Categoria: Peptidi

Introduzione:

Uno dei farmaci più incompresi e discussi nel BodyBuilding è sicuramente l’Insulina. Ciò è dovuto dal fatto che non esiste una vera scienza che funga da base per le modalità in cui i bodybuilder possano utilizzarla con criterio. Questo fa sì che tutte le conoscenze in possesso della maggior parte dei culturisti sull’uso dell’Insulina siano nulla più che “broscience”. Usando il termine “broscience” non intendo screditare una certa forma di conoscenza esperienziale. Infatti essa, se correttamente intesa nei suoi limiti, ha una certa importanza tanto che a volte capita che alcuni intuitivi atleti siano in grado di scoprire dettagli prima che questi vengano catalogati dalla letteratura scientifica e possono avere ragione anche quando la ricierca scientifica pecca nel design degli studi in cui vuole dimostrare una tesi (Holt 2009). Ma spesso e volentieri quello che i bodybuilder dicono sull’Insulina è una vera e propria stronzata. La pratica dell’uso di Insulina da parte dei bodybuilder si basa su un mucchio di studi mal intesi e su un mucchio di dicerie da guru che parlano di spiegazioni dal sapore pseudo-scientifico. Pochi di questi soggetti hanno una formazione scientifica o medica, per non parlare della competenza in endocrinologia. Alcuni di loro non hanno la minima idea di cosa stiano parlando, ma si comportano come se l’avessero. Come si fa a sapere a chi dare retta? Semplice! Conoscendo l’Insulina dalle basi alla pratica!

Ho quindi deciso, visto anche il centenario della sua scoperta, di scrivere una serie di articoli attraverso i quali vi accompagnerò lungo un secolo di storia dell’Insulina, dal suo isolamento alla sua applicazione medica passando, infine, al suo uso nel BodyBuilding.

In questa prima parte vedremo il lato accademico dell’Insulina…

Tanto tempo fa, tra due continenti…:

Nel 1869, studiando la struttura del pancreas al microscopio, Paul Langerhans, studente di medicina a Berlino, identificò alcuni ammassi di tessuto precedentemente inosservati, sparsi nella maggior parte del pancreas.[1] La funzione di questi “mucchietti di cellule”, in seguito noti come isolotti di Langerhans, rimase inizialmente sconosciuta, ma Édouard Laguesse suggerì in seguito che potessero produrre secrezioni che svolgono un ruolo regolatore nella digestione.[2] Anche il figlio di Paul Langerhans, Archibald, contribuì a comprendere questo ruolo regolatore.

Nel 1889, il medico Oskar Minkowski, in collaborazione con Joseph von Mering, rimosse il pancreas da un cane sano per verificare il suo presunto ruolo nella digestione. Analizzando l’urina, trovarono dello zucchero, stabilendo per la prima volta una relazione tra il pancreas e il diabete. Nel 1901, un altro passo importante fu compiuto dal medico e scienziato americano Eugene Lindsay Opie, quando isolò il ruolo del pancreas alle isole di Langerhans: “Il diabete mellito, quando è il risultato di una lesione del pancreas, è causato dalla distruzione delle isole di Langerhans e si verifica solo quando questi corpi sono in parte o completamente distrutti”.[3][4][5]

Nei due decenni successivi i ricercatori fecero diversi tentativi di isolare le secrezioni delle isole pancreatiche. Nel 1906 George Ludwig Zuelzer ottenne un parziale successo nel trattamento di cani con estratti pancreatici, ma non fu in grado di continuare il suo lavoro. Tra il 1911 e il 1912, E.L. Scott dell’Università di Chicago sperimentò estratti acquosi di pancreas e notò “una leggera diminuzione della glicosuria”, ma non riuscì a convincere il suo direttore del valore del suo lavoro, che venne interrotto. Israel Kleiner dimostrò effetti simili alla Rockefeller University nel 1915, ma la Prima Guerra Mondiale interruppe il suo lavoro e non lo riprese.[6]

Nel 1916, Nicolae Paulescu sviluppò un estratto acquoso di pancreas che, iniettato in un cane diabetico, aveva un effetto normalizzante sui livelli di zucchero nel sangue. Dovette interrompere i suoi esperimenti a causa della Prima Guerra Mondiale e nel 1921 scrisse quattro articoli sul suo lavoro svolto a Bucarest e sui suoi test su un cane diabetico. Più tardi, nello stesso anno, pubblicò “Research on the Role of the Pancreas in Food Assimilation”.[7][8]

Il nome “Insulin” fu coniato da Edward Albert Sharpey-Schafer nel 1916 per un’ipotetica molecola prodotta dalle isole pancreatiche di Langerhans (in latino insula per isolotto o isola) che controlla il metabolismo del glucosio. All’insaputa di Sharpey-Schafer, Jean de Meyer aveva introdotto il termine molto simile “Insulina” nel 1909 per la stessa molecola.[9][10]

Nell’ottobre del 1920, il canadese Frederick Banting giunse alla conclusione che le secrezioni digestive studiate originariamente da Minkowski stavano disgregando il secreto delle isole, rendendone impossibile l’estrazione. Chirurgo di formazione, Banting sapeva che l’ostruzione del dotto pancreatico avrebbe portato all’atrofia della maggior parte del pancreas, lasciando intatte le isole di Langerhans. Pensò che si sarebbe potuto ricavare un estratto relativamente puro dalle isole una volta che la maggior parte del resto del pancreas fosse stata eliminata. Si appuntò una nota: “Legare i dotti pancreatici del cane. Mantenere i cani in vita finché gli acini non degenerano lasciando gli isolotti. Cercare di isolare la secrezione interna di questi ultimi e alleviare la glicosuria.”[11][12]

Nella primavera del 1921, Banting si recò a Toronto per spiegare la sua idea a J.J.R. Macleod, professore di fisiologia all’Università di Toronto. Macleod era inizialmente scettico, poiché Banting non aveva un background di ricerca e non conosceva la letteratura più recente, ma accettò di mettere a disposizione di Banting uno spazio di laboratorio per testare le sue idee. Macleod fece anche in modo che due studenti universitari fossero gli assistenti di laboratorio di Banting quell’estate, ma Banting aveva bisogno di un solo assistente di laboratorio. Charles Best e Clark Noble lanciarono una moneta; Best vinse il lancio e prese il primo turno. Ciò si rivelò sfortunato per Noble, poiché Banting tenne Best per tutta l’estate e alla fine divise con Best metà del premio Nobel e il merito della scoperta.[13] Il 30 luglio 1921, Banting e Best riuscirono a isolare con successo un estratto (“isleton”) dalle isole di un cane e lo iniettarono in un cane diabetico, scoprendo che l’estratto riduceva la glicemia del 40% in 1 ora.[14][12]

Banting e Best presentarono i loro risultati a Macleod al suo ritorno a Toronto nell’autunno del 1921, ma Macleod sottolineò i difetti del disegno sperimentale e suggerì di ripetere gli esperimenti con un maggior numero di cani e con attrezzature migliori. Trasferì Banting e Best in un laboratorio migliore e iniziò a pagare a Banting uno stipendio con le sue borse di ricerca. Alcune settimane dopo, anche la seconda serie di esperimenti fu un successo e Macleod contribuì a pubblicare i risultati privatamente a Toronto nel novembre dello stesso anno. Bloccato dal lungo compito di legare i cani ai condotti pancreatici e di aspettare diverse settimane per estrarre l’Insulina, Banting ebbe l’idea di estrarre l’Insulina dal pancreas di un vitello fetale, che non aveva ancora sviluppato le ghiandole digestive. A dicembre, riuscirono a estrarre l’insulina anche dal pancreas di una mucca adulta. Macleod interruppe tutte le altre ricerche nel suo laboratorio per concentrarsi sulla purificazione dell’Insulina. Invitò il biochimico James Collip ad aiutarlo in questo compito e il team si sentì pronto per un test clinico entro un mese.[12]

L’11 gennaio 1922, Leonard Thompson, un quattordicenne diabetico che giaceva in fin di vita al Toronto General Hospital, ricevette la prima iniezione di insulina.[15][16][17][18] Tuttavia, l’estratto era così impuro che Thompson ebbe una grave reazione allergica e le ulteriori iniezioni furono annullate. Nei 12 giorni successivi, Collip lavorò giorno e notte per migliorare l’estratto di pancreas di bue. Una seconda dose fu iniettata il 23 gennaio, eliminando la glicosuria tipica del diabete senza causare effetti collaterali evidenti. La prima paziente americana fu Elizabeth Hughes, figlia del Segretario di Stato americano Charles Evans Hughes.[19][20] Il primo paziente trattato negli Stati Uniti fu il futuro artista di xilografie James D. Havens;[21] il dottor John Ralston Williams importò l’Insulina da Toronto a Rochester, New York, per trattare Havens.[22]

Banting e Best non lavorarono mai bene con Collip, considerandolo una specie di intruso, e Collip lasciò il progetto poco dopo. Nella primavera del 1922, Best riuscì a migliorare le sue tecniche al punto da poter estrarre grandi quantità di Insulina su richiesta, ma la preparazione rimase impura. L’azienda farmaceutica Eli Lilly and Company aveva offerto assistenza non molto tempo dopo le prime pubblicazioni del 1921, e in aprile accettò l’offerta della Lilly. A novembre, il capo chimico della Lilly, George B. Walden, scoprì la precipitazione isoelettrica e fu in grado di produrre grandi quantità di Insulina altamente purificata. Poco dopo, l’Insulina fu messa in vendita al pubblico.

Verso la fine del gennaio 1922, le tensioni tra i quattro “co-scopritori” dell’insulina aumentarono e Collip minacciò brevemente di brevettare separatamente il suo processo di purificazione. John G. FitzGerald, direttore dell’istituzione sanitaria pubblica non commerciale Connaught Laboratories, intervenne quindi come paciere. L’accordo del 25 gennaio 1922 stabilì due condizioni fondamentali: 1) i collaboratori avrebbero firmato un contratto in cui si impegnavano a non sottoscrivere un brevetto con un’azienda farmaceutica commerciale durante un periodo iniziale di lavoro con Connaught; e 2) non sarebbero stati permessi cambiamenti nella politica di ricerca se non prima discussi tra FitzGerald e i quattro collaboratori.[23] Ciò contribuì a contenere il disaccordo e a vincolare la ricerca al mandato pubblico di Connaught.

Inizialmente, Macleod e Banting erano particolarmente riluttanti a brevettare il loro processo per l’Insulina per motivi di etica medica. Tuttavia, rimaneva il timore che un terzo privato potesse dirottare e monopolizzare la ricerca (come aveva lasciato intendere Eli Lilly and Company[24]) e che sarebbe stato difficile garantire una distribuzione sicura senza una capacità di controllo della qualità. A tal fine, Edward Calvin Kendall fornì preziosi consigli. Egli aveva isolato la Tiroxina presso la Mayo Clinic nel 1914 e aveva brevettato il processo attraverso un accordo tra lui, i fratelli Mayo e l’Università del Minnesota, trasferendo il brevetto all’università pubblica.[25] Il 12 aprile, Banting, Best, Collip, Macleod e FitzGerald scrissero congiuntamente al presidente dell’Università di Toronto per proporre un accordo simile con l’obiettivo di assegnare un brevetto al Board of Governors dell’università.[26] La lettera sottolineava che:[27]
Il brevetto non sarebbe stato utilizzato per nessun altro scopo se non quello di impedire il conseguimento di un brevetto da parte di altre persone. Quando i dettagli del metodo di preparazione saranno pubblicati, chiunque sarà libero di preparare l’estratto, ma nessuno potrà assicurarsi un monopolio redditizio.

La cessione al Consiglio superiore dell’Università di Toronto fu completata il 15 gennaio 1923, con il pagamento simbolico di 1 dollaro.[28] L’accordo è stato giudicato da The World’s Work del 1923 come “un passo avanti nell’etica medica”.[29] Ha ricevuto molta attenzione da parte dei media anche negli anni 2010 per quanto riguarda la questione dell’assistenza sanitaria e dell’accessibilità dei farmaci.

A seguito di ulteriori preoccupazioni riguardanti i tentativi di Eli Lilly di brevettare separatamente parti del processo di produzione, il vicedirettore di Connaught e capo della divisione Insulina Robert Defries ha stabilito una politica di pooling dei brevetti che avrebbe richiesto ai produttori di condividere liberamente qualsiasi miglioramento del processo di produzione senza compromettere l’accessibilità dei farmaci.[30]

Nel 1923 il comitato del Premio Nobel attribuì l’estrazione pratica dell’Insulina a un team dell’Università di Toronto e assegnò il Premio Nobel a due uomini: Frederick Banting e J.J.R. Macleod.[31] Essi ricevettero il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina nel 1923 per la scoperta dell’Insulina. Banting, incredulo per la mancata menzione di Best,[32] condivise il premio con lui, mentre Macleod condivise immediatamente il suo con James Collip. Il brevetto dell’Insulina fu venduto all’Università di Toronto per un dollaro.

Altri due premi Nobel sono stati assegnati per lavori sull’Insulina. Il biologo molecolare britannico Frederick Sanger, che nel 1955 determinò la struttura primaria dell’Insulina, ricevette il Premio Nobel per la Chimica nel 1958.[33] Rosalyn Sussman Yalow ricevette il Premio Nobel per la Medicina nel 1977 per lo sviluppo del test radioimmunologico dell’Insulina.

Diversi premi Nobel hanno anche un legame indiretto con l’Insulina. George Minot, co-ricevente del Premio Nobel 1934 per lo sviluppo del primo trattamento efficace per l’anemia perniciosa, era affetto da diabete mellito di tipo I. Il dottor William Castle ha osservato che la scoperta dell’Insulina nel 1921, arrivata in tempo per mantenere in vita Minot, era quindi anche responsabile della scoperta di una cura per l’anemia perniciosa.[34] Dorothy Hodgkin ha ricevuto il Premio Nobel per la Chimica nel 1964 per lo sviluppo della cristallografia, la tecnica che ha utilizzato per decifrare la struttura molecolare completa dell’Insulina nel 1969.[35]

Il lavoro pubblicato da Banting, Best, Collip e Macleod rappresentava la preparazione di un estratto purificato di Insulina adatto all’uso su pazienti umani.[36] Sebbene Paulescu avesse scoperto i principi del trattamento, il suo estratto salino non poteva essere usato sugli esseri umani; non fu menzionato nel Premio Nobel del 1923. Il professor Ian Murray fu particolarmente attivo nel lavorare per correggere “l’errore storico” contro Nicolae Paulescu. Murray era professore di fisiologia presso l’Anderson College of Medicine di Glasgow, in Scozia, capo del dipartimento di Malattie Metaboliche di un importante ospedale di Glasgow, vicepresidente della British Association of Diabetes e membro fondatore della International Diabetes Federation. Murray ha scritto:

Non è stato dato sufficiente riconoscimento a Paulescu, l’illustre scienziato rumeno, che all’epoca in cui l’équipe di Toronto stava iniziando le sue ricerche era già riuscito a estrarre l’ormone antidiabetico del pancreas e a dimostrarne l’efficacia nel ridurre l’iperglicemia nei cani diabetici.[37]

In una comunicazione privata, il professor Arne Tiselius, ex capo dell’Istituto Nobel, espresse la sua personale opinione che Paulescu fosse ugualmente degno del premio nel 1923.[38]

Analisi strutturale e sintesi di laboratorio:

L’Insulina purificata di origine animale era inizialmente l’unico tipo di Insulina disponibile per gli esperimenti e i diabetici. John Jacob Abel fu il primo a produrre la forma cristallizzata nel 1926.[39] La prova della natura proteica fu fornita per la prima volta da Michael Somogyi, Edward A. Doisy e Philip A. Shaffer nel 1924.[40] Fu pienamente dimostrata quando Hans Jensen e Earl A. Evans Jr. isolarono gli aminoacidi fenilalanina e prolina nel 1935.[41]

La struttura aminoacidica dell’Insulina fu caratterizzata per la prima volta nel 1951 da Frederick Sanger,[42] e la prima Insulina sintetica fu prodotta simultaneamente nei laboratori di Panayotis Katsoyannis dell’Università di Pittsburgh e di Helmut Zahn dell’Università RWTH di Aquisgrana a metà degli anni Sessanta. [43][44][45][46][47] L’Insulina bovina cristallina sintetica è stata ottenuta da ricercatori cinesi nel 1965.[48] La struttura tridimensionale completa dell’Insulina è stata determinata mediante cristallografia a raggi X nel laboratorio di Dorothy Hodgkin nel 1969.[49]

Il dottor Hans E. Weber scoprì la preproinsulina mentre lavorava come ricercatore presso l’Università della California Los Angeles nel 1974. Nel 1973-1974, Weber imparò le tecniche per isolare, purificare e tradurre l’RNA messaggero. Per studiare ulteriormente l’Insulina, ottenne tessuti pancreatici da un macello di Los Angeles e successivamente da animali dell’UCLA. Isolò e purificò l’RNA messaggero totale dalle cellule dell’isoletta pancreatica, che fu poi tradotto in oociti di Xenopus laevis e precipitato usando anticorpi anti-insulina. Quando la proteina totale tradotta è stata sottoposta a elettroforesi su gel di SDS-poliacrilammide e gradiente di saccarosio, sono stati isolati i picchi corrispondenti all’Insulina e alla proinsulina. Tuttavia, con sorpresa del Dr. Weber, è stato isolato un terzo picco corrispondente a una molecola più grande della proinsulina. Dopo aver riprodotto l’esperimento diverse volte, ha notato costantemente questo grande picco prima della proinsulina, che ha stabilito essere una molecola precursore più grande a monte della proinsulina. Nel maggio 1975, in occasione del meeting dell’American Diabetes Association a New York, Weber presentò oralmente il suo lavoro[50-146] e fu il primo a chiamare questa molecola precursore “preproinsulina”. In seguito a questa presentazione orale, Weber fu invitato a cena dal dottor Donald Steiner, un ricercatore che aveva contribuito alla caratterizzazione della proinsulina, per discutere del suo lavoro e delle sue scoperte. Un anno dopo, nell’aprile 1976, questa molecola fu ulteriormente caratterizzata e sequenziata da Steiner, facendo riferimento al lavoro e alla scoperta di Hans Weber.[51] La preproinsulina divenne una molecola importante per studiare il processo di trascrizione e traduzione.

La prima Insulina “umana” geneticamente ingegnerizzata e sintetica è stata prodotta con l’E. coli nel 1978 da Arthur Riggs e Keiichi Itakura presso il Beckman Research Institute della Città della Speranza in collaborazione con Herbert Boyer della Genentech.[52][53] La Genentech, fondata da Swanson, Boyer e Eli Lilly and Company, ha continuato nel 1982 a vendere la prima Insulina umana biosintetica disponibile in commercio con il marchio Humulin [La stragrande maggioranza dell’Insulina utilizzata in tutto il mondo è Insulina “umana” biosintetica o suoi analoghi].[54] Recentemente, un altro approccio è stato utilizzato da un gruppo pionieristico di ricercatori canadesi, che ha utilizzato una pianta di cartamo facilmente coltivabile, per la produzione di Insulina molto più economica.[55]

L’Insulina ricombinante viene prodotta nel lievito (di solito Saccharomyces cerevisiae) o in E. coli.[56] Nel lievito, l’Insulina può essere ingegnerizzata come una proteina a catena singola con un sito di endoproteasi KexII (un omologo del PCI/PCII del lievito) che separa la catena A dell’Insulina da una catena B dell’Insulina troncata C-terminalmente. Una coda C-terminale sintetizzata chimicamente viene quindi innestata sull’Insulina mediante proteolisi inversa utilizzando la proteasi tripsina, poco costosa; in genere la lisina sulla coda C-terminale è protetta con un gruppo protettivo chimico per impedire la proteolisi. La facilità della sintesi modulare e la relativa sicurezza delle modifiche in quella regione spiega i comuni analoghi dell’Insulina con modifiche C-terminali (ad esempio lispro, aspart, glulisine). La sintesi Genentech e le sintesi completamente chimiche come quella di Bruce Merrifield non sono preferibili perché l’efficienza della ricombinazione delle due catene di Insulina è bassa, soprattutto a causa della competizione con la precipitazione della catena B dell’Insulina.

Caratteristiche dell’Insulina:

Grazie ad annali ricerche oggi sappiamo che l’Insulina è un ormone peptidico prodotto dalle cellule beta delle isole pancreatiche, codificato nell’uomo dal gene INS. È considerato il principale ormone anabolico dell’organismo sebbene la sua attività prevalente sia diretta alla riduzione del catabolismo.[57] Regola il metabolismo dei carboidrati, dei grassi e delle proteine promuovendo l’assorbimento del glucosio dal sangue nelle cellule epatiche, lipidiche e del muscolo-scheletrico [In questi tessuti il glucosio assorbito viene convertito in glicogeno attraverso la glicogenesi o in alcuni casi in grassi (trigliceridi) attraverso la lipogenesi o, nel caso del fegato, in entrambi].[58] La produzione e la secrezione di glucosio da parte del fegato sono fortemente inibite da alte concentrazioni di Insulina nel sangue.[59] L’Insulina circolante influisce anche sulla sintesi di proteine in un’ampia varietà di tessuti. È quindi un ormone anabolico, che promuove la conversione di piccole molecole nel sangue in grandi molecole all’interno delle cellule. Bassi livelli di Insulina nel sangue hanno l’effetto opposto, favorendo un diffuso catabolismo, soprattutto del grasso corporeo di riserva.

Le cellule beta sono sensibili ai livelli della glicemia nel sangue, per cui secernono Insulina nel sangue in risposta a livelli elevati di glucosio e inibiscono la secrezione di Insulina quando i livelli di glucosio sono bassi.[60] L’Insulina aumenta l’assorbimento e il metabolismo del glucosio nelle cellule, riducendo così il livello della glicemia ematica. Le cellule alfa vicine, prendendo spunto dalle cellule beta,[60] secernono Glucagone nel sangue in modo opposto: aumento della secrezione quando il glucosio nel sangue è basso e diminuzione della secrezione quando le concentrazioni di glucosio sono elevate. Il Glucagone aumenta il livello di glucosio nel sangue stimolando la glicogenolisi e la gluconeogenesi nel fegato.[58][60] La secrezione di Insulina e Glucagone nel sangue in risposta alla concentrazione di glucosio nel sangue è il meccanismo principale dell’omeostasi del glucosio.[60]

L’insulina è quindi prodotta esclusivamente nelle cellule beta delle isole pancreatiche nei mammiferi e nel corpo di Brockmann in alcuni pesci. L’Insulina umana è prodotta dal gene INS, situato sul cromosoma 11.[61] I roditori hanno due geni funzionali dell’Insulina: uno è l’omologo della maggior parte dei geni dei mammiferi (Ins2) e l’altro è una copia retroposta che include la sequenza del promotore ma che manca di un introne (Ins1) [La trascrizione del gene dell’Insulina aumenta in risposta all’aumento del glucosio nel sangue].[62] Ciò è controllato principalmente da fattori di trascrizione che legano sequenze enhancer nelle circa 400 paia di basi prima del sito di inizio della trascrizione del gene.[61][62]

I principali fattori di trascrizione che influenzano la secrezione insulinica sono PDX1, NeuroD1 e MafA.[63][64][65][66]

In uno stato di basso livello di glucosio, PDX1 (pancreatic and duodenal homeobox protein 1) si trova nella periferia nucleare in seguito all’interazione con HDAC1 e 2,[67] il che determina una sottoregolazione della secrezione insulinica.[68] Un aumento dei livelli di glucosio nel sangue provoca la fosforilazione di PDX1, che subisce una traslocazione nucleare e si lega all’elemento A3 all’interno del promotore dell’Insulina.[69] Dopo la traslocazione interagisce con i coattivatori HAT p300 e SETD7. PDX1 influisce sulle modificazioni degli istoni attraverso l’acetilazione, la deacetilazione e la metilazione. Si dice anche che sopprima il glucagone.[70]

NeuroD1, noto anche come β2, regola l’esocitosi dell’Insulina nelle cellule β pancreatiche inducendo direttamente l’espressione di geni coinvolti nell’esocitosi.[71] È localizzato nel citosol, ma in risposta all’elevato livello di glucosio viene glicosilato da OGT e/o fosforilato da ERK, il che provoca la traslocazione nel nucleo. Nel nucleo β2 eterodimerizza con E47, si lega all’elemento E1 del promotore dell’insulina e recluta il co-attivatore p300 che acetilerà β2. È in grado di interagire anche con altri fattori di trascrizione nell’attivazione del gene dell’Insulina.[71]

MafA viene degradato dai proteasomi quando i livelli di glucosio nel sangue sono bassi. L’aumento dei livelli di glucosio rende glicosilata una proteina sconosciuta. Questa proteina funziona come fattore di trascrizione per MafA in modo sconosciuto e MafA viene trasportata fuori dalla cellula. MafA viene poi traslocata di nuovo nel nucleo dove lega l’elemento C1 del promotore dell’insulina.[72][73]

Questi fattori di trascrizione lavorano in modo sinergico e complesso. L’aumento del glucosio nel sangue può, dopo un po’, distruggere le capacità di legame di queste proteine e quindi ridurre la quantità di Insulina secreta, causando il diabete. La diminuzione delle attività di legame può essere mediata dallo stress ossidativo indotto dal glucosio e si ritiene che gli antiossidanti prevengano la diminuzione della secrezione di Insulina nelle cellule β pancreatiche glucotossiche. Le molecole di segnalazione dello stress e le specie reattive dell’ossigeno inibiscono il gene dell’Insulina interferendo con i cofattori che legano i fattori di trascrizione e con i fattori di trascrizione stessi.[74]

Diverse sequenze regolatrici nella regione del promotore del gene dell’Insulina umana si legano ai fattori di trascrizione. In generale, le A-box si legano ai fattori Pdx1, le E-box a NeuroD, le C-box a MafA e gli elementi di risposta al cAMP a CREB. Esistono anche dei silenziatori che inibiscono la trascrizione.

L’insulina viene sintetizzata come molecola precursore inattiva, una proteina di 110 aminoacidi chiamata “preproinsulina”. La preproinsulina viene tradotta direttamente nel reticolo endoplasmatico ruvido (RER), dove il suo peptide segnale viene rimosso dalla peptidasi segnale per formare la “proinsulina”.[60] Durante il ripiegamento della proinsulina, le estremità opposte della proteina, chiamate “catena A” e “catena B”, vengono fuse insieme con tre legami disolfuro.[60] La proinsulina ripiegata passa quindi attraverso l’apparato di Golgi e viene impacchettata in vescicole secretorie specializzate [Nel granulo, la proinsulina viene scissa dalla proproteina convertasi 1/3 e dalla proproteina convertasi 2, rimuovendo la parte centrale della proteina, chiamata “peptide C”].[60] Infine, la carbossipeptidasi E rimuove due coppie di aminoacidi dalle estremità della proteina, dando origine all’Insulina attiva – le catene A e B dell’insulina, ora collegate da due legami disolfuro.[60]

L’Insulina matura risultante è impacchettata all’interno di granuli maturi in attesa di segnali metabolici (come leucina, arginina, glucosio e mannosio) e della stimolazione del nervo vagale per essere esocitata dalla cellula nella circolazione.[75]

È stato dimostrato che l’Insulina e le proteine ad essa correlate sono prodotte all’interno del cervello e che livelli ridotti di queste proteine sono collegati alla malattia di Alzheimer.[76][77][78]

Il rilascio di Insulina è stimolato anche dalla stimolazione del recettore beta-2 e inibito dalla stimolazione del recettore alfa-1. Inoltre, il Cortisolo, il Glucagone e l’Ormone della Crescita antagonizzano le azioni dell’Insulina nei periodi di stress. L’Insulina inibisce anche il rilascio di acidi grassi da parte della lipasi ormonosensibile nel tessuto adiposo.[79]

Contrariamente alla convinzione iniziale che gli ormoni fossero generalmente molecole chimiche di piccole dimensioni, l’Insulina, primo ormone peptidico di cui si conosce la struttura, si è rivelata piuttosto grande.[80] Una singola proteina (monomero) di Insulina umana è composta da 51 aminoacidi e ha una massa molecolare di 5808 Da. La formula molecolare dell’Insulina umana è C257H383N65O77S6.[81-44] Si tratta di una combinazione di due catene peptidiche (dimeri) denominate catena A e catena B, legate tra loro da due legami disolfuro. La catena A è composta da 21 aminoacidi, mentre la catena B è composta da 30 residui. I legami disolfuro di collegamento (intercatena) si formano sui residui di cisteina tra le posizioni A7-B7 e A20-B19. Esiste un ulteriore legame disolfuro (intracatena) all’interno della catena A tra i residui di cisteina nelle posizioni A6 e A11. La catena A presenta due regioni α-eliche in corrispondenza di A1-A8 e A12-A19 che sono antiparallele; mentre la catena B presenta un’α-elica centrale (che copre i residui B9-B19) affiancata dal legame disolfuro su entrambi i lati e da due foglietti β (che coprono B7-B10 e B20-B23).[80][82-45]

La sequenza aminoacidica dell’insulina è fortemente conservata e varia solo leggermente tra le specie. L’insulina bovina differisce da quella umana solo per tre residui aminoacidici e quella suina per uno. Anche l’insulina di alcune specie di pesci è abbastanza simile a quella umana da essere clinicamente efficace nell’uomo. L’insulina di alcuni invertebrati ha una sequenza molto simile a quella dell’insulina umana e ha effetti fisiologici simili. Il C-peptide della proinsulina, tuttavia, differisce molto di più tra le specie; è anch’esso un ormone, ma secondario.[82]

L’Insulina viene prodotta e immagazzinata nell’organismo sotto forma di esamero (un’unità di sei molecole di insulina), mentre la forma attiva è il monomero. L’esamero ha una dimensione di circa 36000 Da. Le sei molecole sono legate insieme come tre unità dimeriche per formare una molecola simmetrica. Una caratteristica importante è la presenza di atomi di zinco (Zn2+) sull’asse di simmetria, che sono circondati da tre molecole d’acqua e da tre residui di istidina in posizione B10.[68][82]

L’esamero è una forma inattiva con stabilità a lungo termine, che serve a mantenere l’insulina altamente reattiva protetta, ma prontamente disponibile. La conversione esamero-monomero è uno degli aspetti centrali delle formulazioni di insulina per iniezione. L’esamero è molto più stabile del monomero, il che è auspicabile per motivi pratici; tuttavia, il monomero è un farmaco che reagisce molto più rapidamente, poiché la velocità di diffusione è inversamente correlata alla dimensione delle particelle. Un farmaco a reazione rapida significa che le iniezioni di insulina non devono precedere di ore i pasti, il che a sua volta offre alle persone con diabete una maggiore flessibilità negli orari giornalieri.[83] L’Insulina può aggregarsi e formare foglietti beta fibrillari interdigitati. Ciò può causare amiloidosi da iniezione e impedisce la conservazione dell’insulina per lunghi periodi.[84]

Le cellule beta delle isole di Langerhans rilasciano insulina in due fasi. Il rilascio della prima fase avviene rapidamente in risposta all’aumento dei livelli di glucosio nel sangue e dura circa 10 minuti. La seconda fase è un rilascio lento e prolungato di vescicole di nuova formazione, innescato indipendentemente dallo zucchero, che raggiunge il suo picco tra le 2 e le 3 ore. Le due fasi del rilascio di insulina suggeriscono che i granuli di insulina sono presenti in diverse popolazioni dichiarate o “pool”. Durante la prima fase dell’esocitosi dell’insulina, la maggior parte dei granuli predisposti all’esocitosi viene rilasciata dopo l’internalizzazione del calcio. Questo pool è noto come Readily Releasable Pool (RRP). I granuli RRP rappresentano lo 0,3-0,7% della popolazione totale di granuli contenenti insulina e si trovano immediatamente adiacenti alla membrana plasmatica. Durante la seconda fase dell’esocitosi, i granuli di insulina richiedono la mobilizzazione dei granuli verso la membrana plasmatica e una precedente preparazione per essere rilasciati.[85] Pertanto, la seconda fase del rilascio di insulina è regolata dalla velocità con cui i granuli si preparano al rilascio. Questo pool è noto come pool di riserva (RP). L’RP viene rilasciato più lentamente dell’RRP (RRP: 18 granuli/min; RP: 6 granuli/min).[86] Un ridotto rilascio di insulina nella prima fase può essere il primo difetto rilevabile delle cellule beta che predice l’insorgenza del diabete di tipo 2.[87] Il rilascio nella prima fase e la sensibilità all’insulina sono predittori indipendenti del diabete.[88]

La descrizione del rilascio della prima fase è la seguente:

• Il glucosio entra nelle β-cellule attraverso il trasportatore del glucosio, GLUT 2. A bassi livelli di zucchero nel sangue poco glucosio entra nelle β-cellule; ad alte concentrazioni di glucosio nel sangue grandi quantità di glucosio entrano in queste cellule.[89]
• Il glucosio che entra nella β-cellula viene fosforilato a glucosio-6-fosfato (G-6-P) dalla glucochinasi (esochinasi IV) che non è inibita dal G-6-P come le esochinasi di altri tessuti (esochinasi I-III). Ciò significa che la concentrazione intracellulare di G-6-P rimane proporzionale alla concentrazione di zucchero nel sangue.[89]
• Il glucosio-6-fosfato entra nella via glicolitica e poi, attraverso la reazione della piruvato deidrogenasi, nel ciclo di Krebs, dove vengono prodotte più molecole di ATP ad alta energia dall’ossidazione dell’acetil CoA (substrato del ciclo di Krebs), con conseguente aumento del rapporto ATP:ADP all’interno della cellula.[90]
• Un aumento del rapporto ATP:ADP intracellulare chiude il canale del potassio SUR1/Kir6.2 sensibile all’ATP (vedi recettore delle sulfoniluree). Questo impedisce agli ioni potassio (K+) di lasciare la cellula per diffusione facilitata, portando a un accumulo di ioni potassio intracellulare. Di conseguenza, l’interno della cellula diventa meno negativo rispetto all’esterno, portando alla depolarizzazione della membrana della superficie cellulare.
• In seguito alla depolarizzazione, si aprono i canali degli ioni calcio (Ca2+) voltaggio-gati, consentendo agli ioni calcio di spostarsi nella cellula per diffusione facilitata.
• La concentrazione citosolica di ioni calcio può anche essere aumentata dal rilascio di calcio dai depositi intracellulari attraverso l’attivazione dei recettori rianodinici.[91]
• La concentrazione di ioni calcio nel citosol delle cellule beta può essere aumentata anche, o in aggiunta, attraverso l’attivazione della fosfolipasi C derivante dal legame di un ligando extracellulare (ormone o neurotrasmettitore) a un recettore di membrana accoppiato a proteine G. La fosfolipasi C scinde il fosfolipide di membrana, il fosfatidil inositolo 4,5-bisfosfato, in inositolo 1,4,5-trifosfato e diacilglicerolo. L’inositolo 1,4,5-trisfosfato (IP3) si lega quindi a proteine recettoriali nella membrana plasmatica del reticolo endoplasmatico (ER). Ciò consente il rilascio di ioni Ca2+ dall’ER attraverso canali IP3-gated, che aumentano la concentrazione citosolica di ioni calcio indipendentemente dagli effetti di un’elevata concentrazione di glucosio nel sangue. La stimolazione parasimpatica delle isole pancreatiche opera attraverso questa via per aumentare la secrezione di insulina nel sangue.[92]
• L’aumento significativo della quantità di ioni calcio nel citoplasma delle cellule provoca il rilascio nel sangue dell’Insulina precedentemente sintetizzata e immagazzinata nelle vescicole secretorie intracellulari.

Questo è il meccanismo principale di rilascio dell’insulina. Altre sostanze note per stimolare il rilascio di insulina sono gli aminoacidi arginina e leucina, il rilascio parasimpatico di acetilcolina (che agisce attraverso la via della fosfolipasi C), le sulfoniluree, la colecistochinina (CCK, anch’essa attraverso la fosfolipasi C),[93-56] e le incretine di derivazione gastrointestinale, come il peptide glucagone-simile-1 (GLP-1) e il peptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP).

Il rilascio di insulina è fortemente inibito dalla noradrenalina, che porta a un aumento dei livelli di glucosio nel sangue durante lo stress. Sembra che il rilascio di catecolamine da parte del sistema nervoso simpatico abbia influenze contrastanti sul rilascio di insulina da parte delle cellule beta, perché il rilascio di Insulina è inibito dai recettori α2-adrenergici[94] e stimolato dai recettori β2-adrenergici.[95] L’effetto netto della noradrenalina dai nervi simpatici e dell’epinefrina dalle ghiandole surrenali sul rilascio di insulina è l’inibizione dovuta alla dominanza dei recettori α-adrenergici.[96]

Quando il livello di glucosio scende al valore fisiologico abituale, il rilascio di insulina da parte delle cellule β rallenta o si arresta. Se il livello di glucosio nel sangue scende al di sotto di questo valore, soprattutto a livelli pericolosamente bassi, il rilascio di ormoni iperglicemizzanti (in particolare il glucagone dalle cellule alfa dell’isolotto di Langerhans) forza il rilascio di glucosio nel sangue dalle scorte di glicogeno del fegato, integrato dalla gluconeogenesi se le scorte di glicogeno si esauriscono. Aumentando il glucosio nel sangue, gli ormoni iperglicemizzanti prevengono o correggono l’ipoglicemia pericolosa per la vita.

L’evidenza di un alterato rilascio di insulina nella prima fase può essere osservata nel test di tolleranza al glucosio, dimostrato da un livello di glucosio nel sangue sostanzialmente elevato a 30 minuti dall’ingestione di un carico di glucosio (75 o 100 g di glucosio), seguito da un lento calo nei 100 minuti successivi, per rimanere al di sopra di 120 mg/100 ml dopo due ore dall’inizio del test. In una persona normale il livello di glucosio nel sangue è corretto (e può anche essere leggermente sovracorretto) alla fine del test. Il picco insulinico è una “prima risposta” all’aumento del glucosio nel sangue; questa risposta è individuale e specifica per la dose, anche se in passato si è sempre ritenuto che fosse specifica solo per il tipo di alimento.

Anche durante la digestione, in genere una o due ore dopo un pasto, il rilascio di insulina da parte del pancreas non è continuo, ma oscilla con un periodo di 3-6 minuti, passando dal generare una concentrazione di insulina nel sangue superiore a circa 800 pmol/l a meno di 100 pmol/l (nei ratti).[97] Si pensa che questo avvenga per evitare la sottoregolazione dei recettori dell’Insulina nelle cellule bersaglio e per aiutare il fegato a estrarre l’insulina dal sangue [Questa oscillazione è importante da considerare quando si somministrano farmaci insulino-stimolanti, poiché idealmente si dovrebbe ottenere una concentrazione ematica oscillante del rilascio di insulina, e non una concentrazione elevata costante].[97] Ciò può essere ottenuto somministrando l’insulina in modo ritmico nella vena porta, con una somministrazione attivata dalla luce o con il trapianto di cellule dell’isoletta nel fegato.[98][99][100]

Il livello di Insulina nel sangue può essere misurato in unità internazionali, come µIU/mL o in concentrazione molare, come pmol/L, dove 1 µIU/mL equivale a 6,945 pmol/L.[101] Un livello ematico tipico tra i pasti è di 8-11 μIU/mL (57-79 pmol/L).[102]

Gli effetti dell’insulina sono avviati dal suo legame con un recettore, il recettore dell’insulina (IR), presente nella membrana cellulare. La molecola del recettore contiene una subunità α e una subunità β. Due molecole si uniscono per formare il cosiddetto omodimero. L’insulina si lega alla subunità α dell’omodimero, che è rivolta verso il lato extracellulare delle cellule. Le subunità β hanno un’attività enzimatica tirosin-chinasica che viene attivata dal legame con l’insulina. Questa attività provoca l’autofosforilazione delle subunità β e successivamente la fosforilazione di proteine all’interno della cellula, note come substrati del recettore dell’insulina (IRS). La fosforilazione dell’IRS attiva una cascata di trasduzione del segnale che porta all’attivazione di altre chinasi e di fattori di trascrizione che mediano gli effetti intracellulari dell’insulina.[103]

La cascata che porta all’inserimento dei trasportatori di glucosio GLUT4 nelle membrane cellulari delle cellule muscolari e adipose e alla sintesi di glicogeno nel fegato e nel tessuto muscolare, nonché alla conversione del glucosio in trigliceridi nel fegato, nell’adipe e nel tessuto della ghiandola mammaria in allattamento, opera attraverso l’attivazione, da parte dell’IRS-1, della fosfoinositolo 3 chinasi (PI3K). Questo enzima converte un fosfolipide della membrana cellulare, il fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato (PIP2), in fosfatidilinositolo 3,4,5-trifosfato (PIP3), che a sua volta attiva la protein chinasi B (PKB). La PKB attivata facilita la fusione degli endosomi contenenti GLUT4 con la membrana cellulare, con conseguente aumento dei trasportatori GLUT4 nella membrana plasmatica.[104] La PKB fosforila anche la glicogeno sintasi chinasi (GSK), inattivando così questo enzima.[104] Ciò significa che il suo substrato, la glicogeno sintasi (GS), non può essere fosforilato e rimane de-fosforilato, e quindi attivo. L’enzima attivo, la glicogeno sintasi (GS), catalizza la fase limitante della sintesi del glicogeno dal glucosio. Defosforilazioni simili interessano gli enzimi che controllano il tasso di glicolisi che porta alla sintesi dei grassi attraverso il malonil-CoA nei tessuti che possono generare trigliceridi, nonché gli enzimi che controllano il tasso di gluconeogenesi nel fegato. L’effetto complessivo di queste de-fosforilazioni enzimatiche finali è che, nei tessuti in grado di effettuare queste reazioni, viene stimolata la sintesi di glicogeno e di grassi a partire dal glucosio, mentre viene inibita la produzione di glucosio da parte del fegato attraverso la glicogenolisi e la gluconeogenesi.[105] Anche la scomposizione dei trigliceridi da parte del tessuto adiposo in acidi grassi liberi e glicerolo viene inibita.[104]

Una volta prodotto il segnale intracellulare derivante dal legame dell’insulina con il suo recettore, è necessario interrompere la segnalazione. Come menzionato di seguito nella sezione sulla degradazione, l’endocitosi e la degradazione del recettore legato all’insulina è un meccanismo principale per terminare la segnalazione.[106] Inoltre, la via di segnalazione viene terminata anche dalla de-fosforilazione dei residui di tirosina nelle varie vie di segnalazione da parte delle tirosina fosfatasi. Le serina/treonina chinasi sono anche note per ridurre l’attività dell’insulina.

La struttura del complesso insulina-recettore dell’insulina è stata determinata con le tecniche della cristallografia a raggi X.[107]

Una volta che la molecola di Insulina si è agganciata al recettore e ha svolto la sua azione, può essere rilasciata nell’ambiente extracellulare o essere degradata dalla cellula. I due siti principali per l’eliminazione dell’Insulina sono il fegato e il rene.[108] Viene scomposta dall’enzima proteina-disolfuro reduttasi (Glutatione),[109] che rompe i legami disolfuro tra le catene A e B. Il fegato elimina la maggior parte dell’Insulina durante il transito di primo passaggio, mentre il rene elimina la maggior parte dell’Insulina nella circolazione sistemica. La degradazione comporta normalmente l’endocitosi del complesso insulino-recettore, seguita dall’azione di enzimi degradanti l’Insulina. Si stima che una molecola di Insulina prodotta endogenamente dalle cellule beta venga degradata entro circa un’ora dal suo rilascio iniziale in circolo (emivita dell’Insulina ~ 4-6 minuti).[109][110]

Le azioni dell’Insulina a livello del metabolismo umano globale comprendono:

• Aumento dell’assorbimento di alcune sostanze da parte delle cellule, in particolare del glucosio nei muscoli e nel tessuto adiposo (circa i due terzi delle cellule del corpo)[111]
• Aumento della replicazione del DNA e della sintesi proteica attraverso il controllo dell’assorbimento degli aminoacidi.
• Modifica dell’attività di numerosi enzimi.

Le azioni dell’Insulina (indirette e dirette) sulle cellule comprendono:

• Stimola l’assorbimento del glucosio – L’Insulina diminuisce la concentrazione di glucosio nel sangue inducendo l’assunzione di glucosio da parte delle cellule. Ciò è possibile perché l’insulina provoca l’inserimento del trasportatore GLUT4 nelle membrane cellulari dei tessuti muscolari e adiposi, permettendo al glucosio di entrare nella cellula.[112]
• Aumento della sintesi dei grassi – l’insulina costringe le cellule grasse ad accogliere il glucosio nel sangue, che viene convertito in trigliceridi; la diminuzione dell’insulina provoca l’inverso.[111]
• Aumento dell’esterificazione degli acidi grassi – costringe il tessuto adiposo a produrre grassi neutri (cioè trigliceridi) dagli acidi grassi; la diminuzione dell’insulina provoca l’inverso.[111]
• Diminuzione della lipolisi – costringe a ridurre la conversione dei depositi di lipidi delle cellule adipose in acidi grassi e glicerolo nel sangue; la diminuzione dell’insulina provoca l’effetto inverso.[111]
• Sintesi indotta di glicogeno – Quando i livelli di glucosio sono elevati, l’insulina induce la formazione di glicogeno attraverso l’attivazione dell’enzima esochinasi, che aggiunge un gruppo fosfato al glucosio, ottenendo così una molecola che non può uscire dalla cellula. Allo stesso tempo, l’insulina inibisce l’enzima glucosio-6-fosfatasi, che rimuove il gruppo fosfato. Questi due enzimi sono fondamentali per la formazione del glicogeno. Inoltre, l’insulina attiva gli enzimi fosfofruttochinasi e glicogeno sintasi, responsabili della sintesi del glicogeno.[113]
• Diminuzione della gluconeogenesi e della glicogenolisi – diminuisce la produzione di glucosio da substrati non glucidici, principalmente nel fegato (la maggior parte dell’insulina endogena che arriva al fegato non lascia mai il fegato); la diminuzione dell’insulina causa la produzione di glucosio da parte del fegato a partire da substrati diversi.[111]
• Diminuzione della proteolisi – diminuzione della scomposizione delle proteine[111]
• Diminuzione dell’autofagia – diminuzione del livello di degradazione degli organelli danneggiati. I livelli postprandiali inibiscono completamente l’autofagia[114].
• Aumento dell’assorbimento di aminoacidi – costringe le cellule ad assorbire gli aminoacidi circolanti; la diminuzione dell’insulina inibisce l’assorbimento.[111]
• Tono muscolare arterioso – costringe i muscoli della parete arteriosa a rilassarsi, aumentando il flusso sanguigno, soprattutto nelle microarterie; la diminuzione dell’Insulina riduce il flusso permettendo a questi muscoli di contrarsi.[115]
• Aumento della secrezione di acido cloridrico da parte delle cellule parietali dello stomaco.[citazione necessaria]
• Aumento dell’assorbimento di potassio – costringe le cellule che sintetizzano glicogeno (una sostanza molto spugnosa e “umida”, che aumenta il contenuto di acqua intracellulare e i relativi ioni K+)[116] ad assorbire il potassio dai fluidi extracellulari; la mancanza di insulina inibisce l’assorbimento. L’aumento dell’assorbimento cellulare di potassio da parte dell’insulina abbassa i livelli di potassio nel plasma sanguigno. Ciò potrebbe avvenire attraverso la traslocazione indotta dall’insulina della Na+/K+-ATPasi sulla superficie delle cellule muscolari scheletriche.[117][118]
• Diminuzione dell’escrezione renale di sodio.[119]

L’Insulina influenza anche altre funzioni corporee, come la compliance vascolare e la cognizione. Una volta che l’Insulina entra nel cervello umano, migliora l’apprendimento e la memoria, in particolare la memoria verbale.[120] Il potenziamento della segnalazione cerebrale dell’Insulina mediante la somministrazione intranasale di insulina migliora anche la risposta termoregolatoria e glucoregolatoria acuta all’assunzione di cibo, suggerendo che l’insulina a livello nervoso centrale contribuisce al coordinamento di un’ampia varietà di processi omeostatici o regolatori nel corpo umano. [121] L’insulina ha anche effetti stimolanti sull’ormone di rilascio delle gonadotropine dall’ipotalamo, favorendo così la fertilità.[122]

Una nota interessante riguarda il fatto che l’Insulina è un importante regolatore del metabolismo degli endocannabinoidi (EC) e il trattamento con insulina ha dimostrato di ridurre gli EC intracellulari, il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG) e l’anandamide (AEA), che corrispondono a cambiamenti di espressione sensibili all’insulina negli enzimi del metabolismo degli EC. Negli adipociti insulino-resistenti, i modelli di espressione degli enzimi indotti dall’insulina sono disturbati in modo coerente con un’elevata sintesi di EC e una ridotta degradazione di EC. I risultati suggeriscono che gli adipociti insulino-resistenti non riescono a regolare il metabolismo delle EC e diminuiscono i livelli intracellulari di EC in risposta alla stimolazione insulinica, per cui gli individui obesi insulino-resistenti presentano un aumento delle concentrazioni di EC.[123][124] Questa disregolazione contribuisce all’eccessivo accumulo di grasso viscerale e al ridotto rilascio di adiponectina dal tessuto adiposo addominale, nonché all’insorgenza di diversi fattori di rischio cardiometabolici associati all’obesità e al diabete di tipo II.[125]

Continua…

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

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Introduzione al “GH Gut” – tra ipotesi e conclusioni affrettate – :

Non molto tempo fa parlai di “piaga della ginecomastia” nel Bodybuilding agonistico e non, evidenziando quanta poca cura nella gestione estrogenica vi fosse (e vi sia) nel ambiente culturistico, sia da parte dei singoli atleti che (cosa assai più importante e grave) dei preparatori o presunti tali. Ora, però, in linea di coerenza con la denuncia di una così grave deturpazione estetico-salutistica, mi accingo a trattare un altro problema, frutto dell’ignoranza, che affligge il Bodybuilding agonistico, mi riferisco alla così detta “GH Gut” o “Palumboismo” (definizione nata dal nome del famoso bodybuilder Dave Palumbo che fu uno dei primi a mostrare tale deturpazione estetica).

Come molti di voi già sapranno, con il termine “GH Gut” ci si riferisce ad una condizione caratterizzata da una pronunciata dilatazione addominale in un soggetto (bodybuilder) con una “bf” sensibilmente bassa .

Le ipotesi sulla causa scatenante tale condizione si sono susseguite nel tempo comprendendo assurdità e letture conclusioni semplicistiche.

Una di queste ipotesi venne diffusa anche grazie ai libri del compianto A.L.Rea, il quale affermava già nel suo libro “Chemichal Muscle Enhancement” , senza esternazione di validità di ipotesi, che la causa del “GH Gut” fosse l’ipertrofia gastrointestinale. Argomentava la sua affermazione dicendo che nel tratto gastrointestinale vi fosse un numero maggiore di recettori per l’IGF-1 rispetto al tessuto muscolo-scheletrico. Peccato però che la regolazione dell’ipertrofia/iperplasia gastrointestinale sia strettamente controllata, e che ogni sovra-stimolazione rientra in breve tempo attraverso meccanismi omeostatici come la sotto-regolazione dei recettori per l’IGF-1.[1] Inoltre, una crescita così spropositata della componente viscerale causerebbe gravi problemi di funzionalità organica (per esempio, occlusione intestinale data dall’alterata motilità gastrica) molto prima che l’atleta riesca a mostrare alterazioni visivamente così accentuate e calcare il palco.

Un altra ipotesi fantasiosa, e tutta “nostrana”, afferma che la suddetta condizione è conseguenza di un accumulo massivo di grasso viscerale il quale, notoriamente, è correlato all’insulino–resistenza (IR). Purtroppo però tale tesi è viziata da un errore di computo ed esso risiede nella reale correlazione tra soggetti sottoposti a somministrazione di PEDs i quali possono ridurre l’accumulo di grasso viscerale e aumentarne la sua mobilitazione anche in condizione di non ottimale IR, e il raggiungimento di un tale deposito di grasso intra-organico (oltretutto in ipocalorica) degno di un grande obeso (IMC maggiore di 40 kg/m²) capace di causare una così prominente dilatazione addominale.[2] Oltretutto, le analisi DEXA  (il gold standard per la valutazione della composizione corporea) non hanno mai mostrato una presenza così invasiva di grasso viscerale in questo tipo di atleti.

Ma allora quale è la causa del “GH Gut” nel Bodybuilding? Diciamo che per rispondere a questa domanda bisogna dire che è cosa semplice trovare “l’arma del delitto” (dieta ipercalorica in cronico, abuso di GH e Insulina) mentre il capire come si è arrivati al risultato finale è più difficile da individuare… ma ve lo spiegherò…

Le cause del “GH Gut”:

La causa del “GH Gut” nel Bodybuilding, tralasciando ovviamente il discorso del gonfiore addominale ansia-correlato, è di triplice natura:

• Alimentazione ipercalorica;
• Abuso cronico di GH;
• Abuso cronico di Insulina.
  

Questi tre fattori, anche se presi singolarmente, possono causare una condizione di insulino-resistenza che, se protratta e cronicizzata, può sfociare in una condizione patologica denominata “gastroparesi”.[3]

La gastroparesi è una complicanza cronica del diabete, o marcata IR correlata anche da abuso di GH, espressione della presenza di una neuropatia che provoca un rallentato svuotamento gastrico dopo un pasto solido, in assenza di cause meccaniche ostruttive. In pratica, i muscoli dello stomaco non funzionano in modo corretto.

Quindi, l’abuso di GH e Insulina possono anche causare indirettamente il “GH Gut”, ma il meccanismo con il quale lo provocano è molto diverso da quello che la maggior parte di voi crede.

Non è raro, infatti, che un bodybuilder di grandi dimensioni assuma in “Bulk” più di 8000Kcal nel tentativo di aumentare la massa muscolare. Nel frattempo, lo stesso bodybuilder potrebbe assumere GH e/o Insulina creando, nel medio/lungo termine un peggioramento sostanziale della resistenza all’insulina con comparsa di sintomi pre-diabetici.

Inoltre, quando l’intestino è sottoposto ad una sovrabbondanza di cibo, può svilupparsi un accumulo di batteri nell’intestino tenue e la salute dell’organo viene compromessa mentre il corpo tenta di rimediare alla situazione. Una sovrabbondanza di batteri nell’intestino tenue porta a gonfiore e gas significativi e ad una consequenziale ed evidente distensione addominale. A differenza dell’intestino crasso (colon), l’intestino tenue non ha solitamente un gran numero di batteri. E, come già detto in precedenza, quando un bodybuilder consuma troppe calorie, può iniziare a diventare resistente all’insulina e l’abuso di GH e Insulina contribuiscono all’aggravarsi di ciò acutizzando lo stato di iperglicemia e alterazione del metabolismo glucidico e lipidico.

Quando si instaura una condizione di insulino-resistenza e vi sono livelli di glicemia ematica cronicamente elevati, lo svuotamento gastrico viene ritardato e l’intestino inizia a perdere la capacità di contrarsi in modo altrettanto efficace. Di conseguenza, il transito intestinale è gravemente compromesso.

Se la velocità del transito intestinale è influenzata negativamente dall’instaurarsi di un insulino-resistenza marcata, può verificarsi un riflusso batterico dal colon nell’intestino tenue, dove viene colonizzato da batteri del colon. Ciò si traduce in una eccessiva proliferazione batterica nell’intestino tenue e, in definitiva, in un peggioramento del “GH Gut”. Man mano che la resistenza all’insulina peggiora, la motilità intestinale viene parallelamente ostacolata, aggravando il problema.

Normalmente, forti contrazioni muscolari autonome (quindi non percepibili) spingono il cibo ingerito attraverso il tratto digestivo. In caso di gastroparesi, i muscoli della parete dello stomaco lavorano poco o niente; ciò impedisce allo stomaco di svuotarsi correttamente e completamente interferendo con i processi della digestione e causando un marcato gonfiore addominale.

La gastroparesi si associa in genere a scarso controllo dei valori della glicemia, neuropatia, retinopatia e nefropatia.

Non è sempre chiaro che cosa determini la comparsa di gastroparesi. Sembrano essere coinvolti molti meccanismi e/o eventuali interazioni tra di essi: fluttuazioni croniche dei valori della glicemia, neuropatia, anomalie in alcune cellule interstiziali poste tra lo stomaco e l’intestino (Cellule interstiziali di Cajal), utilizzo di farmaci incretino-mimetici per normalizzare i picchi glicemici postprandiali e forse – secondo alcuni autori – fattori psicosomatici.
In molti casi si pensa che la gastroparesi sia causata da un danno a un nervo (neuropatia) che controlla i muscoli dello stomaco (nervo vago). Il nervo vago consente di gestire i complessi processi del tratto digestivo. Un nervo vago danneggiato non riesce a inviare i segnali ai muscoli dello stomaco. Ciò può far sì che il cibo rimanga nello stomaco più a lungo, invece di muoversi normalmente verso l’intestino tenue per essere digerito. Il nervo vago può essere danneggiato da malattie, come il diabete (neuropatia diabetica), abuso di GH e/o Insulina, o da un intervento chirurgico allo stomaco.

I medici usano diversi test per diagnosticare la gastroparesi  ed escludere condizioni che possano causare sintomi simili (diagnosi differenziale). I test possono includere:

1. La misurazione dello svuotamento gastrico. Ci sono diverse metodiche per valutarla, dirette ed indirette.
2. L’endoscopia del tratto gastrointestinale superiore. Un’endoscopia può aiutare a escludere altre condizioni che possano causare un ritardo dello svuotamento gastrico.

Quindi, per  trattare la gastroparesi è necessario prima di tutto identificare la condizione di base che l’ha provocata. Per esempio, se il diabete o la cronicizzazione subclinica del IR è la causa della gastroparesi, il medico darà indicazioni per controllare Insulina basale, Glicemia a digiuno e dopo i pasti, Emoglobina Glicata e test della curva del Glucosio e Insulina.[4][5] La terapia della gastroparesi ha come obiettivo il controllo dei sintomi e il mantenimento di un adeguato stato nutrizionale; purtroppo questa finalità appare spesso difficile e insoddisfacente in termini di risultati. Molti culturisti con gastroparesi  hanno un introito calorico inferiore rispetto a quello di mantenimento e/o un deficit sia di macro che di micronutrienti. L’introito calorico necessario in questi casi può essere calcolato moltiplicando 33 kcal con il peso corporeo attuale in chilogrammi.
Il trattamento di fondo consiste nell’assunzione di piccoli pasti a basso contenuto di fibre, con l’aggiunta, se necessario, di farmaci procinetici o farmaci antiemetici.

Un dietista/nutrizionista potrà selezionare tutti gli alimenti che siano più facili da digerire, a seconda dei casi.[6] Da tenere presente che grassi e fibre tendono a ritardare lo svuotamento gastrico per questo potrebbe essere utile limitarne il consumo in base alle esigenze pertanto che la condizione perdura. Lo specialista potrebbe consigliare anche alcuni comportamenti idonei, per esempio:

• mangiare piccoli pasti, a piccoli intervalli;
• consumare poche fibre;
• scegliere alimenti a basso contenuto di grassi;
• evitare frutta e verdura fibrosa, come le arance e i broccoli, che possono provocare bezoari;
• provare a frullare i cibi e a consumare più zuppe;
• bere acqua durante ogni pasto;
• muoversi dopo aver mangiato.

È imperativo cercare di ottimizzare il controllo dei valori glicemici per minimizzare i sintomi acuti della gastroparesi e migliorare lo svuotamento gastrico così da influenzare positivamente la regressione della condizione. L’iperglicemia ritarda lo svuotamento gastrico anche in assenza di neuropatia o miopatia; inoltre, può inibire l’effetto di accelerazione dei farmaci procinetici. Per cui è importante mettere in atto insieme al proprio specialista di riferimento delle strategie d’intervento per minimizzare i picchi iperglicemici postprandiali.

I farmaci per il trattamento della gastroparesi[7]possono includere:

1. Farmaci per controllare la nausea e il vomito (antiemetici)
2. Farmaci per stimolare i muscoli dello stomaco (procinetici). Gli effetti collaterali di questi farmaci sono importanti e questo andrà considerato insieme al medico.

In caso di inefficacia di questi farmaci, come ulteriore terapia sono stati proposti dei trattamenti sperimentali, per esempio l’impiego della tossina botulinica, al fine di ridurre il tono neuromuscolare e di conseguenza lo spasmo del piloro, o degli analoghi della somatostatina, per ridurre l’entità della secrezione gastrica e altre molecole.

Altri farmaci procinetici sono in corso di studio: agonisti della motilina, agonisti della grelina, nuovi agonisti 5-HT4.
Nei casi gravi, che non rispondono alla terapia medica, può rendersi necessario il ricorso a terapie più invasive, come la nutrizione enterale mediante digiunostomia endoscopica, la gastrectomia, la digiunostomia o altri tipi di intervento chirurgico.

Un trattamento non farmacologico alternativo alla chirurgia, recentemente proposto per la terapia della gastroparesi, è rappresentato dalla gastrostimolazione elettrica (GES) a mezzo di elettrodi posizionati sulla parete muscolare dello stomaco, i cui risultati appaiono molto incoraggianti. La GES migliora nausea, vomito, qualità della vita e stato nutrizionale nei pazienti con gastroparesi refrattaria.

La gastroparesi può causare diverse complicazioni, per esempio:

• Perdita di peso e malnutrizione. La gastroparesi può rendere difficile assorbire e digerire in modo corretto le sostanze nutrienti.
• Crescita eccessiva di batteri nello stomaco. Il residuo alimentare che rimane nello stomaco può iniziare a fermentare e a rompere l’equilibrio locale tra batteri buoni (microbiota) e cattivi.
• Frazioni di cibo non digerito che formano masse solide (bezoari) e rimangono nello stomaco. I bezoari possono causare nausea e vomito e possono anche essere pericolosi.
• Fluttuazioni della glicemia. La gastroparesi anche se non causa il diabete, può determinare ed essere suscettibile alle variazioni nei livelli di zucchero nel sangue.

Un altro dato che dimostra la reale infondatezza del mito dell’ipertrofia/iperplasia gastrointestinale è rappresentato anche dalla piuttosto semplice reversibilità della condizione, un fattore che molte persone che predicano questo mito sembra non prendere in considerazione nonostante ci siano stati molti Bodybuilder professionisti di successo che hanno sfoggiato una prominente dilatazione addominale sul palco per poi tornare successivamente con linee decisamente più armoniose. I loro organi si sono improvvisamente rimpiccioliti e riorganizzati? Con tutta probabilità, la risposta è no. Il loro addome non sporgeva perchè le viscere lo spingevano dall’interno verso l’esterno, era semplicemente una conseguenza che rispecchia una salute intestinale compromessa (che causava gonfiore) e distensione da gastroparesi.

Nota: anche condizioni di forte ansia possono peggiorare o causare una sensibile dilatazione addominale durante la Peak Week e il giorno del contest. Il controllo dello stress è essenziale per evitare che ciò si presenti.

Ben Pakulski è un ottimo esempio da utilizzare per sfatare la teoria della crescita intestinale attribuita alla condizione del “GH Gut”. Per questo atleta è stato sufficiente abbandonare l’obbiettivo di un aumento drastico dell’ipertrofia ed è stato in grado di tenere sotto controllo la sua salute intestinale, risolvendo completamente il suo precedentemente mostrato “GH Gut”. Se i suoi organi fossero davvero cresciuti, non sarebbe stato in grado di liberarsene così facilmente e rapidamente.

Ben Pakulski ha evidentemente perso un po’ di massa muscolare tra i suoi spettacoli precedenti, durante i quali mostrava una marcata dilatazione addominale, e i suoi spettacoli più recenti nei quali aveva una fantastica posa in vacuum e nessun problema di dilatazione, e questo può essere attribuito esclusivamente alla sua decisione di non perseguire più volumi muscolari enormi mangiando un monte calorico estremamente alto e abusando di GH e/o Insulina. Questo è quello che stava facendo in precedenza quando aveva orribili problemi di dilatazione addominale, mentre cercava di rimanere competitivo con i colleghi “freak”.

Roelly Winklaar è un altro ottimo esempio di bodybuilder di alto livello che ha risolto la sua condizione di “GH Gut” ed è stato in grado di continuare a fare progressi. Può essere attribuito al suo uso di un bustino? Decisamente no. La mia ipotesi è che abbia più a che fare con i cambiamenti nella dieta e nella supplementazione farmacologica. Se date un’occhiata ai vecchi spettacoli di Roelly, potrete vedere chiaramente che era uno dei peggiori casi di “GH Gut”. Ma, ciò nonostante, ora può quasi riuscire a fare il vacuum sul palco.

E’ corretto specificare che un bodybuilder può letteralmente passare dall’avere la possibilità di esibire un ottimo vacuum all’avere una estreme dilatazione addominale / GH Gut durante la notte semplicemente consumando quantità eccessive di carboidrati, con conseguente effetto fermentativo il quale è legato ad una compromissione della salute intestinale prima di salire sul palco, senza contare l’effetto dell’iperglicemia sulla gastroparesi prima esposto. Questo è il motivo per cui si vedono bodybuilder presentarsi sul palco con un enorme dilatazione addominale, e poi una settimana dopo presentarsi in un altro contest con il problema completamente risolto.

Ci sono molti altri casi di “GH Gut” nel mondo del Bodybuilding, ma quello di Phil Heath ha attirato più attenzione di tutti a causa delle sue vittorie all’Olympia che molti pensavano di non aver meritato.

Non credo che l’ernia di Phil Heath sia stata la causa dei suoi problemi di dilatazione addominale. Probabilmente l’ernia ha giocato un ruolo sul suo controllo addominale, ma resta il fatto che il suo addome è dilatato da alcuni anni e credo che la radice del problema sia la salute intestinale compromessa e metabolica. Credo anche che Phil Heath stia mostrando i primi segni di insulino-resistenza cronica, chiamata anche “palumboismo”.

Se confrontate Phil Heath nel 2012 con Phil Heath nel 2018, l’unica differenza evidente è il suo addome. Il risultato di ciò è con molta probabilità l’insieme dell’abuso di GH e/o Insulina e il consumo eccessivo di cibo per raggiungere maggiori dimensioni muscolari per rimanere in cima alla competizione, o per lo meno questa è l’ipotesi che considero più probabile.

Conclusioni sul problema:

Da quanto detto fino a questo punto, sappiamo che la condizione denominata “GH Gut” non è legata ad una massiva crescita viscerale data dagli aumenti di IGF-1, e non è nemmeno causata da un drastico accumulo di grasso viscerale. Sappiamo infatti che la condizione è legata ad alterazioni della salute intestinale e da uno stato di gastroparesi legata al peggioramento del IR correlata ad iperalimentazione e abuso di GH e/o Insulina.

Il GH, l’MK-677, IGF-1 e suo varianti non causano di per se la condizione detta “GH Gut”, ma possono contribuire al suo instaurarsi se usate in cronico e, soprattutto, in concomitanza di regimi alimentari ipercalorici.

La prevenzione del “GH Gut” si basa, quindi, su una alimentazione ben calibrata e non estremamente elevata in carboidrati (specie nei periodi di refeed pre-contest), nell’evitamento dell’abuso di GH e/o Insulina e il controllo della glicemia ematica e dello stato del IR tramite rapporto glicemia basale:Insulina basale (a digiuno) e, in aggiunta, anche un test della tolleranza al glucosio con curva insulinica.

La conoscenza di questi fattori dovrebbe essere sufficiente a far desistere coloro i quali, pur non potendo raggiungere dimensioni da “freak”, per esempio, si ostinano a voler abusare pesantemente della farmacologia pensando che essa sia “la chiave”… Per tutti coloro che soffrono già di questa condizione, possono usufruire di questo articolo come input per uscirne e tornare a preparazioni generalmente più salubri ed esteticamente considerabili affini alla cultura fisica.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3372868/?fbclid=IwAR2T2Tv6ah5KM8jdzhncb1syjY8gbbike0ycQwnorGoboZsdyKCZpVGVUqk
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6299450/
3. https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/gastroparesis
4.  Lee AA, Hasler WL – Diabetes and the Stomach. Curr Treat Options Gastroenterol. 2017 Dec;15(4):441-459
5. Vanormelingen C, Tack J, Andrews CN – Diabetic gastroparesis. Br Med Bull 2013;105:213-30
6. Aljarallah BM – Management of diabetic gastroparesis. Saudi J Gastroenterol 2011 Mar-Apr;17(2):97-104
7. Krishnasamy S, Abell TL – Diabetic Gastroparesis: Principles and Current Trends in Management. Diabetes Ther. 2018 Jun 22. doi: 10.1007/s13300-018-0454-9.