Introduzione

Chiunque abbia assistito ad una competizione di BodyBuilding, indipendentemente dal livello, e in special modo negli ultimi decenni, si sarà accorto di “anomalie” decisamente antiestetiche in un buon numero di partecipanti. Non parlo di asimmetrie, ritenzione idrica o percentuali di grasso discutibili in un contest, ma della Ginecomastia. Tralasciando le gare di campagna stile “camporella tra paesani”, e i “naturnazzi” che ogni tanto possono destare qualche sospetto, la diffusione di casi di Ginecomastia è diventata una “piaga” che, oltretutto, sembra non destare disagio ai “bonghi”, ed ai loro pseudo preparatori, i quali postano tranquillamente foto mostranti palesi ipertrofie mammarie. Ora, ovviamente ciò è dovuto all’ignoranza in materia farmacologica e applicativa dei PED da parte dei prima citati “preparatori” (anche noti) e/o degli atleti. La mancata conoscenza delle basi necessarie per gestire una supplementazione farmacologica rende praticamente impossibile prevenire la comparsa di Ginecomastia iatrogeno-dipendente. Per tale motivo, ho ritenuto utile scrivere un articolo finalizzato alla conoscenza dettagliata di questo inestetismo e di come possa essere evitato o, in altri casi, trattato quando il bisturi non è ancora diventato l’ultima risorsa.

“La bellezza è Verità, la Verità è bellezza: questo è tutto ciò che voi sapete in terra e tutto ciò che vi occorre sapere.”

John Keats.

Cos’è la Ginecomastia e quali sono le sue caratteristiche?

Ginecomastia adolescenziale in un soggetto con una massa grassa ridotta (1951); nessuna presenza di lipomastia.

La Ginecomastia (detta anche Ginaecomastia) è una malattia del sistema endocrino che si manifesta con un aumento non canceroso delle dimensioni del tessuto mammario maschile.[1][2] A causa della sua comparsa, può verificarsi disagio psicologico o disforia da parte del soggetto interessato.

Lo sviluppo della Ginecomastia è solitamente associato a cambiamenti puberali benigni. Tuttavia, il 75% dei casi di Ginecomastia puberale si risolve entro due anni dall’esordio senza trattamento.[2] In rari casi, è noto che la Ginecomastia si manifesta in associazione a determinati stati patologici.[3] Le cause patologiche della ginecomastia sono diverse e possono includere la sindrome di Klinefelter, alcuni tipi di cancro, disturbi endocrini, disfunzione metabolica, vari farmaci o possono verificarsi a causa di un calo naturale o indotta della produzione di Testosterone.[4][5] Si ritiene che i disturbi del sistema endocrino che portano ad un aumento del rapporto estrogeni / androgeni siano responsabili dello sviluppo della Ginecomastia.[3] Ciò può verificarsi anche se i livelli di estrogeni e androgeni sono entrambi appropriati, ma il rapporto è alterato.[3] La diagnosi si basa su segni e sintomi.

Un caso eccezionale di ginecomastia estrema in un uomo di 63 anni, trattato con l’antiandrogeno non steroideo Flutamide per il cancro alla prostata. (a) con Flutammide; (b) dopo l’interruzione della Flutamide. Più del 90% dei casi di ginecomastia da uso di antiandrogeni non steroidei inclusa la Futamide sono da lievi a moderati. Notare la presenza di lipomastia data da percentuali elevate di grasso corporeo.

La condizione comunemente si risolve da sola e la gestione conservativa della Ginecomastia è spesso tutto ciò che risulta necessario. Il trattamento medico della Ginecomastia che persistente per un periodo di oltre due anni è spesso considerato inefficace. Farmaci come gli inibitori dell’Aromatasi si sono dimostrati efficaci in rari casi di Ginecomastia derivante da disturbi come la sindrome da eccesso di Aromatasi o la sindrome di Peutz-Jeghers, [5] ma di solito è necessaria la rimozione chirurgica del tessuto in eccesso.[6]

La Ginecomastia fisiologica si sviluppa nei ragazzi adolescenti fino al 70%.[4] [3] I neonati hanno spesso Ginecomastia temporanea a causa dell’influenza degli ormoni materni. I maschi adolescenti hanno spesso ginecomastia temporanea a causa di cambiamenti ormonali durante la pubertà.

La caratteristica classica della Ginecomastia è l’ingrandimento del seno maschile con tessuto toracico sottocutaneo morbido, comprimibile e mobile palpato sotto l’areola del capezzolo in contrasto con il tessuto adiposo più morbido, non sempre accompagnato da lipomastia. [7] Questo allargamento può verificarsi su un lato o su entrambi. [8] Le fossette della pelle e la retrazione del capezzolo non sono caratteristiche tipiche della Ginecomastia. [9] Anche la secrezione lattiginoso dal capezzolo non è un riscontro tipico, ma può essere visto in un individuo ginecomastico con un tumore che secerne Prolattina o in condizioni iperprolattiniche derivanti da squilibrio ormonale iatrogeno-indotto o patologico.[3] Un aumento del diametro dell’areola e l’asimmetria del tessuto toracico sono altri possibili segni di Ginecomastia.[10]

I maschi con Ginecomastia, come accennato in precedenza, possono apparire ansiosi o stressati a causa delle preoccupazioni circa la possibilità di avere un cancro al seno.[11][12]

Quali possono essere le cause della comparsa della Ginecomastia?

Si ritiene che la Ginecomastia sia causata da un rapporto alterato tra estrogeni e androgeni mediato da un aumento della produzione di estrogeni, una diminuzione della produzione di androgeni o una combinazione di questi due fattori.[6] L’estrogeno agisce come un ormone della crescita sul tessuto mammario maschile causandone un aumento delle dimensioni.[13] La causa della Ginecomastia è sconosciuta nel 25% circa dei casi. [14] Si stima che i farmaci causino il 10-25% dei casi di Ginecomastia. [15]

Alcuni problemi di salute negli uomini come malattie epatiche, insufficienza renale o bassi livelli di Testosterone possono causare la crescita del seno negli individui interessati. I farmaci e le malattie epatiche sono la causa più comune di Ginecomastia negli adulti.[16] Altri farmaci noti per causare Ginecomastia includono il Metadone; antagonisti dell’Aldosterone (Spironolattone ed Eplerenone); Farmaci contro l’HIV; chemioterapia contro il cancro; trattamento ormonale per il cancro alla prostata; farmaci per il trattamento del bruciore di stomaco e ulcera; bloccanti dei canali del calcio; farmaci antifungini come il Ketoconazolo; antibiotici come il Metronidazolo; antidepressivi triciclici come l’Amitriptilina; ed erbe come lavanda, olio di melaleuca e dong quai. [17] L’insetticida Fenotrina possiede attività antiandrogena ed è stato associata alla comparsa di Ginecomastia.[18][19]

Le cause della comparsa di Ginecomastia sono quattro:

  • Fisiologica:

Molti neonati di entrambi i sessi mostrano sviluppo del seno alla nascita o nelle prime settimane di vita. [20] Durante la gravidanza, la placenta converte l’ormone androgeno Deidroepiandrosterone (DHEA) e la sua forma coniugata allo Zolfo Deidroepiandrosterone Solfato (DHEA-S)   rispettivamente negli ormoni estrogenici Estrone ed Estradiolo; dopo che questi estrogeni sono stati prodotti dalla placenta, vengono trasferiti nella circolazione ematica del bambino, portando così alla ginecomastia temporanea nel soggetto. [13] [21] In alcuni neonati il latte neonatale (noto anche come “latte di strega”) può essere secreto.[11] La Ginecomastia temporanea osservata nei neonati di solito si risolve dopo due o tre settimane.[13]

DHEA-Solfato

La Ginecomastia negli adolescenti di solito inizia tra i 10 ed i 12 anni e comunemente scompare dopo 18 mesi.[13]

La diminuzione dei livelli di Testosterone e un aumento del livello di tessuto adiposo sottocutaneo, con maggiore espressione dell’Enzima Aromatasi consequenziale, visto come parte del normale processo di invecchiamento può portare alla Ginecomastia negli uomini più anziani. Questa è anche nota come Ginecomastia senile.[13] L’aumento del tessuto adiposo, e la maggiore espressione dell’Enzima Aromatasi, in questi uomini porta ad una aumentata conversione degli ormoni androgeni come il Testosterone in estrogeni. [13]

Enzima Aromatasi

Quando il corpo umano viene privato di un’alimentazione adeguata, i livelli di Testosterone diminuiscono, mentre le ghiandole surrenali per sintesi di conversione biochimica continuano a produrre estrogeni, provocando così uno squilibrio ormonale. [13] La ginecomastia può verificarsi anche una volta ripresa la normale alimentazione (questo è noto come Ginecomastia da rialimentazione). [13]

Una piccola percentuale di casi di Ginecomastia maschile può essere osservata con rari disturbi ereditari come l’atrofia muscolare spinale e bulbare e la rarissima sindrome da eccesso di Aromatasi. [22] [23]

  • Non fisiologica:

Si stima che circa il 10-25% dei casi di Ginecomastia derivi dall’uso di farmaci, ed essi sono noti come Ginecomastia non fisiologica. [9] [14] I farmaci noti per causare ginecomastia includono Gimetidina, Ketoconazolo, analoghi dell’Ormone di rilascio delle Gonadotropine, Ormone della Crescita Umano, Gonadotropina Corionica Umana, inibitori della 5α-reduttasi come Finasteride e Dutasteride, alcuni estrogeni usati per il cancro alla Prostata, antiandrogeni come Bicalutamide, Flutamide e Spironolattone e AAS aromatizzabili, aventi azione estrogenica intrinseca e progestinici. [24][25][26][27] [28] [29]

I farmaci che sono probabilmente associati alla Ginecomastia includono i bloccanti dei canali del Calcio come il Verapamil, Amlodipina e Nifedipina; Risperidone, Olanzapina [9] [29], Alcol, Oppioidi, Efavirenz, agenti alchilanti e Omeprazolo. [9] [30] Alcuni componenti dei prodotti per la cura della pelle personale come l’Olio essenziale di lavanda [31] o l’Olio dell’Albero del Tè e alcuni integratori alimentari come il Dong Quai e il Tribulus Terrestris sono stati ipoteticamente associati alla ginecomastia.[14] Questi ultimi agenti scatenanti sono quasi del tutto puramente ipotetici.

Bodybuilder con ginecomastia di IV grado. Liposcultura del torace con escissione completa della ghiandola. A destra, 3 mesi dopo l’intervento con retrazione cutanea spontanea.
  • Malattie croniche:

Le persone con insufficienza renale sono spesso malnutrite, il che può contribuire allo sviluppo della Ginecomastia. La dialisi può attenuare la malnutrizione dovuta a insufficienza renale. Inoltre, molti pazienti con insufficienza renale sperimentano uno squilibrio ormonale dovuto alla soppressione della produzione di Testosterone e danni ai testicoli causati da alti livelli di urea, noto anche come ipogonadismo associato all’uremia. [14] [32]

Negli individui con insufficienza epatica o cirrosi, la capacità del fegato di metabolizzare correttamente gli ormoni come gli estrogeni può essere compromessa. Inoltre, quelli con epatopatia alcolica sono ulteriormente messi a rischio di sviluppo di Ginecomastia; L’Etanolo può interrompere direttamente la sintesi del Testosterone e la presenza di Fitoestrogeni nelle bevande alcoliche può anche contribuire a un rapporto estrogeno / testosterone più elevato. [14] Anche condizioni che possono causare malassorbimento come la fibrosi cistica o la colite ulcerosa possono portare alla comparsa di Ginecomastia. [14]

  • Tumori:

I tumori testicolari come i tumori alle cellule di Leydig o i tumori a cellule del Sertoli [33] (come nella sindrome di Peutz-Jeghers) [4] o il coriocarcinoma secernente hCG [30] possono provocare Ginecomastia. Altri tumori come i tumori surrenali, i tumori della ghiandola pituitaria (come un prolattinoma) o il cancro del polmone, possono produrre ormoni che alterano l’equilibrio ormonale maschile-femminile portando alla comparsa di Ginecomastia.

Gli individui con cancro alla Prostata trattati con terapia di deprivazione androgenica possono sperimentare Ginecomastia. [34]

Uno sguardo alla fisiopatologia

La prominenza del seno può derivare dall’allargamento del tessuto ghiandolare dello stesso, del tessuto adiposo toracico (grasso) e della pelle o da una combinazione di questi tratti. [30] Come accade negli individui di sesso femminile, gli estrogeni stimolano la crescita del tessuto mammario nei soggetti di sesso maschile.[6] Oltre a stimolare direttamente la crescita del tessuto mammario maschile, gli estrogeni riducono indirettamente la secrezione di Testosterone sopprimendo la secrezione dell’Ormone Luteinizzante, con conseguente diminuzione della secrezione testicolare di Testosterone. [6] Inoltre, gli estrogeni possono aumentare i livelli ematici della Globulina Legante l’Ormone Sessuale (SHBG), che lega il Testosterone libero (la principale forma attiva) determinando una diminuzione dell’azione del Testosterone nel tessuto mammario maschile. [6]

Globulina Legante l’Ormone Sessuale (SHBG)

L’ipogonadismo primario (che indica un problema intrinseco con i testicoli) porta ad una diminuzione della sintesi del Testosterone e ad una maggiore conversione del Testosterone in Estradiolo, portando potenzialmente ad un aspetto ginecomastico. [13] La sindrome di Klinefelter è un notevole esempio di un disturbo che causa ipogonadismo e Ginecomastia ed ha un rischio più elevato di correlazione al cancro al seno nei maschi (20-50 volte superiore rispetto ai maschi senza il disturbo).[35] L’ipogonadismo centrale (che indica un problema ipotalamico-ipofisario) porta a una diminuzione della produzione e del rilascio dell’Ormone Luteinizzante (LH, un segnale stimolatorio per la sintesi del Testosterone) che porta a una diminuzione della produzione di Testosterone ed Estradiolo nei testicoli. [13]

Gli individui con cirrosi o altra malattia epatica cronica possono sviluppare Ginecomastia per diversi motivi. I cirrotici tendono ad avere una maggiore secrezione dell’ormone androgeno Androstenedione da parte delle ghiandole surrenali, una maggiore conversione di questo ormone in vari tipi di estrogeni, [6] e un aumento dei livelli di SHBG, che porta a una diminuzione dei livelli ematici di Testosterone libero e bioattivo. [13] Circa il 10–40% delle persone con malattia di Graves (una forma comune di ipertiroidismo) soffre di Ginecomastia. [13] Una maggiore conversione del Testosterone in estrogeni mediante una maggiore attività dell’Aromatasi, [6] livelli aumentati di SHBG e una maggiore produzione di Testosterone ed Estradiolo da parte dei testicoli a causa di livelli elevati di LH causano Ginecomastia. Un corretto trattamento dell’ipertiroidismo può portare alla risoluzione della Ginecomastia derivante da questa condizione. [13]

È noto che i farmaci causano Ginecomastia attraverso diversi meccanismi. Questi meccanismi includono un aumento dei livelli di Estrogeni, azione simil-estrogenica, diminuzione dei livelli di Testosterone o di altri androgeni, blocco dei recettori degli androgeni, aumento dei livelli di Prolattina o attraverso vie non identificate.[13] Alti livelli di Prolattina nel sangue (che possono verificarsi a causa di alcuni tumori o come effetto collaterale di alcuni farmaci) sono stati associati alla Ginecomastia. [13] Un alto livello di Prolattina nel sangue può inibire il rilascio dell’Ormone di Rilascio delle Gonadotropine e quindi causare ipogonadismo centrale. [6] [13] I Recettori per la Prolattina e altri ormoni inclusi il Fattore di Crescita Insulino-Simile 1, il Fattore di Crescita Insulino-Simile 2, l’Ormone Luteinizzante, il Progesterone e la Gonadotropina Corionica Umana sono stati identificati nel tessuto mammario maschile, ma l’impatto di questi vari ormoni sullo sviluppo della Ginecomastia non lo è ben compreso. [6]

Fattore di Crescita Insulino-Simile (IGF-1)

Per diagnosticare la ginecomastia, un medico richiede un’anamnesi completa e un esame fisico. Aspetti importanti dell’esame obiettivo includono la valutazione del tessuto mammario maschile con la palpazione per valutare il cancro al seno e la pseudoginecomastia (ingrossamento del tessuto mammario maschile dovuto esclusivamente all’eccesso di tessuto adiposo), la valutazione delle dimensioni e dello sviluppo del pene, la valutazione dello sviluppo testicolare e una valutazione per masse che sollevano il sospetto di cancro ai testicoli e il corretto sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie come la quantità e la distribuzione dei peli pubici e ascellari. [6] La Ginecomastia di solito si presenta con un coinvolgimento bilaterale del tessuto mammario, ma può manifestarsi anche unilateralmente. [14]

Una revisione dei farmaci o delle sostanze per il miglioramento delle prestazioni che un individuo assume può rivelare la causa della Ginecomastia. [14] Le indagini di laboratorio consigliate per trovare la causa alla base della Ginecomastia includono test per aspartato transaminasi e alanina transaminasi per escludere malattie epatiche, creatinina sierica per determinare se è presente danno renale e livelli di TSH per valutare l’ipertiroidismo. Se questi test di laboratorio iniziali non riescono a scoprire la causa della Ginecomastia, devono essere controllati ulteriori test per valutare un equilibrio ormonale sottostante dovuto a ipogonadismo o un tumore testicolare, compresi i livelli totali e liberi di Testosterone, Ormone Luteinizzante, Ormone Follicolo Stimolante, Estradiolo, Gonadotropina Corionica Umana-β (β-hCG) e Prolattina. [14]

Alti livelli di Prolattina sono rari nelle persone con ginecomastia. [14] Se i livelli di β-hCG sono anormalmente alti, è necessario eseguire un’ecografia dei testicoli per verificare la presenza di segni di un tumore testicolare secernente ormone. [14] Marcatori ormonali di tumori testicolari, surrenali o altri come il 17-chetosteroide urinario o il deidroepiandrosterone sierico possono essere controllati anche se vi è evidenza di squilibrio ormonale all’esame obiettivo. Se questa valutazione non rivela la causa della Ginecomastia, allora è considerata Ginecomastia idiopatica (di causa non chiara).[14]

Gonadotropina Corionica Umana-β (β-hCG)

Altre cause di ingrossamento del seno maschile come mastite, [14] [36] cancro al seno, pseudoginecomastia, lipoma, cisti sebacea, cisti dermoide, ematoma, metastasi, ectasia duttale, necrosi adiposa o amartoma sono tipicamente escluse prima di procedere con la diagnosi. [14] Un’altra condizione che può essere confusa con la Ginecomastia è l’allargamento dei muscoli pettorali.

La mammografia è il metodo di scelta per l’esame radiologico del tessuto mammario maschile nella diagnosi di Ginecomastia quando si sospetta un cancro al seno all’esame obiettivo. [6] [10] Tuttavia, poiché il cancro al seno è una causa rara di ingrossamento del tessuto mammario negli uomini, la mammografia è raramente necessaria. [6] Se viene eseguita la mammografia e questa non rivela reperti suggerenti la presenza di cancro al seno, in genere non sono necessarie ulteriori indagini in tal senso [10]. Se si ritiene che un tumore delle ghiandole surrenali o dei testicoli sia responsabile della Ginecomastia, può essere eseguito un esame ecografico di queste strutture organiche.[6]

Le prime caratteristiche istologiche che ci si aspetta di vedere all’esame del tessuto ginecomastico ottenuto mediante biopsia con aspirazione con ago sottile includono: proliferazione e allungamento dei dotti, aumento del tessuto connettivo, aumento dell’infiammazione e del gonfiore che circonda i dotti e un aumento dei fibroblasti nel tessuto connettivo. [13] La Ginecomastia cronica può mostrare diverse caratteristiche istologiche quali aumento della fibrosi del tessuto connettivo, aumento del numero di dotti, minore infiammazione rispetto allo stadio acuto della Ginecomastia, aumento del grasso subareolare e ialinizzazione dello stroma. [12] [13] Quando viene eseguito un intervento chirurgico, la ghiandola viene regolarmente inviata al laboratorio per confermare la presenza di Ginecomastia e per verificare la presenza di tumori al microscopio. L’utilità dell’esame patologico del tessuto mammario rimosso da pazienti adolescenti maschi affetti da Ginecomastia è stata recentemente messa in dubbio a causa della rarità del cancro al seno in questa popolazione. [37]

Lo spettro di gravità della Ginecomastia viene classificato come segue:[38]

Grado I: ingrandimento minore, nessun eccesso di pelle;
Grado II: moderato ingrandimento, nessun eccesso di pelle;
Grado III: moderato ingrossamento, eccesso di pelle;
Grado IV: marcato ingrossamento, eccesso di pelle.

Una analisi ravvicinata delle cause della Ginecomastia non fisiologica farmaco indotta

  • Androgeni ed Estrogeni


Sembra esserci un consenso generale in letteratura sul fatto che la causa primaria della Ginecomastia sia uno squilibrio tra l’azione androgenica ed estrogenica sul tessuto mammario.[39] Detto semplicemente: gli estrogeni ne causano un aumento mentre gli androgeni lo inibiscono. Come tale, la Ginecomastia può svilupparsi quando c’è un eccesso relativo o assoluto dell’azione estrogenica o una diminuzione relativa o assoluta dell’azione androgenica a livello del tessuto mammario.

Questo è il motivo principale a causa del quale diversi utilizzatori di AAS potrebbero sviluppare Ginecomastia. Se ci si somministra Testosterone a dosi sovrafisiologiche, non si sta soltanto aumentando la parte androgenica dell’equazione. Parte di quel Testosterone verrà convertito in estrogeni dall’azione dell’Enzima Aromatasi. Non è quindi raro osservare livelli sovrafisiologici di Estradiolo nel sangue di soggetti trattati con dosi sovrafisiologiche di Testosterone. In realtà, è abbastanza normale trovare livelli di Estradiolo aumentati in tali circostanze. Tuttavia, va notato che ciò non riduce il rapporto androgeni / estrogeni. Anzi, lo aumenta fortemente, come si può vedere nella figura sottostante (si noti che mostra il rapporto tra Estradiolo e Testoserone).

Rapporto sierico E2 / T totale e rapporto E2 / T libero in risposta alla somministrazione di dosi graduali di Testosterone Enantato in uomini giovani (barre nere) e anziani (barre bianche). ∗ indica una differenza significativa tra uomini giovani e anziani. Abbreviazioni: T, Testosterone; TE, Testosterone Enantato; E2, Estradiolo. Figura ridisegnata da Lakshman et al. [40]

Sembra quindi improbabile che una diminuzione del rapporto androgeni / estrogeni sia la causa della Ginecomastia durante l’utilizzo di AAS. Sembra ragionevole presumere che in tali situazioni il colpevole sia un eccesso assoluto di estrogeni.

Dopo un ciclo, tuttavia, ci sarà uno stato transitorio di ipogonadismo iatrogeno (carenza di Testosterone). Ciò significa che il soggetto si ritroverà con una carenza di androgeni assoluta e probabilmente anche un eccesso relativo di estrogeni. Durante questo periodo di tempo si ha un rischio maggiore di sviluppare Ginecomastia. L’applicazione di una PCT correttamente impostata può ridurre sensibilmente questa condizione, anche se al termine di questa fase l’Asse HPT non sarà completamente efficiente e si potranno verificare alterazioni della Testosterone/Estrogeni ratio con conseguente Ginecomastia.

  • Prolattina

La Prolattina è un ormone che sembra in gran parte irrilevante nella fisiologia maschile. Tuttavia, può svolgere un ruolo importante nella fisiopatologia. La Prolattina è un ormone peptidico che viene rilasciato in grandi quantità dall’Ipofisi durante gli ultimi mesi di gravidanza e dopo il parto. È un ormone lattogeno, nel senso che stimola la produzione di latte del seno. Inoltre, ha un forte effetto soppressivo sulla secrezione di LH e FSH.[41] Questo è il motivo principale per cui può essere coinvolto nello sviluppo della Ginecomastia negli uomini. Vale a dire, a causa dell’effetto soppressivo che ha su LH e FSH, può causare ipogonadismo secondario. Di conseguenza, il rapporto androgeni / estrogeni diminuisce, il che può portare alla comparsa di Ginecomastia.

Prolattina

Il ruolo diretto della Prolattina nella Ginecomastia, se esiste, è come minimo non chiaro. Se gioca un ruolo, per esempio, sembra essere effettivamente irrilevante nella maggior parte dei casi, semplicemente perché il recettore della Prolattina sembra essere espresso nel tessuto mammario solo in una minoranza di casi di Ginecomastia.[42] E’ quindi difficile aspettarsi una interazione minimamente significativa nello sviluppo della Ginecomastia da parte della Prolattina dal momento che il suo recettore non è generalmente espresso nel tessuto mammario. Oltre a questo, sembrano esserci solo alcune speculazioni basate sugli effetti della regolazione incrociata con l’Ormone della Crescita e il Progesterone nelle linee cellulari di cancro al seno.[43] Inoltre, uno studio ha scoperto che l’incubazione di due linee cellulari di cancro al seno con Prolattina ha ridotto l’mRNA del recettore degli androgeni e l’attività di legame [44]. Tuttavia, se ho imparato una cosa dalla biologia delle cellule cancerose, è che si comportano in modo terribilmente diverso ai segnali esterni rispetto alle cellule normali per quanto riguarda la crescita.

Inoltre: le alterazioni della Prolattina sono facilmente inducibili in un ciclo di AAS, dal momento che la secrezione di questo peptide sembra avere correlazioni con gli squilibri estrogenici e progestinici. Ovviamente, se la Prolattina non ha effetti significativi sulla Ginecomastia li ha sulla possibile comparsa di lattazione quando i suoi livelli vengono mantenuti cronicamente alti.

Un’altra cosa da precisare è che il comportamento compulsivo di alcuni utilizzatori di AAS fobici della Ginecomastia, cioè quello di controllare costantemente i loro capezzoli, spremendoli e talvolta pizzicandoli, non è un idea così intelligente. Tale comportamento ha anche il potenziale per aumentare la Prolattina in una certa misura e può infiammare il tessuto sottostante (che sembrerà più consistente). Stranamente, mi sono imbattuto in alcuni casi in letteratura in cui l ‘”auto-manipolazione del seno” apparentemente aveva causato Galattorrea (secrezione mammaria).[45]

Progesterone e Progestinici

Il Progesterone è un ormone steroideo e, come la Prolattina, sembra giocare in gran parte un ruolo irrilevante nella fisiologia maschile. Ancora una volta, non fraintendete questa mia affermazione, non sto dicendo che non ha nessun effetto. Infatti, il Progesterone ha effetti nel corpo maschile. In particolare a livello cerebrale.[46]

Progesterone

Comunque, c’è stata qualche preoccupazione riguardo al Progesterone è alla possibilità che esso possa essere coinvolto nello sviluppo della Ginecomastia. Ovviamente, gli AAS non aumentano realmente i livelli di Progesterone. Esistono però alcuni AAS i quali hanno una certa affinità per il recettore del progesterone, dando loro in tal modo la possibilità di avere un’azione progestinica. È stato scoperto che alcuni AAS attivano il recettore del progesterone in uno studio genetico svolto su mammiferi.[47] Stiamo parlando della classe di AAS derivati dal 19-Nortestosterone. Esempi noti di queste molecole sono il famosissimo Nandrolone, il Mibolerone (meglio conosciuto con il nome commerciale di Check Drops), il Trenbolone e il Metiltrienolone, che sembrano abbastanza potente anche a basse concentrazioni, intorno a 1 nmol / L. Altri AAS, come il Testosterone, lo Stanozololo, l’Oxandrolone, il Methenolone e molti altri, non attivano il recettore del Progesterone (PR). Un dato interessante riguarda il fatto che lo Stanozololo sembra avere una azione antiprogestinica data dalla sua possibilità di legarsi al PR come una molecola antagonista.

Vorrei ricordare, inoltre, che l’effetto progestinico osservato negli AAS sopra elencati diventa significativo a dosaggi elevati.

Quindi, è un po ‘difficile dire se questi AAS citati effettivamente attivino in modo significativo il PR anche negli esseri umani, ma almeno il test biologico conferisce una certa credibilità a tali affermazioni. Ma c’è credibilità nell’affermazione secondo la quale questi AAS, tramite un’azione progestinica, possano concorrere a causare Ginecomastia? Il Progesterone sembra controllare la proliferazione e la morfogenesi dell’epitelio luminale della mammella.[48] O, almeno, sembra che lo faccia nelle donne. L’epitelio luminale è formato da cellule che compongono i dotti lattiferi. Tuttavia, non sembra avere un ruolo nello sviluppo del tessuto lobulare / ghiandolare (che è responsabile della massa che si vede e/o sente con la Ginecomastia). In quanto tale, sembra improbabile che giochi un ruolo diretto nello sviluppo della Ginecomastia. Ciò che rimane è un ruolo indiretto ed è stato ipotizzato che il Progesterone aumenti l’effetto dell’Estradiolo sul tessuto mammario. Anche se non sono stato in grado di trovare dati provenienti da studi su esseri umani, sembra che tale effetto non si manifesti nei primati. [49] Tutto sommato, non sembra esserci alcuna prova certa a sostegno del ruolo dell’attivazione del recettore del progesterone nello sviluppo della Ginecomastia negli utilizzatori di AAS. In effetti, non è stata osservata Ginecomastia in uno studio sui contraccettivi maschili in cui gli uomini presi in esame sono stati trattati con 100mg di Testosterone Enantato a settimana in combinazione con un alto dosaggio del progestinico Levonogestrel (0,5mg al giorno) per 6 mesi.[50] Se l’assunzione di Levonogestrel non ha causato la comparsa di Ginecomastia, viene difficile pensare che ciò possa verificarsi con l’uso un AAS progestinico. Fino a che non avremo dati certi, rimarrà comunque un ipotesi, sebbene di ipotetica difficile dimostrabilità.

Trattamento della Ginecomastia

In sostanza ci sono due modalità di trattamento per la Ginecomastia. Uno è finalizzato al trattamento dell’eccesso relativo o assoluto degli Estrogeni (trattamento endocrino). Il farmaco di elezione per questo approccio risulta essere il Modulatore Selettivo del Recettore degli Estrogeni (SERM) Tamoxifene (Nolvadex), dal momento che in letteratura vi sono abbondanti documentazioni sulla sua applicazione per tale scopo.

Un problema con il trattamento endocrino, tuttavia, è che non è sempre così efficace. Uno dei motivi è che la ginecomastia cambia nel tempo. Il tessuto alla fine subirà fibrosi (irreversibile) e ialinizzazione.[51] Ciò renderà il tessuto effettivamente insensibile al trattamento endocrino. È difficile dire quanto tempo ci vorrà prima che la Ginecomastia smetta di rispondere a questo tipo di trattamento, ma in letteratura viene menzionato un periodi da 1 anno [52] a 2 anni.[53] Tuttavia, alcuni autori hanno riportato il successo del trattamento endocrino in ginecomastie presenti da più di 2 anni.[54]

L’altra opzione è la chirurgia. Sebbene indubbiamente efficace, può avere alcuni aspetti negativi. Uno di questi è economico, poiché è piuttosto costosa e tende a non essere coperta dalla maggior parte delle assicurazioni sanitarie o dal SSN.

In tale sede mi concentrerò sul trattamento endocrino della Ginecomastia. Come ho descritto in precedenza, il principale colpevole risiede nell’azione estrogenica. Dato ciò, mi concentrerò sui SERM e sugli inibitori dell’Aromatasi (AI).

Modulatori Selettivi del Recettore degli Estrogeni (SERM)

Sono tre i SERM maggiormente utilizzati negli studi clinici per il trattamento della Ginecomastia: Tamoxifene (Nolvadex), Clomifene (Clomid) e Raloxifene (Evista). La maggior parte di questi studi ha visto l’utilizzo dei SERM nel trattamento della Ginecomastia puberale o della Ginecomastia indotta dal trattamento anti-androgeno nei soggetti con cancro alla prostata. Tuttavia, questo non ha importanza per quanto riguarda l’opzione di trattamento da scegliere. A costo di sembrare un po troppo semplicistico, dal punto di vista del trattamento la ginecomastia è ginecomastia.

  • Tamoxifene Citrato

Una review riportata che 10 – 20mg di Tamoxifene al giorno per 3-9 mesi hanno avuto un’efficacia fino al 90% nella risoluzione della Ginecomastia [53]. Un’altra review indica che il Tamoxifene provoca una regressione parziale in circa l’80% e una regressione completa in circa il 60% dei casi con Ginecomastia [55]. È interessante notare che, in un recente studio di coorte che includeva 81 pazienti con Ginecomastia idiopatica, il 90,1% ha avuto una risoluzione completa della stessa in risposta al trattamento con Tamoxifene (10 mg al giorno) [56]. La cosa interessante di questo studio è che la durata media del ipertrofia ghiandolare prima del trattamento (vale a dire il tempo di presenza della Ginecomastia), era in realtà più lunga in coloro che avevano una risoluzione completa (22 mesi) rispetto a coloro i quali soffrivano del problema da meno tempo (17 mesi ). Tuttavia, sembrava esserci una tendenza verso una dimensione maggiore della Ginecomastia (misurata con ultrasuoni) in coloro che non avevano raggiunto una risoluzione completa. Sfortunatamente, la dimensione della coorte era troppo piccola per dimostrare una differenza statistica significativa nella dimensione della Ginecomastia, nonostante la differenza fosse più che doppia. Tuttavia, suggerisce che la dimensione, piuttosto che da quanto tempo è stata presente, è un indicatore migliore del successo della terapia endocrina nella Ginecomastia idiopatica. Infine, l’alta percentuale di successo in questo studio potrebbe essere stata correlata alla durata del trattamento. La maggior parte degli studi dura solo uno o un paio di mesi. Gli autori di questo studio quindi scrivono che hanno regolato la durata del trattamento in base alla risposta dei pazienti piuttosto che utilizzando un protocollo di trattamento rigido. La durata media del trattamento nei soggetti in cui la Ginecomastia è stata risolta è risultato essere di quasi 7 mesi, con alcune variazioni (deviazione standard di 4,8 mesi).

Tamoxifene Citrato

Quello che dovrebbe essere tenuto bene a mente è che la situazione è diversa quando la ginecomastia si sviluppa durante un ciclo di AAS. Se ci si basa sulle testimonianze presenti in rete, sembra che quasi tutti abbiano manifestato la ginecomastia durante il loro ciclo di AAS. Ma cosa dice effettivamente la letteratura? Sfortunatamente, molto poco. Gli studi condotti da Bhasin et al. con dosaggi fino a 600mg/week di Testosterone Enantato (432mg di Testosterone effettivo) fino a 20 settimane non ha nemmeno elencato la ginecomastia come effetto collaterale. Tuttavia, un ampio studio menziona esplicitamente la presenza di ginecomastia. [57] Un totale di 271 soggetti hanno ricevuto 200mg/week di Testosterone Enantato per un minimo di 6 mesi. Solo 9 (circa il 3%) di questi soggetti ha sviluppato ginecomastia.

La possibilità di comparsa di una ginecomastia effettiva potrebbe anche essere maggiore a causa di prodotti contaminati. Un recente documento aveva testato qualitativamente 272 campioni di AAS per il loro contenuto come parte di uno studio prospettico sugli utilizzatori di AAS.[58-8] Il documento rileva che il 14% dei campioni conteneva estrogeni / progestinici. (Sfortunatamente non viene fatta alcuna distinzione tra i due. L’Estradiolo Valerato è stato trovato in campioni contenenti Boldenone [comunicazione personale]). Ovviamente, si è soggetti ad un rischio maggiore di sviluppare ginecomastia se si somministrano estrogeni.

Nel caso in cui si sviluppi ginecomastia durante un ciclo, potrebbe essere necessario un dosaggio più elevato di Tamoxifene (Nolvadex) rispetto a quanto descritto sopra. Il Tamoxifene, detto molto semplicemente, agisce prevalentemente come un antagonista competitivo per il sito recettore dell’Estradiolo. Quindi, se ci sono più estrogeni in circolo, si necessiterà anche di più Tamoxifene per raggiungere concentrazioni terapeutiche tali da poter efficacemente competere con l’E2 (Estradiolo) e ottenere una rioduzione dell’attività tissutale estrogenica. 10mg/die sembrano un dosaggio appropriato in condizioni fisiologiche o poco sopra il livello di soglia in molti soggetti. Tuttavia, se la ginecomastia si manifesta durante un ciclo con Testosterone a dosaggi superiori o uguali a 200mg/week, i livelli di Estradiolo potrebbero rivelarsi molto più alti in specie per i soggetti più tendenti all’aromatizzazione. Sembra che i livelli di Estradiolo aumentino a malapena quando i livelli di Testosterone sono aumentati oltre i 100nmol/L.[59] Che è più o meno la concentrazione che si raggiunge con 500mg/week di Testosterone Enantato . Dato che un dosaggio da 75 a 100mg a settimana è approssimativamente in linea con le concentrazioni fisiologiche, si potrebbe sostenere che sia necessario aggiungere 10mg/die di Tamoxifene per ogni 100mg/week di Testosterone Enantato (fino a un massimo di 500 mg), sebbene siano i controlli dei marker ematici di riferimento a rappresentare l’indicatore per la logicità dell’inserimento di un farmaco per il controllo estrogenico. Ma, andando per ipotesi, frutto della raccolta di letteralmente centinaia di dati empirici, poiché l’aumento dell’Estradiolo con l’incremento delle dosi di Testosterone non è lineare, si potrebbe dire che con un dosaggio tra i 30 ed i 40mg di Tamoxifene al giorno si rimanga in una sufficiente risposta terapeutica per il trattamento della ginecomastia con alti dosaggi di Testosterone (≥ 500mg a settimana) durante un ciclo. Tuttavia, è anche immaginabile che alcuni potrebbero richiedere dosaggi maggiori, a causa delle differenze nel metabolismo del Tamoxifene e ai tassi di aromatizzazione soggettivi.

  • Clomifene Citrato (Clomid)
Clomifene Citrato

La documentazione sul trattamento della ginecomastia con Clomifene Citrato e la sua efficacia è estremamente scarsa. Citerò qui solo l’abstract dello studio più recente in riferimento alla questione qui discussa (1983!).[60] Ovviamente, il motivo per cui ci sono così pochi dati sul trattamento della ginecomastia con il Clomifene è perché esso non ha mostrato un sufficiente grado di efficacia essendo più affine ai recettori ipotalamici piuttosto che ha quelli del tessuto mammario.

Dodici ragazzi, di età compresa tra 12 e 19 anni, con ginecomastia persistente sono stati trattati con l’antiestrogeno, il Clomifene Citrato, alla dose di 50mg/die per via orale per 1-3 mesi. La dimensione media del seno è diminuita dallo 0% al 36%, con solo cinque ragazzi che hanno registrato una riduzione superiore al 20%. Cinque ragazzi hanno successivamente richiesto una mastoplastica riduttiva. I livelli di gonadotropine urinarie, testosterone sierico ed estradiolo sono aumentati significativamente durante la terapia. Poiché il rapporto tra testosterone ed estradiolo è rimasto invariato durante il trattamento, gli effetti antiestrogeni sono stati raggiunti principalmente a livello del tessuto mammario. Il Clomifene Citrato (Clomid) ad una dose di 50mg/die ha determinato solo piccole riduzioni della ginecomastia puberale persistente e non è stata una terapia medica soddisfacente per la condizione.

  • Raloxifene

Il Raloxifene (Evista) è un SERM relativamente nuovo, appartenente a una classe diversa di SERM rispetto al Tamoxifene (Nolvadex) e al Clomifene (Clomid): benzotiofeni invece del derivato trifeniletilene / cloroetilene. Sono stato in grado di trovare solo uno studio clinico in cui il Raloxifene è stato utilizzato nel trattamento della ginecomastia [61]. Sfortunatamente, non è stato uno studio randomizzato controllato (RCT), ma una review retrospettiva, che lascia aperti a tutti i tipi di pregiudizi e dubbi che rendono impossibile trarre conclusioni definitive e certe.

Raloxifene
  • Inibitori dell’aromatasi

Dato il ruolo centrale degli estrogeni nello sviluppo della ginecomastia, gli inibitori dell’aromatasi (AI) sembrano molecole altamente indicate nel trattamento di questa condizione. Dopo tutto, inibiscono l’enzima (aromatasi) che converte gli androgeni in estrogeni. Ad esempio, converte il Testosterone nell’estrogeno predominante, l’Estradiolo. Sfortunatamente, solo pochi studi hanno esaminato l’uso degli AI nel trattamento della ginecomastia.

In un RCT in doppio cieco, 1mg/die del AI Anastrozolo (Arimidex) è stato confrontato con il placebo per il trattamento della ginecomastia puberale [62]. Il periodo di trattamento totale è stato di 6 mesi. Alla fine del periodo di trattamento, ad avere una risposta è stato il 38,5% delle pazienti che hanno ricevuto Anastrozolo, ed il 31,4% di quelle che hanno ricevuto placebo (definita come una riduzione> 50% del volume mammario totale dopo 6 mesi). Questa differenza tra i gruppi non era statisticamente significativa. L’Anastrozolo ha determinato un forte aumento del rapporto tra Testosterone ed Estradiolo. Tuttavia, circa la metà dei soggetti ha avuto ginecomastia per almeno due anni, il che li rende meno sospettabili di rispondere al trattamento endocrino. Ciò potrebbe aver in parte spiegato i risultati, supponendo che l’Anastrozolo abbia effettivamente funzionato come, d’altra parte, sembra avere fatto con un numero sostanziale di atleti trattati.

Anastrozolo

Nonostante ciò, anche altri studi sembrano suggerire che l’Anastrozolo non funzioni bene per questo scopo. Un’altra situazione in cui si verifica spesso la ginecomastia è durante il trattamento del cancro alla prostata. Nello specifico, il trattamento con la Bicalutamide (anti-androgeno). In un RCT in doppio cieco, i pazienti con carcinoma prostatico hanno ricevuto Bicalutamide con un placebo o in combinazione con Tamoxifene (20 mg al giorno) o Anastrozolo (1 mg al giorno) per 48 settimane [63]. La ginecomastia si è sviluppata nel 73% dei pazienti che ricevevano placebo, nel 10% dei pazienti che ricevevano Tamoxifene e nel 51% dei pazienti che ricevevano Anastrozolo. In quanto tale, l’Anastrozolo sembra inadatto per la prevenzione dello sviluppo della ginecomastia, mentre il Tamoxifene sembra molto efficace. Va notato che una carenza assoluta dell’azione degli androgeni è il segno distintivo nel trattamento della Bicalutamide piuttosto che l’eccesso di estrogeni (come nel caso dell’uso di AAS). Tuttavia, il Tamoxifene ha dimostrato una grande efficacia.

In accordo con questi risultati, Saltzstein et al. ha osservato che il Tamoxifene è molto efficace sia nella prevenzione che nel trattamento della ginecomastia indotta da Bicalutamide, mentre l’Anastrozolo ha mostrato solo un’efficacia minima [64]. Non sono stato in grado di trovare studi clinici che valutino l’efficacia degli altri due AI comuni, Exemestane e il Letrozolo, per il trattamento della ginecomastia. Data la potenza simile di questi due inibitori dell’aromatasi rispetto all’Anastrozolo nel ridurre gli estrogeni sierici (vedi il mio articolo L’efficacia degli inibitori dell’aromatasi negli uomini), sembra improbabile che siano da soli più benefici dell’Anastrozolo a questo proposito.

Conclusioni

In conclusione, il Tamoxifene (Nolvadex) è il farmaco di punta nel trattamento endocrino per la ginecomastia. Gli inibitori dell’aromatasi (da soli) mancano di ampie prove e le scarse prove che ci sono suggeriscono che sono solo minimamente efficaci. Considerando la ragionevole percentuale di campioni AAS che potrebbero contenere anche estrogeni (e quindi non richiedere alcuna conversione dell’aromatasi), gli AI sembrano ancora meno efficaci in monoterapia.

Parlando di dati puramente empirici raccolti in un decennio di ricerche indipendenti, la combinazione di Tamoxifene e Anastrozolo (sebbene esiste una competitività di riassorbimento che determina una riduzione d’efficacia del 30% del Anastrozolo; cosa non presente con AI steroidei) ha mostrato un alta percentuale di successo nella regressione della ginecomastia. Anche l’uso del Raloxifene è stato usato spesso con successo per la prevenzione e il trattamento della ginecomastia (spesso in coppia con AI).

Il giorno in cui non si vedranno più ginecomastie in un contest di Bodybuilding, sarà il giorno in cui l’intelligenza della “teoria applicata alla pratica”, indispensabile per un professionista veramente competente e competitivo, avrà trionfato su una categoria, sfortunatamente ancora dominante, composta da gorilla brandizzati, con nessuna concezione sulla nutrizione e la supplementazione (e forse anche su allenamenti logici), ed i mantenuti aventi l’unico talento risiedente nel loro pubblicizzarsi e piazzare specchietti per le allodole…

Gabriel Bellizzi sul BodyBuilding in Italia.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1.  “Breast enlargement in males: MedlinePlus Medical Encyclopedia”medlineplus.gov. 2018. Retrieved 25 November2020.. Updated by Brent Wisse (10 November 2018)
  2.  Jump up to:a b c d e f Thiruchelvam, Paul; Walker, Jonathan Neil; Rose, Katy; Lewis, Jacqueline; Al-Mufti, Ragheed (22 September 2016). “Gynaecomastia”British Medical Journal354: i4833. doi:10.1136/bmj.i4833ISSN 1756-1833
  3. Jump up to:a b c d Niewoehner, CB; Schorer, AE (March 2008). “Gynaecomastia and breast cancer in men”British Medical Journal336 (7646): 709–713. 
  4. Jump up to:a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u Narula, H. S.; Carlson, H. E. (August 2014). “Gynaecomastia-pathophysiology, diagnosis and treatment”Nature Reviews Endocrinology10 (11): 684–698. 
  5. Johnson RE, Murad MH (November 2009). “Gynecomastia: pathophysiology, evaluation, and management”Mayo Clinic Proceedings84 (11): 1010–1015. doi:10.4065/84.11.1010PMC 2770912PMID 19880691.
  6. Jump up to:a b c Wit JM, Hero M, Nunez SB (October 2011). “Aromatase inhibitors in pediatrics”. Nature Reviews. Endocrinology8 (3): 135–47. doi:10.1038/nrendo.2011.161PMID 22024975S2CID 21710403.
  7. Jump up to:a b c d e f g h i Deepinder F, Braunstein GD (2012). “Drug-induced gynecomastia: an evidence-based review”. Expert Opinion on Drug Safety11 (5): 779–795. doi:10.1517/14740338.2012.712109PMID 22862307S2CID 22938364.
  8. Jump up to:a b c d e f Chau, A; Jafarian, N; Rosa, M (February 2016). “Male Breast: Clinical and Imaging Evaluations of Benign and Malignant Entities with Histologic Correlation”The American Journal of Medicine (Review). 129 (8): 776–91. 
  9. Jump up to:a b Shulman, DI; Francis, GL; Palmert, MR; Eugster, EA; Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society Drug and Therapeutics Committee (April 2008). “Use of aromatase inhibitors in children and adolescents with disorders of growth and adolescent development”Pediatrics121 (4): e975–983. 
  10. ^https://www.plasticsurgery.org/documents/News/Statistics/2019/plastic-surgery-statistics-full-report-2019.pdf
  11. Jump up to:a b c d Devalia HL, Layer GT (April 2009). “Current concepts in gynaecomastia”. Surgeon7 (2): 114–19.
  12. Chau, A; Jafarian, N; Rosa, M (February 2016). “Male Breast: Clinical and Imaging Evaluations of Benign and Malignant Entities with Histologic Correlation”The American Journal of Medicine (Review). 129 (8): 776–91. doi:10.1016/j.amjmed.2016.01.009PMID 26844632.
  13. https://www.plasticsurgery.org/documents/News/Statistics/2019/plastic-surgery-statistics-full-report-2019.pdf
  14. Jump up to:a b c d Devalia HL, Layer GT (April 2009). “Current concepts in gynaecomastia”. Surgeon7 (2): 114–19. doi:10.1016/s1479-666x(09)80026-7PMID 19408804.
  15. Jump up to:a b Cordova A, Moschella F (2008). “Algorithm for clinical evaluation and surgical treatment of gynaecomastia”. J Plast Reconstr Aesthet Surg61 (1): 41–9. 
  16. Jump up to:a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v Cuhaci N, Polat SB, Evranos B, Ersoy R, Cakir B (19 March 2014). “Gynecomastia: Clinical evaluation and management”Indian J Endocrinol Metab18 (2): 150–58. 
  17. Jump up to:a b c d e f g h i j k l m n o p Dickson, Gretchen (1 April 2012). “Gynecomastia”American Family Physician85 (7): 716–722. ISSN 1532-0650PMID 22534349.
  18. ^ Deepinder, Fnu; Braunstein, Glenn D (2012). “Drug-induced gynecomastia: an evidence-based review”. Expert Opinion on Drug Safety11 (5): 779–795. 
  19. ^ Ghosh, Amit (2010). Mayo Clinic internal medicine board review(9th ed.). [Rochester, MN.]: Mayo Clinic Scientific Press. p. 209. 
  20. Barros, Alfredo Carlos Simões Dornellas de; Sampaio, Marcelo de Castro Moura (2012). “Gynecomastia: physiopathology, evaluation and treatment”São Paulo Medical Journal130 (3): 187–197.  Reinforcing the evidence suggesting that there is a relationship between chemicals and GM, it is worthwhile mentioning the epidemic onset observed among Haitian refugees in 1981 about four months after arrival in United States detention centers.22 After analyzing all identifiable environmental exposures, it was then found that phenothrin, a multi-insecticide contained in sprays that they had used was the causative agent.23 It is now widely known that phenothrin has antiandrogenic activity.
  21. ^ Steven A. Brody MD; D. Lynn Loriaux MD (2003). “Epidemic Of Gynecomastia Among Haitian Refugees: Exposure To An Environmental Antiandrogen”. Endocrine Practice9 (5): 370–375. 
  22. ^ Fleisher, Gary (2010). Textbook of pediatric emergency medicine (6th ed.). Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins Health. p. 731. ISBN 978-1-60547-159-4.
  23. ^ Melmed, Shlomo (2011). Williams Textbook of Endocrinology: Expert Consult. pp. Chapter 19. ISBN 978-1-4377-3600-7.
  24. ^ Farida, Chentli; Faiza, Belhimer (2013). “Severe gynecomastia due to anti androgens intake: A case report and literature review”Indian Journal of Endocrinology and Metabolism17 (4): 730–2. 
  25. ^ Gillatt, David (2006). “Antiandrogen treatments in locally advanced prostate cancer: are they all the same?”. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology132 (S1): 17–26. doi:10.1007/s00432-006-0133-5ISSN 0171-5216PMID 16845534S2CID 23888640Unlike CPA, nonsteroidal antiandrogens appear to be better tolerated than castration, allowing patients to maintain sexual activity, physical ability, and bone mineral density, but these agents have a higher incidence of gynecomastia and breast pain (mild to moderate in > 90% of cases).
  26. ^ Goldspiel BR, Kohler DR (1990). “Flutamide: An Antiandrogen for Advanced Prostate Cancer”. Ann Pharmacother24 (6): 616–623. doi:10.1177/106002809002400612PMID 2193461S2CID 26125621[…] They [in patients treated with flutamide] observed mild gynecomastia in 30 patients (57%), moderate gynecomastia in 19 (36%), and massive gynecomastia in four patients (8%). Complaints of nipple and areolar tenderness were noted in 50/53 patients (94%%).” Airhart et al. reported that 42% of patients receiving flutamide 750 mg/d or 1500 mg/d developed gynecomastia within 12 weeks of starting treatment with an apparent direct correlation between the dose of flutamide administered and the severity of gynecomastia. In another study, two of five evaluable patients developed moderate gynecomastia with mild tenderness at four and eight weeks after starting flutamide 750 mg/d. Patients with pre-existing gynecomastia as a result of previous endocrine therapy with estrogens sustained no worsening of their gynecomastia and may have improved symptomatically.” Keating et al.
  27. ^ Chung, Edmund Ym; Ruospo, Marinella; Natale, Patrizia; Bolignano, Davide; Navaneethan, Sankar D.; Palmer, Suetonia C.; Strippoli, Giovanni Fm (27 October 2020). “Aldosterone antagonists in addition to renin angiotensin system antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease”The Cochrane Database of Systematic Reviews10: CD007004. doi:10.1002/14651858.CD007004.pub4ISSN 1469-493XPMID 33107592.
  28. ^ Aiman, U; Haseen, MA; Rahman, SZ (December 2009). “Gynecomastia: An ADR due to drug interaction”Indian Journal of Pharmacology41 (6): 286–287. doi:10.4103/0253-7613.59929PMC 2846505PMID 20407562.
  29. ^ Nieschlag, E; Vorona, E (August 2015). “MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Medical consequences of doping with anabolic androgenic steroids: effects on reproductive functions”European Journal of Endocrinology173 (2): R47–58. doi:10.1530/EJE-15-0080PMID 25805894.
  30. Jump up to:a b c d e Barros AC, Sampaio Mde C (2012). “Gynecomastia: physiopathology, evaluation and treatment”São Paulo Medical Journal130 (3): 187–97. doi:10.1590/s1516-31802012000300009PMID 22790552.
  31. ^ Diaz A, Luque L, Badar Z, Kornic S, Danon M (2016). “Prepubertal gynecomastia and chronic lavender exposure: report of three cases”. J. Pediatr. Endocrinol. Metab29 (1): 103–107. 
  32.  Iglesias, P; Carrero, JJ; Diez, JJ (January–February 2012). “Gonadal dysfunction in men with chronic kidney disease: clinical features, prognostic implications and therapeutic options”Journal of Nephrology25 (1): 31–42. doi:10.5301/JN.2011.8481PMID21748720. Archived from the original on 19 April 2014. Retrieved 9 February 2013.
  33. Grunseich, C; Fischbeck, KH (November 2015). “Spinal and Bulbar Muscular Atrophy”Neurologic Clinics33 (4): 847–54. doi:10.1016/j.ncl.2015.07.002PMC 4628725PMID 26515625.
  34. ^ Fukami, M; Miyado, M; Nagasaki, K; Shozu, M; Ogata, T (March 2014). “Aromatase excess syndrome: a rare autosomal dominant disorder leading to pre- or peri-pubertal onset gynecomastia”. Pediatric Endocrinology Reviews11 (3): 298–305. PMID 24716396.
  35. ^ Gourgari, E; Saloustros, E; Stratakis, CA (August 2012). “Large-cell calcifying Sertoli cell tumors of the testes in pediatrics”Current Opinion in Pediatrics24 (4): 518–522. doi:10.1097/MOP.0b013e328355a279PMC 4132931PMID 22732638.
  36. ^ Saylor, PJ; Smith, MR (May 2009). “Metabolic complications of androgen deprivation therapy for prostate cancer”The Journal of Urology181 (5): 1998–2006. doi:10.1016/j.juro.2009.01.047PMC 2900631PMID 19286225.
  37. ^ Gies I, Unuane D, Velkeniers B, De Schepper J (August 2014). “Management of Klinefelter syndrome during transition”European Journal of Endocrinology171 (2): R67–77. doi:10.1530/EJE-14-0213PMID 24801585.
  38. ^ Mayo Clinic Staff (2010). “Tests and diagnosis”. Mayo Clinic. Retrieved 3 February 2013.
  39. H. S. Narula and H. E. Carlson. Gynaecomastia—pathophysiology, diagnosis and treatment. Nature Reviews Endocrinology, 10(11):684, 2014
  40. K. M. Lakshman, B. Kaplan, T. G. Travison, S. Basaria, P. E. Knapp, A. B. Singh, M. P. LaValley, N. A. Mazer, and S. Bhasin. The effects of injected testosterone dose and age on the conversion of testosterone to estradiol and dihydrotestosterone in young and older men. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 95(8):3955–3964, 2010.
  41. M. De Rosa, S. Zarrilli, A. Di Sarno, N. Milano, M. Gaccione, B. Boggia, G. Lombardi, and A. Colao. Hyperprolactinemia in men. Endocrine, 20(1-2):75–82, 2003.
  42. M. Ferreira, M. Mesquita, M. Quaresma, and S. Andre. Prolactin receptor expression in gynaecomastia and male breast carcinoma. Histopathology, 53(1):56–61, 2008.
  43. A. Sansone, F. Romanelli, M. Sansone, A. Lenzi, and L. Di Luigi. Gynecomastia and hormones. Endocrine, 55(1):37–44, 2017.
  44. C. J. Ormandy, R. E. Hall, D. L. Manning, J. F. Robertson, R. W. Blamey, P. A. Kelly, R. I. Nicholson, and R. L. Sutherland. Coexpression and cross-regulation of the prolactin receptor and sex steroid hormone receptors in breast cancer. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 82(11):3692–3699, 1997.
  45. R. D. Rohn. Benign galactorrhea/breast discharge in adolescent males probably due to breast selfmanipulation. Journal of Adolescent Health Care, 5(3):210–212, 1984
  46. M. Schumacher, C. Mattern, A. Ghoumari, J. Oudinet, P. Liere, F. Labombarda, R. Sitruk-Ware, A. F. De Nicola, and R. Guennoun. Revisiting the roles of progesterone and allopregnanolone in the nervous system: resurgence of the progesterone receptors. Progress in neurobiology, 113:6–39, 2014.
  47. C. J. Houtman, S. S. Sterk, M. P. Van de Heijning, A. Brouwer, R. W. Stephany, B. Van der Burg, and E. Sonneveld. Detection of anabolic androgenic steroid abuse in doping control using mammalian reporter gene bioassays. Analytica chimica acta, 637(1-2):247–258, 2009
  48. Obr, Alison E., and Dean P. Edwards. “The biology of progesterone receptor in the normal mammary gland and in breast cancer.” Molecular and cellular endocrinology 357.1-2 (2012): 4-17.
  49. J. Zhou, S. Ng, O. Adesanya-Famuiya, K. Anderson, and C. A. Bondy. Testosterone inhibits estrogen induced mammary epithelial proliferation and suppresses estrogen receptor expression. The FASEB Journal, 14(12):1725–1730, 2000.
  50. R. A. Bebb, B. D. Anawalt, R. B. Christensen, C. A. Paulsen, W. J. Bremner, and A. M. Matsumoto. Combined administration of levonorgestrel and testosterone induces more rapid and effective suppression of spermatogenesis than testosterone alone: a promising male contraceptive approach. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 81(2):757–762, 1996.
  51. G. L. Nicolis, R. S. Modlinger, and J. L. Gabrilove. A study of the histopathology of human gynecomastia. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 32(2):173–178, 1971
  52. R. Mathur and G. D. Braunstein. Gynecomastia: pathomechanisms and treatment strategies. Hormone Research in Paediatrics, 48(3):95–102, 1997
  53. H. S. Narula and H. E. Carlson. Gynaecomastia—pathophysiology, diagnosis and treatment. Nature Reviews Endocrinology, 10(11):684, 2014.
  54. E. Devoto, M. Madariaga, X. Lioi, and N. Mardones. Influence of size and duration of gynecomastia on its response to treatment with tamoxifen. Revista medica de Chile, 135(12):1558–1565, 2007.
  55. G. D. Braunstein. Gynecomastia. New England Journal of Medicine, 357(12):1229–1237, 2007.
  56. G. S. Mannu, M. Sudul, J. H. Bettencourt-Silva, S. M. Tsoti, G. Cunnick, and S. F. Ahmed. Role of tamoxifen in idiopathic gynecomastia: A 10-year prospective cohort study. The breast journal, 24(6):1043–1045, 2018.
  57. F. C. Wu, T. M. Farley, A. Peregoudov, G. M. Waites, et al. Effects of testosterone enanthate in normal men: experience from a multicenter contraceptive efficacy study. Fertility and sterility, 65(3):626–636, 1996.
  58. Smit, Diederik L., et al. “Baseline characteristics of the HAARLEM study: 100 male amateur athletes using anabolic androgenic steroids.” Scandinavian journal of medicine & science in sports (2019).
  59. K. M. Lakshman, B. Kaplan, T. G. Travison, S. Basaria, P. E. Knapp, A. B. Singh, M. P. LaValley, N. A. Mazer, and S. Bhasin. The effects of injected testosterone dose and age on the conversion of testosterone to estradiol and dihydrotestosterone in young and older men. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 95(8):3955–3964, 2010.
  60. P. V. Plourde, H. E. Kulin, and S. J. Santner. Clomiphene in the treatment of adolescent gynecomastia: clinical and endocrine studies. American Journal of Diseases of Children, 137(11):1080–1082, 1983.
  61. S. E. Lawrence, K. A. Faught, J. Vethamuthu, and M. L. Lawson. Beneficial effects of raloxifene and tamoxifen in the treatment of pubertal gynecomastia. The Journal of pediatrics, 145(1):71–76, 2004.
  62. P. V. Plourde, E. O. Reiter, H.-C. Jou, P. E. Desrochers, S. D. Rubin, B. B. Bercu, F. B. Diamond Jr, P. F. Backeljauw, and A. G. Study. Safety and efficacy of anastrozole for the treatment of pubertal gynecomastia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 89(9):4428–4433, 2004.
  63. F. Boccardo, A. Rubagotti, M. Battaglia, P. Di Tonno, F. Selvaggi, G. Conti, G. Comeri, A. Bertaccini, G. Martorana, P. Galassi, et al. Evaluation of tamoxifen and anastrozole in the prevention of gynecomastia and breast pain induced by bicalutamide monotherapy of prostate cancer. Journal of clinical oncology, 23(4):808–815, 2005.
  64. D. Saltzstein, P. Sieber, T. Morris, and J. Gallo. Prevention and management of bicalutamide-induced gynecomastia and breast pain: randomized endocrinologic and clinical studies with tamoxifen and anastrozole. Prostate cancer and prostatic diseases, 8(1):75, 2005.

Rispondi

Inserisci i tuoi dati qui sotto o clicca su un'icona per effettuare l'accesso:

Logo di WordPress.com

Stai commentando usando il tuo account WordPress.com. Chiudi sessione /  Modifica )

Foto Twitter

Stai commentando usando il tuo account Twitter. Chiudi sessione /  Modifica )

Foto di Facebook

Stai commentando usando il tuo account Facebook. Chiudi sessione /  Modifica )

Connessione a %s...