Integrazione OTC – Pagina 5 – BioGenTech

Alimentazione, Dimagranti/"Fat Burner", Effetti collaterali, Endocrinologia, Integrazione OTC, Prostaglandine, Protezione Epatica

Niacina – uso e controindicazioni –

La Niacina è largamente utilizzata dagli atleti supplementati chimicamente, in special modo da coloro i quali usano molecole con un potenziale negativo marcato sui lipidi ematici. Ma come spesso capita, gli utilizzatori non conoscono a sufficienza le caratteristiche di ciò che assumono, e questa essenziale vitamina del gruppo B (B3) non è da meno. Per la maggior parte degli individui tanto basta sapere che una sua integrazione si traduce in livelli migliorati di Colesterolo e Trigliceridi. Purtroppo, però, si trascurano caratteristiche importanti la cui conoscenza può fare la differenza tra un uso più o meno funzionale per la salute sistemica. Infatti, un effetto collaterale dell’integrazione di Niacina è un peggioramento della resistenza all’insulina, cosa che limita i benefici di tale supplementazione sulla salute cardiovascolare se non vengono prese adeguate precauzioni.

Prima di correre a defenestrare in preda al panico la vostra Niacina, leggete con attenzione (e comprendete) le informazioni che seguono…

Introduzione alla Niacina (vitamina B3)

La Niacina, nota anche come Acido Nicotinico, è un composto organico e una forma di vitamina B3, un micronutriente essenziale per l’essere umano. [1] La Niacina ha formula bruta C6H5NO2 e appartiene al gruppo dell’acido piridinecarbossilico.[1] Come precursore di NAD e NADP, la Niacina è coinvolta nella riparazione del DNA.[2] La Niacina viene assunta attraverso la dieta da una varietà di alimenti interi e trasformati, con il più alto contenuto in alimenti confezionati fortificati, carne, pollame, pesce rosso come tonno e salmone, con minori quantità nelle noci, legumi e semi. [1] [3] La Niacina come integratore alimentare viene anche utilizzata per trattare la pellagra, una malattia causata da una sua carenza. Segni e sintomi includono lesioni della pelle e della bocca, anemia, mal di testa e stanchezza.[4] Molti paesi richiedono la sua aggiunta alla farina di grano o ad altri cereali, riducendo così il rischio di pellagra.[1][5] Come vitamina, le raccomandazioni di dosaggio giornaliero indicate in diversi paesi sono 14-18mg/die per gli adulti, quota sufficiente per soddisfare le esigenze delle persone sane. [6] [7] [8]

Sebbene la Niacina e la Nicotinamide (Niacinamide) siano identiche nella loro attività vitaminica, la Nicotinamide non ha gli stessi effetti farmacologici, modificanti i lipidi o gli effetti collaterali della Niacina, cioè quando la Niacina assume il gruppo -amide, non riduce il Colesterolo né causa vampate di calore.[9][10] La Nicotinamide è raccomandata come trattamento per la carenza di Niacina poiché può essere somministrata in quantità correttive senza causare l’effetto negativo del rossore.[11]

La Niacina è anche un farmaco di prescrizione. Quantità molto superiori all’assunzione dietetica raccomandata per le funzioni vitaminiche ridurranno i Trigliceridi nel sangue e le lipoproteine a bassa densità (LDL-C) e aumenteranno le lipoproteine ad alta densità (HDL-C). Ne esistono due forme: Niacina a rilascio immediato e a rilascio prolungato. Le quantità iniziali di prescrizione sono di 500mg/die, con possibilità di essere aumentate nel tempo fino a raggiungere l’effetto terapeutico ricercato. Le dosi a rilascio immediato possono arrivare fino a 3g/die; quelle a rilascio prolungato fino a 2g/die. [12] Nonostante i comprovati cambiamenti lipidici, la Niacina non è stata trovata utile per ridurre il rischio di malattie cardiovascolari nei soggetti già in trattamento con statine. [13] Una review del 2010 aveva concluso che l’efficacia della Niacina si osservava in mono-terapia, [14] ma una review del 2017 che incorporava il doppio del numero degli studi ha concluso che la Niacina su prescrizione, pur influenzando i livelli lipidici, non riduceva la mortalità per tutte le cause, la mortalità cardiovascolare, gli infarti del miocardio, né ictus fatali o non fatali. [15] È stato dimostrato che la Niacina da prescrizione provoca epatotossicità [16] e aumenta il rischio di diabete di tipo 2. [17] [18] Le prescrizioni di Niacina negli Stati Uniti avevano raggiunto il picco nel 2009, a 9,4 milioni, in calo a 1,3 milioni entro il 2017.[19]

Niacina, flusso ematico, pressione e vasodilatazione

Uno studio sulla supplementazione di Niacina che ha valutato il flusso sanguigno dell’avambraccio non è riuscito a trovare un effetto significativo fino a 1g al giorno somministrati nel corso di due settimane in soggetti altrimenti sani, [20] e 1.5g di Niacina a rilascio prolungato negli uomini con sindrome metabolica non sono riusciti a influenzare la dilatazione flusso- mediata (FMD). [21] Un altro studio non è riuscito a trovare un effetto significativo in un intero gruppo di pazienti affetti da afta epizootica, mentre in un gruppo di pazienti con malattia coronarica ha riscontrato un miglioramento in un sottogruppo con bassi livelli HDL-C. [22]

In soggetti con bassi livelli di HDL-C, è stato osservato che 1g di Niacina a rilascio prolungato per una settimana aumenta il flusso sanguigno (via FMD) del 4,5%; questo meccanismo non era correlato alle Prostaglandini, poiché il Laropiprant (un inibitore della Prostaglandine D2) non ha influenzato l’effetto. [23] Questo effetto ha anche coinciso con un aumento della bilirubina indiretta (ma non totale) del 62%. [23] Poiché la bilirubina del acido biliare è un antiossidante endoteliale, [24] e poiché i benefici della niacina sulla funzione endoteliale in questo studio sono stati ritenuti dipendenti dall’ossido nitrico, [23] è stato ipotizzato che un effetto conservativo della bilirubina sulla biodisponibilità dell’ossido nitrico sia alla base della beneficio osservato. Sia l’aumento della bilirubina che il miglioramento del flusso sanguigno si sono dissipati una settimana dopo l’interruzione della Niacina.[23]

I soggetti che in precedenza avevano subito infarto del miocardio, a seguito del trattamento con Niacina (con Laropiprant) hanno riscontrato un aumento del flusso sanguigno dipendente dall’ossido nitrico (FMD) dopo dodici settimane di terapia insieme a un miglioramento della vasodilatazione indotta da nitroglicerina, entrambe non correlate con alterazioni dei trigliceridi. [25] Miglioramenti simili nel flusso sanguigno sono stati osservati in pazienti con infezione da HIV e con bassi livelli di HDL-C trattati con la sola Niacina. [26]

Prostaglandin_D2_structure — **Prostaglandine D2 (PGD2)**

È noto che la Niacina influenza il diametro dei vasi sanguigni, in particolare per via della sua reazione vasodilatativa cutanea (allargamento dei vasi nella pelle), che ha portato a ipotizzare che potrebbe influenzare la pressione sanguigna aumentando il diametro delle arterie e vene. Tuttavia, una review [27] ha notato che un possibile effetto di riduzione della pressione arteriosa della Niacina è indipendente dalla Prostaglandine che media il rossore, nota come PGD2.

È stato osservato che le infusioni di Niacina riducono acutamente la pressione sanguigna negli ipertesi senza alcun effetto nei soggetti con pressione sanguigna normale ed è stata associata ad un aumento della gittata cardiaca e della frequenza cardiaca che era simile in entrambi i gruppi. [28] Un altro studio ha confermato questo risultato, scoprendo che la pressione arteriosa ambulatoriale di 24 ore non sembra essere influenzata da un supplemento di Niacina fino a 1g nell’arco di due settimane in soggetti altrimenti sani. [20]

In termini di effetti della Niacina in cronico sulla pressione sanguigna, una review [27] che ha valutato gli studi che hanno misurato la pressione sanguigna negli ipertesi [29] [30] [31] [32] non ha notato alcun effetto statisticamente significativo nella riduzione della pressione sanguigna associata alla supplementazione di Niacina, sebbene questi studi in quanto a metodologie di misurazione sulle variazioni della pressione sanguigna non fossero ideali secondo gli autori della review. Tuttavia, la review ha osservato che in un ampio studio (il Coronary Drug Project), che inizialmente non è riuscito a trovare alcuna influenza della terapia con Niacina sulla pressione arteriosa, [32] ha osservato variazioni sensibili soltanto sui soggetti con sindrome metabolica. Questi presentavano un lieve riduzione di 2,2mmHg della pressione arteriosa sistolica con una moderata riduzione di 2,9mmHg della pressione diastolica. [33] Un’analisi post-hoc di un altro studio clinico [34] ha rilevato che la pressione arteriosa sistolica è stata abbassata di 2,2mmHg e la pressione sistolica di 2,7 rispetto al placebo nei pazienti dislipidemici trattati per 24 settimane. [35]

Niacina, Trigliceridi, Colesterolo e Aterosclerosi

La Niacina sembra abbassare i trigliceridi nel sangue inibendo sia la sintesi degli acidi grassi sia la loro esterificazione epatica per formare i trigliceridi, il che aumenta il tasso di degradazione dell’apolipoproteina B riducendo la sua secrezione dalle cellule epatiche. [36] Un meccanismo con cui la Niacina fa questo è attraverso l’inibizione diretta e non competitiva della diacilglicerolo aciltransferasi 2 (DGAT2), l’enzima finale nella sintesi dei trigliceridi nelle cellule epatiche, senza inibizione della DGAT1. [37]

Si è visto che gli effetti della Niacina sulla sintesi dei trigliceridi influenzano i livelli sierici di lipoproteine a densità molto bassa (vLDL-C), dove la terapia con Niacina per 16 settimane in soggetti con malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD) sembra ridurre le vLDL-C nel siero così come i complessi con trigliceridi (vLDL-TG) e apolipoproteina B (vLDL-ApoB) rispetto al placebo e con una potenza paragonabile al fenofibrato. [38] La Niacina lo fa riducendo la secrezione epatica di vLDL-C, sebbene ciò non aumenti la quantità di trigliceridi nel fegato anche nello stato di NAFLD. [38]

Oltre ai suoi effetti sul fegato, la Niacina può anche sopprimere il rilascio di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo [39] che normalmente verrebbero reesterificati come trigliceridi nel fegato e quindi secreti via vLDL. [40] Tuttavia, questo meccanismo specifico, che è mediato dal recettore HM74A, [39] non sembra essere rilevante per le proprietà riducenti dei trigliceridi della Niacina. [41]

I benefici sui livelli di trigliceridi possono verificarsi entro una settimana dall’inizio della supplementazione con Niacina a rilascio prolungato (1g), sebbene in misura minore di circa il 4%. [23]

L’integrazione di 1.5-2g di Niacina a rilascio prolungato per due anni con follow-up di un anno nelle persone in terapia con statine caratterizzate da bassi livelli di HDL-C ha mostrato una riduzione dei trigliceridi del 28,6% (statina da sola dell’8,1%). [42]

Esiste un fenomeno noto come “rimbalzo degli acidi grassi” associato alla supplementazione di Niacina, in quanto l’azione iniziale del composto sul suo recettore (HM74A) nel tessuto adiposo può determinare una minore lipolisi e una minore secrezione di acidi grassi non esterificati (NEFA) nel sangue [43] e una migliore conservazione adiposa; [44] si tratta di fenomeni prontamente reversibili in quanto in un giorno di esposizione continua vi è un aumento netto del NEFA piuttosto che la sua soppressione [45] [46] [47] e alterazioni nel NEFA possono non riflette alterazioni dei trigliceridi.

Il primo meccanismo pensato per spiegare il miglioramento del profilo sierico di colesterolo in seguito alla supplementazione di Niacina è stato attraverso la riduzione del rilascio di acidi grassi non esterificati (NEFA) dai tessuti, che non è più considerato un probabile meccanismo in quanto l’integrazione di niacina in cronico è associata ad un aumento, piuttosto che alla soppressione, di NEFA mentre il recettore HM74A appare superfluo in termini di effetti della Niacina nei topi con altri ligandi del HM74A (Acipimox [48] e MK-0354 [49]) che si sono mostrati rispettivamente meno efficaci o inefficaci sul colesterolo. Attualmente si ritiene che l’influenza della Niacina sui NEFA nel siero non sia un fattore determinante nel modo in cui influenza i livelli di colesterolo nel corpo, con le teorie attuali che ipotizzano che il fattore sia determinato dalla sua sintesi e dal suo tasso di catabolismo.

Il primo potenziale meccanismo prevede la sintesi di HDL-C nel fegato attraverso l’aumento della trascrizione del gene ABCA1 (che dipende dal legame LXRα alla regione del promotore DR4 di questo gene). [50] L’attività di ABCA1 promuove la “lipidazione” della principale proteina dell’HDL nota come apolipoproteina AI (ApoAI) aumentando il tasso che associa ai fosfolipidi e al colesterolo, [51] [52] un passaggio obbligatorio nella sintesi dell’HDL-C che è aumentato di 500-1000µM con Niacina in vitro. [50] Questo meccanismo non è stato confermato, poiché mentre l’ApoAI può essere aumentato parallelamente all’aumento dell’HDL-C in soggetti trattati con Niacina e con livelli di HDL-C bassi di base, [53] LXRα sembra richiedere un coattivatore (PPARγ) per esercitare questi effetti, [54] che è attivato dal recettore della Niacina. [55] Tuttavia, l’attività del recettore della Niacina non è stata richiesta per i suoi effetti sui livelli di colesterolo, suggerendo che altri meccanismi potrebbero essere rilevanti.

L’altra teoria relativa alla sintesi di HDL dalla Niacina afferma che ciò dipenda dalla proteina di trasferimento dell’estere del colesterolo (CETP) nonostante la riduzione del colesterolo totale e dei trigliceridi non richieda per entrambe questa proteina. [56] [57] CETP è una proteina che facilita il trasferimento di lipidi tra diverse lipoproteine (generalmente donando un trigliceride da vLDL a HDL e prendendo un estere di colesterolo in un processo noto come trasporto inverso di colesterolo. [58]) La Niacina riduce l’espressione di CETP nel fegato e la sua attività nel sangue dei topi; [56] una riduzione del CETP aumenta la quantità di HDL-C nel sangue poiché i tassi di catabolismo dell’HDL / LDL riflettono l’attività del trasporto inverso del colesterolo e raggiungono rapidamente l’equilibrio, [59] e se il CETP è ridotto allora sarebbe necessario più HDL per normalizzare i tassi di trasporto inverso del colesterolo. Questo meccanismo può anche essere correlato a LXRα, poiché mentre un eteromero di LXRα con il recettore nucleare di vitamina A (RXR) attiva l’elemento DR4 aumenta la CETP [60] la Niacina agevola l’eterodimerizzazione di LXRα e PPARγ che attiva ancora DR4, ma in un modo che promuove l’efflusso di colesterolo. [61-44] Questa eterodimerizzazione competitiva [62] non è stata ancora dimostrata sperimentalmente, e lo studio che ha utilizzato dosi di Niacina da 2g nell’uomo non è riuscito a trovare un’influenza sull’attività del CETP nel siero nonostante un aumento dell’HDL. [63]

L’ultimo potenziale meccanismo per l’aumento dell’HDL non consiste nel suo incremento di sintesi ma piuttosto nel preservare il colesterolo HDL già sintetizzato arricchito con apoAI, riducendo il tasso in cui la lipoproteina viene assunta nelle cellule epatiche nonostante la donazione di colesterolo dall’HDL a queste cellule sia inalterata a causa della riduzione dell’espressione del recettore (catena beta sintasi ATP) che normalmente trasporta l’HDL nella cellula. [64] Questa ipotesi funziona meglio con le osservazioni che suggeriscono che il ridotto catabolismo dell’HDL è il principale fattore determinante dei suoi livelli più elevati, [65] e influenza anche l’apoA1 poiché la sua clearance dal sangue e l’assorbimento da parte dei reni sono ridotti. [66]

Una supplementazione di Niacina a rilascio prolungato (1g) della durata di una settimana in soggetti con bassi livelli di HDL-C non sembra essere sufficiente da aumentare sensibilmente i livelli totali di HDL-C, sebbene sia stata notata una riduzione della dimensione media delle particelle; [23] le variazioni di HDL -C possono mediare un miglioramento della vasodilatazione dipendente dall’ossido nitrico, sebbene sia stato anche osservato un aumento della bilirubina indiretta. [23]

L’integrazione prolungata di Niacina nei diabetici è associata ad un aumento della quantità e delle dimensioni particellari dell’HDL-C (32,7%) mentre le particelle di dimensioni più piccole sono diminuite (8,2%). [67]

È stato osservato che la Niacina conferisce un effetto protettivo sulla mortalità cardiovascolare poiché una metanalisi [68] ha osservato che negli studi su soggetti con malattia coronarica la terapia con Niacina era associata a un minor rischio di rivascolarizzazione dell’arteria coronarica (RR di 0,31; IC al 95% di 0,15-0,63), infarto miocardico non fatale (RR di 0,72; IC al 95% di 0,60-0,86) e attacco ischemico transitorio (RR di 0,76; IC al 95% di 0,61-0,94) mentre la riduzione della mortalità complessiva non è riuscita a raggiungere significatività statistica (RR 0,883; IC 95% di 0,773-1,008). I sette studi inclusi in questa meta-analisi [32] [29] [31] [30] (e un follow-up [69]) hanno totalizzato 5137 pazienti che utilizzavano anche vari prodotti farmaceutici della classe di statine e fibrati .

In uno studio i cui partecipanti erano in terapia con statine e avevano bassi livelli di colesterolo HDL è stato rilevato che 1.5-2g di Niacina a rilascio prolungato sono stati in grado di fornire benefici additivi nel miglioramento dell’HDL-C (20%) e nella riduzione dell’LDL-C (17%) rispetto al placebo, sebbene per quanto riguarda l’endpoint clinico predeterminato (morte o ricovero in ospedale) sia la Niacina che il placebo avevano una uguale quantità di responder. [70] Questo studio ha rilevato un’alta percentuale di pazienti con sindrome metabolica (80%) e commenti [71] hanno suggerito che a causa di una possibile capacità della Niacina a rilascio prolungato di deteriorare l’insulino-resistenza [72] che i suoi benefici potrebbero essere compensati da questo effetto avverso, mentre lo studio stesso ha suggerito che i benefici delle statine hanno sostituito i benefici della Niacina.

Mentre uno studio precedente che utilizzava alte dosi di Niacina a rilascio immediato (3g) ha riscontrato una riduzione della morte del 14% rispetto al placebo insieme a una riduzioni del colesterolo totale, [32] ed è stato osservato che questa riduzione è simile per grandezza agli studi che combinano statine con placebo.

Studi in vitro suggeriscono che la Niacina potrebbe in teoria prevenire la formazione di placche aterosclerotiche riducendo l’infiammazione e il danno alla parete endoteliale attraverso diversi meccanismi. Limitate ricerche su animali hanno mostrato che la Niacina nella dieta, a concentrazioni paragonabili a quelle utilizzate per ridurre il colesterolo, riduce la deposizione della placca sulla parete dell’arteria e ritarda l’aterosclerosi.[73][74][75][76][77][78][79][80]

Niacina e sue interazioni con il metabolismo del glucosio

L’assunzione prolungata di Niacina è stata osservata causare una riduzione della sensibilità all’insulina, causando un aumento compensativo della produzione di insulina da parte delle cellule β del pancreas per mantenere i livelli di glucosio nel sangue. [81] La Niacina non sembra avere effetti diretti sulle cellule β pancreatiche, tuttavia, poiché la perfusione negli isolotti pancreatici (isole di Langerhans) di ratto isolati con Niacina in vitro non ha influenzato la secrezione di insulina. [82] Ciò indica che la Niacina aumenta la produzione di insulina mediante un meccanismo indiretto, secondario a causare insulino-resistenza periferica. È stato osservato che la supplementazione induce resistenza all’insulina a dosi comprese tra 500mg e 1g, che rientrano nell’intervallo di dosaggio che conferisce effetti di riduzione del colesterolo. [83]

In particolare, sembra che sia necessaria una supplementazione cronica di Niacina per aumentare la produzione di Insulina, poiché in uno studio è stato dimostrato che la supplementazione acuta riduce i livelli di questo peptide in soggetti altrimenti sani prima di un picco dopo un giorno, [84] mentre altri studi in acuto hanno notato un effetto minimo o nullo sui livelli di Insulina. [85] [86] [87] [88]

Gli effetti dell’integrazione cronica di Niacina sui livelli di Insulina possono anche dipendere dalla popolazione. È stato osservato che la Niacina provoca iperinsulinemia in soggetti che invecchiano altrimenti sani [83] (1g / die) ed è stato dimostrato che quasi raddoppiano i livelli di Insulina nei soggetti con NAFLD (2g / giorno [89] [90]). Nei pazienti con sindrome metabolica, l’integrazione di Niacina a 6 settimane di somministrazione alla dose di 1.5g / die ha aumentato i livelli di Insulina del 30%. [91]

Nei soggetti obesi con malattia del fegato grasso non alcolico (NAFLD), l’integrazione giornaliera di Niacina a rilascio prolungato (titolata fino a 2g) per 16 settimane sembrava aumentare lo stato di resistenza all’insulina nel fegato, nei muscoli e nel tessuto adiposo [89] con un effetto inibitorio sulle azioni dell’Insulina nel fegato notate negli uomini non diabetici con dislipidemia. [92]

PBB_Protein_ADIPOQ_image — **Adiponectina**

Negli uomini adulti con sindrome metabolica, è stato osservato che la Niacina a rilascio prolungato alla dose di 1.5g ostacola in modo significativo la sensibilità all’Insulina, valutata dall’HOMA-IR (42%), che è stata associata ad un aumento dell’Insulina sierica nonostante un aumento dell’Adiponectina sierica. [91] Questo è stato notato anche in un altro studio (aumento del 22% dell’HOMA-IR), in cui l’Aspirina assunta insieme alla Niacina non ha impedito la comparsa di una ridotta sensibilità all’Insulina. [93]

Questo effetto può persistere in soggetti altrimenti sani, poiché i soggetti trattati con 1g di Niacina per due settimane a cui veniva somministrato un clamp iperinsulinaemico-euglicemico richiedono meno glucosio per mantenere l’omeostasi, il che è indicativo di una riduzione dell’assorbimento del glucosio (attraverso un aumento dell’Insulino-resistenza). [94]

La resistenza all’Insulina indotta dalla Niacina è stata inizialmente attribuita a un effetto di rebound nel tessuto adiposo in cui un aumento del rilascio di acidi grassi non esterificati (NEFA) da parte della Niacina compromette gli effetti della segnalazione dell’Insulina. [95] [96] Ciò è plausibile, poiché la resistenza all’Insulina può essere indotta con infusione di NEFA in 24 ore nei roditori. [97] Altre fonti suggeriscono che la resistenza all’Insulina non è associata al rebound del NEFA, poiché i soggetti con NAFLD che sperimentano resistenza all’Insulina dalla terapia con Niacina non hanno necessariamente un aumento del NEFA nel siero. [89].

Hypothetical-model-for-intracellular-roles-of-DGAT1-and-DGAT2-On-the-basis-of-the — **Modello ipotetico per i ruoli intracellulari del DGAT1 e DGAT2.**

Un’altra possibile opzione è che la Niacina può inibire in modo non competitivo l’enzima noto come diacilglicerolo aciltransferasi 2 (DGAT2) con un IC50 di 100 µM (potenza simile a circa 300 µM). [98] L’inibizione di questo enzima non causa di per sé resistenza all’insulina con la somministrazione di Niacina, [92] ma poiché il DGAT catalizza il primo stadio della sintesi dei trigliceridi, la sua inibizione può favorire l’accumulo di diacilglicerolo (DAG) che è la molecola che si ritiene spieghi parzialmente la resistenza all’insulina data dalla Niacina. [92] Poiché l’aumento del DAG nelle cellule del fegato sopprime la segnalazione dell’Insulina, [99-162] l’inibizione mediata dalla Niacina del DGAT2 provoca insulino-resistenza, [98] [89] ostacolando così la capacità dell’Insulina di sopprimere la sintesi di glucosio e promuovendo indirettamente uno stato di iperglicemia.

Sebbene l’integrazione cronica di alte dosi di Niacina riduca la sensibilità all’Insulina, ciò non è associato a variazioni dei livelli di glucosio a digiuno. [90] Ciò può essere spiegato da un aumento compensativo della sintesi di Insulina che contrasta la resistenza alla stessa, lasciando sostanzialmente invariati i livelli di glucosio nel sangue. [81]

L’attivazione del recettore della Niacina (HM74A) da parte di alcuni altri agonisti sembra ridurre rapidamente il glucosio sierico nei diabetici migliorando la sensibilità all’Insulina [100] o comunque migliorando i tassi di smaltimento del glucosio. [101] Ciò indica che lo stesso recettore della Niacina può avere effetti benefici sul metabolismo del glucosio e che la resistenza all’Insulina indotta dalla Niacina non si verifica tramite l’attivazione del HM74A.

Quando si osserva il muscolo scheletrico, è stato dimostrato che la terapia con Niacina induce resistenza all’Insulina in questo tessuto in soggetti obesi con NAFLD (2g al giorno nel corso di 16 settimane). Uno studio svolto su ratti a digiuno (il digiuno aumenta la concentrazione plasmatica di acidi grassi non esterificati (NEFA), similmente alla somministrazione di Niacina [102-135] e diminuisce il glicogeno del muscolo scheletrico [103]) in cui sono stati accuratamente somministrati 20mg/kg di Niacina ha mostrato che il glicogeno nel soleo era ridotto mentre il gastrocnemius e il fegato non sono stati influenzati. [103]

Quando il processo di glicazione è testato in vitro, la Niacina ha avuto solo effetti inibitori minori sulla glicazione dell’albumina sierica bovina da un noto agente glicante (Metilgliossale [104]) nonostante altri antiossidanti testati come lo Zinco (10-25 µg / mL) avessero più potenti benefici. [105]

È importante sottolineare che qualsiasi effetto della Niacina sulla glicazione in vitro deve essere interpretato con l’avvertenza che la Niacina riduce la sensibilità all’Insulina. Mentre la resistenza all’Insulina indotta dalla Niacina è ben compensata in soggetti sani giovani, lasciando sostanzialmente invariati i livelli di glucosio nel sangue, [81] la compensazione delle cellule β del pancreas negli individui più anziani o in quelli con ridotta tolleranza al glucosio era incompleta in uno studio, [83] causando aumenti nei livelli ematici di glucosio. Pertanto, la misura in cui la Niacina possa influenzare la glicazione in vivo non è chiara e probabilmente dipendente dalla popolazione.

Obesità e massa grassa

L’Adiponectina, un’adipochina nota per migliorare la sensibilità all’Insulina, per essere cardioprotettiva e ritenuta anche antiobesogena, [106] è aumentata in risposta all’attivazione mediata dalla Niacina del recettore HM74A nei topi. [107] La produzione di Adiponectina indotta dalla Niacina è stata rapida in questo studio, aumentando i livelli di questa adipochina del 37% entro 10 minuti da una dose di 30mg / kg per iniezione. I livelli sierici hanno raggiunto il picco dopo 60 minuti e sono rimasti elevati al di sopra del basale fino a 24 ore dopo la somministrazione. [107]

È noto anche che la Leptina è aumentata in seguito alla somministrazione di Niacina nell’uomo [91], il che si ritiene si verifichi tramite un meccanismo simile poiché l’agonista farmaceutico HM74A Acipimox induce anch’esso la secrezione di Leptina dal tessuto adiposo in vitro [108] e in vivo. [109]

È stato osservato che la supplementazione di Niacina nel corso di sei settimane negli uomini obesi aumenta l’Adiponectina sierica del 43-56%, con circa metà dell’aumento rappresentato dalla forma ad alto peso molecolare [93] [91] insieme a un aumento del 26,8% della Leptina [91 ] senza cambiamenti osservabili nella Resistina. [91] L’Adiponectina è stata osservata aumentare di circa il 30% in soggetti obesi con NAFLD in risposta alla terapia con Niacina (fino a 2g al giorno), che era correlata con un aumento dell’Insulino-resistenza, [90] portando all’ipotesi che i due meccanismi siano intrecciati, forse come risposta adattativa. [90]

Lo “spillover” degli acidi grassi risultante da una conservazione inefficiente del grasso dopo un pasto aumenta i lipidi sierici non esterificati (NEFA), [110] che influenzano negativamente la sensibilità all’Insulina epatica, aumentando la produzione di VLDL e potenzialmente svolgono un ruolo causale nella steatosi epatica. [111] [112] La somministrazione in acuto di Niacina (285 mg per via endovenosa) nell’uomo durante l’alimentazione ha dimostrato di ridurre lo spillover degli acidi grassi, promuovendo l’assorbimento del grasso alimentare nel tessuto adiposo e riducendo i Trigliceridi sierici e i NEFA. [113]

Al contrario, è stato osservato che un trattamento prolungato con Niacina, noto per favorire la resistenza all’Insulina nell’uomo, induce la resistenza all’Insulina adipocitaria, [114] che favorirebbe lo spillover degli acidi grassi, aumentando i livelli sierici di NEFA.[115]

220px-G6PD_-_3D_structure_-_PDB1qki — **Glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD)**

È stato osservato che la Nicotinamide sopprime la differenziazione degli adipociti 3T3-L1 in modo dipendente dalla concentrazione con un range superiore a 10mM (il valore ED50), raggiungendo la soppressione completa a 20mM dopo nove giorni. [116] Si ritiene che ciò sia correlato a un effetto inibitorio sulla poli (ADP-ribosio) sintetasi, [116] che la Nicotinamide inibisce a 50µM mentre la Niacina non lo fa. [117] Quando aggiunta dopo differenziazione e in condizioni di glucosio elevato, la Nicotinamide sembra inibire il glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) e prevenire il normale stress ossidativo. [118]

Il recettore dell’Acido Nicotinico è espresso negli dipociti in cui la sua attivazione sopprime l’adenilato ciclasi. [119] Questo effetto sembra essere circa il 30% più efficace negli adipociti rispetto ad altre linee cellulari (milza). [120] Poiché l’attivazione di questo recettore inibisce l’adenilato ciclasi, [119] e i fenolici che agiscono su di esso riducono anch’essi i tassi di lipolisi, [35] l’effetto complessivo dell’Acido Nicotinico sarebbe quello di ridurre la lipolisi negli adipociti, almeno a breve termine.

A lungo termine, tuttavia, il recettore dell’Acido Nicotinico può essere desensibilizzato con esposizione cronica a un agonista [121] e uno studio sui topi ha evidenziato che gli adipociti che sono diventati insulino-resistenti dopo la terapia con Niacina hanno mostrato una maggiore reattività dei recettori adrenergici (β1 e β2) all’aumentare dei livelli di cAMP nella cellula adiposa, [114] (il cAMP viene normalmente soppresso dalla Niacina che agisce sul recettore GRP109A [119]). Ciò potrebbe essere stato correlato alla sottoregolazione dei geni mediata dalla Niacina nella via di segnalazione dell’Insulina incluso il PDE3B, che normalmente degrada il cAMP, [114] una potenziale risposta adattativa nelle cellule adipose che è stata osservata avere la funzione di normalizzare i tassi di lipolisi (nei ratti sotto l’infusione di Niacina) . [97]

Un piccolo studio su sette partecipanti altrimenti sani che assumevano Niacina a 500mg/die, e aumentando la dose a 2g nel corso di due settimane ha mostrato una riduzione dei tassi di ossidazione dei grassi. [94] Tuttavia, a causa di un aumento dei tassi di ossidazione dei carboidrati, non vi era alcuna differenza netta nel tasso metabolico tra Niacina e placebo [94].

I topi privi di PARP-1 sembrano avere tassi metabolici più alti e una minore massa grassa; in assenza di PARP, aumentano le concentrazioni di NAD +, attivando le SIRT1 che quindi lavorano per deacetilare varie proteine (PGC-1α e FOXO1) per promuovere il dispendio energetico attraverso un metabolismo ossidativo aumentato e un incremento dei mitocondri.[122]

La SIRT2 e la SIRT3 non sono influenzate dalla bassa attività del PARP-1, [122] e l’inibizione della ribosilazione dell’ADP con altri mezzi come il knockdown NMNAT-1 sembra conferire anche effetti antiobesità nei roditori. [182] L’alimentazione aumenta acutamente l’attività del PARP-1 nei topi e ostacola transitoriamente l’attività della SIRT1, [122] che si pensa sia correlata al PARP-1 che ha la priorità per l’uso dei donatori di NAD +.

La supplementazione orale di Nicotinamide Riboside a 400mg/kg nel topo sembra aumentare il contenuto di NAD + nel muscolo scheletrico similmente a quanto avviene alla stessa dose di Niacina (Nicotinamide Mononucleotide inefficace in questo organo) [123] e sembra aumentare il dispendio energetico nei topi nutriti con un alto contenuto di grassi insieme all’aumento dell’attività dei geni bersaglio di FOXO1, suggerendo che l’integrazione orale è efficace. [123]

Esistono prove limitate nell’uomo che valutano gli effetti della Niacina sul tasso metabolico, sebbene l’estremità inferiore del dosaggio farmacologico della niacina (1g) in soggetti altrimenti sani non sia riuscito ad aumentare il tasso metabolico rispetto al placebo. [94]

Niacina, muscolo scheletrico e prestazioni fisiche

La somministrazione di Niacina nell’uomo ha dimostrato di aumentare l’espressione dei fattori di trascrizione PPARδ e PPARγ coactivator-1α (PGC-1α) nel muscolo scheletrico. [124] Poiché questi fattori di trascrizione sono importanti regolatori del metabolismo ossidativo e della biogenesi mitocondriale, [125] [126] questo suggerisce che l’integrazione con Niacina può svolgere un ruolo nella resistenza dei muscoli scheletrici.
Gli studi sugli animali hanno supportato questa idea, in cui è stato dimostrato che l’integrazione di Niacina provoca una transizione di fibre muscolari dal tipo II (contrazione rapida) al tipo I (contrazione lenta), aumentando anche il numero complessivo di fibre di tipo I nei muscoli scheletrici nello Zucker (ratto) obeso [127] e suini in crescita [128] (750mg di Niacina/kg di dieta) e pecore (1g di Niacina al giorno). [129] Questo effetto può essere limitato a determinati modelli animali, tuttavia, poiché studi su ratti sani hanno dimostrato che la Niacina ha un effetto trascurabile sulla distribuzione del tipo di fibra muscolare o sul fenotipo metabolico. [130] Inoltre, nonostante la Niacina aumenti l’espressione dei fattori di trascrizione pro-ossidativa nell’uomo, [124] fino ad oggi nessuno studio ha dimostrato che migliora le prestazioni o la capacità di resistenza del muscolo scheletrico.
Tuttavia, come substrato per la sintesi di NAD +, un’adeguata presenza di Niacina può supportare indirettamente il metabolismo ossidativo e la resistenza muscolare. In soggetti altrimenti sani, un lieve esercizio fisico sembra essere associato ad un aumento delle concentrazioni di NAD + nel sangue rispetto a uno stato di riposo (indipendente da qualsiasi integrazione [131]) mentre, quando testato in un esercizio lieve nei roditori, portava anche ad un aumento del NAD + nel sangue prima che diminuisse durante un esercizio ad esaurimento, [131] che è stato notato anche nel muscolo scheletrico. [132] A questo livello di esaurimento c’è un concomitante aumento del contenuto di NADH nel muscolo scheletrico [133] [134] che è stato proposto [135] indicativo di una riduzione del trasferimento di elettroni dal NADH alla sintesi di ATP.

È stato inoltre proposto [135] che da quando l’esercizio aumenta l’ossidazione nei tessuti stimolati e i fattori di stress ossidativo sono noti per alterare l’attività del ciclo di Kreb (TCA) [136] e la catena di trasporto degli elettroni (compresa la NADH deidrogenasi [137]) che forniscono antiossidanti aumenterebbe la resistenza secondaria alla conservazione della cinetica intramuscolare di NAD + / NADH. Quando si forniscono 36mg di picnogenolo [135] come antiossidante durante l’esercizio fisico fino all’esaurimento, sembra che la diminuzione del NAD + nel sangue sia stata invertita in un aumento con gli effetti (sia la diminuzione che l’aumento in attesa di integrazione) più marcati negli atleti allenati. [135]

Impatto organico della Niacina e principali effetti collaterali

2-(1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetic_acid_200.svg — **Indometacina**

In uno studio svolto sui ratti, la Nicotinamide ad un dosaggio di 20mg/kg somministrata un’ora prima di una dose di Indometacina che induceva ulcerazioni allo stomaco ha impedito l’ulcerazione a un livello paragonabile sia al controllo (nessuna induzione di ulcere) sia al farmaco di riferimento di 400mg/kg di sucralfato, che agisce localmente per forma una superficie protettiva per lo stomaco. [138] Questo effetto si è verificato insieme alla conservazione dell’attività del glutatione, alla riduzione della perossidazione lipidica e al miglioramento del muco gastrico. [138] Simili effetti protettivi contro l’ulcerazione indotta da etanolo e stress sono stati notati altrove, con il metabolita primario della Nicotinamide (1-metilnicotinamide; MNA). [139] Questo effetto gastroprotettivo è stato associato con un aumento dell’attività delle prostaglandine, in particolare la PGI2, [139] e nicotinamide, nonché il suo metabolita MNA sono stati implicati nell’aumento del flusso sanguigno gastrico [139] e nella riduzione della permeabilità microvascolare [138] dopo l’ulcerazione.

IL10_Crystal_Structure.rsh — **Interleuchina 10 (IL-10)**

Nel colon dei topi, il recettore della Niacina (GPR109A) è necessario per la proliferazione ottimale delle cellule T CD4 + e la produzione di IL-10, che si traduce in un effetto antiinfiammatorio. [140] Questo effetto antinfiammatorio guidato dal GPR109A è mediato dal butirrato, l’acido grasso a catena corta del colon [140], che è un agonista del GPR109A ed è prodotto attraverso la fermentazione della fibra alimentare da parte dei batteri nel colon. [141] [142]

L’effetto riducente dei Trigliceridi dato dalla Niacina sembra da doversi ricondurre al fegato, dove la secrezione di lipoproteine a bassissima densità (vLDL) è ridotta; poiché le vLDL normalmente trasportano i Trigliceridi dal fegato ad altri tessuti, riducendo la secrezione di vLDL ciò si traduce in un livello sierico di Trigliceridi inferiori. [89] La diminuzione della secrezione di vLDL può essere secondaria all’inibizione della lipolisi nel tessuto adiposo, poiché l’aumento cronico di acidi grassi liberi nel siero può regolare negativamente la secrezione di vLDL. [143]

Sembra che l’integrazione di Niacina in acuto (che riduce gli acidi grassi liberi nel siero) sopprime anche la produzione di vLDL e la sua complessazione con i trigliceridi. [144] Ciò suggerisce un altro possibile meccanismo, che può verificarsi attraverso la soppressione acuta del PGC-1β, [145] una proteina nota per promuovere la secrezione di Trigliceridi dal fegato in risposta all’ingestione di grassi nella dieta. [146] In accordo con quest’ultimo meccanismo, la somministrazione di Niacina con un pasto ad alto contenuto di grassi sembra ridurre il picco normale dei trigliceridi postprandiali. [147]

Regioni regolatorie, fattori di trascrizione e molecole di segnalazione (citochine, fattori di crescita, metaboliti, farmaci) che modulano l’espressione del gene ABCA1 nei macrofagi e in altri tessuti. Le frecce e le linee di blocco indicano rispettivamente l’attivazione e la repressione.

Non è confermato come la Niacina riduca le vLDL-C, ma la sua capacità di stimolare l’attività del gene ABCA1 e aumentare il suo contenuto proteico nelle cellule del fegato è alla base dell’aumento dell’HDL-C, [148] che è noto anche per sopprimere la secrezione di vLDL-C. [57] La Niacina (2g per 16 settimane), nonostante riduca le vLDL-C e il complesso con Trigliceridi, non sembra aumentare significativamente il contenuto di trigliceridi intraepatici in soggetti con malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD). [149]

La Niacina sembra anche agire sulle cellule del fegato per promuovere l’accumulo di diacilglicerolo (DAG), che è associato all’insulino-resistenza localizzata. [92] La resistenza all’insulina nelle cellule del fegato riduce l’effetto soppressivo dell’insulina sulla sintesi del glucosio, con conseguente aumento dell’efflusso di glucosio dal fegato nel sangue. [150] Poiché gli stadi iniziali dell’insulino-resistenza indotta dalla Niacina (prima degli aumenti dell’insulina basale e del glucosio) sono stati associati a un fabbisogno ridotto di glucosio per bilanciare un morsetto euglicemico iperinsulinaemico, [109] questo suggerisce che l’inizio dell’insulino-resistenza avviene a livello del fegato. Il ruolo preciso del DAG in questo processo è tuttavia incerto. Mentre il DAG promuove la resistenza all’insulina attraverso l’attivazione di PKCε, [151] l’attivazione di questa proteina non è stata osservata nelle cellule del fegato che sono diventate insulino-resistenti con la Niacina. [92]

(basse+concentrazioni) — TRANSAMINASI. Enzimi intracellulari prodotti principalmente dagli epatociti. normalmente presenti in circolo a bassi livelli nel sangue. Aumentano in caso di danno cellulare. Indici molto sensibili ma moderatamente specifici di danno epatico. ALT è un marker più specifico di danno epatocellulare. (localizzazione citoplasmatica e più lunga emivita)

Nota: La Niacina in dosi terapeutiche può causare aumenti modesti delle transaminasi sieriche e della bilirubina non coniugata, entrambi biomarcatori del danno epatico. Le modifiche vengono invertite se il trattamento farmacologico viene interrotto e di solito si risolvono anche quando si continua l’assunzione. [152] [153] [154] Tuttavia, meno comunemente, la forma di rilascio prolungato del farmaco può portare a gravi epatotossicità, con insorgenza in giorni o settimane. I primi sintomi di gravi danni al fegato includono nausea, vomito e dolore addominale, seguiti da ittero e prurito. Si ritiene che il meccanismo sia una tossicità diretta della Niacina sierica elevata. Abbassare la dose o passare alla forma a rilascio immediato può risolvere i sintomi. In rari casi la lesione è grave e progredisce fino a insufficienza epatica. [152]

È noto che la Niacina rende le cellule β pancreatiche (un tipo di cellula specializzata che secerne insulina in risposta al glucosio) meno sensibile al glucosio sierico. [81] Inoltre, la normale riduzione della sensibilità al glucosio delle cellule β del pancreas associata all’invecchiamento può essere ulteriormente esacerbata dalla supplementazione di Niacina (500mg-1g due volte al giorno). [83] Anche se sembra esserci un aumento compensativo della secrezione di insulina nella risposta alla Niacina [83], in un modello di primati con diabete di tipo I, [155] questo non è stato sufficiente a ridurre la glicemia a livelli normali, con conseguente lieve iperglicemia e iperinsulinemia dopo due settimane di integrazione.[83]

Va notato che una linea cellulare coinvolta nel rossore cutaneo tipico della Niacina, nota come Langerhans, [156] [157] è diversa dall’area del pancreas nota come “Isole di Langerhans”.

Nota: il rossore dato dalla Niacina – una dilatazione a breve termine delle arteriole della pelle, che causa il colore della pelle rossastra – di solito dura circa 15-30 minuti, anche se a volte può persistere per settimane con uso cronico e di forme a lento rilascio. In genere, il viso è maggiormente interessato, ma la reazione può estendersi al collo e alla parte superiore del torace. La causa è la dilatazione dei vasi sanguigni [158] [93] dovuta all’aumento della prostaglandina GD2 (PGD2) e serotonina. [159] [160] [161] [162] Si pensava spesso che il rossore riguardasse l’istamina, ma è stato dimostrato che l’istamina non è coinvolta nella reazione. [159] Il rossore a volte è accompagnato da una sensazione di prurito, in particolare, nelle aree coperte da indumenti. [93]

aspirinam — **Acido Acetilsalicilico (Aspirina)**

La prevenzione del rossore richiede l’alterazione o il blocco della via mediata dalle prostaglandine. [93] [163] L’Aspirina [165-325mg] assunta mezz’ora prima della Niacina riduce fortemente il rossore, così come l’Ibuprofene [200mg] (una riduzione della frequenza e intensità del rossore fino al 50%). L’assunzione di Niacina ai pasti aiuta anche a ridurre questo effetto collaterale. [93] La tolleranza acquisita aiuterà a ridurre l’effetto; dopo diverse settimane a dosaggio costante, la maggior parte delle persone non ha più esperienza di vampate di calore. [93] Sono state sviluppate forme di Niacina a rilascio lento o “prolungato” per ridurre questi effetti collaterali. [164] [165]

Conclusioni sulla supplementazione di Niacina

Le informazioni che abbiamo a disposizione sulla Niacina e la sua supplementazione, ci presentano un composto senz’altro utile per il controllo o riassesto del quadro lipidico ma allo stesso tempo questa molecola risulta di una complessità d’azione biochimica non trascurabile. Il suo peggiorare l’insulino-resistenza in cronico ma con un maggior picco in acuto, picco che sembra venire controbilanciato da altri fattori come l’aumento della Adiponectina. Lo stesso effetto sulla riduzione della lipolisi può destare preoccupazione nell’atleta, specie se questo si trova in una fase ipocalorica con il principale intento di ridurre la massa grassa. Anche in questo caso sembrerebbe che l’effetto si manifesti in acuto per poi rientrare in condizioni pre-utilizzo. Ciò che è quasi certo, è che le osservazioni sul campo non hanno fatto emergere grosse differenze nell’alterazione della composizione corporea, sia con l’uso della Niacina in regimi ipercalorici che ipocalorici. L’utilizzo di GDA (in specie Berberina) anche alle dosi base efficaci potrebbe essere un “tampone” sufficienti a compensare almeno in parte i possibili peggioramenti dei parametri dell’insulino resistenza. I controlli della glicemia basale e della insulinemia a digiuno sono indicatori da tenere sotto controllo durante l’uso di Niacina. Non è da trascurare la possibilità che la Niacina possa influenzare lo “shift” dalle fibre muscolari di tipo II a quelle di tipo I, cosa non auspicabile per un Bodybuilder o altro atleta di forza.
In definitiva, considerando i dosaggi efficaci e la migliore azione in combinazione con statine (vedi Monacolina K), l’assunzione di Niacina può essere mantenuta con un certo margine di sicurezza tra i 500mg ed 1g/die, ovviamente tarando il dosaggio in risposta agli esami ematici di controllo.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

“Niacin”. Micronutrient Information Center, Linus Pauling Institute, Oregon State University, Corvallis, OR. 8 October 2018. Retrieved 16 September 2019.
Kennedy DO (January 2016). “B Vitamins and the Brain: Mechanisms, Dose and Efficacy—A Review”. Nutrients. 8 (2): 68.
“Niacin Fact Sheet for Health Professionals”. Office of Dietary Supplements, US National Institutes of Health. 3 June 2020. Retrieved 29 June 2020.
Hegyi J, Schwartz RA, Hegyi V (January 2004). “Pellagra: dermatitis, dementia, and diarrhea”. International Journal of Dermatology. 43 (1): 1–5.
“Why fortify?”. Food Fortification Initiative. 2017. Retrieved 4 April 2017.
Institute of Medicine (1998). “Niacin”. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington, DC: The National Academies Press. pp. 123–149.
“Overview on Dietary Reference Values for the EU population as derived by the EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies” (PDF). 2017.
“Nutrient reference values for Australia and New Zealand”(PDF). National Health and Medical Research Council. 9 September 2005. Archived from the original (PDF) on 21 January 2017. Retrieved 19 June 2018.
Jaconello P (October 1992). “Niacin versus niacinamide”. CMAJ. 147 (7): 990.
Kirkland JB (May 2012). “Niacin requirements for genomic stability”. Mutation Research. 733 (1–2): 14–20.
World Health Organization (2000). “Pellagra And Its Prevention And Control In Major Emergencies”. World Health Organization (WHO).
“Niacin”. Drugs.com. 16 March 2019. Retrieved 27 April 2020.
Keene D, Price C, Shun-Shin MJ, Francis DP (July 2014). “Effect on cardiovascular risk of high density lipoprotein targeted drug treatments niacin, fibrates, and CETP inhibitors: meta-analysis of randomised controlled trials including 117,411 patients”. BMJ. 349: g4379.
Bruckert E, Labreuche J, Amarenco P (June 2010). “Meta-analysis of the effect of nicotinic acid alone or in combination on cardiovascular events and atherosclerosis”. Atherosclerosis. 210 (2): 353–61.
Schandelmaier S, Briel M, Saccilotto R, Olu KK, Arpagaus A, Hemkens LG, Nordmann AJ (June 2017). “Niacin for primary and secondary prevention of cardiovascular events”. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 6: CD009744.
“Niacin”. IN: LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury (Internet). Bethesda, MD: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. February 2014.
Ong KL, Barter PJ, Waters DD (April 2014). “Cardiovascular drugs that increase the risk of new-onset diabetes”. Am. Heart J. 167 (4): 421–8.
Goldie C, Taylor AJ, Nguyen P, McCoy C, Zhao XQ, Preiss D (February 2016). “Niacin therapy and the risk of new-onset diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials”. Heart. 102 (3): 198–203.
“Niacin – Drug Usage Statistics”. ClinCalc. Retrieved 11 April2020.
Kelly JJ1, et al. Effects of nicotinic acid on insulin sensitivity and blood pressure in healthy subjects. J Hum Hypertens. (2000)
Westphal S1, et al. Extended-release niacin raises adiponectin and leptin. Atherosclerosis. (2007)
Warnholtz A1, et al. Effects of oral niacin on endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease: results of the randomized, double-blind, placebo-controlled INEF study. Atherosclerosis. (2009)
Nasser Figueiredo V1, et al. Short-term effects of extended-release niacin with and without the addition of laropiprant on endothelial function in individuals with low HDL-C: a randomized, controlled crossover trial. Clin Ther. (2014)
Stocker R. Antioxidant activities of bile pigments. Antioxid Redox Signal. (2004)
Bregar U1, et al. Extended-release niacin/laropiprant improves endothelial function in patients after myocardial infarction. Heart Vessels. (2014)
Chow DC1, et al. Short-term effects of extended-release niacin on endothelial function in HIV-infected patients on stable antiretroviral therapy. AIDS. (2010)
Bays HE1, Rader DJ. Does nicotinic acid (niacin) lower blood pressure. Int J Clin Pract. (2009)
Gadegbeku CA1, et al. Hemodynamic effects of nicotinic acid infusion in normotensive and hypertensive subjects. Am J Hypertens. (2003)
Brown BG1, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med. (2001)
Carlson LA1, Rosenhamer G. Reduction of mortality in the Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study by combined treatment with clofibrate and nicotinic acid. Acta Med Scand. (1988)
Whitney EJ1, et al. A randomized trial of a strategy for increasing high-density lipoprotein cholesterol levels: effects on progression of coronary heart disease and clinical events. Ann Intern Med. (2005)
[No authors listed. Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA. (1975)
Canner PL1, Furberg CD, McGovern ME. Benefits of niacin in patients with versus without the metabolic syndrome and healed myocardial infarction (from the Coronary Drug Project). Am J Cardiol. (2006)
Maccubbin D1, et al. Lipid-modifying efficacy and tolerability of extended-release niacin/laropiprant in patients with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia. Int J Clin Pract. (2008)
Bays HE1, et al. Blood pressure-lowering effects of extended-release niacin alone and extended-release niacin/laropiprant combination: a post hoc analysis of a 24-week, placebo-controlled trial in dyslipidemic patients. Clin Ther. (2009)
Ganji SH1, et al. Niacin noncompetitively inhibits DGAT2 but not DGAT1 activity in HepG2 cells. J Lipid Res. (2004)
Fabbrini E1, et al. Effect of fenofibrate and niacin on intrahepatic triglyceride content, very low-density lipoprotein kinetics, and insulin action in obese subjects with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Endocrinol Metab. (2010)
Tunaru S1, et al. PUMA-G and HM74 are receptors for nicotinic acid and mediate its anti-lipolytic effect. Nat Med. (2003)
Eaton RP, Berman M, Steinberg D. Kinetic studies of plasma free fatty acid and triglyceride metabolism in man. J Clin Invest. (1969)
Lauring B1, et al. Niacin lipid efficacy is independent of both the niacin receptor GPR109A and free fatty acid suppression. Sci Transl Med. (2012)
AIM-HIGH Investigators, et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. (2011)
Wang W1, et al. Effects of nicotinic acid on fatty acid kinetics, fuel selection, and pathways of glucose production in women. Am J Physiol Endocrinol Metab. (2000)
Nelson RH1, et al. Intravenous niacin acutely improves the efficiency of dietary fat storage in lean and obese humans. Diabetes. (2012)
Ahlström C1, et al. Feedback modeling of non-esterified fatty acids in obese Zucker rats after nicotinic acid infusions. J Pharmacokinet Pharmacodyn. (2013)
Ahlström C1, et al. Feedback modeling of non-esterified fatty acids in rats after nicotinic acid infusions. J Pharmacokinet Pharmacodyn. (2011)
Oh YT1, et al. Continuous 24-h nicotinic acid infusion in rats causes FFA rebound and insulin resistance by altering gene expression and basal lipolysis in adipose tissue. Am J Physiol Endocrinol Metab. (2011)
O’Kane MJ1, et al. A comparison of acipimox and nicotinic acid in type 2b hyperlipidaemia. Br J Clin Pharmacol. (1992)
Lai E1, et al. Effects of a niacin receptor partial agonist, MK-0354, on plasma free fatty acids, lipids, and cutaneous flushing in humans. J Clin Lipidol. (2008)
van der Hoorn JW1, et al. Niacin increases HDL by reducing hepatic expression and plasma levels of cholesteryl ester transfer protein in APOE-3Leiden.CETP mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. (2008)
Zhang LH1, et al. Niacin increases HDL biogenesis by enhancing DR4-dependent transcription of ABCA1 and lipidation of apolipoprotein A-I in HepG2 cells. J Lipid Res. (2012)
Lee JY1, Parks JS. ATP-binding cassette transporter AI and its role in HDL formation. Curr Opin Lipidol. (2005)
Sahoo D1, et al. ABCA1-dependent lipid efflux to apolipoprotein A-I mediates HDL particle formation and decreases VLDL secretion from murine hepatocytes. J Lipid Res. (2004)
Sakai T1, Kamanna VS, Kashyap ML. Niacin, but not gemfibrozil, selectively increases LP-AI, a cardioprotective subfraction of HDL, in patients with low HDL cholesterol. Arterioscler Thromb Vasc Biol. (2001)
Wu ZH1, Zhao SP. Niacin promotes cholesterol efflux through stimulation of the PPARgamma-LXRalpha-ABCA1 pathway in 3T3-L1 adipocytes. Pharmacology. (2009)
Knowles HJ1, et al. Niacin induces PPARgamma expression and transcriptional activation in macrophages via HM74 and HM74a-mediated induction of prostaglandin synthesis pathways. Biochem Pharmacol. (2006)
Hernandez M1, Wright SD, Cai TQ. Critical role of cholesterol ester transfer protein in nicotinic acid-mediated HDL elevation in mice. Biochem Biophys Res Commun. (2007)
Barter PJ1, et al. Cholesteryl ester transfer protein: a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. (2003)
Barter PJ, Hopkins GJ, Calvert GD. Transfers and exchanges of esterified cholesterol between plasma lipoproteins. Biochem J. (1982)
Luo Y1, Tall AR. Sterol upregulation of human CETP expression in vitro and in transgenic mice by an LXR element. J Clin Invest. (2000)
Zhang LH1, et al. Niacin increases HDL biogenesis by enhancing DR4-dependent transcription of ABCA1 and lipidation of apolipoprotein A-I in HepG2 cells. J Lipid Res. (2012)
Zhang LH1, et al. Niacin increases HDL biogenesis by enhancing DR4-dependent transcription of ABCA1 and lipidation of apolipoprotein A-I in HepG2 cells. J Lipid Res. (2012)
Cinquin O1, Page KM. Generalized, switch-like competitive heterodimerization networks. Bull Math Biol. (2007)
Lamon-Fava S1, et al. Extended-release niacin alters the metabolism of plasma apolipoprotein (Apo) A-I and ApoB-containing lipoproteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol. (2008)
Zhang LH1, et al. Niacin inhibits surface expression of ATP synthase beta chain in HepG2 cells: implications for raising HDL. J Lipid Res. (2008)
Blum CB, et al. High density lipoprotein metabolism in man. J Clin Invest. (1977)
van der Hoorn JW1, et al. Niacin increases HDL by reducing hepatic expression and plasma levels of cholesteryl ester transfer protein in APOE-3Leiden.CETP mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. (2008)
Bays H1, et al. Extended-release niacin/laropiprant effects on lipoprotein subfractions in patients with type 2 diabetes mellitus. Metab Syndr Relat Disord. (2012)
Duggal JK1, et al. Effect of niacin therapy on cardiovascular outcomes in patients with coronary artery disease. J Cardiovasc Pharmacol Ther. (2010)
Cashin-Hemphill L1, et al. Beneficial effects of colestipol-niacin on coronary atherosclerosis. A 4-year follow-up. JAMA. (1990)
AIM-HIGH Investigators, et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. (2011)
Brouwers MC, Stehouwer CD. Niacin in cardiovascular patients receiving statins. N Engl J Med. (2012)
Fabbrini E1, et al. Effect of fenofibrate and niacin on intrahepatic triglyceride content, very low-density lipoprotein kinetics, and insulin action in obese subjects with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Endocrinol Metab. (2010)
Si Y1, et al. Niacin inhibits vascular inflammation via downregulating nuclear transcription factor-κB signaling pathway. Mediators Inflamm. (2014)
Lipszyc PS1, et al. Niacin Modulates Pro-inflammatory Cytokine Secretion. A Potential Mechanism Involved in its Anti-atherosclerotic Effect. Open Cardiovasc Med J. (2013)
Shashkin P1, Dragulev B, Ley K. Macrophage differentiation to foam cells. Curr Pharm Des. (2005)
Rubic T1, Trottmann M, Lorenz RL. Stimulation of CD36 and the key effector of reverse cholesterol transport ATP-binding cassette A1 in monocytoid cells by niacin. Biochem Pharmacol. (2004)
Tontonoz P1, et al. PPARgamma promotes monocyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL. Cell. (1998)
Chinetti G1, et al. PPAR-alpha and PPAR-gamma activators induce cholesterol removal from human macrophage foam cells through stimulation of the ABCA1 pathway. Nat Med. (2001)
Bortnick AE1, et al. The correlation of ATP-binding cassette 1 mRNA levels with cholesterol efflux from various cell lines. J Biol Chem. (2000)
Zhang F, et al. Niacin-induced enhancement of lysosomal cholesterol efflux in macrophages through CD38 – NAADP signaling pathway: implication in reduced foam cell formation (671.6). FASEB J. (2014)
Kahn SE1, et al. Increased beta-cell secretory capacity as mechanism for islet adaptation to nicotinic acid-induced insulin resistance. Diabetes. (1989)
^ Loffler, Trautschold. Influence of nicotinic acid on insulin secretion in vivo and in vitro. In Metabolic Effects of Nicotinic Acid and its Derivatives. Gey KF, Carlson LA, editors.. Bern: Hanss Huber Publishers; pp. 487–496.. (1971)
Chang AM1, et al. Impaired beta-cell function in human aging: response to nicotinic acid-induced insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab. (2006)
Chen X1, Iqbal N, Boden G. The effects of free fatty acids on gluconeogenesis and glycogenolysis in normal subjects. J Clin Invest. (1999)
Gross RC, Carlson LA. Metabolic effects of nicotinic acid in acute insulin deficiency in the rat. Diabetes. (1968)
Davidson MB, Bernstein JM. The effect of nicotinic acid on growth hormone-induced lipolysis and glucose intolerance. J Lab Clin Med. (1973)
Reaven GM1, Chang H, Hoffman BB. Additive hypoglycemic effects of drugs that modify free-fatty acid metabolism by different mechanisms in rats with streptozocin-induced diabetes. Diabetes. (1988)
Kelly JJ1, et al. Effects of nicotinic acid on insulin sensitivity and blood pressure in healthy subjects. J Hum Hypertens. (2000)
Fabbrini E1, et al. Effect of fenofibrate and niacin on intrahepatic triglyceride content, very low-density lipoprotein kinetics, and insulin action in obese subjects with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Endocrinol Metab. (2010)
Fraterrigo G1, et al. Relationship between Changes in Plasma Adiponectin Concentration and Insulin Sensitivity after Niacin Therapy. Cardiorenal Med. (2012)
Westphal S1, et al. Extended-release niacin raises adiponectin and leptin. Atherosclerosis. (2007)
Blond E1, et al. Nicotinic acid effects on insulin sensitivity and hepatic lipid metabolism: an in vivo to in vitro study. Horm Metab Res. (2014)
Plaisance EP1, et al. Increased total and high-molecular weight adiponectin after extended-release niacin. Metabolism. (2008)
Kelly JJ1, et al. Effects of nicotinic acid on insulin sensitivity and blood pressure in healthy subjects. J Hum Hypertens. (2000)
Alvarsson M1, Grill V. Impact of nicotinic acid treatment on insulin secretion and insulin sensitivity in low and high insulin responders. Scand J Clin Lab Invest. (1996)
Poynten AM1, et al. Nicotinic acid-induced insulin resistance is related to increased circulating fatty acids and fat oxidation but not muscle lipid content. Metabolism. (2003)
Oh YT1, et al. Continuous 24-h nicotinic acid infusion in rats causes FFA rebound and insulin resistance by altering gene expression and basal lipolysis in adipose tissue. Am J Physiol Endocrinol Metab. (2011)
Ganji SH1, et al. Niacin noncompetitively inhibits DGAT2 but not DGAT1 activity in HepG2 cells. J Lipid Res. (2004)
Mithieux G. Brain, liver, intestine: a triumvirate to coordinate insulin sensitivity of endogenous glucose production. Diabetes Metab. (2010)
Dobbins RL1, et al. GSK256073, a selective agonist of G-protein coupled receptor 109A (GPR109A) reduces serum glucose in subjects with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. (2013)
Fulcher GR1, et al. Acipimox increases glucose disposal in normal man independent of changes in plasma nonesterified fatty acid concentration and whole-body lipid oxidation rate. Metabolism. (1993)
Oh YT1, et al. Continuous 24-h nicotinic acid infusion in rats causes FFA rebound and insulin resistance by altering gene expression and basal lipolysis in adipose tissue. Am J Physiol Endocrinol Metab. (2011)
Kokubun E1, et al. Changes of glycogen content in liver, skeletal muscle, and heart from fasted rats. Cell Biochem Funct. (2009)
Beránek M1, et al. Glycation and advanced glycation end-products in laboratory experiments in vivo and in vitro. Acta Medica (Hradec Kralove). (2006)
Tarwadi KV1, Agte VV. Effect of micronutrients on methylglyoxal-mediated in vitro glycation of albumin. Biol Trace Elem Res. (2011)
Parker-Duffen JL1, Walsh K2. Cardiometabolic effects of adiponectin. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. (2014)
Plaisance EP1, et al. Niacin stimulates adiponectin secretion through the GPR109A receptor. Am J Physiol Endocrinol Metab. (2009)
Wang-Fisher YL1, Han J, Guo W. Acipimox stimulates leptin production from isolated rat adipocytes. J Endocrinol. (2002)
Worm D1, et al. The nicotinic acid analogue acipimox increases plasma leptin and decreases free fatty acids in type 2 diabetic patients. Eur J Endocrinol. (2000)
Miles JM1, et al. Systemic and forearm triglyceride metabolism: fate of lipoprotein lipase-generated glycerol and free fatty acids. Diabetes. (2004)
[No authors listed. Baron Theodore Rose. Lancet. (1978)
Deivanayagam S1, et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with hepatic and skeletal muscle insulin resistance in overweight adolescents. Am J Clin Nutr. (2008)
Nelson RH1, et al. Intravenous niacin acutely improves the efficiency of dietary fat storage in lean and obese humans. Diabetes. (2012)
Heemskerk MM1, et al. Long-term niacin treatment induces insulin resistance and adrenergic responsiveness in adipocytes by adaptive downregulation of phosphodiesterase 3B. Am J Physiol Endocrinol Metab. (2014)
Vega GL1, et al. Influence of extended-release nicotinic acid on nonesterified fatty acid flux in the metabolic syndrome with atherogenic dyslipidemia. Am J Cardiol. (2005)
Lewis JE, Shimizu Y, Shimizu N. Nicotinamide inhibits adipocyte differentiation of 3T3-L1 cells. FEBS Lett. (1982)
Purnell MR, Whish WJ. Novel inhibitors of poly(ADP-ribose) synthetase. Biochem J. (1980)
Torres-Ramírez N1, et al. Nicotinamide, a glucose-6-phosphate dehydrogenase non-competitive mixed inhibitor, modifies redox balance and lipid accumulation in 3T3-L1 cells. Life Sci. (2013)
Aktories K, Jakobs KH, Schultz G. Nicotinic acid inhibits adipocyte adenylate cyclase in a hormone–like manner. FEBS Lett. (1980)
Soudijn W1, van Wijngaarden I, Ijzerman AP. Nicotinic acid receptor subtypes and their ligands. Med Res Rev. (2007)
Aktories K, Jakobs KH. In vivo and in vitro desensitization of nicotinic acid-induced adipocyte adenylate cyclase inhibition. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. (1982)
Bai P1, et al. PARP-1 inhibition increases mitochondrial metabolism through SIRT1 activation. Cell Metab. (2011)
Cantó C1, et al. The NAD(+) precursor nicotinamide riboside enhances oxidative metabolism and protects against high-fat diet-induced obesity. Cell Metab. (2012)
Wang YX1, et al. Regulation of muscle fiber type and running endurance by PPARdelta. PLoS Biol. (2004)
Schuler M1, et al. PGC1alpha expression is controlled in skeletal muscles by PPARbeta, whose ablation results in fiber-type switching, obesity, and type 2 diabetes. Cell Metab. (2006)
Ringseis R1, et al. Supplementing obese Zucker rats with niacin induces the transition of glycolytic to oxidative skeletal muscle fibers. J Nutr. (2013)
Khan M1, et al. Niacin supplementation increases the number of oxidative type I fibers in skeletal muscle of growing pigs. BMC Vet Res. (2013)
Khan M1, et al. Niacin supplementation induces type II to type I muscle fiber transition in skeletal muscle of sheep. Acta Vet Scand. (2013)
Scholz K1, et al. Supplementing healthy rats with a high-niacin dose has no effect on muscle fiber distribution and muscle metabolic phenotype. Eur J Nutr. (2014)
Fukuwatari T1, et al. Elevation of blood NAD level after moderate exercise in young women and mice. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). (2001)
Graham T, et al. NAD in muscle of man at rest and during exercise. Pflugers Arch. (1978)
Sahlin K. NADH in human skeletal muscle during short-term intense exercise. Pflugers Arch. (1985)
Sahlin K1, Katz A, Henriksson J. Redox state and lactate accumulation in human skeletal muscle during dynamic exercise. Biochem J. (1987)
Mach J1, et al. The effect of antioxidant supplementation on fatigue during exercise: potential role for NAD+(H). Nutrients. (2010)
Zhang SJ1, et al. Activation of aconitase in mouse fast-twitch skeletal muscle during contraction-mediated oxidative stress. Am J Physiol Cell Physiol. (2007)
Cardoso SM1, Pereira C, Oliveira R. Mitochondrial function is differentially affected upon oxidative stress. Free Radic Biol Med. (1999)
Zandi-Nejad K1, et al. The role of HCA2 (GPR109A) in regulating macrophage function. FASEB J. (2013)

Cortisol Control, Dimagranti/"Fat Burner", Integrazione OTC, Supplementazione farmacologica

Cannabidiolo (CBD) – aspettative e realtà di un composto promettente –

Introduzione

Negli ultimi anni il Cannabidiolo (noto anche con la sigla CBD) ha subito una crescente popolarità data sia dai promettenti risultati ipoteticamente applicabili e replicabili nel trattamento di varie condizioni patologiche (vedi, ad esimpio, SLA) provenienti dagli studi in vitro e su animali da laboratorio e, soprattutto, dalla sua relativamente facile reperibilità, essendo legale in molti paesi, che rendeva (e rende) il composto testabile dal singolo senza rischi legali. Il suo uso ha iniziato a diffondersi anche tra gli sportivi, ed i culturisti in particolar modo ne sono stati attratti per le sue potenzialità nella riduzione della percezione dello stress, come agente anoressizzante e come trattamento del dolore.

Ma quanto c’è di concretamente e fruttuosamente applicabile del Cannabidiolo in ambito medico e anche sportivo? Nel seguente articolo verranno riportate le informazioni necessarie per una risposta scientificamente onestà a questa domanda.

La storia del CBD

cannabidiol-structure-moving — **Cannabidiolo (CBD)**

Il Cannabidiolo (CBD) è un fitocannabinoide scoperto nel 1960. È uno dei 113 cannabinoidi identificati nelle piante di cannabis e rappresenta fino al 40% dell’estratto della pianta.[1] I cannabinoidi nella cannabis sono stati studiati dagli anni ’40,
[2], con le strutture di THC (delta-9-tetraidrocannabinolo) e CBD scoperte negli anni ’60. La ricerca di questi composti ha subito un picco negli anni ’90, quando sono stati trovati i recettori dei cannabinoidi nel corpo [3], e in seguito è stato scoperto che sono stati attivati anche da composti endogeni (prodotti nel corpo) nel 1992.[4]

La popolarità del CBD è esplosa negli anni 2000, soprattutto dopo che i genitori di bambini epilettici hanno iniziato a sperimentare l’effetto del CBD sui loro figli, come opzione di trattamento per convulsioni resistenti ai farmaci nella rara e grave condizione di epilessia chiamata Sindrome di Dravet.[5]

large — **Delta-9-tetraidrocannabinolo (THC)**

I prodotti a base di CBD che mantengono una percentuale di THC “low-to-zero” (inferiore allo 0,3%) si trovano attualmente in un’area grigia della legalità negli Stati Uniti, ma con una legalità rafforzata dopo l’approvazione del Farm Act nel dicembre 2018, sebbene la FDA richiede ancora tecnicamente che gli integratori commercializzati debbano essere approvati prima dalla stessa. [6] La FDA ha inviato lettere di avvertimento nell’aprile del 2019 a tre società che ritenevano stessero formulando dichiarazioni sanitarie significative, tra cui: [7]

“Il CBD ha bloccato con successo le cellule tumorali in diverse varietà di cancro cervicale.”
“Il CBD ha anche ridotto la crescita e la diffusione delle cellule di glioma umano, suggerendo così un possibile ruolo del CBD come agente antitumorale.”
“Per i pazienti con Alzheimer, il CBD è un’opzione di trattamento che sta rallentando la progressione di quella malattia.”
“La fibromialgia è concepita come uno stato di sensibilizzazione centrale con iperalgesia secondaria. Il CBD ha dimostrato la capacità di bloccare i meccanismi spinali, periferici e gastrointestinali responsabili del dolore associato a emicrania, fibromialgia, IBS e altri disturbi correlati. “
“Il cannabidiolo può essere efficace nel trattamento dei disturbi da uso di sostanze.”
“Il CBD ha ridotto gli effetti gratificanti della morfina e ha ridotto la ricerca dell’eroina.”
“Il CBD può essere utilizzato per evitare o ridurre i sintomi di astinenza.”

Presumibilmente, la reazione della FDA è stata dettata dalle scarse prove che si hanno in questo momento per il trattamento della maggior parte delle condizioni al di fuori della grave epilessia, e poiché queste affermazioni non includono tale dichiarazione di non responsabilità, i pazienti potrebbero presumere che il livello di evidenza sia più forte di quanto non sia in realtà. Pertanto, la FDA afferma che “non tollereremo questo tipo di marketing ingannevole per i pazienti vulnerabili”. L’interazione tra la regolamentazione FDA di alimenti, droghe e integratori (che possono essere tutti applicabili alla cannabis), insieme a diverse normative sulla cannabis in diversi stati, rende complesse le questioni legali relative al CBD e ad altri prodotti a base di cannabinoidi. [8]

Nota: in Italia la vendita della cannabis light è legale dal 2016, e ciò in virtù di una legge (numero 242) pienamente in vigore. La vendita è consentita per cannabis che abbia THC (i principi attivi che generano effetti psicotropi) fino e non oltre la percentuale dello 0,2. Ma il venditore di cannabis legale non è responsabile penalmente fino alla soglia dello 0,6 per cento, oltre la quale la marijuana viene sequestrata da parte dell’autorità giudiziaria e si apre un fascicolo che poi arriverà in tribunale. Queste due limitazioni aprono certo le porte a diverse interpretazioni e smagliature della legge. Molte profonde incertezze attualmente coinvolgono il CBD legale in Italia: questo a seguito della lacunosa sentenza emessa il 30 Maggio 2019 da parte della Corte di Cassazione e che ha visto “rivoluzionare”, secondo l’accezione meno positiva del termine, quanto invece stabilito dalla Legge 242. La sentenza emessa 30 Maggio 2019 circa la cannabis light e il CBD fino ad allora legale, ha stabilito che in Italia non sarebbe più concessa la vendita o la cessione a qualunque titolo di tutti i prodotti “derivati dalla coltivazione della cannabis”, quali l’olio al CBD, così come foglie, le infiorescenze e la resina, questo secondo la massima provvisoria emessa che recita testualmente -“Integrano il reato previsto dal Testo unico sulle droghe (articolo 73, commi 1 e 4, dpr 309/1990) le condotte di cessione, di vendita, e, in genere, la commercializzazione al pubblico, a qualsiasi titolo, dei prodotti derivati dalla coltivazione della cannabis sativa light, salvo che tali prodotti siano in concreto privi di efficacia drogante”. Ma, e c’è un ma, la legge italiana sull’utilizzo e sulla vendita del CBD esplica tutto ciò che concerne la filiera della canapa in Italia, dalla coltivazione al consumo. Nella stessa si legge che vi è una promozione alla coltivazione, trasformazione, impiego della stessa per lo sviluppo del territorio, produzione di alimenti, cosmetici, opere di bioingegneria, bonifica dei terreni, ricerca.
Le varietà di canapa che possono essere seminate devono essere presenti nel catalogo europeo delle sementi, in queste sono riportate solo quelle tipologie che hanno dimostrato di possedere un THC inferiore allo 0.2%.

Per questo è possibile affermare che i prodotti a base di CBD possono essere venduti in quanto rientrano nella tipologia ad uso tecnico, ciò vuol dire che nella legge non si fa esplicito riferimento alla possibilità di fumare la cannabis light, tuttavia questo non è neanche vietato e per questo l’utilizzo finale è a discrezione di chi la compra. La canapa legale è la principale fonte di approvvigionamento di CBD legale in Italia.

I negozi, online o fisici, possono commercializzare tisane, bevande, torte, vestiti e anche bustine di marijuana light. Ad essere illegale infatti è un valore elevato di THC ma non il CBD che ha esclusivamente potenziali proprietà rilassanti e antiossidanti e quindi, come dimostrano i test svolti in laboratorio, non ha alcun effetto ‘ludico’ comparabile all’utilizzo di droghe.

Per la serie “leggi ambigue e dove trovarle”…

Fonti del CBD

Il CBD viene in genere estratto dalla pianta di canapa. Ecco una rapida panoramica dei termini: la cannabis è un genere di pianta, che si presenta in due tipi botanici principali: la cannabis indica e la cannabis sativa. La marijuana (che contiene sia CBD che THC) può essere di entrambi i tipi, mentre la canapa è solo di tipo sativa.

Si noti che entrambe appartengono allo stesso genere e specie e sono piuttosto distinti i loro livello di THC. La canapa contiene un massimo dello 0,3% di THC, mentre la marijuana varia in genere tra il 5-20% di THC. [9] La marijuana viene spesso coltivata per uso ricreativo o misto ricreativo/medicinale, mentre la canapa viene coltivata per una più ampia varietà di usi (abbigliamento di canapa, olio di canapa, fibra di canapa, CBD isolato e dozzine di altri derivati).

CBD e THC non sono gli unici cannabinoidi presenti sul mercato. Ad esempio, il CBG (cannabigerolo) si trova in quantità minori nella cannabis, ma è stato studiato per le malattie infiammatorie in un modello animale.[10]

Attività biologica (farmacodinamica)

Poiché il sistema endocannabinoide ha un impatto su così tante sfaccettature della vita di base di un individuo (ad es. Appetito, funzione immunitaria, riproduzione e gestione del dolore), esistono una serie di possibilità di azione per il CBD (e altri cannabinoidi) che incidono sulla salute.[11] Il CBD può impedire l’attivazione eccessiva dei recettori CB1 e CB2, riducendo gli effetti dello stress mediato da tali recettori.[12] Altri ruoli includono l’antiossidazione: sia il CBD che il THC hanno agito come antiossidanti neuroprotettivi nei ratti.[13] Mentre il THC agisce principalmente sui recettori CB1 e CB2, il CBD agisce su altri recettori tra cui il canale del calcio TRPV1, attivandolo e rapidamente desensibilizzandolo, risultando in definitiva in meno potenziale di ipereccitazione.[14]

Nota: Il CBD non sembra avere effetti psicotropi (“alti”) come quelli causati dal ∆9-THC nella marijuana, ma, come già detto, è attualmente in fase di ricerca preliminare per i suoi possibili effetti anti-ansia e anti-psicotici legati ad un suo possibile effetto psicotropo. Mentre si sviluppa la comprensione delle differenze nei cannabinoidi medici, gli esperti stanno lavorando per distinguere la “marijuana medica” (con vari gradi di effetti psicotropi e deficit nella funzione esecutiva) dalle “terapie mediche con CBD” che comunemente presenterebbero avere un profilo degli effetti collaterali ridotto o non psicoattivo. Il CBD sembrerebbe non causare dipendenza.

Farmacocinetica

Il CBD assunto per via orale (in particolare in riferimento al farmaco liquido Epidiolex) impiega tra le 2,5 e le 5 ore per raggiungere la massima concentrazione ematica. L’emivita è tra le 56 e le 61 ore.[15] Sia nell’uomo che nei ratti, essere in stato di alimentazione sembra aumentare i livelli plasmatici di CBD.[16][17] La farmacocinetica del CBD può variare abbastanza ampiamente tra persone e persona [18], con risposte che possono essere aggravate da variazioni da lotto a lotto ed imprecisioni di etichettatura in alcuni prodotti a base di CBD.

Potenziali effetti terapeutici del CBD

In questo momento, c’è solo un accenno di promessa per il CBD per il miglioramento delle condizioni della pelle, ma nessuna basata sulla ricerca randomizzata.[19] Ad esempio, il CBD in uno studio preclinico in vitro ha mostrato effetti antiinfiammatori , antiproliferativi e lipostatici che suggeriscono che potrebbe potenzialmente avere una certa efficacia nei trattamenti di condizioni della pelle come l’acne vulgaris.[20]

Un caso studio ha riferito che una dose giornaliera di 2x300mg di CBD era associata al miglioramento della disfagia da SLA. Mentre diciotto mesi dopo l’esordio, il progresso della disfagia subivano un calo, e la debolezza degli arti, il fascicolazione e l’atrofia peggioravano relativamente meno. Gli autori teorizzano che la progressione di alcuni ma non tutti i sintomi della malattia dei motoneuroni può essere rallentata con il CBD.[21]

Il disturbo dello spettro autistico (ASD) probabilmente comporta alterazioni in alcuni percorsi chimici neurologici, come il glutammato e il GABA. È con questa idea che uno studio ha testato se il CBD potesse alterare questi percorsi in un modo che potesse aiutare il trattamento dell’autismo, con l’utilizzo della spettroscopia di risonanza magnetica. I ricercatori hanno scoperto che il CBD non era efficace per questo scopo.[22] Tuttavia, una serie di casi retrospettivi hanno mostrato un comportamento migliorato nel 61% di un campione di bambini con ASD. Tuttavia, non vi era alcun gruppo di controllo.[23]

Il CBD non sembra nemmeno migliorare i sintomi legati al movimento nel Parkinson, sebbene possa migliorare i problemi del sonno derivanti dalla condizione, in particolare la parassitnia con incubi e la perdita di atonia muscolare durante il sonno REM.[24][25]

In uno studio esplorativo, 2000mg/die di CBD hanno ridotto i sintomi psicotici della schizofrenia e i pazienti trattati con CBD avevano maggiori probabilità di essere valutati come migliorati dal medico curante.[26] Uno studio randomizzato nel quale si è testato l’effetto del CBD ha scoperto che sia esso che l’amisulpride hanno migliorato i sintomi della patologia in questione, ma il CBD ha avuto un migliore profilo degli effetti collaterali.[27] Tuttavia, in uno studio randomizzato nel quale si è utilizzata una dose di 600mg/die di CBD, non sono stati osservati miglioramenti nei sintomi.[28] Uno studio non controllato non ha riscontrato alcun beneficio del CBD con dosi aumentate da 40mg/die a 1280mg/die in 35 giorni su pazienti con schizofrenia resistente al trattamento.[29]

In sei studi randomizzati con oltre 500 pazienti con convulsioni gravi (in genere bambini piccoli), il CBD migliora significativamente i sintomi convulsivi.[30] In particolare, la percentuale di pazienti che ha avuto una riduzione di oltre il 50% delle crisi è diminuita, così come il numero di persone che hanno smesso di avere crisi epilettiche. Mentre gli studi randomizzati hanno in genere esaminato i pazienti con sindrome di Dravet e Lennox-Gastaut, studi estesi non randomizzati (studi sull’uso compassionevole) hanno anche mostrato efficacia nel trattamento del disturbo da carenza di CDKL5 e nelle sindromi di Aicardi, Doose e Dup15q.[31] Una serie di casi di tre pazienti ha anche suggerito che il CBD può aiutare con l’epilessia correlata al tumore al cervello.[32]

Studi a più lungo termine confermano che il CBD continua ad essere efficace e relativamente sicuro in questi pazienti [33][34][35], sebbene gli effetti collaterali inizialmente comuni come la riduzione dell’appetito e la diarrea persistessero in uno studio.[36] Il CBD sembra avere un effetto di dimensioni simili sull’epilessia pediatrica grave come altri farmaci antiepilettici.[37] Un piccolo studio di coorte suggerisce che anche i pediatri hanno ritenuto che la salute generale dei loro bambini con epilessia grave fosse migliorata.[38]

Il motivo per cui il CBD può aiutare con le convulsioni ha a che fare con le vie di segnalazione degli endocannabinoidi. Questi sono alterati nel disturbo convulsivo e THC e CBD agiscono in diversi modi per aiutare potenzialmente a marginare questo disturbo. Il THC probabilmente aiuta attivando il recettore CB1 [39], mentre i meccanismi del CBD sono meno conosciuti e possono includere una varietà di altri recettori, come il GPR55 e il TRPV1.[40][41][42]

Mentre il potenziale per il CBD di aiutare ad alleviuare alcuni tipi di dolore cronico è elevato, le prove di base sono molto piccole, con solo uno studio randomizzato e due studi non randomizzati a sostegno.

In uno studio randomizzato sono stati osservati dolore e spasticità in pazienti con sclerosi multipla, lesioni del midollo spinale e altre condizioni con questi sintomi. Sebbene diversi pazienti non abbiano completato lo studio, il controllo del dolore è migliorato nel gruppo CBD (mentre lo spasmo e altri sintomi non hanno subito variazioni).

Due studi non randomizzati e non controllati hanno esaminato il CBD al fine di valutarne il potenziale nell’alleviare il dolore. Uno studio ha osservato il dolore nelle ragazze giovani con dolore cronico da vaccino HPV. Si è riscontrato una riduzione del dolore corporeo e un migliore funzionamento con l’uso del CBD.[43] Uno studio molto piccolo ha esaminato il dolore nei pazienti con trapianto di rene e ha scoperto che due su sette pazienti avevano un sollievo totale dal dolore, mentre quattro avevano un sollievo non particolarmente percepibile.[44]

In uno studio, una singola dose di THC sembrava aumentare l’ansia rispetto al placebo, mentre una singola dose di CBD è risultata simile al placebo come stato ansioso.[45] Mancano studi randomizzati a lungo termine, ma studi randomizzati a breve termine e studi di serie di casi a lungo termine hanno esplorato i potenziali effetti benefici del CBD sull’ansia.

In una serie di casi di 72 pazienti ambulatoriali psichiatrici, il CBD (con la maggior parte dei pazienti che ne assumevano 25mg/die) ha migliorato rapidamente i punteggi di ansia in circa l’80% dei pazienti, con un effetto generalmente prolungato nel corso di tre mesi.[46]

Tre prove hanno esaminato gli effetti del CBD sull’ansia indotta sperimentalmente dal parlare in pubblico. Uno studio precoce non randomizzato nel 1993 ha mostrato che 300 mg di CBD hanno migliorato lo stato ansioso dopo il test di parlare in pubblico, ma non prima.[47] Uno studio randomizzato del 2017 dello stesso autore ha anche mostrato una riduzione dell’ansia alla stessa dose di 300mg, dopo il test del parlato, con 100mg e 900mg che non hanno mostrato alcun effetto.[48] Un altro gruppo ha studiato l’effetto di 600mg di CBD riscontrando una significativa riduzione dell’ansia durante il test di conversazione pubblica.[49]

Gli studi non controllati forniscono prove più deboli, ma estendono tali prove ad altre popolazioni. Una serie di casi retrospettivi hanno mostrato che quasi l’80% dei pazienti per i quali il CBD era utilizzato in una clinica psichiatrica per trattare l’ansia aveva migliorato questa condizione, e la maggior parte dei pazienti hanno mantenuto i benefici dopo il primo mese.[46]

Un caso studio ha suggerito che la somministrazione di CBD per 10 giorni ha ridotto i sintomi di astinenza da cannabis in un pesante abusatore, come ansia, perdita di appetito e irritabilità.[50]

Prove preliminari hanno suggerito che il CBD ha ridotto il consumo di fumo di sigaretta (nonostante non abbia influito sulla brama di sigarette)[51], e ha ridotto la piacevolezza legata alla sigaretta dopo una notte di astinenza.[52] Purtroppo, nei fumatori di sigarette che mirano all’astinenza, il CBD non ha migliorato la memoria di lavoro verbale o spaziale o l’impulsività.[53]

Un piccolo studio pilota condotto su individui dipendenti da oppioidi ha mostrato che il CBD in dosi di 400 o 800mg riduceva la brama dopo che i soggetti erano stati fatti astenere dagli oppioidi per sette giorni (dopo una sessione video per indurre la brama).
[54] Tuttavia, la maggior parte delle prove per i potenziali benefici del CBD sulla sospensione degli oppioidi sono di origine preclinica e basate su studi molto piccoli.[55]

Una serie di casi ha riportato una riduzione dei sintomi del PTSD (Post Traumatic Stress Disorder) in 10 di 11 pazienti con l’uso di CBD, dopo otto settimane di trattamento, in cui il CBD è stato ben tollerato.[56]

La prima citata serie di casi di 72 pazienti ambulatoriali psichiatrici ha anche scoperto che il CBD (sempore con la maggior parte dei pazienti che ne assumevano 25mg/die) non ha migliorato i punteggi del sonno nel corso di tre mesi.[46]
D’altro canto, uno studio crossover in doppio cieco ha scoperto che il CBD non ha interrotto il ciclo sonno-veglia dei pazienti che assumevano una dose relativamente alta intesa a ridurre clinicamente l’ansia (300 mg).[57]

Quando si parla di cancro e CBD, gli studi affidabili sull’uomo mancano totalmente.
Un caso studio ha riportato di un paziente con carcinoma polmonare che ha avuto una “risposta sorprendente” con evidente riduzione del tumore dopo auto-somministrazione di CBD.[58] Naturalmente, questo è un caso clinico, ed è una pura supposizione che il CBD sia l’elemento causale. Ma è comunque uno spunto di riflessione.
Parlando di casi clinici, un altro ha suggerito che il CBD potrebbe aver migliorato la chemioradioterapia in due casi di gliomi di alto grado.[59] Una serie di casi retrospettivi ha riferito che il 92% dei 119 casi di cancro esaminati aveva una riduzione delle cellule tumorali circolanti e talvolta una riduzione delle dimensioni del tumore, quando veniva assunto il CBD di livello farmaceutico.[106-60] Ancora una volta, questa è una prova di basso livello, ma pur sempre qualcosa che merita approfondimenti.

In uno studio nel quale sono stati utiulizzati 10mg di CBD, due volte al giorno, al fine di valkutarne gli effetti sul Morbo di Crohn, non sono stati riscontrati effetti benefici. Gli autori ipotizzano che ciò potrebbe essere stato influenzato dalla bassa dose o dal piccolo numero di pazienti nello studio o dalla mancanza di altri cannabinoidi sinergici (ovvero l’effetto entourage).[61]

Uno studio di prova (randomizzato, con un gruppo placebo) ha testato l’effetto di un estratto botanico ricco di CBD sulla Colite Ulcerosa, e non ha riscontrato differenze di remissione rispetto al placebo, ma un miglioramento di alcuni sintomi.[62]

Status del CBD nello Sport

Il CBD è stato utilizzato da atleti professionisti e dilettanti in diverse discipline e paesi, con l’Agenzia mondiale antidoping che ha rimosso il CBD dall’elenco delle sostanze vietate. L’Agenzia antidoping degli Stati Uniti e l’Agenzia antidoping del Regno Unito non hanno politiche anti-CBD, con quest’ultima che afferma che “il CBD non è attualmente nell’elenco delle sostanze proibite dell’Agenzia mondiale antidoping. Di conseguenza, è consentito l’uso di esso nello sport. Tutti gli altri cannabinoidi (inclusi ma non limitati a cannabis, hashish, marijuana e THC) sono vietati in competizione. L’intenzione del regolamento è proibire i cannabinoidi che attivano gli stessi recettori nel cervello come attivati dal THC. “[63] [64] Nel 2019, il principale produttore di prodotti a base di cannabis, Canopy Growth, ha acquisito la proprietà di maggioranza di BioSteel Sports Nutrition, che sta sviluppando prodotti a base di CBD con l’approvazione di numerosi atleti professionisti. [65] La National Hockey League Alumni Association ha avviato un progetto con Canopy Growth per determinare se il CBD o altri prodotti a base di cannabis potrebbero migliorare i sintomi neurologici e la qualità della vita dei giocatori feriti alla testa.[65] Numerosi atleti professionisti usano il CBD, principalmente per il trattamento del dolore.[65][66][67]

Interazioni alimentari e farmacologiche del CBD

Il CBD sembra interagire con i farmaci antiepleettici comunemente usati, modificando significativamente i loro livelli sierici. Questi includono clobazam, rufinamide, topiramato, zonisamide ed eslicarbazepina.[68]
Il CBD può anche inibire un enzima chiamato CYP2D6, che è preso di mira da farmaci comuni tra cui omeprazolo e risperidone. Può anche inibire l’enzima CYP2C9, che ridurrebbe la metabolizzazione di warfarin e diclofenac.[69] Non è noto se le inibizioni in vitro si tradurranno in inibizioni in vivo negli esseri umani, e sono necessari ulteriori studi a riguardo.[70] In uno studio nel quale sono stati utilizzati 6x100mg/die di CBD, ha aumentato la biodisponibilità e l’emivita di eliminazione dell’esobarbitale.[71]
D’altro canto, è anche possibile che altri farmaci influenzino la metabolizzazione del CBD. Ad esempio, la rifampicina antibiotica riduce le concentrazioni di picco del CBD nel sangue a causa dell’induzione dell’enzima CYP3A4, mentre il ketoconazolo, l’inibitore del CYP3A4, raddoppia quasi il picco della concentrazione di CBD.[72]

Effetti collaterali del CBD e possibili contaminazioni dei prodotti che lo contengono

800px-(±)-Amisulpride_Structural_Formulea_V.1.svg — **(±)-Amisulpride**

Per trovare eventi avversi ed effetti collaterali, è necessario un campione relativamente grande. Quindi i principali studi per valutare questi in riferimento al CBD erano gli studi più ampi su giovani pazienti con gravi disturbi convulsivi, vale a dire la sindrome di Dravet e la sindrome di Lennox-Gastaut.
Gli effetti che si sono verificati più frequentemente con paragone tra CBD e placebo includono: sonnolenza, diarrea, affaticamento, vomito, febbre e letargia. Alcuni pazienti avevano anche livelli aumentati di aminotransferasi epatica.[73][5]
Due studi hanno esaminato i potenziali effetti collaterali emodinamici (come variazioni della frequenza cardiaca, della frequenza respiratoria o della pressione sanguigna) e non hanno trovato effetti significativi quando è stato assunto il CBD.[74][75]
Una review completa ha rilevato che dosi fino a 1.500mg/die sembrano essere abbastanza ben tollerate [76], sebbene non sia affatto sicuro presumere che la dose sia sicura per un determinato individuo (a causa della relativa mancanza di informazioni sulla sicurezza a lungo termine e della varietà di condizioni/farmaci/ecc. Che potrebbero teoricamente interagire con il CBD).
Gli studi sugli animali hanno riportato alcuni effetti collaterali teorici non osservati negli studi sull’uomo esistenti, come la ridotta capacità di fertilizzazione e dell’inibizione attraverso il metabolismo epatico del farmaco.[77][78]
Il CBD è risultato promettente come metodo per ridurre gli effetti collaterali quando vengono assunti altri farmaci, come osservato nel già citato studio sul CBD somministrato a pazienti con schizofrenia che assumevano amisulpride.[79]

I contaminanti da piante di cannabis coltivate, raccolte e confezionate con pratiche meno controllate potrebbero teoricamente comparire anche in prodotti a base di CBD, inclusi pesticidi, particelle metalliche, cannabinoidi sintetici, metalli pesanti, muffe, batteri e aflatossine.[80][81] I solventi residui del processo di produzione possono anche comparire in estratti di cannabis, vale a dire esano, etanolo, alcool isopropilico, toluene, benzene, xilene e acetone.[82] Questa ricerca riguarda tuttavia tutti gli estratti generali della cannabis; la ricerca sui contaminanti specificamente nei prodotti isolati di CBD deve ancora essere svolta.

Conclusioni sul CBD

Cosa concludere riguardo al CBD dopo l’esposizione dei dati precedentemente riportati? Sicuramente che la ricerca sull’uomo è molto limitata e non ci permette ad oggi di esporre un giudizio sufficientemente fondato sulla reale portata terapeutica del CBD. Si tratta ovviamente di una conclusione dettata dalla scarsità dei dati e dall’impatto degli studi esistenti. Possiamo comunque scorgere dei potenziali sul trattamento dell’ansia e, ipoteticamente, sullo stress percepito e il trattamento del dolore. Tale caratteristica rende il CBD sperimentabile come aggiunta ad una preparazione sportiva particolarmente intensa come durante il picco di preparazione per una competizione o un contest di BodyBuilding. La sua possibile influenza sull’appetito (effetto anoressizzante) potrebbe tornare senz’altro molto utile nei periodi di restrizione calorica. Alcuni speculeranno su un suo possibile impatto indiretto significativo sui livelli di Cortisolo dato, per l’appunto, da una ridotta percezione dello stress, ma i dati certi al momento non sussistono. Il fatto che si tratti di un composto dagli effetti non del tutto accertati non invoglia particolarmente a investire denaro per testarne le potenzialità. Se poi consideriamo il fatto che i più non conoscono ne le modalità di utilizzo ne le dosi graduate da applicare con criterio crescente in caso di risposta positiva con dosaggi più blandi, non c’è da stupirsi se spesso ci si imbatte in testimonianze molto contrastanti provenienti dagli utilizzatori che scoraggiano i lettori meno preparati in materia.

Quindi, vale la pena investire denaro per testare l’efficacia del CBD? Considerando che il costo di prodotti di alta qualità non è propriamente economico, e che i dati in letteratura non sono molto impattanti a livello dimostrativo (almeno ad oggi), a meno che non abbiate una adegiuata conoscenza per testarne e valutarne gli effetti, per il momento si può saggiamente investire su altro… per adesso…

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- Campos AC, Moreira FA, Gomes FV, Del Bel EA, Guimarães FS (December 2012). “Multiple mechanisms involved in the large-spectrum therapeutic potential of cannabidiol in psychiatric disorders”. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences (Review). 367 (1607): 3364–78.

2- LOEWE S. Studies on the pharmacology and acute toxicity of compounds with marihuana activity. J Pharmacol Exp Ther (1946)

3- Howlett AC, et al. International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of cannabinoid receptors. Pharmacol Rev (2002)

4- Devane WA, et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science (1992)

5- Devinsky O, Cross JH, Wright S. Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome.
N Engl J Med (2017)

6- Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., on signing of the Agriculture Improvement Act and the agency’s regulation of products containing cannabis and cannabis-derived compounds.

7- Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., on new steps to advance agency’s continued evaluation of potential regulatory pathways for cannabis-containing and cannabis-derived products.

8- O’Connor SM, Lietzan E. The Surprising Reach of FDA Regulation of Cannabis, Even After Descheduling. Am Univ Law Rev. (2019)

9- Hilderbrand RL. Hemp & Cannabidiol: What is a Medicine?. Mo Med. (2018)

10- Borrelli F, et al. Beneficial effect of the non-psychotropic plant cannabinoid cannabigerol on experimental inflammatory bowel disease. Biochem Pharmacol. (2013)

11- Battista N, et al. The endocannabinoid system: an overview. Front Behav Neurosci. (2012)

12- Laprairie RB, et al. Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor. Br J Pharmacol. (2015)

13- Hampson AJ, et al. Cannabidiol and (-)Delta9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants. Proc Natl Acad Sci U S A. (1998)

14- Iannotti FA, et al. Nonpsychotropic plant cannabinoids, cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD), activate and desensitize transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) channels in vitro: potential for the treatment of neuronal hyperexcitability. ACS Chem Neurosci. (2014)

15- Epidiolex(Cannabidiol) prescribing information. Carlsbad,CA: Greenwich Biosciences, Inc.; 2018..

16- a b Zgair A, et al. Dietary fats and pharmaceutical lipid excipients increase systemic exposure to orally administered cannabis and cannabis-based medicines. Am J Transl Res. (2016)

17- Winter H, et al. Effect of a high-calorie, high-fat meal on the bioavailability and pharmacokinetics of PA-824 in healthy adult subjects. Antimicrob Agents Chemother. (2013)

18- Huestis MA. Human cannabinoid pharmacokinetics. Chem Biodivers. (2007)

19- Eagleston LRM, et al. Cannabinoids in dermatology: a scoping review. Dermatol Online J. (2018)

20- Oláh A, et al. Cannabidiol exerts sebostatic and antiinflammatory effects on human sebocytes. J Clin Invest. (2014)

21- Co-medication with Cannabidiol May Slow Down the Progression of Motor Neuron Disease: A Case Report; 2017..

22- Pretzsch CM, et al. Effects of cannabidiol on brain excitation and inhibition systems; a randomised placebo-controlled single dose trial during magnetic resonance spectroscopy in adults with and without autism spectrum disorder. Neuropsychopharmacology. (2019)

23- Aran A, et al. Brief Report: Cannabidiol-Rich Cannabis in Children with Autism Spectrum Disorder and Severe Behavioral Problems-A Retrospective Feasibility Study. J Autism Dev Disord. (2019)

24- Chagas MH, et al. Effects of cannabidiol in the treatment of patients with Parkinson’s disease: an exploratory double-blind trial. J Psychopharmacol. (2014)

25- Peres FF, et al. Cannabidiol as a Promising Strategy to Treat and Prevent Movement Disorders?. Front Pharmacol. (2018)

26- McGuire P, et al. Cannabidiol (CBD) as an Adjunctive Therapy in Schizophrenia: A Multicenter Randomized Controlled Trial. Am J Psychiatry. (2018)

27- Leweke FM, et al. Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizophrenia. Transl Psychiatry. (2012)

28- Boggs DL, et al. The effects of cannabidiol (CBD) on cognition and symptoms in outpatients with chronic schizophrenia a randomized placebo controlled trial. Psychopharmacology (Berl). (2018)

29- Zuardi AW, et al. Cannabidiol monotherapy for treatment-resistant schizophrenia. J Psychopharmacol. (2006)

30- Stockings E, et al. Evidence for cannabis and cannabinoids for epilepsy: a systematic review of controlled and observational evidence. J Neurol Neurosurg Psychiatry. (2018)

31- Devinsky O, et al. Open-label use of highly purified CBD (Epidiolex®) in patients with CDKL5 deficiency disorder and Aicardi, Dup15q, and Doose syndromes. Epilepsy Behav. (2018)

32- Warren PP, et al. The use of cannabidiol for seizure management in patients with brain tumor-related epilepsy. Neurocase. (2017)

33- Thiele E, et al. Cannabidiol in patients with Lennox-Gastaut syndrome: Interim analysis of an open-label extension study. Epilepsia. (2019)

34- Szaflarski JP, et al. Cannabidiol improves frequency and severity of seizures and reduces adverse events in an open-label add-on prospective study. Epilepsy Behav. (2018)

35- Szaflarski JP, et al. Long-term safety and treatment effects of cannabidiol in children and adults with treatment-resistant epilepsies: Expanded access program results. Epilepsia. (2018)

36- Sands TT, et al. Long-Term Safety, Tolerability, and Efficacy of Cannabidiol in Children with Refractory Epilepsy: Results from an Expanded Access Program in the US. CNS Drugs. (2019)

37- Ali S, Scheffer IE, Sadleir LG. Efficacy of cannabinoids in paediatric epilepsy. Dev Med Child Neurol. (2019)

38- Chen KA, et al. Cannabidiol for treating drug-resistant epilepsy in children: the New South Wales experience. Med J Aust. (2018)

39- Reddy DS, Golub VM. The Pharmacological Basis of Cannabis Therapy for Epilepsy. J Pharmacol Exp Ther. (2016)

40- Rosenberg EC, Patra PH, Whalley BJ. Therapeutic effects of cannabinoids in animal models of seizures, epilepsy, epileptogenesis, and epilepsy-related neuroprotection. Epilepsy Behav. (2017)

41- Bisogno T, et al. Molecular targets for cannabidiol and its synthetic analogues: effect on vanilloid VR1 receptors and on the cellular uptake and enzymatic hydrolysis of anandamide. Br J Pharmacol. (2001)

42- Bialer M, et al. Progress report on new antiepileptic drugs: A summary of the Thirteenth Eilat Conference on New Antiepileptic Drugs and Devices (EILAT XIII). Epilepsia. (2017)

43- Palmieri B, Laurino C, Vadalà M. Short-Term Efficacy of CBD-Enriched Hemp Oil in Girls with Dysautonomic Syndrome after Human Papillomavirus Vaccination. Isr Med Assoc J. (2017)

44- Cuñetti L, et al. Chronic Pain Treatment With Cannabidiol in Kidney Transplant Patients in Uruguay. Transplant Proc. (2018)

45- Martin-Santos R, et al. Acute effects of a single, oral dose of d9-tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD) administration in healthy volunteers. Curr Pharm Des. (2012)

46- a b c Shannon S, et al. Cannabidiol in Anxiety and Sleep: A Large Case Series. Perm J. (2019)

47- Zuardi AW, et al. Effects of ipsapirone and cannabidiol on human experimental anxiety. J Psychopharmacol. (1993)

48- Zuardi AW, et al. Inverted U-Shaped Dose-Response Curve of the Anxiolytic Effect of Cannabidiol during Public Speaking in Real Life. Front Pharmacol. (2017)

49- Bergamaschi MM, et al. Cannabidiol reduces the anxiety induced by simulated public speaking in treatment-naïve social phobia patients. Neuropsychopharmacology. (2011)

50- Crippa JA, et al. Cannabidiol for the treatment of cannabis withdrawal syndrome: a case report. J Clin Pharm Ther. (2013)

51- Morgan CJ, et al. Cannabidiol reduces cigarette consumption in tobacco smokers: preliminary findings. Addict Behav. (2013)

52- Hindocha C, et al. Cannabidiol reverses attentional bias to cigarette cues in a human experimental model of tobacco withdrawal. Addiction. (2018)

53- Hindocha C, et al. The effects of cannabidiol on impulsivity and memory during abstinence in cigarette dependent smokers. Sci Rep. (2018)

54- Ren Y, et al. Cannabidiol, a nonpsychotropic component of cannabis, inhibits cue-induced heroin seeking and normalizes discrete mesolimbic neuronal disturbances. J Neurosci. (2009)

55- Hurd YL, et al. Early Phase in the Development of Cannabidiol as a Treatment for Addiction: Opioid Relapse Takes Initial Center Stage. Neurotherapeutics. (2015)

56- Elms L, et al. Cannabidiol in the Treatment of Post-Traumatic Stress Disorder: A Case Series. J Altern Complement Med. (2019)

57- Linares IMP, et al. No Acute Effects of Cannabidiol on the Sleep-Wake Cycle of Healthy Subjects: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Study. Front Pharmacol. (2018)

58- Sulé-Suso J, et al. Striking lung cancer response to self-administration of cannabidiol: A case report and literature review. SAGE Open Med Case Rep. (2019)

59- Dall’Stella PB, et al. Case Report: Clinical Outcome and Image Response of Two Patients With Secondary High-Grade Glioma Treated With Chemoradiation, PCV, and Cannabidiol. Front Oncol. (2019)

60- Kenyon J, Liu W, Dalgleish A. Report of Objective Clinical Responses of Cancer Patients to Pharmaceutical-grade Synthetic Cannabidiol. Anticancer Res. (2018)

61- Naftali T, et al. Low-Dose Cannabidiol Is Safe but Not Effective in the Treatment for Crohn’s Disease, a Randomized Controlled Trial. Dig Dis Sci. (2017)

62- Irving PM, et al. A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel-group, Pilot Study of Cannabidiol-rich Botanical Extract in the Symptomatic Treatment of Ulcerative Colitis. Inflamm Bowel Dis. (2018)

63- “Athlete Advisory Note: Cannabidiol (CBD)”. United Kingdom Anti-Doping Agency. Retrieved October 9, 2019.

64- “Athletes: 6 things to know about cannabidiol”. US Anti-Doping Agency. October 23, 2018. Retrieved February 17, 2020.

65- a b c Donna Spencer (October 2, 2019). “Canopy cannabis company buys ex-NHL player’s sports nutrition business”. CTV Business. The Canadian Press. Retrieved February 17, 2020. BioSteel’s brand ambassadors also include well-known athletes across major sports leagues in North America, which could be beneficial as the company’s attempt to push regulated CBD nutrition products into the mainstream health and wellness segments

66- Amanda Loudin (December 7, 2019). “As more pro athletes use cannabis for aches and pain, the more they run afoul of rules”. The Washington Post. Retrieved February 17, 2020.

67- Sara Harrison (September 28, 2019). “Lots of athletes say CBD Is a better painkiller. Is It?”. Wired. Retrieved February 17, 2020.

68- Gaston TE, et al. Interactions between cannabidiol and commonly used antiepileptic drugs. Epilepsia. (2017)

69- Ujváry I, Hanuš L. Human Metabolites of Cannabidiol: A Review on Their Formation, Biological Activity, and Relevance in Therapy. Cannabis Cannabinoid Res. (2016)

70- Welty TE, Luebke A, Gidal BE. Cannabidiol: promise and pitfalls. Epilepsy Curr. (2014)

71- Brzozowska N, et al. ABC transporters P-gp and Bcrp do not limit the brain uptake of the novel antipsychotic and anticonvulsant drug cannabidiol in mice. PeerJ. (2016)

72- Stott C, et al. A Phase I, open-label, randomized, crossover study in three parallel groups to evaluate the effect of Rifampicin, Ketoconazole, and Omeprazole on the pharmacokinetics of THC/CBD oromucosal spray in healthy volunteers. Springerplus. (2013)

73- Devinsky O, et al. Effect of Cannabidiol on Drop Seizures in the Lennox-Gastaut Syndrome. N Engl J Med. (2018)

74- Manini AF, et al. Safety and pharmacokinetics of oral cannabidiol when administered concomitantly with intravenous fentanyl in humans. J Addict Med. (2015)

75- Arndt DL, de Wit H. Cannabidiol Does Not Dampen Responses to Emotional Stimuli in Healthy Adults. Cannabis Cannabinoid Res. (2017)

76- Bergamaschi MM, et al. Safety and side effects of cannabidiol, a Cannabis sativa constituent. Curr Drug Saf. (2011)

77- Schuel H, et al. Cannabinoids inhibit fertilization in sea urchins by reducing the fertilizing capacity of sperm. Pharmacol Biochem Behav. (1991)

78- Stout SM, Cimino NM. Exogenous cannabinoids as substrates, inhibitors, and inducers of human drug metabolizing enzymes: a systematic review. Drug Metab Rev. (2014)

79- Jara-Oseguera A, Simon SA, Rosenbaum T. TRPV1: on the road to pain relief. Curr Mol Pharmacol. (2008)

80- Russo EB. Current Therapeutic Cannabis Controversies and Clinical Trial Design Issues. Front Pharmacol. (2016)

81- Busse FP, et al. Lead poisoning due to adulterated marijuana in leipzig. Dtsch Arztebl Int. (2008)

82- Pavlovic R, et al. Quality Traits of “Cannabidiol Oils”: Cannabinoids Content, Terpene Fingerprint and Oxidation Stability of European Commercially Available Preparations. Molecules. (2018)

Cortisol Control, Endocrinologia, Integrazione OTC

MSM e sue potenziali interazioni con Cortisolo, GH e IGF-1

In uno studio pubblicato sul Journal of Pharmaceutical Research nel 2013, veniva riportato che la somministrazione di 100mg/die di MSM (Metilsulfonilmetano) a soggetti non allenati, i quali erano stati sottoposti a sedute allenanti su tapis roulant per 45 minuti con un’intensità del 75% del loro VO2max con incremento della velocità fino al limite di resistenza del soggetto, causava, rispetto al gruppo placebo, una riduzione significativa di Carbonil-Proteine (PC), ossia una riduzione di un marker della lisi del tessuto muscolare, e del MDA (Malondialdeide), un indicatore dell’attività dei radicali liberi i quali sono correlati ad un aumento delle Carbonil Proteine.[1] Nelle note conclusive i ricercatori riportavano che l’esatto meccanismo attraverso il quale il MSM causa una riduzione dei marker dello stress ossidativo non è ben definito e che erano necessarie ulteriori ricerche in merito.

msmproteinexercise — **Il grafico mostra la riduzione delle PC nei soggetti trattati con MSM.**

Recentemente, uno studio in vitro svolto da ricercatori coreani della Konkuk University, pubblicato sul Experimental and Therapeutic Medicine, ha mostrato che il MSM causa a livello molecolare una riduzione dell’attività del Cortisolo sulle cellule muscolari.[2]

Dal momento che l’ippica è rapidamente diventata un settore importante in Corea del Sud [3], è stato principalemente questo settore a spingere i ricercatori verso lo studio degli effetti del MSM. Lo scopo era quello di trovare una strategia nutrizionale che possa permettere ai cavalli da corsa di avere prestazioni migliori.

Lo studio non è stato finanziato da un produttore di integratori, ma dal Ministero dell’Agricoltura della Corea del Sud.

La ricerca ha dimostrato che quando la concentrazione di Cortisolo aumenta e le cellule muscolari sono sottoposte a stress fisico, vi è un aumento dell’attività della proteina soppressore del tumore p53, così come l’attività della subunità complessa succidina deidrogenasi A [SDHA] e l’ipoxantina fosforibosil transferasi 1 [HPRT1].

In ogni caso, gli ultimi due enzimi sono importanti marcatori di stress fisico dovuti all’intensa attività fisica nei cavalli. Quindi, nelle piastre di Petri, i ricercatori hanno esposto le cellule muscolari al Cortisolo e 50 millimoli di MSM e hanno esaminato l’effetto su p53, SDHA e HPRT1.

Come mostrato nella figura seguente, il MSM ha bloccato l’attività del Cortisolo.

Ricapitolando, esistono alcuni piccoli studi svolti su esseri umani che sembrano evidenziare un recupero muscolare più rapido dopo sedute allenanti intense in seguito ad integrazione con MSM. Come apopena trattato, tale effetto potrebbe essere dovuto al fatto che il MSM riduce l’effetto del Cortisolo. Un’altra possibilità è che il MSM potenzi l’azione dell’Ormone della Crescita e dell’IGF-1 nel tessuto muscolare e osseo. Tale ipotesi emerge da un altro studio in vitro pubblicato nel 2012 su PLoS One.[4]

Lo studio che qui andrò a trattare è stato svolto dalla stessa equipe di ricercatori sudcoreani del precedente studio sul MSM e la sua inibizione dell’attività del Cortisolo.

I ricercatori hanno esposto diversi tipi di cellule ossee a diverse concentrazioni di MSM. Non hanno trovato prove che il MSM fosse dannoso per le cellule.

Nelle Piastre di Petri contenenti sostanze nutritive per le cellule ossee, il MSM ha accelerato lo sviluppo delle cellule staminali ossee nel tessuto osseo.

Nell’immagine sopra riportata si può osservare come il MSM stimoli le cellule ossee. Il MSM injnesca nelle cellule una maggiore espressione dei recettori per il GH [GHR] e per l’IGF-1 [IGF-1R]. UMR-106 è un tipo di cellula ossea.

Il MSM attiva una serie di geni coinvolti nella biosintesi del tessuto osseo tramite l’Ormone della Crescita e l’IGF-1.

Il MSM avvia tutti questi processi convertendo il fattore di trascrizione STAT5b. Quando i ricercatori hanno esposto le cellule ossee al MSM silenziando il gene STAT5b, gli effetti del MSM sono scomparsi. L’effetto può essere visto nell’immagine sopra esposta.

Come riportato dai ricercatori, sebbene siano necessari ulteriori studi per chiarire le azioni e i meccanismi in vivo, il MSM potrebbe diventare un candidato farmacologico per il trattamento di malattie degenerative del tessuto osseo, poiché si prevede che non solo migliorerà la formazione della matrice ossea ma che potrebbe anche sopprimere il riassorbimento osseo. I futuri studi clinici determineranno se alcuni pazienti con ridotta massa ossea trarranno beneficio dal trattamento con il MSM da solo o in combinazione con l’Ormone della Crescita.

Il MSM potrebbe migliorare l’azione dell’IGF-1 e dell’Ormone della Crescita nelle cellule muscolari anche secondo i risultati di una ricerca dell’Università di Auckland sul ruolo del STAT5b nella crescita muscolare.[5]

Conclusione

Si tratta certamente di studi a basso impatto, ma i dati che riportano sono molto interessanti per il progresso della ricerca nel trattamento di condizioni degenerative che interessano il tessuto muscolo-scheletrico. Per gli atleti, i quali già usano con buoni risultati il MSM, da solo o in abbinamento con altri composti con la Codriotina, si potrebbero presentare nuove opportunità di applicazione della molecola in questione, per esempio durante forti restrizioni caloriche o per accelerare i processi di guarigione successivi a infortuni come una frattura ossea.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24523764

2- https://doi.org/10.3892/etm.2019.8196

3- https://edition.cnn.com/2019/08/28/sport/south-korea-horse-racing-seoul-winning-post-spt-intl/index.html

4- https://doi.org/10.1371/journal.pone.0047477

5- https://skeletalmusclejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13395-019-0204-3

Alimentazione, Integrazione OTC

Consumo di Whey e senso di sazietà

E’ ormai nota l’azione anoressizzante dell’Insulina a livello ipotalamico, come lo è il fatto che gli alimenti con un più elevato indice isulinico apportino un maggior grado di sazietà sebbene ciò non sia una determinante universale. Prova di questo lo sono i casi di soggetti insulino resistenti i quali, per via di tale condizione, vedono meno l’azione dell’ormone peptidico sulla ghiandola in questione e sulla conseguente regolazione del senso di sazietà. In base a queste basiche informazioni verrebbe da pensare che alimenti come latte e derivati, i quali hanno un indice insulinico particolarmente alto, possano essere un vantaggio in una dieta ipocalorica negli individui con un buon grado di insulino sensibilità. Eppure, da un recente studio realizzato da ricercatori presso l’Università di Milano [1] è emerso che il consumo delle semplici Whey può avere un riscontro positivo sul senso di sazietà anche in soggetti obesi, mostrando vie d’azione decisamente più ampie del semplice stimolo insulinico.

insulina-e-proteine-5 — **Indice insulinico di quattro diverse fonti proteiche.**

Per lo svolgimento dello studio, i ricercatori hanno reclutato 8 giovani donne obese alle quali è stato fatto consumare uno shake in 2 diverse occasioni: nella prima, lo shake era composto da 43g di Maltodestrine, mentre nella seconda era composto da 45g di Whey. L’integratore di Whey utilizzato dai ricercatori (Enervit Gymline Muscle 100% whey protein isolate cacao) era prodotto dall’azienda di integratori italiana Enervit egualmente all’integratore di Maltodestrine (Enervit Maltodestrine Sport).

Quando veniva consumato lo shake contenente i 45g di Whey, i soggetti presi in esame riportavano di avere una diminuita sensazione di fame e una aumentata sensazione di sazietà rispetto alle risposte seguenti il consumo dello shake contenente 43g di Maltodestrine.

Gli esami dei marker ematici hanno evidenziato che il consumo di Whey causava un aumento più elevato nel livello dell’ormone della sazietà GLP-1 (glucagon-like peptide 1) rispetto alle Maltodestrine. Il consumo di Whey ha avuto lo stesso effetto sui livelli di PYY (Peptide YY), un altro ormone della sazietà prodotto nelle cellule L della mucosa intestinale dell’ileo e del colon, ma questo effetto è stato meno pronunciato.

Lo shake contenente Whey ha ovviamente causato un aumento significativo della quantità di aminoacidi nel sangue (TAA nelle figure seguenti).

I ricercatori hanno quindi esaminato nel dettaglio la concentrazione amminoacidica nel sangue dei soggetti presi in esame. Ciò che è emerso è stata una correlazione degli amminoacidi Isoleucina, Leucina, Lisina, Metionina, Fenilalanina, Prolina, Tirosina e Valina con una diminuzione della sensazione di fame, un aumento della sensazione di sazietà e un aumento del livello di GLP-1. I ricercatori sospettano che questi amminoacidi stimolino i recettori nelle cellule L dell’intestino tenue.

I ricercatori affermano infatti che otto specifici amminoacidi (Isoleucina, Leucina, Lisina, Metionina, Fenilalanina, Prolina, Tirosina e Valina) sono implicati negli effetti di soppressione dell’appetito e di stimolazione del GLP-1 dati dall’ingestione di Whey, e che essi possono essere mediatori di tali effetti attraverso il loro legame con i recettori sensibili ai nutrienti espressi dalle cellule L nella parete gastrointestinale.

L’effetto saziante a lungo termine apportato dalle Whey e l’efficacia di un integratore con questo spettro amminoacidico (ovvero come un intervento nutraceutico) somministrato durante un programma alimentare ipocalorico volto alla riduzione del peso corporeo potrebbe meritare di essere ulteriormente studiato in futuro.

Certo, che le proteine avessero un effetto positivo sulla sensazione di fame e sazietà è cosa ben nota, ma questo studio ha pur sempre contribuito ad analizzarne gli effetti in modo approfondito utilizzando una fonte proteica (Whey) economica e che, visti i suoi effetti, può migliorare la compliace alla dieta in restrizione calorica apportando solamente tracce di altri macronutrienti prestandosi perfettamente come base degli spuntini durante la giornata. Teoricamente, per motivi legati all’indice insulinico, l’utilizzo di Whey in un contesto Chetogenico potrebbe non essere la scelta più adatta, anche se non vi sono dati certi riguardo all’impatto reale che un consumo di Whey possa avere sulla chetosi e l’adattamento consequenziale ad essa.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- https://doi.org/10.3390/nu12030775

Alimentazione, Integrazione OTC

Virus: caratteristiche, trattamenti preventivi e di cura realmente utili (2° ed ultima parte)

Per accedere alla 1° Parte cliccare qui.

Introduzione al COVID-19

covid19micr — **Un’immagine al microscopio elettronico del COVID-19**

Il COVID-19 (abbreviazione di coronavirus disease 19), o malattia respiratoria acuta da SARS-CoV-2 o più semplicemente malattia da coronavirus 2019, è una malattia infettiva respiratoria causata dal virus denominato SARS-CoV-2 appartenente alla famiglia dei coronavirus (Virus a RNA). I primi casi sono stati riscontrati in Cina nel dicembre 2019.[1]
La modalità di trasmissione predominante di questo patogeno risulta essere da uomo a uomo, generalmente attraverso particelle di acqua e muco infette (droplet) che le persone liberano starnutendo o tossendo e che poi vengono inspirate da un altro individuo.[2] Una persona infetta può presentare sintomi dopo un periodo di incubazione che può variare tra 2 e 14 giorni circa, durante i quali può comunque essere contagiosa.[3][4]
l COVID-19 colpisce principalmente il tratto respiratorio inferiore e provoca una serie di sintomi descritti come simil-influenzali,[2][5] tra cui febbre, tosse, respiro corto, dolore ai muscoli e stanchezza; nei casi più gravi può verificarsi una polmonite, una sindrome da distress respiratorio acuto, sepsi e shock settico, fino ad arrivare al decesso del paziente. Il trattamento della malattia consiste in genere nel gestire i sintomi clinici poiché, a febbraio 2020, non è stato trovato alcun rimedio efficace, tuttavia sono allo studio alcuni farmaci, tra cui alcuni antivirali, già impiegati con altri agenti patogeni.[2] La malattia venne identificata per la prima volta nei primi giorni del 2020 dalle autorità sanitarie della città di Wuhan, capitale della provincia di Hubei in Cina, tra i pazienti che avevano sviluppato una polmonite senza una causa chiara.[2]
Il 22 gennaio 2020, il Journal of Medical Virology ha pubblicato un rapporto con analisi genomica indicante che i serpenti nell’area di Wuhan sono “il più probabile serbatoio di animali selvatici” per il virus, ma sono necessarie ulteriori ricerche.[6]
Tuttavia, il modo in cui il virus potrebbe adattarsi sia agli ospiti a sangue freddo che a quelli a sangue caldo rimane un mistero, e lo rimarrà dal momento che il patogeno non si adatta ma presenta caratteristiche di adattabilità derivanti da processi entropici.[7] Tra i fautori delle “ibridazioni evoluzioniste” si sono diffuse alcune teorie tra le quali spicca quella secondo cui un “evento di ricombinazione omologa” può aver mescolato un virus “clade A” (virus simili a SARS Bat CoVZC45 e CoVZXC21) con la proteina legante del recettore di un Beta-CoV ancora sconosciuto.[8][9]
A favore di tale ipotesi essi citano le sequenze del betacoronavirus di Wuhan che mostrano somiglianze con i betacoronavirus trovati nei pipistrelli; tuttavia, il virus è geneticamente distinto da altri coronavirus come quello correlato alla sindrome respiratoria acuta grave (SARS) e il coronavirus correlato alla sindrome respiratoria mediorientale da Coronavirus (MERS).[10]
Il SARS-CoV-2 è strettamente correlato al SARS-CoV-1 ( 75%-80%) ma comunque diverso, e la somiglianza è facilmente spiegabile con la famiglia di appartenenza e le già citate mutazioni. Gli istituti di ricerca e per il controllo delle malattie cinesi hanno isolato cinque genomi del nuovo coronavirus, tra cui BetaCoV/Wuhan/IVDC-HB-01/2019, BetaCoV/Wuhan/IVDC-HB-04/2020, BetaCoV/Wuhan/IVDC-HB-05/2019, BetaCoV/Wuhan/WIV04/2019 e BetaCoV/Wuhan/IPBCAMS-WH-01/2019.[10][11][12] La sua sequenza di RNA ha una lunghezza di circa 30 kbp (coppie di basi).[10]

Fatto sta che della reale provenienza del COVID-19 esistono solo, a livello mediatico, ipotesi tra le quali viene annoverata con maggiore sicurezza, per l’appunto, quella dell’origine animale (pipistrello). Ora, i virus che saltano tra le specie sono chiamati zoonotici (notare la parola “zoo” nel nome). Tra i virus zoonotici vi sono quelli dell’influenza [13], i quali appartengono alla famiglia dei coronavirus (vedi anche SARS e MERS) e l’HIV (il virus che causa l’AIDS). Tutti questi causano malattie nell’uomo. Alcuni di loro sono persistiti nella popolazione umana per molto tempo. Fortunatamente, molti “nuovi” virus si esauriscono per causa entropica. Anche i virus si degraderanno geneticamente nel tempo. Mentre si moltiplicano, accumulano mutazioni e, a volte, quelle mutazioni li indeboliscono fino al punto in cui non renderanno più possibile la sopravvivenza del patogeno. Questo però non è sempre il caso, e alcuni virus, come l’HIV o il virus del raffreddore umano (un coronavirus), possono continuare a propagarsi nonostante l’accumulo di mutazioni, probabilmente per un processo degenerativo più lento e meno compromettente per la loro funzionalità. La cosa è dipendente da molti fattori diversi e, cosa molto importante da tenere bene a mente, non esistono due virus uguali.

Abbiamo creato tutti i tipi di reti di sicurezza per prevenire la diffusione dell’infezione e il mondo sta iniziando a reagire più rapidamente alle minacce emergenti. Purtroppo, lo Stato italiano non ha saputo gestire la situazione con i tempi e la prontezza adeguati per arginare sul nascere una pandemia che sta vedendo un aumento dei contagiati di centinaia ogni giorno. Le quarantene, un accurata igiene delle mani e le vaccinazioni fanno tutte parte di quella strategia di contenimento, a seconda della gravità, del rischio e del fatto che abbiamo trovato o meno un modo per vaccinare contro un determinato patogeno. Prendiamo in considerazione la recente epidemia di Ebola in Africa. Sono stati spesi molti milioni di dollari per aiutare quelle persone in quel periodo terribile e ancora una volta è stato prevenuto un focolaio mondiale. L’epidemia di coronavirus, partito dalla Cina, sta attraversando l’intero pianeta. Per fortuna, il tasso di mortalità, che è iniziato a circa il 20%, è diminuito a circa il 3%, probabilmente a causa del miglioramento dei trattamenti medici della malattia. Ma anche un tasso dell’1 o 2% equivarrebbe a molti milioni di morti se sfuggisse completamente al controllo e diventasse comune come, diciamo, il raffreddore. Ma la comunità scientifica ha risposto molto rapidamente, sebbene non ovunque, ed è questo il problema. In breve tempo, sequenze geniche multiple per il virus sono state completate e pubblicate in banche dati pubbliche e microscopi elettronici hanno prodotto immagini di ciò con cui abbiamo a che fare. La velocità in questo è stata senza precedenti. Ciò nonostante, le sperimentazioni per un vaccino specifico sono ancora allo stadio su animali, e si presume che ci vorranno dai 12 ai 18 mesi prima che sia pronto un vaccino e altrettanto tempo prima che venga prodotto su larga scala e distribuito.

800px-H1N1_influenza_virus — **Virus dell’influenza A sottotipo H1N1**

Se questo focolaio virale segue il corso di quelli precedenti, il COVID-19 potrebbe esaurirsi in un certo, sconosciuto, lasso di tempo. Questo è apparentemente quello che è successo al virus dell’influenza umana H1N1 che colpì il mondo tra il 1918 ed il 1920, uccidendo milioni di persone. Durò per 40 anni prima di scomparire. È stato reintrodotto da un campione di laboratorio conservato nel 1976 ed è durato altri 33 anni prima di scomparire di nuovo durante la pandemia di suina H1N1 del 2009-2010, che non era un virus particolarmente letale. Le versioni successive non avevano la natura letale di quelle precedenti e il fatto che l’H1N1 umano non potesse persistere nella popolazione umana in modo perdurevole è una buona prova del fatto che stava subendo entropia genetica. In effetti, il virus stava subendo oltre 14 mutazioni all’anno mentre era attivo e oltre il 10% del suo genoma era mutato prima che si estinguesse.[14] Ciò corrisponde a delle simulazioni computerizzate.[15]
Ma il COVID-19 non è l’influenza. Inoltre non siamo certi di dove o come questo virus abbia avuto origine, sebbene si insista sulla provenienza da pipistrelli. Ad ogni modo, dovrà essere trattato con molta attenzione e i nostri sistemi sanitari devono trattarlo come una minaccia seria e immediata. Non possiamo aspettare decenni perché l’entropia genetica lo cancelli dalla storia.
Oltre alla pandemia in corso alcuni speculatori e “complottari della domenica” hanno dato il via a chi pubblicava l’assurdità più grande riguardo a presunti metodi naturali per trattare questa emergenza che, vorrei ricordarlo, è mondiale e non è propriamente una semplice influenza o poco più. Dalla Vitamina C, alla A per finire con la D e tisane calde, i peggiori venditori di supercazzole delle italiche lande hanno letteralmente invaso i social convincendo della bontà delle loro affermazioni le povere e deboli menti degli ingenui navigatori. I “Curu” in questione hanno anche affermato che con l’integrazione di Vitamina A si può ridurre la mortalità addirittura al virus Ebola. Sono arrivati a citare alcuni studi a sostegno delle loro tesi sicuri di divenire “inattaccabili” da possibili (e probabili) detrattori. Come spesso capita a coloro che citano studi senza a) valutarne la qualità e b) l’attendibilità contestualizzando l’applicazione delle modalità riportate, i loro “bastioni” cedono senza troppi sforzi ad una lettura attenta della bibliografia citata ed esistente.
Ma diamo un occhiata a questi fantomatici studi.
Le speculazioni ai tempi del COVID-19

images1B61MKUF — **Il Ragionier Curu di Gran Croc FanTozzi**

Il noto “Curu” FanTozzi riporta, tra la bibliografia dei suoi post a tema COVID-19, un (uno!) caso studio con baldanzosa certezza che tale lavoro possa avvalorare le sue tesi. Il “soggettone” tralascia innanzitutto un dato importante: la gerarchia nella piramide delle evidenze scientifiche!. I casi studio occupano uno dei gradini più bassi di tale piramide (vedi immagine seguente), appena sopra il parere degli esperti, vale a dire la base!. Detto ciò, nello studio “rivelatore” , pubblicato su “Viruses” [16], si descrive la somministrazione di 20.000 UI di vitamina A e 2000 UI di vitamina D in un gruppo di bambini dai 2 agli 8 anni che erano stati vaccinati per l’influenza. Il risultato di tale trattamento è stata la semplice ed ovvia dimostrazione che l’integrazione di vitamina A e D può migliorare le risposte immunitarie ai vaccini quando i bambini sono insufficienti con vitamina A e D al basale! Avete capito? “l’integrazione di vitamina A e D può migliorare le risposte immunitarie ai vaccini quando i bambini sono insufficienti con vitamina A e D al basale”! Bene, sembra però che il Fantozzi esponga il risultato in modo tale da vederne la conferma che la supplementazione di vitamina A e D causi universalmente, e indipendentemente dalla condizione nutrizionale del soggetto, una risposta immunitaria migliore. Arriva a affermare che senza un adeguato apporto vitaminico (che, voglio ricordare, corrisponde all’RDA) i vaccini non funzionano. Che scoperta sensazionale, specie nell’area occidentale del mondo che, nonostante sia caratterizzata da una cattiva alimentazione, raramente presenta soggetti carenti in Vitamina A mentre per la Vitamina D il discorso è leggermente diverso.
Il problema che lo studio appena esposto in sintesi, così “tradotto” dallo speculatore, trasmette la errata convinzione che le metodiche integrative da lui proposte possano dare risultati preventivi contro l’attuale, o altre, epidemie. La domanda a questo punto è: quale prova a favore? Nessuna! E’ la solita conclusione riduzionista: se 1+1 fa 2 vorrà dire che aggiungendo un altro 1 avrò un risultato migliore. Peccato però che la biochimica sia un calcolo a più variabili sia per le risposte di base universalmente condivise dagli esseri umani sia per le differenze di risposta individuale.
L’affermazione, o meglio “le affermazioni”, più eclatante è stata a proposito del trattamento con vitamina A (200.000 UI/die) come pratica per ridurre la mortalità nei pazienti affetti dal virus Ebola, pubblicata sul “Journal of Nutrition”. [17] Ora, se esaminiamo lo studio notiamo immediatamente che è stato effettuato in Africa Occidentale, luogo del focolaio del patogeno, caratterizzato da popolazioni con gravi carenze alimentari! Non c’è da stupirsi che il trattamento con vitamina A in soggetti malnutriti abbia garantito un margine di sopravvivenza più alto! Organismi ben nutriti avranno sistemi più efficienti! Non fatevi forviare dalla percentuale di mortalità tra i soggetti trattati (55,0%) e quelli non trattati (71,9%), che è del 16,9% in meno. essa è da ricollegarsi alla prima citata condizione aggiunta di variabili nutrizionali che hanno interessato i soggetti trattati. E, cosa più importante, la riduzione della mortalità non significa immunità al patogeno! Ma, ancora una volta, l’esposizione sensazionalistica del FanTozzi punta al convincimento delle sue teorie alternative, cioè: assumi vitamine come te lo dico io e sarai un super uomo…
La cosa tragicomica è che i post in questione sono caratterizzati per un 90% da attacchi degni del più ardito “anti-vax”. Tutto ciò tra affermazioni ridicole come “mi può pure starnutire in faccia un pipistrello di Whuan” (che inguaribile umorista lol) perché con la “Paleo Dieta” e la Vitamina D diventiamo tutti resistenti a qualsiasi patogeno. L’isteria dei “figli dello scientismo”, relativisti per educazione, complottari per impreparazione e amore cieco per i propri convincimenti che mai vengono messi in dubbio, è dannosa tanto quanto il COVID-19. Perché? Perché convince poveri ingenui a credere ad affermazioni giustificate dalla distorsione di una manciata di studi privi di contestualizzazione! Cosa che, di conseguenza, mette a rischio questi individui e la collettività!

51SBPkYS8fL — **Il noto libro di “Panzerotti”**

Avrei potuto citare un altro paio di studi utilizzati come cavallo di battaglia dal FanTozzi ed altri “Curu” come il Panzerotti. Se volete approfondire basta che vi facciate un giro nei loro siti/pagine, la chiave di lettura non cambia comunque. Personalmente preferisco mostrarvi la Verità sul reale potenziale di specifiche vitamine a livello del sistema immunitario e la loro applicazione in soggetti affetti da patologie o virus e come mezzo preventivo.

Vitamine e prevenzione da contagio virale

Vitamina C

Una delle vitamine più “gettonate” del momento è senza dubbio la Vitamina C. Sono ormai anni che vengono diffusi studi sui noti benefici di una adeguata assunzione di tale vitamina legata, per esempio, al suo potenziale antiossidante e alla implicazione nella sintesi di collagene. Ultimamente, però, questa vitamina idrosolubile è stata ammantata di proprietà al limite del miracoloso nel contrastare infezioni virali se utilizzata a dose elevate (>1g/die). Tali affermazioni si basano, come esposto in precedenza, su alcuni studi di basso o medio valore di evidenza. Infatti, se andiamo a consultare attentamente la letteratura scientifica le valutazioni della Vitamina C in questo particolare frangente (sistema immunitario e prevenzione/trattamento da contagio virale) si ridimensionano fortemente sebbene la sua importanza a livello nutrizionale è indiscussa come quella di altri micronutrienti.
Secondo una meta-analisi (fascia alta delle evidenze scientifiche) sul tema della valutazione di dosi di 200mg o più di vitamina C, la sua assunzione non è riuscita a ridurre la frequenza dei raffreddori nella popolazione normale, ma è riuscita a ridurre la durata dei raffreddori (in media dall’8 al 14%).[18] [19] Quando si osservano studi che indagano lo stress fisico estremo (nei maratoneti e sciatori), il rischio di avere un raffreddore è stato dimezzato (come è stato notato in precedenti meta-analisi [20]) È stato evidenziato [21] che le osservazioni fatte da Linus Pauling sulle interazioni della vitamina C con il raffreddore comune potrebbero essere state influenzate da coorti atletiche, come uno degli studi più convincenti di cui ha scritto [22] il quale riguardava i bambini facenti parte di una scuola di sci (PDF tedesco [23]).
La maggior parte della letteratura usa dosaggi compresi tra 200mg e 2g e, sebbene ciò sembri essere inefficace per prevenire o ridurre l’insorgenza del raffreddore comune, sembra ridurne leggermente la durata. Ma ciò sembra manifestarsi nè più e nè meno nelle modalità di fattore concomitante dal momento che sono stati osservati benefici più marcati nelle popolazioni atletiche, dove il rischio può essere dimezzato.
Nota bene: “rischio dimezzato” e “fattore concomitante”! Non “immunità assoluta”, non “efficace contro ogni patogeno” e non “composto chiave”!
Un dato interessante riguardante la Vitamina C è rappresentato da uno studio nel quale è stato rilevato che il Mycobacterium tuberculosis resistente ai farmaci (batteri che causano la tubercolosi) è altamente sensibile alla degradazione da parte di tale vitamina , cosa piuttosto singolare in quanto altri batteri testati non ne sono stati interessati. [24-190] Ciò era dovuto a un elevato contenuto di ferro in questo batterio, che è ridotto (da Fe3 + a Fe2 +) e provoca effetti proossidanti dopo aver reagito con l’ossigeno.
Ovviamente si tratta di uno studio nel quale si parla di batteri. Da quanto riportato chiaramente, dovreste essere ormai consci della differenza tra un battere e un virus.
Comunque, non ci sono al momento prove su esseri umani che mostrino un effetto terapeutico nel trattamento della tubercolosi farmaco-resistente a base di Vitamina C, anche se le premesse di un esito positivo non manchino.
Tornando a parlare di COVID-19, attualmente non esiste una sola prova concreta che il supplemento possa aiutare un infetto a debellare tale patogeno.
Gli scienziati in Cina stanno attualmente effettuando test per scoprire gli effetti della Vitamina C sul nuovo Covid-19. Il dosaggio preso in esame è circa 60 volte la quantità giornaliera raccomandata dal SSN.
I ricercatori dell’Ospedale Zhongnan dell’Università di Wuhan hanno somministrato a 120 pazienti affetti dal virus 24g di vitamina C ogni giorno per sette giorni. I risultati devono ancora essere pubblicati e gli addetti ai lavori affermano che non ne conosceremo l’efficacia ancora per qualche tempo (diffidare delle conclusioni sensazionalistiche presenti in rete).[25]

E la Vitamina D?

Uno dei pochi studi degni di nota riguardanti il trattamento/prevenzione di infezioni virali riguarda un esperimento svolto su bambini in età scolastica al fine di misurare l’incidenza dell’influenza stagionale A se questi venivano trattati o meno con Vitamina D3 (1200 IU/die).[26] L’influenza A ha interessato 18 bambini su 167 (10,8%) nel gruppo trattato con Vitamina D3 rispetto ai 31 bambini su 167 (18,6%) del gruppo placebo [rischio relativo (RR), 0,58; IC al 95%: 0,34, 0,99; P = 0,04]. La riduzione dell’influenza A è stata più evidente nei bambini che non avevano assunto in precedenza altri integratori di vitamina D (RR: 0,36; IC al 95%: 0,17, 0,79; P = 0,006), quindi carenti di base, e che hanno iniziato la scuola materna dopo i 3 anni (RR: 0,36; IC al 95%: 0,17, 0,78; P = 0,005), con una condizione immunitaria non ben adattata in seguito a contatto con individui potenzialmente infetti da patogeni di diversa natura. Nei bambini con una precedente diagnosi di asma, si sono verificati attacchi di asma come esito secondario in 2 bambini trattati con vitamina D3 rispetto a 12 bambini trattati con placebo (RR: 0,17; IC al 95%: 0,04, 0,73; P = 0,006).

La conclusione a questo studio è stata un semplice suggerimento che l’integrazione di vitamina D3 durante il periodo invernale possa ridurre l’incidenza dell’influenza A, specialmente in specifici sottogruppi di scolari. Questo processo è stato registrato su https://center.umin.ac.jp come UMIN000001373. In definitiva, nulla di sensazionalistico, di nuovo…

Un sondaggio sui dati della letteratura genera mostra alcune controversie e dubbi sul possibile ruolo della vitamina D nella prevenzione delle infezioni influenzali. Tuttavia, ci sono dati ottenuti in vitro o in vivo che indicano l’attività antivirale della vitamina D in caso di influenza. Oggi la conclusione finale è che il suo significato come agente anti-influenza rimane irrisolto, ma ciò non significa che queste considerazioni siano insensate. È molto importante rendersi conto che l’ampio spettro di attività della vitamina D non esclude tale ruolo.
Alcuni dei seguenti studi non riguardano strettamente l’infezione influenzale, ma anche le malattie respiratorie simil-influenzali delle infezioni del tratto respiratorio (RI) e la polmonite. Tuttavia, il periodo di tempo degli studi, ovvero ottobre-marzo o i mesi invernali, non esclude le infezioni influenzali, più comuni in autunno e in inverno. Secondo Cannell et al. [27], se la vitamina D è uno “stimolo stagionale”, la carenza di vitamina D dovrebbe predisporre i pazienti alle infezioni respiratorie.
Moan et al. [28] hanno confrontato la stagionalità dei decessi per influenza e polmonite in Norvegia con i livelli sierici di vitamina D. Il periodo di studi è stato tra il 1980 e il 2000. La conclusione finale di questi studi è stata che l’alto numero di decessi per influenza e polmonite invernali in Norvegia era correlato ai bassi livelli di vitamina D in questa stagione (anche se, per latitudine, la carenza di Vitamina D è assai diffusa per tutto l’anno). I dati supportano l’ipotesi che la vitamina D agisca da protettore contro l’influenza e la polmonite, sebbene non sia chiaro se richieda alcun aiuto o quale meccanismo domini nella battaglia contro le infezioni virali.
Laaksi et al. [29] hanno condotto uno studio in doppio cieco controllato con placebo (ottobre-marzo) che ha coinvolto 164 giovani finlandesi volontari (18-28 anni di età) sottoposti a addestramento militare. I soggetti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo di intervento (n = 80), che ha ricevuto 400UI di vitamina D al giorno, o al gruppo placebo (n = 84). Dopo sei mesi di studio, il gruppo integrato ha mostrato una concentrazione sierica media di 25 (OH) D (± DS) di 71,6 ± 22,9 nM / L (n = 58) e il gruppo placebo ha mostrato 51,3 ± 15,5 nM / L di 25 (OH) D (n = 50) (p <0,001). Il risultato principale considerato è stato il numero di giorni assenti dal servizio a causa di infezione respiratoria. La percentuale di uomini che sono rimasti sani durante il periodo di studio di sei mesi è stata maggiore nel gruppo integrato (51,3%) rispetto al gruppo placebo (35,5%) (p = 0,045). I risultati di cui sopra hanno fornito alcune prove dell’effetto preventivo della supplementazione di vitamina D contro l’infezione del tratto respiratorio e, secondo l’analisi della regressione di Cox, gli autori hanno notato che il rapporto di rischio per assenza dal servizio a causa dell’infezione del tratto respiratorio era inferiore nel gruppo integrato rispetto al gruppo placebo. Come dimostrato dagli autori, sono necessari studi randomizzati controllati con dosi più elevate e popolazioni più grandi per esplorare l’effetto preventivo della supplementazione di vitamina D sull’infezione acuta del tratto respiratorio. Urashima et al hanno presentato risultati promettenti e incoraggianti sull’integrazione con vitamina D per prevenire l’influenza. [30]

Il ruolo positivo della vitamina D nelle infezioni respiratorie e nella funzione polmonare è stato confermato da Berry et al. [31], che utilizzavano dati trasversali di 6789 partecipanti in una coorte di nascita britannica del 1958 a livello nazionale. Gli autori hanno misurato 25 (OH) D, funzionalità polmonare, capacità vitale forzata e infezioni respiratorie dall’età di 45 anni. Hanno mostrato un’associazione lineare tra lo stato della vitamina D e le infezioni stagionali e la funzione polmonare. Ogni aumento di 10nM/L della 25 (OH) D era associato a un rischio inferiore di infezione del 7%. Risultati simili sono stati ottenuti anche in altri studi. Aregbesola et al. [32] hanno studiato il rischio di polmonite ospedalizzata in una popolazione generale di anziani nella Finlandia orientale. Sulla base dello studio, gli autori hanno suggerito un effetto inverso della concentrazione sierica di 25 (OH) D sul rischio di polmonite in via di sviluppo. Jones et al. [33] hanno esaminato 46 campioni di sangue residuo di adulti e bambini, alcuni dei quali hanno avuto infezioni da virus dell’influenza del tratto respiratorio. Sono stati condotti test per la proteina legante il retinolo (RBP), la vitamina D e gli isotipi dell’anticorpo. I risultati hanno mostrato che 44 campioni presentavano insufficienze o carenze di RBP e / o vitamina D. Inoltre, la vitamina D era correlata alle IgM ematiche e alle IgG3, mentre l’RBP era correlata alle IgG4 e alle IgA. È noto che adeguati livelli delle vitamine A e D sono fondamentali per le risposte immunitarie ottimali nelle superfici della mucosa dei topi. Soprattutto, l’IgA è una prima linea di difesa contro i patogeni della mucosa. Quindi, secondo gli autori, i risultati suggeriscono che anche nell’uomo esiste una correlazione tra i livelli di vitamina A e D e il profilo anticorpale. Gli autori suggeriscono che le vitamine possono supportare lo sviluppo delle cellule dendritiche necessarie per la presentazione dell’antigene; Attivazione e homing delle cellule T; Attivazione, divisione e maturazione delle cellule B; e / o la stabilizzazione di cellule differenziate che producono anticorpi. Secondo Jones et al. [33], questi risultati riconoscono la necessità di ulteriori studi sulla correzione della supplementazione di vitamine, in particolare al momento della vaccinazione del virus respiratorio, per migliorare l’efficacia del vaccino e per la protezione contro le malattie delle vie respiratorie.
Effetti intriganti sono stati presentati da Mamani et al. [34] e Brance et al. [35] nei loro studi. Entrambi gli studi hanno mostrato una correlazione inversa tra il livello di 25 (OH) D e la gravità della CAP (polmonite acquisita in comunità), definita come punteggio CURB65 (confusione, uremia, frequenza respiratoria, bassa pressione sanguigna, ≥65 anni) . Inoltre, secondo Brance et al. [35], concentrazioni più alte di 25 (OH) D sono risultate correlate con un CCI inferiore (indice di comorbidità di Charlson). Nanri et al. [36], in un caso studio di controllo su una coorte di lavoratori in quattro società in Giappone durante la stagione invernale, hanno riscontrato che un rischio di influenza inferiore era associato alla sufficienza di vitamina D (≥30 ng/mL), ma solo tra i partecipanti non vaccinati . In un sottogruppo vaccinato in precedenza contro l’influenza, la concentrazione sierica di 25 (OH) D non era correlata in modo significativo con l’incidenza dell’influenza diagnosticata dal medico.
Esistono dati in vitro e in vivo, nonché dati risultanti da studi sull’uomo, che non dimostrano alcun significativo effetto in dall’integrazione di vitamina D nelle infezioni respiratorie virali.
Gui et al. [37] hanno mostrato l’impatto negativo del trattamento 2D 1α, 25 (OH) sulla risposta immunitaria innata generata dall’infezione da H9N2 nei topi, in particolare nella fase successiva della malattia. Sebbene abbia ridotto il gene influenzale M (codificando la proteina M correlata alla risposta infiammatoria e alla replicazione del virus), IL-6 e IFNβ nelle cellule A549 prima e dopo l’infezione da influenza H9N2, gli autori hanno scoperto che non influiva sulla replicazione del virus in vitro e in vivo. Inoltre, l’effetto del trattamento 1α,25(OH)2D dipendeva dallo stadio della malattia. Come mostrato in vivo, 1α,25(OH)2D a sotto-regolato l’infiammazione polmonare nei topi due giorni dopo l’infezione, ma ha aumentato la risposta infiammatoria da 4 a 6 giorni dopo l’infezione. Allo stesso tempo, l’espressione della citochina antivirale IFNβ era significativamente più alta a due giorni dopo l’infezione e inferiore ai giorni 4 e 8. Questi effetti erano coerenti con il periodo di massima perdita di peso corporeo e il danno polmonare nei topi trattati con calcitriolo. Il motivo dell’attività antinfiammatoria positiva di 1α,25(OH)2D notato nelle cellule A549 e l’effetto opposto riportato nei topi durante la fase successiva dell’infezione non è chiaro. Gli autori indicano due possibili spiegazioni. Il primo è che l’attività della vitamina D in vivo è complessa e ha un impatto su così tanti percorsi e meccanismi che può influenzare un componente di questo sistema, ma non l’altro. In secondo luogo, i virus dell’influenza aviaria come l’H9N2 inducono meccanismi diversi nei topi e nell’uomo. Ciò è in accordo con la conclusione fornita da Grant e Giovanucci [38], che hanno discusso, riguardo ai dati che dimostrano che la soppressione delle citochine proinfiammatorie da parte della vitamina D non ha ridotto il rischio di morte nei topi infettati da virus H5N1, che tale effetto non dovrebbe essere applicato alle infezioni da H1N1 nell’uomo a causa delle differenze nella risposta immunitaria. Anche l’attività antinfiammatoria di 1α,25(OH)2D su A549 infetto da H1N1 è stata dimostrata da Khare et al. [39]. Gli autori hanno osservato che il trattamento 1α,25(OH)2D prima o post-infezione riduceva i livelli di RNA di IL-6 e IL-8 e riduceva i livelli di TNFα, IFNβ e ISG15 indotti dall’infezione. L’1α,25(OH)2D non ha influenzato la clearance virale, analogamente ai risultati riportati da Gui et al. [37], ma ha ridotto l’autofagia e ripristinato l’apoptosi aumentata osservata nell’infezione da H1N1 al suo livello costitutivo.
Negli studi presentati da Jorde et al. [26], la vitamina D sembrava rendere l’infezione influenzale una malattia significativamente più prolungata rispetto ai pazienti che assumevano placebo. Nello studio sono stati inclusi 569 soggetti provenienti da 10 diversi studi clinici. Dei soggetti, 289 sono stati randomizzati a ricevere vitamina D (1111-6800 UI / giorno) e 280 hanno ricevuto placebo. Malattia simil-influenzale è stata segnalata in 38 soggetti nel gruppo vitamina D e 42 nel gruppo placebo. In questi gruppi, 25 e 26 soggetti, rispettivamente, hanno mostrato sintomi clinici dell’influenza secondo i criteri definiti. Nel gruppo vitamina D, la durata della malattia era significativamente più lunga rispetto al gruppo placebo (2-60 giorni contro 2-18 giorni; p = 0,007). Uno dei punti deboli di questo studio, come sottolineato dagli autori, era che lo studio era retrospettivo e si basava su sintomi auto-riportati; quindi, non c’era una diagnosi definita di influenza.
Alcuni risultati contrastanti sono stati presentati da Urashima et al. [40]. Come è stato riportato dagli autori, uno studio randomizzato controllato sugli effetti della supplementazione di vitamina D sulla malattia influenzale durante la pandemia di H1N1 del 2009 ha rivelato che l’influenza A o B si è verificata meno nel gruppo vitamina D che nel gruppo placebo solo durante la prima metà del lo studio. Durante il secondo mese, i risultati del gruppo vitamina D erano simili a quelli del gruppo placebo. Gli autori hanno osservato effetti simili, vale a dire l’azione preventiva della supplementazione di vitamina D solo nella parte iniziale degli studi, negli studi condotti tra gli studenti che hanno ricevuto 2000UI di vitamina D al giorno per due mesi. Come mostrato dall’analisi post-hoc, l’influenza A si è verificata significativamente meno nel gruppo vitaminico (2/148, 1,4%) rispetto al gruppo placebo (8/99, 8,1%), ma solo nel primo mese dello studio. Il vantaggio iniziale è stato perso durante il secondo mese. Questi risultati avrebbero potuto essere correlati con una più lunga integrazione con vitamina D e sono indirettamente coerenti con i risultati di Urashima et al. [30], che non hanno notato l’impatto della vitamina D sull’incidenza di influenza A nei bambini che avevano assunto più di un integratore di vitamina D.
La mancanza di correlazione tra infezioni respiratorie e supplementazione di vitamina D è stata dimostrata da Li-Ng et al. [41], che ha descritto uno studio randomizzato controllato per la prevenzione delle infezioni sintomatiche del tratto respiratorio superiore, condotto durante l’inverno. In totale, 162 adulti hanno ricevuto 2000UI di vitamina D al giorno per 12 settimane. Non vi era alcuna differenza nell’incidenza delle infezioni e nella durata o gravità dei sintomi di infezione delle vie respiratorie tra i gruppi integrato e placebo (48 vs 50 casi, rispettivamente, p = 0,57 e 5,4 ± 4,8 giorni vs. 5,3 ± 3,1 giorni, rispettivamente, p = 0,86). Vale la pena notare che dopo 12 settimane, la concentrazione sierica media di 25 (OH) D nel gruppo integrato era 88,5 ± 23,2 nM / L e nel gruppo placebo era 63,0 ± 25,8 nM / L. È un dato di fatto, la concentrazione sierica di 25 (OH) D nel gruppo integrato non era troppo efficiente; il valore 88,5 ± 23,2 nM / L è posto vicino al limite inferiore definito del livello 25 (OH) D riportato come livello guida (75–200 nM / L). [42] Negli studi condotti nel 2007, gli stessi autori hanno riscontrato una significativa riduzione del raffreddore e dell’influenza nelle donne che assumevano 800 o 2000 UI/giorno di vitamina D. Sorprendentemente, nell’ultimo anno dello studio, le donne integrate con 2000UI erano ancora vitamina D- carenti. [43]. Secondo Aloia e Li-Ng [43], lo studio dovrebbe dovuto usare abbastanza colecalciferolo per aumentare i livelli di 25 (OH) D fino a quelli raggiunti dalla sintesi naturale della pelle in estate, vale a dire ca. 50ng/mL. Una simile mancanza di effetti protettivi della vitamina D è stata riscontrata da Lappe et al. [44] in studi clinici randomizzati in doppio cieco, controllati con placebo, basati sulla popolazione. Tra le donne anziane in postmenopausa sane con un livello medio basale nel siero di 25 (OH) D pari 32,8ng/mL, l’integrazione con vitamina D e calcio rispetto al placebo non ha comportato un rischio significativamente più basso di tutti i tipi di cancro dopo quattro anni.

Nessuna associazione tra vitamina D e risposta sierologica post-vaccino è stata dimostrata nei pazienti con infezione da HIV vaccinati con influenza monovalente A (H1N1) da Crum-Cianflone et al. [45]. Durante uno studio prospettico di coorte di 124 partecipanti (64 infetti da HIV e 64 non infetti), la sieroconversione misurata come aumento> 4 volte del titolo anticorpale è stata raggiunta il giorno 28 post-vaccinazione nel 56% delle persone con infezione da HIV rispetto al 74% di quelli non infetti da HIV, ma la carenza di vitamina D era significativamente diversa tra i due gruppi.
Studi sull’immunizzazione di bambini vaccinati con vaccini antinfluenzali vivi attenuati o inattivati in dipendenza della concentrazione sierica di 25 (OH) D condotta da Lin et al. [46] non ha inoltre fornito una risposta alla domanda: “La vitamina D può agire da adiuvante nei vaccini antinfluenzali?”. I livelli di vitamina D nei titoli di anticorpi sierici e influenzali sono stati misurati prima e 21 giorni dopo la vaccinazione con vaccino antinfluenzale vivo attenuato o inattivato. Sorprendentemente, bassi livelli di vitamina D erano associati a un titolo anticorpale più elevato contro il virus vivo attenuato e questo effetto era specifico del ceppo (p <0,05). Risultati simili sono stati ottenuti da Principi et al. [47] quattro anni prima. Sulla base di uno studio prospettico, randomizzato, in singolo cieco, controllato con placebo su 116 bambini, gli autori hanno indicato che l’integrazione giornaliera con 1000UI di vitamina D per quattro mesi a partire dall’iniezione della prima dose del vaccino trivalente Fluarix contro l’influenza non ha modificato significativamente la risposta anticorpale. Allo stesso modo, Lee et al. [48] non ha osservato alcuna correlazione tra i livelli di 25 (OH) D e il titolo anticorpale post-vaccinazione in uno studio osservazionale retrospettivo condotto su 437 giovani membri sani dell’esercito. Solo 224 di essi (51,3%) hanno dimostrato un aumento del titolo post-vaccinazione antinfluenzale, che non era associato a livelli di 25 (OH) D.
Un riepilogo dei risultati ottenuti da alcuni autori in vitro o in vivo o in studi clinici controllati sull’impatto della vitamina D sulla risposta sierologica ai vaccini anti-influenzali è riportato nella tabella visibile cliccando qui.

Gli autori hanno un approccio critico agli studi clinici che non dimostrano un effetto benefico della vitamina D sul sistema immunitario o indicano la mancanza di alcun effetto di questa vitamina sull’immunizzazione post-vaccino. I principali motivi potenziali di questo risultato, che vengono spesso considerati sono: un tempo troppo breve tra i test di vaccinazione e livello di anticorpi, che potrebbe non essere sufficiente a rivelare l’immunostimolazione; o una dose troppo bassa di vitamina D, dando un livello di concentrazione di 25 (OH) D troppo basso per mediare nei processi di immunizzazione [49]. Ad esempio, Lee et al. [50], nei loro studi, hanno utilizzato i valori limite clinici per insufficienza di 20-30ng/mL e per carenza <20ng/mL, mentre, come dimostrato dagli autori, alcuni esperti hanno dimostrato che è richiesto un livello più alto (≥ 40ng/mL). Alcuni autori ammettono anche che nei loro studi le cellule T non sono state incluse. Pertanto, non è stato esplorato alcun potenziale impatto della vitamina D su questa parte della risposta immunitaria [50, 51]. Il prossimo potenziale motivo è che campioni troppo piccoli vengono utilizzati negli studi o i profili del sistema immunitario nei pazienti con malattie comorbide sono diversi rispetto ai soggetti sani, il che può potenzialmente determinare l’effetto della vitamina D sulla risposta antigene all’influenza, come osservato da Chadha et al. [52]. Inoltre, studi come quanto sopra dovrebbero essere condotti su un gruppo che è rappresentativo di altre popolazioni [50]. Come Lang e Samaras [49] hanno menzionato, ad esempio, il livello di anticorpi presente nel siero preimmunizzato può mascherare il potenziale effetto immunomodulatore della vitamina D sulla risposta immunitaria post-vaccinazione a causa della relazione inversa tra i livelli di anticorpi prima e l’aumento post anticorpale -vaccinazione. Pochi studi hanno incluso soggetti già sottoposti a supplementazione di vitamina D, oppure sono stati condotti in popolazioni selezionate [49,50,53,54].

Il lavoro descritto e fatto da Surman et al. [55-83] ha sollevato la questione molto importante dell’interazione di diversi fattori con conseguente risposta immunitaria. Gli autori hanno riportato nei topi immunizzati con un vaccino contro il virus dell’influenza attenuato che doppie carenze di vitamina A e D hanno ridotto la risposta anticorpale nel tratto respiratorio in misura maggiore rispetto alla carenza di una di queste vitamine. Sebbene l’integrazione con vitamina A abbia avuto un maggiore effetto correttivo rispetto alla vitamina D per la restituzione della sieroprotezione (risposte IgG e IgA), i risultati migliori sono stati con le due vitamine combinate e somministrate al momento della vaccinazione degli animali. Questi studi, sebbene basati su animali, forniscono alcune informazioni utili per la progettazione di studi clinici sull’uomo per il miglioramento dell’efficacia del vaccino antinfluenzale e mostrano che l’approccio all’importanza e il potenziale ruolo dell’integrazione con micronutrienti, come le vitamine, per raggiungere questo scopo l’obiettivo dovrebbe riguardare la loro interazione e sinergia d’azione [56,57].

Lee et al. [58] ha suggerito il ruolo reale della vitamina D nell’immunizzazione contro i virus dell’influenza. È noto che la vitamina D supporta processi antinfiammatori attraverso il suo impatto sulle cellule T. Quindi, secondo gli autori, una misura della maggiore immunità potrebbe non essere il meccanismo d’azione con cui funziona la vitamina D. È possibile che il suo livello più elevato riduca la gravità della risposta infiammatoria provocata dalle infezioni.
Quindi, i risultati presentati non sono troppo entusiasti per quanto riguarda il miglioramento dell’efficacia del vaccino antinfluenzale da parte della vitamina D. Tuttavia, alla luce delle sue fantastiche proprietà, è senza dubbio l’unica vitamina caratterizzata da un così ampio spettro di attività nel sistema immunitario.

L’indagine della letteratura riguardante il ruolo della vitamina D nel sistema immunitario e l’immunizzazione, in particolare contro i virus dell’influenza, non fornisce una risposta inequivocabile e in una sola parola di “sì” o “no” alle domande: “La supplementazione di vitamina D migliora la resistenza dell’ospite all’influenza? ” e “L’integrazione di vitamina D ha un ruolo nella terapia delle malattie da infezione virale?”. Gli autori, come presentati, nonostante la mancanza dei risultati attesi, non escludono il significato di questa vitamina per la battaglia anti-influenza condotta negli organismi umani. Alcuni di essi suggeriscono che gli effetti di 1α,25(OH)2D sull’espressione e la secrezione di chemochine variano tra i patogeni.[59] I risultati degli studi presentati non escludono inoltre la premessa di includere la vitamina D come adiuvante nella direzione del nuovo design del vaccino antinfluenzale. A seguito di Wiwanitkit [60], nonostante l’utilità non confermata della vitamina D come adiuvante per la vaccinazione antinfluenzale, somministrarla contemporaneamente comporta ancora alcuni vantaggi clinici. Secondo Grant e Giovanucci [61], gli integratori di vitamina D o gli alimenti arricchiti dovrebbero essere ulteriormente valutati come una componente forse utile di un programma per ridurre i tassi di mortalità influenzale, specialmente nelle persone anziane.
Gli studi mostrano chiaramente che la vitamina D è senza dubbio parte dei complessi fattori che influenzano la risposta immunitaria. Pertanto, la valutazione dello stato della vitamina D e il mantenimento di livelli sierici ottimali dovrebbero essere considerati in tutti gli adulti e i bambini che invecchiano e i micronutrienti dovrebbero essere considerati uno dei fattori essenziali che migliorano le nostre condizioni di salute in generale e supportano anche la nostra lotta contro le malattie.

E la Vitamina A?

Gli organi immunitari sono organi o tessuti che realizzano la funzione immunitaria e sono luoghi in cui la maggior parte delle cellule immunocompetenti proliferano, si differenziano, maturano, aggregano e rispondono all’immunità. La ricerca ha dimostrato che gli organi immunitari cruciali necessitano di un costante apporto dietetico per mantenere le concentrazioni di Vitamina A (VitA), e in precedenza Acido Retinoico (RA) ha dimostrato sia di promuovere la proliferazione sia di regolare l’apoptosi dei timociti [62,63,64]. Nel timo, la sintesi endogena di retinoidi e retinoidi simili ai glucocorticoidi potrebbero, in effetti, essere coinvolti nella regolazione dei processi di proliferazione e selezione timica, essendo presenti nel timo in quantità funzionalmente efficaci [65]. Nei topi, la VitA porta a un difetto delle risposte immunitarie sia mediate dalle cellule T sia dipendenti dall’anticorpo [66,67]. La VitA può anche inibire il normale processo di apoptosi delle cellule del midollo osseo, che porta ad un aumento del numero di cellule mieloidi nel midollo osseo, nella milza e nel sangue periferico, indicando che la VitA è coinvolta nella regolazione dell’omeostasi del midollo osseo [29]. La VitA probabilmente regola la popolazione del midollo osseo attraverso il recettore dell’acido retinoico (RAR) nel nucleo delle cellule del midollo osseo. Questo legame altera il livello di espressione dei geni dell’apoptosi, come Bcl-2, Fas e altri. I meccanismi specifici con cui questi geni dell’apoptosi regolano l’omeostasi del midollo osseo richiedono ulteriori approfondimenti.

L’acido retinoide svolge ruoli cruciali nella regolazione della differenziazione, della maturazione e della funzione delle cellule del sistema immunitario innato. Le cellule immunitarie innate sono costituite da macrofagi e neutrofili, che danno risposte immediate all’invasione dei patogeni attraverso la fagocitosi e l’attivazione di cellule T killer naturali che svolgono funzioni immunoregolatorie attraverso l’attività citotossica [68,69]. C’è un rapporto che mostra che la VitA è essenziale per il corretto sviluppo e differenziazione dei macrofagi CD169 + del colon [70]. I macrofagi includono principalmente macrofagi M1 che secernono citochine proinfiammatorie e macrofagi M2 che esprimono fattori antinfiammatori. L’all-trans-RA (ATRA) inibisce le reazioni infiammatorie inducendo la differenziazione dei monociti verso il lignaggio dei macrofagi inibendo al contempo il rilascio di fattori infiammatori dai macrofagi, inducendo così i macrofagi M1 nel midollo osseo a trasformarsi in macrofagi M2 [71,72]. L’ATRA agisce sui RAR nel nucleo dei neutrofili, inducendo la differenziazione e l’eterogeneità dei neutrofili attraverso l’attivazione della via di segnalazione mTOR. Questa via migliora le trappole extracellulari e la citotossicità dei neutrofili, consentendo un’uccisione efficiente di più cellule tumorali [73]. Sottoregolando il livello di espressione di IFN-γ e sovraregolando la secrezione di IL-5, l’RA svolge un ruolo regolatorio nella fase iniziale di differenziazione delle cellule T killer naturali [67].
Le cellule dendritiche (DC) sono potenti e versatili cellule presentanti l’antigene e sono sentinelle specializzate del nostro sistema immunitario in grado di orchestrare la risposta immunitaria innata e adattiva [74]. L’ATRA può regolare la differenziazione dei precursori DC [75, 76,77]. I pre-DC residenti nel midollo osseo hanno il potenziale di differenziarsi in DC pre-mucosali (pre-μDC), caratterizzati dall’espressione di recettori intestinali. L’ATRA agisce intrinsecamente a livello cellulare nello sviluppo di pre-μDCs intestinali-tropici per effettuare la differenziazione e favorire la specializzazione dei CD103 + DC intestinali [78]. I pre-DC possono migrare verso la milza, dove possono percepire gli ATRA distorcere la differenziazione verso CD11b + CD8-DC invece che CD11b-CD8α + DC [76]. Il consenso generale sull’effetto di ATRA sulla funzione DC è quello di promuovere un fenotipo antinfiammatorio caratteristico delle DC intestinali [79,80]. Tuttavia, in presenza di IL-15, l’ATRA ha dimostrato di agire come adiuvante nel promuovere la secrezione di citochine pro-infiammatorie IL-12 e IL-23 da parte dei DC [81], e ha proprietà coadiuvanti impreviste che inducono Th1 immunità agli antigeni nutriti. Ciò suggerisce che in condizioni infettive associate all’induzione di IL-15 e IL-6 nella mucosa intestinale, l’ATRA promuoverà anche l’immunità Th17 [82]. Queste osservazioni mettono in guardia contro l’uso di VitA e ATRA per il trattamento di autoimmunità e disturbi infiammatori intestinali associati a livelli elevati di IL-15.

Le cellule T hanno origine da cellule staminali pluripotenti nel midollo osseo. Queste cellule T migrano verso il timo dove si sviluppano in cellule T mature e si spostano verso i tessuti linfoidi periferici interessati. L’intero processo di sviluppo delle cellule T si basa sull’interazione dei recettori di homing delle cellule T con le molecole di adesione endoteliale [83]. L’homing delle cellule T è regolato da varie molecole di adesione che interagiscono con il recettore di homing [83,84,85]. La ricerca ha dimostrato che in condizioni infiammatorie, l’integrina α4β7 e il recettore delle chemochine delle cellule T, CCR9, sono cruciali per la migrazione delle cellule T nell’intestino [83,86]. Dopo aver ricevuto un segnale RA, RARα si lega all’elemento di risposta RA nel gene integrina α4 e regola l’espressione di α4β7. Allo stesso tempo, l’eterodimero di RARα con RXR si lega all’elemento di risposta RAR nella regione del promotore del gene CCR9, svolgendo così un ruolo regolatore aggiuntivo [87,88,89]. Nella lamina propria intestinale, l’AR è un regolatore essenziale per l’homing intestinale delle cellule T CD4 + e CD8 +. La deficienza da VitA ha causato una riduzione della memoria α4β7 (+) / attivato le cellule T negli organi linfoidi e una mancanza di cellule T dalla lamina propria intestinale [84,85]. Sulla base di ciò, la fornitura di ATRA durante la vaccinazione può aumentare la capacità dei vaccini virali basati su cellule T di promuovere le cellule T CD8 + dell’intestino / mucosa, al fine di fornire una maggiore protezione dalla sfida virale della mucosa, e ha anche portato alla formazione di più cellule T CD8 + simili alla memoria centrale specifiche del vaccino in siti sistemici [90,91]. Ulteriori ricerche mostrano che per la sopravvivenza delle cellule T CD8 + [92,93] è necessaria la segnalazione di AR per la sopravvivenza e l’espansione delle cellule T CD8 + e il requisito essenziale è RARα, ma non RARβ o RARγ. L’imaging del corpo intero usando un modello murino di artrite reumatoide ha dimostrato che la segnalazione di AR viene iniziata durante lo sviluppo dell’infiammazione. Inoltre, la segnalazione di RA è limitata al sito di infiammazione sia nel tempo che nello spazio. L’ablazione condizionale della segnalazione di AR nelle cellule T interferisce in modo significativo con la funzione, la migrazione e la polarità dell’effettore delle cellule T CD4 +, indicando il coinvolgimento dell’AR nella migrazione delle cellule T verso l’area dell’infiammazione [94].
Le cellule T regolatorie (Treg) sono una sottopopolazione di cellule T che mantengono la tolleranza immunitaria e regolano la risposta autoimmune [95,96,97,98]. Foxp3 è un fattore di trascrizione essenziale per la differenziazione e la funzione effettrice di Tregs [99,100]. In vivo, ATRA è prodotto principalmente da CD103 + DC nell’intestino [101]. Il fattore di crescita-β (TGF-β) trasforma le citochine convertendo le cellule T native in Treg che prevengono l’autoimmunità. Tuttavia, in presenza di interleuchina-6 (IL-6), è stato anche osservato che il TGF-β promuove la differenziazione dei linfociti T nativi in cellule Th17 che producono citochine IL-17 proinfiammatorie, che promuovono l’autoimmunità e l’infiammazione. L’ATRA, come regolatore chiave delle risposte immunitarie dipendenti dal TGF-β, è in grado di inibire l’induzione indotta da IL-6 delle cellule Th17 proinfiammatorie e promuovere la differenziazione delle cellule Treg anti-infiammatorie [102]. L’ATRA migliora l’espressione di Foxp3 in presenza di TGF-β, inducendo così la differenziazione delle cellule T native in Tregs e inibendo l’espressione di IL-17 [103]. L’ATRA agisce sulla RAR nucleare interagendo con TGF-β per attivare la via di segnalazione ERK1 / 2 e migliorare la modifica dell’istone della regione del promotore Foxp3 e conservare la regione del DNA non codificante. Pertanto, l’ATRA aiuta a mantenere l’espressione del gene Foxp3 e regola la differenziazione e la funzione di Treg [104]. Oltre a indurre la differenziazione delle Treg, è stato riportato che l’ATRA mantiene sia la stabilità delle Treg sia la loro funzione immunoregolatoria [105,106]. Esperimenti in vitro hanno dimostrato che negli ambienti pro-infiammatori, le Treg sono instabili e possono essere trasformate in altre cellule infiammatorie, come le cellule Th17, da citochine come IL-6 e IL-21, favorendo così lo sviluppo dell’infiammazione. Al contrario, l’aggiunta di ATRA inibisce la trasformazione di Tregs in Th17 o altre cellule Th, anche in presenza di IL-6, mantenendo così l’espressione di Foxp3 [105]. L’iniezione locale di Treg non è riuscita a prevenire lo sviluppo di un modello di artrite indotta da collagene, mentre l’iniezione di Treg pretrattati con ATRA ha inibito con successo lo sviluppo di artrite [105]. L’ATRA ha inoltre migliorato la stabilità e la funzionalità delle cellule Treg naturali umane in condizioni infiammatorie [107]. L’ATRA ha impedito la trasformazione di Treg in cellule Th17 e altre cellule infiammatorie inibendo l’espressione di IL-6R sulla superficie cellulare di Treg indotte in modo periferico. Pertanto, ATRA ha migliorato la funzione IL-2, un importante immunomodulatore, e ha promosso la trasformazione delle cellule T native in Treg naturali, inibendo la trasformazione indotta da IL-6 delle cellule T native in cellule Th17 [106]. Inoltre, l’ATRA ha anche la capacità di indurre e promuovere lo sviluppo e la funzione delle cellule Treg indotte nell’uomo. [108]

Sebbene la maggior parte delle prove dimostrino che, a livello farmacologico, la RA inibisce lo sviluppo di cellule infiammatorie e induce o espande le Treg, recenti lavori hanno suggerito che la RA può anche promuovere l’attivazione delle cellule T e le risposte delle cellule T helper a livelli minimi.
Come accennato in precedenza, RA è principalmente prodotto da DC nell’intestino. Alcuni rapporti mostrano che l’AR può essere prodotta anche in altri siti durante una risposta immunitaria in corso [109,110]. Si è già accennato al fatto che la segnalazione di RA è iniziata durante lo sviluppo dell’infiammazione. Allo stesso modo, ci sono prove che dimostrano che l’asse di segnalazione RA – RARα è essenziale per l’immunità adattativa delle cellule T CD4 + poiché le cellule T CD4 + carenti di RARα erano meno efficienti rispetto alle controparti wild-type nell’attivazione policlonale. Inoltre, nelle cellule T carenti di RARα, la fosforilazione di PLCγ ed ERK1 / 2 è stata ridotta e manifesta alterata mobilizzazione Ca2 + e attivazione mTOR / AKT alla stimolazione delle cellule T. Insieme, RARα può regolare le vie di segnalazione a valle dell’impegno del recettore delle cellule T. [111]
A dosi farmacologiche o elevate (10nM o superiori), è stato dimostrato che l’AR inibisce la reazione delle cellule Th17 e induce la generazione di Treg [112] e alte dosi di RA possono compromettere la differenziazione di cellule umane Th17 e Th1 in vitro.[113] Tuttavia, contrariamente alle segnalazioni di RA che inibiscono le risposte Th1 e Th17, alcuni gruppi hanno riferito che l’AR era benefica per la differenziazione delle cellule Th1 e Th17 a basse dosi. In dosi fisiologiche (1nM), l’AR promuove la differenziazione cellulare Th17 in vitro [114,115]. Inoltre, in condizioni di polarizzazione Th1 o Th17, le cellule T carenti di RARa coltivate in vitro non si sono differenziate in cellule Th1 o Th17, supportando il ruolo di RA nella differenziazione delle cellule Th1 e Th17 e i topi carenti in VitA presentano significative risposte Th1 e Th17 in vivo [116,117]. Tutti questi risultati hanno suggerito che l’AR può avere un effetto dose-differenziale sulla differenziazione delle cellule Th17 e Th1 [118]. Il ruolo della VitA / RA sulle cellule Tr1 e Tfh non è ancora chiaro, e merita ulteriori studi per consentire chiarimenti.

La produzione di anticorpi da parte delle cellule B è fondamentale per il mantenimento omeostatico immunologico umorale. Gli anticorpi rappresentano una classe specifica di immunoglobuline. Esperimenti su animali hanno dimostrato che l’aggiunta di cibi ricchi di carotenoidi alle diete dei conigli può aumentare i livelli sierici di IgG, IgM e IgA, migliorando così l’immunità umorale.[119] Ulteriori studi sui ratti hanno rivelato l’associazione tra una scarsità di VitA nella dieta e un aumento del numero di DC, oltre all’espressione significativamente sovraregolata di IL-12, recettore Toll-like 2 e fattore di differenziazione mieloide MyD88 nella mucosa intestinale. Quando i livelli di IgA secretoria diminuiscono, i ratti mostrano una ridotta funzione immunitaria, suggerendo che la VitA è coinvolta nella sintesi delle immunoglobuline e ha un’influenza importante sull’immunità umorale.[120] Un rapporto mostra che la RA è potentemente sinergizzata con i tessuti linfoidi associati all’intestino IL-6 o IL-5 derivati dalla DC per indurre la secrezione di IgA.[121] Uno studio knockout ha dimostrato che l’ablazione di RARα riduce l’espressione di IgA da parte delle cellule B espresse in vivo e in vitro. Ciò indica che RA agisce sulle cellule B direttamente attraverso RARα, che influenza la sintesi e la secrezione di IgA.[122] È anche probabile che l’AR colpisca prima le Treg e quindi moduli indirettamente le cellule B, poiché le Treg hanno un ruolo importante nella regolazione delle risposte delle cellule B.[123]

La stimolazione dell’antigene delle cellule immunitarie attraverso specifici anticorpi IgE provoca una risposta rapida e specifica all’ipersensibilità che è coinvolta nella maggior parte delle condizioni autoimmuni.[124] Le prove mostrano che RA ha un’attività repressiva di IgE in vivo. L’effetto inibitorio di ATRA su IgE riduce principalmente la sintesi e la secrezione di IgE attraverso RARα, e questo effetto inibitorio dipende da IL-10 [125,126,127,128]. Un altro rapporto mostra che il 9-cis-RA esogeno nel contesto di una sensibilizzazione allergica modula profondamente una risposta IgE umorale consolidata, con conseguente riduzione delle risposte IgE specifiche e aumento delle risposte IgA specifiche nei topi, indicando che i retinoidi attivanti RXR svolgono un ruolo importante in la regolazione fisiologica delle IgE dovuta alla sintesi endogena di 9-cis-RA. [124] Questi rendono la VitA una terapia molto promettente per il trattamento della malattia da ipersensibilità mediata da IgE.
Le cellule B regolatorie (Breg) sono una classe di sottoinsiemi di cellule B con funzioni immunomodulanti che sono coinvolte nel mantenimento dell’omeostasi immunitaria e svolgono un ruolo regolatorio essenziale in vari processi immunopatologici.[129,130] L’AR può indurre la differenziazione delle cellule B native in Bregs e stimolare la sintesi di Breg e la secrezione di IL-10 attraverso RARα.[131,132,133,134] Secernendo IL-10, i Breg hanno effetti migliorativi sulla colite, l’artrite e il lupus sperimentali.[131,132,133,134]. Il meccanismo con cui la VitA regola l’attività di Bregs e come migliora la sua funzione immunomodulante non è ancora stato compreso. Saranno necessarie ulteriori ricerche per chiarire questa domanda e per determinare se gli effetti della VitA sui Breg sono stabili.

Come risaputo, la tubercolosi, che è una malattia infettiva cronica causata dal batterio Mycobacterium tuberculosis, è un problema di salute globale. Negli ultimi anni, i risultati terapeutici dei farmaci tradizionalmente utilizzati per il trattamento della tubercolosi sono peggiorati a causa dell’aumento della popolazione batterica resistente ai farmaci. Pertanto, sono necessarie diverse strategie di trattamento.
Studi epidemiologici hanno dimostrato che la popolazione sana ha un livello sierico significativamente più alto di VitA rispetto ai pazienti affetti da tubercolosi.[135, 136, 137] Uno studio di coorte longitudinale sulla tubercolosi ha mostrato che la carenza di VitA è correlata dose-dipendente al verificarsi della tubercolosi.[138] Uno studio in vitro ha dimostrato che l’AR inibisce la crescita di M. tuberculosis e ne riduce il tasso di sopravvivenza quando viene assorbito dai macrofagi.[139] Per il meccanismo di attività batteriocidica della VitA, Wheelwright et al. hanno scoperto che la VitA può indurre l’espressione di NPC2. Nelle cellule knockout del gene NPC2, la stimolazione della VitA non ha mostrato attività batteriocidica sulle cellule infette. Tuttavia, il gene NPC2 è comunemente noto come regolatore del trasporto del colesterolo piuttosto che come fattore regolatorio immunologico. Questo risultato può essere spiegato come segue: il colesterolo è la fonte nutrizionale delle pareti cellulari batteriche della tubercolosi, mentre l’NPC2 facilita il trasporto del colesterolo dai lisosomi, privando quindi i batteri della tubercolosi delle loro esigenze nutrizionali. Senza la capacità di M. tuberculosis di generare pareti cellulari protettive, il lisozima può quindi uccidere efficacemente questo patogeno.[140] Ciò è stato dimostrato in un modello murino di tubercolosi in cui l’aggiunta di ATRA ha migliorato significativamente l’efficacia dei farmaci antitubercolosi tradizionali.[141] Tuttavia, saranno necessarie ulteriori ricerche per chiarire gli effetti positivi degli integratori di VitA sul trattamento della tubercolosi farmaco resistente.

I pazienti con AIDS sono soggetti noti, in generale, per essere carenti di molte vitamine. [142] Poiché varie vitamine hanno il potenziale per migliorare l’immunità dell’organismo e poiché l’AIDS deriva dall’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), si ritiene che lo stress ossidativo abbia un effetto importante sul processo di infezione del virus HIV.[143,144] VitA, VitC e VitE sono antiossidanti naturali e, inibendo lo stress ossidativo dell’organismo, si ipotizza che queste vitamine possano migliorare la progressione dell’AIDS.
Uno studio precedente ha dimostrato che l’infezione da HIV riduce la regolazione di uno stress ossidativo da parte dell’organismo. Tuttavia, un antiossidante esterno, come la VitA, non ha alcun effetto compensativo sulla regolazione della risposta allo stress ossidativo.[145] Inoltre, sebbene le persone con infezione da HIV siano carenti di molte diverse vitamine, l’integrazione di vitamine non ha mostrato benefici clinicamente importanti nei soggetti con HIV.[146] Coerentemente, la VitA non influenza la trasmissione verticale dell’HIV da madre a figlio.[147] Pertanto, la supplementazione di VitA non sembra influenzare l’HIV in sé, ma ciò non significa che i pazienti o i portatori di HIV dovrebbero rifiutare la supplementazione di VitA o di altre vitamine. L’HIV riduce la funzione immunitaria del corpo, rendendo i pazienti sensibili alle malattie infettive, tra cui la tubercolosi, la malaria, l’herpes e altri.[148,149] Come accennato in precedenza, la VitA migliora l’immunità degli organismi ed è stato riportato che riduce l’incidenza della tubercolosi nei pazienti con HIV.[148] Inoltre, l’integrazione in gravidanza e postpartum con un multivitaminico ha migliorato significativamente lo stato ematologico tra le donne con infezione da HIV e i loro bambini e ha ridotto il rischio di anemia.[149] La terapia antiretrovirale è il regime di trattamento più efficace per l’HIV; tuttavia, la sola terapia antiretrovirale non è, ovviamente, sufficiente per migliorare la carenza di micronutrienti. Pertanto, è essenziale integrare VitA, e altre vitamine e micronutrienti durante il trattamento per l’HIV.[150]

L’assunzione giornaliera raccomandata di VitA per i bambini è di 1665UI.[151] La vitamina A, come retinolo, se supera le 20.000UI/ die anche per brevi periodi, può causare intossicazione e, occasionalmente, morte. L’intossicazione da VitA è una sindrome generalizzata, i cui segni e sintomi includono dermatite desquamativa ed edematosa, dolore e dolorabilità ossea, edema delle estremità e del viso, irritabilità, disfunzione epatocellulare e ipercalcemia.[152,153,154,155] Inoltre, l’infiammazione influisce sul metabolismo dei retinoidi. Il retinolo sierico può essere sequestrato nei tessuti, portando a una riduzione dei livelli sierici di retinolo, il che implica che la valutazione dello stato della VitA con l’uso del retinolo sierico durante l’infiammazione può essere problematica.[157]

Mentre l’approccio interdisciplinare continua a svilupparsi nella ricerca, le persone hanno prestato sempre maggiore attenzione al rapporto tra alimentazione e immunità. Inoltre, l’influenza dei micronutrienti sulla funzione immunitaria dell’organismo è stata ampiamente studiata. La VitA ha ruoli sia di promozione che regolatori nel sistema immunitario innato e nell’immunità adattativa; pertanto, può migliorare la funzione immunitaria dell’organismo e fornire una difesa avanzata contro più malattie infettive. Attualmente, l’effetto della VitA sulla funzione immunitaria è stato studiato a livello molecolare e sono in corso ulteriori ricerche sugli effetti terapeutici della VitA sulla prevenzione e la cura di varie malattie infettive. Man mano che crescono prove nel tempo, la VitA svolgerà probabilmente ruoli più critici nella moderna terapia. Ma il livello del dosaggio efficace, richiesto per una buona risposta immunitaria, non necessita di mega-dosi e può benissimo limitarsi a quello raccomandato in una dieta varia ed equilibrata. E, cosa molto importante, l’integrazione con VitA non garantirà alcuna immunità tantomeno nei confronti del nuovo patogeno COVID-19.

Ma le “pitecate” non finiscono qui…

Assumere Glutammina.

La glutammina è nota per essere il principale substrato energetico utilizzato dalle cellule immunitarie chiamate leucociti e contribuisce alla proliferazione di queste cellule,
[158] la ragione per cui la glutammina è il substrato del carburante per i leucociti è la necessità di una fonte di energia più rapida del glucosio (simile alla mucosa intestinale e al midollo osseo).
[158] I leucociti non possono sintetizzare la glutammina da soli e quindi dipendono dalla glutammina fornita da altri tessuti che possiedono l’enzima glutammina sintetasi o dall’assunzione con la dieta. I tassi di crescita dei leucociti sono più alti con una concentrazione di circa 600 umol / L, una concentrazione ben all’interno della normale fisiologia umana.
[159] Per questo motivo la glutammina e il suo uso supplementare tendono ad essere praticamente limitati ai tempi in cui la sintesi o l’assunzione viene soppressa o reindirizzata, come una malattia critica o un prolungato esercizio cardiovascolare.
[160]

In uno studio su bambini affetti da disturbi gastrointestinali con eppisodi diarroici (preesistenti al trattamento) sono stati trattati giornalmente con 0,3g di Glutammina per ogni kg di peso corporeo.[161] I risultati dello studio hanno evidenziato che l’integrazione orale di Glutammina non ha avuto alcun effetto sulla conta dei Leucociti o dei Linfociti nel sangue dei soggetti trattati.
In conclusione, l’integrazione con Glutammina non ha avuto influenza significativa sull’immunità in sé.

Assumere Zinco

L’IL-2 è noto per subire riduzioni in presenza di una carenza di Zinco [161] e di essere ripristinato a livelli ottimali con un assunzione adeguata del minerale in questione.[162] La produzione ex vivo di IL-2 (valutata mediante induzione dell’mRNA di IL-2 da cellule immunitarie stimolate) è aumentata con l’integrazione di Zinco a 45mg/die per un anno, nonostante le concentrazioni basali di IL-2 non siano particolarmente influenzate.[163]

È noto che la carenza di Zinco porta ad un ridotto numero di cellule T e successivamente a un’immunità umorale e mediata dalle cellule depressa.[164]

Una meta-analisi di 15 studi, tra cui sono state prese in esame 1360 persone, ha evidenziato che lo Zinco, sotto forma di losanghe (gluconato) o sciroppo (solfato), è stato associato con una durata e gravità inferiori del raffreddore comune quando assunto entro 24 ore dall’esordio di quest’ultimo che, dopo una settimana, aveva un rapporto di intensità e presenza, nonché di ricaduta, pari ad una ratio di 0,45 (meno della metà del rischio). [165]

L’integrazione di 45mg di Zinco nelle persone anziane (con concentrazioni di Zinco nel siero inferiori rispetto ai giovani di controllo) per la durata di un anno è associata a un tasso ridotto di infezioni del tratto respiratorio superiore (riduzione del 50% che non è stata significativa) e infezioni generali (occorrenza dell’88% ridotta al 29%).[163] L’integrazione prolungata di Zinco nell’arco di cinque mesi è associata a una ridotta incidenza di malattia (RR 0,64) sebbene con un’alta variabilità.[165]

Una dose elevata di Zinco, in soggetti deficitari, in risposta al raffreddore comune (non assunta preventivamente, ma solo all’inizio dell’infezione) sembra essere efficace nel ridurre la durata e la gravità della malattia.
Quindi, l’integrazione giornaliera di Zinco come preventivo, con diverse variabili dettate per lo più dalle concentrazioni ematiche di base del minerale, sembra ridurre il tasso di infezione da Rinovirius (virus del raffreddore). Soggetti con una buona assunzione di Zinco non mostrano significativi miglioramenti nella percentuale di infezione virale, ben che meno in riferimento al COVID-19.

Bere ogni 15 minuti

Alcuni hanno affermato che dovremmo garantire che la nostra bocca e la nostra gola rimangano umide e non si secchino mai.
Alcuni individui suggeriscono di bere un sorso d’acqua ogni 15 minuti al fine di trasportare il virus dalla cavità orale allo stomaco dove (secondo la loro fantasiosa teoria) il virus verrà eliminato dall’acido gastrico. Ovviamente l’acqua non impedirà di eliminatre il COVID-19.
Il dott. William Schaffner, un esperto di malattie infettive alla Vanderbilt University, ha dichiarato: “Mettiamo sempre in guardia chiunque, che sia sano o malato, di mantenere l’assunzione di liquidi e mantenere umide le mucose.
Ti fa sentire sicuramente meglio; ma non vi è alcuna chiara indicazione che ciò possa proteggere direttamente da complicazioni legate al contatto con il patogeno.

Radersi la barba

Un grafico dei Centers for Disease Control and Prevention che raccomandava agli uomini di radersi la barba per proteggersi dal COVID-19 è risultato essere una manipolazione fatta ad arte utilizzando frammenti di grafici emessi dall’organo di controllo sopra riportato.
Esso, oltretutto, risale al 2017, prima dello scoppio dell’epidemia di COVID-19, ed era destinato a professionisti che indossano respiratori per la protezione durante lo svolgimento delle loro mansioni.
Da allora il CDC ha affermato di non raccomandare l’uso di routine di respiratori o maschere per il viso al di fuori delle impostazioni del luogo di lavoro.
Viene detto che il personale di sesso maschile del SSN al Southampton General Hospital è stato recentemente invitato a radersi per aiutare a limitare la diffusione del virus.
Questo perché, secondo il responsabile della salute e della sicurezza, una barba lunga “rende impossibile ottenere una buona aderenza della maschera sul viso”.
Da qui la presunta correlazione tra infezione da COVID-19 e barba lunga.
Quindi, la rimozione della barba non impedisce la diffusione del virus.

Gli asciugamani riscaldati uccidono il COVID-19

Sono circolate voci secondo cui l’uso di asciugamani riscaldati da aria calda per 30 secondi potrebbe causare la neutralizzazione del virus presente nelle mani.
Ma l’OMS afferma che questo non è vero e non rappresenta un mezzo per ridurre la contaminazione virale.
Infatti, le raccomandazioni sono ben chiare: “per proteggersi dal nuovo coronavirus, è necessario lavarsi spesso le mani con un gel a base alcolica o con acqua e sapone”.
“Una volta pulite le mani, asciugarle accuratamente utilizzando asciugamani di carta o un asciugatore ad aria calda.”

Il collutorio

Il collutorio non può proteggerti dalle infezioni virali.
Non ci sono prove che l’uso del collutorio possa proteggere dall’infezione da COVID-19 .
Alcuni collutori possono eliminare alcuni microbi per alcuni minuti nella saliva. Tuttavia, ciò non significa che protegga dall’infezione del nuovo patogeno.

Mangiare aglio previene l’infezione

Sebbene il regolare consumo di buone quantità d’aglio possa contribuire ad abbassare la pressione, non impedirà al consumatore di essere infettato dal COVID-19.
“L’aglio è un alimento sano che può avere alcune proprietà antimicrobiche”, afferma l’OMS.
“Tuttavia, non ci sono prove nell’attuale epidemia che il consumo di aglio abbia protetto le persone dal contagio del nuovo coronavirus.”

I giovani non contraggono il COVID-19

Ormai lo sappiamo fin troppo bene, anche i giovani sono a rischio di contagio del COVID-19, nonostante i modelli statistici mostrino che gli anziani hanno un tasso di contagio più elevato.
“Le persone di tutte le età possono essere infettate dal nuovo coronavirus (2019-nCoV)”, afferma l’OMS.
“Le persone anziane e le persone con condizioni mediche preesistenti (come l’asma, il diabete, le malattie cardiache) sembrano essere più vulnerabili a diventare gravemente malati con il nuovo virus.
L’OMS consiglia alle persone di tutte le età di prendere provvedimenti per proteggersi dal virus, ad esempio seguendo una buona igiene delle mani e una buona igiene respiratoria.

Lampade UV e COVID-19

L’OMS ha esortato le persone a non usare le lampade UV per sterilizzare le mani o altre aree della pelle nel tentativo di eliminare il COVID-19.
L’organizzazione ha dichiarato: “Le lampade UV non devono essere utilizzate per sterilizzare le mani o altre aree della pelle poiché le radiazioni UV possono causare irritazione alla pelle”.

Spargersi l’alcool denaturato sul corpo e/o ingerirlo elimina il COVID-19

C’è chi consiglia di cospargersi il corpo di alcol o cloro per eliminare il virus quando questo è già presente nell’organismo.
In realtà, cospargersi, o peggio ingerire, tali sostanze può essere molto dannoso e non solo per i vestiti ma anche per le mucose (cioè occhi, bocca).
Bisogna essere consapevoli del fatto che sia l’alcol che il cloro possono essere utili per disinfettare le superfici, ma devono essere utilizzati secondo le raccomandazioni appropriate e non per usi impropri (come quello consigliato in seguito all’isteria da COVID-19).

Lettere e pacchi dalla Cina non sono sicuri

Contrariamente alle ipotesi, è effettivamente sicuro ricevere pacchi dalla Cina.
“Le persone che ricevono pacchi dalla Cina non sono a rischio di contrarre il nuovo coronavirus”, afferma l’OMS.
“Da precedenti analisi, sappiamo che i coronavirus non sopravvivono a lungo su oggetti, come lettere o pacchi.”

I vaccini contro la polmonite debellano il COVID-19

Secondo l’OMS, è falso affermare che i vaccini contro la polmonite possano proteggere dal COVID-19.
I vaccini per il COVID-19 sono ancora in fase di sperimentazione su animali e difficilmente saranno pronti in tempo per frenare l’attuale epidemia.
“I vaccini contro la polmonite, come il vaccino pneumococcico e il vaccino contro l’influenza Haemophilus di tipo B (Hib), non forniscono protezione contro il nuovo coronavirus”, afferma l’OMS.
“Il virus è così nuovo e diverso che ha bisogno del proprio vaccino. I ricercatori stanno tentando di sviluppare un vaccino contro il 2019-nCoV e l’OMS sta supportando i loro sforzi”.
“Sebbene questi vaccini non siano efficaci contro il 2019-nCoV, la vaccinazione contro le malattie respiratorie è altamente raccomandata per proteggere la salute.”

Il risciacquo delle cavità nasali con una soluzione salina previene l’infezione

Non ci sono prove che il risciacquo regolare del naso con soluzione salina abbia protetto le persone dall’infezione del nuovo coronavirus, afferma l’OMS.
“Esistono prove limitate che il risciacquo regolare del naso con soluzione salina possa aiutare le persone a riprendersi più rapidamente dal comune raffreddore”, aggiunge l’organizzazione.
“Tuttavia, il risciacquo regolare del naso non ha dimostrato di prevenire le infezioni respiratorie.”

L’olio di sesamo neutralizza il virus

L’olio di sesamo è un alimento base nella cucina asiatica, ma è tutto ciò per cui è buono usarlo.
“L’olio di sesamo non uccide il nuovo coronavirus”, avverte l’OMS.
“Esistono alcuni disinfettanti chimici che possono uccidere il 2019-nCoV sulle superfici.
“Questi includono disinfettanti a base di candeggina/cloro, solventi, etanolo al 75%, acido peracetico e cloroformio”.
“Tuttavia, hanno un impatto minimo o nullo sul virus se applicati sulla pelle o sotto il naso. Può persino essere pericoloso applicare questi prodotti chimici sulla pelle.”

Gli antibiotici contro il COVID-19

Il COVID-19 è un virus e, pertanto, gli antibiotici non devono essere usati come mezzo di prevenzione o trattamento per il semplice fatto che NON FUNZIONANO SUI VIRUS MA SOLO SUI BATTERI!

Quali comportamenti utili adottare?

Lavarsi spesso ed accuratamente le mani (per minimo 20 secondi). Si raccomanda di mettere a disposizione in tutti i locali pubblici, palestre, supermercati, farmacie e altri luoghi di aggregazione, soluzioni idroalcoliche per il lavaggio delle mani. Per i privati cittadini che devono spostarsi per motivi lavorativi e/o di approvvigionamento alimentare e/o di prodotti di necessità è consigliato l’uso di un disinfettante a base alcolica da potersi realizzare in casa secondo le indicazioni dell’OMS di seguito riportate.

Per 1lt:

– 833ml di Alcol Etilico al 96%;

– 42ml di Acqua Ossigenata al 3%;

-15ml di Glicerina (Glicerolo) al 98%;

-Acqua distillata oppure bollita è raffreddata quanto basta per arrivare ad 1lt;

-Mettere in una o più bottigliette.

Evitare il contatto ravvicinato con persone che soffrono di infezioni respiratorie acute.
Evitare abbracci, strette di mano, creare aggregazione o aggregarsi ad altre persone .
Mantenimento, nei contatti sociali, di una distanza interpersonale di almeno un metro.
Igiene respiratoria (starnutire e/o tossire in un fazzoletto evitando il contatto delle mani con le secrezioni respiratorie).
Evitare l’uso promiscuo di bottiglie e bicchieri, in particolare durante l’attività sportiva.
Non toccarsi occhi, naso e bocca con le mani.
Coprirsi bocca e naso se si starnutisce o tossisce senza usare la mano ma il braccio all’altezza del gomito.
Non assumere farmaci antivirali autoprescritti.
Pulire le superfici con disinfettanti a base di cloro o alcol.
Usare la mascherina solo se si sospetta di essere malati o se si presta assistenza a persone malate. La mascherina non è un mezzo preventivo.

Ma quanto resta sulle superfici e in sospensione nell’aria il COVID-19?

4 ore sul rame;
fino a 24 ore sul cartone;
fino a 72 ore su plastica (polipropilene) e acciaio inox;
in sospensione nell’aria fino a 3 ore. [166]

Ma il Tocilizumab?

E’ notizia recente che il trattamento di alcuni pazienti affetti da COVID-19 con Tocilizumab, un farmaco comunemente utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide, abbia avuto esito positivo nel arrestare la cascata di eventi infiammatori derivanti dal patogeno. L’Aifa ha approvato il protocollo della sperimentazione scientifica del Tolicizumab, e Napoli e Modena sono i capofila. Sono partiti con priorità immediata su 250 pazienti in Italia.

Al momento della stesura di questo articolo sono in totale 11 i pazienti trattati a Napoli con il farmaco off label a seguito di una sperimentazione nata dalla collaborazione tra il direttore della Uoc di oncologia dell’azienda ospedaliera dei Colli, Vincenzo Montesarchio, e il direttore dell’unità di oncologia melanoma, immunoterapia oncologica e terapie innovative dell’istituto Pascale di Napoli, Paolo Ascierto.

E’ stata rilasciata la notizia che quattro dei pazienti in rianimazione stanno meglio, e per il primo paziente si attendono le valutazioni del rianimatore prima che si possa procedere ad estubarlo. Per tre dei quattro pazienti a cui è stato somministrato il Tocilizumab a partire da sabato c’è stata un’ottima risposta. Non erano in rianimazione ma erano ricoverati in condizioni severe. Risultati incoraggianti arrivano anche dall’ospedale di Cosenza, dove due pazienti hanno risposto molto bene al trattamento. In Puglia, in alcuni pazienti selezionati, contagiati dal COVID-19, è già iniziata la somministrazione del farmaco Tocilizumab.

Il farmaco utilizzato per la cura dell’artrite reumatoide e altre malattie croniche autoimmuni, il Tocilizumab, si sta dimostrando efficace nel trattamento della polmonite interstiziale causata dal Covid-19, anche su altri pazienti curati in Italia e non solo sui primi casi trattati a Napoli. Nella maggior parte dei casi si registra un rapido miglioramento tanto che l’azienda produttrice, la Roche, in pochissimo tempo ha già dispensato 600 trattamenti ai vari ospedali che lo chiedevano.

L’idea è nata perché l’immunoterapia viene usata nei tumori e alcuni effetti collaterali vengono trattati con il Tocilizumab. Il meccanismo che sta alla base del distress del Covid -19 è molto simile a quello dei trattamenti oncologici per questo motivo si è incominciato ad usarlo sui pazienti infetti dal nuovo patogeno. Il confronto con i medici cinesi è stato essenziale dal momento che essi avevano già usato il farmaco in 21 pazienti e in 20 si era registrato un miglioramento importante.

Il farmaco agisce sulla complicanza di questo virus cioè sull’infiammazione importante che il Covid-19 crea. Insomma diminuisce l’iperattività del sistema immunitario che è quella che causa l’insufficienza respiratoria. I medici in Cina hanno riportato che in due settimane dal trattamento i pazienti trattati sono stati dimessi e sono tornati a casa. Chiaramente segue per loro un periodo di convalescenza nel proprio domicilio. Ma è comunque un buon risultato. Ovviamente, l’isolamento contenitivo è la prima misura importante, l’unica che in questo momento può in qualche modo ridurre il numero dei contagiati. Ed è quello che hanno applicato severamente in Cina e che ha dato i suoi risultati positivi.

Prima che corriate per strada a stappare lo champagne fatto col bicarbonato che avete avanzato da capodanno, sappiate che stiamo comunque parlando di un farmaco sperimentale per questo trattamento e che non previene l’infezione da COVID-19 ne debella il patogeno già presente nell’organismo ospite. E’ stato testato solamente sugli ammalati molto gravi per arginare la risposta infiammatoria massiva causa delle complicazioni respiratorie. Si tratta quindi di un promettente farmaco per il trattamento dei sintomi che però, a mio avviso, si dovrà ancora attendere qualche tempo prima di poterlo considerare a tutti gli effetti, a 360°, un efficiente mezzo per il trattamento e cura (coadiuvato da antiretrovirali appositi) per i pazienti affetti da COVID-19.

Il costo del farmaco varia da un minimo di 211,77€ per il ROACTEMRA INF FL 4ML 20MG/ML a un massimo indicativo di 1.481,61€ per il ROACTEMRA SC 4SIR 162MG 0,9ML. Ovviamente non è disponibile alcuna formulazione generica dal momento che il brevetto in possesso della Roche non è scaduto.

Ma l’SR9009, abbassando l’infiammazione riducendo le IL-6 del 72%, non potrebbe avere un potenziale applicativo nel trattamento dei sintomi da contagio del COVID-19?

Una risposta affrettata sarebbe senza ombra di dubbio “si”, ma non sono solito dare giudizi prematuri so molecole sperimentali prive di sufficiente letteratura. Sebbene la molecola in questione, che giova ricordare è un agonista dei Rev-ErbA (agisce aumentando la repressione dei geni regolati da parte dei Rev-ErbA), si sia dimostrata promettente in un recente studio su topi [167] nel quale si osservavano i suoi effetti in seguito ad infarto (dimostrando l’assenza di tessuto cicatriziale, di danno cardiaco e insufficienza cardiaca), per via della sua azione modulatoria sul inflammosoma Nlrp3, un complesso proteico che scatena una risposta infiammatoria esagerata e patologica, la sua sperimentazione non sembra volta verso ulteriori applicazioni.

Dal momento che si tratta di una frontiera applicativa molto delicata, si sconsiglia caldamente l’auto sperimentazione!

Cosa concludere?

Beh, senz’altro, dopo questa approfondita disamina, se dotati di un minimo di capacità cognitiva, dovreste essere in grado di riconoscere l’inutilità di base nell’assunzione di dosi elevate di vitamine al fine di sviluppare una presunta resistenza immunitaria tale da rendervi immuni dal COVID-19 o altro patogeno altamente contagioso e potenzialmente letale. Sono consapevole del fatto che diverse persone, fin troppe, continueranno comunque a voler credere ciecamente a delle “belle” menzogne piuttosto che concretizzare il problema e adoperarsi a seguire linee guida per l’igiene pubblica confermate da valida, e ricca, letteratura scientifica. Nessuno mette in dubbio l’importanza di una corretta alimentazione, come più volte sottolineato, per garantire una capacità sistemica/immunitaria ottimale al fine di affrontare con una percentuale maggiore di esito positivo eventuali infezioni virali. Ma da qui ad affermare che mega dosi di Vitamina C, D ed A rendano il soggetto trattato praticamente immune dagli agenti patogeni beh, non solo rappresenta una distorsione dei dati scientifici reali a nostra disposizione ma comporta un vero e proprio atto criminale a danno della collettività!

Lasciate perdere gli improvvisati virologi e tutti coloro che, millantando rivelazioni tenute nascoste dai “gomblotti”, si definiscono “divulgatori scientifici” dimostrando soltanto una criminosa fantasia generata dal “markettismo” e da un modus relativista di interpretare dati scientifici sufficientemente chiari e, spesso, rilegati ai gradini più bassi della piramide delle evidenze scientifiche.

STATE A CASA E RIDUCETE LE USCITE, NON CHE LA VICINANZA CON GLI ESTRANEI, AL MINIMO INDISPENSABILE! SEBBENE SIANO GLI ANZIANI (MEDIA 80.3 ANNI) A RISCHIARE MAGGIORMENTE UN ESITO NEGATIVO DALL’INFEZIONE DA COVID-19, QUESTO NON AUTORIZZA NESSUNO A DIVENIRE UNA “BOMBA VIRALE”, UN “UNTORE”, CAPACE DI METTERE A RISCHIO LA FASCIA PIU’ DEBOLE DELLA POPOLAZIONE (COMPRESI PAZIENTI CON PATOLOGIE GIA’ PRESISTENTI E DI DIVERSE FASCE D’ETA’)!

Nota: ho evitato in tale sede di riportare le MIE conclusioni, maturate in seguito a giorni e notti di studio incessante, sulle possibilità di contagio e i modelli matematici che mostrano la media del numero di infetti una volta raggiunto il picco. La mia decisione è dettata 1) dal desiderio di non causare ulteriore panico e 2) dal fatto che sono molto cauto prima di esporre una teoria che potrebbe condizionare fortemente il comportamento della collettività.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- World Health Organization (WHO).

2- Erika Edwards, How does coronavirus spread?.

3- WHO COVID-19 situation report 29, su World Health Organization, 19 febbraio 2020.

4- Q&A on coronaviruses (COVID-19): How long is the incubation period for COVID-19?

5- Australian Government Department of Health, Novel coronavirus (2019-nCoV).

6- Novel coronavirus named ‘Covid-19’: WHO.

7- Homologous recombination within the spike glycoprotein of the newly identified coronavirus may boost cross‐species transmission from snake to human.

8- Ewen Callaway e David Cyranoski, Why snakes probably aren’t spreading the new China virus, in Nature, 23 gennaio 2020.

9- Megan Multeni, No, the Wuhan Virus Is Not a ‘Snake Flu’.

10- Zheng-Li Shi, Peng Zhou, Xing-Lou Yang, Xian-Guang Wang, Ben Hu, Lei Zhang, Wei Zhang, Hao-Rui Si, Yan Zhu, Bei Li e Chao-Lin Huang, Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin, in bioRxiv.

11- Wei Ji, Wei Wang, Xiaofang Zhao, Junjie Zai e Xingguang Li, Homologous recombination within the spike glycoprotein of the newly identified coronavirus may boost cross‐species transmission from snake to human, in Journal of Medical Virology.

12- Coronavirus, su who.int.

13- Ma, W., Kahn, R.E., and Richt, J.A., The pig as a mixing vessel for influenza viruses: human and veterinary implications, J. Mol. Genet. Med. 3(1):158–166, 2008.

14- A coronavirus (similar to the new coronavirus), the cause of Middle East respiratory syndrome.

15- Carter, R.W., and Sanford, J.C., A new look at an old virus: mutation accumulation in the human H1N1 influenza virus since 1918, Theoretical Biology and Medical Modelling 9:42, 2012.

16- https://www.mdpi.com/1999-4915/11/10/907.

17- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/.

18- Anderson TW, Suranyi G, Beaton GH. The effect on winter illness of large doses of vitamin C. Can Med Assoc J (1974)

19- Hemilä H, Chalker E. Vitamin C for preventing and treating the common cold.
Cochrane Database Syst Rev (2013).

20- Douglas RM, et al. Vitamin C for preventing and treating the common cold.
Cochrane Database Syst Rev (2007).

21- Douglas RM. Vitamin C for Preventing and Treating the Common Cold.
PLoS One (2005).

22- Pauling L. The significance of the evidence about ascorbic acid and the common cold.
Proc Natl Acad Sci U S A (1971).

23- Ritzel VG. Kritische Beurteilung des Vitamins C als Prophylacticum und Therapeuticum der Erkältungskrankheiten. Helv Med Acta (1961).

24- Vilchèze C, et al. Mycobacterium tuberculosis is extraordinarily sensitive to killing by a vitamin C-induced Fenton reaction. Nature (2013)

25- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04264533.

26- Vitamin D supplementation did not prevent influenza-like illness as diagnosed retrospectively by questionnaires in subjects participating in randomized clinical trials.
Jorde R, Witham M, Janssens W, Rolighed L, Borchhardt K, de Boer IH, Grimnes G, Hutchinson MS. Scand J Infect Dis. 2012 Feb; 44(2):126-32.

27- Jakóbisiak M. Immunologia. 2nd ed. Wydawnictwo Naukowe PWN; Warsaw, Poland: 1995. Główne komponenty i zasadnicze cechy odpowiedzi immunologicznej; pp. 28–36.

28- nfluenza, solar radiation and vitamin D. Moan J, Dahlback A, Ma L, Juzeniene A
Dermatoendocrinol. 2009 Nov; 1(6):307-9.

29- Vitamin D supplementation for the prevention of acute respiratory tract infection: a randomized, double-blinded trial among young Finnish men. Laaksi I, Ruohola JP, Mattila V, Auvinen A, Ylikomi T, Pihlajamäki H. J Infect Dis. 2010 Sep 1; 202(5):809-14.

30- Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in schoolchildren. Urashima M, Segawa T, Okazaki M, Kurihara M, Wada Y, Ida H. Am J Clin Nutr. 2010 May; 91(5):1255-60.

31- Vitamin D status has a linear association with seasonal infections and lung function in British adults. Berry DJ, Hesketh K, Power C, Hyppönen E. Br J Nutr. 2011 Nov; 106(9):1433-40.

32- Serum 25-hydroxyvitamin D3 and the risk of pneumonia in an ageing general population. Aregbesola A, Voutilainen S, Nurmi T, Virtanen JK, Ronkainen K, Tuomainen TP. J Epidemiol Community Health. 2013 Jun; 67(6):533-6.

33- Retinol binding protein and vitamin D associations with serum antibody isotypes, serum influenza virus-specific neutralizing activities and airway cytokine profiles.
Jones BG, Oshansky CM, Bajracharya R, Tang L, Sun Y, Wong SS, Webby R, Thomas PG, Hurwitz JL. Clin Exp Immunol. 2016 Feb; 183(2):239-47.

34- Association between serum concentration of 25-hydroxyvitamin D and community-acquired pneumonia: a case-control study. Mamani M, Muceli N, Ghasemi Basir HR, Vasheghani M, Poorolajal J. Int J Gen Med. 2017; 10():423-429.

35- Serum 25-hydroxyvitamin D levels in hospitalized adults with community-acquired pneumonia. Brance ML, Miljevic JN, Tizziani R, Taberna ME, Grossi GP, Toni P, Valentini E, Trepat A, Zaccardi J, Moro J, Finuci Curi B, Tamagnone N, Ramirez M, Severini J, Chiarotti P, Consiglio F, Piñeski R, Ghelfi A, Kilstein J, Street E, Moretti D, Oliveto V, Mariño M, Manera J, Brun LR Clin Respir J. 2018 Jul; 12(7):2220-2227.

36- Association of serum 25-hydroxyvitamin D with influenza in case-control study nested in a cohort of Japanese employees. Nanri A, Nakamoto K, Sakamoto N, Imai T, Akter S, Nonaka D, Mizoue T. Clin Nutr. 2017 Oct; 36(5):1288-1293.

37- Effects of calcitriol (1, 25-dihydroxy-vitamin D3) on the inflammatory response induced by H9N2 influenza virus infection in human lung A549 epithelial cells and in mice. Gui B, Chen Q, Hu C, Zhu C, He G. Virol J. 2017 Jan 23; 14(1):10.

38- The possible roles of solar ultraviolet-B radiation and vitamin D in reducing case-fatality rates from the 1918-1919 influenza pandemic in the United States. Grant WB, Giovannucci E. Dermatoendocrinol. 2009 Jul; 1(4):215-9.

39- Calcitriol [1, 25[OH]2 D3] pre- and post-treatment suppresses inflammatory response to influenza A (H1N1) infection in human lung A549 epithelial cells. Khare D, Godbole NM, Pawar SD, Mohan V, Pandey G, Gupta S, Kumar D, Dhole TN, Godbole MM. Eur J Nutr. 2013 Jun; 52(4):1405-15.

40- Effects of vitamin D supplements on influenza A illness during the 2009 H1N1 pandemic: a randomized controlled trial. Urashima M, Mezawa H, Noya M, Camargo CA Jr. Food Funct. 2014 Sep; 5(9):2365-70.

41- A randomized controlled trial of vitamin D3 supplementation for the prevention of symptomatic upper respiratory tract infections. Li-Ng M, Aloia JF, Pollack S, Cunha BA, Mikhail M, Yeh J, Berbari N. Epidemiol Infect. 2009 Oct; 137(10):1396-404.

42- Lorenc R.S., Karczmarewicz E., Kryśkiewicz E., Płudowski P. Vitamin D provision and supplementation standards. Stand. Med. Pediatr. 2012;9:595–604.

43- Re: epidemic influenza and vitamin D. Aloia JF, Li-Ng M. Epidemiol Infect. 2007 Oct; 135(7):1095-6; author reply 1097-8.

44- Effect of Vitamin D and Calcium Supplementation on Cancer Incidence in Older Women: A Randomized Clinical Trial. Lappe J, Watson P, Travers-Gustafson D, Recker R, Garland C, Gorham E, Baggerly K, McDonnell SL. JAMA. 2017 Mar 28; 317(12):1234-1243.

45- Vitamin D levels and influenza vaccine immunogenicity among HIV-infected and HIV-uninfected adults. Crum-Cianflone NF, Won S, Lee R, Lalani T, Ganesan A, Burgess T, Agan BK. Vaccine. 2016 Sep 22; 34(41):5040-5046.

46- Are children’s vitamin D levels and BMI associated with antibody titers produced in response to 2014-2015 influenza vaccine? Lin CJ, Martin JM, Cole KS, Zimmerman RK, Susick M, Moehling KK, Levine MZ, Spencer S, Flannery B, Nowalk MP. Hum Vaccin Immunother. 2017 Jul 3; 13(7):1661-1665.

47- Principi N., Marchisio P., Terranova L., Zampiero A., Baggi E., Daleno C., Tirelli S., Pelucchi C., Esposito S. Impact of vitamin D administration on immunogenicity of trivalent inactivated influenza vaccine in previously unvaccinated children. Hum. Vaccines Immunother. 2013;9:969–974. doi: 10.4161/hv.23540.

48- Lee R.U., Won S.H., Hansen C., Crum-Cianflone N.F. 25-hydroxyvitamin D, influenza vaccine response and healthcare encounters among a young adult population. PLoS ONE. 2018;13:e0192479. doi: 10.1371/journal.pone.0192479.

49- Lang P.O., Samaras D. Aging adults and seasonal influenza: Does the vitamin D status (H)arm the body? J. Aging Res. 2011;2012 doi: 10.1155/2012/806198.

50- Lee R.U., Won S.H., Hansen C., Crum-Cianflone N.F. 25-hydroxyvitamin D, influenza vaccine response and healthcare encounters among a young adult population. PLoS ONE. 2018;13:e0192479. doi: 10.1371/journal.pone.0192479.

51- Sundaram M.E., Talbot H.K., Zhu Y., Griffin M.R., Spencer S., Shay D.K., Coleman L.A. Vitamin D is not associated with serologic response to influenza vaccine in adults over 50 years old. Vaccine. 2013;31:2057–2061. doi: 10.1016/j.vaccine.2013.02.028.

52- Chadha M.K., Fakih M., Muindi J., Tian L., Mashtare T., Johnson C.S., Trump D. Effect of 25-hydroxyvitamin D status on serological response to influenza vaccine in prostate cancer patients. Prostate. 2011;71:368–372. doi: 10.1002/pros.21250.

53- Sadarangani S.P., Ovsyannikova I.G., Goergen K., Grill D.E., Poland G.A. Vitamin D, leptin and impact on immune response to seasonal influenza A/H1N1 vaccine in older persons. Hum. Vaccines Immunother. 2016;12:691–698. doi: 10.1080/21645515.2015.1097015.

54- Galant K., Barg E., Kazanowska B. Vitamin D and metabolic, autoimmunologic and neoplasm diseases. Pediatr. Endocrinol. Diabetes Metab. 2016;24:31–37. doi: 10.18544/PEDM-22.01.0048.

55- Surman S.L., Penkert R.R., Jones B.G., Sealy R.E., Hurwitz J.L. Vitamin supplementation at the time of immunization with a cold-adapted influenza virus vaccine corrects poor mucosal antibody responses in mice deficient for vitamins A and D. Clin. Vaccine Immunol. 2016;23 doi: 10.1128/CVI.00739-15.

56- Lee R.U., Won S.H., Hansen C., Crum-Cianflone N.F. 25-hydroxyvitamin D, influenza vaccine response and healthcare encounters among a young adult population. PLoS ONE. 2018;13:e0192479. doi: 10.1371/journal.pone.0192479.

57- Surman S.L., Penkert R.R., Jones B.G., Sealy R.E., Hurwitz J.L. Vitamin supplementation at the time of immunization with a cold-adapted influenza virus vaccine corrects poor mucosal antibody responses in mice deficient for vitamins A and D. Clin. Vaccine Immunol. 2016;23 doi: 10.1128/CVI.00739-15.

58- Lee R.U., Won S.H., Hansen C., Crum-Cianflone N.F. 25-hydroxyvitamin D, influenza vaccine response and healthcare encounters among a young adult population. PLoS ONE. 2018;13:e0192479. doi: 10.1371/journal.pone.0192479.

59- Greiller C.L., Martineau A.R. Modulation of the immune response to respiratory viruses by vitamin D. Nutrients. 2015;7:4240–4270. doi: 10.3390/nu7064240.

60- Wiwanitkit V. Vitamin D and influenza vaccination. Hum. Vaccines Immunother. 2013;9 doi: 10.4161/hv.23847.

61- Grant W.B., Giovannucci E. The possible roles of solar ultraviolet-B radiation and vitamin D in reducing case-fatality rates from the 1918–1919 influenza pandemic in the United States. Dermato-Endocrinol. 2009;1:215–219. doi: 10.4161/derm.1.4.9063.

62- Riabroy N., Tanumihardjo S.A. Oral doses of α-retinyl ester track chylomicron uptake and distribution of vitamin A in a male piglet model for newborn infants. J. Nutr. 2014;144:1188–1195. doi: 10.3945/jn.114.191668.

63- Kiss I., Rühl R., Szegezdi E., Fritzsche B., Toth B., Pongrácz J., Perlmann T., Fésüs L., Szondy Z. Retinoid receptor-activating ligands are produced within the mouse thymus during postnatal development. Eur. J. Immunol. 2008;38:147–155. doi: 10.1002/eji.200737342.

64- Kuwata T., Wang I.M., Tamura T., Ponnamperuma R.M., Levine R., Holmes K.L., Morse H.C., De Luca L.M., Ozato K. Vitamin A deficiency in mice causes a systemic expansion of myeloid cells. Blood. 2000;95:3349.

65- Kiss I., Rühl R., Szegezdi E., Fritzsche B., Toth B., Pongrácz J., Perlmann T., Fésüs L., Szondy Z. Retinoid receptor-activating ligands are produced within the mouse thymus during postnatal development. Eur. J. Immunol. 2008;38:147–155. doi: 10.1002/eji.200737342.

66- van Bennekum A.M., Wong Yen Kong L.R., Gijbels M.J., Tielen F.J., Roholl P.J., Brouwer A., Hendriks H.F. Mitogen response of B cells, but not T cells, is impaired in adult vitamin A-deficient rats. J. Nutr. 1991;121:1960–1968.

67- Darwiche N., Celli G., Sly L., Lancillotti F., De Luca L.M. Retinoid status controls the appearance of reserve cells and keratin expression in mouse cervical epithelium. Cancer Res. 1993;53:2287–2299.

68- Chang H.K., Hou W.S. Retinoic acid modulates interferon-γ production by hepatic natural killer T cells via phosphatase 2A and the extracellular signal-regulated kinase pathway. J. Interferon Cytokine Res. 2015;35:200–212.

69- Wynn T.A., Vannella K.M. Macrophages in Tissue Repair, Regeneration, and Fibrosis. Immunity. 2016;44:450–462.
70- Hiemstra I.H., Beijer M.R., Veninga H., Vrijland K., Borg E.G., Olivier B.J., Mebius R.E., Kraal G., den Haan J.M. The identification and developmental requirements of colonic CD169+ macrophages. Immunology. 2014;142:269. doi: 10.1111/imm.12251. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

71- Pereira W.F., Ribeiro-Gomes F.L., Guillermo L.V., Vellozo N.S., Montalvão F., Dosreis G.A., Lopes M.F. Myeloid-derived suppressor cells help protective immunity to Leishmania major infection despite suppressed T cell responses. J. Leukoc. Biol. 2011;90:1191–1197.

72- Vellozo N.S., Pereiramarques S.T., Cabralpiccin M.P., Filardy A.A., Ribeirogomes F.L., Rigoni T.S., Dosreis G.A., Lopes M.F. All-trans retinoic acid promotes an m1- to m2-phenotype shift and inhibits macrophage-mediated immunity to leishmania major. Front. Immunol. 2017;8:1560.

73- Shrestha S., Kim S.Y., Yun Y.J., Kim J.K., Lee J.M., Shin M., Song D.K., Hong C.W. Retinoic acid induces hypersegmentation and enhances cytotoxicity of neutrophils against cancer cells. Immunol. Lett. 2017;182:24–29.
74- Worbs T., Hammerschmidt S.I., Förster R. Dendritic cell migration in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2017;17:30–48.
75- Beijer M.R., Molenaar R., Goverse G., Mebius R.E., Kraal G., den Haan J.M. A crucial role for retinoic acid in the development of Notch-dependent murine splenic CD8−CD4− and CD4+ dendritic cells. Eur. J. Immunol. 2013;43:1608–1616.

76- Klebanoff C.A., Spencer S.P., Torabi-Parizi P., Grainger J.R., Roychoudhuri R., Ji Y., Sukumar M., Muranski P., Scott C.D., Hall J.A., et al. Retinoic acid controls the homeostasis of pre-cDC-derived splenic and intestinal dendritic cells. J. Exp. Med. 2013;210:1961–1976.

77- Duriancik D.M., Hoag K.A. Vitamin A deficiency alters splenic dendritic cell subsets and increases CD8+Gr-1+ memory T lymphocytes in C57BL/6J mice. Cell Immunol. 2010;265:156–163.
78- Zeng R., Bscheider M., Lahl K., Lee M., Butcher E.C. Generation and transcriptional programming of intestinal dendritic cells: Essential role of retinoic acid. Mucosal. Immunol. 2016;9:183–193.
79- Sun C.M., Hall J.A., Blank R.B., Bouladoux N., Oukka M., Mora J.R., Belkaid Y. Small intestine lamina propria dendritic cells promote de novo generation of Foxp3 Treg cells via retinoic acid. J. Exp. Med. 2007;204:1775–1785.
80- Coombes J.L., Siddiqui K.R., Arancibia-Cárcamo C.V., Hall J., Sun C.M., Belkaid Y., Powrie F. A functionally specialized population of mucosal CD103+ DCs induces Foxp3+ regulatory T cells via a TGF-β– and retinoic acid–dependent mechanism. J. Exp. Med. 2007;204:1757–1764.
81- Scott C.L., Aumeunier A.M., Mowat A.M. Intestinal CD103+, dendritic cells: Master regulators of tolerance? Trends Immunol. 2011;32:412–419.
82- DePaolo R.W., Abadie V., Tang F., Fehlner-Peach H., Hall J.A., Wang W., Marietta E.V., Kasarda D.D., Waldmann T.A., Murray J.A., et al. Co-adjuvant effects of retinoic acid and IL-15 induce inflammatory immunity to dietary antigens. Nature. 2011;471:220–224.

83- Mora J.R., von Andrian U.H. T-cell homing specificity and plasticity: New concepts and future challenges. Trends Immunol. 2006;27:235–243.
84- Iwata M., Hirakiyama A., Eshima Y., Kagechika H., Kato C., Song S.Y. Retinoic acid imprints gut-homing specificity on T cells. Immunity. 2004;21:527–538.
85- Svensson M., Johansson-Lindbom B., Zapata F., Jaensson E., Austenaa L.M., Blomhoff R., Agace W.W. Retinoic acid receptor signaling levels and antigen dose regulate gut homing receptor expression on CD8+ T cells. Mucosal. Immunol. 2008;1:38–48.
86- Hosoe N., Miura S., Watanabe C., Tsuzuki Y., Hokari R., Oyama T., Fujiyama Y., Nagata H., Ishii H. Demonstration of functional role of TECK/CCL25 in T lymphocyte-endothelium interaction in inflamed and uninflamed intestinal mucosa. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004;286:458–466.
87- Denucci C.C., Pagán A.J., Mitchell J.S., Shimizu Y. Control of α4β7 Integrin Expression and CD4 T Cell Homing by the β1 Integrin Subunit. J. Immunol. 2010;184:2458–2467.
88- Kang S.G., Park J., Cho J.Y., Ulrich B., Kim C.H. Complementary roles of retinoic acid and TGF-β1 in coordinated expression of mucosal integrins by T cells. Mucosal. Immunol. 2011;4:66–82.
89- Ohoka Y., Yokota A., Takeuchi H., Maeda N., Iwata M. Retinoic acid-induced CCR9 expression requires transient TCR stimulation and cooperativity between NFATc2 and the retinoic acid receptor/retinoid X receptor complex. J. Immunol. 2011;186:733–744.
90- Tan X., Sande J.L., Pufnock J.S., Blattman J.N., Greenberg P.D. Retinoic acid as a vaccine adjuvant enhances CD8+ T cell response and mucosal protection from viral challenge. J. Virol. 2011;85:8316–8327.
91- Allie S.R., Zhang W., Tsai C.Y., Noelle R.J., Usherwood E.J. Critical role for all-trans retinoic acid for optimal effector and effector memory CD8 T cell differentiation. J. Immunol. 2013;190:2178–2187.
92- Guo Y., Pino-Lagos K., Ahonen C.A., Bennett K.A., Wang J., Napoli J.L., Blomhoff R., Sockanathan S., Chandraratna R.A., Dmitrovsky E., et al. A retinoic acid–rich tumor microenvironment provides clonal survival cues for tumor-specific CD8+ T cells. Cancer Res. 2012;72:5230–5239.
93- Guo Y., Lee Y.C., Brown C., Zhang W., Usherwood E., Noelle R.J. Dissecting the Role of Retinoic Acid Receptor Isoforms in the CD8 Response to Infection. J. Immunol. 2014;192:3336–3344.
94- Pino-Lagos K., Guo Y., Brown C., Alexander M.P., Elgueta R., Bennett K.A., De Vries V., Nowak E., Blomhoff R., Sockanathan S., et al. A retinoic acid–dependent checkpoint in the development of CD4+ T cell–mediated immunity. J. Exp. Med. 2011;208:1767–1775.
95- Tao X.J., Ma J.L., Zhang Y.H., Yu J.N., Cai L., Wang J.H., Zheng S.G. Neutralization of IL-4 and IFN-γ Facilitates inducing TGF-β-induced CD4+Foxp3+ Regulatory Cells. Int. J. Biomed. Sci. 2008;4:52–57.
96- Zheng S.G., Gray J.D., Ohtsuka K., Yamagiwa S., Horwitz D.A. Generation ex vivo of TGF-beta-producing regulatory T cells from CD4+CD25− precursors. J. Immunol. 2002;169:4183–4189.
97- Zheng S.G., Wang J.H., Gray J.D., Soucier H., Horwitz D.A. Natural and induced CD4+CD25+ cells educate CD4+CD25− cells to develop suppressive activity: The role of IL-2, TGF-beta, and IL-10. J. Immunol. 2004;172:5213–5221.
98- Zheng S.G., Wang J., Wang P., Gray J.D., Horwitz D.A. IL-2 is essential for TGF-beta to convert naive CD4+CD25− cells to CD25+Foxp3+ regulatory T cells and for expansion of these cells. J. Immunol. 2007;178:2018–2027.
99- Hori S., Nomura T., Sakaguchi S. Control of Regulatory T Cell Development by the Transcription Factor Foxp3. Science. 2003;299:1057–1061.
100- Ma J., Liu Y., Li Y., Gu J., Liu J., Tang J., Wang J., Ryffel B., Shen Y., Brand D., et al. Differential role of all-trans retinoic acid in promoting the development of CD4+ and CD8+ regulatory T cells. J. Leukoc. Biol. 2014;95:275–283.
101- Liu Z.M., Wang K.P., Ma J., Zheng S.G. The role of all-trans retinoic acid in the biology of Foxp3+ regulatory T cells. Cell Mol. Immunol. 2015;12:553–557.
102- Mucida D., Park Y., Kim G., Turovskaya O., Scott I., Kronenberg M., Cheroutre H. Reciprocal th17 and regulatory t cell differentiation mediated by retinoic acid. Science. 2007;317:256–260.
103- Schambach F., Schupp M., Lazar M.A., Reiner S.L. Activation of retinoic acid receptor-α favours regulatory T cell induction at the expense of IL-17-secreting T helper cell differentiation. Eur. J. Immunol. 2007;37:2396–2399.

104- Lu L., Ma J., Li Z., Lan Q., Chen M., Liu Y., Xia Z., Wang J., Han Y., Shi W., et al. All-Trans Retinoic Acid Promotes TGF-β-Induced Tregs via Histone Modification but Not DNA Demethylation on Foxp3 Gene Locus. PLoS ONE. 2011;6:e24590.
105- Zhou X., Kong N., Wang J., Fan H., Zou H., Horwitz D., Brand D., Liu Z., Zheng S.G. Cutting edge: All-trans retinoic acid sustains the stability and function of natural regulatory T cells in an inflammatory milieu. J. Immunol. 2010;185:2675–2679.
106- Kwok S.K., Park M.K., Cho M.L., Oh H.J., Park E.M., Lee D.G., Lee J., Kim H.Y., Park S.H. Retinoic acid attenuates rheumatoid inflammation in mice. J. Immunol. 2012;189:1062–1067.
107- Lu L., Lan Q., Li Z., Zhou X., Gu J., Li Q., Wang J., Chen M., Liu Y., Shen Y., et al. Critical role of all-trans retinoic acid in stabilizing human natural regulatory T cells under inflammatory conditions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014;111:3432–3440.
108- Lu L., Zhou X.H., Wang J.L., Zheng S.G. Correction: Characterization of Protective Human CD4+CD25+ FOXP3+ Regulatory T Cells Generated with IL-2, TGF-β and Retinoic Acid. PLoS ONE. 2010;5:e15150.
109- Hammerschmidt S.I., Ahrendt M., Bode U., Wahl B., Kremmer E., Forster R., Pabst O. Stromal mesenteric lymph node cells are essential for the generation of gut-homing T cells in vivo. J. Exp. Med. 2008;205:2483–2490.
110- Molenaar R., Greuter M., van der Marel A.P., Roozendaal R., Martin S.F., Edele F., Huehn J., Forster R., O’Toole T., Jansen W., et al. Lymph node stromal cells support dendritic cell-induced gut-homing of T cells. Immunology. 2009;183:6395–6402.
111- Hall J.A., Cannons J.L., Grainger J.R., Dos Santos L.M., Hand T.W., Naik S., Wohlfert E.A., Chou D.B., Oldenhove G., Robinson M., et al. Essential role for retinoic acid in the promotion of CD4+ T cell effector responses via retinoic acid receptor alpha. Immunity. 2011;34:435–447.

112- Xiao S., Jin H., Korn T., Liu S.M., Oukka M., Lim B., Kuchroo V.K. Retinoic acid increases Foxp3+ regulatory T cells and inhibits development of Th17 cells by enhancing TGF-β-driven Smad3 signaling and inhibiting IL-6 and IL-23 receptor expression. Immunology. 2008;181:2277–2284.

113- Rampal R., Awasthi A., Ahuja V. Retinoic acid-primed human dendritic cells inhibit Th9 cells and induce Th1/Th17 cell differentiation. J. Leukoc. Biol. 2016;100:111–120.

114- Takahashi H., Kanno T., Nakayamada S., Hirahara K., Sciume G., Muljo S.A., Kuchen S., Casellas R., Wei L., Kanno Y., et al. TGF-[beta] and retinoic acid induce the microRNA miR-10a, which targets Bcl-6 and constrains the plasticity of helper T cells. Nat. Immunol. 2012;13:587–595.
115- Wang C., Kang S.G., HogenEsch H., Love P.E., Kim C.H. Retinoic acid determines the precise tissue tropism of inflammatory Th17 cells in the intestine. J. Immunol. 2010;184:5519–5526.

116- Wang C., Kang S.G., HogenEsch H., Love P.E., Kim C.H. Retinoic acid determines the precise tissue tropism of inflammatory Th17 cells in the intestine. J. Immunol. 2010;184:5519–5526.

117- Cha H.R., Chang S.Y., Chang J.H., Kim J.O., Yang J.Y., Kim C.H., Kweon M.N. Downregulation of Th17 cells in the small intestine by disruption of gut flora in the absence of retinoic acid. Immunology. 2010;184:6799–6806.

118- Raverdeau M., Mills K.H. Modulation of T cell and innate immune responses by retinoic Acid. J. Immunol. 2014;192:2953–2958.

119- Ghodratizadeh S., Kanbak G., Beyramzadeh M., Dikmen Z.G., Memarzadeh S., Habibian R. Effect of carotenoid β-cryptoxanthin on cellular and humoral immune response in rabbit. Vet. Res. Commun. 2014;38:59–62.
120- Yang Y., Yuan Y., Tao Y., Wang W. Effects of vitamin A deficiency on mucosal immunity and response to intestinal infection in rats. Nutrition. 2011;27:227–232.
121- Mora J.R., Iwata M., Eksteen B., Song S.Y., Junt T., Senman B., Otipoby K.L., Yokota A., Takeuchi H., Ricciardi-Castagnoli P., et al. Generation of gut-homing IgA-secreting B cells by intestinal dendritic cells. Science. 2006;314:1157–1160.
122- Pantazi E., Marks E., Stolarczyk E., Lycke N., Noelle R.J., Elgueta R. Cutting Edge: Retinoic Acid Signaling in B Cells Is Essential for Oral Immunization and Microflora Composition. J. Immunol. 2015;195:1368–1371.

123- Xu A., Liu Y., Chen W., Wang J., Xue Y., Huang F., Rong L., Lin J., Liu D., Yan M., et al. TGF-β-induced regulatory T cells directly suppress B cell responses through a non-cytotoxic mechanism. J. Immunol. 2016;196:3631–3641.
124- Heine G., Hollstein T., Treptow S., Radbruch A., Worm M. 9-cis retinoic acid modulates the type I allergic immune response. J. Allergy. Clin. Immunol. 2018;141:650–658.
125- Seo G.Y., Lee J.M., Jang Y.S., Kang S.G., Yoon S.I., Ko H.J., Lee G.S., Park S.R., Nagler C.R., Kim P.H. Mechanism underlying the suppressor activity of retinoic acid on IL4-induced IgE synthesis and its physiological implication. Cell Immunol. 2017;322:49–55.

126- Dilillo D.J., Matsushita T., Tedder T.F. B10 cells and regulatory B cells balance immune responses during inflammation, autoimmunity, and cancer. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010;1183:38–57.

127- Yanaba K., Bouaziz J.D., Haas K.M., Poe J.C., Fujimoto M., Tedder T.F. A regulatory B cell subset with a unique CD1dhi CD5+ phenotype controls T cell-dependent inflammatory responses. Immunity. 2008;28:639–650.
128- Yanaba K., Bouaziz J.D., Matsushita T., Tsubata T., Tedder T.F. The Development and Function of Regulatory B Cells Expressing IL-10 (B10 cells) Requires Antigen Receptor Diversity and TLR Signals. J. Immunol. 2009;182:7459–7472.
129- Wolf S.D., Dittel B.N., Hardardottir F., Janeway C.A., Jr. Experimental autoimmune encephalomyelitis induction in genetically B cell-deficient mice. J. Exp. Med. 1996;184:2271–2278.

130- Fillatreau S., Sweenie C.H., McGeachy M.J., Gray D., Anderton S.M. B cells regulate autoimmunity by provision of IL-10. Nat. Immunol. 2002;3:944–950.
131- Di Caro V., Phillips B., Engman C., Harnaha J., Trucco M., Giannoukakis N. Retinoic acid-producing, ex-vivo-generated human tolerogenic dendritic cells induce the proliferation of immunosuppressive B lymphocytes. Clin. Exp. Immunol. 2013;174:302–317.

132- Iwata Y., Matsushita T., Horikawa M., Dilillo D.J., Yanaba K., Venturi G.M., Szabolcs P.M., Bernstein S.H., Magro C.M., Williams A.D., et al. Characterization of a rare IL-10-competent B-cell subset in humans that parallels mouse regulatory B10 cells. Blood. 2011;117:530–541.

133- Mauri C., Gray D., Mushtaq N., Londei M. Prevention of arthritis by interleukin 10-producing B cells. J. Exp. Med. 2003;197:489–501.
134- Blair P.A., Noreña L.Y., Flores-Borja F., Rawlings D.J., Isenberg D.A., Ehrenstein M.R., Mauri C. CD19+ CD24hi CD38hi B cells exhibit regulatory capacity in healthy individuals but are functionally impaired in systemic Lupus Erythematosus patients. Immunity. 2010;32:129–140.
135- Ramachandran G., Santha T., Garg R., Baskaran D., Iliayas S.A., Venkatesan P., Fathima R., Narayanan P.R. Vitamin A levels in sputum-positive pulmonary tuberculosis patients in comparison with household contacts and healthy ‘normals’ Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2004;8:1130–1133.

136- Mugusi F.M., Rusizoka O., Habib N., Fawzi W. Vitamin A status of patients presenting with pulmonary tuberculosis and asymptomatic HIV-infected individuals, Dar es Salaam, Tanzania. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2003;7:804–807.

137- Qrafli M., El Kari K., Aguenaou H., Bourkadi J.E., Sadki K., El Mzibri M. Low plasma vitamin A concentration is associated with tuberculosis in Moroccan population: A preliminary case control study. BMC Res. Notes. 2017;10:421.

138- Aibana O., Franke M.F., Huang C.C., Galea J.T., Calderon R., Zhang Z., Becerra M.C., Smith E.R., Ronnenberg A.G., Contreras C., et al. Impact of Vitamin A and Carotenoids on the Risk of Tuberculosis Progression. Clin. Infect. Dis. 2017;65:900–909.

139- Anand P.K., Kaul D., Sharma M. Synergistic action of vitamin D and retinoic acid restricts invasion of macrophages by pathogenic mycobacteria. J. Microbiol. Immunol. Infect. 2008;41:17–25.

140- Wheelwright M., Kim E.W., Inkeles M.S., De Leon A., Pellegrini M., Krutzik S.R., Liu P.T. All-trans retinoic acid triggered antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis is dependent on NPC2. J. Immunol. 2014;192:2280–2290.

141- Mourik B.C., Leenen P.J., de Knegt G.J., Huizinga R., van der Eerden B.C., Wang J., Krois C.R., Napoli J.L., Bakker-Woudenberg I.A., de Steenwinkel J.E. Immunotherapy added to antibiotic treatment reduces relapse of disease in a mouse model of tuberculosis. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2017;56:233–241.

142- Drain P.K., Kupka R., Mugusi F., Fawzi W.W. Micronutrients in HIV-positive persons receiving highly active antiretroviral therapy. Am. J. Clin. Nutr. 2007;85:333–345.

143- Chin J. The AIDS Pandemic: The collision of epidemiology with political correctness. Drugs Alcohol. Today. 2007;7:46–47.

144- Schreck R., Rieber P., Baeuerle P.A. Reactive oxygen intermediates as apparently widely used messengers in the activation of the NF-kappa B transcription factor and HIV-1. EMBO J. 1991;10:2247–2258.

145- Makinde O., Rotimi K., Ikumawoyi V., Adeyemo T., Olayemi S. Effect of vitamin A and vitamin C supplementation on oxidative stress in HIV and HIV-TB co-infection at Lagos University Teaching Hospital (LUTH) Nigeria. Afr. Health Sci. 2017;17:308–314.

146- Visser M.E., Durao S., Sinclair D., Irlam J.H., Siegfried N. Micronutrient supplementation in adults with HIV infection. Cochrane Database Syst. Rev. 2017;5:CD003650.

147- Wiysonge C.S., Ndze V.N., Kongnyuy E.J., Shey M.S. Vitamin A supplements for reducing mother-to-child HIV transmission. Cochrane Database Syst. Rev. 2017;9:CD003648.

148- Campa A., Baum M.K., Bussmann H., Martinez S.S., Farahani M., van Widenfelt E., Moyo S., Makhema J., Essex M., Marlink R. The effect of micronutrient supplementation on active TB incidence early in HIV infection in Botswana. Nutr. Diet. Suppl. 2017;2017:37–45.

149- Fawzi W.W., Msamanga G.I., Kupka R., Spiegelman D., Villamor E., Mugusi F., Wei R., Hunter D. Multivitamin supplementation improves hematologic status in HIV-infected women and their children in Tanzania. Am. J. Clin. Nutr. 2007;85:1335–1343.

150- Shivakoti R., Christian P., Yang W.T., Gupte N., Mwelase N., Kanyama C., Pillay S., Samaneka W., Santos B., Poongulali S., et al. Prevalence and risk factors of micronutrient deficiencies pre- and post-antiretroviral therapy (ART) among a diverse multicountry cohort of HIV-infected adults. Clin. Nutr. 2016;35:183–189.

151- Rytter M.J., Kolte L., Briend A., Friis H., Christensen V.B. The Immune System in Children with Malnutrition—A Systematic Review. PLoS ONE. 2014;9:e105017.

152- Oliver T.K. Chronic vitamin A intoxication. Am. J. Dis. Child. 1953;95:57–68.

153- Bush M.E., Dahms B.B. Fatal hypervitaminosis A in a neonate. Arch. Pathol. Lab Med. 1984;108:838–842.

154- James M.B., Leonard J.C., Fraser J.J., Jr., Stuemky J.H. Hypervitaminosis A: A case report. Pediatrics. 1982;69:112–115.

155- Lippe B., Hensen L., Mendoza G., Finerman M., Welch M. Chronic vitamin A intoxication: A multisystem disease that could reach epidemic proportions. Am. J. Dis. Child. 1981;135:634–636.

156- Rubin L.P., Ross A.C., Stephensen C.B., Bohn T., Tanumihardjo S.A. Metabolic effects of inflammation on vitamin A and carotenoids in humans and animal models. Adv. Nutr. 2017;8:197–212.

157- Yang H.M., Mao M., Wan C. Vitamin A for treating measles in children. Cochrane Database Syst. Rev. 2005;5:85–86.

158- Ardawi MS, Newsholme EA. Glutamine metabolism in lymphocytes of the rat.
Biochem J (1983).

159- Parry-Billings M, et al. Does glutamine contribute to immunosuppression after major burns. Lancet (1990).

160- Kim H. Glutamine as an immunonutrient. Yonsei Med J (2011).

161- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20718183.

162- Mantzoros CS, et al. Zinc may regulate serum leptin concentrations in humans.
J Am Coll Nutr (1998)

163- Prasad AS, et al. Zinc supplementation decreases incidence of infections in the elderly: effect of zinc on generation of cytokines and oxidative stress. Am J Clin Nutr (2007).

164- The Dynamic Link between the Integrity of the Immune System and Zinc Status.

165- Singh M, Das RR. Zinc for the common cold. Cochrane Database Syst Rev (2011).

166- National Institutes of Health (Nih).

167- Nature Communications Biology, da Tami Martino della Università di Guelph, in Ontario, Canada. 10 ottobre 2019.

Alimentazione, Integrazione OTC, Supplementazione farmacologica

Virus: caratteristiche, trattamenti preventivi e di cura realmente utili (Parte 1°)

Introduzione all’argomento:

Con l’attuale pandemia di COVID-19 il web è letteralmente invaso da una pestilenza parallela che rischia di far diventare quella virale ancor peggiore di come la mala gestione statale l’ha già fatta diventare. Chi, in questi giorni di isteria collettiva, non si è imbattuto in uno o più post dove l’autore millantava prodigiosi effetti protettivi dati dalla somministrazione di mega dosi di Vitamina C, A e D? Postando in allegato tanto di letteratura scientifica? Ben pochi immagino. Purtroppo, sono molto pochi coloro che si prendono l’onere di approfondire tali studi citati e sono ancora meno coloro che sono in grado di capirli e contestualizzarli. Chi scrive questi post è per lo più sprovvisto della più elementare conoscenza di base in virologia per poter trattare l’argomento in modo non solo esaustivo ma anche, e soprattutto, credibile. Ed ecco il motivo che mi spinge ora a scrivere il presente articolo: per spiegare in modo più fruibile possibile cos’è un virus e fin dove la ricerca ci può dare, ad oggi, direttive veramente utili per prevenire e trattare una contaminazione virale, smontando le “perle guresche” che rischiano di far sottovalutare un problema lievitato a causa, per l’appunto, di una sottovalutazione eccessiva fatta di ignoranza all’italiana e paragoni impropri.

Virus: loro scoperta e caratteristiche

Un Virus (la parola “virus” deriva dalla parola latina vīrus, che significa “tossina” o “veleno”) è un microrganismo acellulare con caratteristiche di parassita obbligato, in quanto si replica esclusivamente all’interno delle cellule di altri organismi. Infatti, i Virus possono infettare tutti i tipi di forme di vita, dagli animali, alle piante, ai microrganismi (compresi batteri e archeobatteri)[1] e anche altri Virus.[2][3]

Nel 1892 Dmitri Ivanovsky descrisse in un articolo un agente patogeno non batterico in grado di infettare le piante di tabacco, da cui in seguito, sei anni più tardi, Martinus Beijerinck scoprì il Virus del mosaico del tabacco nel 1898.[4] Già tempo prima, Louis Pasteur riuscì a determinare l’agente eziologico per la rabbia e previde l’esistenza di un patogeno troppo piccolo per essere rilevato utilizzando un microscopio.[5] Nel 1884, il microbiologo francese Charles Chamberland inventò un filtro (conosciuto oggi come il filtro Chamberland o filtro di Chamberland-Pasteur) con pori più piccoli dei batteri. Così, egli poteva passare una soluzione contenente batteri attraverso esso e quindi rimuoverli completamente dalla soluzione.[6]

Gli esperimenti di Dmitri Ivanovsky hanno dimostrato che estratti di foglie da piante di tabacco schiacciate e infettate rimangono infettive dopo la filtrazione. Ivanovsky suggerì che l’infezione poteva essere causata da una tossina prodotta da batteri, ma non approfondì la questione.[7] Al momento si pensava che tutti gli agenti infettivi potessero essere trattenuti dai filtri e coltivati su un terreno nutritivo.[8] Nel 1898, il microbiologo olandese Martinus Beijerinck ripeté gli esperimenti e si convinse che la soluzione filtrata conteneva una nuova forma di agente infettivo.[9] Egli osservò che questo agente si moltiplicava solo nelle cellule che si stavano dividendo, ma poiché i suoi esperimenti non mostrarono che fosse fatto di particelle, lo chiamò contagium vivum fluidum (solubile germe di vita), e reintrodusse la parola virus.[7] Beijerinck sostenne che i virus fossero liquidi in natura, una teoria più tardi screditata da Wendell Meredith Stanley, che dimostrò che erano delle particelle.[7] Nello stesso anno Friedrich Loeffler e Paolo Frosch isolarono il primo virus animale, l’agente dell’afta epizootica (aphthovirus), attraverso un filtro simile.[10]

Nel XX secolo, il batteriologo inglese Frederick Twort scoprì un gruppo di virus capaci di infettare i batteri, oggi chiamati batteriofagi[8] (o comunemente fagi) e il microbiologo franco-canadese Félix d’Herelle descrisse un virus che, quando aggiunto a batteri su agar, produrrebbe aree di batteri morti. I fagi furono considerati come un potenziale trattamento per alcune malattie come il tifo e il colera, ma tale idea fu messa da parte grazie all’introduzione della penicillina. Lo studio di fagi, tuttavia, ha permesso di capire alcuni aspetti dell’espressione genica e un meccanismo utile per introdurre geni estranei nei batteri.

Alla fine del XIX secolo, i virus vennero classificati secondo la loro infettività, la loro capacità di essere filtrati e i requisiti per i loro ospiti viventi. Inizialmente i virus vennero coltivati solo nelle piante e negli animali. Nel 1906, Ross Granville Harrison introdusse un metodo per la coltivazione nella linfa, e, nel 1913, E. Steinhardt, C. Israeli, and R. A. Lambert utilizzarono questo metodo per allevare i virus destinati a diventare vaccini in frammenti di tessuto corneale di una cavia.[11] Nel 1928, HB Maitland e MC Maitland fecero moltiplicare i virus vaccino in sospensioni di reni di galline. Il loro metodo incominciò a essere ampiamente adottato a partire dal 1950, quando il poliovirus venne coltivato su larga scala per la produzione del vaccino antipoliomielite.[12]

Nel 1931 il patologo statunitense Ernest William Goodpasture fece crescere il virus dell’influenza e molti altri virus nelle uova di galline fecondate.[13-23] Nel 1949, John Franklin Enders, Thomas Weller e Frederick Robbins fecero crescere il virus della poliomielite in cellule in coltura su embrioni umani, il primo virus a essere coltivato senza l’uso di tessuti animali solidi o uova. Questo lavoro permise a Jonas Salk di realizzare un efficace vaccino antipolio.[14-24]

Nel 1935, dopo l’invenzione del microscopio elettronico evvenuta nel 1931 grazie al lavoro degli ingegneri tedeschi Ernst Ruska e Max Knoll [15], il biochimico e virologo americano Wendell Meredith Stanley analizzò il virus del mosaico del tabacco e dimostrò che era per la maggior parte costituito da proteine.[16] Poco tempo dopo, fu possibile separare in questo virus le proteine dall’RNA.[17] Le prime immagini a raggi X di diffrazione del virus cristallizzato, furono ottenute da Bernal e Fankuchen nel 1941. Sulla base delle loro foto, Rosalind Franklin scoprì, nel 1955, la struttura completa del virus.[18] Nello stesso anno, Heinz Fraenkel-Conrat e Robley Williams dimostrarono che il virus del mosaico del tabacco purificato e il suo rivestimento proteico sono in grado di assemblare da soli dei virus funzionali, suggerendo che questo semplice meccanismo è probabilmente stato il mezzo attraverso cui i virus vengono composti all’interno delle loro cellule ospiti.[19]

Luc_Montagnier-press_conference_Dec_06th,_2008-6 — **Luc Antoine Montagnier**

La seconda metà del XX secolo è stato un periodo d’oro per lo studio dei virus, e buona parte delle circa 5000 specie è stata scoperta nel corso di questi anni.[20] Nel 1957 fu scoperto l’arteriviridae equino, la causa della diarrea virale bovina (una pestivirus). Nel 1963 Baruch Blumberg scoprì il virus dell’epatite B,[21] e nel 1965, Howard Temin descrisse il primo retrovirus. La trascrittasi inversa, l’enzima che i retrovirus utilizzano per fare copie di DNA del loro RNA, è stata descritta per la prima volta nel 1970, indipendentemente da Howard Martin Temin e da David Baltimore.[22] Nel 1983, il gruppo guidato da Luc Montagnier, presso l’Istituto Pasteur in Francia, isolò per primo il retrovirus oggi chiamato HIV.[23]

Come precedentemente accennato, i virus sono tutti parassiti endocellulari obbligati. All’esterno delle cellule ospiti sono costituiti da un virione, formato da una capsula proteica (detta capside) contenente l’acido nucleico. I virus degli Eucarioti possono possedere anche una membrana che avvolge il capside detta peplos o pericapside. Talvolta tra il capside e il peplos presentano un ulteriore strato proteico che prende il nome di tegumento. I virioni non possiedono metabolismo: vengono quindi trasportati passivamente finché non trovano una cellula da infettare. L’infezione di una cellula ospite richiede il legame con proteine specifiche di membrana.
Nelle cellule infettate i virus perdono la loro individualità strutturale: consistono negli acidi nucleici e nei loro prodotti che assumono il controllo di parte dell’attività biosintetica cellulare al fine di produrre nuovi virioni.
In alternativa, alcuni virus possono inserire fisicamente il loro genoma in quello dell’ospite in modo che sia replicato insieme con esso. Il genoma virale inserito in quello dell’ospite, detto provirus, riprende la sua individualità e produce nuovi virioni in caso di danneggiamento della cellula ospite.

Attenzione: sebbene virus e batteri possano provocare malattie, sono assai diversi tra loro! Sebbene abbiano alcune caratteristiche comuni, come la capacità di trasmettersi da un individuo a un altro, e possano indurre, talvolta, patologie simili, sono molto diversi tra loro. I batteri sono organismi costituiti da una sola cellula (unicellulari) procarioti (ossia privi di nucleo cellulare), ma assimilabili a organismi viventi completi, poiché sono dotati di tutte le strutture e gli enzimi necessari per espletare le funzioni metaboliche fondamentali, potendo quindi vivere in modo indipendente e riprodursi autonomamente, per divisione cellulare. I virus sono, mediamente, 100 volte più piccoli dei batteri (al punto da risultare invisibili al microscopio ottico), e non possiedono né una struttura cellulare completa, né tutti gli enzimi necessari per la sopravvivenza e la replicazione del proprio acido nucleico, che può essere costituito da DNA o RNA (in questo secondo caso vengono chiamati “retrovirus” e l’esponente più noto del gruppo è l’HIV). Inoltre, i virus non posseggono ribosomi, che sono gli organelli cellulari indispensabili per produrre tutte le proteine esistenti in natura, quindi anche quelle che formano il capside virale, corrispondente all’involucro del virus. Ciò rende i virus incapaci di riprodursi autonomamente e fa sì che, per potersi moltiplicare e causare infezioni, debbano entrare in una cellula ospite “completa” (che può essere una cellula animale o vegetale oppure una cellula batterica) e sfruttarne le strutture e gli enzimi di cui sono carenti. I virus che infettano e sfruttano cellule batteriche sono chiamati “batteriofagi”.

Vorrei rammentare, quindi, che gli antibiotici non hanno alcun effetto sui virus!

L’origine dei virus non è tuttavia chiara anche perché non formano fossili nel senso classico del termine; tecniche molecolari sono state utilizzate per confrontare il DNA o l’RNA dei virus e si sono dimostrate molto utili per indagare su come si potevano presentare in principio. [24] Inoltre, il materiale genetico virale può occasionalmente passare nella linea germinale degli organismi ospitanti, per cui i discendenti ospitanti avranno il virus integrato nel proprio genoma. Ciò fornisce una preziosa fonte di informazioni per i virologi per poter risalire ai “virus primari”. Attualmente, vi sono tre ipotesi principali che mirano a spiegare le origini dei virus:[25][26]

Ipotesi regressiva

Questa teoria presenta due diverse varianti espositive. La prima, prettamente evoluzionista, afferma che i virus potrebbero essere stati una volta delle piccole cellule parassitarie di cellule più grandi. Nel corso del tempo, i geni non richiesti dalla loro natura parassitaria sono andati persi. La seconda, molto simile alla prima, ricerca la variazione genetica sotto la luce dell’entropia, ovvero della perdita di informazioni geniche dei sistemi virali primari, ed è la più accreditabile rispetto alla precedente versione sebbene si discosti di poche essenziali puntualizzazioni. Comunque sia, i batteri rickettsia e clamidia sono le cellule che, come i virus, sono in grado di riprodursi solo all’interno di cellule ospiti viventi. Essi prestano sostegno a questa ipotesi per il fatto che la loro dipendenza da parassitismo probabilmente causò loro la perdita dei geni, oppure la perdita di informazioni geniche ne è stato l’imput, che gli potevano permettere di sopravvivere al di fuori di una cellula. Questa ipotesi è chiamata anche di degenerazione[27][28] o di riduzione.[29]

Ipotesi dell’origine cellulare
Questa, talvolta chiamata ipotesi del vagabondaggio[27][30] o ipotesi di fuga,[29] consiste nel credere, e sottolineo “credere”, che alcuni virus si siano evoluti da frammenti di DNA o RNA che sono “sfuggiti” da geni di un organismo più grande. Il DNA fuggito avrebbe potuto provenire da plasmidi (frammenti di DNA che possono muoversi tra le cellule) o trasposoni/retrotrasposoni (molecole di DNA che si replicano e si muovono da diverse posizioni all’interno dei geni della cellula).[31] Una volta chiamati “geni che saltano”, i trasposoni sono esempi di elementi genetici mobili che potrebbero essere l’origine di alcuni virus perché hanno delle sequenze analoghe. Essi sono stati scoperti nel mais da Barbara McClintock nel 1950.[32]
Ipotesi della coevoluzione
La teoria più eccentrica e meno scientifica (nel senso più stretto del termine) è senz’altro quella chiamata anche ipotesi del primo virus[29] e propone che i virus si siano evoluti da molecole complesse di proteine e acidi nucleici contemporaneamente alla prima apparizione sulla Terra della cellula e sarebbero rimasti dipendenti dalla vita cellulare per miliardi di anni. I viroidi sono molecole di RNA che non sono classificati come virus poiché mancano di un rivestimento proteico. Tuttavia, essi hanno caratteristiche che sono comuni a diversi virus e sono spesso chiamati agenti subvirali.[33] I viroidi sono importanti patogeni delle piante.[34] Loro non codificano proteine ma interagiscono con la cellula ospite e utilizzano le sue strutture per replicarsi.[35] Il virus dell’epatite delta degli esseri umani ha un genoma RNA simile ai viroidi, ma è dotato di un rivestimento proteico derivato dal virus dell’epatite B e non può produrne uno suo. È, quindi, un virus difettoso. Sebbene il genoma del virus dell’epatite delta possa replicarsi indipendentemente all’interno di una cellula ospite, esso richiede la presenza del virus dell’epatite B che gli fornisca un rivestimento proteico in modo che possa essere trasmesso alle nuove cellule.[36] In modo analogo, il virofago Sputnik dipende dai mimivirus, e infetta il protozoo Acanthamoeba castellanii.[37] Questi virus, che dipendono dalla presenza di altre specie di virus nella cellula ospite, sono chiamati “satelliti” e possono rappresentare intermedi evolutivi dei viroidi e dei virus.[38][39]
In passato, vi sono stati problemi con tutte queste ipotesi: l’ipotesi regressiva non spiega il motivo per cui anche il più piccolo dei parassiti cellulari non assomigli ai virus in alcun modo. L’ipotesi della fuga non spiega la presenza di capsidi complessi e altre strutture di particelle virali. L’ipotesi del primo virus viola la stessa definizione di virus che richiede una cellula ospite.[29] I virus sono ora riconosciuti come molto antichi e con una data d’origine antecedente alla divergenza della vita nei tre domini.[40] Questa scoperta ha portato i virologi moderni a riconsiderare e rivalutare le tre ipotesi classiche.[40-51]
L’evidenza di un mondo ancestrale delle cellule RNA[41] e le analisi al computer di sequenze di DNA virale stanno fornendo una migliore comprensione delle relazioni evolutive tra i diversi virus e potranno aiutare a identificare gli antenati dei virus moderni. Fino a oggi, queste analisi non hanno potuto dimostrare quale di queste ipotesi sia più corretta.[41] Tuttavia, sembra improbabile che tutti i virus attualmente conosciuti abbiano un antenato comune e probabilmente molti virus sono nati in passato con diversi meccanismi.[42]

Qualunque sia la loro origine primordiale, vi è una divergenza di opinioni sulla questione se i virus siano una forma di vita o strutture organiche che interagiscono con gli organismi viventi. Nonostante possiedano geni, essi non hanno una struttura cellulare, aspetto che viene spesso visto, da un certo filone di ricercatori, come l’unità base della vita. I virus non hanno nemmeno un proprio metabolismo e necessitano della cellula ospite per realizzare nuovi prodotti. Essi, pertanto, non possono naturalmente riprodursi al di fuori di una cellula ospite.[43] Tuttavia specie batteriche come la rickettsia e la clamidia sono considerati organismi viventi nonostante abbiano la stessa limitazione.[44][45] Forme di vita accettate come tali utilizzano la divisione cellulare per riprodursi, mentre i virus si assemblano spontaneamente all’interno delle cellule. Si differenziano dalla crescita autonoma dei cristalli per il fatto che ereditano mutazioni genetiche e sono soggetti alla selezione naturale. Sebbene la cerchia degli evoluzionisti abbia affermato che tali caratteristiche di “auto-assemblaggio” dei virus nelle cellule ospiti comporta implicazioni per lo studio dell’origine della vita, in quanto, secondo loro ipotesi, conferisce ulteriore credito all’ipotesi che la vita possa aver avuto origine da molecole organiche auto-assemblate.[1] In realtà, tale caratteristica continua ad avvalorare il fenomeno entropico dei geni e spinge ad ipotizzare che i virus siano “mezzi di controllo” specifici interagenti con le forme di vita e soggetti a degenerazione sistemica del genoma con la conseguente comparsa di forme virali mutate e potenzialmente dannose in alcuni casi e a diversa entità.

I virus mostrano una grande diversità di forme e dimensioni, chiamate morfologie. In generale, i virus sono molto più piccoli dei batteri. La maggior parte dei virus che sono stati studiati hanno un diametro tra 20 e 300 nanometri. Alcuni filovirus arrivano fino a una lunghezza totale a 1400 nm, ma il loro diametro è solo di circa 80 nm.[46] Per questo motivo maggior parte dei virus non possono essere visti con un microscopio ottico e dunque per visualizzare i virioni è necessario utilizzare il microscopio elettronico.[47]

Una particella virale completa, nota come un virione, è costituita da acido nucleico circondato da un rivestimento protettivo formato da proteine chiamato capside. Questo è realizzato da subunità proteiche identiche chiamati capsomeri.[48] I virus possono avere una “sacca” lipidica derivata dalla membrana della cellula ospite. Il capside è costituito da proteine codificate dal genoma virale e la sua forma serve come base per la distinzione morfologica.[49][50] Perché le subunità proteiche virali codificate si possano auto-assemblare per formare il capside, in generale si richiede la presenza del genoma virale. Virus complessi codificano proteine che aiutano la costruzione del loro capside. Le proteine associate all’acido nucleico sono note come nucleoproteine e l’associazione di proteine del capside virale con l’acido nucleico virale è chiamato nucleocapside. Il capside e l’intera struttura del virus possono essere fisicamente sondati attraverso il microscopio a forza atomica.[51][52]

In generale, i virus si possono distinguere in quattro tipologie morfologiche:

Elicoidale

Questi virus sono composti da un unico tipo di capsomero accatastato intorno a un asse centrale, formando una struttura elicoidale, che può avere una cavità centrale. Questa disposizione comporta virioni a forma di bastoncello o filamentosi: questi possono essere brevi ed estremamente rigidi o lunghi e molto flessibili. Il materiale genetico, in generale, RNA a singolo filamento, ma in alcuni casi anche DNA a singolo filamento, è vincolato nell’elica proteica dalle interazioni tra l’acido nucleico caricato negativamente e le cariche positive poste sulla proteina. In generale, la lunghezza di un capside elicoidale è correlato alla lunghezza dell’acido nucleico in esso contenuto e il diametro dipende dalla dimensione e disposizione dei capsomeri. Il virus del mosaico del tabacco è un esempio ben analizzato di virus elicoidale.[53]

Icosaedrica

virus icosaedrico — **Virus a struttura Icosaedrica**

La maggior parte dei virus che colpiscono gli animali sono di morfologia icosaedrica o quasi sferica con simmetria icosaedrica. Un icosaedro regolare è un modo ottimale per formare un guscio chiuso da sub-unità identiche. Il numero minimo di capsomeri identici richiesto è dodici, ciascuno composto da cinque subunità identiche. Molti virus, come il rotavirus, possiedono più di dodici capsomeri e sembrano sferici pur mantenendo questa simmetria. I capsomeri agli apici sono circondati da altri cinque capsomeri e sono chiamati pentoni. I capsomeri sulle facce triangolari sono circondati da altri sei e sono chiamati esoni.[54] Gli esoni sono essenzialmente pianeggianti, mentre i pentoni che formano i 12 vertici sono curvilinei. La stessa proteina può agire come subunità sia nei pentoni sia negli esoni o possono essere composti da proteine differenti.

Ovoidale

Si tratta di una forma a icosaedro allungata di circa cinque volte lungo l’asse ed è tipica delle teste dei batteriofagi. Questa struttura è composta da un cilindro con una capsula a entrambe le estremità.[55]

Involucro

Alcune specie di virus si avvolgono in una forma modificata di una delle membrane cellulari, o la membrana esterna che circonda la cellula ospite infettata o le membrane interne come la membrana nucleare o il reticolo endoplasmatico, ottenendo così un doppio strato lipidico esterno noto come pericapside o involucro virale. Questa membrana è costellata da proteine codificate dal genoma virale e dal genoma ospite; la stessa membrana lipidica e qualsiasi carboidrato presente provengono interamente dall’ospite. Il virus influenzale e quello dell’HIV usano questa strategia. L’infettività della maggior parte di questi virus dipende dal loro involucro.[56]

Complesso

Questi virus possiedono un capside che non è né puramente elicoidale né puramente icosaedrico e che può possedere strutture extra come code proteiche o una parete esterna complessa. Alcuni batteriofagi, come, il batteriofago t4 hanno una struttura complessa costituita da una testa icosaedrica associata a una coda elicoidale, che può avere una piastra di base esagonale con una coda proteica sporgente. Tale struttura a coda agisce come una siringa molecolare, attaccandosi al batterio ospite e per poi iniettare il genoma virale nella cellula.[57]

Il genoma virale è associato con le proteine all’interno di una struttura centrale del disco, conosciuta come nucleoide. Il nucleoide è circondato da una membrana e due corpi laterali dalla funzione ad oggi sconosciuta. Il virus ha un involucro esterno con uno strato molto spesso di proteine costellato sulla sua superficie. L’intero virione è leggermente pleimorfico, dalla forma ovoidale.[58]

Un’enorme varietà di strutture genomiche possono essere riscontrate tra le specie virali; come gruppo, essi contengono una diversità genomica strutturale maggiore rispetto alle piante, agli animali, agli archeobatteri o ai batteri. Vi sono milioni di diversi tipi di virus,[6] anche se solo circa 5.000 tipi sono stati descritti in dettaglio.[5] A settembre 2015, il database NCBI dei genoma dei virus contava più di 75.000 sequenze genomiche complete[59], ma senza dubbio ve ne sono molte di più ancora da scoprire.[60]

Un virus può essere dotato di un genoma a DNA o uno a RNA e pertanto vengono denominati rispettivamente virus a DNA o virus a RNA; la stragrande maggioranza sono a RNA. I virus delle piante tendono ad avere genomi composti da un singolo filamento di RNA mentre i batteriofagi spesso hanno un genoma a DNA a doppia elica.[61]
I genomi virali possono essere circolari, come nel poliomavirus, o lineari come negli adenovirus. Il tipo di acido nucleico è irrilevante per la forma del genoma. Tra virus a RNA e certi virus a DNA, il genoma è spesso diviso in parti distinte, nel qual caso esso è chiamato “segmentato”. Per i virus a RNA, ogni segmento spesso codifica per una sola proteina e si trovano solitamente in un unico capside. Tuttavia, non è necessario che tutti i segmenti siano nello stesso virione perché il virus sia infettivo, come dimostrato dal virus del mosaico del bromus e da molti altri virus delle piante.[46]

Un genoma virale, indipendentemente dal tipo di acido nucleico, è quasi sempre a singolo filamento o doppio filamento. Genomi a singolo filamento consistono di un acido nucleico spaiato. Genomi a doppio filamento sono costituiti da due acidi nucleici complementari accoppiati. Le particelle virali di alcune famiglie di virus, come quelli appartenenti agli Hepadnaviridae, contengono un genoma che è parzialmente a doppio filamento e parzialmente a singolo filamento.[61]
Per la maggior parte dei virus con genoma a RNA e alcuni con genomi a DNA a singolo filamento, i singoli filamenti sono classificati a senso-positivo (chiamato filamento positivo) o senso-negativo (chiamato filamento negativo), a seconda se sono complementari all’RNA messaggero virale (mRNA). L’RNA virale a senso positivo è nello stesso senso dell’mRNA virale e quindi almeno una parte di esso può essere tradotto immediatamente dalla cellula ospite. L’RNA virale a senso negativo è complementare all’mRNA e quindi deve essere convertito in RNA a senso-positivo tramite una RNA polimerasi RNA-dipendente prima della traduzione. La nomenclatura dei virus DNA con un genoma a un solo senso ssDNA è simile alla nomenclatura RNA, in quanto il filamento stampo per l’mRNA virale è complementare a esso (-) e il filamento codificante è una copia (+).[46] Tuttavia, diversi tipi di virus ssDNA e ssRNA hanno genomi che sono ambisenso e che la trascrizione può verificarsi fuori da entrambi i filamenti in un doppio filamento replicativo intermedio. Gli esempi includono i geminivirus, che sono i virus ssDNA delle piante e gli arenavirus che sono i virus ssRNA degli animali.[62]

La dimensione del genoma varia notevolmente tra le specie. I genomi virali più piccoli, i circoviruses ssDNA della famiglia dei circoviridae, codificano solo per due proteine e hanno una dimensione del genoma di due sole kilobase;[63] il più grande dei pandoravirus possono avere dimensioni del genoma di circa due megabasi che codificano per circa 2500 proteine.[64]
In generale, i virus a RNA hanno dimensioni del genoma più piccoli rispetto ai virus a DNA a causa di un più alto tasso di errore durante la replica e hanno un limite di dimensione massima superiore. Al di là di questo limite, gli errori nel genoma durante la replica rendono il virus inutile o non infettivo. Per compensare questo, i virus a RNA spesso hanno un genoma segmentato: il genoma risulta pertanto diviso in molecole più piccole, riducendo così la possibilità che un errore in un singolo componente inabiliti l’intero genoma. Al contrario, i virus a DNA, in genere, possiedono genomi più grandi a causa della alta fedeltà dei loro enzimi di replicazione.[65] I virus a DNA a singolo filamento sono un’eccezione a questa regola, tuttavia, i tassi di mutazione di questi genomi possono avvicinarsi al caso estremo dei virus ssRNA.[66]

I virus, al pari degli altri sistemi biologici, subiscono mutazioni genetiche attraverso diversi meccanismi. Tra questi, un processo chiamato deriva antigenica le cui basi individuali nel DNA o RNA mutano altre basi ma sempre all’interno della tipologia virale di appartenenza. La maggior parte di queste mutazioni puntiformi sono “silenziose”, ovvero non cambiano la proteina che il gene codifica. Ma altri possono conferire diversità adattative quali la resistenza ai farmaci antivirali.[67-84][68-85] Lo spostamento antigenico si verifica quando vi è un cambiamento importante nel genoma del virus. Questo può essere il risultato di una ricombinazione o un riassortimento dei nucleotidi già presenti. Quando questo accade con i virus influenzali, possono verificarsi le pandemie, come quella che stiamo attualmente subendo.[69-86] I virus a RNA spesso esistono come “quasispecie” o sciami di virus della stessa specie, ma con una sequenza nucleotidica leggermente diversa del genoma. Tali quasispecie sono un obiettivo primario per la selezione naturale scientificamente intesa, ossia una riduzione delle informazioni che determina ad un certo punto la scomparsa di un ceppo virale o, in precedenza, la sua modifica di attività.[70]
Sequenze di genomi conferiscono vantaggi adattativi in ambienti specifici; diversi ceppi di un virus con un genoma segmentato possono mischiare e combinare i geni e quindi produrre prole virus con caratteristiche uniche. Questo è chiamato riassortimento.[71]
La ricombinazione genetica è il processo mediante il quale un filamento di DNA viene rotto per poi essere unito al termine di una diversa molecola di DNA. Questo può verificarsi quando i virus infettano cellule simultaneamente e studi riguardanti l’evoluzione virale hanno dimostrato che la ricombinazione è stata molto frequente nelle specie studiate.[72] La ricombinazione è comune a entrambi i virus, sia a RNA sia a DNA.[73][74]

I virus non sono in grado di riprodursi attraverso la divisione cellulare poiché non sono cellule. Per tanto sfruttano il metabolismo e le risorse di una cellula ospite per produrre copie multiple di sé che si assemblano nella cellula.

Il ciclo di vita dei virus varia molto attraverso le diverse specie, ma vi sono sei fasi fondamentali:[75]

L’attaccamento è un legame tra le proteine del capside virale e specifici recettori che si trovano sulla superficie cellulare sulla cellula ospite. La presenza di dati recettori sulla superficie determinano la gamma degli ospiti di un virus. Ad esempio, l’HIV infetta una gamma limitata di leucociti umani. Questo perché le sue proteine di superficie, gp120, interagiscono specificamente con la molecola CD4, un recettore delle chemochine, che frequentemente si trova sulla superficie dei linfociti T. Questo meccanismo si è evoluto in modo da favorire quei virus che infettano solo le cellule in cui sono in grado di replicarsi. Il recettore attaccato può indurre la proteina dell’involucro virale a subire cambiamenti che si traducono nella fusione tra le membrane virali e cellulari, o cambiamenti alle proteine senza involucro di superficie del virus che non gli permettono di entrare.
L’ingresso segue l’attaccamento: virioni entrano nella cellula ospite mediante endocitosi mediata da recettori o attraverso la fusione delle membrane. Questo è spesso chiamato ingresso del virus. L’infezione delle cellule delle piante e dei funghi è diversa da quella delle cellule animali. Le piante hanno una parete cellulare rigida formata da cellulosa, mentre i funghi una di chitina, quindi la maggior parte dei virus possono entrare all’interno di queste cellule solo dopo aver perpetrato una rottura alla parete cellulare.[76] Tuttavia, quasi tutti i virus delle piante (come il virus mosaico del tabacco) possono anche passare direttamente da cellula a cellula, sotto forma di complessi a singolo filamento nucleoproteici, attraverso i pori chiamati plasmodesmi.[77] I batteri, come le piante, hanno pareti cellulari che un virus deve violare per infettare la cellula. Tuttavia, dato che le pareti delle cellule batteriche sono molto meno spesse delle pareti cellulari delle piante, per via delle loro dimensioni molto più piccole, alcuni virus possiedono evoluti meccanismi che iniettano il loro genoma della cellula batterica attraverso la parete cellulare, mentre il capside virale rimane all’esterno.[78]
L’uncoating è un processo in cui il capside virale viene rimosso: questo può essere dovuto alla degradazione da parte degli enzimi virali o agli enzimi ospiti o per semplice dissociazione; il risultato finale è la liberazione dell’acido nucleico genomico virale.
La replicazione dei virus coinvolge principalmente la moltiplicazione del genoma. La replica consiste nella sintesi dell’RNA messaggero (mRNA) virale dai geni “early” (con eccezioni per i virus RNA a senso positivo), la sintesi proteica virale, il possibile montaggio delle proteine virali, quindi la replicazione del genoma virale. Questo può essere seguito, per i virus più complessi con genomi più grandi, da parte di uno o più cicli di sintesi di mRNA.
Assemblaggio, dopo l’auto-assemblaggio struttura-mediata delle particelle virali, alcune modifiche delle proteine si verifica spesso. Nei virus come l’HIV, questa modifica (a volte chiamato la maturazione) avviene dopo che il virus è stato rilasciato dalla cellula ospite.[79]
Rilascio, i virus possono essere rilasciati dalla cellula ospite per lisi, un processo che uccide la cellula rompendo la sua membrana e la parete cellulare, se presenti: questo avviene in molti batteri e di alcuni virus animali. Alcuni virus subiscono un ciclo lisogenico in cui il genoma virale è incorporato mediante la ricombinazione genetica in un luogo specifico dei cromosomi dell’ospite. Il genoma virale è quindi noto come “provirus” o, nel caso di un batteriofagi “profago”.[80-97] Ogni volta che l’ospite si divide, anche il genoma virale viene replicato. Il genoma virale è per lo più silente all’interno dell’ospite. Tuttavia, a un certo punto, il provirus o profago possono dar luogo al virus attivo, che può lisare le cellule ospiti.[81] I virus capsulati (ad esempio, l’HIV) di solito vengono rilasciati dalla cellula ospite per gemmazione. Durante questo processo il virus acquisisce il suo involucro, che è una parte modificata del plasma dell’ospite o della membrana interna.[82]

Il materiale genetico all’interno delle particelle del virus e il metodo con cui il materiale viene replicato, varia notevolmente tra i diversi tipi di virus.

Virus a DNA
La replicazione del genoma della maggior parte dei virus a DNA avviene nel nucleo della cellula. Se la cellula possiede il recettore appropriato sulla sua superficie, questi virus entrano, a volte, nella cellula per fusione diretta con la membrana cellulare (per esempio, l’herpes virus) o, più spesso. per endocitosi mediata da recettori. La maggior parte dei virus a DNA dipendono interamente dal DNA della cellula ospite e dai suoi strumenti di sintesi e lavorazione dell’RNA. Tuttavia, virus dotati di genomi più grandi, possono codificare gran parte di questi stessi strumenti. Negli eucarioti, il genoma virale deve attraversare la membrana nucleare della cellula per accedere ai meccanismi di replicazione, mentre nei batteri deve solo entrare nella cellula.[83]

Virus a RNA
La replicazione di solito avviene nel citoplasma. I virus a RNA possono essere classificati in quattro gruppi differenti in base alle modalità di replicazione. La polarità (se può o non può essere utilizzata direttamente dai ribosomi per produrre proteine) dei virus a singolo filamento di RNA determina in gran parte il meccanismo di replicazione; l’altro criterio principale è se il materiale genetico è a singolo o doppio filamento. Tutti i virus a RNA utilizzano i propri enzimi RNA replicasi per creare copie dei loro genomi.[84]

Virus a trascrizione inversa

retrovirus_infezione_ok — **Infezione da virus a trascrizione inversa**

I virus a trascrizione inversa, possiedono ssRNA (Retroviridae, Metaviridae, Pseudoviridae) o dsDNA (Caulimoviridae, Hepadnaviridae) nelle loro particelle. Quelli con genomi a RNA (retrovirus), utilizzano un intermedio del DNA per replicare, mentre quelli con genomi di DNA (pararetroviruses) utilizzano un intermedio di RNA durante la replicazione del genoma. Entrambi i tipi utilizzano una trascrittasi inversa, o un enzima DNA polimerasi (RNA-dipendente) per effettuare la conversione dell’acido nucleico. I retrovirus integrano il DNA prodotto dalla trascrizione inversa nel genoma dell’ospite come provirus come parte del processo di replica; tuttavia, i pararetroviruses non lo fanno, anche se copie del genoma di particolari pararetroviruses infiltrati nei vegetali possono dar luogo a virus infettivo.[85] Essi sono suscettibili di farmaci antivirali che inibiscono l’enzima della trascrittasi inversa, ad esempio, la zidovudina e la lamivudina. Un esempio del primo tipo è l’HIV, che è un retrovirus. Esempi del secondo tipo sono il l’hepadnaviridae, che comprende il virus dell’epatite B.[86]

Vi è un’ampia serie di effetti strutturali e biochimici che i virus producono sulla cellula ospite.[87] Questi sono chiamati effetti citopatici.[88] La maggior parte delle infezioni da virus alla fine provocano la morte della cellula ospite. Le cause di morte sono la lisi cellulare, le alterazioni della membrana superficie della cellula e l’apoptosi.[89-106] Spesso la morte delle cellule è causata dalla cessazione delle sue normali attività a causa della soppressione da parte delle proteine specifiche del virus, che non tutti sono componenti della particella virale.[90]
Alcuni virus non provocano cambiamenti apparenti alla cellula infettata. Le cellule in cui il virus è latente e inattivo mostrano pochi segni di infezione e spesso vivono normalmente.[91] Ciò provoca infezioni persistenti e il virus rimane spesso in sospeso per molti mesi o anni. Ciò avviene frequentemente, ad esempio, con l’herpes virus.[92][93] Alcuni virus, come il virus di Epstein-Barr, possono indurre le cellule a proliferare senza provocare malignità,[94] mentre altri, come il papillomavirus, sono cause ormai stabilite di insorgenza di tumori.[95]

I virus sono di gran lunga le più abbondanti entità biologiche sulla Terra e superano tutte le altre messe insieme.[96] Essi sono in grado di infettare tutti i tipi di vita cellulare, tra cui animali, piante, batteri e funghi.[5] Tuttavia, le diverse tipologie di virus possono infettare solo una gamma limitata di ospiti e molti sono specie-specifici. Alcuni, come il virus del vaiolo, ad esempio, possono infettare solo una specie, in questo caso l’uomo,[97-114] e pertanto si dice che hanno una gamma di ospiti potenziali ristretta. Altri virus, come il virus della rabbia, possono infettare diverse specie di mammiferi e si dice che hanno una gamma di ospiti vasta.[98] I virus che infettano le piante sono innocui per gli animali e la maggior parte dei virus che infettano gli altri animali sono innocui per gli esseri umani.[99] La gamma dei possibili ospiti di alcuni batteriofagi è limitata a un unico ceppo di batteri e può possono essere usati per rintracciare la fonte di focolai di infezioni, tramite un metodo chiamato fagotipizzazione.[100]

La classificazione dei virus cerca di descrivere la loro diversità nominandoli e raggruppandoli sulla base di somiglianze. Nel 1962, André Lwoff, Robert W. Horne e Paul Tournier per primi svilupparono un sistema di classificazione dei virus, in base al sistema gerarchico di Linneo.[101] Questo approccio si basa sul phylum, sulla classe, sull’ordine, sulla famiglia, sul genere e sulla specie. I virus sono stati raggruppati in base alle loro proprietà condivise (non quelle dei loro ospiti) e al tipo di acido nucleico che forma i loro genomi.[102] In seguito l’International Committee on Taxonomy of Viruses è stato costituito. Tuttavia, i virus non sono stati classificati sulla base del phylum o sulla classe, poiché con le piccole dimensioni del genoma e l’alto tasso di mutazione, rende difficile determinare la loro ascendenza sopra l’ordine. Così la classificazione di Baltimore è utilizzata per integrare la gerarchia più tradizionale.

L’International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) ha sviluppato l’attuale sistema di classificazione e ha formulato le linee guida che attribuiscono un peso maggiore ad alcune proprietà virali per mantenere l’uniformità della famiglia. È stata istituita un tassonomia unificata (un sistema universale di classificazione per i virus). Il rapporto lCTV 9[103] definisce il concetto di specie virale come il gruppo più basso nella gerarchia della ramificazione dei virus.[104] Tuttavia, attualmente solo una piccola parte dei virus è stata studiata, con analisi di campioni provenienti da esseri umani che hanno dimostrato che il 20% circa delle sequenze virali recuperate non sono mai state viste prima, mentre campioni provenienti dall’ambiente, come dall’acqua di mare e sedimenti oceanici hanno rivelato la presenza di una grande maggioranza di sequenze totalmente nuove.[105]
La struttura tassonomica generale è la seguente:

Ordine (-virales)
Famiglia (-viridae)
Sottofamiglia (-virinae)
Genere (-virus)
Specie (-virus)

Nell’attuale (2019) tassonomia ICTV, sono stati istituiti 7 ordini: Caudovirales, Herpesvirales, Ligamenvirales, Mononegavirales, Nidovirales, Picornavirales e Tymovirales. Il comitato non distingue formalmente tra sottospecie, varietà e isolati. In totale vi sono 7 ordini, 103 famiglie, 22 sottofamiglie, 455 generi, circa 2.827 specie e oltre 4.000 tipi non ancora classificati.[106][107]

Il biologo premio Nobel David Baltimore ha ideato il sistema di classificazione di Baltimore.[108] La moderna classificazione dei virus utilizza una combinazione del sistema ICTV e del sistema di Baltimore.[109][110][111]
La classificazione dei virus di Baltimore è basato sul meccanismo di produzione di mRNA. I virus devono generare mRNA dai loro genomi per produrre proteine e replicarsi, ma diversi meccanismi sono utilizzati per raggiungere questo obiettivo in ogni famiglia di virus. I genomi virali possono essere a singolo filamento (ss) o doppio filamento (ds), RNA o DNA, e possono o non possono utilizzare la trascrittasi inversa (RT).

Inoltre, i virus ssRNA possono essere sia senso (+) sia antisenso (-). Questa classificazione pone i virus in sette gruppi:
I: virus dsDNA (Papillomaviridae, Herpesviridae, Poxviridae)
II: virus ssDNA (“senso” +) DNA (ad esempio, Parvovirus)
III: virus dsRNA (ad esempio Reoviridae)
IV: virus (+)ssRNA (senso +) RNA (es Picornaviridae, Togaviridae)
V: virus (−)ssRNA (antisenso -) RNA (es Hepadnaviridae, Rhabdoviridae)
VI: virus ssRNA-RT (senso +) di RNA con intermedio DNA nel ciclo di vita (ad esempio Retrovirus)
VII: virus dsDNA-RT (ad esempio Hepadnaviridae)
Come esempio di classificazione virale, il virus della varicella, il varicella zoster (VZV), appartiene all’ordine Herpesvirales, famiglia Herpesviridae, sottofamiglia Alphaherpesvirinae e genere Varicellovirus. VZV è nel gruppo I della classificazione Baltimore perché è un virus dsDNA che non utilizza la trascrittasi inversa.

Esempi di comuni malattie umane causate da virus includono il raffreddore comune, l’influenza, la varicella e l’herpes labiale. Vi sono anche gravi condizioni, come l’AIDS, la malattia da virus Ebola, l’influenza aviaria e la SARS, che sono causate da virus. La capacità relativa di un virus di causare una malattia è descritta in termini della sua virulenza. Altre patologie sono tutt’oggi indagate per scoprire se hanno un virus come agente causale, come ad esempio se vi sia una possibile connessione tra l’herpesvirus umano 6 (HHV-6) e malattie neurologiche come la sclerosi multipla e la sindrome da affaticamento cronico.[112] Vi sono accesi dibattiti sulla possibilità che il bornavirus, ritenuto causa di malattie neurologiche nei cavalli, possa essere anche responsabile per alcune malattie psichiatriche negli esseri umani.[113]
I virus hanno differenti meccanismi per cui causano una malattia in un organismo, i quali dipendono in larga misura dalla specie virale. Meccanismi a livello cellulare comprendono principalmente la lisi cellulare, che comporta la rottura della cellula e la sua conseguente morte. Negli organismi pluricellulari, se un numero abbastanza consistente di cellule muoiono, l’intero organismo incomincerà a subirne gli effetti. Sebbene i virus causino la perdita dell’omeostasi, con conseguente insorgenza di una malattia, possono esisterne di relativamente innocui all’interno di un organismo. Un esempio potrebbe includere la capacità del virus dell’herpes simplex, responsabile dell’herpes labiale, di rimanere in uno stato inattivo nel corpo umano, una condizione denominata di “latenza”[114] che è una caratteristica dei virus herpes, tra cui il virus di Epstein-Barr, che provoca la febbre ghiandolare, e del virus della varicella-zoster, causa della varicella e dell’herpes zoster. La maggior parte delle persone al mondo, nella loro vita, sono state infettate con almeno uno di questi tipi di herpes virus.[115] Tuttavia, questi virus latenti possono talvolta essere utili, infatti la presenza del virus può aumentare l’immunità contro alcuni batteri patogeni, come lo Yersinia pestis.[116]
Alcuni virus possono causare un’infezione permanente o cronica, in cui i virus continuano a replicarsi nel corpo, nonostante i meccanismi di difesa dell’ospite.[117] Questo è comune nei virus dell’epatite B e nelle infezioni da virus dell’epatite C. Le persone con una infezione cronica sono note come vettori, in quanto fungono da serbatoi del virus infettivo.[118] Nelle popolazioni con un’alta percentuale di portatori, la malattia si dice che sia endemica.[119]

L’epidemiologia virale è una branca della scienza medica che si occupa di studiare la trasmissione e controllare le infezioni da virus negli esseri umani. La trasmissione di virus può essere verticale, cioè da madre a figlio, o orizzontale, il che significa che da persona a persona. Esempi di trasmissione verticale comprendono il virus dell’epatite B e l’HIV, in cui il bambino nasce già infettato con il virus.[120] Un altro, più raro, esempio è il virus della varicella zoster, che, pur causando infezioni relativamente lievi negli esseri umani, può essere fatale per il feto e il neonato.[121]
La trasmissione orizzontale è il meccanismo più comune di diffusione del virus nelle popolazioni. La trasmissione può verificarsi quando vi è scambio di fluidi corporei durante un rapporto sessuale, come nel caso dell’HIV; o quando vi è contaminazione di sangue infetto come durante una trasfusione o con lo scambio di aghi, come spesso si riscontra nella trasmissione dell’epatite C; lo scambio di saliva dalla bocca, per esempio può portare alla trasmissione del virus di Epstein-Barr; il norovirus può trasmettersi con l’ingestione di cibo o acqua contaminati; il virus dell’influenza per inalazione; mentre insetti vettori, come le zanzare, trasmettono all’organismo ospite alcuni virus come quello della febbre dengue. Il tasso o la velocità di trasmissione delle infezioni virali dipende da vari fattori che includono la densità della popolazione, il numero dei soggetti suscettibili (cioè quelli che non immuni),[122] la qualità dell’assistenza sanitaria e il tempo.[123]
L’epidemiologia tenta di interrompere la catena delle infezioni nelle popolazioni durante le epidemie di malattie virali.[124] Le misure di controllo utilizzate si basano sulla conoscenza di come il virus si trasmette. È fondamentale trovare la fonte, o le fonti, del focolaio, in modo da identificare il virus. Una volta che è stato identificato, la catena di trasmissione può talvolta essere interrotta grazie a vaccini. Quando essi non sono disponibili, misure di igiene e la disinfezione possono essere rimedi efficaci. Spesso, le persone infette vengono isolate dal resto della comunità e quelli che sono stati esposti al virus vengono posti in quarantena.[125] Per controllare l’epidemia di afta epizootica nel bestiame avvenuta nel 2001 in Gran Bretagna, migliaia di bovini sono stati abbattuti.[126] Le infezioni virali degli esseri umani e degli altri animali hanno periodi di incubazione durante i quali l’infezione provoca segni o sintomi.[127] I periodi di incubazione per le malattie virali variano da pochi giorni a settimane, ma sono noti per la maggior parte delle infezioni.[127] Con una piccola sovrapposizione, al termine del periodo di incubazione vi è il periodo di contagiosità, in cui un individuo infetto può trasmettere la malattia a un altro.[127] Anche questo periodo è noto per molte infezioni virali e la conoscenza della durata di entrambi i periodi è importante nel controllo dei focolai.[128] Quando un focolaio provoca una percentuale insolitamente alta di casi in una popolazione o in una comunità o una regione, questi casi prendono il nome di epidemie. Se i focolai sono geograficamente distribuiti, essi sono chiamati pandemie.[129]

Le popolazioni dei nativi americani furono decimate dalle malattie contagiose, in particolare dal vaiolo, portate dai coloni europei in America. Non è chiaro quanti siano deceduti a causa delle malattie importare dagli stranieri dopo l’arrivo di Colombo, ma le stime indicano un possibile 70% della popolazione indigena.[senza fonte] Tutto ciò ha contribuito in modo significativo ai tentativi europei di spostare e sottomettere la popolazione nativa.[130]

1920px-Reconstructed_Spanish_Flu_Virus — **Immagine al microscopio elettronico del virus dell’influenza A sottotipo H1N1 (ricreato in laboratorio), “virus della spagnola”**

Una pandemia è un’epidemia mondiale. La pandemia influenzale del 1918 (chiamata “influenza spagnola”) che durò fino al 1919, fu catalogata come pandemia di livello 5, causata da un virus influenzale particolarmente aggressivo e mortale. Le vittime furono spesso giovani adulti sani, in contrasto con la maggior parte dei focolai di influenza che colpiscono prevalentemente i pazienti pediatrici, gli anziani o gli individui già indeboliti.[131] Le stime più datate indicano che questa pandemia abbia ucciso tra le 40 e le 50 milioni di persone,[132] mentre ricerche più recenti suggeriscono che tale dato potrebbe arrivare fino a 100 milioni di persone, il 5% della popolazione mondiale del 1918.[133]
La maggior parte dei ricercatori ritiene che l’origine del virus HIV sia nell’Africa sub-sahariana e che sia nato nel corso del XX secolo.[134] Anche la sua diffusione è oramai considerata una pandemia, con una stima di 38,6 milioni di persone infettate in tutto il mondo.[135] Le stime del Programma delle Nazioni Unite per l’AIDS/HIV(UNAIDS) e dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) indicando che l’AIDS (la condizione dovuta al virus HIV) abbia ucciso più di 25 milioni di persone dal 5 giugno 1981, quando è stato riconosciuto, rendendola una delle epidemie più devastanti della storia.[136] Nel 2007 sono state stimate 2,7 milioni di nuove infezioni da HIV e 2 milioni di decessi correlati alla condizione.[137]
Diversi agenti patogeni virali altamente letali sono membri dei Filoviridae. I filovirus sono virus simili a filamenti che causano febbre emorragica, e comprendono l’Ebolavirus e il Marburgvirus. Il virus di Marburg, scoperto nel 1967, ha attirato l’attenzione dei media nel mese di aprile 2005 per un focolaio in Angola.[138] Il virus della malattia da virus Ebola ha causato epidemie intermittenti con alti tassi di mortalità, dal 1976 quando è stato identificato. Quella peggiore e più recente è stata l’epidemia di in Africa Occidentale del 2014.[139]

Si è stabilito che i virus siano una causa di tumore negli esseri umani e in altre specie. Tuttavia, i tumori virali si verificano solo in una minoranza di persone (o animali) infette. I virus causa di tumore possono far parte di diverse famiglie di virus, compresi i virus a RNA e DNA e quindi non esiste un unico tipo di “oncovirus” (un termine ormai obsoleto). Lo sviluppo della neoplasia è determinato da una serie di fattori come ad esempio l’immunità dell’ospite[140] e le sue mutazioni.[141] I virus ritenuti in grado di provocare tumori negli umani comprendono alcuni genotipi di papillomavirus umano, il virus dell’epatite B, il virus dell’epatite C, il virus di Epstein-Barr, l’herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi e il virus T-linfotropico dell’uomo. Il virus causa di tumore umano più recentemente scoperto è un poliomavirus (poliomavirus delle cellule di Merkel) che causa la maggior parte dei casi di una rara forma di tumore della pelle, chiamato carcinoma a cellule di Merkel.[142]

I virus dell’epatite possono sviluppare una infezione virale cronica che può portare al tumore del fegato.[143][144] L’infezione da virus T-linfotropico dell’uomo può portare a paraparesi spastica tropicale e la leucemia a cellule T dell’adulto.[145] I papillomavirus umani sono una causa consolidata di tumori della cervice uterina, della pelle, dell’ano e del pene.[146] Gli Herpesvirus umano 8 provoca il sarcoma di Kaposi, mentre il virus di Epstein-Barr causa il linfoma di Burkitt, il linfoma di Hodgkin, disordini linfoproliferativi delle cellule B e il carcinoma nasofaringeo.[147] Il poliomavirus delle cellule di Merkel è strettamente correlato al Simian virus 40 e al poliomavirus del topo; entrambi vengono utilizzati, da oltre 50 anni, come modelli animali per i virus tumorali.[148]

La prima linea di difesa dell’organismo contro i virus è il sistema immunitario innato. Questo comprende le cellule e gli altri meccanismi che difendono l’ospite da infezioni in modo non specifico. Ciò significa che le cellule del sistema innato riconoscono e rispondono agli agenti patogeni in modo generico ma, a differenza del sistema immunitario adattativo, esso non conferisce un’immunità duratura.[149]
L’interferenza dell’RNA è un importante difesa innata contro i virus.[150] Molti virus adottano una strategia di replica che coinvolge l’RNA a doppio filamento (dsRNA). Quando un virus infetta una cellula, rilascia la sua molecola di RNA che si lega immediatamente a un complesso proteico chiamato ribonucleasi III che taglia l’RNA in pezzi più piccoli. Un percorso biochimico, il complesso RISC, si attiva assicurando la sopravvivenza cellulare degradando l’mRNA virale. I rotavirus si sono evoluti per evitare questo meccanismo di difesa evitando di tagliare completamente l’RNA all’interno della cellula ma rilasciando una nuova produzione di mRNA attraverso i pori del capside interno della particella. In questo modo il loro dsRNA genomico resta protetto all’interno del nucleo del virione.[151][152]
Quando il sistema immunitario adattativo di un vertebrato incontra un virus, produce anticorpi specifici che si legano a esso e spesso sono in grado di renderlo non infettivo. Ciò è chiamata immunità umorale. Due tipi di anticorpi sono importanti. I primi, chiamati IgM, sono altamente efficaci nel neutralizzare i virus, ma vengono prodotti dalle cellule del sistema immunitario solo per poche settimane. I secondi, chiamati IgG, vengono prodotti di continuo. La presenza di IgM nel sangue dell’ospite viene utilizzato per diagnosticare la presenza di una infezione acuta, mentre le IgG indicano un’infezione passata.[153] Quando i test di immunità vengono effettuati, vengono misurati gli anticorpi IgG.[154]
Gli anticorpi possono continuare a essere un meccanismo di difesa efficace anche dopo che i virus sono riusciti a ottenere l’ingresso nella cellula ospite. Una proteina presente nelle cellule, chiamata TRIM21, è in grado di legarsi agli anticorpi sulla superficie della particella virale. Questo innesca la successiva distruzione del virus da parte degli enzimi del proteosoma della cellula.[155]
Una seconda difesa dei vertebrati contro i virus, si chiama immunità cellulo-mediata e coinvolge le cellule immunitarie conosciute come cellule T. Le cellule del corpo mostrano costantemente brevi frammenti delle loro proteine sulla superficie della cellula e se una cellula T riconosce un frammento virale sospetto, la cellula ospite viene distrutta dalle cellule T killer e le cellule T virus-specifiche proliferano. Le cellule, come i macrofagi sono specialisti in questa presentazione dell’antigene.[156] La produzione di interferone è anch’esso un importante meccanismo di difesa dell’ospite. Questo è un ormone prodotto dal corpo quando vi è la presenza di virus. Il suo ruolo nel sistema immunitario è complesso; ma sostanzialmente mette fine alla riproduzione del virus, uccidendo la cellula infetta e le sue vicine.[157]

hiv-virus — **Virus del HIV mentre entra nelle cellule.**

Non tutte le infezioni da virus producono una risposta immunitaria protettiva in questo modo. L’HIV elude il sistema immunitario cambiando continuamente la sequenza aminoacidica delle proteine sulla superficie del virione. Questa tecnica è nota come “mutazione di fuga”. Questi virus persistono nell’eludere il sistema immunitario, attraverso il sequestro e blocco della presentazione dell’antigene, la resistenza alle citochine, l’evasione delle attività delle cellule natural killer, evitare l’apoptosi e la sostituzione antigenica.[158] Altri virus, chiamati virus neurotropi, sfruttano la diffusione neurale in cui il sistema immunitario potrebbe non essere in grado di raggiungerli.

Poiché i virus utilizzano vie metaboliche vitali all’interno cellule ospiti per replicarsi, essi risultano difficili da eliminare senza usare farmaci che causino effetti tossici alle cellule dell’ospite. Gli approcci medici più efficaci per le malattie virali sono le vaccinazioni, in grado di fornire l’immunità alle infezioni, e i farmaci antivirali che interferiscono selettivamente con la replicazione del virus.

Nota: non posso di certo essere definito un “Full-Vax” ma nemmeno un folle riduzionista opposto “No-Vax”. Sono piuttosto uno “Smart-Vax”.

La vaccinazione è un modo economico ed efficace per prevenire le infezioni da virus. I vaccini sono stati usati per prevenire le infezioni virali molto prima della scoperta dei virus reali. Il loro utilizzo ha portato a un drastico calo della morbilità (l’ammalarsi) a alla mortalità (morte) associata a infezioni virali, come la poliomielite, il morbillo, la parotite e la rosolia.[159] Le infezioni di vaiolo sono state debellate.[160] A oggi, 2015, vi è la disponibilità di vaccini per oltre tredici infezioni virali che colpiscono gli esseri umani,[161] e molti altri vengono utilizzati per prevenire le infezioni virali degli animali.[162]
I vaccini possono essere costituiti da virus vivi, attenuati o morti, o da proteine virali (antigeni).[163] Le forme di vaccini vivi, contengono virus indeboliti che non causano la malattia ma, ciò nonostante, conferiscono l’immunità. I vaccini vivi possono essere pericolosi quando somministrati a persone con una debole immunità (individui immunocompromessi) poiché in queste persone il virus indebolito può provocare la malattia originale.[164] La biotecnologia e le tecniche di ingegneria genetica vengono utilizzate per la produzione di vaccini di subunità. Questi vaccini utilizzano solo le proteine del capside del virus. Il vaccino contro l’epatite B è un esempio di questo tipo di vaccino.[165] I vaccini di subunità sono sicuri per i pazienti immunocompromessi perché non possono in nessun modo provocare la malattia.[166] Il vaccino contro il virus della febbre gialla, un ceppo vivo attenuato e chiamato 17D, è probabilmente il più sicuro e il più efficace vaccino mai prodotto.[167]

Un mezzo di contrasto all’infezione virale è rappresentatpo dai farmaci antivirali. Essi sono spesso analoghi nucleosidici (costruzioni di DNA falso), che i virus erroneamente incorporano nei loro genomi durante la replicazione. Il ciclo di vita del virus viene bloccata perché il DNA di nuova sintesi risulta inattivo. Infatti in questi analoghi mancano i gruppi ossidrilici, che, insieme con gli atomi di fosforo, si collegano insieme per formare il la forte “spina dorsale” della molecola di DNA. Ciò prende il nome di interruzione della catena del DNA.[168] Esempi di analoghi nucleosidici sono l’aciclovir per il Virus dell’herpes simplex e la lamivudina per le infezioni da virus HIV e epatite B. L’aciclovir è uno dei più antichi farmaci antivirali e più frequentemente prescritti.[169] Altri farmaci antivirali utilizzano come bersaglio diverse fasi del ciclo di vita del virus. L’HIV dipende da un enzima proteolitico chiamato HIV-1 proteasi per farlo diventare completamente infettivo. Vi è un vasto gruppo di farmaci, chiamati inibitori della proteasi, che inattivano questo enzima.
L’epatite C è causata da un virus a RNA. Nel 80% delle persone infette la malattia risulta cronica e in assenza di trattamento restano infetti per tutta la loro vita. Tuttavia, vi è ora un trattamento efficace che utilizza un analogo nucleosidico, la ribavirina, combinato con l’interferone.[170] Il trattamento dei portatori cronici del virus dell’epatite B utilizzando una strategia simile utilizzando la lamivudina.[171]

Nota: i virus possono essere considerati regolatori delle forme biologiche “semplici” e “complesse”.

IncredibleJointAfricanmolesnake-size_restricted — **Un virus batteriofago regola il microbiota intestinale.**

Una caratteristica dei virus, che la maggior parte delle persone non conosce, è che molti di essi hanno azione benefica. Lo ammetto, ogni volta che viene detto per molti è un vero è oroprio shock, ma in effetti le cose stanno così: la maggior parte dei virus ha azione benefica. Provate solo a considerare il fatto che vi sono più virus nell’intestino che batteri! In effetti, la popolazione virale (chiamata “viroma”[172]) svolge un ruolo importante nella regolazione del numero e dei tipi di batteri nel corpo.[173] Senza di essi, potremmo essere rapidamente consumati dai piccoli batteri affamati che vivono nel nostro intestino.
Avete presente quando nuotate nel mare? Ecco, è un po’ come nuotare in una zuppa batterica altamente concentrata. Ci sono molti batteri nell’acqua del mare, di molte specie diverse. Ma, come nell’intestino, ci sono più virus che batteri e probabilmente i primi svolgono un ruolo nel mantenere e bilanciare la popolazione batterica nelle acque marine. Alcuni si pongono se vi sarebbe vita negli oceani/mari se non vi fossero virus. Ed è questo il motivo per il quale in precedenza ho denominato i virus come “agenti regolatori” che influenzano altre entità biologiche.

L’esempio della “zuppa batterico-virale” può essere applicata anche ad un lago. Infatti, in esso possono aver nuotato anatre, cigni o oche. Di conseguenza vi si possono trovare virus dell’influenza. In effetti, gli uccelli acquatici trasportano tutti i possibili tipi di virus influenzale, compresi quelli che non infettano l’uomo. Questi virus vengono introdotti nell’acqua quando gli uccelli defecano. Ma la presenza del virus di solito non produce malattie in questi uccelli, [174] o in un soggetto umano, anche se entrano in contatto con occhi, orecchie, naso e bocca. Un evoluzionista potrebbe dire che il motivo per cui gli uccelli non si ammalano (di solito) è perché la convivenza prolungata nel tempo del ceppo virale e dell’animale ha portato ad una condizione collaborativa, dove in virus usa l’ospite semplicemente come mezzo per sopravvivere senza causarne malessere o il decesso. Dal punto di vista dell’intelligence design , il virus dell’influenza ha probabilmente un ruolo benefico per gli uccelli, oppure ha semplicemente subito mutazioni degenerative che lo rendono controllabile dall’organismo ospite in questione.

Dal momento che le nostre cellule posseggono molte delle stesse cose di cui sono composti i virus (rivestimenti proteici, DNA e RNA, disponiamo di meccanismi per spostare il DNA in diverse parti del genoma, ecc), alcuni virus, come già accennato, potrebbero aver avuto origine dalle normali operazioni cellulari.[175] Le componenti sono tutte lì, a volte esse sono assemblate in cose che sembrano quasi virus. Basterebbero alcune modifiche non ben calibrate e l’assemblaggio potrebbe sfuggire di mano e “diventare virale”.

Ma non tutti i virus sono genoma-simili. Molti virus che causano malattie sembrano progettati per fare ciò. Quindi, la domanda che sorge spontanea è: da dove vengono ? Bene, se esiste un virus progettato per infettare un batterio, una cellula di topo o di una persona, probabilmente ci sono controlli e equilibri in quel sistema. Se uno di questi controlli fallisce, il virus potrebbe essere in grado di riprodursi molto più velocemente di quanto originariamente era stato progettato di fare. Ciò comporterebbe una malattia. Pertanto, un virus “benefico” potrebbe essere in grado di mutare in un virus pericoloso, sempre un virus ma con effetti differenti per mutazione. Potrebbero essere necessarie alcune piccole mutazioni, come forse un cambiamento in un fattore di riconoscimento cellulare che impedisce alle cellule ospiti di rilevare e quindi regolare il virus.

Adesso che abbiamo sufficienti e reali informazioni sui Virus possiamo iniziare a trattare l’argomento Covid-19 per comprendere la prima epidemia virale mondiale del XXI Secolo, caratteristiche del patogeno e cosa realmente possiamo fare per prevenirne il contagio e quali sono le attuali possibilità di trattamento degli infetti.

Continua…

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- Koonin EV, Senkevich TG, Dolja VV, The ancient Virus World and evolution of cells, in Biol. Direct, vol. 1, 2006, p. 29.

2- Bernard La Scola, Christelle Desnues e Isabelle Pagnier, The virophage as a unique parasite of the giant mimivirus, in Nature, vol. 455, nº 7209, pp. 100–104.

3- Ed Yong, The virophage – a virus that infects other viruses, su National Geographic – Phenomena, 8 luglio 2008. URL consultato il 12 marzo 2016.

4- Nigel J. Dimmock, Andrew J. Easton e Keith N. Leppard, Introduction to Modern Virology, VI, Blackwell Publishing, 2007.

5- Bordenave G, Louis Pasteur (1822–1895), in Microbes and Infection / Institut Pasteur, vol. 5, nº 6, 2003, pp. 553–60.

6- eri Shors, Understanding Viruses, Jones and Bartlett Publishers, 2008.

7- Leslie Collier, Albert Balows e Max Sussman, Virology, in Brian H Mahy e Leslie Collier (a cura di), Topley and Wilson’s Microbiology and Microbial Infections, vol. 1, 9ª ed., Arnold, 1998.

8- Teri Shors, Understanding Viruses, Jones and Bartlett Publishers, 2008.

9- Nigel J. Dimmock, Andrew J. Easton e Keith N. Leppard, Introduction to Modern Virology, VI, Blackwell Publishing, 2007.

10- F. Fenner, History of Virology: Vertebrate Viruses, in Brian W. J. Mahy e Marc H. V. Van Regenmortel (a cura di), Desk Encyclopedia of General Virology, 1ª ed., Oxford, UK, Academic Press, 2009, pp. 15-19.

11- Steinhardt E, Israeli C, Lambert R.A., Studies on the cultivation of the virus of vaccinia, in J. Inf Dis., vol. 13, nº 2, 1913, pp. 294–300.

12- Leslie Collier, Albert Balows e Max Sussman, Virology, in Brian H Mahy e Leslie Collier (a cura di), Topley and Wilson’s Microbiology and Microbial Infections, vol. 1, 9ª ed., Arnold, 1998.

13- Goodpasture EW, Woodruff AM, Buddingh GJ, The cultivation of vaccine and other viruses in the chorioallantoic membrane of chick embryos, in Science, vol. 74, nº 1919, 1931, pp. 371–372.

14- Rosen, FS, Isolation of poliovirus—John Enders and the Nobel Prize, in New England Journal of Medicine, vol. 351, nº 15, 2004, pp. 1481–83.

15- From Nobel Lectures, Physics 1981–1990, (1993) Editor-in-Charge Tore Frängsmyr, Editor Gösta Ekspång, World Scientific Publishing Co., Singapore.
In 1887, Buist visualised one of the largest, Vaccinia virus, by optical microscopy after staining it. Vaccinia was not known to be a virus at that time. (Buist J.B. Vaccinia and Variola: a study of their life history Churchill, London).

16- Stanley WM, Loring HS, The isolation of crystalline tobacco mosaic virus protein from diseased tomato plants, in Science, vol. 83, nº 2143, 1936, p. 85.

17- Stanley WM, Lauffer MA, Disintegration of tobacco mosaic virus in urea solutions, in Science, vol. 89, nº 2311, 1939, pp. 345–347.

18- Creager AN, Morgan GJ, After the double helix: Rosalind Franklin’s research on Tobacco mosaic virus, in Isis, vol. 99, nº 2, 2008, pp. 239–72.

19- Nigel J. Dimmock, Andrew J. Easton e Keith N. Leppard, Introduction to Modern Virology, VI, Blackwell Publishing, 2007.

20- Norrby E, Nobel Prizes and the emerging virus concept, in Arch. Virol., vol. 153, nº 6, 2008, pp. 1109–23.

21- Leslie Collier, Albert Balows e Max Sussman, Virology, in Brian H Mahy e Leslie Collier (a cura di), Topley and Wilson’s Microbiology and Microbial Infections, vol. 1, 9ª ed., Arnold, 1998, ISBN 0-340-66316-2.

22- Temin HM, Baltimore D, RNA-directed DNA synthesis and RNA tumor viruses, in Adv. Virus Res., vol. 17, 1972, pp. 129–86.

23- Barré-Sinoussi, F. et al., Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS), in Science, vol. 220, nº 4599, 1983, pp. 868–871.

24- Sanjuán R, Nebot MR, Chirico N, Mansky LM, Belshaw R, Viral mutation rates, in Journal of Virology, vol. 84, nº 19, October 2010, pp. 9733–48.

25- Teri Shors, Understanding Viruses, Jones and Bartlett Publishers, 2008.

26- Leslie Collier, Albert Balows e Max Sussman, Virology, in Brian H Mahy e Leslie Collier (a cura di), Topley and Wilson’s Microbiology and Microbial Infections, vol. 1, 9ª ed., Arnold, 1998.

27- Nigel J. Dimmock, Andrew J. Easton e Keith N. Leppard, Introduction to Modern Virology, VI, Blackwell Publishing, 2007.

28- Leslie Collier, Albert Balows e Max Sussman, Virology, in Brian H Mahy e Leslie Collier (a cura di), Topley and Wilson’s Microbiology and Microbial Infections, vol. 1, 9ª ed., Arnold, 1998.

29- Mahy WJ & Van Regenmortel MHV (eds), Desk Encyclopedia of General Virology, Oxford, Academic Press, 2009, pp. 24.

30- Leslie Collier, Albert Balows e Max Sussman, Virology, in Brian H Mahy e Leslie Collier (a cura di), Topley and Wilson’s Microbiology and Microbial Infections, vol. 1, 9ª ed., Arnold, 1998.

31- Teri Shors, Understanding Viruses, Jones and Bartlett Publishers, 2008.

32- B. McClintock, The origin and behavior of mutable loci in maize, in Proc Natl Acad Sci U S A., vol. 36, nº 6, 1950, pp. 344–55.

33- Nigel J. Dimmock, Andrew J. Easton e Keith N. Leppard, Introduction to Modern Virology, VI, Blackwell Publishing, 2007.

34- Teri Shors, Understanding Viruses, Jones and Bartlett Publishers, 2008.

35- Tsagris EM, de Alba AE, Gozmanova M, Kalantidis K, Viroids, in Cell. Microbiol., vol. 10, nº 11, 2008, pp. 2168.

36- Teri Shors, Understanding Viruses, Jones and Bartlett Publishers, 2008.

37- Tsagris EM, de Alba AE, Gozmanova M, Kalantidis K, Viroids, in Cell. Microbiol., vol. 10, nº 11, 2008, pp. 2168,

38- Teri Shors, Understanding Viruses, Jones and Bartlett Publishers, 2008.

39- a Scola B, Desnues C, Pagnier I, Robert C, Barrassi L, Fournous G, Merchat M, Suzan-Monti M, Forterre P, Koonin E, Raoult D, The virophage as a unique parasite of the giant mimivirus, in Nature, vol. 455, nº 7209, 2008, pp. 100–4.

40- Mahy WJ & Van Regenmortel MHV (eds), Desk Encyclopedia of General Virology, Oxford, Academic Press, 2009, pp. 28.

41- Mahy WJ & Van Regenmortel MHV (eds), Desk Encyclopedia of General Virology, Oxford, Academic Press, 2009, pp. 26.

42- Dimmock, pp. 15-16.

43- Holmes EC, Viral evolution in the genomic age, in PLoS Biol., vol. 5, nº 10, 2007, pp. e278.

44- Wimmer E, Mueller S, Tumpey TM, Taubenberger JK, Synthetic viruses: a new opportunity to understand and prevent viral disease, in Nature Biotechnology, vol. 27, nº 12, 2009, pp. 1163–72.

45- Horn M, Chlamydiae as symbionts in eukaryotes, in Annual Review of Microbiology, vol. 62, 2008, pp. 113–31.

46- Collier, pp. 33-55.

47- Collier, pp. 33-37.

48- Collier, p. 40.

49- Caspar DL, Klug A, Physical principles in the construction of regular viruses, in Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., vol. 27, 1962, pp. 1–24.

50- Crick FH, Watson JD, Structure of small viruses, in Nature, vol. 177, nº 4506, 1956, pp. 473–5.

51- M.R. Falvo, S. Washburn, R. Superfine, M. Finch, F.P. Brooks Jr, V. Chi, R.M. Taylor 2nd, Manipulation of individual viruses: friction and mechanical properties, in Biophysical Journal, vol. 72, nº 3, 1997, pp. 1396–1403.

52- Yu. G. Kuznetsov, A. J. Malkin, R. W. Lucas, M. Plomp, A. McPherson, Imaging of viruses by atomic force microscopy, in J Gen Virol, vol. 82, nº 9, 2001, pp. 2025–2034.

53- Collier, p. 37.

54- Collier, pp. 40, 42.

55- Casens, S., Desk Encyclopedia of General Virology, Boston, Academic Press, 2009, pp. 167–174.

56- Collier, pp. 42-43.

57- Rossmann MG, Mesyanzhinov VV, Arisaka F, Leiman PG, The bacteriophage T4 DNA injection machine, in Current Opinion in Structural Biology, vol. 14, nº 2, 2004, pp. 171–80.

58- Long GW, Nobel J, Murphy FA, Herrmann KL, Lourie B, Experience with electron microscopy in the differential diagnosis of smallpox, in Appl Microbiol, vol. 20, nº 3, 1970, pp. 497–504.

59- NCBI Viral Genome database, su ncbi.nlm.nih.gov.

60- Pennisi E, Microbiology. Going viral: exploring the role of viruses in our bodies [collegamento interrotto], in Science, vol. 331, nº 6024, 2011, pp. 1513.

61- Collier, pp. 96-99.

62- Carter, p. 72.

63- Belyi VA, Levine AJ e Skalka AM, Sequences from ancestral single-stranded DNA viruses in vertebrate genomes: the parvoviridae and circoviridae are more than 40 to 50 million years old, in J. Virol., vol. 84, nº 23, 2010, pp. 12458–62.

64- Philippe N, Legendre M, Doutre G, Couté Y, Poirot O, Lescot M, Arslan D, Seltzer V, Bertaux L, Bruley C, Garin J, Claverie JM e Abergel C, Pandoraviruses: amoeba viruses with genomes up to 2.5 Mb reaching that of parasitic eukaryotes, in Science, vol. 341, nº 6143, 2013, pp. 281–6.

65- Pressing J, Reanney DC, Divided genomes and intrinsic noise, in J Mol Evol, vol. 20, nº 2, 1984, pp. 135–46.

66- Duffy S, Holmes EC, Validation of high rates of nucleotide substitution in geminiviruses: phylogenetic evidence from East African cassava mosaic viruses, in The Journal of General Virology, vol. 90, Pt 6, 2009, pp. 1539–47.

67- Sandbulte MR, Westgeest KB, Gao J, Xu X, Klimov AI, Russell CA, Burke DF, Smith DJ, Fouchier RA, Eichelberger MC, Discordant antigenic drift of neuraminidase and hemagglutinin in H1N1 and H3N2 influenza viruses, in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 108, nº 51, December 2011, pp. 20748–53.

68- Moss RB, Davey RT, Steigbigel RT, Fang F, Targeting pandemic influenza: a primer on influenza antivirals and drug resistance, in The Journal of Antimicrobial Chemotherapy, vol. 65, nº 6, June 2010, pp. 1086–93.

69- Hampson AW, Mackenzie JS, The influenza viruses, in Med. J. Aust., vol. 185, 10 Suppl, 2006, pp. S39–43.

70- Metzner KJ, Detection and significance of minority quasispecies of drug-resistant HIV-1, in J HIV Ther, vol. 11, nº 4, 2006, pp. 74–81.

71- Goudsmit.

72- Worobey M, Holmes EC, Evolutionary aspects of recombination in RNA viruses, in J. Gen. Virol., 80 ( Pt 10), 1999, pp. 2535–43.

73- Lukashev AN, Role of recombination in evolution of enteroviruses, in Rev. Med. Virol., vol. 15, nº 3, 2005, pp. 157–67.

74- Umene K, <171::AID-RMV243>3.0.CO;2-A Mechanism and application of genetic recombination in herpesviruses, in Rev. Med. Virol., vol. 9, nº 3, 1999, pp. 171–82.

75- Collier, pp. 75-91.

76- Dimmock, p. 70.

77- Boevink P, Oparka KJ, Virus-host interactions during movement processes, in Plant Physiol., vol. 138, nº 4, 2005, pp. 1815–21.

78- Dimmock, p. 71.

79- Barman S, Ali A, Hui EK, Adhikary L, Nayak DP, Transport of viral proteins to the apical membranes and interaction of matrix protein with glycoproteins in the assembly of influenza viruses, in Virus Res., vol. 77, nº 1, 2001, pp. 61–9.

80- Shors, pp. 60, 597.

81- Dimmock, Capitolo 15, Mechanisms in virus latentcy, pp.243–259.

82- Dimmock, pp. 185-187.

83- Shors, p. 54; Collier, p. 78.

84- Collier, p. 79.

85- Staginnus C, Richert-Pöggeler KR, Endogenous pararetroviruses: two-faced travelers in the plant genome, in Trends in Plant Science, vol. 11, nº 10, 2006, pp. 485–91.

86- Collier, pp. 88-89.

87- Collier, pp. 115-146.

88- Collier, p. 115.

89- Roulston A, Marcellus RC, Branton PE, Viruses and apoptosis, in Annu. Rev. Microbiol., vol. 53, 1999, pp. 577–628.

90- Alwine JC, Modulation of host cell stress responses by human cytomegalovirus, in Curr. Top. Microbiol. Immunol., vol. 325, 2008, pp. 263–79.

91- Sinclair J, Human cytomegalovirus: Latency and reactivation in the myeloid lineage, in J. Clin. Virol., vol. 41, nº 3, 2008, pp. 180–5.

92- Jordan MC, Jordan GW, Stevens JG, Miller G, Latent herpesviruses of humans, in Annals of Internal Medicine, vol. 100, nº 6, 1984, pp. 866–80.

93- Sissons JG, Bain M, Wills MR, Latency and reactivation of human cytomegalovirus, in J. Infect., vol. 44, nº 2, 2002, pp. 73–7.

94- Barozzi P, Potenza L, Riva G, Vallerini D, Quadrelli C, Bosco R, Forghieri F, Torelli G, Luppi M, B cells and herpesviruses: a model of lymphoproliferation, in Autoimmun Rev, vol. 7, nº 2, 2007, pp. 132–6.

95- Subramanya D, Grivas PD, HPV and cervical cancer: updates on an established relationship, in Postgrad Med, vol. 120, nº 4, 2008, pp. 7–13.

96- Crawford, p. 16.

97- Shors, p. 388.

98- Shors, p. 353.

99- Dimmock, p. 272.

100- Baggesen DL, Sørensen G, Nielsen EM, Wegener HC, Phage typing of Salmonella Typhimurium – is it still a useful tool for surveillance and outbreak investigation?, in Eurosurveillance, vol. 15, nº 4, 2010, pp. 19471.

101- Lwoff A, Horne RW, Tournier P, A virus system, in C. R. Hebd. Seances Acad. Sci., vol. 254, 1962, pp. 4225–7.

102- Lwoff A, Horne R, Tournier P, A system of viruses, in Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., vol. 27, 1962, pp. 51–5.

103- King AMQ, Lefkowitz E, Adams MJ, Carstens EB, Virus Taxonomy: Ninth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses, Elsevier, 2011, p. 6.

104- MJ. Adams, EJ. Lefkowitz, AM. King e EB. Carstens, Recently agreed changes to the International Code of Virus Classification and Nomenclature., in Archives of Virology, vol. 158, nº 12, Dec 2013, pp. 2633–9.

105- As defined therein, “A species is the lowest taxonomic level in the hierarchy approved by the ICTV. A species is a monophyletic group of viruses whose properties can be distinguished from those of other species by multiple criteria.”

106- Delwart EL, Viral metagenomics, in Rev. Med. Virol., vol. 17, nº 2, 2007, pp. 115–31.

107- Virus Taxonomy 2013. International Committee on Taxonomy of Viruses. Retrieved on 24 December 2011.

108- ICTV Master Species List 2013 v2 Archiviato il 2 ottobre 2015 in Internet Archive.
This Excel file contains the official ICTV Master Species list for 2014 and lists all approved virus taxa. This is version 11 of the MSL published on 24 August 2014. Retrieved on 24 December 2014

109- Baltimore D, The strategy of RNA viruses, in Harvey Lect., 70 Series, 1974, pp. 57–74.

110- van Regenmortel MH, Mahy BW, Emerging issues in virus taxonomy, in Emerging Infect. Dis., vol. 10, nº 1, 2004, pp. 8–13.

111- Mayo MA, Developments in plant virus taxonomy since the publication of the 6th ICTV Report. International Committee on Taxonomy of Viruses, in Arch. Virol., vol. 144, nº 8, 1999, pp. 1659–66.

112- Komaroff AL, Is human herpesvirus-6 a trigger for chronic fatigue syndrome?, in J. Clin. Virol., 37 Suppl 1, 2006, pp. S39–46.

113- Chen C, Chiu Y, Wei F, Koong F, Liu H, Shaw C, Hwu H, Hsiao K, High seroprevalence of Borna virus infection in schizophrenic patients, family members and mental health workers in Taiwan, in Mol Psychiatry, vol. 4, nº 1, 1999, pp. 33–8.

114- Margolis TP, Elfman FL, Leib D, et al., Spontaneous reactivation of herpes simplex virus type 1 in latently infected murine sensory ganglia, in J. Virol., vol. 81, nº 20, 2007, pp. 11069–74.

115- Whitley RJ, Roizman B, Herpes simplex virus infections, in Lancet, vol. 357, nº 9267, 2001, pp. 1513–8.

116- Barton ES, White DW, Cathelyn JS, et al., Herpesvirus latency confers symbiotic protection from bacterial infection, in Nature, vol. 447, nº 7142, 2007, pp. 326–9, Bibcode:2007Natur.447..326B.

117- Bertoletti A, Gehring A, Immune response and tolerance during chronic hepatitis B virus infection, in Hepatol. Res., 37 Suppl 3, 2007, pp. S331–8.

118- Rodrigues C, Deshmukh M, Jacob T, Nukala R, Menon S, Mehta A, Significance of HBV DNA by PCR over serological markers of HBV in acute and chronic patients, in Indian journal of medical microbiology, vol. 19, nº 3, 2001, pp. 141–4.

119- Nguyen VT, McLaws ML, Dore GJ, Highly endemic hepatitis B infection in rural Vietnam, in Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 22, nº 12, 2007, p. 2093.

120- Fowler MG, Lampe MA, Jamieson DJ, Kourtis AP, Rogers MF, Reducing the risk of mother-to-child human immunodeficiency virus transmission: past successes, current progress and challenges, and future directions, in Am. J. Obstet. Gynecol., vol. 197, 3 Suppl, 2007, pp. S3–9.

121- Sauerbrei A, Wutzler P, The congenital varicella syndrome, in Journal of perinatology : official journal of the California Perinatal Association, vol. 20, 8 Pt 1, 2000, pp. 548–54.

122- Garnett GP, Role of herd immunity in determining the effect of vaccines against sexually transmitted disease, in J. Infect. Dis., 191 Suppl 1, 2005, pp. S97–106.

123- Platonov AE, (The influence of weather conditions on the epidemiology of vector-borne diseases by the example of West Nile fever in Russia), in Vestn. Akad. Med. Nauk SSSR, nº 2, 2006, pp. 25–9.

124- Shors, p. 198.

125- Shors, pp. 199, 209.

126- Shors, p. 19.

127- Shors, pp. 193–194.

128- Shors, p. 194.

129- Shors, pp. 192–193.

130- Ranlet P, The British, the Indians, and smallpox: what actually happened at Fort Pitt in 1763?, in Pa Hist, vol. 67, nº 3, 2000, pp. 427–41.

Van Rijn K, “Lo! The poor Indian!” colonial responses to the 1862–63 smallpox epidemic in British Columbia and Vancouver Island, in Can Bull Med Hist, vol. 23, nº 2, 2006, pp. 541–60.
Patterson KB, Runge T, Smallpox and the Native American, in Am. J. Med. Sci., vol. 323, nº 4, 2002, pp. 216–22.
Sessa R, Palagiano C, Scifoni MG, di Pietro M, Del Piano M, The major epidemic infections: a gift from the Old World to the New?, in Panminerva Med, vol. 41, nº 1, 1999, pp. 78–84.
Bianchine PJ, Russo TA, The role of epidemic infectious diseases in the discovery of America, in Allergy Proc, vol. 13, nº 5, 1992, pp. 225–32, DOI:10.2500/108854192778817040, PMID 1483570. URL consultato il 19 dicembre 2014.
Hauptman LM, Smallpox and American Indian; Depopulation in Colonial New York, in N Y State J Med, vol. 79, nº 12, 1979, pp. 1945–9.
Fortuine R, Smallpox decimates the Tlingit (1787), in Alaska Med, vol. 30, nº 3, 1988, p. 109.

131- Collier, pp. 409-415.

132- Patterson KD, Pyle GF, The geography and mortality of the 1918 influenza pandemic, in Bull Hist Med., vol. 65, nº 1, 1991, pp. 4–21.

133- Johnson NP, Mueller J, Updating the accounts: global mortality of the 1918–1920 “Spanish” influenza pandemic, in Bull Hist Med, vol. 76, nº 1, 2002, pp. 105–15.

134- Gao F, Bailes E, Robertson DL, et al., Origin of HIV-1 in the Chimpanzee Pan troglodytes troglodytes, in Nature, vol. 397, nº 6718, 1999, pp. 436–441.

135- Shors, p. 447.

136- Mawar N, Saha S, Pandit A, Mahajan U, The third phase of HIV pandemic: social consequences of HIV/AIDS stigma & discrimination & future needs (PDF), in Indian J. Med. Res., vol. 122, nº 6, 2005, pp. 471–84.

137- Status of the global HIV epidemic (PDF), UNAIDS, 2008.

138- Towner JS, Khristova ML, Sealy TK, et al., Marburgvirus genomics and association with a large hemorrhagic fever outbreak in Angola, in J. Virol., vol. 80, nº 13, 2006, pp. 6497–516.

139- World Health Organisation report, 24 September 2014.

140- Einstein MH, Schiller JT, Viscidi RP, Strickler HD, Coursaget P, Tan T, Halsey N, Jenkins D, Clinician’s guide to human papillomavirus immunology: knowns and unknowns, in The Lancet Infectious Diseases, vol. 9, nº 6, 2009, pp. 347–56.

141- Shuda M, Feng H, Kwun HJ, Rosen ST, Gjoerup O, Moore PS, Chang Y, T antigen mutations are a human tumor-specific signature for Merkel cell polyomavirus, in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 105, nº 42, 2008, pp. 16272–7.

142- Pulitzer MP, Amin BD, Busam KJ, Merkel cell carcinoma: review, in Advances in Anatomic Pathology, vol. 16, nº 3, 2009, pp. 135–44.

143- Koike K, Hepatitis C virus contributes to hepatocarcinogenesis by modulating metabolic and intracellular signalling pathways, in J. Gastroenterol. Hepatol., 22 Suppl 1, 2007, pp. S108–11.

144- Hu J, Ludgate L, HIV-HBV and HIV-HCV coinfection and liver cancer development, in Cancer Treat. Res., vol. 133, 2007, pp. 241–52.

145- Bellon M, Nicot C, Telomerase: a crucial player in HTLV-I-induced human T-cell leukemia, in Cancer genomics & proteomics, vol. 4, nº 1, 2007, pp. 21–5.

146- Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wacholder S, Human papillomavirus and cervical cancer, in Lancet, vol. 370, nº 9590, 2007, pp. 890–907.

147- Klein E, Kis LL, Klein G, Epstein-Barr virus infection in humans: from harmless to life endangering virus-lymphocyte interactions, in Oncogene, vol. 26, nº 9, 2007, pp. 1297–305.

148- zur Hausen H, Novel human polyomaviruses—re-emergence of a well known virus family as possible human carcinogens, in International Journal of Cancer. Journal International Du Cancer, vol. 123, nº 2, 2008, pp. 247–50.

149- Bruce Alberts, Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, and Peter Walters, Molecular Biology of the Cell; Fourth Edition, New York and London, Garland Science, 2002.

150- Ding SW, Voinnet O, Antiviral immunity directed by small RNAs, in Cell, vol. 130, nº 3, 2007, pp. 413–26.

151- Patton JT, Vasquez-Del Carpio R, Spencer E, Replication and transcription of the rotavirus genome, in Curr. Pharm. Des., vol. 10, nº 30, 2004, pp. 3769–77.

152- Jayaram H, Estes MK, Prasad BV, Emerging themes in rotavirus cell entry, genome organization, transcription and replication, in Virus Res., vol. 101, nº 1, 2004, pp. 67–81.

153- Greer S, Alexander GJ, Viral serology and detection, in Baillieres Clin. Gastroenterol., vol. 9, nº 4, 1995, pp. 689–721.

154- Matter L, Kogelschatz K, Germann D, Serum levels of rubella virus antibodies indicating immunity: response to vaccination of subjects with low or undetectable antibody concentrations, in J. Infect. Dis., vol. 175, nº 4, 1997, pp. 749–55.

155- Mallery DL, McEwan WA, Bidgood SR, Towers GJ, Johnson CM, James LC, McEwan, Bidgood, Towers, Johnson e James, Antibodies mediate intracellular immunity through tripartite motif-containing 21 (TRIM21), in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 107, nº 46, novembre 2010, pp. 19985–90.

156- Cascalho M, Platt JL, Novel functions of B cells, in Crit. Rev. Immunol., vol. 27, nº 2, 2007, pp. 141–51.

157- Le Page C, Génin P, Baines MG, Hiscott J, Interferon activation and innate immunity, in Rev Immunogenet, vol. 2, nº 3, 2000, pp. 374–86.

158- Hilleman MR, Strategies and mechanisms for host and pathogen survival in acute and persistent viral infections, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 101 Suppl 2, 2004, pp. 14560–6.

159- Asaria P, MacMahon E, Measles in the United Kingdom: can we eradicate it by 2010?, in BMJ, vol. 333, nº 7574, 2006, pp. 890–5.

160- Lane JM, Mass vaccination and surveillance/containment in the eradication of smallpox, in Curr. Top. Microbiol. Immunol., vol. 304, 2006, pp. 17–29.

161- Arvin AM, Greenberg HB, New viral vaccines, in Virology, vol. 344, nº 1, 2006, pp. 240–9.

162- Pastoret PP, Schudel AA, Lombard M, Conclusions—future trends in veterinary vaccinology, in Rev. – Off. Int. Epizoot., vol. 26, nº 2, 2007, pp. 489–94, 495–501, 503–9.

163- Palese P, Making better influenza virus vaccines?, in Emerging Infect. Dis., vol. 12, nº 1, 2006, pp. 61–5.

164- Thomssen R, Live attenuated versus killed virus vaccines, in Monographs in allergy, vol. 9, 1975, pp. 155–76.

165- McLean AA, Development of vaccines against hepatitis A and hepatitis B, in Rev. Infect. Dis., vol. 8, nº 4, 1986, pp. 591–8.

166- Casswall TH, Fischler B, Vaccination of the immunocompromised child, in Expert review of vaccines, vol. 4, nº 5, 2005, pp. 725–38.

167- Barnett ED, Wilder-Smith A, Wilson ME, Yellow fever vaccines and international travelers, in Expert Rev Vaccines, vol. 7, nº 5, 2008, pp. 579–87.

168- Magden J, Kääriäinen L, Ahola T, Inhibitors of virus replication: recent developments and prospects, in Appl. Microbiol. Biotechnol., vol. 66, nº 6, 2005, pp. 612–21.

169- Mindel A, Sutherland S, Genital herpes — the disease and its treatment including intravenous acyclovir, in J. Antimicrob. Chemother., 12 Suppl B, 1983, pp. 51–9.

170- Witthöft T, Möller B, Wiedmann KH, et al., Safety, tolerability and efficacy of peginterferon alpha-2a and ribavirin in chronic hepatitis C in clinical practice: The German Open Safety Trial, in J. Viral Hepat., vol. 14, nº 11, 2007, pp. 788–96.

171- Rudin D, Shah SM, Kiss A, Wetz RV, Sottile VM, Interferon and lamivudine vs. interferon for hepatitis B e antigen-positive hepatitis B treatment: meta-analysis of randomized controlled trials, in Liver Int., vol. 27, nº 9, 2007, pp. 1185–93.

172- sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/human-virome.

173- Francis, J.W., Ingle, M., and Wood, T.C., Bacteriophages as beneficial regulators of the mammalian Microbiome, Proc. Int. Conf. Creationism 8:152–157, 2018.

174- Barber, M.R. et al., Association of RIG-I with innate immunity of ducks to influenza, PNAS 107(13):5913–5918, 2010.

175- Terborg, P., The ‘VIGE-first hypothesis–how easy it is to swap cause and effect, J. Creation 27(3):105–112, 2013. (VIGE = Variation-Inducing Genetic Element).

Alimentazione, Dimagranti/"Fat Burner", Effetti collaterali, Endocrinologia, Integrazione OTC

Melatonina, Leptina e tessuto adiposo.

La Melatonina (chimicamente N-acetil-5-metossitriptammina; formula bruta o molecolare C13H16N2O2) è un ormone prodotto dalla ghiandola pineale (o epifisi), ghiandola posta alla base del cervello. Agisce sull’ipotalamo e ha la principale funzione di regolare il ciclo sonno-veglia. Oltre che negli esseri umani, essa è prodotta da specie animali, piante (Fitomelatonina) e microorganismi.[1][2]

Nel 1917, McCord e Allen avevano notato (J. exp. zool.[3], 1917) che l’estratto delle ghiandole pineali delle mucche schiariva la pelle delle rane.[4][5] Si noti, infatti, che la Melatonina è coinvolta nel meccanismo con il quale alcuni anfibi e rettili cambiano il colore della propria pelle e pertanto fu scoperta in relazione a questo suo ruolo biologico.[6][7] Quindi, la sostanza responsabile (Melatonina) fu isolata nel 1958 dall’urina di topo, dal professore di dermatologia Aaron B. Lerner, insieme a suoi colleghi dell’Università di Yale, in ricerche mosse dall’aspettativa che la sostanza presente nella ghiandola pineale potesse essere utile nel trattamento di affezioni della pelle.[8] Questi stessi ricercatori coniarono il nome Melatonina.[9]
Verso la metà degli anni settanta, Lynch et al. dimostrarono[10] che la produzione di Melatonina da parte della ghiandola pineale umana segue un ritmo circadiano. La scoperta delle proprietà antiossidanti della Melatonina è del 1993.[11] Il primo brevetto per il suo impiego a basse dosi nel trattamento dell’insonnia fu accordato a Richard Wurtman del MIT nel 1995.[12] Nello stesso periodo la Melatonina apparve spesso sulla stampa, anche e soprattutto in quella a diffusione non settoriale, come possibile trattamento per varie malattie.[13] Famoso è l’impiego della Melatonina nel “Metodo Di Bella” insieme ad altre molecole biologiche.[14]

In questo articolo il mio intento è quello di analizzare i potenziali effetti sulla Leptina e il tessuto adiposo in generale legati alla supplementazione di Melatonina.

Uno studio sull’uomo nel quale è stata utilizzata Melatonina integrativa e sono state fatte misurazioni della Leptina sierica, ha osservato che, in una popolazione di 11 persone con ulcere allo stomaco idiopatica, la Leptina è aumentata da 6,2-7,0ng/ml a 12,2-16,2ng/ml dopo 7 giorni, mantenendo questo livello fino a 21 giorni dopo l’assunzione di 5 mg di Melatonina due volte al giorno, mattina e sera.[15] La stessa dose (10 mg) nelle persone con epatopatia grassa non alcolica per 28 giorni con Leptina elevata ha causato un ulteriore aumento di quest’ultima del 33%.[16] Questi effetti sono stati osservati anche nei ratti a 25mcg/mL miscelati nell’acqua potabile (circa 500mcg al giorno) per 9 settimane con una dieta ad alto contenuto di grassi (35% di grassi, 35% di carboidrati) o un basso contenuto di grassi (4% di grassi, 60 % di carboidrati), in cui l’area sotto la curva della Leptina era aumentata, ma solo se misurata dalla mattina presto alla sera presto, senza differenze significative in qualsiasi momento della sera.[17] Un altro studio sui ratti che utilizzava una dose inferiore di 10mcg/mL (alla fine era di 35mcg al giorno) sempre disciolti in acqua ha anche riscontrato influenze sulla Leptina circolante, in cui i livelli erano aumentati a circa il 150% rispetto al gruppo di controllo (dati derivati dal grafico) dopo un mese. Questo studio ha anche riscontrato un aumento dello Zinco circolante. [18] Risultati simili sono stati osservati in casi di eccessiva somministrazione di Melatonina (3 mg/kg nei topi tramite I.V), in cui la Leptina è aumentata al 127% rispetto al controllo per 6 mesi. [19]

Quando si esaminano le cellule adipose isolate (dove viene prodotta la maggior parte della Leptina), la quantità di Leptina secreta non viene significativamente aumentata quando incubata con Melatonina 1nM.[18] Tuttavia, ciò può essere dovuto all’incubazione con la sola Melatonina, poiché altri studi che accoppiano la Melatonina con l’Insulina mostrano che la Melatonina può aumentare la secrezione di leptina indotta dall’Insulina, poiché nessuna delle due ha indotto la secrezione di leptina in vitro da sola, mentre la combinazione ha causato un aumento della secrezione del 120% e del 50% quella del contenuto di mRNA. L’aggiunta di Desametasone alla combinazione ha aumentato questi livelli rispettivamente al 250% e al 100%. [20] La Melatonina è stata in grado di sopprimere una marcata sotto regolazione indotta dal Adenosina Monofosfato Ciclico (cAMP) del rilascio di Leptina e svolgere un ruolo sinergico nell’attivazione del recettore dell’Insulina e del suo bersaglio, la proteina chinasi B (Akt). I suoi effetti furono soppressi quando venne impedita l’azione del MT1.[20] Questi effetti sono stati successivamente replicati dallo stesso gruppo di ricerca, con la stessa potenza, quando gli adipociti sono stati incubati con un protocollo di “12 ore on/12 ore off ” per imitare il ritmo circadiano.[21]

de-novo-lipogenesi — **Processo lipogenetico**

L’aumento della Leptina può essere un meccanismo di feedback negativo dovuto alla segnalazione della Melatonina. La Melatonina è stata studiata per le sue interazioni con l’obesità, poiché i ratti privi di ghiandole pineale che secerne la Melatonina (ratti che hanno subito una pinealectomia) sperimentano un aumento della lipogenesi e una riduzione della lipolisi. [22] L’abbinamento di una mancanza di secrezione e sintesi di Melatonina con l’aumento di peso suggerisce che la Melatonina può essere anti-obesogenica (riduce l’aumento di grasso) o induttiva della perdita di grasso.

La Melatonina sembra essere in qualche modo un regolatore negativo della fisiologia degli adipociti, essendo in grado di influenzare la differenziazione delle cellule staminali mesenchimali (MSC) lontano dagli adipociti e promuovere la crescita delle cellule osteogeniche secondaria all’inibizione del Recettore Attivato dai Proliferatori Perossisomiali (PPAR) [23] mentre sopprime la proliferazione di adipociti maturi 3T3-L1, secondari alla soppressione dell’attività trascrizionale C/EBPbeta. [24] Se trattata in preadipociti 3T3-L1, la Melatonina è in grado di indurre proliferazione. Questo sembra agire attraverso l’attivazione del recettore MT1. [25]

In un modello di adipociti PAZ6 (la linea cellulare dei preadipociti bruni umani)
[26]), è stato riscontrato che esisteva l’mRNA per entrambi i recettori della Melatonina e, tramite i recettori MT2, sopprimeva la traslocazione dei GLUT4 e l’assorbimento del glucosio di circa il 25% in 14 giorni di incubazione, ma non riusciva a ridurre significativamente l’attività dopo un giorno. [26] In questo studio, gli adipociti bruni e bianchi sono stati entrambi testati e sebbene quelli bianchi avessero meno MT1 rispetto agli adipociti bruni, quelli bianchi non esprimevano MT2. [26] Uno studio che utilizzava Luzindole (un agonista per lo più degli MT2 ma con una certa affinità con gli MT1) ha dimostrato che era meno efficace della Melatonina nel creare questi effetti, supportando la mancanza o una relativa assenza di MT2 attivo sugli adipociti bianchi.[25] L’attivazione dei recettori della Melatonina sembra essere associata alla soppressione dell’Adenil Ciclasi e ad una diminuzione dei livelli di Cortisolo-indotta dell’Aromatasi (cAMP). [25] [24] Questa riduzione dei livelli di cAMP (associata alla proteina Gi accoppiata ai recettori della Melatonina) può sopprimere la lipolisi indotta dalla stimolazione beta-2 adrenergica. [27]

Quando si studia l’ossidazione, l’incubazione dei preadipociti con la Melatonina è associata ad un aumento dei livelli di Rame, Zinco, Manganese e Superossido Dismutasi (SOD). È stato osservato un aumento della catalasi dopo un’incubazione di 24 ore. Queste tendenze si sono invertite dopo 48 ore di incubazione.

Quando i ratti vengono trattati con 500mcg di Melatonina al giorno attraverso l’acqua potabile e contemporaneamente vengono sottoposti ad una dieta ricca di grassi (35%), il tasso di aumento di peso viene attenuato, indipendentemente dalle variazioni delle calorie. [17] Questo è stato replicato con 0,4mcg/mL, dove è stata registrata una riduzione del 7% del peso corporeo e una massa adiposa intra-addominale inferiore del 16%. [28] Quando 5mg di Melatonina vengono somministrati 2 ore prima di coricarsi a un campione di persone con sindrome metabolica, è stata osservata una piccola ma statisticamente significativa riduzione dell’IMC (da 29 a 28,8) nell’arco di due mesi, che si correla con miglioramenti della pressione sanguigna e profilo antiossidante.[29]

Fino a questo punto le informazioni esposte sono senza dubbio interessanti e applicabili in diversi contesti, dal soggetto obeso/sovrappeso all’atleta in regime ipocalorico prolungato (vedi calo della Leptina e sue conseguenze sistemiche in condizioni di ipoalimentazione). Ma gli effetti collaterali? Ovviamente esistono sebbene hanno un incidenza piuttosto contenuta se la supplementazione si limita ai dosaggi comunemente indicati (1-10mg/die max).

Quindi, la Melatonina sembra causare pochissimi effetti collaterali come osservato nei test sul breve termine, fino a tre mesi, e a basse dosi [vedi soglia variabile sopra esposta]. Due reviews sistematiche non hanno riscontrato effetti avversi della Melatonina esogena in numerosi studi clinici e studi comparativi hanno riscontrato che gli effetti collaterali quali mal di testa, vertigini, nausea e sonnolenza sono stati riportati in egual misura sia per la Melatonina che per il placebo. [30] [31] La Melatonina a rilascio prolungato è sicura con un uso a lungo termine fino a 12 mesi. [32] Sebbene non sia raccomandato per un uso a lungo termine oltre a questo lasso di tempo, la Melatonina a basso dosaggio è generalmente più sicura e un’alternativa migliore, rispetto a molte prescrizioni farmaceutiche da banco e non per indurre il sonno con necessità d’uso per un lungo periodo di tempo e con rischio di sviluppare dipendenza. Le basse dosi di Melatonina sono generalmente sufficienti per produrre un effetto ipnotico nella maggior parte delle persone. Dosi più elevate non sembrano produrre un effetto più forte, ma sembrano invece provocare sonnolenza per un periodo di tempo più lungo.[33]
La Melatonina può causare nausea, irritabilità il giorno successivo e irritabilità. [34] Negli anziani, il suo uso può causare una riduzione del flusso sanguigno e ipotermia. [35] [necessità di aggiornamento] Nei disturbi autoimmuni, l’evidenza è in conflitto se l’integrazione di Melatonina può migliorare o esacerbare i sintomi dovuti all’immunomodulazione. [36] [37] [necessità di aggiornamento]
La Melatonina può abbassare i livelli dell’ormone follicolo-stimolante. [38] Gli effetti della Melatonina sulla riproduzione umana rimangono poco chiari. [39]
In quelli che assumono warfarin, alcune prove suggeriscono che potrebbe esistere una potente interazione farmacologica, aumentando l’effetto anticoagulante del warfarin e il rischio di sanguinamento. [40]

Comunque sia, in base ai dati ad oggi disponibili, la supplementazione di Melatonina al fine di coadiuvare la perdita di peso in soggetti obesi o sovrappeso, o per mantenere livelli più alti di Leptina in periodi prolungati di ipocalorica (con tutti i vantaggi del caso, specie in un Natural), necessita di un dosaggio tra i 5 ed i 10mg al giorno somministrati in una o due dosi giornaliere. Ovviamente si tratta di una pratica attualmente sperimentale sebbene i presupposti per una sua azione a grado soddisfacente non sono così scarse.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- Caniato R et al., Melatonin in plants, in Adv. Exp. Med. Biol., Advances in Experimental Medicine and Biology, vol. 527, 2003, pp. 593–7, DOI:10.1007/978-1-4615-0135-0_68, ISBN 978-0-306-47755-3, PMID 15206778.

2- Paredes SD et al., Phytomelatonin: a review, in J. Exp. Bot., vol. 60, nº 1, 2009, pp. 57–69, DOI:10.1093/jxb/ern284, PMID 19033551.

3- The journal of experimental zoology.

4- Paul M. Coates, Marc R. Blackman; Gordon M. Cragg; Mark Levine; Joel Moss; Jeffrey D. White, Encyclopedia of dietary supplements, CRC Press, 2005, p. 819, ISBN 978-0-8247-5504-1. URL consultato il 16 febbraio 2012.

5- Paul M. Coates, M. Coates Paul, Marc Blackman, Marc R. Blackman, Gordon M. Cragg, Mark Levine, Jeffrey D. White, Joel Moss e Mark A. Levine, Encyclopedia of Dietary Supplements, su books.google.it. URL consultato il 12 giugno 2018.
«However, the finding did indicate that the pineal contained e compound with at least some biological activity, and it provided a way of identifying tue active compound, using assays based on the ability of purified extracts to aggregate the melanin granules in the frog’s pigment cells. In 1958, Lerner et al.[2] discovered the compound’s chemical structure to be 5-methoxy-N-acetyltryptamine and named melatonin.».

6- Ana Maria Caliman Filadelfi, Castrucci, Ana Maria de Lauro, Comparative aspects of the pineal/melatonin system of poikilothermic vertebrates, in Journal of Pineal Research, vol. 20, nº 4, 1996, pp. 175–86, DOI:10.1111/j.1600-079X.1996.tb00256.x, PMID 8836950.

7- David Sugden, Davidson, Kathryn; Hough, Kate A;Teh, Muy-Teck, Melatonin, Melatonin Receptors and Melanophores: A Moving Story, in Pigment Cell Research, vol. 17, nº 5, 2004, pp. 454–60, DOI:10.1111/j.1600-0749.2004.00185.x, PMID 15357831.

8- Hing-Sing Yu, Russel J. Reiter, Melatonin: Biosynthesis, Physiological Effects, and Clinical Applications, CRC Press, 1993, p. 550, ISBN 978-0-8493-6900-1.

9- A.B. Lerner, Case, J.D. Takahashi, Y., Isolation of melatonin and 5-methoxyindole-3-acetic acid from bovine pineal glands, in The Journal of biological chemistry, vol. 235, 1960, pp. 1992–7, PMID 14415935.

10- H. Lynch, Wurtman, R. Moskowitz, M. Archer, M. Ho, M., Daily rhythm in human urinary melatonin, in Science, vol. 187, nº 4172, 1975, pp. 169–71, DOI:10.1126/science.1167425, PMID 1167425.

11- D. X. Tan, Chen, L. D. Poeggeler, B. Manchester, L. C. Reiter, R. J., Melatonin: a potent, endogenous hydroxyl radical scavenger, in Endocrine J, vol. 1, 1993, pp. 57-60.

12- Methods of inducing sleep using melatonin, Patent Genius. URL consultato l’11 giugno 2018 (archiviato dall’url originale il 4 febbraio 2018).
«Brevetto USA #5449683».

13- J. Arendt, Melatonin: Characteristics, Concerns, and Prospects, in Journal of Biological Rhythms, vol. 20, nº 4, 2005, pp. 291-303, DOI:10.1177/0748730405277492, PMID 16077149.
«There is very little evidence in the short term for toxicity or undesirable effects in humans. The extraordinary “hype” of the miraculous powers of melatonin in the recent past did a disservice to acceptance of its genuine benefits».

14- http://www.metododibella.org/it/Melatonina.html

15- Celinski K, et al. Melatonin or L-tryptophan accelerates healing of gastroduodenal ulcers in patients treated with omeprazole.
J Pineal Res (2011)

16- Gonciarz M, et al. Plasma insulin, leptin, adiponectin, resistin, ghrelin, and melatonin in nonalcoholic steatohepatitis patients treated with melatonin.
J Pineal Res (2012)

17- Ríos-Lugo MJ, et al. Melatonin effect on plasma adiponectin, leptin, insulin, glucose, triglycerides and cholesterol in normal and high fat-fed rats.
J Pineal Res (2010)

18- Song YM, Chen MD. Effects of melatonin administration on plasma leptin concentration and adipose tissue leptin secretion in mice.
Acta Biol Hung (2009)

19- Baltaci AK, Mogulkoc R. Pinealectomy and melatonin administration in rats: their effects on plasma leptin levels and relationship with zinc.
Acta Biol Hung (2007)

20- Alonso-Vale MI, et al. Melatonin enhances leptin expression by rat adipocytes in the presence of insulin.
Am J Physiol Endocrinol Metab (2005)

21- Alonso-Vale MI, et al. Intermittent and rhythmic exposure to melatonin in primary cultured adipocytes enhances the insulin and dexamethasone effects on leptin expression.
J Pineal Res (2006)

22- Borges-Silva CN, et al. Reduced lipolysis and increased lipogenesis in adipose tissue from pinealectomized rats adapted to training.
J Pineal Res (2005)

23- Zhang L, et al. Melatonin inhibits adipogenesis and enhances osteogenesis of human mesenchymal stem cells by suppressing PPARγ expression and enhancing Runx2 expression.
J Pineal Res (2010)

24- Alonso-Vale MI, et al. Adipocyte differentiation is inhibited by melatonin through the regulation of C/EBPbeta transcriptional activity.
J Pineal Res (2009)

25- Zwirska-Korczala K, et al. Influence of melatonin on cell proliferation, antioxidative enzyme activities and lipid peroxidation in 3T3-L1 preadipocytes–an in vitro study.
J Physiol Pharmacol (2005)

26- Kazantzis M, et al. PAZ6 cells constitute a representative model for human brown pre-adipocytes.
Front Endocrinol (Lausanne) (2012)

27- Zalatan F, Krause JA, Blask DE. Inhibition of isoproterenol-induced lipolysis in rat inguinal adipocytes in vitro by physiological melatonin via a receptor-mediated mechanism.
Endocrinology (2001)

28- Wolden-Hanson T, et al. Daily melatonin administration to middle-aged male rats suppresses body weight, intraabdominal adiposity, and plasma leptin and insulin independent of food intake and total body fat.
Endocrinology (2000)

29- Koziróg M, et al. Melatonin treatment improves blood pressure, lipid profile, and parameters of oxidative stress in patients with metabolic syndrome.
J Pineal Res (2011)

30- Buscemi N, Vandermeer B, Hooton N, Pandya R, Tjosvold L, Hartling L, et al. (December 2005). “The efficacy and safety of exogenous melatonin for primary sleep disorders. A meta-analysis”. Journal of General Internal Medicine. 20 (12): 1151–8. doi:10.1111/j.1525-1497.2005.0243.x. PMC 1490287. PMID 16423108.

31- Buscemi N, Vandermeer B, Hooton N, Pandya R, Tjosvold L, Hartling L, et al. (February 2006). “Efficacy and safety of exogenous melatonin for secondary sleep disorders and sleep disorders accompanying sleep restriction: meta-analysis”. BMJ. 332 (7538): 385–93. doi:10.1136/bmj.38731.532766.F6. PMC 1370968. PMID 16473858.

32- Lyseng-Williamson KA (November 2012). “Melatonin prolonged release: in the treatment of insomnia in patients aged ≥55 years”. Drugs & Aging. 29 (11): 911–23. doi:10.1007/s40266-012-0018-z. PMID 23044640.

33- Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE): Quality-assessed Reviews [Internet]. York (UK): Centre for Reviews and Dissemination (UK); 1995. Optimal dosages for melatonin supplementation therapy in older adults: a systematic review of current literature. 2014.

34- Brent Bauer, M.D. “Melatonin side effects: What are the risks?”. Mayo Clinic. Retrieved 17 August 2011.

35- Zhdanova IV, Wurtman RJ, Regan MM, Taylor JA, Shi JP, Leclair OU (October 2001). “Melatonin treatment for age-related insomnia”. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 86 (10): 4727–30. doi:10.1210/jc.86.10.4727. PMID 11600532.

36- Morera AL, Henry M, de La Varga M (2001). “[Safety in melatonin use]” [Safety in melatonin use]. Actas Espanolas de Psiquiatria (in Spanish). 29 (5): 334–7. PMID 11602091.

37- Terry PD, Villinger F, Bubenik GA, Sitaraman SV (January 2009). “Melatonin and ulcerative colitis: evidence, biological mechanisms, and future research”. Inflammatory Bowel Diseases. 15 (1): 134–40. doi:10.1002/ibd.20527. PMID 18626968.

38- Juszczak M, Michalska M (2006). “[The effect of melatonin on prolactin, luteinizing hormone (LH), and follicle-stimulating hormone (FSH) synthesis and secretion]” [The effect of melatonin on prolactin, luteinizing hormone (LH), and follicle-stimulating hormone (FSH) synthesis and secretion]. Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej (in Polish). 60: 431–8. PMID 16921343.

39- Srinivasan V, Spence WD, Pandi-Perumal SR, Zakharia R, Bhatnagar KP, Brzezinski A (December 2009). “Melatonin and human reproduction: shedding light on the darkness hormone”. Gynecological Endocrinology. 25 (12): 779–85. doi:10.3109/09513590903159649. PMID 19905996.

40- Shane-McWhorter L. Melatonin. Merck Manual Professional Version. October 2018. Accessed 22 April 2019.

AAS, Endocrinologia, Integrazione OTC, Supplementazione farmacologica

A-nor-steroidi e loro ipotetica futura commercializzazione?

La scorsa volta ho trattato una nuova forma di derivati del Testosterone denominati A-nor-steroidi. La singolare modifica all’anello A dello scheletro carbossilico non conferiva però un potenziale anabolico particolarmente accentuato, infatti questi composti mostrano un valore anabolizzante simile a quello del Testosterone anche se con una attività androgena sensibilmente inferiore. Le molecole in questione potrebbero diventare interessanti per il mercato grigio dei SARM e dei pochi PH ancora reperibili negli store online. Tale settore si trova in una doppia crisi, da una parte molti paesi ne stanno vietando la vendita e dall’altra la penuria delle polveri di massiva provenienza cinese (vedi accordo Cina-USA). Tralasciando quest’ultimo aspetto e tornando alla questione base di questo articolo, non è così improbabile un debutto dei A-nor-steroidi come estrema ratio di un mercato border line messo alle strette.

2-thia-a-nor-5-alfa-androstan — **2-thia-A-nor-5-α-androstan-17β-ol**

La settimana scorsa ho parlato del A-nor-steroide 2-thia-A-nor-5-α-androstan-17β-ol e del suo potenziale anabolico e androgeno. Per quanto si sa, il processo di produzione di questa molecola era troppo costoso per renderla interessante per il mercato degli steroidi anabolizzanti androgeni.

Wolff e Zanati, i ricercatori che sintetizzarono il 2-thia-A-nor-5-α-androstan-17β-ol, pubblicarono un articolo nel 1973 (1) su una versione semplificata ma altrettanto efficace della prima citata molecola. Nella loro pubblicazione, descrissero la sintesi e l’azione biologica di una serie di versioni semplificate de 2-thia-A-nor-5-α-androstan-17β-ol.

Wolff e Zanati somministrarono le forme di A-nor-steroidi ai ratti, determinandone l’effetto androgeno e anabolico. E’ possibile leggere le procedure dello studio cliccando qui.

Come già detto, Wolff e Zanati scoprirono che le loro nuove molecole avevano un effetto anabolico che ricordava quello del Testosterone, ma con meno effetti androgeni. I ricercatori raggiunsero i risultati più interessanti con il composto legato all’estere Acetato (vedi composto 2).

Negli anni ’60, i biochimici pensavano che gli AAS potessero agire soltanto se potevano scambiare elettroni con il recettore degli androgeni tramite il loro anello A. Wolff e Zanati dedussero dai loro esperimenti che lo scambio di elettroni non è realmente necessario. E’ possibile sintetizzare una molecola in cui si sostituisce l’anello A con una coppia di gruppi metilici – come nel caso della maggior parte degli A-nor-steroidi (A-nor-androstani) – ottenendo comunque una piena azione a livello cellulare.

Se penso che questi composti verranno realmente commercializzati? Con molta probabilità no o, almeno, ciò non avverrà fino a quando non si instaureranno nuovi canali di rifornimento massivo delle polveri. Ma anche in tal caso, non esiste ad oggi alcuna certezza che ciò possa accadere…solo ipotesi…

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm00259a028

Alimentazione, Allenamento, Integrazione OTC

MSM E RECUPERO MUSCOLARE

Il Metilsulfonilmetano (noto come MSM) potrebbe essere un supplemento di particolare interesse per gli atleti di forza, ma non per il notorio utilizzo che si fa di tale molecola per il trattamento del dolore articolare. Douglas Kalman, scienziato dello sport presso l’Università di Memphis, è giunto cautamente a questa conclusione dopo aver svolto un piccolo studio su esseri umani. Secondo il suddetto studio, pubblicato sul Journal of International Society of Sports Nutrition, sembrerebbe che una dose giornaliera di 3g di MSM acceleri il recupero post-allenamento contro resistenza.(1)

Il Metilsulfonilmetano (MSM) è un composto organosulforico di formula bruta (CH3)2SO2. È conosciuto anche con diversi altri nomi, tra cui DMSO2, solfone di metile, e dimetil solfone. Si trova in alcune piante primitive, è presente in piccole quantità in molti alimenti e bevande consumate quotidianamente come latte, frutta, caffè e tè, ed è ampiamente commercializzato come integratore alimentare. Gli studi hanno dimostrato che questo composto inibisce l’infiammazione. Si ritiene che l’MSM aumenti la sintesi di Glutatione e interrompa quella del fattore nucleare kappa-beta. Questo è un fattore di trascrizione coinvolto nella reazione delle cellule a quasi tutti i tipi di stress, dalle radiazioni UV al colesterolo LDL fino al cancro e all’avvelenamento del sangue.

L’allenamento intenso contro resistenza causa un importante stress cellulare a livello miocitario con conseguente infiammazione. Sebbene tale risposta causi una cascata di eventi biochimici implicati nello stimolo ipertrofico, una condizione infiammatoria eccessiva può causare un rallentamento del recupero muscolare con conseguente impedimento nello svolgere una seduta allenante produttiva con possibile rallentamento degli adattamenti e, di conseguenza, dei progressi; il mantenimento di un equilibrio funzionale di tale evento diventa un tassello discretamente importante nella preparazione. E’ supoerfluo sottolineare che anche un eccesso inibitorio dell’infiammazione causa un alterazione degli adattamenti e del potenziale di crescita muscolare.(2)(3) Comunque sia, se usato correttamente, l’MSM può accelerare il recupero con una più rapida decrescita dello stato infiammatorio e, di rimando, una più veloce ripresa dell’efficienza motoria muscolare.

Per lo svolgimento dello studio i soggetti reclutati sono stati divisi in due gruppi. Ad un gruppo è stata somministrata una dose giornaliera di 1,5g di MSM per 28 giorni; mentre l’altro gruppo ha ricevuto 3g di MSM. Prima e dopo il periodo di supplementazione i soggetti presi in esame sono stati sottoposti ad allenamenti alla Leg-Extension sulla quale hanno svolto 18 serie.

Prima, e poi 2 e 48 ore dopo le sessioni allenante, sono stati valutati i gradi di dolore muscolare e stanchezza che i soggetti presi in esame riportavano. I seguenti grafici suggeriscono che la dose di 3g di MSM ha accelerato il recupero in modo significativo.

La supplementazione con MSM non ha causato un aumento della quantità di Glutatione nel sangue. Ha però aumentato l’attività antiossidante nel sangue due ore dopo l’allenamento.

Un fattore limitate che scredita in parte il presente studio è lo sponsor della TandemRain Innovations, la società di George Bergstrom. Bergstrom è anche la forza trainante della Bergstrom Nutrition [bergstromnutrition.com], il produttore del supplemento a base di MSM denominato OptiMSM. Questo prodotto è stato utilizzato sugli otto soggetti maschi dello studio qui trattato.

Comunque, non è la prima volta che i ricercatori hanno riscontrato gli effetti protettivi dell’MSM in seguito a sforzo fisico. Ricercatori dell’Università di Azad, in Iran, alcuni anni fa hanno riferito che un periodo di integrazione pari a 50mg/Kg di MSM per 10 giorni riduceva i danni muscolari dopo che soggetti non allenati (quindi privi di qualsivoglia adattamento) svolgevano sedute allenanti contro resistenza.(4)(5) Anche in questo caso, la supplementazione con MSM ha anche potenziato l’attività antiossidante post-sessione allenante.

Tornando allo studio principale qui trattato, i ricercatori implicati in esso sono a favore di ulteriori ricerche. Anche se questo studio ha una portata limitata, ed è “viziato” dal finanziamento dell’azienda produttrice di supplementi a base di MSM, si suggerisce di fare ulteriori ricerche per estendere questi risultati. Gli studi futuri dovrebbero includere una dimensione del campione esaminato più ampia, un gruppo placebo per il confronto e l’inclusione di marcatori aggiuntivi del recupero e delle prestazioni dell’esercizio (ad esempio, forza e potenza).

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

Dimagranti/"Fat Burner", Integrazione OTC

PipeNig-FL e composizione corporea

Secondo uno studio in vitro di recente pubblicazione su “Nutrients”, studio realizzato da biologi italiani dell’Università di Torino, i composti presenti nell’estratto di pepe nero PipeNig-FL potrebbero avere il potenziale di agevolare il miglioramento della condizione ipertrofica muscolare e di bloccare l’aumento della massa grassa ad una concentrazione di 1 nanomol.(1)

Quando gli utilizzatori di integratori per lo sport utilizzano prodotti contenenti estratti di pepe nero, di solito questi contengono bioperina. Poiché la bioperina nell’intestino tenue elimina alcuni enzimi, aumenta l’assorbimento di una vasta gamma di sostanze bioattive. Tuttavia, esiste il PipeNig-FL il quale è un tipo completamente diverso di estratto. Contiene principalmente trans-beta-cariofillene.

Il PipeNig-FL è un estratto di pepe nero prodotto dall’azienda italiana Biosfered.(2)

Nella seguente immagine è possibile vedere la composizione del PipeNig-FL.

La Biosfered ha condotto ricerche su esseri umani per valutare l’effetto analgesico del PipeNig-NL, sospettando o, meglio, sperando che il nuovo estratto potesse avere effetti biologici ancora più interessanti. Da qui la ricerca in vitro dell’Università di Torino.

Quando i ricercatori hanno esposto le cellule muscolari nelle provette a una forma tracciata di glucosio e PipeNig-FL, hanno osservato che l’estratto ha aumentato l’assorbimento del glucosio da parte delle cellule. Nelle cellule muscolari il trans-beta-cariofillene ha attivato il trasportatore del glucosio GLUT4[in basso a destra]. Ciò si è verificato con una concentrazione di 1 nanomol [in basso a sinistra] – che è sorprendentemente basso.

Nelle cellule adipose, il trans-beta-cariofillene ha bloccato l’aumento della quantità di grasso immagazzinato [in alto a destra]. Le cellule adipose biosintetizzano in piccola parte, e in particolari condizioni, il grasso convertendo il glucosio (de novo lipogenesi). Apparentemente, il trans-beta-cariofillene inibisce l’assorbimento del glucosio dalle cellule adipose. Tuttavia, il principio attivo del PipeNig-FL non era dannoso per le cellule adipose.

I livelli di GLUT4 sono significativamente ridotti nelle cellule del tessuto muscolo scheletrico dei pazienti con diabete di tipo 2 e nei soggetti insulino-resistenti non diabetici. Come ormai risaputo, lo sviluppo di composti terapeutici in grado di indurre l’espressione / traslocazione dei GLUT4 può quindi migliorare la sensibilità all’insulina e ridurre la resistenza all’insulina.

Diverse molecole bioattive di origine vegetale sono state elencate come possibili stimolanti della traslocazione e/o espressione dei GLUT4, tra cui il Resveratrolo, l’Acido Clorogenico, la Daidzeina, la Curcumina e la Astaxantina. Come componente principale del PipeNig-FL, il trans-beta-cariofillene potrebbe ora essere incluso in questo elenco.

Il risultato dello studio è senza dubbio promettente, ma non fatevi prendere troppo dall’entusiasmo. I motivi sono legati al fatto che si tratta di un semplice studio in vitro che, oltretutto, è stato in parte finanziato dalla stessa azienda produttrice dell’estratto (la Biosfered). Inoltre, uno dei coautori della pubblicazione era un dipendente della Biosfered.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

	Conan su Retatrutide – l’in…
	Gabriel Bellizzi [al… su Chlorodehydromethyltestosteron…
	Morg su Chlorodehydromethyltestosteron…
	Gabriel Bellizzi [al… su INTERAZIONE RECETTORIALE TRA A…
	Leone su INTERAZIONE RECETTORIALE TRA A…

	Conan su Retatrutide – l’in…
	Gabriel Bellizzi [al… su Chlorodehydromethyltestosteron…
	Morg su Chlorodehydromethyltestosteron…
	Gabriel Bellizzi [al… su INTERAZIONE RECETTORIALE TRA A…
	Leone su INTERAZIONE RECETTORIALE TRA A…

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