Una particolare analisi sul 1-Testosterone (Dihydroboldenone)

 

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Introduzione

L’1-Testosterone ( noto anche come Dihydroboldenone o, più semplicemente, come DHB) ha suscitato molto interesse negli ultimi anni* tra gli appartenenti alla comunità del Bodybuilding. La continua ricerca di nuove molecole dai maggiori potenziali spinge molti atleti facenti parte di questa “sottocultura” a sperimentare nuovi farmaci e/o diversi protocolli di applicazione di questi. Come ovvio che sia, per mancanza di preparazione degli interessati, queste sperimentazioni, e ciò accade molto spesso, si traducono in diffusione di dati non contestualizzati e privi di prove concretamente riconducibili al test su una specifica molecola. Fortunatamente, esiste una piccolissima percentuale di ricercatori indipendenti all’interno di questa comunità ed essi si preoccupano di valutare tutte le variabili in gioco, dalla certezza della molecola testata alla sua contestualizzazione d’uso (es. se essa è usata in mono-terapia o in co-somministrazione ecc…).

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*In vero, il DHB è stato venduto legalmente online negli Stati Uniti, in forma prevalentemente orale, forma dalla scarsa biodisponibilità, dal 2002, anno in cui il brevetto del farmaco venne rilasciato per la vendita nel mercato degli integratori alimentari. Anche se tecnicamente la sua legalità era discutibile, la popolarità del nuovo composto è stata rapida e innumerevoli prodotti OTC come “Xtreme” ebbero largo seguito. Ciò durò fino al 2005, quando venne riclassificato come farmaco e inserito all’interno del Controlled Substances Act. 

Tornando al punto originario del discorso, il quale ha la finalità di introdurre il lettore all’argomento trattato in questo articolo, il DHB, se attentamente analizzato, risulta decisamente ridimensionato nelle sue potenzialità e valutato sotto un altra luce in riferimento ai suoi possibili effetti avversi rispetto a quanto riportato dai comuni articolisti di settore.  Motivo per cui, ora, torno nuovamente sull’argomento DHB, molecola da me già trattata tempo fa su questo sito, in modo maggiormente analitico su alcuni ed essenziali punti.

Ma iniziamo con ordine… 

Caratteristiche base del 1-Testosterone

L’1-Testosterone (abbreviato in 1-Testo, 1-T), chiamato anche (nome IUPAC) 4,5α-dihydro-δ1-testosterone (Δ1-DHT) o 5α-androst-1-en-17β-ol-3-one,  è uno steroide androgeno-anabolizzante (AAS), uno steroide androstano sintetico, che si differenzia dal Testosterone per l’aggiunta di un doppio legame in posizione C1-C2 e la mancanza del doppio legame in posizione C4-C5 nell’anello A. Il DHB è descrivibile più semplicemente, anche se pur sempre in modo incompleto, come il metabolita 5α-ridotto del Boldenone. [1] Venne sintetizzato negli anni 60 del XX Secolo e descritto per la prima volta nella letteratura medica occidentale nell’anno 1962.[2]

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Il doppio legame in C1-C2 presente nello scheletro carbossilico del DHB stabilizza il ketogruppo in C3, essenziale per il legame androgeno.

Due proormoni del 1-Testosterone sono l’1-Androstenediolo e l’1-Androstenedione, l’ultimo dei quali può essere sintetizzato dallo Stanolone Acetato.[3]
Il Mesabolone è un chetale a base di 1-Testosterone.

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L’1-Testosterone è anche noto per essere usato per sintetizzare il Metanolone e il Metenolone (comunemente noto come Primoboloan/Rimobolan).

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L’aggiunta di un metile in posizione C17 da come risultato la molecola di Methyl-1-Testosterone.

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Per via delle sue caratteristiche strutturali, l’1-Testosterone non converte in estrogeno, anche se non ci sono prove che all’interno del corpo (quindi in vivo) possa essere inserito un doppio legame in C4. [4,5] Ciò che sappiamo proviene dai dati aneddotici i quali  suggeriscono che l’1-Testosterone sia un AAS con una attività estrogenica irrilevante. Effetti collaterali estrogeno-dipendenti, come ginecomastia, accumuli di grasso con modello femminile e maggiore ritenzione idrica non sono generalmente osservati quando il DHB viene somministrato in mono-terapia.

Essendo un AAS 5α-ridotto, esso non è soggetto all’enzima 5α-reduttasi e, di conseguenza, la sua attività androgena non può essere manipolata dall’uso di inibitori enzimatici con bersaglio l’enzima precedentemente indicato. Quindi, l’androgenicità relativa del 1-Testostosterone non è influenzata dall’uso di Finasteride o Dutasteride).

La Anabolico/Androgeno ratio dell’1-Testosterone riporta un valore pari a 200/100 in riferimento al Testosterone Propionato 100/100. Tale rapporto risulta però dubbio anche per il semplice fatto che il metodo attraverso il quale è stato estrapolato non è chiaro. Ma su questo ritorneremo più avanti.

I più sapranno sicuramente che il Boldenone è un derivato del Testosterone il quale è stato sintetizzato modificando la struttura del substrato di derivazione aggiungendo un doppio legame tra gli atomi di carbonio 1 e 2 dell’anello A dello scheletro carbossilico.

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Questo legame rallenta drasticamente l’aromatizzazione della molecola rendendola e un substrato scarsamente affina anche per la 5α-reduttasi.
Sebbene il Boldenone rimanga un substrato affine alla 5α-reduttasi potendo essere quindi convertito in DHB, anche con la somministrazione di elevati dosaggi  la quantità del metabolita derivante non è sostanziale.
La malsana pratica di utilizzare mega-dosaggi di Boldenone nel tentativo di ottenere concentrazioni sieriche moderate di DHB è stata applicata da molti culturisti in passato.
Poiché l’ormone progenitore (Boldenone) è un substrato così scarsamente affine per la 5α-reduttasi, un numero crescente di culturisti ha iniziato a optare semplicemente per l’uso diretto del DHB.

La scarsa e poco incoraggiante letteratura scientifica sul DHB 

Esistono pochissimi dati clinici che valutano l’efficacia o il profilo di sicurezza del DHB.
C’è solo uno studio [6] a cui possiamo fare riferimento il quale mostra in realtà come il DHB sia paragonabile al Testosterone in un ambiente clinico controllato.

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Questo studio è stato condotto sul 1-Testosterone (DHB) dopo che esso venne classificato come sostanza sottoposta a controllo e non più commercializzabile negli Stati Uniti.
L’obiettivo dello studio era stabilire che il DHB non è un “proormone”, come era stato affermato da molte società di integratori prima del suo ritiro dal mercato della supplementazione OTC.
Valutando l’effetto del DHB sui tessuti sensibili agli androgeni nel corpo attraverso il Recettore degli Androgeni (AR), lo studio ha stabilito che il DHB è a tutti gli effetti uno Steroide Androgeno Anabolizzante.
Mentre la premessa dello studio aveva lo scopo di esplorare semplicemente la transattivazione dipendente dall’AR mediata dal DHB, l’effetto misurato attraverso l’azione della molecola su vari tessuti del corpo rispetto al Testosterone ha fatto luce su quanto sia selettivo ed efficace il DHB.

Dopo essere stati orchiectomizzati (rimozione chirurgica dei testicoli), i ratti castrati , prima di essere utilizzati per l’esperimento, sono stati lasciati nelle loro gabbie per 7 giorni al fine di consentire un sufficiente declino ormonale.
Questo processo consente ai ricercatori di ridurre le variabili influenti la valutazione della ricerca e di somministrare androgeni esogeni, quindi di pesare diversi organi del corpo e misurare il grado di impatto di un farmaco specifico sul tessuto muscolare, sui tessuti sensibili agli androgeni come la prostata e sugli organi vitali.
Ai ratti dello studio è stato somministrato giornalmente per via sottocutanea un placebo, 1mg/kg/bw/giorno di Testosterone Propionato (TP) o 1mg/kg/bw/giorno di DHB (1-Testo).
Milligrammo per milligrammo, il DHB ha dimostrato di indurre una crescita muscolare leggermente inferiore rispetto al Testosterone, stimolando altrettanto la prostata e la vescicola seminale.

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Effetto del Testosterone Propionato (TP) e del 1-Testosterone (1-Testo) sul muscolo Levator Ani dei ratti orchiectomizzati. 

Ciò significa che per replicare lo stesso livello di crescita muscolare, il DHB dovrebbe essere somministrato a dosi più elevate del Testosterone.
Tornando alla precedentemente introdotta questione della presunta Anabolico/Androgeno ratio, l’ipotetico valore di 200/100 non si sa bene da dove provenga e come sia stato ricavato. Ciò che risulta piuttosto chiaro è che gli unici dati clinici che ho potuto trovare, e attraverso i quali mi è stato possibile valutare la selettività dei tessuti da parte del DHB, certamente non riflettono tale potenziale.
In effetti sembra essere meno selettivo a livello dei tessuti rispetto al Testosterone e complessivamente un po’ meno anabolico.

Osservando la struttura molecolare del DHB si evince una bassa resistenza alla disattivazione epatica di primo passaggio dovuta alla mancanza di modifiche atte a alterare il metabolismo dell’AAS. Sappiamo che la tossicità epatica si presenta a livelli significativi con l’uso di AAS metilati in  C17, anche se molecole come il Trenbolone, aventi per modifiche strutturali non correlate a metilazione, presentano una certa resistenza alla disattivazione epatica causando un certo grado di tossicità potenziale.
I segni chiave della epatotossicità comprendono l’elevazione degli enzimi epatici e, in alcuni casi, persino l’ingrossamento del fegato.
Nello studio qui discusso, il gruppo di topi trattati con Testosterone Propionato  non ha mostrato alcun segno di tossicità epatica. Tuttavia, il gruppo trattato con DHB ha avuto un aumento significativo del peso del fegato.

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Effetto del Testosterone Propionato (TP) e del 1-Testosterone (1-Testo) sull’aumento del peso del fegato nei ratti orchiectomizzati. 

 

Anche se quanto riscontrato a livello epatico nei topi trattati con DHB non sia una prova assoluta della potenziale tossicità del DHB, l’ipertrofia epatica potrebbe compromettere il funzionamento dell’organo se cronicizzata. Come accennaio tempo a dietro nella scheda tecnica del 1-Testosterone, qualcuno ipotizza (senza documentazione a convalidarlo) che l’ipertrofia epatica DHB-dipendente non è dovuta a fenomeni steatosici (“fegato grasso”) o tumorali, ma semplicemente alla capacità dell’1-Testosterone di legarsi ai recettori androgeni epatici; caratteristica comune ad uno dei prima citati anabolizzanti usatio come substrato di sintesi per il DHB, il Metenolone il quale in passato era ampiamente usato nella cura delle lesioni causate dalla cirrosi epatica.

Valutazione della molecola 

Come valutare il DHB alla luce della (scarsa) letteratura disponibile e dei dati aneddotici provenienti dagli atleti (per lo meno quelli affidabili)?

Una cosa che si nota particolarmente nella scelta degli AAS da parte dei bodybuilder è che questi ultimi tendono a optare per molecole non aromatizzabili, terrorizzati dall’ignoranza che aleggia sugli estrogeni e sulla loro corretta gestione. Sebbene un AAS non aromatizzabile si dimostri discretamente più gestibile sotto alcuni aspetti, la mancanza di attività estrogenica indiretta può causare una serie di problemi che vanno dalla sfera psicologica alla disfunzione erettile. Tali effetti sono semplicemente evitabili, insieme a quelli legati ad una condizione di iperestrogenemia, gestendo i fattori estrogenici attraverso dosaggi intelligentemente settati e, nel caso, l’inserimento di anti aromatase e/o SERM. La scelta di una molecola dovrebbe basarsi maggiormente sui  potenziali che potrebbero offrire sotto l’aspetto della sicurezza e potenza in rapporto alle altre molecole disponibili. In breve, AAS che sono più selettivi nei tessuti bersaglio e anabolizzanti del Testosterone.
Sebbene il DHB non sia un substrato soggetto all’enzima aromatasi, ciò non è, per esempio,  particolarmente vantaggioso per un suo ipotetico uso in monoterapia, poiché richiederebbe la somministrazione esogena di Estradiolo (o di un substrato soggetto alla conversione in esso) al fine di evitare la comparsa di effetti collaterali psicofisici dovuti ad un basso livello estrogenico.

In conclusione, non vi sono dati certi sull’effetto che il DHB può avere sul corpo umano fatta eccezione per le testimonianze raccolta nei forum e, questa volta con qualche valenza in più, dai dati registrati dai ricercatori indipendenti che alternano i libri alla ghisa. Gli unici dati “certi” che abbiamo provengono, come visto, dal modello preclinico di roditori, e non sono nemmeno così promettenti.

Sebbene io non sia contrario alla sperimentazione indipendente, con questa molecola tale pratica può permettersela soltanto chi è in possesso di approfondite conoscenze in campo medico con particolarità nell’Endocrinologia, Andrologia e Farmacologia. I meno esperti, e meno portati, dovrebbero limitarsi alla scelta di molecole con effetti terapeutici riportati  basati sul profilo preclinico registrato e anche in sperimentazione umana.

Il DHB nella pratica si è dimostrato una molecola discreta in “Cut” con una capacità miotropica stimabile con quella del Metenolone e del Boldenone.

Ma le sue limitazioni ad oggi persistono e sono:

  1. Nessuno studio svolto su esseri umani e sul/i quale/i poter fare riferimento;
  2. Leggermente meno anabolico e selettivo a livello tissutale rispetto al Testosterone, almeno in base agli studi sui topi;
  3. Potenzialmente deleterio per il fegato sul lungo termine anche in forma iniettabile. 

Occorrerebbe svolgere studi più approfonditi, ma dubito che qualcuno con mezzi adegiuati e possibilità maggiori rispetto ad un piccolo ricercatore indipendente si possa muovere in tal senso, anche perché non vi sono necessità che spingerebbero a ciò.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti: 

1- William Llewellyn (2009). Anabolics (9 ed.). Molecular Nutrition. p. 22,135.

2- Friedel A, Geyer H, Kamber M, Laudenbach-Leschowsky U, Schänzer W, Thevis M, Vollmer G, Zierau O, Diel P (August 2006). “17beta-hydroxy-5alpha-androst-1-en-3-one (1-testosterone) is a potent androgen with anabolic properties”. Toxicol. Lett. 165 (2): 149–55.

3- Zhang H, Qiu Z (December 2006). “An efficient synthesis of 5α-androst-1-ene-3,17-dione”. Steroids. 71 (13–14): 1088–90.

4- 358. K. J. Ryan. Acta Endocrinol. 35, Suppl. 51,697 (1960).

5- C. Gual, T. Morato, M. Gut, R.1. Dorfman, Endocrinology 71,920 (1962). 17beta-hydroxy-5alpha-androst-1-en-3-one (l-testosterone) is a potent androgen with anabolic properties. Friedel A, Geyer H, Kamber M.

6- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16621347.

 

 

Isoflavoni sintetici e inibizione dell’Aromatasi

Alcuni integratori che dovrebbero aumentare i livelli di Testosterone contengono gli isoflavoni sintetici Methoxyisoflavone e Ipriflavone. Questi due composti potrebbero avere qualche concreto potenziale, o per lo meno questo è quanto emerso da uno studio in vitro svolto da ricercatori italiani, associati alla Federazione Medico Sportiva Italiana, e i cui risultati sono stati pubblicati sul Drug Testing & Analysis.(1) Secondo i ricercatori, sia il Methoxyisoflavone che l’Ipriflavone inibiscono l’Enzima Aromatasi che, come ben sappiamo, converte il Testosterone in Estradiolo.

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L’Ipriflavone e il Methoxyisoflavone sono isoflavoni sintetici. Furono sintetizzati nel secolo scorso da parte di chimici dell’Europa dell’Est, i quali erano intenzionati a creare nuovi agenti anabolizzanti mediante la modifica strutturale degli isoflavoni come la Daidzeina, un fitoestrogeno della Soia.

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Gli isoflavoni sintetici non ebbero il successo sperato nell’applicazione farmacologica, ma hanno comunque preso piede come integratori alimentari per lo sport.

L’Ipriflavone e il Methoxyisoflavone hanno un azione inibitoria su alcuni enzimi della famiglia del citocromo P450 come il CYP1A2 e il CYP2C9. Questo è il motivo per cui i ricercatori italiani si sono chiesti se i due isoflavoni sintetici avessero potuto inibire l’azione dell’Enzima Aromatasi. L’Enzima Aromatasi, proprio come il CYP1A2 e il CYP2C9, fa parte della famiglia del citocromo P450.

Se così fosse, allora l’Ipriflavone e il Methoxyisoflavone potrebbero essere inseriti nella lista delle sostanze dopanti, insieme ad inibitori dell’Aromatasi di sintesi tra i quali troviamo l’Anastrozolo e il Letrozolo. Come risaputo, gli inibitori dell’Aromatasi possono aumentare i livelli di Testosterone attraverso due vie principali:

  • la riduzione della conversione del Testosterone in Estradiolo e riduzione delle SHBG con conseguente miglioramento dei livelli complessivi dell’androgeno (sia totale che bioattivo) e della Testosterone:Estradiolo ratio;
  • attraverso la riduzione dei livelli di Estradiolo e il feedback positivo a livello ipotalamico con aumento del rilascio di GnRH e conseguente aumento di LH e incremento della biosintesi testicolare di Testosterone.

E’ scontato sottolineare che ciò ha come potenziale conseguenza il miglioramento delle prestazioni.

I ricercatori hanno svolto l’esperimento in vitro osservando, in presenza di Testosterone e Aromatasi, se l’Ipriflavone, il Methoxyisoflavone e altri composti simili avessero la capacità di bloccare il processo enzimatico di conversione del Testosterone in Estradiolo.

L’Ipriflavone e il Methoxyisoflavone hanno mostrato di causare l’inibizione della conversione del Testosterone in Estradiolo. Entrambi i composti bloccavano l’azione dell’Enzima Aromatasi. Anche la Daidzeina ha mostrato di poterlo fare, ma in misura molto minore. L’effetto anti-estrogenico dell’Ipriflavone e del Methoxyisoflavone (IN VITRO) è risultato essere simile a quello dell’Anastrozolo.

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Quando i ricercatori hanno calcolato il Ki del Methoxyisoflavone e dell’Ipriflavone sulla base dei loro test, hanno visto che era uguale al Ki degli inibitori dell’aromatasi farmacologici.

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I ricercatori scrivono che i risultati ottenuti nel loro modello in vitro mostrano, nella gamma di concentrazioni considerate, che il Methoxyisoflavone e l’Ipriflavone hanno un potenziale di inibizione dell’aromatasi simile a quello del Formestano, dell’Anastrozolo e dell’Amminoglutetimmide. Quei farmaci [sono] usati nella terapia antitumorale e banditi dalla WADA per i loro effetti sulla steroidogenesi (l’Amminoglutetimide per particolarità differenti sulla steroidogenesi NdR).

Chiaramente, i risultati presentati non sono sufficienti per esprimere un’opinione finale sulla possibilità di includere gli isoflavoni sintetici nella lista delle sostanze dopanti redatta dalla WADA, dal momento che l’entità effettiva dei loro effetti in vivo sarebbe certamente modulata dalle loro proprietà farmacocinetiche, e specialmente dalla loro bassa biodisponibilità.

Tuttavia, i ricercatori ritengono che il loro monitoraggio possa ancora essere utile nell’analisi del controllo antidoping, considerando anche le alte dosi raccomandate per gli isoflavoni sintetici negli integratori alimentari.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. http://dx.doi.org/10.1002/dta.2482

Antiestrogeni e “rebound estrogenico”

Introduzione

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Con il termine  Antiestrogeni ci si riferisce genericamente ad una classe di farmaci aventi azione diretta o indiretta sull’attività tissutale e/o concentrazione ematica degli estrogeni. Agiscono bloccando il recettore dell’estrogeno (ER) e/o riducendo o sopprimendo la sintesi estrogenica.(1)(2) Una recente categoria di agenti facenti parte di questa classe di farmaci, i SERD (Selective Estrogen Receptor Degrader), esplicano la loro azione antiestrogena degradando/sottoregolando il recettore dell’estrogeno. Gli Antiestrogeni sono una delle tre classi di farmaci antagonisti dell’ormone sessuale, insieme agli Antiandrogeni e agli Antiprogestinici.(3)

Largamente utilizzati in ambito sportivo, in special modo nell’ambiente culturistico, con il fine di controllare l’attività estrogenica durante l’uso di AAS aromatizzabili, o aventi attività estrogenica intrinseca, e durante la PCT con lo scopo aggiunto di stimolare la ripresa dell’HPTA, questi farmaci hanno un discreto carico di effetti collaterali tra i quali, quelli che destano maggior preoccupazione nell’atleta previdente, vi sono la dislipidemia (aumento dell’LDL, dei Trigliceridi, riduzione del HDL e alterazione delle loro ratio), l’atralgia (dolore articolare), il calo della libido/disfunzione erettile e l’affaticamento/letargia. Non sono di certo da meno le preoccupazioni legate all’alterazione dell’Asse GH/IGF-1 o la riduzione delle potenzialità di induzione ipertrofica di un ciclo in seguito ad una eccessiva soppressione dell’attività e/o delle concentrazioni estrogeniche.  Ma esiste un’altra preoccupazione legata all’uso di composti antiestrogeni, ed è la possibilità che si verifichi un rebound estrogenico in seguito al l’oro uso. Purtroppo, la letteratura a disposizione è al quanto scarsa e poco chiara nella specifica del problema. E’ possibile, però, fare maggiore chiarezza sulla questione analizzando le caratteristiche dei composti antiestrogeni e il loro impatto, passando in rassegna tutti i componenti dell’addizione (Recettori Estrogeni e enzima Aromatasi). In questo articolo cercherò di esporre un ragionamento logico grazie al quale, seppur non avendo una risposta definitiva, sarà possibile avere un idea, la più concreta possibile, sul binomio antiestrogeni/rebound estrogenico.

Una analisi della questione…

  • Recettori dell’Estrogeno, SERM e “rebound estrogenico”
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Un dimero della regione legame-ligando del ERa.

I Recettori degli Estrogeni (ER) sono un gruppo di proteine presenti all’interno delle cellule. Sono recettori attivati dall’ormone estrogeno (con maggiore attività del 17β-estradiolo).(4) Esistono due classi di ER: i Recettori degli Estrogeni nucleari (ERα e ERβ), che sono membri della famiglia dei recettori nucleari e  dei recettori intracellulari, ed i Recettori degli Estrogeni di Membrana (MR) (GPER (GPR30), ER-X e Gq-mER), che sono per lo più recettori accoppiati alla proteina G. In questa sede ci si riferirà ai primi (ER).

Una volta attivato dall’estrogeno, l’ER è in grado di traslocare nel nucleo e legarsi al DNA per regolare l’attività di diversi geni (ciò significa che è un fattore di trascrizione del DNA). Tuttavia, ha anche funzioni aggiuntive indipendenti dal legame con il DNA.(5)
Poiché l’estrogeno è un ormone steroideo, può passare attraverso le membrane fosfolipidiche della cellula, e pertanto i recettori non hanno bisogno di essere legati alla membrana per potersi legare a loro volta con l’estrogeno.

L’estrogeno esplica la sua attività cellulare attraverso un azione Genomica e Non-Genomica.

• Genomica

In assenza di ormoni, i ER si trovano in gran parte nel citosol. Il legame dell’ormone al recettore innesca un numero di eventi che iniziano con la migrazione del recettore dal citosol nel nucleo, la dimerizzazione del recettore e il successivo legame del dimero del recettore a specifiche sequenze di DNA conosciute come elementi di risposta ormonale. Il complesso DNA / recettore quindi recluta altre proteine che sono responsabili della trascrizione del DNA a valle in mRNA e, infine, in una  proteina la quale porta a dei cambiamenti nella funzione cellulare. I recettori degli estrogeni si trovano anche all’interno del nucleo della cellula, ed entrambi i sottotipi del recettore dell’estrogeno hanno un dominio di legame con il DNA e possono funzionare come fattori di trascrizione per regolare la produzione di proteine.
Il recettore interagisce anche con la proteina attivatore 1 e Sp-1 per promuovere la trascrizione, attraverso diversi coattivatori come il PELP-1.(6)

L’acetilazione diretta del recettore alfa dell’estrogeno ai residui della lisina nella regione cerniera mediante il p300 regola la transattivazione e la sensibilità ormonale.(7)

• Non-Genomica

Alcuni recettori per gli estrogeni sono presenti nelle membrana della superficie della cellula e possono essere rapidamente attivati dall’esposizione di questa agli estrogeni.(8)(9)
Inoltre, alcuni ER possono associarsi alle membrane cellulari legandole alla caveolina-1 e formarmando complessi con la proteine G, striatina, tirosina chinasi del recettore (es. EGFR e IGF-1) e tirosina chinasi non recettoriale (es. Src). (6)(8) Attraverso la striatina, alcuni di questi ER legati alla membrana possono portare a livelli aumentati di Ca2 + e ossido nitrico (NO).(10) Attraverso il recettore tirosin chinasi, i segnali vengono inviati al nucleo attraverso la via della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK / ERK) e la via del fosfoinositide 3-chinasi (Pl3K / AKT).(11) La glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK) -3β inibisce la trascrizione dal ER nucleare inibendo la fosforilazione della serina 118 dell’ERa nucleare. La fosforilazione di GSK-3β rimuove il suo effetto inibitorio, e questo può essere ottenuto tramite il pathway PI3K / AKT e il pathway MAPK / ERK, tramite rsk.

Il 17β-estradiolo ha dimostrato di attivare il recettore GPR30 accoppiato alla proteina G.(12) Tuttavia, la localizzazione subcellulare e il ruolo di questo recettore sono ancora oggetto di controversie.(13)

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Gli estrogeni e gli ER sono implicati nel cancro al seno, nel carcinoma ovarico, nel cancro del colon, nel cancro alla prostata e nel cancro dell’endometrio. Il carcinoma del colon avanzato è associato a una perdita di ERβ, l’ER predominante nel tessuto del colon, e il tumore del colon è trattato con agonisti specifici per ERβ.(14)

 

Sappiamo che i recettori degli estrogeni sono sovraespressi in circa il 70% dei casi di cancro al seno, indicati come “ER-positivi”, e possono essere dimostrati in tali tessuti mediante l’immunoistochimica.(15) E’ ipotizzabile ,quindi, che gli atleti più sensibili agli effetti estrogenici presentino un espressione dei ER più elevata del normale, cosa che li porta a sviluppare con maggiore facilità effetti avversi dati da un eccesso dei livelli estrogenici e/o da un aumento della loro attività dato dalla cosomministrazione con progestinici (es. Nandrolone e Trenbolone).

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I Modulatori Selettivi del Recettore dell’Estrogeno (SERM) sono composti antiestrogenici che agiscono a livello del ER. (16) Una caratteristica che distingue queste sostanze dagli agonisti e antagonisti ER puri (cioè agonisti completi e antagonisti silenti) è che la loro azione è diversa nei vari tessuti, garantendo in tal modo la possibilità di inibire selettivamente o stimolare l’azione estrogenica in diversi tessuti.

I SERM sono agonisti parziali competitivi del ER.(17) Tessuti diversi presentano differenti gradi di sensibilità all’attività degli estrogeni, pertanto i SERM esplicano effetti estrogenici o antiestrogeni a seconda del tessuto specifico con il quale interagiscono e della percentuale di attività intrinseca (IA) del composto in questione.(18) Un esempio di SERM con alta IA, e quindi di effetti prevalentemente estrogenici,  è rappresentato dal Clorotrianisene, mentre un esempio di SERM con bassa IA, e quindi avente per lo più attività antiestrogenica, è rappresentato dall’Ethamoxytrifetolo. SERM come il Clomifene e il Tamoxifene, largamente utilizzati in ambito sportivo, sono considerabili come composti con valore IA intermedio essendo molecole con una azione bilanciata tra effetti estrogenici e antiestrogenici. Il Raloxifene è un SERM che presenta una azione antiestrogenica maggiore del Tamoxifene; entrambi hanno una attività estrogenica (sebbene differente) a livello osseo, ma il Raloxifene presenta una attività antiestrogenica nell’utero mentre il Tamoxifene ha un azione estrogenica nel tessuto dell’utero.(18)

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Tamoxifene

Il Tamoxifene è un farmaco di prima linea per il trattamento del carcinoma mammario metastatico ER-positivo. È usato per la riduzione delle possibilità di sviluppo del cancro al seno nelle donne ad alto rischio,  come trattamento adiuvante del nodo ascellare negativo e positivo, e nel carcinoma duttale in situ.(19)(20)

 

Il Tamoxifene è classificabile come un profarmaco, dal momento che la sua affinità per la proteina bersaglio (ER) è limitata. Il Tamoxifene viene metabolizzato nel fegato dall’isoforma del citocromo CYP2D6 e CYP3A4 in metaboliti attivi come l’Afimoxifene (4-idrossitamoxifene; 4-OHT) e l’Endoxifene (N-desmetil-4-idrossitamoxifene) (21) che presentano una affinità da 30 a 100 volte maggiore per il ER rispetto al Tamoxifene. (22) Questi metaboliti attivi competono con gli estrogeni per il legame con il recettore. Nel tessuto mammario, il 4-OHT agisce come un antagonista del ER in modo da inibire la trascrizione dei geni che reagiscono agli estrogeni. (23) Il Tamoxifene ha rispettivamente il 7% e il 6% dell’affinità dell’Estradiolo per il ERα e il ERβ, mentre il 4-OHT ha il 178% e il 338% dell’affinità dell’Estradiolo per il ERα e il ERβ.(24)

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Afimoxifene (4-OHT)

Il 4-OHT si lega al ER, il complesso ER/Tamoxifene recluta altre proteine note come co-repressori e quindi si lega al DNA per modulare l’espressione genica. Alcune di queste proteine includono la NCoR e la SMRT. (25) La funzione del Tamoxifene può essere regolata da una serie di variabili diverse, compresi i fattori di crescita.(26) Il Tamoxifene deve bloccare le proteine del fattore di crescita come ErbB2/HER2 (27) perché è stato dimostrato che livelli elevati di ErbB2 si manifestano nei tumori resistenti al Tamoxifene.(28) Il Tamoxifene sembra richiedere una proteina PAX2 affinché possa esplicare il suo pieno effetto antitumorale. (27)(29) In presenza di un elevata espressione della PAX2, il complesso Tamoxifene/ER è in grado di sopprimere l’espressione della proteina pro-proliferativa del ERBB2. Al contrario, quando l’espressione del AIB-1 è superiore alla PAX2, il complesso di Tamoxifene/ER aumenta l’espressione del ERBB2 con conseguente stimolazione della crescita del cancro al seno. (27)(30)

Il 4-OHT si lega al ER in modo competitivo (rispetto all’estrogeno agonista) nelle cellule tumorali e in altri bersagli tissutali, producendo un complesso nucleare che riduce la sintesi del DNA e inibisce gli effetti degli estrogeni. È un agente non steroideo con potenti proprietà antiestrogeniche che competono con gli estrogeni per i siti di legame nel seno e in altri tessuti. Il Tamoxifene fa sì che le cellule rimangano nelle fasi G0 e G1 del ciclo cellulare. Poiché impedisce alle cellule (pre) cancerose di dividersi ma non provoca la morte cellulare, il Tamoxifene è citostatico piuttosto che citocida.

La letteratura scientifica riguardante l’attività del Tamoxifene è a dir poco complessa ed occorre prestare particolare attenzione ai dati disponibili per stabilire se il Tamoxifene, o il suo metabolita 4-idrossi, abbiano il maggiore impatto complessivo.

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Norendoxifene

 

Il Norendoxifene (N, N-didesmetil-4-idrossitamoxifene), un altro metabolita attivo del Tamoxifene,  è stato osservato agire come un potente inibitore dell’aromatasi competitivo (IC50 = 90 nM), cosa che a sua volta può amplificare l’attività antiestrogenica complessiva del Tamoxifene.(31)

 

Come già accennato in precedenza, e come molti sapranno,  il Tamoxifene è largamente utilizzato in ambito sportivo, sia da solo che in abbinamento con altri SERM come il Clomifene ( in PCT) o con AI (“on-cycle” e/o in PCT). La sua applicazione all’interno di una preparazione che contempla l’uso di AAS aromatizzabili, alla luce di quanto esposto pocanzi, lo vede come agente preventivo o di trattamento dell’attività estrogenica a livello tissutale, in specie per quanto concerne l’attività estrogenica nel tessuto mammario al fine di evitare (o “tamponare”) la comparsa della ginecomastia. In un contesto PCT tale composto, oltre ad esercitare la funzione di regolazione dell’attività estrogenica appena esposta, agendo a livello ipotalamico stimola il rilascio di GnRH e, consequenzialmente, di LH ed FSH dall’Ipofisi che a loro volta stimoleranno la sintesi di Testosterone e la spermatogenesi.

Il suo utilizzo massivo e cronico è stato spesso collegato aneddoticamente a rebound estrogenico. Ora, conoscendo la complessità d’azione che questo composto (ed i suoi metaboliti) ha sul controllo dell’attività estrogenica, si può facilmente ipotizzare che un suo uso protratto (legato anche alla dose e, quindi, al suo impatto sulla attività estrogenica sistemica) possa innescare degli adattamenti reattivi con conseguente aumento dell’attività estrogenica attraverso l’incremento dei livelli serici di Estradiolo e dell’attività non-genomica dello steroide (ipotizzabile anche un aumento del numero dei ER). Nel corso degli anni sono state esposte diverse ipotesi volte a spiegare i meccanismi attraverso i quali un abuso di Tamoxifene possa portare ad un rebound estrogenico. Una di queste ipotesi venne riportata all’inizio del secolo dal compianto  A.L. Rea il quale affermava che la causa andasse ricercata nell’aumento del rilascio di DHEA da parte delle ghiandole surrenali e dalla sua successiva (e aumentata) conversione in Androstenedione e, attraverso l’intervento dell’enzima aromatasi che lo converte in Estrone e la successiva azione del estradiolo 17beta-deidrogenasi, Estradiolo.(32) In breve, secondo questa teoria i processi innescati causerebbero l’instaurarsi di livelli di E2 cronicamente alti con conseguente impossibilità del SERM di esplicare la sua azione. Questa teoria seppur, in parte, possa dare una spiegazione logica dei possibili meccanismi implicati manca di alcuni tasselli. Il principale “tallone d’Achille” è rappresentato dai livelli di E2 che, una volta aumentati,  diventano dei competitor recettoriali più aggressivi rispetto al 4-OHT (che ricordiamo avere il 178% dell’affinità dell’Estradiolo per il ERα). Ciò potrebbe avvenire in situazioni di calo delle concentrazioni di 4-OHT seguenti alla riduzione del dosaggio del farmaco o alla sua cessazione, quindi, in questo ultimo caso, esplicabili in crescendo nei 7-14 giorni successivi all’interruzione della somministrazione e con una durata indeterminata. Di conseguenza, sembra più plausibile che l’aumento delle concentrazioni di E2, durante l’uso del Tamoxifene, si affianchi ad un consequenziale incremento dell’attività Non-Genomica dell’ormone e da un aumentato numero di ER. Seguendo questa logica, una volta interrotto l’uso del Tamoxifene, queste condizioni tenderanno ad aggravarsi come gli effetti avversi a loro legati.

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Consultando la bibliografia scientifica disponibile, non si trovano accenni su un possibile rebound estrogenico in seguito all’uso di Tamoxifene, ma si parla nello specifico di “resistenza al Tamoxifene” o “sottoregolazione degli ER”.(33)(34) Nel caso della “resistenza al Tamoxifene” sembra che l’aumento dell’espressione del gene MACROD2 porti ad una risposta negativa all’azione del SERM con conseguente proliferazione delle cellule cancerose estradiolo-dipendenti. La sovra espressione di tale gene sembra essere di base genetica anche se non si esclude una risposta di adattamento in seguito ad uso cronico del composto in questione.

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Raloxifene

Il Raloxifene, un altro SERM discretamente utilizzato nella pratica sportiva, è un agonista-antagonista misto del ER.(35)(36)(37) Ha effetti estrogenici a livello osseo ed epatico con effetti antiestrogenici nei seni e nell’utero. Le azioni biologiche del Raloxifene sono quindi ampiamente mediate dal legame con i ER. Questo legame determina l’attivazione di percorsi estrogenici in alcuni tessuti (agonismo) e il blocco di questi in altri (antagonismo). Le sue caratteristiche d’azione similari a quelle del Tamoxifene, sembrano poter far pensare ad un medesimo e ipotetico meccanismo che possa portare ad un rebound estrogenico. Questa volta la letteratura scientifica sembra dare alcune conferme. In un caso studio (38), una paziente di 66 anni si è presentata con recidiva metastatica acuta estrogeno-positiva e progesterone-positiva, carcinoma mammario Her-2 / neu-negativo, lesioni ossee (colonna lombare, bacino), noduli polmonari, metastasi epatiche, antigene tumorale elevato 15 e enzimi epatici, dispepsia e diarrea. La paziente aveva assunto Raloxifene per circa 8 anni. Dopo la sospensione del farmaco, parametri e sintomi clinici sono migliorati rapidamente senza terapia oncologica o altre forme di trattamento. Tre mesi dopo la sospensione del Raloxifene, l’oncologo ha prescritto alla paziente l’uso della Capecitabina dato che non riteneva plausibile un effetto di rebound estrogenico  (anti-estrogen withdrawal effect – AEWE). Tuttavia, la regressione duratura è stata più indicativa di un effetto  rebound dato dal Raloxifene rispetto alla chemioterapia o ad altri interventi. In seguito la paziente si è mostrata asintomatica con un buono stato di prestazione. La regressione metastatica epatica è stata confermata, senza alcun trattamento oncologico somministrato negli ultimi 16 mesi e circa 23 mesi dopo il termine d’uso del Raloxifene. Questo caso evidenzia la necessità di esaminare pazienti con carcinoma mammario per la possibilità di un AEWE con l’uso di Raloxifene o con altri SERM . Ovviamente, il caso presentato non è molto comparabile, soprattutto per quanto riguarda i tempi di somministrazione, ad un BodyBuilder supplementato chimicamente nella “media” ma, ciò nonostante, ci offre un indizio sulla probabilità che si possa manifestare un rebound estrogenico con l’uso di SERM.

  • Enzima Aromatasi, Inibitori della Aromatasi e “rebound estrogenico”
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Enzima Aromatasi

L’Enzima Aromatasi, chiamato anche estrogeno sintetasi o estrogeno sintasi, è un enzima responsabile del processo fondamentale della biosintesi degli Estrogeni. Denominato CYP19A1, questo enzima è un membro della superfamiglia del citocromo P450 (EC 1.14.14.1), che sono monoossigenasi che catalizzano molte reazioni coinvolte nella steroidogenesi. In particolare, l’Aromatasi è responsabile dell’aromatizzazione degli Androgeni in Estrogeni. L’enzima Aromatasi è sintetizzato in molti tessuti tra cui le gonadi (cellule della granulosa), cervello, tessuto adiposo, placenta, vasi sanguigni, pelle e ossa, nonché nei tessuti dell’endometriosi, dei fibromi uterini, del cancro al seno e del cancro dell’endometrio.

L’Aromatasi è localizzato nel reticolo endoplasmatico dove è regolato da promotori tissutali che sono a loro volta controllati da ormoni, citochine e altri fattori. Catalizza gli ultimi passaggi della biosintesi degli estrogeni dagli androgeni (in particolare, converte l’Androstenedione in Estrone e il  Testosterone in Estradiolo). Queste fasi comprendono tre idrossilazioni successive del gruppo 19-metilico degli androgeni, seguite dall’eliminazione simultanea del gruppo metilico come formiato e aromatizzazione dell’anello A.

Androstenedione + 3O2 + 3NADPH + 3H+ displaystyle rightleftharpoons } Estrone + Formiato + 4H2O + 3NADP+
Testosterone + 3O2 + 3NADPH + 3H+ displaystyle rightleftharpoons } 17β-estradiol + Formiato + 4H2O + 3NADP+

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Reazioni generali per la conversione del Testosterone in Estradiolo catalizzata dall’Aromatasi. Gli Steroidi sono formati da quattro anelli fusi (A-B-C-D). L’Enzima Aromatasi converte l’anello “A” in uno stato aromatico.

Il gene esprime due varianti di trascrizione. (39) Nell’uomo, il gene CYP19, situato sul cromosoma 15q21.1, codifica per l’Enzima Aromatasi. (40) Il gene ha nove esoni codificanti e un numero di primi esoni non codificanti alternativi che regolano l’espressione specifica del tessuto. (41)

Il CYP19 è presente in un cordato precoce divergente, l’anfiosso cefalocordato (il Florida lancelet, Branchiostoma floridae), ma non nel precedente tunicato divergente Ciona intestinalis. Pertanto, gli evoluzionisti ipotizzano che il gene Aromatasi si sia evoluto precocemente nell’evoluzione dei cordati e non sembra essere presente negli invertebrati non-cordati (ad esempio insetti, molluschi, echinodermi, spugne, coralli). Tuttavia, gli Estrogeni possono essere sintetizzati in alcuni di questi organismi, attraverso altri percorsi sconosciuti.

I fattori noti che aumentano l’attività dell’Aromatasi includono l’età, l’obesità, l’Insulina, le gonadotropine e l’alcol. L’attività dell’Aromatasi risulta diminuita dalla Prolattina, dall’ormone anti-Mülleriano e dal glifosato , un comune erbicida.(42)  L’attività dell’Aromatasi sembra essere migliorata in alcuni tessuti estrogeno-dipendenti  come il tessuto mammario, nel carcinoma dell’endometrio, nell’endometriosi e nei fibromi uterini.

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Gli Inibitori dell’Aromatasi (AI) sono una gruppo di farmaci usati nel trattamento del carcinoma mammario nelle donne in postmenopausa e nella ginecomastia negli uomini. Come i SERM, trovano un largo uso off-label in ambito sportivo durante la somministrazione di AAS aromatizzabili o durante la PCT. Possono anche essere utilizzati per la chemioprevenzione in donne ad alto rischio.

Esistono due tipi di Inibitori dell’Aromatasi approvati per il trattamento del carcinoma mammario e, quindi, diffusi anche per l’uso off-label: (43)

– Gli inibitori steroidei irreversibili, come l’Exemestano (nome commerciale Aromasin), formano un legame permanente e disattivante con l’Enzima Aromatasi.
– Gli inibitori non steroidei, come l’Anastrozolo (nome commerciale Arimidex) e il Letrozolo (nome commerciale Femara), inibiscono la sintesi degli Estrogeni attraverso la competizione reversibile per l’Enzima Aromatasi.

Gli inibitori dell’Aromatasi disponibili (AI) includono:

– Non selettivi:
• L’Aminoglutetimide, il quale però inibisce l’enzima P450scc agendo come inibitore della biosintesi di tutti gli ormoni steroidei (aprirò una nota a riguardo più avanti).
• Testolactone (nome commerciale Teslac)
– Selettivi:
• Anastrozolo (Arimidex)
• Letrozolo (Femara)
• Exemestano (Aromasin)
• Vorozolo (Rivizor)
• Formestano (Lentaron)
• Fadrozolo (Afema)

 Non classificati:
• 1,4,6-Androstatrien-3,17-dione (ATD)
• 4-Androstene-3,6,17-trione (“6-OXO”)

Oltre agli AI farmaceutici, alcuni composti naturali hanno mostrato effetti di inibizione dell’Aromatasi, come le foglie di damiana. Il loro impatto non è stato pienamente chiarito sull’uomo.

Gli Inibitori dell’Aromatasi agiscono, proprio come suggerisce il nome,  inibendo l’azione dell’enzima Aromatasi, che converte gli Androgeni in Estrogeni mediante un processo chiamato aromatizzazione. Poiché il tessuto mammario è stimolato dagli Estrogeni, diminuirne la produzione è un modo per sopprimere la recidiva del tessuto tumorale del seno. La principale fonte di Estrogeni è rappresentata dalle ovaie nelle donne in premenopausa, mentre nelle donne in post-menopausa la maggior parte degli Estrogeni del corpo viene prodotta nei tessuti periferici (al di fuori del SNC) e anche in alcuni siti del SNC in varie regioni del cervello. L’Estrogeno viene prodotto e agisce localmente in questi tessuti, ma qualsiasi estrogeno circolante, che esercita effetti estrogenici sistemici in uomini e donne, è il risultato dell’Estrogeno che sfugge al metabolismo locale e si diffonde nel sistema circolatorio.(44)

Come già accennato pocanzi, i composti AI sono anch’essi, al pari dei SERM, largamente utilizzati in ambito sportivo, sia come agenti di controllo dei livelli estrogenici durante l’uso di AAS aromatizzabili (uso preventivo della comparsa di effetti estrogenici), in caso di ginecomastia (spesso in combinazione con un SERM, specie se l’AI utilizzato è l’Exemestano) o in combinazione con i SERM in ambito PCT (specie nella fase preliminare dove viene utilizzata l’hCG).

Più che con i SERM, il rebound estrogenico è stato riportato, soprattutto aneddoticamente, con l’uso di AI, specialmente quelli reversibili (vedi Anastrozolo e Letrozolo).

L’Anastrozolo ed il Letrozolo agiscono legandosi in modo reversibile all’Enzima Aromatasi (unità eme del citocromo P450) e, attraverso l’inibizione competitiva, blocca la conversione degli Androgeni in Estrogeni nei tessuti periferici (extragonali).

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Il Letrozolo ha dimostrato, attraverso studi clinici, di poter abbassare rapidamente il livello degli estrogeni fino al 65%. Il motivo principale è probabilmente legato alla capacità che la molecola ha di abbassare drasticamente gli estrogeni attraverso un legame  competitivo reversibile al gruppo eme della relativa unità del citocromo P450. L’Anastrozolo, il quale agisce similmente al Letrozolo, ha mostrato una riduzione del livello estrogenico in soggetti di sesso maschile del 50%.(45) Il problema di un possibile rebound estrogenico con questi composti nasce proprio dalla loro natura “reversibile”.
Rebound estrogenici sono stati riportati sia con l’uso di Letrozolo che con l’uso di Anastrozolo, sebbene il Letrozolo, avendo un azione inibitoria più marcata, sembra causare rebound di intensità maggiore dopo la sua interruzione. La causa del rebound estrogenico indotto da cessazione d’uso di Letrozolo o di Anastrozolo è proprio legata al comportamento che queste due molecole esplicano nei confronti dell’Enzima aromatasi. Il legame tra la molecola di Letrozolo o di Anastrozolo con  l’Enzima Aromatasi è solo temporanea e non decreta la completa de-attivazione dell’enzima responsabile della conversione degli Androgeni in Estrogeni. Una volta interrotta l’assunzione del composto, i livelli di Aromatasi possono salire significativamente con la possibile comparsa di  un rebound estrogenico. Una pratica per evitare che ciò si verifichi consiste nell’uso limitato dei due composti e in una loro graduale sospensione.  Con questi farmaci, il rebound estrogenico può essere “multifattoriale” derivando non solo dalla cessazione del farmaco in questione ma anche da un incremento dell’espressione dell’Enzima Aromatasi come risposta adattativa all’uso (specie nel lungo termine).  Ciò significa che, anche durate un utilizzo cronico, i livelli di E2 possono mostrare degli aumenti, aumenti che diverranno maggiormente significativi una volta cessato l’uso del farmaco. Cessata l’azione del composto non solo viene a mancare un controllo dell’aromatizzazione ma questa risulta anche incrementata rispetto ai tassi pre-utilizzo (l’aumento dell’espressione dell’aromatasi è un comportamento adattativo che si può manifestare anche durante cicli particolarmente lunghi). Prendendo in considerazione la vita attiva del Letrozolo e dell’Anastrozolo, il possibile rebound estrogenico potrebbe manifestarsi in crescendo dopo 64-120h circa dall’ultima assunzione.

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Exemestano

L’Exemestano, invece, è un inibitore dell’Aromatasi steroideo irreversibile di tipo I, strutturalmente correlato al substrato naturale 4-androstenedione. Agisce come un falso substrato per l’Enzima Aromatasi e viene trasformato in un intermedio che si lega irreversibilmente al sito attivo dell’enzima causandone l’inattivazione, un effetto noto anche come “inibizione suicida”. Essendo strutturalmente simile agli obiettivi dell’enzima, l’Exemestano si lega in modo permanente a quest’ultimo, impedendo la sua azione di conversione degli Androgeni in Estrogeni. Il tasso di soppressione degli Estrogeni da parte dell’Exemestano varia dal 35% per l’Estradiolo (E2) al 70% per l’Estrone (E1).(46)

Grazie alla sua caratteristica di “inibitore selettivo”, l’Exemestano sembra non causare un rebound estrogenico dopo la sua cessazione. Nonostante ciò, un suo uso temporalmente protratto potrebbe (teoricamente) causare, similmente a quanto accade con l’uso di Letrozolo e Anastrozolo, un aumento dell’espressione dell’Enzima Aromatasi nonché un aumento del numero di ER come risposta adattativa.

Ovviamente, questa possibilità può interessare tutti gli AI con legame irreversibile (es. Formestano).

Queste sono semplici ipotesi nate da una riflessione sulle possibili cause e meccanismi che potrebbero (teoricamente) portare al manifestarsi di un rebound estrogenico con l’uso di tali composti.  La letteratura scientifica, purtroppo, non ci aiuta a fare molta chiarezza sulla connessione AI/rebound estrogenico, sebbene esistono alcuni studi nei quali la cosa viene accennata.(47)

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Aminoglutetimide

 

*Nota sull’Aminoglutetimide: inibendo l’enzima P450scc e agendo, di conseguenza, come inibitore della biosintesi di tutti gli ormoni steroidei, l’abuso di Aminoglutetimide può potenzialmente causare non solo un rebound estrogenico ma anche un rebound dei livelli di cortisolo. Lo stesso vale per il farmaco Trylostano.

 
Conclusioni

Basarsi per la maggior parte sui dati aneddotici è un azzardo, anche perché la maggior parte delle variabili soggettive in gioco rimangono celate. Banalmente, alcuni lamentano rebound estrogenici che alla fine non risultano legati all’uso del SERM o del AI ma alla loro (o del Preparatore) ignoranza, come quando cessano l’utilizzo di AAS, e di SERM e/o AI, senza preoccuparsi di svolgere un adeguata PCT convinti, magari, che un po’ di Mesterolone (Proviron) risolvi tutto. Infatti, la maggior parte dei casi di presunti rebound estrogenici SERM o AI dipendenti sono causati da una repentina cessazione d’uso di questi e di AAS, oppure da una PCT mal pianificata e/o che non ha dato i risultati sperati (vedi anche alterazione della Testosterone:Estradiolo ratio). Queste condizioni sono legate più che altro ad una alterazione del HPTA data dall’uso di AAS e non ad una presunta azione diretta del SERM e/o AI precedentemente utilizzati.

In conclusione, l’uso ponderato e consapevole è l’unica vera arma che l’atleta supplementato chimicamente (o il Preparatore che lo segue) ha per far si che ipotetici rebound non si manifestino.

Gabriel Bellizzi

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EFFETTO ANTI-AROMATASI DELLA LUTEOLINA

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Luteolina

La Luteolina, un flavonoide contenuto nel rosmarino, timo, prezzemolo e negli agrumi, sembra essere un efficace composto anti-aromatase, almeno secondo uno studio svolto su animali e pubblicato da ricercatori del Centro di Scienze Sanitarie dell’Università di Pechino nel Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.(1) A differenza dei composti anti-aromatasi sintetici, la Luteolina sembra avere il potenziale di migliorare anche l’equilibrio del Colesterolo.

Già nel 2013, in uno studio in vitro svolto da farmacologi dell’Istituto di biologia di Chengdu, dove si erano prese in esame oltre 100 sostanze al fine di valutarne il potenziale antiestrogenico, la Luteolina risultò la più interessante a tal fine.(2)

Nello studio del quale ho introdotto brevemente i risultati emersi all’inizio di questo articolo, i ricercatori hanno usato topi di sesso femminile le cui ovaie sono state rimosse chirurgicamente come pratica preliminare per lo svolgimento dell’esperimento. Ad un certo numero di animali sono state somministrate iniezioni giornaliere di Androstenedione [AD]. Come ben sappiamo, l’enzima aromatasi converte l’Androstenedione in Estrone e, attraverso l’azione dell’Estradiolo 17beta-deidrogenasi, in Estradiolo.

Ad alcuni animali è stata anche somministrata per via orale la Luteolina [LUT]. Le dosi utilizzate sono mostrate nella figura riportata di seguito. L’equivalente umano delle dosi utilizzate varia dai 45mg ai 450mg di Luteolina al giorno. Alcuni topi sono stati trattati con iniezioni di Letrozolo [LET], conosciutissimo e potente inibitore dell’aromatasi non steroideo di terza generazione.

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Dopo 12 settimane, i ricercatori hanno misurato le concentrazioni di Estradiolo nel sangue dei topi. La figura seguente mostra che l’effetto anti-aromatasi dato dalla dose più alta di Luteolina era uguale a quello ottenuto con l’uso del Letrozolo.

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I ricercatori avevano impiantato nei topi cellule di cancro al seno estradiolo-sensibili. Sia la Luteolina che il Letrozolo hanno inibito la crescita tumorale, ma il Letrozolo ha ottenuto risultati leggermente migliori rispetto alla Luteolina.

L’uso degli inibitori dell’aromatasi ha tra i suoi effetti collaterali quello di poter causare uno squilibrio delle lipoproteine. Le concentrazioni di LDL aumentano mentre quelle di HDL diminuiscono. La Luteolina, pur agendo attraverso l’inibizione dell’enzima aromatasi, mostra l’effetto opposto sull’equilibrio del Colesterolo. La Luteolina mostra di causare un abbassamento delle concentrazioni di LDL e aumento delle concentrazioni di HDL.

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La figura sopra riportata mostra che la Luteolina può anche annullare l’effetto negativo del Letrozolo sui livelli di Colesterolo.

La Luteolina non ha avuto alcun effetto sui livelli di Trigliceridi.

I ricercatori sottolineano il fatto che, sebbene la Luteolina sia ampiamente presenti in diversi alimenti vegetali, i dosaggi utilizzati nello studio qui riportato erano superiori ai livelli normalmente consumati dagli esseri umani. Tuttavia, questo studio potrebbe fornire le basi scientifiche per lo sviluppo nutraceutico o farmacologico di questo flavone.

In fine, i ricercatori concludono che, dato il potenziale di alterazione del rapporto LDL/HDL solitamente associato all’uso a lungo termine degli inibitori dell’aromatasi, la somministrazione di Luteolina può essere un potenziale meccanismo di compensazione senza compromissioni sull’aromatasi.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2513802
  2. http://www.ergo-log.com/luteolin-anti-oestrogen-in-celery.html 

Protocollo di GH per l’Ipertrofia (4° ed ultima Parte)

Se non avete ancora letto le precedenti parti componenti questa serie di articoli vi invito a farlo prima di procedere con la lettura di questa quarta ed ultima parte: 1° Parte 2° Parte 3° Parte.

Farmacocinetica, Farmacodinamica e Feedback Negativi

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Come già detto, il fegato rappresenta il principale bersaglio del GH, il quale è il principale regolatore della sintesi epatica di IGF-1. Per causare tale effetto, il GH si lega con i GHR localizzati nel dominio extracellulare degli epatociti stimolando successivamente la produzione di IGF-1 endocrino tramite la trascrizione genica, utilizzando la via di segnalazione JAK-STAT. Inoltre, è stato dimostrato che la somministrazione di GH causa una rapida sovraregolazione dell’mRNA del IGF-1 nel fegato.[338]

Aumenti dei livelli serici di IGF-1 si verificano molto rapidamente anche in presenza di un grande bolo di rHGH. Incrementi significativi di IGF-1 sono già osservabili dopo 6-12h dall’iniezione.[339] Questi livelli serici di IGF-1 continuano ad aumentare fino a raggiungere il loro punto di saturazione dose-dipendente entro 4-7 giorni, anche quando si utilizzano dosi estremamente elevate che ammontano a 20-30UI al giorno di rHGH.[340] In particolare, il punto di saturazione si è rivelato essere compreso nell’intervallo dei 700-800 ng/mL e sembra suggerire che i livelli endocrini di IGF-1 hanno un tetto massimo negli adulti sani. I meccanismi esatti devono ancora essere chiariti, ma sono probabilmente il risultato dei complessi meccanismi di controllo intrinseci all’Asse GH/IGF-1. Coloro i quali desiderano elevare i livelli endocrini di IGF-1 al fine di ottenerne un vantaggio sull’ipertrofia dovrebbe tenerlo a mente, in quanto vi è un punto in cui l’uso di dosi maggiori di rHGH semplicemente non si traducono in elevati livelli serici di IGF-1. Qui di seguito ho riportato il grafico dello studio di Tanaka il quale mostra la relazione tra l’rhGH e i livelli serici di IGF-:

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Ora, vorrei dedicarmi brevemente all’analisi dell’azione del IGF-1autocrino e del perché esso rappresenti un mediatore cruciale del processo ipertrofico, prima di tornare nuovamente a discutere su questioni inerenti alla farmacodinamica e farmacocinetica. La segnalazione recettoriale del IGF-1 è unica nel suo genere, e questo lo si deve al fatto che utilizza due percorsi distinti per stimolare la proliferazione o la differenziazione.[341-343] Questo è un comportamento abbastanza interessante, poiché nessun altro membro della famiglia dei fattori di crescita ha dimostrato di agire in tal modo. Poiché la proliferazione e la differenziazione sono processi opposti, inizialmente era difficile per i ricercatori capire come un singolo fattore di crescita, attraverso un singolo recettore, potesse inviare un segnale che attivasse entrambi.[294] Da quando sono state fatte queste prime scoperte, è stato ulteriormente chiarito che l’IGF-1 non svolge simultaneamente queste azioni. Test su varie linee di coltura cellulare hanno dimostrato che gli effetti proliferativi arrivano prima, durando tra le 24 e le 36 ore. È solo dopo questa fase proliferativa iniziale che si verifica la differenziazione miogenica.[344]

Gli effetti proliferativi mediati dall’IGF-1 sui mioblasti sono noti sin dagli anni ’70, quando vennero osservati per la prima volta nelle cellule epatiche di ratto.[345] Questa stimolazione proliferativa del IGF-1 si traduce in un aumento del numero di cellule, nei livelli di proteine, nella sintesi del DNA, nell’assorbimento di aminoacidico, nell’assorbimento del glucosio e nella soppressione della proteolisi.[346] Nelle colture cellulari umane, l’IGF-1 ha anche dimostrato di aumentare la dimensione dei miotubi indipendentemente dal fatto che i mioblasti proliferino attivamente o che la proliferazione sia cessata. Regola la dimensione dei miotubi attivando la sintesi proteica, inibendo la degradazione proteica e inducendo la fusione delle cellule di riserva.[347-348] La capacità dell’IGF di sopprimere la proteolisi nel muscolo scheletrico, la scomposizione delle proteine ​​in aminoacidi, è stata dimostrata innumerevoli volte nel corso degli anni.[349-352] È stato anche dimostrato che l’IGF-1 induce la proliferazione e la differenziazione delle cellule satelliti in miociti maturi, come determinato da un aumento del numero di miofibre nucleate a livello centrale rispetto a quelle periferiche.[148,353-354]

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La capacità dell’IGF-1 autocrino di causare la differenziazione dei mioblasti è stata in realtà una scoperta che potremmo definire quasi “ibrida” dal momento che degli studi svolti negli anni ’60 avevano mostrato che questo effetto si verifica con alti livelli di Insulina.[355] Successivamente è stato dimostrato che gli IGF sono stimolatori molto più potenti nella differenziazione miogenica rispetto all’Insulina e si è concluso che la stessa Insulina agisce realmente come un analogo dell’IGF-1 in questo sistema.[356-357] Gli effetti di differenziazione dati dall’IGF-1 autocrino sono bifasici, con basse concentrazioni che stimolano progressivamente la differenziazione dei mioblasti mentre concentrazioni molto elevate mostrano una cessazione dell’attività di differenziazione. Il limite massimo per la differenziazione sembra attestarsi a circa 100ng/mL per l’IGF-1 e 300ng/mL per IGF-2.[358] Questo effetto non è legato alla proliferazione, poiché non si osservano ulteriori aumenti nel numero complessivo delle cellule.[294] È possibile che le molecole di segnalazione coinvolte nella regolazione negativa del sistema miogenico siano aumentate, ma questa è una affermazione puramente speculativa.[359-360]

La somministrazione di rHGH eleva l’espressione dell’mRNA dell’IGF-1 nel muscolo scheletrico in numerosi modelli cellulari, umani e animali.[127,150,361-364] Ciò avviene abbastanza rapidamente, entro 60 minuti dall’iniezione sottocutanea di rHGH ed i picchi sono segnalati tra le 6 e le 12 ore post iniezione.[363] In questo particolare modello animale citato, il raddoppio della dose di GH non ha portato ad ulteriori aumentati dei livelli di mRNA dell’IGF-1, il che suggerisce che esiste un sistema di regolazione che determina quanto GH sia necessario per stimolare al massimo l’espressione locale dell’IGF-1 nel muscolo scheletrico. In precedenza si è potuto appurare che la differenziazione dei miociti mediata dall’IGF-1 si arresta quando le concentrazioni locali raggiungono circa i 100ng/mL, ma quanto GH è necessario per raggiungere il punto di saturazione dell’espressione dell’mRNA dell’IGF-1?

Gli studi sui miociti umani mostrano che il GH aumenta l’espressione dell’mRNA dell’IGF-1 entro 30-60 minuti con picchi molto più rapidi rispetto a quelli osservati negli studi sugli animali, entro 1-2 ore, usando la via di segnalazione JAK / STAT5b.[365] Questi livelli elevati di mRNA hanno dimostrato di durare fino a 48 ore dopo una singola esposizione al GH. La quantità di GH necessaria per stimolare al massimo l’espressione dell’mRNA dell’IGF-1 è risultata essere una dose compresa tra i 7,5ng/mL e 30ng/ml [366], con una dose media efficace che si attesta a 3ng/ml. Questi numeri sono in linea con gli intervalli di dose fisiologica osservati negli animali, che sono effettivamente compresi tra i 2-100 ng/mL.[367] Inoltre, si collocano esattamente in linea con quanto si osserva endogenamente nell’uomo, con concentrazioni normali di picco comprese tra i 22,4 e 32,4ng/mL.[368-369,436] Ci sono stati casi in cui gli uomini presi in esame hanno mostrato concentrazioni di picco leggermente più alte, ma questi devono essere considerati valori anomali.[370] In ogni caso, ciò che questi dati tendono a suggerire è che il corpo umano è particolarmente adatto a gestire livelli naturali di picco della secrezioni di GH endogeno. Cercare di incidere ulteriormente il sistema elevando i livelli di GH oltre quelli endogeni, unicamente per tentare di potenziare i processi ipertrofici, potrebbe in realtà non tradursi nell’effetto desiderato.

Gli studi che mettono a confronto le infusioni locali con le infusioni sistemiche di GH o IGF-1 sono un po’ più difficili da trovare di quanto si vorrebbe. Le poche sperimentazioni sugli animali che sono riuscito a trovare indicano che l’infusione diretta di GH o IGF-1 nei tessuti bersaglio determina un aumento della massa muscolare. Questo aumento dell’ipertrofia si verifica anche senza che il muscolo bersaglio sia stato sottoposto ad attività motoria.[371-372] Gli studi dimostrano anche che le iniezioni locali di GH portano a livelli sostanzialmente più alti nell’espressione dell’mRNA dell’ IGF-1 locale rispetto alle iniezioni locali di IGF-1, di un fattore di oltre venti.[127] Sono riuscito a trovare uno studio nel quale si confrontavano le risposte dei ratti (attivi e non) all’infusione locale di IGF-1. Il gruppo “IGF-1 plus training” ha mostrato un aumento sia della massa muscolare che della forza locale maggiore rispetto al semplice trattamento in isolamento.[373] Quindi, anche se limitata, la letteratura disponibile è apparentemente in grado di dimostrare che le iniezione locali di GH o IGF-1 hanno effettivamente valore.

Ne ho già parlato diverse volte ma, nel tentativo di imprimere ulteriormente questo concetto, è necessario ricordarsi che i livelli autocrini di IGF-1 sembrano essere molto più importanti dei livelli endocrini di IGF-1 in relazione alla regolazione della massa muscolare. Oltre a questo punto, la sovraespressione dell’IGF-1 autocrino nel muscolo provoca l’ipertrofia delle fibre.[374] La sovraespressione dell’IGF-1 autocrino ha anche mostrato effetti anti-catabolici, con modelli animali tendenti a mostrare una resistenza generale all’atrofia muscolare normalmente osservata con l’invecchiamento.[375] L’IGF-1 localizzato fornisce anche capacità rigenerative indipendenti dall’età nelle cellule muscolari.[376]

Vi sono anche alcune prove convincenti che suggeriscono che l’IGF-1 endocrino agisce direttamente come un regolatore di feedback negativo sulla produzione di IGF-1 autocrino. Questo meccanismo di feedback negativo è dipendente dal pathway PI3K/Akt [377-378]. Inoltre, elevati livelli di IGF-1 endocrino possono anche agire indirettamente per sopprimere la produzione di IGF-1 autocrino. Quindi, in altre parole, non solo l’IGF-1 endocrino ha un impatto diretto minore sulla regolazione della massa muscolare, ma può anche sopprimere l’IGF-1 autocrino che ha impatti maggiori sull’ipertrofia.

Elevati livelli di IGF-1 circolante e, nello specifico, di IGF-1 libero elevati agiscono in modo negativo sul GH determinando un tasso di soppressione della produzione di IGF-1 autocrino a valle.[379] Non è del tutto chiaro, tuttavia, se la regolazione negativa dell’IGF-1 modifichi l’emivita dell’mRNA dell’IGF-1 o influenzi direttamente l’espressione del gene IGF-1. Oltre a questo, è stato anche dimostrato che l’espressione dell’IGF-1 autocrino è sottoregolata nelle cellule muscolari dopo trattamento con IGF-1.[366] È stato anche dimostrato che l’espressione epatica dell’mRNA dell’IGF-1 è sottoregolata dall’esposizione acuta all’IGF-1.[127] Quindi, mantenere livelli endocrini il più possibile soppressi con rispettiva dose di rHGH, elevando contemporaneamente i livelli autocrini, dovrebbe essere un fattore prioritario in un protocollo di GH volto all’ipertrofia.

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Il GH è pulsatile per natura sia nell’uomo che nelle specie animali. Quindi, sarebbe logico pensare che molti dei processi intrinseci del corpo saranno tarati in modo tale da rispondere in maniera ottimale all’esposizione al GH in modo simile. In accordo con questa affermazione è stato dimostrato che solo la somministrazione di GH pulsatile, e non l’infusione continua, ha la capacità di stimolare massimamente l’espressione dell’mRNA dell’IGF-1 nel muscolo scheletrico.[366,380-381] È stato anche dimostrato che la somministrazione pulsatile porta ad un aumento del potenziale di crescita postnatale complessivo rispetto all’infusione continua.[89,382] La somministrazione pulsatile può anche portare a livelli endocrini di IGF-1 serici comparabili, o addirittura diminuiti [383], il che è vantaggioso a causa delle potenziali capacità di regolazione negativa che possiede sull’espressione dell’IGF-1 autocrino e che sono state discusse in precedenza. L’evidenza suggerisce anche che il picco stesso, e non necessariamente il numero di picchi, potrebbe essere della massima importanza per i tessuti bersaglio.[384] Per la massima crescita e potenziale ipertrofico, l’evidenza tende a suggerire che creare picchi di GH elevati, e quindi tornare ai livelli basali più volte al giorno, può essere preferibile rispetto a mantenerli elevati per periodi di tempo più lunghi. Questo pratica permette di riprodurre gli schemi secretori in vivo.

I pathways del GH coinvolti nell’anabolismo sono anche suscettibili alla desensibilizzazione, che è parte della fisiologia del GH endogeno.[385] A causa della natura intrinsecamente pulsatile del GH in vivo, l’attività dei recettori e dei pathways sono regolati da un impulso seguito da un periodo di inattività.[386] L’esposizione continua o ripetuta al GH senza un adeguato lasso di tempo refrattario comporterà livelli di attività fortemente soppressi. In effetti, nel corso degli anni numerosi studi hanno dimostrato che tale effetto si verifica. Le cellule ed il tessuto muscolare richiedono un periodo refrattario piuttosto lungo prima che la loro piena risposta al GH venga recuperata. Dopo l’esposizione al GH, le cellule muscolari non sono nemmeno in grado di rispondere alle successive dosi di GH. In realtà, occorrono due ore complete per riprendere parzialmente la reattività nei modelli cellulari, con un totale di 6-8 ore di astinenza dall’uso di GH necessarie per ripristinare la piena sensibilità.[366] Viceversa, quando il GH è micro-dosato in impulsi di dieci minuti, seguiti da intervalli di otto ore, è stato mostrato aumentare progressivamente l’mRNA dell’IGF-1 con ogni impulso successivo.[386]

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Questo fenomeno è potenzialmente il risultato di una desensibilizzazione complessiva all’interno della via JAK-STAT5, poiché è stato dimostrato che l’esposizione al GH negli studi sulle cellule epatiche causa resistenza alla successiva attivazione della via STAT5 per 4-8 ore.[387-388] Questo lasso di tempo è sufficiente per sincronizzarsi abbastanza bene con ciò che è stato visto nei modelli di cellule miocitarie citati in precedenza. Nei modelli di cellule epatiche, il GH ha stimolato un significativo aumento dell’espressione del SOCS3, che è un potente inibitore dell’azione del GH.[389]. Poiché il GH non ha avuto alcun effetto sull’espressione del SOCS3 nelle cellule muscolari, questo deve essere un altro meccanismo causante il periodo refrattario. Questo meccanismo può essere dipeso dalla sottoregolazione dei GHR, dall’inibizione mediata da un’altra proteina SOCS, o dall’induzione di una tirosina fosfatasi che semplicemente inattiva la via JAK / STAT.[390] La via JAK-STAT5b, che come ricorderete è intimamente associata al muscolo scheletrico e all’espressione dell’IGF-1, è di natura transitoria – con attivazione massima raggiunta entro 10-30 minuti, seguita da un prolungato periodo di inattivazione.

Una scoperta piuttosto nuova di Xu et al. [391] ha dimostrato che anche distanziare le esposizioni al GH di cinque ore lasciava entrambi i percorsi a valle MEK1/2 e ERK1/2 significativamente soppressi rispetto a tutti i percorsi a monte, a causa di una potenziale disconnessione nella trasduzione del segnale . Ciò è di particolare interesse in quanto questi stessi due percorsi a valle sono stati coinvolti in modo significativo sia nella crescita sia nella proliferazione.[392-393] È stato anche scoperto che l’attivazione indotta da GH di STAT1 e STAT3 è stata desensibilizzata, ma l’esposizione all’Insulina inverte la desensibilizzazione osservata in tutti i percorsi interessati. Anche se non sto per trattare approfonditamente l’Insulina, ci sono un paio di importanti punti da dovere prendere in considerazione. Bisogna comprendere innanzitutto che ci sono molti obiettivi a valle del recettore del GH e molti di questi hanno il potenziale per essere desensibilizzati dopo l’esposizione al GH. Bisogna comprendi anche che l’Insulina possiede l’abilità unica di risensibilizzare molti di questi percorsi. Ciò ha un senso vista la relazione tipo yin-yang tra i due composti. È noto che il GH e l’Insulina possiedono una relazione anabolica sinergica a causa di molti effetti che esercitano l’uno sull’altro. Questo sembra essere soltanto un’anteprima di uno di questi effetti.

Asse GH/IGF-1 – Relazione con altri ormoni

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Prima di passare alle note conclusive, vorrei trattare brevemente alcuni altri ormoni connessi a diverso grado con l’Asse GH/IGF-1. Per prima cosa, voglio trattare brevemente l’Asse Tiroideo dal momento che l’inserimento di composti tiroidei insieme al GH è una pratica comune anche durante i protocolli di massa.

Il muscolo scheletrico è il principale bersaglio di segnalazione dell’ormone tiroideo, con trasportatori degli ormoni tiroidei e enzimi di conversione espressi localmente.[394] È ben noto che il GH potenzia la deiodinazione periferica che converte il T4 in T3, riducendo così il T4 e il reverse T3, aumentando contemporaneamente i livelli di T3.[395-398] Ciò che molte persone non riescono a capire è che questo è un effetto transitorio, e studi a lungo termine sembrano indicare che gli effetti mediati dal GH sulla conversione periferica si stabilizzino con il tempo.[399-402]

La via Ubiquitina-Proteasoma
Via ubiquitina/proteasoma

Invece di proseguire ulteriormente su questo, avendo già trattato la questione nel dettaglio in un mio vecchio articolo, preferirei concentrarmi su alcune pubblicazioni relative alla tiroide che non vengono discusse abbastanza spesso. Gli ormoni tiroidei, per loro natura, sono composti tendenzialmente catabolici in quanto stimolano la disgregazione proteica dell’intero corpo in misura maggiore rispetto alla sintesi proteica.[403] A livello locale, nel muscolo scheletrico stimolano un aumento dell’attività all’interno della via ubiquitina/proteasoma, che è ampiamente coinvolta nella proteolisi.[404-406] Il risultato di questo è un tasso accelerato del turnover proteico e una perdita netta complessiva degli aminoacidi situati all’interno dei muscoli scheletrici.

Inoltre, negli esseri umani, sia gli stati di ipertiroidismo che di ipotiroidismo sono stati associati a livelli di IGF-1 soppressi con una tendenza alla normalizzazione quando viene ristabilita una condizione di eutiroidismo. L’ipertiroidismo è anche associato ad una bassa attività di legame recettoriale del GH, che si ipotizza essere il risultato di una ridotta capacità di elaborazione dei recettori del GH.[407] E’ stato anche ipotizzato che l’ipertiroidismo sia in grado anche di accelerare la clearance del GH urinario.[408] Inoltre, studi su animali hanno dimostrato che gli ormoni tiroidei possono avere importanti effetti soppressivi sulla sintesi di IGF-1 stimolata con il GH.[409] Ovviamente, a causa della complessa relazione che l’Asse Tiroideo ha con l’Asse GH/IGF-1, raggruppando tutte le interazioni che hanno tra loro in pochi paragrafi, trattare l’argomento diventerebbe poco pratico. Tuttavia, quando il corpo della letteratura scientifica viene esaminato nella sua interezza, ci sono molte prove che suggeriscono che la supplementazione con composti tiroidei esogeni potrebbe non essere l’ideale quando l’obiettivo di un individuo è l’ipertrofia, anche se la regolazione del dosaggio dei tiroidei in tale contesto rimane la misura di “sicurezza” più intelligente visto l’impatto negativo sulla funzionalità tiroidea dato dal GH. Comunque, per tutti coloro che sono interessati ad approfondire questo argomento, consiglio di iniziare con la review nella nota seguente.[410]

70235425-myostatin-a-secreted-growth-differentiation-factor-that-is-a-member-of-the-tgf-beta-protein-family-3
Miostatina

Mi piacerebbe trattare anche la Miostatin, che rappresenta un argomento molto discusso nei vari forum di BodyBuilding presenti in rete. La sua fama proviene dai risultati ipertrofici espressi dai bovini privi per mutazione del gene della Miostatina, i quali mostrano una massa muscolare significativamente maggiore rispetto ai loro simili non mutati.[411] La Miostatina, un fattore di crescita e differenziazione appartenente alla superfamiglia dei TGF-beta, ha dimostrato di inibire selettivamente la miogenesi, in gran parte tramite il suo effetto soppressivo sulla proliferazione dei mioblasti.[412] È espressa e secreta prevalentemente dal muscolo scheletrico. Come molti sanno, se riesci a sopprimere o inibire la Miostatina, di conseguenza il potenziale ipertrofico aumenta significativamente.

Le mutazioni della Miostatina sono state osservate sia negli animali che nell’uomo. Queste mutazioni del gene della Miostatina portano ad un fenotipo ipertrofico negli animali, come accennato in precedenza.[413-415] L’Asse GH/IGF-1 e la Miostatina sembrano avere una relazione regolativa diretta tra loro, come osservato nei pazienti affetti contemporaneamente da GHD e HIV che mostrano marcati aumenti nell’espressione dell’mRNA della Miostatina.[416] Quindi, è possibile che attraverso una supplementazione di dosi sovrafisiologiche di rHGH si possa indurre una diminuzione dell’mRNA della Miostatina [209,417-419]? Sfortunatamente, nonostante la presenza di alcuni casi studio selezionati, non credo che si abbiano abbastanza dati in questo momento per sapere se ciò possa dare risultati apprezzabili in seguito alla sua applicazione.

myostIGF

Quello che sappiamo è che aumenti dell’espressione dell’mRNA dell’IGF-1 e le concentrazioni circolanti di IGF-1 sono state osservati dopo inibizione della Miostatina.[419-421] Sappiamo anche che l’inibizione della Miostatina tende a causare l’ipertrofia attraverso molte delle stesse modalità osservate con l’IGF-1 autocrino, cioè l’aumento della sintesi proteica e l’attivazione delle cellule satelliti.[422-425] E sappiamo anche che l’ipertrofia indotta dalla sovraespressione dell’IGF-1 o dall’inibizione della Miostatina utilizza la stessa identica via – PI3K/Akt/mTOR.[426-428] Tuttavia, l’IGF-1 non è un requisito per l’ipertrofia indotta dalla Follistatina, tranne nel caso di livelli di Insulina estremamente bassi – come ben sappiamo, la Follistatina è un inibitore della Miostatina [429]. E l’esposizione cronica al GH può in realtà portare ad un’espressione sovrastimolata della Miostatina e del suo recettore.[209]

Quindi quello che possiamo dire, con certezza, è che l’espressione della Miostatina non sarà un fattore diretto o indiretto per quanto riguarda il potenziamento dei processi ipertrofici, né dell’attività contrattile, nei muscoli scheletrici umani.[430] Proprio per questo motivo, non ritengo che sia un fattore sul quale gli atleti debbano eccessivamente concentrarsi, al di fuori di un utile arricchimento delle proprie conoscenze in materia.

Applicazioni pratiche e pensieri conclusivi

Arrivati a questo punto è mia intenzione unire tutto ciò che è stato esposto in questa serie di articoli e esporlo sotto forma di alcuni suggerimenti pratici rivolti a tutti coloro i quali vogliono semplicemente massimizzare la loro capacità ipertrofica.

Ora è chiaro che il GH possiede pochissimi, se non nulli, effetti diretti sull’ipertrofia. Pertanto, qualsiasi protocollo di massa che contempli il suo uso dovrà tenere in considerazione questo punto includendo gli AAS, i quali, per l’appunto, hanno anche una proficua sinergia con il GH. Sia la letteratura scientifica che i dati aneddotici dimostrano chiaramente che l’uso combinato di entrambi i composti ha un massimale ipertrofico significativamente più alto rispetto all’uso singolo. Personalmente, penso che i BodyBuilder dovrebbero sempre optare per l’utilizzo di una base di Testosterone e Boldenone (correttamente rapportati in base a contesto e alle caratteristiche individuali) anche in una fase “Bulk” nella quale viene inserito l’uso del GH. Il Trenbolone può essere considerato come parte “accessoria” di un protocollo di massa, a causa della sua intrinseca difficoltà gestazionale come sostanza anabolizzante. Dovrebbe essere usato con parsimonia e con cautela poiché, insieme ai suoi numerosi punti di forza come composto anabolizzante, presenta alcune limitazioni. Queste limitazioni derivano per lo più, come già accennato, dalla difficile gestione del composto in quanto esso non è facilmente tollerato da una buona parte degli individui. Quindi, se viene usato il Trenbolone, dovrebbe essere inserito calcolando con attenzione il dosaggio e la tolleranza individuale, anche per quanto concerne la tolleranza temporale individuale all’uso di tale composto.

Dopo un periodo d’uso prolungato di dosi sovrafisiologico di AAS (Ciclo+Bridge), è buona cosa procedere con l’interruzione o con una marcata riduzione del numero e degli AAS utilizzati. Detta in parole semplici, questa interruzione può contemplare una completa astinenza dagli AAS, svolgendo un adeguata PCT al fine di ristabilire una omeostasi ormonale fisiologica, o una transizione ad una TRT, metodologia comunemente chiamata “blast and cruise”. La struttura del protocollo di supplementazione farmacologica dovrebbe sempre seguire i principi del dosaggio minimo efficace con aumenti nei dosaggi degli AAS solo nel caso si sia raggiunto il limite di crescita con il precedente dosaggio, assicurandosi che tutte le altre variabili nello stile di vita siano correttamente regolate. L’utilizzo di questo approccio limita il rischio che si sviluppino effetti collaterali indesiderati sul lungo termine.

Quando si decide di usare il GH, la dove ce ne sia la possibilità economica, esso dovrebbe provenire da uno dei prodotti presenti nel mercato farmaceutico. Questi prodotti approvati devono superare anni di studi strettamente controllati per dimostrare la loro sicurezza, purezza ed efficacia su soggetti umani. I progressi tecnologici nel corso degli anni hanno reso molto più facile la produzione di rHGH. Per questo motivo, i produttori ora provengono da tutto il mondo. Spesso questi produttori realizzano ciò che viene definito “GH generico” sui forum, ma tale termine non mi piace molto. Definire qualcosa come “generico” implica che sia una replica perfetta di prodotti legati a specifici marchi farmaceutici approvati dell’agenzia del farmaco che hanno perso il cui brevetto è scaduto, il che non è il caso del GH. Infatti, a causa della natura estremamente complessa del processo di produzione del rHGH, per esempio, la FDA non consente nemmeno l’uso del termine “generico” quando si tratta di rHGH e utilizza invece il termine ” follow-on protein product ” o FOPP.

Spesso questi marchi off-label sono venduti ad un costo molto ridotto, ed è qui che sta il dilemma, in quanto questo può essere molto allettante. Tuttavia, con questo costo ridotto per il consumatore, non ci sarà nemmeno la garanzia del produttore su cosa ci sia realmente nella fiala o persino su come è stato prodotto. Il problema di fondo è che il processo di produzione del rHGH è estremamente complessa, ed è molto facile che nelle fasi di questo processo si commettano errori con conseguenti variazioni nella catena proteica che potenzialmente portano ad effetti indesiderati, o anche a risposte autoimmuni.

Spesso gli atleti si affidano semplicemente ai test serici per misurare i livelli di GH e/o IGF-1 al fine di concludere che un prodotto contenete GH sia “buono”, ma dobbiamo ricordarci che raggiungere livelli ematici ormonali elevati è la parte relativamente facile. Anche le molecole di GH che sono state alterate o danneggiate durante la produzione possono dare questo esito. Tuttavia, queste stesse molecole di GH danneggiate o mutate possono spesso stimolare risposte autoimmuni. Ciò potrebbe indurre il corpo ad avere una risposta recettoriale degradata, che può anche riflettersi sulla secrezione endogena nel tempo. [431-432] Rimane poi il problema del reale contenuto della vial o fiala, la quale può non presentare nessun principio attivo al suo interno.

Il GH dovrebbe essere usato in modo pulsatile, per mimare le condizioni in vivo. Tra queste iniezioni, deve esserci un periodo di refrattarietà o si deve consumare un pasto che abbia un buon stimolo sull’Insulina. Può anche essere utilizzata l’Insulina esogena al fine di bypassare molte delle limitazioni del periodo refrattario, ma questo va oltre lo scopo di questo articolo. Anche se il cumulo delle dosi giornaliere dovrebbe essere sovrafisiologico, le dosi individuali non hanno bisogno di essere ad alto dosaggio, poiché la massima stimolazione dell’IGF-1 autocrino nel tessuto muscolo scheletrico si verifica ben all’interno delle concentrazioni fisiologiche di GH. Aneddoticamente, sembra anche esserci un limite con il quale l’uso di rHGH diventa additivo in presenza di AAS. Potrebbe essere necessario un po’ di ponderata (e supportata da personale qualificato) auto-sperimentazione per scoprire dove si trova questa singola dose di saturazione, ma la maggior parte dei soggetti troverà questo limite tra le 4 e le 8 UI/die. Oltre questo dosaggio, la maggior parte degli utilizzatori tenderà a scoprire che la giustificazione dei costi e il rapporto rischio /beneficio tendono a diminuire rapidamente.

Non bisognerebbe passare troppo tempo a riflettere sul tempo delle iniezioni di GH, dal momento che gli aumenti dei livelli di IGF-1 autocrino avvengono rapidamente e possono rimanere elevati per giorni. Bisognerebbe concentrati invece sul programma di iniezione che si addice meglio al contesto della giornata, tenendo contemporaneamente presenti le linee guida per il periodo di refrattarietà del GH. Si possono anche prendere in considerazione piccole o grandi iniezioni, poiché alcuni potrebbero trovare più pratiche e funzionali iniezioni con un dosaggio inferiore e somministrate più frequenti mentre altri potrebbero preferire iniezioni con un dosaggio maggiore e somministrazioni meno frequenti. Naturalmente, maggiore è il contenuto dell’iniezione, maggiore è la probabilità che si superi la soglia massima di espressione dell’IGF-1 autocrino.

Massimizzare l’espressione dell’IGF-1 autocrino, mentre contemporaneamente si sopprimono i livelli di IGF-1 endocrino, sarà una priorità. Esistono prove a sostegno dell’ipotesi secondo cui un iniezione locale di GH possa aiutare a raggiungere questo obiettivo, con una conseguente minore possibilità di feedback negativo. Sono stati osservati aumenti significativi della massa muscolare in appena due settimane di iniezioni locali di IGF-1.[441]

La dove cause di forza maggiore non lo impediscano, è consigliabile evitare o comunque regolare attentamente l’uso di tutti quei composti che possono avere interazioni negative con l’uso del GH a fini ipertrofici. Inibitori della Aromatasi, Modulatori Selettivi del Recettore degli Estrogeni e T3 hanno tutti dimostrato di avere un potenziale effetto negativo sul processo globale ipertrofico legato al GH e per tale motivo dovrebbero essere usati con parsimonia, se non omessi del tutto dove possibile (vedi in particolare il T3).

Questo non dovrebbe sorprendere nessuno e non dovrebbe nemmeno essere troppo difficile da tenere a mente: allenarsi duramente, allenarsi in modo intelligente e allenarsi in modo coerente. Sebbene non sia stato affrontato direttamente nell’articolo, bisogna capire che l’allenamento contro resistenza ha impatti unici e additivi sull’ipertrofia. In effetti, alcuni di questi meccanismi non sono nemmeno mediati dall’Asse AR e/o GH/IGF-1. [433] Bisogna anche comprendere che non esiste una “magica” routine allenante universalmente applicabile, la chiave di volta sarà la coerenza nel garantire un carico di lavoro adeguato, con elementi di sovraccarico progressivo nel tempo assicurando un adeguato stimolo meccanico gestendo al meglio le variabili allenanti (intensità, volume, densità e intensità percepita). La logica composizione del piano allenante servirà a garantire lo stimolo ipertrofico di base che sarà coadiuvato dall’azione dei composti utilizzati.

Nonostante la mole e l’importanza delle informazioni presentate in questa serie di articoli, è necessario ricordare che i meccanismi d’azione ormonali sono governati da innumerevoli fattori. Anche esaminando l’intero corpo della letteratura scientifica equivarrebbe a poco più che accumulare una serie di utili nozioni garanti di assicurare una solida base conoscitiva sull’argomento la quale rappresenterà un punto di partenza intelligente per l’applicazione pratica, rimanendo sempre soggetti alle variabili di risposta individuale. Seguendo questa linea, i migliori risultati nella pratica spesso provengono da coloro i quali posseggono una buona conoscenza dei principi scientifici e la capacità innata di saperli applicare non solo su se stessi ma, soprattutto, su terzi. Infatti, molto raramente due persone rispondono in modo identico alla supplementazione di ormoni esogeni (e non solo), quindi, non bisogna assolutamente pensare che basti semplicemente applicare su se stessi o su terzi un protocollo che ha portato benefici realmente apprezzabili su un soggetto per ottenere la medesima risposta.

A tal fine, invito atleti e Preparatori a utilizzare queste pubblicazioni come punto di partenza per essere in grado di gestire l’applicazione pratica in modo più consapevole e produttivo. Inoltre, chi ne fosse in grado, può consultare il vasto numero di riferimenti riportati nel corso di queste pubblicazioni è tentare di ragionare sulle mie conclusioni. Ad ogni citazione presente in questa serie di articoli, assicuratevi che il riferimento elencato supporti effettivamente le affermazioni fatte. Mantenere sempre una mente aperta ma con i giusti “filtri”, e cercare di non credere per partito preso ad una singola opinione, specialmente di fronte alle nuove evidenze scientifiche. Infine, è buona cosa verificare sempre la veridicità di quanto è stato affermato.

Punti conclusivi per un corretto utilizzo della chimica e del GH a fini ipertrofici:

  • Usare il GH in combinazione con gli AAS
  • Usare GH e AAS di grado farmaceutico la dove ciò è possibile
  • Assicurarsi una base di Testosterone correttamente rapportata al Boldenone aggiungendo (in base a maturità e tolleranza) il Trenbolone
  • Iniettare il GH in modo pulsatile, considerare l’opzione delle iniezioni locali nei gruppi carenti
  • Mantenere un dosaggio complessivo ottimale di GH il quale si attesta tra le 4 e le 8UI/die
  • Evitare o regolare attentamente l’uso dei composti che possono interagire negativamente con i processi ipertrofici legati al uso di GH (vedi AI, SERM e T3)
  • Dopo un periodo di tempo (variabile) nel quale si è stati sottoposti a dosaggi ormonali sovrafisiologici optare per una PCT o per una TRT (a seconda delle proprie necessità e priorità)
  • Essere a conoscenza dei potenziali effetti collaterali legati all’auso/abuso di GH (nausea, vomito, cefalea, ritenzione idrica e sodica, edemi, parestesie, sindrome del tunnel carpale, rigidità articolare, dolori articolari, artrite, dolori muscolari, ipertensione, insulino-resistenza, diabete di tipo II, acromegalia, dilatazione addominale, ipertrofia cardiaca ecc…)  
  • Svolgere regolarmente esami del sangue; sia durante i periodi di picco nell’uso della farmacologia  sia nel periodo successivo (vedi PCT/OCT o TRT)
  • Gestire al meglio le variabili legate agli stressor ambientali, all’allenamento, all’alimentazione e al sonno.

Gabriel Bellizzi

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Protocollo di GH per l’Ipertrofia (3° Parte)

Se non avete ancora letto la prima e la seconda parte di questa serie di articoli vi invito a farlo prima di procedere con la lettura di questa terza parte: 1° Parte 2° Parte.

Effetti diretti di GH e IGF-1 sull’ipertrofia muscolare

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Andiamo dritti al punto – di per sé, il GH non causa direttamente ipertrofia muscolare. Questa caratteristica è stata ampiamente osservata per decenni e, finora, nessuno studio attendibile è stato in grado di mostrare un chiaro effetto della somministrazione di rHGH a medio-lungo termine sull’ipertrofia – anche in dosi sovrafisiologiche somministrate ad atleti di alto livello sottoposti ad intensi allenamenti contro resistenza.

 

Il fatto che questa correlazione non sia stata dimostrata non è certamente dovuto alla mancanza di tentativi in tal senso. Diversi gruppi di ricerca nel corso degli anni hanno tentato di identificare un ipotetica ipertrofia GH-mediata in soggetti adulti sani [48,195-199] o in soggetti anziani [188,198,200-203] senza successo, o in modo inconcludente. Inoltre, è stato dimostrato che gli aumenti della secrezione di GH indotta dall’esercizio in acuto non hanno prodotto cambiamenti nella MPS o nell’ipertrofia [204-205]. È interessante notare che, sebbene la quantità di studi presenti in letteratura siano significativamente meno comuni di quelli in cui è stato somministrato GH, anche la somministrazione sistemica di rhIGF-1 non ha prodotto alcun effetto ipertrofico misurabile sia in soggetti giovani [63,206] che negli anziani [207- 208].

Vi sono prove recenti che suggeriscono che l’esposizione cronica al GH aumenta l’espressione delle vie intramuscolari responsabili dell’atrofia.[209] È ovvio che molte delle caratteristiche anaboliche dimostrate dal GH possono essere compensate da questa maggiore espressione del catabolismo, che potrebbe essere il motivo per cui l’esposizione cronica al GH non porta all’ipertrofia. Potrebbe anche essere responsabile del perché l’esposizione cronica al GH può produrre muscoli meno efficienti e più deboli.[210] Molto semplicemente, questo potrebbe essere ancora un altro fattore nella lunga serie di effetti regolatori negativi intrinseci nell’Asse GH/IGF-1, ma ulteriori studi dovranno essere condotti per chiarire maggiormente questa ipotesi.

Per quelli che difficilmente accettano le informazioni riportate in questa serie di articoli, e vogliono addentrarsi loro stessi nella letteratura scientifica sperando di trovare informazioni che confutino quanto da me riportato, voglio esporre un concetto molto importante da me già espresso nella prima parte di questa serie di articoli. La maggior parte degli studi che hanno preso in esame il GH segnalano un aumento della massa magra nei soggetti dei gruppi trattati con tale ormone. Quindi, ad un lettore inesperto, potrebbero risultare infondate le affermazioni sulla mancanza di un effetto ipertrofico diretto del GH. Bisogna ricordare, però,  che il GH causa una non indifferente ritenzione idrica, oltre ad aumentare la massa dei tessuti molli della quale parlerò brevemente. Nello specifico, il GH aumenta la ritenzione di sodio e, di conseguenza, dell’acqua extracellulare, in modo dose-dipendente, attraverso i suoi effetti sul sistema renina-angiotensina.[211] Questi incrementi nella ritenzione idrica e sodica sono stati osservati anche con la somministrazione di IGF-1, poiché l’IGF-1 stesso sembra essere un regolatore chiave del tasso di escrezione renale di sodio.[83,212-213] Quindi il punto della questione è che bisogna stare molto attenti nel trarre conclusioni quando non si ha ben chiara la differenza tra aumento della massa magra e crescita effettiva del tessuto muscolare.

Effetti indiretti di GH e IGF-1 sull’ipertrofia muscolare

Nella sezione precedente si è dimostrato che il GH e l’IGF-1, da soli, non hanno alcun impatto diretto sull’ipertrofia. Tuttavia, questo non significa che questi peptidi non abbiano un ruolo nei processi ipertrofici. L’obiettivo principale di questa sezione è quello di spiegare alcuni dei molti meccanismi che interessano in modo indiretto il GH e l’IGF-1 nei processi ipertrofici, molti dei quali saranno fattori importanti per gli atleti interessati a massimizzare il loro potenziale ipertrofico.

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L’Ormone della Crescita è un potente stimolatore della sintesi di collagene sia nei tendini che nei muscoli. Questo effetto è probabilmente mediato dalla capacità dell’IGF-1 autocrino di stimolare i fibroblasti per sintetizzarlo.[214-215] In realtà, questo processo avviene senza che il peptide influenzi la sintesi proteica muscolare, nonostante i livelli di IGF-1 circolante e di quello locale siano significativamente più alti. Questo effetto è anche indotto indipendentemente dall’allenamento contro resistenza ed è stato persino osservato in soggetti immobilizzati hai quali è stato somministrato il GH.[216] La componente connettiva del muscolo scheletrico è vitale per la trasmissione della forza, che è prodotta dalle fibre muscolari, ai tendini e alle ossa affinché si verifichi il movimento. In particolare, il collagene è un importante componente nella trasmissione della forza della matrice extracellulare, che viene continuamente sottoposta a carichi intesi durante i movimenti.

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A causa dei potenti effetti del GH sui componenti della matrice extracellulare, si può chiaramente iniziare a capire il perché gli aneddoti nel corso degli anni suggerivano che l’aggiunta del GH in una preparazione farmacologica produceva impatti positivi sulla riduzione del dolore tendineo-articolare. D’altra parte però, questo potrebbe anche essere un fattore che contribuisce in primo luogo al motivo per cui vari effetti collaterali sono segnalati dagli utilizzatori di GH come l’edema dei tessuti molli, il dolore articolare e la sindrome del tunnel carpale.[217-219] Ci sono anche molti che credono che il GH possa accelerare i tempi di recupero dagli infortuni, ma questo è un argomento complesso che verrà discusso in futuro.

Gli impatti del GH sulla sintesi di collagene potrebbero anche essere di grande interesse per gli atleti di forza che non sono necessariamente interessati all’ipertrofia, ma il cui obiettivo principale è la creazione di una condizione favorevole allo spostamento del carico massimale. Stimolare la sintesi del collagene potrebbe aiutare a rafforzare l’intero sistema di supporto dei muscoli scheletrici. Ora, vale la pena aggiungere una piccola nota di chiarimento. Nonostante questo suoni positivo in linea di principio, la supplementazione di GH non ha mai portato direttamente a guadagni di forza in nessuno degli studi svolti su soggetti sani, coprendo vari gruppi.[48,50,184,196-198,200-201,203,220-221] Naturalmente, se il GH fosse usato insieme ad un composto con la capacità di aumentare direttamente la forza, non è difficile supporre che in questo caso l’effetto addizionale potrebbe fare del GH un prezioso componente della preparazione.

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Decorina

La Decorina è una proteina strutturale, che risiede principalmente nella matrice extracellulare del muscolo scheletrico e il cui ruolo è correlato alla crescita e alla riparazione dei muscoli.[222-223] Qualche decennio fa è stato dimostrato per la prima volta che la somministrazione di GH potrebbe aumentare direttamente l’espressione del gene della Decorina negli animali [224]. Recentemente, è stato dimostrato che questo effetto si manifesta anche in soggetti umani sottoposti ad allenamenti ricreativi.[225] Nello studio più recente, i livelli di Decorina sono fortemente correlati a quelli di PIIINP, che induce la stimolazione del Decorina GH-mediata che può essere coinvolta nel processo di assemblaggio della matrice di collagene osseo. Questo effetto è più pronunciato negli uomini rispetto alle donne e può essere un sottoprodotto dei livelli più alti di IGF-1 osservati negli uomini, sebbene questa affermazione sia speculativa. L’aumento dell’espressione di Decorina non è stato alterato dall’aggiunta di Testosterone, quindi questo effetto è indipendente dagli androgeni. Dopo aver visto gli effetti che il GH ha sulla sintesi di collagene e Decorina, sta diventando piuttosto chiaro che l’asse GH/IGF-1 è molto più importante per rafforzare la matrice extracellulare di supporto piuttosto che contribuire direttamente alla crescita del tessuto muscolare.

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Adenosina Trifosfato (ATP)

La somministrazione acuta di GH in soggetti sani ha anche dimostrato di causare una maggiore produzione di ATP mitocondriale e una maggiore attività della citrato sintasi nel muscolo scheletrico, con una maggiore abbondanza di mRNA muscolari codificanti l’IGF-1.[226] Non solo questo potrebbe essere un fattore che contribuisce al motivo per cui il GH potrebbe avere la capacità di promuovere un aumento dei tassi di spesa energetica giornaliera ma potrebbe anche essere coinvolto nello spostamento verso la preferenza dei lipidi come substrato energetico. Anche se, come abbiamo visto in precedenza, il corpo della letteratura non supporta questa pratica, l’aumento della produzione di ATP mitocondriale potrebbe avere un ruolo nella capacità aerobica.[227]

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È stato dimostrato che il GH promuove la fusione dei mioblasti con i miotubi in modelli cellulari [84], un effetto completamente indipendente dalla sovraregolazione locale del IGF-1. Per capire perché questo possa essere importante, bisogna approfondire maggiormente la questione dei fattori cellulari coinvolti nell’ipertrofia del muscolo scheletrico. L’ipertrofia dei muscoli scheletrici negli esseri umani si basa sulle cellule satelliti, che sono cellule dormienti situate all’interno delle miofibre, proprio sotto lo strato di lamina basale nella matrice extracellulare.[148] Una volta attivate queste cellule satellite, spesso con l’esercizio fisico o il danno muscolare, proliferano. Dopo la proliferazione, queste cellule satellite migrano verso siti ove si trova il danno differenziandosi e fondendosi con le miofibre esistenti che forniscono nuovi nuclei per l’ipertrofia e la riparazione. [228] Non è ancora del tutto chiaro se il GH abbia un effetto diretto sulla proliferazione e la differenziazione delle cellule satelliti.[229-230] Vale anche la pena di affermare che ciò che si osserva nelle colture cellulari potrebbe non essere del tutto indicativo di ciò che accade in vivo a causa di vari fattori esterni che non possono essere spiegati in condizioni di laboratorio.

Ci sono due fasi distinte in questa fusione dei mioblasti che si verifica.[85] Il primo sarebbe lo stadio iniziale della differenziazione in cui un sottoinsieme di cellule mononucleate si fondono per formare miotubi nascenti (fusione mioblasto/mioblasto). Questo è seguito dal secondo stadio che coinvolge ulteriori cellule disponibili che si fondono con questi miotubi nascenti e dove avviene la crescita muscolare effettiva (fusione mioblasto/miotubo). È all’interno di quest’ultimo stadio in cui il GH esercita i suoi effetti.

Questa è una scoperta piuttosto interessante, ma ancora una volta, numerosi studi sugli esseri umani non sono riusciti a dimostrare un effetto ipertrofico del GH in condizioni reali. Quindi, possiamo probabilmente dedurre da ciò che gli effetti che il GH ha sulla fusione dei nascenti miotubi non si traducono direttamente nell’ipertrofia. Tuttavia, cosa accadrebbe se si aggiungesse un’altra variabile nell’equazione in grado di  creare un ambiente in cui esistessero numeri di celle satelliti potenziati, creando più materiale sul quale l’azione del GH possa manifestarsi?[231]

Introduzione degli AAS

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A differenza del GH e del IGF, l’uso degli AAS ha mostrato di avere un impatto pronunciato su ipertrofia e forza. Questo è stato ben noto per decenni anche perché sono stati usati e abusati da atleti fin dalla loro creazione negli anni ’30 (con buona pace dei “puritani” della “old school”).[232] La famiglia degli AAS consiste in un gruppo di potenti composti sintetici che sono simili nella struttura chimica al Testosterone e/o al suo derivato 5α-ridotto (DHT). Vari tipi di singoli composti AAS sono stati creati nel corso degli anni usando come base la molecola naturale di Testosterone manipolandola, quindi, attraverso l’aggiunta di un gruppo etile, metile, idrossile o benzile in uno o più siti lungo la sua struttura.[233-234 ] Alcune delle varianti AAS più facilmente riconoscibili includono i composti metilati in C-17, i quali sono notoriamente dotati di un elevata biodisponibilità orale, e le varianti del 19-nortestosterone nelle quali viene rimosso il gruppo 19-metilico dalla molecola di Testosterone nel tentativo di aumentare la sua attività anabolica diminuendo al contempo la sua androgenicità e tendenza all’aromatizzazione. Conosciuti anche come “19-norsteroidi”, questa famiglia include ben note varianti di AAS come il Nandrolone ed il Trenbolone.

Molte di questi composti sono nati come risultato di un desiderio di aumentare le caratteristiche anaboliche del Testosterone a livello muscolare, abbassando allo stesso tempo gli effetti collaterali androgenici intrinsecamente inerenti alla molecola di Testosterone.[235] In generale, i rischi complessivi degli effetti collaterali derivanti dall’uso cronico di AAS sembrano essere relativamente bassi rispetto a molte sostanze socialmente accettate come l’alcol, il tabacco e vari farmaci da prescrizione.[233,236] Ovviamente, l’uso e l’abuso sono termini che si escludono a vicenda e abusare di qualsiasi sostanza tende a creare un ambiente a più alto rischio di effetti collaterali. A meno che non sia diversamente specificato, da questo punto in poi, parlerò specificamente del Testosterone in quanto è l’ormone sessuale endogeno maschile nativo, nonché l’androgeno più approfonditamente studiato in letteratura. Tanto per avere un riferimento, i maschi adulti sani producono una media di 14-77mg/settimana di Testosterone endogeno. [435]

Testosteron
Testosterone

Il Testosterone è un noto regolatore della massa muscolare, e gli aumenti della massa muscolare mediati dal Testosterone sono associati all’ipertrofia delle fibre, così come ad un aumento delle cellule satelliti e del numero mio nucleare.[231,237-240] Il muscolo scheletrico sembra essere uno dei tessuti più reattivi al Testosterone e si stima che i livelli circolanti di Testosterone rappresentino il fattore causale significativo (incidenza del 40-75%) dei guadagni nella massa muscolare osservati in studi di controllo randomizzati. Se ricordate ciò che è stato affermato e dimostrato nella precedente sezione, il GH possiede un’abilità molto particolare in quanto può aumentare la fusione dei mioblasti durante il processo ipertrofico. La massimizzazione di questa capacità si basa sull’avere un numero adeguato di cellule satellitari disponibili.

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I risultati mostrano costantemente che i trattamenti con Testosterone determinano aumenti dose-dipendenti della massa e della forza del muscolo scheletrico, indipendentemente dal fatto che i soggetti presi in esame siano maschi più giovani o più anziani.[241-243] Al contrario, negli studi con soggetti sani giovani in cui il Testosterone endogeno è stato soppresso artificialmente, la forza e la composizione corporea hanno entrambi subito peggioramenti significativi.[244] Per ribadire il nostro precedente punto, gli aumenti della massa muscolare mediati dal Testosterone sono basati sull’ipertrofia e non sono il risultato di una transizione della fibra (cambiando le fibre di tipo I in fibre di tipo II o viceversa) o di una sua scissione.[245] A causa dei loro meccanismi anabolici unici e non sovrapposti, la somministrazione di Testosterone e l’allenamento contro resistenza hanno anche mostrato effetti sinergici e additivi l’uno sull’altro per quanto riguarda lo stimolo dell’aumento della massa muscolare.[246]

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Recettore degli Androgeni (AR)

Gli Androgeni mediano principalmente i loro effetti attraverso il gene del recettore degli androgeni (AR) che è espresso in mioblasti, miofibre e cellule satelliti.[247-248] I AR sono stati rilevati anche nelle cellule che supportano i muscoli, come i fibroblasti e le cellule endoteliali. La densità dei AR sembra essere specifica per i gruppi muscolari, con l’allenamento contro resistenza e l’uso di AAS che hanno la capacità di influenzare il numero di AR presenti in questi gruppi muscolari. Oltre ai suoi effetti sulla densità dei AR, l’uso di AAS ha anche dimostrato la capacità di influenzare i livelli di attività dei AR sia in modo acuto che sul lungo termine.[249-250] Questi sono fattori piuttosto importanti da considerare quando ci si imbatte in individui che sostengono che il precedente utilizzo di AAS non offre necessariamente un vantaggio competitivo permanente.

A causa della complessità dell’argomento, ci sono state diverse ipotesi riguardo ai meccanismi con cui l’AAS esercita le sue azioni anaboliche sul muscolo scheletrico.[251] È stato dimostrato che i trattamenti con Testosterone aumentano i tassi di sintesi proteica muscolare (MPS) [252], riducono i tassi di degradazione delle proteine [253] facendo persino in modo che il corpo utilizzi più efficientemente gli amminoacidi prontamente disponibili. Quindi, ancora una volta, questo è un sistema abbastanza complesso che può anche essere semplificato ricordando che gli AAS promuovono l’anabolismo muscolare attraverso la loro capacità di incidere positivamente sull’equilibrio degli aminoacidi.

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Via Wnt/B-catenina

È generalmente accettato che gli AAS esercitino i loro effetti anabolizzanti attraverso il legame e attivazione del AR che successivamente attiva cascate di segnalazione a valle che coinvolgono la via Wnt/β-catenina.[254-256]. I Wingless-INT (Wnt) sono una famiglia di glicoproteine secrete che regolano la proliferazione e la differenziazione cellulare.[257-258] I modelli cellulari hanno mostrato che il AR forma un complesso con la beta-catenina che si potenzia in presenza di AAS. [259-260] Una volta attivato questo complesso, migra nei nuclei in cui regola l’espressione dei geni target e la differenziazione delle cellule satelliti.[261-262] Questo è anche il pathway degli AAS in gran parte responsabile della miogenesi, la formazione del tessuto muscolare.[263-265]

Vale la pena notare che l’AAS possiede anche caratteristiche non genomiche che possono influenzare rapidamente numerosi processi ormonali e metabolici al di fuori del classico legame con il recettore. In letteratura sono stati riportati casi di maschi adulti con disturbi di insensibilità agli androgeni, causati da mutazioni del AR, che hanno risposto al Testosterone in modo molto simile ai soggetti sani. Questi casi studio rafforzano l’ipotesi che gli effetti anabolici dell’AAS possano essere mediati indipendentemente dal AR.[266] Le azioni non genomiche degli Androgeni possono in realtà essere un argomento piuttosto affascinante, ma che va oltre lo scopo previsto per questo articolo. Per coloro che vogliono approfondire l’argomento, consiglio di iniziare con le seguenti note di riferimento.[267-268]

AAS e potenziale sinergico con l’Asse GH/IGF-1

Ho riportato molte informazioni utili fino a questo punto, ma è qui che le cose cominciano davvero a farsi interessanti. A questo punto una domanda logica sarebbe: esistono studi svolti su soggetti sani nei quali si sono confrontate le differenze tra trattamenti singoli con GH o Androgeni e trattamenti combinati? Fortunatamente per noi, la risposta è “sì” in quanto vi sono stati alcuni studi, principalmente utilizzando soggetti anziani, sia maschi che femmine. I risultati di ognuno di questi studi dimostrano chiaramente che il GH ha un effetto additivo sui benefici consolidati che la terapia con ormoni sessuali fornisce: l’ipertrofia, la lipolisi, la sintesi del collagene, la funzione fisica, la qualità della vita e altri vari indicatori di prestazione.[187-188,269-270] Dato che è abbastanza chiaro che esiste un effetto additivo, vediamo se è possibile approfondire ulteriormente l’argomento al fine di scoprire alcuni dei meccanismi sottostanti che operano nella sinergia tra Androgeni e GH.

GHRH
GHRH

Deve essere chiaro che il Testosterone, di per sé, ha un effetto additivo sull’intero Asse GH/IGF-1. Questo è stato osservato sia in modelli umani che animali, con la somministrazione di Testosterone che porta ad un aumento dei livelli circolanti di GH e IGF-1.[241,271-276] Viceversa, il deficit di Testosterone è comunemente associato a livelli significativamente ridotti di IGF-1.[277] L’effetto stimolante del Testosterone sull’Asse GH/IGF-1 sembra essere mediato a livello ipotalamico da una promozione della funzionalità del GHRH.[278]

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Inoltre, e questo è bene ricordarlo, gli AAS non aromatizzabili sembrano non possedere lo stesso effetto stimolante sull’Asse GH/IGF-1.[279] Gli inibitori dell’aromatasi (AI), progettati per sopprimere il processo di aromatizzazione degli Androgeni, hanno dimostrato di attenuare direttamente la stimolazione del GH seguente la somministrazione di Testosterone. Questi indizi forniscono prove abbastanza convincenti sul fatto che gli estrogeni locali, derivanti dall’aromatizzazione, svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione della secrezione di GH nei maschi.[280-281] Poiché l’aromatasi non è espressa nel fegato, gli AI non influenzano l’azione epatica del GH, mentre influenzano la sua azione a livello del sistema centrale.[282-283] Tuttavia i modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM) sono ancora più soppressivi in quanto agiscono ad entrambi i livelli a causa del loro meccanismo d’azione.[284-285]

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Anche gli Androgeni che aumentano i livelli serici di Estrogeni, come il Nandrolone (Nor-Estrogeni), mostrano un effetto minimo sui livelli sistemici di GH e IGF-1 rispetto al Testosterone.[286] Ciò è legato ipoteticamente sia al fatto che il Nandrolone è poco soggetto all’aromatizzazione e sia al fatto che la forma estrogenica derivata (Nor-Estrogeno) abbia un ridotto potenziale di attività.[287] Ricordiamoci che l’aromatizzazione sembra essere il passo più cruciale nella stimolazione ipotalamica mediata dagli Androgeni. Ora, è ovvio che un utilizzatore di rHGH deve preoccuparsi parzialmente di questo effetto rispetto ad un non utilizzatore, considerando il fatto che, in tal caso, i livelli ormonali sono controllati quasi esclusivamente da mezzi esogeni. Detto questo, è sempre utile analizzare il quadro generale, soprattutto se l’obiettivo è massimizzare l’ipertrofia.

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GHR

Un altro potenziale motivo legato agli aumenti dei livelli di GH e IGF osservati durante i trattamenti con Testosterone, è rappresentato dagli effetti diretti di quest’ultimo sui GHR. Sia gli studi sull’uomo che sugli animali hanno fornito prove del fatto che il Testosterone modifica i GHR sia nel fegato che nei tessuti periferici, migliorandone l’espressione.[288-289] Inoltre, soggetti umani ipopituitari e ipogonadici sottoposti a trattamenti con GH hanno mostrato una aumentata risposta sia all’IGF-1 locale che all’espressione del gene del recettore degli androgeni quando sottoposti anche a trattamento con Testosterone.[187,290-291] Inoltre, i maschi ipopituitari sottoposti a trattamenti con Testosterone hanno mostrato effetti notevoli sull’anabolismo proteico in presenza di GH, con il sito primario di interazione ormonale a livello epatico.[292] Quindi anche quando i livelli ormonali sono carenti, c’è ancora un’interazione molto importante tra il Testosterone e l’Asse GH/IGF-1.

Come accennato in precedenza, il GHR è espresso in quasi tutti i principali tipi di tessuto. Vale la pena sottolineare che il GHR è espresso in quantità molto bassa nel muscolo scheletrico – solo circa il 4-33% dei livelli osservati in altri tessuti. D’altra parte, il recettore del IGF-1 è espresso in maniera molto più elevata nei muscoli scheletrici, proprio come nel tessuto epatico.[293-294] Detto questo, l’aumento della sensibilità del GHR in un ambiente con livelli sovra fisiologici di GH andrà certamente a beneficio del BodyBuilder. I BodyBuilder cercano continuamente di utilizzare quantità elevate di rHGH nel tentativo di massimizzare i processi ipertrofici, e se il GH vede potenziata la sua azione e, quindi, il suo stimolo diretto sulla sintesi e rilascio del IGF-1, il quale opera direttamente sul tessuto muscolare, venendosi a creare quindi una vantaggiosa alterazione dell’Asse GH/IGF-1, l’effetto ipertrofico potenziato sarà indubbio.

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IGFBP-4

Gli Androgeni hanno mostrato di avere la capacità di aumentare l’espressione del mRNA del IGF-1 locale nel muscolo scheletrico. Possiamo pertanto ipotizzare che gli Androgeni, in particolare a dosi più elevate, creino un ambiente all’interno del muscolo scheletrico estremamente favorevole alla gestione di livelli più alti di IGF-1 seguenti alla somministrazione di dosi sovrafisioogiche di rHGH. Ci sono persino stati studi sull’uomo che hanno mostrato livelli ridotti di IGFBP-4 locale nei campioni di tessuto muscolare, oltre a maggiori livelli di mRNA del IGF-1. Ciò potrebbe indicare che i cambiamenti hanno avuto luogo in quei muscoli per liberare più IGF-1 locale affinché esso possa legarsi ai suoi recettori.[277,295] Non ho molto approfondito la questione delle proteine leganti l’IGF, ma l’IGFBP-4 inibisce l’azione dell’IGF-1 e, quindi, minore è il livello della proteina legante, maggiori saranno i livelli di IGF-1 libero e attivo.[149,296]

È stato anche dimostrato che il Testosterone promuove l’ipertrofia negli stati deficitari di GH/IGF-1. [297-298] Questo è interessante in quanto dimostra che il Testosterone possiede sia vie metaboliche IGF-indipendenti che IGF-indipendenti nel tessuto muscolare.[299] Inoltre, i modelli cellulari hanno dimostrato che il Testosterone può sovraregolare l’espressione delle varie isoforme di IGF nei muscoli scheletrici, anche in assenza di GH/IGF-1.[298] E, anche se questo è stato dimostrato nei fibroblasti, il Testosterone ha mostrato di aumentare l’espressione del IGFBP-3 – un effetto che è stato ulteriormente migliorato dalla somministrazione di IGF-1.[300] È abbastanza chiaro, comunque, che il Testosterone eserciti effetti sinergici e additivi sull’anabolismo mediato da GH/IGF-1.

Fino ad ora mi sono concentrato sul Testosterone, tuttavia, però, sono stati osservati comportamenti leggermente diversi in relazione alle varianti androgene e al loro impatto sull’espressione sistemica e locale del IGF-1. Volevo analizzare un paio di specifici composti che sono spesso presenti nei protocolli farmacologici: sto parlando del Trenbolone e del Nandrolone. Salvo diverse indicazione, i risultati in seguito esposti provengono da studi svolti su animali.

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Nandrolone

La somministrazione di Nandrolone ha costantemente dimostrato di non causare cambiamenti nei livelli di IGF-1 endocrino, nonostante produca simultaneamente un’espressione del IGF-1 muscolare significativamente più alta e un aumento della CSA delle fibre muscolari.[286,301-302] Inoltre, i livelli di IGFBP-3 locali sono stati riportati come significativamente più alti mentre i livelli di IGFBP-4 sono stati significativamente soppressi, il che ci rimanda a quanto esposto in precedenza – cioè ad un fattore che determina un aumento dei livelli di IGF-1 locale libero. In tutti gli studi, la somministrazione di Nandrolone ha portato direttamente ad un aumento dell’ipertrofia, nonostante non abbia avuto alcun impatto sui livelli di IGF-1 sistemici. Ciò rafforza ulteriormente l’ipotesi secondo cui l’IGF-1 endocrino non sia un fattore primario nell’ipertrofia dei muscoli scheletrici e quindi i livelli elevati non sono un prerequisito per l’aumento della massa muscolare.[303-305]

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Trenbolone

È stato inoltre universalmente dimostrato che il Trenbolone aumenta i tassi di crescita muscolare in tutte le varie specie nelle quali è stato testato. A differenza del Testosterone e del Nandrolone, non si converte in estrogeno ed è stato suggerito fin dagli anni ’70 che l’aggiunta di Estradiolo al Trenbolone sembra migliorare gli effetti anabolici del composto.[306-307] Ci sono stati anche effetti potenziati sull’ipertrofia quando il Trenbolone è stato somministrato insieme ad un fattore di rilascio dell’Ormone della Crescita (GHRF).[308] Come accennato in precedenza, l’aumento di GH/IGF-1 necessita di livelli adeguati di estrogeni (derivanti principalmente dall’aromatizzazione) affinché questi esercitino uno stimolo dell’asse GH/IGF-1. Poiché la somministrazione di Trenbolone diminuisce intrinsecamente i livelli di Estradiolo, mediante inibizione a feedback negativo del Testosterone attraverso l’Asse Ipotalamo-Ipofisi-Gonadi (HPG) [309], la somministrazione di Estradiolo, tecnicamente, dovrebbe migliorare la funzionalità dell’asse GH/IGF-1. Questo dovrebbe quindi favorire ulteriormente la sinergia anabolica che avrebbe con l’androgeno. Questa ipotesi è in linea con ciò che vari studi hanno dimostrato nel corso degli anni.

Nelle colture cellulari, è stato anche dimostrato che gli Estrogeni alterano direttamente i tassi di MPS e MPB del Trenbolone attraverso meccanismi che coinvolgono sia il recettore estrogenico che il recettore del IGF-1.[310-311] In effetti, in linea di massima, i trattamenti con solo Trenbolone non mostrano aumenti significativi dei livelli endocrini o autocrini del IGF-1. Tuttavia, la co-somministrazione con Estradiolo ha tradizionalmente mostrato aumenti nei livelli di IGF-1 autocrini, similmente a quanto osservato con il Testosterone.[312-314] Questa è solo un’ulteriore prova che suggerisce che l’Estrogeno, sia di origine sistemica che derivata dall’aromatasi, è un componente chiave sia della massima stimolazione dell’Asse GH/IGF-1 che delle capacità anaboliche massimali degli Androgeni.

Proprio come il suo “cugino” 19-nor, il Trenbolone ha anche mostrato una maggiore espressione del fattore di crescita nei tessuti muscolo scheletrici, oltre ad una maggiore reattività dei muscoli a tali fattori di crescita.[315] Il Trenbolone ha anche mostrato di operare un aumento dell’attivazione e della proliferazione delle cellule satelliti in varie specie, in misura simile al Testosterone.[316-317] Ora, essendo a conoscenza delle interazioni legate al GH, si può facilmente giungere alla conclusione che entrambi questi effetti sarebbero vantaggiosi in un protocollo che includesse entrambi i composti.

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PIIINP

Tornando al Testosterone, sia il GH che questo Androgeno aumentano i marker di sintesi del collagene come il PIIINP. Inoltre, il Testosterone ha anche dimostrato di potenziare le capacità del GH di aumentare la sintesi di collagene sia nei muscoli che nei tendini.[318] A sostegno di ciò, la somministrazione concomitante di GH e Testosterone in soggetti umani allenati (a livello amatoriale) ha causato aumenti significativi sia dei marker del IGF-1 che del collagene.[319] E’ interessante notare come alcuni di questi stessi marker del collagene dei quali si sta discutendo sono indicatori esatti che vengono esaminati come parte dei test antidoping per la rilevazione del GH.[320-321]

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In precedenza ho solo brevemente toccato il percorso JAK-STAT ma, arrivati a questo punto, è necessario trattare l’argomento in maniera leggermente più approfondita. La via JAK-STAT è un componente critico del GH e riguarda sia la trascrizione del gene del IGF-1 che la crescita postnatale. Una delle proteine STAT in particolare, la STAT5, sembra essere intimamente coinvolta anche nella regolazione del muscolo scheletrico.[322] Ci sono due sottoproteine nella famiglia STAT5 e sono indicate come STAT5a e STAT5b. Sebbene siano identiche al 96%, è la variante STAT5b che è abbondante nei muscoli e nel tessuto epatico ed è quindi la proteina specifica su cui mi concentrerò da questo punto in avanti.[323-324]

Una revisione completa del percorso di segnalazione renderebbe questo articolo estremamente prolisso, ma ritengo importante che si comprenda che il percorso JAK/STAT5b è stato ripetutamente dimostrato avere una relazione diretta con l’espressione dell’IGF-1 locale nel tessuto muscolare e sul’ipertrofia.[248,325-332] Per questo motivo, se ci fossero modi per migliorare o ottimizzare questo specifico percorso, sembrerebbe che ciò si possa tradurre non solo in un aumento dell’attivazione del gene del IGF-1 [333-335] ma anche in un maggiore potenziale ipertrofico.

Fortunatamente, alcuni nuovi studi svolti su animali hanno già mostrato come i percorsi AR e JAK-STAT siano intimamente correlati.[248,336] Per essere precisi, il percorso STAT5a/b è a monte e l’AR è un bersaglio diretto a valle tramite la regolazione dell’espressione genica del AR. Studi su esseri umani hanno anche dimostrato che questo si verifica anche nell’uomo, con l’attività della STAT5 correlata positivamente all’espressione AR nelle linee cellulari del cancro alla prostata. [337]

Nella prossima parte di questa serie di articoli, parlerò dei modi in cui è possibile tentare di garantire che la via JAK-STAT5b-AR sia massimamente sensibilizzata, assicurando così che il potenziale ipertrofico sia potenziato quando Androgeni e GH vengono co-somministrati. Inoltre tratterò le applicazioni pratiche dell’uso del GH a fini ipertrofici esponendo infine le mie conclusioni in merito.

Stay tuned!

Gabriel Bellizzi

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Estrogeni: caratteristiche, funzioni e loro gestione

Estrogeni, questi sconosciuti…

 

La questione degli Estrogeni nell’ambito delle preparazioni comprendenti farmaci per il miglioramento delle prestazioni, in special modo nel Bodybuilding, è generalmente mal compresa e, di conseguenza, mal gestita. Complice di questa “mala gestione” è l’ignoranza sia specifica, cioè portata da una scarsa disponibilità di testi di facile accesso (e comprensione) che trattano l’argomento in modo esaustivo, sia indotta dal comportamento della maggior parte dei preparatori o degli atleti “solisti” che ignorano totalmente la necessità di un aggiornamento continuo in tutte le componenti della preparazione (allenamento, nutrizione e supplementazione). Con questa pubblicazione è mia intenzione fornire una buona base di conoscenza sugli Estrogeni (loro biosintesi, azioni ecc…) e sulla migliore gestione di questi nel contesto di una preparazione.

Iniziamo per gradi…

Estrogeni e loro caratteristiche/azioni principali (nella donna e nell’uomo)

Estradiol_svg
Estradiolo

 

Gli Estrogeni sono i principali ormoni sessuali femminili. Si tratta di ormoni steroidei responsabili dello sviluppo e della regolazione del sistema riproduttivo femminile e delle caratteristiche sessuali secondarie. Con il termine estrogeno ci si può anche riferire a qualsiasi sostanza, naturale o sintetica, che mima gli effetti dell’ormone naturale.(1) L’estrogeno prevalente in quantità e potenza è l’Estradiolo, anche se diversi metaboliti dell’estradiolo hanno anche una marcata attività ormonale estrogenica. Versioni sintetiche degli estrogeni vengono utilizzate come principio attivo di farmaci contraccettivi orali, nella terapia ormonale sostitutiva  per le donne in postmenopausa, nelle donne ipogonadiche e nei transgender, oltre che nel trattamento di alcuni tumori ormone-sensibili come il cancro alla prostata e il cancro al seno. Gli Estrogeni sono una delle tre classi di ormoni sessuali, insieme agli Steroidi Androgeni/Anabolizzanti come il Testosterone e i progestinici come il Progesterone.

Estrogeni

Gli Estrogeni sono sintetizzati in tutti i vertebrati (2) così come in alcuni insetti.(3) Le tre principali forme di estrogeno presenti naturalmente nelle donne sono l’Estrone (E1), l’Estradiolo (E2) e l’Estriolo (E3). Un altro tipo di Estrogeno chiamato Estetrolo (E4) viene prodotto solo durante la gravidanza. Quantitativamente, gli Estrogeni circolano a livelli inferiori rispetto agli Androgeni sia negli uomini che nelle donne.(4) Mentre i livelli di Estrogeni sono significativamente più bassi nei maschi rispetto alle femmine, gli Estrogeni, tuttavia, hanno anche importanti ruoli fisiologici nei soggetti di sesso maschile.(5) 

Come tutti gli ormoni steroidei, gli Estrogeni penetrano facilmente attraverso la membrana cellulare. Una volta all’interno della cellula, si legano e attivano i recettori degli estrogeni (ER) che a loro volta modulano l’espressione di molti geni.(6) Inoltre, gli Estrogeni si legano e attivano rapidamente  i recettori degli estrogeni di membrana  (mER), (7)(8) come i GPER (GPR30).(9)

Come già precedentemente accennato, i tre principali Estrogeni presenti naturalmente nelle donne sono l’Estrone (E1), l’Estradiolo (E2) e l’Estriolo (E3). L’Estradiolo è l’estrogeno predominante negli anni riproduttivi sia in termini assoluti nel siero che in termini di attività estrogenica. Durante la menopausa, l’Estrone è l’Estrogeno circolante predominante mentre durante la gravidanza è l’Estriolo ad essere l’Estrogeno circolante predominante in termini di livelli sierici. Anche se l’Estriolo è il più abbondante dei tre estrogeni è anche il più debole, mentre l’Estradiolo è il più forte con una potenza di circa 80 volte quella dell’Estriolo.(10) Quindi, l’Estradiolo è l’Estrogeno più importante nelle donne non in gravidanza che si trovano tra le fasi del menarca e della menopausa.

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Estetrolo

 

Tuttavia, durante la gravidanza questo ruolo passa all’Estriolo e nelle donne in postmenopausa l’Estrone diventa la forma primaria di Estrogeno nel corpo. Come già accennato, un altro tipo di Estrogeno chiamato Estetrolo (E4) viene prodotto solo durante la gravidanza. Oltre che dai follicoli ovarici, tutte le diverse forme di estrogeni sono sintetizzate a partire dagli Androgeni, in particolare dal Testosterone e dal Androstenedione, da parte dell’enzima aromatasi.

Altri substrati utilizzati dal corpo per la sintesi estrogenica, senza il coinvolgimento primario dell’enzima aromatasi,  sono il 27-idrossicholesterolo, il Deidroepiandrosterone (DHEA), il 7-oxo-DHEA, il 7α-idrossi-DHEA, il 16α-idrossi-DHEA, il 7β-idrossiepiandrosterone, l’Androstenedione (A4), l’Androstenediolo (A5), il 3α-androstanediolo e il 3β-androstanediolo. Alcuni metaboliti estrogenici, come i catecol-estrogeni 2-idrossiestradiolo, 2-idrossestrone, 4-idrossiestradiolo e 4-idrossestrone, nonché il 16α-idrossiestrone, sono composti estrogenici con vari gradi di attività. L’importanza biologica di questi estrogeni minori non è del tutto chiara. Tutti questi composti  possono avere importanti funzioni estrogeniche nel corpo.

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Steroidogenesi; gli Estrogeni sono rappresentati in basso a destra.

 

 

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Recettore degli Estrogeni alfa (ERα)

 

Le azioni degli Estrogeni sono mediate dal Recettore Estrogeno (ER), una proteina nucleare dimerica che si lega al DNA e controlla l’espressione genica. Come altri ormoni steroidei, l’Estrogeno entra passivamente nella cellula nella quale si lega e attiva il Recettore dell’Estrogeno. Il complesso ER si lega a specifiche sequenze di DNA chiamate “elemento di risposta ormonale” per attivare la trascrizione di geni bersaglio: in uno studio nel quale si è utilizzate una linea di cellule del cancro al seno estrogeno-dipendente come modello, sono stati identificati 89 di questi geni.(11) Poiché l’Estrogeno entra in tutte le cellule, le sue azioni dipendono dalla presenza del ER nella cellula. L’ER è espresso in tessuti specifici tra cui l’ovaio, l’utero e il seno. Gli effetti metabolici degli Estrogeni nelle donne in postmenopausa sono stati legati al polimorfismo genetico dell’ER. (12)

Mentre gli Estrogeni sono presenti sia negli uomini che nelle donne, sono solitamente presenti a livelli significativamente più alti nelle donne in età riproduttiva. Essi promuovono lo sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie femminili, come i seni, e sono anche coinvolti nell’ispessimento dell’endometrio e altri aspetti della regolazione del ciclo mestruale. Nei maschi, l’Estrogeno regola alcune funzioni del sistema riproduttivo importanti per la maturazione dello sperma (13)(14)(15) e sembra essere necessario per una sana libido.(16)  Inoltre, vi sono molti altri cambiamenti strutturali indotti dall’Estrogeno oltre ad altre funzioni.

Gli Estrogeni, nelle femmine, sono prodotti principalmente dalle ovaie e, durante la gravidanza, dalla placenta.(17) L’Ormone Follicolo Stimolante (FSH) stimola la produzione ovarica di Estrogeni da parte delle cellule della granulosa dei follicoli ovarici e dei corpi lutei. Alcuni Estrogeni vengono anche prodotti in quantità minori in altri tessuti come il fegato, le ghiandole surrenali e i seni. Queste fonti secondarie di Estrogeni sono particolarmente importanti nelle donne in postmenopausa. Anche nelle cellule adipose vengono sintetizzati Estrogeni (vedi azione dell’Enzima Aromatasi)(18)

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Nelle femmine, la sintesi degli Estrogeni inizia nelle cellule della teca follicolare interna nell’ovaio, dalla sintesi del Androstenedione a partire dal Colesterolo. L’Androstenedione è uno steroide con debole attività androgenica il cui scopo è prevalentemente quello di fungere da precursore di più potenti androgeni come il Testosterone così come dell’Estrogeno. Questo steroide attraversa la membrana basale nelle cellule della granulosa circostanti, dove o viene immediatamente convertito  in Estrone, o in Testosterone e poi successivamente  in Estradiolo.  La conversione del Androstenedione in Testosterone è catalizzata dal 17β-idrossisteroide deidrogenasi (17β-HSD), mentre la conversione del Androstenedione e del Testosterone in Estrone ed Estradiolo è rispettivamente catalizzata dal aromatasi, entrambi enzimi che sono espressi nelle cellule della granulosa. Al contrario, le cellule della granulosa non dispongono di 17α-idrossilasi e 17,20-liasi, mentre le cellule della teca follicolare interna esprimono questi enzimi e il 17β-HSD, ma non l’aromatasi. Quindi sia le cellule della granulosa che le cellule della teca follicolare interna sono essenziali per la produzione di Estrogeni nelle ovaie.

I livelli di Estrogeni variano durante il ciclo mestruale, con livelli più alti vicino alla fine della fase follicolare e poco prima dell’ovulazione.

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Intervalli di riferimento nelle concentrazioni di Estradiolo, il principale Estrogeno circolante, durante il ciclo mestruale.   
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CYP1A1

 

Gli Estrogeni sono metabolizzati tramite idrossilazione da enzimi citocromo P450 quali CYP1A1 e CYP3A4 e tramite coniugazione del estrogeno  sulfotransferasi (sulfato) e del UDP-glucuroniltransferasi (glucuronidazione). Inoltre, l’Estradiolo viene deidrogenato dal 17β-idrossiesteroide deidrogenasi nel molto meno potente Estrone. Queste reazioni si verificano principalmente nel fegato, ma avvengono anche in altri tessuti.

Gli estrogeni sono implicati nel rilascio di GH e IGF-1 sia nell’uomo che nella donna. Le donne hanno mediamente livelli di GH più elevati sebbene sembri che ne siano meno sensibili (vedi percentuale di grasso corporeo femminile).

Quindi, per riepilogare, gli Estrogeni nelle femmine regolano la maturazione sessuale intervenendo nello sviluppo dell’apparato genitale.

La loro massiccia secrezione in epoca puberale induce la chiusura delle cartilagini di coniugazione delle ossa lunghe, terminando di fatto, la fase di accrescimento staturale.

Gli estrogeni stimolano lo sviluppo stromale della mammella e il mantenimento delle caratteristiche femminili secondarie (crescita delle mammelle, distribuzione dei peli, voce, statura, ossatura, distribuzione del grasso).

Permettono la fecondazione e la gravidanza, intervenendo nella regolazione del ciclo mestruale.

Regolano la distribuzione del grasso corporeo, favorendone il deposito nelle anche, nelle natiche, nelle cosce e nell’addome al di sotto dell’ombelico.

Mantengono il trofismo osseo ed hanno quindi azione protettiva nei confronti dell’osteoporosi

Stimolano la sintesi di trigliceridi e l’aumento delle lipoproteine ad alta densità (HDL) proteggendo le pareti vasali dal danno arteriosclerotico.

Stimolano la lipolisi nel tessuto muscolare ed adiposo. Per questo motivo gli estrogeni migliorano la prestazione degli sport di durata risparmiando il glicogeno muscolare a scapito degli acidi grassi

Regolano molte funzioni cerebrali fra cui l’attenzione e la memoria.

Stimolano la sintesi epatica di numerosi enzimi e proteine (SHBG, angiotensinogeno).

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Enzima Aromatasi

 

Nell’uomo, invece, gli estrogeni circolanti derivano per la maggior parte dall’aromatizzazione degli Androgeni  circolanti (19). Il complesso enzimatico conosciuto come aromatasi è responsabile dell’aromatizzazione dell’anello A degli Androgeni che comporta la trasformazione in sostanze ad attività estrogenica. (20) (21) (22)

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Recettore degli Estrogeni beta (ERβ)

 

La trascrizione del gene per l’aromatasi e l’espressione dell’enzima aromatasi avviene in un ampio numero di tessuti, come i testicoli, il tessuto adiposo, il muscolo, il fegato, il cervello, i follicoli piliferi, i fibroblasti etc. (20). L’azione degli Estrogeni, come già accennato,  si esplica attraverso il loro legame a recettori specifici, che appartengono alla ‘superfamiglia’ dei recettori nucleari (23). Finora sono stati caratterizzati due tipi di recettori per gli Estrogeni (ER): l’ER classico, ora denominato ERα (24) (25) (26), ed un altro sottotipo denominato ERβ (27). Entrambi sono recettori intranucleari che, una volta attivati, modulano a livello genomico l’attività di trascrizione genica. Di recente è stata documentata anche una via non-genomica dell’azione degli Estrogeni, che prevede un’interazione plasma-membrana del recettore estrogenico (28) (29) (30).

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Conversione del Testosterone in Estradiolo

 

L’Estradiolo (E2) nel maschio è sintetizzato dal Testosterone attraverso l’enzima aromatasi o dall’Estrone attraverso la 17β-idrossisteroido deidrogenasi (17β-HSD) (31). L’E2 prodotto giornalmente nel maschio è stimato essere circa 35-45 μg (0.130- 0.165 μmol), dei quali il 15-20% è direttamente prodotto dal testicolo (32) (19), un 60% è prodotto dall’aromatizzazione periferica del Testosterone circolante ed il restante 20% dalla conversione periferica dell’Estrone.  L’Estrone (E1) può anche essere direttamente secreto dai surreni (33) o derivare dall’aromatizzazione periferica dell’Androstenedione, quest’ultimo prodotto in parte dal surrene ed in parte derivante dalla conversione periferica del Testosterone. I testicoli comunque contribuiscono maggiormente, rispetto ai surreni, alla totale produzione di Estradiolo circolante e la via enzimatica di sintesi maggiormente coinvolta nella secrezione di Estrogeni nel maschio è quella aromatasica, mentre la via della 17β-HSD ha una minore rilevanza “in vivo”. Solo il 2-3% dell’Estradiolo circolante è libero, la maggior parte dell’ormone è legato all’albumina o alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) (34) e la frazione non legata alla SHBG è considerata bioattiva a livello dei tessuti bersaglio.

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SHBG

 

I progressi negli studi effettuati negli ultimi anni hanno infatti dimostrato in maniera inequivocabile il ruolo fisiologico che gli Estrogeni hanno anche nell’uomo. Gli Estrogeni svolgono un ruolo chiave sul sistema immunitario, a livello del timo, agiscono a livello ipofisario e cardiovascolare, osseo e del metabolismo glucidico e lipidico.

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Un eccesso estrogenico nella donna favorisce l’accumulo di tessuto adiposo e la comparsa di ritenzione idrica, oltre ad esporre la donna ad un elevato rischio di sviluppare alcune forme di cancro come quello alla mammella, l’insulinoresistenza, l’infertilità e l’ovaiopolicistico. Nell’uomo l’eccesso estrogenico è legato ad effetti collaterali spiacevoli tra i quali troviamo la ginecomastia, la diminuzione del desiderio sessuale, problemi di erezione (che si verifica anche con un calo estrogenico eccessivo),  e diminuzione della fertilità.
Ricordiamoci però che, tanto nella donna come nell’uomo, un livello estremamente basso di Estrogeni comporta diversi problemi tra i quali emergono: elevati livelli sierici di Trigliceridi, LDL e colesterolo totale con ridotti livelli di HDL (35)(36)(37)(38)(39),  ridotti livelli di LDL, HDL e colesterolo totale con Trigliceridi normali (40)(41), osteoporosi, dolore osseo, e diabete mellito di tipo II (37).

Si noti che la descrizione di pazienti maschi affetti da deficit congenito di Estrogeni (42) (43) (44) (45) (46) (47) (48) (49) (50) (51) ha fornito un modello in vivo unico che ha permesso di stabilire che la completa ossificazione delle cartilagini epifisarie, anche nel maschio, non può avvenire senza l’azione degli Estrogeni. Inoltre, è stato dimostrato che gli Androgeni da soli non sono sufficienti per garantire una normale mineralizzazione dello scheletro in età adulta, dal momento che un quadro di osteopenia e/o osteoporosi è stato documentato in tutti i pazienti con deficit congenito di Estrogeni (42) (43) (44) (45) (46) (47) (48) (49) (50) (51). Ad oggi è stato chiarito che gli effetti degli steroidi sessuali sul processo di mineralizzazione ossea nel maschio sono solo in parte da ascrivere agli Androgeni di origine testicolare, mentre l’azione degli Estrogeni, che derivano dall’aromatizzazione degli androgeni stessi, sembra giocare un ruolo di maggiore importanza (52) (53). Infatti in letteratura vi sono evidenze riguardo l’associazione tra ipogonadismo e riduzione della massa ossea in entrambi i sessi (54) (55) (56) (57) (58) (59). Inoltre, il concetto generale che gli Androgeni mantengono la massa ossea nell’uomo, così come gli Estrogeni la mantengono nella donna, continua ad essere il punto di vista prevalente tra i medici, sebbene recenti studi suggeriscano il contrario  (42) (43) (44) (45) (60) (61). Nel 1997, infatti, è stata descritta l’efficacia della terapia Estrogenica nell’ottenere sia la completa ossificazione delle epifisi che l’aumento di densità minerale ossea (BMD) in un paziente maschio affetto da deficit congenito di aromatasi (44).

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Fonti degli estrogeni circolanti nel maschio ed organi e tessuti bersaglio dell’azione degli estrogeni. La figura indica la produzione in µmol/L.(modificata da Baird et al., 1969a e Saez et al., 1972)  

 

Una funzione interessante dell’Estradiolo nel maschio è rappresentata dal suo impatto sulla funzione sessuale.  Come già accennato, l‘Estradiolo negli uomini è essenziale per modulare la libido, la funzione erettile e la spermatogenesi. I recettori degli Estrogeni, così come l’aromatasi,  sono abbondanti nel cervello, nel pene e nei testicoli, organi importanti per la funzione sessuale. Nel cervello, la sintesi dell’Estradiolo è elevata nelle aree correlate all’auda sessuale. Inoltre, nel pene, i recettori degli Estrogeni si trovano in tutto il corpus cavernosum con elevata concentrazione intorno ai fasci neurovascolari. Un livello basso di Testosterone e elevato di Estrogeni aumenta l’incidenza della disfunzione erettile indipendentemente l’uno dall’altro. Nei testicoli, la spermatogenesi è modulata a tutti i livelli dagli Estrogeni, a partire dall’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, seguita dalle cellule di Leydig, Sertoli e germinali e terminando con l’epitelio ductale, l’epididimo e lo sperma maturo. La regolazione delle cellule testicolari mediante l’Estradiolo mostra sia un’influenza inibitoria che una stimolatoria, indicando un intricata sinfonia di modulazione dose-dipendente e temporalmente sensibile.(62)

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Adesso che abbiamo una buona conoscenza di base sugli Estrogeni e le loro azioni sia nell’uomo che nella donna, possiamo passare a trattare la questione della gestione funzionale degli Estrogeni durante la preparazione.

AAS aromatizzabili e gestione estrogenica

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Come ormai ben sappiamo, il Testosterone è il substrato primario usato nell’uomo per la sintesi dell’Estradiolo, principale ormone sessuale femminile. Con una leggera alterazione strutturale del Testosterone dovuta all’azione dell’enzima aromatasi, l’Estradiolo viene prodotto nel maschio. L’attività dell’enzima aromatasi nel maschio si verifica in diverse regioni del corpo , compreso il tessuto adiposo, il fegato, le gonadi, il Sistema Nervoso Centrale e il tessuto muscolo scheletrico.(63) (64) (65) (66) (67) In un soggetto sano di sesso maschile , la quantità di Estrogeni prodotta non è generalmente molto significativa ed è basata sulle richieste e caratteristiche fisiologiche divenendo anche un vantaggio, come precedentemente visto, nella qualità e quantità dei valori di colesterolo e nella mineralizzazione ossea. Nei casi in cui le concentrazioni di Estrogeni (in particolare dell’Estradiolo) raggiungono livelli ematici elevati, che ciò avvenga come conseguenza non patologica (vedi obesità e cattiva alimentazione) o patologica (vedi neoplasia al testicolo), o come conseguenza del uso di AAS aromatizzabili e dell’alterazione omeostatica dovuta all’uso di tali composti, il soggetto sperimenta effetti avversi tra i quali vi sono la comparsa di ritenzione idrica, l’accumulo adiposo con modello femminile  e la ginecomastia.  Per questo motivo, molti atleti si concentrano sulla riduzione dell’incremento e/o dell’attività degli estrogeni nel corpo con l’uso di inibitori dell’aromatasi (es. Anastrozolo, Letrozolo e Exemestane), di Modulatori Selettivi del Recettore degli Estrogeni (SERM) (es. Tamoxifene e Raloxifene) o di inibitori della biosintesi steroidea (es. Aminoglutettimide e Trylostano), in specie quando il ciclo che stanno seguendo è composto da molecole altamente aromatizzabili (es. Testosterone e Methandrostenolone) o quando l’atleta desidera avere un maggior controllo estrogenico in un contesto nel quale si cerca di aumentare la definizione muscolare.

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Oxymetholone

Nota: Con l’uso del Oxymetholone, il quale possiede attività estrogenica intrinseca, la gestione del fattore estrogenico (in particolare con la presenza di substrati soggetti all’aromatizzazione) assume caratteristiche leggermente più “complesse”. L’Oxymetholone è infatti un AAS avente azione altamente estrogenica. Tale azione, per l’appunto,  non è dipendente dall’aromatizzazione del composto in estrogeno – essendo un derivato del DHT  non può essere aromatizzato.  L’uso di inibitori dell’aromatasi come l’Anastrozolo o l’Exemestane  non influiscone sulla estrogenicità relativa di questo AAS. Alcuni hanno suggerito che l’alto livello di attività estrogenica del Oxymetholone sia in realtà dovuto alla presunta azione progestinica del composto, simile al Nandrolone. Gli effetti collaterali  estrogenici e progestinici possono essere molto simili (anche perché l’azione dei due steroidi è co-attiva), il che ha reso plausibile questa ipotesi. Tuttavia, esiste uno studio nel quale è stata esaminata l’attività progestinica del Oxymetholone. Lo studio in questione stabilì che non vi era alcuna attività progestinica derivante dal composto.(68) Con tali risultati, sembra plausibile che l’Oxymetholone possa attivare il recettore degli estrogeni similmente a, ma più profondamente, dell’androgeno estrogenico Methandriolo. In definitiva, l’attività estrogenica di questo composto può essere gestita solamente con l’uso di SERM come il Tamoxifene o il Raloxifene dal momento che, per i motivi sopra detti, composti anti aromatasi e gli inibitori della biosintesi steroidea non hanno alcuna incidenza sull’attività estrogenica di questo AAS.  

Anche alla luce di quanto accennato in precedenza, non dobbiamo tuttavia essere indotti a pensare che gli Estrogeni  non diano nessun beneficio prestativo. Livelli di Estradiolo mantenuti nei limiti del range di riferimento offrono diversi vantaggi.  

Gli atleti sono da anni a conoscenza del fatto che gli AAS aromatizzabili presentano un vantaggio nell’anabolismo muscolare,  ma è solo di recente che siamo arrivati finalmente a capire i meccanismi che stanno alla base di tale effetto. Sembra che i motivi vadano oltre l’aumento di peso e di forza che si attribuiscono alla ritenzione idrica data dall’attività estrogenica, comprendendo che questo ormone (Estradiolo) possiede effettivamente un effetto diretto sui processi anabolici. Ciò si manifesta attraverso l’aumento dell’utilizzo del Glucosio, la secrezione dell’Ormone della Crescita (e di IGF-1) e la proliferazione dei recettori degli Androgeni.

  • Estrogeni e utilizzo del Glucosio
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G6PD

 

Gli Estrogeni possono giocare un ruolo molto importante nella promozione di uno stato anabolico influenzando l’utilizzo del Glucosio nel tessuto muscolare. Ciò avviene attraverso un’alterazione del livello di glucosio 6-fosfato deidrogenasi disponibile, un enzima direttamente legato all’uso del glucosio per la crescita e il recupero del tessuto muscolare.(69) (70) Più specificamente, il G6PD è l’enzima che catalizza la prima reazione della via dei pentoso fosfati (definita anche Shunt dell’Esosomonofosfato [HMP shunt] o PPP da Pentose phosphate pathway), un processo metabolico citoplasmatico, parallelo alla glicolisi, in grado di generare NADPH e zuccheri pentosi (a 5 atomi di carbonio). Durante il periodo di rigenerazione tissutale seguente il danno muscolare, i livelli di G6PD aumentano considerevolmente, il che è ritenuto essere un meccanismo che il corpo attua per migliorare il recupero quando necessario.  Sorprendentemente, scopriamo che l’Estrogeno è direttamente legato al livello di G6PD che deve essere messo a disposizione delle cellule in questa fase di recupero. In sintesi, gli Estrogeni svolgono anche una azione metabolica accelerando la sintesi degli acidi nucleici, delle proteine e del glicogeno.

Il legame tra Estrogeno e G6PD è stato stabilito attraverso uno studio nel quale è stato dimostrato che i livelli di questo enzima deidrogenasi aumentano dopo la somministrazione di Testosterone Propionato. Lo studio ha inoltre mostrato che era l’aromatizzazione del Testosterone in Estradiolo ad essere direttamente responsabile di questo aumento e non l’azione Androgena del AAS.(71) In questo studio sono stati presi in esame anche due composti non-aromatizzabili, il Dihydrotestosterone e il Fluoxymesterone, ma l’effetto avuto con l’uso di Testosterone Propionato non è stato replicato. Inoltre, l’effetto positivo del Testosterone Propionato è stato bloccato quando è stato aggiunto  l’inibitore dell’aromatasi 4-idrossiandrostenedione (Formestano), mentre la somministrazione di 17-beta Estradiolo da solo ha causato un aumento di G6PD simile a quello osservato con il Testosterone Propionato. Il 17-alfa Estradiolo, isomero ormonalmente inattivo del 17-beta Estradiolo, che non può legarsi al recettore estrogenico, non ha avuto alcun effetto sul G6PD. Ulteriori prove sono state fatte utilizzando il Testosterone Propionato con l’antiandrogeno Flutamide dimostrando che anche quest’ultimo farmaco non ha alterato negativamente le concentrazioni di G6PD, sottolineando l’effetto indipendente dall’azione del Testosterone con il recettore androgeno.

  • Estrogeni e GH/IGF-1

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L’Estrogeno può anche svolgere un ruolo importante nella produzione dell’Ormone della Crescita e del IGF-1. L’IGF-1 (Fattore di Crescita Insulino-Simile) è un ormone anabolizzante rilasciato nel fegato e in vari tessuti periferici attraverso lo stimolo dell’Ormone della Crescita. L’IGF-1 è il principale responsabile dell’attività anabolica dell’Ormone della Crescita, attraverso una maggiore ritenzione di azoto / sintesi proteica e iperplasia cellulare (proliferazione). Uno dei primi studi da portare all’attenzione riguardante la questione qui trattata ha esaminato gli effetti del SERM Tamoxifene sui livelli di IGF-1, dimostrando che il composto esaminato ha un effetto soppressivo.(72) Un secondo studio, forse più degno di nota, svolto nel 1993, ha esaminato gli effetti della terapia sostitutiva del Testosterone sui soli livelli di GH e IGF-1 e li ha confrontati con gli effetti del Testosterone combinato nuovamente con il Tamoxifene. (73) Quando è stato somministrato Tamoxifene, i livelli di GH e IGF-1 hanno subito un notevole calo, mentre entrambi i valori sono stati elevati con la somministrazione di solo Testosterone Enantato. Un altro studio ha mostrato come la somministrazione settimanale di 300mg di Testosterone Enantato causi un lieve aumento del IGF-1 in uomini normali. Questi 300mg di Testosterone Enantato hanno causato un aumento dei livelli di Estradiolo, cosa normale con tale dose.  Questo è stato confrontato con l’effetto portato con lo stesso dosaggio di Nandrolone Decanoato; tuttavia, questo AAS non è riuscito a produrre lo stesso aumento nei livelli di IGF-1. Questo risultato è molto interessante, specialmente quando notiamo che i livelli di Estrogeni sono stati effettivamente ridotti quando questo AAS è stato somministrato (ricordiamoci che il Nandrolone aromatizza il 20% del Testosterone). (74) Un altro  studio ha dimostrato che la secrezione di GH e IGF-1 è aumentata con la somministrazione di Testosterone in maschi con pubertà ritardata, mentre il Dihydrotestosterone (non aromatizzabile) sembra sopprimere la secrezione di GH e IGF-1. (75)

  • Estrogeni e  Recettori degli Androgeni
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Recettore degli Androgeni

 

È stato anche dimostrato che l’Estrogeno può aumentare la concentrazione dei recettori degli androgeni in alcuni tessuti. Ciò è stato dimostrato in studi svolti su ratti che hanno esaminato gli effetti degli Estrogeni sui Recettori degli Androgeni cellulari in animali sottoposti ad orchiectomia (rimozione dei testicoli, spesso effettuata per diminuire la produzione endogena di Androgeni). Secondo lo studio, la somministrazione di Estrogeni ha determinato un aumento del legame recettoriale nel muscolo levator ani del Metribolone pari al 480%. (76) La spiegazione per tale evento suggerita è che l’Estrogeno stimola direttamente la proliferazione dei Recettori Androgeni, o forse ne diminuisce il tasso di danneggiamento. Anche se la crescita del muscolo levator ani è comunemente usata come riferimento per determinare l’attività anabolica dei composti steroidei, esso è un muscolo dell’organo sessuale ed è diverso dal tessuto muscolo scheletrico in quanto possiede una concentrazione molto più alta di Recettori Androgeni. Questo studio, tuttavia, ha esaminato l’effetto sui AR dato dagli Estrogeni nei tessuti musco scheletrici veloci (tibialis anterior e extensor digitorum longus), ma senza notare  lo stesso aumento  visto nel levator ani. Anche se scoraggiante come notizia, il fatto che l’Estrogeno possa aumentare il legame del Recettore degli Androgeni in qualsiasi tessuto rimane una scoperta estremamente significativa, soprattutto alla luce del fatto che ora sappiamo che gli Androgeni hanno alcuni effetti positivi sulla crescita muscolare mediati al di fuori del tessuto muscolare.

  • Estrogeni e fatica/stanchezza

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La così detta “Steroid Fatigue” è una frase comunemente utilizzata in riferimento ad un’altra importante funzione dell’Estrogeno sia nel corpo maschile che femminile, vale a dire la sua capacità di promuovere uno stato mentale di vigilanza. Data la larga disponibilità di potenti inibitori dell’aromatasi di terza generazione, i Bodybuilder odierni raggiungono (a volte) un livello di soppressione degli Estrogeni molto più marcata di quanto fosse stato possibile in passato. Spesso associati a questa marcata soppressione si manifestano stati di stanchezza. In tali condizioni, l’atleta, anche se sta seguendo un ciclo correttamente formulato, potrebbe non essere in grado di massimizzare i propri risultati di miglioramento della condizione fisica a causa di un’incapacità di allenarsi con pieno vigore. Questo effetto è talvolta anche soprannominato “letargia steroidea”.  La ragione principale per cui ciò accade è legata all’importante azione di supporto all’attività della Serotonina data dall’Estrogeno. La Serotonina è uno dei principali neurotrasmettitori del corpo, di essenziale importanza per un adeguata lucidità mentale e un regolare ciclo sonno / veglia. (77) (78)L’alterazione di questo neurotrasmettitore è associata anche alla sindrome da affaticamento cronico, (79) (80) e ciò ci fa comprendere quanto possa essere incisiva in particolare per la stanchezza. L’abbassamento dei livelli estrogenici nella menopausa è stata associata anche alla stanchezza, (81) così come l’uso clinico di inibitori dell’aromatasi più recenti (e più potenti) come l’Anastrozolo, (82) il Letrozolo, (83) l’Exemestane, (84) e il Fadrozolo (85) in alcuni pazienti. Questo effetto deve essere preso in importante considerazione quando si pianifica un ciclo. Anche se non tutti notano questo problema quando il livello estrogenico è basso, per coloro i quali lo subiscono, l’aggiunta di un po’ di Testosterone o di altro AAS soggetto all’aromatizzazione (oltre che l’abbassamento del composto AI)  può aiutare a correggere di molto questo sintomo. È anche da notare che l’uso di AAS non aromatizzabili a volte causa questo effetto, probabilmente dovuto alla soppressione della produzione naturale di Testosterone (abbassando la disponibilità del principale substrato usato dal corpo maschile per sintetizzare Estradiolo).

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Methylestradiolo

 

*Nota: gli AAS metilati in C-17, soggetti ad aromatizzazione (vedi Methyltestosterone e Mathandrostenolone), convertono nel potente Methylestradiolo, o 17α-methylestradiolo (17α-ME). A causa della presenza del gruppo 17α-metile, il Methylestradiolo non può essere disattivato per ossidazione del gruppo 17β-idrossile, con conseguente migliorata stabilità metabolica e potenza di legame recettoriale (e conseguente attività estrogenica) rispetto all’Estradiolo. (86)(87)(88)

  • Quindi, come gestire il fattore estrogenico durante la preparazione?
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Dave Bautista mostra un classico esempio di cattiva gestione estrogenica.

 

Arrivati a questo punto,  quale significato ha quanto è stato trattato per un Bodybuilder che cerca di ottenere una forma ottimale? Fondamentalmente penso che il punto chiave sia quello di mantenere un approccio prudente all’uso di farmaci per il controllo estrogenico, un approccio che deve essere dettato dalle reali esigenze verificate attraverso appositi esami ematici. Ovviamente, è chiaro che l’approccio all’uso dei composti per il controllo estrogenico debba variare a seconda dell’obbiettivo (vale a dire se l’obbiettivo primario è l’aumento della massa muscolare o se è l’aumento della definizione muscolare). Ripeto, è ovvio che l’utilizzo di composti volti al controllo estrogenico è una chiara necessità qualora si manifestassero effetti collaterali estrogenici, come lo è, nel caso, il calo dei composti soggetti all’azione dell’enzima aromatasi, ma gli esami ematici sono sempre di primaria importanza ai fini di una gestione ottimale del problema.  La ginecomastia è certamente un problema indesiderato per l’utilizzatore di AAS, come lo è la ritenzione idrica ed un eccessivo accumulo di massa grassa. Ma se tali problemi non emergono, o se dagli esami ematici non emerge la reale necessità, l’aggiunta di composti per il controllo estrogenico (che siano AI, SERM o inibitori della biosintesi steroidea) può inficiare i risultati ottenibili in un contesto “Bulk”.

Quindi, concludendo, in un contesto “Bulk”, al fine di mantenere i benefici estrogenici senza incappare negli effetti collaterali estrogeno-dipendenti, la soglia ematica di Estradiolo dovrebbe mantenersi all’interno del range medio di riferimento; ciò significa che, in teoria, non dovrebbe ne scendere al di sotto dei 30pg/pg ne salire al di sopra dei 60 pg/ml. In un contesto “Cut” o “Pre-Gara”, ovviamente, le cose cambiano. In tali contesti, considerando gli effetti estrogenici anche sullo spessore della pelle, la cosa migliore sarebbe optare per il mantenimento di un livello di estrogeni basso-normale (20-30pg/ml) per tutta la fase “Cut” della preparazione per poi, se si è in preparazione alla gara,  calare i livelli a 10pg o meno nell’ultimo paio di settimane prima del contest. 

Di questi temi ho già parlato in modo approfondito in due articoli (“Crescita muscolare e connessione con gli estrogeni” e  “Ormone della crescita, estrogeni, e ispessimento della pelle“).

Per le atlete il discorso è simile anche se diverso sotto alcuni aspetti. In ambito femminile il controllo dei livelli e dell’attività estrogenica è di  importanza anche maggiore per il raggiungimento di una forma da gara ottimale (vedere ad esempio “Nolvadex (Tamoxifene Citrato)”e “RALOXIFENE E COMPOSIZIONE CORPOREA NELLE DONNE”).

In definitiva, come logica conclusione, il metodo d’approccio per la gestione estrogenica deve basarsi sulle reali necessità, su dati oggettivi, e non su un fallace e molto poco scientifico “passa parola” dettato dall'”esperienza” di qual si voglia agonista o ex tale…

Gabriel Bellizzi

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6-OXO (4-Androstene-3,6,17-trione)

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4-Androstene-3,6,17-trione

Il 4-Androstene-3,6,17-trione (4-AT, noto anche come 6-OXO, Androstenetrione o 4-etioallocholen-3,6,17-trione) è un composto steroideo al quale viene attribuita la capacità di poter migliorare il rapporto testosterone-estrogeni attraverso la sua attività di inibizione dell’enzima aromatasi, ma non ha alcun effetto dimostrato sulla composizione corporea.

Il 6-OXO è un inibitore irreversibile dell’aromatasi che agisce legandosi in modo permanente all’enzima aromatasi impedendo a quest’ultimo di esercitare la sua azione nel tessuto adiposo e nei tessuti periferici. (1)(2)(3) Come risaputo, l’enzima aromatasi è responsabile della conversione del Testosterone, e di altri substrati ad esso soggetti,  in Estradiolo. L’inibizione dell’attività dell’enzima aromatasi causa una diminuzioni dei livelli circolanti di Estradiolo, ciò porta ad un aumento del LH e, di conseguenza, del Testosterone. Poiché il Testosterone possiede anche attività miotropica, i livelli di Testosterone elevati possono portare ad un aumento della massa muscolare. Tuttavia, non sembra che ci siano studi su umani o animali che sperimentino l’ipotesi che il 6-OXO possa produrre un effetto anabolizzante.

Il 6-OXO è utilizzato dagli atleti supplementati chimicamente durante l’uso di AAS soggetti ad aromatizzazione con il fine di mantenere un controllo sui livelli di estradiolo circolanti e, di conseguenza, evitare la comparsa di effetti collaterali legati ad un eccesso estrogenico (ritenzione idrica, accumulo di grasso con modello femminile, ginecomastia ecc…). Se da una parte questa pratica preventiva evita (o, almeno, diminuisce) il rischio di comparsa di effetti collaterali dati da un eccesso estrogenico, dall’altra parte può portare alla comparsa di Acne o, se già presente, accentuarne l’entità. Alcuni inseriscono  il 6-OXO in PCT, sia per mantenere un controllo sui livelli estrogenici e sia, di conseguenza, come mezzo per ridurre i tempi di recupero stimolando la produzione di Testosterone endogeno in combinazione con i SERM (es. Tamoxifene e Clomifene). E’ giusto specificare però che, l’uso del  6-OXO in PCT non è raccomandato in quanto la sua natura steroidea potrebbe determinare un alterazione del recupero ormonale ricercato.  

Il dosaggio di 6-OXO mediamente utilizzato si aggira nel range dei 300-600mg/die. La sua emivita è di circa 3-6 ore.

L’Università di Baylor ha condotto uno studio della durata di otto settimane al fine di determinare gli effetti di 300 mg o 600 mg di 6-OXO al giorno in soggetti di sesso maschile allenati per la resistenza. Rispetto al basale, il Testosterone libero risultò aumentare rispettivamente del 90% per il gruppo a 300 mg e dell’84% per il gruppo a 600 mg. Anche il Diidrotestosterone e il rapporto tra Testosterone libero e Estradiolo sono aumentati in modo significativo. I ricercatori hanno concluso che i risultati di questo studio indicano che otto settimane di supplementazione con 6-OXO non hanno avuto alcun effetto sulla composizione corporea o i marker di sicurezza clinica, ma hanno inibito in modo incompleto l’attività dell’aromatasi e hanno aumentato significativamente i livelli endogeni di DHT i quali sono calati dopo un periodo di tre settimane dall’interruzione della terapia. (4)(5) Questo studio non ha utilizzato un gruppo di controllo ed è stato finanziato in parte da due produttori commerciali di 6-OXO.

Tornando alla questione inerente al mancato effetto sulla composizione corporea dato dall’uso di 6-OXO, nonostante il presunto aumento del Testosterone (sufficiente a provocare miglioramenti significativi nella composizione corporea se somministrata tramite iniezione) non si ottengono miglioramenti né nella riduzione della massa grassa (FFM) né nell’aumento della forza. Pertanto, alcuni ipotizzano che il 6-OXO sia probabilmente un AI debole che in realtà non ha un potere inibitorio sull’enzima aromatasi alla dose raccomandata convertendosi semplicemente in metaboliti che danno false letture, o che effettivamente aumenta il Testosterone mentre i suoi metaboliti esercitano un azione  antagonista per il recettore androgeno abbastanza forte da bloccare qualsiasi effetto anabolizzante dato dal Testosterone.

In una lettera di avvertenza datata 7 luglio 2006, l’americana Food and Drug Administration (FDA) sosteneva che la commercializzazione di 6-OXO viola la legge federale sugli alimenti, i farmaci e la cosmetica e come tale i  prodotti che contengono il suddetto composto sono legalmente definibili come adulterati.

Nel 2008, la Health Canada ha pubblicato un avviso nel quale affermava che il 6-OXO ha un rischio sanitario legato alla coagulazione del sangue consigliando a tutti gli utilizzatori di cessarne immediatamente l’uso. (6)

Per chi è sottoposto a controlli anti-doping, è bene ricordare che il 6-OXO è rilevabile attraverso l’esame delle urine. (7)(8)

6oxo

 

Prodotti contenenti 6-OXO sono venduti negli store online UK sotto diversi nomi commerciali.

 

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- Numazawa M, Tsuji M, Mutsumi A (1987). “Studies on aromatase inhibition with 4-androstene-3,6,17-trione: its 3 beta-reduction and time-dependent irreversible binding to aromatase with human placental microsomes”. J Steroid Biochem. 28 (3): 337–44. doi:10.1016/0022-4731(87)91028-4. PMID 3657156.

2- Covey DF, Hood WF (1981). “Enzyme-generated intermediates derived from 4-androstene-3,6,17-trione and 1,4,6-androstatriene-3,17-dione cause a time-dependent decrease in human placental aromatase activity”. Endocrinology. 108 (4): 1597–9. doi:10.1210/endo-108-4-1597. PMID 7472286.

3- Hsueh AJ, Erickson GF (1978). “Glucocorticoid inhibition of FSH-induced estrogen production in cultured rat granulosa cells”. Steroids. 32 (5): 639–48. doi:10.1016/0039-128X(78)90074-0. PMID 734698.

4- Rohle D, Wilborn C, Taylor L, Mulligan C, Kreider R, Willoughby D (2007). “Effects of eight weeks of an alleged aromatase inhibiting nutritional supplement 6-OXO (androst-4-ene-3,6,17-trione) on serum hormone profiles and clinical safety markers in resistance-trained, eugonadal males”. J Int Soc Sports Nutr. 4: 13. doi:10.1186/1550-2783-4-13. PMC 2100070Freely accessible. PMID 17949492.

5- “The science of 6-OXO”. Muscle & Fitness. July 2004.

6- “Health Canada warns consumers not to use the dietary supplements 6-OXO and 1-AD due to potential serious health risks”. Health Canada. June 18, 2008.

7- Van Thuyne W, Van Eenoo P, Mikulcíková P, Deventer K, Delbeke FT (2005). “Detection of androst-4-ene-3,6,17-trione (6-OXO) and its metabolites in urine by gas chromatography-mass spectrometry in relation to doping analysis”. Biomed Chromatogr. 19 (9): 689–95. doi:10.1002/bmc.496. PMID 15828056.

8- Deventer, K; Vaneenoo, P; Mikulcikova, P; Vanthuyne, W; Delbeke, F (2005). “Quantitative analysis of androst-4-ene-3,6,17-trione and metabolites in human urine after the administration of a food supplement by liquid chromatography/ion trap-mass spectrometry”. Journal of Chromatography B. 828: 21. doi:10.1016/j.jchromb.2005.08.024.

Arimistane

Arimistane
Arimistane

 

L’Arimistane (Androsta-3,5-diene-7,17-dione) è un metabolita del 7-Keto DHEA, non  soggetto a conversione in Testosterone o Estrogeni.  Infatti, proprio come l’Exemetsane(Aromasin), l’Arimistane è un inibitore dell’aromatasi suicida (AI) steroideo, ed esplica quindi la sua azione legandosi in modo irreversibile con legame covalente all’aromatasi producendo inattivazione enzimatica.  Inoltre, questo composto ha dimostrato di ridurre il Cortisolo, aumentare LH (Ormone Luteinizzante) e, di conseguenza,  aumentare i livelli di Testosterone. (1) (2)

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Differenze strutturali tra DHEA, 7-Keto-DHEA e Arimistane.

 

Come già accennato, l’Arimistane è un inibitore dell’aromatasi steroideo irreversibile, metabolita del 7-Keto DHEA. L’Arimistane agisce come un falso substrato per l’enzima aromatasi e viene trasformato in una sostanza intermedia che blocca irreversibilmente il sito attivo dell’enzima causandone l’inattivazione: questo meccanismo è noto anche con il nome di inibizione suicida. In altre parole l’Arimistane, essendo strutturalmente simile al target (substrato) dell’enzima aromatasi, si salda irreversibilmente a tale enzima, impedendone in questo modo di espletare la sua azione, cioè la conversione degli androgeni in estrogeni.

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L’Arimistane risulta essere il miglior composto con azione AI di libera vendita (non in Italia):

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Gli atleti, specie i BodyBuilders, utilizzano l’Arimistane non solo per la sua spiccata azione anti-aromatasi ma anche per la sua capacità di ridurre l’attività del Cortisolo a livello enzimatico (similmente al suo precursore 7-Keto-DHEA).

L’Arimistane è generalmente utilizzato sia durante un ciclo di AAS aromatizzabili, sia durante la PCT.

I dosaggi utilizzati durante un ciclo dipendono dal tipo di composti utilizzati (e dalla loro dosaggio) e dalla tendenza soggettiva all’aromatizzazione (non che alla sensibilità soggettiva agli aumenti estrogenici), ma in genere gli utilizzatori assumono dosaggi di circa 100mg al giorno. In PCT è generalmente usato ad un dosaggio di 50mg al giorno. Per ottenere effetti marcati sul Cortisolo, solitamente si assume ad un dosaggio nel range dei 100-200mg al giorno (dose divisa in due somministrazioni), per 4-6 settimane onde evitare possibili rebound del Cortisolo. 

Con l’uso di Arimistane vengono riportati diversi vantaggi:
◾Aumento dei livelli di Testosterone (se usato off-cycle e/o in PCT)
◾Miglioramento del recupero
◾Maggiore durezza e vascolarizzazione muscolare
◾Aumento della libido (dose dipendente e legato al grado di soppressione dei livelli estrogenici)
◾ Riduzione dei depositi adiposi
◾Diminuzione dei livelli di Cortisolo e Estrogeni.

L’emivita dell’Arimistane è di circa 2,5 ore. Raggiunge concentrazioni plasmatiche di picco in circa 2 ore e ha un’emivita di 2,5 ore senza accumulo con dosi ripetute.
Data la breve emivita, è consigliabile assumere il dosaggio giornaliero diviso in almeno 2-3 dosi uguali da assumere lontano dai pasti, vista la sua struttura steroidea. (3)

Gli effetti collaterali attribuiti all’uso dell’Arimistane sono legati ad un eccessivo calo dei livelli estrogenici (se abusato) e comprendono dolori articolari, alterazioni dell’umore e calo della libido.

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L’Arimistane è reperibile attraverso siti di integratori online e viene venduto sotto diversi nomi commerciali e in combinazione con altri composti aventi azione simile.

 

Gabriel Bellizzi

 

Riferimento:

1- https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/bioassay/53550#section=Top

2- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8035427

3-  Anabolic Steroids and Sports Volume II. James E. Wright. Sports Science Consultants, Natick, MA 1982.

Formestano (Lentaron)

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Formestano
Il Formestano (nome commerciale Lentaron), noto anche come 4-idrossi-andro-4-eno-3,17-dione, è un inibitore selettivo dell’aromatasi di tipo I, steroideo. (1) Questo agente è strutturalmente un derivato del Androstenedione, differendo da questo ben noto pro-ormone dall’aggiunta di un gruppo 4-idrossile. Questa aggiunta, tuttavia, è responsabile  del legame irreversibile che si crea tra il Formestano e l’enzima aromatasi. Ciò significa che il Formestano si lega con l’enzima aromatasi rendendo quest’ultimo definitivamente inattivo. L’enzima dovrà essere sostituito, attraverso il normale metabolismo, prima che il corpo sia in grado di recuperare la sua piena capacità di sintesi estrogenica tramite l’azione dell’enzima aromatasi. Ciò può richiedere alcuni giorni o più dopo la cessazione della terapia. Data questa modalità d’azione, il Formestano è appunto definito come inibitore dell’aromatasi “suicida”, in quanto il farmaco essenzialmente si “sacrifica” nel processo di blocco della conversione degli androgeni in estrogeni. Come ben sappiamo, questa classe di farmaci, gli inibitori dell’aromatasi,  sono utilizzati (off-label) principalmente dagli atleti di sesso maschile per prevenire gli effetti collaterali estrogenici dati dagli AAS soggetti all’aromatizzazione e, soprattutto per le atlete,  per aumentare la perdita di grasso e la definizione muscolare durante la dieta.
A causa della sua potente azione anti-aromatasi, il Formestano è stato usato clinicamente per curare i pazienti affetti da tumore al seno in diversi paesi, tra cui Inghilterra, Germania, Svizzera, Spagna, Australia, Nuova Zelanda, Italia e Malesia. È stato dimostrato essere un’opzione efficace come seconda linea di difesa dopo il Tamoxifene, un antagonista del recettore degli estrogeni, non avendo potuto provocare una risposta positiva nei pazienti producendo una risposta complessiva statisticamente simile a quella del Tamoxifene quando somministrato come terapia di prima linea. In termini di potenza complessiva, il Formestano non è più forte degli inibitori dell’aromatasi di terza generazione come Arimidex (Anastrozolo) o Femara (Letrozolo). In uno studio, ad esempio, è stato osservato un livello di soppressione dei livelli estrogenici del 79% in seguito alla somministrazione di 1mg di Arimidex al giorno per 4 settimane (pari a livelli noti con l’uso di Femara), ma solo un livello di soppressione del 58% con iniezioni intramuscolari di Formestano (250 Mg ogni due settimane). (2) Ma in confronto ai Modulatori Selettivi del Recettore degli Estrogeni (SERM) come il Nolvadex (Tamoxifene citrato), il Formestano è significativamente più efficace nel controllo estrogenico. 
Studi hanno mostrato una diminuzione delle SHBG fino al 34% in seguito all’uso di Formestano, (3) il che porta ad una maggiore frazione libera degli AAS soggetti al legame con le proteine di trasporto ( vedi, ad esempio, Testosterone e Boldenone).
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Il Formestano è stato il primo inibitore selettivo dell’aromatasi ad essere sviluppato come farmaco da prescrizione, e apparve in Europa alla metà degli anni ’90 sotto il nome commerciale di Lentaron Depot. È stato venduto dalla Novartis, che commercializza Lentaron Depot in due dozzine di paesi tra cui Argentina, Austria, Belgio, Brasile, Canada, Cile, Repubblica Ceca, Danimarca, Francia, Germania, Grecia, Hong Kong, Irlanda, Israele, Paesi Bassi, Portogallo, Sudafrica, Spagna, Svizzera, Turchia e Regno Unito. Con la comparsa degli inibitori dell’aromatasi più recenti e più efficaci, il Formestano ha subito perso la sua presenza nel mercato ad un ritmo rapido. La maggior parte dei preparati iniziali di Lentaron Depot hanno subito un interruzione di produzione. Il farmaco rimane tuttavia disponibile oggi, ma solo in un piccolo numero di nazioni (Austria, Brasile, Repubblica Ceca, Hong Kong e Turchia).
Il Formestano viene usato nel trattamento del cancro al seno recettore-positivo dell’estrogeno nelle donne in postmenopausa. Il dosaggio terapeutico consigliato è di 250 mg iniettati intramuscolarmente ogni due settimane. Sebbene non sia una forma medica approvata del farmaco, gli studi hanno dimostrato che un livello di soppressione estrogenica simile a quello raggiunto con somministrazione tramite iniezione intramuscolare può essere raggiunto anche con l’uso orale di Formestano.  A causa della scarsa biodisponibilità, tuttavia, la dose orale necessaria è di circa 250mg al giorno. Quando usato (off-label) per mitigare gli effetti collaterali estrogenici derivati dall’uso di AAS aromatizzabili o per aumentare la definizione muscolare, gli atleti di sesso maschile spesso assumono il farmaco tramite iniezioni intramuscolari da 250mg ogni due settimane o per via orale a 250 mg al giorno. Esistono anche prodotti topici contenenti Formestano venduti nei siti di integratori UK. In questo caso, questi prodotti contengono mediamente 25mg di Formestano per ml,  e i produttori riportano in etichetta modalità di applicazione solitamente di 1ml per 2-3 volte al giorno.
L’emivita del Formestano è indicata essere di circa 4 giorni.
Gli effetti collaterali comuni associati all’uso di un inibitore dell’aromatasi includono vampate di calore, dolore alle articolazioni, debolezza, affaticamento, alterazioni dell’umore, depressione, pressione alta, gonfiore a braccia / gambe e mal di testa. Gli inibitori dell’aromatasi possono anche diminuire la densità minerale ossea, che può portare ad osteoporosi e ad un aumento delle fratture nei pazienti sensibili. Alcuni individui possono anche rispondere al farmaco con effetti collaterali gastrointestinali tra cui nausea e vomito. Gli inibitori dell’aromatasi possono danneggiare lo sviluppo del feto e non devono mai essere assunti durante la gravidanza. Quando assunti dagli uomini (off label) per ridurre i livelli di estrogeni circolanti durante cicli di AAS aromatizzabili prolungati, gli inibitori dell’aromatasi possono aumentare il rischio di malattia cardiovascolare (CVD) inficiando alcune proprietà benefiche degli estrogeni sui valori del colesterolo. Gli studi hanno dimostrato che quando un AAS aromatizzabile come il  Testosterone Enantato viene assunto in combinazione con un inibitore dell’aromatasi, la soppressione dei livelli di colesterolo HDL (buono) diventa significativamente più pronunciata. Poiché i SERM (come il Nolvadex®) non abbassano i livelli circolanti degli estrogeni ma ne impediscono l’attività recettoriale non presentano generalmente lo stesso effetto negativo sui valori di colesterolo.
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Il Formestano non è ampiamente disponibile come farmaco da prescrizione, e di conseguenza non è molto diffuso tra gli atleti. Come detto in precedenza, sono presenti prodotti contenenti Formestano (in forma per somministrazione topica) venduti in siti di integratori UK.
Gabriel Bellizzi
Riferimenti:
1- Pérez Carrión R, Alberola Candel V, Calabresi F, et al. (1994). “Comparison of the selective aromatase inhibitor formestane with tamoxifen as first-line hormonal therapy in postmenopausal women with advanced breast cancer”. Ann. Oncol. 5 Suppl 7: S19–24. PMID 7873457