Introduzione:

Chi mi conosce sa come io prenda con estrema cautela qualsiasi affermazione sensazionalistica nei confronti di derivati erboristici et similari, ma non solo. Ogni qual volta mi capita di leggere qualche studio o serie di dati aneddotici sono solito indagare tutto lo scindibile riguardante l’oggetto che si ritiene causa primaria di un dato evento migliorativo nella composizione corporea e/o nelle prestazioni. Non di rado le mie ricerche mi hanno portato a conclusioni nettamente negative che liquidavano le affermazioni fatte da taluni come “placebo” o “non riconducibili alla molecola in questione. Mi capitò nei primi anni di ricerca con la Carnitina e il suo presunto effetto nel miglioramento del trasporto degli acidi grassi nel mitocondrio (cosa strettamente regolata e non sovraesprimibile con integrazione della medesima), o con il Tribulus Terrestris, la Maca e altri presunti “Testo-booster”. La lista è lunga.

E’ solo di recente che la mia attenzione è stata attirata verso due molecole, un precursore e il suo derivato, contenute in significative concentrazioni (in particolare riferimento al precursore) nelle crucifere (Broccoli, Cavoli ecc…), le quali presentano una interessante, sebbene contenuta, letteratura che ne sottolinea il potenziale di azioni biochimiche tra le quali spicca quella sul metabolismo degli estrogeni. Sto parlando del Indolo-3-Carbinolo (I3C) e del suo derivato 3,3′-Diindolylmethano (DIM).

E’ mia intenzione, quindi, esporre le loro caratteristiche e la possibile portata attualmente ipotizzata dalla loro assunzione.

I3C e DIM- loro caratteristiche molecolari e attività biochimica:

L’Indolo-3-Carbinolo (C9H9NO) è prodotto dalla scomposizione del Glucosinolato Glucobrassicina, che può essere trovato a livelli relativamente alti nelle verdure crocifere come Broccoli, Cavoli, Cavolfiori, Cavolini di Bruxelle ecc… .[1] È disponibile anche sotto forma di integratore alimentare.[2] L’Indolo-3-Carbinolo è oggetto di continua ricerca biomedica sui suoi possibili effetti anticancerogeni,[3] antiossidanti e anti-aterogeni.[4] La ricerca sull’Indolo-3-Carbinolo è stata condotta principalmente utilizzando animali da laboratorio e cellule coltivate in vitro.[5] Sono stati riportati studi umani limitati e per ora inconcludenti. Una recente review della letteratura sulla ricerca biomedica ha rilevato che “l’evidenza di un’associazione inversa tra l’assunzione di verdure crocifere e il cancro al seno o alla prostata negli esseri umani è limitata e incoerente” e “sono necessari studi controllati randomizzati più ampi” per determinare se l’Indolo-3-Carbinolo supplementare ha benefici per la salute.[6]

Lo studio dei meccanismi attraverso i quali il consumo di Indolo-3-carbinolo potrebbe influenzare l’incidenza del cancro si concentra sulla sua capacità di alterare il metabolismo degli estrogeni e altri effetti cellulari. Sono stati condotti studi controllati su animali come ratti, topi e trote arcobaleno, introducendo vari livelli controllati di agenti cancerogeni e livelli di Indolo-3-Carbinolo nella loro dieta quotidiana. I risultati hanno mostrato diminuzioni dose-correlate della suscettibilità al tumore dovute all’Indolo-3-Carbinolo (indotto dalla diminuzione del legame aflatossina-DNA). La prima prova diretta dell’attività anti-iniziale pura di un anticancerogeno naturale (indolo-3-carbinolo) presente nella dieta umana è stata rivendicata da Dashwood et al. nel 1989.[7]

L’Indolo-3-Carbinolo (I3C) agisce principalmente attraverso il suo principale metabolita, il Diindolylmethano (DIM) (può comprendere fino a un terzo dei derivati del I3C[8]) e alcuni altri metaboliti che possono essere prodotti spontaneamente dall’instabile I3C (come l’indolo {3,2-b}carbazolo,[9] un costituente minore[8]). La formazione precisa di questi metaboliti implica la catalizzazione del I3C per formare indoli reattivi che poi si combinano tra loro per “costruire” una molecola più grande ma stabile, essendo il DIM il risultato della formazione di due di questi indoli.[8]

Il Diindolylmethano (DIM), come già accennato, è il principale metabolita derivato dall’acido farmaceuticamente attivo dell’Indolo-3-Carbinolo (I3C) il quale si trova in molte verdure Brassica attraverso il composto madre glucobrassicina.[10][11][12] La glucobrassicina ingerita viene catalizzata tramite l’enzima Mirosinasi (contenuto nei vegetali) convertendo in Indolo-3-Carbinolo, il quale viene rapidamente metabolizzato sia in DIM che in vari altri metaboliti nello stomaco umano tramite reazioni di condensazione acido-mediate.[8][13]

Le fonti di glucosinolati (in generale) sono elencate di seguito, con qualsiasi fonte che citi il Diindolylmethano o il suo precursore (Indole-3-Carbinolo) specificatamente menzionata in grassetto:

  • Cavoletti di Bruxelles, 104mg per 44 g (mezza tazza)[14];
  • Crescione da giardino, 98mg per 25g (mezza tazza)[14];
  • Senape, 79mg per 28g (mezza tazza, tritata)[14];
  • Rapa, 60mg per 65g (mezza tazza, cubetti)[14]
  • Cavolo Verza, 35mg per 45g (mezza tazza, tritato)[14]
  • Cavolo riccio, 67mg per 67g (1 tazza, tritato)[14];
  • Crescione, 32mg per 34g (1 tazza, tritato)[14];
  • Cavolo rapa, 31mg per 67g (mezza tazza, tritato)[14];
  • Cavolo rosso, 29mg per 45g (mezza tazza, tritato)[14];
  • Broccoli, 27mg per 44g (mezza tazza, tritati)[14];
  • Rafano, 24mg per 15g (cucchiaio)[14];
  • Cavolfiore, 22mg per 50g (mezza tazza tritata)[14];
  • Bok Choy, 19mg per 35g (mezza tazza, tritato)[14].

Poiché la glucobrassicina si degrada in I3C per azione dell’enzima Mirosinasi contenuto nella pianta, la disattivazione di questo enzima mediante trattamento termico (cottura) può ridurre la biodisponibilità orale di qualsiasi glucosinolato incluso DIM.[15][16] Tuttavia, una certa biodisponibilità viene conservata a causa dell’espressione della Mirosinasi anche nell’intestino umano.[17]

Tioglucosidasi (Mirosinasi)

L’ebollizione[18] e il microonde (750-900 watt)[19][20] sembrano i maggiori sospettati per la riduzione della biodisponibilità del glucosinolato; il primo a causa dell’eccesso di acqua che assorbe i composti bioattivi solubili in acqua dal cibo. In questo senso, i metodi di cottura che utilizzano meno acqua trattengono più glucosinolati rispetto a quelli che utilizzano molta acqua.[21]

È stato dimostrato che il DIM attiva la segnalazione del Fattore Nucleare Kappa-Beta (NF-kB), l’attivazione della caspasi, l’attivazione del citocromo P450 (in particolare CYP1A1, CYP1A2 e CYP19), la riparazione del DNA, il recettore degli idrocarburi arilici (AHR) e varie protein chinasi.[22][23][24]

Fattore Nucleare Kappa-Beta

L’Indolo-3-Carbinolo alimentare o integrativo, tramite il metabolita DIM, si ritiene che possa aumentare il peso del fegato come riflesso di un aumento generale della produzione dell’enzima P450;[25] questa risposta organica sembra essere dose dipendente tra basse concentrazioni nella dieta (250 ppm ) fino a quelli molto elevati (5.000 ppm) con la 2-idrossilazione degli estrogeni in aumento in relazione al peso complessivo del fegato.[25]

Uno studio che utilizzava Indole-3-Carbinol ha rilevato che le iniezioni giornaliere di 5mg nell’intestino sono state in grado di attenuare l’aumento previsto di grasso corporeo associato a una dieta ricca di grassi/calorie.[26]

Se si rapporta questa dose utilizzata in topi da laboratorio in una adatta per un essere umano adulto di 80kg si arriverebbe a circa 30mg al giorno. Se fosse somministrato per via orale probabilmente si avrebbe bisogno di una dose teoricamente più alta per ipotizzarne una qualche efficacia in tal senso.

È stato notato che il recettore degli idrocarburi arilici (AhR) ha un ruolo in alcune cellule immunitarie e nelle cellule natural killer (NK) l’attivazione di questo recettore (osservata con 10µM di 3,3′-diindolilmetano[27]) può aumentare la produzione di IFN-γ e funzione effettrice, aumentando così la loro inibizione della crescita delle cellule tumorali.[27]

Cellule Natural Killer (NK)

È stato notato che il 3,3′-Diindolylmethano (DIM) attiva sia il sottoinsieme alfa del recettore degli estrogeni (ERα)[28] che il sottoinsieme beta (ERβ),[29][30] con promozione da parte della molecola della crescita cellulare tramite ERα[ 28] non essendo un ligando diretto[31] mentre anche l’aumento della segnalazione tramite ERβ (15μM) sembra essere mediato indirettamente.[29][30] L’attivazione di ERα può dipendere dal tipo di cellula, poiché concentrazioni simili (10-15 μM; la concentrazione più bassa proposta per essere raggiunta tramite una dieta ricca di crocifere[32]) hanno mostrato efficacia nell’agire su questo recettore nel cancro al seno MCF7 e T47D cellule [28] ma non cellule MDA-MB-231 o HeLa,[29] o può essere dovuto alla sensibilità, poiché anche nelle cellule reattive concentrazioni più elevate (50μM) non riescono a causare una risposta.[28] È noto che l’attivazione indiretta è mediata prevalentemente dall’attivazione di PKA[29][31] che poi attiva MAPK e CREB.[31]

Recettore degli Estrogeni alfa (ERα), noto anche come NR3A1 (sottofamiglia del recettore nucleare 3, gruppo A, membro 1).

La maggiore concentrazione di DIM sembra indurre geni sensibili ad AhR nelle cellule del cancro al seno (CYP1A1 e CYP1B1[28-21]) suggerendo un diverso meccanismo dipendente dalla concentrazione. L’attivazione dell’AhR di per sé induce la produzione di alcuni di questi enzimi di fase I[33] che è un meccanismo di estrogenicità (attraverso l’aumento dell’attività dell’Aromatasi) osservato con pochi estrogeni ambientali[34] ma a causa della minore affinità del DIM verso l’AhR rispetto alla selezionare degli estrogeni ambientali (PCB, diossine e PAH) la combinazione dei due può comportare una minore estrogenicità relativa rispetto ai soli estrogeni ambientali.[35][36][37]

Il DIM è stato implicato nella modifica degli estrogeni preesistenti in altri metaboliti. Il processo di 2-idrossilazione, probabilmente secondario all’attivazione di AhR,[38] può aumentare il rapporto tra 2-idrossiestrone e 16α-idrossiestrone, che si pensa sia un profilo meno estrogenico dato dagli estrogeni.[39] I processi di 4-idrossilazione e 16-idrossilazione non sembrano significativamente influenzati.[40] È stato osservato che l’Indolo-3-Carbinolo induce la formazione di 2-idrossiestrone secondario ad un aumento del processo di 2-idrossilazione[41] e l’integrazione orale di DIM (108mg) nelle donne con anamnesi di carcinoma mammario in fase iniziale aumenta l’incremento delle vie urinarie. concentrazioni di 2-idrossiestrone (insieme a un aumento non significativo del rapporto tra 2-idrossiestrone e 16α-idrossiestrone.[42] Nei ratti trattati con I3C nella dieta per un periodo di tempo prolungato 200-1.000ppm sembravano essere efficaci nell’aumentare la 2-idrossilazione dell’Estradiolo con l’efficacia raggiunta quasi al doppio di circa 600-1.000ppm (17,6-36,3mg/kg),[32] traducendosi in circa 3-6mg/kg in un essere umano adulto.

2-Idrossiestrone 

Le iniezioni di DIM nei ratti per due settimane prima dell’irradiazione corporea totale hanno fatto notare miglioramenti dose-dipendenti della sopravvivenza (fino al 60% da 75 mg/kg), e mentre 7,5mg/kg erano inefficaci se somministrati in questo periodo di tempo mentre una singola dose un giorno prima della irradiazione è sembrato conferire il 55% di sopravvivenza.[43] Si pensava che questo effetto protettivo fosse dovuto all’attivazione dell’atassia-teleangectasia mutata (ATM), un enzima riparatore che aumenta l’attività in risposta al danno genetico,[44] osservato con DIM 300nM ritenuto secondario all’inibizione di PP2A (MRE11 e BRCA1 anche richiesto);[43] PP2A normalmente si complessa con ATM mantenendolo in uno stato inattivo e la sua inibizione consente ad ATM di diventare iperattivo in risposta al danno genetico.[48]

Nel tessuto normale, il DIM (300nM) può attivare la via di riparazione genetica ATM in risposta al danno da irradiazione in modo dipendente da BRCA1 (uno dei suoi bersagli[43]) senza aumentare la sopravvivenza delle cellule del cancro al seno (MDA-MB-231[43]); ci sono alterazioni note in questo percorso in alcuni tumori al seno in cui BRCA1 è ridotto mentre l’ATM stesso sembra essere iperattivo ed è stato notato che l’integrazione orale di 300mg di DIM aumenta i livelli di mRNA di BRCA1 dopo 4-6 settimane di integrazione (misurata nei globuli bianchi) nelle donne che avevano una mutazione a bassa attività.[49] Alcuni studi sugli animali (usando DIM o il suo precursore I3C) che trovano effetti antitumorali sulle cellule del cancro al seno notano che questi cambiamenti si verificano insieme all’aumento della 2-idrossilazione dell’Estradiolo,[50] che sembra essere dose-dipendente fino a dosi orali molto grandi (5.000ppm nei topi o oltre 10g/kg rispetto al peso corporeo).[50]

Idrossilazione dell’Estradiolo

Nei ratti, l’ingestione orale di Indolo-3-Carbinolo (I3C) per una settimana prima dell’induzione del cancro mammario tramite DMBA ha ridotto significativamente l’incidenza (70-90%) e la molteplicità (91-96%) rispetto al controllo cancerogeno,[50] dimostrando efficacia anche sul cancerogeno ad azione diretta N-Nitroso-N-metilurea ma in misura minore (riduzione del 65% della molteplicità).[50] Anche la crescita tumorale spontanea piuttosto che indotta da tossine sembra essere appena dimezzata in uno studio (della durata di 250 giorni) in ratti alimentati con 64-128mg/kg di I3C nella dieta (l’assunzione stimata rispetto al peso corporeo è di 4,8-9,6g/kg) rispetto al controllo, con anche la molteplicità in qualche modo ridotta.[50]

Nei ratti predisposti al cancro dell’endometrio (ratti Donryu) trattati con livelli dietetici di Indolo-3-Carbinolo (I3C; 200-1.000ppm) e valutati per un periodo sperimentale prolungato, i tassi di neoplasie spontanee nell’utero dopo 660 giorni erano significativamente più alti nei controlli (38%) piuttosto che negli esemplari trattati a bassa dose di I3C (25%) con 600-1.000ppm con prestazioni uguali (14-16%);[32] questo effetto è stato osservato insieme all’aumento della 2-idrossilazione dell’Estradiolo.[32]

È stato notato che il DIM antagonizza gli effetti del Diidrotestosterone (DHT) nelle cellule del cancro prostatico (LNCaP e PC-3) di oltre il 50% a una concentrazione di 1μM in modo dipendente dal Recettore degli Androgeni, sembrava essere un antagonista diretto al recettore con affinità simile a Casodex (Bicalutamide).[51] Gli effetti antitumorali del DIM a livello della cellula prostatica non sembrano essere completamente dipendenti da questo recettore sebbene non siano dipendenti da p53 (cellule DU145[42]) e possono indurre l’arresto cellulare in un modo dipendente dall’induzione di p27 (Kip1 ) tramite Sp1 (10μM),[52] due proteine che tendono ad avere una minore attività nelle cellule della prostata androgeno-indipendenti.[53] Questa era l’attivazione di p38 a valle[52] nota che si verifica con DIM anche in altre cellule tumorali.[53]

Bicalutamide

Conclusioni sul uso di I3C o DIM per il controllo estrogenico:

Nel tessuto mammario, ma anche in altri tessuti come quello adiposo, il CYP19 (Aromatasi) catalizza le fasi finali della conversione degli androgeni (Testosterone o Androstenedione) in estrogeni (rispettivamente 17β-Estradiolo o Estrone). Ora sappiamo che il I3C, maggiormente per via della sua conversione in DIM, riduce l’espressione di CYP19 nelle cellule mammarie non tumorali e tumorigeniche estrogeno-responsive (ER+), mentre l’espressione di CYP19 è aumentata nelle cellule mammarie tumorigeniche estrogeno-indipendenti (ER-) trattate con I3C/DIM [54]. Tale effetto potrebbe verificarsi a livello sistemico il che potrebbe comportare un uso di integratori di I3C o DIM come mezzo di controllo estrogenico in quei soggetti nei quali il CYP19 viene espresso in maniera maggiore anche in situazioni di terapia ormonale sostitutiva (vedi TRT).

Ruolo dell’Aromatasi nella sintesi degli Estrogeni.

Come abbiamo visto, gli enzimi metabolizzanti di fase I, CYP1A1, CYP1A2 e CYP1B1, sono stati coinvolti nel metabolismo ossidativo degli estrogeni. Il 17β-Estradiolo può essere convertito in 2-idrossiestradiolo (2HE2) e 4-idrossiestradiolo (4HE2) rispettivamente da CYP1A1/2 e CYP1B1. 2HE2 e 4HE2 sono ulteriormente metabolizzati a 2- e 4-metossimetaboliti dall’enzima di fase II, catecol-O-metiltransferasi (COMT) [55]. Il 2HE2 è un agente non cancerogeno con un potenziale estrogenico più debole del 17β-estradiolo, mentre il 4-HE2 può essere convertito in radicali liberi che possono formare addotti del DNA e promuovere la carcinogenesi [56-57]. In diverse linee cellulari di cancro al seno, è stato dimostrato che I3C e DIM, in particolare, sovraregolano l’espressione di CYP1A1, CYP1A2 e CYP1B1 a livello di trascritto (mRNA) ma non a livello di proteina [58]. Inoltre, gli estrogeni endogeni 17β-Estradiolo ed Estrone possono essere metabolizzati irreversibilmente a 16a-idrossiestrone (16HE1) [59]. A differenza del 2-idrossiestrone (2HE1), il 16HE1 è altamente estrogenico ed è stato scoperto che stimola la proliferazione di diverse linee cellulari tumorali sensibili agli estrogeni [60-61]. È stato ipotizzato che spostare il metabolismo del 17β-Estradiolo verso 2HE1 e lontano da 16HE1, potrebbe ridurre il rischio di tumori sensibili agli estrogeni, come il cancro al seno [62]. Negli studi clinici controllati, l’integrazione orale con I3C o DIM ha costantemente aumentato le concentrazioni urinarie di 2HE1 oi rapporti urinari 2HE1:16HE1 nelle donne [63-64]. Tuttavia, ampi studi caso-controllo e prospettici di coorte non sono riusciti a trovare associazioni significative tra i rapporti urinari 2HE1:16HE1 e il rischio di cancro al seno e all’endometrio [65-66].

16a-idrossiestrone (16HE1)

Gli estrogeni endogeni, compreso il 17β-Estradiolo, esercitano i loro effetti estrogenici legandosi a specifici recettori nucleari chiamati Recettori per gli Estrogeni (ER). All’interno del nucleo, gli ER attivati dagli estrogeni possono legarsi a specifiche sequenze di DNA, note come Elementi di Risposta agli Estrogeni (ERE), nei promotori dei geni che rispondono agli estrogeni. I complessi estrogeno-ER legati all’ERE agiscono come fattori di trascrizione reclutando proteine coattivatrici e fattori di rimodellamento della cromatina nei promotori, innescando così la trascrizione dei geni bersaglio [67]. Come sappiamo, esistono due principali sottotipi di ER, ERα ed ERβ, codificati rispettivamente da due geni separati ESR1 e ESR2. Il ERα è il principale driver dell’effetto proliferativo degli estrogeni, mentre l’espressione del ERβ è stata inversamente associata alla tumorigenesi della ghiandola mammaria [68]. Livelli elevati di ERα promuovono la proliferazione cellulare nel seno e nell’utero, aumentando probabilmente il rischio di sviluppare tumori sensibili agli estrogeni [69].

Nelle cellule del cancro al seno umano sensibili agli estrogeni fatte interagire con il 17β-Estradiolo, è stato scoperto che l’I3C inibisce la trascrizione dei geni sensibili agli estrogeni senza legarsi né al ERβ né al ERα [70-71]. In effetti, è stato dimostrato che il legame di I3C ad AhR innesca la degradazione dipendente dal proteasoma di ERα [72]. La perdita del ERα indotta da I3C ha portato alla sotto-regolazione dei prodotti genici che rispondono al ERα come il fattore di trascrizione GATA3. Poiché GATA3 regola la trascrizione del gene codificante ERα ESR1, l’I3C ha impedito la sintesi di nuove trascrizioni e proteine ​​ERα, sopprimendo infine la via di segnalazione ERα. L’interruzione dell’anello cross-regolatorio GATA3/ERα da parte del I3C ha infine arrestato la proliferazione cellulare ERα-dipendente [73]. I prodotti di condensazione acida del I3C che legano e attivano AhR possono anche inibire la trascrizione dei geni sensibili agli estrogeni competendo per i co-attivatori o aumentando la degradazione del ERα [74]. Il trattamento con I3C ha anche influenzato l’espressione di altri geni ERα-responsivi, compresi quelli che codificano per il Recettore del Fattore di Crescita Insulino-Simile-1 (IGFR1) e il substrato del recettore dell’Insulina-1 (IRS-1), coinvolti nella proliferazione cellulare e deregolati nel cancro al seno ( Figura seguente) [75].

Recettore del Fattore di Crescita Insulino-Simile-1 (IGFR1)

In base alle informazioni riportate in letteratura, sebbene limitate, possiamo ipotizzare che una supplementazione di I3C o DIM possa essere funzionale ad un controllo estrogenico in soggetti trattati con terapia sostitutiva del Testosterone (TRT) che presentano superiori espressioni dell’enzima Aromatasi legate a fattori non controllabili attraverso la semplice dieta e l’allenamento (vedi riduzione della massa grassa). Parliamo quindi di condizioni di lieve iperestrogenemia o alterata estrogenemia soggetto-sensibile (cioè non quantificabile con l’intervallo di riferimento standard ma solo con analisi dei sintomi legati ad una aumentata attività estrogenica). La sua efficacia di controllo estrogenico potrebbe però non essere sufficiente in contesti di uso di dosi sovrafisiologiche di AAS aromatizzabili, specie se queste superano i 180mg di Testosterone (netto) a settimana [dati raccolti aneddoticamente].

L’I3C è disponibile come prodotto da banco senza prescrizione medica anche in Italia, da solo o in combinazione con altre molecole. Il dosaggio varia tra 200 mg/die e 800 mg/die [76]. L’integrazione di I3C ha aumentato le concentrazioni urinarie di 2HE1 negli adulti a dosi da 300 a 400 mg/die [77]. Dosi di I3C di 200 mg/die o 400 mg/die hanno migliorato la regressione della neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) in uno studio clinico preliminare [78]. L’I3C in dosi fino a 400 mg/die è stato usato per trattare la papillomatosi respiratoria ricorrente (vedi Trattamento della malattia) [79-80]. In caso di lieve iperestrogenemia o alterata estrogenemia soggetto-sensibile, il dosaggio di 400mg/die ha portato benefici apprezzabili, sebbene con risposte soggettive, nel giro di 7-14 giorni di somministrazione continua [dati raccolti aneddoticamente].

Il DIM è anch’esso disponibile senza prescrizione medica come integratore alimentare da banco, nonostante sia più difficile da trovare, da solo o in combinazione con altre molecole. In un piccolo studio clinico, l’integrazione di DIM alla dose di 108mg/die per 30 giorni ha aumentato l’escrezione urinaria di 2HE1 nelle donne in postmenopausa con anamnesi di cancro al seno [81]. Dosaggi di 100-200mg/die si sono dimostrati discretamente efficaci in caso di lieve iperestrogenemia o alterata estrogenemia soggetto-sensibile in individui in terapia sostitutiva del Testosterone [dati raccolti aneddoticamente].

Leggeri aumenti delle concentrazioni sieriche dell’enzima epatico, alanina aminotransferasi (ALT) sono stati osservati in due donne che hanno assunto dosi non specificate di integratori di I3C per quattro settimane [64]. Una persona ha riportato un’eruzione cutanea durante l’assunzione di 375 mg/die di I3C [82]. Alte dosi di I3C (800 mg/die) sono state associate a sintomi di squilibrio e tremore, che si sono risolti quando la dose è stata ridotta [83]. In uno studio di fase I in donne ad alto rischio di cancro al seno, 5 partecipanti su 20 hanno manifestato sintomi gastrointestinali con dosi singole ≥600 mg, sebbene altri non abbiano avuto effetti avversi con dosi singole fino a 1.200mg [84]. Non sono stati segnalati effetti avversi con il consumo giornaliero di 400mg di I3C per quattro settimane [84]. In alcuni modelli animali, è stato scoperto che l’integrazione di I3C migliora lo sviluppo del cancro indotto dal cancerogeno quando somministrato cronicamente dopo il cancerogeno [85-86]. Quando somministrato prima o contemporaneamente al cancerogeno, l’I3C orale ha inibito la tumorigenesi in modelli animali di tumori della ghiandola mammaria [87-88], dell’utero [89], dello stomaco [90], del colon [91-92], del polmone [93] e fegato [94-95]. Sebbene non siano noti gli effetti a lungo termine dell’integrazione di I3C sul rischio di cancro nell’uomo, i risultati contraddittori degli studi sugli animali hanno portato diversi esperti a mettere in guardia contro l’uso diffuso di integratori di I3C e DIM negli esseri umani fino a quando i loro potenziali rischi e benefici non saranno meglio compresi [86-96-97]. La sicurezza degli integratori contenenti I3C o DIM durante la gravidanza o l’allattamento non è stata stabilita [98].

Non sono state segnalate interazioni farmacologiche con l’integrazione di I3C o DIM nell’uomo. Tuttavia, l’evidenza preliminare che I3C e DIM possono aumentare l’attività del CYP1A2 [99-100] suggerisce che l’integrazione con I3C o DIM può ridurre le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati dal CYP1A2 [101]. Sia I3C che DIM aumentano modestamente l’attività del CYP3A4 nei ratti quando somministrati cronicamente [102]. Questa osservazione aumenta il potenziale di interazioni farmacologiche avverse nell’uomo poiché il CYP3A4 è coinvolto nel metabolismo di circa il 60% dei farmaci terapeutici. L’ambiente acido dello stomaco consente alle molecole I3C di condensare e generare un numero di oligomeri I3C biologicamente attivi. I farmaci che bloccano la produzione di acidi dello stomaco, come gli antiacidi, gli antagonisti del recettore dell’istamina2 (H2) e gli inibitori della pompa protonica, probabilmente impedirebbero la generazione di DIM e ICZ. Tuttavia, non è noto se questi farmaci limitino le attività biologiche attribuite all’I3C e ai suoi derivati ​​[98].

Si esorta il lettore ad avere cautela nell’uso delle summenzionate molecole. A causa del loro effetto sui livelli di Estrogeni (ricordo che gli estrogeni hanno, tra le altre cose, un impatto significativo sulla funzione cerebrale, metabolismo osseo e comportamento/attività sessuale).[103][104] Prima di procedere con il trattamento assicurarsi, per via di analisi specifiche e consulto di specialisti, che i livelli estrogenici e/o la loro attività tissutale necessitino di un controllo per via di trattamento con molecole esogene.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

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