• Preambolo

Doctor holding medicine - anti depressants

L’aumento esponenziale di patologie psichiatriche, tra le quali emergono maggiormente ansia e depressione, ha portato ad un consequenziale aumento del consumo di psicofarmaci (una stima riporta che il 20% della popolazione in Italia fa uso di psicofarmaci). Il tema dell’utilizzo di psicofarmaci, come ansiolitici e antidepressivi, è molto attuale e discussa in gran parte d’Europa e negli Stati Uniti. E non sono pochi i medici che si interrogano da tempo sulle cause e i potenziali effetti della loro diffusione. Gli innumerevoli effetti collaterali legati agli psicofarmaci più diffusi (vedi antidepressivi e benzodiazepine) in molti casi, “arginando” (con marcate differenze soggettive) da una parte il malessere primario lamentato dal paziente, tendono a causare diversi problemi più o meno gravi che non solo hanno il potenziale di peggiorare le condizioni di salute del soggetto trattato ma possono anche peggiorarne le condizioni psicologiche. Uno di questi effetti è l’aumento di peso. Di particolare interesse anche per gli atleti, l’aumento di peso e il peggioramento della composizione corporea legato all’uso degli antidepressivi è un tema tutt’altro che chiarito ed è  spesso dibattuto senza avere la ben che minima formazione in merito. Scopo di questo articolo è quello di analizzare più da vicino la correlazione tra antidepressivi e aumento del peso corporeo.

Introduzione

I farmaci psicotropi hanno vari effetti collaterali e l’aumento del peso corporeo è uno di questi effetti ed è correlato ad un certo numero di composti facenti parte di questa classe di farmaci. Esiste un’ampia evidenza empirica che mostra la relazione tra la terapia antipsicotica e l’aumento del peso corporeo. Più precisamente gli antipsicotici di seconda generazione (SGA) sono noti per il loro potenziale di causare un significativo aumento del peso corporeo.(1) Tuttavia esiste una carenza di prove per quanto riguarda l’effetto degli antidepressivi sui cambiamenti del peso e della composizione corporea rispetto agli antipsicotici, lasciando aperte ulteriori controversie relative all’effetto di questi farmaci su tale risposta indotta.(1)

La depressione e l’obesità sono ormai due diffusi problemi della salute psicofisica nella società moderna.(2,3) Non ci sono studi che suggeriscono un’associazione positiva tra la depressione e l’obesità. (4-7) Alcuni ricercatori hanno tentato di stabilire i meccanismi alla base per l’associazione positiva tra obesità e depressione. (4,6,8-11) Wild et al. (4), McCarty et al. (8) e Ball et al (9) hanno suggerito che le donne sono più inclini a diventare obese durante gli stati depressivi rispetto agli uomini. Heo et al (10) hanno identificato nel sesso, età e razza dei fattori che contribuiscono all’associazione tra obesità e depressione. Fattori sociali e culturali possono anche contribuire all’aumento di peso e all’obesità che si verificano parallelamente ai disturbi dell’umore.(6) Afari et al (11) hanno svolto uno studio finalizzato a constatare se le influenze genetiche condivise sono responsabili dell’associazione tra queste due condizioni scoprendo un’associazione fenotipica modesta tra la depressione e l’obesità. È stato anche scoperto che i farmaci antidepressivi rappresentano un fattore potenziale per l’induzione dell’aumento di peso nei pazienti depressi. (5,12,13)

Tra antidepressivi TCA (antidepressivi triciclici), IMAO (inibitori delle monoamino ossidasi), e Mirtazapina (antidepressivo di seconda generazione appartenente alla classe farmacologica dei NaSSA) sono noti per dare maggiori problemi legati all’aumento di peso.(14) Alcuni pazienti possono anche aumentare di peso durante l’assunzione di SSRI, in particolare con terapia a base di Paroxetina.(15) Lo scopo di questo articolo è di intraprendere una revisione completa della letteratura riguardante l’effetto degli antidepressivi sui cambiamenti del peso e della composizione corporea, per chiarire se l’aumento di peso si verifica frequentemente con l’uso di antidepressivi e quali antidepressivi sono associati con l’aumento di peso. Gli studi disponibili saranno classificati in base a ciascun antidepressivo al fine di ottenere una prospettiva generale sull’effetto di ciascun farmaco sulle variazioni del peso corporeo. Infine verranno discusse le aree nelle quali la conoscenza è maggiormente carente dei farmaci antidepressivi e gli esiti dell’aumento di peso.

Una ricerca in rete è stata condotta attraverso i database di Medline, Pubmed, Cochrane library e Science Direct ed è stata passata al vaglio la letteratura pubblicata tra il gennaio 1973 e l’agosto 2012 utilizzando come criterio di ricerca due gruppi di parole chiave: antidepressivi, i nomi di ciascuna categoria di antidepressivi, parola chiave del primo gruppo, e, come parola chiave del secondo gruppo, obesità e peso. Gli articoli identificati nella procedura di ricerca sono stati esaminati e gli elenchi di riferimento degli articoli recensiti sono stati cercati manualmente. I riferimenti identificati come rilevanti sono stati recuperati e rivisti. Dopo aver esaminato tutti gli studi, quelli che non avevano alcun contenuto sull’associazione tra antidepressivi e variazioni di peso sono stati esclusi. Gli articoli rimanenti hanno tutti soddisfatto i criteri di ricerca come risultato principale o come risultato secondario. Tra questi articoli, sono stati identificati quarantanove studi empirici tra cui alcuni che prendevano in esame l’applicazione di diversi antidepressivi senza alcuna specificazione e alcuni hanno usato ciascun particolare antidepressivo in gruppi separati. L’ultimo gruppo che contiene risultati più precisi per ciascun antidepressivo specifico è stato enfatizzato nel presente articolo.

Esistono quarantanove studi empirici in letteratura riguardanti l’effetto degli antidepressivi sui cambiamenti del peso corporeo. Ogni antidepressivo viene discusso separatamente secondo la letteratura pertinente. La tabella 1 illustra il riepilogo dei risultati che sono stati raggiunti attraverso la review* che ha reso possibile la realizzazione di questo articolo.

Esposizione “causa/effetto” dei farmaci antidepressivi presi in esame

  • Amitriptilina

1200px-Amitriptylin_svg

L’Amitriptilina è un antidepressivo comunemente collegato all’aumento di peso. (12,13,16-22) In uno studio clinico 51 donne depresse trattate con Amitriptilina sono state divise in due gruppi; un gruppo aveva mantenuto l’uso della Amitriptilina per nove mesi mentre un altro gruppo aveva sospeso l’assunzione del farmaco dopo tre mesi. Entrambi i gruppi hanno mostrato un guadagno di peso durante il recupero. Tuttavia, il gruppo trattato con Amitriptilina ha continuato a ingrassare eccessivamente, mentre la cessazione dell’assunzione del farmaco dopo nove mesi di trattamento ha causato una perdita di peso.(16) Il risultato di un altro studio randomizzato in doppio cieco di sei settimane ha mostrato aumenti di peso corporeo significativamente più elevati con l’assunzione di Amitriptilina rispetto al placebo e al Trazodone (quest’ultimo ha causato una leggera perdita di peso).(17) Pande et al (18) hanno scoperto che il 100% dei pazienti trattati con Amitriptilina durante il trattamento ha subito un aumento di peso. L’Amitriptilina induce un notevole aumento di peso nei pazienti, il quale è superiore all’aumento di peso dovuto alla somministrazione di Clomipramina e Imipramina.(12) Un altro studio ha riportato aumenti di peso modesti (1,7 ± 4,1 Kg) nel 22% dei pazienti trattati con Amitriptilina in un doppio-studio clinico controllato con placebo. (20) Berilgen et al (22) hanno riscontrato che l’Amitriptilina causa aumento di peso e aumento dei livelli serici di Leptina suggerendo che l’Amitriptilina può causare resistenza alla Leptina con tutte le conseguenze ad essa correlate. Al contrario, Hinze-Selch et al (21) non hanno riscontrato influenze sui livelli di Leptina con l’uso di TCA compresa l’Amitriptilina, nonostante l’uso di questi composti abbia portato ad un aumento di peso.

Due esperimenti svolti su animali nei quali sono stati utilizzati ratti Wistar (23) e ratti OLETF (24) non furono in grado di riprodurre l’aumento di peso corporeo connesso alla terapia con Amitriptilina e lo studio portò alla conclusione che non vi era alcun legame tra l’aumento di peso e il trattamento con Amitriptilina nei ratti.(23, 24) Ciò mostra che gli studi disponibili nei quali è stato osservato l’effetto della Amitriptilina sugli animali non possono essere usati come modello di paragone per ipotizzare i meccanismi che portano all’aumento di peso con la somministrazione di Amitriptilina osservato in ambiente clinico.

  • Clomipramina

200px-Clomipramin2_svg

La Clomipramina induce un aumento di peso nell’uomo come sostenuto da due studi clinici.(12, 25) Al contrario, la Clomipramina ha ridotto l’aumento di peso e l’assunzione di cibo nei ratti Wistar maschi mantenuti su un regime dietetico di auto-selezione con fonti separate di proteine, grassi e carboidrati.(26) Durante i 27 giorni di questo studio, la Clomipramina non ha alterato il consumo alimentare dalle fonti proteiche e lipidiche, ma ha ridotto l’apporto energetico a seguito di una diminuzione nell’assunzione dalla fonte glucidica cosa che si è riflessa positivamente sul peso corporeo.(26)

  • Imipramina

200px-Imipramine_svg

L’Imipramina non mostra lo stesso impatto nel causare l’aumento del peso corporeo rispetto all’Amitriptilina e alla Clomipramina. Un aumento di peso non significativo è stato il risultato della maggior parte degli studi svolti (27-29). Pesi medi di 2,1 ± 1,5 kg dopo 6 settimane e 4 ± 1,4 kg dopo 4-6 mesi sono stati registrati nei pazienti che assumevano Imipramina in uno studio controllato.(12) In uno studio sperimentale basato sugli animali, l’aumento di peso è stato raggiunto e persino protratto nei ratti dopo l’interruzione della somministrazione della Imipramina.(30)

  • Desipramina

319px-Desipramine_structure_svg

 

Il cinquanta per cento dei pazienti trattati con Desipramina, in uno studio clinico durato 10 anni, hanno guadagnato peso.(18) topi Sabra femmina hanno mostrato un graduale aumento del loro peso corporeo durante l’assunzione della Desipramina, rispetto al gruppo dei ratti trattati con placebo.(31)

 

 

  • Nortriptilina

200px-Nortriptyline_Structural_Formula_V1_svg

Tutti e cinque gli studi clinici disponibili per la Nortriptilina hanno riportato vari gradi di aumento di peso nei pazienti che assumevano questo farmaco.(18,21,32-34) Un gruppo di ricercatori ha esaminato l’efficacia e la tollerabilità della Nortriptilina in 35 bambini e adolescenti affetti da ADHD (Sindrome da deficit di attenzione e iperattività). Una delle loro scoperte durante lo studio in doppio cieco, controllato con placebo , è stata che la Nortriptilina ha causato un aumento di peso di 5,2 libbre (2,35kg) in media nel corso delle nove settimane dello studio.(32) Hinze-Selch et al (21) hanno riscontrato significativi aumenti di peso con Amitriptilina /Nortriptilina nella loro sperimentazione clinica controllata, mentre non hanno segnalato alcun aumento dei livelli plasmatici di Leptina . Nei pazienti geriatrici, la Nortriptilina non ha causato un marcato aumento di peso poiché un significativo aumento di peso (> 10 lb) si è verificato solo nel 17,2% dei pazienti nel periodo di 30 settimane dello studio.(34) Il 24% dei pazienti dello studio ha mostrato una perdita di peso al di sotto del livello premorboso e il 20,7% non ha mostrato alcun cambiamento di peso.(34)

  • Protriptilina

1200px-Protriptyline_svg

 

Una perdita di peso media di 1,75Ib (793g circa) a settimana è stata raggiunta dai pazienti trattati con Protriptilina in uno studio clinico nel quale è stata osservata l’influenze della Protriptilina sui cambiamenti del peso corporeo nei pazienti con basso livello urinario di 3metossi-4-idrossi-fenilglicole.(35)

 

  • Maprotilina (antidepressivo tetraciclico)

Maprotiline_structure_svg

Come risultato di uno studio clinico controllato nel quale si sono osservati gli effetti di diversi antidepressivi sulle variazioni del peso corporeo, la Maprotilina e l’Amitriptilina hanno indotto un aumento di peso più marcato mentre gli antidepressivi Imipramina e non triciclici hanno indotto un aumento di peso minore. (12) I pazienti trattati con Maprotilina hanno subito aumenti di peso di 3,2 ± 2,6 kg dopo 6 settimane e 5,2 ± 4,1 kg dopo 4-6 mesi.(12)

  • Fenelzina e Tranilcipromina
250px-Phenelzine
Partendo dall’alto: Fenelzina e Tranilcipromina

Nell’unico studio clinico disponibile attraverso il quale si è osservata l’influenza della Fenelzina sulle variazioni del peso corporeo, ha mostrato che l’aumento di peso è stato raggiunto dal 46% dei pazienti che avevano assunto questo farmaco per dieci anni.(18) Nello stesso studio il Tranilcipromina ha indotto il maggiore aumento di peso ( una media di 4,1 ± 2,2 Kg di aumento di peso nel 73% dei pazienti) rispetto ad altri antidepressivi inclusi Desipramina, Nortriptilina, Amitriptilina e Fenelzina (18).

 

  • Moclebomide

moclo

L’unico studio disponibile trattante l’effetto del Moclebomide sulle variazioni del peso corporeo ha riportato un aumento di peso non significativo a seguito dell’assunzione di questo farmaco durante il trattamento a breve termine (6 settimane) ed a lungo termine (18 settimane).(19)

  • Fluoxetina

fluoxetina

Esistono risultati contrastanti in letteratura sull’effetto della Fluoxetina sui cambiamenti del peso corporeo. Alcuni ricercatori hanno riportato la perdita di peso in seguito a somministrazione di Fluoxetina (19, 35-38), e alcuni altri hanno osservato un effetto inibitorio sull’assunzione di cibo da parte dei ratti trattati con questo farmaco.(39) Al contrario, altri ricercatori hanno scoperto che la Fluoxetina può sia provocare un aumento di peso (30,40) che non portare alcun cambiamento in questo parametro.(24) Michelson et al (41) hanno anche esaminato l’effetto della Fluoxetina sui cambiamenti di peso corporeo e hanno rilevato sia un aumento e una perdita di peso corporeo, rispettivamente durante le fasi acuta e cronica del trattamento. Durante questo studio clinico durato un anno e nel quale sono stati esaminati 839 pazienti depressi, una modesta perdita di peso si è verificata dopo le 4 settimane iniziali nei pazienti che assumevano Fluoxetina. (41) Nella fase continua e dopo la remissione dei sintomi depressivi tutti i pazienti hanno preso peso e questi aumenti erano simili in entrambi i gruppi, sia in quello trattato con Fluoxetina che nel gruppo Placebo. Pertanto questo può essere dovuto alla remissione e non necessariamente al farmaco in modo diretto.(41) Un altro studio che ha trovato risultati contrastanti per la Fluoxetina è stato effettuato prendendo in considerazione il peso di base dei pazienti depressi.(42) Questo studio ha osservato una perdita di peso nei pazienti in sovrappeso e un aumento del peso corporeo nei pazienti normo peso come risultato del trattamento con Fluoxetina.(42)

  • Fluvoxamina

fluvoxamina

In uno studio in doppio cieco, Moon e Jesinger (43) hanno confrontato gli effetti collaterali della Fluvoxamina e della Mianserina in 59 pazienti depressi. Di conseguenza, la Fluvoxamina non ha causato alcun aumento di peso come effetto collaterale mentre la Mianserina ha indotto l’aumento di peso. (43) In un altro studio i cui partecipanti erano 40 donne obese, la Fluvoxamina ha causato una perdita di peso media di 3,1 kg durante 12 settimane. Maggiore, ma non significativamente diverso dal gruppo controllato trattato con placebo.(44) Precisamente, la Fluvoxamina non induce aumenti di peso e può addirittura causare la perdita di peso nelle donne depresse obese.(44)

  • Paroxetina

180px-Paroxetine_Structural_Formulae_V_1_svg

La Paroxetina è un altro antidepressivo che ha ottenuto risultati diversi per quanto riguarda la sua influenza sui cambiamenti del peso corporeo. Vi sono due studi clinici randomizzati che riportano aumenti di peso con l’uso di questo farmaco.(37,45) Benkert et al (41) hanno studiato l’efficacia e la tollerabilità della Mirtazapina rispetto alla Paroxetina e hanno scoperto che entrambi i farmaci inducevano aumenti di peso dopo 6 settimane in pazienti depressi e questo effetto era più forte per la Mirtazapina rispetto alla Paroxetina. Cambiamenti nel peso corporeo di 284 pazienti con disturbo depressivo maggiore che sono stati assegnati in modo casuale al trattamento in doppio cieco con Fluoxetina, Sertralina e Paroxetina sono stati osservati in uno studio clinico.(37) Aumenti significativi del peso si sono verificati solo nel gruppo Paroxetina per un totale di 26 e 32 settimane.(37) Al contrario, la Paroxetina non è stata osservata indurre alcun aumento di peso statisticamente significativo nei pazienti depressi durante uno studio retrospettivo comparativo che ha utilizzato registri clinici di studi in doppio cieco.(19) Un altro studio che ha concluso che la Paroxetina non influenza il peso corporeo è quello svolto da Hinze-Selch et al.(21) In questo studio hanno osservato gli effetti di diversi antidepressivi sul peso corporeo, i livelli della Leptina plasmatica, i recettori TNF-a e solubili del TNF. Gli autori hanno riportato che la Paroxetina non ha apportato alcuna modifica nei fattori citati, compreso il peso corporeo, simile agli effetti del trattamento senza farmaci, ma contrario al trattamento con TCA che ha causato aumenti del peso corporeo e dei livelli di Leptina nel plasma. In un altro studio si suggerisce che la Paroxetina inibisca significativamente l’assunzione di cibo nei ratti.(39)

  • Citalopram

Citalopram_svg

Wade et al hanno condotto due studi di 12 mesi: (i) uno studio randomizzato in doppio cieco nel quale si è usato placebo, Citalopram e Clomipmmina su 279 pazienti con disturbo di panico e (ii) uno studio aperto con Citalopram su 541 pazienti depressi. Nel primo studio i pazienti con disturbo di panico trattati con Citalopram non si sono avvicinati ad un aumento di peso statisticamente significativo e nel trial dove i pazienti depressi hanno assunto il Citalopram esso o non ha causato alcun aumento di peso o a portato ad un leggero aumento di peso (<2,5 kg) nella maggioranza dei pazienti.(25) Gli autori hanno suggerito che i minimi aumenti di peso osservati nei pazienti depressi possono essere il risultato di un aumento dell’appetito legato al miglioramento della loro condizione.(25) Il Citalopram è stato anche causa di un aumento del peso non significativo in un altro studio clinico.(46) Di 18 pazienti che sono stati esaminati per valutare il desiderio di carboidrati causato dal trattamento con Citalopram (SSRI), in una clinica per i disturbi dell’umore, otto soggetti hanno mostrato un aumento significativo della voglia di carboidrati insieme all’aumento di peso subito dopo l’inizio del trattamento.(47)

  • Escitalopram

1200px-Escitalopram_Structural_Formulae

Durante uno studio clinico in doppio cieco della durata di otto mesi i pazienti trattati con Escitalopram hanno subito un aumento di peso medio di 1,38 kg, che era superiore all’aumento di peso nei pazienti trattati con Duloxetina.(48) Un aumento di peso non significativo di 0,14 kg in 6 mesi è stato il risultato di un altro studio aperto randomizzato.(33)

  • Sertralina

Sertraline2DACS2_svg

La Sertralina può indurre un modesto aumento ponderale nei pazienti depressi.(37) I pazienti obesi possono perdere peso durante l’assunzione di Sertralina in particolare quelli con MHPG urinario basso (3-metossi-4-idrossifenilglicole).(49) Meyerowitz e Jaramillo (1994) in uno studio clinico per valutare l’effetto della Sertralina sul peso corporeo di 23 pazienti depressi e sovrappeso hanno effettuato la misurazione delle loro concentrazioni urinarie di 3-metossi-4-idrossifenilglicole (MHPG). I risultati hanno mostrato che la Sertralina può causare la perdita di peso e con una media di 1,06 libbre/settimana (circa 480g) in pazienti con bassi livelli urinari di MHPG che è risultata significativamente superiore alla perdita media di peso di 0,42 lb/settimana (circa 190g) riscontrata nei pazienti con alti livelli urinari di MHPG.(49)

  • Zimelidina

Zimelidine_svg

 

L’unico studio disponibile ha riportato che la Zimelidina non ha causato alcun aumento di peso e, in molti casi, ha portato ad una perdita di peso con un cambiamento medio del peso di 0,2 ± 1,8 kg durante un mese di somministrazione di questo antidepressivo in uno studio clinico randomizzato. (50)

 

  • Duloxetina

200px-Duloxetine_Structural_Formulae.png

Durante uno studio controllato in doppio cieco, la Duloxetina ha avuto un’incidenza significativamente maggiore nell’aumento anormale del peso durante il trattamento (aumento del 7% del peso rispetto al basale) rispetto al placebo.(48) Durante 10 studi clinici controllati l’effetto della Duloxetina sul peso corporeo dei pazienti con disturbo depressivo maggiore è stato analizzato. (51) I risultati di questi studi non hanno indicato alcun effetto coerente dato dalla Duloxetina sul peso poiché i pazienti trattati con questo farmaco hanno subito una modesta perdita di peso in fase acuta a seguito di un modesto aumento ponderale durante trattamenti più lunghi. (51)

  • Mianserina

250px-Mianserin_svg

In uno studio in doppio cieco di sei settimane, Moon e Jesinger (43) hanno valutato l’efficacia della Mianserina e della Fluvoxamina in pazienti affetti da episodio depressivo maggiore. La Mianserina ha influenzato la compliance a causa dell’aumento di peso per un periodo più lungo.

 

  • Mirtazapina

mirtazapina

La Mirtazapina ha mostrato di causare aumenti di peso in diversi studi svolti sull’uomo. (20,45,46,52) Durante uno studio in doppio cieco placebo-controllato svolto su pazienti adulti con disturbo depressivo maggiore, l’efficacia della Mirtazapina è stata confrontata con l’Amitriptilina. Uno dei risultati di questo studio ha evidenziato che l’aumento di peso misurato era più frequente con l’uso di Amitriptilina (22% dei pazienti) rispetto a quanto osservato con l’uso di Mirtazapina (13% dei pazienti).(20) Un altro confronto è stato fatto tra l’efficacia e la tollerabilità della Mirtazapina rispetto alla Paroxetina su 275 pazienti ambulatoriali depressi. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a 6 settimane di trattamento con Mirtazapina o Paroxetina. Il risultato relativo all’aumento di peso ha mostrato un aumento di peso maggiore nel gruppo trattato con Mirtazapina rispetto al gruppo trattato con Paroxetina.(45) Uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco con l’obbiettivo di confrontare l’efficacia e la tollerabilità della Mirtazapina e del Citalopram in pazienti depressi, ha osservato un aumento dell’appetito e del peso corporeo significativo nei pazienti trattati con Mirtazapina (rispettivamente del 8,8% e del 15,3%) rispetto ai pazienti trattati con Citalopram (1,5% e 4,5%).(46) Laimer et al hanno studiato l’influenza del trattamento con Mirtazapina sul peso corporeo, sulla massa grassa, sul metabolismo del glucosio, sul profilo lipoproteico e sulla Leptina mettendo a confronto due gruppi di donne di cui uno era composto da sette donne depresse mentre l’altro era composto da sette donne volontarie mentalmente e fisicamente sane (gruppo di controllo). I risultati hanno confermato che la Mirtazapina causa aumenti significativi del peso corporeo (da una media di 63,6 ± 13,1 kg a un peso corporeo medio di 66,6 ± 11,9 kg), della massa grassa e delle concentrazioni di Leptina nei pazienti trattati.(52) Contrariamente agli studi svolti sull’uomo non ci sono stati collegamenti diretti tra lo sviluppo dell’obesità e la Mirtazapina secondo lo studio controllato sugli animali condotto da Jeon, Joe e Kee (24) i qiali hanno usato i ratti OLETF (Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty) per la loro ricerca.

  • Bupropione

 

 

 

 

bupropione

Tre studi clinici randomizzati hanno preso in esame gli effetti del Bupropione sulle variazioni del peso corporeo. In tutti questi studi, i ricercatori hanno concluso che il Bupropione può indurre la perdita di peso nei pazienti trattati. (53-55) In uno studio randomizzato in doppio cieco, la media della perdita di peso è risultata modesta con trattamento a base di Bupropione SR a lungo termine in pazienti con depressione aumentata in risposta all’aumento del peso corporeo al basale.(53) Un altro studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha valutato l’efficacia del Bupropione SR nella riduzione del peso e dei sintomi depressivi in 422 adulti obesi con sintomi depressivi. Dopo 26 settimane, il gruppo Bupropione SR ha perso in media una maggiore quantità di peso (4,4 kg: 4,6% del peso basale) rispetto al placebo (1,7 kg: 1,8% del peso basale).(54) Nel terzo studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 48 settimane ha mostrato che il Bupropione SR in combinazione con un programma di intervento sullo stile di vita era associato a una riduzione del peso corporeo dose correlata.(55)

  • Trazodone

1200px-Trazodone_svg

 

In uno studio randomizzato in doppio cieco della durata di 6 settimane è stato osservato che il Trazodone causava una leggera perdita di peso nei pazienti sovrappeso.(17)

 

Discussione conclusiva

Una significativa associazione positiva è stata riportata tra depressione e obesità in modo più marcato tra le donne.(56) L’aumento di peso corporeo è un noto effetto collaterale legato a numerosi farmaci psicotropi, inclusi gli antidepressivi.(57) Si sono riportati a conoscenza del “grande pubblico” dei vari e, spesso, contrastanti effetti dei diversi antidepressivi sulle variazioni del peso corporeo. I TCA e in particolare l’Amitriptilina, come abbiamo visto, sono noti tra gli antidepressivi per causare l’aumento di peso.(18,58,59) E’ stato anche riportato che l’Amitriptilina è stata ripetutamente segnalata come un induttore dell’aumento di peso negli studi clinici. (12,13,16-22) Tutti i TCA sembrano causare un aumento di peso negli studi clinici eccetto la Protriptilina che ha causato una perdita di peso quando somministrata a pazienti con depressione maggiore.(35) Si pensava che gli SSRI inducessero la perdita di peso piuttosto che l’aumento del peso in contrasto con i TCA.(58) Come osservabile tra i risultati, la maggior parte degli studi riporta una perdita di peso nei pazienti che assumevano la Fluoxetina, tuttavia in alcuni studi è stato riscontrato un aumento di peso con l’uso di questo farmaco. Gli stessi risultati incoerenti si applicano alla Paroxetina.

L’aumento di peso è stato anche osservato negli studi nei quali si sono presi in esame altri SSRI tra cui il Citalopram e l’Ecitalopram. Le ricerche disponibili per gli IMAO hanno riportato un aumento di peso correlato alla Fenelzina e alla Tranilcipromina, ma non è stato osservato alcun cambiamento significativo di peso con il Moclebomide. Il Bupropione è l’unico antidepressivo del quale tutti gli studi confermano l’induzione della perdita di peso in pazienti depressi trattati con questo farmaco.

Alcuni studi hanno suggerito che l’aumento di peso può essere almeno in parte legato alla remissione dalla depressione stessa e non necessariamente causato dai farmaci antidepressivi. (25, 60) A sostegno di questa ipotesi vi è la comune diminuzione dell’appetito durante gli stati depressivi. Tuttavia ci sono prove che gli antidepressivi causano un aumento di peso in pazienti con altri disturbi psichiatrici come ADHD (32) ed emicrania (22).

Anche la durata del trattamento è un fattore importante che può influire sui risultati. Un discreto numero di studi ha riportato differenze tra gli effetti a breve e a lungo termine degli antidepressivi sulle variazioni del peso corporeo. Michelson et al (41) hanno riportato la perdita di peso nei pazienti trattati con Fluoxetina durante la fase acuta (4 settimane) e un aumento di peso negli stessi pazienti durante la fase continua. Un altro studio comprendente 10 trial clinici che hanno esaminato gli effetti della Doluxetina ha riscontrato sia una perdita che un aumento di peso rispettivamente nella fase acuta e cronica, ma in tassi modesti e, quindi, non significativi. La categorizzazione delle fasi acute, croniche, di breve durata, a lungo termine, non è la stessa tra i diversi studi considerando gli effetti dipendenti dal tempo d’assunzione degli antidepressivi e aggiunge maggiori difficoltà nell’interpretazione dei risultati quando si vuole avere un punto di vista generale sulla questione.

L’età è un altro fattore che sembra influenzare la relazione tra farmaci antidepressivi e aumento del peso corporeo. Come osservato nello studio condotto da Corman et al. (34), la Nortriptilina non ha causato un marcato aumento di peso nei pazienti geriatrici e ha causato anche una perdita di peso in alcuni dei soggetti trattati. Contrariamente a ciò, nei pazienti non anziani il trattamento con Nortriptilina ha causato un marcato aumento di peso.(18,21,32)

Il peso basale dei pazienti trattati sembra essere un altro fattore di una certa importanza nel risultato delle variazioni di peso dovute all’uso dei farmaci antidepressivi. Ciò è stato confermato in uno studio clinico condotto da Orzack et al (42) che ha rilevato un aumento di peso tra i pazienti normopeso e una perdita di peso nei pazienti sovrappeso quando trattati con Fluoxetina.

I risultati incoerenti per gli effetti degli antidepressivi sui cambiamenti del peso corporeo che sono stati riportati nella letteratura disponibile possono essere riconducibili al concomitante uso di un farmaco psicotropico da parte dei pazienti psichiatrici co-morbosi. Questo fenomeno può anche essere dovuto a diversi fattori, come le dimensioni del campione e la durata degli studi, o come la sensibilità genetica all’azione del farmaco.

Come ormai risaputo, l’obesità e il sovrappeso possono portare a gravi problemi di salute come lo sviluppo di malattie cardiovascolari. Inoltre, l’aumento di peso causato dai farmaci antidepressivi è una delle principali ragioni per la non conformità dei pazienti con il trattamento e lo scarso esito dello stesso; la lotta all’aumento di peso una volta che si è verificato può essere molto difficile. (57) Quindi comprendere i meccanismi sottostanti che contribuiscono all’effetto degli antidepressivi sui cambiamenti del peso corporeo sono importanti.

I risultati degli studi svolti su animali, come di consueto, non sono sempre coerenti con quelli clinici. Per esempio l’Amitriptilina e la Mirtazapina non hanno avuto alcuna associazione diretta con l’obesità nei ratti e infatti è stato suggerito da Jeon et al (24) che questi due antidepressivi possono regolare i livelli circolanti di Adiponectina e i recettori dell’Adiponectina. L’Amitriptilina è risultata essere anche inefficace nell’aumentare l’assunzione giornaliera di cibo e il peso corporeo dei ratti in una serie di studi sperimentali nonostante l’applicazione di vari dosaggi, vie di somministrazione, composizione della dieta e appetibilità (23). La Clomipramina è stata somministrata cronicamente a ratti wistar maschi esposti a procedura di autoselezione dei macronutrienti portando ad una riduzione del consumo di cibo e dell’aumento del peso corporeo (26) mentre, similmente a quanto osservato con la Amitriptilina e Mirtazapina, la Clomipramina è stata osservata indurre un aumento di peso negli studi clinici. (12,25) Interpretare i risultati degli studi sugli animali per l’induzione dell’ obesità in seguito a somministrazione di farmaci antidepressivi è una sfida anche quando si considerano le situazioni di vita reale per l’uomo. Mastronardi et al (30) hanno tentato di simulare una situazione simile a quella di pazienti con stress/depressione ed esposizione a farmaci antidepressivi a breve termine con un consumo di una dieta ricca di grassi nei ratti. Per ottenere questo tipo di esperimento, i ratti sono stati sottoposti a ripetuti stress (RRS) e al farmaco antidepressivo nel breve termine dopo un lungo periodo di esposizione a una dieta ricca di grassi (30). I risultati hanno mostrato effetti di aumento di peso anche dopo la sospensione degli antidepressivi Imipramina e Fluoxetina nei ratti che hanno tollerato il fenomeno di sensibilizzazione tempo-dipendente. (30) In un altro studio sperimentale su base animale la Desipramina ha provocato da prima la perdita di peso nei ratti e, successivamente, a portato all’aumento di peso nelle fasi continue di trattamento della durata di oltre 3 mesi.(31)

È noto che molte sostanze regolatrici influenzano l’appetito, inclusi neurotrasmettitori come la Noradrenalina, il 5HT, i Neuropeptidi come la Colecistochinina, l’Ormone di Rilascio della Corticotropina, il neuropeptide Y, gli oppioidi e altri peptidi ormone-simili come l’Enterostatina, la Bombesina, l’Amilina e Leptina (59 ). È stato riportato che i TCA sono associati con l’aumento di peso a causa della loro azione antagonizzante sui recettori H1 protratta nel tempo. (61) È stato suggerito che l’induzione dell’aumento di peso osservata con l’uso del Citalopram possa anche essere dovuta alla sua elevata affinità con i recettori H1. Alcuni ricercatori hanno tentato di individuare il ruolo della Leptina nell’associazione tra antidepressivi e obesità.(21, 22) Berilgen et al (22) hanno scoperto che l’Amitriptilina può causare resistenza alla Leptina attraverso meccanismi diversi determinando quindi un aumento dei livelli serici di Leptina e del BMI. Al contrario, in un altro studio l’Amitriptilina non ha causato alcun aumento dei livelli di Leptina mentre induceva un aumento di peso.(21) I meccanismi sottostanti all’aumento di peso dipendente dall’assunzione di farmaci antidepressivi non sono ancora ben compresi e sono necessari ulteriori studi al fine di indagare il ruolo dei neurotrasmettitori e di altri possibili fattori che contribuiscono al induzione dell’aumento di peso causato dall’uso di farmaci antidepressivi. Le aree di controversia, come gli ovvi risultati opposti tra gli studi svolti su animali e gli studi svolti su esseri umani, o i diversi effetti dipendenti dal tempo di esposizione agli antidepressivi sui cambiamenti del peso corporeo, dovranno essere affrontati in studi futuri. Indagini continue e più precise sul fattore tempo-dipendente nell’influenza degli antidepressivi sull’aumento del peso corporeo, come è già stato fatto per gli antipsicotici (61), potrà aiutare a chiarire il ruolo della durata del trattamento con questa classe di farmaci nell’induzione di tale fenomeno. Indagare sugli effetti di altri antidepressivi che non sono stati inclusi negli studi precedenti come la Doxepina, la Trimipramina, la Venlafaxina, il Nefazodone e la Amoxapina è un altro problema che dovrà essere considerato attraverso pertinenti studi futuri riguardanti l’associazione dei farmaci antidepressivi e il cambiamento del peso corporeo.

50kgdumbbells.jpg

140px-2,4-Dinitrophenol_svg.png

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

*The Association of Antidepressant Medication and Body Weight Gain. Authors Sara Ranjbar, Faculty of Health and Behavioral Sciences, University of Wollongong, New South Wales, Australia 2522, Nagesh B. Pai, Graduate School of Medicine, and Illawarra Health and Medical Research Institute, University of Wollongong, NSW 2522, Australia, Chao Deng, School of Health Sciences, and Illawarra Health and Medical Research Institute, University of Wollongong, NSW 2522, Australia. Ranjbar S, Pai NB, Deng C. The Association of Antidepressant Medication and Body Weight Gain. Online J Health Allied Scs. 2013;12(1):1. Available at URL: http://www.ojhas.org/issue45/2013-1-1.html

  1. Nihalani N, Schwartz TL, Siddiqui UA, Megna, JL. Obesity and psychotropics, CNS neuroscience & therapeutics. 2012;18;57–63.
  2.  World Health Organization. Obesity and overweight; Fact sheet N°311. Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en. Accessed May 4th, 2012.
  3. World Health Organization. Mental health; Depression. Available at: http://www.who.int/mental_health/management/depression/ definition/en. Accessed May 4th, 2012.
  4. Wild B, Herzog W, Lechner S, Niehoff D, Brenner H, Müller H, Rothenbacher D, Stegmaier C, Raum E. Gender specific temporal and cross-sectional associations between BMI-class and symptoms of depression in the elderly. Journal of Psychosomatic Research. 2012;72:376-382.
  5. Kivimäki M, Batty D, Singh-Manoux A, Nabi H, Sabia S, Tabak A, Tasnime N, Akbaraly T, Vahtera J, Marmot M, Jokela M. Association between common mental disorder and obesity over the adult life course. The British journal of psychiatry: the Journal of mental science. 2009;195:149–155.
  6. Simon G, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti D, Crane P, Belle G, Kessler R. Association Between Obesity and Psychiatric Disorders in the US Adult Population. Archives of General Psychiatry. 2006;63:824–830.
  7. Roberts RE et al. Prospective association between obesity and depression: evidence from the Alameda County Study. International journal of obesity and related metabolic disorders. Journal of the International Association for the Study of Obesity. 2003;27(4):514.
  8. McCarty CA, Kosterman R, Mason W, McCauley E, Hawkins D, Herrenkohl T, Lengua L. Longitudinal associations among depression, obesity and alcohol use disorders in young adulthood, General Hospital Psychiatry. 2009;31:442–450.
  9. Ball K, Burton N, Brown W. A Prospective Study of Overweight, Physical Activity, and Depressive Symptoms in Young Women. Obesity. 2008;17:66-71.
  10. Heo M, Pietrobelli A, Fontaine KR, Sirey JA, Faith MS. Depressive mood and obesity in US adults: comparison and moderation by sex, age, and race. International Journal of Obesity. 2006;30:513–519.
  11. Afari N, Noonan C, Goldberg J, Roy-Byrne P, Schur E, Golnari G, Buchwald D. Depression and Obesity: Do Shared Genes Explain the Relationship? Depression And Anxiety. 2010;27:799-806.
  12. Kazes M, Danion JM, Grange D, et al. Eating behaviour and depression before and after antidepressant treatment: a prospective, naturalistic study. J Affect disord. 1994;30:193207.
  13. Fernstrom MH, Kupfer DJ. Antidepressant-induced weight gain: a comparison study of four medications. Psychiatry Res. 1998;26:265–271.
  14. Schatzberg A, Cole J, DeBattista C. Manual of Clinical Psychopharmacology [Internet]. 7th Edition, American Psychiatric Publishing, Inc. 1000 Wilson Boulevard, 2012 [cited 2012 Sep 12]. Available from: http://psychiatryonline.org.ezproxy.uow.edu.au/content.a spx?bookid=2&sectionid=1359932
  15. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Basic & Clinical Pharmacology, McGraw Hill Companies, 12th ed, 2012.
  16. Paykel ES, Mueller PS, De La Vergne PM. Amitriptyline, weight gain and carbohydrate craving: A side effect. Br J Psychiatry. 1973;123:501-507.
  17. Hecht-Orzack M, Cole JO, Friedman L, Bird M, McEachern J. Weight changes in antidepressants: a comparison of amitriptyline and trazodone. Neuropsychobiology. 1986;15:2830.
  18. Pande AC, Grunhaus LJ, Haskett RF, Greden JF. Weight change with antidepressant treatment. Biological Psychiatry. 1989;25:A55.
  19. Joubert AT, Gagiano CA, Joubert G. Antidepressants and weight. Behavioural Pharmacology. 1995;6:30.
  20. Montgomery SA, Reimitz PE, Zivkoz M. Mirtazapine versus amitriptyline in long-term treatment of depression: a doubleblind placebo-controlled study.IntclinPsychopharmacol. 1998;13:63-73.
  21. Hinze-Selch D, Schuld A, Kraus T, Kuhn M, Uhr M, Haack M, Pollmacher T. Effects of antidepressants on weight and on the plasma levels of leptin, TNF-alpha and soluble TNF receptors: a longitudinal study in patients treated with amitriptyline or paroxetine. Neuropsychopharmacology. 2000;23:13–9.
  22. Berilgen MS, Bulut S, Gonen M, Tekatas A, Dag E, Mungen, B. Comparison of the effects of amitriptyline and flunarizine on weight gain and serum leptin, C peptide and insulin levels when used as migraine preventive treatment. Cephalalgia. 2005:25:1048.
  23. Nobrega J, Coscinaa D. Effects of chronic amitriptyline and desipramine on food intake and body weight in rats. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 1987;27:105– 112.
  24. Jeon HT, Joe GH, Kee BS. The effects of antidepressants on the weight, blood glucose, leptin, and adiponectin in diabetic (OLETF) and non diabetic (LETO) rats,European Neuropsychopharmacology. 2008;18:S349-S349.
  25. Wade A, Overo KF, Lemming O, et al. Weight monitoring during two long-term trials of citalopram. Presented at the 12th Congress of the European College of Neuropsychopharmacology; London, England, 1999.
  26. Calegari L, Gorenstein C, Gentil V, Planeta CS, Nunes-deSouza R L. Effect of Chronic Treatment with Clomipramine on Food Intake, Macronutrient Selection and Body Weight Gain in Rats, Biological & Pharmaceutical Bulletin. 2007;30:15411546.
  27. Fernstrom MH, Krowinski RL, Kupfer DJ. Chronic imipramine treatment and weight gain, Psychol Res. 1986;17:269–273.
  28. Frank E, Kupfer DJ, Bulik CM, Levenson JA. Imipramine and weight gain during the treatment of recurrent depression. J Affect Disord. 1990;20:165–172.
  29. Balon R, Yeragani V K, Pohl R, et al. Changes in appetite and weight during the pharmacological treatment of patients with panic disorder, Can J Psychiatry. 1993;28:19-22.
  30. Mastronardi C, Paz-Filho GJ, Valdez E, Maestre-Mesa J, Licinio J, Wong M-L. Long-term body weight outcomes of antidepressant-environment interactions, Molecular Psychiatry. 2011;16:265–272.
  31. Gobshtis N, Ben-Shabat S, Fride E. Antidepressant-induced undesirable weight gain: prevention with rimonabant without interference with behavioral effectiveness.European journal of Pharmacology. 2006;554:155–163.
  32. Prince JB, Wilens TE, Biederman JA. A controlled study of nortriptyline in children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. 2000;10:193–204.
  33. Uher R, Mors O, Hauser J, Rietschel M, Maier W, Kozel D, Henigsberg N, Souery D, Placentino A, Keers R, Gray JM, Dernovsek MZ, Strohmaier J, Larsen ER, et al. Changes in body weight during pharmacological treatment of depression. The International Journal of Neuropsychopharmacology. 2011;14:367-375.
  34. Paradis CF et al. Nortriptyline and weight change in depressed patients over 60. Journal of clinical psychopharmacology. 1992;12(4):246-250.
  35. Meyerowitz W, Jaramillo J. Antidepressant treatment and weight loss, Current Therapeutic Research. 1992;52:169–174.
  36. Daubresse JC, Kolanowski J, Krzentowski G, et al. Usefulness of fluoxetine in obese non-insulin-dependent diabetics: a multicenter study, Obes res. 1996;4:391-396.
  37. Fava M, Judge R, Hoog SL, Nilsson ME, Koke SC. Fluoxetine vs sertraline and paroxetine in major depressive disorder: changes in weight with long-term treatment. J Clin Psychiatry. 2000;61:863–867.
  38. Afkhami-Ardekani M, Sedghi H. Effect of fluoxetine on weight reduction in obese patients. Indian Journal of Clinical Biochemistry. 2005;20:135–138.
  39. Rasmussen J, Johnson A, Stewart B, Palmer K. Paroxetine and fluoxetine on food intake in rats and effect of paroxetine on body weight in depressed patients. European Neuropsychopharmacology. 1991;1:443–444.
  40. Folgelson DL. Weight gain during fluoxetine treatment. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1991;11:220.
  41. Michelson D, Amsterdam JD, Quitkin FM, et al. Changes in weight during a 1-year trial of fluoxetine. Am J Psychiatry. 1999;156:1170–1176.
  42. Orzack MH, Friedman LM. Weight changes on fluoxetine as a function of baseline weight in depressed patients. Psychopharmacol Bull. 1990;26:327–330.
  43. Moon CA, Jesinger DK. The effects of psychomotor performance of fluvoxamine versus mianserin in depressed patients in general practice. Brit J Clin Prac. 1991;45:259–262.
  44. Abell CA, Farquhar DL, Galloway SM, Steven F, Philip AE, Munro JF. Placebo controlled double-blind trial of fluvoxamine maleate in the obese. Journal of Psychosomatic Research. 1986;30:143–146.
  45. Leinonen E, Skarstein J, Behnke K. Efficacy and tolerability of mirtazapine versus citalopram: A double blind, randomized study in patients with major depressive disorder, Nordic antidepressant study group. Int Clin Psychopharm. 1999;14:329–337.
  46. Bouwer CD, Harvey BH. Phasic craving for carbohydrate observed with citalopram. Int Clin Psychopharmacol. 1999;11:273–278.
  47. Pigott TA, Prakash A, Arnold LM, Aaronson ST, Mallinckrodt CH, Wohlreich MM. Duloxetine versus escitalopram and placebo: An 8-month, double-blind trial in patients with major depressive disorder. Current Medical Research and Opinion. 2007;23:1303–1318.
  48. Meyerowitz W, Jaramillo J. Sertraline treatment and weight loss. Current Therapeutic Research. 1994;55:1176–1181.
  49. Wise TN et al. Effects of the antidepressant duloxetine on body weight: analyses of 10 clinical studies. Primary care companion to the Journal of clinical psychiatry. 2006;8(5):269278.
  50. Benkert O, Szegedi A, Kohnen R. Mirtazapine compared with paroxetine in major depression. J Clin Psychiatry. 2000;61(9):656-663.
  51. Laimer M, Kramer-Reinstadler K, Rauchenzauner M, LechnerSchoner T, Strauss R, Engl J, Deisenhammer EA, Hinterhuber H, Patsch JR, Ebenbichler CF. Effect of mirtazapine treatment on body composition and metabolism. J Clin Psychiatry. 2006;67:421-424.
  52. Croft H, Houser TL, Jamerson BD, Leadbetter R, BoldenWatson C, Donahue R, Metz A. Effect on body weight of bupropion sustained-release in patients with major depression treated for 52 weeks. Clinical Therapeutics. 2002;24:662-672.
  53. Jain AK, Kaplan RA, Gadde KM et al. Bupropion SR vs. placebo for weight loss in obese patients with depressive symptoms. Obes Res. 2002;10:1049–1056.
  54. Anderson JW, Greenway FL, Fujioka K, Gadde KM, McKenney J, O’Neil PM. Bupropion SR Enhances Weight Loss: A 48-Week Double-Blind, Placebo- Controlled Trial.Obesity Research. 2002;10:633–641.
  55. de Wita L, Luppino F, van Straten A, Penninx B, Zitman F, Cuijpers P. Depression and obesity: A meta-analysis of community-based studies. Psychiatry Research. 2010;178:230– 235.
  56. Rashmi D, Kathleen F. Managing weight gain as a side effect of antidepressant therapy. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2003;70(7):614.
  57. Zimmermann U, Kraus T, Himerich H, et al. Epidemiology, implications and mechanisms underlying drug induced weight gain in psychiatric patients. J Psychiatr Res.2003;37:193-220.
  58. Masand PS. Weight gain associated with psychotropic drugs. Review. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2000;1:7–389.
  59. Benazzi F. Weight gain in depression remitted with antidepressants: pharmacological or recovery effect? PsychotherPsychosom. 1998;67:271–274.
  60. Harvey BH, Bouwer CD. Neuropharmacology of paradoxic weight gain with selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Neuropharm. 2000;23:90–97.
  61. Pai N, Deng C, Vella S-L, Castle D, Huange X-F. Are there different neural mechanisms responsible for three stages of weight gain development in anti-psychotic therapy: Temporally based hypothesis. Asian Journal of Psychiatry. 2012; in press.

Rispondi

Inserisci i tuoi dati qui sotto o clicca su un'icona per effettuare l'accesso:

Logo di WordPress.com

Stai commentando usando il tuo account WordPress.com. Chiudi sessione /  Modifica )

Foto Twitter

Stai commentando usando il tuo account Twitter. Chiudi sessione /  Modifica )

Foto di Facebook

Stai commentando usando il tuo account Facebook. Chiudi sessione /  Modifica )

Connessione a %s...