Nel maggio di quest’anno, i ricercatori della Ohio State University e della Harvard University hanno pubblicato uno studio sul Cell Metabolism nel quale esponevano le possibili potenzialità di una composto di recente scoperta, il metabolita dell’Acido Linoleico 12,13-diHOME. (1) Questa nuova sostanza ergogenica potrebbe essere utilizzata efficacemente come coadiuvante per la perdita di grasso – e, forse, anche come agente per il miglioramento della resistenza.
I ricercatori hanno rilevato la traccia di 12,13-diHOME quando hanno analizzato il sangue di un gruppo eterogeneo di soggetti umani per la rilevazione di metaboliti degli acidi grassi per valutarne cali o aumenti dopo 40 minuti di cicloergometro.
I ricercatori hanno esaminato circa 90 metaboliti diversi tra i quali è emerso il 12,13-diHOME, che si presentava in concentrazioni maggiori durante e dopo lo sforzo fisico [grafico sotto a sinistra].
Più elevate erano le concentrazioni ematiche di 12,13-diHOME che i ricercatori hanno rilevato nel sangue dei soggetti presi in esame, maggiore risultava la loro capacità di allenamento [grafico sotto a sinistra] e minore la loro massa grassa [grafico successivo].
Quando i ricercatori hanno svolto esperimenti sui topi, hanno osservato che gli animali producevano quasi nessun metabolita 12,13-diHOME in seguito all’attività motoria quando privi del tessuto adiposo bruno. Quindi, il 12,13-diHOME è prodotto dalle cellule del tessuto adiposo bruno.
Le cellule del tessuto adiposo bruno non solo immagazzinano il grasso, ma lo ossidano trasformandolo in calore. La scoperta del 12,13-diHOME ha reso il tessuto adiposo bruno ancora più interessante di quanto già non lo fosse.
Negli esperimenti in vitro nei quali sono state utilizzate cellule adipose e cellule muscolari, i ricercatori hanno scoperto che il 12,13-diHOME stimola l’assorbimento e l’ossidazione degli acidi grassi da parte delle cellule muscolari, ma non ha avuto alcuna influenza sull’assorbimento dei grassi e sulla loro ossidazione da parte delle cellule adipose.
Il 12,13-DiHOME non ha avuto alcun effetto sul metabolismo glucidico.
Quando i ricercatori hanno iniettato il 12,13-diHOME ai topi, hanno osservato che il metabolita – indicato più correttamente come lipochina – ha ridotto il rapporto di scambio respiratorio. Ciò significa che gli animali avevano ossidato più grasso ma meno glucosio.
Un’altra caratteristica dello studio a suscitare un certo interesse è la dose della suddetta lipochina utilizzata dai ricercatori. Se i topi fossero pesati 80Kg, avrebbero ricevuto iniezioni di 8mcg di 12,13-diHOME. Sicuramente non un dosaggio elevato.
Cosa succederebbe se ciclisti o corridori si somministrassero iniezioni di 12,13-diHOME prima di una gara? Anche se una risposta certa al momento non ci può essere, si può ipotizzare che la resistenza degli atleti supplementari con questa lipochina vedrebbero aumentata la loro resistenza. Soprattutto se incombinazione con sostanze con azione lipolitica. Ovviamente, potrebbero giovare delle possibili azioni di questo nuovo composto anche gli atleti interessati principalmente alla riduzione della massa grassa.
Con il termine GDA (Glucose Disposal Agent) ci si riferisce ad una serie di composti (non farmaci) aventi la capacità di ottimizzare il metabolismo glucidico cellulare agendo sul miglioramento del insulino-resistenza. Questi integratori alimentari stanno avendo un largo consumo nel BodyBuilding e nel Fitness in generale data la, ormai, conosciuta importanza che la sensibilità all’insulina ha sulla composizione corporea e sulla salute generale. I GDA, quindi, agendo sul miglioramento della sensibilità all’Insulina contribuiscono ad una migliore ripartizione calorica che si traduce in un maggiore trasporto dei nutrienti verso il miocita (cellula muscolare) rispetto all’adipocita. Lo scopo di questa serie di articoli è, quindi, sostanzialmente quello di analizzare nel dettaglio i principali GDA valutandone il potenziale attraverso ciò che la letteratura scientifica ad oggi disponibile riporta analizzandone le possibili migliori applicazioni.
Principali GDA e loro caratteristiche
Berberina: caratteristiche e possibili applicazioni.
Berberina
La Berberina è un alcaloide, più precisamente un sale di ammonio quaternario appartenente al gruppo protoberberino degli alcaloidi benzilisochinolinici trovati in piante del genere Berberis (ad es. Berberis vulgaris – crespino, Berberis aristata – albero curcuma, Mahonia aquifolium – uva-Oregon, Hydrastis canadensis – goldenseal, Xanthorhiza simplicissima – yellowroot, Phellodendron amurense (1) – Albero di sughero Amur, Coptis chinensis – Goldthread cinese, Tinospora cordifolia, Argemone mexicana – papavero spinoso ed Eschscholzia californica – Papavero californiano). La Berberina si trova solitamente nelle radici, nei rizomi, nei gambi e nella corteccia delle piante precedentemente elencate.
Come accennato pocanzi, la Berberina è un alcaloide estratto da diverse piante utilizzate nella medicina tradizionale cinese.
Methoxyhydnocarpina
La Berberina è attualmente in fase di studio al fine di determinarne l’efficacia d’uso per il trattamento del aritmia, del diabete, (2) del iperlipidemia, (3) del infiammazione (4) e del cancro. La Berberina esplica azione antiaritmica di classe III.(5) Vi sono alcune prove che la Berberina possa avere proprietà Anti-Aging (gero-soppressive).(6)(7) Alcune ricerche sono state condotte su un possibile uso contro l’infezione da Staphylococcus aureus (MRSA) resistente alla meticillina.(8) La Berberina è considerata un antibiotico.(9)(10) Quando applicata in vitro e in combinazione con Methoxyhydnocarpina, un inibitore di pompe a resistenza multipla, la Berberina inibisce la crescita dello Staphylococcus aureus (11) e Microcystis aeruginosa (12), un cianobatterio tossico. La Berberina è utilizzata principalmente per i suoi effetti anti-infiammatori e anti-diabetici. Può anche migliorare la salute intestinale e abbassare il colesterolo. La Berberina è in grado di ridurre la gluconeogenesi epatica. La ricerca svolta su esseri umani e animali ha dimostrato che un dosaggio di Berberina pari a 1500mg/die, assunti in tre dosi eguali distribuite nell’arco della giornata, ha la medesima efficacia riscontrata con lo stesso dosaggio di Metformina o con 4mg di Glibenclamide, due farmaci per il trattamento del diabete di tipo II. L’efficacia è stata misurata attraverso l’impatto dei composti sulla riduzione dei biomarcatori del diabete di tipo II.
La Berberina sembra avere anche un effetto sinergico con i farmaci antidepressivi e coadiuvare la perdita del grasso corporeo. Entrambi questi benefici hanno bisogno di ulteriori prove a loro sostegno prima che la Berberina possa essere raccomandata per l’uso in tali circostanze.
Il principale meccanismo responsabile degli effetti anti-infiammatori e anti-diabetici della Berberina è rappresentato dalla sua capacità di attivare un enzima chiamato proteina kinasi dipendente dall’adenosina monofosfato (Adenosine Monophospate-activated Protein Kinase o AMPK) inibendo al contempo la proteina-tirosina fosfatasi 1B (PTP1B).
Nelle cellule vive, la Berberina si localizza nei mitocondri. La sua localizzazione mitocondriale è coerente con l’inibizione del complesso I della catena respiratoria, la diminuzione della produzione di ATP e la successiva attivazione del AMPK, che porta alla soppressione della segnalazione dell’mTOR.(6) Una caratteristica quest’ultima non positiva, specie in soggetti “Natural”, ma con gravità d’effetto dose dipendente e non significativa, in base ai dati aneddotici, ai dosaggi medi utilizzati. La biodisponibilità della Berberina è bassa.(13)
La Berberina sembra sopprimere debolmente il consumo di glucosio in acuto, (14) con 72 ore di incubazione che sopprimono l’assorbimento del glucosio ad un grado statisticamente insignificante in vitro.(15)
Acarbosio
L’enzima saccarasi è inibito in modo concentrazione-dipendente con un IC50 di 1,83 mg/L (potenza piuttosto bassa) (14) e di 0,28 mg/ml.(16) Il complesso dell’enzima saccarosio-isomaltasi (SI) sembra avere un mRNA aumentato nella condizione diabetica. Questo aumento di espressione dell’enzima viene ridotto (fino al 62% rispetto a quello dei ratti di controllo) con una dose di 100-200 mg/kg di Berberina per 35 giorni, effetto riscontrato anche nei ratti non diabetici.(17) In un altro studio nel quale è stata utilizzata una dose di Berberina pari a 125 mg/kg per 33 giorni è stato osservato che, in risposta ad un test di tolleranza al saccarosio assunto oralmente, il composto ha prodotto il 43% in meno nella AUC del glucosio serico (meno efficace del Acarbosio a 20mg/kg come controllo attivo) correlato con una minore attività del sucrasi in tutte le parti dell’intestino.(16) In un altro studio, una dose di 100mg/Kg di Berberina ha dimostrato di avere effetti analoghi. (18)
L’enzima maltasi sembra essere inibito ma non in modo dose-dipendente, (14) con uno studio che mostra le alterazioni dell’attività del maltasi nei ratti diabetici (aumento di 1,45-2,56 volte) normalizzate con 35 giorni di integrazione di Berberina (100-200 mg / kg) (17) con una normalizzazione significativa in tutte le aree dell’intestino dopo la somministrazione di 125mg /kg per 33 giorni. (16) Non sembra esserci alcuna inibizione diretta degli enzimi attivi del maltasi fino a 50μM di Berberina (sebbene contestato, un altro studio suggerisce un IC50 di 0,11 mg / ml (16)), ma 5 giorni di esposizione a questa concentrazione riducono l’attività del 48% in vitro.(17)
L’enzima lattasi (media la digestione del lattosio) è risultato essere aumentato nella condizione diabetica e attenuato, ma non normalizzato, in seguito all’ingestione di 125mg/kg di Berberina per 33 giorni nei ratti.(16)
Per quanto riguarda l’enzima alfa-amilasi (media la digestione dell’amido), la Berberina è stata testata in uno studio in vitro per l’inibizione della crescita dipendente dalla amilasi fungina con valori di Ki simili all’Acido Clorogenico e all’Acido Caffeico suggerendo una sua azione inibitoria non competitiva dell’enzima stesso. (19)
La sottoregolazione dell’attività enzimatica (complesso maltasi e SI) sembra essere in parte dipendente dalla PKA e l’inibizione della PKA con l’inibitore H89 attenua (ma non inibisce totalmente) questi effetti.(17)
L’effetto ipoglicemizzante della Berberina fu scoperto per la prima volta nel 1988 quando una condizione ipoglicemica venne osservata accidentalmente nei pazienti diabetici trattati con Berberina per i suoi effetti anti-diarroici.(20)
Una meta-analisi è stata condotta sulla Berberina al fine di valutarne le potenzialità nel trattamento del diabete di tipo II.(21) Questa meta-analisi ha rilevato 14 studi (tutti provenienti dalla Cina), che includevano l’osservazione di 1068 pazienti tra il 2007 ed il 2011, nei quali si è osservato che l’assunzione di Berberina ad un dosaggio di 0,5-1,5 g al giorno, abbinata ad un intervento correttivo dello stile di vita del paziente, per 12 settimane era associata a miglioramenti della glicemia a digiuno (0,87 mmol / Riduzione L, CI 0,54-1,20), postprandiale (riduzione di 1,72 mmol / L, CI 1,11-2,32) e del HbA1c (riduzione dello 0,72%; CI 0,47-0,97%) con miglioramenti del metabolismo lipidico e la riduzione dei livelli di Insulina a digiuno ( 0,5 mU / L; CI 0,03-0,96).(21)
Metformina
Sette studi (su 448 pazienti) hanno utilizzato una valutazione comparativa con gli agenti ipoglicemizzanti orali e, sebbene non sia possibile eseguire una meta-analisi a causa dell’eterogeneità dei dati, non sembrano esserci differenze significative quando la Berberina è stata confrontata con Metformina, Glipizide, o Rosiglitazone. (21) In 4 studi su 6 che hanno usato la Berberina come trattamento adiuvante insieme ai farmaci ipoglicemizzanti orali, i benefici additivi sono risultati significativi per la glicemia a digiuno (riduzione di 0,59 mmoli / L, CI 0,35-0,83), postprandiale (riduzione di 1,05 mmoli / L, CI 0,48-1,62 ) e l’HbA1c (riduzione dello 0,53%, CI 0,11-0,95%) che sono stati osservati ridursi maggiormente nella terapia combinata rispetto all’uso dei soli farmaci ipoglicemizzanti orali.(21)
La metodologia degli studi inclusi è ritenuta scadente (punteggio Jadad minore di 3) ma non sembra esserci il rischio di bias come valutato mediante il grafico a imbuto (anche se in 10 studi utilizzati il grafico a imbuto non può essere stato accurato in modo desiderabile (22)).(21) Questa meta-analisi ha escluso tre studi (nessuno dei quali è indicizzato online) a causa delle differenze al basale o dell’incertezza nella randomizzazione.(21)
Un altro studio sulla Berberina ha mostrato che l’assunzione di 0,3g tre volte al giorno (900mg in totale) per 12 settimane su 37 soggetti con sindrome metabolica di nuova diagnosi causano una riduzioni significativa della glicemia (17%), del HbA1c (15%), dell’Insulina a digiuno (26%), e della sensibilità all’insulina valutata con l’indice HOMA-R (41%).(23) I soggetti con diabete di tipo II che avevano assunto 1g di Berberina per un mese hanno sperimentato una riduzione del 20% e del 26% rispettivamente del glucosio ematico a digiuno e post-prandiale insieme a una riduzione del 12% del HbA1c, ma solamente con una lieve tendenza al miglioramento della sensibilità all’insulina.(24) L’assunzione di 1g di Berberina per 2 mesi ha ridotto la glicemia a digiuno (25,9%), l’HbA1c (18,1%) e i Trigliceridi (17,6%).(25) Un altro studio sugli esseri umani con steatosi epatica non alcolica a cui sono stati applicati solo interventi sullo stile di vita o interventi sullo stile di vita più 15 mg di Pioglitazone al giorno o 0,5g di Berberina al giorno per 16 settimane non ha riscontrato differenze tra i 3 gruppi sul HbA1C, ma ha osservato un miglioramento nel punteggio del HOMA-IR nel gruppo che ha subito interventi sullo stile di vita insieme all’inserimento della Berberina rispetto agli interventi sullo stile di vita senza supplementazione, con nessuna differenza rispetto agli interventi sullo stile di vita in combinazione con la somministrazione di Pioglitazone.(26) L’area sotto la curva glicemica dopo un test di tolleranza al glucosio orale è stata ridotta anche nel gruppo trattato con Berberina rispetto ai soli interventi sullo stile di vita (con ancora nessuna differenza rispetto al Pioglitazone), principalmente a causa di una maggiore riduzione del glucosio a 120 e 180 minuti.(27) Miglioramenti simili sono stati riscontrati in soggetti con la sindrome metabolica, in cui 0,5g di Berberina tre volte al giorno per tre mesi hanno portato ad un miglioramento della sensibilità all’Insulina come misurato dagli indici insulinogenici e di Matsuda, dalla glicemia della AUC del glucosio e della AUC dell’Insulina rispetto al placebo.(27)
Rosiglitazone
Studi comparativi sull’uso della Berberina hanno mostrato che l’assunzione di 1g al giorno dell’alcaloide presenta la medesima efficacia nel miglioramento dei parametri misurati (solitamente glicemia a digiuno, Insulina, HbA1c e Trigliceridi) riscontrata con la Metformina (28) (25) e il Rosiglitazone (25) quando utilizzati entro il range di dosaggio standard di 1,5g (Metformina) o 4mg (Rosiglitazone).
Adiponectina
La Berberina ha mostrato di poter aumentare i livelli di Adiponectina, una adipochina (molecola di segnalazione derivata da cellule adipose) che svolge un ruolo positivo nella sensibilità all’Insulina (viene secreta e quindi agisce sul tessuto attraverso i suoi recettori per attivare l’AMPK (29)) e che si riduce nei diabetici, in particolare nella struttura ad alta attività. (30) L’Adiponectina si trova in tre forme strutturali: trimero, esamero e ad alto peso molecolare. Quest’ultima è maggiormente correlata alla sensibilità all’Insulina (31); la Berberina (2-4uM) agisce attraverso l’attivazione del AMPK, in particolare il sottoinsieme AMPKα1, per aumentare la percentuale di Adiponectina nella sua struttura ad alta attività; un processo noto come multimerizzazione della Adiponectina. (32) Questo è stato anche notato con l’uso del AICAR, un noto farmaco sperimentale utilizzato per attivare l’AMPK, suggerendo un effetto generale che non è unico per la Berberina; (32) questo intricato ciclo (Attivazione dell’Adiponectina tramite l’AMPK che promuove l’Adiponectina ad alta attività) è un meccanismo di autoregolazione dell’Adiponectina. (33)
Va notato che gli studi sull’uso della Berberina in adipociti predifferenziati hanno rilevato una minore secrezione di Adiponectina che era la conseguenza naturale della soppressione della differenziazione.(23) Questo è stato anche replicato nello studio sopra menzionato sull’aumento della funzione dell’Adiponectina, con entrambi i fenomeni che si verificano a concentrazioni simili. (32)
La Berberina ha dimostrato di stimolare l’uptake del glucosio nel muscolo scheletrico (34) in modo parzialmente mediato dal AMPK.(35)
L’attivazione del AMPK può aumentare la biogenesi mitocondriale nelle cellule del muscolo scheletrico, cosa che è stata dimostrata in seguito ad assunzione di Berberina; è stata stabilita l’inattività della Berberina nelle cellule prive del SIRT-1 (un intermedio richiesto).(36)
2,4-thiazolidinedione
La Berberina è nota anche per migliorare l’uptake del glucosio nelle cellule adipose con una concentrazione di 25μm dimostratasi altrettanto potente di una concentrazione di 15uM di 2,4-thiazolidinedione (TZD, un farmaco antidiabetico, di 3,3 volte) e leggermente sovraperformato sia rispetto alla Arecolina (3,2 volte) che all’Acido Vanillico (2,9 volte), entrambi prodotti naturali. (37) Questo studio ha anche rilevato che Berberina ha agito sinergicamente sia con il TZD che con la Metformina. (37) La Berberina ha anche dimostrato di essere più efficace nell’aumentare l’assorbimento del glucosio rispetto ai polisaccaridi del Astragalus Membranaceus. (38)
Sebbene l’aumento dell’attività del AMPK dato dalla Berberina sia noto per migliorare l’uptake del glucosio negli adipociti, (39) la Berberina sembra agire indipendentemente dal AMPK per aumentare l’assorbimento del glucosio di 5 volte nelle cellule dei fibroblasti L929 che esprimono solo trasportatori GLUT1; si è scoperto che la Berberina aumenta l’attività dei GLUT1 (un trasportatore del glucosio normalmente poco attivo) tramite un parziale pathway del MAPK e ERK p38.(40) Questo aumento dell’attività dei GLUT1 è stato osservato negli adipociti 3T3-L1, sebbene sia classificato come secondario all’attivazione del AMPK.(41)
La Berberina può anche inibire l’enzima PTP1B e promuovere l’assorbimento del glucosio negli adipociti (e nei miociti) preservando l’attività dell’Insulina. A concentrazioni di Berberina pari a 1,25-2,5uM, la fosforilazione del Recettore dell’Insulina è aumentata senza alterare il contenuto proteico.(39) L’IC50 della Berberina sul PTP1B sembra essere di 156,9 nM con un valore Ki di 91,3 nM, un valore significativo. (42)
Si è scoperto che la Berberina normalizza parzialmente la diminuzione del consumo del glucosio indotto dal palmatato (un acido grasso), e ciò avviene attraverso gli effetti anti-infiammatori di inibizione dell’aumento dell’attività di IKKβ e NF-kB; che successivamente aumentano l’IRS-1 e riducono l’assorbimento del glucosio attraverso il Recettore dell’Insulina.(43) Questo effetto antinfiammatorio è stato notato anche quando la misurazione delle citochine (44), e della resistenza all’insulina indotta dagli acidi grassi è stata replicata in altre cellule in relazione al NF-kB.(45)
Lo studio svolto prendendo in esame persone con sindrome metabolica ha rilevato che l’assunzione di 300mg di Berberina tre volte al giorno (900 mg totali) per un totale di 12 settimane è associata ad una significativa riduzione del BMI da 31.5 +/- 3.6 a 27.4 +/- 2.4 (diminuzione media del 13%) con una diminuzione significativa della circonferenza vita del 5,5%; la massa magra e la massa grassa non sono state misurate. (23) Persone sane ma sovrappeso che assumono 500mg di Berberina per tre volte al giorno (1500 mg in totale) per 12 settimane senza aggiustamenti nell’esercizio fisico hanno notato una riduzione del peso corporeo di circa 2,26Kg (2,3% peso corporeo, 3,6% grasso corporeo); l’assunzione di cibo non è stata modificata nel complesso, ma due soggetti hanno riportato una diminuzione dell’appetito. (46)
Pioglitazone
Uno studio svolto su esseri umani con steatosi epatica non alcolica a cui sono stati applicati solo interventi sullo stile di vita o interventi sullo stile di vita più 15mg di Pioglitazone al giorno o 0,5g di Berberina al giorno per 16 settimane hanno riscontrato una riduzione significativa del BMI di 1,51 nel gruppo con aggiunta di Berberina rispetto alla riduzione di 0,72 in BMI riscontrata nel gruppo di solo interventi sullo stile di vita; il Pioglitazone ha causato una riduzione simile ai soli interventi sullo stile di vita.(47)
Per quanto riguarda la gluconeogensi epatica (la produzione di glucosio da fonti non glucidiche, la quale tende ad essere drasticamente aumentata nello stato di diabete contribuendo all’aumento del glucosio ematico a digiuno), la somministrazione di Berberina ad alte dosi (380mg/kg al giorno) per 5 settimane nei ratti diabetici è in grado di ridurre l’attività dei due enzimi implicati nella limitazione della velocità della gluconeogenesi epatica (PEPCK e G6Pase), senza che vi sia un aumento correlato dell’Insulina (normalmente soppressiva di questi due geni). (48) Questo sembra essere correlato alla normalizzazione dell’attività del FOXO1, che è stata aumentata nei ratti diabetici, (48) e alla riduzione del contenuto proteico e dell’mRNA (trascrizione genomica). (49)
Recettore dell’Insulina
Nelle cellule epatiche umane (studio in vitro), 10mcg/mL in 12 ore possono causare un aumento del contenuto di Recettori dell’Insulina negli epatociti; questo si estende anche ad altre linee cellulari testate (pancreas, colon, linfociti, fibroblasti) tra un aumento di 1,6 e 1,9 volte (25) e sembra funzionare sia in modo dose-dipendente che e dose-indipendente. (50) Anche la segnalazione dell’insulina è stata migliorata in modo secondario con la riduzione dello stress del reticolo endoplasmatico, (51) che è secondario al Recettore dell’Insulina.
Quando testato in cellule CEM, la coincubazione di 0,5nM di Insulina con 10mcg/mL di Berberina induce l’attivazione del Akt allo stesso grado dell’Insulina a 10nM. (25)
Uno studio sui ratti ha evidenziato che la Berberina è associata ad un aumento della secrezione di GLP-1 misurata sia nel siero che nell’intestino, in seguito all’aumento dell’mRNA del proglucagone nell’intestino; questi effetti si aggiungono alle qualità anti-diabetiche della Berberina. (52)
L’inibizione del PTP1B, che promuove la segnalazione del Recettore dell’Insulina con un IC50 di 156.9nM, (42) sembra anche avvenire nelle cellule muscolari. (39)
La Berberina sembra indurre l’assorbimento del glucosio nelle cellule muscolari di per sé indipendentemente dal fatto che la cellula sia in uno stato di aggravata insulino-resistenza (53) o di ottimale insulino-sensibile (54), e l’interazione sinergica tra Insulina e Berberina esiste solo quando la cellula muscolare è in una condizione di insulino-resistenza, mentre in presenza di cellule insulino-sensibili l’interazione è appena additiva (effetti additivi non statisticamente significativi, sembra esserci un crossover nei meccanismi). (53) (54)
La sovraregolazione del numero dei recettori insulinici (quantità di recettori insulinici espressi sulla superficie cellulare) sembra estendersi ai miociti diìel ratto L6 a 7,5 ÷ 2,5 volte quella del gruppo di controllo, con benefici significativi ma minori rilevati a 2,5uM.(50) Ciò era dovuto all’aumento della trascrizione del recettore a livello genomico, ed è dipendente dalla PKC, che la Berberina sembra attivare in modo dose-dipendente.
A causa delle interazioni con il CYP3A4 (inibizione attraverso cui può aumentare il Testosterone) e il CYP1A2 (Aromatasi), (55) in teoria la Berberina può aumentare i livelli circolanti di Testosterone; questo, però, non è ancora stato testato in sistemi viventi.
L’incubazione di Tamoxifene (1,5uM) e Berberina (16ug / mL) nelle cellule del cancro al seno MCF-7 estrogeno-sensibili è in grado di aumentarne sinergicamente l’apoptosi. (56) Questo sinergismo sembra essere correlato ai SERM in generale, sebbene il meccanismo(i) esercitato dalla Berberina non sia attualmente noto. (56)
L’intervento con Berberina su soggetti con sindrome metabolica di nuova diagnosi ad un dosaggio di 300mg assunti tre volte al giorno (900 mg totali) per 12 settimane è stato in grado di ridurre i livelli circolanti di Leptina del 36% mentre aumentava significativamente l’Adiponectina, ma il rapporto Leptina/Adiponectina è migliorato passando da 0,76 a 0,58.(23)
GLP-1
Il GLP-1 (glucagon-like peptide-1) è un ormone peptidico noto per essere secreto dall’intestino con proprietà ipoglicemizzanti, esplicate in parte attraverso la stimolazione della secrezione dell’Insulina (57)(58) e può anche avere un ruolo nella proliferazione delle cellule β del pancreas. (59) È stato osservato che la Berberina, alla dose orale di 120mg/kg per 5 settimane, aumenta le concentrazioni di GLP-1 e di Insulina nei ratti con diabete indotto da streptozotocina (misurazioni eseguite dopo somministrazione postprandiale). (60) Questo studio ha anche rilevato un aumento della popolazione delle cellule β (460% nel controllo diabetico, ma ancora meno della metà nel controllo non diabetico) che è stato attribuito all’azione del GLP-1.(60)
Le azioni della Berberina scientificamente documentate sono svariate e non implicano soltanto le interazioni di questo composto con il metabolismo glucidico. Per motivi di praticità, e per motivi legati all’argomento principale del presente articolo, ho dovuto omettere alcuni studi di un certo interesse. Per chiunque volesse approfondire cliccate qui.
Adesso sappiamo che la Berberina può migliorare la sensibilità all’Insulina in modo parzialmente dipendente dall’attivazione del AMPK, con conseguente aumento del uptake del glucosio sia da parte del miocita che del adipocita (sebbene, in questo ultimo caso, la cosa non è negativa come sembra dal momento che un ottimizzazione del metabolismo glucidico adipocitario porta ad un miglioramento della secrezione di Leptina con i benefici ad essa correlati), e che può ridurre l’assorbimento glucidico intestinale e ridurre i tassi di gluconeogenesi epatica. Sappiamo anche che l’impatto della Berberina in sinergia con l’Insulina risulta non significativo in condizioni di un ottimale insulino-sensibilità. A questo punto la domanda è “come si possono utilizzare queste informazioni per pianificare l’uso della Berberina”? La risposta è, ovviamente, dipendente dal vantaggio che le suddette caratteristiche possono apportare in una data fase e su determinati soggetti.
Soggetti con una insulino-resistenza di base genetica, e cioè individui con una tolleranza glucidica limitata rispetto alla media, possono trarre vantaggi dall’uso della Berberina sia in contesti di alimentazione ipercalorica (con un aumento del carico glucidico) che ipocalorica, sfruttando, nel primo caso, l’effetto sull’insulino-sensibilità dato anche dalla sinergia Berberina/Insulina in presenza di cellule con una condizione di insulino-resistenza (condizione peggiorata già di per se da una dieta ipercalorica) e, nel secondo caso, mantenendo una insulino-sensibilità migliorata rispetto al basale con una parallela riduzione dell’assorbimento glucidico intestinale e della gluconeogenesi epatica che risultano di particolare vantaggio durante diete ipocaloriche “low carb” nonché in regimi alimentari chetogenici. L’impatto della Berberina sull’attività mitocondriale nel muscolo-scheletrico non è di certo da trascurare specie in tali contesti.
Soggetti con una buona affinità con il glucosio possono trarre vantaggi dall’uso della Berberina durante fasi ipercaloriche, mantenendo una discreta sensibilità all’Insulina con una, e già citata, sinergia additiva tra la Berberina e l’Insulina in situazioni di insulino-resistenza cellulare (indotta e/o peggiorata dalla dieta ipercalorica). L’alterazione dell’assorbimento glucidico potrebbe dare alcuni problemi se si sta cercando di aumentare la massa magra dal momento che questo meccanismo riduce l’apporto calorico. E’ vero anche, però, che il miglioramento della ripartizione calorica dato dall’uso della Berberina aumenta l’efficienza dei nutrienti assunti il che, di per se, compensa l’eventuale riduzione dell’assorbimento glucidico intestinale. Questo effetto, invece, risulta vantaggioso, parallelamente all’applicazione della Berberina in soggetti con insulino-resistenza genetica basale, durante fasi ipocaloriche. L’uso durante “refeed” dovrebbe essere evitato per le possibili “complicazioni” relative all’assorbimento glucidico (tranne nei casi di insulino-resistenza genetica basale).
L’uso della Berberina durante e dopo protocolli d’uso dell’Insulina esogena permette di utilizzare dosaggi del peptide inferiori con il mantenimento di una discreta insulino-sensibilità (durante) con una azione “rigenerativa” a livello pancreatico (dopo).
I dosaggi che hanno dimostrato un impatto statisticamente significativo, anche alla luce della ricerca scientifica svolta fino ad oggi, vanno dai 500mg a 1.5g al giorno assunti in 2-3 somministrazioni di uguale portata distribuite durante la giornata (preferibilmente prima dei pasti). L’emivita della Berberina è stata stimata essere di circa 5-6 ore.(61)
Ai dosaggi comunemente usati nella medicina tradizionale e nel limite dei 1.500mg/die la Berberina è ben tollerata e sicura; a dosaggi più alti può determinare: disturbi gastrointestinali, dispnea, diminuzione pressoria, sintomi simil-influenzali e danno cardiaco. (62)
Fine 1° Parte…
Gabriel Bellizzi
Rifermenti:
1- Zhang Q, Cai L, Zhong G, Luo W (2010). “Simultaneous determination of jatrorrhizine, palmatine, berberine, and obacunone in Phellodendri Amurensis Cortex by RP-HPLC”. Zhongguo Zhong yao za zhi = Zhongguo zhongyao zazhi = China journal of Chinese materia medica. 35 (16): 2061–4. doi:10.4268/cjcmm20101603. PMID 21046728.
2- Dong H, Wang N, Zhao L, Lu F (2012). “Berberine in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a systemic review and meta-analysis”. Evid Based Complement Alternat Med. 2012: 591654. doi:10.1155/2012/591654. PMC 3478874 . PMID 23118793.
3- Dong H, Zhao Y, Zhao L, Lu F (2013). “The effects of berberine on blood lipids: a systemic review and meta-analysis of randomized controlled trials”. Planta Med. 79 (6): 437–46. doi:10.1055/s-0032-1328321. PMID 23512497.
4- Mohan MC, Abhimannue AP, B PK. Identification and Characterization of Berberine in Tinospora cordifolia by Liquid Chromatography Quadrupole Time of Flight Mass Spectrometry (LC MS/MS Q-tof) and Evaluation of its anti Inflammatory Potential. Pharmacognosy Journal. 2017;9(3):350–355.
5- Huang WW, Xu SZ, Xu YQ. A study of the antiarrhythmic mechanism of berberine on delayed activation potassium current by voltage clamp. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi, 20 (5): 310–2, 1992 | PMID 1306830
6- Zhao H, Halicka HD, Li J, Darzynkiewicz Z. Berberine suppresses gero-conversion from cell cycle arrest to senescence. Aging (Albany) 2013; 6: 623–636. PMID 23974852, doi:10.18632/aging.100593
7- Darzynkiewicz Z, Zhao H, Halicka HD, Li J, Lee Y-S, Hsieh T-C, Wu J. In search of anti-aging modalities: evaluation of mTOR- and ROS/DNA damage- signaling by cytometry. Cytometry A 2014;85A:386-99. PMID 24677687, doi:10.1002/cyto.a.22452
8- Yu HH, Kim KJ, Cha JD, Kim HK, Lee YE, Choi NY, You YO (2005). “Antimicrobial activity of berberine alone and in combination with ampicillin or oxacillin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus”. Journal of Medicinal Food. 8 (4): 454–61. doi:10.1089/jmf.2005.8.454. PMID 16379555.
9- “Poster Presentations”. FEBS Journal. 277: 37–271. 2010. doi:10.1111/j.1742-4658.2010.07680.x.
10- Li Y., Zuo G.-Y. ‘Advances in studies on antimicrobial activities of alkaloids” Chinese Traditional and Herbal Drugs 2010 41:6 (1006–1014)
11- Stermitz FR, Lorenz P, Tawara JN, Zenewicz LA, Lewis K (February 2000). “Synergy in a medicinal plant: antimicrobial action of berberine potentiated by 5′-methoxyhydnocarpin, a multidrug pump inhibitor”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (4): 1433–7. Bibcode:2000PNAS…97.1433S. doi:10.1073/pnas.030540597. PMC 26451 . PMID 10677479.
12- Zhang S, Zhang B, Xing K, Zhang X, Tian X, Dai W (2010). “Inhibitory effects of golden thread (Coptis chinensis) and berberine on Microcystis aeruginosa”. Water Science & Technology. 61 (3): 763–9. doi:10.2166/wst.2010.857. PMID 20150713.
13- Liu CS, Zheng YR, Zhang YF, Long XY (2016). “Research progress on berberine with a special focus on its oral bioavailability”. Fitoterapia (Review). 109: 274–82. doi:10.1016/j.fitote.2016.02.001. PMID 26851175.
14- Pan GY, et al. Inhibitory action of berberine on glucose absorption. Yao Xue Xue Bao. (2003)
15- Pan GY, et al. The antihyperglycaemic activity of berberine arises from a decrease of glucose absorption. Planta Med. (2003)
16- Liu SZ, et al. Antihyperglycemic effect of the traditional Chinese scutellaria-coptis herb couple and its main components in streptozotocin-induced diabetic rats. J Ethnopharmacol. (2012)
17- Liu L, et al. Berberine suppresses intestinal disaccharidases with beneficial metabolic effects in diabetic states, evidences from in vivo and in vitro study. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. (2010)
18- Liu L, et al. Berberine attenuates intestinal disaccharidases in streptozotocin-induced diabetic rats. Pharmazie. (2008)
19- Tintu I, et al. An isoquinoline alkaloid, berberine, can inhibit fungal alpha amylase: enzyme kinetic and molecular modeling studies. Chem Biol Drug Des. (2012)
20- Ni YX. Therapeutic effect of berberine on 60 patients with type II diabetes mellitus and experimental research. Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. (1988)
21- Dong H, et al. Berberine in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a systemic review and meta-analysis. Evid Based Complement Alternat Med. (2012)
22- Sterne JA, Gavaghan D, Egger M. Publication and related bias in meta-analysis: power of statistical tests and prevalence in the literature. J Clin Epidemiol. (2000)
23- Yang J, et al. Berberine improves insulin sensitivity by inhibiting fat store and adjusting adipokines profile in human preadipocytes and metabolic syndrome patients. Evid Based Complement Alternat Med. (2012)
24- Zhang Y, et al. Treatment of type 2 diabetes and dyslipidemia with the natural plant alkaloid berberine. J Clin Endocrinol Metab. (2008)
25- Zhang H, et al. Berberine lowers blood glucose in type 2 diabetes mellitus patients through increasing insulin receptor expression. Metabolism. (2010)
26- Yan HM, et al. Efficacy of Berberine in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. PLoS One. (2015)
27- Pérez-Rubio KG, et al. Effect of berberine administration on metabolic syndrome, insulin sensitivity, and insulin secretion. Metab Syndr Relat Disord. (2013)
28- Efficacy of Berberine in Patients with Type 2 Diabetes.
29- Kadowaki T, Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors. Endocr Rev. (2005)
30- Basu R, et al. Selective downregulation of the high molecular weight form of adiponectin in hyperinsulinemia and in type 2 diabetes: differential regulation from nondiabetic subjects. Diabetes. (2007)
31- Wang Y, et al. Post-translational modifications of adiponectin: mechanisms and functional implications. Biochem J. (2008)
32- Li Y, et al. Activation of AMPK by berberine promotes adiponectin multimerization in 3T3-L1 adipocytes. FEBS Lett. (2011)
33- Lin H, Li Z. Adiponectin self-regulates its expression and multimerization in adipose tissue: an autocrine/paracrine mechanism. Med Hypotheses. (2012)
34- Berberine-stimulated glucose uptake in L6 myotubes involves both AMPK and p38 MAPK.
35- Ma X, et al. Berberine-induced activation of 5’-adenosine monophosphate-activated protein kinase and glucose transport in rat skeletal muscles. Metabolism. (2010)
36- Gomes AP, et al. Berberine protects against high fat diet-induced dysfunction in muscle mitochondria by inducing SIRT1-dependent mitochondrial biogenesis. Biochim Biophys Acta. (2012)
37- Prabhakar PK, Doble M. Effect of Natural Products on Commercial Oral Antidiabetic Drugs in Enhancing 2-Deoxyglucose Uptake by 3T3-L1 Adipocytes. Ther Adv Endocrinol Metab. (2011)
38- Wang SH, et al. Effect of Astragalus polysaccharides and berberine on carbohydrate metabolism and cell differentiation in 3T3-L1 adipocytes. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. (2004)
39- Chen C, Zhang Y, Huang C. Berberine inhibits PTP1B activity and mimics insulin action. Biochem Biophys Res Commun. (2010)
40- Cok A, et al. Berberine acutely activates the glucose transport activity of GLUT1. Biochimie. (2011)
41- Kim SH, et al. Berberine activates GLUT1-mediated glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes. Biol Pharm Bull. (2007)
42- Bustanji Y, et al. Berberine potently inhibits protein tyrosine phosphatase 1B: investigation by docking simulation and experimental validation. J Enzyme Inhib Med Chem. (2006)
43- Yi P, et al. Berberine reverses free-fatty-acid-induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes through targeting IKKbeta. World J Gastroenterol. (2008)
44- Choi BH, et al. Berberine reduces the expression of adipogenic enzymes and inflammatory molecules of 3T3-L1 adipocyte. Exp Mol Med. (2006)
45- Yi P, Lu FE, Chen G. Molecular mechanism of berberine in improving insulin resistance induced by free fatty acid through inhibiting nuclear trascription factor-kappaB p65 in 3T3-L1 adipocytes. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. (2007)
46- Hu Y, et al. Lipid-lowering effect of berberine in human subjects and rats. Phytomedicine. (2012)
47- Yan HM, et al. Efficacy of Berberine in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. PLoS One. (2015)
48- Li H, et al. Hepatocyte nuclear factor 1alpha plays a critical role in PCSK9 gene transcription and regulation by the natural hypocholesterolemic compound berberine. J Biol Chem. (2009)
49- Zhang M, et al. Sodium caprate augments the hypoglycemic effect of berberine via AMPK in inhibiting hepatic gluconeogenesis. Mol Cell Endocrinol. (2012)
50- Kong WJ, et al. Berberine reduces insulin resistance through protein kinase C-dependent up-regulation of insulin receptor expression. Metabolism. (2009)
51- Wang ZS, et al. Berberine reduces endoplasmic reticulum stress and improves insulin signal transduction in Hep G2 cells. Acta Pharmacol Sin. (2010)
52- Sack RB, Froehlich JL. Berberine inhibits intestinal secretory response of Vibrio cholerae and Escherichia coli enterotoxins. Infect Immun. (1982)
53- Liu LZ, et al. Berberine modulates insulin signaling transduction in insulin-resistant cells. Mol Cell Endocrinol. (2010)
54- Liu LZ, et al. The pivotal role of protein kinase C zeta (PKCzeta) in insulin- and AMP-activated protein kinase (AMPK)-mediated glucose uptake in muscle cells. Cell Signal. (2010)
55- Zhao Y, et al. The in vitro inhibition of human CYP1A2, CYP2D6 and CYP3A4 by tetrahydropalmatine, neferine and berberine. Phytother Res. (2012)
56- Liu J, et al. Coptis extracts enhance the anticancer effect of estrogen receptor antagonists on human breast cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. (2009)
57- Doyle ME, Egan JM. Mechanisms of action of glucagon-like peptide 1 in the pancreas. Pharmacol Ther. (2007)
58- Meier JJ, Nauck MA. Glucagon-like peptide 1(GLP-1) in biology and pathology. Diabetes Metab Res Rev. (2005)
59- Holst JJ, Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. (2004)
60- Li J1, et al. Berberine represses DAXX gene transcription and induces cancer cell apoptosis. Lab Invest. (2013)
61- The 5-minute Herb and Dietary Supplement Consult – a cura di Adriane Fugh-Berman (pag. 158).
I Bodybuilder che visitano regolarmente gli store online di supplementazione sportiva conoscono sicuramente i prodotti contenenti la Laxogenina e la 5-alfa-hydroxy-laxogenina. Di solito questi composti si trovano contenuti in capsule, ma esistono un paio di prodotti che vengono come un gel per applicazioni topiche. Secondo una domanda di brevetto (1), la Laxogenina e la 5-hydroxy-laxogenina sono anche interessanti sostanze Anti-Aging, oltre ad essere potenzialmente utili per gli atleti…o almeno così sembra…
La Laxogenina è uno spirostano. Come gli ecdysteroidi, gli spirostani si trovano in alcune piante. La Laxogenina e la 5-alfa-hydroxy-laxogenina, che stanno godendo di una certa popolarità tra gli integratori OTC, sono estratti dalla pianta cinese Smilax sieboldii. La prima formula strutturale mostrata qui di seguito è quella della Laxogenina, la seconda è quella della 5-alfa-hydroxy-laxogenina. Come confronto, successivamente è stata aggiunta la formula strutturale del 20-hydroxyecdysone, l’ecdysteroide più comunemente usato nei supplementi.
Studi su animali hanno dimostrato che sostanze come il 20-hydroxyecdysone hanno un effetto anabolizzante. Gli unici studi pubblicati che dimostrano che la Laxogenina ha un effetto anabolizzante provengono dall’ex Unione Sovietica. Ma, purtroppo, non mi è stato possibile reperirli.
Gli autori della domanda di brevetto precedentemente citata (US 20140274978) fanno sembrare come se avessero dati di ricerca che non sono mai stati pubblicati e che forse non lo saranno mai. Se le cose dovessero stare veramente così, al momento non c’è dato sapere. La possibilità di un invenzione per puro marketing non è comunque da escludere. Tuttavia, è interessante analizzare i sette presunti benefici che l’uso di questo composto dovrebbe apportare.
Sostanza di interesse per gli atleti di forza
Lo Spirostano e/o i composti della famiglia degli spirosteni presentati nella domanda di brevetto sono stati segnalati come utili agenti anabolizzanti non ormonali che possono migliorare la prestazione atletica e la capacità di lavoro nell’uomo e in altri mammiferi in dosi di 1-60 mg per tre volte al giorno.
Soggetti giovani volontari sottoposti all’assunzione giornaliera di 10-20 mg dei composti sopra citati, in combinazione con allenamento fisico, hanno riportato un aumento dell’appetito, della forza e del peso e una virtuale eliminazione della formazione di acido lattico durante l’esercizio fisico intenso come l’allenamento contro resistenza. È stato anche segnalato un aumento sostanziale della capacità di lavoro prima del raggiungimento dell’esaurimento prestativo.
2. Effetto Anti-Aging
I composti spirostanici presentati nel brevetto di cui si sta parlando, sembrerebbero utili anche per aumentare e ripristinare la salute e il vigore, utili nel prevenire l’affaticamento, e utili per migliorare le condizioni fisiche e le prestazioni con aumento della capacità di lavoro negli anziani e in altri mammiferi. Ad esempio, 15mg di 5-hydroxy-laxogenina sono stati somministrati a una donna di 65 anni in tre dosi divise durante il giorno (t.i.d.) per due settimane. Il soggetto trattato ha riferito un aumento generale del benessere, accompagnato da un deciso aumento di energia e resistenza fisica che le ha permesso di lavorare 2-3 volte più a lungo nel suo giardino.
Migliora il sonno
Un soggetto di 80 anni e una di 79 anni, volontari, entrambi in terapia con 60mg/die dello stesso composto, hanno riportato aumenti definitivi di energia e resistenza entro una settimana dall’inizio della somministrazione. Le ore di sonno erano aumentate da 6 ore/notte a circa 8ore/notte nel giro di un mese con un miglioramento della qualità del sonno.
4. Nessun effetto collaterale ormonale
Cosa interessante, gli studi di inibizione del legame competitivo condotti presso la Baylor University in Texas hanno dimostrato che la 5-alfa-hydroxy-laxogenina non si lega ai recettori degli Androgeni o degli Estrogeni.
5. Effetto anabolizzante maggiore in combinazione con la 7-Keto-diosgenina
Gli autori del brevetto hanno scoperto che la 7-Keto-diosgenina è inaspettatamente sinergica negli effetti con la Laxogenina e/o la 5-alfa-hydroxy-laxogenina (che non sembrano sinergiche l’una con l’altra). La combinazione di 7-Keto-diosgenina e Laxogenina o 5-alfa-hydroxy-laxogenina con una ratio 1:1 è risultata efficace.
Migliora l’effetto degli steroidi anabolizzanti
Nel brevetto è stata anche riportata la scoperta che la 7-Keto -diosgenina, la 5-hydroxy -laxogenina e la Laxogenina hanno tutte azioni sinergiche con altre sostanze anabolizzanti, inclusi gli AAS, in particolare la combinazione sinergica di 7-Keto -diosgenina e 5-hydroxy-laxogenina o Laxogenina.
Alcuni culturisti competitivi che stavano usando vari AAS si sono offerti volontari per usare anche la 5-alfa-hydroxy-laxogenina o la 7-Keto-diosgenina in dosi frazionate per un totale di 20mg al giorno. Questi volontari hanno riportato aumenti molto accelerati della massa muscolare (tra i 4,5-9Kg circa in due mesi), questi aumenti erano ben al di là di ciò che avevano precedentemente sperimentato usando solo AAS. Qualcosa mi dice però che il motivo di questo aumento della massa muscolare sia da attribuirsi maggiormente ad un incremento delle dosi di AAS utilizzati e/o all’aggiunta di altri composti anabolizzanti ormonali. La mancanza di documentazione a riguardo limita fortemente la validità di tale informazione.
Dosaggi
L’ultimo punto lo trovo decisamente “superficiale”. Per quanto concerne le dosi, gli autori del brevetto affermano che in genere, per determinare la dose di Laxogenina, 5-hydroxy-laxogenina e 7-Keto-diosgenina, si può prendere l’età del soggetto, dividerla per due, e il numero risultante è una dose giornaliera orale in milligrammi efficace per una persona con un peso corporeo medio (70kg/154 lbs). La dose può essere proporzionalmente aumentata per le persone con un peso corporeo superiore alla media. Le dosi efficaci dovrebbero preferibilmente essere assunte in 2-3 dosi uguali durante il giorno.
I risultati preliminari di uno studio svolto su esseri umani pubblicato da Jan de Heij, conosciuto esperto di integratori olendese, riportano che l’uso della Laxogenina da parte di atleti di forza migliora la perdita di massa grassa mentre l’uso di 5-hydroxy-laxogenina migliora l’aumento della massa muscolare. (2)
Per la sua ricerca De Heij ha collaborato con una palestra olandese. De Heij forniva integratori contenenti per capsula o un placebo, o 24mg di Laxogenina o 22mg di 5-alfa-hydroxy-laxogenina. Gli atleti di forza esperti che hanno partecipato allo studio hanno assunto 2 capsule al giorno per 4 settimane.
Lo studio era in doppio cieco. Gli atleti non sapevano cosa stessero assumendo, e nemmeno la persona che distribuiva i supplementi erano a conoscenza del contenute delle capsule.
La forza massimale è aumentata in tutti i gruppi, ma i soggetti che avevano assunto la 5-alfa-hydroxy-laxogenina hanno mostrato risultati migliori rispetto agli altri due gruppi.
Anche le dimensioni dei muscoli sono aumentate nei soggetti di tutti e tre i gruppi, come si può vedere nell’immagine qui sopra riportata. [Omtrek bovenarm = circonferenza media delle braccia.] L’aumento sembrava essere maggiore nei soggetti che avevano assunto la 5-alfa-hydroxy-laxogenina.
La percentuale di grasso è diminuita solo nel gruppo trattato con Laxogenina. [Vetpercentage = percentuale di grasso.] Negli altri due gruppi, la percentuale di grasso è rimasta più o meno stabile.
I dati riportati da De Heij sono preliminari. I calcoli statistici, che ci dicono se le associazioni sono significative, non sono ancora stati effettuati. Tuttavia, suggeriscono che la Laxogenina ha un effetto diverso rispetto alla 5-alfa-hydroxy-laxogenina. Dai dati emerge che la Laxogenina è un potenziale integratore per la perdita di grasso, mentre la 5-alfa-hydroxy-laxogenina sembra avere un effetto anabolizzante.
Maggiori informazioni su Jan de Heij possono essere trovate sul suo sito web creanite.com. È olandese, quindi potreste aver bisogno del traduttore.
Con il termine Antiestrogeni ci si riferisce genericamente ad una classe di farmaci aventi azione diretta o indiretta sull’attività tissutale e/o concentrazione ematica degli estrogeni. Agiscono bloccando il recettore dell’estrogeno (ER) e/o riducendo o sopprimendo la sintesi estrogenica.(1)(2) Una recente categoria di agenti facenti parte di questa classe di farmaci, i SERD (Selective Estrogen Receptor Degrader), esplicano la loro azione antiestrogena degradando/sottoregolando il recettore dell’estrogeno. Gli Antiestrogeni sono una delle tre classi di farmaci antagonisti dell’ormone sessuale, insieme agli Antiandrogeni e agli Antiprogestinici.(3)
Largamente utilizzati in ambito sportivo, in special modo nell’ambiente culturistico, con il fine di controllare l’attività estrogenica durante l’uso di AAS aromatizzabili, o aventi attività estrogenica intrinseca, e durante la PCT con lo scopo aggiunto di stimolare la ripresa dell’HPTA, questi farmaci hanno un discreto carico di effetti collaterali tra i quali, quelli che destano maggior preoccupazione nell’atleta previdente, vi sono la dislipidemia (aumento dell’LDL, dei Trigliceridi, riduzione del HDL e alterazione delle loro ratio), l’atralgia (dolore articolare), il calo della libido/disfunzione erettile e l’affaticamento/letargia. Non sono di certo da meno le preoccupazioni legate all’alterazione dell’Asse GH/IGF-1 o la riduzione delle potenzialità di induzione ipertrofica di un ciclo in seguito ad una eccessiva soppressione dell’attività e/o delle concentrazioni estrogeniche. Ma esiste un’altra preoccupazione legata all’uso di composti antiestrogeni, ed è la possibilità che si verifichi un rebound estrogenico in seguito al l’oro uso. Purtroppo, la letteratura a disposizione è al quanto scarsa e poco chiara nella specifica del problema. E’ possibile, però, fare maggiore chiarezza sulla questione analizzando le caratteristiche dei composti antiestrogeni e il loro impatto, passando in rassegna tutti i componenti dell’addizione (Recettori Estrogeni e enzima Aromatasi). In questo articolo cercherò di esporre un ragionamento logico grazie al quale, seppur non avendo una risposta definitiva, sarà possibile avere un idea, la più concreta possibile, sul binomio antiestrogeni/rebound estrogenico.
Una analisi della questione…
Recettori dell’Estrogeno, SERM e “rebound estrogenico”
Un dimero della regione legame-ligando del ERa.
I Recettori degli Estrogeni (ER) sono un gruppo di proteine presenti all’interno delle cellule. Sono recettori attivati dall’ormone estrogeno (con maggiore attività del 17β-estradiolo).(4) Esistono due classi di ER: i Recettori degli Estrogeni nucleari (ERα e ERβ), che sono membri della famiglia dei recettori nucleari e dei recettori intracellulari, ed i Recettori degli Estrogeni di Membrana (MR) (GPER (GPR30), ER-X e Gq-mER), che sono per lo più recettori accoppiati alla proteina G. In questa sede ci si riferirà ai primi (ER).
Una volta attivato dall’estrogeno, l’ER è in grado di traslocare nel nucleo e legarsi al DNA per regolare l’attività di diversi geni (ciò significa che è un fattore di trascrizione del DNA). Tuttavia, ha anche funzioni aggiuntive indipendenti dal legame con il DNA.(5)
Poiché l’estrogeno è un ormone steroideo, può passare attraverso le membrane fosfolipidiche della cellula, e pertanto i recettori non hanno bisogno di essere legati alla membrana per potersi legare a loro volta con l’estrogeno.
L’estrogeno esplica la sua attività cellulare attraverso un azione Genomica e Non-Genomica.
• Genomica
In assenza di ormoni, i ER si trovano in gran parte nel citosol. Il legame dell’ormone al recettore innesca un numero di eventi che iniziano con la migrazione del recettore dal citosol nel nucleo, la dimerizzazione del recettore e il successivo legame del dimero del recettore a specifiche sequenze di DNA conosciute come elementi di risposta ormonale. Il complesso DNA / recettore quindi recluta altre proteine che sono responsabili della trascrizione del DNA a valle in mRNA e, infine, in una proteina la quale porta a dei cambiamenti nella funzione cellulare. I recettori degli estrogeni si trovano anche all’interno del nucleo della cellula, ed entrambi i sottotipi del recettore dell’estrogeno hanno un dominio di legame con il DNA e possono funzionare come fattori di trascrizione per regolare la produzione di proteine.
Il recettore interagisce anche con la proteina attivatore 1 e Sp-1 per promuovere la trascrizione, attraverso diversi coattivatori come il PELP-1.(6)
L’acetilazione diretta del recettore alfa dell’estrogeno ai residui della lisina nella regione cerniera mediante il p300 regola la transattivazione e la sensibilità ormonale.(7)
• Non-Genomica
Alcuni recettori per gli estrogeni sono presenti nelle membrana della superficie della cellula e possono essere rapidamente attivati dall’esposizione di questa agli estrogeni.(8)(9)
Inoltre, alcuni ER possono associarsi alle membrane cellulari legandole alla caveolina-1 e formarmando complessi con la proteine G, striatina, tirosina chinasi del recettore (es. EGFR e IGF-1) e tirosina chinasi non recettoriale (es. Src). (6)(8) Attraverso la striatina, alcuni di questi ER legati alla membrana possono portare a livelli aumentati di Ca2 + e ossido nitrico (NO).(10) Attraverso il recettore tirosin chinasi, i segnali vengono inviati al nucleo attraverso la via della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK / ERK) e la via del fosfoinositide 3-chinasi (Pl3K / AKT).(11) La glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK) -3β inibisce la trascrizione dal ER nucleare inibendo la fosforilazione della serina 118 dell’ERa nucleare. La fosforilazione di GSK-3β rimuove il suo effetto inibitorio, e questo può essere ottenuto tramite il pathway PI3K / AKT e il pathway MAPK / ERK, tramite rsk.
Il 17β-estradiolo ha dimostrato di attivare il recettore GPR30 accoppiato alla proteina G.(12) Tuttavia, la localizzazione subcellulare e il ruolo di questo recettore sono ancora oggetto di controversie.(13)
ERb.
Gli estrogeni e gli ER sono implicati nel cancro al seno, nel carcinoma ovarico, nel cancro del colon, nel cancro alla prostata e nel cancro dell’endometrio. Il carcinoma del colon avanzato è associato a una perdita di ERβ, l’ER predominante nel tessuto del colon, e il tumore del colon è trattato con agonisti specifici per ERβ.(14)
Sappiamo che i recettori degli estrogeni sono sovraespressi in circa il 70% dei casi di cancro al seno, indicati come “ER-positivi”, e possono essere dimostrati in tali tessuti mediante l’immunoistochimica.(15) E’ ipotizzabile ,quindi, che gli atleti più sensibili agli effetti estrogenici presentino un espressione dei ER più elevata del normale, cosa che li porta a sviluppare con maggiore facilità effetti avversi dati da un eccesso dei livelli estrogenici e/o da un aumento della loro attività dato dalla cosomministrazione con progestinici (es. Nandrolone e Trenbolone).
I Modulatori Selettivi del Recettore dell’Estrogeno (SERM) sono composti antiestrogenici che agiscono a livello del ER. (16) Una caratteristica che distingue queste sostanze dagli agonisti e antagonisti ER puri (cioè agonisti completi e antagonisti silenti) è che la loro azione è diversa nei vari tessuti, garantendo in tal modo la possibilità di inibire selettivamente o stimolare l’azione estrogenica in diversi tessuti.
I SERM sono agonisti parziali competitivi del ER.(17) Tessuti diversi presentano differenti gradi di sensibilità all’attività degli estrogeni, pertanto i SERM esplicano effetti estrogenici o antiestrogeni a seconda del tessuto specifico con il quale interagiscono e della percentuale di attività intrinseca (IA) del composto in questione.(18) Un esempio di SERM con alta IA, e quindi di effetti prevalentemente estrogenici, è rappresentato dal Clorotrianisene, mentre un esempio di SERM con bassa IA, e quindi avente per lo più attività antiestrogenica, è rappresentato dall’Ethamoxytrifetolo. SERM come il Clomifene e il Tamoxifene, largamente utilizzati in ambito sportivo, sono considerabili come composti con valore IA intermedio essendo molecole con una azione bilanciata tra effetti estrogenici e antiestrogenici. Il Raloxifene è un SERM che presenta una azione antiestrogenica maggiore del Tamoxifene; entrambi hanno una attività estrogenica (sebbene differente) a livello osseo, ma il Raloxifene presenta una attività antiestrogenica nell’utero mentre il Tamoxifene ha un azione estrogenica nel tessuto dell’utero.(18)
Tamoxifene
Il Tamoxifene è un farmaco di prima linea per il trattamento del carcinoma mammario metastatico ER-positivo. È usato per la riduzione delle possibilità di sviluppo del cancro al seno nelle donne ad alto rischio, come trattamento adiuvante del nodo ascellare negativo e positivo, e nel carcinoma duttale in situ.(19)(20)
Il Tamoxifene è classificabile come un profarmaco, dal momento che la sua affinità per la proteina bersaglio (ER) è limitata. Il Tamoxifene viene metabolizzato nel fegato dall’isoforma del citocromo CYP2D6 e CYP3A4 in metaboliti attivi come l’Afimoxifene (4-idrossitamoxifene; 4-OHT) e l’Endoxifene (N-desmetil-4-idrossitamoxifene) (21) che presentano una affinità da 30 a 100 volte maggiore per il ER rispetto al Tamoxifene. (22) Questi metaboliti attivi competono con gli estrogeni per il legame con il recettore. Nel tessuto mammario, il 4-OHT agisce come un antagonista del ER in modo da inibire la trascrizione dei geni che reagiscono agli estrogeni. (23) Il Tamoxifene ha rispettivamente il 7% e il 6% dell’affinità dell’Estradiolo per il ERα e il ERβ, mentre il 4-OHT ha il 178% e il 338% dell’affinità dell’Estradiolo per il ERα e il ERβ.(24)
Afimoxifene (4-OHT)
Il 4-OHT si lega al ER, il complesso ER/Tamoxifene recluta altre proteine note come co-repressori e quindi si lega al DNA per modulare l’espressione genica. Alcune di queste proteine includono la NCoR e la SMRT. (25) La funzione del Tamoxifene può essere regolata da una serie di variabili diverse, compresi i fattori di crescita.(26) Il Tamoxifene deve bloccare le proteine del fattore di crescita come ErbB2/HER2 (27) perché è stato dimostrato che livelli elevati di ErbB2 si manifestano nei tumori resistenti al Tamoxifene.(28) Il Tamoxifene sembra richiedere una proteina PAX2 affinché possa esplicare il suo pieno effetto antitumorale. (27)(29) In presenza di un elevata espressione della PAX2, il complesso Tamoxifene/ER è in grado di sopprimere l’espressione della proteina pro-proliferativa del ERBB2. Al contrario, quando l’espressione del AIB-1 è superiore alla PAX2, il complesso di Tamoxifene/ER aumenta l’espressione del ERBB2 con conseguente stimolazione della crescita del cancro al seno. (27)(30)
Il 4-OHT si lega al ER in modo competitivo (rispetto all’estrogeno agonista) nelle cellule tumorali e in altri bersagli tissutali, producendo un complesso nucleare che riduce la sintesi del DNA e inibisce gli effetti degli estrogeni. È un agente non steroideo con potenti proprietà antiestrogeniche che competono con gli estrogeni per i siti di legame nel seno e in altri tessuti. Il Tamoxifene fa sì che le cellule rimangano nelle fasi G0 e G1 del ciclo cellulare. Poiché impedisce alle cellule (pre) cancerose di dividersi ma non provoca la morte cellulare, il Tamoxifene è citostatico piuttosto che citocida.
La letteratura scientifica riguardante l’attività del Tamoxifene è a dir poco complessa ed occorre prestare particolare attenzione ai dati disponibili per stabilire se il Tamoxifene, o il suo metabolita 4-idrossi, abbiano il maggiore impatto complessivo.
Norendoxifene
Il Norendoxifene (N, N-didesmetil-4-idrossitamoxifene), un altro metabolita attivo del Tamoxifene, è stato osservato agire come un potente inibitore dell’aromatasi competitivo (IC50 = 90 nM), cosa che a sua volta può amplificare l’attività antiestrogenica complessiva del Tamoxifene.(31)
Come già accennato in precedenza, e come molti sapranno, il Tamoxifene è largamente utilizzato in ambito sportivo, sia da solo che in abbinamento con altri SERM come il Clomifene ( in PCT) o con AI (“on-cycle” e/o in PCT). La sua applicazione all’interno di una preparazione che contempla l’uso di AAS aromatizzabili, alla luce di quanto esposto pocanzi, lo vede come agente preventivo o di trattamento dell’attività estrogenica a livello tissutale, in specie per quanto concerne l’attività estrogenica nel tessuto mammario al fine di evitare (o “tamponare”) la comparsa della ginecomastia. In un contesto PCT tale composto, oltre ad esercitare la funzione di regolazione dell’attività estrogenica appena esposta, agendo a livello ipotalamico stimola il rilascio di GnRH e, consequenzialmente, di LH ed FSH dall’Ipofisi che a loro volta stimoleranno la sintesi di Testosterone e la spermatogenesi.
Il suo utilizzo massivo e cronico è stato spesso collegato aneddoticamente a rebound estrogenico. Ora, conoscendo la complessità d’azione che questo composto (ed i suoi metaboliti) ha sul controllo dell’attività estrogenica, si può facilmente ipotizzare che un suo uso protratto (legato anche alla dose e, quindi, al suo impatto sulla attività estrogenica sistemica) possa innescare degli adattamenti reattivi con conseguente aumento dell’attività estrogenica attraverso l’incremento dei livelli serici di Estradiolo e dell’attività non-genomica dello steroide (ipotizzabile anche un aumento del numero dei ER). Nel corso degli anni sono state esposte diverse ipotesi volte a spiegare i meccanismi attraverso i quali un abuso di Tamoxifene possa portare ad un rebound estrogenico. Una di queste ipotesi venne riportata all’inizio del secolo dal compianto A.L. Rea il quale affermava che la causa andasse ricercata nell’aumento del rilascio di DHEA da parte delle ghiandole surrenali e dalla sua successiva (e aumentata) conversione in Androstenedione e, attraverso l’intervento dell’enzima aromatasi che lo converte in Estrone e la successiva azione del estradiolo 17beta-deidrogenasi, Estradiolo.(32) In breve, secondo questa teoria i processi innescati causerebbero l’instaurarsi di livelli di E2 cronicamente alti con conseguente impossibilità del SERM di esplicare la sua azione. Questa teoria seppur, in parte, possa dare una spiegazione logica dei possibili meccanismi implicati manca di alcuni tasselli. Il principale “tallone d’Achille” è rappresentato dai livelli di E2 che, una volta aumentati, diventano dei competitor recettoriali più aggressivi rispetto al 4-OHT (che ricordiamo avere il 178% dell’affinità dell’Estradiolo per il ERα). Ciò potrebbe avvenire in situazioni di calo delle concentrazioni di 4-OHT seguenti alla riduzione del dosaggio del farmaco o alla sua cessazione, quindi, in questo ultimo caso, esplicabili in crescendo nei 7-14 giorni successivi all’interruzione della somministrazione e con una durata indeterminata. Di conseguenza, sembra più plausibile che l’aumento delle concentrazioni di E2, durante l’uso del Tamoxifene, si affianchi ad un consequenziale incremento dell’attività Non-Genomica dell’ormone e da un aumentato numero di ER. Seguendo questa logica, una volta interrotto l’uso del Tamoxifene, queste condizioni tenderanno ad aggravarsi come gli effetti avversi a loro legati.
Consultando la bibliografia scientifica disponibile, non si trovano accenni su un possibile rebound estrogenico in seguito all’uso di Tamoxifene, ma si parla nello specifico di “resistenza al Tamoxifene” o “sottoregolazione degli ER”.(33)(34) Nel caso della “resistenza al Tamoxifene” sembra che l’aumento dell’espressione del gene MACROD2 porti ad una risposta negativa all’azione del SERM con conseguente proliferazione delle cellule cancerose estradiolo-dipendenti. La sovra espressione di tale gene sembra essere di base genetica anche se non si esclude una risposta di adattamento in seguito ad uso cronico del composto in questione.
Raloxifene
Il Raloxifene, un altro SERM discretamente utilizzato nella pratica sportiva, è un agonista-antagonista misto del ER.(35)(36)(37) Ha effetti estrogenici a livello osseo ed epatico con effetti antiestrogenici nei seni e nell’utero. Le azioni biologiche del Raloxifene sono quindi ampiamente mediate dal legame con i ER. Questo legame determina l’attivazione di percorsi estrogenici in alcuni tessuti (agonismo) e il blocco di questi in altri (antagonismo). Le sue caratteristiche d’azione similari a quelle del Tamoxifene, sembrano poter far pensare ad un medesimo e ipotetico meccanismo che possa portare ad un rebound estrogenico. Questa volta la letteratura scientifica sembra dare alcune conferme. In un caso studio (38), una paziente di 66 anni si è presentata con recidiva metastatica acuta estrogeno-positiva e progesterone-positiva, carcinoma mammario Her-2 / neu-negativo, lesioni ossee (colonna lombare, bacino), noduli polmonari, metastasi epatiche, antigene tumorale elevato 15 e enzimi epatici, dispepsia e diarrea. La paziente aveva assunto Raloxifene per circa 8 anni. Dopo la sospensione del farmaco, parametri e sintomi clinici sono migliorati rapidamente senza terapia oncologica o altre forme di trattamento. Tre mesi dopo la sospensione del Raloxifene, l’oncologo ha prescritto alla paziente l’uso della Capecitabina dato che non riteneva plausibile un effetto di rebound estrogenico (anti-estrogen withdrawal effect – AEWE). Tuttavia, la regressione duratura è stata più indicativa di un effetto rebound dato dal Raloxifene rispetto alla chemioterapia o ad altri interventi. In seguito la paziente si è mostrata asintomatica con un buono stato di prestazione. La regressione metastatica epatica è stata confermata, senza alcun trattamento oncologico somministrato negli ultimi 16 mesi e circa 23 mesi dopo il termine d’uso del Raloxifene. Questo caso evidenzia la necessità di esaminare pazienti con carcinoma mammario per la possibilità di un AEWE con l’uso di Raloxifene o con altri SERM . Ovviamente, il caso presentato non è molto comparabile, soprattutto per quanto riguarda i tempi di somministrazione, ad un BodyBuilder supplementato chimicamente nella “media” ma, ciò nonostante, ci offre un indizio sulla probabilità che si possa manifestare un rebound estrogenico con l’uso di SERM.
Enzima Aromatasi, Inibitori della Aromatasi e “rebound estrogenico”
Enzima Aromatasi
L’Enzima Aromatasi, chiamato anche estrogeno sintetasi o estrogeno sintasi, è un enzima responsabile del processo fondamentale della biosintesi degli Estrogeni. Denominato CYP19A1, questo enzima è un membro della superfamiglia del citocromo P450 (EC 1.14.14.1), che sono monoossigenasi che catalizzano molte reazioni coinvolte nella steroidogenesi. In particolare, l’Aromatasi è responsabile dell’aromatizzazione degli Androgeni in Estrogeni. L’enzima Aromatasi è sintetizzato in molti tessuti tra cui le gonadi (cellule della granulosa), cervello, tessuto adiposo, placenta, vasi sanguigni, pelle e ossa, nonché nei tessuti dell’endometriosi, dei fibromi uterini, del cancro al seno e del cancro dell’endometrio.
L’Aromatasi è localizzato nel reticolo endoplasmatico dove è regolato da promotori tissutali che sono a loro volta controllati da ormoni, citochine e altri fattori. Catalizza gli ultimi passaggi della biosintesi degli estrogeni dagli androgeni (in particolare, converte l’Androstenedione in Estrone e il Testosterone in Estradiolo). Queste fasi comprendono tre idrossilazioni successive del gruppo 19-metilico degli androgeni, seguite dall’eliminazione simultanea del gruppo metilico come formiato e aromatizzazione dell’anello A.
Reazioni generali per la conversione del Testosterone in Estradiolo catalizzata dall’Aromatasi. Gli Steroidi sono formati da quattro anelli fusi (A-B-C-D). L’Enzima Aromatasi converte l’anello “A” in uno stato aromatico.
Il gene esprime due varianti di trascrizione. (39) Nell’uomo, il gene CYP19, situato sul cromosoma 15q21.1, codifica per l’Enzima Aromatasi. (40) Il gene ha nove esoni codificanti e un numero di primi esoni non codificanti alternativi che regolano l’espressione specifica del tessuto. (41)
Il CYP19 è presente in un cordato precoce divergente, l’anfiosso cefalocordato (il Florida lancelet, Branchiostoma floridae), ma non nel precedente tunicato divergente Ciona intestinalis. Pertanto, gli evoluzionisti ipotizzano che il gene Aromatasi si sia evoluto precocemente nell’evoluzione dei cordati e non sembra essere presente negli invertebrati non-cordati (ad esempio insetti, molluschi, echinodermi, spugne, coralli). Tuttavia, gli Estrogeni possono essere sintetizzati in alcuni di questi organismi, attraverso altri percorsi sconosciuti.
I fattori noti che aumentano l’attività dell’Aromatasi includono l’età, l’obesità, l’Insulina, le gonadotropine e l’alcol. L’attività dell’Aromatasi risulta diminuita dalla Prolattina, dall’ormone anti-Mülleriano e dal glifosato , un comune erbicida.(42) L’attività dell’Aromatasi sembra essere migliorata in alcuni tessuti estrogeno-dipendenti come il tessuto mammario, nel carcinoma dell’endometrio, nell’endometriosi e nei fibromi uterini.
Gli Inibitori dell’Aromatasi (AI) sono una gruppo di farmaci usati nel trattamento del carcinoma mammario nelle donne in postmenopausa e nella ginecomastia negli uomini. Come i SERM, trovano un largo uso off-label in ambito sportivo durante la somministrazione di AAS aromatizzabili o durante la PCT. Possono anche essere utilizzati per la chemioprevenzione in donne ad alto rischio.
Esistono due tipi di Inibitori dell’Aromatasi approvati per il trattamento del carcinoma mammario e, quindi, diffusi anche per l’uso off-label: (43)
– Gli inibitori steroidei irreversibili, come l’Exemestano (nome commerciale Aromasin), formano un legame permanente e disattivante con l’Enzima Aromatasi.
– Gli inibitori non steroidei, come l’Anastrozolo (nome commerciale Arimidex) e il Letrozolo (nome commerciale Femara), inibiscono la sintesi degli Estrogeni attraverso la competizione reversibile per l’Enzima Aromatasi.
Gli inibitori dell’Aromatasi disponibili (AI) includono:
– Non selettivi:
• L’Aminoglutetimide, il quale però inibisce l’enzima P450scc agendo come inibitore della biosintesi di tutti gli ormoni steroidei (aprirò una nota a riguardo più avanti).
• Testolactone (nome commerciale Teslac) – Selettivi:
• Anastrozolo (Arimidex)
• Letrozolo (Femara)
• Exemestano (Aromasin)
• Vorozolo (Rivizor)
• Formestano (Lentaron)
• Fadrozolo (Afema)
– Non classificati:
• 1,4,6-Androstatrien-3,17-dione (ATD)
• 4-Androstene-3,6,17-trione (“6-OXO”)
Oltre agli AI farmaceutici, alcuni composti naturali hanno mostrato effetti di inibizione dell’Aromatasi, come le foglie di damiana. Il loro impatto non è stato pienamente chiarito sull’uomo.
Gli Inibitori dell’Aromatasi agiscono, proprio come suggerisce il nome, inibendo l’azione dell’enzima Aromatasi, che converte gli Androgeni in Estrogeni mediante un processo chiamato aromatizzazione. Poiché il tessuto mammario è stimolato dagli Estrogeni, diminuirne la produzione è un modo per sopprimere la recidiva del tessuto tumorale del seno. La principale fonte di Estrogeni è rappresentata dalle ovaie nelle donne in premenopausa, mentre nelle donne in post-menopausa la maggior parte degli Estrogeni del corpo viene prodotta nei tessuti periferici (al di fuori del SNC) e anche in alcuni siti del SNC in varie regioni del cervello. L’Estrogeno viene prodotto e agisce localmente in questi tessuti, ma qualsiasi estrogeno circolante, che esercita effetti estrogenici sistemici in uomini e donne, è il risultato dell’Estrogeno che sfugge al metabolismo locale e si diffonde nel sistema circolatorio.(44)
Come già accennato pocanzi, i composti AI sono anch’essi, al pari dei SERM, largamente utilizzati in ambito sportivo, sia come agenti di controllo dei livelli estrogenici durante l’uso di AAS aromatizzabili (uso preventivo della comparsa di effetti estrogenici), in caso di ginecomastia (spesso in combinazione con un SERM, specie se l’AI utilizzato è l’Exemestano) o in combinazione con i SERM in ambito PCT (specie nella fase preliminare dove viene utilizzata l’hCG).
Più che con i SERM, il rebound estrogenico è stato riportato, soprattutto aneddoticamente, con l’uso di AI, specialmente quelli reversibili (vedi Anastrozolo e Letrozolo).
L’Anastrozolo ed il Letrozolo agiscono legandosi in modo reversibile all’Enzima Aromatasi (unità eme del citocromo P450) e, attraverso l’inibizione competitiva, blocca la conversione degli Androgeni in Estrogeni nei tessuti periferici (extragonali).
Il Letrozolo ha dimostrato, attraverso studi clinici, di poter abbassare rapidamente il livello degli estrogeni fino al 65%. Il motivo principale è probabilmente legato alla capacità che la molecola ha di abbassare drasticamente gli estrogeni attraverso un legame competitivo reversibile al gruppo eme della relativa unità del citocromo P450. L’Anastrozolo, il quale agisce similmente al Letrozolo, ha mostrato una riduzione del livello estrogenico in soggetti di sesso maschile del 50%.(45) Il problema di un possibile rebound estrogenico con questi composti nasce proprio dalla loro natura “reversibile”.
Rebound estrogenici sono stati riportati sia con l’uso di Letrozolo che con l’uso di Anastrozolo, sebbene il Letrozolo, avendo un azione inibitoria più marcata, sembra causare rebound di intensità maggiore dopo la sua interruzione. La causa del rebound estrogenico indotto da cessazione d’uso di Letrozolo o di Anastrozolo è proprio legata al comportamento che queste due molecole esplicano nei confronti dell’Enzima aromatasi. Il legame tra la molecola di Letrozolo o di Anastrozolo con l’Enzima Aromatasi è solo temporanea e non decreta la completa de-attivazione dell’enzima responsabile della conversione degli Androgeni in Estrogeni. Una volta interrotta l’assunzione del composto, i livelli di Aromatasi possono salire significativamente con la possibile comparsa di un rebound estrogenico. Una pratica per evitare che ciò si verifichi consiste nell’uso limitato dei due composti e in una loro graduale sospensione. Con questi farmaci, il rebound estrogenico può essere “multifattoriale” derivando non solo dalla cessazione del farmaco in questione ma anche da un incremento dell’espressione dell’Enzima Aromatasi come risposta adattativa all’uso (specie nel lungo termine). Ciò significa che, anche durate un utilizzo cronico, i livelli di E2 possono mostrare degli aumenti, aumenti che diverranno maggiormente significativi una volta cessato l’uso del farmaco. Cessata l’azione del composto non solo viene a mancare un controllo dell’aromatizzazione ma questa risulta anche incrementata rispetto ai tassi pre-utilizzo (l’aumento dell’espressione dell’aromatasi è un comportamento adattativo che si può manifestare anche durante cicli particolarmente lunghi). Prendendo in considerazione la vita attiva del Letrozolo e dell’Anastrozolo, il possibile rebound estrogenico potrebbe manifestarsi in crescendo dopo 64-120h circa dall’ultima assunzione.
Exemestano
L’Exemestano, invece, è un inibitore dell’Aromatasi steroideo irreversibile di tipo I, strutturalmente correlato al substrato naturale 4-androstenedione. Agisce come un falso substrato per l’Enzima Aromatasi e viene trasformato in un intermedio che si lega irreversibilmente al sito attivo dell’enzima causandone l’inattivazione, un effetto noto anche come “inibizione suicida”. Essendo strutturalmente simile agli obiettivi dell’enzima, l’Exemestano si lega in modo permanente a quest’ultimo, impedendo la sua azione di conversione degli Androgeni in Estrogeni. Il tasso di soppressione degli Estrogeni da parte dell’Exemestano varia dal 35% per l’Estradiolo (E2) al 70% per l’Estrone (E1).(46)
Grazie alla sua caratteristica di “inibitore selettivo”, l’Exemestano sembra non causare un rebound estrogenico dopo la sua cessazione. Nonostante ciò, un suo uso temporalmente protratto potrebbe (teoricamente) causare, similmente a quanto accade con l’uso di Letrozolo e Anastrozolo, un aumento dell’espressione dell’Enzima Aromatasi nonché un aumento del numero di ER come risposta adattativa.
Ovviamente, questa possibilità può interessare tutti gli AI con legame irreversibile (es. Formestano).
Queste sono semplici ipotesi nate da una riflessione sulle possibili cause e meccanismi che potrebbero (teoricamente) portare al manifestarsi di un rebound estrogenico con l’uso di tali composti. La letteratura scientifica, purtroppo, non ci aiuta a fare molta chiarezza sulla connessione AI/rebound estrogenico, sebbene esistono alcuni studi nei quali la cosa viene accennata.(47)
Aminoglutetimide
*Nota sull’Aminoglutetimide: inibendo l’enzima P450scc e agendo, di conseguenza, come inibitore della biosintesi di tutti gli ormoni steroidei, l’abuso di Aminoglutetimide può potenzialmente causare non solo un rebound estrogenico ma anche un rebound dei livelli di cortisolo. Lo stesso vale per il farmaco Trylostano.
Conclusioni
Basarsi per la maggior parte sui dati aneddotici è un azzardo, anche perché la maggior parte delle variabili soggettive in gioco rimangono celate. Banalmente, alcuni lamentano rebound estrogenici che alla fine non risultano legati all’uso del SERM o del AI ma alla loro (o del Preparatore) ignoranza, come quando cessano l’utilizzo di AAS, e di SERM e/o AI, senza preoccuparsi di svolgere un adeguata PCT convinti, magari, che un po’ di Mesterolone (Proviron) risolvi tutto. Infatti, la maggior parte dei casi di presunti rebound estrogenici SERM o AI dipendenti sono causati da una repentina cessazione d’uso di questi e di AAS, oppure da una PCT mal pianificata e/o che non ha dato i risultati sperati (vedi anche alterazione della Testosterone:Estradiolo ratio). Queste condizioni sono legate più che altro ad una alterazione del HPTA data dall’uso di AAS e non ad una presunta azione diretta del SERM e/o AI precedentemente utilizzati.
In conclusione, l’uso ponderato e consapevole è l’unica vera arma che l’atleta supplementato chimicamente (o il Preparatore che lo segue) ha per far si che ipotetici rebound non si manifestino.
Gabriel Bellizzi
Riferimenti:
1- “Definition of antiestrogen – NCI Dictionary of Cancer Terms, Definition of antiestrogen – NCI Dictionary of Cancer Terms”.,
2- Jump up ^ “antiestrogen” at Dorland’s Medical Dictionary
3- Jump up ^ Judi Lindsley Nath (2006). Using Medical Terminology: A Practical Approach. Lippincott Williams & Wilkins. pp. 977–. ISBN 978-0-7817-4868-1.
4- Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA, Korach KS, Maggi A, Muramatsu M, Parker MG, Gustafsson JA (Dec 2006). “International Union of Pharmacology. LXIV. Estrogen receptors”. Pharmacological Reviews. 58 (4): 773–81. doi:10.1124/pr.58.4.8. PMID 17132854.
5- Levin ER (Aug 2005). “Integration of the extranuclear and nuclear actions of estrogen”. Molecular Endocrinology. 19 (8): 1951–9. doi:10.1210/me.2004-0390. PMC 1249516 . PMID 15705661.
6- Levin ER (Aug 2005). “Integration of the extranuclear and nuclear actions of estrogen”. Molecular Endocrinology. 19 (8): 1951–9. doi:10.1210/me.2004-0390. PMC 1249516 . PMID 15705661.
7- Wang C, Fu M, Angeletti RH, Siconolfi-Baez L, Reutens AT, Albanese C, Lisanti MP, Katzenellenbogen BS, Kato S, Hopp T, Fuqua SA, Lopez GN, Kushner PJ, Pestell RG (May 2001). “Direct acetylation of the estrogen receptor alpha hinge region by p300 regulates transactivation and hormone sensitivity”. The Journal of Biological Chemistry. 276 (21): 18375–83. doi:10.1074/jbc.M100800200. PMID 11279135.
8- Zivadinovic D, Gametchu B, Watson CS (2005). “Membrane estrogen receptor-alpha levels in MCF-7 breast cancer cells predict cAMP and proliferation responses”. Breast Cancer Research. 7 (1): R101–12. doi:10.1186/bcr958. PMC 1064104 . PMID 15642158.
9- Björnström L, Sjöberg M (Jun 2004). “Estrogen receptor-dependent activation of AP-1 via non-genomic signalling”. Nuclear Receptor. 2 (1): 3. doi:10.1186/1478-1336-2-3. PMC 434532 . PMID 15196329.
10- Lu Q, Pallas DC, Surks HK, Baur WE, Mendelsohn ME, Karas RH (Dec 2004). “Striatin assembles a membrane signaling complex necessary for rapid, nongenomic activation of endothelial NO synthase by estrogen receptor alpha”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (49): 17126–31. doi:10.1073/pnas.0407492101. PMC 534607 . PMID 15569929.
11- Kato S, Endoh H, Masuhiro Y, Kitamoto T, Uchiyama S, Sasaki H, Masushige S, Gotoh Y, Nishida E, Kawashima H, Metzger D, Chambon P (Dec 1995). “Activation of the estrogen receptor through phosphorylation by mitogen-activated protein kinase”. Science. 270 (5241): 1491–4. doi:10.1126/science.270.5241.1491. PMID 7491495.
12- Prossnitz ER, Arterburn JB, Sklar LA (Feb 2007). “GPR30: A G protein-coupled receptor for estrogen”. Molecular and Cellular Endocrinology. 265-266: 138–42. doi:10.1016/j.mce.2006.12.010. PMC 1847610 . PMID 17222505.
13- Otto C, Rohde-Schulz B, Schwarz G, Fuchs I, Klewer M, Brittain D, Langer G, Bader B, Prelle K, Nubbemeyer R, Fritzemeier KH (Oct 2008). “G protein-coupled receptor 30 localizes to the endoplasmic reticulum and is not activated by estradiol”. Endocrinology. 149 (10): 4846–56. doi:10.1210/en.2008-0269. PMID 18566127.
14- Harris HA, Albert LM, Leathurby Y, Malamas MS, Mewshaw RE, Miller CP, Kharode YP, Marzolf J, Komm BS, Winneker RC, Frail DE, Henderson RA, Zhu Y, Keith JC (Oct 2003). “Evaluation of an estrogen receptor-beta agonist in animal models of human disease”. Endocrinology. 144 (10): 4241–9. doi:10.1210/en.2003-0550. PMID 14500559.
15- Deroo BJ, Korach KS (Mar 2006). “Estrogen receptors and human disease”. The Journal of Clinical Investigation. 116 (3): 561–70. doi:10.1172/JCI27987. PMC 2373424 . PMID 16511588.
16- Riggs BL, Hartmann LC (Feb 2003). “Selective estrogen-receptor modulators — mechanisms of action and application to clinical practice”. The New England Journal of Medicine. 348 (7): 618–29. doi:10.1056/NEJMra022219. PMID 12584371.
17- Cameron JL, Cameron AM (20 November 2013). Current Surgical Therapy. Elsevier Health Sciences. pp. 582–. ISBN 978-0-323-22511-3.
18- Huang X, Aslanian RG (19 April 2012). Case Studies in Modern Drug Discovery and Development. John Wiley & Sons. pp. 392–394. ISBN 978-1-118-21967-6.
19- Pickar JH, Komm BS (Sep 2015). “Selective estrogen receptor modulators and the combination therapy conjugated estrogens/bazedoxifene: A review of effects on the breast”. Post Reproductive Health. 21 (3): 112–21. doi:10.1177/2053369115599090. PMID 26289836.
20- Mirkin S, Pickar JH (Jan 2015). “Selective estrogen receptor modulators (SERMs): a review of clinical data”. Maturitas. 80 (1): 52–7. doi:10.1016/j.maturitas.2014.10.010. PMID 25466304.
21- Desta Z, Ward BA, Soukhova NV, Flockhart DA (Sep 2004). “Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP3A and CYP2D6”. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 310 (3): 1062–75. doi:10.1124/jpet.104.065607. PMID 15159443.
22- Ahmad A, Shahabuddin S, Sheikh S, Kale P, Krishnappa M, Rane RC, Ahmad I (December 2010). “Endoxifen, a new cornerstone of breast cancer therapy: demonstration of safety, tolerability, and systemic bioavailability in healthy human subjects”. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 88 (6): 814–7. doi:10.1038/clpt.2010.196. PMID 20981001.
23- Wang DY, Fulthorpe R, Liss SN, Edwards EA (Feb 2004). “Identification of estrogen-responsive genes by complementary deoxyribonucleic acid microarray and characterization of a novel early estrogen-induced gene: EEIG1”. Molecular Endocrinology. 18 (2): 402–11. doi:10.1210/me.2003-0202. PMID 14605097.
24- Kuhl H (2005). “Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration”. Climacteric. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947.
25- Shang Y, Hu X, DiRenzo J, Lazar MA, Brown M (Dec 2000). “Cofactor dynamics and sufficiency in estrogen receptor-regulated transcription”. Cell. 103 (6): 843–52. doi:10.1016/S0092-8674(00)00188-4. PMID 11136970.
26- Massarweh S, Osborne CK, Creighton CJ, Qin L, Tsimelzon A, Huang S, Weiss H, Rimawi M, Schiff R (Feb 2008). “Tamoxifen resistance in breast tumors is driven by growth factor receptor signaling with repression of classic estrogen receptor genomic function”. Cancer Research. 68 (3): 826–33. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-2707. PMID 18245484.
27- Hurtado A, Holmes KA, Geistlinger TR, Hutcheson IR, Nicholson RI, Brown M, Jiang J, Howat WJ, Ali S, Carroll JS (Dec 2008). “Regulation of ERBB2 by oestrogen receptor-PAX2 determines response to tamoxifen”. Nature. 456 (7222): 663–6. Bibcode:2008Natur.456..663H. doi:10.1038/nature07483. PMC 2920208 . PMID 19005469.
28- Osborne CK, Bardou V, Hopp TA, Chamness GC, Hilsenbeck SG, Fuqua SA, Wong J, Allred DC, Clark GM, Schiff R (Mar 2003). “Role of the estrogen receptor coactivator AIB1 (SRC-3) and HER-2/neu in tamoxifen resistance in breast cancer”. Journal of the National Cancer Institute. 95 (5): 353–61. doi:10.1093/jnci/95.5.353. PMID 12618500.
29- “New Mechanism Predicts Tamoxifen Response: PAX2 gene implicated in tamoxifen-induced inhibition of ERBB2/HER2-mediated tumor growth”. http://www.modernmedicine.com. 2008-11-13. Archived from the original on 2011-07-14. Retrieved 2008-11-14.
30- “Study sheds new light on tamoxifen resistance”. News. CORDIS News. Archived from the original on 2009-02-20. Retrieved 2008-11-14.
31- Liu J, Flockhart PJ, Lu D, Lv W, Lu WJ, Han X, Cushman M, Flockhart DA (2013). “Inhibition of cytochrome p450 enzymes by the e- and z-isomers of norendoxifen”. Drug Metab. Dispos. 41 (9): 1715–20. doi:10.1124/dmd.113.052506. PMC 3876808 . PMID 23824607.
32- Chemical muscle enhancement. Report. B.B. desk reference. di Author L. Rea. Pag. 106.
33- https://www.rdmag.com/article/2014/12/journal-watch-tamoxifen-news-again
34- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14687597
35- Bryant HU (2001). “Mechanism of action and preclinical profile of raloxifene, a selective estrogen receptor modulation”. Rev Endocr Metab Disord. 2 (1): 129–38. PMID 11704975.
36- Thiebaud D, Secrest RJ (2001). “Selective estrogen receptor modulators: mechanism of action and clinical experience. Focus on raloxifene”. Reprod. Fertil. Dev. 13 (4): 331–6. PMID 11800172.
37- Gizzo S, Saccardi C, Patrelli TS, Berretta R, Capobianco G, Di Gangi S, Vacilotto A, Bertocco A, Noventa M, Ancona E, D’Antona D, Nardelli GB (2013). “Update on raloxifene: mechanism of action, clinical efficacy, adverse effects, and contraindications”. Obstet Gynecol Surv. 68 (6): 467–81. doi:10.1097/OGX.0b013e31828baef9. PMID 23942473.
38- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5739193/
39- “Entrez Gene: CYP19A1 cytochrome P450, family 19, subfamily A, polypeptide 1”.
40- Toda K, Shizuta Y (April 1993). “Molecular cloning of a cDNA showing alternative splicing of the 5′-untranslated sequence of mRNA for human aromatase P-450”. European Journal of Biochemistry. 213 (1): 383–9. doi:10.1111/j.1432-1033.1993.tb17772.x. PMID 8477708.
41- Czajka-Oraniec I, Simpson ER (2010). “Aromatase research and its clinical significance”. Endokrynologia Polska. 61 (1): 126–34. PMID 20205115.
42- Gasnier C, Dumont C, Benachour N, Clair E, Chagnon MC, Séralini GE (August 2009). “Glyphosate-based herbicides are toxic and endocrine disruptors in human cell lines”. Toxicology. 262 (3): 184–91. doi:10.1016/j.tox.2009.06.006. PMID 19539684.
43- Mokbel K (2002). “The evolving role of aromatase inhibitors in breast cancer”. Int. J. Clin. Oncol. 7 (5): 279–83. doi:10.1007/s101470200040 (inactive 2017-01-15). PMID 12402060.
44- Simpson ER (2003). “Sources of estrogen and their importance”. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 86 (3–5): 225–30. doi:10.1016/S0960-0760(03)00360-1. PMID 14623515.
45- Leder BZ, Rohrer JL, Rubin SD, Gallo J, Longcope C (March 2004). “Effects of aromatase inhibition in elderly men with low or borderline-low serum testosterone levels”. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89 (3): 1174–80. doi:10.1210/jc.2003-031467. PMID 15001605.
46- Mauras, N; Lima, J; Patel, D; Rini, A; Di Salle, E; Kwok, A; Lippe, B (2003). “Pharmacokinetics and Dose Finding of a Potent Aromatase Inhibitor, Aromasin (Exemestane), in Young Males”. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 88 (12): 5951–6. doi:10.1210/jc.2003-031279. PMID 14671195.
47- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3263690/
I prodotti contenenti Pau d’arco – un estratto ricavato dalla corteccia dell’albero sudamericano Tabebuia avellandae – sono venduti come supplementi per rafforzare il sistema immunitario, ma secondo i ricercatori dello Strang Cancer Prevention Center di New York, questo estratto erboristico possiede anche un effetto anti-estrogenico.(1)
Lapachol
Le popolazioni native del sudamerica usano il Pau d’arco, spesso come tè, da centinaia di anni contro le malattie infettive. L’estratto di questa pianta contiene Naftachinoni come il Lapachol e gli Antrochinoni, che possono avere un effetto tossico. Se si somministrano dosi elevate di Lapachol agli animali da laboratorio durante la gravidanza, i loro embrioni muoiono.(2)
Gli oncologi molecolari hanno esaminato il potenziale del Pau d’arco come composto contro il cancro. I ricercatori dello Strang Cancer Prevention Center hanno esposto le cellule del cancro al seno MCF-7, che crescono velocemente in rapporto alle concentrazioni di Estradiolo con le quali entrano in contatto, ad un estratto di Pau d’arco a base acquosa. Più concentrato era l’estratto, più risultava micidiale per le cellule tumorali.
Quando i ricercatori hanno esaminato l’attività di importanti geni nelle cellule, hanno osservato come il Pau d’arco aveva inibito le cellule tumorali: aveva aumentato l’attività del gene per l’enzima CYP1A1 di un fattore di 19,8 [la figura sotto è logaritmica, non lineare ]. L’attività del gene per il CYP1B1 è aumentata di un fattore di 7,9.
Il CYP1A1 è, per quanto riguarda l’Estradiolo, un enzima ad azione “positiva”. Converte l’Estradiolo nell’innocuo 2-idrossi-estradiolo. Il CYP1B1 è invece un enzima con azione negativa in quanto converte l’Estradiolo in 4-idrossi-estradiolo. Il 4-idrossi-estradiolo è anch’esso meno attivo dell’Estradiolo, ma rappresenta una preoccupazione oncologica, poiché può legarsi al DNA, causando mutazioni che portano la conversione di una cellula sana in una cellula cancerosa.
Un altro dato interessante riguardante l’effetto d’uso del Pau d’arco è legato al fumo: i fumatori con una maggiore espressione genica del CYP1A1 tendono a sviluppare il cancro più frequentemente rispetto agli altri fumatori.
Il Pau d’arco sembra avere il potenziale per essere un utile supplemento finalizzato al controllo dell’attività estrpogenica, con la possibilità di essere abbinato all’uso di farmaci specifici (vedi SERM e AI), così da poterne – in teoria – gestire diversamente le dosi, durante l’uso di AAS o nelle fasi successive (vedi PCT). Ma essendo i dati inerenti all’effetto indiretto del Pau d’arco sul metabolismo del Estradiolo molto scarsi e limitati nell’applicazione, queste ipotesi rimangono semplici supposizioni che potrebbero facilmente non trovare riscontri significativi nell’uomo.
L’uso della Gonadotropina Corionica Umana (hCG) è largamente diffuso nell’ambiente culturistico. Usata principalmente per ripristinare la funzionalità gonadale in seguito all’uso di AAS, questo peptide vede la sua applicazione anche durante l’uso di questa classe di farmaci (ciclo, Bridge o TRT), o di altri composti causanti un ciclo di feedback negativo dell’HPTA (vedi SARM), al fine di prevenire l’istaurarsi di una disfunzione testicolare. Fin dai primi anni della sua applicazione su soggetti di sesso maschile, l’hCG è stato oggetto di speculazioni riguardo la possibilità o meno che il suo uso possa portare ad una desensibilizzazione delle cellule di Leydig con conseguente sviluppo di ipogonadismo ipergonadotropo. Il seguente articolo è volto a riportare le caratteristiche del hCG, le sue possibili applicazioni e, in modo approfondito, fare maggiore chiarezza sulla questione legata alla possibile desensibilizzazione hCG-dipendente.
hCG: storia, usi clinici e off-label
Gonadotropina Corionica Umana
L’hCG (Human chorionic gonadotropin) o Gonadotropina Corionica è un ormone polipeptidico prodotto dall’embrione all’inizio della seconda settimana di sviluppo, in particolare dalle cellule del sinciziotrofoblasto, un tessuto epiteliale monostratificato posto nella porzione profonda del cito-sinciziotrofoblasto, subito dopo l’impianto nell’endometrio. La molecola di hCG è un eterodimero, composto da due subunità (α e β). La subunità α ha struttura identica a quella delle altre gonadotropine (LH e FSH), mentre la subunità β è specifica di ciascun ormone. Per questo motivo, i metodi di dosaggio dell’hCG utilizzano anticorpi diretti contro la subunità β dell’hCG.
Più specificatamente, la Gonadotropina Corionica è una glicoproteina oligosaccaridica composta da 244 aminoacidi. La subunità α è lunga 92 aminoacidi ed è identica a quella dell’Ormone Luteinizzante (LH), dell’Ormone Follicolo-Stimolante (FSH) e dell’Ormone Stimolante la Tiroide (TSH). Come già accennato, la subunità beta è unica per l’hCG.
L’hCG è quindi un analogo del LH, l’ormone prodotto dall’ipofisi che stimola la produzione di ormoni sessuali nei testicoli o nelle ovaie. L’hCG si lega e attiva lo stesso recettore dell’LH ed è ugualmente efficace nello stimolare la produzione di Testosterone negli uomini e di Estrogeni nelle donne.
La Gonadotropina Corionica venne isolata ed identificata per la prima volta nel 1920 (1) venendo in seguito classificata come un ormone della gravidanza circa otto anni dopo.(2) La prima preparazione farmaceutica contenente Gonadotropina Corionica si presentava sotto forma di estratto pituitario animale, il quale venne sviluppato come prodotto commerciale dalla Organon. La Organon introdusse nel mercato l’estratto nel 1931, con il nome commerciale di Pregnon. Una controversia sui marchi obbligò la compagnia a cambiare il nome Pregnyl, che raggiunse il mercato nel 1932. Il Pregnyl è attualmente venduto dalla MSD–Organon, anche se il principio attivo non è più estratto dalla pituitaria animale. Nel 1940 furono introdotte tecniche di produzione che consentivano di ottenere l’ormone filtrando e purificando l’urina delle donne incinta, e alla fine degli anni ’60 questa tecnica di produzione fu adottata da tutti i produttori che avevano usato precedentemente gli estratti animali. Nel corso degli anni i processi di produzione sono stati perfezionati, ma l’hCG è ottenuta essenzialmente nello stesso modo oggi come lo era decenni fa. Nonostante i preparati moderni siano di origine biologica, si afferma che i rischi di contaminanti biologici siano bassi (sebbene non possano essere completamente esclusi).
Al principio della sua applicazione clinica, gli usi indicati per le preparazioni a base di Gonadotropina Corionica erano molto più ampi di quanto non lo siano attualmente. La letteratura inerente al composto degli anni ’50 e ’60 raccomandava l’uso di questo farmaco per, tra le altre cose, il trattamento del sanguinamento uterino e dell’amenorrea, la sindrome di Froehlich, il criptochismo, la sterilità femminile, l’obesità, la depressione e l’impotenza maschile. Un buon esempio degli ampi usi della Gonadotropina Corionica è illustrato nel preparato Glukor, che fu descritto nel 1958 come “Tre volte più efficace del Testosterone. Per i giovani stanchi dal climaterio maschile. Per vecchi stanchi dalla senilità maschile. Benefici nell’impotenza, angina e malattia coronarica, neuropsicosi, prostatite, [e] miocardite.” Tali raccomandazioni, tuttavia, riflettono un’era meno strettamente regolata dall’agenzia governativa e meno dipendente da studi cliniche comprovati. Oggi, le indicazioni approvate dalla FDA per l’uso del hCG sono limitate al trattamento dell’ipogonadotropismo ipogonadico e del criptocridismo negli uomini e alla sterilità anovulatoria nelle donne.
Dr. A.T.W. Simeons
L’hCG non ha alcuna attività significativa di stimolo della tiroide. Questo necessita di essere specificato dato che l’hCG è stata ampiamente usata in passato per il trattamento dell’obesità. Questa applicazione d’uso sembra che sia divenuta popolare nel 1954, dopo la pubblicazione di un articolo del Dr. A.T.W. Simeons nel quale sosteneva che la Gonadotropina Corionica era un’aggiunta efficace alla dieta. Secondo lo studio, i pazienti sono stati in grado di sopprimere efficacemente l’appetito seguendo una dieta con marcata restrizione calorica abbinata alla somministrazione di hCG. Soprannominata la dieta Simeons, le persone in tutti gli Stati Uniti si sottoposero presto a severe restrizioni caloriche (500 Kcal al giorno) e iniezioni di hCG. Poco dopo, l’ormone stesso divenne il coadiuvante principale per la perdita di grasso. Infatti, nel 1957 si diceva che l’hCG era il farmaco più comunemente prescritto per la perdita di peso. Indagini più recenti e complete, tuttavia, confutano l’esistenza di qualsiasi vantaggio anoressizzante o metabolico dato dall’uso di hCG.(3) Nel 1962, il Journal of American Medical Association aveva già avvertito i consumatori circa la dieta Simeons inclusiva di hCG, affermando che la grave restrizione calorica tipica di tale protocollo dimagrante (che si rifletteva in un accentuato catabolismo del tessuto magro) era più pericolosa dell’obesità stessa. Nel 1974, la FDA aveva raccolto abbastanza dichiarazioni sull’uso del hCG per la perdita di grasso che fece inserire una dichiarazione in merito nel bugiardino dei prodotti contenenti l’ormone, nella quale affermava che non vi erano dimostrazioni sulla presunta efficacia nella perdita di peso data dalla somministrazione di hCG in concomitanza con regimi alimentari ipocalorici. Questo avvertimento è tutt’oggi presente su tutti prodotto venduti negli Stati Uniti. Nonostante questo avvertimento e prove che confutano l’efficace di tale pratica, alcune cliniche promuovono ancora l’uso di hCG per la perdita di peso.
La Gonadotropina Corionica Umana è oggi una preparazione farmaceutica molto popolare, poiché rimane una parte indispensabile della terapia di ovulazione per molti casi di infertilità femminile. Sebbene la forma di hCG sintetizzata tramite la tecnica del DNA ricombinante sia stata introdotta sul mercato negli ultimi anni, l’ampia offerta e il basso costo dell’hCG biologico continuano a renderlo un prodotto di base per gli usi clinici e off-label.
Quando vengono somministrati AAS (o SARM), i livelli di LH diminuiscono rapidamente. Il calo o l’assenza del rilascio ipofisario di LH, e suo consequenziale segnale, induce un calo o interruzione dell’attività testicolare (la quale, ovviamente, si riflette negativamente sulla sintesi di Testosterone) che causa la rapida insorgenza dell’atrofia testicolare. Questa degenerazione testicolare inizia con una riduzione del volume delle cellule di Leydig, seguita da una riduzioni rapida del Testosterone Intra-Testicolare (ITT), dei perossisomi e del fattore insulino-simile 3 (INSL3) – Tutti bio-marcatori e fattori importanti per una corretta funzione testicolare e biosintesi di Testosterone.
Tuttavia, questa degenerazione testicolare viene trattata dai Bodybuilder supplementari chimicamente con la somministrazione di hCG, in special modo all’uscita di un ciclo e per il periodo iniziale della PCT.
Tutte, o quasi tutte, le esperienze pratiche con questo farmaco nel Bodybuilding avvengono con l’uso del hCG biologico (estratto dalle urine di donne gravide), che viene generalmente venduto in vial contenenti polvere liofilizzata da ricombinare con acqua fisiologica o batteriostatica, con un contenuto che va dalle 250 alle 10.000UI per vial.
Il dosaggio clinico di hCG per trattare i casi di ipogonadismo ipogonadotropo è stato tradizionalmente di 5000UI per iniezione. Prima del 1998, la dose tipicamente utilizzata nel bodybuilding per il ripristino della funzione testicolare era la medesima. Di conseguenza, trattandosi di un quantitativo molto elevato, è stato per molto tempo considerato un farmaco di non facile gestione e dagli effetti collaterali, presunti o tali, che destavano non poca preoccupazione (vedi desensibilizzazione delle cellule di Leydig che tratterò più avanti).
Successivamente, venne introdotto l’uso di un dosaggio più basso con un limite di 1500UI per ogni singola iniezione, con una preferenza di dosaggio non superiore alle 1000UI, e con l’uso consigliato di un dosaggio pari a 500UI a somministrazione.
Molti Preparatori danno come raccomandazione quella di non superare le 500UI per ogni somministrazione, poiché non è stato riscontrato alcun vantaggio aggiuntivo nell’utilizzare un dosaggio singolo superiore a questo, a condizione che le iniezioni siano ragionevolmente frequenti (ogni 2-4 giorni).
L’intervallo di dosaggio settimanale comunemente consigliato è compreso tra circa le 700 e le 1750UI. Le dosi di esempio sono 100-250UI al giorno, 250-500 UI a giorni alterni o 250-500UI da tre volte a settimana a somministrazioni distanziate l’una dall’altra da quattro giorni.
Con tali dosaggi sono stati seguiti un numero molto elevato di individui per diversi anni e con eccellenti risultati, e la ricerca scientifica sembra aver convalidato l’utilità del mantenersi all’interno di queste dosi. Come misurato dai livelli intratesticolari di testosterone, questo livello di dosaggio massimizza i risultati. Semplicemente non risulta conveniente la somministrazione di dosi maggiori.
Si raccomandano generalmente iniezioni multiple settimanali dal momento che l’emivita del hCG è di circa 36 ore. Iniezioni meno frequenti comportano uno scarso mantenimento dei livelli ematici.
Prima del 1996, l’uso tradizionale del hCG era quello di inserirla post-ciclo con lo scopo di ripristinare una funzionalità testicolare ottimale. Ma tale pratica non risulta pienamente ottimale dal momento che rallenta comunque i processi di recupero dell’HPTA. Infatti, il tempo medio di recupero della funzionalità testicolare con l’uso del hCG risulta essere in media di 4-8 settimane. Di conseguenza, la scelta migliore, in contesti nei quali i cicli durano più di quattro settimane e/o quando il ciclo viene seguito da un “Bridge” o TRT, l’uso del hCG durante il ciclo permette di conservare una buona attività testicolare permettendo, per esempio, all’atleta in uscita da un ciclo di accelerare i processi di recupero dell’HPTA dal momento che, così facendo, evita quel periodo transitorio (e potenzialmente controproducente) tra la fine del ciclo ed il ripristino di una corretta funzionalità testicolare.
Nei contesti sopra citati, la hCG viene somministrata durante il ciclo con varianti temporali che vanno dalla seconda settimana alla quarta (dipendente dalla durata complessiva del ciclo e da ciò che l’atleta farà nel post ciclo). I dosaggi mediamente utilizzati sono 100 UI al giorno, 200 UI a giorni alterni o 250UI da 3 volte a settimana a ogni 4 giorni.
Un’altra pratica d’uso del hCG è quella di inserirla durante i cicli che non contemplano l’uso di AAS soggetti ad aromatizzazione. Con il solo uso di AAS non aromatizzabili, i livelli di estrogeni diminuiscono in modo anomalo in seguito alla sottoregolazione/soppressione del Testosterone endogeno e la consequenziale diminuzione dei substrati soggetti all’aromatizzazione. Questa condizione interferisce con l’anabolismo, la libido, l’umore, la funzione articolare e, sul lungo termine, la salute cardiovascolare. Un modo ovvio per risolvere questo problema è quello di includere almeno una piccola quantità di uno AAS aromatizzabile (vedi base terapeutica di Testosterone). In questo caso i dosaggi di hCG tipicamente utilizzati sono compresi nella fascia altra d’intervallo del dosaggio efficace suggerito (500UI a giorni alterni). La risultante sarà una sintesi di Testosterone endogeno e Estradiolo.
Terminate le dovute precisazioni sul hCG adesso possiamo trattare l’argomento centrale di questo articolo…
hCG e possibile desensibilizzazione (?)
La questione sulla possibilità secondo cui l’uso prolungato di hCG possa portare ad una condizione di ipogonadismo ipergonadotropo è tutt’ora dibattuta. L’utilizzatore deve comunque tenere a mente che il dosaggio di tale composto deve essere attentamente calibrato in specie con somministrazioni prolungate, poiché alti livelli di hCG possono anche causare un aumento dell’espressione dell’aromatasi testicolare (con conseguente innalzamento dei livelli di estrogeni), (4). Esistono studi piuttosto datati, e svolti per la maggior parte sui ratti, che riportano il verificarsi della desensibilizzazione testicolare al LH in seguito a somministrazione di alti dosaggi e per lunghi periodi di tempo.(5) Il farmaco in questione può effettivamente avere il potenziale di indurre ipogonadismo primario se usato impropriamente, peggiorando notevolmente, non migliorando, la funzionalità testicolare.
I protocolli d’uso di hCG che contemplano la somministrazione di dosi pari a 250UI per via sottocutanea ogni 3 o 4 giorni con una dose massima di 500UI, sviluppati dal Dr. John Crisler, una figura ben nota nel campo dell’Anti-Aging e della terapia ormonale sostitutiva, vengono spesso utilizzati dai soggetti in Terapia Sostitutiva del Testosterone (TRT). L’atrofia testicolare per i pazienti in TRT è un disturbo cosmetico comune. Il programma di somministrazione di hCG del Dr. Crisler è progettato per risolvere questo problema con un uso a lungo termine senza causare l’ipotetica desensibilizzazione. Coloro i quali sono interessati a gestire il timing di somministrazione del hCG con precisione in relazione ad una TRT, il dott. Crisler raccomanda quanto segue: “… i miei pazienti in TRT con Testosterone Cypionato ora somministrano la loro dose di hCG di 250IU nei due giorni precedenti l’iniezione intramuscolare (Testosterone Cypionato NdR.). Tutti i pazienti somministrano la loro dose di hCG per via sottocutanea e il dosaggio può essere aggiustato secondo necessità (devo ancora vedere una necessità di dosaggio superiore alle 350 UI per somministrazione) … Quei pazienti in TRT che preferiscono usare un Testosterone transdermico, o anche Testosterone orale (sebbene io non sia favorevole a ciò) , somministrano la loro dose di hCG ogni tre giorni. ”
Il Dr. John Crisler afferma che è importante non somministrare più di 500UI di hCG in un dato giorno. Egli infatti afferma che vi è solo una quantità massima di stimolazione, e il superamento di questo dosaggio non solo è uno spreco, ma ha conseguenze negative importanti. Dosi più elevate stimolano eccessivamente l’aromatasi testicolare, che aumenta in modo inappropriato i livelli di estrogeni portando alla comparsa di effetti collaterali tipici del iperestrogenemia. Il Dr. Crisler continua dicendo che dosi superiori a quella sopra indicata (500UI) causino anche la desensibilizzazione delle cellule di Leydig verso LH inducendo quindi all’ipogonadismo primario. Egli ribadisce che 250IU ogni 2-4 giorni sia una dose efficace e sicura. Dopotutto, stiamo semplicemente sostituendo ciò che è stato inibito.
Il Dr. Scalley, dal canto suo, critica la posizione del Dr. John Crisler affermando che, la somministrazione dell’hCG per due giorni consecutivi non ha senso, inoltre la dose è omeopatica (inutile). Inoltre, il Dr. Scalley ritiene che, nonostante il Dr. Crisler qualifichi le sue affermazione ricollegandosi a determinati studi, l’errore sta nel considerare come assodato che le dosi più elevate di quelle che consiglia causino la desensibilizzazione. Il Dr. Crisler sembra mancare di una comprensione corretta della letteratura.
Scalley riporta che la desensibilizzazione hCG-dipendente si può potenzialmente verificare in caso di somministrazione prolungata di 5.000UI (cinquemila). Ma, anche in questo caso l’incidenza non è universalmente osservata. C’è anche da aggiungere che il problema della desensibilizzazione non è quasi mai stato osservato nella pratica clinica.
Gli studi solitamente menzionati non danno in realtà alcun supporto a dimostrazione che la desensibilizzazione si verifichi con dosi superiori alle 500UI o che l’uso di 250 UI X2 volte a settimana sia una terapia utile. Se ci si pensaun attimo, qual è lo scopo dell’uso di hCG per due giorni di seguito? Questa pratica risulta completamente bizzarra. Come prima cosa, sfido chiunque a riportare la letteratura (articolo o citazioni) a sostegno del suo trattamento (del Dr. Crisler). Se Crisler è così sicuro di sé, perché non cita alcuna pubblicazione a supporto della sua terapia o, meglio, pubblichi i risultati del trattamento.
Innanzitutto, lo studio che spesso viene citato a sostegno delle tesi del Dr. Crisler (6) valuta il Testosterone Intratesticolare (ITT) e questo, di per se, non è di poca importanza. I partecipanti a questo studio sono stati trattati con Testosterone Enantato (TE), 200 mg alla settimana, per la soppressione rapida della gonadotropina in combinazione con una dose variabile di hCG, somministrata sottocute ogni 2 giorni per 3 settimane: 0 (placebo salino), 125, 250 o 500 UI hCG. Il gruppo placebo è servito come gruppo di controllo. [Nota: la differenza sostanziale è che, anche se lo studio supporta Crisler, il dosaggio è molto diverso da quello da lui raccomandato.]
Quindi, quello che lo studio ci offre sono soggetti di sesso maschile con elevati livelli di Testosterone per via di iniezioni settimanali di 200mg di Testosterone Enantato. La loro produzione endogena di Testosterone è completamente soppressa (teoricamente) come le loro gonadotropine. Il ITT risulta quindi soppresso a causa dell’inibizione delle gonadotropine date dalla somministrazione di Testosterone Enantato. I ricercatori hanno scoperto che ogni dose di hCG (125, 250 e 500 UI) riportava la concentrazione di ITT alla normalità. Si da il caso però che in un maschio normale con un normale livello di Testosterone serico il suo ITT sarà normale. Tutto questo studio è stato semplicemente prendere un maschio normale e sostituire il suo Testosterone con del Testosterone esogeno per poi somministrargli hCG come sostituto del suo LH.
L’unica cosa che può essere salvata di questo studio, è che può essere istruttiva per chi usa hCG a basse dosi in on-cicle, in “Bridge” o in TRT. Più precisamente ci dice qualcosa sulla terapia con hCG mentre si usa un dosaggio “simil-TRT”.
Nello studio risulta interessante esaminare i dati sulle variazioni seriche di Testosterone con ciascuna dose di hCG. I soggetti presi in esame hanno usato una dose contenuta (seppur fisiologicamente alta) di Testosterone Enantato, creando una situazione che per certi versi riproduce quella di un individuo che usa hCG in TRT. Il risultato è stato che la dose di hCG da 125UI a giorni alterni non ha avuto effetti sul Testosterone serico. Le due dosi più elevate (250-500UI) hanno alzato i livelli di Testosterone nel siero al di sopra del normale.
Non ci sono dati individuali (sempre motivo di sospetto quando si esamina la letteratura) e non sono riportati livelli significativi. L’analisi del grafico dello studio riportato di seguito, tuttavia, mostra che il livello di Testosterone del siero non era significativamente diverso dal controllo fino al giorno 21[altra nota a discredito delle affermazioni del Dr. Crisler].
Ci sono quindi molti possibili errori nell’analisi dello studio appena discusso. Dal momento che non ci mostra un analisi sufficientemente accurata tale da permetterci di identificare una soglia di dosaggio che porti alla desensibilizzazione delle cellule di Leydig.
Si può ipotizzare che la modalità di somministrazione dell’hCG nei due giorni precedenti l’iniezione settimanale di Testosterone (come indicato nel protocollo del Dr Crisler) serva da teorico “supporto” al calo della soglia ematica di quest’ultimo. Se si legge la letteratura disponibile sugli effetti dell’hCG, il rialzo dei livelli di Testosterone serico si manifestano in modo significativo a circa 48-72 ore dopo la somministrazione del peptide. Questo dosaggio concentrato in due giorni non da reali vantaggi sulla funzionalità testicolare. Quindi, fino a dimostrazione contraria, le ipotesi del Dr. Crisler sulla somministrazione ottimale di hCG, per effetti e sicurezza riguardo la desensibilizzazione testicolari, non sono altro che opinabili speculazioni.
Per tutti gli scopi pratici, la desensibilizzazione delle cellule di Leydig hCG-dipendente praticamente non sussiste all’interno del quadro clinico, sebbene rimanga una possibilità con l’uso di dosi elevate e per un lungo periodo di tempo (>5000UI)
17 alfa-hydroxyprogesterone
Esiste uno studio che, seppur “isolato”, ritengo sia interessante per farsi un idea delle variabili e della differenza tra possibilità universalmente riscontrate e possibilità di bassa o scarsa incidenza. Si tratta di uno studio nel quale si è osservato che la somministrazione di Tamoxifene in maschi sani ha causato una riduzione dell’accumulo del 17 α-hydroxyprogesterone hCG-indotto.(7)
In questo studio, la somministrazione per via intramuscolare di 1500 UI di hCG al giorno per 3 giorni ha indotto un accumulo transitorio di 17 α-hydroxyprogesterone (17 OHP) rispetto al Testosterone (T) in uomini normali, raggiungendo il massimo nelle 24 ore successive la prima iniezione (rapporto 17 OHP / T, 1,7 +/- 0,3 volte il basale, P <0,01). La somministrazione simultanea di hCG e Tamoxifene (20 mg due volte al giorno) ha quasi completamente soppresso il blocco steroidogenico indotto dal hCG e osservato con il 17 OHP:T ratio (rapporto 17 OHP-T a 24 ore, 1,1 +/- 0,1 volte il basale; 0,01 vs hCG da solo). Questi dati suggeriscono indirettamente che, nell’uomo, la lesione steroidogenica indotta dal hCG potrebbe essere mediata attraverso il suo effetto stimolante sugli estrogeni.
Un altro studio svolto sulla falsariga del precedente, ma ad una distanza di undici anni, ha osservato l’effetto del Tamoxifene sulla risposta testicolare al hCG. (8) Se si legge con attenzione il presente studio, anche alla luce di quanto affermato pocanzi, si riesce ad avere un quadro molto più chiaro sulla questione.
Tamoxifene
In questo studio è stato osservato l’effetto del Tamoxifene (Tx) in concomitanza con la somministrazione acuta e cronica di hCG in pazienti con ipogonadismo ipogonadotropo (HH) e in uomini normali. Un test con hCG (5000 UI hCG) è stato svolto prima e dopo due mesi di somministrazione di hCG (2000 UI di hCG tre volte a settimana) e dopo due mesi di hCG + Tx (2000 UI hCG tre volte a settimana più 20 mg/die di Tamoxifene). I campioni di sangue sono stati prelevati 24 e 72 ore prima e dopo ogni test per determinare i livelli di Testosterone , Estradiolo, 17OHP e SHBG. Il Testosterone è aumentato solo nel gruppo HH con entrambi i trattamenti (X +/- SEM: basale: 97,9 +/- 19,7; hCG: 237,7 +/- 43,2; hCG +/- Tx: 204,7 +/- 10,7 ng / 100 ml). Il 17OHP è aumentato con la somministrazione di hCG da solo, ma non con hCG + Tx in entrambi i gruppi. Il rapporto Estradiolo, SHBG e 17OHP / Testosterone non è cambiato dopo i trattamenti. In risposta al hCG il Testosterone è aumentato 24 ore dopo la somministrazione in ogni test. Il rapporto 17OHP / Testosterone è salito dopo 24 ore nel primo e nel secondo test, ma nel terzo test non è cambiato. Questi risultati supportano il ruolo del Estradiolo nella desensibilizzazione delle cellule di Leydig indotto da una somministrazione acuta di hCG. Tuttavia, l’associazione di Tx non migliora i livelli serici di Testosterone, suggerendo che l’Estradiolo potrebbe non essere il fattore unico coinvolto nei meccanismi di desensibilizzazione testicolare.
Sembrerebbe, quindi, che il fattore determinante legato ad una possibile desensibilizzazione o sottoregolazione della funzionalità testicolare (in particolar modo in riferimento alle cellule di Leydig) sia la dose in acuto e, soprattutto, in cronico. Per ciò che concerne la dose utile questa è invece determinata dal limite fisiologico di stimolo della secrezione di Testosterone che, negli uomini sani con una sensibilità testicolare normale, si è visto corrispondere ad una dose di sole 250UI, con ulteriori aumenti minimi ottenuti con 500UI a 5000UI.
Conclusioni
Sebbene, come già accennato, la questione non sia del tutto chiarita, le informazioni riportate in questo articolo possono senz’altro permettere una pratica d’uso del hCG “sicura” e, soprattutto, intelligente nel contesto di una preparazione farmacologica. Risulta abbastanza chiaro che iniezione intramuscolare o sottocutanee di hCG a dosi di 100-200UI al giorno, 200-250 UI a giorni alterni o 250-500UI da tre volte a settimana a una somministrazione ogni 4 giorni, risultano pienamente efficace per evitare la disfunzione e seguente atrofia testicolare durante l’uso di AAS (o SARM) mantenendone una buona funzionalità in mancanza di stimoli dati dal LH. Dosi superiori a quelle riportate non offrono ulteriori vantaggi. Si tenga inoltre bene a mente che la desensibilizzazione delle cellule di Leydig può manifestarsi con maggiore facilità in una situazione di mancanza di segnale dato dall’LH, condizione che viene spesso osservata in quegli atleti che non usano hCG durante i cicli. Tale desensibilizzazione, però, risulta più semplice da trattare rispetto ad una desensibilizzazione indotta da uno stimolo eccessivo delle cellule di Leydig che, in casi cronici, obbliga il soggetto colpito a doversi sottoporre a trattamento con Testosterone esogeno (TRT).
Quindi, in definitiva, le nozioni base da tenere bene a mente sono:
Uso di dosi e tempi di somministrazione utili allo scopo prefissato (evitare la disfunzione testicolare e avere un ottimale stimolo della biosintesi di Testosterone)
Iniziare la somministrazione di hCG durante il ciclo (tempo variabile dalle 2 alle 4 settimane dall’inizio del ciclo e determinato dalle scelte future al ciclo [PCT, Bridge o TRT]
Non eccedere le 500UI a giorni alterni (principalmente perché dosi più elevate non portano vantaggi considerevoli)
Un’altra nota che mi sento di aggiungere è in riferimento alla ricombinazione del contenuto delle vial e delle procedure per la sterilità del prodotto. Le vial di hCG dovrebbero essere ricostituite con una quantità di soluzione acquosa (sterile o batteriostatica) basata sul quantitativo effettivo in UI della vial. Ad esempio, una vial da 5000UI può essere convenientemente ricombinata con 2,5ml d’acqua. Ciò fornisce una soluzione di 2000IU/ml , che consente un facile calcolo del dosaggio necessario. Ad esempio, una dose di 200 UI richiederebbe quindi l’aspirazione di 0,1mL di soluzione, che sarebbe contrassegnata con “10 UI” su una siringa da insulina.
Se la capacità della vial lo consente, è possibile aggiungere 5,0ml di acqua in una vial da 5000UI. La soluzione risultante sarebbe ovviamente di 1000IU/mL, consentendo un calcolo ancora più semplice del dosaggio necessario.
L’iniezione può essere eseguita intramuscolarmente o sottocute in base alle preferenze personali.
Le vial di hCG non ricostituite devono essere conservate in frigo. Sebbene possano essere spedite a temperatura ambiente. Le vial ricostituite devono sempre essere conservate in frigo; tuttavia, se una vial viene accidentalmente lasciata a temperatura ambiente per un giorno, il principio attivo non subirà alcun deterioramento.
Cosa molto importante quando si manipola l’hCG è quella di impiegare corrette procedure per mantenere la sterilità della vial e della soluzione ivi contenuta. La membrana di gomma deve sempre essere pulita accuratamente con alcool e l’ago deve essere sterile. Il peptide acquoso, o in questo caso le soluzioni glicopeptidiche possono supportare la crescita batterica molto più di quanto possano fare le soluzioni oleose, quindi è raccomandata la massima cura della sterilità del prodotto. Se si nota un intorpidimento della soluzione è consigliabile che il prodotto non venga utilizzato.
Gabriel Bellizzi
Riferimenti:
Exogenous stimulation of corpus luteum formation in the rabbit; influence of extracts of human placenta, decidua, fetus, hydatid mole and corpus luteum on the rabbit gonad. Hirose T 1920 J Jpn Gynecol Sot 16:1055.
Die Schwangerschaftsdiagnose ausdem Ham durch Nachweis des Hypophysenvorderlappen-hormone. II. Pracktishe und theoretische Ergebnisse aus den hamuntersuchungen. Ascheim S, Zondek B 1928 Klin Wochenschr 7:1453-1457.
Un maggior utilizzo di AAS da parte di un atleta si traduce in una maggiore probabilità di avere problemi sessuali durante i periodi di non utilizzo. E no, la PCT non sembra rendere esenti da tali possibili problemi. I ricercatori del American Mayo hospital hanno osservato tale effetto in seguito ad uno studio svolto su diverse centinaia di Bodybuilder supplementati farmacologicamente.(1)
I ricercatori hanno contattato 231 utilizzatori di AAS maschi, attraverso nove forum di bodybuilding, i quali erano pronti a rispondere a domande online sulla loro salute sessuale e sul loro uso di AAS. Per rilevare eventuali disfunzioni erettili, i ricercatori hanno utilizzato una versione abbreviata del questionario IEEF-5. Potete trovarne una copia qui. Gli uomini che totalizzano un punteggio pari o maggiore di 22 non hanno nulla di cui lamentarsi sessualmente parlando, mentre gli uomini che ottengono un punteggio di 17-21 soffrono di un lieve disturbo erettile.
I partecipanti hanno ottenuto un punteggio leggermente superiore sull’IEEF-5 se erano sottoposti ad iniezioni superiori ai 600mg di Testosterone a settimana, se usavano anche un AAS orale o un anti-estrogeno e se erano in buone condizioni di salute. Non molto sorprendente come risultato.
127 utilizzatori hanno affermato che nei loro periodi “off” la libido diminuiva. Questo però non è stato riportato da altri 94 utilizzatori. Quando i ricercatori hanno messo a confronto questi due gruppi, hanno notato che il rischio che si verifichi una riduzione della libido aumentava in modo significativo qualora gli utilizzatori avessero seguito protocolli di AAS per molte settimane all’anno e avessero una lunga storia di utilizzo di questa classe di farmaci.
Lo svolgimento di una PCT era pratica diffusa nel gruppo in cui la libido tra i cicli non diminuiva rispetto al gruppo in cui la libido diminuiva. Tuttavia, questa differenza non era statisticamente significativa.
L’attuale studio rappresenta ad oggi la più grande valutazione sull’impatto dell’utilizzo di AAS ad alto dosaggio e nel lungo periodo sulla funzione sessuale. I risultati dimostrano che l’aumento della durata e della frequenza di utilizzo degli AAS sono associate a più alti tassi di disfunzione erettile de novo e diminuzione della libido dopo l’interruzione d’uso del/i composto/i.
Gli uomini con disfunzione erettile de novo avevano anche maggiori probabilità di riportare altri sintomi legati a bassi livelli di Testosterone, come riduzione della libido, diminuzione dell’energia, depressione, riduzione soggettiva della massa muscolare e aumento soggettivo della massa grassa. Diversamente a ciò, durante l’uso di un dosaggio più alto di Testosterone e l’uso (con tutta probabilità ponderato) di anti-estrogeni si sono osservati punteggi più alti sul questionario IEEF-5.
L’aumento esponenziale di patologie psichiatriche, tra le quali emergono maggiormente ansia e depressione, ha portato ad un consequenziale aumento del consumo di psicofarmaci (una stima riporta che il 20% della popolazione in Italia fa uso di psicofarmaci). Il tema dell’utilizzo di psicofarmaci, come ansiolitici e antidepressivi, è molto attuale e discussa in gran parte d’Europa e negli Stati Uniti. E non sono pochi i medici che si interrogano da tempo sulle cause e i potenziali effetti della loro diffusione. Gli innumerevoli effetti collaterali legati agli psicofarmaci più diffusi (vedi antidepressivi e benzodiazepine) in molti casi, “arginando” (con marcate differenze soggettive) da una parte il malessere primario lamentato dal paziente, tendono a causare diversi problemi più o meno gravi che non solo hanno il potenziale di peggiorare le condizioni di salute del soggetto trattato ma possono anche peggiorarne le condizioni psicologiche. Uno di questi effetti è l’aumento di peso. Di particolare interesse anche per gli atleti, l’aumento di peso e il peggioramento della composizione corporea legato all’uso degli antidepressivi è un tema tutt’altro che chiarito ed è spesso dibattuto senza avere la ben che minima formazione in merito. Scopo di questo articolo è quello di analizzare più da vicino la correlazione tra antidepressivi e aumento del peso corporeo.
Introduzione
I farmaci psicotropi hanno vari effetti collaterali e l’aumento del peso corporeo è uno di questi effetti ed è correlato ad un certo numero di composti facenti parte di questa classe di farmaci. Esiste un’ampia evidenza empirica che mostra la relazione tra la terapia antipsicotica e l’aumento del peso corporeo. Più precisamente gli antipsicotici di seconda generazione (SGA) sono noti per il loro potenziale di causare un significativo aumento del peso corporeo.(1) Tuttavia esiste una carenza di prove per quanto riguarda l’effetto degli antidepressivi sui cambiamenti del peso e della composizione corporea rispetto agli antipsicotici, lasciando aperte ulteriori controversie relative all’effetto di questi farmaci su tale risposta indotta.(1)
La depressione e l’obesità sono ormai due diffusi problemi della salute psicofisica nella società moderna.(2,3) Non ci sono studi che suggeriscono un’associazione positiva tra la depressione e l’obesità. (4-7) Alcuni ricercatori hanno tentato di stabilire i meccanismi alla base per l’associazione positiva tra obesità e depressione. (4,6,8-11) Wild et al. (4), McCarty et al. (8) e Ball et al (9) hanno suggerito che le donne sono più inclini a diventare obese durante gli stati depressivi rispetto agli uomini. Heo et al (10) hanno identificato nel sesso, età e razza dei fattori che contribuiscono all’associazione tra obesità e depressione. Fattori sociali e culturali possono anche contribuire all’aumento di peso e all’obesità che si verificano parallelamente ai disturbi dell’umore.(6) Afari et al (11) hanno svolto uno studio finalizzato a constatare se le influenze genetiche condivise sono responsabili dell’associazione tra queste due condizioni scoprendo un’associazione fenotipica modesta tra la depressione e l’obesità. È stato anche scoperto che i farmaci antidepressivi rappresentano un fattore potenziale per l’induzione dell’aumento di peso nei pazienti depressi. (5,12,13)
Tra antidepressivi TCA (antidepressivi triciclici), IMAO (inibitori delle monoamino ossidasi), e Mirtazapina (antidepressivo di seconda generazione appartenente alla classe farmacologica dei NaSSA) sono noti per dare maggiori problemi legati all’aumento di peso.(14) Alcuni pazienti possono anche aumentare di peso durante l’assunzione di SSRI, in particolare con terapia a base di Paroxetina.(15) Lo scopo di questo articolo è di intraprendere una revisione completa della letteratura riguardante l’effetto degli antidepressivi sui cambiamenti del peso e della composizione corporea, per chiarire se l’aumento di peso si verifica frequentemente con l’uso di antidepressivi e quali antidepressivi sono associati con l’aumento di peso. Gli studi disponibili saranno classificati in base a ciascun antidepressivo al fine di ottenere una prospettiva generale sull’effetto di ciascun farmaco sulle variazioni del peso corporeo. Infine verranno discusse le aree nelle quali la conoscenza è maggiormente carente dei farmaci antidepressivi e gli esiti dell’aumento di peso.
Una ricerca in rete è stata condotta attraverso i database di Medline, Pubmed, Cochrane library e Science Direct ed è stata passata al vaglio la letteratura pubblicata tra il gennaio 1973 e l’agosto 2012 utilizzando come criterio di ricerca due gruppi di parole chiave: antidepressivi, i nomi di ciascuna categoria di antidepressivi, parola chiave del primo gruppo, e, come parola chiave del secondo gruppo, obesità e peso. Gli articoli identificati nella procedura di ricerca sono stati esaminati e gli elenchi di riferimento degli articoli recensiti sono stati cercati manualmente. I riferimenti identificati come rilevanti sono stati recuperati e rivisti. Dopo aver esaminato tutti gli studi, quelli che non avevano alcun contenuto sull’associazione tra antidepressivi e variazioni di peso sono stati esclusi. Gli articoli rimanenti hanno tutti soddisfatto i criteri di ricerca come risultato principale o come risultato secondario. Tra questi articoli, sono stati identificati quarantanove studi empirici tra cui alcuni che prendevano in esame l’applicazione di diversi antidepressivi senza alcuna specificazione e alcuni hanno usato ciascun particolare antidepressivo in gruppi separati. L’ultimo gruppo che contiene risultati più precisi per ciascun antidepressivo specifico è stato enfatizzato nel presente articolo.
Esistono quarantanove studi empirici in letteratura riguardanti l’effetto degli antidepressivi sui cambiamenti del peso corporeo. Ogni antidepressivo viene discusso separatamente secondo la letteratura pertinente. La tabella 1 illustra il riepilogo dei risultati che sono stati raggiunti attraverso la review* che ha reso possibile la realizzazione di questo articolo.
Esposizione “causa/effetto” dei farmaci antidepressivi presi in esame
Amitriptilina
L’Amitriptilina è un antidepressivo comunemente collegato all’aumento di peso. (12,13,16-22) In uno studio clinico 51 donne depresse trattate con Amitriptilina sono state divise in due gruppi; un gruppo aveva mantenuto l’uso della Amitriptilina per nove mesi mentre un altro gruppo aveva sospeso l’assunzione del farmaco dopo tre mesi. Entrambi i gruppi hanno mostrato un guadagno di peso durante il recupero. Tuttavia, il gruppo trattato con Amitriptilina ha continuato a ingrassare eccessivamente, mentre la cessazione dell’assunzione del farmaco dopo nove mesi di trattamento ha causato una perdita di peso.(16) Il risultato di un altro studio randomizzato in doppio cieco di sei settimane ha mostrato aumenti di peso corporeo significativamente più elevati con l’assunzione di Amitriptilina rispetto al placebo e al Trazodone (quest’ultimo ha causato una leggera perdita di peso).(17) Pande et al (18) hanno scoperto che il 100% dei pazienti trattati con Amitriptilina durante il trattamento ha subito un aumento di peso. L’Amitriptilina induce un notevole aumento di peso nei pazienti, il quale è superiore all’aumento di peso dovuto alla somministrazione di Clomipramina e Imipramina.(12) Un altro studio ha riportato aumenti di peso modesti (1,7 ± 4,1 Kg) nel 22% dei pazienti trattati con Amitriptilina in un doppio-studio clinico controllato con placebo. (20) Berilgen et al (22) hanno riscontrato che l’Amitriptilina causa aumento di peso e aumento dei livelli serici di Leptina suggerendo che l’Amitriptilina può causare resistenza alla Leptina con tutte le conseguenze ad essa correlate. Al contrario, Hinze-Selch et al (21) non hanno riscontrato influenze sui livelli di Leptina con l’uso di TCA compresa l’Amitriptilina, nonostante l’uso di questi composti abbia portato ad un aumento di peso.
Due esperimenti svolti su animali nei quali sono stati utilizzati ratti Wistar (23) e ratti OLETF (24) non furono in grado di riprodurre l’aumento di peso corporeo connesso alla terapia con Amitriptilina e lo studio portò alla conclusione che non vi era alcun legame tra l’aumento di peso e il trattamento con Amitriptilina nei ratti.(23, 24) Ciò mostra che gli studi disponibili nei quali è stato osservato l’effetto della Amitriptilina sugli animali non possono essere usati come modello di paragone per ipotizzare i meccanismi che portano all’aumento di peso con la somministrazione di Amitriptilina osservato in ambiente clinico.
Clomipramina
La Clomipramina induce un aumento di peso nell’uomo come sostenuto da due studi clinici.(12, 25) Al contrario, la Clomipramina ha ridotto l’aumento di peso e l’assunzione di cibo nei ratti Wistar maschi mantenuti su un regime dietetico di auto-selezione con fonti separate di proteine, grassi e carboidrati.(26) Durante i 27 giorni di questo studio, la Clomipramina non ha alterato il consumo alimentare dalle fonti proteiche e lipidiche, ma ha ridotto l’apporto energetico a seguito di una diminuzione nell’assunzione dalla fonte glucidica cosa che si è riflessa positivamente sul peso corporeo.(26)
Imipramina
L’Imipramina non mostra lo stesso impatto nel causare l’aumento del peso corporeo rispetto all’Amitriptilina e alla Clomipramina. Un aumento di peso non significativo è stato il risultato della maggior parte degli studi svolti (27-29). Pesi medi di 2,1 ± 1,5 kg dopo 6 settimane e 4 ± 1,4 kg dopo 4-6 mesi sono stati registrati nei pazienti che assumevano Imipramina in uno studio controllato.(12) In uno studio sperimentale basato sugli animali, l’aumento di peso è stato raggiunto e persino protratto nei ratti dopo l’interruzione della somministrazione della Imipramina.(30)
Desipramina
Il cinquanta per cento dei pazienti trattati con Desipramina, in uno studio clinico durato 10 anni, hanno guadagnato peso.(18) topi Sabra femmina hanno mostrato un graduale aumento del loro peso corporeo durante l’assunzione della Desipramina, rispetto al gruppo dei ratti trattati con placebo.(31)
Nortriptilina
Tutti e cinque gli studi clinici disponibili per la Nortriptilina hanno riportato vari gradi di aumento di peso nei pazienti che assumevano questo farmaco.(18,21,32-34) Un gruppo di ricercatori ha esaminato l’efficacia e la tollerabilità della Nortriptilina in 35 bambini e adolescenti affetti da ADHD (Sindrome da deficit di attenzione e iperattività). Una delle loro scoperte durante lo studio in doppio cieco, controllato con placebo , è stata che la Nortriptilina ha causato un aumento di peso di 5,2 libbre (2,35kg) in media nel corso delle nove settimane dello studio.(32) Hinze-Selch et al (21) hanno riscontrato significativi aumenti di peso con Amitriptilina /Nortriptilina nella loro sperimentazione clinica controllata, mentre non hanno segnalato alcun aumento dei livelli plasmatici di Leptina . Nei pazienti geriatrici, la Nortriptilina non ha causato un marcato aumento di peso poiché un significativo aumento di peso (> 10 lb) si è verificato solo nel 17,2% dei pazienti nel periodo di 30 settimane dello studio.(34) Il 24% dei pazienti dello studio ha mostrato una perdita di peso al di sotto del livello premorboso e il 20,7% non ha mostrato alcun cambiamento di peso.(34)
Protriptilina
Una perdita di peso media di 1,75Ib (793g circa) a settimana è stata raggiunta dai pazienti trattati con Protriptilina in uno studio clinico nel quale è stata osservata l’influenze della Protriptilina sui cambiamenti del peso corporeo nei pazienti con basso livello urinario di 3metossi-4-idrossi-fenilglicole.(35)
Maprotilina (antidepressivo tetraciclico)
Come risultato di uno studio clinico controllato nel quale si sono osservati gli effetti di diversi antidepressivi sulle variazioni del peso corporeo, la Maprotilina e l’Amitriptilina hanno indotto un aumento di peso più marcato mentre gli antidepressivi Imipramina e non triciclici hanno indotto un aumento di peso minore. (12) I pazienti trattati con Maprotilina hanno subito aumenti di peso di 3,2 ± 2,6 kg dopo 6 settimane e 5,2 ± 4,1 kg dopo 4-6 mesi.(12)
Fenelzina e Tranilcipromina
Partendo dall’alto: Fenelzina e Tranilcipromina
Nell’unico studio clinico disponibile attraverso il quale si è osservata l’influenza della Fenelzina sulle variazioni del peso corporeo, ha mostrato che l’aumento di peso è stato raggiunto dal 46% dei pazienti che avevano assunto questo farmaco per dieci anni.(18) Nello stesso studio il Tranilcipromina ha indotto il maggiore aumento di peso ( una media di 4,1 ± 2,2 Kg di aumento di peso nel 73% dei pazienti) rispetto ad altri antidepressivi inclusi Desipramina, Nortriptilina, Amitriptilina e Fenelzina (18).
Moclebomide
L’unico studio disponibile trattante l’effetto del Moclebomide sulle variazioni del peso corporeo ha riportato un aumento di peso non significativo a seguito dell’assunzione di questo farmaco durante il trattamento a breve termine (6 settimane) ed a lungo termine (18 settimane).(19)
Fluoxetina
Esistono risultati contrastanti in letteratura sull’effetto della Fluoxetina sui cambiamenti del peso corporeo. Alcuni ricercatori hanno riportato la perdita di peso in seguito a somministrazione di Fluoxetina (19, 35-38), e alcuni altri hanno osservato un effetto inibitorio sull’assunzione di cibo da parte dei ratti trattati con questo farmaco.(39) Al contrario, altri ricercatori hanno scoperto che la Fluoxetina può sia provocare un aumento di peso (30,40) che non portare alcun cambiamento in questo parametro.(24) Michelson et al (41) hanno anche esaminato l’effetto della Fluoxetina sui cambiamenti di peso corporeo e hanno rilevato sia un aumento e una perdita di peso corporeo, rispettivamente durante le fasi acuta e cronica del trattamento. Durante questo studio clinico durato un anno e nel quale sono stati esaminati 839 pazienti depressi, una modesta perdita di peso si è verificata dopo le 4 settimane iniziali nei pazienti che assumevano Fluoxetina. (41) Nella fase continua e dopo la remissione dei sintomi depressivi tutti i pazienti hanno preso peso e questi aumenti erano simili in entrambi i gruppi, sia in quello trattato con Fluoxetina che nel gruppo Placebo. Pertanto questo può essere dovuto alla remissione e non necessariamente al farmaco in modo diretto.(41) Un altro studio che ha trovato risultati contrastanti per la Fluoxetina è stato effettuato prendendo in considerazione il peso di base dei pazienti depressi.(42) Questo studio ha osservato una perdita di peso nei pazienti in sovrappeso e un aumento del peso corporeo nei pazienti normo peso come risultato del trattamento con Fluoxetina.(42)
Fluvoxamina
In uno studio in doppio cieco, Moon e Jesinger (43) hanno confrontato gli effetti collaterali della Fluvoxamina e della Mianserina in 59 pazienti depressi. Di conseguenza, la Fluvoxamina non ha causato alcun aumento di peso come effetto collaterale mentre la Mianserina ha indotto l’aumento di peso. (43) In un altro studio i cui partecipanti erano 40 donne obese, la Fluvoxamina ha causato una perdita di peso media di 3,1 kg durante 12 settimane. Maggiore, ma non significativamente diverso dal gruppo controllato trattato con placebo.(44) Precisamente, la Fluvoxamina non induce aumenti di peso e può addirittura causare la perdita di peso nelle donne depresse obese.(44)
Paroxetina
La Paroxetina è un altro antidepressivo che ha ottenuto risultati diversi per quanto riguarda la sua influenza sui cambiamenti del peso corporeo. Vi sono due studi clinici randomizzati che riportano aumenti di peso con l’uso di questo farmaco.(37,45) Benkert et al (41) hanno studiato l’efficacia e la tollerabilità della Mirtazapina rispetto alla Paroxetina e hanno scoperto che entrambi i farmaci inducevano aumenti di peso dopo 6 settimane in pazienti depressi e questo effetto era più forte per la Mirtazapina rispetto alla Paroxetina. Cambiamenti nel peso corporeo di 284 pazienti con disturbo depressivo maggiore che sono stati assegnati in modo casuale al trattamento in doppio cieco con Fluoxetina, Sertralina e Paroxetina sono stati osservati in uno studio clinico.(37) Aumenti significativi del peso si sono verificati solo nel gruppo Paroxetina per un totale di 26 e 32 settimane.(37) Al contrario, la Paroxetina non è stata osservata indurre alcun aumento di peso statisticamente significativo nei pazienti depressi durante uno studio retrospettivo comparativo che ha utilizzato registri clinici di studi in doppio cieco.(19) Un altro studio che ha concluso che la Paroxetina non influenza il peso corporeo è quello svolto da Hinze-Selch et al.(21) In questo studio hanno osservato gli effetti di diversi antidepressivi sul peso corporeo, i livelli della Leptina plasmatica, i recettori TNF-a e solubili del TNF. Gli autori hanno riportato che la Paroxetina non ha apportato alcuna modifica nei fattori citati, compreso il peso corporeo, simile agli effetti del trattamento senza farmaci, ma contrario al trattamento con TCA che ha causato aumenti del peso corporeo e dei livelli di Leptina nel plasma. In un altro studio si suggerisce che la Paroxetina inibisca significativamente l’assunzione di cibo nei ratti.(39)
Citalopram
Wade et al hanno condotto due studi di 12 mesi: (i) uno studio randomizzato in doppio cieco nel quale si è usato placebo, Citalopram e Clomipmmina su 279 pazienti con disturbo di panico e (ii) uno studio aperto con Citalopram su 541 pazienti depressi. Nel primo studio i pazienti con disturbo di panico trattati con Citalopram non si sono avvicinati ad un aumento di peso statisticamente significativo e nel trial dove i pazienti depressi hanno assunto il Citalopram esso o non ha causato alcun aumento di peso o a portato ad un leggero aumento di peso (<2,5 kg) nella maggioranza dei pazienti.(25) Gli autori hanno suggerito che i minimi aumenti di peso osservati nei pazienti depressi possono essere il risultato di un aumento dell’appetito legato al miglioramento della loro condizione.(25) Il Citalopram è stato anche causa di un aumento del peso non significativo in un altro studio clinico.(46) Di 18 pazienti che sono stati esaminati per valutare il desiderio di carboidrati causato dal trattamento con Citalopram (SSRI), in una clinica per i disturbi dell’umore, otto soggetti hanno mostrato un aumento significativo della voglia di carboidrati insieme all’aumento di peso subito dopo l’inizio del trattamento.(47)
Escitalopram
Durante uno studio clinico in doppio cieco della durata di otto mesi i pazienti trattati con Escitalopram hanno subito un aumento di peso medio di 1,38 kg, che era superiore all’aumento di peso nei pazienti trattati con Duloxetina.(48) Un aumento di peso non significativo di 0,14 kg in 6 mesi è stato il risultato di un altro studio aperto randomizzato.(33)
Sertralina
La Sertralina può indurre un modesto aumento ponderale nei pazienti depressi.(37) I pazienti obesi possono perdere peso durante l’assunzione di Sertralina in particolare quelli con MHPG urinario basso (3-metossi-4-idrossifenilglicole).(49) Meyerowitz e Jaramillo (1994) in uno studio clinico per valutare l’effetto della Sertralina sul peso corporeo di 23 pazienti depressi e sovrappeso hanno effettuato la misurazione delle loro concentrazioni urinarie di 3-metossi-4-idrossifenilglicole (MHPG). I risultati hanno mostrato che la Sertralina può causare la perdita di peso e con una media di 1,06 libbre/settimana (circa 480g) in pazienti con bassi livelli urinari di MHPG che è risultata significativamente superiore alla perdita media di peso di 0,42 lb/settimana (circa 190g) riscontrata nei pazienti con alti livelli urinari di MHPG.(49)
Zimelidina
L’unico studio disponibile ha riportato che la Zimelidina non ha causato alcun aumento di peso e, in molti casi, ha portato ad una perdita di peso con un cambiamento medio del peso di 0,2 ± 1,8 kg durante un mese di somministrazione di questo antidepressivo in uno studio clinico randomizzato. (50)
Duloxetina
Durante uno studio controllato in doppio cieco, la Duloxetina ha avuto un’incidenza significativamente maggiore nell’aumento anormale del peso durante il trattamento (aumento del 7% del peso rispetto al basale) rispetto al placebo.(48) Durante 10 studi clinici controllati l’effetto della Duloxetina sul peso corporeo dei pazienti con disturbo depressivo maggiore è stato analizzato. (51) I risultati di questi studi non hanno indicato alcun effetto coerente dato dalla Duloxetina sul peso poiché i pazienti trattati con questo farmaco hanno subito una modesta perdita di peso in fase acuta a seguito di un modesto aumento ponderale durante trattamenti più lunghi. (51)
Mianserina
In uno studio in doppio cieco di sei settimane, Moon e Jesinger (43) hanno valutato l’efficacia della Mianserina e della Fluvoxamina in pazienti affetti da episodio depressivo maggiore. La Mianserina ha influenzato la compliance a causa dell’aumento di peso per un periodo più lungo.
Mirtazapina
La Mirtazapina ha mostrato di causare aumenti di peso in diversi studi svolti sull’uomo. (20,45,46,52) Durante uno studio in doppio cieco placebo-controllato svolto su pazienti adulti con disturbo depressivo maggiore, l’efficacia della Mirtazapina è stata confrontata con l’Amitriptilina. Uno dei risultati di questo studio ha evidenziato che l’aumento di peso misurato era più frequente con l’uso di Amitriptilina (22% dei pazienti) rispetto a quanto osservato con l’uso di Mirtazapina (13% dei pazienti).(20) Un altro confronto è stato fatto tra l’efficacia e la tollerabilità della Mirtazapina rispetto alla Paroxetina su 275 pazienti ambulatoriali depressi. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a 6 settimane di trattamento con Mirtazapina o Paroxetina. Il risultato relativo all’aumento di peso ha mostrato un aumento di peso maggiore nel gruppo trattato con Mirtazapina rispetto al gruppo trattato con Paroxetina.(45) Uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco con l’obbiettivo di confrontare l’efficacia e la tollerabilità della Mirtazapina e del Citalopram in pazienti depressi, ha osservato un aumento dell’appetito e del peso corporeo significativo nei pazienti trattati con Mirtazapina (rispettivamente del 8,8% e del 15,3%) rispetto ai pazienti trattati con Citalopram (1,5% e 4,5%).(46) Laimer et al hanno studiato l’influenza del trattamento con Mirtazapina sul peso corporeo, sulla massa grassa, sul metabolismo del glucosio, sul profilo lipoproteico e sulla Leptina mettendo a confronto due gruppi di donne di cui uno era composto da sette donne depresse mentre l’altro era composto da sette donne volontarie mentalmente e fisicamente sane (gruppo di controllo). I risultati hanno confermato che la Mirtazapina causa aumenti significativi del peso corporeo (da una media di 63,6 ± 13,1 kg a un peso corporeo medio di 66,6 ± 11,9 kg), della massa grassa e delle concentrazioni di Leptina nei pazienti trattati.(52) Contrariamente agli studi svolti sull’uomo non ci sono stati collegamenti diretti tra lo sviluppo dell’obesità e la Mirtazapina secondo lo studio controllato sugli animali condotto da Jeon, Joe e Kee (24) i qiali hanno usato i ratti OLETF (Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty) per la loro ricerca.
Bupropione
Tre studi clinici randomizzati hanno preso in esame gli effetti del Bupropione sulle variazioni del peso corporeo. In tutti questi studi, i ricercatori hanno concluso che il Bupropione può indurre la perdita di peso nei pazienti trattati. (53-55) In uno studio randomizzato in doppio cieco, la media della perdita di peso è risultata modesta con trattamento a base di Bupropione SR a lungo termine in pazienti con depressione aumentata in risposta all’aumento del peso corporeo al basale.(53) Un altro studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha valutato l’efficacia del Bupropione SR nella riduzione del peso e dei sintomi depressivi in 422 adulti obesi con sintomi depressivi. Dopo 26 settimane, il gruppo Bupropione SR ha perso in media una maggiore quantità di peso (4,4 kg: 4,6% del peso basale) rispetto al placebo (1,7 kg: 1,8% del peso basale).(54) Nel terzo studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 48 settimane ha mostrato che il Bupropione SR in combinazione con un programma di intervento sullo stile di vita era associato a una riduzione del peso corporeo dose correlata.(55)
Trazodone
In uno studio randomizzato in doppio cieco della durata di 6 settimane è stato osservato che il Trazodone causava una leggera perdita di peso nei pazienti sovrappeso.(17)
Discussione conclusiva
Una significativa associazione positiva è stata riportata tra depressione e obesità in modo più marcato tra le donne.(56) L’aumento di peso corporeo è un noto effetto collaterale legato a numerosi farmaci psicotropi, inclusi gli antidepressivi.(57) Si sono riportati a conoscenza del “grande pubblico” dei vari e, spesso, contrastanti effetti dei diversi antidepressivi sulle variazioni del peso corporeo. I TCA e in particolare l’Amitriptilina, come abbiamo visto, sono noti tra gli antidepressivi per causare l’aumento di peso.(18,58,59) E’ stato anche riportato che l’Amitriptilina è stata ripetutamente segnalata come un induttore dell’aumento di peso negli studi clinici. (12,13,16-22) Tutti i TCA sembrano causare un aumento di peso negli studi clinici eccetto la Protriptilina che ha causato una perdita di peso quando somministrata a pazienti con depressione maggiore.(35) Si pensava che gli SSRI inducessero la perdita di peso piuttosto che l’aumento del peso in contrasto con i TCA.(58) Come osservabile tra i risultati, la maggior parte degli studi riporta una perdita di peso nei pazienti che assumevano la Fluoxetina, tuttavia in alcuni studi è stato riscontrato un aumento di peso con l’uso di questo farmaco. Gli stessi risultati incoerenti si applicano alla Paroxetina.
L’aumento di peso è stato anche osservato negli studi nei quali si sono presi in esame altri SSRI tra cui il Citalopram e l’Ecitalopram. Le ricerche disponibili per gli IMAO hanno riportato un aumento di peso correlato alla Fenelzina e alla Tranilcipromina, ma non è stato osservato alcun cambiamento significativo di peso con il Moclebomide. Il Bupropione è l’unico antidepressivo del quale tutti gli studi confermano l’induzione della perdita di peso in pazienti depressi trattati con questo farmaco.
Alcuni studi hanno suggerito che l’aumento di peso può essere almeno in parte legato alla remissione dalla depressione stessa e non necessariamente causato dai farmaci antidepressivi. (25, 60) A sostegno di questa ipotesi vi è la comune diminuzione dell’appetito durante gli stati depressivi. Tuttavia ci sono prove che gli antidepressivi causano un aumento di peso in pazienti con altri disturbi psichiatrici come ADHD (32) ed emicrania (22).
Anche la durata del trattamento è un fattore importante che può influire sui risultati. Un discreto numero di studi ha riportato differenze tra gli effetti a breve e a lungo termine degli antidepressivi sulle variazioni del peso corporeo. Michelson et al (41) hanno riportato la perdita di peso nei pazienti trattati con Fluoxetina durante la fase acuta (4 settimane) e un aumento di peso negli stessi pazienti durante la fase continua. Un altro studio comprendente 10 trial clinici che hanno esaminato gli effetti della Doluxetina ha riscontrato sia una perdita che un aumento di peso rispettivamente nella fase acuta e cronica, ma in tassi modesti e, quindi, non significativi. La categorizzazione delle fasi acute, croniche, di breve durata, a lungo termine, non è la stessa tra i diversi studi considerando gli effetti dipendenti dal tempo d’assunzione degli antidepressivi e aggiunge maggiori difficoltà nell’interpretazione dei risultati quando si vuole avere un punto di vista generale sulla questione.
L’età è un altro fattore che sembra influenzare la relazione tra farmaci antidepressivi e aumento del peso corporeo. Come osservato nello studio condotto da Corman et al. (34), la Nortriptilina non ha causato un marcato aumento di peso nei pazienti geriatrici e ha causato anche una perdita di peso in alcuni dei soggetti trattati. Contrariamente a ciò, nei pazienti non anziani il trattamento con Nortriptilina ha causato un marcato aumento di peso.(18,21,32)
Il peso basale dei pazienti trattati sembra essere un altro fattore di una certa importanza nel risultato delle variazioni di peso dovute all’uso dei farmaci antidepressivi. Ciò è stato confermato in uno studio clinico condotto da Orzack et al (42) che ha rilevato un aumento di peso tra i pazienti normopeso e una perdita di peso nei pazienti sovrappeso quando trattati con Fluoxetina.
I risultati incoerenti per gli effetti degli antidepressivi sui cambiamenti del peso corporeo che sono stati riportati nella letteratura disponibile possono essere riconducibili al concomitante uso di un farmaco psicotropico da parte dei pazienti psichiatrici co-morbosi. Questo fenomeno può anche essere dovuto a diversi fattori, come le dimensioni del campione e la durata degli studi, o come la sensibilità genetica all’azione del farmaco.
Come ormai risaputo, l’obesità e il sovrappeso possono portare a gravi problemi di salute come lo sviluppo di malattie cardiovascolari. Inoltre, l’aumento di peso causato dai farmaci antidepressivi è una delle principali ragioni per la non conformità dei pazienti con il trattamento e lo scarso esito dello stesso; la lotta all’aumento di peso una volta che si è verificato può essere molto difficile. (57) Quindi comprendere i meccanismi sottostanti che contribuiscono all’effetto degli antidepressivi sui cambiamenti del peso corporeo sono importanti.
I risultati degli studi svolti su animali, come di consueto, non sono sempre coerenti con quelli clinici. Per esempio l’Amitriptilina e la Mirtazapina non hanno avuto alcuna associazione diretta con l’obesità nei ratti e infatti è stato suggerito da Jeon et al (24) che questi due antidepressivi possono regolare i livelli circolanti di Adiponectina e i recettori dell’Adiponectina. L’Amitriptilina è risultata essere anche inefficace nell’aumentare l’assunzione giornaliera di cibo e il peso corporeo dei ratti in una serie di studi sperimentali nonostante l’applicazione di vari dosaggi, vie di somministrazione, composizione della dieta e appetibilità (23). La Clomipramina è stata somministrata cronicamente a ratti wistar maschi esposti a procedura di autoselezione dei macronutrienti portando ad una riduzione del consumo di cibo e dell’aumento del peso corporeo (26) mentre, similmente a quanto osservato con la Amitriptilina e Mirtazapina, la Clomipramina è stata osservata indurre un aumento di peso negli studi clinici. (12,25) Interpretare i risultati degli studi sugli animali per l’induzione dell’ obesità in seguito a somministrazione di farmaci antidepressivi è una sfida anche quando si considerano le situazioni di vita reale per l’uomo. Mastronardi et al (30) hanno tentato di simulare una situazione simile a quella di pazienti con stress/depressione ed esposizione a farmaci antidepressivi a breve termine con un consumo di una dieta ricca di grassi nei ratti. Per ottenere questo tipo di esperimento, i ratti sono stati sottoposti a ripetuti stress (RRS) e al farmaco antidepressivo nel breve termine dopo un lungo periodo di esposizione a una dieta ricca di grassi (30). I risultati hanno mostrato effetti di aumento di peso anche dopo la sospensione degli antidepressivi Imipramina e Fluoxetina nei ratti che hanno tollerato il fenomeno di sensibilizzazione tempo-dipendente. (30) In un altro studio sperimentale su base animale la Desipramina ha provocato da prima la perdita di peso nei ratti e, successivamente, a portato all’aumento di peso nelle fasi continue di trattamento della durata di oltre 3 mesi.(31)
È noto che molte sostanze regolatrici influenzano l’appetito, inclusi neurotrasmettitori come la Noradrenalina, il 5HT, i Neuropeptidi come la Colecistochinina, l’Ormone di Rilascio della Corticotropina, il neuropeptide Y, gli oppioidi e altri peptidi ormone-simili come l’Enterostatina, la Bombesina, l’Amilina e Leptina (59 ). È stato riportato che i TCA sono associati con l’aumento di peso a causa della loro azione antagonizzante sui recettori H1 protratta nel tempo. (61) È stato suggerito che l’induzione dell’aumento di peso osservata con l’uso del Citalopram possa anche essere dovuta alla sua elevata affinità con i recettori H1. Alcuni ricercatori hanno tentato di individuare il ruolo della Leptina nell’associazione tra antidepressivi e obesità.(21, 22) Berilgen et al (22) hanno scoperto che l’Amitriptilina può causare resistenza alla Leptina attraverso meccanismi diversi determinando quindi un aumento dei livelli serici di Leptina e del BMI. Al contrario, in un altro studio l’Amitriptilina non ha causato alcun aumento dei livelli di Leptina mentre induceva un aumento di peso.(21) I meccanismi sottostanti all’aumento di peso dipendente dall’assunzione di farmaci antidepressivi non sono ancora ben compresi e sono necessari ulteriori studi al fine di indagare il ruolo dei neurotrasmettitori e di altri possibili fattori che contribuiscono al induzione dell’aumento di peso causato dall’uso di farmaci antidepressivi. Le aree di controversia, come gli ovvi risultati opposti tra gli studi svolti su animali e gli studi svolti su esseri umani, o i diversi effetti dipendenti dal tempo di esposizione agli antidepressivi sui cambiamenti del peso corporeo, dovranno essere affrontati in studi futuri. Indagini continue e più precise sul fattore tempo-dipendente nell’influenza degli antidepressivi sull’aumento del peso corporeo, come è già stato fatto per gli antipsicotici (61), potrà aiutare a chiarire il ruolo della durata del trattamento con questa classe di farmaci nell’induzione di tale fenomeno. Indagare sugli effetti di altri antidepressivi che non sono stati inclusi negli studi precedenti come la Doxepina, la Trimipramina, la Venlafaxina, il Nefazodone e la Amoxapina è un altro problema che dovrà essere considerato attraverso pertinenti studi futuri riguardanti l’associazione dei farmaci antidepressivi e il cambiamento del peso corporeo.
Gabriel Bellizzi
Riferimenti:
*The Association of Antidepressant Medication and Body Weight Gain. Authors Sara Ranjbar, Faculty of Health and Behavioral Sciences, University of Wollongong, New South Wales, Australia 2522, Nagesh B. Pai, Graduate School of Medicine, and Illawarra Health and Medical Research Institute, University of Wollongong, NSW 2522, Australia, Chao Deng, School of Health Sciences, and Illawarra Health and Medical Research Institute, University of Wollongong, NSW 2522, Australia. Ranjbar S, Pai NB, Deng C. The Association of Antidepressant Medication and Body Weight Gain. Online J Health Allied Scs. 2013;12(1):1. Available at URL: http://www.ojhas.org/issue45/2013-1-1.html
Nihalani N, Schwartz TL, Siddiqui UA, Megna, JL. Obesity and psychotropics, CNS neuroscience & therapeutics. 2012;18;57–63.
Wild B, Herzog W, Lechner S, Niehoff D, Brenner H, Müller H, Rothenbacher D, Stegmaier C, Raum E. Gender specific temporal and cross-sectional associations between BMI-class and symptoms of depression in the elderly. Journal of Psychosomatic Research. 2012;72:376-382.
Kivimäki M, Batty D, Singh-Manoux A, Nabi H, Sabia S, Tabak A, Tasnime N, Akbaraly T, Vahtera J, Marmot M, Jokela M. Association between common mental disorder and obesity over the adult life course. The British journal of psychiatry: the Journal of mental science. 2009;195:149–155.
Simon G, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti D, Crane P, Belle G, Kessler R. Association Between Obesity and Psychiatric Disorders in the US Adult Population. Archives of General Psychiatry. 2006;63:824–830.
Roberts RE et al. Prospective association between obesity and depression: evidence from the Alameda County Study. International journal of obesity and related metabolic disorders. Journal of the International Association for the Study of Obesity. 2003;27(4):514.
McCarty CA, Kosterman R, Mason W, McCauley E, Hawkins D, Herrenkohl T, Lengua L. Longitudinal associations among depression, obesity and alcohol use disorders in young adulthood, General Hospital Psychiatry. 2009;31:442–450.
Ball K, Burton N, Brown W. A Prospective Study of Overweight, Physical Activity, and Depressive Symptoms in Young Women. Obesity. 2008;17:66-71.
Heo M, Pietrobelli A, Fontaine KR, Sirey JA, Faith MS. Depressive mood and obesity in US adults: comparison and moderation by sex, age, and race. International Journal of Obesity. 2006;30:513–519.
Afari N, Noonan C, Goldberg J, Roy-Byrne P, Schur E, Golnari G, Buchwald D. Depression and Obesity: Do Shared Genes Explain the Relationship? Depression And Anxiety. 2010;27:799-806.
Kazes M, Danion JM, Grange D, et al. Eating behaviour and depression before and after antidepressant treatment: a prospective, naturalistic study. J Affect disord. 1994;30:193207.
Fernstrom MH, Kupfer DJ. Antidepressant-induced weight gain: a comparison study of four medications. Psychiatry Res. 1998;26:265–271.
Schatzberg A, Cole J, DeBattista C. Manual of Clinical Psychopharmacology [Internet]. 7th Edition, American Psychiatric Publishing, Inc. 1000 Wilson Boulevard, 2012 [cited 2012 Sep 12]. Available from: http://psychiatryonline.org.ezproxy.uow.edu.au/content.a spx?bookid=2§ionid=1359932
Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Basic & Clinical Pharmacology, McGraw Hill Companies, 12th ed, 2012.
Paykel ES, Mueller PS, De La Vergne PM. Amitriptyline, weight gain and carbohydrate craving: A side effect. Br J Psychiatry. 1973;123:501-507.
Hecht-Orzack M, Cole JO, Friedman L, Bird M, McEachern J. Weight changes in antidepressants: a comparison of amitriptyline and trazodone. Neuropsychobiology. 1986;15:2830.
Joubert AT, Gagiano CA, Joubert G. Antidepressants and weight. Behavioural Pharmacology. 1995;6:30.
Montgomery SA, Reimitz PE, Zivkoz M. Mirtazapine versus amitriptyline in long-term treatment of depression: a doubleblind placebo-controlled study.IntclinPsychopharmacol. 1998;13:63-73.
Hinze-Selch D, Schuld A, Kraus T, Kuhn M, Uhr M, Haack M, Pollmacher T. Effects of antidepressants on weight and on the plasma levels of leptin, TNF-alpha and soluble TNF receptors: a longitudinal study in patients treated with amitriptyline or paroxetine. Neuropsychopharmacology. 2000;23:13–9.
Berilgen MS, Bulut S, Gonen M, Tekatas A, Dag E, Mungen, B. Comparison of the effects of amitriptyline and flunarizine on weight gain and serum leptin, C peptide and insulin levels when used as migraine preventive treatment. Cephalalgia. 2005:25:1048.
Nobrega J, Coscinaa D. Effects of chronic amitriptyline and desipramine on food intake and body weight in rats. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 1987;27:105– 112.
Jeon HT, Joe GH, Kee BS. The effects of antidepressants on the weight, blood glucose, leptin, and adiponectin in diabetic (OLETF) and non diabetic (LETO) rats,European Neuropsychopharmacology. 2008;18:S349-S349.
Wade A, Overo KF, Lemming O, et al. Weight monitoring during two long-term trials of citalopram. Presented at the 12th Congress of the European College of Neuropsychopharmacology; London, England, 1999.
Calegari L, Gorenstein C, Gentil V, Planeta CS, Nunes-deSouza R L. Effect of Chronic Treatment with Clomipramine on Food Intake, Macronutrient Selection and Body Weight Gain in Rats, Biological & Pharmaceutical Bulletin. 2007;30:15411546.
Fernstrom MH, Krowinski RL, Kupfer DJ. Chronic imipramine treatment and weight gain, Psychol Res. 1986;17:269–273.
Frank E, Kupfer DJ, Bulik CM, Levenson JA. Imipramine and weight gain during the treatment of recurrent depression. J Affect Disord. 1990;20:165–172.
Balon R, Yeragani V K, Pohl R, et al. Changes in appetite and weight during the pharmacological treatment of patients with panic disorder, Can J Psychiatry. 1993;28:19-22.
Mastronardi C, Paz-Filho GJ, Valdez E, Maestre-Mesa J, Licinio J, Wong M-L. Long-term body weight outcomes of antidepressant-environment interactions, Molecular Psychiatry. 2011;16:265–272.
Gobshtis N, Ben-Shabat S, Fride E. Antidepressant-induced undesirable weight gain: prevention with rimonabant without interference with behavioral effectiveness.European journal of Pharmacology. 2006;554:155–163.
Prince JB, Wilens TE, Biederman JA. A controlled study of nortriptyline in children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. 2000;10:193–204.
Uher R, Mors O, Hauser J, Rietschel M, Maier W, Kozel D, Henigsberg N, Souery D, Placentino A, Keers R, Gray JM, Dernovsek MZ, Strohmaier J, Larsen ER, et al. Changes in body weight during pharmacological treatment of depression. The International Journal of Neuropsychopharmacology. 2011;14:367-375.
Paradis CF et al. Nortriptyline and weight change in depressed patients over 60. Journal of clinical psychopharmacology. 1992;12(4):246-250.
Meyerowitz W, Jaramillo J. Antidepressant treatment and weight loss, Current Therapeutic Research. 1992;52:169–174.
Daubresse JC, Kolanowski J, Krzentowski G, et al. Usefulness of fluoxetine in obese non-insulin-dependent diabetics: a multicenter study, Obes res. 1996;4:391-396.
Fava M, Judge R, Hoog SL, Nilsson ME, Koke SC. Fluoxetine vs sertraline and paroxetine in major depressive disorder: changes in weight with long-term treatment. J Clin Psychiatry. 2000;61:863–867.
Afkhami-Ardekani M, Sedghi H. Effect of fluoxetine on weight reduction in obese patients. Indian Journal of Clinical Biochemistry. 2005;20:135–138.
Rasmussen J, Johnson A, Stewart B, Palmer K. Paroxetine and fluoxetine on food intake in rats and effect of paroxetine on body weight in depressed patients. European Neuropsychopharmacology. 1991;1:443–444.
Folgelson DL. Weight gain during fluoxetine treatment. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1991;11:220.
Michelson D, Amsterdam JD, Quitkin FM, et al. Changes in weight during a 1-year trial of fluoxetine. Am J Psychiatry. 1999;156:1170–1176.
Orzack MH, Friedman LM. Weight changes on fluoxetine as a function of baseline weight in depressed patients. Psychopharmacol Bull. 1990;26:327–330.
Moon CA, Jesinger DK. The effects of psychomotor performance of fluvoxamine versus mianserin in depressed patients in general practice. Brit J Clin Prac. 1991;45:259–262.
Abell CA, Farquhar DL, Galloway SM, Steven F, Philip AE, Munro JF. Placebo controlled double-blind trial of fluvoxamine maleate in the obese. Journal of Psychosomatic Research. 1986;30:143–146.
Leinonen E, Skarstein J, Behnke K. Efficacy and tolerability of mirtazapine versus citalopram: A double blind, randomized study in patients with major depressive disorder, Nordic antidepressant study group. Int Clin Psychopharm. 1999;14:329–337.
Bouwer CD, Harvey BH. Phasic craving for carbohydrate observed with citalopram. Int Clin Psychopharmacol. 1999;11:273–278.
Pigott TA, Prakash A, Arnold LM, Aaronson ST, Mallinckrodt CH, Wohlreich MM. Duloxetine versus escitalopram and placebo: An 8-month, double-blind trial in patients with major depressive disorder. Current Medical Research and Opinion. 2007;23:1303–1318.
Meyerowitz W, Jaramillo J. Sertraline treatment and weight loss. Current Therapeutic Research. 1994;55:1176–1181.
Wise TN et al. Effects of the antidepressant duloxetine on body weight: analyses of 10 clinical studies. Primary care companion to the Journal of clinical psychiatry. 2006;8(5):269278.
Benkert O, Szegedi A, Kohnen R. Mirtazapine compared with paroxetine in major depression. J Clin Psychiatry. 2000;61(9):656-663.
Laimer M, Kramer-Reinstadler K, Rauchenzauner M, LechnerSchoner T, Strauss R, Engl J, Deisenhammer EA, Hinterhuber H, Patsch JR, Ebenbichler CF. Effect of mirtazapine treatment on body composition and metabolism. J Clin Psychiatry. 2006;67:421-424.
Croft H, Houser TL, Jamerson BD, Leadbetter R, BoldenWatson C, Donahue R, Metz A. Effect on body weight of bupropion sustained-release in patients with major depression treated for 52 weeks. Clinical Therapeutics. 2002;24:662-672.
Jain AK, Kaplan RA, Gadde KM et al. Bupropion SR vs. placebo for weight loss in obese patients with depressive symptoms. Obes Res. 2002;10:1049–1056.
Anderson JW, Greenway FL, Fujioka K, Gadde KM, McKenney J, O’Neil PM. Bupropion SR Enhances Weight Loss: A 48-Week Double-Blind, Placebo- Controlled Trial.Obesity Research. 2002;10:633–641.
de Wita L, Luppino F, van Straten A, Penninx B, Zitman F, Cuijpers P. Depression and obesity: A meta-analysis of community-based studies. Psychiatry Research. 2010;178:230– 235.
Rashmi D, Kathleen F. Managing weight gain as a side effect of antidepressant therapy. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2003;70(7):614.
Zimmermann U, Kraus T, Himerich H, et al. Epidemiology, implications and mechanisms underlying drug induced weight gain in psychiatric patients. J Psychiatr Res.2003;37:193-220.
Masand PS. Weight gain associated with psychotropic drugs. Review. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2000;1:7–389.
Benazzi F. Weight gain in depression remitted with antidepressants: pharmacological or recovery effect? PsychotherPsychosom. 1998;67:271–274.
Harvey BH, Bouwer CD. Neuropharmacology of paradoxic weight gain with selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Neuropharm. 2000;23:90–97.
Pai N, Deng C, Vella S-L, Castle D, Huange X-F. Are there different neural mechanisms responsible for three stages of weight gain development in anti-psychotic therapy: Temporally based hypothesis. Asian Journal of Psychiatry. 2012; in press.
La Luteolina, un flavonoide contenuto nel rosmarino, timo, prezzemolo e negli agrumi, sembra essere un efficace composto anti-aromatase, almeno secondo uno studio svolto su animali e pubblicato da ricercatori del Centro di Scienze Sanitarie dell’Università di Pechino nel Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.(1) A differenza dei composti anti-aromatasi sintetici, la Luteolina sembra avere il potenziale di migliorare anche l’equilibrio del Colesterolo.
Già nel 2013, in uno studio in vitro svolto da farmacologi dell’Istituto di biologia di Chengdu, dove si erano prese in esame oltre 100 sostanze al fine di valutarne il potenziale antiestrogenico, la Luteolina risultò la più interessante a tal fine.(2)
Nello studio del quale ho introdotto brevemente i risultati emersi all’inizio di questo articolo, i ricercatori hanno usato topi di sesso femminile le cui ovaie sono state rimosse chirurgicamente come pratica preliminare per lo svolgimento dell’esperimento. Ad un certo numero di animali sono state somministrate iniezioni giornaliere di Androstenedione [AD]. Come ben sappiamo, l’enzima aromatasi converte l’Androstenedione in Estrone e, attraverso l’azione dell’Estradiolo 17beta-deidrogenasi, in Estradiolo.
Ad alcuni animali è stata anche somministrata per via orale la Luteolina [LUT]. Le dosi utilizzate sono mostrate nella figura riportata di seguito. L’equivalente umano delle dosi utilizzate varia dai 45mg ai 450mg di Luteolina al giorno. Alcuni topi sono stati trattati con iniezioni di Letrozolo [LET], conosciutissimo e potente inibitore dell’aromatasi non steroideo di terza generazione.
Dopo 12 settimane, i ricercatori hanno misurato le concentrazioni di Estradiolo nel sangue dei topi. La figura seguente mostra che l’effetto anti-aromatasi dato dalla dose più alta di Luteolina era uguale a quello ottenuto con l’uso del Letrozolo.
I ricercatori avevano impiantato nei topi cellule di cancro al seno estradiolo-sensibili. Sia la Luteolina che il Letrozolo hanno inibito la crescita tumorale, ma il Letrozolo ha ottenuto risultati leggermente migliori rispetto alla Luteolina.
L’uso degli inibitori dell’aromatasi ha tra i suoi effetti collaterali quello di poter causare uno squilibrio delle lipoproteine. Le concentrazioni di LDL aumentano mentre quelle di HDL diminuiscono. La Luteolina, pur agendo attraverso l’inibizione dell’enzima aromatasi, mostra l’effetto opposto sull’equilibrio del Colesterolo. La Luteolina mostra di causare un abbassamento delle concentrazioni di LDL e aumento delle concentrazioni di HDL.
La figura sopra riportata mostra che la Luteolina può anche annullare l’effetto negativo del Letrozolo sui livelli di Colesterolo.
La Luteolina non ha avuto alcun effetto sui livelli di Trigliceridi.
I ricercatori sottolineano il fatto che, sebbene la Luteolina sia ampiamente presenti in diversi alimenti vegetali, i dosaggi utilizzati nello studio qui riportato erano superiori ai livelli normalmente consumati dagli esseri umani. Tuttavia, questo studio potrebbe fornire le basi scientifiche per lo sviluppo nutraceutico o farmacologico di questo flavone.
In fine, i ricercatori concludono che, dato il potenziale di alterazione del rapporto LDL/HDL solitamente associato all’uso a lungo termine degli inibitori dell’aromatasi, la somministrazione di Luteolina può essere un potenziale meccanismo di compensazione senza compromissioni sull’aromatasi.
L’argomento “Cardio a digiuno” è stato da me già trattato in passato, ma in modo condizionato da una certa letteratura di parte. Quindi, è mia intenzione riproporlo in chiave più “neutra” (o, meglio, oggettiva) servendomi della letteratura scientifica oggi disponibile.
I miti nel mondo del BodyBuilding, in particolare, e del Fitness, in generale, sono difficili da debellare. Nonostante le numerose prove a loro discredito continuano a persistere diffondendosi negli spogliatoi delle palestre e nei forum in rete. Ad esempio, nonostante le innumerevoli prove schiaccianti contro l’ipotesi secondo la quale i carboidrati e l’Insulina facciano ingrassare, e nonostante il tasso con il quale tali prove continuano ad accumularsi, molta gente rimane convinta della veridicità di questa credenza.
La pratica del Cardio a digiuno al fine di migliorare la perdita di grasso fa parte di queste credenze che circolano nel mondo del BodyBuilding e del Fitness, nonostante le prove contro tale mito si siano accumulate nel corso del tempo. Sebbene in questo specifico caso le prove contro le affermazioni di presunti vantaggi dati da tale pratica non siano così schiaccianti come per la prima citata ipotesi su carboidrati e Insulina, non esiste alcuna prova che mostri un reale vantaggio nella sua applicazione.
Eppure, molte persone giurano che il cardio a digiuno sia una pratica che apporta reali vantaggi. Il fatto è che non solo non esistono prove che supportano tale affermazione, non ha nemmeno senso applicare tale pratica quando si esamina attentamente il suo reale impatto. Quello che riporterò in seguito mette in chiaro come non vi sia un meccanismo basato sull’evidenza che dimostri che il Cardio a digiuno possa plausibilmente migliorare la perdita di grasso. Nel web sono presenti molti articoli trattanti la questione in modo critico, ma molti di questi non entrano nel dettaglio dei motivi meccanicistici del perché il Cardio a digiuno non porta i vantaggi attribuibili da una certa “credenza da spogliatoio”.
Una semplicistica esposizione del “come perdiamo grasso”
Per illustrare ciò di cui si sta parlando, è necessario come prima cosa parlare di come perdiamo il grasso corporeo. Perdiamo grasso corporeo, semplicisticamente parlando, quando creiamo un deficit energetico, cioè quando la nostra spesa energetica è inferiore rispetto a quella assunta attraverso il cibo. Dal momento che non viene fornita una sufficiente quantità di energia attraverso le fonti alimentari il corpo soddisferà tale mancanza ricavando l’energia necessaria da altre fonti. In questo caso, l’energia verrà ricavata dalle riserve adipose e dagli aminoacidi. Ora, ovviamente, si desidera che tale deficit energetico venga compensato unicamente a carico del grasso di deposito mantenendo intatte le proteine strutturali (vedi massa muscolare), ma, ovviamente, non è così che funzionano le cose, anche se possiamo fare in modo, attraverso un adeguata manipolazione alimentare, che il catabolismo muscolare sia di molto ridotto. Comunque, a fini esemplificativi, supponiamo che il 90% di questa energia provenga dal grasso di deposito mentre il 10% derivi dalla massa magra (quindi anche dai muscoli). Ora, supponiamo di creare un deficit energetico di 500Kcal al giorno (3.500Kcal a settimana). Di quelle 500Kcal, 450 proverranno dal grasso corporeo (50g di grassi) mentre le altre 50 proverranno dalla massa magra (12,5g di proteine). Se si prosegue mantenendo questo deficit calorico su base giornaliera, con tutte le limitazioni adattative e loro gestione, si perderà gradualmente grasso corporeo (e anche un po’ di massa magra).
Il Cardio a digiuno migliorerebbe la perdita di grasso se…
Ora, prendiamo come esempio il contesto che ho appena descritto. Si ha un deficit di 500Kcal al giorno (450 saranno ricavate dal grasso corporeo), e tale deficit si è raggiunto tramite una combinazione di dieta e allenamento Cardio. Supponiamo a questo punto che si decida di inserire il Cardio a digiuno convinti del fatto che ciò aumenterà la perdita di grasso. Bene, il Cardio a digiuno per poter aumentare la perdita di grasso dovrebbe agire almeno attraverso uno di questi tre meccanismi:
Aumentare il dispendio energetico.In questo caso, si aumenta il deficit energetico mantenendo inalterata la quantità di cibo consumata. Si può ipotizzare che il deficit passi da 500Kcal al giorno a 600Kcal al giorno. Come ipotetico risultato, si avrà una spesa di 540Kcal derivanti dai grassi (90%) e 60Kcal provenienti dalla massa magra (10%).
Diminuire l’apporto energetico. In questo caso, si aumenta il deficit energetico attraverso la diminuzione dell’assunzione di cibo, ma mantenendo stabile il dispendio energetico dato dall’attività Cardio. In altre parole, il Cardio a digiuno sopprime in qualche modo l’appetito. Adesso si consumano 100Kcal in meno di quanto si farebbe normalmente, portando il deficit energetico da 500Kcal al giorno a 600Kcal al giorno. Ora, come riportato nel punto 1, si avrà una spesa di 540Kcal derivanti dai grassi e 60Kcal derivanti dalla massa magra.
Migliora la perdita di grasso e preserva la massa magra con lo stesso deficit energetico (un effetto di ripartizione dei tessuti). In questo caso, il deficit energetico giornaliero rimane a 500Kcal. Tuttavia, la percentuale di provenienza dell’energia ricavata dal grasso di deposito aumenta a discapito di quella ricavata dalla massa magra. Supponiamo quindi un 95% dell’energia ricavata dai grassi di deposito (475Kcal) e un 5% dalla massa magra (25Kca).
Questi sono gli unici tre scenari ipotetici in cui il Cardio a digiuno potrebbe aumentare la perdita di grasso rispetto al Cardio non a digiuno. La domanda ora è se una qualsiasi delle 3 ipotesi elencate possa effettivamente accadere con il Cardio a digiuno. Fortunatamente, la scienza applicata ci può fornire la risposta.
Il Cardio a digiuno aumenta la spesa energetica?
La risposta a questa domanda è no. Quando i ricercatori hanno confrontato le spese energetiche nelle 24 ore di 60 minuti di Cardio a digiuno rispetto a 60 minuti di Cardio non a digiuno, non sono state osservate differenze (se non di un mero scarto di 7Kcal).(1)
Il grafico sopra esposto mostra il dispendio energetico nelle 24 ore per le due condizioni prese in esame nello studio precedentemente citato. Il Cardio a digiuno non ha praticamente aumentato il dispendio energetico, e, quindi, questo non può essere un meccanismo attraverso il quale tale pratica possa migliorare la perdita di grasso. Il punto 1 può essere cancellato dalla lista.
Aumentare il dispendio energetico
Effetto soppressivo sull’appetito
Effetto di ripartizione dei tessuti
Il Cardio a digiuno ha un effetto soppressivo sull’appetito?
La risposta è no. In realtà, esiste uno studio (2) nel quale si è rilevato che la sensazione di appetito era inferiore nei soggetti che praticavano Cardio non a digiuno. Inoltre, l’apporto calorico ad libitum era più basso nelle 24 ore in seguito al Cardio non a digiuno rispetto al Cardio a digiuno.
Anche il punto 2 può essere cancellato dalla lista.
Aumentare il dispendio energetico
Effetto soppressivo sull’appetito
Effetto di ripartizione dei tessuti
Il Cardio a digiuno ha un effetto di ripartizione dei tessuti (aumento della perdita di grasso e risparmio della massa magra per un determinato deficit energetico)?
La ragione principale per cui le persone scelgono di fare Cardio a digiuno è che sono convinte di ossidare più grassi durante l’esercizio rispetto a quello che riuscirebbero a fare con il Cardio non a digiuno.(3) Il problema con questa linea di pensiero è che è al quanto concettualmente limitata. In primo luogo, il grasso che si utilizza come fonte energetica durante l’esercizio fisico non è importante per la perdita di grasso. Altrimenti, non si perderebbe mai grasso corporeo svolgendo attività come l’Interval Training, durante il quale il corpo ha una preferenza nel ricavare energia dalla via metabolica glucidica. Tuttavia, sappiamo perfettamente che si può diminuire la percentuale di grasso corporeo anche attraverso lo svolgimento di pratiche allenanti che usano il metabolismo glucidico come via metabolica preferenziale come, appunto, nel Interval Training, in egual modo a quanto è possibile ottenere con una pratica allenante con preferenza metabolica lipidica come il Cardio LISS, a patto che il deficit energetico sia lo stesso. Non è il tipo di substrato energetico usato durante l’esercizio ad essere importante; piuttosto, è il deficit energetico che viene creato in un periodo di 24 ore (o nel complesso delle 168 ore settimanali).(4)
In secondo luogo, l’aumento dell’ossidazione dei grassi durante il Cardio a digiuno non indica la provenienza di questi ultimi. La metà del grasso ossidato durante una sessione di Cardio LISS proviene dai trigliceridi intramuscolari (“gocce” di grasso immagazzinate all’interno del tessuto muscolare), NON dal grasso viscerale o sottocutaneo.(5) Inoltre, più ci si allena, più il corpo si affida ai Trigliceridi intramuscolari per ricavare energia.(6) Infine, l’esercizio fisico aumenta l’ossidazione dei grassi alimentari consumati dopo che la sessione di allenamento è terminata.(7) Questo è simile al modo in cui una dieta a basso contenuto di carboidrati o chetogenica aumenta l’ossidazione lipidica, ma ciò non aumenta la perdita di grasso se il deficit energetico è uguale a quello creato seguendo una dieta ricca di carboidrati.(8) Quindi, non ci sono prove che dimostrino che svolgere Cardio a digiuno aumenti la perdita di grasso corporeo, anche se c’è un temporaneo aumento dell’ossidazione dei grassi. Se mai, il Cardio a digiuno semplicemente aumenterà l’utilizzo dei Trigliceridi intramuscolari e dei grassi alimentari per ricavare energia.
In terzo luogo, mentre il Cardio a digiuno può aumentare l’ossidazione del grasso nelle 24 ore come mostrato nel grafico seguente, lo fa risparmiando i carboidrati, NON le proteine o la massa magra.(9)
Fondamentalmente, ciò che sta accadendo è che, quando si fa Cardio a digiuno, si riduce il glicogeno muscolare di circa il 18% (questa quantità varia a seconda della durata e dell’intensità della seduta allenante).(10) I glucidi consumati successivamente alla seduta di allenamento andranno a reintegrare (tempo variabile dipendente dalle quantità e dalla deplezione di glicogeno creata) quel glicogeno muscolare piuttosto che essere utilizzati come substrato energetico (ecco perché si ossidano meno carboidrati nell’arco di 24 ore come mostrato nel grafico sopra esposto). Poiché il corpo sta immagazzinando carboidrati sotto forma di glicogeno, in tale condizione ci si trova in un “bilancio positivo di carboidrati”. Ma è importante ricordare che i depositi di glicogeno sono limitati. Ciò significa che tale condizione creatasi non può essere protratta per un tempo indeterminato; non è possibile rimanere in uno stato di bilancio positivo dei carboidrati in continuum. Così, il corpo si adatterà nel tempo aumentando la velocità con cui ossida i carboidrati e diminuendo la velocità con cui ossida i grassi.(11) Questo è il motivo per cui occorre pensare a ciò che accade nel lungo periodo; anche ciò che succede nelle 24 ore successive alla sessione non ci dice tutto.
Quando si tratta di perdere grasso corporeo nel tempo, non ci si preoccupa del risparmio glucidico a digiuno; ci si concentra sul risparmio proteico. La ricerca ha dimostrato che il Cardio a digiuno non ha un effetto di risparmio proteico, sia attraverso l’esame dei tassi di ossidazione delle proteine (12) che attraverso l’azoto urinario (13); prodotto di scarto del metabolismo proteico.
Infatti, se si continua a fare Cardio a digiuno, senza bilanciare il consumo di carboidrati e grassi, e senza un consumo sufficiente di calorie e carboidrati al fine di ricostituire il glicogeno muscolare perso durante la sessione allenante, alla fine si raggiungerebbe una marcata deplezione dei depositi di glicogeno muscolare protratta nel tempo. Una volta raggiunto il 50% di riduzione del glicogeno muscolare, il corpo inizia ad ossidare più proteine per ricavare energia.(14) Questa non è di certo una condizione desiderabile dal momento che si vuole perdere grasso conservando il più possibile la massa muscolare.
Pertanto, l’evidenza non supporta un effetto di ripartizione dei tessuti, almeno non quello auspicato. Pertanto, possiamo cancellare anche il punto 3 della lista.
Aumentare il dispendio energetico
Effetto soppressivo sull’appetito
Effetto di ripartizione dei tessuti
Il gioco non vale la candela…
Ora, supponiamo per un momento che esista un effetto di ripartizione dei tessuti dato dal Cardio a digiuno e che l’aumento dell’ossidazione dei grassi provenga in realtà da una maggiore perdita di grasso corporeo. Se si osserva il grafico sopra riportato, si può notare una differenza di 112Kcal ricavate dall’ossidazione lipidica nell’arco delle 24 ore tra Cardio digiunato e Cardio non a digiuno. Supponiamo che il 50% provenga dai Trigliceridi intramuscolari mentre l’altro 50% provenga dal grasso corporeo (viscerale e/o sottocutaneo). Ecco 56Kcal in più provenienti dall’ossidazione del grasso corporeo, che equivale all’incirca a 6g di grasso. Se si è svolto Cardio a digiuno per 5 giorni a settimana, sono circa 30g di grasso corporeo ossidato a settimana. Per perdere un chilo di grasso corporeo in più (454g), sarebbe necessario fare Cardio a digiuno per 60 minuti al giorno, cinque giorni alla settimana per 15 settimane consecutive. Questo non è certo qualcosa che è considerabile come vantaggiosa per la perdita di grasso, soprattutto perché potrebbe facilmente essere annullata da un aumento dell’appetito e da consequenziale aumento dell’apporto calorico.(15) È possibile ottenere risultati migliori semplicemente aumentando il dispendio energetico giornaliero aggiungendo del Cardio durante la giornata e/o riducendo ulteriormente l’apporto calorico.
Risultati nel mondo reale
Naturalmente, tutte queste dimostrazioni teorico-pratiche non hanno un importanza assoluta ed è necessario anche osservare i risultati ottenuti nella vita reale.
La domanda quindi è: cosa succede se si prendono in esame gruppi di persone alle quali viene fatto svolgere un programma di allenamento Cardio a digiuno e non a digiuno e si osserva la loro perdita di grasso? Fortunatamente, i miei colleghi Brad Schoenfeld, Alan Aragon e James Krieger lo hanno fatto, ed hanno pubblicato il loro studio nel 2014.(16) Hanno reclutato 20 giovani soggetti di sesso femmine sottoponendoli a 1 ora di Cardio a digiuno o non digiuno, tre giorni a settimana per 4 settimane. Al termine del test, non hanno riscontrato differenze significative nella perdita di grasso tra i due gruppi.
I ricercatori hanno divulgato anche riprese video dei soggetti presi in esame in questo studio.
Ora, ammettiamo che questo studio sia limitato in dimensioni e durata (solo 4 settimane). Tuttavia, questo non è l’unico studio che non mostra alcuna differenza nella perdita di grasso tra Cardio digiunato e Cardio non a digiuno. Un altro studio di 6 settimane non ha mostrato differenze nella perdita di grasso tra sedute di Interval Training a digiuno e non a digiuno.(17)
Cardio secondo possibilità o preferenze…
Il fatto è che non c’è motivo di svolgere sedute di Cardio a digiuno per cercare di migliorare la perdita di grasso. Per il semplice fatto che non vi sono prove a sostegno di questa tesi, ed i numeri indicano che non si otterrebbe alcun vantaggio significativo sulla perdita di grasso anche se tale vantaggio sussistesse. Gli attuali trial controllati randomizzati, nonostante i loro limiti, non ne supportano l’uso. Il punto è che si dovrebbe semplicemente svolgere la seduta Cardio secondo possibilità o preferenze.
BioGenTech - Sport and Health 