Tempo fa, usando come fonte un brevetto del 1955 dell’americana Upjohn, ho trattato brevemente un particolare gruppo di AAS derivati del Nandrolone con un gruppo 2-α-metile.[1] Inizialmente si poteva ipotizzare che dopo la pubblicazione di quel brevetto nessuno avesse preso in considerazione gli analoghi del 2-α-methyl-Nandrolone. Ma, invece, esiste uno studio giapponese dei primi anni ’60 che analizza le caratteristiche di tale modifica nello scheletro carbossilico del Nandrolone.[2]
Dettagli dello studio:
Il prima citato studio è stato pubblicato nel 1964 in un articolo è frutto del lavoro di ricercatori della società farmaceutica giapponese Dainippon Pharmaceutical . Questo articolo descrive, tra le altre cose, una serie di esperimenti sugli animali con l’utilizzo di diversi AAS che sono descritti anche nel brevetto della Upjohn del 1955. I ricercatori nipponici hanno testato i loro AAS su ratti da laboratorio maschi sterilizzati sottoponendoli ad iniezioni per 7 giorni. Successivamente, i ricercatori hanno misurato il peso del muscolo levator ani per stimare (con un grosso margine d’errore) l’effetto anabolico degli ormoni sintetici inoculati. Per avere un’idea degli effetti collaterali androgeni, hanno anche misurato il peso della prostata degli animali (anche qui la stima non gode della migliore attendibilità).
Risultati:
L’effetto anabolico degli analoghi del 2-α-methyl-Nandrolone era inferiore a quello del Testosterone, ma il loro effetto androgeno era molto inferiore (per l’inattendibilità dei dati riporto ai link sopra riportati). Il rapporto tra effetto anabolico-androgeno [Androgeno:Anabolico ratio = valore indice terapeutico] era quindi un fattore 3-5 più favorevole di quello del Testosterone.
Conclusioni e potenziali effetti collaterali:
La struttura di molte delle sostanze di cui sopra ricorda quella del designer steroid Methyldrostanolone (commercializzato per la prima volta nel 2005 con il nome di Superdrol). Ma a differenza del 2-α-methyl-Nandrolone e derivati, Il Methyldrostanolone, la cui formula strutturale si può vedere di seguito, è un AAS con due metilazioni: una in C-2 (come i sopra citati analoghi) e una in C-17. Tale caratteristica lo rende un AAS epatotossico che, se abusato, può causare danni al fegato oltre che, potenzialmente, ai reni. Poi, ovviamente, il Methyldrostanolone, non è un derivato del Nandrolone, ma del DHT.
Nonostante questa significativa differenza, la epatotossicità degli AAS riportati nell’elenco sopra sia di grado lieve/moderato ma comunque presente. Sulla base di ciò che sappiamo sui derivati del Nandrolone metilati in C-17, questi potrebbero essere anche più epatotossici del Methyldrostanolone. Ma, lo ripeto, questo non è potenzialmente correlabile all’effetto a livello epatico del 5827 o 2-α-methyl-Nandrolone. Questo AAS probabilmente non è solo lieve sul fegato, ma può anche avere effetti collaterali androgeni più moderati rispetto al Nandrolone.
2-α-methyl-Nandrolone
Altri effetti collaterali? I ricercatori hanno anche determinato l’effetto estrogenico e progestinico dei loro AAS. Non era rilevante. Ciò è conforme al contenuto del brevetto della Upjohn.
Ma è disponibile sul mercato “nero” o “grigio”? A quanto ne so no, e anche se lo fosse non è un AAS dal grande potenziale capace di essere concorrenziale con altre molecole con una miotroficità molto più elevata e già presenti sul mercato da decenni.
Come intuibile dal titolo, questa volta il mio intento non sarà quello di esporre una semplice descrizione “commerciale” del Methenolone, ma ben si una sua dettagliata descrizione molecolare e bio-attiva a livello muscolare.
Per molti professionisti e profani, il Methenolone è un AAS “debole” con una capacità miotrofica poco inferiore a quella del Testosterone. Questo effetto è generalmente attribuito al metabolismo di questa molecola. In particolare, la cosiddetta 3α-riduzione che è nota avvenire nel muscolo scheletrico, e che rende AAS come il Mesterolone, soggetto a questa riduzione, con un valore miotrofico dipendente dal legame AR molto scarso. Ma, dal momento che si sta comunque parlando di una 3α-riduzione, vorrei anche sottolineare che questo è probabilmente il motivo per cui l’AAS Methenolone ha proprietà di stimolo ipertrofico della massa muscolare così relativamente deboli. Si lega all’AR tanto quanto il Testosterone e in uno studio dove veniva misurata l’attività androgena, la sua potenza relativa è persino superiore a quella del Testosterone.[1] Allora come si può considerare questo AAS come una molecola debole? Bene, questo studio è stato svolto utilizzando cellule del osteosarcoma, e non cellule muscolo-scheletriche. Le cellule muscolo-scheletriche esprimono l’enzima 3α-HSD e infatti i metaboliti primari del Methenolone sono 3α-ridotti. Questi metaboliti 3α ridotti sono il risultato di una singola reazione chimica, catalizzata dal 3α-HSD. Questo praticamente non avviene con il Testosterone, il quale è un cattivo substrato per questo enzima. Questi risultati suggeriscono che il Methenolone subisce modifiche strutturali in misura apprezzabile nel muscolo scheletrico, rendendolo meno potente in questo tessuto. Quindi, la sua attività nel muscolo scheletrico (e in altri tessuti che esprimono il 3α-HSD) subisce una riduzione, mentre ciò non si verifica nei tessuti che ne sono privi, rendendolo quindi una cattiva scelta per chi cerca AAS con un effetto miotrofico rilevante.
No, l’articolo non finisce qui… siamo solo all’introduzione…
In questo articolo cercherò di presentare le prove disponibili in merito alle affermazioni sopra esposte in modo equilibrato. Esaminerò ciò che si sa sul metabolismo del Methenolone, le insidie che possono esserci nei test degli androgeni e alcuni degli studi clinici che hanno utilizzato il Methenolone.
Methenolone – caratteristiche molecolari e metabolismo – :
Prima di entrare nel dettaglio del metabolismo del Methenolone, è utile esaminare brevemente la sua formula strutturale. Dopo tutto, il suo metabolismo è il risultato della sua struttura chimica.
Il Methenolone [17beta-Hydroxy-1-methyl-5alpha-androst-1-en-3-one] è stato descritto per la prima volta nel 1960.(2) Squibb introdusse il farmaco (nella forma orale e iniettabile) negli Stati Uniti nel 1962.(3) Si trattava e, ovviamente, si tratta di un AAS derivato dal DHT con valore androgeno/anabolizzante pari a 44-57:88 . Si tratta, inoltre, di una molecola presente in natura, sebbene essa si trovi all’interno delle ghiandole surrenali dei felini domestici in gravidanza.(4)
Methenolone
Nota: Il Methenolone, essendo una molecola 5-alfa ridotta (in quanto derivato del DHT) non subisce alcuna aromatizzazione (5) e non presenta alcuna attività estrogenica misurabile.
Le caratteristiche chimiche che sono importanti sono il gruppo cheto (= O) al carbonio 3, l’atomo di idrogeno α-orientato (-H) al carbonio 5, il gruppo metile (-CH3) attaccato al carbonio 1 e il doppio legame (C = C) tra gli atomi di carbonio 1 e 2.
Il gruppo cheto al carbonio 3 e l’atomo di idrogeno α-orientato al carbonio 5 sono presenti anche nel Diidrotestosterone (DHT). Gli steroidi con queste due caratteristiche chimiche generalmente formano buoni substrati per enzimi che riducono il gruppo cheto al carbonio 3. Questi enzimi sono indicati come 3α / 3β-idrossisteroide deidrogenasi. Il risultato è un gruppo idrossile (-OH). Il gruppo 3-cheto è molto importante in termini di affinità di legame per il recettore degli androgeni. Quasi tutti gli steroidi anabolizzanti comuni hanno un gruppo 3-cheto: Testosterone, Nandrolone, Trenbolone, Boldenone, Drostanolone, Oxandrolone, Fluoxymesterone, Oxymetholone, Methandienone, 4-Chlorodehydromethyltestosterone, ecc. La ragione di ciò è che l’atomo di ossigeno può funzionare come un accettore di legami idrogeno per gli amminoacidi carichi del recettore degli androgeni che si trovano nelle immediate vicinanze dell’anello A quando si legano [6]. Se riduci questo atomo di ossigeno, non ci sono coppie di elettroni che funzionino come accettori di legami idrogeno, e quindi l’affinità di legame diminuisce enormemente. Lo Stanozololo potrebbe essere un’eccezione strutturale, poiché non ha un gruppo 3-cheto (né un gruppo idrossile li), ma accade la stessa cosa. Il secondo atomo di azoto dell’anello pirazolico dello Stanozololo può funzionare come accettore di legami idrogeno. Il messaggio da portare a casa qui è che, una volta che uno steroide vede ridotto il suo gruppo 3-cheto, è effettivamente reso inutile.
3α-riduzione nell’anello A dello scheletro carbossilico
Gli esseri umani esprimono 4 diversi cosiddetti isoenzimi che possono catalizzare la riduzione 3α [7]. Questi isoenzimi sono denominati da AKR1C1 a AKR1C4. Tutti sono in grado di catalizzare la riduzione 3α, ma differiscono per la distribuzione tissutale e la specificità del substrato. Questo è in netto contrasto nel ratto, che esprime solo un singolo enzima in grado di ridurre il 3α. A causa della presenza di più enzimi in grado di catalizzare la riduzione del 3α, nonché del fatto che il singolo nei ratti non è identico a nessuno dei 4 isoenzimi nell’uomo, è necessario prestare molta attenzione quando si estrapola un dato dai ratti e lo si trasferisce all’uomo.
Gli isoenzimi AKR1C2 e AKR1C4 sono quelli che sembrano dimostrare la maggiore attività di 3α-riduzione. AKR1C4 è espresso in gran parte nel fegato, ma solo in misura minore nel polmone, nella prostata, nella ghiandola mammaria, nel cervello, nell’intestino tenue e nei testicoli.[7] In quanto tale, AKR1C4 sembra essere una forma specifica del fegato. AKR1C2 d’altra parte, oltre ad essere espresso nel fegato, è anche espresso in larga misura nei polmoni e nella prostata. Alcune espressioni più piccole, ma significative, si verificano anche in altri tessuti.
“E i muscoli-scheletrici?”. Sfortunatamente, lo studio che ho menzionato sopra non ha verificato questo punto. Un altro studio ha verificato la presenza nel muscolo scheletrico, ma lo ha fatto solo per AKR1C1 e AKR1C4.[8] Entrambi non sono stati rilevati nel muscolo scheletrico. Ancora un altro studio ha scoperto che AKR1C3 è espresso nei muscoli e che la sua espressione attraverso l’mRNA è sovraregolata con la terapia con Testosterone (250 mg di Sustanon ogni due settimane). [9] Non sono riuscito a trovare nessuno studio che esamini l’espressione del AKR1C2 nel muscolo scheletrico.
Finora abbiamo stabilito che almeno uno, e forse due, degli isoenzimi che possono ridurre gli steroidi 3α sono espressi nel muscolo scheletrico. Esistono quindi anche studi che dimostrano un’attività significativa di questi enzimi nel muscolo scheletrico? Un vecchio lavoro tedesco lo ha dimostrato elegantemente iniettando per via endovenosa DHT tracciato a tre partecipanti al fine di monitorare il suo destino metabolico [10]. I campioni di tessuto muscolare sono stati raccolti da 20 a 60 minuti dopo l’iniezione. Il 29,4-51,0% dello steroide marcato è stato identificato come 3α-androstandiolo (il metabolita 3α-ridotto del DHT) in questi campioni. Sono stati identificati anche un paio di altri metaboliti e solo dal 18,1 al 26,2% di DHT era rimasto integro. Ciò dimostra infatti una significativa modifica del DHT che si verifica nel tessuto muscolo scheletrico come risultato della riduzione del suo gruppo 3-cheto. Come nota a margine, hanno fatto la stessa cosa con il Testosterone marcato, di cui il 69,5-79,8% dello steroide marcato era ancora identificato come Testosterone nei campioni di tessuto muscolare.
E il Methenolone? Come accennato all’inizio di questa sezione dell’articolo, esso presenta un gruppo cheto al carbonio 3 e un atomo di idrogeno α-orientato al carbonio 5. Il motivo per cui non segue necessariamente lo stesso destino del DHT, è a causa delle altre 2 alterazioni : il gruppo metile attaccato al carbonio 1 e il doppio legame tra il carbonio 1 e 2. Cosa si sa del metabolismo del Methenolone? La tabella seguente proviene da uno studio condotto dal produttore del Methenolone (Schering, oggi Bayer). [11]
Le parole “stark gehemmt” sono tedesche e stanno per “fortemente inibito”. Come tale, questa tabella suggerisce che la riduzione 3α del Methenolone è fortemente inibita. Ciò è quanto seguirebbe dalla tabella 5 dello stesso documento. La Tabella 5 elenca 2 potenziali metaboliti 3α-ridotti del Methenolone che hanno controllato. Infatti, uno di loro, 1- (α) -Methyl-androstan-3α-ol-17-on (Methylandrosterone), è stato elencato come non rilevabile. L’altro, androstan-3α-ol-17-on (androsterone), è stato elencato come (+), il che significa che ne hanno trovato una traccia. Lo stesso Methenolone è stato recuperato nella misura massima, elencato come +++ nella tabella. (Indubbiamente questo è stato coniugato, poiché la ricerca successiva non è stata in grado di recuperare il Methenolone immodificato dall’urina dopo l’iniezione [12].)
Il Methylandrosterone è una forma 3α ridotta di Methenolone che manca del doppio legame tra il carbonio 1 e 2. L’altro metabolita, Androsterone, manca inoltre del gruppo 1α-metile. Ma questi non sono gli unici potenziali metaboliti 3α-ridotti del Methenolone. In effetti, ricerche successive hanno dimostrato che dopo la somministrazione orale, il metabolita principale del Methenolone era il 3α-idrossi-1-metilen-5a-andorstan-17-one [13]. In effetti, è stato escreto in misura maggiore del 50% circa rispetto allo stesso Methenolone (coniugato). In quanto tale, la nota che la riduzione 3α è “fortemente inibita” nella tabella sopra si basa su uno screening incompleto dei metaboliti e dovrebbe essere scartata come falsa data la ricerca che è emersa in seguito.
Tuttavia, si nota che hanno estratto l’1,62-1,65% del Methenolone ingerito come immodificato nelle urine e il 2,4% della dose di Methenolone escreta come metabolita 3α-ridotto (3α-idrossi-1-metilen-5α-andorstan-17-one ) entro 7 giorni dall’ingestione. Non menzionano la % di altri metaboliti, ma si può dedurre che cumulativamente costituissero non più dell’1% della dose di Methenolone. Tutto sommato, circa il 95% della dose ingerita rimane dispersa. Ciò può essere spiegato da due fattori:
Mancano metaboliti aggiuntivi
Escrezione attraverso altre vie (feci attraverso il riciclo entroepatico).
Ricerche svolte successivamente. e che utilizzano una tecnica all’avanguardia (LiQuiD ChRoMaToGrApHy QuAdRuPoLe TiMe-Of-FliGhT mAsS sPeCtRoMeTry aka LC-QTOFMS), hanno effettivamente trovato diversi metaboliti aggiuntivi dopo l’iniezione di Methenolone [14]. Tuttavia, non hanno eseguito un’analisi quantitativa, quindi non può essere derivata la parte % mancante della dose di Methenolone. È mia opinione che la maggior parte finisca nelle feci piuttosto che i metaboliti non rilevati costituiscano la maggior parte della dose non quantificabile. Inoltre, lo studio [12] non ha trovato Methenolone letteralmente invariato nelle urine (hanno trovato Methenolone coniugato senza altre alterazioni chimiche). Ciò significa che il Methenolone immodificato riportato in altri studi deve essere stato un miscuglio con un metabolita diverso, oppure i gruppi sulfo o acido glucuronico sono stati rimossi dopo la raccolta del campione di urina. In ogni caso, il messaggio da portare a casa è che il Methenolone si 3α-riduce significativamente, ma in misura minore rispetto al DHT. Le domande senza risposta sono in che misura ciò avvenga nel muscolo scheletrico (dati i diversi isoenzimi) e con quale velocità. Queste domande sono senza risposta con i dati attuali.
Approfondimenti da non trascurare:
Dato che il Methenolone si 3α-riduce e il muscolo scheletrico esprime enzimi che possono catalizzare questa reazione, si può sostenere che l’effetto del Methenolone nel muscolo scheletrico diminuisce. Non è chiaro in che misura ciò accada. Inoltre, altri tessuti sensibili agli androgeni che esprimono enzimi in grado di farlo diminuiranno anche il suo effetto in questi. Si può quindi sostenere che in alcuni tessuti sensibili agli androgeni anche il suo effetto sarà ridotto. Quello che sto cercando di dire qui è che da un lato può essere dannoso per la suo cosiddetta Anabolizzante/Androgeno ratio, mentre dall’altro potrebbe essere utile, a seconda del tessuto.
Quantificare la anabolico-androgeno ratio per un determinato AAS è qualcosa che alcuni test hanno cercato di fare. L’esempio principale di tale analisi è il dosaggio Hershberger. Questo test è stato descritto per la prima volta da Hershberger e dai suoi colleghi nel 1953 [15]. Per lo svolgimento si prendono dei ratti e li si castra per sbarazzarsi del Testosterone endogeno prodotto che potrebbe interferire con i risultati. Quindi si inietta loro l’AAS sotto ricerca e si aspetta un certo periodo di tempo (generalmente 8 giorni) prima di uccidere i ratti e sezionarli. Si sezionano per pesare il muscolo levator ani, la prostata ventrale e le vescicole seminali. Si suppone che l’aumento di peso del muscolo levator ani rifletta l’attività anabolica del composto e si suppone invece che l’aumento di peso della prostata ventrale e delle vescicole seminali rifletta la sua attività androgena.
I problemi con questo test sono numerosi. Innanzitutto, scegliere il muscolo levator ani come sostituto del muscolo scheletrico è un non lieve difetto di forma per l’esecuzione di uno studio con variabili accettabili, non per nulla ha ricevuto alcune critiche dalla comunità scientifica. Questo muscolo, a quanto pare, non è un normale muscolo scheletrico. È un muscolo fortemente dipendente dagli androgeni che fa parte del sistema riproduttivo del ratto (in realtà è il muscolo bulbocavernoso). Un articolo di Keith Hayes copre ampiamente questo aspetto [16]. In un certo senso, si potrebbe quindi sostenere che un aumento di peso del muscolo bulbocavernoso è rappresentativo dell’attività androgenica piuttosto che dell’attività anabolica. Un altro problema è che il muscolo bulbocavernoso e le vescicole seminali rispondono in modo diverso alle diverse concentrazioni di un androgeno. Come tale, il rapporto misurato sarà diverso a seconda della dose utilizzata e del momento in cui sono state effettuate le misurazioni. Ciò è ben illustrato nella figura seguente presa da van der Vies dopo l’iniezione di Nandrolone [17].
Uno dei motivi per cui il test Hershberger è fallace.
Durante i primi 3 giorni, la concentrazione è sufficientemente elevata da stimolare la crescita sia delle vescicole seminali che del muscolo bulbocavernoso. Tuttavia, dopo tre giorni la concentrazione non è abbastanza alta da mantenere questa crescita per le vescicole seminali e le loro dimensioni diminuiscono nuovamente. Tuttavia, il muscolo bulbocavernoso è ancora sufficientemente stimolato per continuare a crescere di dimensioni. In quanto tale, la androgeno/anabolico ratio misurata il giorno 3 sarà molto diversa da quella che si misurerà il giorno 7, nonostante si stia utilizzando lo stesso composto. Ciò evidenzia anche che organi diversi rispondono semplicemente in modo diverso a seconda della concentrazione del composto. Anche se ci fosse un modo accurato per determinare una androgeno/anabolico ratio, estrapolarlo da concentrazioni fisiologiche a concentrazioni sovrafisiologiche sarebbe fortemente soggetto ad errori interpretativi, se non completamente sbagliato!
Continuando con questo ragionamento logico, è un presupposto errato che la crescita della prostata ventrale o delle vescicole seminali sia rappresentativa di tutti gli altri effetti androgeni. Non ci sono prove a sostegno di questa ipotesi (anzi, le prove esistenti sono contrarie).
Infine, ovviamente, i ratti non sono esseri umani. È un altro enorme presupposto che i tessuti omologhi negli esseri umani risponderebbero allo stesso modo ad un AAS come osservato nel ratto. Nessun valore deve essere attribuito ai rapporti provenienti dal dosaggio Hershberger. Un altro metodo consiste nel misurare l’affinità di legame relativa di uno steroide in vari tessuti. Saartok et al. ha utilizzato questo metodo determinando l’affinità di legame relativa del Methenolone nel muscolo del coniglio, nel muscolo del ratto e nella prostata del ratto, rispetto al composto di riferimento (Methyltrienolone) [18]. Gli autori erano consapevoli dei problemi con il muscolo bulbocavernoso e, di conseguenza, sembra che abbiano utilizzato i muscoli soleo e gastrocnemio. I risultati sono stati i seguenti:
Affinità di legame relativa di diversi steroidi dallo studio di Saartok et al.
Diamo prima un’occhiata al DHT e confrontiamolo con Testosterone. Nel muscolo di ratto, l’affinità di legame è molto inferiore a quella del Testosterone. Ciò è molto probabilmente dovuto alla rapida metabolizzazione attraverso la 3α-riduzione nel muscolo scheletrico (come ipotizzato anche dagli autori). Tuttavia, l’affinità di legame è simile a quella del Testosterone nel muscolo del coniglio. Ciò evidenzia una notevole differenza tra le due specie animali. Apparentemente si verifica una 3α-riduzione del DHT significativamente inferiore nel muscolo scheletrico del coniglio. Ora, se guardiamo al Methenolone, le affinità di legame sono nello stesso campo di applicazione di quelle del Testosterone. Questo significa che non si 3α-riduce negli esseri umani? Assolutamente no. Come accennato in precedenza in questo articolo, ci sono diversi enzimi che agiscono in tal senso e che differiscono nella loro specificità del substrato rispetto ai ratti, e questo studio da solo mostra già una notevole differenza tra due specie animali quando si guarda al DHT.
L’inutilità di questo test per avere un’idea della androgeno/anabolico ratio (o della sola attività anabolica) negli esseri umani è ulteriormente evidenziata dalle affinità di legame ridicolmente basse di alcuni degli altri AAS elencati.
Un test finale di cui vorrei discutere è il dosaggio CALUX del recettore degli androgeni (AR) [19]. Il test è stato sviluppato per rilevare nuove sostanze dopanti negli atleti piuttosto che essere utilizzato per derivare questi rapporti o l’attività anabolica di un composto. Allo scopo di rilevare nuove sostanze dopanti, è perfetto. Fondamentalmente hanno modificato una cellula in modo tale che emani una bioluminescenza quando viene attivato il recettore degli androgeni. Lo hanno fatto co-trasfettando la cellula con un gene della luciferasi che è sotto il controllo trascrizionale del recettore degli androgeni. A questo scopo, hanno utilizzato cellule di osteosarcoma. Tratterò questo a breve, perché è uno dei problemi principali riguardanti il Methenolone dal momento che queste cellule chiaramente non hanno alcuna significativa attività nella 3α-riduzione. Ciò è dimostrato dal fatto che il DHT si presenta come un AAS estremamente potente in questo test. Quindi, si può anche leggere quello che hanno misurato con il Methenolone, ma ciò non dirà nulla su quello che realmente accade nel muscolo scheletrico con questo AAS.
Studi clinici:
In fine, quello che si vorrebbe sapere è come il Methenolone si sovrappone a un altro AAS in termini di effetti collaterali e crescita muscolare in uno studio clinico. Esistono studi del genere? Sì, ma effettuati in pazienti con cancro al seno e in assenza di misurazioni della crescita muscolare in un contesto clinico, praticamente irrilevante per i bodybuilder. Un’altra cosa che è possibile fare per dare risposta al quesito iniziale, è quella di confrontare ciò che è stato riportato negli studi clinici senza un confronto diretto tra AAS e mettere in rapporto ad altri studi che hanno utilizzato altri composti in funzione di confronto potenziale. Certo, questo è già un tentativo fallito in quanto il confronto tra i dati, specialmente con campioni di dimensioni inferiori, è molto problematico.
C’è uno studio che avrebbe potuto essere fantastico. Si tratta di una ricerca svolta reclutando 47 uomini i quali sono stati randomizzati a ricevere un placebo, Methenolone Acetato, placebo+ Methenolone Acetato e Methenolone Acetato + Allenamento [20]. Lo studio è durato ben 16 settimane. Hanno eseguito misurazioni della forza e del peso dei soggetti. Allora perché non c’è da entusiasmarsi? Perché hanno dato il Methenolone (20mg al giorno) per via orale invece che tramite iniezioni. Sebbene abbia una certa biodisponibilità orale, non è sicuramente all’altezza di quella di un AAS 17a metilato (la biodisponibilità del Methenolone Acetato in forma orale è molto simile a quella del Mesterolone assunto per la medesima via [3% circa]). In quanto tale, viene metabolizzato troppo rapidamente per esercitare un effetto apprezzabile a quel dosaggio. In effetti, gli autori non hanno riscontrato differenze tra i gruppi in nessuna delle misurazioni.
Un altro studio ha esaminato l’effetto di 100mg di Methenolone Enantato mediante iniezione intramuscolare una volta alla settimana per 6 settimane [19]. Tuttavia, è stato fatto insieme alla terapia riabilitativa in pazienti con emiplegia 1-8 mesi dopo l’ictus. Cioè, pazienti con paralisi completa di metà del corpo (ovviamente la terapia riabilitativa mirata alla metà del corpo non paralizzata.). Lo studio non era in cieco e non randomizzato ed i partecipanti ai gruppi placebo e Methenolone erano anziani (in media dai 62 ai 67 anni di età). Le misurazioni della forza erano aumentate, così come l’area della sezione trasversale muscolare delle cosce. È difficile, se non impossibile, dire come si comporta rispetto ad altri AAS. La “colpevolezza” del Methenolone non è tanto nel “non funzionare”: perchè, in effetti, funziona. Il colpevole è che la sua attività nel muscolo scheletrico potrebbe diminuire, rendendo non ottimale per acutizzare l’ipertrofia muscolare (anche se, in una certa misura, lo fa).
Esiste uno studio nel quale pazienti con cancro al seno (donne) hanno ricevuto Methenolone Enantato tramite iniezione intramuscolare [21]. Le donne hanno ricevuto prima 3x 400mg a settimana, dopodiché il dosaggio è stato ridotto a 3x 200mg o 3x 300mg a settimana. La terapia su queste donne è durata, in media, 7,7 mesi. C’è poco che può essere derivato da questo studio, a parte il fatto che il Methenolone causa un aumento del colesterolo totale in modo abbastanza significativo. Questo è qualcosa di condiviso con altri AAS, specie se DHT derivati, non soggetti ad aromatizzazione e orali metilati in C-17. E forse questo effetto potrebbe essere più pronunciato nelle donne, ma non è chiaro. Ad ogni modo, ho trovato uno studio in cui hanno fatto un confronto tra AAS in pazienti con carcinoma mammario avanzato [22]. Un gruppo ha ricevuto un dosaggio molto elevato di Methenolone (3x 400mg a settimana) e l’altro ha ricevuto un alto dosaggio di Testosterone Propionato (3x 100mg a settimana). Il 48% dei pazienti nel gruppo Methenolone ha avuto un miglioramento oggettivo del cancro al seno (e chiaramente un tempo di sopravvivenza più lungo), mentre nessuno ha mostrato miglioramenti nel gruppo Testosterone. È tutto molto interessante, certo, ma questo non ci porta oltre per quanto riguarda il confronto con altri composti in termini di ipertrofia muscolare. Se qualcuno è a conoscenza di qualche vecchio e oscuro studio clinico di confronto tra AAS, con presenza del Methenolone rispetto ad un altro AAS in persone sane, in cui è stata misurata la composizione corporea o la forza, per favore mi contattati.
Conclusioni:
Finora abbiamo stabilito alcune cose sul Methenolone.
Il Methenolone viene modificato in misura apprezzabile mediante la 3α-riduzione, come evidenziato dal suo metabolita primario 3α-idrossi-1-metilen-5a-andorstan-17-one. Una volta 3α-ridotto, la sua attività è praticamente nulla. Ci sono 4 isoenzimi nell’uomo che sono distinti dal singolo enzima nei ratti che catalizza questa reazione e variano l’uno dall’altro in termini di specificità del substrato e distribuzione tissutale. Ciò rende l’estrapolazione dei dati dai ratti (o da qualsiasi altro animale per questa materia) non attendibile. Di questi 4 isoenzimi, almeno 1 è espresso nel muscolo scheletrico, e possibilmente 2. Mentre il Methenolone si 3α-riduce, lo fa in misura minore rispetto al DHT. Non è noto in che misura ciò avvenga nel muscolo scheletrico e con quale velocità. I dati attuali non sono sufficienti per rispondere a queste importanti domande. I dosaggi degli androgeni sono essenzialmente buoni, ma hanno tutti difetti significativi, rendendoli notoriamente inaffidabili per farci affidamento e per dire se un determinato composto è più anabolico o androgeno di un altro nella pratica. Pertanto, da questi studi non è possibile ricavare informazioni affidabili riguardo il Methenolone.
Ci sono alcuni studi clinici svolti con utilizzo del Methenolone, e uno in particolare sarebbe stato estremamente interessante; se non avessero somministrato il Methenolone per via orale invece di iniettarlo. La mancanza di prove di confronto tra AAS con partecipanti sani in cui viene misurata la composizione corporea o la forza muscolare rende impossibile rispondere a qualsiasi domanda su come il Methenolone si relazioni ad altri AAS.
Comunque sia, la maggior parte delle persone mi ha descritto il Methenolone come un AAS relativamente mite. Ciò implica che “devono” abbinarlo con altri AAS, o dosarlo massivamente, per un effetto apprezzabile sull’ipertrofia muscolare. Questa è stata la ragione principale per cui ho ricollegato il possibile “effetto mite” alla 3α-riduzione: dal momento che i feedback riportatimi descrivevano il Methenolone come un AAS lieve, e dato che la molecola è soggetta alla 3α-riduzione nel muscolo scheletrico, la spiegazione più probabile si trova in questa caratteristica. Tuttavia, sono sicuro che altre persone non saranno d’accordo con questa descrizione sull’effetto del Methenolone e / o con quello che ne ho ricavato. Infine, che vi piaccia oppure no, stanno crescendo le prove che qualunque AAS sia denunciato sull’etichetta della fiala o multidose acquistato nel mercato nero, con una discreta probabilmente non la conterrà (a meno che tu non l’abbia preso direttamente da una farmacia, o da un seller con collegamenti esteri “sicuri”, ma questa non è la regola nel torbido mondo delle UGL).
Un recente studio condotto dalla clinica ambulatoriale per utilizzatori di steroidi anabolizzanti nei Paesi Bassi ha esaminato 272 campioni di AAS di 46 diversi marchi forniti loro da i soggetti che si sono arruolati nella loro sperimentazione clinica [23]. I risultati possono essere trovati nella tabella tratta dal documento qui sotto:
Qualità degli AAS esaminati nello studio HAARLEM
Sorprendentemente, solo il 13% degli AAS forniti conteneva solo la molecola dichiarata. Attenzione però, questa era un’analisi qualitativa. Quindi questo non significa nemmeno che questi AAS siano stati dosati come dichiarato sull’etichetta! Vi sento dire: “Sì, ma quelli sono fake, il mio è reale, ho un fornitore affidabile”. Guarda caso, tutti i soggetti della ricerca in questione erano estremamente convinti che il loro AAS fosse buono come descritto sull’etichetta. Per loro era impensabile che i prodotti in loro possesso non fossero quelli riportati. Avevano il miglior fornitore sulla piazza. Tuttavia, si sbagliavano. Gli autori dell’articolo menzionano anche questo: “Il tentativo di aggirare prodotti AAS inaffidabili acquistando da un marchio o rivenditore apparentemente” affidabile “- un argomento sempre interessante per gli utilizzatori di AAS – sembra insignificante poiché nessun marchio ha mostrato un’affidabilità costante”. Risultati simili sono stati pubblicati nel 2005 dall’autorità antidoping olandese dopo aver esaminato 336 prodotti [24] e in Svezia, quando hanno analizzato oltre 1.000 campioni di prodotti dopanti sequestrati al confine [25]. L’ombra del mercato nero degli AAS (che continuerà ad esistere fin tanto che la conoscenza verrà oscurata dalle ideologie di sistema) si aggiunge all’inaffidabilità dei resoconti personali sull’utilizzo di AAS, al di là degli ovvi inconvenienti legati ai dati aneddotici. La maggior parte degli utilizzatori di AAS semplicemente non assume ciò che pensa di assumere.
Nota riflessiva: Durante un intervista dove si trattava l’argomento su quali AAS i bodybuilder della “Golden Era” assumevano, Steve Davis ha affermato:
Steve Davis: Sai, nella mia epoca, era consuetudine assumere 3 Dianabol al giorno e una iniezione a settimana.
Ric Drasin: È esattamente così.
Steve Davis: E abbiamo sentito che alcuni austriaci (vedi Arnold Schwarzenegger) che assumevano 4 Dianabol al giorno e una iniezione alla settimana (Methenolone NdR).
Allora, visto che il Methenolone Enantato è stato commercializzato fin dal suo ingresso nel mercato farmaceutico in fiale da 100mg/ml, e che il Methandrostenolone (Dianabol) era comunemente venduto in compresse da 5mg, un tipico ciclo di Schwarzenegger avrebbe potuto essere composto da 100mg/week di Methenolone Enantato e 20mg/die di Methandrostenolone…
Lo stesso Arnold, nella sua autobiografia “Total Recall – My Unbelievably True Life Story”, scrive che la sua scoperta degli AAS risale a prima della competizione Mr.Universe del 1967 mentre faceva ricerche sui metodi di allenamento dei tedeschi dell’est e dei sovietici. Correva voce che stessero usando farmaci per migliorare le prestazioni e per ottenere risultati superiori dai loro sollevatori di pesi, lanciatori e nuotatori e presto scoprì che gli AAS erano i farmaci che stavano usando.
Arnold continua raccontando di quando si recò dal medico per chiedere una prescrizione di AAS. Ha semplicemente chiesto:
Puoi farmi provare?
Il dottore acconsentì…. e gli fu poi prescritta un’iniezione ogni due settimane e delle pillole da prendere giornalmente.
Tenete presente che questo è stato il primo ciclo di AAS di Arnold in assoluto.
I suoi dosaggi potrebbero essere aumentati nei cicli successivi e probabilmente ha sperimentato diversi anabolizzanti ad un certo punto almeno una o due volte.
Sebbene Arnold non abbia precisato esattamente ciò che gli era stato prescritto, è possibile ipotizzarlo con un certo margine di attendibilità utilizzando alcune informazioni utili sulla pratica di somministrazione di ciascun composto (orale e iniettabile) e quale tipo di farmaci rientrerebbero con molta probabilità in queste due categorie in quel preciso momento storico, senza tralasciare tutte le altre informazioni provenienti da interviste di altri campioni della “Golden Era”. A questo punto, sappiamo che stava usando un composto iniettabile e un composto orale.
In un’altra intervista Arnold più o meno sottintende di aver usato 3 Dianabol (15mg ca.) al giorno. Ed è noto nella comunità del bodybuilding che Arnold era un utilizzatore di Dianabol nel corso della giornata.
Arnold Schwarzenegger in posa sul palco del Mr. Olympia 1970 che determino la sua prima vittoria (delle 7) nel contest di maggiore livello nel BodyBuilding.
Dedicato ai buon temponi sognatori che “mi inietto un pò di genetica”…
3- Methenolone acetate, Summary of information for clinical investigators, New Brunswick, NJ.The Squibb Institute for Medical Research, May 30, 1962. Methenolone enanthate, Summary of information for clinical investigators, New Brunswick, NJ. The Squibb Institute for Medical Research, April 15, 1962.
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8- O’CONNOR, Tania, et al. “Major differences exist in the function and tissue-specific expression of human aflatoxin B1 aldehyde reductase and the principal human aldo-keto reductase AKR1 family members.” Biochemical journal 343.2 (1999): 487-504.
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In questo articolo ho intenzione di trattare due “designer-steroid”(DS), il Methylepitiostanolo e Cyanostano. Per la pima molecola (Methylepitiostanolo) mi soffermerò sull’aspetto dei potenziali effetti collaterali ad essa legati e manifestatisi in numerosi casi [1] mentre, nel secondo caso (Cyanostano) sottolineerò la scarsità di letteratura di riferimento e quanto la mancanza di essa possa essere fonte di problemi per l’utilizzatore. [2]
Methylepitiostanolo e i potenziali effetti del suo abuso:
Come già riportato in un mio vecchio articolo dedicato a questa molecola, il Methylepitiostanolo (commercialmente noto con i nomi di Epistane, Hemapolin, Havoc, Epi Plex, ecc…), è anche conosciuto come 17α-Methylepitiostanolo o 2α, 3α-epithio-17α-metil-5α-androstan-17β-olo, è uno steroide steroide androgeno-anabolizzante sintetico (AAS) derivato 17α-metilato del Epitiostanolo, un AAS con azione antiestrogenica utilizzato nel trattamento del cancro al seno in Giappone; e in modo simile al Mepitiostano (estere Epitiostanolo 17-methyloxycyclopentyl), è una versione attiva per via orale del Epitiostanolo. Il Methylepitiostanolo è una forma modificata del Diidrotestosterone (DHT), differendo dalla molecola di partenza per l’aggiunta di un gruppo metilico in posizione C-17, che contribuisce alla protezione dell’AAS durante somministrazione orale e successivo transito epatico e ne aumenta la refrattarietà di legame con le SHBG, e la sostituzione del 3-cheto gruppo rende la molecola maggiormente potente nel legame recettoriale aumentando di conseguenza il suo potenziale Anabolizzante e Androgeno nel tessuto muscolo-scheletrico.
Nota: la Androgeno:Anabolico ratio del Methylepitiostanolo è pari a 91:1100 (riferimento al Methyltestosterone orale 94-130:115-150)
Methylepitiostanolo
Il Methylepitiostanolo è stato descritto per la prima volta nel 1966, durante una serie di ricerche sulla modifica dell’anello-A dei derivati del Androstane. Nello stesso anno è stata analizzata la sua potenza androgena e anabolizzante attraverso studi su ratti normali, dimostrando spiccate proprietà anabolizzanti con un potere androgeno tutto sommato contenuto. I risultati del test sono stati probabilmente più simili a quelli del Desoxymethyltestosterone (Madol), anche se il Methylepitiostanolo mostra la metà del valore androgenico. Sebbene i risultati dei test sugli animali erano molto favorevoli, questo composto non arrivò fino al punto di essere testato su soggetti umani. Come successo per molti altri AAS, il Methylepitiostanolo è stato esaminato ma non è stato mai immesso sul mercato dei farmaci da prescrizione. Per quarant’anni, del composto se ne persero quasi totalmente le tracce, resistendo solo come elemento di interesse per la ricerca.
Il Methylepitiostanolo riemerse dall’oscurità della ricerca alla fine del 2006, quando una nuova società denominata Recomp Performance Nutrition lo introdusse sul mercato statunitense dei prodotti OTC con il nome commerciale di Havoc. Viene venduto come prodotto OTC a causa del fatto che i brevetti del mercato degli integratori alimentari non sono strettamente regolamentati, e il composto in questione non è mai stato classificato (in particolare secondo la legge), come uno steroide anabolizzante. Mentre i regolamenti che impedirebbero la vendita di un nuovo farmaco non approvato come integratore alimentare esistono, non hanno lo stesso peso come le leggi sul controllo degli steroidi anabolizzanti, e sono da sempre non applicate in modo aggressivo.
Nel 2015, i ricercatori dell’Università di Malaga hanno pubblicato 25 casi studio i quali riportavano i danni epatici osservati negli utilizzatori di AAS spagnoli e ispanoamericani.[3] I casi risalgono al periodo 2001-2013.
Nello studio, l’AAS che ha mostrato di causare più frequentemente danni al fegato è stato lo Stanozololo. Non sorprende, dal momento che lo Stanozololo è uno degli AAS più abusati in ambiente sportivo. Più sorprendente (per posizione) è stato il numero 2 nella Top 5 degli AAS tossici per il fegato compilata dai ricercatori. Si trattava, appunto, del Methylepitiostanolo, uno DS che sappiamo benissimo essere ancora presente nel mercato.
Nel 2020, altri ricercatori affiliati all’Instituto de Investigacion Sanitaria La Fe hanno pubblicato altri quattro casi di danno epatico da Methylepitiostanolo.[4]
Generalmente, quando gli AAS orali causano danni epatici, essi coinvolgono la colestasi. Ciò significa che il fegato non può più trasportare correttamente la bile nell’intestino perché i dotti biliari sono bloccati. Il corpo produce la bile dal colesterolo e il corpo si sbarazza del colesterolo attraverso la bile. Se l’espulsione della bile è compromessa, si deteriora anche l’equilibrio del colesterolo.
Allo stesso tempo, anche lo smaltimento della bilirubina è compromessa. La bilirubina viene rilasciata durante la degradazione dei globuli rossi. La bilirubina viene espulsa dal corpo attraverso la bile. Nello studio del 2020, la quantità totale di acidi biliari nel corpo degli utilizzatori di Methylepitiostanolo è aumentata di un fattore da 14 a 61. La figura seguente mostra che la concentrazione di bilirubina in tre degli utilizzatori ha superato i 20mg per decilitro.
A quella concentrazione, la bilirubina può danneggiare i reni. Questo è accaduto ad un altro bodybuilder di 40 anni che utilizzava il Methylepitiostanolo, sul cui caso la nefrologa Monica Milla Castellanos ha pubblicato un caso di studio nel 2018.[5]
L’uomo presentava i classici sintomi da danno epatico, come ittero e prurito. La concentrazione di bilirubina nel sangue era alta. Inizialmente, la sua concentrazione di creatinina era normale. Un livello normale di creatinina oscilla tra 0,84 e 1,21. Dopo pochi giorni, tuttavia, il livello di creatinina era salito a livelli preoccupanti. La ricercatrice ha rilevato la bilirubina nelle urine dell’uomo.
Apparentemente l’alta concentrazione di bilirubina ha danneggiato i reni dell’uomo, quindi i medici hanno deciso di trattare il paziente con farmaci come i corticosteroidi e, quando ciò si è rivelato non essere di sufficiente impatto terapeutico, il trattamento è passato alla terapia dialitica [MARS, CVVHD].
I danni ai reni causati dall’abuso di AAS non sono rari. Nello studio dell’Università di Malaga sopra menzionato, il 31% degli utilizzatori di AAS con danni al fegato ha sviluppato anche danni ai reni.
Adesso passiamo al Cyanostano…
Cyanostano caratteristiche e “zone d’ombra”:
Il Cyanostano è strutturalmente simile al Methyldrostanolone (Superdrol), differendo da esso per la presenza di una sostituzione del legame 2α-metilico con un legame cianidrico (caratteristica per l’appunto mancante nel Methyldrostanolone e che lo rende stabile nel 3-Chetogruppo e, di conseguenza, più anabolizzante).
Cyanostano
Le aziende che vendono il Cyanostano affermano che la molecola sia uno steroide anabolizzante molto efficace. L’affermazione principale è che la Androgeno:Anabolico ratio del Cyanostano sia sorprendentemente alto. Alcuni speculatori, senza citare nemmeno le fonti, hanno riportato una A:A ratio pari a 45:800.
Chiunque voglia scoprire su quale ricerca scientifica si basano queste affermazioni rimarrà sorpreso. Se si cercano informazioni sul Cyanostano nel lavoro di Julius Vida “Androgens and Anabolic Agents”, ci si imbatte in uno steroide anabolizzante che assomiglia al Cyanostano e ha le proprietà che l’industria degli integratori attribuisce allo stesso.
Tuttavia, questo promettente AAS non è il Cyanostano. Il Cyanostano può essere descritto come 2-ciano-metil-DHT, mentre l’agente anabolizzante descritto da Vida è il 2-ciano-madolo. Vida trovò le informazioni riportate in un articolo che i ricercatori della società farmaceutica americana Syntex avevano pubblicato sul Journal of Organic Chemistry nel 1964.[6]
E in quell’articolo ci si imbatte nel Cyanostano. Già nella prima pagina. È lo steroide 1a. Modificando questo steroide, precedentemente descritto in un articolo del 1960 su “Chemistry & Industry” (di cui non sono riuscito a procurarmi una copia), il dipartimento di ricerca della Syntex aveva realizzato una serie di analoghi delta-2 che erano piuttosto attivi. Almeno secondo i loro studi sugli animali.
I nuovi analoghi delta-2 sono “un po ‘più androgeni” del Testosterone e del Methyltestosterone e “hanno un’attività miotrofica che è molte volte quella degli standard di riferimento”. Questi standard di riferimento sono ovviamente il Testosterone e il Methyltestosterone. Il Cyanostano in sé non è molto promettente, e lo si può capire leggendo le prime righe dell’articolo.
Eh no, non penso che i ricercatori si siano sbagliati confondendo le molecole tra loro…
Conclusioni
Qualcuno si domanda ancora perchè la liberalizzazione dei farmaci per il miglioramento delle prestazioni sia una cattiva idea quanto si è dimostrata esserlo quella di vietarli e dare spazio alla criminalità organizzata di lucrare sul loro mercato nero. Si tratta di molecole aventi impatto marcato e differenziato sull’intero organismo, non si tratta di prodigiosi elisir che trasformano roiti umani in atleti dall’estetica sopra la media, e certamente non lo fanno in condizioni di forte abuso. In conclusione, abbandonate la filosofia del “il fine giustifica i mezzi” e, piuttosto, abbracciate quella “di necessità virtù”… chi vuole capire capisca …
Sfogliando superficialmente la letteratura medica si può giungere all’erronea conclusione secondo cui gli effetti collaterali consequenziali all’uso/abuso di AAS si limitino principalmente alla sfera fisica e, quindi, organica e sistemica. Ma andando ad approfondire la ricerca in merito ci si imbatte in non pochi casi studio i quali non riportano solamente i classici effetti collaterali correlati agli AAS: aumentato rischio di malattie cardiovascolari, disturbi endocrinologici e, se si parla soprattutto di AAS orali metilati in C-17, anomalie epatiche. Un altro effetto collaterale dovrebbe essere preso in considerazione, anche perchè potrebbe peggiorare, e non di poco, la qualità della vita dell’utilizzatore; sto parlando degli effetti collaterali di natura psicologica. Nel 2019, i ricercatori dell’Università di Oslo hanno pubblicato i risultati di una loro ricerca nella quale si evidenziava che gli effetti collaterali più comuni degli AAS non sono fisici, ma di natura psicologica.[1]
Prima di trattare lo studio, però, è necessario comprendere la correlazione tra cervello e attività steroidea.
I Neurosteroidi
I neurosteroidi, noti anche come steroidi neuroattivi, sono steroidi endogeni o esogeni che alterano rapidamente l’eccitabilità neuronale attraverso l’interazione con canali ionici ligando-dipendenti e altri recettori della superficie cellulare. [2] [3] Il termine neurosteroide è stato coniato dal fisiologo francese Étienne-Émile Baulieu e si riferisce agli steroidi sintetizzati nel cervello. [4] [5] Per essere più precisi, il termine steroide neuroattivo si riferisce agli steroidi che possono essere sintetizzati nel cervello, o sono sintetizzati da una ghiandola endocrina, partendo dalla quale raggiungono il cervello attraverso il flusso sanguigno e hanno effetti sulla funzione cerebrale. [6] Il termine steroidi neuroattivi è stato coniato per la prima volta nel 1992 da Steven Paul e Robert Purdy. Oltre alle loro azioni sui recettori della membrana neuronale, alcuni di questi steroidi possono anche esercitare effetti sull’espressione genica attraverso i recettori degli ormoni steroidei nucleari. I neurosteroidi hanno una vasta gamma di potenziali applicazioni cliniche dalla sedazione al trattamento dell’epilessia [7] e delle lesioni cerebrali traumatiche. [8] [9] Il Ganaxolone, un analogo sintetico del neurosteroide endogeno Allopregnanolone, è in fase di studio per il trattamento dell’epilessia. [10]
Dr. Étienne-Émile Baulieu
I neurosteroidi sono sintetizzati ovviamente dal colesterolo, che viene convertito in Pregnenolone e poi in tutti gli altri steroidi endogeni. I neurosteroidi sono prodotti nel cervello dopo la sintesi locale o per conversione di steroidi surrenali di derivazione periferica o steroidi gonadici. Si accumulano soprattutto nelle cellule gliali mieliniche, dal colesterolo o dai precursori steroidei importati da fonti periferiche. [11] [12] La 5α-reduttasi di tipo I e la 3α-idrossisteroide deidrogenasi sono coinvolte nella biosintesi dei neurosteroidi inibitori, mentre la 3β-idrossisteroide deidrogenasi e l’idrossisteroide sulfotransferasi sono coinvolte nella produzione di neurosteroidi eccitatori. [4]
3α-Idrossisteroide deidrogenasi (3α-HSDoaldo-keto reductasi family 1 member C4)
Sulla base delle differenze di attività e struttura, i neurosteroidi possono essere ampiamente classificati in diversi gruppi principali. [4]
Neurosteroidi inibitori
Questi neurosteroidi esercitano azioni inibitorie sulla neurotrasmissione. Agiscono come modulatori allosterici positivi del recettore GABAA (in particolare isoforme contenenti subunità δ) e possiedono, in nessun ordine particolare, attività antidepressiva, ansiolitica, riducente lo stress, gratificante, [13] prosociale, [14] antiaggressiva, [15] prosessuale, [13] sedativa, pro-sonno, [16] cognitiva e con disturbi della memoria, analgesica, [17] effetti anestetici, anticonvulsivanti, neuroprotettivi e neurogeni. [4] I principali esempi includono il Tetraidrodeossicorticosterone (THDOC), l’Androstano 3α-androstandiolo, il Colestano colesterolo e il Pregnanolone (Eltanolone), Allopregnanolone (3α, 5α-THP). [18] [19]
Tetrahydrodeoxycorticosterone
Neurosteroidi eccitatori
Questi neurosteroidi hanno effetti eccitatori sulla neurotrasmissione. Agiscono come potenti modulatori allosterici negativi del recettore GABAA, modulatori allosterici deboli positivi del recettore NMDA e / o agonisti del recettore σ1 e per lo più hanno effetti antidepressivi, ansiogeni, cognitivi e di potenziamento della memoria, convulsivi, neuroprotettivi e neurogenici . [4] I principali esempi includono il Pregnenolon Solfato (PS), l’Epipregnanolone e l’Isopregnanolone (Sepranolone), gli androstani Deidroepiandrosterone (DHEA; Prasterone) e il Deidroepiandrosterone Solfato (DHEA-S; Prasterone Solfato) e il Colestano 24S-Hydroxycholesterol (Sidrossicol) (Selettivo per il recettore NMDA; molto potente). [20]
Sintesi del 24S-hydroxycholesterol dal colesterolo, catalizzato dall’enzima CYP46A1.
Feromoni
I feromoni sono neurosteroidi che influenzano l’attività cerebrale, in particolare la funzione ipotalamica, tramite l’attivazione delle cellule del recettore vomeronasale. [21] [22] [23] Includono androstani Androstadienol, Androstadienone, Androstenol e Androstenone e Estrane Estratetraenolo.
Androstenone (5α-androst-16-en-3-one)
Altri neurosteroidi
Alcuni altri steroidi endogeni, come il Pregnenolone, [24] Progesterone, [25] [26] Estradiolo, [6] e il Corticosterone sono anch’essi neurosteroidi. Tuttavia, a differenza di quelli sopra elencati, questi neurosteroidi non modulano i recettori GABAA o NMDA e invece influenzano vari altri recettori della superficie cellulare e bersagli non genomici. Inoltre, molti steroidi endogeni, tra cui Pregnenolone, Progesterone, Corticosterone, Desossicorticosterone, DHEA e Testosterone, vengono metabolizzati in (altri) neurosteroidi, funzionando efficacemente come cosiddetti proneurosteroidi.
Progesterone
AAS derivati dal 19-nortestosterone/progestinici
In questa categoria vengono inseriti tutti gli AAS con struttura simile al Progesterone e che interagiscono a diverso grado con i recettori dello stesso, anche a livello neuronale. Non solo il Nandrolone è stato osservato avere effetti significativi a livello cerebrale e sul SNC ma anche altri composti della stessa famiglia (derivati del 19-nortestosterone), come il Trenbolone, hanno mostrato effetti di tipo misto eccitatorio-depressivo. Tali effetti, che si manifestano con maggior enfasi se la molecola in questione va a creare uno squilibrio endocrino maggiormente in contrapposizione con quello mediamente mantenuto in fisiologia (vedi anche rapporto Testosterone:Progestinici), possono essere i seguenti [27]:
1- Aggressività 2- Ansia, paura e stress 3- Ricompensa e dipendenza 4- Alterazione dell’apprendimento, memoria e capacità di lavoro 5- Alterazione della locomozione e attività fisica 6- Effetti sulla HPAA (Asse Ipotalamo-Pituitaria-Surrene) 7- Effetto sui neurotrasmettitori: Recettore Acido γ-Aminobutirrico Tipo A (GABAA); Recettori 5-idrossitriptamina (5-HT) e 5-HT; Recettori della Dopamina e Recettori Oppioidi.
Trenbolone
Alcune delle principali funzioni biologiche note dei neurosteroidi includono la modulazione della plasticità neurale, [28] processi di apprendimento e memoria, [29] comportamento, [30] [31] e suscettibilità alle crisi [32], nonché risposte a stress, ansia e depressione . [33] I neurosteroidi sembrano anche svolgere un ruolo importante in vari comportamenti sessualmente dimorfici e risposte emotive. [34]
Lo stress acuto aumenta i livelli di neurosteroidi inibitori come l’Allopregnanolone e questi neurosteroidi sono noti per contrastare molti degli effetti dello stress. [35] Questo è simile al caso delle endorfine, che vengono rilasciate in risposta allo stress e al dolore fisico e contrastano gli effetti soggettivi negativi di tali stati. Pertanto, è stato suggerito che una delle funzioni biologiche di questi neuromodulatori potrebbe essere quella di aiutare a mantenere l’omeostasi emotiva. [30] [36] Lo stress cronico è stato associato a livelli ridotti di Allopregnanolone e reattività allo stress di Allopregnanolone alterata, disturbi psichiatrici e disregolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. [33] [35]
Si ritiene che le fluttuazioni dei livelli di neurosteroidi inibitori durante il ciclo mestruale e la gravidanza svolgano un ruolo importante in una varietà di condizioni femminili, tra cui sindrome premestruale (PMS), disturbo disforico premestruale (PMDD), depressione postpartum (PPD), psicosi postpartum e l’epilessia catameniale. [37] [38] [39] Inoltre, si pensa che i cambiamenti nei livelli di neurosteroidi possano essere coinvolti nei cambiamenti di umore, ansia e desiderio sessuale che si verificano durante la pubertà in entrambi i sessi e durante la menopausa nelle donne. [4] [40] [41]
Livelli elevati di neurosteroidi inibitori, vale a dire Allopregnanolone, possono produrre effetti paradossali, come umore negativo, ansia, irritabilità e aggressività. [42] [43] [44] [45] Ciò sembra essere dovuto al fatto che questi neurosteroidi, come altri modulatori allosterici positivi del recettore GABAA come le benzodiazepine, i barbiturici e l’etanolo, [36] [44] possiedono azioni bifasiche a forma di U – livelli moderati (nell’intervallo di 1,5– Alloprogesterone totale 2 nM / L, che sono approssimativamente equivalenti ai livelli della fase luteale) inibiscono l’attività del recettore GABAA, mentre concentrazioni più basse e più alte facilitano l’attività del recettore. [42] [43]
E’ interessante notare come alcuni farmaci antidepressivi come la Fluoxetina e la Fluvoxamina, che si ritiene generalmente influenzino la depressione agendo come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), sono stati osservati agire come normalizzatori dei livelli di alcuni neurosteroidi (che sono frequentemente carenti nei pazienti depressi) a dosi nelle quali non presentano attività nell’influenzare la ricaptazione della Serotonina. Ciò suggerisce che anche altre azioni che coinvolgono i neurosteroidi possono essere in gioco nell’efficacia di questi farmaci contro la depressione. [45] [46]
Fluoxetina
Inoltre, le benzodiazepine possono influenzare il metabolismo dei neurosteroidi in virtù della loro azione sulla proteina traslocatrice (TSPO; “recettore periferico delle benzodiazepine”). [47] Le azioni farmacologiche delle benzodiazepine a livello del recettore GABAA sono simili a quelle dei neurosteroidi. I fattori che influenzano la capacità delle singole benzodiazepine di alterare i livelli di neurosteroidi possono dipendere dal fatto che il singolo farmaco benzodiazepinico interagisca con TSPO. Alcune benzodiazepine possono anche inibire gli enzimi neurosteroidogenici riducendo la sintesi dei neurosteroidi. [48]
Adesso che avete una panoramica di cosa sia un Neurosteroide e come esso possa agire in base al tipo di molecola, passiamo allo studio prima citato…
Dettagli dello studio
I ricercatori hanno utilizzato i dati di 232 utilizzatori di AAS e 60 loro amici e familiari. Queste persone, hanno contattato il progetto Steroid del governo norvegese nel 2015-2019. Il progetto Steroid mira a indirizzare gli utilizzatore di AAS con problemi medici verso specialisti al fine di cercare di consentire loro di cessarne l’uso.
In questo studio, apparso su Substance Abuse Treatment, Prevention, and Policy nel 2019, i ricercatori hanno fatto il punto della situazione sui problemi degli utilizzatori che li hanno contattati.
Risultati dello studio
Il 77,2% degli utilizzatori ha contattato lo Steroid Project e ha deciso di smettere di usarli. Quando i ricercatori hanno confrontato i soggetti che avevano cessato l’utilizzo con gli utilizzatori che volevano continuare a percorrere la strada della supplementazione farmacologica, hanno scoperto che i primi erano più grandi, avevano maggiori probabilità di avere figli e hanno anche segnalato problemi medici più spesso. Bene, questo ha senso.
La figura seguente mostra i problemi segnalati più frequentemente dagli utilizzatori. Erano di natura psicologica piuttosto che fisica. Depressione, cambiamento di comportamento e ansia sono stati i tre effetti collaterali più frequentemente riportati.
Gli amici e i familiari hanno visto principalmente effetti collaterali come cambiamento comportamentale, aggressività e depressione tra gli utenti.
Conclusioni
I ricercatori concludono scrivendo che i problemi contro cui gli utilizzatori di AAS stanno lottando sono piuttosto complessi. I programmi di riduzione del danno, o programmi che vogliono incoraggiare gli utilizzatori a smettere, devono tenerne conto.
I problemi della sfera psicologica si possono presentare sia durante il ciclo (a diverso grado) che nel post ciclo, sebbene una corretta PCT possa smorzarne il grado almeno fin tano che essa persiste (il vero recupero avviene nei mesi successivi alla PCT, ed è qui che gli effetti di una omeostasi ancora alterata si fanno percepire; vedi fase OCT).
Quindi, anche voi lettori, che siate utilizzatori o intenzionati a farlo, dovreste mettere sul piatto della bilancia anche l’impatto psicologico AAS-dipendente/AAS-correlato…
Nota: anche l’uso di SARM, attraverso il feedback negativo AR-dipendente a livello ipotalamico, possono causare i medesimi squilibri nella sintesi ed attività dei neurosteroidi.
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Generalmente, l’abuso di AAS è associato a disturbi percettivi dell’immagine, disturbi dell’alimentazione e dall’esercizio fisico compulsivo. Lo psichiatra Tom Hildebrandt potrebbe aver trovato una spiegazione biologica per quest’ultimo aspetto. Nel 2014, Hildebrandt ha pubblicato uno studio svolto su esseri umani il quale suggerisce che l’uso di AAS aumenta la dipendenza dall’esercizio fisico intenso.[1]
Dettagli dello studio
I ricercatori che hanno partecipato al presente studio, hanno analizzato campioni di sangue di 26 uomini che si allenavano intensamente con i pesi. Dieci uomini erano “natural” [Control; Heavy exercise control], gli altri sedici utilizzavano AAS. L’utilizzatore medio di AAS in questo studio aveva già completato una dozzina di cicli.
Durante questo studio, metà degli utilizzatori di AAS era sotto ciclo, l’altra metà era “off”.
Risultati
Tramite l’analisi del sangue dei soggetti sotto osservazione i ricercatori hanno misurato, attraverso specifici marker, il grado in cui i partecipanti hanno apprezzato l’allenamento fisico utilizzando un test complesso. In breve, i soggetti sotto esame erano sottoposti a sedute di tapis roulant dovendo svolgere compiti sempre più gravosi durante la medesima seduta al fine di poter continuare a correre.
Gli utilizzatori di AAS apprezzavano il loro allenamento più dei non utilizzatori, e coloro i quali erano sotto ciclo hanno ottenuto punteggi notevolmente superiori rispetto agli utilizzatori in “off”.
La tabella seguente è stata semplificata.
Nel sangue analizzato, i ricercatori hanno trovato una possibile spiegazione per la maggiore tendenza di un soggetto utilizzatore di AAS a sottoporsi ad allenamenti intensi, e non è così banale come si potrebbe pensare. La concentrazione di beta-endorfine era più alta in questo gruppo di soggetti.
La beta-endorfina o β-endorfina, è un ormone peptidico, un neuropeptide oppioide endogeno prodotto in alcuni neuroni del sistema nervoso centrale e del sistema nervoso periferico.[2] È una delle tre endorfine prodotte nell’uomo, le altre includono l’α-endorfina e la γ-endorfina.[3]
Le beta-endorfine vengono rilasciate durante l’esercizio fisico intenso. È un fattore importante nelle sensazioni euforiche provate dagli atleti durante la prestazione, che gli atleti di endurance chiamano “lo sballo del corridore”. Secondo gli psicologi dello sport, le beta-endorfine svolgono un ruolo cruciale nella dipendenza dall’attività sportiva.
Le beta-endorfine interagiscono con gli stessi recettori con cui interagiscono gli antidolorifici oppioidi che creano dipendenza come la Morfina. Negli anni ’70, durante la sperimentazione con animali da laboratorio, Horace Loh scoprì che l’effetto analgesico delle beta-endorfine superava quello della Morfina di un fattore 18-33.[4]
Conclusioni
I risultati di questo studio forniscono un supporto continuo per il ruolo dell’esercizio compulsivo nella dipendenza da AAS e la sua possibile incorporazione nel modello di dipendenza da questi ultimi.
Il fatto che gli AAS causino un aumento della massa muscolare e possano anche migliorare l’umore e il valore di rinforzo di comportamenti come l’esercizio tramite effetti sull’asse HPA suggerisce che ciò possa condurre ad una condizione di forte induzione alla cronicizzazione d’uso di AAS.
Come ben sappiamo, gli Inibitori dell’Aromatasi (AI) sono farmaci che possono abbassare il livello degli estrogeni nel flusso ematico riducendone di conseguenza l’attività tissutale-metabolica. Ovviamente, la loro azione inibitoria è esplicata attraverso l’inattivazione di uno specifico enzima. Si tratta infatti dell’Enzima Aromatasi. Detto in modo semplicistico e riduttivo, l’Enzima Aromatasi converte gli Androgeni in Estrogeni. Ad esempio, converte il Testosterone in Estradiolo.
Ci sono attualmente in circolazione tre AI divenuti estremamente popolari in ambito sportivo, e soprattutto nel BodyBuilding. Questi sono: Exemestane (Aromasin), Anastrozolo (Arimidex) e Letrozolo (Femera). Sono comunemente usati nel trattamento del cancro al seno. Sono state quindi svolte molte ricerche sulle donne. Nelle donne, gli AI hanno mostrato un grado di soppressione estrogenica significativamente marcato. Ad esempio, l’Exemestane sopprime i livelli di Estradiolo del 92% nei pazienti con carcinoma mammario in postmenopausa.[1] Allo stesso modo, il Letrozolo e l’Anastrozolo riducono i livelli di Estradiolo di quasi il 90%, anche in questo caso nei pazienti con carcinoma mammario in postmenopausa.[2]
Per questo motivo, nel presente articolo non mi accingerò ad esporre una semplice disamina degli effetti generali o specifici degli inibitori del Aromatasi (cosa già fatta, e nemmeno molto semplicisticamente, qualche anno fa). E’ mia intenzione, invece, trattare con il supporto della letteratura scientifica ad oggi disponibile il reale impatto che questi farmaci hanno sugli individui di sesso maschile, sia in fisiologia che durante l’uso di AAS esogeni soggetti all’Enzima Aromatasi.
Effetto degli AI negli individui di sesso maschile in fisiologia:
Pochi studi hanno osservato l’efficacia degli Inibitori dell’Aromatasi per ridurre i livelli di estrogeni negli uomini. I loro risultati differiscono sensibilmente da quelli riscontrati negli studi sulle donne.
Uno studio condotto su giovani uomini ha rilevato che 25mg di Exemestane sopprimevano i livelli di Estradiolo del 62%, 12 ore dopo l’assunzione.[3] Dopo una somministrazione regolare protratta per dieci giorni, è stata riscontrata una soppressione di solo il 38% nelle 24 ore seguenti l’ultima dose somministrata. In particolare, raddoppiare il dosaggio a 50mg/die non ha portato a una maggiore diminuzione dei livelli di Estradiolo.
Risultati simili si osservano in giovani uomini trattati con Anastrozolo per 10 giorni.[4] La somministrazione giornaliera di Anastrozolo a 0,5 e 1 mg porta ad una diminuzione dei livelli di Estradiolo di circa il 50%. Sebbene di dubbia rilevanza, gli autori non hanno menzionato quante ore dopo l’ultima dose sono state effettuate le misurazioni.
Infine, il Letrozolo ha mostrato la stessa efficacia dell’Exemestane e dell’Anastrozolo. Dopo 28 giorni di trattamento con Letrozolo alla dose di 2,5mg/die, i livelli di Estradiolo hanno subito una riduzione del 46% negli uomini giovani e del 62% negli uomini anziani.[5] Non è chiaro se la differenza tra giovani uomini e uomini anziani sia una differenza reale. Gli autori non hanno eseguito alcun test statistico per valutare matematicamente ciò. In linea con questi risultati, un altro studio ha rilevato che i livelli di Estradiolo erano stati ridotti del 56% negli uomini trattati con 2,5mg di Letrozolo al giorno per 4 settimane.[6]
In sintesi, si potrebbe affermare che i tre popolari AI sono dotati di pari efficaci nel diminuire gli estrogeni negli individui di sesso maschile in fisiologia.
Effetto degli AI nei soggetti di sesso maschile sottoposti a somministrazioni sovrafisiologiche di AAS:
Gli studi di cui sopra sono stati condotti su uomini in fisiologia con i loro livelli endogeni di Testosterone nel range di normalità. Ma la situazione sembra essere diversa quando il Testosterone endogeno viene sostituito con il Testosterone esogeno. Finkelstein et al. ha esaminato gli effetti di quantità crescenti di Testosterone con e senza Inibitori dell’Aromatasi su diversi fattori.[7] Un totale di 198 uomini sani sono stati assegnati in modo casuale a ricevere un placebo, 1,25g, 2,5g, 5g o 10g/die di Testosterone in gel per 16 settimane, e altri 202 hanno ricevuto l’Anastrozolo in combinazione con la dose di Testosterone. La produzione endogena di Testosterone era stata soppressa da iniezioni di Goserelina Acetato.
Meccanismo d’azione schematizzato della Goserelina Acetato
L’immagine seguente mostra l’effetto sui livelli di Testosterone ed Estradiolo in riferimento alle diverse somministrazioni. Si noti che le barre blu si riferiscono agli uomini che ricevevano solo Testosterone mentre le barre rosse quelli che lo ricevevano in combinazione con Anastrozolo.
Tratto da Finkelstein et al. [7]
Come si può vedere, i livelli di Estradiolo sono maggiormente diminuiti rispetto ai numeri discussi in precedenza. Ciò suggerisce che la soppressione dell’Estradiolo da parte degli Inibitori dell’Aromatasi è più marcata negli uomini trattati con Testosterone esogeno in modo “dose dipendente”, e non solamente attribuibile ad una ratio derivante da livelli sovrafisiologici di AAS soggetti all’aromatizzazione.
Qual’è il nesso causale che determina la differenza di risposta tra soggetti in fisiologia e soggetti trattati con Testosterone esogeno?
Sfortunatamente, non esiste una ricerca diretta che risponda in modo chiaro e inequivocabile a questa domanda. Ma se si dovesse ipotizzare, per i dati emersi, sembrerebbe che, banalmente, l’efficacia degli AI negli uomini sia direttamente proporzionata al livello di AAS circolanti soggetti all’Aromatasi il quale causerebbe un incremento dell’espressione enzimatica a livello testicolare e adiposo. Una parte sostanziale dell’Estradiolo è prodotta dall’attività dell’Aromatasi nei testicoli. Nei testicoli, le concentrazioni di Testosterone arrivano a livelli circa 100 volte superiori a quelli presenti nel circolo ematico. Poiché gli AI devono inibire in modo competitivo l’Aromatasi, i dosaggi potrebbero dover essere molto più alti per portare a una significativa inibizione enzimatica nei testicoli. Ma, ovviamente, questa è un’ipotesi al momento non scientificamente dimostrata, sebbene rimanga una delle più plausibile.
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Chi si interessa in modo approfondito di supplementazione farmacologica nello sport, penserà di avere una conoscenza discretamente completa su una delle pratiche più conosciute nell’ambiente, vale a dire la PCT (Post Cycle Therapy). Questo tentativo di recupero della propria funzionalità dell’Asse HPT ha subito perfezionamenti nel corso degli ultimi decenni. Si è passati da una illogica accozzaglia di farmaci tra i quali spiccavano il Mesterolone e l’Oxandrolone insieme ai classici SERM e hCG, ad una logica sequenza di composti strutturata sugli andamenti della curva ematica delle molecole utilizzate durante il ciclo e all’azione sinergica e ordinata di hCG seguito da Tamoxifene Citrato e Clomifene Citrato, con la recente aggiunta di Inibitori dell’Aromatasi (AI). Vedi PCT Scally.
Da qualche tempo, però, circola la voce secondo la quale il piano di recupero ormonale dell’HPTA può essere migliorato con l’inserimento di un altra classe di farmaci. Questa classe di farmaci è quella degli Antiandrogeni.
Prima di svelarvi il nesso che ha spinto qualche mente speculatrice a partorire tale idea, è corretto darvi una base di cultura generale sugli Antiandrogeni per concludere con la spiegazione del perchè un loro possibile inserimento in una PCT possa essere favorevole…forse…
Una panoramica sugli Antiandrogeni
Gli Antiandrogeni, noti anche come antagonisti degli androgeni o bloccanti del Testosterone, sono una classe di farmaci che impediscono agli androgeni come il Testosterone e il Dihydrotestosterone (DHT) di mediare i loro effetti biologici nel corpo. Agiscono bloccando il Recettore degli Androgeni (AR) e/o inibendo o sopprimendo la produzione di androgeni.[1][2] Possono essere pensati come gli opposti funzionali degli agonisti AR, come ad esempio gli Steroidi Anabolizzanti Androgeni (AAS) e i Modulatori Selettivi del Recettore degli Androgeni (SARM). Gli antiandrogeni sono uno dei tre tipi di antagonisti degli ormoni sessuali, gli altri sono antiestrogeni e antiprogestinici.[3]
Gli Antiandrogeni sono usati per trattare una serie di condizioni androgeno-dipendenti. [4] Nei maschi, gli Antiandrogeni sono usati nel trattamento del cancro alla prostata, ipertrofia prostatica, perdita di capelli, desiderio sessuale eccessivamente elevato, impulsi sessuali insoliti e problematici e pubertà precoce.[4][5] Nelle donne, gli antiandrogeni sono usati per trattare l’acne, la seborrea, l’eccessiva crescita dei peli, la perdita dei capelli e gli alti livelli di androgeni, come quelli che si verificano nella sindrome dell’ovaio policistico (PCOS).[4] Gli antiandrogeni sono anche usati come componente della terapia ormonale femminizzante per i transgender e come bloccanti della pubertà nelle ragazze transgender.[4]
Ciproterone Acetato
Le Antigonadotropine come gli Estrogeni e i progestinici furono entrambe introdotte per la prima volta negli anni ’30. [6] Gli effetti benefici della deprivazione di androgeni attraverso la castrazione chirurgica o la terapia con estrogeni ad alte dosi sul cancro alla prostata furono scoperti nel 1941. [7][8] antagonisti del AR furono scoperti per la prima volta nei primi anni ’60.[9] Il Ciproterone Acetato è un antiandrogeno steroideo scoperto nel 1961 e introdotto nel 1973 ed è spesso descritto come il primo antiandrogeno commercializzato. [10] [11] Tuttavia, lo Spironolattone fu introdotto nel 1959, [12] [13], sebbene i suoi effetti antiandrogeni non fossero stati riconosciuti o sfruttati fin da subito e fossero originariamente considerati un’azione indesiderata fuori bersaglio del farmaco.[14] Oltre allo Spironolattone, il Clormadinone Acetato e il Megestrolo Acetato sono antiandrogeni steroidei che sono più deboli del Ciproterone Acetato ma sono stati introdotti precedentemente, negli anni ’60. [15] [16] [17] Altri primi antiandrogeni steroidei che sono stati sviluppati in questo periodo ma che non sono mai stati commercializzati includono il Benorterone (SKF-7690; 17α-metil-B-Nortestosterone), BOMT (Ro 7-2340), il Ciproterone (SH-80881) e il Trimetiltrienolone (R- 2956).[18][19]
Flutamide
La Flutamide è un antiandrogena non steroideo descritto per la prima volta nel 1967. [20] Fu introdotto sul mercato nel 1983 ed è stato il primo antiandrogeno non steroideo commercializzato. [21] [22] Un altro antiandrogeno precoce non steroideo, [23] DIMP (Ro 7-8117), che è strutturalmente correlato alla Talidomide [24] ed è un antiandrogeno relativamente debole, [25] [26] fu descritto per la prima volta nel 1973 e non fu mai commercializzato. [27] La Flutamide è stata seguita dalla Nilutamide nel 1989 e dalla Bicalutamide nel 1995. [28] Oltre a questi tre farmaci, che sono stati considerati antiandrogeni non steroidei di prima generazione, gli antiandrogeni non steroidei di seconda generazione Enzalutamide e Apalutamide sono stati introdotti rispettivamente nel 2012 e nel 2018. [29] [30] [31] Differiscono dai precedenti antiandrogeni non steroidei, in particolar modo per il fatto che sono molto più efficaci.[30]
Aminoglutetimide
Gli inibitori della sintesi androgena Aminoglutetimide e Ketoconazolo furono commercializzati per la prima volta rispettivamente nel 1960 e nel 1977 [32] [33] e il più recente farmaco Abiraterone Acetato è stato introdotto nel sul mercato nel 2011. [34] I modulatori del GnRH furono introdotti per la prima volta negli anni ’80. [35] Gli inibitori della 5α-reduttasi Finasteride e Dutasteride sono stati introdotti sul mercato rispettivamente nel 1992 e nel 2002.[36] [37] L’Elagolix, il primo modulatore GnRH attivo per via orale ad essere commercializzato, è stato introdotto sul mercato nel 2018. [38]
Abiraterone Acetato
Quindi, gli antiandrogeni possono essere suddivisi in diversi tipi in base alla struttura chimica, inclusi antiandrogeni steroidei, antiandrogeni non steroidei e peptidi. Gli antiandrogeni steroidei comprendono composti come il Ciproterone Acetato, lo Spironolattone, l’Estradiolo, l’Abiraterone Acetato e la Finasteride; antiandrogeni non steroidei includono composti come il Bicalutamide, l’Elagolix, il Dietilstilbestrolo, l’Aminoglutetimide e Ketoconazolo; e i peptidi includono analoghi del GnRH come Leuprorelina e il Cetrorelix.
Gli Antiandrogeni si dividono in cinque gruppi principali: [39]
Antagonisti del recettore degli androgeni: farmaci che si legano direttamente al AR bloccando il legame con l’ormone bersaglio.[40][41] Questi farmaci comprendono gli antiandrogeni steroidei Ciproterone Acetato, Megestrolo Acetato, Clormadinone Acetato, Spironolattone, Oxendolone e Osaterone Acetato (veterinario) e gli antiandrogeni non steroidei Flutamide, Bicalutamide, Nilutamide, Topilutamide, Enzalutamide e Apalutamide. [41][40] ] [42] A parte il Ciproterone Acetato e il Clormadinone Acetato, alcuni altri progestinici usati nei contraccettivi orali e / o nella TOS in menopausa tra cui Dienogest, Drospirenone, Medrogestone, Nomegestrolo Acetato, Promegestone e Trimegestone hanno anche vari gradi di attività AR-antagonista. [43] [44] [45]
Inibitori della sintesi degli Androgeni: farmaci che inibiscono direttamente la biosintesi enzimatica di androgeni come Testosterone e/o DHT. [46] [47] Gli esempi includono gli inibitori del CYP17A1 Ketoconazolo, Abiraterone Acetato e Seviteronel, [46] l’inibitore del CYP11A1 (P450scc) Aminoglutetimidico , [46] e gli inibitori della 5α-reduttasi Finasteride, Dutasteride, Epristeride, Alfatradiolo e il blando Saw Palmetto (Palmetto Seghettato).[88] Numerosi altri antiandrogeni, tra cui Ciproterone Acetato, Spironolattone, Medrogestone, Flutamide, Nilutamide e Bifluranolo, sono anche noti per inibire debolmente la sintesi degli Androgeni.
Antigonadotropici: farmaci che sopprimono il rilascio di gonadotropine indotto dall’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e conseguente attivazione della produzione di androgeni gonadici. [2] [48] Gli esempi includono modulatori del GnRH come Leuprorelina (un agonista del GnRH) e Cetrorelix (un antagonista del GnRH), [90] progestinici come Allilestrenolo, Clormadinone Acetato, Ciproterone Acetato, Gestonorone Caproato, Idrossiprogesterone Caproato, Medroxyprogesterone Acetato, Megestrol Acetato, Osaterone Acetato (veterinario), e Oxendolone, [49] [50] ed estrogeni come Estradiolo, esteri dell’Estradiolo, Etinilestradiolo, Estrogeni coniugati e Dietilstilbestrolo. [2] [49]
Miscellanei: farmaci che si oppongono agli effetti degli androgeni con mezzi diversi da quelli sopra indicati. Esempi includono Estrogeni, in particolare sintetici orali (ad esempio Etinilestradiolo, Dietilstilbestrolo), che stimolano la produzione di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) nel fegato e quindi diminuiscono i livelli liberi e quindi bioattivi di Testosterone e DHT; anticorticotropine come i glucocorticoidi, che sopprimono la produzione indotta dall’ormone adrenocorticotropo (ACTH) di androgeni surrenali; e immunogeni e vaccini contro l’Androstenedione come l’albumina Ovandrotone e l’albumina Androstenedione, che riducono i livelli di androgeni attraverso la generazione di anticorpi contro il precursore androgeno androstenedione (usato solo in medicina veterinaria).
Come si è potuto vedere, alcuni antiandrogeni combinano molti dei meccanismi di cui sopra. [39] [51] Un esempio è l’antiandrogeno steroideo Ciproterone Acetato, che è un potente antagonista AR, un potente progestinico e quindi antigonadotropico, un glucocorticoide debole e quindi anticorticotropo e un inibitore debole della sintesi degli androgeni. [39] [51] [52] [53]
Per ovvie ragioni di sintesi, la lista sopra include antagonisti AR, inibitori della sintesi degli androgeni e progestinici commercializzati per l’uso o ampiamente usati come antiandrogeni, ma non include specificatamente agonisti del GnRH, antagonisti del GnRH, inibitori della 5α-reduttasi o Estrogeni.
La classe degli Antagonisti del Recettore degli Androgeni è di nostro particolare interesse…
Gli antagonisti del AR agiscono legandosi direttamente e sostituendo in modo competitivo gli androgeni come il Testosterone e il DHT dal AR, impedendo così loro di attivare il recettore e mediare i loro effetti biologici. [40] [41] Gli antagonisti del AR, come abbiamo già visto, sono classificati in due tipi, in base alla struttura chimica: steroidei e non steroidei. [54] [42] [40] [41] [55] Gli antagonisti di AR steroide sono strutturalmente correlati agli ormoni steroidei come Testosterone e Progesterone, mentre gli antagonisti del AR non steroidei non sono steroidi e sono strutturalmente distinti. Gli antagonisti del AR steroidei tendono ad avere azioni ormonali fuori bersaglio a causa della loro somiglianza strutturale con altri ormoni steroidei. [55] Al contrario, gli antagonisti del AR non steroidei sono selettivi per l’AR e non hanno attività ormonale fuori bersaglio. [55] Per questo motivo, a volte sono descritti come antiandrogeni “puri”. [55]
Spironolattone
Sebbene siano descritti come antiandrogeni e in effetti mostrano solo tali effetti in generale, la maggior parte o tutti gli antagonisti AR steroidei non sono in realtà antagonisti inattivi del AR ma piuttosto sono agonisti parziali deboli e sono in grado di attivare il recettore in assenza di agonisti AR più potenti come Testosterone e DHT. [40] [47] [55] [56] Ciò può avere implicazioni cliniche nel contesto specifico del trattamento del cancro alla prostata. [40] [55] Ad esempio, gli antagonisti del AR steroidei sono in grado di aumentare il peso della prostata e accelerare la crescita delle cellule tumorali della prostata in assenza di più potenti agonisti dell’AR, [40] [55] e lo Spironolattone ha dimostrato di accelerare la progressione del cancro alla prostata nei casi clinici [57] [58] Inoltre, mentre il Ciproterone Acetato produce genitali ambigui attraverso la femminilizzazione nei feti maschi quando somministrato ad animali in gravidanza, [59] è stato osservato che causa la mascolinizzazione dei genitali dei feti femminili di animali in gravidanza. [40] A differenza degli antagonisti AR steroidei, gli antagonisti AR non steroidei sono antagonisti inattivi del AR e, quindi, non attivano il recettore. [60] [47] [61] [55] Questo potrebbe essere il motivo per cui hanno una maggiore efficacia rispetto agli antagonisti del AR steroidei nel trattamento del cancro alla prostata ed è un motivo importante per cui li hanno ampiamente sostituiti per questa indicazione in medicina. [60] [47] [61] [55]
Bicalutamide
Gli antiandrogeni non steroidei hanno un’affinità relativamente bassa per il AR rispetto ai ligandi AR steroidei. [47] [61] [62] Ad esempio, la Bicalutamide ha circa il 2% dell’affinità di DHT per il AR e circa il 20% dell’affinità del CPA per il AR. [62] Nonostante la loro bassa affinità con il AR, tuttavia, la mancanza di un’attività agonista parziale debole degli NSAA sembra migliorare la loro potenza rispetto agli antiandrogeni steroidei. [62] [63] Ad esempio, sebbene la Flutamide abbia un’affinità circa 10 volte inferiore per il AR rispetto al CPA, mostra una potenza pari o leggermente maggiore al CPA come antiandrogeno nei biotest. [62] [63] Inoltre, le concentrazioni terapeutiche circolanti di antiandrogeni non steroidei sono molto elevate, nell’ordine di migliaia di volte superiori a quelle di Testosterone e DHT, e ciò consente loro di competere efficacemente e bloccare la segnalazione del AR. [64]
Gli antagonisti del AR non possono legarsi o bloccare i recettori degli androgeni di membrana (mARs), che sono distinti dal AR nucleare classico. [65] [66] [67] Tuttavia, le mARs non sembrano essere coinvolte nella mascolinizzazione. Ciò è evidenziato dal fenotipo perfettamente femminile di donne con sindrome da insensibilità agli androgeni completa. [68] [69] Queste donne hanno un cariotipo 46, XY (cioè geneticamente “maschio”) e alti livelli di androgeni ma possiedono un AR difettoso e per questo motivo non mascolinizzano mai. [68] [69] Sono descritti come altamente femminili, sia fisicamente che mentalmente e comportamentalmente. [70] [71] [72]
Perchè questo interesse per gli Antagonisti del Recettore degli Androgeni?
Asse Ipotalamo-Ipofisi-Testicoli
Piccolo ripasso sul controllo omeostatico ormonale riferito all’Asse HPT.
Con Asse Ipotalamo-Ipofisi-Testicoli (HPTA) ci si riferisce alla connessione tra ipotalamo, ghiandola pituitaria e testicoli come se queste singole ghiandole endocrine fossero una singola entità. Poiché queste ghiandole spesso agiscono in concerto, i fisiologi e gli endocrinologi ritengono conveniente e descrittivo parlare di esse come di un unico sistema.
L’asse HPTA svolge una parte critica nello sviluppo e nella regolazione di un certo numero di sistemi del corpo, come i sistemi riproduttivi e immunitari. Le fluttuazioni di questo asse causano variazioni negli ormoni prodotti da ciascuna ghiandola e hanno diversi effetti locali e sistemici nel corpo.
In breve, l’asse HPTA rappresenta un sistema di stimolazione/inibizione degli ormoni prodotti dalle rispettiva strutture:
Ipotalamo: GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine; in inglese Gonadotropin-releasing hormone).
Ipofisi (o ghiandola Pituitaria): dalle cellule beta e gamma rispettivamente l’ormone follicolo-stimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante (LH).
Come ben sappiamo, diversi AAS sono derivati sintetici del Testosterone, il principale androgeno nei maschi. Il Testosterone sopprime marcatamente l’HPTA, mentre altri derivati lo fanno in misura maggiore o minore.
I fattori che contribuiscono alla soppressione dell’HPTA sono:
L’origine del AAS
Il tasso di conversione del AAS ad estrogeno, attraverso l’Enzima Aromatasi in alcuni tessuti (adiposo, mammario)
Dose e tempo d’uso/abuso del AAS
Attività androgena del AAS
Bingo! Ci siete arrivati adesso? In ogni caso andiamo avanti…
Conosciamo tutti il feedback negativo indotto dagli estrogeni a livello ipotalamico.
Estradiolo
Gli estrogeni (principalmente E2-beta Estradiolo) causano un feedback negativo sull’ipotalamo per la produzione di GnRH, che a sua volta stimola LH che stimola la sintesi di Testosterone nelle cellule Leydig nei testicoli. Pertanto, gli AAS fortemente soggetti all’aromatizzazione o che posseggono una attività estrogenica intrinseca (Oxymetholone, Methyltestosterone, Testosterone, Methandienone ecc…) influenzano marcatamente la funzione dell’HPTA.
Ed ecco perchè l’uso di SERM causa un incremento del GnRH, e consequenzialmente del LH e FSH, bloccando il legame recettoriale estrogenico ipotalamico inducendo un feedback positivo.
Gli AAS con alta affinità con il AR si legano fortemente ad esso. Gli AAS attraversano la barriera ematoencefalica e si legano ai recettori sull’ipotalamo. Ciò comporterà una marcata soppressione dell’HPTA. L’attività androgena si traduce nelle caratteristiche sessuali secondarie (crescita dei peli e della barba, allargamento delle spalle e il rafforzarsi dei muscoli, l’ingrandimento del pene, dei testicoli e della prostata.)
E qui entrano in gioco gli Antagonisti del Recettore Androgeno che, agendo similmente ai SERM, causano un incremento della secrezione di LH. Tale incremento è stato osservato in diversi studi tra i quali uno svolto su animali nel 1989, nel quale si era utilizzata la Flutamide.[73] L’effetto indotto è quindi progonadotropico.[74]
Ed è da ciò che è nata l’idea di inserire piccole quantità per un breve lasso di tempo di Antiandrogeni (nello specifico Antagonisti del Recettore degli Androgeni non steroidei) nel protocollo PCT al fine di potenziarne gli affetti.
Nota: Gli effetti collaterali degli antiandrogeni variano a seconda del tipo di antiandrogeno – ovvero se si tratta di un antagonista AR selettivo o un inibitore della biosintesi androgena – nonché dalla presenza di attività fuori bersaglio terapico dell’antiandrogeno in questione. [74][75] Ad esempio, mentre gli antiandrogeni antigonadotropici come i modulatori del GnRH e il Ciproterone Acetato sono associati a disfunzione sessuale pronunciata e osteoporosi negli uomini, gli antagonisti selettivi del AR come la Bicalutamide non sono associati all’osteoporosi e sono stati correlati solo a una disfunzione sessuale minima. [74] [76] [77] Queste differenze sono ritenute una conseguenza del fatto che le antigonadotropine sopprimono i livelli di androgeni e, per estensione, dei livelli dei metaboliti bioattivi degli androgeni come estrogeni e neurosteroidi, mentre gli antagonisti selettivi del AR neutralizzano gli effetti degli androgeni ma lasciano intatti i livelli degli stessi (e di fatto i loro metaboliti) potendo persino aumentarli a causa dei loro effetti progonadotropici.[74] Come altro esempio, gli antiandrogeni steroidei Ciproterone Acetato e Spironolattone possiedono azioni off-target tra cui attività progestinica, antimineralocorticoide e / o glucocorticoide in aggiunta alla loro attività antiandrogena, e queste attività off-target possono provocare ulteriori effetti collaterali.[75]
Nei maschi, i principali effetti collaterali degli antiandrogeni sono la demasculinizzazione e la femminilizzazione.[78] Questi effetti collaterali includono dolore al seno / lipomastia e ginecomastia (sviluppo del seno / ingrossamento), riduzione della crescita / densità dei peli corporei, riduzione della massa e della forza muscolare, cambiamenti femminili nella massa e nella distribuzione del grasso e riduzione della lunghezza del pene e delle dimensioni dei testicoli. [78] I tassi di ginecomastia negli uomini con monoterapia antagonista selettiva del AR sono stati stimati tra il 30 e l’85%. [79] Inoltre, gli antiandrogeni possono causare infertilità, osteoporosi, vampate di calore, disfunzione sessuale (inclusa perdita di libido e disfunzione erettile), depressione, affaticamento, anemia e riduzione del volume spermatico / eiaculato nei maschi.[78] Al contrario, gli effetti collaterali degli antagonisti selettivi del AR nelle donne sono minimi. [80] [81] Tuttavia, gli antiandrogeni antigonadotropici come il Ciproterone Acetato possono produrre ipoestrogenismo, amenorrea e osteoporosi nelle donne in premenopausa, tra gli altri effetti collaterali. [82] [83] [84]
Numerosi antiandrogeni sono stati associati a epatotossicità. [85] Questi includono, in varia misura, Ciproterone Acetato, Flutamide, Nilutamide, Bicalutamide, Aminoglutetimide e Ketoconazolo. [85] Al contrario, Spironolattone, Enzalutamide, [86] e altri antiandrogeni non sono associati a epatotossicità. Tuttavia, sebbene non presentino un rischio di epatotossicità, lo Spironolattone ha un rischio di causare iperkaliemia e l’Enzalutamide ha un rischio di causare convulsioni.
Conclusioni
E’ ovvio che si sta parlando di pura teoria, lungi dall’essere dimostrata come terapeuticamente valida. Ma, per amor di conoscenza, ho ritenuto utile trattare l’argomento in modo tale che meno persone si facessero strane e confuse idee a riguardo, magari dopo essersi imbattuti nel “bongo” da spogliatoio che, con atteggiamento del primate dominante, dispensa consigli applicativi di un qualcosa per lui difficilmente comprensibile.
Gabriel Bellizzi
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Nel comune pensare dell’uomo (e dell’atleta) medio, il Dihydrotestosterone (DHT) è, al pari degli Estrogeni, visto come un ormone tendenzialmente negativo, da ridurre il più possibile. Ovviamente questa visione è a dir poco ristretta dal momento che valuta l’attività del suddetto metabolita del Testosterone solamente in quelle circostanze dove un suo consistente livello può causare, specie nei soggetti predisposti o in determinate circostanze multifattoriali, acne, perdita accelerata dei capelli e ipertrofia prostatica (ovviamente parliamo di soggetti di sesso maschile). Inoltre, il DHT è considerato un metabolita pressoché insignificante nel miglioramento delle prestazioni, soprattutto per quanto concerne l’ipertrofia muscolare. Ma è veramente così limitato il suo impatto per un atleta? ..
Per rispondere a questo quesito nel presente articolo, in modo simile a quanto già feci nell’articolo dedicato agli Estrogeni, esporrò una panoramica dettagliata di tutto ciò che concerne il Dihydrotestosterone e le sue caratteristiche anche alla luce di recenti ed interessanti studi.
Cos’è il DHT?
Il Dihydrotestosterone (DHT, 5α-dihydrotestosterone, 5α-DHT, Androstanolone o Stanolone) è uno steroide con caratteristiche fortemente androgene, principalmente ottenuto dalla 5α-riduzione del Testosterone. Infatti, l’enzima 5α-reduttasi catalizza la formazione di DHT dal Testosterone in alcuni tessuti tra cui la ghiandola prostatica, le vescicole seminali, le epididimidi, la pelle, i follicoli piliferi, il fegato e il cervello. Questo enzima media la riduzione del doppio legame C4-5 del Testosterone. Rispetto al Testosterone, il DHT è considerevolmente più potente come agonista del recettore degli androgeni (AR), seppure limitato da percorsi enzimatici.
Oltre al suo ruolo di ormone naturale, il DHT è stato usato come farmaco, ad esempio nel trattamento di bassi livelli di Androgeni negli uomini (vedi Androstanolone).
Il DHT nella Storia
Adolf Friedrich Johann Butenandt (24 marzo 1903-18 gennaio 1995) fu un biochimico tedesco. Nel 1939 gli fu assegnato il premio Nobel per la chimica per il suo “lavoro sugli ormoni sessuali”. Inizialmente respinse il premio a causa della politica nazional-socialista, accettandolo solo nel 1949 dopo la seconda guerra mondiale.
Il DHT fu sintetizzato per la prima volta da Adolf Butenandt e dai suoi colleghi nel 1935. [1][2] Venne ottenuto mediante idrogenazione del Testosterone [3], che era stato scoperto all’inizio di quell’anno.[4] Il DHT è stato introdotto per uso medico come AAS nel 1953 ed è stato inizialmente notato per essere più potente del Testosterone ma con maggiore androgenicità.[5][6][7] Ma il suo potenziale androgeno non fu chiaro fino al 1956, quando venne dimostrato che veniva sintetizzato dal Testosterone negli omogenati di fegato di ratto.[2][8] Inoltre, l’importanza biologica del DHT non è stata realizzata fino agli inizi degli anni ’60, quando si è scoperto che era prodotto dalla 5α-riduzione del Testosterone circolante nei tessuti bersaglio come la ghiandola prostatica e le vescicole seminali risultando più potente del Testosterone in test biologici.[9][10][11][12] Le funzioni biologiche del DHT nell’uomo sono state definite in modo molto più chiaro alla scoperta e alla caratterizzazione del deficit di 5α-reduttasi di tipo II nel 1974.[13] Il DHT è stato l’ultimo importante ormone sessuale, gli altri sono Testosterone, Estradiolo e Progesterone, ad essere scoperto, ed è unico in quanto risulta essere il solo ormone sessuale principale che agisce fondamentalmente come ormone intracrino e paracrino piuttosto che come ormone endocrino.[12]
Biosintesi e distribuzione
Il DHT, noto anche come 5α-androstan-17β-ol-3-one, è uno steroide androstano presente in natura con un gruppo chetonico nella posizione C3 e un gruppo idrossile nella posizione C17β. È il derivato del Testosterone in cui il doppio legame tra le posizioni C4 e C5 è stato ridotto o idrogenato.
Differenze strutturali tra Testosterone e DHT
Il DHT è sintetizzato irreversibilmente dal Testosterone dall’enzima 5α-reduttasi. [14] [15] Ciò si verifica in vari tessuti tra cui i genitali (pene, scroto, clitoride, grandi labbra), [16] prostata, pelle, follicoli piliferi, fegato e cervello. [14] Circa il 5-7% del Testosterone subisce una 5α-riduzione in DHT [17] [18], e circa 200-300μg di DHT vengono sintetizzati giornalmente nel corpo. La maggior parte del DHT è prodotta nei tessuti periferici come la pelle e il fegato, mentre la maggior parte del DHT circolante proviene specificamente dal fegato. I testicoli e la ghiandola prostatica contribuiscono relativamente poco alle concentrazioni di DHT nel circolo ematico.[14]
Ghiandola sebacea
Esistono due isoforme principali di 5α-reduttasi, la SRD5A1 (tipo I) e la SRD5A2 (tipo II), quest’ultimo isoenzima ha una maggiore importanza biologica.[14] Esiste anche una terza forma di 5α-reduttasi: SRD5A3. [19] L’SRD5A2 è maggiormente espressa nei genitali, nella ghiandola prostatica, nelle epididimidi, nelle vescicole seminali, nella pelle genitale, nei follicoli piliferi del viso, del torace [20][21] e nel fegato, mentre si osserva un’espressione più bassa in alcune aree del cervello, pelle non genitale / follicoli piliferi, testicoli e reni. L’SRD5A1 è maggiormente espressa nei follicoli non genitali della pelle / dei capelli, nel fegato e in alcune aree del cervello, mentre sono presenti livelli più bassi nella prostata, nelle epididimidi, nelle vescicole seminali, nella pelle genitale, nei testicoli, nelle ghiandole surrenali e nei reni.[14] Nella pelle, la 5α-reduttasi è espressa in ghiandole sebacee, ghiandole sudoripare, cellule epidermiche e follicoli piliferi.[20][21] Entrambi gli isoenzimi sono espressi nei follicoli piliferi del cuoio capelluto [22], sebbene l’SRD5A2 predomina in queste cellule.[21] Il sottotipo SRD5A2 è l’isoforma quasi esclusivamente espressa nella ghiandola prostatica.[23][24]
Globuline leganti gli ormoni sessuali (SHBG)
Il legame del DHT con le proteine plasmatiche è superiore al 99%. Negli uomini, circa lo 0,88% del DHT non è legato e quindi libero, mentre nelle donne in premenopausa, circa lo 0,47-0,48% non è legato. Negli uomini, il DHT è legato per il 49,7% alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), il 39,2% per l’albumina e lo 0,22% per la globulina legante i corticosteroidi (CBG), mentre nelle donne in premenopausa il DHT è legato per il 78,1-78,4% alle SHBG, 21,0-21,3% all’albumina e lo 0,12% al CBG. Nella tarda gravidanza, solo lo 0,07% del DHT non è legato nelle donne; Il 97,8% è legato alle SHBG mentre il 2,15% è legato all’albumina e lo 0,04% è legato al CBG. [25][26] Il DHT ha un’affinità maggiore per le SHBG rispetto al Testosterone, all’Estradiolo o qualsiasi altro ormone steroideo.[27][26]
Funzioni e attività biologiche del DHT
Il DHT è biologicamente importante per la differenziazione sessuale dei genitali maschili durante l’embriogenesi, la maturazione del pene e dello scroto durante la pubertà, la crescita dei peli nel viso, nel corpo e dei peli pubici e lo sviluppo e il mantenimento della ghiandola prostatica e delle vescicole seminali. Come già accennato, è principalmente sintetizzato per via della 5α-riduzione del Testosterone in alcuni tessuti ed è il principale androgeno nei genitali, nella ghiandola prostatica, nelle vescicole seminali, nella pelle e nei follicoli piliferi. [28]
3α-Hydroxysteroide dehydrogenasi (3α-HSD)
Il DHT esplica una segnalazione principalmente in maniera intracrina e paracrina nei tessuti in cui viene sintetizzato, svolgendo un ruolo secondario, sebbene non trascurabile, come ormone endocrino circolante.[29][30][31] I livelli circolanti di DHT sono 1/10 e 1/20 di quelli del Testosterone in termini di concentrazioni totali e libere, rispettivamente [32], mentre i livelli locali di DHT possono essere fino a 10 volte quelli del Testosterone nei tessuti con alta espressione del 5α-reduttasi come la prostata.[33] Inoltre, a differenza del Testosterone, il DHT viene inattivato dalla 3α-idrossisteroide deidrogenasi (3α-HSD) nell’androgeno 3α-androstanediolo molto debole in vari tessuti come quello muscolare, adiposo e epatico, tra gli altri [31][34][35], e in relazione a questo, è generalmente stato riportato che il DHT è un agente anabolico molto scarso quando somministrato esogenamente come farmaco. [36] Ma su questo ci torneremo più avanti.
Progressione della alopecia androgenetica
Oltre alle funzioni biologiche di base, il DHT svolge anche un importante ruolo causale in una serie di condizioni dipendenti dagli androgeni, tra cui le condizioni inerenti alla crescita della peluria come l’irsutismo (eccessiva crescita dei peli sul viso / corpo) e anche la perdita di capelli (alopecia androgenetica o calvizie) e malattie della prostata come l’iperplasia prostatica benigna (IPB) e il carcinoma prostatico.[28] Gli inibitori della 5α-reduttasi, che impediscono la sintesi di DHT, sono efficaci nella prevenzione e nel trattamento di queste condizioni, sebbene siano accompagnati da pesanti effetti collaterali.[37][38][39][40] Inoltre, il DHT può svolgere una funzione nel reclutamento e nella funzione del trasportatore di aminoacidi nel muscolo scheletrico.[41] Ed anche su questo punto torneremo tra poco.
Recettore Estrogeno beta (ERβ)
È stato scoperto che i metaboliti del DHT agiscono come neurosteroidi con la propria attività biologica indipendente dall’AR.[42] Il 3α-Androstanediol è un potente modulatore allosterico positivo del recettore GABAA, mentre il 3β-androstanediol è un potente e selettivo agonista del sottotipo ERβ del Recettore degli Estrogeni (ER).[42] Questi metaboliti possono svolgere un ruolo importante negli effetti centrali del DHT e per estensione del Testosterone, inclusi i loro effetti antidepressivi, ansiolitici, gratificanti / edonici, antistress e pro-cognitivi.[42][43] Ed è soprattutto grazie all’azione neurosteroidea dei metaboliti del DHT a conferire a questa molecola i suoi benefici sull’aumento della forza muscolare e del focus mentale, entrambe caratteristiche ricercate negli sport di potenza e propedeutiche ad un migliore stimolo ipertrofico indotto dall’allenamento contro-resistenza.
Il DHT è un potente agonista dell’AR ed è in effetti il ligando endogeno più potente conosciuto per questo recettore. Ha un’affinità (Kd) compresa tra 0,25 e 0,5 nM per la RA umana, che è circa 2-3 volte superiore a quella del Testosterone (Kd = 0,4 a 1,0 nM) [44] e 15-30 volte superiore a quella degli androgeni surrenali.[45] Inoltre, il tasso di dissociazione del DHT dall’AR è 5 volte più lento di quello del Testosterone.[46 L’EC50 del DHT per l’attivazione dell’AR è 0,13 nM, che è circa 5 volte più forte di quello del Testosterone (EC50 = 0,66 nM).[47] Nei biotest, il DHT è risultato essere da 2,5 a 10 volte più potente del Testosterone.[44]
L’emivita di eliminazione del DHT nel corpo (53 minuti) è più lunga di quella del Testosterone (34 minuti), e ciò potrebbe spiegare alcune delle differenze nella loro potenza.[48] Uno studio sul trattamento transdermico con DHT e Testosterone ha riportato emivite terminali rispettivamente di 2,83 ore e 1,29 ore.[49]
A differenza di altri androgeni come il Testosterone, il DHT non può essere convertito dall’enzima aromatasi in estrogeno come l’Estradiolo. Pertanto, viene spesso utilizzato in contesti di ricerca per distinguere tra gli effetti del testosterone causati dal legame con l’AR e quelli causati dalla conversione del Testosterone in Estradiolo e il successivo legame e attivazione del ER.[50] Sebbene il DHT non possa essere aromatizzato, viene comunque trasformato in metaboliti con significativa affinità e attività ER. Questi sono 3α-androstanediolo e 3β-androstanediolo, che sono agonisti predominanti dell’ERβ.[51] Determinano l’effetto anti-estrogenico attribuito al DHT.
I livelli sierici di DHT sono circa il 10% di quelli del Testosterone, ma i livelli nella ghiandola prostatica sono da 5 a 10 volte superiori a quelli del Testosterone a causa di una conversione di oltre il 90% di quest’ultimo in DHT da parte della 5α-reduttasi espressa localmente.[33] Per questo motivo, e oltre al fatto che il DHT è molto più potente come agonista dell’AR rispetto al Testosterone [44], il DHT è considerato il principale androgeno della ghiandola prostatica.[33]
3α-androstanediol
Il DHT è inattivato nel fegato e nei tessuti extraepatici come la pelle in 3α-androstanediol dall’enzima 3α-idrossistoidea deidrogenasi, e in 3β-androstanediol dall’enzimi 3β-idrossisteroidide deidrogenasi.[34][52]Questi metaboliti vengono a loro volta convertiti, rispettivamente, in Androsterone ed Epiandrosterone, quindi coniugati (tramite glucuronidazione e/o solfatazione), rilasciati in circolazione ed escreti nelle urine.[34]
Come già detto, a differenza del Testosterone, il DHT non può essere aromatizzato in estrogeno come l’Estradiolo e, per questo motivo, non ha propensione ad esercitare effetti estrogenici.[53] Quindi, il DHT viene escreto nelle urine sotto forma di metaboliti, come i coniugati di 3α-androstanediol e Androsterone.[54][34]
Uso del DHT in medicina
Il DHT è disponibile in formulazioni farmaceutiche per uso medico come steroide anabolizzante androgeno (AAS) con finalità prettamente androgene.[55] È usato come ancillare principalmente nel trattamento dell’ipogonadismo maschile.[56] Quando usato come farmaco, il DHT viene chiamato Androstanolone (INN) o Stanolone (BAN) [55] [57] [58], e viene venduto sotto nomi commerciali differenti come Andractim. [55] [57] [58] [56] [59] La disponibilità di DHT farmaceutica è limitata; non è disponibile negli Stati Uniti o in Canada, [60] [61] ma è disponibile in alcuni paesi europei. [58] [56] Le formulazioni disponibili di DHT includono compresse orali o sublinguali, gel topici e, come esteri in olio, iniettabili come Androstanolone propionato e Androstanolone Valerato.[55] [56] [59]
L’Androstanolone è disponibile in formulazioni farmaceutiche per uso medico come androgeno.[4] È usato principalmente come forma ancillare nella terapia sostitutiva degli androgeni nel trattamento dell’ipogonadismo maschile ed è specificamente approvato per questa indicazione in alcuni paesi.[62] [13] [63] [64] [65] [66] [67] Non è più raccomandato come solo farmaco nelle terapie sostitutive degli androgeni a causa delle differenze biologiche con il Testosterone come la mancanza di effetti Estrogenici e effetti androgeni parziali.[68] L’Androstanolone topico è utile nel trattamento della ginecomastia.[69] Allo stesso modo, l’Androstanolone Enantato tramite iniezione intramuscolare è risultato efficace nel trattamento della ginecomastia puberale persistente.[70] Il farmaco è stato anche usato come gel topico per il trattamento del pene piccolo nei ragazzi pre e peripubertali con sindrome da insensibilità agli androgeni lieve o parziale.[71] [72] [73]
Drostanolone Propionato
L’Androstanolone è risultato efficace nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata nelle donne negli anni ’50, sebbene fosse utilizzato in dosi molto elevate e causasse una grave virilizzazione.[74] [75] [76] È stato usato in sospensione acquosa microcristallina mediante iniezione intramuscolare.[77] [78] [79] Poco dopo, il Drostanolone Propionato (2α-Methylandrostanolone Propionato) fu sviluppato per questo uso al fine di sostituire l’Androstanolone a causa della sua superiore farmacodinamica e fu introdotto per questa indicazione negli Stati Uniti e in Europa nei primi anni ’60.[80] [81] [82] [83]
L’Androstanolone è stato usato alla dose di 25mg per via sublinguale da due a tre volte al giorno nella terapia sostitutiva con androgeni per gli uomini.[84] Questo è anche il dosaggio di Androstanolone comunemente utilizzato nel trattamento di individui si sesso maschile.[84]
La questione DHT e ipertrofia muscolare
La sarcopenia, caratterizzata da una perdita di massa muscolare, ossea, forza e resistenza, si verifica con l’invecchiamento e disturbi medici cronici come l’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e la terapia a lungo termine con glucocorticoidi sistemici (Gcc). D’altra parte, la somministrazione di Testosterone negli uomini più anziani e negli uomini con infezione da HIV con perdita di peso che hanno basse concentrazioni di Testosterone (Bhasin et al. 2001), nonché gli uomini che richiedono un trattamento sistemico a lungo termine di Gcc (Truhan e Ahmed 1989) aumentano il grasso corporeo- massa magra e forza muscolare.
Recettore degli Androgeni
Il muscolo scheletrico è uno dei tessuti bersaglio per l’azione anabolica degli androgeni. Recettori degli Androgeni (AR), localizzati nelle cellule muscolari e adipose, cellule nervose e pluripotenti mesenchimali che risiedono nel tessuto muscolare, probabilmente mediano gli effetti degli androgeni aumentando la massa muscolare, la sintesi proteica, il contenuto ribosomiale, le aree mitocondriali, il numero mioonucleare, il numero di cellule satellite e la miogenesi delle cellule mesenchimali pluripotenti riducendo la degradazione delle proteine e l’adipogenesi delle cellule mesenchimali pluripotenti (Herbst & Bhasin 2004). Sul ligando che si lega all’AR intracellulare, il complesso androgeno-AR viene traslocato nel nucleo e si lega a sequenze specifiche di DNA, elementi di risposta agli androgeni, con conseguente trascrizione di geni specifici (Michel & Baulieu 1980, Simental et al. 1991). Gli androgeni hanno anche azioni rapide non genomiche nel muscolo (Estrada et al. 2000, 2003), tra cui il recettore di membrana accoppiato alla proteina G, il recettore dell’inositolo 1,4,5-trisfosfato (IP3), lo ione calcio (Ca2 +) e la cascata della fosforilazione della proteina chinasi mitogeno-attivata (MAPK) / proteina chinasi regolata da segnali extracellulari (ERK). Oltre al suo ruolo nella contrazione muscolare, si ritiene che Ca2+ intracellulare regola l’espressione genica nel muscolo scheletrico (Estrada et al. 2001, Araya et al. 2003). Pertanto, le azioni genomiche e non genomiche degli androgeni sono responsabili della trascrizione dei geni sensibili agli androgeni (ARG).
Tuttavia, i meccanismi molecolari dell’effetto anabolico degli androgeni nel muscolo scheletrico sono mal compresi. Con l’avvento dell’analisi seriale dell’espressione genica (SAGE) (Velculescu et al. 1995), sono sorte nuove possibilità per l’analisi del trascrittoma su larga scala. Usando questo metodo, si sono precedentemente studiati i meccanismi molecolari responsabili dell’atrofia muscolare causata dall’immobilizzazione nei ratti (St-Amand et al. 2001), nonché il profilo di espressione genica degli uomini allenati per la resistenza (Yoshioka et al. 2003). In un interessante studio del 2006 [85], si sono studiati gli effetti della castrazione (GDX) e del DHT sull’espressione genica globale nel muscolo scheletrico dei topi maschi usando la strategia SAGE. Le trascrizioni modulate DHT sono coinvolte nel rilascio di Ca2 +, nella segnalazione cellulare, nella proliferazione cellulare, nella sintesi di mRNA e proteine e nel metabolismo energetico. Questi risultati costituiscono un primo passo verso una comprensione precisa dei meccanismi molecolari coinvolti negli effetti fisiologici degli androgeni nel muscolo scheletrico.
Topo C57BL6
Nello studio, è stato asportato il muscolo gastrocnemio destro dai topi C57BL6 di età compresa tra 12 e 14 settimane. Gli animali sono stati tenuti con luci accese da 0715 a 1915h, e hanno avuto accesso all’acqua ad libitum. Nessun trattamento è stato eseguito su 26 topi intatti. Il GDX è stato eseguito 7 giorni prima della raccolta di organi in ciascuno dei 14 topi dai gruppi GDX e DHT. I topi del gruppo GDX hanno ricevuto un i.p. della soluzione del veicolo (0,4% (p / v) Methocel A15 LV Premium / 5% etanolo; Dow Chemicals Co, Laval, Quebec, Canada) 24 ore prima della morte, mentre una dose fisiologica di DHT (0,1 mg / topo) è stato iniettato 1, 3, 6 e 24 ore prima della loro uccisione (gruppi DHT 1 h, DHT 3 h, DHT 6 he DHT 24 h). Il muscolo gastrocnemio destro è stato campionato da ciascun topo e messo insieme per l’analisi dello stesso gruppo per eliminare le variazioni inter-individuali ed estrarre quantità sufficienti di mRNA. I tessuti sono stati conservati a -80 ° C fino all’estrazione dell’RNA.
Poliammina Spermina
Gli ormoni anabolizzanti stimolano la crescita muscolare principalmente aumentando la sintesi proteica (Rooyackers & Nair 1997). In questo studio, la condizione GDX ha represso l’espressione del membro della famiglia delle proteine da shock termico 7 (Hspb7), mentre l’iniezione di DHT ha regolato verso l’alto cinque geni che codificano proteine ribosomiali e chaperoni (Mrpl51, Rpl34, Rps20, Cct8 e Cabc1) entro 3 ore e modulando altre tre trascrizioni (Fxr2h, Rps24 e Rps27) a 24 h. Oltre alla sintesi proteica, Rpl34 e Rps20 sono implicati nella biosintesi delle poliammine (Panagiotidis et al. 1995). La proteina Cct8 la cui espressione è fortemente dipendente dalla crescita cellulare (Yokota et al. 1999) piega le proteine appena sintetizzate, compresi i componenti cellulari necessari per la crescita cellulare (Thulasiraman et al. 1999), oltre a comportarsi come proteina associata ai microtubuli (Roobol et al. 1999). Mrpl51 è codificato dal DNA mitocondriale e Cabc1 codifica una proteina mitocondriale essenziale per la corretta conformazione e funzionamento dei complessi proteici nella catena respiratoria (Iiizumi et al. 2002). In effetti, le espressioni di 18 trascrizioni relative alla produzione di OxPhos e ATP sono state sovra-regolate dal DHT in questo studio. Questi dati suggeriscono che il DHT aumenta la sintesi proteica e la stabilizzazione in parallelo con la crescita cellulare entro 3 ore nei topi in vivo.
Le trascrizioni modulate 24h dopo il trattamento con DHT nel presente studio suggeriscono quanto segue:
l’aumento del trasporto di mRNA tra citoplasma e nucleolo da parte delle proteine fragili correlate all’X (FMRP) (Tamanini et al. 1999);
la soppressione della degradazione dell’mRNA da parte della proteina ribosomiale S27 (Revenkova et al. 1999);
la diminuzione della sintesi proteica poiché la proteina ribosomiale S24 è strettamente coinvolta sia nei processi di iniziazione che di allungamento durante la sintesi proteica (Bommer et al. 1988).
Il fatto che il tasso di sintesi proteica diminuisca drasticamente durante la mitosi nelle cellule di mammifero potrebbe spiegare i dati.
La degradazione delle proteine da parte del proteasoma 26S è essenziale per la progressione del ciclo cellulare, il metabolismo delle poliammine e la presentazione della catena pesante di classe I del maggiore complesso di istocompatibilità (MHC) sulla superficie cellulare. Il DHT ha indotto Psmc3 e Psmc5 le cui proteine sono i componenti integrali della subunità normativa 19S del proteasoma 26S, che potrebbe riflettere l’induzione della proliferazione cellulare e la modulazione dell’immunità da DHT.
La regolazione trascrizionale è un punto di controllo essenziale per diverse funzioni cellulari come la proliferazione cellulare, la differenziazione, la trasformazione e l’apoptosi. Il DHT ha sovra-regolato cinque fattori trascrizionali (Ogt, Pttg1, Psmc3, Psmc5 e Smyd2) entro 3 ore dopo il trattamento e il Fxr2h a 24h. L’attivazione della cascata MAPK provoca la traslocazione della proteina citoplasmatica Pttg1 nel nucleo (Pei 2000) dove la proteina Pttg1 transattiva i geni bersaglio che promuovono la proliferazione cellulare (Pei 2001). Le proteine di Psmc3 e Psmc5 suggeriscono ruoli nella transattivazione del recettore dell’ormone tiroideo (Ishizuka et al. 2001). La condizione GDX ha anche ridotto il livello di espressione del Ttr, il cui prodotto è una proteina plasmatica omotetramericana che trasporta tiroxina e retinolo. Sebbene gli ormoni tiroidei siano essenziali durante la crescita, sia un eccesso che una carenza causano un degrado muscolare da meccanismi sconosciuti (Rooyackers & Nair 1997). La proteina Fxr2h mostra una forte attivazione della trascrizione (Hillman & Gecz 2001). La glicosilazione delle proteine nucleari e citoplasmatiche è una modifica post-traduzionale diffusa e reversibile nelle cellule eucariotiche. La glicosilazione intracellulare dei residui di serina e treonina è catalizzata dalla proteina di Ogt, che regola un numero di funzioni cellulari tra cui l’attivazione trascrizionale (geni bersaglio p53) / repressione (RNA polimerasi II) e l’attivazione traslazionale (Wells et al. 2003). La presenza nel gene Smyd2 di domini SET e MYND sarebbe in accordo con gli effetti rispettivamente sulla deacetilazione e metilazione dell’istone (Sims et al. 2002). Pertanto, i risultati suggeriscono che almeno alcune delle azioni del DHT si verificano attraverso l’attivazione o la repressione dei regolatori trascrizionali.
Via di segnalazione MAPK
Nel muscolo scheletrico, il Ca2+ svolge un ruolo chiave nella contrazione e nel rilassamento. Il presente studio ha dimostrato che il trattamento con DHT ha aumentato l’espressione della Pvalb, una proteina di legame Ca2+ ad alta affinità che agisce come fattore di rilassamento muscolare dopo la contrazione, e Trdn che forma un complesso quaternario con il recettore della ryanodina, junctina e calsequestrina nel lume del reticolo sarcoplasmatico ( SR) per il buffering passivo di Ca2+ luminale SR, nonché un rilascio Ca2+ attivo dal processo SR durante l’accoppiamento eccitazione-contrazione. Topi transgenici che sovraesprimono Trdn1 nel cuore mostrano ipertrofia cardiaca con rilassamento alterato e contrattilità attenuata (Kirchhefer et al. 2001). Pertanto, l’induzione di entrambi i fattori di rilassamento muscolare e di contrazione potrebbe contribuire a una generazione di energia generalmente osservata negli atleti che assumono steroidi anabolizzanti.
Fosfolipasi C
La depolarizzazione delle cellule muscolari provoca anche un rilascio transitorio lento di Ca2 +, che è mediato dalla fosfolipasi C (PLC) e IP3 tramite i recettori IP3 (Estrada et al. 2001, Powell et al. 2001) e porta alla fosforilazione di ERK1 / 2 (Powell et al. 2001). Negli osteoblasti, il DHT attiva la proteina Gβ4 accoppiata al PLC-β2 che aumenta la formazione di IP3 e diacilglicerolo (DAG) e innesca il rilascio di Ca2 + intracellulare dal reticolo endoplasmatico (Zagar et al. 2004). Gli aumenti dei livelli di DAG e Ca2 + regolano l’attività della proteina chinasi C (PKC) che stimola ERK1 / 2 attraverso l’attivazione di MAPK chinasi 1/2 (Zagar et al. 2004). I risultati hanno mostrato le induzioni di Camk2g, Dusp1 e Hint1 entro 3 ore dall’iniezione di DHT. Ca2 + multifunzionale / proteinodinasi dipendente dalla calmodulina (CaMKII) media le risposte cellulari alla Ca2 + intracellulare ed è implicato nel controllo di funzioni essenziali quali trasmissione sinaptica, canali ionici, trascrizione genica e progressione del ciclo cellulare (Santella 1998, Anderson 2005). Le cellule proliferanti (Tombes & Krystal 1997) e il cuore ipertrofico con maggiore contrattilità (Colomer et al. 2003) esprimono l’isoforma CaMKIIγ codificata da Camk2g. Dusp1 (chiamato anche CL100 o MAPK fosfatasi 1) è stato originariamente identificato come un gene precoce immediato indotto da mitogeni (Charles et al. 1992, Keyse & Emslie 1992), e il suo livello di trascrizione riflette l’attivazione di ERK1 / 2 (Camps et al. 2000).
Proteina Hint1
La Hint1, una proteina che interagisce con la PKC che originariamente si pensava inibisse quest’ultima, può svolgere un ruolo di soppressore del tumore (Su et al. 2003). Abbiamo osservato la sovra-regolazione di Mpp6, Oaz, Psmc3 e Psmc5 entro 3 ore dal trattamento con DHT. La funzione di Mpp6, un membro della sottofamiglia guanilato chinasi (MAGUK) associata alla membrana p55, non è ancora nota. Tuttavia, il MAGUK interagisce con i recettori del glutammato e vari canali ionici (Godreau et al. 2004). Le poliammine (spermine, spermidina e putrescina) interagiscono anche con alcuni canali ionici e controllano i livelli intracellulari di Ca2 + (Williams 1997). La biosintesi della poliammina nelle cellule di mammifero inizia con una produzione di putrescina da parte dell’ornitina decarbossilasi (ODC). Quando i livelli di poliammina intracellulare aumentano, l’antizima ODC, codificato da Oaz, si lega all’OCD e facilita il suo rapido degrado da parte del proteosoma 26S (Thomas & Thomas 2003). Pertanto, le induzioni di Oaz così come Psmc3 e Psmc5, che sono componenti integranti del proteasoma 26S, possono riflettere il livello aumentato di poliammine intracellulari. Inoltre, le modulazioni di queste trascrizioni e di Mpp6 entro 3 ore, lo stesso decorso di Camk2g, suggeriscono la loro partecipazione al controllo di Ca2 + intracellulare. Inoltre, il percorso Ras / MAPK controlla la trascrizione di Cct8 (Yamazaki et al. 2003) che è stata indotta a 1 ora dopo il trattamento con DHT nel presente studio. Nel loro insieme, il secondo messaggero, ovvero Ca2 + intracellulare, e le sue cascate a valle tra cui PKC e MAPK, che sono essenziali per la regolazione della crescita cellulare, sembrano essere modulati dal DHT.
Le cellule satellite / mioblasti all’interno del tessuto muscolo-scheletrico proliferano in seguito all’esposizione a fattori di crescita e a seguito di lesioni muscolari, ma smettono di dividersi quando si fondono con fibre muscolari preesistenti. La fusione è generalmente accoppiata con l’inizio della proliferazione cellulare. Nel presente studio, la trascrizioni sovra-regolate da parte del DHT e correlate all’entrata in fase S (Pttg1) (Nasmyth et al. 2000), assemblaggio di microtubuli (Cct8) (Roobol et al. 1999), formazione del fuso bipolare (Tctex1) (Vaisberg et al 1993), uguale segregazione cromosomica (Pttg1) (Nasmyth et al. 2000), accatastamento di Golgi cisternae (Gorasp2) (Shorter et al. 1999) e disintossicazione dei metaboliti reattivi prodotti durante la proliferazione cellulare (Akr1a4) (Barski et al. 2004 ), suggeriscono un’induzione della proliferazione cellulare da parte del DHT. D’altra parte, il DHT ha sotto-regola un fattore cistostatico, Lgals1, che mantiene G0 e controlla la traversata G2 (Wells & Mallucci 1991). Il fuso mitotico richiede il montaggio / smontaggio di icrotubuli e l’azione di complessi motori come il dynein (Vaisberg et al. 1993). La proteina Tctex1 è una catena leggera del complesso motorio dynein (Tai et al. 1998). Il Cct8 aumenta durante la transizione G1 / S attraverso la prima fase S (Yokota et al. 1999). Pttg1, protezione umana, si accumula all’inizio della fase S con picchi nelle fasi G2 – M, e previene l’attivazione prematura delle separine durante la mitosi (Nasmyth et al. 2000).
Il DHT sovra-regola Psmc3, Dusp1, Gadd45g e Pttg1 nelle presenti condizioni. La sovraespressione di Psmc3 aumenta le proteine p53 e p21 (Pollice et al. 2004). In risposta al danno al DNA e ad altri stress, il soppressore del tumore p53 induce l’arresto del ciclo cellulare o l’apoptosi a seconda dei contesti cellulari specifici (Yu & Zhang 2005). In risposta al danno al DNA, p53 promuove la riparazione del DNA influenzando il percorso di riparazione dell’escissione del DNA e arrestando le cellule in G1 attraverso l’induzione di p21 che contribuiscono a fornire più tempo per la riparazione (Smith & Seo 2002), mentre anche l’arresto G1 mediato da p53 si verifica per induzione di Dusp1 in assenza di danni al DNA (Li et al. 2003). Le proteine codificate da Gadd45g interagiscono con p21 e sopprimono la crescita cellulare senza alcuna evidenza di apoptosi (Nakayama et al. 1999). L’arresto della crescita mediato dagli inibitori del ciclo cellulare p21 e Gadd45 inibisce la risposta apoptotica indotta da bersagli apoptotici di p53 (Yu & Zhang 2005). Inoltre, la protezione codificata da Pttg1 inibisce la capacità di p53 di indurre la morte cellulare (Bernal et al. 2002). Nel loro insieme, il DHT potrebbe promuovere l’arresto di G1 senza indurre l’apoptosi, almeno secondo ciò che è emerso dal presente studio.
S-adenosilmetionina decarbossilasi (SAMDC)
Il presente studio riporta l’induzione di Amd1 che codifica per la S-adenosilmetionina decarbossilasi (SAMDC), Oaz, Rps20 e Rpl34, nonché Psmc3 e Psmc5 dopo l’iniezione di DHT. D’altra parte, il DHT sotto-regolato Sbp il cui prodotto è correlato all’accumulo di spermatozoi (Moruzzi et al. 1982). I composti policristici sintetizzati dagli enzimi che limitano la velocità, ODC e SAMDC, sono cruciali per la crescita e la proliferazione delle cellule di mammifero. L’antizima ODC codificato da Oaz, così come le proteine ribosomiali L34 e S20, inibiscono le decarbossilasi di arginina e ODC (Panagiotidis et al. 1995). ODC e SAMDC sono degradati dal proteasoma 26S (Yerlikaya e Stanley 2004) che è codificato da Psmc3 e Psmc5. L’antizima ODC inibisce anche l’assorbimento della poliammina e stimola l’escrezione (Sakata et al. 2000). Inoltre, l’assorbimento della poliammina è inibito dal PKC ed è stimolato dalla sua inibizione (Dot et al. 2000). Per coincidenza, Hint1, che inibisce la PKC, aveva un modello di modulazione simile a quello di Oaz con il trattamento a base di DHT. Nel loro insieme, le modulazioni di Pttg1, Cct8, Tctex1, Gorasp2, Akr1a4, Lgals1, Amd1, Oaz, Rpl34, Rps20, Psmc3, Psmc5 e Sbp mediante dal DHT nel presente studio potrebbero riflettere la proliferazione di cellule satelliti / mioblasti nel muscolo scheletrico .
Inoltre, la proteina Pttg1 induce angiogenesi sia in vitro che in vivo (Ishikawa et al. 2001). Nel presente studio, il DHT ha sovra-regolato Pttg1 e Asb5, che è una nuova proteina implicata nell’inizio dell’arteriogenesi (Boengler et al. 2003). La vascolarizzazione è un importante fattore determinante dell’approvvigionamento energetico e della rimozione dei rifiuti durante la contrazione muscolare e la sua stimolazione da parte del DHT in questo studio è quindi in accordo con altri dati presentati.
Lpin1
Nel metabolismo lipidico, la condizione GDX ha spento la Apina2 e il DHT a sovra-regolato la Lpin1. L’apolipoproteina A-II codificata da Apoa2, la seconda proteina più abbondante delle particelle di lipoproteine ad alta densità (HDL), esercita un marcato effetto sul legame HDL e sull’assorbimento selettivo dei lipidi da parte dei recettori scavenger di classe B. Nel topo, l’espressione migliorata di Lpin1 nel muscolo scheletrico promuove l’obesità diminuendo il dispendio energetico dell’intero corpo e l’utilizzo dei grassi, nonché inducendo resistenza all’insulina (Phan & Reue 2005). Contrariamente a quanto accade nel muscolo, la sovraespressione di Lpin1 nel tessuto adiposo provoca obesità senza insulino-resistenza (Phan & Reue 2005). Ho precedentemente riportato che il livello di espressione di Lpin1 nel tessuto adiposo rimane inalterato con il trattamento a base di DHT (Bolduc et al. 2004). L’induzione di Lpin1 solo nel muscolo potrebbe suggerire che il carboidrato fosse usato per aumentare la produzione di OxPhos e ATP. Ulteriori studi sono necessari per chiarire questo intrigante meccanismo.
Le prime risposte all’iniezione di DHT (DHT 1, 3 e 6 h) sono l’induzione sia dei fattori di rilassamento muscolare (Pvalb) che di contrazione (Trdn) che modulano i livelli intracellulari di Ca2+ . Il DHT ha anche indotto le trascrizioni relative alla segnalazione cellulare come Ca2 + (Camk2g), PKC (Hint1) e percorsi MAPK (Dusp1) nonché la biosintesi della poliammina (Amd1, Oaz, Psmc3, Rps20 e Rpl34), proliferazione cellulare (Akr1a4, Cct8 Pttg1 e Tctex1), arresto del ciclo cellulare (Gadd45g), p53 (Cabc1, Dusp1 e Pttg1) e angiogenesi (Asb5 e Pttg1). L’induzione di mRNA correlati alla trascrizione (Ogt, Psmc3 e Psmc5), sintesi proteica (Mrpl51, Ogt, Rps20 e Rpl34), modifica (Cabc1, Cct8 e Ogt) e degradazione (Psmc3 e Psmc5), fosforilazione ossidativa (Cyc1, MtCo1, in questi punti sono stati osservati anche MtCo2, Cyp27a1, Ndufa5 e Ndufb2), produzione di ATP (Atp5j2 e EST Atpaf1), metabolismo lipidico (Lpin1) e immunità (Cd59a e Ga17). Tuttavia, l’induzione di trascrizioni relative alla segnalazione di Ca2+, MAPK, arresto del ciclo cellulare, p53, sintesi proteica e angiogenesi non è più significativa dopo 24 ore dall’iniezione di DHT mentre le trascrizioni relative alla progressione del ciclo cellulare sono ancora sovraregolate. Inoltre, le trascrizioni relative alla sintesi proteica (Rps24 e Rps27) erano sotto-regolate. Questi risultati indicano che l’iniezione di DHT induce la generazione di energia, la sintesi proteica, la funzione mitocondriale e la proliferazione di cellule satellite / mioblasti a livello trascrizionale in vivo, supportando precedenti risultati di un’azione anabolica del composto in questione.
Panoramica degli ARG nel muscolo scheletrico. Le trascrizioni sovra e sotto regolate dal trattamento con DHT sono mostrate rispettivamente in rosa e in blu. Le trascrizioni che mostrano solo una risposta precoce (DHT 1 ora, 3 ore e 6 ore) o tardiva (DHT 24 ore) sono indicate rispettivamente come (E) o (L). Le linee continue e tratteggiate rappresentano rispettivamente attivazione / induzione e inibizione. Akr1a4, aldo-keto reductasi famiglia 1 membro A4; Amd1, S-adenosilmetionina decarbossilasi 1; Asb5, ripetizione di ankyrin e proteina 5 contenente scatola SOCs; Atp5j2, ATP sintasi subunità mitocondriale F0 complessa f isoforma 2; Atp6, ATP sintasi 6; Atpaf1, fattore di assemblaggio complesso mitocondriale F1 sintasi ATP 1; B2m, microglobulina β-2; Cabc1, attività di accompagnatore ABC1 del complesso bc1 simile; Camk2g, protein chinasi IIγ calcio / calmodulina-dipendente; Cct8, subunità chaperonin 8; Cd59a, antigene CD59a; Col1a2, procollagene tipo I α2; Cyc1, citocromo c-1; Cyp27a1, citocromo P450 famiglia 27 sottofamiglia un polipeptide 1; DAG, diacilglicerolo; Dusp1, fosfatasi 1 a doppia specificità; EST, tag di sequenza espressi; Fxr2h, fragile 2 ritardo mentale X gene 2; Ga17, proteina cellulare dendritica GA17; Gadd45g, arresto della crescita e DNA inducibile 45γ; Gorasp2, Golgi riassemblando la proteina 2; Suggerimento 1, proteina 1 di legame alla triade di nucleotidi di istidina; IP3, inositolo 1,4,5-trisfosfato; Lgals1, lectina legante il galattosio solubile 1; Lpin1, lipina 1; MAPK, protein chinasi attivata dal mitogeno; Mrpl51, proteina ribosomiale L51; MtCo1, citocromo c ossidasi 1; MtCo2, citocromo c ossidasi 2; MtCo3, citocromo c ossidasi 3; MtNd2, NADH deidrogenasi 2; MtNd3, NADH deidrogenasi 3; MtNd4, NADH deidrogenasi 4; Ndufa5, NADH deidrogenasi 1α sottocomplex 5; Ndufb2, NADH deidrogenasi 1β sottocomplex 2; Ndufb9, NADH deidrogenasi 1β sottocomplex 9; Oaz, ornitina decarbossilasi antizima; Ogt, N-acetilglucosamina transferasi legata all’O; PKC, proteina chinasi C; PLC, fosfolipasi C; Psmc, subunità ATPase 26S proteasoma; Pvalb, parvalbumina; Rp, proteina ribosomiale; Pttg1, trasformazione del tumore pituitario 1; Sbp, proteina legante lo sperminozoo; Tctex1, testicolo complesso t espresso 1; TPO1, trasportatore di poliammina; Trdn, triadin.
Un altro studio interessante del 2011 e pubblicato sul “The Journal of Physiology” [86] ci offre ulteriori indizzi sul potenziale del DHT nell’ipertrofia muscolare.
Il gruppo di ricerca che ha svolto questo studio ne aveva in precedenza condotto un altro attraverso il quale avevano dimostrato che il Dihydrotestosterone (DHT), ma non il Testosterone, aumenta la produzione di forza nei muscoli a contrazione rapida e la diminuisce in quelli a contrazione lenta. Questi risultati hanno loro suggerito che il DHT poteva essere un androgeno con capacità ben superiori a quelle comunemente attribuiteli. Nel presente studio, i ricercatori hanno esaminato gli effetti di questi ormoni sul trasporto degli aminoacidi nei fasci muscolari dell’apparato muscolo-scheletrico a rapida contrazione del topo. I risultati mostrano che il DHT aumenta la sintesi proteica e l’aumento delle proteine che trasportano aminoacidi essenziali in fasci muscolari a contrazione rapida. Questo non è stato osservato con il Testosterone.
E’ stato osservato che il DHT esercita azioni acute/non genomiche nel muscolo-scheletrico di mammiferi adulti le cui funzioni fisiologiche sono state capite di recente, pertanto l’obiettivo primario di questo studio era di osservare gli effetti acuti / non genomici del DHT sul uptacke di aminoacidi e sugli eventi di trasduzione del segnale cellulare alla base di queste azioni in fasci muscolari scheletrici a contrazione rapida e lenta di topo. Gli aminoacidi marcati con 14C sono stati usati per studiare gli effetti del DHT e del Testosterone (T) sull’assorbimento degli aminoacidi e sono stati usati interventi farmacologici per determinare gli eventi di trasduzione del segnale cellulare che mediano queste azioni. Mentre il T non ha avuto alcun effetto sull’assorbimento di isoleucina (Ile) e acido α-metilamminoisobutirrico (MeAIB) in entrambi i tipi di fibre, il DHT ha aumentato il loro assorbimento nei fasci di fibre a contrazione rapida. Questo effetto è stato invertito dagli inibitori della traslazione proteica, del recettore del prodotto per la crescita epidemica (EGFR), del sistema A, del sistema L, del mTOR e del MEK. Tuttavia, è stato relativamente correlato agli inibitori della trascrizione, dei recettori degli androgeni e dell’IP3K / Akt. In aggiunta, il trattamento con DHT ha aumentato l’espressione della LAT2 e l’insufflazione fosforilata del GRFR, mentre il miscuglio rapido-twitch si mescola e in entrambi i tipi di ERK1 / 2, RSK1 / 2 e ATF2. Inoltre, ha diminuito la fosforilazione di eEF2 e ha aumentato l’incorporazione di proteine di ferro in entrambi i tipi di fibre. La maggior parte di questi effetti è stata superata dagli inibitori di EGFR e MEK. Da questi risultati si ipotizza che un’altra funzione fisiologica delle azioni acute/non genomiche del DHT nelle fibre muscolari isolate dei mammiferi è quella di stimolare l’assorbimento di aminoacidi. Questo effetto è mediato dall’EGFR e comporta l’attivazione della via MAPK e un aumento dell’espressione LAT2.
IGF-1
Un risultato chiave nel presente studio è stato l’osservazione che il trattamento di piccoli fasci di fibre muscolari scheletriche isolati dall’EDL e dal soleo di topi femmine adulti con concentrazioni fisiologiche (630pgml − 1) di DHT, per 1 ora, significativamente (P = 0,001) ha aumentato l’assorbimento di Ile e MeAiB nei fasci di fibre isolati dall’EDL ma non in quelli isolati dal soleo. Sebbene la somministrazione acuta di ormoni come l’insulina (Biolo et al. 1995), il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) (Fryburg et al. 1995) e l’ormone della crescita (Fryburg et al. 1995) hanno dimostrato di aumentare la sintesi proteica e per promuovere l’assorbimento di aminoacidi nel muscolo scheletrico umano, è la prima volta che è stato dimostrato un aumento dell’assorbimento di aminoacidi in risposta alla somministrazione acuta di uno steroide anabolizzante-androgeno nel muscolo scheletrico dei mammiferi adulti. Solo altri due studi hanno precedentemente osservato gli effetti dell’assorbimento di aminoacidi. Entrambi gli studi hanno utilizzato soggetti umani e non sono stati in grado di dimostrare alcun cambiamento nell’assorbimento degli aminoacidi in gruppi muscolari interi (Bhasin et al. 1997; Ferrando et al. 1998). Sebbene nel presente studio siano state utilizzate piccole fibre muscolari e il T sia stata applicato direttamente ai fasci di fibre, è importante notare che questo ormone non ha avuto alcun effetto sull’assorbimento degli aminoacidi in entrambi i tipi di fibre. Al contrario, il trattamento dei fasci di fibre con DHT ha comportato un marcato aumento dell’assorbimento di Ile e MeAIB solo nei fasci di fibre a contrazione rapida (Fig. 1). In precedenza, abbiamo anche dimostrato che il T non ha effetti acuti sulla produzione di forza in fasci muscolari di topo isolati intatti, mentre il DHT ha aumentato la produzione di forza nei fasci di fibre a contrazione rapida, ma l’ha diminuita in quelli a contrazione lenta (Hamdi & Mutungi, 2010). Nel loro insieme, questi risultati suggeriscono che il T potrebbe non avere effetti acuti / non genomici nelle fasce muscolari scheletriche dei mammiferi adulti.
Come già detto, nella maggior parte dei tessuti il T viene convertito in DHT dall’enzima 5 α-reduttasi. Pertanto, è probabile che tutti gli effetti acuti del T osservati in precedenza nei miociti in coltura (Estrada et al. 2003) potrebbero essere stati esercitati dal DHT. In effetti, è stato precedentemente suggerito che gli effetti anabolici del T nei muscoli scheletrici umani possano essere indiretti o secondari al rilascio di un altro ormone come IGF-1 (Ferrando et al. 1998). Con la presente si precisa che oltre all’IGF-1, gli effetti del T nel muscolo scheletrico dei mammiferi possono anche essere esercitati attraverso il rilascio di DHT. I ricercatori suggeriscono anche che il DHT è il principale steroide anabolizzante-androgeno nei muscoli scheletrici dei mammiferi adulti.
Nonostante la maggior parte degli studi è stata effettuata su fasci muscolari di topi femmina, in precedenza era già stato dimostrato che il DHT ha effetti simili sulla produzione di forza nei fasci muscolari scheletrici di topi maschi e femmine (Hamdi & Mutungi, 2010).
I risultati riportati in questo studio (vedi figura seguente) mostrano che sebbene il DHT aumenti l’attività del SNAT2, ciò non influisce sulla sua espressione. Al contrario, aumenta l’attività e l’espressione del LAT2 (vedi Fig. 3). Inoltre, il trattamemto del fascio di fibre muscolari con il classico sistema di inibitori A e L-typeaminoacid ha portato a una marcata riduzione dell’assorbimento basale di L- [U-14C] Ile in entrambi i tipi di fibre e ha completamente soppresso l’aumento indotto da DHT nell’assorbimento di Ile.
Gli effetti del DHT sull’assorbimento di aminoacidi nei fasci di fibre muscolari di topo sono parzialmente mediati attraverso un trasportatore di aminoacidi del sistema A e sono mediati attraverso LAT2.
Effetti simili sono stati osservati anche quando i fasci di fibre sono stati trattati con la soluzione di Ringer contenente anticorpi contro il LAT2, suggerendo che gli effetti del DHT sull’Ile sono mediati attraverso questo trasportatore. Da queste osservazioni si ipotizza che i due trasportatori (LAT2, SNAT2) siano in qualche modo collegati. Pertanto, modulando l’espressione e l’attività di LAT2, anche il DHT sembra regolare indirettamente l’attività di SNAT2.
Recettore del Fattore di Crescita dell’Epidermide (EGFR)
In precedenza, era stato dimostrato che le azioni acute/ non genomiche del DHT sulla produzione di forza nei fasci muscolo-scheletrici di topi adulti sono mediate attraverso il Recettore del Fattore di Crescita dell’Epidermide (EGFR) e comportano l’attivazione di ERK1 / 2 (Hamdi & Mutungi, 2010). È interessante notare che i risultati qui riportati suggeriscono che le azioni acute/non genomiche del DHT sull’assorbimento di aminoacidi nelle fibre muscolari dei mammiferi adulti sono mediate attraverso lo stesso recettore e lo stesso percorso. Inoltre, il pretrattamento dei fasci di fibre con Ciproterone o Flutamide in modo significativo (P <0,05) ha attenuato gli effetti del DHT sull’assorbimento dell’Ile senza sopprimerlo completamente. In precedenza, è stato suggerito che il Testosterone può attivare la via MAPK tramite un recettore degli androgeni accoppiato con proteina G (Estrada et al. 2003). Tuttavia, se questo meccanismo, comunemente indicato come transattivazione, è quello che media gli effetti acuti/non genomici del DHT nelle fibre muscolari dei mammiferi adulti è incerto e sono necessarie ulteriori ricerche per chiarirlo.
Sistema regolatorio di segnalazione ERK1/2.
Dopo l’attivazione, ERK1 / 2 può rimanere nel citosol o traslare nel nucleo dove svolge un ruolo critico nella regolazione dell’espressione genica e della replicazione del DNA (Brunet et al. 1999). Nel nucleo, ERK1 / 2 fosforila una serie di target, inclusi molti fattori di trascrizione e una famiglia di chinasi correlate a RSK, le chinasi proteiche attivate dallo stress e dal mitogeno (MSK) (Deaketal.1998). Anche se nel presente studio è stato esaminato un gran numero di target a valle di ERK1 / 2, il trattamento con DHT ha aumentato soltanto la fosforilazione di RSK1 / 2 e ATF2 . Inoltre, il DHT non ha avuto alcun effetto sulla fosforilazione degli altri modulatori MAPK. Per i ricercatori, questi risultati suggeriscono che le azioni acute / non genomiche del DHT nei muscoli scheletrici dei mammiferi adulti sono esercitate principalmente attraverso l’EGFR e comportano l’attivazione della modulazione ERK1 / 2 del percorso MAPK. L’ipotesi è che il DHT, direttamente o indirettamente, attivi l’EGFR che a sua volta attiva la via MAPK che porta ad un aumento del trasporto di aminoacidi nelle fibre aumentando anche la sintesi proteica in esse. Inoltre, il DHT sembra avere un attività principale sulle fibre a contrazione rapida.
Negli animali adulti, un aumento della massa muscolo scheletrica (ipertrofia) si verifica principalmente a causa di un aumento delle dimensioni piuttosto che del numero di fibre muscolari ed è generalmente ritenuto che sia regolata dal percorso Akt / mTOR (Glass, 2003). Il percorso Akt / mTOR è attivato da molti stimoli tra cui fattori di crescita, altri ormoni e sostanze nutritive. Inoltre, la sua attivazione culmina nel blocco del apoptosi, induzione della sintesi proteica, trascrizione genica e proliferazione cellulare (Dann etal.2007). Pertanto, è stato stimato che il DHT e il T potessero attivare questo percorso. L’assorbimento di amminoacidi indotto dal DHT nelle fibre a contrazione rapida senza la sua completa soppressione, suggerisce che le azioni acute / non genomiche del DHT non sono mediate attraverso Akt. Invece, i risultati che vengono presentati nel presente studio suggeriscono che il DHT aumenta la sintesi proteica regolando la traduzione dell’mRNA già presente nelle cellule. In effetti, il trattamento dei fasci di fibre muscolari con DHT ha portato a una marcata riduzione della fosforilazione di eEF2 e ad un moderato aumento (∼50%) della sintesi proteica nei fasci di fibre a contrazione rapida.
È anche degno di nota il fatto che il pretrattamento dei fasci di fibre con l’inibitore specifico del mTOR non solo ha ridotto l’assorbimento basale di Ile, ma ha anche soppresso completamente l’aumento indotto dal DHT dell’assorbimento di Ile nei gruppi di fibre a contrazione rapida. Per i ricercatori questi risultati suggeriscono che alcuni degli effetti acuti / non genomici del DHT sono probabilmente mediati attraverso mTOR. In effetti, numerosi studi hanno suggerito che mTOR è il legame tra la disponibilità di aminoacidi e una maggiore sintesi proteica (Beugnet et al. 2003; Avruch et al. 2009). Tuttavia, la rapamicina può anche indurre l’autofagia (Ravikumar et al. 2004). Pertanto, un’altra possibilità è che i suoi effetti siano dovuti all’accumulo di aminoacidi nelle fibre muscolari.
Via di segnalazione cellulare che media gli effetti del DHT sul trasporto di aminoacidi nelle fibre muscolo-scheletriche dei mammiferi. Un diagramma schematico che mostra la via di segnalazione cellulare ipotizzata che media gli effetti acuti del DHT sull’amminoacido nei fasci muscolari dei mammiferi. L’ipotesi è che il DHT, attraverso un meccanismo sconosciuto, attiva l’EGFR e questo porta all’attivazione di RSK1 / 2 da parte di ERK1 / 2. L’RSK1 / 2 attivato aumenta quindi l’attività e l’espressione di LAT2 (cerchio blu con una croce), che a sua volta aumenta il trasporto di Ile nei fasci muscolari. Inoltre, RSK1 / 2 migliora la traduzione dell’mRNA in proteine. Si noti che il trasporto di Ile è accoppiato a quello di piccoli aminoacidi neutri come la glutammina (Gln) che vengono trasportati nella cellula dai trasportatori di aminoacidi del sistema A come SNAT2 (cerchio rosso con una croce). Pertanto, un aumento dell’attività di LAT2 aumenta indirettamente l’attività di SNAT2. Gli eventuali effetti di tutti questi processi sono di aumentare la sintesi proteica e quindi la massa muscolare, specialmente nelle fibre muscolari a contrazione rapida.
In conclusione, ci sono state prove che dimostrano che un’altra funzione fisiologica delle azioni acute / non genomiche del DHT nelle fibre muscolari dei mammiferi adulti è quella di aumentare l’assorbimento di aminoacidi essenziali. Sebbene non si possa escludere completamente il coinvolgimento del recettore degli androgeni, i principali risultati suggeriscono che l’aumento dell’assorbimento di aminoacidi e la sintesi proteica sono mediati attraverso l’EGFR e comportano l’attivazione del modulo ERK1 / 2 del pathway MAPK che a sua volta attiva RSK1 / 2 portando ad un aumento dell’espressione del trasportatore di aminoacidi di tipo L LAT2.
Piccola parentesi sul Mesterolone
Arrivati a questo punto, prima di trattare le conclusioni sul DHT, vorrei riportarvi due interessanti studi nei quali si è osservata l’azione di una forma di DHT metilata in C-1, il noto Mesterolone, sulla massa muscolare.
Senza dilungarsi troppo in preamboli, come ben sappiamo, il Mesterolone (nome commerciale Proviron) [1 alpha-methyl-17 beta- hydroxy-5 alpha-androstan-3-one] è un AAS derivato dal Dihydrotestosterone (DHT). A differenza del DHT il Mesterolone presenta l’aggiunta di un gruppo metilico in C1 (similmente al Metenolone) cosa che ne aumenta discretamente la biodisponibilità orale, senza però apportare eccessivo stress epatico. Questa alterazione però non aumenta la stabilità del C3 chetogruppo, essenziale per l’attività anabolizzante a livello muscolare mediata dal legame recettoriale, come il suo precursore.
Ora, sappiamo anche che ci sono frequenti segnalazioni di abuso di Mesterolone negli sport umani ed equini per il miglioramento della prestazione. Tuttavia, sono disponibili informazioni limitate su come questo farmaco esercita i suoi effetti sul muscolo scheletrico.
Le cellule satellite (SC) sono cellule staminali miogeniche mononucleari che contribuiscono alla crescita e alla riparazione dei muscoli postnatali. Poiché l’attivazione delle SC e la successiva differenziazione nei nuovi myonuclei sono un evento importante durante l’ipertrofia muscolare. In uno studio pubblicato nel maggio del 2012 [87], si è osservata l’influenza del Mesterolone sulla distribuzione delle SC all’interno del muscolo pettorale dei polli (Gallus gallus ). Nello specifico, questo studio ha testato le ipotesi secondo cui che il Mesterolone induca l’ipertrofia del muscolo scheletrico aviario e che aumenti anche il numero di SC nel muscolo scheletrico aviario. Sono state utilizzate solide tecniche immunocitochimiche e analisi morfometriche per calcolare il numero di SC e myonuclei. Inoltre, sono stati misurati i livelli di concentrazione di DNA e proteine Pax7 per confermare i risultati immunocitochimici. Il Mesterolone ha aumentato significativamente la massa pettorale e le dimensioni delle fibre. Tutti gli indici delle SC e il numero di myonuclei sono aumentati significativamente con la somministrazione di Mesterolone. Inoltre, negli uccelli trattati con Mesterolone sono state riscontrate una maggiore concentrazione di DNA ed espressione della proteina Pax7. Questo studio indica che il Mesterolone può indurre ipertrofia del muscolo scheletrico aviario e che questo è correlato con un aumento del numero di SC. I ricercatori suggeriscono che le SC siano intermediari cellulari chiave per l’ipertrofia muscolare indotta da Mesterolone. L’ipotesi, che necessità di ulteriori ricerche, è che tale effetto possa riscontrarsi anche in altre specie compreso l’uomo.
Identificazione immunofluorescente di SC nelle sezioni trasversali dei muscoli pettorali ottenuti da polli di controllo e trattati con Mesterolone. (A) e (C) rappresentano una sezione ottenuta dal muscolo pettorale di un esemplare di controllo. (B) e (D) rappresentano una sezione ottenuta dal muscolo pettorale di un esemplare trattato con Mesterolone. (A) e (B) mostrano tutti i nuclei in blu (colorazione DAPI) e le lamine basali delle fibre muscolari in rosso (colorazione anti-laminina). (C) e (D) mostrano SC in verde (etichettatura anti-Pax7) e le lamine basali in rosso. Barre di scala = 50 μm.
In un altro studio pubblicato nel 2010 [88], la microscopia ottica ed elettronica e la morfometria quantitativa sono state utilizzate per determinare gli effetti dell’esercizio e del Mesterolone sul muscolo soleo dei topi. Sia l’esercizio fisico che il Mesterolone hanno causato una significativa ipertrofia delle fibre muscolari extrafusali. L’ipertrofia delle fibre di tipo I era maggiore di quella delle fibre di tipo II. Non c’era iperplasia. I mitocondri erano più numerosi e più grandi rispetto a quanto osservato nei muscoli degli animali sedentari. La capillarità è aumentata e sono comparse piccole fibre muscolari nucleate centralmente, di solito in piccoli gruppi e molto spesso nei muscoli degli animali esposti al Mesterolone. Una piccola percentuale di cellule satelliti mostrava segni di attivazione ma nei muscoli degli animali trattati con Mesterolone c’era una massa muscolare maggiore dopo l’esercizio. I muscoli di animali che erano stati entrambi fatti esercitati e trattati con Mesterolone presentavano i maggiori cambiamenti: la massa muscolare e l’ipertrofia delle fibre muscolari erano maggiori rispetto a tutti gli altri gruppi di animali, la capillarità era maggiore e> il 30% di tutte le cellule satellitari riconosciute mostrava segni di attivazione. Gruppi di piccole fibre muscolari nucleate centralmente sono state comunemente osservate in questi muscoli. Sembravano essere il risultato di lacerazioni rigenerate in fibre muscolari esistenti. Sia con l’esercizio fisico sia con il Mesterolone, da solo o in combinazione, si è verificato un aumento della percentuale di fibre muscolari di tipo I e una diminuzione della proporzione di tipo II.
Entrambi gli studi esposti, sebbene non siano di grande impatto, fanno sicuramente nascere il dubbio in coloro i quali hanno sempre valutato le possibili azioni di una molecola in modo ristretto, sia per mancanza di una conoscenza sufficienza in materia sia per limitatezza nel formulare ipotesi estrapolate dall’osservazione.
Ora, non sto sicuramente dicendo che un culturista trattato con solo Mesterolone possa ambire a grandi cambiamenti nella composizione corporea. Sto semplicemente ipotizzando, che le nozioni in merito alle attività degli AAS sono datate e parziali, anche perchè si basano per lo più, tanto quanto gli studi esposti, sulla capacità di legame degli AAS testati osservata nella prostata e nel levator ani dei topi. Inoltre, il Mesterolone ha visto una riscoperta come farmaco ancillare nella TRT o come anti-depressivo funzionale in alcune tipologie di depressione.
In fondo, il peggior difetto del Mesterolone è dipeso dalla sua consuetudinaria via di somministrazione…
Nota: la biodisponibilità orale del Mesterolone è stata stimata al 3%.
Tiriamo le somme…con possibili critiche…
Già sento i soliti limitati in intelletto e pazienza, sempre pronti a parlare senza cognizione di causa, urlare al “esiste lo studio X che afferma che l’aggiunta di Dutasteride con dosi sovrafisiologiche di Testosterone non cambia il risultato!” … Lo conosco anche io capre!… A proposito, vediamo di cosa si tratta…
Testosterone Enantato
Il principale studio è quello pubblicato su JAMA nel 2012.[89] Si tratta di uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. Lo studio è stato diretto dal dott. Bhasin e colleghi, i quali hanno reclutato 139 uomini sani, di età compresa tra 18 e 50 anni, con livelli normali di Testosterone.
Ai pazienti è stata assegnata 1 su 4 dosi di Testosterone Enantato (50, 125, 300 o 600 mg / settimana) più 2,5mg/die di Dutasteride o sono stati assegnati a 1 su 4 gruppi a cui è stato somministrato 1 di 4 dosi di Testosterone Enantato (50, 125, 300 o 600 mg / settimana) più placebo per 20 settimane.
Dutasteride
Il cambiamento nella massa magra rispetto al basale, misurata dall’assorbtiometria a raggi X a doppia energia, è stato il risultato primario. I ricercatori hanno anche misurato i livelli di Testosterone, la forza muscolare, la funzione sessuale, la produzione di sebo e l’acne.
La forza nel Leg Press e del petto sono state misurate con il metodo 1 ripetizione massimale con l’uso di macchine Keizer.
La funzione sessuale è stata valutata con l’indice internazionale della funzione erettile e il questionario sulla salute sessuale maschile per una valutazione più completa del desiderio sessuale.
Il volume della prostata è stato misurato con la risonanza magnetica 1.5-Tesla.
La produzione di sebo è stata misurata con l’uso di nastri di sebo. La scala Palatzi è stata utilizzata per valutare l’acne.
139 uomini furono assegnati in modo casuale; 102 (54 nei gruppi placebo e 48 nei gruppi dutasteride) hanno completato l’intervento di 20 settimane.
Gli uomini assegnati alla Dutasteride erano simili al basale degli uomini assegnati al placebo. Inoltre, i livelli di Testosterone totale e libero non differivano tra i due gruppi.
L’aumento della massa magra ottenuta dai gruppi Dutasteride+Testosterone era di 0,6 kg (IC 95%, da -0,1 a 1,2 kg) quando ricevevano 50 mg/settimana di Testosterone Enantato, 2,6 kg (IC 95%, 0,9 – 4,3 kg) per 125mg/settimana, 5,8 kg (IC 95%, 4,8 – 6,9 kg) per 300mg/settimana e 7,1kg (IC 95%, 6,0 – 8,2 kg) per 600 mg/settimana.
La massa magra ottenuta dai gruppi placebo+Testosterone era di 0,8 kg (IC 95%, da -0,1 a 1,7 kg) quando ricevevano 50mg/settimana di Testosterone Enantato, 3,5 kg (IC 95%, 2,1-4,8 kg) per 125 mg/settimana, 5,7 kg (IC 95%, 4,8 – 6,5 kg) per 300mg/settimana e 8,1 kg (IC 95%, 6,7 – 9,5 kg) per 600mg/settimana.
Le differenze dose-dipendente tra i gruppi Dutasteride e placebo per la massa magra non erano significative (P = .18).
I cambiamenti nella massa grassa, nella forza muscolare, nella funzione sessuale, nel volume della prostata, nella produzione di sebo e nei livelli di ematocrito e lipidi non differivano tra i gruppi.
La frequenza complessiva di eventi avversi, inclusa la frequenza di disfunzione sessuale, acne, vampate di calore e dolorabilità mammaria era simile nei gruppi placebo e dutasteride.
Misure in riferimento alla composizione corporea e alla forza muscolare raccolte nello studio trattato. Nei grafici a sinistra, i marker indicati hanno un margine di errore con intervalli di confidenza al 95%. Nei grafici a destra (variazione dei livelli di Testosterone), le scale dell’asse orizzontale sono state spostate (offset) di 1000ng/dL e quindi è stata applicata una trasformazione della radice quadrata. Il livellamento semiparametrico è stato ottenuto utilizzando modelli di additivi generalizzati. Le aree ombreggiate indicano intervalli di confidenza al 95%.
Bene…possiamo cestinare tutto quanto ipotizzato in precedenza? Visto anche il tipo di studio esposto? Non esattamente …
Ora, da notare la tipologia di soggetti arruolati e il loro grado di “maturità sportiva”, più specificatamente negli allenamenti contro resistenza. Essa non è chiaramente specificata e la misurazione dell’espressione della forza in soggetti poco o per nulla allenati non è un grande parametro sebbene lo scopo dello studio fosse quello di constatare l’impatto nella forza e ipertrofia dato da un protocollo a dosaggio differenziato di Testosterone Enantato con o senza un inibitore della 5α-reduttasi (Dutasteride).
Secondo punto da notare, la mancanza di misurazione specifica della massa muscolare. Infatti, la composizione corporea dei partecipanti è stata valutata per i parametri di massa grassa e massa magra. Come risaputo, quando si parla di massa magra si prende anche in considerazione l’acqua. Sebbene la differenza sia bassa, probabilmente essa è da ricollegare anche al fatto che le dosi di Testosterone utilizzate erano differenti e con limite a 600mg di Testosterone Enantato a settimana (pari a 432mg di Testosterone), e che tale dosaggio non sempre crea iperestrogenemia marcata (considerando anche un lasso di tempo contenuto) tale da causare accumuli sensibili di acqua extracellulare. Considerando poi che uno degli effetti collaterali collegati all’uso di inibitore della 5α-reduttasi sia proprio un aumento degli estrogeni circolanti (per aumento del substrato di sintesi) con ripercussioni a carico di (e non solo limitate a) ritenzione idrica, accumulo di grasso con modello ginoide e ginecomastia, i dubbi sulle metodiche di analisi dei partecipanti allo studio diventano senz’altro dubbie.
Da notare che il Dutasteride è stato osservato ridurre il DHT sierico del >90% e quello intraprostatico del 94% alla dose di 0.5mg/die.[90] Nello studio presentato, i partecipanti assegnati ai gruppi Dutasteride e Dutasteride+Testosterone erano trattati con una dose di Dutasteride pari a 2,5mg/die.
I ricercatori volevano condurre uno studio meticolosamente progettato ed eseguito per rispondere a una domanda vecchia di quasi 5 decenni: il Testosterone, il DHT o entrambi a livelli fisiologici e soprafisiologici sono importanti per il guadagno della massa magra? Purtroppo sembra che non siano stati sufficientemente meticolosi…
Non è di certo mia intenzione far valere di più uno studio svolto in vitro o su animali rispetto ad uno svolto su esseri umani. E’ invece mia intenzione far riflettere il lettore sul design di uno studio, ed in base al livello di questo poter valutare quanto in esso riportato.
Un altra critica riduttiva che potrebbe essere mossa contro le nuove ipotesi di attività del DHT potrebbe essere riferita all’enzima 3α-Hydroxysteroide dehydrogenasi (3α-HSD). Si dimentica però che tale enzima è un “limitatore” dell’attività del DHT a livello di tessuti come quello muscolare e adiposo. Infatti, la sua azione non esclude assolutamente la potenziale attività in acuto e non genomica del DHT nei tessuti dove l’enzima 3α-HSD viene espresso. E’ possibile che la cooperatività del DHT con il Testosterone sia di tipo sequenziale: attività prettamente recettoriale e in cronico (sebbene sotto regolazione organica) data dal Testosterone preceduta e seguita da una attività acuta e non genomica data dal DHT.
Inoltre, ed è una cosa molto importante da tenere in considerazione, la ricerca è tutt’ora in essere. Esistono ipotesi diverse con il loro bagaglio di ricerca. Ciò che il lettore preparato può fare è semplicemente soppesare le informazioni raccolte al fine di farsi un idea il più concreta possibile della questione.
Sebbene la ricerca scientifica abbia fatto enormi passi avanti nell’ultimo secolo, siamo ancora lungi dal conoscere tutto… anche quando si parla di ormoni e la loro attività diretta e indiretta…
Nota conclusiva: è ovvio che non si mette in dubbio l’utilità del controllo terapeutico del DHT in condizioni patologiche (vedi iperplasia prostatica maligna) o preventive in particolari soggetti. Negli individui in fisiologia e senza particolari predisposizioni, l’uso di inibitori della 5α-reduttasi potrebbe risultare una scelta controproducente sotto molteplici aspetti.
Gabriel Bellizzi
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Androgenico: 22-55
Anabolico: 100-200
Standard: Methyltestosterone (orale)
Nome Chimico: 17α-Ethylestr-4-en-17β-ol-3-one; 17α-Ethyl-19-norandrost-4-en-17β-ol-3-one.
Attività estrogenica: alta
Attività Progestinica: alta
Aromatizzazione: si
Il Norethandrolone, noto anche come 17α-Ethyl-19-nortestosterone o 17α-Ethylestr-4-en-17β-ol-3-one; 17α-Ethyl-19-norandrost-4-en-17β-ol-3-one, conosciuto con i nomi commerciali di Nilevar e Pronabol, è uno steroide androgene anabolizzante (AAS), disponibile in forma orale, utilizzato in campo clinico come agente per la promozione della crescita muscolare, per curare gravi ustioni, traumi fisici e per il trattamento dell’anemia aplastica, anche se attualmente non è quasi più utilizzato in medicina.[1][2][3] Tuttavia, è ancora disponibile in Francia.[2][3]
Il Norethandrolone è uno steroide estrano sintetico e un derivato metilato in C17 del 19-nortestosterone (Nandrolone).[1][2] È strettamente correlato al Normethandrone (17α-metil-19-nortestosterone) e all’Etilestrenolo (3-deketo-17α-etil-19-nortestosterone).[1][2] In letteratura sono state pubblicate le vie di sintesi chimica del Norethandrolone.[4]
Il Norethandrolone è un AAS con un alto rapporto tra attività anabolica e androgena.[2] Analogamente al caso del nandrolone e del 5α-diidronandrolone, e del 5α-diidronoretandrolone, il metabolita 5α-ridotto del Norethandrolone, mostra una ridotta affinità per il recettore degli androgeni rispetto alla molecola progenitrice.[2][5] Ciò è probabilmente correlato all’alto rapporto tra attività anabolica e androgena osservata con il Norethandrolone.[2][5] Il Norethandrolone ha un’attività estrogenica relativamente elevata per via della sua conversione ad opera dell’enzima Aromatasi in Etilestradiolo.[2] Ha anche una forte attività progestinica.[2] La potenza progestinica del Norethandrolone è simile a quella del Noretisterone in termini di alterazioni dell’endometrio nelle donne.[6-11] Inoltre, il Norethandrolone è epatotossico per via della metilazione in C17.[2]
Il Norethandrolone è stato uno dei primi AAS orali disponibili negli Stati Uniti. Era essenzialmente la risposta della Searles all’AAS di nuova creazione da parte della svizzera Ciba, il Methandrostenolone (Dianabol), che venne rilasciato sul mercato lo stesso anno. In effetti, spesso venne usato il Methandrostenolone come paragone per valutare l’impatto del Norethandrolone sull’aumento di peso, sull’anabolismo e sulla ritenzione idrica.
Sette anni prima del rilascio del Norethandrolone, la Mayo Clinic aveva annunciato l’efficacia drammatica del Cortisone nel trattamento dell’artrite reumatoide. Questo a sua volta ha stimolato un enorme interesse per tutti gli aspetti della chimica degli steroidi, dell’endocrinologia e dei campi correlati. G. D. Searle & Co. ha prontamente avviato un grande sforzo nella ricerca sugli steroidi, con l’obiettivo di scoprire composti steroidei migliori di quelli precedentemente disponibili e che avessero potuto essere utilizzati per condizioni per le quali non erano disponibili altri composti.
Questo sforzo portò all’introduzione del Norethandrolone, commercializzato nel 1956 come Nilevar, il primo agente anabolizzante con una separazione favorevole tra effetti anabolizzanti e androgeni.[7] Per i motivi sopra esposti, negli uomini si riscontrano solo effetti androgeni deboli (probabilmente perché la forma derivante dalla 5-alfa-riduzione ha un ridotto potenziale di legame con i AR), sebbene nelle donne la virilizzazione rimanga una possibilità con l’uso di questa molecola.
Questo AAS è generalmente sconsigliato nelle atlete, non solo per le contenute possibilità di comparsa di effetti androgeni, ma anche per alcuni problemi di infertilità, che sono possibili anche nelle donne.[8][9] L’effetto anabolico di questo farmaco è moderato, e ciò è probabilmente dovuto al suo legame moderatamente forte con il recettore degli androgeni (questo lo rende abbastanza diverso dal Methandrostenolone, che ha uno scarso legame con il recettore degli androgeni agendo per via Non-genomica) e alla sua capacità di stimolare la sintesi proteica e a bloccarne il catabolismo.[10] Il Nilevar fu il primo AAS sviluppato dalla Searles , e fu proprio questo farmaco che alla fine portò alla ricerca e allo sviluppo dell’Oxandrolone (Anavar), molto meno androgeno, molto più anabolizzante e privo di attività estrogenica e progestinica, portando al conseguente declino della popolarità e dell’uso del Nilevar.
Nell’immagine è possibile osservare le due vie attraverso le quali un AAS può svolgere la sua azione a livello cellulare (Azione Genomica e Azione Non-Genomica.
Come risaputo, gli AAS, a diverso grado di impatto, possono avere effetti deleteri sul colesterolo sierico. Il Norethandrolone non è da meno presentando la tendenza a causare una riduzione delle concentrazioni di colesterolo HDL (“buono”) e un aumento delle concentrazioni di colesterolo LDL (“cattivo”), cosa che comporta uno sbilanciamento dell’equilibrio HDL/LDL che si traduce in un rischio maggiore di sviluppare arteriosclerosi. L’impatto relativo all’assunzione di un AAS nei confronti dei lipidi ematici dipende dalla dose, dalla via di somministrazione (per via orale o iniettabile), dal tipo di steroide (aromatizzabile o non aromatizzabile), e dal livello di resistenza al metabolismo epatico.
Essendo il Norethandrolone un AAS con ridotta attività androgenica, la soglia dei possibili forti effetti collaterali androgenici è generalmente bassa ed è paragonabile a quella riscontrata con l’uso di Nandrolone sebbene dosaggi più alti mostrano un aumento della possibilità che tali effetti si manifestino.
Come per gli altri AAS 17α-alchilati, il Norethandrolone presenta un elevato grado di epatotossicità.[1][2]
17-alpha-methyl-estradiolo
Il Norethandrolone è un substrato soggetto all’azione dell’enzima Aromatasi, per la precisione aromatizza in una forma di estradiolo dall’elevato potere biologico, il 17-alpha-methyl-estradiolo e, potenzialmente, 17-alpha-methyl-estrone.[1][2] Questo incrementa le caratteristiche del Norethandrolone come potenziale steroide per una fase “Bulk” grazie alla maggior proliferazione dei recettori degli estrogeni, un miglior utilizzo del glucosio, e un aumentata secrezione di GH e IGF-1. Ovviamente, con il suo uso il fattore estrogenico deve essere attentamente monitorato in quanto effetti collaterali legati all’iperestrogenemia o all’aumentata attività tissutale del Estradiolo (comune con l’uso di progestinici) quali ginecomastia, ritenzione idrica e l’accumulo di grasso con modello femminile sono piuttosto comuni. L’uso di un inibitore dell’aromatasi e di un SERM, dopo comprovata necessità, in soggetti sensibili all’aromatizzazione e/o all’attività estrogenica è risultata una pratica funzionale.
Il Norethandrolone si lega fortemente al recettore del progesterone (PR).[1][2] Dato il noto vincolo del Norethandrolone con il PR, e la tendenza da parte dei farmaci derivati dal Nandrolone di offrire almeno qualche attività progestinica, una significativa attività in tal senso, con gli effetti ad essa legati, non deve essere trascurata per tutto il tempo di assunzione.
Si ricordi inoltre che gli effetti collaterali associati con il Progesterone sono simili a quelli degli estrogeni, compreso il feedback negativo di inibizione della produzione di Testosterone e una maggiore velocità di accumulo di grasso. I progestinici aumentano anche l’effetto stimolante degli estrogeni sulla crescita del tessuto mammario. Sembra che ci sia una forte sinergia tra questi due ormoni, in modo tale che la ginecomastia potrebbe anche verificarsi con l’aiuto dei progestinici, senza eccessivi livelli di estrogeni. L’uso di un AI e/o SERM, che inibisca la componente estrogenica di questa alterazione, come accennato in precedenza, è spesso sufficiente per mitigare la ginecomastia causata da Nandrolone e derivati. Il rialzo della Prolattina è un altra possibile conseguenza da monitorare per via di esami ematici.
L’uso di anti-prolattinici andrebbe presa in considerazione solo quando, attraverso appositi esami ematici, si è appurata una iperprolattinemia.
La soppressione dell’attività dell’Assen HPT con questo composto è piuttosto marcata. Infatti, è risaputo che i progestinici rientrano nella categoria dei composti con attività soppressiva delle gonadotropine.[11]
Tamoxifene
Nota: l’uso del Tamoxifene (Nolvadex) potrebbe risultare controproducente, soprattutto nel lungo periodo, dal momento che potrebbe effettivamente portare ad un aumento dei recettori del progesterone.[12]
Il lato positivo dell’essere un 19-norsteroide si manifesta con la buona affinità di legame con i recettori androgeni, cosa che è positivamente correlata con la lipolisi (per via del legame con i AR sull’adipocita).[13]
I soggetti con dolori articolari che utilizzano il Norethandrolone possono sperimentare una riduzione del sintomo similmente a quanto osservato con l’uso di Nandrolone. Anche per questa ragione, in passato il Nilevar era stato soprannominato “Oral Deca”. Ovviamente, l’uso sul lungo termine del Norethandrolone, per via della sua metilazione in C17, anche per tale fine è caldamente sconsigliato. Comunque, data la sua attività positiva a livello articolare, il suo uso ha visto una certa diffusione anche nel PowerLifting. Nel BodyBuilding, anche per tale caratteristica divenne una scelta inseribile con vantaggio durante cicli di “Bulk”
A differenza del Nandrolone, i cui metaboliti sono rilevabili nelle urine fino a 18 mesi dalla sospensione della somministrazione, il Norethandrolone presenta una rilevabilità d’uso di circa 5 mesi.
Le linee guida di prescrizione per il Norethandrolone (deperimento muscolare [14], pazienti con gravi ustioni, grave trauma e alcune forme di anemia aplastica [2]) indicano un dosaggio giornaliero pari a 20 o 30mg. La somministrazione indicata consiste in uno schema intermittente composto da 12 settimane d’uso seguite da un mese di pausa a seguito del quale può essere riavviato il trattamento. Il Norethandrolone è stato studiato per l’uso come contraccettivo ormonale maschile.[15][16][17] Nelle indicazioni cliniche non vi è menzione di modalità specifiche per l’uso nelle donne. Il dosaggio usuale in ambito sportivo è compreso tra i 20mg e i 40 mg al giorno, anche se il dosaggio massimo generalmente utilizzato risulta essere di 50mg, suddiviso in due assunzioni distanziate da circa 12h, assunte per non più di 6-8 settimane. Le atlete utilizzano dosi pari a 5-10mg/die suddivise sempre in due assunzioni distanziate da circa 12h. Il tempo tra una somministrazione e la successiva è basato sull’emivita della molecola (appunto 12h). Tale timing garantisce il mantenimento di livelli ematici della molecola stabili nelle 24h.
Essendo il Norethandrolone un AAS aromatizzabile e progestinico può causare ritenzione idrica, accumulo di grasso e ginecomastia, in specie se il fattore estrogenico non viene adeguatamente gestito. Queste caratteristiche lo rendono un AAS favorevole da utilizzare durante un ciclo “Bulk” o pre-gara se si è PowerLifter.
Sebbene negli ultimi anni sembra essere tornata di moda tra i culturisti, sempre a causa di quel compulsivo desiderio di provare nuove molecole (sebbene di “nuovo”, in questo caso, non vi sia nulla), la sua reperibilità è molto limitata. Come già detto, è attualmente presente nel mercato farmaceutico francese (venduto in compresse da 10mg). Nel mercato nero, la presenza di questo AAS è minima e spesso prodotti con indicazione in etichetta riportante la presenza di questa molecola in realtà ne contengono un altra, sebbene i costi di produzione siano bassi.
In conclusione, si tratta di una molecola non semplice da gestire, dall’applicabilità limitata e dalla difficile reperibilità. Non rappresenta di certo una molecola dai vantaggi superiori rispetto al Methandrostenolone o all’Oxymetholone, entrambe molecole applicabili in contesti simili a quelli nei quali l’uso del Norethandrolone è più indicato.
Gabriel Bellizzi
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Androgenico: 78-254
Anabolico: 107 (valore sovrastimato)
Standard: Testosterone
Nome Chimico: 17α-Methyl-4,5α-dihydrotestosterone
Attività estrogenica: nessuna
Attività Progestinica: nessuna
Aromatizzazione: no
Il Mestanolone, noto anche come 17α-methyl-4,5α-Diidrotestosterone (17α-methyl-DHT) o 17α-methyl-5α-androstan-17β-ol-3-one, è uno steroide androgeno anabolizzante (AAS), commercializzato in forma orale sotto il nome di Androstalone e Ermalone, ad oggi per lo più in disuso in ambito medico.[1][2][3][4]
Il Mestanolone è uno steroide androstano sintetico e un derivato del Diidrotestosterone (DHT) metilato in posizione C17α. [1][4] Infatti, differisce dal DHT solo per la presenza del gruppo metile nella posizione C17α.[1][4] Stretti parenti sintetici del Mestanolone includono Mesterolone (1α-Methyl-4,5α-dihydrotestosterone), Oxandrolone (2-oxa-17α-methyl-DHT), Oxymetholone (2-idrossimetilene-17α-methyl-DHT) e Stanozololo (un derivato del 17α-methyl-DHT (Mestanolone) con un anello pirazolico fuso con l’anello A.)[1][4]
Differenze nella struttura dello scheletro carbossilico tra Mestanolone (metilazione in C17α) e Mesterolone (metilazione in C1α).
Il Mestanolone fu sintetizzato per la prima volta nel 1935 insieme al Methyltestosterone e al Methandriolo.[5][6] È stato sviluppato dalla Roussel negli anni ’50 ed è stato introdotto per uso medico, con i marchi Androstalone ed Ermalone, intorno al 1960.[4][10][8] Venne inizialmente commercializzato in Germania.[4] Inizialmente si pensava che il farmaco fosse un potente agente anabolizzante, ma le ricerche successive hanno dimostrato che in realtà ha effetti anabolici relativamente deboli ed esplica principalmente azione androgena.[4] Il Mestanolone, insieme al molto più conosciuto 4-Chlorodehydromethyltestosterone (Oral Turinabol) è stato utilizzato come agente dopante negli atleti olimpionici della Germania Orientale all’interno di un programma di doping sponsorizzato dallo stato negli anni ’70 e ’80.[4] Il motivo del suo uso, come precedentemente accennato, era giustificato maggiormente dal suo valore androgeno piuttosto che su quello anabolizzante. Il suo uso garantiva un ottima risposta neuro steroidea con conseguente stimolazione del Sistema Nervoso Centrale e migliorata interazione neuromuscolare, con vantaggi nella velocità, nella forza, nell’aggressività, nella concentrazione, nella resistenza fisica e allo stress mentale.[4] Oggi, l’uso del Mestanolone è stato per lo più sospeso in medicina, sebbene sia ancora disponibile in Giappone.[2][3][4] Il Mestanolone era comunemente disponibile sotto forma di compresse sublinguali da 25mg (marchio Ermalone).[7]
Il Mestanolone è un AAS con effetti molto simili all’Androstanolone (diidrotestosterone; DHT) essendo praticamente una versione orale di quest’ultimo.[4] A causa dell’inattivazione da parte della 3α-idrossisteroide deidrogenasi (3α-HSD) nel muscolo scheletrico, il Mestanolone, sebbene dotato di una metilazione in posizione C-17 la quale ne migliora la stabilità del legame recettoriale, è descritto come un agente anabolizzante molto scarso, analogamente all’Androstanolone e al Mesterolone.[4] Poiché il Mestanolone è un composto 5α ridotto, non è un substrato soggetto all’enzima aromatasi e. quindi, non convertendo in estrogeno oltre a non possedere attività estrogenica intrinseca.[4] Inoltre, il farmaco non ha attività progestinica.[4] Come per gli altri AAS 17α-alchilati, il Mestanolone presenta un certo grado di epatotossicità.[4]
Differenze nella struttura dello scheletro carbossilico tra Diidrotestosterone e Mestanolone (aggiunta metilazione in C17α).
Come risaputo, gli AAS, a diverso grado di impatto, possono avere effetti deleteri sul colesterolo sierico. Il Mestanolone non è da meno presentando la tendenza a causare una riduzione delle concentrazioni di colesterolo HDL (“buono”) e un aumento delle concentrazioni di colesterolo LDL (“cattivo”), cosa che comporta uno sbilanciamento dell’equilibrio HDL/LDL che si traduce in un rischio maggiore di sviluppare arteriosclerosi. L’impatto relativo all’assunzione di un AAS nei confronti dei lipidi ematici dipende dalla dose, dalla via di somministrazione (per via orale o iniettabile), dal tipo di steroide (aromatizzabile o non aromatizzabile), e dal livello di resistenza al metabolismo epatico.
Essendo il Mestanolone un AAS con consistente attività androgenica, la soglia dei possibili forti effetti collaterali androgenici è generalmente alta ed è paragonabile a quella riscontrabile con altri composti come il Mesterolone. Per questa ragione, il suo uso in ambito femminile non è stato molto diffuso dal momento che poteva essere causa di severi effetti virilizzanti.
Quando l’uso del Mestanolone veniva applicato in campo sportivo, i dosaggi comunemente utilizzati erano mediamente tra i 10 ed i 20mg al giorno con un timing di somministrazione tra una dose e la successiva di 12 ore. I tempi di utilizzo rimanevano entro le 6-8 settimane onde evitare di creare un eccessivo stress epatico. Tra i bodybuilder, il Mestanolone era spesso inserito durante la preparazione alla gara vista la sua facile gestibilità non causando ritenzione idrica, non essendo soggetto ad aromatizzazione, esercitando una blanda azione anti-estrogenica (sia recettoriale che come ligando inibitorio dell’enzima Aromatasi) e possedendo una buona azione lipolitica (legame con i AR adipocitari).
Come già detto in precedenza, l’uso del Mestanolone è stato per lo più sospeso in ambito medico anche se rimane disponibile in Giappone.[2][3][4] Nel mercato nero è raramente reperibile per via della sua attuale e pressoché assente richiesta tra gli atleti.
Gabriel Bellizzi
Riferimenti:
1- J. Elks (14 November 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. pp. 775.
2- Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. 2000. pp. 655.
4- William Llewellyn (2017). Anabolics 11th. Molecular Nutrition Llc. p. 284-285-286.
5- Schänzer W (1996). “Metabolism of anabolic androgenic steroids”. Clin. Chem. 42 (7): 1001–20.
6- Ruzicka, L.; Goldberg, M. W.; Rosenberg, H. R. (1935). “Sexualhormone X. Herstellung des 17-Methyl-testosterons und anderer Androsten- und Androstanderivate. Zusammenhänge zwischen chemischer Konstitution und männlicher Hormonwirkung”. Helvetica Chimica Acta. 18 (1): 1487–1498.
7- H.-L. Krüskemper (22 October 2013). Anabolic Steroids. Elsevier. pp. 196.
to come agente dopante negli atleti olimpionici della Germania Orientale all’interno di un programma di doping sponsorizzato dallo stato negli anni ’70 e ’80.[4] Il motivo del suo uso, come precedentemente accennato, era giustificato maggiormente dal suo valore androgeno piuttosto che su quello anabolizzante. Il suo uso garantiva un ottima risposta neuro steroidea con conseguente stimolazione del Sistema Nervoso Centrale e migliorata interazione neuromuscolare, con vantaggi nella velocità, nella forza, nell’aggressività, nella concentrazione, nella resistenza fisica e allo stress mentale.[4] Oggi, l’uso del Mestanolone è stato per lo più sospeso in medicina, sebbene sia ancora disponibile in Giappone.[2][3][4] Il Mestanolone era comunemente disponibile sotto forma di compresse sublinguali da 25mg (marchio Ermalone).[7]
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