Akt attraverso l’attivazione di isoforme atipiche della proteina chinasi C (ξ/λ) e/o della proteina fosfatasi 2A. Inoltre, la Ceramide agisce come precursore per la sintesi del glicosfingolipide GM3 che ha dimostrato di compromettere la funzione del recettore dell’Insulina. Inoltre, la Ceramide può anche agire per modulare l’assorbimento dei nutrienti, ad esempio reprimendo l’espressione del trasportatore amminoacidico neutro SNAT2, riducendo così l’apporto cellulare di amminoacidi. (B) È stato dimostrato che la stimolazione indotta da diacilglicerolo della protein chinasi Cθ promuove la fosforilazione della serina dell’IRS-1, con conseguente sua funzione compromessa. La risultante inibizione della protein chinasi B/Akt a sua volta può portare alla repressione della sintesi proteica attraverso la soppressione del segnale meccanicistico bersaglio della rapamicina (mTOR)/p70-S6 chinasi 1-dipendente (C), l’attivazione del forkhead box O (FoxO ) fattori di trascrizione e induzione dei loro geni atrofici bersaglio (D) e/o l’attivazione della proteolisi dipendente dalla caspasi (E). Inoltre, la stimolazione della segnalazione proinfiammatoria da parte degli acidi grassi saturi a catena lunga può portare alla sovraregolazione dei geni atrofici dipendente dal fattore nucleare kappa B (F).
Oltre agli sfingolipidi, i diacilgliceroli (DAG) sono una classe alternativa di lipidi che possono essere generati in risposta alla ingestione di acidi grassi. In particolare, l’aumento dei livelli di DAG è stato associato allo sviluppo dell’insulino-resistenza, fattore di per se limitante sul corretto ripartizionamento calorico a favore del miocita e, quindi, sulla sintesi proteica . [23] sono stati rilevati Inoltre, un aumento dei livelli di DAG muscolare dopo infusione di lipidi nei topi, con concomitante aumento della attività nel muscolo gastrocnemio della caspasi-3 .[15] Sebbene si sappia poco sul ruolo dei DAG nella regolazione della massa muscolare scheletrica, è stato riportato che l’attivazione meccanica ex-vivo della DAG chinasiζ (DGKζ), un enzima che catalizza la conversione di DAG in acido fosfatidico (PA), favorisce un aumento Segnalazione dipendente da mTOR e ipertrofia associata nel muscolo estensore lungo delle dita (EDL) di topo isolato, in concomitanza con la capacità riportata di PA di legare e attivare direttamente mTOR. [24 , 25] In accordo con ciò, è stato anche dimostrato che la sovraespressione cardiaca specifica di DGKζ migliora l’atrofia miocardica nei topi diabetici indotti da streptozotocina. [26] Pertanto, questi risultati suggeriscono che l’attivazione e/o la sovraespressione di DGKζ può fornire un mezzo per stimolare i tassi di sintesi proteica e le risposte ipertrofiche, e quindi migliorare le perdite di massa muscolare, sia riducendo i livelli cellulari di DAG e/o aumentando l’attivazione della segnalazione mTOR indotta dal PA. È importante sottolineare che il lavoro futuro potrebbe comportare lo studio dei potenziali effetti benefici della sovraespressione di DGKζ nel muscolo come mezzo per contrastare l’atrofia muscolare indotta dall’età e/o dalla dieta. Inoltre, modelli animali che mostrano livelli elevati di DAG nel muscolo scheletrico, compresi i topi che sono carenti di lipasi ormone-sensibile (HSL), [27] possono anche essere utili per chiarire il ruolo di DAG nell’atrofia del muscolo scheletrico.
Un’altra considerazione importante riguarda la possibilità che specie di DAG distinte possano avere un impatto diverso sulle vie coinvolte nella regolazione della massa muscolare, ad esempio come determinato dalla composizione dei gruppi acilici grassi che si esterificano a livello sn-1,2, sn‐ 1,3, o le posizioni sn-2,3 della base di glicerolo del DAG. [28 , 29] Infatti, è stato dimostrato che il trattamento dei miotubi L6 di ratto con palmitato porta ad aumenti significativi dei livelli cellulari di alcune specie di DAG, nonché del contenuto totale di DAG cellulare. [30] Inoltre, è stato dimostrato che il co-trattamento con l’acido grasso monoinsaturo (MUFA) palmitoleato (C16:1) sopprime selettivamente gli aumenti indotti dal palmitato nei livelli di specie DAG contenenti porzioni di acidi grassi saturi C18:0 e C20:0, in coincidenza con l’azione antinfiammatoria del MUFA. [30] Sebbene non determinati in questo studio, stereoisomeri distinti di DAG possono anche regolare in modo differenziale la segnalazione anabolica/catabolica muscolare. Per supportare questa nozione, è stato riportato che gli stereoisomeri sn-1,2 DAG (rispetto agli isomeri sn-1,3) sono più potenti nell’attivare le vie di segnalazione legate all’insulino-resistenza, inclusa l’attivazione della PKC. [31] Insieme, questi studi forniscono prove emergenti che alcune molecole/isomeri DAG possono svolgere un ruolo più importante nello sviluppo dell’atrofia muscolare, ad esempio promuovendo la resistenza all’insulina e/o aumentando la spinta proinfiammatoria. Tuttavia, sarà necessario un ulteriore lavoro per determinare quali di queste molecole di DAG, se presenti, sono responsabili delle azioni di atrofia muscolare. Nel tentativo di affrontare questo problema, studi futuri potrebbero comportare il trattamento di cellule muscolari in coltura con diverse molecole/stereoisomeri DAG al fine di determinare i loro effetti sulla miogenesi e/o sull’atrofia muscolare. In alternativa, un ulteriore lavoro può anche incorporare un’analisi lipidomica dettagliata di varie specie di DAG intramuscolari in tessuti isolati da modelli animali di atrofia muscolare, oltre a monitorare potenziali cambiamenti nella loro abbondanza a seguito di interventi noti per aumentare la massa muscolare (ad es. apporto dietetico di PUFA o aumento dell’attività fisica). Infatti, se tali studi dovessero rivelare un ruolo chiave per l’accumulo di DAG nello sviluppo dell’atrofia del muscolo scheletrico, il lavoro successivo potrebbe implicare la determinazione dell’origine di tali specie di DAG, ad esempio inibendo l’attività degli enzimi implicati nella formazione del triacilglicerolo dal DAG ( sintesi di TAG) (es. glicerolo fosfato transferasi (GPAT), acilglicerolfosfato aciltransferasi (AGPAT) e lipina), o alterando l’attività di enzimi implicati nell’idrolisi di TAG e/o DAG (es. lipasi dei trigliceridi adiposa (ATGL) o HSL). A questo fine, i lavori di Badin e collaboratori hanno riportato un’elevata abbondanza di proteine ATGL nel muscolo scheletrico di individui diabetici di tipo 2 rispetto a soggetti di controllo magri, nonché una ridotta espressione di HSL muscolare in individui obesi.[32] Inoltre, gli autori dello stesso studio hanno ulteriormente dimostrato che la sovraespressione di ATGL o l’inibizione dell’attività dell’HSL nei miotubi primari umani determinava l’accumulo di DAG cellulare e una compromissione associata nella segnalazione dell’Insulina. Tuttavia, in questo studio non è stato determinato se questi cambiamenti nei livelli di DAG siano collegati all’atrofia muscolare.
Oltre a modulare la segnalazione diretta di PKB/Akt e/o mTORC1, gli acidi grassi e/oi loro lipidi derivati possono ulteriormente contribuire alla perdita muscolare modulando il trasporto dei nutrienti (aminoacidi) e/o la segnalazione associata. Ad esempio, lavori svolti da diversi gruppi di ricerca hanno dimostrato la capacità della Ceramide di sottoregolare l’espressione e/o l’attività dei principali trasportatori di nutrienti, incluso il trasportatore di amminoacidi neutri SNAT2 (SLC38A2). [33 , 34] In tal modo, gli acidi grassi che agiscono attraverso tali intermedi lipidici possono agire per compromettere l’assorbimento degli aminoacidi, contribuendo così a una perdita di massa muscolare. È interessante notare che in uno studio separato, è stato dimostrato che l’incubazione di miotubi L6 di ratto con acido linoleico (C18:2) limita la sovraregolazione adattativa dell’espressione e dell’attività di SNAT2 in risposta alla carenza di aminoacidi. [35] In particolare, questa riduzione indotta da acidi grassi nell’attività di trasporto del Sistema A è stata mediata da una maggiore ubiquitinazione e degradazione proteasomica della proteina SNAT2. [35] Al contrario, in uno studio separato di Li e collaboratori, è stato riportato che l’espressione dell’mRNA dei transcettori di aminoacidi LAT1 (un trasportatore di aminoacidi di tipo L) e SNAT2 è sovra-regolata nel longissimus dorsi di suini alimentati con diete n. -6 e n-3 PUFA.[36] Quindi, è possibile che gli acidi grassi e/o i loro lipidi derivati possano funzionare per modulare le strategie adattative che vengono utilizzate da tessuti come il muscolo scheletrico, al fine di massimizzare o minimizzare l’assorbimento di nutrienti durante condizioni di digiuno o privazione di nutrienti e, presumibilmente, tale meccanismo può subire alterazioni durante stati di sovra-alimentazione.
È importante sottolineare che la letteratura attuale descrive prove che suggeriscono che gli acidi grassi insaturi possono agire per contrastare i mediatori pro-atrofici, compresi quelli attivati in seguito all’esposizione agli acidi grassi saturi. Ad esempio, è stato riportato che MUFA e PUFA prevengono le riduzioni indotte dal palmitato della sensibilità all’Insulina e veicolano effetti antinfiammatori nelle cellule del muscolo scheletrico. [30 , 37, 38] In effetti, la regolazione trascrizionale dipendente da NF-kB è stata implicata nel promuovere l’atrofia muscolare da disuso nel muscolo soleo di ratto aumentando l’attivazione mediata da FoxO del promotore MuRF1. [39] Inoltre, uno studio recente ha dimostrato che la diminuzione del segnale anabolico nel muscolo scheletrico di topi anziani coincideva con l’accumulo di Ceramide intramuscolare e DAG, nonché con una maggiore abbondanza di mRNA di TNF-α. [40] È interessante notare che la somministrazione di olio di pesce ai suinetti in fase di svezzamento, che ha portato all’arricchimento di EPA, DHA e contenuto totale di PUFA omega-3 all’interno del muscolo gastrocnemio, ha coinciso con una riduzione dei livelli di TNF-α muscolare e una ridotta espressione del recettore Toll-like 4 (TLR4), un recettore bersaglio per gli acidi grassi saturi che stimola la segnalazione proinfiammatoria in risposta alla sua attivazione. [41] In particolare, è stato riportato che la stimolazione del TLR4 da parte del suo ligando lipopolisaccaride induce il catabolismo muscolare nei miotubi C2C12 attraverso l’attivazione delle vie ubiquitina-proteasoma e autofagia-lisosoma. [42] Inoltre, è stato dimostrato che il trattamento con DHA in cellule muscolari umane co-coltivate con macrofagi attenua il contenuto proteico indotto dai macrofagi di Fn14, un modulatore positivo dell’espressione di MuRF-1. [43 , 44] Pertanto, sulla base di questi risultati, è concepibile che le azioni antinfiammatorie riportate degli acidi grassi insaturi nelle cellule muscolari scheletriche possano contribuire, almeno in parte, alla loro capacità di preservare la massa e/o la funzione muscolare.
In particolare, queste azioni protettive possono essere collegate a miglioramenti della funzione mitocondriale, la cui compromissione è stata suggerita dal tipo di dieta e/o all’atrofia muscolare indotta dall’età. [45 , 46] Ad esempio, un recente studio di Roseno e colleghi ha riportato che una dieta ricca di grassi a breve termine (3 settimane) ha aumentato l’atrofia muscolare da denervazione nei topi inducendo la degradazione proteica nel soleo ricco di mitocondri, ma non nel muscolo EDL glicolitico. In particolare, la denervazione di 14 giorni ha indotto una perdita del contenuto proteico mitocondriale nel soleo ma non nell’EDL, indipendentemente dalla dieta. Pertanto, questi risultati suggeriscono che la perdita di mitocondri indotta dalla denervazione e la compromissione della funzione mitocondriale indotta da una dieta ricca di grassi possono combinarsi per promuovere l’atrofia del muscolo scheletrico. Al contrario, uno studio indipendente di Tardif e collaboratori ha dimostrato che i ratti anziani alimentati con una dieta arricchita di oleati mostrano notevoli miglioramenti nella sensibilità all’insulina e un aumento della sintesi proteica muscolare, in concomitanza con una maggiore espressione di geni implicati nella stimolazione della ossidazione mitocondriale, compreso il recettore attivato dal proliferatore dei perossisomi PPARα e PPARβ, nonché CPT-1β. [47 , 48] Inoltre, è stato dimostrato che i miotubi C2C12 trattati con PUFA acido linolenico e ALA mostrano una maggiore attivazione del AMPK, un altro regolatore positivo chiave della -ossidazione mitocondriale. [49] Inoltre, è stato riportato che il DHA inibisce la degradazione proteica nei miotubi C2C12 attraverso una via PPARγ-dipendente. [50] Infatti, la capacità ossidativa mitocondriale potenziata e/o preservata, come precedentemente riportato in risposta alla sola o co-fornitura di acidi grassi insaturi, può anche aiutare a prevenire l’accumulo intramuscolare di intermedi lipotossici come la Ceramide che sono stati implicati nella promozione dell’atrofia muscolare. [51 , 52] Inoltre, è possibile che l’integrazione di PUFA possa agire per alterare le proprietà contrattili e metaboliche muscolari, ad esempio promuovendo un passaggio da fibre glicolitiche veloci a fibre lente (ossidative), cosa non propriamente positiva per un atleta di potenza. A sostegno di questa idea, lavori precedenti hanno dimostrato che l’alimentazione di ratti Wistar con una dieta arricchita in PUFA n-3 porta alla sovraregolazione delle proteine implicate nell’attivazione del metabolismo ossidativo (ad es. nel muscolo EDL, un tessuto muscolare dominante di tipo veloce). [53] È interessante notare che questo cambiamento metabolico mediato da PUFA ha coinciso anche con livelli ridotti di proteine dell’isoforma di tipo veloce MyHC-2b (catena pesante della miosina 2b) nel muscolo EDL. Pertanto, è concepibile che uno spostamento mediato dai PUFA verso un tipo di fibra muscolare a lenta ossidazione possa contribuire, almeno in parte, a guadagni benefici nella massa muscolare e/o nella funzione metabolica.
In alternativa, la regolazione della massa muscolare da parte dei lipidi può anche comportare la modulazione dell’autofagia, un meccanismo omeostatico che facilita la degradazione e il riciclaggio di proteine e organelli attraverso il macchinario lisosomiale. [54] In particolare, è stato riportato che un aumento della degradazione autofagica coincide con l’atrofia muscolare in varie condizioni e/o patologie tra cui cancro, [55] denervazione, [56] e invecchiamento. [55 , 57] Inoltre, è stato dimostrato che un’alimentazione ricca di grassi a breve termine (3 settimane) aumenta l’abbondanza di marcatori autofagosomiali nel soleo denervato dei topi. In accordo con ciò, Yuzefovych e collaboratori hanno dimostrato un aumento dell’autofagia nei miotubi L6 a seguito della somministrazione di palmitato. Pertanto, sebbene non sia ancora stato stabilito un collegamento diretto in vivo , è ipotizzabile che il turnover proteico alterato tramite l’ autofagia possa, almeno in parte, mediare le alterazioni indotte dai lipidi nella massa muscolare.
Va inoltre evidenziato che alcuni acidi grassi insaturi possono alterare il tasso di proliferazione delle cellule satelliti che funzionano come cellule progenitrici miogeniche necessarie per la crescita e la rigenerazione muscolare. Ad esempio, è stato dimostrato che DHA ed EPA inibiscono la proliferazione dei mioblasti C2C12 e delle cellule satelliti isolate dal muscolo di tacchino. [58 , 59] In particolare, queste azioni di soppressione della crescita sono state collegate a livelli ridotti di ciclina E e CDK2, proteine che svolgono un ruolo critico nella progressione del ciclo cellulare, nonché all’attivazione soppressa di ERK1/2, una proteina chinasi attivata da mitogeni implicata nel promuovere la crescita e la divisione cellulare. [59 , 60] Al contrario, è stato dimostrato che l’alimentazione di criceti distrofici carenti di δ-sarcoglicano con una dieta arricchita in ALA (un PUFA omega-3) aumenta la proliferazione e la differenziazione delle cellule satellite nel muscolo EDL, in concomitanza con un miglioramento dell’istologia muscolare. In particolare, queste risposte benefiche hanno coinciso con la capacità dell’ALA di aumentare la proporzione di miofibre α-MHC positive nel muscolo scheletrico dei criceti distrofici, insieme a una riduzione dell’espressione di β-MHC, contribuendo così alla conservazione di un α/β più fisiologico. Rapporto MHC. Inoltre, nello stesso studio, è stato anche dimostrato che l’integrazione di ALA alimentare previene l’accumulo aberrante citoplasmatico di proteine di membrana chiave nei muscoli adduttori dei criceti distrofici, inclusa la caveolina-3, una proteina coinvolta nella regolazione dell’adesione cellulare e della riparazione della membrana, nonché essendo implicato nel controllo della differenziazione muscolare e della segnalazione indotta dall’insulina. [61 , 62] Infatti, dato che le aberrazioni nella funzione e/o localizzazione della caveolina-3 sono state associate a vari fenotipi di malattie del muscolo scheletrico, [63 , 64 , 65 , 66 , 67] è plausibile che gli acidi grassi e/o i loro derivati lipidici possano influenzare la proliferazione delle cellule satellite e/o la differenziazione muscolare, almeno in parte, alterando la funzione e/o la localizzazione subcellulare delle isoforme della caveolina, nonché di altri componenti chiave della membrana strutturale.
Gli effetti degli acidi grassi sulla massa muscolare e sulla differenziazione possono essere mediati anche da una serie di metaboliti lipidici derivati. Ad esempio, è stato dimostrato che la capacità dell’acido arachidonico PUFA (C20; 4n-6) di aumentare le dimensioni, il contenuto mionucleare e il contenuto proteico dei miotubi C2C12 è mediata dall’attività della cicloossigenasi-2 (COX-2), implicando dipendenza da sintesi delle prostaglandine a valle. [68] In accordo con ciò, è stato riportato che la crescita indotta dall’acido arachidonico dei miociti C2C12 coincide con l’aumento della secrezione degli eicosanoidi PGF2α e PGE. [68]È interessante notare che diversi studi hanno anche documentato il ruolo positivo che le prostaglandine svolgono nel promuovere eventi precoci sulla superficie cellulare, inclusa l’adesione cellula-cellula, che successivamente mediano la fusione dei mioblasti nei miotubi. [69 , 70] Infatti, importanti studi di follow-up possono comportare la determinazione dell’esatta identità dei bersagli molecolari attraverso i quali le prostaglandine mediano le loro azioni, ad esempio agendo sui recettori prostanoidi legati alla proteina G (es. EP1). [69 , 71] Al contrario, è stato recentemente riportato che un altro metabolita lipidico derivato dall’acido arachidonico noto come 2-arachidonoilglicerolo (2-AG), un ligando lipidico endogeno chiave del sistema endocannabinoide, inibisce la differenziazione delle cellule satellite primarie umane e dei mioblasti murini C2C12 prendendo di mira il recettore-G ‐ 1 dei cannabinoidi accoppiati a proteine e sua successiva inibizione dei canali Kv7.4. [72] Pertanto, non si può escludere il possibile coinvolgimento di tali intermedi lipidici nella regolazione del catabolismo muscolare in risposta a determinate condizioni patologiche o alimentari.
L’aumento dell’adiposità osservato nell’invecchiamento umano è stato collegato a risposte sintetiche proteiche muscolari alterate negli individui anziani. [73] Pertanto, è ipotizzabile che i cambiamenti nei livelli e/o nella composizione dei lipidi possano contribuire all’atrofia muscolare in queste condizioni ma non limitatamente ad esse. A sostegno di questa idea, ci sono prove che suggeriscono che la modifica della composizione alimentare può avere un impatto sulla massa muscolare e/o sulla sua funzione negli esseri umani. Ad esempio, uno studio di McGlory e collaboratori ha riportato che il consumo di olio di pesce ha aumentato il contenuto di PUFA omega-3 del muscolo ( Vastus lateralis) in individui maschi sani, che ha coinciso con un’elevata espressione di proteine di segnalazione anabolizzanti incluso mTOR. [74] Inoltre, è stato riportato che l’inclusione di MUFA e PUFA nella dieta riduce l’espressione di geni lipogenici nel muscolo scheletrico di soggetti insulino-resistenti, in concomitanza con ridotti tassi di sintesi frazionaria di DAG intramuscolare e triacilgliceroli. [75] In particolare, queste risposte benefiche possono essere collegate a miglioramenti nella sensibilità all’insulina veicolati dall’integrazione alimentare di PUFA omega-3 negli esseri umani. [76 , 77 , 78]
E’ stato riportato che l’integrazione alimentare con acidi grassi insaturi può anche agire per migliorare le prestazioni fisiche e/o aumentare gli effetti metabolici benefici associati all’esercizio, in particolare in individui sedentari o non allenati . [79] A sostegno di questa idea, è stato dimostrato che un basso apporto alimentare di olio di tonno promuove la resistenza all’affaticamento muscolare nei ratti, in concomitanza con un aumento selettivo del contenuto di fosfolipidi della membrana e DHA all’interno del muscolo gastrocnemio. [80 , 81] Pertanto, un approccio più integrato che coinvolga modifiche al consumo di grassi nella dieta e un aumento dell’esercizio fisico può fornire una strategia più efficace per alleviare gli effetti deleteri associati all’atrofia muscolare. Ma stiamo comunque parlando di effetti apprezzabili su soggetti sedentari e non allenati, non su culturisti intermedi o avanzati.
Tirando le somme di quanto fino qui esposto, c’è un certo interesse giustificato sul ruolo importante che gli acidi grassi e/oi loro derivati lipidici possono svolgere nella modulazione della massa muscolare e della sua funzione. Nel complesso, le prove presentate indicano che gli acidi grassi saturi agiscono per trasmettere effetti dannosi sulla funzione muscolare, ad esempio alterando o riducendo la sintesi proteica e accentuando il catabolismo. Al contrario, è stato dimostrato che diversi acidi grassi insaturi contrastano molte delle azioni pro-cataboliche associate alla assunzione di acidi grassi saturi. Tuttavia, sarà necessari ulteriori studi per delineare le vie e i processi alla base dell’atrofia muscolare indotta da acidi grassi, nonché quelli che mediano miglioramenti nella funzione muscolare in risposta alla fornitura di acidi grassi insaturi (cioè aumento della sintesi proteica, ridotta atrofia, miglioramento della funzione metabolica). A tal fine, strategie volte ad alterare il contenuto e/o la composizione lipidica intramuscolare in quelle condizioni che possono favorire l’atrofia muscolare (es. aumento dell’obesità, invecchiamento, inattività fisica), ad esempio sopprimendo l’accumulo di mediatori lipidici come le Ceramidi (es. de novosintesi di ceramide) o prostaglandine (ad es. inibendo l’attività della COX-2), possono fornire informazioni utili sul ruolo che diverse classi di lipidi svolgono nella modulazione della massa e della funzione muscolare. È importante sottolineare che tale lavoro potrebbe implicare l’uso di modelli animali pertinenti o soggetti umani che richiederebbero di prendere in considerazione fattori come il background genetico, la composizione della dieta e l’apporto calorico. Inoltre, questi studi possono anche comportare la determinazione di potenziali alterazioni indotte dai lipidi dell’architettura muscolare e della composizione del tipo di fibra che possono influenzare la forza muscolare, nonché il monitoraggio dei cambiamenti nella segnalazione intramuscolare e nei metaboliti all’interno di specifici tipi di fibre muscolari. Insieme a questo, ulteriori lavori che esplorano il ruolo degli acidi grassi e degli intermedi lipidici nella regolazione della proliferazione, sarebbe necessario eseguire la differenziazione e/o la funzione delle cellule satellite derivate da muscoli umani e dei miotubi primari al fine di effettuare confronti appropriati con i dati ottenuti in altri modelli sperimentali (ad es. miotubi C2C12), che hanno dimostrato di mostrare differenze funzionali (ad es. grado di maturazione).[82] Nel complesso , i dati ottenuti da tali studi possono portare allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per contrastare l’atrofia muscolare e/o migliorare la capacità rigenerativa a seguito di lesioni o malattie.
Potenziali meccanismi attraverso i quali gli acidi grassi insaturi possono contrastare l’obesità e/o l’atrofia del muscolo scheletrico indotta da acidi grassi saturi. Livelli elevati di acidi grassi saturi e/o citochine proinfiammatorie, ad esempio durante l’obesità e ipoteticamente anche nel sovrappeso marcato, possono favorire lo sviluppo dell’atrofia del muscolo scheletrico attraverso varie vie e processi come indicato (A). È importante sottolineare che gli acidi grassi monoinsaturi e polinsaturi hanno dimostrato di contrastare queste azioni pro-atrofiche, che possono essere mediate dalla loro capacità di aumentare la sensibilità all’insulina e la produzione di eicosanoidi protettivi, oltre a migliorare la capacità ossidativa mitocondriale e la sintesi proteica, mentre riducono contemporaneamente la spinta proinfiammatoria (B).
Torniamo alla pratica: tesi, antitesi e sintesi del “Bulk High Fat”.
Quindi, cosa concludere da tutto ciò che ho esposto proveniente dalla letteratura scientifica se parliamo di Bodybuilding e alimentazione “High Fat” in ipercalorica? Quanto segue:
La cosa certa, e risaputa in tutti i contesti dietetici, è quella di preoccuparsi di ridurre l’assunzione di acidi grassi saturi a circa e non oltre il 10% del totale calorico giornaliero (soprattutto l’AcidoPalmitico, Miristico e Laurico);
Concentrare l’assunzione di acidi grassi utilizzando fonti principalmente di Omega-3 (con particolare attenzione ad assumere EPA e DHA in un range tra 1 e 5g/die)
Assumere una buona dose di GLA (Omega-6) la quale può portare ad una migliore risposta nella biosintesi di prostaglandine anti-infiammatorie;
Possibilità di assumere Acido Arachidonico (Omega-6) in un range di dosaggio tra i 100mg ed 1.5g/die (quest’ultimo dosaggio va calibrato con un apporto di EPA/DHA pari ad un minimo di 2,5g/die) che può portare ad un miglioramento della biosintesi di prostaglandine anti-infiammatorie e con attività anabolizzante (vedi, per esempio, la PGF2-α responsabile con la PGE2 della regolazione della proteolisi e della sintesi proteica; così come della proliferazione, differenziazione e fusione delle celle satellite);
Uno schema di ripartizionamento dei macronutrienti potrebbe essere il seguente: 30-40% di Grassi, 30-20% di Carboidrati e 40-30% di Proteine.
Metabolismo e vie di segnalazione dell’Acido Arachidonico. Sono riassunte 3 delle 4 principali vie metaboliche dell’Acido Arachidonico: il ciclo di Terra, la conversione in prostaglandine che richiede l’attività della cicloossigenasi e la conversione in leucotrieni e lipossine tramite l’attività della 5-lipossigenasi. Non è mostrato il metabolismo del citocromo P-450 dell’Acido Arachidonico. I processi enzimatici sono mostrati in rosso, i substrati ei prodotti sono mostrati in nero e i recettori di superficie della proteina G delle cellule sono mostrati in verde. Gli effetti noti dell’attivazione del recettore sull’adenosina monofosfato ciclico (cAMP) a valle o sui livelli di calcio intracellulare sono mostrati in basso. COX-1, cicloossigenasi-1; COX-2, cicloossigenasi-2; 5-LO, 5-lipossigenasi; FLAP, proteina attivante la 5-lipossigenasi; PGH2, PGD2, PGE2, PGF2a e PGI2, sono prostaglandine H2, D2, E2, F2a e I2, rispettivamente; TXA2: trombossano A2; acido 5-HpETE, 5S-idroperossi-6E,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoico; acido 5-HETE, 5S-idrossi6E,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoico; LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4 sono i leucotrieni A4, B4, C4, D4 ed E4, rispettivamente; LXA4 e LXB4, lipossine A4 e B4; DP1, EP1-EP4, FP e IP, recettori delle prostaglandine; TP, recettore del trombossano A2; BLT1 e BLT2, recettore dei leucotrieni B4; CysLT1 e CysLT2: recettori dei cisteinil leucotrieni; ALXR: recettore delle lipossine.
Partendo da questi punti si hanno delle “linee guida” finalizzate alla qualità degli acidi grassi e alla quantità media percentuale.
Ora, mettiamo il caso che un soggetto per caratteristiche genetiche non riesca a gestire grosse quantità di glucidi e abbia un buon metabolismo lipidico sul quale poter puntare per eventuali surplus calorici.
Il soggetto in questione si trova bene con un quantitativo di CHO pari a 3g/Kg, e pesando 80Kg la suo quota glucidica giornaliera ammonta a 240g. L’assunzione proteica giornaliera è pari a 2,5g/Kg, per un totale di 200g.
Il suo TDEE di mantenimento è di circa 2.500Kcal. Punta ad un surplus calorico giornaliero di 500Kcal (obbiettivo 3000Kcal/die). Dal momento che sa già quanti CHO e proteine dovrà assumere e a quante calorie ammontano (1760Kcal totali da CHO e Pro) il restante lo andrà ad assumere dai Grassi (1240Kcal = circa 138g di Fat).
Totale macronutrienti del soggetto:
Carboidrati: 240g
Proteine: 200g
Grassi: 138g (di cui il 10% di Saturi ed il restante 90% di insaturi, polinsaturi e monoinsaturi; presenza di 5g/die di EPA e DHA, 300mg/die di GLA e 1.5g/die di Acido Arachidonico per 8-12 settimane).
Il soggetto in questione seguirà questo schema per circa 4 settimana senza effettuare alcuna giornata con un aumento dei CHO e una riduzione della componente proteica e lipidica. In base alle risposte ottenute rimodulerà a bisogno il suo schema alimentare.
Ecco, questo è un banalissimo esempio di come una dieta “Bulk High Fat” possa essere per lo meno impostata in modo logico, anche per quanto riguarda il tipo ipotetico di soggetto menzionato. Nonostante ciò, e vi parlo da persona che ha analizzato i risultati di svariati schemi similari a questo, un vantaggio vero e proprio sulla qualità dell’aumento di peso non è praticamente mai emerso, o per lo meno mai in modo sufficientemente apprezzabile.
A questo punto ci sarebbe anche da riportare quanto affermato in uno studio dal Dr. Jose Antonio, PhD, ricercatore della ISSN, che ha affermato come non vi siano aumenti maggiori di grasso corporeo tra una dieta ipercalorica “High Fat” e una “High Carbs” dopo circa 14 giorni.[https://italia-podcast.it/] Questa affermazione va comunque presa come una ipotesi nata da osservazione di alcuni studi. Sebbene tra la teoria e la pratica spesso c’è differenza, quando si parla di surplus calorico e aumento del grasso corporeo sappiamo tutti quanto gli acidi grassi alimentari vengano facilmente stoccati negli adipociti sotto forma di trigliceridi di deposito quando in surplus calorico e ingeriti in quantità significative con carboidrati. Questi ultimi, o meglio il glucosio, in eccesso, in un soggetto in salute vengono in gran parte dissipati in calore e solo un 5-10% è coinvolto nei processi di De Novo Lipogenesi (DNL).
Alcuni sostenitori delle diete “High Fat” in “Bulk” affermano che tali strategie alimentari portino ad un miglioramento della “durezza muscolare”, anche grazie ad un basso stimolo insulinico e consequenziale riduzione della ritenzione idrica, e della pienezza dei ventri data dai Trigliceridi intra-muscolari. Peccato che, Insulina o meno, gli acidi grassi in eccesso vengono captati e depositati negli adipociti per intervento, tra l’altro, della Proteina Stimolante l’Acilazione (ASP), la quale ha azione insulino-indipendente. I Trigliceridi intra-muscolari (IMTG) danno si un effetto di pienezza muscolare dal momento che legano in piccola parte acqua, ma parliamo di un effetto additivo al ben maggiore volume dato dal glicogeno muscolare e apprezzabile a “bf” basse, da pre-contest per intenderci.
Come molti di voi già sapranno, la sintesi proteica aumenta principalmente:
In seguito ad adattamenti in risposta a sedute di allenamento contro-resistenza correttamente svolte generando tensione meccanica, stress metabolico e danno muscolare;
Mangiando sufficienti calorie;
Assumendo un quantitativo adeguato di proteine (media 1,5-2,5g/Kg).
Raggiungere il primo punto, però, diventa molto più difficile se si consuma una quota glucidica bassa. Le diete ricche di grassi possono fornire molte calorie e proteine, ma risultano per la stragrande maggioranza dei soggetti disfunzionali alle prestazioni in sala pesi. Ricordo, per l’ennesima volta, che un bodybuilder è un atleta che sfrutta primariamente il metabolismo glucidico al fine della massima prestazione essendo praticante di uno sport anaerobico alattacido e lattacido.
Durante l’esercizio intenso, i muscoli si basano principalmente sul metabolismo glucidico. E come certamente saprete, il glicogeno è un polimero di glucosio immagazzinato nel muscolo-scheletrico e nel fegato, ed è scomposto nelle sue unità di glucosio e utilizzato come substrato energetico durante l’esercizio nel distretto muscolare di deposito oppure venendo rilasciato nel flusso ematico dal deposito epatico.
Le richieste di carboidrati nella dieta variano da soggetto a soggetto, ma un culturista che si allena seriamente richiede in media una consistente quantità di glucidi per mantenere le sue riserve di glicogeno e sostenere una buona prestazione, motivo per cui le diete ricche di grassi e povere di carboidrati riducono significativamente i livelli di questo polimero. Ed i problemi annessi emergono soprattutto quando ci si allena con pesi consistenti.
Fare solo 6-9 serie può ridurre i livelli di glicogeno muscolare di circa il 40% [83] e, se ci si allena con livelli già bassi, è ragionevole presumere che si farà fatica a sollevare più peso.
Ma cosa mostrano gli studi sugli atleti? La maggior parte degli studi dimostrano che le diete ricche di grassi e povere di carboidrati riducono le prestazioni atletiche [84, 85, 86] mentre altri affermano che non vi è alcuna differenza [87]e persino alcuni che mostrano un aumento delle prestazioni.[88] Tuttavia, ci sono altri motivi per pensare che le diete ad alto contenuto di carboidrati potrebbero essere superiori per l’aumento della massa muscolare.
La ricerca mostra che la disponibilità di glicogeno influenza direttamente la sintesi proteica ei tassi di degradazione.[89] In poche parole: le diete ricche di grassi e povere di carboidrati comportano livelli inferiori di sintesi proteica rispetto a quelle ad alto contenuto di carboidrati.
Un altro modo in cui i carboidrati influenzano favorevolmente l’equilibrio proteico muscolare ha a che fare con la produzione di Insulina.
L’insulina è un ormone peptidico rilasciato dal pancreas che agevola l’assorbimento dei nutrienti dal sangue alle cellule. Possiede, in fisiologia, proprietà prettamente anticataboliche, il che significa che quando i livelli di Insulina sono elevati, viene soppressa la lisi delle proteine muscolari.[90]
Ora, poiché la produzione di Insulina è stimolata ingerendo cibo, e mangiando carboidrati in particolare, ma anche proteine con stimoli differenti dati dalla composizione amminoacidica, non sorprende che le persone che seguono una dieta ricca di carboidrati abbiano generalmente livelli ottimali di Insulina rispetto alle persone che seguono una dieta povera di carboidrati e ricca di grassi.
La formazione del complesso Insulina (di colore rosso) – Recettore dell’Insulina (di colore blu) determina una cascata di segnali per l’esplicazione della funzione dell’ormone. Ispirato da discussioni e cifre in Siddle (2011). L’immagine del complesso Recettore Insulina-Insulina è adattata da Goodsell (2015).
I carboidrati sono principalmente energetici e se non si è molto attivi, non si necessita di loro quantità elevate. Tuttavia, livelli ottimali di insulina (e di sensibilità insulinica) sono altamente desiderabili se si sta cercando di costruire massa muscolare, semplicemente perché si viene a creare un ambiente più anabolico in cui i muscoli possono vedere agevolata la loro crescita. E questa non è solo teoria.
La ricerca condotta dagli scienziati della Ball State University ha scoperto che bassi livelli di glicogeno muscolare (che è inevitabile con una dieta povera di carboidrati e ricca di grassi) compromettono la segnalazione cellulare post-allenamento relativa alla crescita muscolare.[91]
Un altro studio condotto da ricercatori dell’Università della Carolina del Nord ha scoperto che, se combinata con l’esercizio quotidiano, una dieta povera di carboidrati e ricca di grassi aumenta i livelli di Cortisolo a riposo e diminuisce i livelli di Testosterone libero.[92] Sicuramente una situazione compromettente soprattutto per un “Natural”. Quando si tratta di costruire massa muscolare, ciò che si vuole sono bassi livelli di Cortisolo a riposo e alti livelli di Testosterone libero, l’esatto opposto di ciò che porta una dieta a basso contenuto di carboidrati.
Quanto detto aiuta a spiegare i risultati di altri studi sulla questione dei carboidrati e della composizione corporea e delle prestazioni.
Ad esempio, uno studio condotto da ricercatori dell’Università del Rhode Island ha esaminato come l’assunzione di carboidrati a basso e ad alto contenuto di carboidrati influenzasse il danno muscolare indotto dall’esercizio, il recupero della forza e il metabolismo proteico di tutto il corpo dopo un intenso allenamento. Quello che hanno scoperto è che i soggetti con una dieta a basso contenuto di carboidrati hanno perso più forza, si sono ripresi più lentamente e hanno mostrato livelli più bassi di sintesi proteica. Vale anche la pena notare che il gruppo “a basso contenuto di carboidrati” (e quindi ad alto contenuto di grassi) non era poi così “Low Carbs”. Stavano ingerendo circa 220g di carboidrati al giorno contro i 350g assunti dal gruppo con dieta ad alto contenuto di carboidrati.[93] E questi effetti diventano ancora più pronunciati man mano che l’assunzione di carboidrati diminuisce.
Ancora un altro studio degno di nota è stato condotto dai ricercatori della McMaster University, che ha confrontato la dieta ad alto e basso contenuto di carboidrati con soggetti che eseguono allenamenti quotidiani per le gambe. I soggetti che seguono una dieta a basso contenuto di carboidrati (30% delle calorie giornaliere) hanno mostrato tassi più elevati di degradazione proteica e tassi più bassi di sintesi proteica rispetto ai soggetti a dieta ricca di carboidrati (60% delle calorie giornaliere), con conseguente minore crescita muscolare complessiva.[94]
Conclusionie ultime indicazioni:
La linea di fondo è questa: Alcuni studi dimostrano che le diete ricche di grassi possono funzionare per la costruzione muscolare, ma un approccio più ideale e redditizio sembra rimanere quello di seguire una dieta ricca di carboidrati secondo capacità individuali.
I dati empirici ci suggeriscono mediamente la stessa medesima cosa, senza però cadere nell’errore di valutare le innumerevoli variabili soggettive in un unico macro-gruppo di risposta positiva ai regimi prevalentemente glucidici.
Questo significa, in poche parole, che la soggettività genetica non va mai sottovalutata o peggio rinnegata per via di futili credenze pseudoscientifiche o convinzioni personali.
Ciò non toglie, però, che i regimi ipercalorici “High Fat” non portano a sostanziali benefici se non ad un ristretto numero di individui caratterizzati da ipotetiche alterazioni metaboliche rispetto alla media della popolazione. Ma anche in questi casi il “tetto favorevole” del “High Fat” si attesta mediamente al 40% delle calorie totali giornaliere con un totale glucidico del 30-25%.
Ciò che dobbiamo ricordare è che i test alimentari soggettivi con modulazioni macro-caloriche sono utili al fine di attestare una quota singolarmente funzionale per ogni macronutriente. Solo in questo modo, e con una valutazione oggettiva, possiamo capire fin dove possiamo spingerci in quanto a quantità di macronutrienti al fine di ottenerne il massimo dei vantaggi prestativi ed estetici. Questo può significare differenze non da poco in un piano ipercalorico tra Grassi e Carboidrati.
Altri tre esempi di variazione nella percentuale dei macronutrienti in funzione delle risposte soggettive.
Personalmente, ritengo che il range della quota lipidica dovrebbe coprire un arco di grammatura da 0,6 a 2g/Kg. Sempre su base soggettiva e rapporto funzionale tra carboidrati e grassi.
In regimi ipercalorici, con l’obbiettivo di non perdere la flessibilità metabolica, si possono utilizzare, oltre alla “C:G ratio” di Ludovico Lemme, uno schema d’esempio di rapporto come segue:
CHO 4-5g/Kg= Fat 0,6g/Kg
CHO 5-6g/Kg= Fat 0,8g/Kg
CHO 6-7g/Kg= Fat 1g/Kg
CHO 7-8g/Kg= Fat 1,5/Kg
CHO 8-10g/Kg= Fat 2g/Kg
E se volessi tarare il quantitativo lipidico per un regime “Bulk High Fat”? Le linee indicative sarebbero:
CHO 3-4g/Kg= Fat 1-1,2g/Kg
CHO 2.5-3g/Kg= Fat 1,5-1,6g/Kg
CHO 2-2.5g/Kg= Fat 1,8-2g/Kg
CHO 0,5-2g/Kg= Fat 2-2,5g/Kg
Queste sono semplici indicazioni generali estrapolate da dati raccolti empiricamente, nulla di scolpito nella roccia o inconfutabilmente dimostrato.
Prima di chiudere con il presente articolo, è logico che vi dica di fare attenzioni alle fonti lipidiche che assumete o che andrete ad assumere (cosa già detta in precedenza). Nessuno vi sta dicendo di evitare la carne rossa (tagli magri) ma di concentrarvi soprattutto su fonti lipidiche quali tuorlo d’uovo, Olio Extravergine di Oliva, EPA, DHA e MCT (controllandone la composizione ed evitando l’olio di Cocco ricco di Acido Laurico). Fonti proteiche quali salmone selvatico, sgombro, pesce spada e carni da allevamenti “Grass Feed” sono pienamente consigliate, se alla propria portata economica.
Gabriel Bellizzi
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Siamo pienamente a conoscenza dell’impatto che una condizione di stress cronicamente protratto, sia fisico che psichico, ha sulla attivazione dell’Asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene (nota anche nella denominazione inglese di Hypothalamic–Pituitary–Adrenal Axis; abbreviato in HPA Axis) e la sintesi di Cortisolo con conseguenze negative anche a livello fisico con un accentuato stato catabolico del tessuto proteico del muscolo-scheletrico. Ma lo stress cronico potrebbe compromettere maggiormente la capacità di sviluppo della massa contrattile rispetto a quanto normalmente potremmo essere indotti a pensare.
Asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene (HPA). Sperimentare un fattore di stress ambientale, come percepito dal cervello, provoca l’attivazione dell’Asse HPA. L’Ipotalamo secernerà quindi l’Ormone di Rilascio della Corticotropina (CRH). Nel lobo anteriore dell’Ipofisi, il CRH stimola la secrezione dell’Ormone Adrenocorticotropo (ACTH). La corteccia delle ghiandole surrenali produrrà quindi glucocorticoidi (Cortisolo nell’uomo) in risposta all’ACTH. Il Cortisolo genererà quindi una risposta allo stress.
In un piccolo studio svolto su topi presso la University of Colorado e pubblicato nel settembre 2010 sul American Journal of Physiology, è stato riportato che lo stress causa una iper-espressione del gene della Miostatina.[1]
Miostatina
Sappiamo benissimo che la Miostatina, espressa nell’uomo dal gene MSTN, è un peptide che nel muscolo maturo inibisce l’Akt, una chinasi sufficiente a causare l’ipertrofia muscolare, in parte attraverso l’attivazione della sintesi proteica mentre stimola la produzione di ubiquitina ligasi, proteine che regolano la disgregazione proteica muscolare. Tuttavia, l’Akt non è responsabile di tutti gli effetti ipertrofici muscolari osservati che sono mediati dall’inibizione della miostatina[2] Pertanto la Miostatina agisce in due modi: inibendo la sintesi proteica indotta dal Akt e stimolando la degradazione proteica regolata dall’ubiquitina.
Caratteristiche dello studio
I ricercatori hanno fatto la loro scoperta quando hanno posto dei topi in una gabbia diversa ogni giorno per una settimana [CS], o li hanno messi per un breve periodo di tempo ogni giorno in una piccola “camera restrittiva” [RS]. Quest’ultimo trattamento risulta essere particolarmente doloroso per questi animali.
Dopo 7 giorni la massa muscolare di entrambi i gruppi era diminuita, ma in modo maggiore dei topi RS.
La sigla “TA” sta per muscolo del polpaccio tibiale anteriore, “SOL” per soleo. BC = massa muscolare all’inizio dell’esperimento, HC = massa muscolare in un gruppo di controllo di topi che sono stati pesati ogni giorno, ma non hanno ricevuto stimoli stressanti.
I ricercatori notarono che i muscoli dei topi sottoposti a stress iniziavano a produrre più Miostatina il giorno 1, in particolare i topi RS.
Poiché volevano sapere se la Miostatina svolgesse davvero un ruolo così importante nello stress psicologico, i ricercatori hanno ripetuto il loro esperimento con topi geneticamente modificati che non producevano Miostatina [MSTN KO]. Questi sono i topi massivamente ipertrofici le cui foto sono reperibili in rete. Essi provengono dal laboratorio dell’esperto di Miostatina Se-Jin Lee.
I topi non modificati sono topi WT.
Conclusioni
I ricercatori hanno concluso che lo stress psicologico può portare all’obesità e all’indebolimento muscolare.
Le diminuzioni della massa muscolare possono contribuire ovviamente a un cambiamento nella composizione corporea che può favorire l’obesità. Una perdita di massa muscolare magra riduce la quantità di tessuto metabolicamente attivo disponibile per la degradazione ossidativa dei substrati energetici.
Inoltre, una diminuzione della massa muscolo-scheletrica in risposta allo stress psicologico può anche predisporre il muscolo scheletrico a una maggiore probabilità o gravità di lesioni.
Ma nell’uomo le conseguenze dello stress psicofisico possono essere le medesime sui livelli aumentati di Miostatina osservati nei topi? Non possiamo ancora sapere con certezza quanto e come ciò possa influire sull’espressione genica MSTN nell’uomo, ma possiamo ipotizzare che ciò sia potenzialmente verificabile. Inoltre ciò non dovrebbe nemmeno stupire. Un organismo sottoposto a stress cronico tende a ricercare una omeostasi anche attraverso la riduzione del dispendio energetico tramite una riduzione del tessuto metabolicamente attivo. Gli esempi non mancano in letteratura. Pensate per esempio ai soggetti denutriti o stanziati in ambienti inospitali.
2- Sartori R, Gregorevic P, Sandri M (September 2014). “TGFβ and BMP signaling in skeletal muscle: potential significance for muscle-related disease”. Trends in Endocrinology and Metabolism.
Di norma il Nandrolone viene considerato un composto con una bassa androgenicità pari a circa il 37% di quella del Testosterone. Questa sua caratteristica è stata osservata e documentata fin dai primi anni di sperimentazione clinica. Però, la questione della sua androgenicità vista in questo modo risulta incompleta e, quindi, limitante per la sua reale e totale valutazione.
Sono decenni che atleti, soprattutto di sesso femminile, optano per il Nandrolone dal momento che i suoi effetti androgeni sono rari e generalmente lievi. Gli uomini che soffrono di alopecia androgenetica e che desiderano ridurre al minimo la perdita di capelli con l’uso di AAS hanno optato per anni per l’uso del Nandrolone come parte della base dei loro cicli.
E allora qual è il problema? Beh, esso risiede nelle abitudini di trattamento iatrogeno che gli atleti con alopecia androgenetica abbinano alle loro preparazioni contenenti Nandrolone al fine di arrestare la perdita di capelli…
Ma vediamo di cosa si tratta…
C’è “androgenicità” e “androgenicità”…
Il motivo per cui il Nandrolone è abbastanza sicuro per i capelli è la sua relativa mancanza di androgenicità nel corpo.
Rispetto agli ormoni di base che normalmente vengono considerati come punto di riferimento per la caduta dei capelli (vedi Testosterone e DHT), il Nandrolone è un’opzione superiore. Tuttavia, questo non avviene perché il Nandrolone è meno androgeno del DHT ma non del Testosterone. In effetti, il Nandrolone è più androgeno del Testosterone, sebbene risulti comunque meno androgeno del DHT.
La bassa attività androgena è dovuta esclusivamente all’interazione del Nandrolone con la 5α-reduttasi. Come ben sappiamo, la 5α-riduttasi è l’enzima principalmente responsabile per la sintesi di Diidrotestosterone (DHT) nel corpo. Il Testosterone viene in parte convertito tramite la 5α-reduttasi nel suo metabolita più androgeno, il DHT. Questo stesso processo enzimatico converte anche in parte il Nandrolone in un metabolita noto come Diidronandrolone (DHN).
Il DHN è il meno androgeno dei quattro ormoni sopra citati.
Se dovessimo elencare questi quattro ormoni in ordine dal più al meno androgeno, verrebbe fuori una graduatoria così come segue:
Diidrotestosterone (DHT) – maggior attività androgena
Nandrolone
Testosterone
Diidronandrolone (DHN) – minore attività androgena.
5α-Dihydronandrolone [DHN]
Poiché la 5α-reduttasi è significativamente espressa nel cuoio capelluto, in realtà si finisce per restare in una situazione di bassa nocività del Nandrolone a livello del bulbo del capello attraverso i processi enzimatici endogeni naturali.
In effetti, questo è anche il motivo per cui l’inibizione di questo processo enzimatico attraverso l’uso degli inibitori della 5α-reduttasi può diventare problematico per gli utilizzatori di AAS.
Coloro che utilizzano il Nandrolone con Finasteride o Dutasteride vanno ad inibire effettivamente questo processo enzimatico della 5α-reduttasi che converte il Nandrolone nel metabolita DHN, molto più sicuro per i capelli. Pertanto, quando si combina il Nandrolone con Finasteride o Dutasteride, si verifica l’effetto opposto rispetto a quanto accade con il Testosterone.[1]
Effetto degli inibitori della 5α-reduttasi sulla attività androgena di Testosterone, Nandrolone e Trestolone in ratti castrati.
Come si può vedere dal grafico sopra esposto, sebbene vada considerato con un certo margine di fallibilità parziale dal momento che si tratta di uno studio svolto su animali (ratti), l’uso di un inibitore della 5α-reduttasi ha parzialmente inibito la conversione del Testosterone in DHT. Questo è il motivo per cui la stimolazione ventrale della prostata (legato all’attività androgena come alla caduta dei capelli) è diminuita così significativamente nel gruppo trattato con l’inibitore della 5α-reduttasi.
Nei gruppi trattati con Nandrolone, l’uso di un inibitore della 5α-reduttasi ha parzialmente inibito la conversione del Nandrolone in DHN. Poiché il Nandrolone è molto più androgeno del DHN, l’inibizione di questo processo enzimatico ha mantenuto concentrazioni sieriche più elevate di Nandrolone nei tessuti dove la 5α-reduttasi è maggiormente espressa e la stimolazione ventrale della prostata è aumentata in modo significativo.
La maggior parte degli AAS utilizzati nel BodyBuilding e nel PowerLifting non sono potenti substrati per la 5α-reduttasi o non lo sono affatto. Ciò significa che Finasteride e Dutasteride non aiuteranno assolutamente a prevenire la caduta dei capelli se assunti durante un protocollo contenente AAS come Methandrostenolone, Trenbolone, Oxymetholone, Stanozololo, Drostanolone, Boldenone, Trestolone, Mesterolone, Methenolone, DHB ecc… .
Inoltre, non aiuterà a prevenire la caduta dei capelli con l’uso di SARM non steroidei androgeni come l’S23.
S-23
L’S-23 è un Modulatore Selettivo del Recettore degli Androgeni (SARM) sperimentale sviluppato da GTX come potenziale contraccettivo ormonale maschile. Si lega al recettore degli androgeni in modo più forte rispetto ai farmaci più vecchi come l’Andarina con un Ki di 1,7nM, è possiede una potenziale attività androgena superiore alla maggior parte dei SARM non steroidei.
Alla fine della giostra, l’unico AAS degno di nota che può essere attenuato nei suoi effetti androgeni a livello del cuoio capelluto mediante l’uso di Finasteride o Dutasteride è il Testosterone. E anche con il DHT sostanzialmente inibito con Finasteride, o quasi completamente eliminato con Dutasteride, il Testosterone ha ancora la sua androgenicità intrinseca e atrofizzerà i follicoli piliferi, soltanto in misura molto minore e più lenta.
Questo è il motivo per cui alcuni individui utilizzatori di Dutasteride con alopecia androgenetica aggressiva perdono ancora i capelli anche con zero DHT in circolo.
La soluzione in caso di uso di Nandrolone da parte di soggetti predisposti alla alopecia androgenetica, risulta essere l’uso del RU58841.
RU-58841
Il RU-58841, noto anche come PSK-3841 o HMR-3841, è un antiandrogeno non steroideo (NSAA) inizialmente sviluppato negli anni ’80 da Roussel Uclaf, l’azienda farmaceutica francese da cui ha preso il nome. In precedenza era oggetto di indagine da parte della ProStrakan (precedentemente ProSkelia e Strakan) per un potenziale utilizzo come trattamento topico per condizioni androgeno-dipendenti tra cui acne, perdita di capelli,[2] e crescita eccessiva dei capelli.[3][4][5][6]
Il composto è simile nella struttura all’NSAA RU-58642 ma contiene una catena laterale diversa.[7] Questi composti sono simili nella struttura chimica alla Nilutamide,[8] che è correlata a Flutamide, Bicalutamide ed Enzalutamide, che sono tutte NSAA.[9]
Il RU-58841 può essere sintetizzato sia sintetizzando la porzione idantoina che mediante accoppiamento arilico con 5,5-dimetilidantoina.[10] Il RU-58841 produce Cianonilutamide (RU-56279) e RU-59416 come metaboliti negli animali.[11]
La Cianonilutamide ha un’affinità relativamente bassa per il recettore degli androgeni, ma mostra una significativa attività antiandrogena negli animali.[11] Mentre il RU-59416 ha un’affinità molto bassa per il recettore degli androgeni.[11]
Fortunatamente, sembra che il RU58841 abbia un’affinità di legame equivalente o maggiore di quella del Testosterone per l’AR, quindi in realtà è abbastanza efficace nell’inibire l’attività androgena sia del debole DHN che del Testosterone e delle quantità residue di Nandrolone nel cuoio capelluto.
Conclusioni:
Mi sembra ovvio che il messaggio principale da portarsi a casa sia quello di evitare , la dove si voglia tamponare la perdita di capelli legata alla alopecia androgenetica, l’abbinamento di inibitori della 5α-reduttasi (vedi Finasteride o Dutasteride) quando nel protocollo di supplementazione farmacologica è presente il Nandrolone.
Se si desidera utilizzare un trattamento più efficace per arginare l’alopecia androgenetica durante un ciclo contenente Nandrolone, sarebbe opportuno considerare l’uso di un anti-androgeno topico di forte affinità di legame all’AR come il RU58841.
Battmann T, Bonfils A, Branche C, Humbert J, Goubet F, Teutsch G, Philibert D (January 1994). “RU 58841, a new specific topical antiandrogen: a candidate of choice for the treatment of acne, androgenetic alopecia and hirsutism”. J. Steroid Biochem. Mol. Biol.
Van Dort ME, Jung YW (April 2001). “Synthesis and structure-activity studies of side-chain derivatized arylhydantoins for investigation as androgen receptor radioligands”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (8): 1045–7.
Poulos GA, Mirmirani P (February 2005). “Investigational medications in the treatment of alopecia”. Expert Opin Investig Drugs. 14 (2): 177–84.
Leonard, Matthew J.; Lingham, Anthony R.; Niere, Julie O.; Jackson, Neale R. C.; McKay, Peter G.; Hügel, Helmut M. (2014). “Alternative synthesis of the anti-baldness compound RU58841”. RSC Adv. 4 (27): 14143–14148.
Jump up to:abc Cousty-Berlin D, Bergaud B, Bruyant MC, Battmann T, Branche C, Philibert D (October 1994). “Preliminary pharmacokinetics and metabolism of novel non-steroidal antiandrogens in the rat: relation of their systemic activity to the formation of a common metabolite”. J. Steroid Biochem. Mol. Biol.
ATTENZIONE:quanto segue è un articolo volto alla divulgazione scientifica in campo biochimicoe non ha alcuna valenza di consiglio o parere medico favorevole all’uso di sostanza illegali.
Nota introduttiva per il lettore:
Contrariamente a quanto potreste essere indotti a pensare, questo articolo non consiste in una mera successione di eventi che hanno delineato le scoperte scientifiche nel campo dell’endocrinologia e, nella fattispecie, dell’andrologia, piuttosto quello che mi accingo a riportare è una storia dettagliata che permetterà ad ognuno di voi di avere un idea molto più concreta sugli AAS, sul loro potenziale (nel bene o nel male) e sulle loro applicazioni dagli albori fino ad oggi.
“La conoscenza della Verità permette all’uomo lo stato di concreta libertà e di libera scelta”
Gabriel Bellizzi
La storia degli AAS:
Sarà sicuramente difficile da accettare o anche soltanto da immaginare per alcuni di voi, in specie per i puristi della “Hold Scool”, che l’uso di steroidi gonadici è precedente alla loro identificazione e isolamento. Si ritiene che l’estrazione di ormoni dalle urine è iniziata in Cina nel 100 a.C. L’uso medico dell’estratto di testicolo iniziò alla fine del XIX secolo mentre i suoi effetti sulla forza erano ancora in fase di studio.[1] L’isolamento degli steroidi gonadici può essere fatto risalire al 1931, quando Adolf Butenandt, un chimico di Marburg, purificò 15 milligrammi dell’ormone maschile Androstenone da decine di migliaia di litri di urina. Questo steroide fu successivamente sintetizzato nel 1934 da Leopold Ružička, un chimico di Zurigo.[2]
Charles-Édouard Brown-Séquard (8 aprile 1817 – 2 aprile 1894), fisiologo e neurologo mauriziano che, nel 1850, fu il primo a descrivere quella che oggi è chiamata sindrome di Brown-Séquard [3][4], è stato il vero pioniere dello studio e dell’applicazione terapeutica e sportiva degli androgeni.
Charles-Édouard Brown-Séquard
Brown-Séquard era una figura piuttosto controversa ed eccentrica, ed è anche noto per aver autodichiarato, all’età di 72 anni, di essere riuscito ad ottenere “l’abilità sessuale ringiovanita dopo l’iniezione sottocutanea di estratti di testicolo di scimmia”. Migliaia di uomini hanno provato la terapia. L’endocrinologo Robert B. Greenblatt scrisse che questa terapia non avrebbe potuto funzionare perché, a differenza della tiroide, i testicoli non immagazzinano gli ormoni che producono e, quindi, ottenere una dose terapeutica di Testosterone direttamente dalle ghiandole animali “richiederebbe circa una -quarto di tonnellata di testicoli di toro.”[5] Si pensa che la risposta positiva di molti uomini sia stata nulla più che un effetto placebo, ma a quanto pare questo era “sufficiente per mettere in moto il campo dell’endocrinologia”.[6]
Molto più importante è che Brown-Séquard fu uno dei primi a postulare l’esistenza di sostanze, ora note come ormoni, secrete nel flusso sanguigno per influenzare organi distanti. In particolare, dimostrò (nel 1856) che la rimozione delle ghiandole surrenali portava alla morte, per mancanza di ormoni essenziali. Come accennato in precedenza, all’età di 72 anni, in una riunione della Societé de Biologie a Parigi, Brown-Séquard riferì che l’iniezione ipodermica di un fluido preparato dai testicoli di cavie e cani porta al ringiovanimento e al prolungamento della vita umana. Era noto, tra gli scienziati, in modo derisorio, come l’Elixir di Brown-Séquard . Una pubblicazione medica di Vienna scherzò sulle affermazioni dello scienziato in modo sprezzante: “La conferenza deve essere vista come un’ulteriore prova della necessità di mandare in pensione i professori che hanno raggiunto i loro settant’anni”.[7]
La ricerca sugli ormoni di Brown-Séquard incuriosì il futuro lanciatore di baseball della Major League e Hall of Fame “Pud” Galvin. Galvin si chiese se le iniezioni di Elixir di Brown-Séquard avrebbero migliorato le prestazioni nel baseball. Poiché l’estratto conteneva indubbiamente tracce di steroidi androgeni non ancora identificati, Galvin divenne il primo atleta conosciuto a somministrarsi un prodotto a base di steroidi usando l’Elixir in modo regolare. L’anno era il 1889. L’uso di “steroidi” da parte di Galvin precedette di oltre 100 anni il recente scandalo sugli AAS nel baseball. La ricerca di Brown-Séquard ha ispirato diversi scienziati a sviluppare la sua ricerca con estratti testicolari.
Pochi anni dopo che “Pud” Galvin divenne il primo “utilizzatore di steroidi” del baseball, il fisiologo austriaco Oskar Zoth ipotizzò che le iniezioni di estratti testicolari potessero migliorare le prestazioni atletiche. Zoth pubblicò un documento nel 1896 proponendo ulteriori ricerche sulle prestazioni da condurre su atleti. L’idea che una sostanza misteriosa nei testicoli degli animali potesse offrire benefici per il miglioramento delle prestazioni negli atleti si radicò saldamente nella comunità di ricerca da allora. I due decenni successivi hanno visto gli scienziati confermare ripetutamente gli effetti androgeni di vari estratti testicolari.
“Pud” Galvin
Nel 1927, il professore di chimica dell’Università di Chicago Fred Koch e l’assistente di ricerca Lemuel McGee ricavarono 20mg di una sostanza da 40 libbre di testicoli bovini ottenuti dai Chicago Stockyards. L’estratto testicolare ha rimascolinizzato galli, maiali e ratti castrati. Tuttavia, le strutture chimiche di potenti androgeni come il Testosterone non erano ancora state chiarite e identificate.
Tre potenti aziende farmaceutiche sono state fortemente coinvolte nella corsa allo sviluppo di steroidi anabolizzanti. Non sorprende che queste tre società abbiano avuto un effetto lungo e duraturo sulla storia e sullo sviluppo degli AAS che continua fino ad oggi.
Lo sviluppo degli steroidi era un grande business anche negli anni ’30. Grandi aziende farmaceutiche come Organon, Schering e Ciba hanno visto un notevole potenziale in questo mercato emergente. Non sorprende che le aziende che hanno lanciato la rivoluzione degli steroidi continuino ad essere fortemente associate agli steroidi anabolizzanti tra gli atleti moderni.
I chimici che lavorano per queste grandi aziende farmaceutiche hanno cambiato il mondo forse non nei modi che avrebbero potuto immaginare. Diventerebbero “gli dei degli steroidi” negli annali della storia dello sport. Gli atleti avrebbero presto utilizzato le loro creazioni durante i successivi 75 anni!
Organon, Schering e Ciba si sono precipitati per isolare e sintetizzare i potenti ormoni contenuti negli estratti testicolari.
Karoly David ed Ernst Laqueur di Organon (Paesi Bassi) sono stati il primo team farmaceutico a isolare e identificare la struttura chimica del Testosterone quando ne hanno isolato 10mg da 100kg di testicoli di toro. La scoperta del Testosterone fu annunciata per la prima volta nel classico documento intitolato “On Crystalline Male Hormone from Testes (Testosterone): More Active Than Androsterone Preparations from Urine or Cholesterol” il 27 maggio 1935.[8]
Ernst Laqueur (1880-1947)
A questo punto, erano necessarie grandi quantità di testicoli animali per estrarre il testosterone, il che rendeva l’uso del testosterone impraticabile per l’uso commerciale. Tuttavia, i team di ricerca concorrenti erano a pochi mesi dalla pubblicazione di metodi più efficienti per sintetizzare il Testosterone.
Quindi, negli anni ’30, era già noto che i testicoli contengono un androgeno più potente dell’Androstenone e tre gruppi di scienziati, finanziati da aziende farmaceutiche concorrenti nei Paesi Bassi, in Germania e in Svizzera (prima citate), si sono adoperati per isolarlo.[9][10]
I ricercatori chiamarono l’ormone Testosterone, dai testicolo e sterolo e il suffisso di chetone. La sintesi chimica del Testosterone fu raggiunta nell’agosto di quell’anno, quando Butenandt e G. Hanisch pubblicarono un articolo che descriveva “Un metodo per preparare il Testosterone dal colesterolo”.[11] Solo una settimana dopo, il terzo gruppo, Ruzicka e A. Wettstein, annunciò una domanda di brevetto in un documento “Sulla preparazione artificiale dell’ormone testicolare Testosterone (Androsten-3-one-17-ol).”[12] Ruzicka e Butenandt ricevettero il premio Nobel per la chimica nel 1939 per il loro lavoro, ma il Il governo nazional-socialista costrinse Butenandt a declinare l’onore, sebbene accettò il premio dopo la fine della seconda guerra mondiale.[9][10]
A proposito di Ruzicka, egli nel 1934, sintetizzò l’ormone maschile Androsterone e dimostrò anche “la sua relazione costituzionale e configurazionale con gli steroli”, cosa che permise il passaggio molto più economici di sintesi dal Colesterolo agli steroli vegetali. Nel periodo 1934-1939 Ruzicka aveva pubblicato 70 articoli nel campo degli ormoni sessuali steroidei importanti dal punto di vista medico e aveva depositato diverse dozzine di brevetti.[13]
Leopold Ružička nel 1939
Gli studi clinici sull’uomo, che prevedevano dosi PO (per via orale) di Methyltestosterone o iniezioni di Testosterone Propionato, iniziarono già nel 1937.[14] Il Testosterone Propionato è menzionato in una lettera all’editore della rivista Strength and Health nel 1938; questo è il primo riferimento noto a un AAS in una rivista statunitense di sollevamento pesi o bodybuilding.[14] Vengono spesso riportate voci secondo cui ai soldati tedeschi furono somministrati AAS durante la seconda guerra mondiale, con l’obiettivo di aumentare la loro aggressività e resistenza, ma queste sono ancora non provate.[15] Lo stesso Adolf Hitler, secondo il suo medico, è stato trattato con derivati del Testosterone per il trattamento di vari disturbi.[16] Gli AAS sono stati usati in esperimenti condotti dai nazional-socialisti sui detenuti dei campi di concentramento,[16] e in seguito dagli alleati nel tentativo di curare le vittime malnutrite sopravvissute ai campi di prigionia tedeschi.[15] Al presidente John F. Kennedy furono somministrati steroidi sia prima che durante la sua presidenza.[17]
Lo sviluppo delle proprietà di costruzione muscolare del Testosterone proseguì negli anni ’40, in Unione Sovietica e nei paesi del blocco orientale come la Germania dell’Est, dove sono stati utilizzati programmi di AAS per migliorare le prestazioni dei sollevatori di pesi olimpici e di altri dilettanti. In risposta al successo dei sollevatori di pesi russi, il medico della squadra olimpica statunitense John Ziegler lavorò con un equipe di chimici per sviluppare un AAS con effetti androgeni ridotti.[202] Il lavoro di Ziegler portò alla sintesi di Methandrostenolone, che la Ciba Pharmaceuticals commercializzò sotto il nome Dianabol. Il nuovo steroide venne approvato per l’uso negli Stati Uniti dalla Food and Drug Administration (FDA) nel 1958. È stato più comunemente somministrato a vittime di ustioni e anziani. Gli utilizzatori off-label del farmaco erano per lo più culturisti e sollevatori di pesi. Sebbene Ziegler prescrivesse solo piccole dosi agli atleti, scoprì presto che coloro che avevano abusato del Dianabol soffrivano di prostata ingrossata e atrofia testicolare.[18] Gli AAS sono stati inseriti nell’elenco delle sostanze vietate del Comitato Olimpico Internazionale (CIO) nel 1976, e un decennio dopo il comitato ha introdotto i test antidoping “fuori gara” perché molti atleti utilizzavano gli AAS nel loro periodo di allenamento piuttosto che durante la competizione.[19]
Il Dr. John Ziegler
Tre idee principali hanno governato le modifiche del Testosterone in una moltitudine di AAS: l’alchilazione in posizione C17α con il gruppo metile o etilico che ha creato composti POly attivi perché rallenta la degradazione del farmaco da parte del fegato; l’esterificazione del Testosterone e del Nortestosterone in posizione C17β consente la somministrazione della sostanza per via parenterale e ne aumenta la durata dell’efficacia in quanto agenti solubili in liquidi oleosi possono essere presenti nell’organismo per diversi mesi; e le alterazioni della struttura ad anello sono state applicate sia per AAS orali che per agenti parenterali per cercare di ottenere diversi rapporti di effetto anabolico-androgeno.[19]
Nel 1945, lo scrittore Paul de Kruif celebrò le proprietà anaboliche del Testosterone, quindi della forma esterificata Testosterone Propionato e di quella metilata in C17 Methytestosterone nel libro intitolato “The Male Hormone”. Si dice che questo libro ampiamente letto abbia contribuito a rendere popolare il potenziale del Testosterone (e degli altri futuri steroidi anabolizzanti) per aumentare la massa muscolare tra i bodybuilder della costa occidentale alla fine degli anni ’40 e all’inizio degli anni ’50. Questo è stato solo l’inizio del fascino del Bodybuilding per gli steroidi anabolizzanti.
La comunità del bodybuilding nel suo insieme avrebbe presto iniziato a sperimentare ampiamente con gli AAS negli anni ’50 e sarebbe diventata pioniera nell’uso degli steroidi. Rimarranno all’avanguardia dei farmaci per l’aumento delle prestazioni fino al presente secolo.
L’IFBB Mr. Olympia Larry Scott ha ammesso che lui, e praticamente tutti i migliori bodybuilder competitivi, usavano anche steroidi anabolizzanti nel 1960.
Larry Scott
La Searle avviò uno sforzo senza precedenti nella ricerca sugli steroidi al fine di scoprire ormoni steroidei sintetici superiori per l’uso in medicina. Tra il 1948 e il 1955, i chimici della Searle avevano sintetizzato più di mille diversi derivati e analoghi del Testosterone con l’obiettivo specifico di creare uno steroide anabolizzante attivo per via orale con effetti collaterali androgeni minimi. L’obbiettivo della Searle era quello di creare steroidi che evitassero qualsiasi effetto virilizzante.
Dei mille potenziali profili di steroidi creati da Searle durante questo periodo, il Nilevar (Noretandrolone) fu il candidato vincente selezionato per la commercializzazione. Il chimico della Searle Frank Colton sintetizzò il Noretandrolone nel 1953.
Il Noretandrolone divenne il primo steroide anabolizzante sintetico attivo per via orale quando venne approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) con il marchio Nilevar nel 1956. L’unico altro androgeno attivo per via orale disponibile all’epoca era il Methytestosterone che era semplicemente un versione metilata in C17 del Testosterone per aumentarne principalmente (ma non solo) la biodisponibilità orale.
Nel 1958, il bodybuilder della West Coast e campione del Mr. Universe Bill Pearl è stato uno dei primi bodybuilder a sperimentare il nuovo steroide anabolizzante creato da Searle. Pearl ha fatto un ciclo di 12 settimane usando 30mg di Noretandrolone aumentando il suo peso corporeo di 25 libbre da 225 a 250 libbre.
Bill Pearl nel 1958
Bill Pearl ha ammesso apertamente di aver usato steroidi anabolizzanti in preparazione per il concorso Mr. Universe della National Amateur BodyBuilders Association (NABBA) del 1961. Ha rivelato che l’uso di steroidi non era più una pratica clandestina tra i migliori bodybuilder, confermando la valutazione del Mr. Olympia Larry Scott sul ruolo degli steroidi nella scena del bodybuilding.
La GD Searle non è stata l’unica azienda farmaceutica a spendere enormi risorse nello sviluppo di nuovi steroidi anabolizzanti sintetici. Diverse grandi aziende farmaceutiche sono impazzite nel creare steroidi anabolizzanti negli anni ’50 e nei primi anni ’60.
Tra il 1950 e il 1965 sono stati sviluppati praticamente tutti i più popolari steroidi attualmente utilizzati. Questi includono ma non sono limitati a: Methandrostenolone, Oxymetholone, Oxandrolone, Stanozololo, Fluoxymesterone, Boldenone, Nandrolone, Metenolone, Clorodeidromethyltestosterone, Drostanolone e Trenbolone.
Anche alcuni degli steroidi più “esotici” utilizzati dai futuri bodybuilder sono stati sviluppati durante questo periodo come il Furazabol, Formebolone, Oxymesterone, Mibolerone, Stenbolone e Etilestrenolo.
La Organon creò alcuni steroidi iniettabili incredibilmente popolari durante questo periodo, molti dei quali sono ancora ampiamente utilizzati da culturisti e atleti. La Organon sarà per sempre legata agli steroidi anabolizzanti a causa del rilascio del Durabolin e in particolare del Deca Durabolin.
La Organon ha rilasciato il Durabolin (Nandrolone Fenilpropionato) nel 1957 che divenne molto popolare. La sua popolarità è stata presto eclissata quando la Organon rilasciò il Deca Durabolin nel 1962 oltre un decennio dopo la sintesi del Nandrolone Decanoato.
Il Deca Durabolin alla fine è diventato uno degli steroidi più popolari di tutti i tempi nella storia del miglioramento delle prestazioni insieme a Dianabol, Anadrol, Anavar e Winstrol.
Russell Marker ha lasciato il segno nell’industria degli steroidi con la fondazione della Syntex. I successori di Marker alla Syntex hanno continuato la sua ricerca sugli steroidi e hanno rilasciato l’Anadrol (Oxymetholone) nel 1959 dopo che era stato sintetizzato da Howard Ringold e George Rosenkranz. Rosenkranz e Ringold avevano sintetizzato il Masteron (Drostanolone Acetato) per la Syntex un paio di anni prima.
Russell Marker
Molte delle creazioni di Ringold non sono mai state introdotte commercialmente dalla Syntex. Tuttavia, almeno uno dei suoi steroidi anabolizzanti accantonati – Methyldrostanolone o Methasteron – sarebbe stato commercializzato come un “integratore alimentare” di grande successo chiamato “Superdrol” durante l’era dei supplementi pro-ormonali inaugurato dalla Dietary Health and Supplement Education Act del 1994.
La Syntex non solo ha sintetizzato l’Anadrol, ma ha fornito l’ispirazione alla Winthrop Laboratories per sintetizzare lo Stanozololo. Il chimico Winthrop è stato in grado di sintetizzare lo Stanozololo dall’Oxymetholone nel 1959. Lo Stanozololo è stato commercializzato come Winstrol e Winstrol Depot negli Stati Uniti nel 1962.
Fortunatamente, Julius Vida ha compilato i risultati pubblicati di circa 650 steroidi androgeni anabolizzanti scoperti fino al 1967 nel suo libro di testo del 1969 “Androgens and Anabolic Agents: Chemistry and Pharmacology”. Questo in seguito divenne una guida di riferimento inestimabile, non solo per le aziende di nutrizione sportiva, ma anche per i chimici rinnegati alla ricerca di AAS efficaci, non rilevabili e che aggirassero le leggi di controllo. Divenne una miniera d’oro di informazioni per gli “imprenditori” degli integratori alla fine degli anni ’90.
Quindi, alcuni degli steroidi anabolizzanti scoperti durante il periodo 50′-60′ sono stati successivamente reintrodotti, non come prodotti farmaceutici e non come “integratori alimentari”, ma come steroidi non rilevabili utilizzati per eludere i protocolli antidoping negli sport.
Ad esempio, Patrick Arnold ha utilizzato il Norbolotone, sviluppato nel 1963 da Wyeth, per aiutare alcuni atleti a raggiungere questo obiettivo. Il Methyltrienolone è un altro di questi steroidi che non era rilevabile fino ad un certo periodo negli sport. A Patrick Arnold si deve la sintesi del Tetraidrogestrinone (THG) partendo dalla struttura del Methyltrienolone.
Patrick Arnold “The Father of Prohormones”, il creatore del Tetraidrogestrinone (THG)
Ma adesso andiamo ad immergerci nella chimica degli AAS…
La chimica degli Steroidi Anabolizzanti Androgeni:
Esistono moltissimi AAS che differiscono l’uno dall’altro in vari modi (sottili). Queste differenze, in sostanza, si riducono alle differenze sottostanti nella struttura chimica. In questa sezione tratterò alcune alterazioni chimiche che possono essere trovate nei comuni steroidi anabolizzanti. Tratterò anche brevemente cosa sono gli esteri. Sebbene non siano un’alterazione chimica della molecola madre di per sé, influenzano il “comportamento” di uno steroide anabolizzante indipendentemente dal suo effetto sulla velocità di rilascio dall’olio nel corpo.
Cos’è un estere?
La parola estere viene spesso usata quando si parla di steroidi anabolizzanti. E la maggior parte delle persone sa che è qualcosa che influenza l’emivita dello steroide anabolizzante. Ma cos’è in realtà?
Se hai una molecola, come il Testosterone, puoi legare qualcosa a questa molecola madre per influenzarne le sue proprietà biofisiche. Nel caso dell’esterificazione di uno steroide anabolizzante, si riduce al legame di un gruppo di acido carbossilico sul carbonio 17 dello scheletro carbossilico dello steroide come illustrato di seguito:
Il legame di questo gruppo influisce sulla polarità della molecola. E la polarità di una molecola si riferisce a come una carica è distribuita su di essa. Una carica su una molecola porta all’interazione con le molecole cariche circostanti. Ciò è di particolare rilevanza per quanto riguarda l’acqua. L’acqua è piuttosto polare e quindi le molecole che sono anche abbastanza polari si dissolvono facilmente in essa. Le molecole polari sono idrofile.
I lipidi, al contrario, sono apolari, o solo leggermente polari. Di conseguenza, hanno difficoltà a dissolversi in acqua. Ad esempio, se mettete dell’olio d’oliva in un bicchiere d’acqua, potete vedere come l’olio si attacca e forma uno strato sull’acqua. Non si sta dissolvendo. Questo è il risultato della mancanza di polarità dell’olio d’oliva. Gli oli sono quindi idrofobici.
E qui arriva il nocciolo della questione: le molecole non polari (o solo leggermente polari) si dissolvono facilmente nell’olio. Quando un estere è legato a una molecola steroidea, ne ridurrà la polarità e quindi lo renderà più facilmente solubile in olio e meno facilmente solubile in acqua. O in altre parole: diventa meno idrofilo (“amante dell’acqua”) e più lipofilo (“amante dell’olio”). Gli AAS esterificati sono quindi lipofili.
Quindi perchè è importante? Come forse saprete, gli steroidi esterificati hanno un’emivita più lunga rispetto alle loro controparti non esterificate. L’esterificazione ha il potenziale per estendere notevolmente l’emivita. Ad esempio, il Testosterone Undecanoato ha dimostrato di avere un’emivita di 70 giorni (!) in un piccolo gruppo di uomini ipogonadici.[20] Questa lunga emivita può essere direttamente ricondotta al grande effetto che l’Undecanoato ha sulla polarità della molecola madre. La diminuisce notevolmente. Quindi quello che succede è quanto segue. Il Testosterone esterificato (o qualsiasi altro tipo di steroide) viene solubilizzato nell’olio. Questo olio viene quindi iniettato per via intramuscolare in cui si diffonderà per tutta la lunghezza dei fasci muscolari. Questo appare come segue nell’immagine (notare come l’olio si diffonde lungo la lunghezza dei fasci muscolari):
Immagine presa da Kalicharan [21].
Il Testosterone esterificato quindi, in una certa misura, si diffonderà fuori dal deposito oleoso e si dissolverà nel tessuto circostante, che è costituito principalmente da acqua. La velocità con cui ciò accade è determinata dalla sua polarità. Se è molto apolare (e quindi lipofilo) si diffonderà molto molto lentamente dall’olio nel tessuto circostante. Dopotutto: le sostanze non polari sono lipofile e non idrofile. Quindi l’esterificazione determina l’emivita della molecola iniettata.
Una grande regola empirica è che, maggiore è la lunghezza della catena di carbonio dell’estere, maggiore sarà l’emivita del composto. Perché più lunga è la catena, più diminuirà la polarità della molecola. Oltre alla lunghezza dell’acido carbossilico, puoi anche cambiarne la struttura per influenzare la polarità. Ad esempio, questo è evidente con l’estere che vedete legato al Parabolan: Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonate. Qui puoi trovare un gruppo cicloesano. Nell’immagine è stato evidenziato il gruppo cicloesano in blu:
Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonate
Ad ogni modo, questo è anche il motivo per cui il Testosterone Enantato (6 atomi di carbonio) ha un’emivita significativamente più breve rispetto al Testosterone Undecanoato (11 atomi di carbonio) che ho menzionato precedentemente. Una volta che lo steroide esterificato raggiunge il flusso sanguigno, l’estere viene rapidamente idrolizzato dalle esterasi nel plasma, “liberando” la molecola madre che potrà svolgere la sua attività tissutale.[22]
In sostanza, le differenze negli effetti biologici dei vari steroidi anabolizzanti sono il risultato delle loro differenze nella struttura chimica. Esaminerò alcune di queste differenze strutturali e le loro conseguenze.
Il gruppo C-3-chetone:
Se guardate sopra l’immagine del nucleo steroideo, potete vedere il terzo atomo di carbonio in basso a sinistra. Fa parte dell’anello A ed è estremamente importante nel legame con il recettore degli androgeni (AR). Il gruppo C-3-chetone, come si trova nel Testosterone, ha questo aspetto (colorato in rosso):
È un atomo di ossigeno legato al terzo atomo di carbonio da un doppio legame. L’importanza di questo gruppo per il legame con il recettore è stata evidenziata da esperimenti di Ojasoo et al. [23]. Nel loro articolo “Towards the mapping of the progesterone and androgen receptors” hanno determinato le affinità di legame relative di 33 ligandi steroidei per il recettore degli androgeni. Ciò includeva l’androgeno estremamente potente R1881 (Methyltrienolone) e il suo “fratello chimico” R3773, a cui manca il gruppo chetonico al carbonio 3. Mentre l’R1881 ha dimostrato un’affinità di legame molto elevata per il recettore degli androgeni e del progesterone e persino una notevole affinità di legame per il recettore dei glucocorticoidi, R3773 ha mostrato la completa mancanza di qualsiasi affinità di legame come risultato di questa singola modifica strutturale.
In effetti, vediamo succedere qualcosa di simile quando il gruppo C-3-chetone viene ridotto. Cioè, l’atomo di ossigeno legato con un doppio legame diventa un gruppo ossidrile (-OH). Prendete ad esempio il Diidrotestosterone (DHT). Può essere ridotto in posizione C-3 per produrre 3α- o 3β-androstanediolo. Questa reazione è catalizzata rispettivamente dal 3α-HSD o dal 3β-HSD. Entrambi questi metaboliti ridotti del DHT hanno un’affinità di gran lunga inferiore per il recettore degli androgeni [23]. Questa alterazione appare come segue quando si osserva la struttura chimica:
Ora posso spiegare la differenza tra qualcosa che è α-orientata e qualcosa che è β-orientata. Qualcosa che è α-orientato è illustrato usando un cuneo tratteggiato, mentre qualcosa che è β-orientato è illustrato usando un cuneo solido. Dovreste vedere un cuneo tratteggiato come entrare nella carta, mentre un cuneo solido sta uscendo dalla carta. La vera molecola rappresentata dai nostri disegni bidimensionali è, in realtà, tridimensionale. Quindi disegnandolo con cunei tratteggiati e solidi, siamo in grado di incorporare la struttura tridimensionale di una molecola nei nostri disegni bidimensionali.
Ad ogni modo, questa riduzione diminuisce significativamente la sua affinità di legame per il recettore degli androgeni e questo è un processo che accade attivamente nel muscolo scheletrico. In effetti, l’iniezione endovenosa di DHT marcato ha mostrato una grande lisi (73,8 – 81,9%) entro 20-60 minuti nel muscolo scheletrico rispetto al Testosterone (20,2 – 30,5%) [24]. Il principale metabolita del DHT era il 3α-androstanediolo. Questa è la probabile spiegazione del perché, nonostante la sua affinità di legame molte volte superiore per l’AR, il DHT mostra effetti di costruzione muscolare simili a quelli del Testosterone con esposizione equimolare.
Torniamo al punto in cui eravamo: il gruppo C-3-chetone. Cosa lo rende così speciale per il legame? Il motivo è perché l’atomo di ossigeno del cheto gruppo ha una coppia solitaria di elettroni. Come tale, può funzionare come accettore di legami idrogeno per formare un legame idrogeno (legame H). E sembrano esserci due residui del recettore degli androgeni che si trovano nel suo dominio legante il ligando (LBD) che lo fanno [25]. Il LBD è la parte del recettore degli androgeni che interagisce direttamente con un ligando, come il Testosterone. È il sito del recettore degli androgeni a cui si legano gli steroidi anabolizzanti. Proprio come una chiave può inserirsi in una serratura, un ligando si inserisce nella LBD (o, dovrei dire, tasca legante il ligando) di un recettore. Senza il gruppo C-3-chetone, il ligando semplicemente non si adatta bene, poiché i legami H che mantengono il ligando nel posto giusto del LBD, non possono essere formati. Di norma, la mancanza di un gruppo chetone in C-3 rende uno steroide una chiave difettosa per la sua serratura.
Ma che dire dello Stanozololo? In effetti, lo Stanozololo è una molecola strana in quanto ha un anello pirazolico fuso con l’anello A. Per riferimento, ecco come appare e, come potete vedere, non c’è ovviamente nessun gruppo chetone in C-3:
Tuttavia, si presume che il secondo atomo di azoto formi il legame idrogeno in questo caso [26]. (Tuttavia, l’affinità è ancora significativamente inferiore.)
Il gruppo C-17β-idrossile e C-17α-alchilato:
Mentre il gruppo C-3-chetone può fungere da accettore di legami idrogeno, il gruppo C-17β-idrossile può fungere da donatore di legami idrogeno. Due residui nel LBD dell’AR possono fungere da corrispondente accettore di legami idrogeno per formare un legame H [25]. E mentre il gruppo C-3-chetone (=O) potrebbe essere ridotto a un gruppo ossidrile (-OH), il gruppo C-17 (-OH) potrebbe essere ossidato per formare un gruppo chetonico (=O). Questa reazione è catalizzata da una classe di enzimi denominata 17β-HSD [27]. Questa reazione è reversibile. Esistono diversi enzimi di questa classe, ciascuno dei quali catalizza principalmente una reazione unidirezionale. Cioè, alcuni catalizzano la reazione di ossidazione, formando il gruppo chetonico (=O), mentre altri catalizzano la reazione di riduzione, formando il gruppo ossidrile (-OH).
Proprio come con la riduzione o l’eliminazione del gruppo C-3-chetone, l’ossidazione o l’eliminazione del gruppo C-17β-idrossile riduce l’affinità di legame per l’AR. La reazione di ossidazione, ampiamente, avviene nel fegato. Questo è molto probabilmente uno dei motivi principali per cui gli steroidi anabolizzanti hanno una biodisponibilità orale così bassa. Ad esempio, solo il 3,66% del Testosterone somministrato per via orale è diventato sistematicamente disponibile in un esperimento [28]. Una volta che passa nel fegato, già una quantità notevole sarà metabolizzata. Per contrastare ciò, potrebbe essere legato ad un gruppo C-17α-alchile (comunemente un gruppo metilico). Si pensa che l’aggiunta di questo gruppo ostacoli questa ossidazione per impedimento sterico. O, in altre parole, il gruppo metilico impedisce all’enzima di agire correttamente sulla molecola e catalizzare la reazione.
Inoltre, di conseguenza, gli steroidi che possiedono questo gruppo metilico hanno un’emivita prolungata di diverse ore rispetto alle loro controparti non metilate. (Si noti che la lunga emivita degli steroidi anabolizzanti esterificati non è il risultato di un metabolismo rallentato, ma di una diffusione ritardata fuori dal deposito oleoso.) Questa resistenza contro il metabolismo epatico è probabilmente anche il motivo per cui sono intrinsecamente epatotossici [29] . Il gruppo metilico C-17α, in combinazione con diverse altre modifiche strutturali, consente anche allo steroide di legarsi fortemente a diversi recettori nucleari. Ciò è molto evidente con il composto C-17α-metilato Methyltrienolone, che dimostra un’affinità molto forte per il recettore degli androgeni [23], ma ha anche un’affinità significativa per il recettore dei glucocorticoidi [23], il recettore del progesterone [23, 30] e i recettori mineralcorticoidi [31].
Il doppio legame C-4,5:
La differenza tra Testosterone e Diidrotestosterone (DHT) è data dall’aggiunta di un atomo di idrogeno α-orientato in C-5 e, di conseguenza, la conversione del doppio legame C-4-C-5 in un singolo legame. Questa è una reazione catalizzata dalla classe di enzimi nota come 5α-reduttasi. Allo stesso modo, la 5β-reduttasi aggiunge un atomo di idrogeno β-orientato in C-5.
La riduzione di C-5α di un composto può influenzarne l’affinità di legame per il recettore degli androgeni per il metabolita risultante. Nel caso del Testosterone, aumenta l’affinità di legame. (La riduzione del C-5α nello scheletro carbossilico del Testosterone produce DHT, che ha un’affinità significativamente maggiore.) Il risultato di ciò è che gli effetti del Testosterone possono essere amplificati nei tessuti che esprimono la 5α-reduttasi, come il cuoio capelluto. Ecco perché un’importante modalità di trattamento dell’alopecia androgenetica è l’inibizione di questo enzima (per esempio, la Finasteride è un inibitore della 5α-reduttasi).
Tuttavia, quando il Nandrolone subisce una riduzione in C-5α, forma Diidronandrolone (DHN): un composto con affinità notevolmente inferiore per il recettore degli androgeni [32]. Di conseguenza, le azioni del Nandrolone possono essere smorzate nei tessuti che esprimono la 5α-reduttasi. In generale, la riduzione in C-5α appare rilevante solo per Testosterone e Nandrolone, poiché gli AAS più comunemente usati sono già ridotti in C-5α o non subiscono una significativa riduzione in C-5α nel corpo.
Una delle funzioni della 5β-reduttasi nel corpo umano è quella di disattivare il Testosterone e trasformarlo in metaboliti con quasi nessuna affinità per il recettore degli androgeni. Insieme alla 5α-reduttasi, questi enzimi catalizzano quella che si pensa sia la fase iniziale e limitante del metabolismo degli androgeni con un gruppo C-3-chetone e un doppio legame tra C-4 e C-5, ovvero i 3-cheto- Androgeni 4-eni come il Testosterone [33]. La 5β-reduttasi è prevalentemente espressa nel fegato [34]. Infine, mentre il DHT ha un’affinità molto elevata per il recettore degli androgeni, il suo fratello C-5β ridotto ha una affinità per esso minima [23].
Rimozione in C-19 (“19-Nor”):
Se si rimuove il gruppo C-19-metile dalla molecola di Testosterone, si otterrà il Nandrolone (noto anche come 19-nortestosterone). Una delle conseguenze di ciò, come descritto sopra, è che la successiva riduzione in C-5α produce un androgeno meno potente (DHN) invece di un androgeno più potente, come nel caso del Testosterone (vale a dire DHT). Inoltre, la rimozione di questo gruppo metilico sembra influenzare il tasso di aromatizzazione. Uno studio sui microsomi placentari umani ha osservato un’attività relativa di aromatizzazione che era solo il 20% di quella del Testosterone [35]. La soppressione delle gonadotropine si basa in parte sull’aromatizzazione di un androgeno nell’estrogeno che causa la soppressione a livello dell’ipofisi [36]. In effetti, la somministrazione di 200mg di Nandrolone Esilossifenilprionato ogni 3 settimane per diversi mesi non è stata in grado di sopprimere completamente le gonadotropine e il Testosterone [37]. Ciò è in linea con la premessa che si verifica relativamente poca aromatizzazione del Nandrolone. Infine, questa alterazione chimica conferisce al composto una significativa affinità per il recettore del progesterone [23, 30], ed è questo fattore che ha mostrato il vero potenziale di soppressione del HPTA, maggiormente con iniezioni settimanali.
Un altro noto steroide anabolizzante a cui manca il gruppo C-19-metile è il Trenbolone. Simile al Nandrolone, dimostra anche un’affinità significativa per il recettore del progesterone. Tuttavia, contrariamente al Nandrolone, per il composto non sono stati rilevati metaboliti ridotti di C-5α/β [33]. Pertanto, le altre due alterazioni chimiche nel Trenbolone rispetto al Nandrolone sembrano impedirlo (l’aggiunta di doppi legami negli anelli B e C). Questo sembra anche impedire l’aromatizzazione dell’anello A, dimostrando un’attività estrogenica molto bassa anche a concentrazioni estremamente elevate [38].
Adesso che abbiamo sufficienti conoscenze sulle principali caratteristiche chimiche degli AAS, passiamo ad un argomento che unisce la teoria alla potenziale pratica….
I tre gruppi di AAS: Testosterone, DHT, Nandrolone e loro principali derivati.
In generale, gli steroidi anabolizzanti più comunemente usati rientrano in una delle tre diverse famiglie/categorie: Testosterone e suoi derivati, Diidrotestosterone (DHT) e suoi derivati, e Nandrolone (19-Nortestosterone) e suoi derivati.
Presumibilmente, molti degli steroidi anabolizzanti in ogni gruppo hanno attributi simili tra loro.
Ci sono eccezioni a questo in ogni gruppo, ma in generale la suddivisione degli steroidi anabolizzanti nei tre gruppi fornisce un quadro semplificato per identificare l’azione mirata di ciascun composto, nonché il modo in cui esso influisce sulla costruzione muscolare e sulle prestazioni complessive.
Ci sono innumerevoli processi nel corpo che vengono potenziati o inibiti dagli steroidi anabolizzanti. Per evitare di complicare questa sezione, fornirò una panoramica dei principali meccanismi che direzionano il miglioramento delle prestazioni atletiche o la costruzione muscolare tramite AAS esogeni.
Quando si sceglie quali agenti anabolizzanti sono più favorevoli agli obiettivi di un atleta, dovrebbero essere presi in considerazione i seguenti meccanismi e dovrebbero essere favoriti i composti che sono maggiormente attivi verso gli effetti desiderati.
Attività anabolica esplicata tramite l’attivazione del recettore degli androgeni o per via non-genomica, l’aromatizzazione, la 5α riduzione o la conversione a valle in metaboliti che facilitano l’aumento delle dimensioni e della forza muscolare
Antagonismo dei recettori dei glucocorticoidi che porta all’inibizione della degradazione proteica e ad un aumento netto delle dimensioni e della forza muscolare attraverso il risparmio delle proteine muscolari
Effetti psicoattivi nel cervello che portano a un allenamento più spinto e successivi aumenti delle dimensioni muscolari
Stimolazione della produzione di eritropoietina (EPO) che porta a una migliore prestazione aerobica (con limite prestativo intorno al 53%).
Quando si inizia a scoprire come i diversi steroidi anabolizzanti influiscono sulle diverse funzioni del corpo al di fuori della comprensione di base minimale “farmaci = risultati”, può diventare alquanto complicato decidere quale sia la scelta di protocollo ottimale per i propri o altrui obiettivi.
Ad un livello più alto, anche una volta che in genere si comprende quali scelte composte sarebbero “sagge” solo in base agli obiettivi, ci si rende presto conto che bisogna anche considerare la tolleranza agli effetti collaterali con composti specifici, l’attuale stato di salute, l’età, la storia di uso dei PEDs e una miriade di altri fattori.
E, ovviamente, la corretta selezione dei composti per massimizzare le prestazioni varia ampiamente tra i diversi sport. Ad esempio, un protocollo ottimizzato per un bodybuilder sarà probabilmente completamente diverso da un protocollo ottimizzato per un combattente di MMA.
Questo articolo potrà servire anche come introduzione generale a come ciascuna categoria di AAS possa essere sfruttata, nonché l’approccio generale potenzialmente adottabile verso la selezione dei composti.
Ma andiamo con ordine…
Il Testosterone è l’ormone genitore di una cospicua parte di AAS ed è anche tecnicamente l’ormone genitore dell’intero macrogruppo degli steroidi anabolizzanti perché il DHT e il Nandrolone sono entrambi derivati dal Testosterone.
I derivati del Testosterone più importanti utilizzati per il miglioramento delle prestazioni sono i seguenti:
Testosterone;
Boldenone (Equipoise);
Methandrostenolone (Dianabol);
Fluoxymesterone (Halotestin);
4-Chlorodehydromethyltestosterone (Turinabol).
I tre composti di questo gruppo più comunemente usati in un contesto di Bodybuilding sono Testosterone, Boldenone (Equipoise) e Methandrostenolone (Dianabol).
Questi tre composti sono caratterizzati principalmente dai loro effetti ad ampio spettro sulle funzioni anaboliche e androgeno dipendenti, nonché dalla loro interazione con l’enzima Aromatasi.
Hanno tutti una forte influenza sulla conta degli eritrociti (globuli rossi), sui sistemi energetici e mostrano una serie di interazioni sistemiche ibride analoghe a quelle osservate con la steroidogenesi endogena nella regolazione dell’attività omeostatica.
Sono anabolizzanti certo, ma non così marcatamente.
In generale, questa classe di composti facilita ad un livello intermedio la crescita muscolare, con effetti neurologici e potenziamento dei meccanismi aerobici.
Il Testosterone e il Methandrostenolone sono entrambi substrati soggetti all’azione dell’Aromatasi e possono essere metabolizzati enzimaticamente in potenti estrogeni.
Il Testosterone può essere metabolizzato in Estradiolo (E2) e il Methandrostenolone può essere metabolizzato in Methylestradiolo (17α-methylestradiolo).
Il livello di estrogenicità del Boldenone, come tratto in un mio recente articolo dedicato, è meno chiaro in quanto non sono disponibili dati certi che forniscano dettagli sulla sua interazione con l’Aromatasi nell’uomo.
William Llewellyn ha affermato nel suo libro “Anabolics” che il Boldenone è un substrato meno soggetto all’attività dell’Aromatasi ed è metabolizzato enzimaticamente in estrogeni al 50% del tasso del Testosterone. Questa affermazione non è supportata in nessuno dei dati clinici che ho visionato personalmente, quindi sarei riluttante a presumere che il Boldenone possa facilitare un’attivazione sufficiente del recettore degli estrogeni nell’applicazione pratica come base di un ciclo.
Si ipotizza anche se alcuni metaboliti del Boldenone agiscano o meno come inibitori dell’aromatasi e attenuino l’attività estrogenica dell’ormone progenitore. Sebbene ciò sia certamente possibile e meriti ulteriori ricerche prima di poter fare affermazioni conclusive sul Boldenone, in generale con le nostre conoscenze attuali è abbastanza ben accettato nella comunità che il Boldenone sia leggermente estrogenico, ma significativamente meno del Testosterone e del Methandrostenolone.
Il Fluoxymesterone e il 4-Chlorodehydromethyltestosterone non sono substrati soggetti all’Aromatasi, quindi Testosterone e Methandrostenolone sono gli unici composti in questo gruppo di AAS che possono ricoprire il ruolo di “Base di prova” ed essere utilizzati come base di un ciclo di AAS, l’eccezione riguarda ovviamente il Boldenone per le ragioni già riportate nell’articolo dedicato e accennate pocanzi.
A differenza dei tre principali ormoni utilizzati tra i bodybuilder di questo gruppo di AAS, Fluoxymesterone e il 4-Chlorodehydromethyltestosterone sono derivati del Testosterone che inducono effetti analoghi ai potenti derivati del DHT.
Questi due anabolizzanti sono stati progettati chimicamente per non avere attività estrogenica e per amplificarne la capacità di indurre guadagni significativi di massa, ed essere maggiormente orientati verso l’espressione della sintesi proteica pura e lo stimolo neurologico.
Il successivo gruppo di AAS è rappresentato dal Diidrotestosterone (DHT) ed i suoi derivati.
Il DHT è il metabolita 5α ridotto del Testosterone che facilita la differenziazione sessuale dei genitali maschili durante l’embriogenesi e guida la maturazione sessuale durante la pubertà. È molto più androgeno del Testosterone e durante la pubertà è necessaria una quantità sufficiente di esso nei tessuti dipendenti dagli androgeni per garantire la piena maturazione sessuale.
Un malinteso comune è che gli steroidi derivati dal DHT devono essere estremamente androgeni semplicemente perché sono derivati dal sopra citato androgeno. Al contrario, i derivati del DHT sono quasi tutti più selettivi dei tessuti rispetto al Testosterone.
In generale, tutti gli steroidi anabolizzanti sono stati progettati con quell’obiettivo esatto in mente, non solo i derivati DHT.
Le poco affidabili Androgeno:Anabolico ratio sono state valutate in modelli animali preclinici prima di passare all’uso umano in un ambiente clinico.
Se uno steroide non avesse mostrato una anabolico/androgeno ratio più favorevole rispetto al Testosterone, sarebbe stato abbandonato per qualsiasi applicazione diversa dalla sostituzione pura degli androgeni nei maschi (ad es. Proviron). Ma erano i test sull’uomo la vera “prova del 9”.
I derivati del DHT più comunemente usati per il miglioramento delle prestazioni includono quanto segue:
Masteron (Drostanolone)
Primobolan (Metenolone)
Anavar (Oxandrolone)
Anadrol (Oxymetholone)
Winstrol (Stanozololo)
Proviron (Mesterolone)
Superdrol (methasterone)
DHB (Diidroboldenone, 1-Testosterone)
I derivati del DHT sono spesso percepiti come scelte sbagliate per una fase di Bulk/Off season perché non sembrano stimolare molta ipertrofia quanto i membri dei gruppi Testosterone e 19-Nor. Questo è un altro equivoco, poiché i derivati del DHT hanno semplicemente un’azione più mirata nel corpo. Non sono substrati per l’Aromatasi come i derivati del Testosterone, non agiscono come potenti agonisti di una miriade di diversi recettori nel corpo come i 19-Nor steroidi e non subiscono la 5α riduzione in metaboliti più androgeni.
I derivati del DHT eliminano gran parte dell’attività meno prevedibile associata agli altri due gruppi e si orientano maggiormente verso l’espressione proteica pura e una maggiore stimolazione di forza. Non c’è ritenzione idrica, non ci sono effetti collaterali progestinici, tutto ciò che si ottiene è pura crescita muscolare e quantità proporzionalmente più elevate di guadagni di forza rispetto ai derivati del Testosterone e 19-Nor steroidi.
I derivati del DHT mostrano più o meno un’azione mirata sul tessuto contrattile, motivo per cui sono comunemente percepiti come anabolizzanti “deboli”, quando in realtà è la mancanza di effetti collaterali percepiti il motivo per il quale vengono erroneamente considerati come “deboli”. Quando si tratta di ritenzione di azoto, abbiamo visto negli studi clinici che non c’è una differenza significativa tra gli AAS più potenti di ciascuna categoria.
“Dopo il 1935 il metodo migliore per scoprire e misurare l’azione di costruzione delle proteine da parte degli steroidi androgeni nell’uomo si è rivelato essere lo studio dell’equilibrio metabolico.
Nel 1955, quando furono sviluppati gli steroidi anabolizzanti meno androgeni, il metodo del bilancio dell’azoto fu nuovamente utilizzato per valutare e confrontare l’effetto di risparmio di azoto delle varie preparazioni. I risultati dei numerosi studi sull’equilibrio dell’azoto che sono stati eseguiti sono i seguenti: i 17 beta-esteri iniettabili, come Nandrolone Fenilpropionato, Nandrolone Decanoato e Metenolone Enantato esercitano una forte azione anabolica per diverse settimane, pari a 2-2,50g di azoto/giorno, che corrisponde a un guadagno giornaliero di 12-15g di proteine o 60-75g di massa magra. I derivati 17-alchilati oralmente attivi inducono un effetto di risparmio di azoto dose-dipendente dello stesso ordine.”
La ritenzione di azoto era più o meno la stessa tra tutti gli steroidi valutati nello studio di cui sopra.[39]
Il più delle volte sono gli effetti collaterali stessi che vengono interpretati erroneamente come indice di un composto più potente di un altro in un contesto di costruzione muscolare.
Se guadagni 2.5Kg di ritenzione idrica pura in una settimana con l’uso di Methandrostenolone, è un costruttore di muscoli più potente del Oxandrolone? No non lo è. Quando tutto è stato detto e fatto, la quantità di tessuto contrattile effettivo guadagnato sarà simile, ma ciò che accade al corpo e come vengono aumentati gli altri indicatori della composizione corporea durante l’intervallo di tempo in cui ti muovi dal punto A al punto B è ciò che differirà significativamente tra quei due composti.
Solo perché i derivati del DHT hanno un’azione più mirata, non significa che siano la scelta ideale in tutti gli scenari.
In effetti, a volte gli effetti collaterali di alcuni composti producono risultati più desiderabili, a seconda dell’obiettivo. In generale, i derivati del DHT sono costruttori di forza con livelli affidabili e prevedibili di attività anabolica di qualità. Un esempio di uno sport in cui i derivati del DHT sono particolarmente utili è l’MMA anche se atleti di altre discipline di combattimento possono trovare in questa classe di AAS un netto vantaggio prestativo.
I combattenti devono combattere con una classe di peso il più bassa possibile senza compromettere le loro prestazioni, devono avere un rapporto favorevole di produzione di forza rispetto al loro peso corporeo e traggono grandi benefici anche dall’aumento dell’aggressività e dal potenziamento neurologico. Questo è uno scenario specifico in cui usare qualcosa che è più orientato verso l’accumulo di massa e meno verso l’attività androgena sarebbe la scelta peggiore.
Ad esempio, il Nandrolone è 5α-ridotto in DHN, un metabolita molto meno androgeno, e interagisce anche con i recettori del progesterone nel corpo che possono avere un effetto anti-androgeno. Anche se questo potrebbe essere un composto ideale per chi cerca la massima ipertrofia con una relativa mancanza di effetti collaterali androgeni come la caduta dei capelli, in questo scenario è l’opposto di quello a cui vorremmo mirare.
Per un combattente di MMA vogliamo un’elevata produzione di forza e aggressività con una relativa mancanza di aumento di peso. Questo è un esempio di uno scenario in cui sarebbe saggio inserire un derivato del DHT. In alternativa, questo è un esempio di uno scenario in cui anche il 4-Chlorodehydromethyltestosterone e il Fluoxymesterone sarebbero buone opzioni, soprattutto il secondo, ma è solo perché si comportano più come i derivati del DHT che come i derivati del Testosterone quali sono.
Ci sono eccezioni alla regola in ogni categoria di AAS e i derivati del DHT non sono diversi in quanto hanno l’Oxymetholone.
Nonostante sia un derivato del DHT, l’Oxymetholone si comporta più come un 19-Nor steroide poiché determina guadagni significativamente più pronunciati nella massa pura (da non confondere con la massa muscolare magra) rispetto agli altri derivati del DHT, ed è anche un agonista dei recettori degli estrogeni.
In generale, tuttavia, i derivati del DHT più comunemente sfruttati dagli atleti sono Methenolone, Drostanolone, Oxandrolone e Stanozololo e condividono tutti effetti sovrapposti simili sulla composizione corporea e sulle prestazioni.
L’ultimo gruppo di AAS è rappresentato dai derivati del 19-Nortestosterone.
Molti non si rendono nemmeno conto che il Nandrolone Decanoato e il Nandrolone Fenilpropionato non sono AAS diversi ma semplicemente la stessa molecola legata ad esteri differenti.
Quando qualcuno si riferisce al “Deca” si riferisce al Nandrolone legato ad un estere Decanoato. E, quando qualcuno si riferisce al “NPP” si riferisce al Nandrolone legato ad un estere Fenilpropionato.
L’ormone progenitore di questo gruppo è il Nandrolone (19-Nortestosterone) e tutti gli steroidi anabolizzanti di questa categoria sono derivati da esso.
I derivati del Nandrolone sono più comunemente indicati semplicemente come “19-Nor steroidi” nella comunità del Bodybuilding. Ci sono alcuni 19-Nor stroidi che sono stati sintetizzati e documentati nel corso degli anni, la maggior parte dei quali sono tradizionalmente usati a bassi dosaggi come mezzi contraccettivi per le donne.
I 19-Nor steroidi più comunemente utilizzati per il miglioramento delle prestazioni includono:
Nandrolone (19-Nortestosterone)
Trenbolone (Trienolone)
Methyltrienolone
Trestolone (MENT)
I 19-Nor steroidi sono generalmente caratterizzati dalla loro attività anabolica e progestinica.
Sono molto anabolizzanti e, ad eccezione del Nandrolone, posseggono una spiccata attività androgena. Mostrano anche quantità significative di interazione con altri recettori nel corpo. Il più notevole è rappresentato dalla loro interazione con il recettore del progesterone.
I 19-Nor steroidi sono progestinici e da ciò né deriva una attività agonista del recettore del progesterone, il che significa che possono legarsi a questo recettore attivarlo.
Il Nandrolone non è un potente substrato per l’Aromatasi e si converte principalmente in un estrogeno più debole chiamato Estrone (l’Estradiolo è circa 10 volte più potente dell’Estrone). Il Nandrolone è anche leggermente estrogenico da solo grazie alla sua capacità di agire come agonista del recettore degli estrogeni alfa (ERα).[40] Ma, nel complesso, il Nandrolone è molto meno androgeno ed estrogenico del Testosterone.
Il Trenbolone non è un substrato soggetto all’azione dell’enzima Aromatasi, tuttavia, alcuni dati suggeriscono che potrebbe interagire con i recettori degli estrogeni in modo simile al Nandrolone.
Il Trenbolone facilita anche un maggiore risparmio proteico muscolare attraverso una serie di meccanismi anticatabolici che interessano il recettore dei glucocorticoidi (vedi recettore del Cortisolo). Il Trenbolone si lega al recettore dei glucocorticoidi e agisce come un antagonista.[41] Inoltre sopprime significativamente l’espressione dei glucocorticoidi.[42] Riduce i livelli di Corticosterone e Cortisolo, mentre contemporaneamente inibisce il legame del Cortisolo con i recettori glucocorticoidi del muscolo scheletrico.[43, 44, 45]
Attraverso questi meccanismi, il Trenbolone mostra un’inibizione molto più significativa della degradazione proteica muscolare rispetto al Testosterone. Questo è il motivo per cui il Trenbolone sembra eccellere molto più di altri steroidi anabolizzanti in un contesto di deficit calorico.
Il Trestolone (MENT) è unico rispetto agli altri 19-Nor steroidi in quanto è un substrato soggetto all’enzima Aromatasi e si comporta quasi come un ibrido tra un 19-Nor steroide e il Testosterone. A causa di questa interazione con l’Aromatasi, il Trestolone si presenta come una promessa terapeutica potenziale alternativa alla terapia ormonale sostitutiva a base di Testosterone e può ricoprire il ruolo di valida alternativa come AAS di base in un ciclo, sebbene la il deficit di DHT e il comportamento non lineare con gli effetti biochimici di questo nei tessuti bersaglio potrebbero essere un problema.
I 19-Nor steroidi sono il gruppo di AAS più soppressivo e sono in grado di mantenere la soppressione della HPTA anche a minuscole tracce e con i loro metaboliti i quali perdurano per lungo tempo nel flusso ematico.
Considerando questo, sarebbe prudente riservarne l’uso solo in atleti avanzati e decisi a gestirne le conseguenze. Anche una sola iniezione di Nandrolone può mantenere soppressa l’HPTA per mesi, indipendentemente da ciò che uno faccia in seguito.
Il gruppo dei 19-Nor steroidi tende maggiormente a indurre ipertrofia rispetto ai derivati del DHT, ma, come accennato precedentemente, ciò è anche accompagnato da una miriade di interazioni con altri recettori nel corpo che sono meno prevedibili e spesso giustificano una gestione responsabile da parte di un utilizzatore più esperto.
I 19-Nor steroidi hanno anche interazioni uniche con il percorso GH/IGF-1 che i derivati DHT non hanno, il che complica ulteriormente una loro possibile applicazione “responsabile”, ma può anche essere sfruttato per aumentare i livelli di crescita muscolare in determinati scenari.
Comprendere le applicazioni ottimali degli anabolizzanti e la gestione degli effetti collaterali può diventare molto complicato, specialmente quando si entra nelle varie sfaccettature prestazionali per ogni specifico sport, per i test antidoping, per impossibilità di reperire determinati farmaci e i limiti di budget.
Per semplificare le cose, i più previdenti iniziano le loro preparazioni farmacologiche suddivido gli AAS nei tre gruppi precedentemente esposti. Iniziando dal gruppo del Testosterone e osservando le risposte che questo ha sul soggetto, approfondendo successivamente i meccanismi metabolici del Testosterone nel corpo dell’individuo interessato e analizzando il tasso di aromatizzazione in Estradiolo e di 5α riduzione in DHT. Solo successivamente, come passo ulteriore, un soggetto potrà sperimentare abbinamenti con gli AAS del gruppo dei DHT derivati.
Molti, ancora oggi, soffrono di una sorta di “estrogenofobia”. Queste persone dovrebbero comprendere che un controllo degli estrogeni non significa il loro azzeramento, dal momento che un corretto dosaggio di E2 faciliterà indirettamente il bilanciamento dell’attività anabolica e, direttamente, dell’attività androgena, fornendo contemporaneamente neuro e cardioprotezione.
La maggior parte di coloro che leggono questo articolo non avranno applicazioni specifiche per lo sport praticato o per i test antidoping ai quali potrebbero essere sottoposti. Considerando anche questo fattore, la maggior parte dei soggetti si saprà gestire meglio imparando a fondo sull’uso di Testosterone (magari con esteri a breve vita attiva) prima ancora di passare agli altri due gruppi.
Il Testosterone è l’androgeno anabolizzante bioidentico che produciamo e su cui facciamo affidamento in modo endogeno, ed è il più delle volte l’ormone più intelligente da utilizzare per un primo ciclo. Solo una volta che si è in grado di sfruttare appieno il gruppo del Testosterone si dovrebbe passare all’aggiunta di uno o più derivati del DHT nei cicli successivi.
Se si hanno obiettivi che non possono essere raggiunti solo tramite derivati del Testosterone e del DHT, o si verificano effetti collaterali indesiderati da derivati del Testosterone e / o del DHT, sarebbe giustificato guardare al gruppo dei derivati del Nandrolone.
Per una spiegazione più elaborata di come uno dovrebbe avvicinarsi al mondo dei PEDs in generale e degli AAS in particolare, consiglio di leggere il mio articolo che descrive in dettaglio ciò che va obbligatoriamente preso in considerazione prima di fare il “salto”. Per saperne di più sui potenziali effetti collaterali da uso/abuso di AAS li trovate nell’apposita sezione di questo sito.
Ricapitolando, una volta che si è compreso nel dettaglio il gruppo del Testosterone e suoi derivati e si è in grado di implementare responsabilmente tali informazioni per raggiungere i propri obiettivi, passate a conoscere i derivati del DHT. Una volta che avrete compreso anche questo gruppo e sapete come implementare responsabilmente tali informazioni per raggiungere i vostri obiettivi, iniziate a conoscere il Nandrolone e i suoi derivati.
Cosa fare delle informazioni fino ad ora esposte?
Ciò che farete delle informazioni esposte non è affare che mi riguarda, e penso che tutti voi siate al corrente che l’uso, la detenzione e lo spaccio di sostanze dopanti è perseguibile a norma di legge.
Adesso però conoscete la “genesi” storica degli AAS, avete una base sufficiente per ciò che concerne la chimica di questa categoria di farmaci e, infine, conoscete le linee valutative che dovrebbero essere applicate in ambito sportivo, quindi nel miglioramento delle prestazione per ogni categoria sportiva.
Avete una conoscenza sufficiente ad evitarvi di cadere nel vortice delle “credenze da spogliatoio” che dilagano specialmente in ambito Bodybuilding.
Sicuramente il vostro livello di cultura biochimica è stato valorizzato… che non è poco in tempi di relativismo universale.
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