BPC-157

Introduzione alla molecola:

BPC-157 è il termine usato per riferirsi a un pentadecapeptide, una proteina composta da una catena di 15 amminoacidi. BPC è l’acronimo di “Body Protection Compounds” e si riferisce a “peptidi comprendenti 8-15 residui di amminoacidi con un peso molecolare di 900-1.600 dalton” secondo il brevetto per il BPC-157[1], sebbene un altro studio affermi che BPC si riferisce a una proteina gastroprotettiva utilizzata per isolare il BPC-157.[2] Questa particolare sequenza non condivide l’omologia con altri peptidi gastrici noti,[2] con almeno uno studio che rileva che questa sequenza non è stata registrata nel database Protein BLAST (a partire dal 2016[3]). Ci sono alcuni studi nei quali questo peptide è indicato anche come PL 14736, PL-10,[4] e Bepecin[3]. In questo articolo si utilizzerà esclusivamente l’acronimo BPC-157.

Il BPC-157 è liberamente solubile in acqua con un valore pH normale.[5] La sequenza del pentadecapeptide è Gly-Glu-Pro-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Ala-Asp-Asp-Ala-Gly-Leu-Val[5] e si dice che sia abbastanza stabile rispetto ad altri peptidi non degradandosi nell’acido dello stomaco (ex vivo) per almeno 24 ore.[2][6] È stato dimostrato che è moderatamente stabile nel plasma ex vivo, con il 36% del peptide intatto che permane dopo 60 minuti.[3]

Caratteristiche farmacodinamiche del BPC-157:

Quando i ricercatori hanno testato il BPC-157 in un test CAM (embrione di pulcino), sembrava essere in grado di aumentare il processo di angiogenesi (produzione di vasi sanguigni) del 129 +/- 7% e del 152 +/- 14% se somministrato a dosi di 0,01 μg e 0,1 μg, rispettivamente. Questo effetto è stato successivamente confermato negli HUVEC, dove concentrazioni di 0,1 μg/mL e 1 μg/mL hanno aumentato la formazione di vasi sanguinei perfetti del 119+/-9% e del 147 +/- 7% nelle 24 ore di incubazione (con 1 μg/ ml essendo determinata essere la concentrazione ottimale in HUVEC).[7] Questa osservazione è stata confermata anche nei ratti con danni agli arti. Dopo una settimana di trattamento con BPC-157, sembravano esserci più vasi sanguigni nell’arto danneggiato rispetto al controllo.[7]

Un aumento dell’espressione di VEGFR2 è stato notato nei ratti con un arto ferito a cui era stato somministrato BPC-157 rispetto al controllo, che si pensava fosse alla base dell’aumento della produzione di vasi sanguigni. Quando sono stati ulteriormente testati, i ricercatori hanno scoperto che il VEGF-A è completamente inalterato alla concentrazione di 1μg/mL, mentre il VEGFR2 è aumentato in modo dipendente dal tempo di esposizione all’interno della cellula e quindi ha proceduto all’attivazione della via VEGFR2-Akt-eNOS (una via importante all’angiogenesi).[7] Quando è stato introdotto il Dynasore, un inibitore del VEGFR2,[8], l’intera via non è stata più attivata e la formazione del vaso sanguineo non si è più verificata in vitro.[7]

È stato anche scoperto che il BPC-157 stimola l’mRNA del fattore di crescita EGR-1 nelle cellule intestinali (Caco-2) a 10-100μM, con la massima efficacia a 50μM. Anche una proteina correlata, l’mRNA NAB2, è stata aumentata poco dopo. Entrambi questi effetti sono paralleli agli effetti del PDGF-BB (un fattore di crescita endogeno) sebbene richiedano concentrazioni molto più elevate. Anche il contenuto di proteine EGF-1 sembrava essere aumentato.[4]

Quando incubato nel plasma ex vivo, sembra che una grande quantità del peptide rilevato venga registrata come ‘metaboliti’ (79+/-2%) del composto originario entro 60 minuti, anche se poi sembra stabilizzarsi, con il rimanente peptide intatto che permane fino a 240 minuti.[3]

È stato menzionato indirettamente dall’autore di molti studi che con il BPC-157 non è stato trovato alcun legame noto con i recettori della dopamina, sebbene non sia stata fornita alcuna citazione per questa particolare affermazione.[9] Quando somministrato a 10ng/kg o 10μg/kg, il BPC-157 somministrato contemporaneamente all’anfetamina ha mostrato che solo la dose più elevata era in grado di attenuare alcuni effetti osservabili dell’anfetamina (comportamenti dei ratti come annusare, leccare e rosicchiare). Anche la somministrazione del BPC-157 un’ora dopo l’anfetamina ha mostrato alcuni benefici.[2] Quando ai ratti è stato precedentemente somministrato Aloperidolo (che rende i ratti successivamente più sensibili agli effetti dell’anfetamina[10]), la co-somministrazione di BPC-157 sembrava mitigare la prevista sensibilità indotta dall’Aloperidolo.[2] Questo effetto apparentemente antagonista può anche applicarsi cronicamente, il che significa che una singola dose di BPC-157 (10μg/kg IP; 10ng/kg inefficace) somministrata prima della somministrazione cronica di anfetamine sembrava attenuare gli effetti comportamentali dell’anfetamina nei ratti durante il periodo di osservazione.[11]

Il BPC-157 è stato studiato per il suo coinvolgimento nel sistema serotoninergico dovuto alla sua influenza nella salute dell’intestino, ed i ricercatori suggeriscono un possibile asse cervello-intestino a monte degli effetti del BPC-157 in entrambe queste aree.[12] Per quanto riguarda una connessione tra il cervello e l’intestino, la Serotonina è un probabile giocatore a causa della sua alta prevalenza nell’organo.[13]

I ricercatori hanno scoperto che i ratti trattati con 10μg/kg (iniezione sottocutanea) di BPC-157 sperimentano acutamente un aumento della sintesi della Serotonina dopo 40 minuti in diverse regioni del cervello, tra cui la substantia nigra reticulata e il nucleo olfattivo anteriore mediale, mentre contemporaneamente sperimentano una diminuzione nell’Ipotalamo, nell’Ippocampo (ventrale e dorsale), e nel talamo (dorsale ma non ventrale).[14] Quando questa dose veniva somministrata per una settimana, persisteva l’aumento della sintesi di Serotonina nella substantia nigra (che si verificava sia nella reticulata che nella compacta) mentre le diminuzioni della sintesi di Serotonina osservate con una singola dose non persistevano più.[14]

Il BPC-157 sembra avere effetti protettivi sul tessuto cerebrale quando somministrato ai ratti (sia somministrato tramite l’acqua da bere che attraverso le iniezioni) insieme alla tossina Cuprizone, riducendo la quantità di cellule danneggiate in numerose regioni del cervello, compreso l’Ippocampo.[15] Il Cuprizone[15] è una tossina utilizzata per simulare i danni osservati nella sclerosi multipla[16] e potenzialmente nella schizofrenia.[17]

L’ingestione orale di BPC-157 a una quantità stimata di 10 μg/kg (0,16 μg/mL in acqua) è stata altrettanto efficace delle iniezioni di 10ng/kg e 10μg/kg[15], sebbene sia noto che il Cuprizone è una tossina che può indurre danno neuronale (in particolare demielinizzazione) senza necessariamente raggiungere il cervello.[18]

Nelle femmine di ratto sottoposte a test di nuoto forzato (test di Porsolt), il BPC-157 (somministrazione intraperitoneale) alle dosi sia di 10ng/kg che di 10μg/kg sembra funzionare in misura statisticamente uguale ai controlli attivi sia del Imipramina (15 mg e 30 mg) che della Nialamide (30 mg e 40 mg), e hanno tutti superato il gruppo di controllo.[5] Il BPC-157 è apparso anche efficace nell’assistere questi ratti in un modello di stress cronico imprevedibile simile a 30mg di Imipramina.[5]

A concentrazioni di 2μg/mL nei fibroblasti tendinei che sono stati poi espiantati, le cellule trattate con il BPC-157 sembravano crescere più velocemente dei fibroblasti non trattati con BPC-157 entro due giorni, raggiungendo una quantità significativamente maggiore dopo una settimana. Questo effetto è stato associato sia ad una maggiore resistenza ossidativa al perossido di idrogeno che ad un aumento dipendente dalla concentrazione delle proteine FAK e Paxillina non osservate nel gruppo di controllo.[19] Anche la formazione di F-actina, importante per il processo di diffusione dei fibroblasti tendinei,[20] sembra essere notevolmente aumentata con il BPC-157 rispetto al controllo[19] ed è correlata alle azioni delle suddette proteine (FAK e Paxillina).[ 21] Questo studio ha anche scoperto che i fibroblasti tendinei ex vivo in isolamento non erano influenzati dal BPC-157, solo quelli espiantati nei ratti,[19] un effetto notato anche altrove quando i Tendociti coltivati non erano influenzati dal solo BPC-157.[22] Tuttavia, l’effetto inibitorio della crescita del 4-idrossinonenale (HNE) è stato negato dalla presenza del BPC-157 in queste cellule.[22]

I ricercatori hanno osservato benefici quando il BPC-157 veniva messo su una spugna durante l’intervento chirurgico, dove sembrava migliorare il tasso di riformazione del collagene, inizialmente superando il fattore di crescita delle piastrine dopo quattro giorni, ma alla fine risultando equipotente dopo otto giorni[4]. Sono stati osservati benefici nei ratti sottoposti a iniezioni intraperitoneali dopo una lesione del tallone d’Achille, dove il tasso di guarigione della lesione è stato confermato visivamente con dimensioni e profondità del taglio inferiori.[22]

È stato riscontrato che gli effetti protettivi del BPC-157 sulle ulcere vengono prevenuti nei ratti attraverso la somministrazione concomitante di Aloperidolo (antagonista dei recettori alfa-1A e dopaminergico), Fentolamina (antagonista alfa adrenergico, non selettivo) e Clonidina (antagonista alfa-2A adrenergico, simile all’Agmatina) ma non è stato influenzato dalla Prazosina, dal Domperidone o dalla Yohimbina.[23]

Il BPC-157 ha mostrato effetti protettivi contro vari agenti che inducono ulcere gastriche, come la Ciclofosfamide[24] e l’Aloperidolo.[25]

Quando si tratta di infiammazione, il BPC-157 ha mostrato benefici nei ratti contro le tossine Acido Trinitrobenzensolfonico (TNBS)[6] e Cisteamina,[26][27][15] dove sono stati ridotti sia i biomarker dell’infiammazione che i marker visivi di danno quando il BPC-157 è stato somministrato insieme alle tossine. Il BPC-157 non è unico in questo senso d’azione, poiché altri composti attivi controllati come la Ranitidina e l’Omeprazolo hanno mostrato efficacia nello stesso modello di infiammazione intestinale,[27] sebbene sia stato menzionato in una review degli autori[28] che il BPC-157 può essere più pratico a causa dei comprovati benefici in altre complicanze della malattia intestinale: guarigione dell’anastomosi, sindrome dell’intestino corto e fistole.

Un’anastomosi è una connessione tra due cose che normalmente non sono collegate, con una fistola che è un tipo anormale comunemente osservato durante le malattie intestinali. Numerosi studi hanno dimostrato che le iniezioni di BPC-157 nei ratti hanno proprietà riparatrici sull’anastomosi in numerose regioni del corpo, comprese quelle aortiche[29] ed esofagogastriche.[30] Negli studi che hanno valutato l’intestino, sono stati dimostrati benefici per le fistole colo-vescicali,[31] retto-vaginali,[32] colon-colon,[15] e ileoileali[33]. Questo particolare beneficio può essere correlato alla segnalazione dell’Ossido Nitrico (potenzialmente la via VEGFR2-Akt-eNOS influenzata dal BPC-157[7]) poiché L-NAME, un inibitore della sintasi dell’Ossido Nitrico, peggiora la guarigione dell’anastomosi che viene migliorato dal BPC-157.[30]

Anche gli studi che valutano il BPC-157 in modelli sperimentali di sindrome dell’intestino corto riportano benefici, con iniezioni di BPC-157 che migliorano questo stato[34][35] anche quando lo stato è peggiorato con l’aggiunta di L-NAME e Diclofenac.[35]

In particolare, è stato riscontrato un beneficio per la guarigione dell’anastomosi (esofagogastrica) nei ratti trattati con BPC-157 nell’acqua di abbeveramento (circa 10ng/kg o 10 μg/kg al giorno) senza iniezione, senza differenze significative nell’efficacia tra le due dosi ed efficacia statisticamente simile alle iniezioni di 10ng/kg e 10μg/kg.[30]

Uno studio sui ratti che utilizzava la tossina MPTP (che induce danni simili a quelli osservati nel morbo di Parkinson nei roditori), la somministrazione di BPC-157 per via intraperitoneale sembrava mitigare alcuni dei danni causati dall’MPTP.[36]

Nei roditori a cui è stato somministrato Cuprizone (per indurre danni simili a quelli osservati nella sclerosi multipla[16]) quelli a cui è stato somministrato il BPC-157 insieme al Cuprizone (0,16 ng/mL o 0,16 μg/mL in acqua potabile per quattro giorni o 10ng/kg o 10μg/kg per via intragastrica nell’ultimo giorno) sembravano mostrare danni cerebrali e anomalie cliniche significativamente inferiori dal Cuprizone rispetto ai ratti di controllo a cui non era stato somministrato il BPC-157.[15]

Conclusioni:

Come abbiamo visto, i ricercatori hanno condotto numerosi studi sui roditori utilizzando il BPC-157 il quale ha mostrato di avere effetti protettivi che si estendono oltre lo stomaco e il tratto intestinale. È stato dimostrato che il BPC-157 favorisce la guarigione delle ulcere nello stomaco, dei danni intestinali come fistole e disturbi infiammatori, la guarigione di ossa e articolazioni e i tassi di crescita e danni agli organi. Ha anche alcune influenze sul cervello.

I ricercatori hanno osservato effetti protettivi marcati quando il BPC-157 viene somministrato ai ratti insieme a una tossina utilizzata nella ricerca o a una procedura chirurgica dannosa. Sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire se il BPC-157 ha molteplici meccanismi d’azione, ma la ricerca attuale suggerisce che questo pentadecapeptide influenza diversi fattori di crescita solitamente coinvolti nell’angiogenesi (la produzione di vasi sanguigni) e altri fattori coinvolti nella rigenerazione a seguito di un danno.

Il BPC-157 è sicuramente promettente, ma sono necessari studi sull’uomo per dimostrare che questi benefici si estendono oltre gli animali da ricerca. La maggior parte degli studi sul BPC-157 sono condotti su ratti sottoposti a iniezioni del supplemento. Nonostante il BPC-157 sia un peptide temporalmente stabile a livello gastrico, i peptidi sono un gruppo di composti che normalmente sono scarsamente assorbiti dopo l’integrazione orale, specie in forme oltre la tripeptide, quindi i ricercatori usano prevalentemente le iniezioni negli studi sui roditori. Inoltre, non ci sono prove d’efficacia accademicamente documentata del BPC-157 sugli esseri umani e la maggior parte della ricerca è stata condotta da un singolo gruppo di ricerca. A causa della sua natura sintetica, potrebbero esserci problemi legali associati alla vendita di questo composto in alcune regioni e potrebbe essere vietato da alcune organizzazioni sportive.

Tornando sulla questione dell’assunzione orale del BPC-157, vorrei ricordare che la stabilità gastrica non si traduce in un assorbimento intestinale di una catena composta da 15 amminoacidi. La Pepsina dello stomaco e le proteasi pancreatiche scompongono tutte le proteine/peptidi in amminoacidi, dipeptidi e tripeptidi, i quali vengono assorbiti a livello intestinale attraverso specifici trasportatori. Quindi, l’assunzione orale può portare benefici a livello gastrointestinale e, per connessione cerebrale attraverso il sistema nervoso enterico, benefici a livello mentale. Le proprietà (supposte anche nell’uomo) a livello delle articolazioni e tendini sono ben poco probabili con l’assunzione orale mentre sono una potenziale risultante dal trattamento per iniezione.

“Io ho usato la forma orale e ho recuperato più velocemente da una infiammazione alla spalla!” Si, sei proprio sicuro che sia dovuto alla supplementazione con il BPC-157? Oppure è la conseguenza di una combinazione di effetti sul recupero dati dai PEDs che stai utilizzando e il miglioramento dello stato psicologico consequenziale all’impatto a livello intestinale del peptide in questione? Prima di “gridare al miracolo” assicuratevi che lo sia…

Detto ciò, la dose orale più vicina possibile alla logica di trasposizione tra test su roditori ed esseri umani si basa su studi sui ratti in cui tale metodo di somministrazione ha mostrato benefici, poiché la maggior parte degli studi, come già detto, somministra il supplemento tramite iniezione. Si stima che la dose orale efficace nei ratti, 10μg/kg, sia equivalente nell’uomo a 1,6μg/kg, ovvero:

• 96mcg per una persona di 60Kg;
• 112mcg per una persona di 70Kg;
• 128mcg per una persona di 80Kg.

Attualmente, per ovvie ragioni, non ci sono studi di farmacocinetica umana per valutare le differenze di specie.

I dosaggi per la forma iniettabile si attestano tra i 200 ed i 300mcg/die per via sottocutanea o intramuscolare (non direttamente nell’articolazione) per un periodo di tempo variabile tra le 2 e le 4 settimane.

Sebbene il peptide BPC-157 non sia attualmente incluso nell’elenco delle sostanze vietate dell’Agenzia Mondiale Antidoping (WADA), è importante che gli atleti sappiano che questa sostanza non è approvata per l’uso clinico umano. È stato sviluppato e pubblicato un test antidoping per la rilevazione del BPC-157 nelle urine.  Nonostante la WADA abbia chiarito che al momento il BPC-157 non è una sostanza proibita, questo potrebbe cambiare in futuro se si determinasse di soddisfare almeno due dei tre criteri di inclusione per l’elenco delle sostanze vietate dalla WADA.

Poiché il BPC-157 non è stato ampiamente studiato negli esseri umani, nessuno sa se esiste una dose sicura o se esiste un metodo per utilizzare questo composto con un buon grado di sicurezza per trattare condizioni mediche specifiche.

Dai dati empirici provenienti dagli utilizzatori “off-label” sono emersi effetti avversi quali dolore e arrossamento nel sito di iniezione, così come con qualsiasi iniezione, mal di testa, vertigini e nausea.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

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