Categoria: Supplementazione farmacologica

Alimentazione, Allenamento, Cortisol Control, Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

Cortisolo e ipertrofia muscolare

Introduzione:

Struttura molecolare del Cortisolo

A causa della natura catabolica del Cortisolo e del desiderio viscerale di molti bodybuilder di mantenere uno stato di anabolismo muscolare costante si è speso molto tempo per cercare di contenere il rilascio di Cortisolo, soprattutto quando non necessario. Gli allenamenti sono stati ridotti in volume e intensità nella sciocca speranza di tenere sotto controllo il Cortisolo nei momenti cruciali della sua funzione fisiologica.

Tuttavia, questa visione cortisolocentrica e del suo impatto in acuto è sia riduttiva che controproducente. Essa non tiene conto della differenza tra gli aumenti acuti e cronici del corticosteroide in questione.

Detto ciò, approfondiamo il ruolo dell’ormone Cortisolo nel processo di ipertrofia muscolare.

Caratteristiche principali del Cortisolo:

Il Cortisolo è un ormone steroideo, appartenente alla classe degli ormoni glucocorticoidi. Quando viene utilizzato come farmaco, è noto come Idrocortisone.

Viene sintetizzato in molti animali, principalmente dalla zona fascicolata della corteccia surrenale nella ghiandola surrenale.[1][2] Viene prodotto in altri tessuti in quantità inferiori.[3] Viene rilasciato con un ciclo diurno e il suo rilascio aumenta in risposta allo stress e a una bassa concentrazione di glucosio nel sangue. Funziona per aumentare la glicemia ematica attraverso la gluconeogenesi, per sopprimere il sistema immunitario e per coadiuvare il metabolismo di grassi, proteine e carboidrati.[4] Diminuisce anche la formazione delle ossa.[5] Molte di queste funzioni sono svolte dal Cortisolo che si lega ai recettori dei glucocorticoidi o dei mineralocorticoidi all’interno della cellula, che poi si legano al DNA per influenzare l’espressione genica.[6][7]

Asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene

Grazie alle proprietà immunoregolatrici del Cortisone, i derivati farmaceutici del Cortisolo, come il Prednisone, sono utilizzati per controllare forti reazioni allergiche, artrite e altre condizioni infiammatorie. I pericoli di un aumento cronico del Cortisolo sono evidenti nel modo attento in cui questi farmaci vengono dosati e nella breve durata dei trattamenti che li utilizzano.

Il Cortisolo è sintetizzato a partire dal Colesterolo. Come già accennato, la sua sintesi avviene nella zona fascicolata della corteccia surrenale (il nome Cortisolo deriva da corteccia). Sebbene la corteccia surrenale produca anche Aldosterone (nella zona glomerulosa) e alcuni ormoni sessuali (nella zona reticolare), il Cortisolo è la sua secrezione principale nell’uomo e in molte altre specie. La midollare della ghiandola surrenale si trova sotto la corteccia e secerne principalmente le catecolamine Adrenalina (Epinefrina) e Noradrenalina (Norepinefrina) sotto stimolazione simpatica.

Ormone Adrenocorticotropo (ACTH)

La sintesi di Cortisolo nella ghiandola surrenale è stimolata dal lobo anteriore dell’ipofisi con l’ACTH; la produzione di ACTH è a sua volta stimolata dal CRH, rilasciato dall’ipotalamo. L’ACTH aumenta la concentrazione di Colesterolo nella membrana mitocondriale interna, attraverso la regolazione della proteina regolatrice steroidogenica acuta. Stimola inoltre la principale fase limitante della sintesi del Cortisolo, in cui il Colesterolo viene convertito in Pregnenolone e catalizzato dal citocromo P450SCC (enzima di scissione della catena laterale).[8]

Il Cortisolo viene metabolizzato reversibilmente a Cortisone[9-89] dal sistema dell’11-beta idrossisteroide deidrogenasi (11-beta HSD), che consiste in due enzimi:11-beta HSD1 e 11-beta HSD2. Il metabolismo del Cortisolo a Cortisone comporta l’ossidazione del gruppo ossidrilico in posizione 11-beta.[10]

  • L’11-beta HSD1 utilizza il cofattore NADPH per convertire il Cortisone biologicamente inerte in Cortisolo biologicamente attivo.
  • L’11-beta HSD2 utilizza il cofattore NAD+ per convertire il Cortisolo in Cortisone.
Conversione enzimatica da Cortisone a Cortisolo [11-beta HSD1] e da quest’ultimo a Cortisone [11-beta HSD2].

Nel complesso, l’effetto netto è che l’11-beta HSD1 serve ad aumentare le concentrazioni locali di Cortisolo biologicamente attivo in un dato tessuto; l’11-beta HSD2 serve a diminuire le concentrazioni locali di Cortisolo biologicamente attivo. Se è presente l’esoso-6-fosfato deidrogenasi (H6PDH), l’equilibrio può favorire l’attività dell’11-beta HSD1. L’H6PDH rigenera NADPH, aumentando l’attività dell’11-beta HSD1 e diminuendo quella dell’11-beta HSD2.[11]

È stato ipotizzato che un’alterazione dell’11-beta HSD1 svolga un ruolo nella patogenesi dell’obesità, dell’ipertensione e dell’insulino-resistenza, note come sindrome metabolica.[12]

Un’alterazione dell’11-beta HSD2 è stata implicata nell’ipertensione essenziale ed è nota per portare alla sindrome da eccesso apparente di mineralcorticoidi (SAME).

A breve termine, l’aumento del Cortisolo è associato a una diminuzione della sintesi proteica. Il motivo è che una delle azioni del Cortisolo è quella di fornire substrati energetici alternativi all’organismo quando non c’è abbastanza glucosio. Ciò si verifica durante la restrizione calorica o il digiuno, ma anche durante l’esercizio fisico intenso. Il Cortisolo media la degradazione muscolare in modo che gli aminoacidi presenti nel tessuto muscolare possano essere utilizzati per creare glucosio, attraverso la gluconeogenesi.

Il Cortisolo svolge anche un ruolo importante, ma indiretto, nella glicogenolisi epatica e muscolare (la scissione del glicogeno in glucosio-1-fosfato e glucosio) che si verifica in seguito all’azione del Glucagone e dell’Adrenalina. Inoltre, il Cortisolo facilita l’attivazione della glicogeno fosforilasi, necessaria affinché l’Adrenalina abbia effetto sulla glicogenolisi.[13][14]

È paradossale che il Cortisolo promuova non solo la gluconeogenesi nel fegato, ma anche la glicogenesi: è quindi meglio pensare che il Cortisolo stimoli il turnover di glucosio/glicogeno nel fegato. [Questo è in contrasto con l’effetto del cortisolo nel muscolo scheletrico, dove la glicogenolisi è promossa indirettamente attraverso le catecolamine.[15] In questo modo, il Cortisolo e le catecolamine lavorano sinergicamente per promuovere la scissione del glicogeno muscolare in glucosio, che viene poi utilizzato da altri tessuti.

Il Cortisolo aumenta anche i livelli di glucosio nel sangue riducendo l’assorbimento del glucosio nei tessuti muscolari e adiposi, diminuendo la sintesi proteica e aumentando la scomposizione dei trigliceridi di deposito in grassi acidi liberi (lipolisi). Tutte queste modifiche metaboliche hanno l’effetto netto di aumentare i livelli di glucosio nel sangue, che alimentano il cervello e altri tessuti durante la risposta di lotta o fuga [16] … e i workout…

Livelli elevati di Cortisolo, se prolungati, quindi elevati in cronico, possono portare alla proteolisi (disgregazione delle proteine) protratta e al deperimento muscolare.[17] La ragione della proteolisi è quella di fornire ai tessuti interessati una materia prima per la gluconeogenesi; si vedano gli aminoacidi glucogenici.[18] Gli effetti del Cortisolo sul metabolismo lipidico sono più complicati, poiché la lipogenesi è osservata in pazienti con livelli cronici elevati di glucocorticoidi circolanti,[18] mentre un aumento acuto del Cortisolo circolante promuove la lipolisi. La spiegazione abituale di questa apparente discrepanza è anche l’aumento della concentrazione di glucosio nel sangue (per azione del Cortisolo) stimola il rilascio di Insulina. L’Insulina stimola la lipogenesi, quindi questa è una conseguenza indiretta dell’aumento della concentrazione di cortisolo nel sangue, ma si verifica solo su una scala temporale più lunga. Stiamo parlando sempre di condizioni croniche e non in range fisiologici.

Il Cortisolo è un ormone controinsulinare, contribuisce quindi all’iperglicemia stimolando la gluconeogenesi[19] e inibisce l’utilizzo periferico del glucosio (insulino-resistenza)[19] diminuendo la traslocazione dei trasportatori del glucosio (in particolare GLUT4) sulla membrana cellulare. Il Cortisolo aumenta anche la sintesi di glicogeno (glicogenesi) nel fegato, immagazzinando il glucosio in forma facilmente accessibile.[20] L’effetto permissivo del Cortisolo sull’azione dell’Insulina nella glicogenesi epatica è stato osservato in coltura di epatociti in laboratorio, anche se il meccanismo di questo fenomeno è sconosciuto.

Il Cortisolo aumenta gli aminoacidi liberi nel siero inibendo la formazione di Collagene, diminuendo l’assorbimento di aminoacidi da parte del muscolo e inibendo la sintesi proteica.[21] Il Cortisolo (sotto forma di Opticortinolo) può inibire inversamente le cellule precursori delle IgA nell’intestino dei vitelli.[22] Il Cortisolo inibisce anche le IgA nel siero, come le IgM; tuttavia, non è dimostrato che inibisca le IgE.[23]

Il Cortisolo diminuisce la velocità di filtrazione glomerulare e il flusso plasmatico renale dai reni, aumentando così l’escrezione di fosfati e aumentando la ritenzione di Sodio e acqua e l’escrezione di Potassio agendo sui recettori dei mineralocorticoidi. Aumenta inoltre l’assorbimento di Sodio e acqua e l’escrezione di Potassio nell’intestino.[24]
Il Cortisolo favorisce l’assorbimento del Sodio attraverso l’intestino tenue dei mammiferi.[25] La deplezione di Sodio, tuttavia, non influisce sui livelli di Cortisolo[26] e quindi questo ormone non può essere utilizzato per regolare il Sodio sierico.
Un carico di Sodio aumenta l’intensa escrezione di Potassio da parte del Cortisolo. In questo caso, il Corticosterone è paragonabile al Cortisolo.[27] Affinché il Potassio esca dalla cellula, il Cortisolo sposta un numero uguale di ioni Sodio all’interno della cellula.[28] Ciò dovrebbe facilitare la regolazione del pH (a differenza della normale situazione di carenza di Potassio, in cui due ioni Sodio si spostano all’interno per ogni tre ioni Potassio che si spostano all’esterno, il che si avvicina all’effetto del Desossicorticosterone).

Cortisolo e workout:

Nell’articolo del 1998 “Stress-Related Cortisol Secretion in Men: Relationships with Abdominal Obesity and Endocrine, Metabolic, and Hemodynamic Abnormalities”, i ricercatori del Sahlgrenska University Hospital in Svezia hanno dato diversi contributi preziosi alla nostra comprensione del Cortisolo e delle sue attività differenti in acuto e in cronico. Innanzitutto, le singole letture dei livelli di Cortisolo di un soggetto “non sono altamente informative, perché il Cortisolo viene secreto in modo molto irregolare”.

I livelli di Cortisolo in genere salgono e scendono nel corso della giornata e un livello elevato in un determinato momento non è indicativo di un problema. Al contrario, livelli di Cortisolo variabili, flessibili e reattivi riflettono un sistema endocrino sano. Se il corpo perdesse la capacità di rispondere ai fattori di stress e di regolare in modo appropriato i livelli di Cortisolo, sarebbe un problema.

Un secondo punto che lo studio svedese fornisce riguarda un aspetto che molte persone sbagliano nella loro ricerca di una body fat ridotta, soprattutto addominale. Il Cortisolo viene spesso definito “l’ormone del grasso della pancia”, ma la verità è che il Cortisolo ha il suo maggiore impatto sul grasso viscerale, che è il grasso che circonda gli organi, non il grasso sottocutaneo che copre gli addominali. Se la body fat rende poco visibile il retto addominale, il problema principale non è il Cortisolo.

Nel 2006, Stephen Bird ha pubblicato una serie di articoli che tracciano un buon quadro dei cambiamenti ormonali che si verificano in seguito al sollevamento pesi e di come i diversi interventi nutrizionali influiscano su tali cambiamenti. Nel loro insieme, questi lavori forniscono un quadro della differenza tra i cambiamenti ormonali a breve termine, ad esempio durante o dopo una sessione di allenamento, e quelli a lungo termine.

Nello studio di Bird erano presenti quattro gruppi di soggetti, suddivisi in base a ciò che potevano bere durante gli allenamenti: acqua, aminoacidi essenziali, carboidrati o aminoacidi essenziali più carboidrati. Nell’arco di 12 settimane, tutti i gruppi hanno perso all’incirca la stessa quantità di grasso corporeo, mentre il gruppo che aveva una supplementazione più completa durante l’allenamento (EAA + carboidrati) ha guadagnato più muscoli.

Fonte immagine: https://www.bodybuilding.com/

Esaminiamo ora i cambiamenti acuti che hanno accompagnato questa differente risposta. I ricercatori hanno misurato l’aminoacido 3-metil-istidina nelle urine come marcatore della degradazione muscolare. Come mostra il grafico sottostante, il gruppo che ha bevuto solo acqua (il placebo) ha registrato un aumento della disgregazione muscolare 48 ore dopo la sessione di allenamento. I gruppi che hanno assunto aminoacidi essenziali o carboidrati non hanno subito variazioni. Il gruppo che ha assunto la bevanda combinata per l’allenamento ha registrato una diminuzione dei livelli di 3-metil-istidina dopo l’allenamento.

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Ciò che è successo, molto banalmente, è che i substrati ingeriti con la bevanda intra-workout hanno tamponato l’uso delle proteine strutturali.

cosa è successo al Cortisolo? Come si può vedere qui sotto, i livelli di Cortisolo 30 minuti dopo l’esercizio fisico sono aumentati di oltre il 50% nel gruppo che ha bevuto acqua, mentre sono rimasti praticamente invariati nel gruppo EAA. Il Cortisolo è diminuito in entrambi i gruppi che hanno assunto Carboidrati come parte dell’alimentazione peri-workout.

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Pensate alla gluconeogenesi, il processo che nel fegato crea glucosio da fonti non glucidiche per fornire energia alle cellule del corpo che ne hanno essenziale bisogno. L’organismo non ha bisogno di generare glucosio – un processo ad alto costo metabolico – quando nel flusso ematico c’è glucosio extra dato da una bevanda sportiva. Pertanto, non si è verificato alcun aumento sensibile del Cortisolo in presenza di carboidrati.

Il catabolismo muscolare a breve termine e il picco di Cortisolo in acuto per il gruppo che beveva acqua possono sembrare significativi, ma non bisogna dimenticare che tutti i gruppi hanno guadagnato massa muscolare nel corso dello studio. Il gruppo che ha bevuto solo acqua ha aggiunto quasi due chili di massa muscolare in 12 settimane! Adesso cominciate ad avere chiara la differenza tra effetto in acuto e effetto in cronico?… Il catabolismo è propedeutico all’anabolismo! Eventi in acuto sono largamente compensati dai processi di recupero, in fisiologia.

I picchi di Cortisolo decrescono nel breve termine!

Quindi le persone con la più alta risposta catabolica in acuto hanno comunque guadagnato muscoli? Certo che si! Ed è piuttosto semplice, in realtà: oltre all’attività propedeutica del catabolismo per avviare i processi anabolici, la fisiologia dei soggetti osservati si è adattata allo stimolo dell’allenamento contro-resistenza nel corso del tempo e ha rilasciato sempre meno Cortisolo, anche senza alcun intervento nutrizionale. Nel gruppo che beveva acqua, i livelli di Cortisolo post-esercizio sono diminuiti del 28% nel corso delle 12 settimane dello studio.

Fonte immagine: https://www.bodybuilding.com/

Sì, è emerso che i livelli di Cortisolo e la degradazione muscolare acuta non hanno affatto un impatto negativo sull’aumento dei muscoli o sulla perdita di grasso per un periodo di 12 settimane.

I ricercatori della McMaster hanno analizzato la relazione tra i livelli di Cortisolo post-allenamento e i cambiamenti nella forza, nella massa magra e nella sezione trasversale delle fibre muscolari. Hanno scoperto che dopo 12 settimane di allenamento contro-resistenza, alti livelli di Cortisolo post-allenamento erano correlati (anche se debolmente) con l’aumento della massa magra e con le variazioni delle dimensioni delle fibre muscolari di tipo II.

È bene ripeterlo: Le persone con livelli di Cortisolo più elevati in acuto erano quelle che avevano maggiori probabilità di guadagnare più muscoli nel corso dello studio. Tutto il contrario di quello che i limitati detrattori del Cortisolo si sarebbero aspettati!

Conclusioni:

In definitiva, i dati della ricerca sottolineano che l’interruzione di un allenamento contro-resistenza e/o l’abbassamento del intensità e del volume per paura che i livelli di Cortisolo post-allenamento impennassero, è potenzialmente controproducente ai fini ipertrofici. Lo studio della McMaster ha lasciato intendere che potrebbe addirittura esistere una correlazione tra l’innalzamento acuto del Cortisolo e la crescita muscolare a lungo termine.
Detto ciò potreste chiedervi: “Se gli innalzamenti acuti del Cortisolo riflettono una buona sessione di allenamento, allora dovrei smettere di usare i protocolli nutrizionali che riducono il Cortisolo?”. Direi di no, non è assolutamente necessaria l’eliminazione del intra-workout. Le proteine e i carboidrati assunti prima, durante e dopo l’allenamento sono comunque importanti per avviare il processo di recupero.

In queste situazioni, il Cortisolo elevato è semplicemente un indicatore di un allenamento produttivo. E, per non dimenticare, nello studio iniziale di 12 settimane il gruppo che ha assunto aminoacidi e carboidrati ha guadagnato più del doppio dei muscoli rispetto a chi ha bevuto solo acqua; per ovvie ragioni di substrati disponibili e migliore prestazione data dal consumo di CHO.

Un ultimo dubbio: se dobbiamo ignorare i livelli di cortisolo post-allenamento, questo significa che dobbiamo dimenticarci del tutto del Cortisolo e ignorare qualsiasi cambiamento a lungo termine nei nostri livelli?

Assolutamente no!

I cambiamenti a lungo termine del Cortisolo e la diminuzione della sua flessibilità circadiana dovrebbero essere monitorati. Gli effetti sistemici di questo ormone catabolico devono essere presi in considerazione quando si guarda al quadro generale dell’allenamento, della alimentazione e dello stile di vita in generale.

Sonno adeguato, calorie e attenzione al recupero sono i tre fattori più importanti su cui abbiamo il controllo quotidiano. Oltre a questi fattori, è stato suggerito l’uso di integratori come il SAMe o l’Ashwagandha  per favorire l’adattamento allo stress e prevenire ulteriormente l’aumento cronico del Cortisolo, o, se atleti “enhanced” farmaci come il Trilostano o l’Aminoglutettimide che sono inibitori della biosintesi steroidea.

Indipendentemente dalla forza e dalla forma fisica, gli elevati livelli di Cortisolo indotti dallo stress cronico possono compromettere il benessere psicofisico. Aumentano il rischio di ipertensione e di malattie cardiovascolari e aggravano qualsiasi altro problema di cui si possa soffrire. Ricordate, tuttavia, di mantenere le cose in prospettiva e di guardare al lungo termine.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Approfondimenti supplementari:

Riferimenti:

  1. Lightman SL, Birnie MT, Conway-Campbell BL (June 2020). “Dynamics of ACTH and Cortisol Secretion and Implications for Disease”. Endocr Rev. 
  2. Jump up to: Scott E (22 September 2011). “Cortisol and Stress: How to Stay Healthy”. About.com. Retrieved 29 November 2011.
  3. Taves MD, Gomez-Sanchez CE, Soma KK (July 2011). “Extra-adrenal glucocorticoids and mineralocorticoids: evidence for local synthesis, regulation, and function”. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism.  
  4. Hoehn K, Marieb EN (2010). Human Anatomy & Physiology. San Francisco: Benjamin Cummings.
  5. Jump up to:a b Chyun YS, Kream BE, Raisz LG (February 1984). “Cortisol decreases bone formation by inhibiting periosteal cell proliferation”. Endocrinology. 
  6. Lightman SL, Birnie MT, Conway-Campbell BL (June 2020). “Dynamics of ACTH and Cortisol Secretion and Implications for Disease”. Endocrine Reviews. 
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  8. Margioris AN, Tsatsanis C (2011). “ACTH Action on the Adrenal”. In Chrousos G (ed.). Adrenal physiology and diseases. Endotext.org. Archived from the original on 29 November 2011. Retrieved 5 June 2012.
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  13. Martin PA, Crump MH (2003). “The adrenal gland”. In Dooley MP, Pineda MH (eds.). McDonald’s veterinary endocrinology and reproduction (5th ed.). Ames, Iowa: Iowa State Press. ISBN 978-0-8138-1106-2.
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  16. Khani S, Tayek JA (December 2001). “Cortisol increases gluconeogenesis in humans: its role in the metabolic syndrome”. Clin Sci (Lond). 
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  18. Laycock JF (2013). Integrated endocrinology. Meeran, Karim. Chichester, West Sussex, UK: Wiley-Blackwell. 
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  20. Baynes J, Dominiczak M (2009). Medical biochemistry. Mosby Elsevier.
  21. Manchester, KL (1964). “Sites of Hormonal Regulation of Protein Metabolism”. In Allison, NH; Munro JB (eds.). Mammalian Protein Metabolism. New York: Academic Press. 
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  27. Muller AF, Oconnor CM (1958). An International Symposium on Aldosterone. Little Brown & Co. p. 58.
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AAS, Alimentazione, Effetti collaterali, Endocrinologia, Integrazione OTC, Supplementazione farmacologica

AAS ed eritrocitosi/Policitemia

Introduzione:

Composizione del sangue

L’uso di AAS può portare a una condizione chiamata eritrocitosi. Si tratta di una condizione in cui il corpo ha troppi eritrociti (globuli rossi) nel sangue. Talvolta si parla anche di policitemia. La percentuale del volume sanguigno occupata dai globuli rossi è chiamata ematocrito. Per gli uomini l’intervallo di riferimento va dal 41 al 51% e per le donne dal 36 al 47%. (Esistono leggere deviazioni da laboratorio a laboratorio in questi intervalli di riferimento).

I globuli rossi sono responsabili del trasporto dei gas. In particolare, trasportano l’ossigeno dai polmoni al resto del corpo. Inoltre, trasportano anche parte dell’anidride carbonica generata dal corpo verso i polmoni. I globuli rossi possono trasportare l’ossigeno grazie a una speciale proteina che contengono in grandi quantità: l’emoglobina. I livelli di emoglobina possono essere misurati anche nel sangue e il loro intervallo di riferimento va da 13,5 a 17 g/dL negli uomini e da 12 g/dL a 15,5 g/dL nelle donne.

I livelli di ematocrito e di emoglobina possono essere facilmente derivati l’uno dall’altro, in quanto i due valori sono in genere strettamente correlati. La concentrazione di emoglobina in g/dL moltiplicata per tre dà il valore di ematocrito in %. Pertanto, una persona con un livello di emoglobina di 15 g/dL ha un valore di ematocrito di circa il 45%.

Quando l’ematocrito diventa troppo basso, l’organismo ha una minore capacità di soddisfare il fabbisogno di ossigeno delle sue cellule. In altre parole: anemia. Questo può far sentire stanchi, deboli e facilmente senza fiato. Questo fenomeno è più evidente durante l’esercizio fisico (faticoso) che richiede una grande quantità di ossigeno.

Quando l’ematocrito diventa troppo alto, il problema è un altro. Più è alto, più il sangue diventa “denso”: aumenta la viscosità del sangue. Questo comporta un aumento del rischio di trombosi (correlata anche ai fattori di coagulazione). Vediamo come gli AAS aumentano l’ematocrito e di quanto. Dopodiché, analizziamo il rischio di trombosi e cosa si può fare al riguardo.

In che modo gli AAS causano l’eritrocitosi?

Struttura della Eritropoietina [EPO]

Due fattori principali sembrano coinvolti nell’eritrocitosi indotta dagli steroidi anabolizzanti. Uno è l’aumento dell’eritropoietina (EPO). Un ormone che talvolta fa notizia, in quanto utilizzato come doping per migliorare le prestazioni negli sport di resistenza come il ciclismo.

L’EPO viene prodotta nei reni in risposta a una ridotta disponibilità di ossigeno. L’EPO indica al midollo osseo, dove vengono prodotti i globuli rossi in un processo chiamato eritropoiesi, di aumentare la produzione di eritrociti. L’aumento dei globuli rossi aumenta la disponibilità di ossigeno e di conseguenza abbassa nuovamente l’EPO. Si crea quindi uno stretto equilibrio tra ematocrito ed EPO.

Struttura del Epcidina

L’altro fattore che sembra essere coinvolto è la soppressione di una proteina chiamata Epcidina. L’Epcidina è un regolatore chiave del metabolismo del ferro, in quanto regola la quantità di ferro assorbita dal tratto gastrointestinale [1]. Il ferro è una parte fondamentale dell’emoglobina: è responsabile del legame con l’ossigeno. La soppressione dell’Epcidina porta a un aumento dell’assorbimento di ferro, mentre un aumento dell’Epcidina ne diminuisce l’assorbimento. Se l’apporto di ferro è inadeguato, si sviluppa l’anemia. Al contrario, il sovraccarico di ferro (emocromatosi) sembra predisporre a un aumento dei livelli di emoglobina/ematocrito. In effetti, nell’emocromatosi (ereditaria) questi livelli possono essere elevati [2, 3].

Mentre la somministrazione di Testosterone per 20 settimane mostra un aumento dose-dipendente (fino a 600mg di Testosterone Enantato alla settimana) dell’emoglobina e dell’ematocrito, soprattutto negli uomini più anziani, non lo fa l’EPO [4]. Al contrario, la somministrazione di Testosterone ha portato alla soppressione dell’Epcidina sierica in uomini giovani e anziani [5]. Il dosaggio del Testosterone (fino a 600mg di Testosterone Enantato a settimana) era altamente correlato con l’ampiezza di questa soppressione. L’aumento dell’ematocrito in seguito alla somministrazione di Testosterone è più pronunciato negli uomini anziani. In particolare, questo studio ha rilevato che i maggiori aumenti dell’ematocrito negli uomini anziani durante la terapia con Testosterone erano correlati a una maggiore soppressione dell’Epcidina. Gli autori hanno inoltre misurato l’Epcidina in più momenti: al basale, alla prima settimana, alla seconda, quarta, ottava e ventesima settimana. In questo modo hanno potuto vedere come si è evoluta nel tempo. Nelle prime due settimane si è verificata una forte diminuzione, dopodiché i livelli di Epcidina sono risaliti verso i livelli di base, anche se ancora più bassi rispetto all’inizio.

Questo è uno dei problemi dello studio che non ha dimostrato alcun cambiamento nell’EPO dopo 20 settimane [4]. Forse l’EPO è aumentata inizialmente, ma è tornata ai valori di base al termine delle 20 settimane. In questo modo, si sarebbe perso un effetto iniziale. Inoltre, i livelli di EPO presentano un’ampia variabilità, il che rende difficile trovare cambiamenti statisticamente significativi, poiché è necessaria una dimensione del campione relativamente ampia.

Uno studio successivo ha misurato l’EPO e l’Epcidina in diversi momenti in uomini anziani con Testosterone basso che hanno ricevuto un placebo o il Testosterone per 6 mesi [6]. I valori sono stati misurati al basale, a 1 mese, 3 mesi, 6 mesi e 9 mesi (quindi 3 mesi dopo la sospensione del placebo o del Testosterone). I risultati hanno dimostrato un aumento iniziale dell’EPO in risposta al gel di Testosterone rispetto al placebo. In seguito, è sceso lentamente, non mostrando più alcuna differenza rispetto al placebo al termine dei 6 mesi:

Variazioni dei livelli di EPO durante la somministrazione di Testosterone o placebo. Il periodo di trattamento è stato di 6 mesi.

Una variazione simile, ma inversa, è stata riscontrata per l’Epcidina:

Ciò ha indotto gli autori a proporre che la somministrazione di Testosterone stabilisca un nuovo set point EPO/emoglobina. Normalmente, quando l’ematocrito aumenta, l’EPO diminuisce in risposta. In questa situazione, tuttavia, l’ematocrito aumenta, molto probabilmente come risultato dell’aumento dell’EPO e della diminuzione delle concentrazioni di Epcidina. Tuttavia, una volta stabilito l’aumento completo dell’ematocrito, i livelli di EPO rimangono simili a quelli precedenti, invece di diminuire. In altre parole, si stabilisce un nuovo setpoint. Ciò è illustrato dagli autori nella figura seguente:

La somministrazione di Testosterone sposta la curva log EPO-ematocrito, mentre il placebo non ha alcun effetto su questa relazione. Lo spostamento verticale indica un aumento dell’EPO per ematocrito come risultato del trattamento con Testosterone.

In sintesi, gli androgeni aumentano l’ematocrito/emoglobina attraverso un aumento iniziale dei livelli di EPO e una contemporanea diminuzione dei livelli di Epcidina, che poi scendono gradualmente ai livelli di base di fronte all’aumento dell’ematocrito/emoglobina: un nuovo set point EPO/emoglobina. I meccanismi d’azione responsabili e il loro contributo relativo a questo fenomeno sono ancora da stabilire.

In che misura gli AAS aumentano l’ematocrito/emoglobina?

In uno studio dose-risposta, con dosaggi fino a 600mg di Testosterone Enantato alla settimana, l’emoglobina ha mostrato un aumento di 1,42g/dL nei giovani uomini dopo 20 settimane [7]. Ciò si traduce in un aumento dell’ematocrito di poco superiore al 4%. L’aumento è maggiore negli uomini più anziani, che mostrano un aumento di 2,94g/dL di emoglobina in risposta allo stesso dosaggio per lo stesso periodo di tempo [8].

E per quanto riguarda i dosaggi più elevati? Fortunatamente, sembra esserci un limite alla misura in cui gli AAS possono aumentare l’ematocrito. Vediamo lo studio HAARLEM. Lo studio HAARLEM, come ormai sappiamo bene, è uno studio prospettico condotto dall’ambulatorio per i consumatori di steroidi anabolizzanti nei Paesi Bassi [9]. In breve, 100 consumatori di steroidi anabolizzanti sono stati seguiti nel tempo mentre si autosomministravano AAS. Il dosaggio medio, basato sulle informazioni riportate sull’etichetta, era di 898mg a settimana, rendendo così il loro ciclo di AAS abbastanza rappresentativo dell’uso comune da parte dei bodybuilder. Le misurazioni sono state effettuate prima, durante, 3 mesi dopo la fine del ciclo e 1 anno dopo l’inizio del ciclo. I ricercatori hanno riscontrato un aumento del 3% dell’ematocrito dei soggetti dello studio al termine del ciclo. Questo dato è in linea con l’aumento del 4% osservato nello studio nei giovani uomini. L’autore principale ha fatto sapere che l’aumento dell’ematocrito sembra stabilizzarsi a un dosaggio di androgeni di circa 500mg a settimana. Infine, vorrei aggiungere che i soggetti dello studio non hanno effettuato donazioni di sangue, quindi questo non è stato un fattore confondente.

Naturalmente, questi risultati presentano alcune variazioni. Alcuni rispondono agli AAS con un aumento dell’ematocrito maggiore di altri. Tuttavia, livelli molto elevati di ematocrito sembrano essere rari, come si può vedere nei grafici a scatola e baffi dei partecipanti allo studio HAARLEM (T0 = subito prima del ciclo di AAS, T1 = alla fine, T2 = 3 mesi dopo la cessazione dell’uso, T3 = 1 anno dopo l’inizio del ciclo):

L’aumento dell’ematocrito è un fattore di rischio per la trombosi.

Come già detto, un ematocrito più alto rende il sangue più viscoso. Di conseguenza, aumenta il rischio di eventi trombotici, sebbene vadano presi in considerazione anche i fattori della coagulazione. Questo fenomeno è più evidente nei pazienti affetti da policitemia vera. Malattia in cui il midollo osseo produce in eccesso globuli rossi e, comunemente, anche globuli bianchi e piastrine (trombociti). La concentrazione mediana di emoglobina riscontrata in un’ampia coorte di pazienti con policitemia vera era del 57% (negli uomini) [10]. In rare occasioni, questi pazienti possono avere valori di ematocrito superiori al 70%. Il valore più alto registrato in questa coorte è stato di ben il 78%. Nel 18% di questi pazienti è stata riscontrata una complicanza trombotica arteriosa prima o al momento della diagnosi, e una trombosi venosa nel 5,4% (L’età media era di 59 anni). Si tratta di un dato piuttosto elevato, poiché il tasso di incidenza della trombosi venosa è di circa 1 per 1.000 anni-persona nel gruppo di età 55-59 [11]. Il rischio di trombosi venosa è semplicemente piuttosto basso all’inizio della vita, ma inizia ad aumentare sostanzialmente dopo i 50-60 anni, con un picco di incidenza di 7,9 per 1.000 anni-persona nella fascia di età 80-84 anni. Il rischio per tutta la vita è dell’8%.

Naturalmente, considerare i pazienti affetti da policitemia vera non è un paragone equo: anche loro, come già detto, producono comunemente globuli bianchi e trombociti.

Diamo un’occhiata allo studio norvegese di Tromsø [12]. Hanno seguito 26.108 soggetti nel tempo (follow-up mediano di 12,5 anni) per mettere in relazione gli eventi tromboembolici venosi con i livelli di ematocrito. Hanno corretto per età, indice di massa corporea e fumo. Ovviamente ci sono altri fattori che avrebbero potuto influenzare i risultati e che non sono stati corretti, ma almeno questo corregge alcuni importanti fattori confondenti. Lo studio ha dimostrato che per ogni aumento del 5% dell’ematocrito c’era un aumento del 33% della probabilità di un evento tromboembolico venoso (negli uomini).

Per mettere in prospettiva questo aumento del rischio: i ricercatori hanno riscontrato circa 1,6 eventi tromboembolici venosi ogni 1.000 anni-persona negli uomini con un ematocrito medio (43-46%). Quindi, se si ha un livello medio di ematocrito, ci sarebbe l’1,6% di probabilità di un evento tromboembolico nei 10 anni successivi. Se il vostro ematocrito fosse del 5% più alto, cioè 48-51%, il rischio aumenterebbe del 33%: 2.1%. Naturalmente questo dato non è lineare per sempre, ma credo che fornisca una buona indicazione dell’aumento del rischio di trombosi venosa dovuto all’aumento dell’ematocrito indotto dagli AAS.

Un altro studio danese ha riscontrato un rischio di tromboembolismo venoso superiore del 26% negli uomini con un ematocrito superiore al 48% rispetto a quelli con un ematocrito compreso tra 41,1 e 45% [13]. Tuttavia, questo dato non era statisticamente significativo. Gli autori riportano anche i rischi di trombosi arteriosa nel cervello e nel cuore. Si è registrato un aumento non statisticamente significativo del 27% nel primo caso e un aumento statisticamente significativo del 46% nel secondo, confrontando gli uomini con un ematocrito superiore al 48% con quelli con un ematocrito compreso tra 41,1 e 45%. I tassi di incidenza della trombosi arteriosa nel cervello e nel cuore sono paragonabili a quelli della tromboembolia venosa.

L’aspetto importante è che, pur essendoci un aumento sostanziale del rischio relativo, il rischio assoluto rimane basso. Questo vale soprattutto per le persone di giovane età (meno di 40 anni) e in assenza di altri fattori di rischio (ad esempio, un precedente evento trombotico o un disturbo della coagulazione come il fattore V Leiden). L’opportunità o meno di intervenire per contrastare l’aumento del rischio di trombosi dovuto all’aumento dell’ematocrito AAS-indotto sembra quindi dipendere in larga misura dalla presenza di altri fattori di rischio. Anche se si potrebbe sostenere che, in un certo senso, l’uso di steroidi anabolizzanti è di per sé un fattore di rischio. Dopo tutto, ha un impatto negativo su più di un semplice ematocrito.

Trattamento:

Forse il trattamento migliore consiste nel ridurre notevolmente il dosaggio (ben al di sotto dei 500mg settimanali) o nell’interrompere del tutto l’uso di AAS [tornando in fisiologia controllata]. In questo modo si abbasserà l’ematocrito, con un effetto completo dopo un paio di mesi, e si annullerà il rischio. Tuttavia, questo non è probabilmente il metodo più gradito per contrastare questo problema.

Una pratica che vedo comunemente eseguita è quella di assumere un basso dosaggio di CardioAspirina (Acido Acetilsalicilico con gastroprotettore). Sebbene non influisca sui livelli di ematocrito, è ampiamente utilizzata per la prevenzione delle malattie cardiovascolari [14]. Più precisamente, è utilizzata nella prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari. Previene la coagulazione del sangue inibendo un enzima chiamato ciclossigenasi (COX) nei trombociti. Se da un lato riduce il rischio di trombosi, dall’altro aumenta il rischio di emorragie. E, naturalmente, non solo il sanguinamento del dito tagliato mentre si taglia il pollo. Ma anche di emorragie interne, come l’ictus emorragico. I benefici devono quindi essere attentamente soppesati rispetto ai rischi del suo utilizzo. Attualmente, le linee guida europee sulla prevenzione delle malattie cardiovascolari nella pratica clinica ne sconsigliano l’uso nella prevenzione primaria (anche se questo potrebbe cambiare per alcune popolazioni, come i diabetici) [15].

Un dosaggio comune a questo scopo è di 81 o 100mg al giorno. È difficile fare una raccomandazione generale per il suo uso, anche se si può fare un’argomentazione per coloro che hanno un rischio maggiore (ma forse è saggio interrompere del tutto l’uso di AAS sovraffisiologici in questo caso).

Come nota finale, nelle settimane successive all’interruzione del farmaco vi è un aumento del rischio di eventi trombotici [16, 17]. Pertanto, anche l’assunzione e la sospensione frequente del farmaco sono sconsigliate.

Prima di un eventuale uso, è caldamente consigliato, oltre il parere medico, un controllo accurato dei fattori che regolano la coagulazione: tempo di tromboplastinaparziale attivata (aPTT), tempo di protrombina (PT) Fibrinogeno, D-Dimero, Antitrombina e Inibitore C1 Esterasi.

Struttura cristallina della Nattochinasi di Bacillus subtilis natto.

La Nattochinasi è un enzima digestivo (una proteasi alcalina) presente nel natto, un alimento tradizionale giapponese fermentato. La Nattochinasi ha mostrato effetti fibrolitici diretti sulla fibrina (1g di Nattō equivalente a circa 40CU di plasmina o 1600IU di urochinasi), sul substrato plasmina S-2251 (tasso di 68. 5nmol/min/mL), anche se è stato notato un fallimento della fibrinolisi con il substrato urochinasi S-2444 e il substrato elastasi S-2484. La Nattochinasi, in vitro e nei confronti della fibrina, sembra avere una maggiore attività trombolitica rispetto alla plasmina sierica.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/][https://www.ncbi.nlm.nih.gov/][https://www.ncbi.nlm.nih.gov/]

Il meccanismo d’azione attualmente ipotizzato è l’inattivazione dell’inibitore 1 dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1) che determina un contemporaneo aumento del livello di attivatore del plasminogeno tissutale (tPA). [Questo è stato dimostrato nel siero in seguito all’ingestione orale di Nattochinasi, anche se con una certa variabilità interindividuale (con nattokinase orale a 1.300 mg tre volte al giorno), con un aumento del tPA di breve durata, solo 3 ore dopo la somministrazione orale. L’aumento del tPA, almeno in vitro, è stato osservato con nattokinase trattata termicamente che non ha alcuna attività fibrinolitica intrinseca ed è probabilmente dovuto a peptidi bioattivi.

È stata osservata una diminuzione del fibrinogeno sierico nei ratti alimentati con 2,6mg/g di Nattochinasi nella dieta (tale diminuzione non è stata riscontrata con la Nattochinasi trattata termicamente). L’ingestione orale di Nattochinasi per 2 mesi sembra ridurre il fibrinogeno sierico nell’uomo nell’ordine del 7-10%, con effetti di riduzione simili sul fattore VII (7-14%) e sul fattore VIII (17-19%). Non sono state riscontrate differenze apparenti nell’efficacia tra persone sane, con patologie cardiovascolari o in dialisi.

In vitro, la Nattochinasi mostra proprietà fibrinolitiche dirette che possono degradare la fibrina e ridurre il rischio di complicazioni cardiovascolari. Questo potrebbe però essere un depistaggio meccanicistico, in quanto questa attività diretta si perde con la distruzione dell’enzima (trattamento termico o digestione) e i peptidi della Nattochinasi sembrano aumentare i livelli di attivatore del plasminogeno, che ha anche un effetto fibrinolitico indiretto.
La Nattochinasi ha mostrato per la prima volta la sua efficacia in seguito alla somministrazione orale nei cani, dove il trombo è stato indotto sperimentalmente e gli effetti anti-clottici sono stati confermati tramite angiografia (il coagulo è stato eliminato entro 5 ore dall’ingestione orale). Un piccolo studio condotto su 12 persone a cui sono stati somministrati 12 g di nattō per 2 settimane (seguito da un periodo in cui sono stati ingeriti fagioli di soia bolliti per 2 settimane al posto del nattō) ha osservato che il consumo di nattō era associato a una maggiore attività fibrinolitica; ciò è stato successivamente replicato con un supplemento di Nattochinasi a 1.300mg assunto tre volte al giorno.

Un intervento sull’uomo che ha utilizzato un integratore combinato (Nattochinasi e Picnogenolo) in 186 soggetti ad alto rischio di trombosi venosa profonda prima di un volo di lunga durata (7-8 ore) ha osservato che, mentre cinque persone nel gruppo placebo hanno sperimentato una trombosi venosa profonda e due un trombo superficiale (7,6% del gruppo placebo), nel gruppo di intervento non è stato rilevato alcun trombo. Nel gruppo di intervento è stata rilevata una diminuzione dell’edema (15%), mentre nel gruppo placebo è stato rilevato un aumento (12%).

Non ci sono prove sufficienti sull’uomo che utilizzano la Nattochinasi isolatamente e che valutano la formazione di trombi per raccomandarne l’uso come farmaco anti-clottico, anche se sembra esserci qualche promessa. L’assunzione di nattō con la dieta potrebbe conferire un effetto protettivo simile, secondo uno studio preliminare sull’argomento.

Come per la CardioAspirina, la necessità di utilizzo andrebbe valutata per via esami dei fattori della coagulazione.

Struttura molecolare del IP6

Nota: L’Acido Fitico, un estere diidrogenofosfato sestuplo dell’Inositolo (in particolare dell’isomero myo), chiamato anche Esacisfosfato di Inositolo (IP6) o polifosfato di inositolo, sembra avere effetti positivi sul controllo dell’ematocrito a dosaggi aneddotici di 1-2g/die. Ad oggi, non esiste sufficiente letteratura ad avvalorare l’effettiva efficacia terapeutica di questa molecola.

La flebotomia (salasso) è un modo per ridurre efficacemente l’ematocrito. Un modo per farlo è la donazione di sangue a una banca del sangue. Tuttavia, molti Paesi (e giustamente) limitano il numero di volte in cui è possibile farlo ogni anno. Vi sono paesi dove è limitato a cinque volte l’anno. Questo potrebbe non essere sufficiente a mantenere i valori nel range desiderato, dato che uno studio ha rilevato livelli di emoglobina persistentemente elevati in occasione di visite ripetute in un numero elevato di pazienti TRT che hanno donato il sangue [18]. Se la donazione di sangue non è sufficiente, si può sempre consultare un medico generico per eseguire una flebotomia terapeutica a intervalli più frequenti.

Procedura schematica della flebotomia

Tenete presente che ad ogni donazione di sangue si perde ferro. Di conseguenza, si corre il rischio di esaurire le proprie riserve di ferro e, consequenzialmente, anche l’emoglobina rimarrà molto bassa e si diventerà temporaneamente anemici. È possibile contrastare questo fenomeno integrando il ferro, ma questo riduce drasticamente il tempo necessario all’organismo per recuperare i livelli di emoglobina/ematocrito [19]. (nello studio è stato utilizzato un dosaggio di 37,5mg di ferro elementare al giorno). Pertanto, a intervalli più frequenti, è consigliabile un controllo con analisi del sangue.

Ricordiamoci, inoltre, che una flebotomia non monitorata nei tempi di prelievo può portare a rebound dell’ematocrito con peggioramento del quadro clinico ematico.

Conclusioni:

Abbiamo analizzato le cause del eritrocitosi AAS-indotta. Abbiamo visto come può essere gestita e risolta. Sappiamo che l’uso di anticoagulanti ha senso soprattutto se ci sono alterazioni dei fattori di coagulazione, e che il loro uso non è scevro da effetti avversi potenzialmente nefasti.

Non sarebbe nemmeno da dire, ma visto il livello del lettore medio nel capire i concetti è giusto sottolineare che l’uso di farmaci per ridurre l’eritropoiesi e, di conseguenza, l’ematocrito, come l’Hydroxyruea, l’Interferone alfa-2b, il Ruxolitinib e il Busulfano è caldamente sconsigliato per i possibili e gravi effetti collaterali che questi farmaci danno; e ovviamente perchè, come si è visto, non è necessario utilizzarli in caso di eritrocitosi AAS-indotta.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

  1. Rauf, Abdur, et al. “Hepcidin, an overview of biochemical and clinical properties.” Steroids 160 (2020): 108661.
  2. Barton, James C., Luigi F. Bertoli, and Barry E. Rothenberg. “Peripheral blood erythrocyte parameters in hemochromatosis: evidence for increased erythrocyte hemoglobin content.” Journal of Laboratory and Clinical Medicine 135.1 (2000): 96-104.
  3. Khan, Adnan Aman, et al. “Polycythemia and Anemia in Hereditary Hemochromatosis.” Cureus 12.4 (2020).
  4. Coviello, Andrea D., et al. “Effects of graded doses of testosterone on erythropoiesis in healthy young and older men.” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 93.3 (2008): 914-919.
  5. Bachman, Eric, et al. “Testosterone suppresses hepcidin in men: a potential mechanism for testosterone-induced erythrocytosis.” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 95.10 (2010): 4743-4747.
  6. Bachman, Eric, et al. “Testosterone induces erythrocytosis via increased erythropoietin and suppressed hepcidin: evidence for a new erythropoietin/hemoglobin set point.” Journals of Gerontology Series A: Biomedical Sciences and Medical Sciences 69.6 (2014): 725-735.
  7. Bhasin, Shalender, et al. “Testosterone dose-response relationships in healthy young men.” American Journal of Physiology-Endocrinology And Metabolism (2001).
  8. Bhasin, Shalender, et al. “Older men are as responsive as young men to the anabolic effects of graded doses of testosterone on the skeletal muscle.” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 90.2 (2005): 678-688.
  9. Smit, Diederik L., et al. “Baseline characteristics of the HAARLEM study: 100 male amateur athletes using anabolic androgenic steroids.” Scandinavian journal of medicine & science in sports 30.3 (2020): 531-539.
  10. Tefferi, Ayalew, et al. “Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study.” Leukemia 27.9 (2013): 1874-1881.
  11. Bell, Elizabeth J., et al. “Lifetime risk of venous thromboembolism in two cohort studies.” The American journal of medicine 129.3 (2016): 339-e19.
  12. Brækkan, Sigrid K., et al. “Hematocrit and risk of venous thromboembolism in a general population. The Tromsø study.” haematologica 95.2 (2010): 270.
  13. Warny, Marie, et al. “Arterial and venous thrombosis by high platelet count and high hematocrit: 108 521 individuals from the Copenhagen General Population Study.” Journal of Thrombosis and Haemostasis 17.11 (2019): 1898-1911.
  14. Baigent, Colin, et al. “Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials.” Lancet 373.9678 (2009): 1849-1860.
  15. F. Hobbs, M. Piepoli, A. Hoes, S. Agewall, C. Albus, C. Brotons, A. Catapano, M. Cooney, U. Corra, B. Cosyns, et al. 2016 european guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal, 37(29):2315–2381, 2016.
  16. M. Lordkipanidzé, J. G. Diodati, and C. Pharand. Possibility of a rebound phenomenon following antiplatelet therapy withdrawal: a look at the clinical and pharmacological evidence. Pharmacology & therapeutics, 123(2):178–186, 2009.
  17. L. A. G. Rodríguez, L. C. Soriano, C. Hill, and S. Johansson. Increased risk of stroke after discontinuation of acetylsalicylic acid a uk primary care study. Neurology, pages WNL–0b013e31820d62b5, 2011
  18. B. Chin-Yee, A. Lazo-Langner, T. Butler-Foster, C. Hsia, and I. Chin-Yee. Blood donation and testosterone replacement therapy. Transfusion, 57(3):578–581, 2017
  19. Kiss, Joseph E., et al. “Oral iron supplementation after blood donation: a randomized clinical trial.” Jama 313.6 (2015): 575-583.
Allenamento, Anti-estrogeni, Effetti collaterali, Inibitore della Aromatasi, Senza categoria, Supplementazione farmacologica

uso degli inibitori della PDE-5 nel bodybuilding.

Introduzione:

Nel 1986 i ricercatori hanno svolto studi approfonditi sull’ossido nitrico (NO), un potente vasodilatatore che può migliorare la circolazione e la salute del cuore. I ricercatori della Pfizer iniziarono a sperimentare farmaci chiamati inibitori della PDE-5 che potenziano e perpetuano gli effetti di dilatazione dei vasi sanguigni dell’NO.

Il loro obiettivo, all’epoca, era quello di trovare un trattamento per l’angina. Il primo farmaco fu il Sildenafil citrato, ma le sperimentazioni dimostrarono che la sua efficacia nel trattamento della patologia era modesta.
Tuttavia, i ricercatori hanno iniziato a esaminare le note che descrivevano gli effetti collaterali del farmaco. Ed ecco che molti soggetti hanno riferito di aver sperimentato erezioni durature. Pfizer cambiò rapidamente marcia e avviò studi pilota sugli effetti del Sildenafil citrato sulla disfunzione erettile. Il Viagra, nome commerciale del Sildenafil, fu presto approvato dalla FDA.

Non sono gli anziani hanno beneficiato di questo effetto. Infatti, uomini più giovani si sono affezionati al farmaco, come hanno fatto con i suoi cugini Cialis [Tadalafil] e Levitra [Vardenafil], perché i farmaci in questione aiutavano a gestire l’ansia da prestazione e riducevano i tempi morti tra un episodio sessuale e l’altro.

Confronto tra le strutture di cGMP, Sildenafil e altri inibitori della PDE5.
a | Il substrato nativo, cGMP. b | Sildenafil. c | Vardenafil e Tadalafil. cGMP, guanosina monofosfato ciclico; PDE-5, fosfo-diesterasi di tipo 5.

Ma ci sono altri motivi per cui gli uomini potrebbero usare questa classe di farmaci. Non sono solo legati alla salute sessuale, ma anche al Bodybuilding. Infatti, ci sono prove sufficienti per sostenere l’idea di assumere questi farmaci ogni giorno, come qualsiasi altro integratore ritenuto “base” nella preparazione di un bodybuilder.

Caratteristiche dei PDE-5 inibitori:

Un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (inibitore della PDE-5) è un farmaco vasodilatatore che agisce bloccando l’azione degradativa della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5) specifica per il cGMP sul GMP ciclico nelle cellule muscolari lisce che rivestono i vasi sanguigni che riforniscono vari tessuti. Questi farmaci dilatano i corpi cavernosi del pene, facilitando l’erezione con la stimolazione sessuale, e sono utilizzati nel trattamento della disfunzione erettile (DE). Il Sildenafil è stato il primo trattamento orale efficace disponibile per la DE. Poiché la PDE-5 è presente anche nella muscolatura liscia delle pareti delle arteriole polmonari, due inibitori della PDE-5, il Sildenafil e il Tadalafil, sono approvati dalla FDA per il trattamento dell’ipertensione polmonare. Dal 2019 si stanno apprezzando i più ampi benefici cardiovascolari degli inibitori della PDE-5.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/]

Schema della via dell’Ossido Nitrico (NO)/guanosina monofosfato ciclico (cGMP)/ nucleotide ciclico fosfodiesterasi 5 (PDE-5) e del sito d’azione degli inibitori della PDE-5.

Parte del processo fisiologico di vasodilatazione prevede il rilascio di ossido nitrico (NO) da parte delle cellule endoteliali vascolari, che poi si diffonde alle vicine cellule muscolari lisce vascolari. Lì, l’NO attiva la guanilato ciclasi solubile che converte la guanosina trifosfato (GTP) in guanosina monofosfato ciclico (cGMP), il principale effettore del sistema. Ad esempio, nel pene, il rilascio di NO ad alti livelli dalle cellule endoteliali e dai nervi penieni durante la stimolazione sessuale porta al rilassamento della vascolarizzazione liscia dei corpi cavernosi, causando una vasocongestione e un’erezione prolungata.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/]

Gli inibitori della PDE-5 prolungano l’azione del cGMP inibendo la sua degradazione da parte dell’enzima PDE-5, presente in tutto il corpo. Nel pene, gli inibitori della PDE-5 potenziano gli effetti del cGMP per prolungare l’erezione e aumentare la soddisfazione sessuale, mentre nel muscolo scheletrico aumentano l’iperemia del tessuto per via della vasodilatazione.[https://www.nejm.org/] Tuttavia, gli inibitori della PDE-5 non provocano erezioni senza stimolazione sessuale.

Oltre agli effetti emodinamici, gli inibitori della PDE-5 hanno dimostrato in diversi esperimenti proprietà antinfiammatorie, antiossidanti, antiproliferative e metaboliche.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] Ma sono ovviamente necessari studi più ampi e a lungo termine per stabilirne l’efficacia e la sicurezza rispetto ad altri farmaci in altre patologie.

Quindi l’uso di questa classe di farmaci nel Bodybuilding si limita al classico trattamento per la disfunzione erettile e il pompaggio muscolare? Non esattamente.

Sicuramente, il potenziale additivo dei PDE-5 inibitori per lo stimolo massimo del “pump”, in specie in combinazione con Citrullina, nel pre-palco può incidere positivamente sugli ultimi ritocchi del “look” dell’atleta. Ricordo inoltre che un maggiore afflusso di sangue al tessuto muscolare significa un migliore pompaggio dato dall’esercizio contro-resistenza e un maggiore afflusso di sostanze nutritive ai muscoli, il che è positivo per la performance, il recupero e la crescita muscolare.

Ma i potenziali non si fermano qui:

Tadalafil
  • Uno studio del 2005 ha rilevato che dosi di Tadalafil da 10 e 20mg, assunte in media 10 volte al mese, riducevano significativamente i livelli di Estradiolo, ma solo negli uomini che non avevano troppo grasso corporeo – quelli con un IMC inferiore a 27 (1). Gli uomini con più grasso corporeo hanno livelli di Aromatasi più elevati e convertono maggiormente il Testosterone in Estradiolo, indipendentemente dal Tadalafil assunto.
  • Uno studio sugli effetti del Sildenafil su 140 uomini con un basso livello di Testosterone, di età compresa tra i 40 e i 70 anni, ha rilevato che il farmaco ha aumentato i livelli di Testosterone di circa 100 punti (2). Sebbene una parte di questo aumento dell’ormone maschile possa essere dovuta alla mancata conversione in Estradiolo di una parte del Testosterone, una percentuale di questo aumento sembra derivare anche da una maggiore produzione di Testosterone da parte dei testicoli.
  • Il Sildenafil riduce lo stress ossidativo indotto dal diabete e migliora la sensibilità all’Insulina. (3) Questo esperimento, a differenza degli altri, è stato condotto sui ratti, ma è probabile che funzioni in modo simile anche nell’uomo.

Inoltre:

Sildenafil

Sildenafil e crescita muscolare:

L’ipotesi che i farmaci che influenzano il flusso sanguigno possano essere utili per la crescita muscolare negli adulti più anziani, ha spinto il Dipartimento di Medicina Interna dell’Università del Texas Medical Branch ha condurre uno studio.

Time-line dello studio

Secondo i ricercatori, le riduzioni della funzione muscolare scheletrica si verificano nel corso di un invecchiamento sano, ma anche con la sedentarietà o con diverse malattie come il cancro, la distrofia muscolare e l’insufficienza cardiaca. Tuttavia, non esistono terapie farmacologiche accettate per migliorare la funzione muscolare scheletrica compromessa.

L’ossido nitrico può influenzare la funzione del muscolo scheletrico attraverso effetti sull’accoppiamento eccitazione-contrazione, sulla funzione miofibrillare, sulla perfusione e sul metabolismo.

I soggetti dello studio erano di mezza età, non allenati e per lo più in sovrappeso, e dovevano assumere un’integrazione giornaliera di Sildenafil per otto giorni, mentre si è analizzato l’effetto sulla sintesi proteica muscolare (il processo che guida la crescita muscolare) e sulla funzione muscolare rispetto a un placebo.

Lo studio ha dimostrato che l’aumento della segnalazione dell’ossido nitrico-guanosina monofosfato ciclico mediante la somministrazione giornaliera a breve termine dell’inibitore della fosfodiesterasi 5, il Sildenafil, aumenta la sintesi proteica, altera l’espressione proteica e la nitrosilazione e riduce la fatica nel muscolo scheletrico umano.

Questi risultati suggeriscono che gli inibitori della fosfodiesterasi 5 rappresentano un valido intervento farmacologico per migliorare la funzione muscolare.
Ciò che è stato rilevato, infatti, è che Il Sildenafil aumenta la sintesi proteica muscolare e riduce l’affaticamento muscolare.

Effetti del trattamento con Sildenafil sulla funzione muscolare scheletrica. (A) Forza isometrica degli estensori del ginocchio (percentuale media del giorno di riferimento ± errore standard (SE)) dopo 8 giorni di trattamento, determinata con la dinamometria. (B) Forza isocinetica (120° al secondo) degli estensori del ginocchio (percentuale media del giorno di riferimento ± SE) dopo 8 giorni di trattamento, determinata con la dinamometria. (C) Ripetizioni riuscite (percentuale media del giorno di riferimento ± SE) durante contrazioni isocinetiche affaticanti (120° al secondo) dopo 8 giorni di trattamento. *p = 0,016 rispetto al placebo, t-test non accoppiato, N = 6 placebo, 5 sildenafil. Il numero individuale di ripetizioni riuscite prima (pre) e dopo (post) il trattamento per i soggetti che hanno ricevuto il placebo (pannello superiore) e il Sildenafil (pannello inferiore) è mostrato a destra.
Effetti del trattamento con Sildenafil sul proteoma del muscolo scheletrico. (A) Sintesi proteica del muscolo scheletrico (media ± SE) dopo 8 giorni di trattamento, determinata utilizzando l’approccio precursore-prodotto per determinare il tasso di sintesi frazionale. *p = 0,004 rispetto al placebo, t-test non accoppiato, N = 6 placebo, 5 Sildenafil. Percorsi canonici (B) e funzionali (C) influenzati in modo differenziato da sildenafil e placebo, determinati utilizzando l’Ingenuity Pathways Analysis (IPA) dell’espressione proteica in campioni di biopsia del muscolo scheletrico (sono mostrati i 6 percorsi principali). Percorsi canonici (D) e funzionali (E) influenzati in modo differenziato dal Sildenafil e dal placebo, determinati utilizzando l’IPA della S-nitrosilazione delle proteine nei campioni di biopsia del muscolo scheletrico (sono indicati i sei percorsi principali).

L’affaticamento del muscolo scheletrico nel primo giorno di trattamento non era statisticamente diverso dal basale o diverso tra i gruppi di trattamento. Tuttavia, gli scienziati hanno ammesso che dopo otto giorni di trattamento, i soggetti del gruppo Sildenafil hanno completato un numero significativamente maggiore di ripetizioni di successo rispetto al basale in rapporto a quelli che hanno ricevuto il placebo durante contrazioni isocinetiche massimali ripetute.

Essendo un farmaco già approvato e con un eccellente record di sicurezza, i risultati di questo studio suggeriscono che il Sildenafil, e possibilmente altri inibitori della fosfodiesterasi 5, rappresenta una potenziale strategia farmacologica per migliorare la funzione del muscolo scheletrico.

Jeff Nippard


Jeff Nippard, un famoso blogger di fitness su YouTube, ha cercato di mettere le cose in chiaro. Per prima cosa ha contattato Jorn Tromellen, ricercatore sul metabolismo muscolare. Tromellen ha rivelato che in realtà i risultati sono meno impressionanti di quanto sembri. Il Sildenafil non è paragonabile agli AAS, ovviamente, in quanto quando si assume il Sildenafil la sintesi proteica aumenta nel giro di un’ora o due. Mentre gli AAS la stimolano in modo significativo (vedi attività genomica) per tutta la vita attiva del farmaco.

Tuttavia, questo non era sufficiente per Nippard, così si è rivolto a colui che ha effettivamente usato il Sildenafil: il compianto John Meadows.

John Meadows

Meadows ha fatto uso di Sildenafil per tutta la sua carriera agonistica. La prima cosa che ha ammesso è che il livello “di lavoro” del Sildenafil dipendono dalla quantità di cibo presente nello stomaco.

Lui ammette che, gli atleti lo usano prevalentemente per avere più “pump” prima di salire sul palco.

Poi Meadows ha confrontato le sensazioni generali dopo l’assunzione di Testosterone e Sildenafil e, ovviamente, non sono neanche lontanamente paragonabili. Considero questa deduzione al pari dell’affermazione secondo cui l’uomo non possa respirare sottacqua senza attrezzatura apposita… banalità…

La verità è che questo studio ha lasciato ancora più domande rispetto a prima. I risultati sembrano molto promettenti, ma rimangono ancora alcune perplessità.

Lo studio è stato condotto su persone non allenate. Quindi la prima domanda è: Funzionerebbe anche su soggetti più giovani e/o allenati?.

E ancora: sappiamo che avviene un aumento della sintesi proteica, ma non è chiaro se ciò sia a carico delle fibre miofibrillari o di altri tessuti.

Possibili effetti avversi dall’uso di inibitori del PDE-5:

Tutti gli inibitori della PDE-5 sono generalmente ben tollerati.[1] La comparsa di effetti collaterali, o reazioni avverse al farmaco (ADR), con gli inibitori della PDE-5 dipende dalla dose e dal tipo di agente.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] La cefalea è una ADR molto comune, che si verifica nel >10% dei pazienti. Altre ADR comuni sono: vertigini, vampate di calore, dispepsia, congestione nasale o rinite.[6] Anche il mal di schiena e i dolori muscolari sono più comuni nei pazienti che assumono Tadalafil.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/]

Nel 2007, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha annunciato l’aggiunta di un’avvertenza sulla possibile perdita improvvisa dell’udito alle etichette dei farmaci inibitori della PDE-5.[https://www.fda.gov/]

Dal 2007 sono emerse prove che suggeriscono che gli inibitori della PDE-5 possono causare una neuropatia ottica anteriore,[https://doi.org/1] anche se l’aumento del rischio assoluto è piccolo.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/]

Infine, si teme che gli inibitori della PDE-5 possano aumentare il rischio di mortalità neonatale nelle donne in gravidanza, e sono stati sospesi gli studi sull’uso dei farmaci per la restrizione della crescita fetale.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/]

Gli inibitori della PDE5 sono metabolizzati principalmente dal sistema enzimatico del citocromo P450, in particolare dal CYP3A4. Esiste la possibilità di interazioni avverse con altri farmaci che inibiscono o inducono il CYP3A4, tra cui gli inibitori della proteasi dell’HIV, il Ketoconazolo e l’Itraconazolo,[Australian Medicines Handbook 2006.] anche se la co-somministrazione non è stata collegata a cambiamenti nella sicurezza o nell’efficacia di entrambi gli agenti. [La combinazione con nitrovasodilatatori come la nitroglicerina e il PETN è controindicata perché può verificarsi ipotensione potenzialmente pericolosa per la vita.[Haberfeld H, ed. (2009). Austria-Codex (in German) (2009/2010 ed.). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag.] Gli inibitori della PDE5 non interagiscono sinergicamente con altri farmaci antipertensivi.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/]

Conclusioni:

L’uso sporadico di questi farmaci (meno di 8-10 volte al mese) potrebbe non conferire effetti duraturi sulla salute. Tuttavia, il Tadalafil è approvato per l’uso una volta al giorno ed è ragionevole pensare che i pazienti, giovani o anziani, che hanno una tale prescrizione e lo usano ogni giorno, stiano raccogliendo alcuni, se non tutti, i benefici di cui sopra.

Tuttavia, se ulteriori ricerche confermeranno o aggiungeranno ulteriori elementi positivi all’elenco, potremmo arrivare al punto in cui i medici raccomanderanno quasi universalmente l’uso pressoché quotidiano di questi farmaci.

Per il momento, l’applicazione del Sildenafil nel Bodybuilding si è dimostrata più redditizia come “NO booster” potenziato e coadiuvato dalla Citrullina sia come mezzo per aumentare marcatamente il “pump” sul palco e sia per aumentare l’afflusso ematico nei muscoli (vedi ossigeno e nutrienti) durante il workout.

Diversamente, piccole dosi di Tadalafil possono garantire un contenuto controllo estrogenico in soggetti con body fat contenute, senza il rischio di incorrere il alterazioni lipidiche ematiche.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

  1. Greco EA et al. Testosterone:Estradiol ratio changes associated with long-term tadalafil administration: a pilot study. J Sex Med. 2006 Jul;3(4):716-722. PubMed.
  2. Spitzer M et al. Sildenafil increases serum testosterone levels by a direct action on the testes. Andrology. 2013 Nov;1(6):913-8. PubMed.
  3. Milani E et al. Reduction of diabetes-induced oxidative stress by phos- phodiesterase inhibitors in rats. Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. 2005 Feb;140(2):251-5. PubMed.
AAS, Anti-estrogeni, Effetti collaterali, Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

AAS ed effetto sulla libido [nelle donne]

Introduzione:

Come deducibile dal titolo, questo articolo si concentra sugli effetti degli androgeni sulla libido nelle donne.

Nell’articolo precedente, abbiamo discusso di come il Testosterone (T) e il suo prodotto della 5α-reduttasi, il DHT, nonché l’Estradiolo, esercitino un chiaro effetto organizzatore e attivatore sul comportamento sessuale, compreso il desiderio sessuale (libido). In questa sede ci concentriamo sugli effetti degli androgeni sulla libido nelle donne, dove gli effetti possono essere meno consistenti e robusti, nonostante sia interessante notare una maggiore reattività comportamentale agli androgeni nelle donne. [1]. [2].

Le donne e gli uomini differiscono ampiamente per quanto riguarda la libido. Pochi sosterrebbero, nonostante alcune variazioni e l’esistenza di valori anomali relativi, che gli uomini non siano caratteristicamente più virili delle donne. Eppure, nonostante un ampio consenso tra i ricercatori biologi e biomedici, così come tra i non addetti ai lavori, sul fatto che il Testosterone sia implicato nelle differenze di sesso nella libido e che anzi la aumenti, in letteratura si trovano prove sorprendentemente contrastanti su questo argomento, in particolare per quanto riguarda le differenze nelle e tra le donne.

Effetto soglia

Mentre negli uomini (nonostante una forte evidenza del contrario), la visione medica prevalente è che essi sono soggetti a un effetto soglia del Testosterone sul comportamento (compresa la libido); questo modello non si applica alle donne. Le donne, quindi, non sono soggette ad alcun effetto soglia o soglia minima, al di sopra del quale le concentrazioni di T non contribuiscono all’aumento della libido, o al di sotto del quale si manifestano i sintomi di una carenza di androgeni, con conseguente patologia, rispettivamente. Ciò è dovuto in parte alla mancanza di intervalli di riferimento stabiliti per le concentrazioni di T normali o sane e alla mancanza di un’adeguata sensibilità del test per rilevare le basse concentrazioni che potrebbero costituire la soglia minima per le concentrazioni di Testosterone (poiché sarebbero molto basse).

Ancora più interessante, però, è la mancanza di un limite superiore teorico, o tetto, per gli effetti comportamentali degli androgeni nelle donne.

Punti di apparente contraddizione negli effetti del Testosterone sulla libido nelle donne

Esistono diverse linee di risposta apparentemente contraddittorie della libido al Testosterone nelle donne rispetto alle loro controparti maschili.

Le donne sono fortemente influenzate dai cosiddetti affetti (umore, benessere ed energia) sulla libido. Dati i potenti effetti dell’umore sulla libido nelle donne, la depressione, l’ansia e lo stress aumentano la produzione surrenale di precursori del Testosterone e di altri ormoni surrenali nelle donne; mentre negli uomini questi stati d’animo negativi diminuiscono la produzione testicolare di Testosterone (che la produzione dei precursori surrenali non può superare). [1]. Eppure, una minoranza significativa di uomini dimostra un aumento paradossale della libido in stati di ansia e persino di depressione, mentre le donne non dimostrano apparentemente questo aumento paradossale della libido.

Un ostacolo fondamentale che presenta difficoltà nello studio degli effetti degli androgeni sulla libido è che la risposta genitale femminile (secrezione vaginale) è fondamentalmente dissociata dalla cognizione o dalla percezione dell’eccitazione sessuale. Si osserva spesso che la risposta genitale non è percepita come un aumento dell’eccitazione sessuale nelle donne, mentre negli uomini la risposta erettile aumenta in modo inequivocabile la libido, contribuendo a modulare ulteriormente il desiderio e la funzione (contribuendo al mantenimento dell’erezione). [1]. Eppure, il trattamento delle disfunzioni sessuali nelle donne attraverso il miglioramento dei sintomi della secchezza vaginale può essere secondo solo al miglioramento degli affetti (umore, benessere ed energia) nell’efficacia terapeutica.

Il normale ciclo mestruale ovulatorio dell’adulto. [3].

Tuttavia, l’effetto degli ormoni sulla libido femminile è innegabilmente potente. Durante il ciclo ovulatorio-mestruale (OMC), la fase follicolare tardiva, appena prima dell’ovulazione, è caratterizzata da LH e T elevati, Progesterone basso, E2 in aumento (da 5pg/mL nella fase follicolare precoce a un picco di 200-500pg/mL appena prima dell’ovulazione) che diminuisce bruscamente, e FSH in concomitante aumento. [3]. Le donne riferiscono assiduamente che la libido aumenta costantemente nella settimana precedente l’ovulazione e raggiunge un picco intorno al momento dell’ovulazione, per poi essere seguita da un calo precipitoso nella settimana successiva. [6]. Durante l’OMC dell’adulto, la produzione ovarica di T segue un andamento ciclico in cui i livelli di T aumentano durante la fase follicolare e raggiungono un picco approssimativamente per il terzo medio dell’OMC, diminuendo durante l’ultimo terzo (fase luteale) per raggiungere il nadir nei primi giorni della fase follicolare successiva. All’interno del terzo medio, i livelli di T possono essere relativamente stabili o comparire in picchi peri-ovulatori. [1]. In questo caso, il T può avere un’influenza di controllo; oppure, E2, LH e FSH possono essere i fattori principali dell’aumento della libido.

Effetti dei contraccettivi orali sul ciclo mestruale ovulatorio. [3].

I contraccettivi orali dovrebbero teoricamente ridurre la libido riducendo il T libero (gli estrogeni esogeni, spesso associati a un progestinico) e aumentando le SHBG (che lega il T e l’E2). I progestinici esercitano generalmente effetti antiandrogeni, sono associati a una diminuzione dell’espressione dell’AR e la combinazione con gli estrogeni aumenta l’espressione della PR. [4]. [5]. Sebbene i contraccettivi orali siano associati a una diminuzione della libido con una certa rilevanza, l’effetto non è robusto e si osservano eccezioni. Queste sono solitamente attribuite a differenze qualitative nella popolazione di donne che utilizzano contraccettivi orali, che possono avere un’ansia di tratto più bassa e quindi affetti più positivi (umore, benessere ed energia), una ridotta prevalenza di problemi sessuali e comportamenti e atteggiamenti sessuali generalmente più permissivi (forse anche un Testosterone endogeno di base più alto).

Effetti della menopausa sul ciclo ovulatorio mestruale [3].

Gli effetti più evidenti del potenziamento della libido nelle donne da parte del Testosterone derivano dalla somministrazione della TOS (terapia ormonale sostitutiva) a donne senza problemi sessuali. Tuttavia, ciò comporta ancora una certa confusione. La popolazione di donne a cui viene prescritta la TOS è generalmente in perimenopausa (in fase di transizione verso la riduzione, la diminuzione o la totale abolizione pratica della secrezione di E2 e Progesterone che caratterizza la menopausa). Le femmine di ratto ovariectomizzate a cui viene somministrato il solo E2 (Estradiolo Benzoato) sono moderatamente ricettive dal punto di vista sessuale, mentre il trattamento con E2 + Progesterone le rende pienamente ricettive e proattive dal punto di vista sessuale. [6]. La terapia ormonale sostitutiva per le donne somministrata come estrogeno + Testosterone (e in genere Testosterone sovrafisiologico) aumenta costantemente la libido nelle donne senza problemi sessuali. Mentre gli estrogeni esogeni riducono il Testosterone libero e gli estrogeni biodisponibili, aumentando di fatto le SHBG, il Testosterone esogeno aumenta il Testosterone libero e gli estrogeni biodisponibili riducendo le SHBG e l’aromatizzazione del T a E2. Sorge spontanea la domanda: qual è il contributo – positivo, negativo o neutro – dell’aumento degli estrogeni biodisponibili sulla libido? E nelle donne rispetto agli uomini?

Inoltre, la terapia ormonale sostitutiva di solito migliora l’umore, il benessere e l’energia: data l’influenza dominante degli affetti sulla libido nelle donne, gli effetti dell’E2+T sono solo indiretti, in quanto migliorano questi fattori?

Inoltre, con la somministrazione a lungo termine della TOS alle donne in menopausa e in postmenopausa, si verifica alla fine (dopo almeno diversi mesi) una diminuzione del miglioramento della libido. Questo fenomeno è stato variamente attribuito a tre fattori potenzialmente confondenti:

  • Che sia l’aumento in sé o il grado di variazione delle concentrazioni di Testosterone, piuttosto che la quantità assoluta di Testosterone, a determinare l’aumento della libido; una volta che le variazioni delle concentrazioni di T si riducono, sembrerebbe che la libido si riduca o si riduca in modo analogo.
  • Che esiste una diminuzione della sensibilità all’AR legata all’età (nelle donne come negli uomini) e che, con l’avanzare dell’età, la loro sensibilità diminuisce.
  • Che vi sia una desensibilizzazione agli effetti comportamentali (cioè alla libido) degli androgeni. Bancroft e colleghi hanno proposto l’ipotesi della desensibilizzazione come quadro ipotetico per spiegare le apparenti contraddizioni degli effetti Testosterone-libido nelle donne. [1]. [2].

Ipotesi di desensibilizzazione

Un tentativo teorico di spiegare le differenze di sesso negli effetti degli androgeni sulla libido. [1]. [2].:

1-La maggiore variabilità della sensibilità agli androgeni nelle donne potrebbe derivare da una maggiore variabilità genetica nelle donne, sulla base del fatto che in esse la risposta comportamentale agli steroidi gonadici è meno determinante rispetto agli uomini.

2-Una delle conseguenze dei livelli di T molto più elevati negli uomini è che essi mostrano effetti mascolinizzanti, come l’aumento della crescita e della massa muscolare, che dipendono dagli effetti anabolizzanti periferici del T. È stato ipotizzato che se i maschi fossero sensibili agli effetti del T sul sistema nervoso centrale come le femmine, gli effetti comportamentali di questi livelli mascolinizzanti sarebbero disadattivi (si veda al precedente articolo sugli effetti degli steroidi anabolizzanti-androgeni sulla libido negli uomini: Funzione del recettore degli androgeni nel SNC (maschi)). Pertanto, nel maschio è necessario ridurre la reattività agli effetti degli androgeni nel cervello.

3-L’esposizione a livelli di T sostanzialmente più elevati durante lo sviluppo fetale e anche durante le prime settimane postnatali [il picco perinatale] potrebbe essere responsabile della desensibilizzazione del SNC agli effetti del T nel maschio. Tale desensibilizzazione agirebbe presumibilmente a livello genomico piuttosto che nella fase recettoriale dell’azione ormonale… e a breve termine, sia l’esposizione al T che al DHT determina una sovraregolazione dell’AR. Una conseguenza di tale desensibilizzazione nell’uomo sarebbe che le variazioni geneticamente determinate nella risposta dei recettori del SNC al T verrebbero “appiattite”, consentendo livelli molto più elevati di T dalla pubertà in poi senza iperstimolazione dei meccanismi del SNC.

4-Senza questa desensibilizzazione nelle femmine, la variabilità genetica di base sarebbe più evidente, a livelli molto più bassi di T, e si manifesterebbe come una maggiore variabilità nella reattività comportamentale, dimostrata a partire dal primo sviluppo adolescenziale.

5-L’evidenza di studi su donne con iperplasia surrenalica congenita (CAH), in particolare la varietà a perdita di sale associata a livelli più elevati di T durante lo sviluppo fetale, mostra non solo un certo grado di mascolinizzazione del comportamento, ma anche bassi livelli di interesse sessuale. Sebbene in questi casi vi sia una serie di fattori che potrebbero compromettere il normale sviluppo sessuale, questa evidenza è coerente con l’esistenza di un certo grado di desensibilizzazione agli elevati livelli fetali di T, che diminuiscono e rimangono bassi dopo la nascita quando la CAH viene trattata.

6-Una domanda interessante è se questo ipotetico meccanismo di desensibilizzazione sia un “effetto organizzativo” dell’alto T che è operativo solo durante lo sviluppo precoce, o se tale soppressione sia possibile se l’esposizione ad alti livelli avviene più tardi nello sviluppo. In molti degli studi sulla TOS esaminati in precedenza sono state riportate prove di “tolleranza” agli [effetti comportamentali sulla libido del] T sovrafisiologico. Ciò suggerisce che tale desensibilizzazione potrebbe verificarsi anche più tardi nella vita, almeno in una certa misura… Tuttavia, è possibile che nelle donne, con l’avanzare dell’età, si verifichi un declino della sensibilità all’AR paragonabile a quello riscontrato negli uomini.

Conclusione

Mentre gli androgeni endogeni (T e DHT) esercitano un chiaro effetto sulla libido negli uomini, nelle donne gli effetti del T sono meno chiari, nonostante una maggiore reattività comportamentale, dovuta a una maggiore sensibilità agli effetti dell’umore, dell’energia e del benessere, nonché ai capricci di una complessa interazione tra ciclo ovulatorio-mestruale e comportamento.

Gli androgeni sovrafisiologici aumentano generalmente la libido negli uomini (anche in quelli normali e sani) e nelle donne, ma le modifiche chimiche degli androgeni possono influire sul fatto che determinati androgeni esercitino un effetto di potenziamento o addirittura di soppressione (ad esempio, il Nandrolone) sulla libido sia negli uomini che nelle donne.

È indispensabile che il lettore comprenda l’importante ruolo della Dopamina e del sistema eccitatorio e la modulazione della libido da parte degli ormoni steroidei attraverso i circuiti della dopamina. Per approfondire questo aspetto della libido negli esseri umani (sia negli uomini che nelle donne), consultare la sezione Dopamina e libido (dal precedente articolo sugli effetti degli steroidi anabolizzanti-androgeni sulla libido maschile). Sebbene sia difficile distinguere gli effetti del Testosterone sul comportamento sessuale nelle donne da quelli degli estrogeni, di cui il Testosterone esogeno aumenta la biodisponibilità, esistono prove inconfutabili che il Testosterone a dosi sovrafisiologiche aumenta la libido nelle donne senza problemi sessuali.

L’ipotesi della desensibilizzazione è un quadro teorico per spiegare le apparenti contraddizioni tra i sessi (e tra le donne) negli effetti degli androgeni sulla libido.

Gli uomini sono semplici, il Testosterone governa chiaramente la funzione sessuale e la libido (con una certa influenza dell’aromatizzazione in Estradiolo, in particolare nel SNC e nel cervello). Le donne sono più sfaccettate nelle dinamiche del loro ambiente ormonale e per trarre qualsiasi inferenza sugli effetti ormonali sul comportamento femminile è necessario un modello teorico ricco di sfumature, un osservatore informato e una lente granulare, anche solo per tentare una descrizione razionale.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

  • Fonte studi articolo Type-IIx

[1] Bancroft, J. Androgens and sexual function in men and women. In: Bremner, W., Bagattel, C., eds. Androgens in health and disease. Totowa: Humana Press.

[2] Bancroft, J. (2002). Sexual effects of androgens in women: some theoretical considerations. Fertility and Sterility, 77, 55–59. doi:10.1016/s0015-0282(02)02961-8

[3] Chidi-Ogbolu N, Baar K. (2019). Effect of Estrogen on Musculoskeletal Performance and Injury Risk. Front Physiol.;9:1834. doi:10.3389/fphys.2018.01834

[4] Eyster, K. M. (Ed.). (2016). Estrogen Receptors. Methods in Molecular Biology. doi:10.1007/978-1-4939-3127-9

[5] Sansone, A., Romanelli, F., Sansone, M., Lenzi, A., & Di Luigi, L. (2016). Gynecomastia and hormones. Endocrine, 55(1), 37–44. doi:10.1007/s12020-016-0975-9

[6] Pfaus, J. G. (2009). Pathways of Sexual Desire. The Journal of Sexual Medicine, 6(6), 1506–1533. doi:10.1111/j.1743-6109.2009.01309.x

AAS, Anti-estrogeni, Effetti collaterali, Endocrinologia, Inibitore della Aromatasi, Integrazione OTC, SARM, SERM, Supplementazione farmacologica

AAS ed effetto sulla libido [negli uomini]

Introduzione:

In questo articolo mi concentrerò sugli effetti degli androgeni sulla libido negli uomini (nel prossimo articolo analizzerò gli effetti degli androgeni sulla libido nelle donne). Verrà inoltre presentato il Nandrolone come controesempio al generale aumento della libido da parte degli androgeni e verranno enumerati e discussi i meccanismi putativi che ostacolano la libido e la funzione sessuale. Infine, verrà discusso il neurotrasmettitore dopamina e la sua influenza sul sistema eccitatorio, in particolare la sua relazione con la soppressione della libido da parte del Nandrolone. Si ipotizza un nuovo meccanismo in base al quale il Nandrolone contribuisce probabilmente a sopprimere la libido attraverso un aumento del metabolismo della dopamina.

Negli uomini, gli androgeni endogeni Testosterone (T) e il suo prodotto della 5α-reduttasi, il DHT, nonché l’Estradiolo, esercitano un chiaro effetto organizzatore e attivatore sul comportamento sessuale, compreso il desiderio sessuale (libido) che è riconducibile allo spermarca (la comparsa della prima eiaculazione) e alla maturazione (la pubertà nel maschio è associata a un aumento di 18 volte delle concentrazioni di Testosterone endogeno). [1].

Gli uomini si differenziano ampiamente dalle donne per quanto riguarda la libido. Pochi sosterrebbero, nonostante alcune variazioni e l’esistenza di relativi outlier, che gli uomini non siano caratteristicamente più virili delle donne. Eppure, nonostante un ampio consenso tra i ricercatori biologi e biomedici, così come tra i non addetti ai lavori, sul fatto che il Testosterone sia implicato nelle differenze di sesso nella libido e che anzi migliori la libido, in letteratura si trovano prove sorprendentemente contrastanti su questo argomento, in particolare per quanto riguarda le differenze nelle e tra le donne. Gli effetti particolari degli androgeni sulla libido nelle donne sono discussi nella seconda parte di questa serie.

  • Definizioni

Libido: desiderio o interesse sessuale che nasce dall’eccitazione e dalla risposta centrale, che si manifesta con pensieri sul sesso accompagnati da una risposta genitale. [1].

Funzione sessuale: concetto più ampio che comprende le misure della libido (ad esempio, il Male Sexual Health Questionnaire: desiderio sessuale [comprehensive]), come un aspetto o una componente.

Gli steroidi anabolizzanti-androgeni (AAS) o gli androgeni migliorano, con differenze tra molecole, la funzione sessuale (agendo sul SNC e sui tessuti genitali). [2].

Effetto soglia

È chiaro che la TRT (terapia sostitutiva del Testosterone) somministrata terapeuticamente a un uomo ipogonadico allevierà quasi certamente i sintomi della scarsa libido, in assenza di una patologia organica della funzione sessuale.

Concettualmente, la visione medica prevalente è che le concentrazioni di Testosterone negli uomini sono soggette a un effetto soglia, con una linea di base stabilita di concentrazioni normali di Testosterone totale (TT) e Testosterone libero (fT) (normale TT 450 – 1.000 ng/dL e fT 1 – 2% di TT), al di sotto della quale prevalgono gli effetti negativi sulla libido e sulla funzione sessuale; e al di sopra della quale si manifestano pochi cambiamenti comportamentali.

La TRT per alleviare i sintomi dell’ipogonadismo (compresa la scarsa libido) mostra effetti chiari e consistenti, aumentando generalmente la frequenza dei rapporti sessuali e della masturbazione. Tuttavia, è necessario fare importanti distinzioni tra i pazienti che utilizzano la TRT. In primo luogo, la TRT viene spesso prescritta a uomini anziani, altrimenti sani e con relazioni stabili, il che aumenta naturalmente le opportunità di rapporti sessuali. La TRT viene prescritta più frequentemente in culture che hanno una visione liberale della masturbazione e ne riportano onestamente la frequenza. In effetti, gli uomini differiscono da una cultura all’altra per quanto riguarda la manifestazione della libido come comportamento masturbatorio [3]; e la popolazione dei consumatori di AAS o androgeni (ad esempio, per obiettivi di miglioramento del fisico o delle prestazioni) può essere qualitativamente diversa da quella della TRT. Pertanto, le misure dei cambiamenti della libido causati dagli androgeni devono necessariamente essere misurate in modo da non essere influenzate da questi fattori culturali o socio-relazionali.

Esiste davvero un “effetto tetto” ai livelli endogeni, al di sopra del quale gli androgeni non hanno alcun effetto sulla libido?

È interessante notare che le prove suggeriscono fortemente l’assenza di un limite superiore teorico, o tetto massimo, per gli effetti comportamentali degli androgeni. I dati relativi agli uomini normali e sani (la popolazione a cui si rivolge la visione medica prevalente) suggeriscono che non esiste un limite superiore teorico, o almeno che, se tale limite esiste, è di gran lunga superiore anche ai livelli endogeni normali di androgeni circolanti:

Anderson e colleghi hanno dimostrato che una dose settimanale di 200mg di Testosterone Enantato aumenta l’interesse sessuale in uomini normali e sani. In particolare, i risultati hanno mostrato un aumento dei punteggi della Sottoscala 2 della Sexual Experience Scale, che misura l’entità in cui un individuo cerca o permette (piuttosto che evita o rifiuta) stimoli sessuali di tipo audiovisivo o immaginario; si tratta, quindi, di un indice di interesse sessuale indipendente dall’interazione con un partner (maggiore validità rispetto alla frequenza del coito, poiché la disponibilità di un partner romantico influenza la frequenza delle attività sessuali; la frequenza della masturbazione è influenzata culturalmente; ecc.) [4].

Su e colleghi hanno dimostrato che una dose giornaliera di 240mg di Metiltestosterone ha aumentato l’eccitazione sessuale su scala analogica visiva (VAS) in uomini normali e sani. [5].

Moss e colleghi hanno dimostrato che gli atleti maschi che fanno uso di androgeni si impegnano in una maggiore frequenza di rapporti sessuali e raggiungono un numero più elevato di eiaculazioni settimanali (tutti i soggetti avevano la disponibilità di un partner sessuale) rispetto alle loro controparti che non fanno uso di androgeni. [6].

Funzione del recettore degli androgeni nel SNC (maschi)

I modelli di knockout del recettore degli androgeni (ARKO) sono uno strumento utile per studiare la funzione dei T/androgeni. Nei tessuti del SNC, l’eliminazione del recettore AR (espressione nulla) provoca nei roditori maschi un comportamento privo di attività sessuale e aggressività. [7].

Ciò ha implicazioni teleologiche: non è solo un costrutto sociale che ci si aspetta che gli uomini, entro i limiti della società, siano l’inseguitore romantico (chiedere un appuntamento, piuttosto che lo faccia la donna); e forse anche che mostrino aggressività in camera da letto (essere un gentiluomo per le strade, ma una bestia tra le lenzuola). È probabile che le pressioni ambientali e l’interesse della specie umana per la riproduzione si basino sul fatto che gli uomini affermino il loro ruolo sessuale nella competizione per le compagne e che questa competizione sia necessariamente legata alla prestanza fisica. Come spesso accade, la società interagisce con la biologia, definendo i confini dell’aggressività maschile e della ricerca sessuale.

L’ipotesi della desensibilizzazione (che verrà approfondita nel prossimo articolo) descrive un modello teorico che trae inferenze su alcuni probabili processi biologici ed epigenetici che determinano la desensibilizzazione comportamentale agli androgeni nei maschi a causa dell’aumento perinatale del Testosterone (e, di conseguenza, la manifestazione di comportamenti potenzialmente disadattivi se tale desensibilizzazione viene abbandonata, in età adulta, quando i livelli di T aumentano di 18 volte). In particolare, Bancroft e colleghi sostengono che “l’esposizione a livelli di T sostanzialmente più elevati durante lo sviluppo fetale e anche durante le prime settimane postnatali [il picco perinatale] potrebbe essere responsabile della desensibilizzazione del SNC agli effetti del T nel maschio. Tale desensibilizzazione agirebbe presumibilmente a livello genomico piuttosto che nella fase recettoriale dell’azione ormonale… e a breve termine, sia l’esposizione al T che al DHT determina una sovraregolazione dell’AR. Una conseguenza di tale desensibilizzazione nel maschio consisterebbe nelle variazioni geneticamente determinate nella reattività dei recettori del SNC al T che verrebbero “appiattite”, consentendo livelli molto più elevati di T dalla pubertà in poi senza iperstimolazione dei meccanismi del SNC.” [1].

La diminuzione della libido Nandrolone-correlata:

Un farmaco in particolare, utilizzato clinicamente e terapeuticamente negli uomini e nelle donne, che rappresenta un controesempio all’apparente aumento della libido da parte degli androgeni è il Nandrolone. Infatti, è spesso associato a una riduzione della libido. [8]. Una logica non dichiarata – forse poco rassicurante – del suo uso negli uomini con HIV, piuttosto che il Testosterone, è quella di ridurre la libido (e quindi di ridurre le interazioni sessuali tra uomini gay per ridurre la diffusione della malattia).

Hulsbæk e colleghi hanno somministrato il Nandrolone in dosi diverse a tre gruppi: (1) uomini il cui Testosterone totale (TT) era ≥11 nmol/L (100 mg di Nandrolone Decanoato ogni tre settimane), (2) uomini il cui TT era <11 nmol/L (200mg di Nandrolone Decanoato ogni tre settimane) e (3) donne (50mg ogni tre settimane), per 12 settimane. I risultati non hanno mostrato alcuna incidenza di aumento della libido da parte del Nandrolone Decanoato (0/9 donne e 0/3 uomini; 1 incidenza di aumento della libido è stata riportata nel gruppo placebo, a cui è stato somministrato un veicolo inattivo a base di olio senza androgeni). [9].

Prolattina

È stato affermato che è improbabile che il Nandrolone diminuisca la libido aumentando la Prolattina. Mentre alti livelli di Prolattina negli uomini, come nel caso degli adenomi che secernono Prolattina, sono associati a sintomi di ipogonadismo (cioè bassa libido) e persino galattorrea (lattazione), è improbabile che il Nandrolone aumenti la Prolattina (almeno alle dosi utilizzate nella pratica comune). In generale, gli androgeni aromatizzabili (ad esempio, Testosterone [10], MENT [11]) mostrano una tendenza (una tendenza, piuttosto che un effetto significativo) ad aumentare la Prolattina sierica come conseguenza dei loro prodotti aromatici (cioè gli estrogeni) che agiscono come fattori stimolanti la secrezione di Prolattina dall’ipofisi anteriore [10]. Il Nandrolone a dosi inferiori non sembra avere effetti significativi sulla Prolattina sierica (probabilmente a causa di livelli di E2 inferiori alla norma) [12].

Al contrario, gli androgeni non aromatizzabili (ad esempio, Trenbolone, Oxandrolone, ecc.) probabilmente riducono la Prolattina sierica. Questa è un’osservazione empirica basata sui risultati di analisi del sangue umano, nonché la base di un’ipotesi prevalente, a conoscenza di questo autore, avanzata per la prima volta da De Las Heras e colleghi nel 1979. [13].:

Poiché è stato riportato che la secrezione di Prolattina nel ratto maschio è pulsatile (17), l’analisi delle differenze tra i livelli basali di Prolattina basata su una singola determinazione può essere fuorviante. Una possibilità alternativa è che alcuni androgeni siano in realtà inibitori della secrezione di Prolattina. Nei nostri studi, i valori più bassi tra tutti i gruppi sono stati ottenuti negli animali trattati con Diidrotestosterone o Androstanediolo, anche se le differenze non hanno mai raggiunto la significatività. Nolin et al. (11) hanno riportato che il Diidrotestosterone ha soppresso in modo significativo i livelli di Prolattina in ratti femmina intatti.

Tra i fattori che probabilmente influenzano l’incapacità del Nandrolone di aumentare – e persino di diminuire – la libido vi sono [8]:

  • Estrogeni*: Il nandrolone tende a determinare livelli di estrogeni sub-normali negli uomini a dosi terapeutiche fino a 200mg settimanali. Dopo 6 settimane, l’Estradiolo sierico (E2) si è ridotto a 11 ± 9pg/mL con una dose settimanale di 100mg di Nandrolone Decanoato e a 14 ± 4pg/mL con una dose settimanale di 200mg di Nandrolone Decanoato in uomini normali [14]. L’influenza degli estrogeni e dell’Estradiolo sulla libido non è stata stabilita, né negli uomini né nelle donne; tuttavia, alcune indicazioni suggeriscono una curva a forma di U inversa rispetto alle concentrazioni di Estradiolo e alla libido (con concentrazioni troppo basse e troppo alte che causano riduzioni della libido).
  • 5α-riduzione a DHN, un androgeno indebolito: Il Nandrolone, a differenza del Testosterone che viene convertito in DHT, più potente, nel SNC e nei tessuti sessuali dalla 5α-reduttasi, diminuisce la sua potenza androgena in questi organi bersaglio producendo DHN (5α-diidronandrolone). È stato dimostrato che gli inibitori della 5α-reduttasi (ad esempio, Dutasteride, Finasteride) che riducono la 5α-riduzione del T in DHT sono associati a una riduzione della libido negli uomini sani. [15].
  • Feedback negativo (inibizione) delle gonadotropine: Il Nandrolone, privo del gruppo metile C-19 del Testosterone, presenta un’omologia più ampia per la superfamiglia dei recettori nucleari, compreso il Recettore del Progesterone (PR), dati gli effetti di questa modifica sulle sue proprietà stereochimiche e sulla sua forma conformazionale. Pertanto, contribuisce a disregolare la secrezione di gonadotropine regolata dal GnRH ipotalamico, che comprende l’interazione tra la secrezione dell’Ormone Luteinizzante (LH) e dell’Ormone Follicolo-Stimolante (FSH) dall’ipotalamo [regolatori positivi], della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e dell’inibina dalle cellule del Sertoli [regolatori negativi] e del T dalle cellule di Leydig [regolatore negativo], in modo più pluripotente rispetto al Testosterone. Il Nandrolone serve a disregolare questo sistema di regolazione agendo per:
    –esercitare un feedback negativo sull’ipofisi (secrezione di LH) attraverso la sua aromatizzazione, anche se ridotta, in Estradiolo e maggiormente in Estrone
    -rallentare la frequenza degli impulsi dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) ipotalamico mediante un’azione androgena ed estrogenica
    -disregolare la regolazione ipotalamica del T e delle gonadotropine attraverso la segnalazione/pulsatilità del dendro KNDy come analogo del progestinico o del Progesterone
    -aumentano l’espressione della Prolattina ad alte dosi (attraverso il suo prodotto aromatico, l’Estrone e, in misura minore, l’Estradiolo) – l’elevata Prolattina sierica ha un ruolo terziario nella riduzione della libido (principalmente agendo sull’ipotalamo). [16].
  • Aumento del metabolismo della Dopamina (cioè della sua degradazione netta): A conoscenza di questo autore, si tratta di un nuovo meccanismo putativo, mai proposto prima, per il modo in cui il Nandrolone può contribuire alla riduzione della libido: il Nandrolone aumenta l’acido omovanillico (HVA) nel siero dell’uomo [14], riflettendo il suo metabolismo (cioè la sua degradazione), ed è probabilmente correlato alla riduzione del numero di recettori della Dopamina, L’acido omovanillico (HVA) sierico è cambiato significativamente con il Nandrolone Decanoato a 100mg settimanali (+17,6 ± 7,7 pmol/L) e con il Nandrolone Decanoato a 300mg settimanali (+11,0 ± 3,3 pmol/L), ma non nei gruppi di Testosterone Enantato a 100mg o di Testosterone Enantato a 300mg settimanali [14]. Quindi, anche a dosaggi clinici terapeutici, esiste un effetto del Nandrolone sul metabolismo della Dopamina. Gli stimoli erotici di natura audiovisiva riducono l’HVA [17], riflettendo l’aumento dell’attività dopaminergica associata all’eccitazione sessuale. Ne consegue quindi che, se l’attività dopaminergica è parte integrante della libido e delle manifestazioni della risposta genitale e dei pensieri sul sesso derivanti dall’eccitazione centrale (riflessa dalla diminuzione dell’HVA), gli effetti del Nandrolone sul metabolismo della Dopamina (riflessi dall’aumento dell’HVA) potrebbero determinare una riduzione dell’eccitazione sessuale.

*Il ruolo esatto dell’Estradiolo in ogni area della funzione sessuale maschile, compresa la libido, la funzione erettile e la spermatogenesi, è difficile da determinare con esattezza. Un complesso equilibrio di Testosterone, Estradiolo, Aromatasi ed ER nei testicoli, nel pene e nel cervello conferma un’interazione ormonale indispensabile e altamente regolata degli estrogeni nell’uomo. Gli ER e l’Aromatasi condividono le posizioni topografiche con i feromoni nel cervello, rendendo chiaro che gli estrogeni contribuiscono allo sviluppo sessuale precoce e al comportamento sessuale in età adulta. Gli estrogeni possono sostenere la libido e influenzare la quantità di recettori della serotonina nel cervello, modulando l’umore, lo stato mentale, la cognizione e le emozioni. La funzione erettile è influenzata negativamente dall’esposizione agli estrogeni nelle prime fasi dello sviluppo del pene e l’esposizione all’Estradiolo nel pene maturo porta a un aumento della permeabilità vascolare con conseguente aumento della disfunzione erettile. La disfunzione erettile dovuta a una maggiore esposizione all’Estradiolo è indipendente dal livello di Testosterone. Inoltre, la spermatogenesi dipende in qualche misura dall’Estradiolo, poiché tutte le cellule coinvolte nel processo di produzione dello sperma contengono Aromatasi ed esprimono ER. Infine, i livelli di Estradiolo devono essere presi in considerazione quando si trattano uomini con TRT, poiché i livelli di estradiolo inferiori a 5ng/dl sono correlati a una diminuzione della libido.

Inoltre, l’Estrone, che rappresenta il maggior metabolita della aromatizzazione del Nandrolone, essendo meno potente del Estradiolo (circa il 4% dell’attività estrogenica del E2) nelle attività tissutali, aggrava la condizione di riduzione della libido e della funzionalità erettile negli utilizzatori di questo progestinico .

Dopamina e libido

Il sistema eccitatorio stimola la libido, mentre il sistema inibitorio stimola la ricompensa sessuale, la sedazione e la sazietà. Il nucleo del sistema eccitatorio si trova nei sistemi cerebrali della Dopamina (DA) (incertoipotalamico e mesolimbico) che collegano l’ipotalamo e i sistemi limbici e comprende le Melanocortine (MC), l’Ossitocina (OT) e la Noradrenalina (NE). Il sistema inibitorio contiene i sistemi cerebrali degli oppioidi, degli Endocannabinoidi (ECB) e della Serotonina (5-HT), che si attivano durante i periodi di inibizione sessuale e bloccano il sistema eccitatorio. [18].

I farmaci che stimolano l’attivazione della DA ipotalamica o che bloccano il rilascio di ECB o 5-HT e/o il legame postsinaptico possono stimolare la libido. [18].

Gli ormoni steroidei attivano i meccanismi di eccitazione sessuale dirigendo la sintesi di enzimi e recettori per i sistemi neurochimici interattivi di DA, NE, MC e OT, che agiscono nelle regioni cerebrali ipotalamiche e limbiche per stimolare l’eccitazione sessuale, l’attenzione e i comportamenti. L’attivazione di questi sistemi neurochimici eccitatori smorza l’influenza dei meccanismi inibitori, quali:

  • gli oppioidi endogeni rilasciati nella corteccia, nel sistema limbico, nell’ipotalamo e nel mesencefalo durante un orgasmo o una ricompensa sessuale (che inducono un periodo refrattario e una diminuzione dell’espressione dell’AR nelle regioni ipotalamiche e limbiche)
  • ECB che mediano la sedazione e
  • 5-HT, che viene elevata in queste regioni per indurre refrattarietà e sazietà sessuale. [18].

L’Estradiolo (E2) facilita il rilascio di DA e il Testosterone (T) potenzia la sintesi di Ossido Nitrico che controlla il rilascio di DA nei ratti (86-88). [18]. Pertanto, gli ormoni steroidei endogeni sembrano porre le basi – [un effetto priming] – per un aumento della sintesi e del rilascio di DA durante i periodi in cui la risposta sessuale potrebbe essere potenziata. [18].

Il lavoro comportamentale (ad esempio, il corteggiamento negli esseri umani o l’attraversamento di griglie elettrificate per raggiungere una compagna nei ratti maschi) per acquisire la ricompensa sessuale, considerato analogo alla libido nella ricerca osservazionale sugli animali, è ridotto dalla castrazione, indicando che l’azione degli steroidi gonadici nel cervello è necessaria per lo sviluppo e/o il mantenimento di questo comportamento strumentale. Il lavoro comportamentale per acquisire la ricompensa sessuale (cioè la libido) è analogamente ridotto da lesioni all’amigdala basolaterale, una regione cerebrale che concentra gli steroidi, e dalla somministrazione di un antagonista della Dopamina al nucleo accumbens all’interno del sistema limbico. Questo comportamento strumentale viene ripristinato nei ratti maschi con lesioni all’amigdala basale dall’infusione di anfetamina nel nucleo accumbens, indicando che il rilascio mesolimbico di DA è parte integrante della libido. [18].

Esiste un nesso preciso tra gli ormoni steroidei (ad esempio, androgeni ed estrogeni), l’attività della Dopamina e la libido. Gli steroidi sessuali endogeni innescano la sintesi e il rilascio di Dopamina nei centri cerebrali chiave per sostenere le funzioni sessuali e la Dopamina stimola il sistema eccitatorio centrale per governare la libido e il conseguente comportamento sessuale.

Conclusione

Gli androgeni endogeni (Testosterone e DHT) esercitano un chiaro effetto sulla libido negli uomini; effetto nel quale è implicato anche l’Estradiolo. Gli androgeni sovrafisiologici generalmente aumentano la libido negli uomini (anche in quelli normali e sani), ma le modifiche chimiche degli androgeni possono influire sul fatto che determinati androgeni esercitino un effetto di aumento o addirittura di soppressione della libido. In generale, l’eccezione conferma la regola per quanto riguarda l’affermazione che gli androgeni tendono ad aumentare la libido negli uomini.

Il Testosterone, in quanto ormone sessuale maschile primario, ha la funzione biologica di controllare l’espressione del comportamento sessuale e aggressivo maschile, che deve necessariamente essere collegato alla prestanza fisica per quanto riguarda i vantaggi adattativi e competitivi per promuovere la sopravvivenza della specie umana.

I meccanismi dell’influenza degli androgeni sulla libido coinvolgono il neurotrasmettitore Dopamina e la sua attivazione del sistema eccitatorio, nonché gli effetti indiretti degli estrogeni, l’amplificazione periferica e la diminuzione, le gonadotropine dell’Asse Ipotalamo-Ipofisi-Gonadi, gli effetti sul metabolismo della Dopamina e persino gli effetti terziari sulla libido della Prolattina.

Per gli uomini è semplice: il Testosterone governa chiaramente la funzione sessuale e la libido (con una certa influenza dell’aromatizzazione in Estradiolo, in particolare nel SNC e nel cervello).

Nella prossimo articolo, analizzeremo come le donne siano più sfaccettate nelle dinamiche del loro ambiente ormonale e le ramificazioni dei cambiamenti ormonali del ciclo ovulatorio-mestruale; l’influenza predominante degli affetti (umore, benessere ed energia) sulla libido femminile; i problemi che derivano dalla difficoltà intrinseca di disgiungere gli effetti degli androgeni da quelli degli estrogeni nelle donne; l’ipotesi della desensibilizzazione e il suo potere esplicativo nel descrivere le differenze negli effetti degli androgeni sulla libido nelle donne rispetto agli uomini e tra le donne, nonché altri fattori che influenzano la libido e che sono correlati alle difficoltà nell’assegnare la causalità agli effetti degli androgeni esogeni sulla libido femminile.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

  • Fonte studi articolo Type-IIx

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AAS, Cortisol Control, Dimagranti/"Fat Burner", Effetti collaterali, Endocrinologia, Integrazione OTC, Supplementazione farmacologica

“Cortisol Control” e loro senso d’essere…(?)

Introduzione:

Nella mentalità del Bodybuilder nella media, vi sono due molecole quasi identiche che vengono messe l’una contro l’altra in una guerra apparentemente inutile per spostare l’equilibrio di potere da una parte (anabolismo) all’altra (catabolismo). In realtà, in fisiologia, si mantiene una situazione di stallo, a meno che, appunto, non intervenga qualcosa nell’ambiente a creare un vantaggio per una delle due parti. Le due molecole sono il Testosterone e il Cortisolo. Il Testosterone, ormone intimamente noto a tutti i bodybuilder, è considerato uno steroide anabolizzante per i suoi effetti positivi anabolizzanti e androgeni. Il Cortisolo è spesso definito uno steroide catabolico, in quanto ha l’effetto opposto quando è presente in eccesso; alti livelli di Cortisolo portano alla degradazione muscolare, alla perdita di massa magra e di forza. Sebbene sembrino completamente opposte, le due molecole sono molto simili nella struttura fisica e sono collegate in modo reciproco; ciò significa che quando una è alta (elevata), l’altra è spesso bassa nella sua attività. La relazione tra Testosterone e Cortisolo è importante per i medici e fondamentale per gli atleti. L’esercizio fisico, se eseguito a un’intensità e a un volume adeguati, può aumentare lo stimolo anabolico, con il risultato di muscoli più forti e più grandi.[1] Tuttavia, come molti hanno scoperto a proprie spese, l’esercizio fisico in eccesso può portare a uno stato di indebolimento e catabolismo, noto come sindrome da sovrallenamento.[2-4] Esistono numerosi esempi nella letteratura scientifica che confermano che l’allenamento correttamente calibrato tra volume e intensità può aumentare, specialmente in acuto, il Testosterone, l’Ormone della Crescita, l’IGF-1 e altri segnalatori anabolici, con conseguente miglioramento della prestazione fisica.[4,5] Altri studi dimostrano come l’esercizio ad alto volume e ad alta intensità porti a un aumento dei livelli di ormoni infiammatori e catabolici.[6] Conseguenza, quest’ultima, sine qua non per avere una risposta anabolica di adattamento consequenziale. E’ ovvio che perseverare nello stato di sovrallenamento porta a una riduzione delle prestazioni a lungo termine, alla perdita di massa muscolare e a una diminuzione delle funzioni mentali.[7]

Tanto per fare un esempio a dimostrazione di quanto detto pocanzi, uno studio che ha esaminato i giocatori di rugby nel corso di un torneo ha rilevato che, sebbene il Testosterone si sia abbassato e il Cortisolo sia aumentato alla fine del torneo, nei giorni successivi di riposo si è verificato uno stato anabolico compensativo, che è tornato alla normalità dopo cinque giorni.[8] In ambito ospedaliero, è stato documentato che le persone stressate hanno una reazione maggiore all’ACTH (l’ormone pituitario responsabile della stimolazione della secrezione di Cortisolo) rispetto alle persone normali.[9] Una malattia prolungata o un cattivo stato di salute cronico comportano alti livelli di ormoni catabolici e bassi livelli di ormoni anabolici, tra cui un basso rapporto Testosterone/Cortisolo, con conseguente perdita di massa muscolare.[10]Sono stati raccolti ancora più dati su questo tema nel campo dell’invecchiamento. Con l’avanzare dell’età, i livelli di Testosterone diminuiscono e quelli di Cortisolo aumentano, creando un ambiente ormonale che non supporta la massa muscolare raggiunta durante gli anni della giovinezza.[11] Chiaramente, prestare attenzione all’equilibrio anabolico-catabolico è fondamentale a lungo termine. La misura più spesso citata di questo equilibrio è il rapporto Testosterone-Cortisolo. I bodybuilder sono molto abili nell’aumentare i livelli di Testosterone. Ciò si ottiene facilmente con l’uso di Testosterone esogeno o altri AAS, con conseguenti aumenti impressionanti della massa muscolare e della forza. Tuttavia, durante un allenamento intenso, soprattutto in condizioni ipocaloriche come quelle che si verificano quando i bodybuilder si preparano a una gara, i livelli di stress aumentano e si instaurano condizioni cataboliche. I chili di muscoli guadagnati con fatica possono ridursi sensibilmente, lasciando l’atleta con un aspetto non ottimale. Per evitare ciò, alcuni bodybuilder cercano di controllare i livelli di Cortisolo per via farmaceutica.

Testosterone e suo effetto sul Cortisolo:

Prima di entrare nel merito di farmaci più specifici che abbassano il Cortisolo e i suoi effetti catabolici, è importante rendersi conto che l’atleta “enhanced” spesso non deve preoccuparsi eccessivamente del Cortisolo. L’esercizio fisico, la forma fisica e molti dei farmaci utilizzati per aumentare la massa hanno anche la fortunata conseguenza di abbassare i livelli di Cortisolo e/o la sua attività. L’esercizio fisico contro-resistenza stimola l’ipertrofia muscolo-scheletrica e migliora le condizioni fisiche. Una componente degli effetti dell’esercizio fisico è il miglioramento della sensibilità all’Insulina, una misura della capacità dell’organismo di gestire il Glucosio [e non solo]. Sebbene la relazione tra le due cose non sia chiara, è stato dimostrato che nei maschi si assiste a una diminuzione del Testosterone e a un contemporaneo aumento del Cortisolo. Questo schema di Testosterone basso e Cortisolo alto è associato all’insulino-resistenza.[12] Non è chiaro se sia l’insulino-resistenza a causare il passaggio a un equilibrio catabolico o se un ambiente ormonale catabolico inibisca l’azione dell’Insulina. In ogni caso, gli effetti benefici dell’esercizio fisico sulla sensibilità all’Insulina sembrano favorire un equilibrio anabolico. L’obesità è spesso legata a un basso rapporto Testosterone/Cortisolo. L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene è iperattivo negli uomini obesi e livelli elevati di Cortisolo si riscontrano nelle persone con obesità centrale (prevalentemente grasso addominale).[13] È noto che l’obesità centrale è predittiva di altre malattie metaboliche e che un rapporto alterato tra Testosterone e Cortisolo è prevalente nelle persone con diabete di tipo II, ipertensione e malattie cardiovascolari.[14] Il Testosterone, e probabilmente altri androgeni, ha un effetto soppressivo sulle ghiandole surrenali, zona di provenienza del Cortisolo. Il Cortisolo viene prodotto e secreto sotto l’influenza dell’asse ipotalamo-ipofisi-ghiandola surrenale. L’ipotalamo (una regione del cervello) invia un messaggero chimico chiamato CRH all’ipofisi (una ghiandola situata alla base del cervello) per rilasciare un altro ormone chiamato ACTH. L’ACTH viaggia attraverso il flusso sanguigno fino alle ghiandole surrenali, stimolando la produzione e la secrezione di Cortisolo. Il Testosterone inibisce la risposta delle ghiandole surrenali all’ACTH, determinando una minore produzione di Cortisolo.[15] Esiste anche una attività antagonista tra Testosterone e Cortisolo in loco recettoriale di quest’ultimo. È interessante notare che la gonadotropina corionica umana (hCG) stimola il rilascio sia di Testosterone che di Cortisolo, anche se l’impatto sul Testosterone persiste per un periodo più lungo.[16]

Farmaci che influenzano e che sopprimono i livelli di Cortisolo:

Un altro ormone frequentemente utilizzato dagli atleti “enhanced” è l’Ormone della Crescita umano (hGH). L’hGH è noto per le sue proprietà lipolitiche, oltre che per l’aumento prevalentemente indiretto della massa magra. Il GH promuove la crescita dei tessuti principalmente attraverso l’azione dell’IGF-1, ma le sue proprietà lipolitiche sembrano essere più dirette. Una funzione del GH che può spiegare questo è il suo effetto su un enzima chiamato 11β-idrossisteroide deidrogenasi (11β-HSD). Questo enzima ha due forme, di tipo 1 e 2, che sono coinvolte nel metabolismo del Cortisolo. L’11β-HSD di tipo 1 riattiva il Cortisolo dalla sua forma inattiva, il Cortisone. Il GH inattiva la 11β-HSD di tipo 1, impedendo questo processo enzimatico di riattivazione. Questo effetto si verifica a dosaggi molto bassi (0,17 milligrammi al giorno) e non dipende da cambiamenti nella massa grassa, nell’IGF-1 o nella sensibilità all’Insulina.[17,18] Sembra che due dei PEDs più utilizzati, il Testosterone e il GH, racchiudano parte della loro capacità di spostare il metabolismo verso un equilibrio anabolico nella loro capacità di abbassare il segnale catabolico del Cortisolo.

Una classe di farmaci utilizzati dai bodybuilder per migliorare la composizione corporea e che se in eccesso è associata al deperimento muscolare, è costituita dai farmaci tiroidei. Gli ormoni tiroidei, in specie il più attivo T3, sembrano attivare l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, determinando una maggiore produzione di Cortisolo.[19] Livelli elevati di Cortisolo possono certamente provocare un deperimento muscolare e una perdita di forza, sintomi anche di un eccesso di ormoni tiroidei.

Aminoglutetimide

Oltre ai farmaci con effetti incidentali sui livelli di Cortisolo, esistono farmaci con azioni più specifiche contro questo ormone. Il più noto e comunemente usato di questo gruppo è l’Aminoglutetimide (Cytadren®).[20] L’Aminoglutetimide è un farmaco che agisce sulla biosintesi steroidea bloccando l’azione di diversi enzimi coinvolti nella sintesi degli steroidi.[21,22] I bodybuilder di solito assumono l’Aminoglutetimide solo per brevi periodi, durante il periodo più catabolico dell’allenamento pre-gara, poiché può causare una serie di effetti collaterali, tra cui anoressia, nausea, vomito, debolezza, emorralgia e squilibri elettrolitici.[23] L’Aminoglutetimide viene assunta durante questa fase catabolica per la sua presunta capacità di abbassare il Cortisolo, con conseguente minore perdita di massa muscolare e minore ritenzione di liquidi. Tuttavia, gran parte dell’effetto di miglioramento del fisico imputabile al farmaco potrebbe essere dovuto a un’altra sua proprietà usata clinicamente, ovvero l’inibizione dell’Aromatasi.[24] Come ben sappiamo, l’Aromatasi è un complesso enzimatico che converte gli androgeni in estrogeni, favorendo, se in eccesso, la ritenzione idrica e la distribuzione del grasso con modello femminile (oltre a possibile comparsa di ginecomastia ecc…). Riducendo l’Aromatasi, e quindi gli estrogeni, in particolare l’Estradiolo, molti bodybuilder salgono sul palco più duri e magri, attribuendo questo aspetto prettamente alla riduzione del Cortisolo. In realtà, l’Aminoglutetimide è più efficace nel ridurre l’attività dell’Aromatasi e i livelli di estrogeni che nell’influenzare il Cortisolo. Sembra che l’organismo sia in grado di compensare la soppressione parziale da parte di basse dosi di Aminoglutetimide aumentando la stimolazione dell’ACTH sulla secrezione di Cortisolo [21[, anche se ciò avviene nel medio-lungo termine. L’inibizione dell’Aromatasi avviene a dosi più basse, forse fino a 125mg al giorno, mentre per abbassare i livelli di Cortisolo è necessario un minimo di 500-750mg al giorno.[25] Questa combinazione di inibizione dell’Aromatasi e soppressione del Cortisolo si riscontra anche con altri farmaci, che però hanno perso il loro favore in quanto sono stati sviluppati inibitori dell’Aromatasi più potenti e specifici che non influiscono sui livelli di Cortisolo.[26]

Trilostano

In ambito clinico, esistono diverse altre opzioni per sopprimere i livelli elevati di Cortisolo, come quelli riscontrati nella sindrome di Cushing. Tutti questi farmaci agiscono bloccando gli enzimi coinvolti nella produzione degli ormoni steroidei; alcuni sono più potenti e selettivi, mentre altri sono deboli o non specifici:

  • Il Trilostano è un’opzione intermedia;
  • l’Aminoglutetimide è efficace, ma richiede dosaggi elevati con frequenti effetti collaterali;
  • il Metyrapone inibisce il riciclo dell’11β- HSD, ma comporta molti effetti collaterali oltre ad essere estremamete costoso;
  • il Ketoconazolo è un potente inibitore, ma sopprime la produzione di androgeni (non un problema per gli “enhanced” ), più del Cortisolo, e causa forte tossicità epatica;
  • l’Etomidato è l’agente più potente, ma richiede iniezioni endovenose. [27,28]

Esistono altri farmaci interessanti che possono influenzare gli effetti del Cortisolo, ma non c’è una base di esperienza da cui giudicare le loro azioni.

RU-486

Per esempio, la RU-486, nota come pillola del giorno dopo perché usata per prevenire gravidanze dopo rapporti sessuali non protetti, diminuisce l’attività dei recettori del Cortisolo.[29]

Anche l’uso di 7-Keto-DHEA, un metabolita alogenato del più famoso DHEA, viene a volte inserito nelle preparazioni alla gara e/o durante regimi di forte restrizione calorica come agente per ridurre i livelli di Cortisolo. Si ritiene che l’interconversione dei due metaboliti idrossilati del DHEA attraverso questo l’11β-HSD1 inibisca in modo competitivo il cortisone, impedendo la conversione di quest’ultimo in Cortisolo.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] Questa inibizione competitiva è stata osservata alla concentrazione di 5-10µM, con l’isomero β che è 7 volte più potente dell’isomero α e il 7-cheto che è anch’esso efficace con un Ki di 1,13+/-0,15µM. 13+/-0,15µM[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] e altrove si è notata un’inibizione concentrazione-dipendente di questo enzima[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] e può interferire con il Corticosterone così come con il Cortisone.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] A seconda del contesto della situazione, i metaboliti ossigenati del DHEA sono sia substrati che inibitori di questo enzima.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] L’applicazione di 25mg di 7-keto tramite una crema per 8 giorni non è riuscita a modificare significativamente i livelli di Cortisolo circolante per 100 giorni di valutazione in volontari maschi altrimenti sani. Dati aneddotici ci suggeriscono, però, che una riduzione sensibile del Cortisolo è raggiungibile con dosi orali da 200 a 500mg/die, con la dose conservativa (200mg/die) più applicata e che ha dato discreti risultati nella pratica.

Il Cortisolo viene metabolizzato nell’organismo da una serie di enzimi, ma due sono interessanti. L’11β- HSD, che converte il Cortisolo dal suo metabolita inattivo, il Cortisone, è possibile causarne una riduzione per via dell’azione di un componente presente nell’estratto di radice di liquirizia.[30] L’uso orale della radice di liquirizia può provocare una perdita di potassio e un’alta pressione sanguigna in caso di consumo eccessivo, ma uno studio ha dimostrato che l’uso topico dell’estratto di liquirizia può stimolare la perdita di grasso sottocutaneo.[31] Un’altra via metabolica del Cortisolo è la 5α- e 5β-riduzione. La 5α-riduzione è il processo responsabile della conversione del Testosterone nel più potente androgeno DHT. Sebbene la 5α-riduzione sia associata a livelli più bassi di Cortisolo, non è chiaro se il metabolita 5α-ridotto sia più potente, come nel caso degli effetti androgeni del Testosterone. È stato dimostrato che livelli elevati dei metaboliti 5α- e 5β-ridotti sono associati all’obesità e all’insulino-resistenza.[32,33] Chiaramente, ci sono molte conseguenze fisiche quando i livelli di Cortisolo sono elevati, soprattutto in presenza di un basso livello di Testosterone. In secondo luogo, sembra che ci siano anche effetti mentali negativi nel caso di livelli elevati di Cortisolo. La depressione grave è associata a livelli elevati di Cortisolo.[34] Diversi rapporti descrivono risposte positive alla terapia di soppressione del Cortisolo in individui depressi.[35,36] Molti di questi individui sembrano essere più sensibili all’ormone ipotalamico, con conseguenti livelli più elevati di ACTH.[37] Il trattamento di livelli elevati di Cortisolo migliora i segni di depressione in circa il 70% dei pazienti affetti da sindrome di Cushing e depressi.[38] Anche per chi non è affetto da depressione, alti livelli di Cortisolo interferiscono con l’elaborazione delle informazioni, rendendo più difficile pensare o prendere decisioni.[39] Questa connessione cortisolo-depressione può spiegare l’alta incidenza di depressione che si verifica dopo il completamento del ciclo, se i livelli di Testosterone scendono troppo rapidamente.

Ricordiamo inoltre che a livelli fisiologici il Cortisolo agisce anche:

  • Aumentando la lipolisi per inibizione delle LPL adipocitarie e insulino-resistenza, in sinergia con catecolammine e GH;
  • Riducendo la sintesi di proteine plasmatiche leganti gli ormoni (CBG, SHBG, TBG).

Conclusioni:

Appurato il fatto che l’uso di “Cortisol Control” per l’atleta “enhanced” è da considerarsi opzionale e spesso non necessario, e che il Cortisolo a livelli fisiologici contribuisce, tra l’altro, ai processi lipolitici, in caso dovesse essere produttivo l’uso di un composto con attività di controllo sul ormone surrenalico possiamo dividere le diverse molecole/composti in tre categorie, ognuna funzionale ad un determinato stato e obbiettivo:

  • Fascia Verde [ prodotti da banco con azione riduttiva sulla percezione dello stress e consequenziale riduzione della secrezione di ACTH e sintesi di Cortisolo; di funzionale utilizzo anche per gli atleti “Natural” in pre-gara]:
  • Ashwagandha (titolata al 5% di withanolidi): 300-600mg/die;
  • Fosfatidilserina (derivata dalla corteccia bovina): 800mg/die;
  • SAMe (S-Adenosil Metionina): 800-1600mg/die.
  • Fascia Gialla [molecole steroidee con attività enzimatica-inibitoria]:
  • 7-Keto-DHEA: 200-500mg/die;
  • Arimistane (Androsta-3,5-diene-7,17-dione): 100mg/die.
  • Fascia Rossa [molecole utilizzate in campo medico per il trattamento di ipercortisolemia]:
  • Aminoglutetimide: 500-750mg/die;
  • Trilostano: 120-240mg/die;
  • Metyrapone: 500-750mg/die;
  • Ketoconazolo: 600-800mg/die;
  • RU-486: 400mg/die.

Se non fosse già abbastanza chiaro, quanto riportato non rappresenta in alcun modo una prescrizione medica o un incitamento all’uso di sostanze dopanti e/o non notificate dal ministero della salute in Italia. Tutto ciò che è stato riportato è a solo scopo scientifico-informativo.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

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AAS, Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

Misurazione del testosterone ematico nei test immunologici

Introduzione:

Un parametro ematico spesso richiesto dagli utilizzatori di AAS è, non a caso, sia prima, durante e dopo il protocollo, il Testosterone. Tuttavia, sembra che ci siano molti equivoci su come interpretare questi valori. Le persone spesso interpretano questi valori come molto precisi. Ma non è così. I risultati delle misurazioni del sangue possono variare notevolmente, senza che i valori medi di Testosterone allo stato stazionario fluttuino nel tempo. In parte questo è il risultato della variazione del dosaggio: le tecniche utilizzate per misurare il Testosterone possono, e spesso lo fanno, dare valori diversi anche se si analizza lo stesso campione due volte. Semplicemente non sono perfette, soprattutto non lo sono i test immunologici o immunodosaggi comunemente utilizzati, che possono essere influenzati anche dalla presenza di altri AAS somministrati per via esogena. In questo articolo spiegherò come funzionano i test immunologici, in modo da poterne apprezzare meglio i risultati. Inoltre, i livelli di Testosterone sono semplicemente fluttuanti. In questo articolo mostrerò come esista una notevole variazione biologica che si traduce in differenze tra due misurazioni di Testosterone effettuate a distanza di giorni o mesi.

Misurazione dei livelli sierici di Testosterone: immunodosaggio.

L’immunodosaggio è un metodo economico e che può essere automatizzato, il che rende interessante per i laboratori commerciali offrire questa opzione. Di solito, questo è il modo in cui il Testosterone viene misurato se ci si sottopone al test (a meno che non si opti esplicitamente per l’altra opzione che tratterò più avanti).

Un immunodosaggio può essere condotto in vari modi, ma i principi fondamentali sono in gran parte gli stessi e quelli che misurano gli ormoni steroidei si basano sul legame competitivo con gli anticorpi. Semplificherò alcune cose, ovviamente, per motivi di brevità.

Quindi vi viene prelevato il sangue e ora volete sapere quanto Testosterone contiene. Più precisamente, si vuole conoscere la concentrazione di Testosterone nel sangue. Pertanto, un immunodosaggio deve captare in qualche modo il Testosterone, ignorando tutto il resto del contenuto ematico. L’immunodosaggio lo fa per mezzo di anticorpi. Gli anticorpi sono molecole che si legano in modo molto specifico a una determinata molecola. In questo modo catturano la molecola di interesse, ignorando tutto il resto (ci sono però alcune avvertenze).

Come funziona? In sostanza, si aggiunge il campione a uno speciale superficie plastica ricoperto di anticorpi. Questa superficie di plastica ricoperta di anticorpi viene anche chiamata fase solida. Come detto, questi anticorpi che ricoprono la superficie di plastica sono molto selettivi nel legare e non legare le molecole da campionare. L’anticorpo ideale per un immunodosaggio lega una e una sola molecola. Nel caso di un immunodosaggio del Testosterone, lega quest’ultimo e nient’altro. In questo modo può legare il Testosterone dal campione di sangue, ignorando tutto il resto.

Ma il “legame” è una cosa, quindi come si passa alla misurazione? Come si ottiene un valore di concentrazione? A tal fine, è necessario generare un segnale. Un segnale che possa essere misurato. Per questo motivo, i cosiddetti test immunologici competitivi prevedono l’aggiunta al campione di una quantità nota di un tracciante marcante. Questo tracciante è l’elemento che emette un segnale che può essere misurato. Una proprietà chiave di questo tracciante marcante è che si lega agli anticorpi – gli stessi a cui si legherà il Testosterone – in modo indirettamente proporzionale alla concentrazione di Testosterone nel campione! È qui che nasce la competizione. Da un lato c’è il Testosterone del campione che si lega a una quantità limitata(!) di anticorpi, dall’altro c’è il tracciante marcante che fa la stessa cosa. Entrambi vogliono legare gli stessi anticorpi: sono in competizione. Maggiore è la concentrazione di Testosterone, maggiore sarà la quantità di Testosterone che si legherà alla quantità limitata di anticorpi e quindi minore sarà la quantità di tracciante marcante che vi si potrà legare. E viceversa.

Una volta atteso un po’, affinché tutti i legami abbiano avuto luogo, si “lava via” la fase solida, in modo che rimangano solo gli anticorpi e ciò che è legato ad essi: il Testosterone e il tracciante marcante.

Con ciò che resta, si può misurare il segnale emesso dal tracciante marcante. Maggiore è la quantità di tracciante marcante, maggiore è il segnale e quindi minore deve essere la concentrazione di Testosterone. Dopo tutto, la quantità di anticorpi a cui legarsi è limitata. Quindi, se c’è molto Testosterone, questo competerà con il tracciante marcante per legarsi agli stessi anticorpi. Di seguito la rappresentazione dello schema:

Fonte immagine: Peter Bond – Molecular exercise physiologist –

Gli elementi arancioni sono gli anticorpi attaccati alla superficie di plastica (linea verticale nera), ovvero la fase solida. Il campione contiene Testosterone (in rosso) a cui viene aggiunto Testosterone marcato (in verde) in quantità nota. Dopo che si sono legati agli anticorpi, si lava via il materiale non legato e si misura il segnale rimanente, cioè la quantità di Testosterone marcato legato agli anticorpi del Testosterone. Più basso è il segnale, più alta è la concentrazione di Testosterone. È possibile ricavare la concentrazione di Testosterone osservando una curva di calibrazione dell’intensità del segnale e della concentrazione di testosterone realizzata con concentrazioni note dell’ormone.

Poiché la quantità di anticorpi è limitata, la concentrazione di Testosterone non può essere quantificata con precisione quando si iniettano grandi quantità di Testosterone. Oltre una certa concentrazione di Testosterone, (quasi) tutti gli anticorpi saranno comunque legati dall’ormone. Questo è quindi il limite superiore della concentrazione di Testosterone che l’immunodosaggio può misurare (in genere circa 60 nmol/L nella pratica). Questo problema può essere aggirato, in una certa misura, diluendo il campione, in modo da diminuire la concentrazione, ma questo deve essere richiesto specificamente.

Un altro problema dei test immunologici è che gli anticorpi, purtroppo, non sono assolutamente perfetti. In genere si legano anche ad altre molecole, che hanno una struttura simile, in una certa misura o in un’altra. In condizioni fisiologiche, queste altre molecole di solito non sono presenti in una concentrazione abbastanza elevata da influenzare significativamente i risultati del test. Tuttavia, le cose sono diverse quando si inietta nel corpo un cocktail di vari steroidi anabolizzanti, steroidi con struttura chimica simile che saranno presenti anche nel sangue in concentrazioni elevate. Questi possono legarsi e quindi influenzare la misurazione, fenomeno noto come reattività incrociata. Ad esempio, è stato riscontrato che il Methyltestosterone, il Boldenone e il Nandrolone reagiscono in modo incrociato in un immunodosaggio per il Testosterone di Roche [1]. Ciò significa che questi AAS, proprio come il Testosterone, diminuiscono il segnale e quindi portano a rilevare livelli di Testosterone elevati, falsamente misurati. Naturalmente, per ogni singola molecola, esse non influiscono sul segnale nella stessa misura in cui lo fa il Testosterone. Di solito si tratta solo di qualche percentuale di Testosterone. Ma qualche percentuale diventa considerevole se si iniettano dosi elevate. Inoltre, la reattività incrociata è in gran parte sconosciuta per molti steroidi anabolizzanti per vari test: potrebbe non essere troppo sorprendente se un certo steroide anabolizzante dimostra una considerevole reattività incrociata che è di decine di punti percentuale piuttosto che di qualche punto percentuale.

I test immunologici sono spesso imprecisi e inaccurati:

Nel 2007 sono stati pubblicati i risultati del programma di controllo della qualità del College of American Pathologists (CAP) [2]. In questo caso, sono stati inviati campioni in cieco a oltre 1000 laboratori. (Non si trattava di campioni di sangue veri e propri, e sospetto che i risultati sarebbero stati un po’ meno precisi e accurati se lo fossero stati). Hanno inviato tre diversi campioni a questi laboratori. Un campione con la concentrazione di Testosterone prevista per una donna normale, un altro per un uomo ipogonadico e uno per un uomo normale. Gli oltre 1000 laboratori hanno ottenuto valori medi di 33, 97 e 465 ng/dL per ciascuno di questi campioni. Fin qui tutto bene, sembra giusto. Tuttavia, c’era una marcata variabilità in queste misurazioni e mi concentrerò sugli ultimi due campioni.

Il valore più basso misurato nel campione ipogonadico era di 45 ng/dL, mentre il più alto era di 365 ng/dL. Si tratta di una differenza di 8 volte! Ora, naturalmente, questo non dice molto. Se si fa analizzare qualcosa da un miliardo di laboratori, si finirà invariabilmente per avere un paio di valori anomali (estremi). È meglio guardare alla deviazione standard, che era di 31ng/dL. In termini pratici, ciò significa che in circa 1 test su 4 si ottiene un valore inferiore a 66ng/dL o superiore a 128ng/dL. Anche questo non sembra molto, ma in termini percentuali si tratta semplicemente di una grande differenza. Fortunatamente questo non ha molta importanza nella pratica clinica, poiché in entrambi i casi si è chiaramente ipogonadici.

Ma che dire dell’altro campione che dovrebbe essere rappresentativo di un uomo normale? Quello con un valore medio misurato di 465ng/dL. Qui le cose si complicano un po’. Il valore più basso misurato era di 276ng/dL, che, a seconda dei sintomi, può essere considerato nell’intervallo ipogonadico. Il valore più alto è stato di 744ng/dL. La deviazione standard era di 81ng/dL. Ciò implica che circa 1 test su 4 avrebbe avuto un valore inferiore a 384ng/dL o superiore a 546ng/dL.

Queste differenze sono il risultato di una serie di ragioni. Una di queste è che i test immunologici non sono perfetti. È possibile analizzare lo stesso identico campione sullo stesso dispositivo e ottenere risultati diversi. Un’altra ragione è che un laboratorio potrebbe aver calibrato il proprio dispositivo in modo diverso dall’altro, portando così a risultati diversi con lo stesso campione, lo stesso dispositivo, ma tra laboratori diversi. Un altro motivo è che i dispositivi utilizzati per misurare il Testosterone variano da un laboratorio all’altro. Uno utilizza il Bayer X, un altro il Roche Y, un altro ancora il DPC Z, ecc. Questo aspetto va sempre tenuto presente quando si interpretano i valori di Testosterone ottenuti con gli immunodosaggi. Se oggi misurate 400ng/dL (13,9nmol/L) e un mese dopo 500ng/dL (17,4nmol/L), non significa certo che il vostro Testosterone sia aumentato. Potrebbe essere così! Ma potrebbe anche essere il risultato della variabilità del dosaggio: imprecisione o errore di misurazione. (O, naturalmente, un po’ di entrambi).

Per chi fosse interessato, ecco i risultati dei due campioni riportati nell’articolo:

Campione di prova 2 = campione di uomo ipogonadico e campione di prova 3 = campione di uomo normale. Si noti come alcuni test abbiano medie notevolmente diverse dalla media generale.

Le misurazioni del Testosterone variano anche a causa delle variazioni biologiche:

I livelli di Testosterone non sono statici. Variano nel tempo. In un certo senso, oscillano intorno a un certo valore. Uno studio ha analizzato la variazione biologica e del dosaggio di vari ormoni, tra cui il Testosterone, e ha rilevato che la variazione biologica è maggiore di quella del dosaggio [3]. Per essere chiari: in questo studio è stato utilizzato un immunodosaggio per determinare i livelli di Testosterone. I soggetti sono stati esclusi dallo studio se facevano uso di farmaci che alterano i livelli ormonali. Inoltre, si sono assicurati che il campionamento venisse effettuato entro 4 ore dal risveglio del soggetto e che venisse posticipato a un altro giorno se l’ora del risveglio era sostanzialmente diversa dal normale schema del soggetto. Poiché i livelli di Testosterone seguono un andamento diurno, cioè i livelli più alti intorno al risveglio e una diminuzione verso la fine della giornata, le variazioni biologiche saranno un fattore ancora più importante se non se ne tiene conto.

L’insieme di queste variazioni può portare a risultati molto diversi tra una misurazione e l’altra. La differenza percentuale che verrebbe superata la metà delle volte(!) tra due misurazioni di Testosterone è di circa il 25%. Quindi, se oggi si misura 575ng/dL (20nmol/L), c’è il 50% di possibilità che la misurazione successiva sia inferiore a 460ng/dL (16 nmol/L) o superiore a 720ng/dL (25 nmol/L) a causa della variazione del dosaggio e della variazione biologica. Si verificheranno anche differenze notevolmente maggiori, ma meno frequentemente.

Queste variazioni di Testosterone saranno minori, ma comunque significativamente presenti, con misurazioni più precise come quelle effettuate con la cromatografia liquida tandem con spettrometria di massa (LC-MS/MS). Dopo tutto, più della metà delle variazioni sembra essere il risultato di variazioni biologiche. Tenetelo quindi sempre presente quando interpretate i valori ematici.

Conclusioni:


È difficile dire qualcosa sulle variazioni da piccole a moderate tra le misurazioni del Testosterone di un individuo. La variazione del dosaggio e la variazione biologica portano semplicemente a risultati diversi tra le misurazioni. Un calo tra una misurazione e l’altra non significa necessariamente che il Testosterone stia peggiorando, né che un aumento significhi necessariamente che stia migliorando. Occorre prendere in considerazione l’ampiezza della variazione e il valore medio su più test nel tempo, nonché i segni clinici di ipogonadismo quando si sospetta una carenza di Testosterone.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

  1. Krasowski, Matthew D., et al. “Cross-reactivity of steroid hormone immunoassays: clinical significance and two-dimensional molecular similarity prediction.” BMC clinical pathology 14.1 (2014): 1-13.
  2. Cao, Zhimin Tim, et al. “Accuracy-based proficiency testing for testosterone measurements with immunoassays and liquid chromatography-mass spectrometry.” Clinica Chimica Acta 469 (2017): 31-36.
  3. Brambilla, Donald J., et al. “Intraindividual variation in levels of serum testosterone and other reproductive and adrenal hormones in men.” Clinical endocrinology 67.6 (2007): 853-862.
Effetti collaterali, Endocrinologia, Integrazione OTC, Supplementazione farmacologica

Una disamina scientifica del Dehydroepiandrosterone [DHEA]

Introduzione:

Se dovessero chiedermi quale sia stato il primo ormone verso il quale abbia volto il mio interesse e applicato ricerca, questo sarebbe il DHEA. E tutto ciò successe molto tempo prima che questo “pro-ormone” diventasse una moda da questa parte dell’Oceano Atlantico.

Tutto ebbe inizio nel lontano 2006 con la lettura del libro “La Zona Anti-Età” di Barry Sears, famoso inventore di quella complessa e fallimentare (nelle premesse teoriche) “Dieta a Zona”. Da quel momento, tramite le fonti bibliografiche presenti nella biblioteca medica della città dove all’epoca risiedevo, approfondì i potenziali vantaggi che questo androgeno surrenalico poteva offrire. Dopo tutto le premesse erano molte: potenziale miglioramento degli stati depressivi, miglioramento della risposta immunitaria, miglioramento dell’idratazione ed elasticità cutanea, aumento di Testosterone ed Estradiolo ecc ecc…

In Italia il DHEA non è mai stato liberamente commercializzato, ed ultimamente le leggi nei confronti della vendita e detenzione del suddetto si sono ampliamente inasprite nel “bel paese”.

Ora, non sono certamente un “liberalizzatore”, uno che follemente punta a far diventare una qualsivoglia molecola con alto potenziale di influenza psicofisica un qualcosa accessibile anche al semianalfabeta. Sono piuttosto un amante della giusta regolamentazione. E i miei studi sul DHEA non hanno affatto cambiato la mia posizione, anche per questa molecola che, a torto, viene considerata “blanda”.

Ma non perdiamoci in ulteriori chiacchiere e andiamo ad analizzare nel dettaglio il DHEA…

Caratteristiche della molecola:

Il Dehydroepiandrosterone (DHEA), noto anche come Androstenolone (androst-5-en-3β-olo-17-one), è un precursore degli ormoni steroidei endogeni.[1] È uno degli steroidi circolanti più abbondanti nell’uomo.[2] Il DHEA viene prodotto nelle ghiandole surrenali,[3] nelle gonadi e nel cervello. [4] Funziona come intermedio metabolico nella biosintesi degli steroidi sessuali androgeni ed estrogeni sia nelle gonadi che in vari altri tessuti.[1][5][6] Tuttavia, il DHEA ha anche una varietà di potenziali effetti biologici di per sé, legandosi a una serie di recettori nucleari e di superficie cellulare,[7] e agendo come neurosteroide e modulatore dei recettori dei fattori neurotrofici.[8]

Il DHEA, è uno steroide androstano presente in natura e un 17-chetosteroide.[9] È strettamente correlato strutturalmente all’Androstenediolo (androst-5-ene-3β,17β-diolo), all’Androstenedione (androst-4-ene-3,17-dione) e al Testosterone (androst-4-en-17β-olo-3-one). [9] Il DHEA è l’analogo 5-deidro dell’Epiandrosterone (5α-androstan-3β-ol-17-one) ed è noto anche come 5-deidroepiandrosterone o δ5-epiandrosterone.[9]

Adolf Butenandt nel 1921

Il termine “Dehydroepiandrosterone” è ambiguo dal punto di vista chimico perché non include le posizioni specifiche all’interno dell’Epiandrosterone in cui mancano gli atomi di idrogeno. Il DHEA stesso è 5,6-dideidroepiandrosterone o 5-deidroepiandrosterone. Esiste anche una serie di isomeri presenti in natura che possono avere attività simili. Alcuni isomeri del DHEA sono l’1-deidroepiandrosterone (1-androsterone) e il 4-deidroepiandrosterone.[10] Anche questi isomeri sono tecnicamente “DHEA”, poiché sono Dehydroepiandrosteroni in cui gli idrogeni vengono rimossi dallo scheletro dell’Epiandrosterone.

Il Dehydroandrosterone (DHA) è il 3α-epimero del DHEA ed è anche un androgeno endogeno.

Il DHEA è stato isolato per la prima volta dalle urine umane nel 1934 da Adolf Butenandt e Kurt Tscherning (nel 1939 gli fu assegnato il Premio Nobel per la Chimica per il suo “lavoro sugli ormoni sessuali”). [10]

  • Biochimica del DHEA

Il DHEA viene prodotto nella zona reticolare della corteccia surrenale sotto il controllo dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) e dalle gonadi sotto il controllo dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH).[11][12] Viene prodotto anche nel cervello. [13] Il DHEA è sintetizzato dal colesterolo attraverso gli enzimi di scissione della catena laterale del colesterolo (CYP11A1; P450scc) e 17α-idrossilasi/17,20-liasi (CYP17A1), con Pregnenolone e 17α-idrossipregnenolone come intermedi. [14] Deriva principalmente dalla corteccia surrenale, con solo il 10% circa secreto dalle gonadi.[15][16][17] Circa il 50-70% del DHEA circolante proviene dalla desolfatazione del DHEA-S nei tessuti periferici.[15] Lo stesso DHEA-S proviene quasi esclusivamente dalla corteccia surrenale, con il 95-100% secreto dalla corteccia surrenale nelle donne.[11][18]

Nell’immagine si possono vedere gli enzimi, la loro localizzazione cellulare, i substrati e i prodotti della steroidogenesi umana. Vengono inoltre illustrate le principali classi di ormoni steroidei: progestageni, mineralocorticoidi, glucocorticoidi, androgeni ed estrogeni. Tuttavia, esse si sovrappongono in parte, ad esempio i mineralocorticoidi e i glucocorticoidi. I cerchi bianchi indicano i cambiamenti nella struttura molecolare rispetto ai precursori.

Il DHEA-S si forma, quindi, per solfatazione del DHEA in posizione C3β attraverso gli enzimi sulfotransferasi SULT2A1 e, in misura minore, SULT1E1. [19][20] Circa 10-15mg di DHEA-S sono secreti dalla corteccia surrenale al giorno nei giovani adulti.[21]

A differenza del DHEA, che è debolmente legato all’albumina, il DHEA-S è fortemente legato all’albumina (cioè con un’affinità molto elevata), e questo è il motivo della sua emivita terminale comparativa molto più lunga.[22][23] A differenza del DHEA, il DHEA-S non è legato in alcuna misura alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).[24]

Mentre il DHEA attraversa facilmente la barriera emato-encefalica nel sistema nervoso centrale,[24] il DHEA-S attraversa scarsamente la barriera emato-encefalica.[25]

Il DHEA-S può essere riconvertito in DHEA attraverso la steroide solfatasi (STS).[26] Nelle donne in premenopausa, il 40-75% del Testosterone circolante deriva dal metabolismo periferico del DHEA-S e nelle donne in postmenopausa oltre il 90% degli estrogeni, soprattutto Estrone, deriva dal metabolismo periferico del DHEA-S. [27] Uno studio ha rilevato che la somministrazione di DHEA-S esogeno in donne in gravidanza ha aumentato i livelli circolanti di Estrone ed Estradiolo.[28] Il DHEA-S funge da deposito per potenti androgeni come il Testosterone e il Diidrotestosterone.[28]

Metabolismo del DHEA(S) nel cervello. La biosintesi di Pregnenolone e DHEA potrebbe avvenire dal colesterolo attraverso la via classica che coinvolge successivamente i citocromi P450scc e P450c17, oppure attraverso una via alternativa che coinvolge l’intermediazione di steroli e/o idroperossidi steroidei.

L’emivita di eliminazione del DHEA-S è di 7-10 ore, molto più lunga di quella del DHEA, che ha un’emivita di eliminazione di soli 15-30 minuti. Ed è principalmente per questo motivo che gli esami del sangue volti a valutare i livelli di DHEA in un individuo usino come marker di maggiore attendibilità il DHEA-S. Infatti, i livelli di DHEA-S in circolo sono circa 250-300 volte quelli del DHEA.[29] Il DHEA-S a sua volta può essere riconvertito in DHEA nei tessuti periferici tramite la steroide solfatasi (STS).[30][31] Poiché il DHEA-S può essere riconvertito in DHEA, funge da serbatoio circolante per il DHEA, prolungando così la durata del DHEA.[32][29]

Tornando nello specifico al DHEA, è noto che l’esercizio fisico regolare aumenta la produzione di questo androgeno nell’organismo.[33][34] È stato inoltre dimostrato che la restrizione calorica aumenta il DHEA nei primati.[35] Alcuni teorizzano che l’aumento del DHEA endogeno provocato dalla restrizione calorica sia in parte responsabile della maggiore aspettativa di vita che si sa essere associata alla restrizione calorica.[36]

In circolo, il DHEA è principalmente legato all’albumina, con una piccola quantità legata alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).[37][38] La piccola parte restante di DHEA non associata all’albumina o alla SHBG è libera in circolazione.[37]

Il DHEA attraversa facilmente la barriera emato-encefalica fino al sistema nervoso centrale.

I metaboliti del DHEA includono il DHEA-S, il 7α-idrossi-DHEA, il 7β-idrossi-DHEA, il 7-Keto-DHEA, il 7α-idrossi-epiandrosterone e il 7β-idrossi-epiandrosterone, nonché l’Androstenediolo e l’Androstenedione.[39]

Durante la gravidanza, il DHEA-S viene metabolizzato nel fegato fetale nei solfati di 16α-idrossi-DHEA e 15α-idrossi-DHEA, come intermedi nella produzione degli estrogeni Estriolo ed estetrol, rispettivamente[40].


Prima della pubertà, i livelli di DHEA e DHEA-S aumentano in seguito alla differenziazione della zona reticolare della corteccia surrenale.I livelli massimi di DHEA e DHEA-S si osservano intorno ai 20 anni, seguiti da un declino dipendente dall’età per tutta la vita, fino a ritornare alle concentrazioni prepuberali. I livelli plasmatici di DHEA negli uomini adulti sono compresi tra 10 e 25nM, nelle donne in premenopausa sono compresi tra 5 e 30nM e nelle donne in postmenopausa sono compresi tra 2 e 20nM. Al contrario, i livelli di DHEA-S sono di un ordine di grandezza superiore (1-10μM). I livelli di DHEA e DHEA-S diminuiscono fino a raggiungere gli intervalli nanomolari e micromolari inferiori negli uomini e nelle donne di età compresa tra 60 e 80 anni.[41]

I livelli medi di DHEA sono i seguenti:[42]

Uomini adulti: 180-1250 ng/dL
Donne adulte: 130-980 ng/dL
Donne in gravidanza: 135-810 ng/dL
Bambini in età prepuberale (<1 anno): 26-585 ng/dL
Bambini in età prepuberale (1-5 anni): 9-68 ng/dL
Bambini in età prepuberale (6-12 anni): 11-186 ng/dL
Ragazzi adolescenti (Tanner II-III): 25-300 ng/dL
Ragazze adolescenti (Tanner II-III): 69-605 ng/dL
Ragazzi adolescenti (Tanner IV-V): 100-400 ng/dL
Ragazze adolescenti (Tanner IV-V): 165-690 ng/dL

Poiché quasi tutto il DHEA deriva dalle ghiandole surrenali, le misurazioni ematiche di DHEA-S/DHEA sono utili per rilevare l’eccesso di attività surrenalica, come nel caso del cancro o dell’iperplasia surrenalica, comprese alcune forme di iperplasia surrenalica congenita. Le donne con sindrome dell’ovaio policistico tendono ad avere livelli elevati di DHEA-S.[43]

  • Funzioni e attività biologiche del DHEA
Testosterone

Il DHEA e altri androgeni surrenali come l’Androstenedione, sebbene siano androgeni relativamente deboli, sono responsabili degli effetti androgeni dell’adrenarca, come la crescita precoce dei peli pubici e ascellari, l’odore corporeo di tipo adulto, l’aumento dell’untuosità dei capelli e della pelle e una lieve acne.[44][45][46] Il DHEA è potenziato localmente attraverso la conversione in Testosterone e Diidrotestosterone (DHT) nella pelle e nei follicoli piliferi. [Le donne con sindrome da insensibilità completa agli androgeni (CAIS), che hanno un recettore degli androgeni (AR) non funzionale e sono immuni agli effetti androgeni del DHEA e di altri androgeni, hanno peli pubici e ascellari assenti o radi/scarsi e peli corporei in generale, dimostrando il ruolo del DHEA e di altri androgeni nello sviluppo dei peli corporei sia all’adrenarca che al pubarca.[47][48][49][50]
Il DHEA è un estrogeno debole.[51] Inoltre, viene trasformato in estrogeni potenti come l’estradiolo in alcuni tessuti come la vagina, producendo così effetti estrogenici in tali tessuti.[4]

Come neurosteroide e neurotrofina, il DHEA ha effetti importanti sul sistema nervoso centrale.[52][53][54]

Diidrotestosterone

Sebbene funga da precursore endogeno di androgeni più potenti come il Testosterone e il DHT, è stato riscontrato che il DHEA possiede un certo grado di attività androgena di per sé, agendo come agonista parziale a bassa affinità (Ki = 1 μM) del recettore degli androgeni (AR). Tuttavia, la sua attività intrinseca sul recettore è piuttosto debole e per questo motivo, a causa della competizione per il legame con agonisti completi come il testosterone, può in realtà comportarsi più come un antagonista a seconda dei livelli circolanti di Testosterone e Diidrotestosterone (DHT), e quindi come un antiandrogeno. Tuttavia, la sua affinità per il recettore è molto bassa e per questo motivo è improbabile che sia di grande importanza in circostanze normali.[51][55]

Nota: sebbene in genere si pensasse che il percorso dai precursori steroidei surrenalici (vedi DHEA>Androstenedione>Testosterone>DHT) al DHT richiedesse la 5α-riduzione del Testosterone, dati recenti suggeriscono che esso comporti invece la conversione del Δ4-androstenedione da parte dell’isoenzima-1 SRD5A in 5α-androstanedione, seguita dalla successiva conversione in DHT. La via del 5α-androstenedione verso il DHT bypassa quindi completamente il Testosterone. 

La via convenzionale ampiamente accettata richiede la conversione di Androstenedione (AD) in Testosterone (T) (frecce rosse). Una possibilità alternativa aggira il requisito del T attraverso la 5α-riduzione di AD a 5α-anrostenedione (5α-dione) (frecce verdi).
ERα

Oltre alla sua affinità per il recettore degli androgeni, il DHEA si è anche legato (e attivato) ai recettori degli estrogeni ERα ed ERβ con valori di Ki di 1,1 μM e 0,5 μM, rispettivamente, e valori di EC50 di >1 μM e 200 nM, rispettivamente. Sebbene sia risultato un agonista parziale dell’ERα con un’efficacia massima del 30-70%, le concentrazioni necessarie per questo grado di attivazione rendono improbabile che l’attività del DHEA su questo recettore sia fisiologicamente significativa. Tuttavia, è notevole che il DHEA agisca come agonista completo dell’ERβ con una risposta massima simile o addirittura leggermente superiore a quella dell’estradiolo, e che i suoi livelli in circolazione e nei tessuti locali del corpo umano siano sufficientemente elevati da attivare il recettore allo stesso livello di quello osservato con livelli di estradiolo circolante un po’ più alti delle loro concentrazioni massime non ovulatorie; in effetti, quando combinato con l’estradiolo, con entrambi a livelli equivalenti a quelli delle loro concentrazioni fisiologiche, l’attivazione complessiva dell’ERβ è stata raddoppiata.[10][51]

ERβ

Il DHEA non si lega né attiva i recettori del progesterone, dei glucocorticoidi o dei mineralocorticoidi.[51][56] Altri recettori nucleari bersaglio del DHEA, oltre ai recettori degli androgeni e degli estrogeni, includono i recettori PPARα, PXR e CAR.[57] Tuttavia, mentre il DHEA è un ligando dei PPARα e PXR nei roditori, non lo è nell’uomo. [58] Oltre alle interazioni dirette, si ritiene che il DHEA regoli una manciata di altre proteine attraverso meccanismi genomici indiretti, tra cui gli enzimi CYP2C11 e 11β-HSD1 – quest’ultimo è essenziale per la biosintesi dei glucocorticoidi come il cortisolo ed è stato suggerito che sia coinvolto negli effetti antiglucocorticoidi del DHEA – e la proteina trasportatrice IGFBP1.[51][59]

È stato riscontrato che il DHEA agisce direttamente su diversi recettori neurotrasmettitoriali, tra cui agisce come modulatore allosterico positivo del recettore NMDA, come modulatore allosterico negativo del recettore GABAA e come agonista del recettore σ1.[60][57]

Meccanismi d’azione del DHEA e del DHEAS nei neuroni. Questa vignetta riassume molte delle azioni del DHEA e del DHEAS descritte nel testo. Il DHEA e il DHEAS hanno effetti inibitori (freccia rossa di blocco) sul recettore GABAA. Il DHEA e il DHEAS agiscono come agonisti (freccia verde) sul recettore r1, che successivamente può attivare il recettore NMDA. Il DHEA inibisce l’afflusso di Ca2+ (freccia rossa di blocco) nei mitocondri. Il DHEA influenza la crescita dei neuriti embrionali attraverso la stimolazione (freccia verde) del recettore NMDA. Il DHEA aumenta (freccia verde) l’attività chinasica di Akt e diminuisce l’apoptosi, mentre il DHEAS diminuisce (freccia rossa di blocco) Akt e aumenta l’apoptosi. Il DHEAS aumenta (frecce verdi) l’mRNA del TH e l’abbondanza della proteina TH, portando a un aumento della sintesi di catecolamine. Il DHEA e il DHEAS stimolano (frecce verdi) la depolimerizzazione dell’actina e lo smontaggio dei filamenti di actina sottomembrana e (frecce verdi), aumentando la secrezione di catecolamine (‘da’ e ‘ne’) dalle vescicole secretorie. Il DHEA e il DHEAS inibiscono (freccia rossa di blocco) l’attivazione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) della trascrizione mediata da NF-jB. Il DHEA inibisce (freccia rossa di blocco) la traslocazione nucleare del recettore dei glucocorticoidi (GR). Meccanismi d’azione non rappresentati in questo grafico sono: alterazioni della sintesi del fattore neurotrofico di derivazione cerebrale (BDNF), inibizione della traslocazione della proteina chinasi 3 attivata dallo stress (SAPK3) e inibizione dell’attività della 11b-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 1 (11b-HSD1). Abbreviazioni: r1, recettore sigma 1; Akt, protein chinasi serina-treonina Akt; Ca2+, calcio; da, dopamina; GABAA, recettore dell’acido c-aminobutirrico di tipo A; GR, recettore dei glucocorticoidi; ne, noradrenalina; NF-jB, fattore nucleare kappa B; NMDA, recettore del N-metil-D-aspartato; ROS, specie reattive dell’ossigeno; TH, tirosina idrossilasi.

Nel 2011 è stata fatta la sorprendente scoperta che il DHEA, così come il suo estere solfato, il DHEA-S, si legano direttamente e attivano con elevata affinità i recettori TrkA e p75NTR, recettori di neurotrofine come il fattore di crescita nervoso (NGF) e il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF). [57][61] Successivamente si è scoperto che il DHEA si lega anche a TrkB e TrkC con elevata affinità, sebbene attivi solo TrkC e non TrkB.[25][30] Il DHEA e il DHEA-S si legano a questi recettori con affinità dell’ordine dei nanomolari (circa 5 nM), che sono tuttavia inferiori di circa due ordini di grandezza rispetto alle neurotrofine polipeptidiche altamente potenti come l’NGF (0,01-0,1 nM). [57][61][62] In ogni caso, il DHEA e il DHEA-S circolano entrambi alle concentrazioni necessarie per attivare questi recettori e sono stati quindi identificati come importanti fattori neurotrofici endogeni.[57][61] Da allora sono stati etichettati come “microneurotrofine steroidee”, a causa della loro natura di piccole molecole e di steroidi rispetto alle loro controparti neurotrofine polipeptidiche. [63] Ricerche successive hanno suggerito che il DHEA e/o il DHEA-S possano essere in realtà ligandi “ancestrali” filogeneticamente antichi dei recettori delle neurotrofine, risalenti all’inizio dell’evoluzione del sistema nervoso.[57][61] La scoperta che il DHEA si lega ai recettori delle neurotrofine e li attiva con potenza può spiegare l’associazione positiva tra la diminuzione dei livelli circolanti di DHEA con l’età e le malattie neurodegenerative legate all’età.[57][61]

Analogamente al pregnenolone, al suo derivato sintetico 3β-metossipregnenolone (MAP-4343) e al progesterone, è stato riscontrato che il DHEA si lega alla proteina 2 associata ai microtubuli (MAP2), in particolare al sottotipo MAP2C (Kd = 27 μM).[57] Tuttavia, non è chiaro se il DHEA aumenti il legame di MAP2 alla tubulina come il pregnenolone.[57]

Alcune ricerche hanno dimostrato che i livelli di DHEA sono troppo bassi nelle persone affette da ADHD e che il trattamento con metilfenidato o bupropione (farmaci di tipo stimolante) normalizza i livelli di DHEA. [64]

Il DHEA è un inibitore non competitivo della G6PDH (Ki = 17 μM; IC50 = 18,7 μM) ed è in grado di abbassare i livelli di NADPH e di ridurre la produzione di radicali liberi NADPH-dipendenti. [65][66] Si ritiene che questa azione possa essere responsabile di gran parte delle attività antinfiammatorie, antiiperplastiche, chemiopreventive, antiiperlipidemiche, antidiabetiche e antiobesiche, nonché di alcune attività immunomodulanti del DHEA (sono disponibili alcune prove sperimentali a sostegno di questa nozione). [65][66][67][68] Tuttavia, è stato anche detto che l’inibizione dell’attività della G6PDH da parte del DHEA in vivo non è stata osservata e che le concentrazioni necessarie al DHEA per inibire la G6PDH in vitro sono molto elevate, rendendo così incerto il possibile contributo dell’inibizione della G6PDH agli effetti del DHEA.[66]

La glucosio-6-fosfato deidrogenasi è l’enzima che catalizza la prima reazione della via dei pentoso fosfati: D-glucosio 6-fosfato + NADP⁺ ⇄ D-glucono-1,5-lattone 6-fosfato + NADPH + H⁺. Tale reazione è la prima della via dei pentoso fosfati. 

Gli integratori di DHEA sono stati promossi come chemiopreventivi,[65][66][67][68] per le loro presunte proprietà di prevenzione del cancro. Esistono prove scientifiche a sostegno di queste affermazioni.[65][66][67]

È stato riscontrato che il DHEA inibisce in modo competitivo il TRPV1.[60]

La funzione di TRPV1 è il rilevamento e la regolazione della temperatura corporea. Inoltre, TRPV1 fornisce una sensazione di calore e dolore (nocicezione). Nei neuroni sensoriali afferenti primari, coopera con TRPA1 (un recettore chimico irritante) per mediare il rilevamento di stimoli ambientali nocivi.

Supplementazione di DHEA e sue applicazioni:

Come sappiamo, il DHEA e il suo coniugato DHEA-S sembrano essere correlati all’età, diminuendo sia negli uomini che nelle donne durante il processo di invecchiamento.[68][69] I livelli di DHEA sono relativamente alti dopo la nascita e scendono rapidamente fino alla pubertà, dove tornano a livelli apparentemente sovrafisiologici, rimanendo stabili fino a circa 25-35 anni di età, per poi diminuire costantemente. All’età di 70 anni, i livelli di DHEA sono circa il 20% di quelli di un venticinquenne medio.[70][68]

Un livello circolante di 4,1umol/L, o 1500ng/mL, è comunemente considerato vicino all’intervallo inferiore delle concentrazioni medie di DHEA per gli uomini giovani (15-39).[69] Molti studi che rilevano una “carenza di DHEA” negli uomini anziani utilizzano questo livello per definire la carenza.
L’integrazione di DHEA a un livello tale da ripristinare i livelli sierici di DHEA (50-100 mg al giorno) non sembra contrastare i comuni “effetti collaterali” dell’invecchiamento, come la perdita della libido o del metabolismo osseo; per la maggior parte i livelli di DHEA e i sintomi che chiamiamo “invecchiamento” non sono correlati. [71] La diminuzione del DHEA circolante con l’invecchiamento, a differenza della diminuzione dei livelli circolanti di L-carnitina o Creatina osservata in alcune popolazioni, non sembra essere indicativa di uno stato di carenza di DHEA che deve essere corretto.[72]

Il DHEA viene comunemente venduto come crema da applicare sulla pelle. Per la maggior parte degli scopi, questo è dovuto al fatto che il prodotto è destinato ad aiutare la qualità della pelle, ma la somministrazione topica influenza comunque i livelli ematici dell’ormone e l’impatto sistemico dello stesso.

In 36 donne anziane e sane (60-70 anni), 4g di crema (10%) o gel (10%) di DHEA applicati su un’area di 30x30cm sono stati confrontati con la somministrazione orale di 100 mg di DHEA. La somministrazione orale ha avuto una Cmax di 15,6+/-2,5ng/ml (dal valore basale di 2,3+/-0,3) con un Tmax di un’ora, misurando 5,7+/-0,5ng/ml a 6 ore e raggiungendo il valore basale a 24 ore. L’applicazione di un gel o di una crema ha raggiunto livelli di 8,2+/-2,0nmol/l e 8,0+/-1,2nmol/l a 12 ore, aumentando progressivamente fino a 24 ore, quando lo studio è terminato (valori superiori a quelli basali); le concentrazioni sieriche sembravano incrociarsi a 18 ore. [73] È interessante notare che non sono state osservate differenze nei livelli circolanti di DHEA, testosterone o estrogeni tra la crema e il gel, ma la crema ha prodotto una concentrazione di androstenedione significativamente più alta a 24 ore e la somministrazione topica in generale ha favorito il metabolismo degli androgeni più della somministrazione orale.[73] Per 14 giorni di applicazione, la crema è sembrata aumentare gli ormoni meglio del gel e non è stata osservata alcuna influenza sui livelli di DHEA-S con l’applicazione topica.[73]

La somministrazione topica mostra anche valori ematici più elevati di ormoni per un periodo di giorni; anche se suggestivo di un effetto potenziante, ciò può essere dovuto agli effetti del DHEA applicato topicamente che durano più di 24 ore.[73] Per un periodo di 12 mesi, i livelli sierici dell’applicazione quotidiana sono simili a quelli che sembrano misurati a 28 giorni.[74]

Nonostante le differenze riscontrate nella cinetica, la biodisponibilità complessiva della somministrazione topica e della somministrazione orale nel raggiungere il siero è paragonabile, con differenze minime nell’AUC, ad eccezione del DHEAS che non sembra essere significativamente aumentato con l’applicazione topica; lo è in una certa misura, ma solo in minima parte.[73][74]

I livelli più elevati di androgeni osservati con la somministrazione topica possono essere dovuti all’aggiramento della digestione enzimatica degli androgeni da parte degli enzimi UDP-Glucuronosiltransferasi[75][76] che sono maggiormente presenti nel tratto gastrointestinale e nel fegato. [77] Quando viene misurato nel sangue, l’androgeno più prevalente è in realtà il metabolita ADT-G (Androsterone Glucuronide), che costituisce fino al 90% di tutti gli androgeni dopo l’applicazione o nelle donne in post-menopausa, e raggiunge il 70% del valore dei controlli.[74][78] L’ADT-G è importante da notare nelle donne, poiché la maggior parte della sintesi di androgeni dal DHEA nelle donne avviene nei tessuti periferici, e può essere un biomarcatore più affidabile degli effetti androgeni rispetto al testosterone circolante.[79]

Il Tmax dell’integrazione di DHEA per via orale è estremamente variabile. Molti studi suggeriscono che grandi boli acuti hanno un Tmax di circa 1-3 ore,[73][80] ma a volte sono stati riportati valori di Tmax fino a 7-12.[80]

Nei giovani uomini (18-42 anni), l’integrazione di DHEA a 50 mg non è sufficiente a modificare in modo significativo i livelli circolanti di DHEA/DHEAS, mentre sembra che 200 mg siano in grado di farlo.[80] In questa stessa popolazione, il testosterone plasmatico e il DHT da DHEA non sono aumentati in modo significativo, mentre l’ADT-G sierico (metabolita degli androgeni) è aumentato in modo dose-dipendente da un’AUC media di 198ng/h/mL nelle 24 ore a 603 (dopo la somministrazione di 200 mg).[80]

β-AET

Nota: Un metabolita del DHEA che esercita notevoli proprietà antinfiammatorie è il β-AET, altrimenti noto come Androstene-3β,7β,17β-triolo.[81]

È interessante notare che il declino del DHEA osservato con l’età si accompagna a un declino del cortisolo e al mantenimento di questo equilibrio; pertanto l’età potrebbe non essere di per sé causa di un equilibrio anormale.[82] Poiché il DHEA è meno volatile del cortisolo, è considerato un migliore biomarcatore dell’attività dell’adrenalina.[83][84]

I due esistono in un rapporto e le aberrazioni in questo rapporto si osservano negli stati patologici. Rapporti cortisolo:DHEA più elevati (più cortisolo, meno DHEA) si osservano nella depressione resistente,[85][86][87] nell’anoressia nervosa,[88] nel disturbo bipolare,[89] e, in misura minore, nella schizofrenia. [90][91] L’integrazione di DHEA a 100 mg per 6 settimane ha effettivamente dimostrato di aiutare i sintomi della schizofrenia, anche se non con la stessa potenza di un composto curativo;[92][93] si tratta di un’area di ricerca controversa.[94] È vero anche il lato opposto della relazione, con un elevato rapporto DHEA/cortisolo implicato nella sindrome da fatica cronica.[95]

Il rapporto cortisolo/DHEA può essere alla base della variabilità delle risposte al DHEA. Uno studio su schizofrenici ha osservato che gli effetti benefici erano maggiori nelle persone con livelli di cortisolo più elevati rispetto al DHEA, e minori in quelle con rapporti più stabili.[96]
Altri composti che sono stati chiamati in causa nel rapporto Cortisolo:DHEA sono la Melatonina, che ha dimostrato di aumentare il DHEA rispetto al cortisolo[97] e la L-Teanina che potrebbe essere più efficace negli schizofrenici che hanno un rapporto elevato tra cortisolo e DHEA.[98]

L’integrazione acuta di 50mg di DHEA prima dell’esercizio fisico è in grado di aumentare il Testosterone libero negli uomini di mezza età e di prevenire il successivo declino durante l’allenamento ad alta intensità.[99] E’ stata osservata una tendenza maggiore alla conversione in Estrone e Estradiolo in soggetti giovani di sesso maschile, mentre nei giovani di sesso femminile la conversione tendeva più al Testosterone.

Il DHEA può esercitare effetti protettivi diretti sull’endotelio (parete dei vasi sanguigni) e contribuire a mantenere la salute e la funzionalità dei vasi sanguinei.[100]

È dimostrato che il DHEA riduce le lipoproteine in modo potente, e questo può essere vicariato dalle azioni degli estrogeni. Tuttavia, sia le LDL che le HDL subiscono un calo, e il significato clinico del fatto che il DHEA sia cardioprotettivo in questo modo è discreditato.[101]

Uno studio suggerisce che l’allungamento dei telomeri avviene con una dose di 5-12,5 mg di DHEA al giorno, mentre dosaggi più elevati accorciano i telomeri;[102] tuttavia, l’analisi è stata effettuata tramite un test O-Ring bidirezionale e non si è dimostrata affidabile, poiché la convalida del test BDORT è stata pubblicata solo in una rivista, da un solo autore.[103][104] Al di là di queste informazioni, non ci sono altri studi che abbiano esaminato il DHEA supplementare e la lunghezza dei telomeri.

Gli studi a favore dell’idea che il DHEA migliori la sensibilità all’insulina hanno riscontrato miglioramenti a 50 mg al giorno per 6 mesi o più in individui di età superiore ai 65 anni con un’anomala eliminazione del glucosio, in cui l’AUC e la velocità di eliminazione del glucosio diminuiscono senza effetti significativi sull’insulina; ciò è indicativo della sensibilità all’insulina.[105][106] Questa dose in donne con alterata tolleranza al glucosio per 3 mesi ha dimostrato di attenuare gli effetti avversi con il tempo, anche se non ha portato benefici alla sensibilità all’insulina. [Uno studio con 25 mg al giorno ha mostrato benefici sulla sensibilità all’insulina in persone senza compromissione del glucosio,[107] e uno studio a breve termine sui meccanismi ha osservato un aumento della sensibilità all’insulina (ma nessun miglioramento nello smaltimento del glucosio) attraverso l’aumento del legame dei linfociti T con l’insulina.[108] Uno studio che ha utilizzato una crema al 10% di DHEA ha osservato che è stata in grado di ridurre i livelli di insulina (-17%) e di glucosio a digiuno (-11%).[109]

Anche 25 mg di DHEA al giorno in uomini con ipercolesterolemia hanno mostrato benefici sulla sensibilità all’insulina.[110]

I risultati benefici non sembrano essere correlati alla dose, in quanto un sovraccarico di 1600 mg di DHEA al giorno negli uomini non provoca effetti di sensibilizzazione all’insulina.[111]

Alcuni studi non riportano miglioramenti significativi nella sensibilità all’insulina: sono stati utilizzati 50 mg al giorno per 3 mesi in uomini anziani in sovrappeso, altrimenti sani, con un basso livello di DHEA (meno di 1500ng/mL); il DHEA non ha avuto nemmeno una tendenza verso la significatività e non è sembrato avere alcun effetto direzionale. [Questa mancanza di efficacia, con conseguente assenza di tendenza alla significatività, è stata notata altrove con dosi che normalmente dovrebbero funzionare.[112][113] Nelle donne in post-menopausa, in cui il DHEA non avrebbe mostrato efficacia, la combinazione di DHEA e di esercizi misti non ha creato efficacia del DHEA.[114]

Alcuni studi con risultati nulli notano tendenze verso la significatività, riducendo i livelli di insulina e l’AUC,[115]

Almeno due studi hanno notato un leggero aumento dei livelli di insulina senza cambiamenti nei livelli di glucosio nel siero con 50-75 mg al giorno, suggerendo una tendenza all’insulino-resistenza, anche se il grado di resistenza era minimo.[116][117]

È possibile che gli effetti di sensibilizzazione all’insulina siano più presenti negli uomini, a causa del maggiore stato degli androgeni circolanti dopo l’integrazione di DHEA. Gli androgeni si riducono con l’invecchiamento e sono inversamente correlati alla sensibilità all’insulina[106] e gli studi sulla sensibilità all’insulina dopo l’integrazione di DHEA, nonostante non vi sia consenso, sembrano essere più promettenti negli uomini che nelle donne (anche se questo potrebbe essere secondario al minor numero di studi esistenti negli uomini).[110][104] Questa ipotesi è in qualche modo rafforzata dal fatto che nelle donne sono stati osservati risultati migliori con l’integrazione topica di DHEA (crema),[109] e che la somministrazione topica favorisce il metabolismo degli androgeni nei tessuti periferici in misura maggiore rispetto alla somministrazione orale.[109]

Con 100-150 mg di DHEA sembrano aumentare i livelli di Testosterone nella maggior parte degli studi (senza consenso), ma questo non si traduce di per sé in un aumento della massa muscolare scheletrica. Mancano studi che combinino dosi efficaci di DHEA e sollevamento pesi nei giovani.[111]

È possibile che il DHEA riduca in modo indipendente l’apporto calorico, soprattutto di grassi, contribuendo così a qualsiasi riduzione del grasso corporeo osservata.[118]

Sembra abbastanza affidabile come agente di aumento dell’umore nei soggetti con insufficienza surrenalica, ma in individui altrimenti sani non sembra essere efficace. Negli uomini anziani con carenza di androgeni non c’è consenso sugli effetti del DHEA sull’umore, che appaiono contrastanti.[119]

Sebbene esistano basi biologiche per cui il DHEA e i suoi metaboliti (Testosterone, Diidrotestosterone) aumentino i livelli di antigene prostatico specifico (PSA) e aumentino il rischio di cancro alla prostata, non sembra che ciò avvenga a dosi moderate se assunto da uomini di età superiore ai 40 anni senza cancro alla prostata.[120]

Negli studi sui ratti in cui viene misurata la prostata, il DHEA a basse dosi per un lungo periodo di tempo non è associato a un aumento del peso della prostata, nonostante gli aumenti del Testosterone e del DHEA/DHEAS circolanti.[121]

  • DHEA nelle donne:

Said review[122] ha raccolto 63 studi che hanno esaminato l’integrazione di DHEA nelle donne e ha rilevato che 11 studi non hanno avuto effetti significativi (17%), mentre 52 ne hanno tratto beneficio (83%). In questa revisione non sono stati riportati risultati negativi.
Gli studi neutrali (quelli che non hanno riscontrato benefici statisticamente significativi) hanno incluso la composizione corporea,[123] la capacità di esercizio fisico,[124] i sintomi della menopausa,[125] la massa ossea,[126] la sensibilità all’insulina,[127] l’umore,[128] l’immunologia,[129] la cognizione,[130] e la sessualità nell’insufficienza surrenalica[131]. Lo studio sulla sclerosi multipla (sperimentato anche sugli uomini) ha esaminato anche le donne con gli stessi risultati nulli.
Sono stati riscontrati benefici con il trattamento cutaneo applicato per via topica o orale,[132] i profili lipidici,[133] la salute cardiaca,[134] la densità minerale ossea,[135] la composizione corporea,[136] la sessualità,[137] l’umore,[138] la depressione,[139] la sensibilità apparente all’insulina,[140] e i sintomi della menopausa come le vampate di calore.[141]

Alcuni studi sono stati omessi perché riguardavano stati patologici specifici, come l’insufficienza surrenalica,[142] l’anoressia nervosa,[143] le persone ipopituitarie,[144] o il lupus.[145]

  • Metaboliti e interazioni metaboliche del DHEA:

Androst-3,5-dien-7,17-dione è un ulteriore metabolita del 7-Keto DHEA, che si ottiene quando un singolo legame sull’anello A tra i carboni 3 e 4 viene trasformato in un doppio legame. In questo modo la denominazione 5-Androstene diventa 3,5-dien, poiché l’-en si riferisce a un doppio legame e il di si riferisce a due. Sorprendentemente, si tratta di un metabolita naturale che si trova nelle urine, poiché questo cambiamento da 7-Oxo (l’aggiunta di un doppio legame) sembra avvenire da qualche parte nell’organismo[146], forse nel fegato.[147] A volte questo metabolita viene indicato anche come 3-desossi-7-cheto DHEA. Indipendentemente dal nome colloquiale dato, il nome chimico allungato di questa molecola è (8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimetil-2,8,9,11,12,14,15,16-ottaidro-1H-ciclopenta{a}fenantrene-7,17-dione. Due nomi “comuni” separati per riferirsi alla stessa molecola

Questo coniugato sembra possedere attività di inibizione competitiva dell’aromatasi, con un IC50 di 1,8uM e un Ki di 0,22uM.[148] L’inibizione è risultata dipendente dal tempo in modo pseudo-primo ordine, con un Kinact min-1 di 0,119.[148]

Non ancora scientificamente testato nell’uomo, ma sembra essere un potente inibitore dell’Aromatasi.

Possibili effetti collaterali da uso di DHEA:

Innanzi tutto, il potenziale utilizzatore dovrebbe considerare di evitare l’uso di DHEA se soffre di colesterolo alto e/o di alterati rapporti HDL:Colesterolo totale e/o HDL:Trigliceridi, o di una condizione che influisce sull’apporto di sangue al cuore (cardiopatia ischemica). Il DHEA può ridurre i livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL).[https://www.cochranelibrary.com/]

L’uso di DHEA potrebbe inoltre peggiorare i disturbi psichiatrici e aumentare il rischio di mania nelle persone che soffrono di disturbi dell’umore.[https://onlinelibrary.wiley.com/]

L’uso del DHEA potrebbe, inizialmente, causare sintomi psichiatrici come eccessiva attivazione nervosa. In questi casi è necessario rivedere il dosaggio, la sua distribuzione durante la giornata e optare per un incremento graduale fino al raggiungimento di un dosaggio sufficiente a riportare in range ottimale i livelli ematici di DHEA/DHEA-S. Nel caso i problemi persistano, la terapia dovrebbe essere interrotta.[https://link.springer.com/]

Raramente il DHEA può anche causare pelle grassa, acne e crescita di peli indesiderati di tipo maschile nelle donne (irsutismo).

Il DHEA, convertendo in estrogeni e androgeni [vedi soprattutto Testosterone e Estradiolo] potrebbe causare una riduzione dell’attività dell’Asse HPT di natura regolatrice della compensazione ormonale indiretta [cioè della conversione del DHEA in Testosterone e E2].

Le possibili interazioni includono:

  • Antipsicotici. L’uso di DHEA con antipsicotici come la Clozapina (Clozaril, Versacloz, altri) può ridurre l’efficacia del farmaco.
  • Carbamazepina (Tegretol, Carbatrol, altri). L’uso di DHEA con questo farmaco usato per il trattamento di crisi epilettiche, dolore nervoso e disturbo bipolare potrebbe ridurre l’efficacia del farmaco.
  • Estrogeni. Non usare il DHEA con gli estrogeni. La combinazione di DHEA ed estrogeni potrebbe causare i sintomi di un eccesso di estrogeni, come instabilità dell’umore, ritenzione idrica, accumulo di grasso con modello femminile, ginecomaztia, calo della libido, difficoltà a raggiungere e mantenere l’erezione, letargia, stanchezza, nausea, mal di testa e insonnia.
  • Litio. L’uso di DHEA con il Litio può ridurre l’efficacia del farmaco.
  • Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina. L’uso di DHEA con questo tipo di antidepressivi può causare sintomi maniacali.
  • Testosterone. Usare il DHEA con il Testosterone, se a regime non terapeutico o non controllato, può facilmente causare iperestrogenemia con effetti già riportati precedentemente.
  • Triazolam (Halcion). L’uso di DHEA con questo sedativo potrebbe aumentare gli effetti di questo farmaco, causando una sedazione eccessiva e influenzando la respirazione e la frequenza cardiaca.
  • Acido valproico. L’uso di DHEA con questo farmaco usato per il trattamento delle crisi epilettiche e del disturbo bipolare potrebbe ridurne l’efficacia. [https://www.ncaa.org/sport-science-institute/topics/2020-21-ncaa-banned-substances. ]

Conclusioni sul DHEA:

Che il DHEA non sia una molecola così blanda dovrebbe essere ormai ben chiaro a chiunque legga quanto da me scientificamente riportato.

Altresì, si palesa il perchè non sia personalmente favorevole ad una sua liberalizzazione di vendita. Visto che parliamo di un androgeno precursore di vie di conversione androgenica ed estrogenica, la molecola dovrebbe essere correttamente regolamentata e resa disponibile solo e soltanto quando il paziente o richiedente si dimostra idoneo al suo corretto utilizzo.

Sicuramente, le condizioni che potrebbero giustificare il suo utilizzo sono:

  • Soggetto di sesso maschile con carenza di DHEA patologica o età correlata;
  • Soggetto di sesso femminile in menopausa come parte di una HRT.

E tutti quelli che usano il DHEA in “sostituzione” di una base di Testosterone durante un protocollo con altri PEDs al fine di garantirsi una sufficiente soglia ematica di E2? Beh, innanzitutto, i tassi di conversione in E2 risultano tutto sommato variabili tra soggetto e soggetto. Ciò significa che, spesso, sono richiesti range di dosaggio medio-alti al fine di garantire una presenza sufficiente di E2. In questi casi, sono comuni le comparse di problemi della sfera psichica correlati ad un aumento della attività neurosteroidea del DHEA.

Ricordo, inoltre, che, in Italia, prima del 17 Giugno 2021, il DHEA galenico era prescrivibile in qualsiasi modo e forma. Con DM 1 Giugno 2021 è stata vietata la prescrizione di DHEA galenico ad uso sistemico. Resta possibile SOLO la prescrizione topica. Ciò significa che l’uso e la detenzione di altre forme di DHEA costituisce reato.

Per chi ancora non lo sapesse, il DHEA è presente nelle liste WADA e il suo uso nelle competizioni con controllo anti-doping è quindi vietato.

L’emivita del DHEA è di 15-38 minuti, mentre quella del DHEA-S è di 7-22 ore. L’escrezione renale [urine] rappresenta il 51-73% dell’eliminazione del DHEAS e dei suoi metaboliti. Si ritiene che sia perciò rilevabile entro 2 giorni dall’ultima assunzione orale.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

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Breve approfondimento sui potenziali effetti del protocollo Insulina/hGH

Introduzione:

Dell’Insulina ho già parlato abbondantemente non molto tempo fa attraverso la serie di quattro articoli dedicati a questo peptide nella ricorrenza dei cento anni dalla sua scoperta e prima applicazione in medicina (per approfondire clicca qui, qui, qui e qui). Nella quarta e ultima parte della prima citata serie di articoli, mi concentrai sulle pratiche protocollari dell’Insulina utilizzate in campo culturistico e, tra queste, vi era anche il protocollo di GH/Insulina nelle sue varianti applicative. Vi starete sicuramente chiedendo del perchè io scriva nuovamente di un argomento già trattato, oltretutto di recente. Beh, la risposta è abbastanza semplice: è un argomento che richiede per complessità degli approfondimenti aggiuntivi. Soprattutto alla luce delle “leggende da spogliatoio” e della limitatezza dei divulgatori “naturnazi”.

Come mi è già capitato di precisare, la visione dell’Insulina come ormone puramente anticatabolico è mentalmente riduttivo tanto quanto affermare che, di per se, l’Insulina sia “l’ormone anabolico per eccellenza”. Ed ecco perchè sopra ho specificato come sia necessario chiarire alcuni aspetti in contrapposizione al settarismo “magna e spigni” e “orcojo natty”. Sono volutamente ironico e provocatorio, ovviamente.

Giova anche ripetere che non sono l’unico a ritenere che la narrazione secondo la quale l’Insulina sia prettamente anti-catabolica sia simile alla visione precedente a quella di Bhasin (2001), secondo cui gli AAS non avrebbero effetti anabolici nel muscolo-scheletrico. Attualmente, la comunità (o, per meglio dire, “cupola”) scientifica vuole far credere che l’Insulina esogena non sia particolarmente anabolizzante nel muscolo-scheletrico umano.
Le nozioni e i dati provenienti dai miei appunti sull’Insulina, in parte già riportati negli articoli dedicati prima citati, sono una forte contestazione di questo pregiudizio istituzionale (analogo alla visione pre-Bhasin sugli AAS).
Il punto cieco istituzionale deriva dalla mancanza di studi sull’uso dell’Insulina esogena con:

  • dosaggio sovrafisiologico;
  • somministrazione sistemica;
  • iperamminoacidemia;
  • associazione a rhGH sovrafisiologico (e, più spesso, a AAS).

Ed è proprio su questi punti che si diramerà la mia disamina in questo articolo: valutazione teorico/pratica della co-somministrazione di GH e Insulina in condizioni sovra-fisiologiche.

Il motivo? Oltre le affermazioni arbitrarie e riduttive di alcuni divulgatori, vi è anche il risultato emerso dallo studio di Fryburg et al. i quali proposero che il rhGH e l’Insulina esogena lavorassero in modo incrociato, che la crescita fosse una conseguenza del turnover delle proteine muscolari piuttosto che dell’azione ormonale ipo/iperglicemica. La co-somministrazione di livelli endogeni (quindi fisiologici) di Insulina e rhGH sembrò dimostrare semplicemente una attenuazione degli effetti anabolici proteici del GH e che non fosse additiva. Ovviamente questa conclusione era limitata da: 1) il contesto di “picco ormonale” e della sua curva mantenuta in fisiologia e, cosa da non trascurare, 2) è stata trascurata l’importanza della disponibilità intracellulare di AA sulla sintesi proteica.

Ma andiamo per ordine…

Breve ripasso su azione dell’Insulina e meccanismi nell’ipertrofia muscolare:

L’effetto primario dell’Insulina nel muscolo scheletrico è sul gradiente elettrochimico di transmembrana, dove induce un’iperpolarizzazione nelle cellule muscolari attivando direttamente la pompa Na⁺-K⁺-ATPasi (46). [Biolo, G. et al. (1995)]. L’Insulina aumenta anche il numero di pompe Na+/K+-ATPasi nella membrana, determinando uno spostamento intracellulare del potassio e causando ipopotassiemia (basso livello di K/potassio) nello spazio extracellulare del sangue (siero).[Thevis, M., Thomas, A., & Schänzer, W. (2009)]

L’Insulina stimola l’espressione genica di MHCα (isoforma lenta) [Toniolo, L. (2005).] nel muscolo scheletrico e dell’albumina nel fegato (Dillman, 1988).

L’Insulina sembra stimolare in egual misura le fibre di tipo I e II [Albers et al. 2014]

Il muscolo scheletrico è un tessuto eterogeneo composto da diversi tipi di fibre. Gli studi suggeriscono che il metabolismo del glucosio mediato dall’insulina è diverso tra i vari tipi di fibre muscolari. Abbiamo ipotizzato che le differenze siano dovute all’espressione/regolazione specifica di elementi di segnalazione dell’insulina e/o di enzimi metabolici. Sono stati preparati pool di fibre di tipo I e II da biopsie dei muscoli del vasto laterale di soggetti magri, obesi e diabetici di tipo 2 prima e dopo un clamp iperinsulinemico-euglicemico. Le fibre di tipo I rispetto a quelle di tipo II presentano livelli proteici più elevati di recettore dell’insulina, GLUT4, esochinasi II, glicogeno sintasi (GS) e piruvato deidrogenasi-E1α (PDH-E1α) e un contenuto proteico inferiore di Akt2, TBC1 domain family member 4 (TBC1D4) e TBC1D1. Nelle fibre di tipo I rispetto a quelle di tipo II, la risposta di fosforilazione all’insulina era simile (TBC1D4, TBC1D1 e GS) o ridotta (Akt e PDH-E1α). Le risposte di fosforilazione all’Insulina aggiustate per il livello di proteine non erano diverse tra i tipi di fibre. Indipendentemente dal tipo di fibra, la segnalazione dell’insulina era simile (TBC1D1, GS e PDH-E1α) o ridotta (Akt e TBC1D4) nel muscolo di pazienti con diabete di tipo 2 rispetto a soggetti magri e obesi. Concludiamo che le fibre muscolari umane di tipo I rispetto a quelle di tipo II hanno una maggiore capacità di gestione del glucosio ma una sensibilità simile alla fosforegolazione da parte dell’Insulina.[Albers et al. 2014]

Livelli proteici più elevati di IRβ (+16%), esochinasi II impegna il glicogeno nella cellula, GLUT4 trasporta il glucosio nella cellula e complesso II della catena di trasporto degli elettroni ciclo mitocondriale/Kreb sono stati riscontrati nelle fibre di tipo I rispetto a quelle di tipo II.

Akt, mTOR: il contenuto proteico di Akt2 era più basso (-27%) nelle fibre di tipo I rispetto a quelle di tipo II. Gli aumenti medi della fosforilazione di [Akt] sotto stimolazione insulinica (ipertrofia) sono stati rispettivamente di 5,8 e 3,5 volte nelle fibre di tipo I e di 6,1 e 3,7 volte nelle fibre di tipo II. La risposta relativa all’insulina è stata simile tra i tipi di fibre.

Le fibre umane di tipo I hanno una maggiore abbondanza di trasporto (+29% GLUT4), fosforilazione (+470% HKII) e ossidazione (+35% complesso ETC II e +34% complesso piruvato deidrogenasi) del glucosio e di sintesi del glicogeno (+35%) rispetto alle fibre di tipo II.

Le fibre di tipo I possiedono una maggiore capacità di immagazzinamento del glicogeno.

Le differenze apparenti tra i tipi di fibre nella fosforilazione stimolata dall’insulina di Akt, NDRG1 (a valle di mTOR [queste sono le nostre vie dell’ipertrofia])… sono state eliminate quando sono state aggiustate per… l’abbondanza proteica. Questi risultati suggeriscono una sensibilità simile delle fibre muscolari di tipo I e di tipo II alla regolazione da parte dell’insulina delle proteine analizzate. [Albers et al. 2014]

Questi dati [Albers et al. 2014] supportano l’idea che, piuttosto che promuovere in modo preferenziale l’anabolismo proteico muscolare nelle fibre a contrazione lenta, entrambe le fibre muscolari di tipo I e II siano ugualmente sensibili agli effetti anabolici proteici dell’insulina esogena.

L’iperinsulinemia nei soggetti normali diminuisce acutamente le concentrazioni plasmatiche di aminoacidi come conseguenza del deposito netto di proteine. [Biolo, G., & Wolfe, R. R. (1993)].

Una volta secreta dalle beta-cellule pancreatiche, l’insulina circola nel flusso sanguigno con un’emivita di circa 12 minuti. Numerosi tessuti e organi esprimono il recettore dell’insulina e si attivano diverse azioni (Sonksen 2001), alcune delle quali sono di importanza generale e di particolare interesse per gli sport d’élite.

L’effetto centrale dell’insulina, in concerto con altri ormoni come il glucagone o la somatostatina, è il controllo dei livelli di glucosio nel sangue. La secrezione di insulina in risposta a concentrazioni elevate di glucosio (ad esempio, postprandiale) inibisce la produzione epatica di glucosio, abbassando così i livelli di glucosio nel sangue. Il glucagone, invece, composto da 29 residui aminoacidici, è un ormone controregolatore dell’insulina. Aumenta i livelli di glucosio plasmatico in risposta all’ipoglicemia indotta dall’insulina e svolge un ruolo importante nell’omeostasi del glucosio aumentando la gluconeogenesi e diminuendo la glicolisi. Il terzo ormone pancreatico rilevante per il controllo dei livelli di glucosio nel sangue è la somatostatina, un peptide di 14 residui che esercita effetti inibitori sulla secrezione di insulina ma non sulla sua biosintesi. L’intero meccanismo della sua azione non è ancora stato chiarito, ma gli studi suggeriscono un effetto paracrino che inibisce l’esocitosi dell’insulina dalle cellule adiacenti alle cellule D produttrici di somatostatina (Reichlin 1983).

Tuttavia, gli effetti dell’insulina sull’intero organismo sono molteplici e complessi. L’insulina provoca, ad esempio, la traslocazione del GLUT-4 (il trasportatore di glucosio che si trova prevalentemente nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo) dalle vescicole intracellulari alla membrana cellulare e, quindi, aumenta la velocità di ingresso del glucosio per una determinata concentrazione nel tessuto bersaglio. Un eccesso di glucosio trasferito nelle cellule stimola successivamente la formazione di glicogeno (Halse et al. 2001; Yeaman et al. 2001), un fatto di notevole interesse negli sport di resistenza, dove la quantità di glicogeno immagazzinata nelle cellule muscolari può influenzare le prestazioni atletiche. Inoltre, il metabolismo proteico (muscolare) è significativamente influenzato dalle proprietà chaloniche (Rooyackers e Nair 1997; Sonksen 2001) e stimolanti dell’insulina (Biolo et al. 1995; Biolo e Wolfe 1993; Tipton e Wolfe 2001; Wolfe 2000, 2005). Grazie all’effetto anticatabolico dell’insulina, la disgregazione proteica è significativamente ridotta e consente la conservazione degli elementi muscolari contrattili. Inoltre, in numerosi studi che hanno dimostrato le proprietà anaboliche dell’insulina, sono stati osservati effetti di stimolazione della sintesi, utilizzando ad esempio analoghi marcati con isotopi stabili. L’anabolismo, tuttavia, è fortemente dipendente dalla disponibilità di aminoacidi (Fujita et al.2006; Garlick e Grant 1988; Zhang et al.1999).[Thevis, M., Thomas, A., & Schänzer, W. (2009)]

Giova anche sottolineare i punti chiave dell’effetto dell’Insulina sul metabolismo delle proteine:

  • aumenta la velocità di trasporto di alcuni aminoacidi nei tessuti
  • aumenta il tasso di sintesi proteica nel muscolo, nel tessuto adiposo, nel fegato e in altri tessuti
  • diminuisce il tasso di degradazione delle proteine nel muscolo (e forse anche in altri tessuti)
  • diminuisce la velocità di formazione dell’urea. Questi effetti dell’insulina servono a favorire la sintesi di carboidrati, grassi e proteine.[Newsholme, E., & Dimitriadis, G. (2001).]

Un ormone anabolico può indurre l’ipertrofia del muscolo scheletrico attraverso:

  • l’aumento della MPS o
  • la riduzione della proteolisi.
  • Inoltre, il trasporto transmembrana degli AA (AA trafficking) può essere sotto controllo ormonale.

L’Insulina induce l’ipertrofia del muscolo scheletrico attraverso tutti e tre questi aspetti del metabolismo proteico muscolare:

  • profondamente (“il tasso di sintesi frazionale delle proteine muscolari era superiore del 65% (P = 0,02) durante l’infusione di insulina”) [Biolo, G., Declan Fleming, R. Y., & Wolfe, R. R. (1995)].
  • in misura modesta (nelle proteine non miofibrillari del muscolo scheletrico)
  • influenzando l’attività di almeno quattro distinti sistemi di trasporto degli AA (non è un mediatore primario dell’azione dell’insulina sull’ipertrofia del muscolo scheletrico):
  • Primariamente: trasporta gli AA con catene laterali polari corte, come l’Alanina e la Glicina; non limita il ritmo della sintesi proteica.
  • ASC
  • Nᵐ, sostanzialmente
  • Xc [Biolo, G., Declan Fleming, R. Y., & Wolfe, R. R. (1995)]

In pazienti gravemente ustionati l’infusione di Insulina (10 – 12 UI/ora, paziente di 70 kg) ↑MPS senza influenzare la MPB.[Hadley JS et al.2002]. Nessun cambiamento nell’assorbimento degli AA nel muscolo scheletrico, suggerendo che gli effetti anabolici muscolari derivino da un più efficiente riutilizzo degli AA generati dalla proteolisi.[Hadley JS et al.2002]

La sintesi proteica del muscolo scheletrico indotta dall’Insulina è modulata dalle variazioni di:

  • del flusso sanguigno muscolare e
  • disponibilità di AA. [Fujita, S., Rasmussen, B. B., Cadenas, J. G., Grady, J. J., & Volpi, E. (2006)]. In altre parole, l’insulina deve essere considerata nel contesto di (concentrazione di AA x flusso [cioè, aumento dell’apporto di AA al muscolo]). [Wolfe, R. R. (2000)].
  • Ciò rappresenta una controargomentazione rispetto al punto di vista di Wolfe, secondo cui l’Insulina deve stimolare la reincorporazione dell’AA dall’MPB all’MPS intracellulare… Wolfe sosteneva che, in mancanza di ciò, l’Insulina deve aumentare la disponibilità di AA in altro modo (rispetto alla reincorporazione), ad esempio tramite ingestione o infusione (che causa ipoaminoacidemia). [Wolfe, R. R. (2000)].

In particolare, in tutti gli studi in cui la MPS è stata stimolata dall’Insulina si è registrato anche un aumento dell’apporto di AA al tessuto muscolare (concentrazione di aminoacidi x flusso sanguigno)…

Le differenze nell’apporto di AA erano dovute principalmente alle differenze nelle concentrazioni di AA, che, a loro volta, erano determinate dalla modalità di infusione dell’Insulina (sistemica o locale) e/o dalla concomitante infusione di AA esogeni. Questo perché l’infusione sistemica di Insulina diminuisce le concentrazioni di AA nel sangue, a meno che gli AA non vengano sostituiti dall’infusione esogena.

Al contrario, l’infusione locale di Insulina in una gamba o in un avambraccio consente di esporre il tessuto muscolare a livelli di Insulina relativamente elevati, evitando al contempo una riduzione importante della concentrazione di AA nel sangue. [Fujita, S., Rasmussen, B. B., Cadenas, J. G., Grady, J. J., & Volpi, E. (2006)].

Adesso è giunto il momento di aprire una parentesi sul GH…

Effetti dell’Ormone della Crescita e del IGF-1 sulla sintesi proteica:

Struttura molecolare di hGH

La maggior parte degli studi svolti sul GH, quando considerati nel loro insieme, suggeriscono che il peptide in questione sia anabolico. Più specificamente, il GH è anabolico perché stimola la sintesi proteica di tutto il corpo con o nessun effetto, o un effetto soppressivo, sui tassi di degradazione proteica. [Møller N et asl. 2007] Tuttavia, quando si approfondisce l’argomento, le cose diventano un po’ meno chiare dal momento che i risultati degli studi tendono ad essere diversi. I diversi risultati sono un riflesso diretto dell’ immensa complessità del GH.

Il GH esplica i suoi effetti sulla sintesi proteica legandosi prima con il suo recettore specifico (GHR) e successivamente aumentando la trascrizione del gene muscolare attraverso i percorsi di segnalazione a valle, in definitiva attivando la segnalazione del mTOR. [Hayashi AA et al.2007] Questi effetti si manifestano in acuto, spesso si verificano in pochi minuti e sono di natura simile all’Insulina, usando molte delle stesse vie anaboliche. [Costoya JA et al.1999] La rapida comparsa di questi cambiamenti metabolici legati alle proteine suggerisce che essi siano direttamente causati dal GH e non secondariamente mediati tramite l’IGF-1 [Copeland KC et al.1994]. L’impatto del GH sulla proteolisi, d’altro canto, è molto probabilmente di natura indiretta. A detta di tutti, ciò ha più a che fare con i suoi effetti inibitori sull’Insulina, che è stata vista avere effetti diretti sulla proteolisi.[Umpleby AM et al.]

È stato dimostrato che l’IGF-1 inibisce allo stesso modo la disgregazione proteica a livello sistemico [Fryburg DA et al.1994], il che avrebbe senso a causa della stretta correlazione con il GH. Quando gli amminoacidi e l’Insulina vengono somministrati ai soggetti esaminati, già sottoposti a somministrazione di IGF-1, è stato dimostrato, sia negli uomini che negli animali, che i tassi di sintesi proteica aumentano a livello sistemico [Jacob R et al.1996]. Vale la pena notare che l’IGF-1 è bifasico nel senso che quando è somministrato ad alto dosaggio e, di conseguenza, i livelli serici diventano elevati, il suo comportamento cambia passando da un azione “GH-simile” ad una “insulino-simile”.

Per riassumere, il GH è molto adatto per prevenire la degradazione proteica, e lo fa in una vasta gamma di condizioni alimentari a ristretto apporto calorico. Tuttavia, in presenza di un apporto energetico sufficiente (e di AA), il suo comportamento cambia. L’effetto principale del GH sul metabolismo proteico è volto dapprima a creare un ambiente con una ossidazione amminoacidica ridotta [Buijs MM et al.2002] e successivamente ad aumentare la sintesi proteica sistemica. [Gibney J et al.2005]

L’Ormone della Crescita è noto per aumentare i livelli di IGF-1 circolante così come la sintesi locale di IGF-1, in modo autocrino. Entrambe queste azioni giocano un ruolo fondamentale nella regolazione della massa muscolare e, quindi, in conseguenza di ciò, risulta utile comprendere meglio come la secrezione di GH porta ad un aumento dei livelli endocrino e autocrino di IGF-1.

La stragrande maggioranza dell’Ormone della Crescita negli adulti sani è secreto dalla ghiandola pituitaria e, più specificamente, dalle cellule somatotrope nel lobo anteriore mediate dal fattore di trascrizione Prophet of Pit-1 (PROP1).[Hemchand K et al.2011] Il GH può anche essere sintetizzato localmente in molti tessuti come il cervello, le cellule immunitarie, il tessuto mammario, i denti e la placenta che sono tutti al di fuori della regolazione dell’ipofisi. [Waters MJ et al.1999] Questo supporta l’idea secondo cui il GH abbia ruoli autocrini oltre ai suoi già consolidati ruoli endocrini.

Il GH circolante si lega al GHR, recettore dell’Ormone della Crescita appartenente alla superfamiglia delle proteine ​​transmembrana presenti in tutte le cellule del corpo e che include il recettore della Prolattina e un certo numero di recettori delle citochine [Zou L et al. 1997]. I livelli sulla superficie cellulare, o la densità recettoriale, dei GHR sono il determinante principale dell’affinità di legame del GH con le cellule. La traslocazione del GHR, cioè il recettore che si sposta dal nucleo di una cellula alla sua membrana esterna, è direttamente inibita dall’IGF-1 – che è uno dei molti meccanismi di feedback che esistono tra questi ormoni strettamente correlati. Mediante l’inibizione della traslocazione dei GHR, l’IGF-1 contribuisce direttamente ad abbassare la reattività di queste cellule a uno stimolo esterno di GH. [Leung KC et al.1997]

I GHR esistono sulle membrane cellulari come omodimeri preformati e inattivi. Questo significa che il GHR ha due dimeri identici del recettore della proteina, e questi omodimeri saranno sempre accoppiati al JAK2 quando sono privi di attività enzimatica. Questo accoppiamento al JAK2 provoca un’azione inibitoria complessiva sul recettore. [Sawada T et al.2017] In altre parole, il GHR rimane dormiente finché non viene attivato come parte del processo di legame GH/GHR. Quando una molecola di GH si lega al GHR, si verifica un cambiamento strutturale all’interno del GHR che si traduce in movimento effettivo dei domini intracellulari del recettore separatamente l’uno dall’altro. Questo smorza quell’azione inibitoria data dal JAK2 e consente loro di attivarsi l’un l’altro.[Brown RJ et al.2005]

Successivamente, la molecola di GH si lega sequenzialmente a uno dei due omodimeri di GHR e il completamento di questo processo di legame facilita le interazioni con il secondo omodimero. Dopo questo, i domini intracellulari di questo dimero-GHR appena formato subiscono una rotazione effettiva. La rotazione del nuovo dimero-GHR consente ai domini chinasi del JAK2 di essere in contatto l’uno con l’altro, consentendo loro di transactivare e ciascuno successivamente si lega a una molecola di JAK2. [Lanning NJ et al.2006] Ciascuna molecola di JAK2 eseguirà quindi la fosforilazione incrociata (attivazione) dei residui di Tirosina, e sono proprio questi residui che formano “punti di attracco” per molte delle diverse molecole di segnalazione che costituiscono le vie di segnalazione a valle, e alla fine portano all’espressione genica. [Brooks AJ et al.2010] Uno dei più importanti percorsi a valle di maggior interesse per l’argomento trattato è il percorso JAK-STAT. Questo percorso è di vitale importanza sia per la trascrizione epatica di IGF-1 dal GH che per molti dei processi anabolici mediati dal GH all’interno del tessuto muscolare.

  • IGF-1:
Struttura molecolare di IGF-1

Gli IGF sono una famiglia di peptidi, in gran parte dipendenti dal GH, che mediano molte delle azioni di stimolo della crescita date dal GH.[Cohen P. et al.2006] Il fegato è il principale responsabile di tutta la produzione endocrina di IGF-1, con circa il 75% della sintesi a carico epatico sotto la regolazione del GH.[Laron Z. et al. 2001] Ciò presuppone che ci sia un apporto macro-calorico sufficiente e livelli elevati di Insulina portale.[D’Ercole AJ et al.1984] La sintesi autocrina di IGF-1 è anche regolata dal GH, in aggiunta ad altri fattori autocrini dipendenti dal tessuto.[Gunawardane K et al.2000]

Alla famiglia degli IGF appartengono oltre dieci proteine strutturalmente simili tra cui IGF-1, IGF-2, Insulina, Relaxina e Pro-Insulina.[Lu C et al.2005] Sono tutti altamente omologhi sia nella struttura che nella funzione e gli effetti metabolici dell’IGF-1 sono stati definiti “insulino-simili” proprio a causa delle somiglianze e dei percorsi che condividono l’uno con l’altro. L’IGF-1 ha un’omologia di sequenza aminoacidica superiore al 50% con l’Insulina e il recettore del IGF-1 ha un’omologia della sequenza aminoacidica del 60% con il recettore dell’Insulina.[Samani AA et al.2006]  A causa di queste somiglianze strutturali, i membri della famiglia IGF possono spesso legarsi con i recettori nativi in modo “incrociato”.[Kim JJ et al.2002] Per riassumere brevemente queste relazioni di legame, la molecola di IGF-1 si lega con il recettore del IGF-1 con un elevata affinità, tuttavia sia l’IGF-2 che l’Insulina possono legarsi al recettore del IGF-1, ma con una affinità significativamente inferiori. L’IGF-2 si lega al recettore del IGF-2 con una elevata affinità, e l’IGF-1 si lega a questo recettore con un’affinità inferiore mentre l’Insulina non presenta alcun legame con esso.

La famiglia dei recettori IGF ha densità che variano significativamente in base ai tipi di cellule in cui sono presenti.[Clemmons DR. et al. 2012] Questo è uno dei motivi per cui l’Insulina e l’IGF-1 possono avere diverse azioni metaboliche nonostante siano strutturalmente simili. Cellule come gli epatociti e gli adipociti hanno molti più recettori dell’Insulina rispetto ai recettori del IGF-1. Al contrario, le cellule muscolari lisce vascolari situate nei vasi sanguigni hanno un numero significativamente più elevato di recettori del IGF-1 rispetto ai recettori dell’Insulina.

E’ necessario comprendere che la famiglia dei recettori IGF è anche attivata dalla Tirosina Chinasi che, come ora sappiamo, porta alla fosforilazione dei substrati, all’attivazione delle vie cellulari e infine all’espressione genica e alla sintesi proteica.[Cohen P. et al.2006] L’attivazione del recettore del IGF-1 sembra essere indipendente dall’isoforma da cui è stato prodotto l’IGF-1. Inoltre, si noti che entrambi i tipi di recettori IGF sono stati trovati nelle cellule muscolari umane.[Shimizu M et al.1986]

Nel flusso sanguineo, l’IGF-1 esiste principalmente in forma legata a proteine leganti l’IGF (IGFBP). La superfamiglia IGFBP comprende sei proteine ad alta affinità che vanno dal IGFBP-1 al IGFBP-6, nonché un certo numero di proteine a bassa affinità denominate proteine legate all’IGFBP.[Hwa V et al.1999] Quasi il 95% di tutto l’IGF-1 circolante esiste in forma legata, con circa il 75% legato specificamente con l’IGFBP-3.[Firth SM et al.2002] Una piccola frazione di IGF-1 (normalmente inferiore al 5%) può anche esistere in forma libera, e queste molecole non legate agiscono come regolatore negativo della secrezione di GH. Gli IGFBP possono legarsi con l’IGF-1 e l’IGF-2, ma non con l’Insulina. [Bach LA et al.1993] L’IGF-1 legato esiste più comunemente in un complesso ternario da 150-kDa mentre è nel circolo ematico. Questo complesso ternario è costituito da una molecola di IGF-1, dal IGFBP-3 e dalla subunità labile acida (ALS) – sebbene possa esistere in un complesso binario con altri IGFBP.[Duan C. et al.1996] Questi complessi servono a scopi come l’aumento della biodisponibilità degli IGF circolanti, estendendo la loro emivita serica, trasportando gli IGF alle cellule bersaglio e modulando l’interazione degli IGF con i loro rispettivi recettori di membrana posti sulla superficie delle cellule.[Hwa V et al.1996] Ad esempio, nel plasma, il complesso ternario stabilizza IGF-1, aumentando significativamente la sua emivita da meno di 5 minuti a oltre 16 ore in alcuni casi.[Firth SM et al. 2002]

Struttura molecolare IGFBP-1

Gli IGFB sembrano normalmente inibire l’azione degli IGF, e questo perché competono con i recettori IGF per l’affinità di legame con gli IGF.[Collett-Solberg PF et al.2000] Tuttavia, non è sempre così, poiché gli IGFBP sono anche in grado di potenziare le azioni dell’IGF, potenzialmente facilitando la consegna dell’IGF al recettore.[Wetterau LA et al. 1999] Sebbene esista un’interazione piuttosto complessa, basti ricordare che il ruolo principale degli IGFBP è quello di trasportare gli IGF dal flusso ematico ai tessuti periferici. Una volta che ciò è avvenuto, gli IGFBP vengono rilasciati dai complessi binari e ternari mediante proteolisi o tramite legame alla matrice extracellulare del recettore del IGF-1.[Parker A et al.1999] Una volta rilasciate, le molecole di IGF-1 diventano libere, attive e possono quindi esplicare la loro azione.[Monzavi R et al.2002]

Una volta nei tessuti, gli IGFBP modulano le azioni dell’IGF in quanto hanno una maggiore affinità per il sito recettore rispetto all’IGF stesso [Velloso CP et al.2008], tuttavia essi possono anche esercitare effetti indipendenti dall’IGF.[Jones JI et al.1995] Alcuni degli effetti diretti del IGFBP che sono già stati chiariti includono l’inibizione della crescita, l’induzione diretta dell’apoptosi e la modulazione degli effetti dei fattori di crescita non-IGF.[Cohen P. et al.2006]

Additività Insulina/rhGH sovrafisiologici:

Come ho già riportato in passato, la somministrazione di Insulina esogena capace di creare un livello ematico oltre i 1.200pmol/lt ha effetti significativi e tangibili sulla sintesi proteica muscolare. Ma non si esaurisce tutto a meri e limitati numeri statistici.

La sintesi proteica nel muscolo-scheletrico indotta dall’Insulina è modulata dalle variazioni di:

1- del flusso sanguigno muscolare e

2- disponibilità di AA. [Fujita, S. et al. (2006).]. In altre parole, l’Insulina deve essere considerata nel contesto di (concentrazione di AA x flusso [cioè, aumento dell’apporto di AA al muscolo]). [Wolfe, R. R. (2000)].

  • Ciò rappresenta una controargomentazione rispetto al punto di vista di Wolfe, secondo cui l’Insulina deve stimolare la reincorporazione dell’AA dall’MPB all’MPS intracellulare… Wolfe sosteneva che, in assenza di ciò, l’Insulina deve aumentare la disponibilità di AA in altro modo (rispetto alla reincorporazione), ad esempio tramite ingestione o infusione (che causa ipoaminoacidemia). [Wolfe, R. R. (2000)].

In particolare, in tutti gli studi in cui la MPS è stata stimolata dall’Insulina si è registrato anche un aumento dell’apporto di AA al tessuto muscolare (concentrazione di aminoacidi x flusso sanguigno)…

Le differenze nell’apporto di AA erano dovute principalmente alle differenze nelle concentrazioni di AA, che, a loro volta, erano determinate dalla modalità di infusione dell’Insulina (sistemica o locale) e/o dalla concomitante infusione di AA esogeni. Questo perché l’infusione sistemica di Insulina diminuisce le concentrazioni di AA nel sangue, a meno che gli AA non vengano sostituiti dall’infusione esogena.

Al contrario, l’infusione locale di Insulina in una gamba o in un avambraccio consente di esporre il tessuto muscolare a livelli di Insulina relativamente elevati, evitando al contempo una riduzione importante della concentrazione di AA nel sangue. [Fujita, S. et al. (2006)].

l’Insulina aumenta la sensibilità epatica del GH con risposta massiva nella sintesi e rilascio di IGF-1, riduzione del IGFBP-1 e IGFBP-2 con conseguente aumento della frazione libera e bioattiva di IGF-1. L’aumento della sensibilità del GH a livello epatico porta anche ad una riduzione della IGF-1/IGFBP-3 ratio con ulteriore incremento della frazione libera e bioattiva di IGF-1. Il discorso precedentemente fatto sulle IGFB deve essere compreso correttamente alla luce di modifiche sostanziali in concentrazione (di IGF-1) e sua frazione legata (minoritaria ma presente).

Quindi, l’Insulina può aumentare la biodisponibilità di IGF-I inibendo la produzione di IGFBP-1 e aumentando l’attività proteolitica di IGFBP-3, che riduce l’affinità di IGF-I per IGFBP-3. [Hadley JS et al. 2002]. Esemplificato in formula:

  • IGF-I (libero) ↑AA e assorbimento del glucosio e ripartizione delle proteine.[Hadley JS et al. 2002]

L’Insulina dirige la MPS attraverso l’attivazione diretta della via PI3K/Akt/mTORC1 e grazie all’aumento del flusso sanguigno muscolare tramite proprietà vasoattive.[Trommelen et al. 2015]

Variabile della disponibilità intracellulare di AA:

Come già alcuni di voi sapranno, la prima fase della sintesi proteica avviene nel nucleo delle cellule e comporta la trascrizione di un gene specifico in molecole di mRNA. Gli mRNA sono trasportati nel citosol, dove si associano ai ribosomi per la traduzione della sequenza di basi in una sequenza di AA. Il processo di traduzione può essere suddiviso in tre fasi: iniziazione, allungamento e terminazione della catena peptidica. Molti ribosomi possono associarsi a molecole di mRNA, formando poliribosomi. Un poliribosoma può sintetizzare diverse catene peptidiche da un singolo mRNA. Gli AA liberi nel citoplasma non vengono utilizzati direttamente per la sintesi proteica. Il processo di traduzione prevede il legame degli AA a specifiche molecole di RNA di trasferimento (tRNA), formando gli aminoacil-tRNA. Gli aminoacil-tRNA costituiscono pool molto piccoli che si trasformano rapidamente. [Biolo, G., & Wolfe, R. R. (1993)]

È stato dimostrato che l’insulina stimola sia i processi di trascrizione che di traduzione di proteine specifiche (Kimball e Jefferson, 1988). È stato dimostrato che l’espressione genica (riflessa dai livelli di mRNA) di molte proteine è stimolata dall’insulina, tra cui l’albumina nel fegato e l’MHC α nel muscolo scheletrico (Dillman, 1988). Il contenuto di mRNA riflette il potenziale ultimo di sintesi proteica nella cellula (tessuto), ma potrebbe non essere direttamente correlato al tasso di traduzione e quindi di sintesi delle proteine. L’insulina migliora anche il processo di traduzione nel muscolo scheletrico, stimolando l’iniziazione della catena peptidica (Jefferson et al, 1974; Fulks e Goldberg, 1975). Pertanto, da una base molecolare, ci si aspetterebbe che in vivo l’insulina aumenti in generale la capacità di sintesi proteica (contenuto di mRNA) e stimoli la traduzione e la produzione di proteine specifiche, come quelle muscolari. [Biolo, G., & Wolfe, R. R. (1993)]

Esistono due meccanismi attraverso i quali l’aumento dell’AA intracellulare può stimolare la sintesi proteica muscolare. In primo luogo, un effetto di massa dovuto agli AA esogeni forniti; il tRNA necessario per la traduzione degli AA in proteine è disponibile nel muscolo in quantità superiori al pool di AA disponibile. Di conseguenza, l’aumento della disponibilità di AA spingerà la MPS semplicemente caricando più tRNA. [Tipton, K. D., & Wolfe, R. R. (2001).].

È anche possibile che alcuni AA, singoli o gruppi di AA (ad esempio, i BCAA), segnalino l’avvio del processo di traduzione (ribosomiale). Rennie et al. hanno dimostrato che i singoli AA essenziali somministrati in dosi massicce (cioè riempiendo lo spazio AV e lo spazio intracellulare) stimolano la MPS, mentre gli AA non essenziali non hanno questo effetto. Inoltre, abbiamo recentemente dimostrato che non è necessario includere gli AA non essenziali in una soluzione che simula l’anabolismo muscolare in volontari a riposo . [Tipton, K. D., & Wolfe, R. R. (2001).].

Questi studi sono coerenti con l’ipotesi che uno o più degli AA essenziali possano agire come segnale per l’avvio delle MPS. Tuttavia, la stimolazione della sintesi proteica attraverso l’azione di massa non può essere esclusa solo sulla base di queste evidenze. È possibile che siano presenti sufficienti AA non essenziali e che l’aggiunta di grandi quantità di AA essenziali fornisca una carica di tRNA sufficiente a guidare la sintesi proteica. [Tipton, K. D., & Wolfe, R. R. (2001)].

Il punto di vista di Wolfe: L’insulina sembra aumentare l’efficienza della reincorporazione degli AA derivanti dalla disgregazione delle proteine (intracellulare) nelle proteine di nuova sintesi. [Biolo et al. (1995)] [Wolfe, R. R. (2000)].

  • Disponibilità di AA come segnale per attivare la traduzione

Sistema ubiquitina-proteosoma (sistema MPB predominante nel muscolo a riposo)

I fattori di iniziazione eucariotici (eIF), in particolare eIF4E, sono componenti importanti del controllo dell’iniziazione della traduzione. Quando eIF4E forma un complesso con eIF4G, viene promossa l’iniziazione della traduzione. Il legame di eIF4E con eIF4G è normalmente impedito perché eIF4E è legato a una proteina vincolante, eIF4E-BP1, la cui fosforilazione libera eIF4E. L’apporto di AA favorisce la sua fosforilazione, permettendo così alla sintesi proteica di procedere . In altre parole, la formazione del complesso attivo eIF4E-eIF4G aumenta in risposta alla somministrazione di proteine. [Tipton, K. D., & Wolfe, R. R. (2001)].

  • La disponibilità di AA come chalonico per la proteolisi muscolare

Anche il pool intracellulare di AA sembra seguire un effetto di massa per evitare la disgregazione delle proteine muscolari.

Un aumento degli AA intracellulari inibisce la MPB solo in determinate condizioni. Ad esempio, l’iperamminoacidemia a riposo ha un effetto minimo o nullo sulla MPB. Tuttavia, quando gli AA vengono somministrati dopo la RT, quando la MPB sarebbe normalmente elevata, non si verifica alcun aumento della MPB. Questa inibizione condizionale della MPB è coerente con l’idea che questa relazione tra disponibilità di AA e riduzione della MPB si verifichi principalmente quando il pool intracellulare di AA disponibili si esaurisce. Ad esempio, se la risposta iniziale all’esercizio fisico è un aumento della MPS, il pool di AA si riduce, portando alla MPB per mantenere il pool intracellulare di AA. [Tipton, K. D., & Wolfe, R. R. (2001)].

In alternativa, poiché esistono diverse vie di MPB, è possibile che in seguito all’esercizio fisico la via lisosomiale diventi predominante nel mediare l’accelerazione della MPB, e che questa via sia reattiva alla disponibilità di AA [e all’insulina esogena!] [Tipton, K. D., & Wolfe, R. R. (2001)].

…L’unico effetto probabile dei carboidrati e dei grassi sul bilancio proteico netto è l’influenza ormonale come substrati [ad esempio, l’influenza dei CHO sulla secrezione di Insulina]. [Tipton, K. D., & Wolfe, R. R. (2001)].

  • Trasporto transmembrana AA

Alanina +48%, Lisina +75%, Leucina +22%. [Biolo et al. (1995)].

L’alanina è uno dei principali substrati del sistema A, un sistema sodio-dipendente che mantiene ripidi gradienti transmembrana delle concentrazioni di AA ed è regolato dall’insulina [Biolo et al. (1995)] . Inoltre, la sintesi di alanina nella cellula muscolare aumenta a causa dell’incremento insulino-mediato dell’assorbimento di glucosio e della produzione intracellulare di piruvato nel muscolo. [Biolo et al. (1995)].

La lisina è un AA cationico che viene trasportato dal sistema sodio-indipendente y⁺ che è fortemente influenzato dal potenziale elettrochimico della membrana cellulare. Poiché l’insulina induce un’iperpolarizzazione nelle cellule muscolari scheletriche attivando direttamente la pompa Na⁺-K⁺-ATPae, l’accelerazione del trasporto della lisina può essere secondaria all’effetto primario dell’insulina sul gradiente elettrochimico di transmembrana. [Biolo et al. (1995)].

Gli AA a catena ramificata (leucina, isoleucina e valina) e aromatici (fenilalanina e tirosina) vengono trasportati preferibilmente attraverso il sistema L. Questo sistema, indipendente dal sodio, non è in grado di generare elevati gradienti transmembrana per i suoi substrati. È stato dimostrato che le caratteristiche cinetiche del sistema L non sono influenzate dall’insulina. [Biolo et al. (1995)].

L’azione dell’insulina sulla leucina è particolarmente modulata dall’aumento del flusso sanguigno muscolare! La leucina è soggetta a ossidazione e transaminazione che devono essere sottratte dal tasso di scomparsa nel muscolo per ottenere i tassi di sintesi proteica con la tecnica del bilancio arteriovenoso. [Rooyackers et al. (1997).].

In presenza di un adeguato apporto di AA, il sistema degradativo più importante nel muscolo è il sistema dell’ubiquitina indipendente dall’ATP. [Biolo et al. (1995)]. Questo sistema non è sensibile all’insulina [Biolo et al. (1995)]. L’insulina sembra avere un ruolo solo nella regolazione dell’attività dei lisosomi [Biolo et al. (1995)]. I lisosomi (organelli) non sono coinvolti nella degradazione delle proteine miofibrillari in condizioni normali, ma solo in presenza di bassi livelli di insulina o di una ridotta disponibilità di AA. [Biolo et al. (1995)].

La riduzione della degradazione proteica del muscolo scheletrico indotta dall’insulina si verifica in proteine non miofibrillari (soprattutto epatiche). [Rooyackers et al. (1997)].

E’ utile inoltre ricordare che il GH aumenta sia l’assorbimento degli AA dal lume intestinale che a livello cellulare nel muscolo-scheletrico, azione, quest’ultima, che va a sommarsi a quella esercitata da IGF-1 e Insulina.

Conclusioni:

Qual conclusione allora?

Oggettivamente, parlare di protocolli di Insulina/hGH ha senso quando l’atleta in questione è un avanzato, con una carriera “Natty” alle spalle ad OC e una esperienza ben controllata e graduale con i PEDs. Ma andando oltre a ciò che dovrebbe essere scontato, da quanto riportato in questo articolo, si può ben capire che essa rappresenti una pratica con un margine di guadagno in termini ipertrofici decisamente significativo.

I punti chiave degli effetti consequenziali del protocollo Insulina/hGH sono:

  • Aumento della sensibilità epatica al GH per via dell’attività insulinica di picco;
  • risposta massiva consequenziale sulla sintesi e rilascio sistemico di IGF-I;
  • riduzione delle proteine di trasporto IGFBP-1 e 3 insulino-correlato;
  • aumento della frazione libera e attiva di IGF-I.

I limiti della presente disamina non sono pochi basandosi in gran parte su dati teorici ed estrapolazioni aneddotiche tratte da piccoli casi studio. Ma ciò nonostante è sufficiente a far comprendere, almeno a livello base, come le modifiche dell’omeostasi attraverso l’uso di farmaci possa dare risultanti anche di molto distanti da quelle ottenute in contesti fisiologici.

Inoltre, se volessimo trovare un altro limite al presente lavoro, non sono stati trattati gli effetti sommativi dati dalla co-assunzione di AAS. Ciò è ovviamente legato al fatto di non volere disperdere l’attenzione del lettore dal concetto fondamentale trattato: la validità dei protocolli Insulina/hGH.

Sicuramente, i vantaggi del protocollo Insulina/hGH vanno ben oltre il banale e poco sensato assunto secondo il quale l’Insulina esogena vada semplicemente a compensare in un certo senso la ridotta sensibilità all’Insulina GH correlata.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

AAS, Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

Azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico, miglioramento delle prestazioni atletiche e implicazioni per le atlete.

Introduzione:

Durante l’esercizio fisico, il sistema endocrino secerne ormoni nel sangue per regolare il metabolismo (Mckeever, 2002; Mastorakos et al., 2005) e mantenere l’integrità dell’ambiente interno del corpo. Pertanto, il controllo della secrezione ormonale deve essere complesso e sensibile per adattarsi rapidamente al cambiamento delle sollecitazioni biologiche dell’organismo durante l’esercizio fisico. Il Testosterone è un ormone steroideo anabolizzante che si trova nel sangue in tre forme: fortemente legato alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) (~70%), debolmente legato all’albumina (~30%) e non legato (~0,5-3%). Tradizionalmente, la funzione fisiologica del Testosterone nel tessuto muscolare scheletrico è il mantenimento e l’aumento della massa muscolare scheletrica (ipertrofia) attraverso meccanismi genomici (a lungo termine, trascrizionali) e il conseguente aumento indiretto della forza muscolare (Cardinale e Stone, 2006; Griggs et al., 1989). Tuttavia, è stato dimostrato che gli ormoni steroidei, tra cui il Testosterone, possono esercitare un’azione rapida (da pochi secondi a pochi minuti) in diversi tipi di cellule (Benten et al., 1997; 1999a; Ceballos et al., 1999; Estrada et al., 2003; Furukawa e Kurokawa, 2008; Hamdi e Mutungi, 2010; Jones et al., 2004; Waldkirch et al., 2008) attraverso meccanismi non genomici (a breve termine, non trascrizionali) (Benten et al., 1999b). Tuttavia, la complessa interazione tra l’adattamento acuto e quello a lungo termine degli steroidi non è ancora stata descritta. Mentre la significativa azione genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico è ben descritta (Bhasin et al., 2005; Sinha-Hikim et al., 2002; 2003; Urban et al., 1995), poca attenzione è stata rivolta alle azioni non genomiche del Testosterone nel muscolo scheletrico. Questo articolo discuterà una modalità di azione non genomica nel muscolo scheletrico e le implicazioni proposte per le prestazioni sportive, in particolare per le atlete.

Cosa sono le azioni non genomiche degli steroidi?

Le azioni non genomiche degli ormoni steroidei sono quelle azioni mediate dagli steroidi in cui la trascrizione genica non è direttamente coinvolta (come dimostrato dall’insensibilità agli inibitori della trascrizione e della sintesi proteica), coinvolgono la partecipazione di secondi messaggeri e sono rapide nell’azione (da pochi secondi a pochi minuti). Come descritto più avanti in questo articolo, le azioni non genomiche si differenziano dai meccanismi genomici in primo luogo per il legame dello steroide a un recettore per gli androgeni situato sulla membrana cellulare o per il legame con un recettore della membrana plasmatica associato a una proteina G sensibile alla tossina di Pertussis (PTX) (Vicencio et al., 2006), anziché legarsi al tradizionale recettore per gli androgeni nel citoplasma della cellula prima di essere traslocato nel nucleo. A differenza degli effetti genomici degli ormoni steroidei, gli effetti non genomici richiedono la presenza costante dell’ormone. Una volta che l’ormone viene eliminato dal tessuto, anche gli effetti non genomici vengono meno.

Azioni degli androgeni attraverso vie intracellulari mediate dal recettore degli androgeni. Il Testosterone (T) può essere convertito in Diidrotestosterone (DHT) dall’enzima 5α-reduttasi. 1) Nella via classica, l’androgeno passa liberamente attraverso il bi-strato di membrana e lega il recettore citoplasmatico degli androgeni (AR). L’AR legato trasloca nel nucleo, si lega a un elemento di risposta del DNA su un promotore di un gene responsivo agli androgeni e stimola la trascrizione. 2) L’AR legato interagisce con il dominio SH3 della tirosin-chinasi c-Src per attivare la via MAPK e influenzare la trascrizione AR-mediata attraverso la fosforilazione dei complessi coattivatore/recettore. 3) Gli androgeni legati alla globulina legante gli ormoni steroidei (SHBG) possono attivare il recettore SHBG (SHBGR) e portare a un aumento dell’attività della PKA. La PKA può influenzare la trascrizione AR-mediata attraverso l’alterazione dello stato di fosforilazione di AR e dei coregolatori di AR.

Le prove di un’azione non tradizionale del Testosterone sono state documentate regolarmente in tessuti diversi dal muscolo scheletrico. All’inizio degli anni ’90, è stato riportato un rapido effetto del Testosterone sulla mobilità del calcio nelle cellule T, iniziato a livello della membrana cellulare (Benten et al., 1999b), suggerendo l’esistenza di una rapida risposta biologica alternativa al Testosterone. Analogamente, i miociti cardiaci di ratti adulti esposti al Testosterone hanno indotto rapidamente (1-7 minuti) un aumento dei livelli di calcio intracellulare rilasciato dai depositi intracellulari attraverso i recettori dell’inositolo trisfosfato (IP3). Questa risposta al calcio non era legata al recettore intracellulare degli androgeni, ma all’attivazione di un recettore di membrana plasmatica associato a una proteina G (PTX) sensibile (Vicencio et al., 2006). Analogamente, il Testosterone stimola rapidamente l’aumento della concentrazione di calcio negli osteoblasti di ratto (entro 5 s attraverso un maggiore afflusso di calcio) e una maggiore mobilizzazione di calcio dal reticolo endoplasmatico, oltre ad aumentare la formazione di IP3 entro 10 s (Lieberherr e Grosse, 1994). L’IP3 viene utilizzato per la trasduzione del segnale nelle cellule biologiche attraverso il rilascio di calcio dal reticolo endoplasmatico tramite il recettore IP3 (IP3R). Il Testosterone sembra esercitare queste azioni rapide attraverso una proteina G non identificata (le proteine che legano i nucleotidi alla guanina comunicano i segnali degli ormoni extracellulari che poi regolano i cambiamenti intracellulari) situata sulla membrana cellulare (Benten et al., 1999a; Vicencio et al., 2006).

Le azioni rapide del Testosterone nel muscolo scheletrico sono state meno studiate rispetto ad altri tessuti come il muscolo cardiaco e l’osso (Benten et al., 1997; 1999a), come già detto. Tuttavia, i pochi lavori che hanno studiato l’azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico suggeriscono che il Testosterone è in grado di produrre effetti rapidi simili (entro 2 minuti) nelle cellule muscolari scheletriche (Estrada 2000; 2003; Hamdi e Mutungi, 2010). Ad oggi, l’azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico è stata studiata solo in cellule e fasci di fibre isolate di roditori, con la maggior parte delle prove derivanti da due studi di Estrada et al (Estrada et al., 2000; 2003). Questi due studi hanno isolato miotubi e hanno ottenuto una risposta a 100 nM di Testosterone nel 70% delle cellule. Livelli sovrafisiologici di Testosterone (100 nM) a livello di singola cellula in miotubi primari hanno indotto un aumento transitorio relativamente rapido (<2 min) del calcio intracellulare, spesso accompagnato da oscillazioni e da un aumento transitorio della massa di IP3 fino a triplicare i livelli basali entro 45 s. Sia il Testosterone non legato che quello legato all’albumina hanno avviato questa azione non genomica. Questi risultati sono simili a quelli precedentemente identificati in altre cellule tissutali (miociti cardiaci, cellule T, osteoblasti). Questi risultati hanno fornito supporto per un recettore legato a una proteina G sulla membrana plasmatica e per una via mediata da IP3/calcio, Ras/MEK/ERK. ERK1/2 è aumentato in risposta al Testosterone in modo transitorio e dose-dipendente (50-100nM), mentre gli inibitori della proteina G hanno bloccato il rapido aumento del calcio e dell’IP3 e quindi l’effetto rapido del Testosterone. Pertanto, i meccanismi di trasduzione del segnale delle azioni non genomiche nel muscolo scheletrico sono probabilmente regolati da secondi messaggeri come il calcio intracellulare e l’IP3 (Estrada et al., 2000; Estrada et al., 2003). Queste vie di segnale non genomiche sono state precedentemente identificate nell’azione del Testosterone, dell’Aldosterone (Estrada et al., 2000) e del 17-β-estradiolo (Morley e Whitfield et al., 1992) e sono delineate nella figura seguente.

Possibile via/azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico.
Il Testosterone (T) si lega a un recettore androgeno (AR) situato sulla membrana cellulare, accoppiato a una proteina G sensibile al PTX che attiva la fosfolipasi C (PLC). Questa a sua volta aumenta i livelli di IP3, che vengono liberati e diffusi ai recettori (IP3R) sul reticolo sarcoplasmatico (SR). Questo aumenta a sua volta i livelli di calcio intracellulare attraverso il rilascio di calcio dal SR. È possibile che si verifichi un’attivazione indotta dal calcio della cascata di fosforilazione Ras/ERK, con conseguente trascrizione del DNA, che viene poi espresso sotto forma di proteine.

L’unico studio sull’azione rapida degli steroidi nelle fibre muscolari scheletriche intatte è stato pubblicato dodici anni fa da Hamdi e Mutangi (2010). Questo studio ha utilizzato fibre muscolari scheletriche intatte isolate dei muscoli extensor digitorum longus (prevalentemente a contrazione rapida) e soleus (prevalentemente a contrazione lenta) di topi adulti maschi e femmine. Come gli studi precedenti, questo studio ha utilizzato metodi già pubblicati per indagare gli effetti degli ormoni steroidei sulla forza isometrica massima. Le concentrazioni fisiologiche di Diidrotestosterone (DHT) (630 pg-ml) hanno aumentato significativamente la forza prodotta sia nelle contrazioni twitch che in quelle tetaniche nelle fibre a contrazione rapida. Un aumento significativo del 24% della tensione isometrica massima nelle fibre a contrazione rapida nei topi maschi e un aumento del 30% nei topi femmine, sebbene non statisticamente diversi tra loro, suggerisce che potrebbe essere opportuno indagare sulle potenziali differenze di genere nell’azione non genomica degli steroidi. Il Testosterone, tuttavia, non ha avuto alcun effetto né sulle contrazioni tetaniche né su quelle veloci o lente in fasci di fibre muscolari intatti di roditori (Hamdi e Mutungi, 2010). Parallelamente all’aumento della forza isometrica massima osservato con l’esposizione al DHT, le concentrazioni fisiologiche di quest’ultimo hanno aumentato la fosforilazione di ERK1/2 di 2-3 volte in entrambi i tipi di fibre, aggiungendo un supporto per una via mediata da RAS/MAP/ERK non genomica degli androgeni. Il Testosterone ha aumentato la fosforilazione di ERK1/2 solo nelle fibre a contrazione lenta.

Sebbene i suddetti studi sugli animali forniscano prove di un meccanismo non genomico, la capacità di dedurre effetti sull’uomo dagli studi sui roditori non è chiara e destinata ad errori di valutazione. È quindi importante intraprendere una ricerca sull’uomo per fornire prove di un’azione non genomica degli steroidi nel muscolo scheletrico umano. Sulla base dell’attuale comprensione dell’azione non genomica del Testosterone, si suggerisce che il Testosterone possa essere in grado di produrre un aumento dei livelli di calcio intracellulare e della mobilità del calcio all’interno della cellula muscolare scheletrica umana. Ciò potrebbe aumentare la sensibilità degli elementi contrattili al calcio, il che potrebbe aumentare la velocità di legame della testa di miosina e/o la forza di trazione della testa di miosina, in modo da produrre più forza per contrazione. La combinazione di questi effetti porterebbe probabilmente a una maggiore produzione di potenza da parte del muscolo intero (vedi figura precedente). Sebbene la ricerca attuale fornisca una base sostanziale per questa teoria (Estrada et al., 2000; 2003; Hamdi e Mutungi, 2010), è fondamentale intraprendere ricerche sul muscolo scheletrico umano per fornire prove a sostegno delle sfumature sia molecolari che fisiologiche di questa teoria. Finché non saranno intraprese ulteriori ricerche, le implicazioni per le prestazioni atletiche rimarranno speculative.

E’ interessante notare come, indipendentemente da recettori, canali o vie di secondo messaggero, gli androgeni possono mediare alcune azioni non genomiche attraverso le loro proprietà strutturali. È stato riscontrato che i metaboliti degli androgeni acquisiscono cariche aggiuntive dai residui di solfato e, a loro volta, raggiungono la carica necessaria per penetrare nel complesso lipidico/proteico della membrana cellulare, diminuendo così la flessibilità della membrana e modulando le azioni degli enzimi necessari per l’idrolisi dell’ATP. Ad esempio, Verbist et al (1991) hanno dimostrato un’interazione diretta dei fosfolipidi con carica negativa con le pompe di calcio ATPasi di membrana attraverso il trasferimento di energia per risonanza fluorescente. Queste osservazioni possono avere conseguenze fisiologiche, perché la sintesi locale di steroidi potrebbe consentire una regolazione permanente e indipendente dal calcio dell’attività della Ca2+-ATPasi nelle membrane plasmatiche neuronali. A sostegno di questa ipotesi, è stato dimostrato che gli steroidi idrofobici, tra cui T e DHT, interagiscono con i fosfolipidi di membrana per influenzarne la fluidità [Van Bommel T et al.].

GnRH

È noto che gli androgeni sono intimamente coinvolti nel sistema riproduttivo, più precisamente nel controllo neuroendocrino dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). È noto da tempo che gli androgeni inibiscono la secrezione dell’ormone luteinizzante, che è sotto il diretto controllo dell’ipotalamo attraverso la secrezione del GnRH. Sebbene sia noto che gli androgeni influenzano la sensibilità ipofisaria al GnRH, vi sono risultati che suggeriscono fortemente una componente neuronale per la regolazione androgenica della secrezione di LH, lo specifico sito (o siti) neurale di azione degli androgeni rimane in gran parte sconosciuto. Ad esempio, la castrazione non ha alcun effetto sui livelli di GnRH mRNA almeno nelle prime 7 settimane dopo la castrazione. Tuttavia, alcuni studi hanno dimostrato che il Testosterone aumenta i livelli di GnRH mRNA quando viene somministrato a ratti maschi castrati. Inoltre, è stato dimostrato che il Testosterone aumenta i livelli di proteine del GnRH nell’eminenza mediana di ratti castrati e scimmie. Tuttavia, poiché il Testosterone può essere aromatizzato in metaboliti estrogenici e questi risultati non sono stati replicati con l’androgeno non aromatizzabile, il DHT da solo, o in assenza di attivazione dei recettori estrogenici, non è noto se un metabolita estrogenico del Testosterone sia in grado di aumentare l’espressione del GnRH. Allo stesso modo, gli effetti degli androgeni sulla secrezione di GnRH possono essere mediati indirettamente dagli oppioidi, poiché il Naloxone, un antagonista generale dei recettori oppioidi, può bloccare il feedback negativo indotto dagli androgeni in vivo [ne ho parlato già nel dettaglio]. L’aspetto forse più importante è che i neuroni del GnRH non contengono AR. Pertanto, si ritiene che gli androgeni agiscano attraverso una via trans-sinaptica che coinvolge gli interneuroni per influenzare la secrezione di GnRH [Herbison AE et al.].

Testosterone e prestazioni atletiche:

Dagli studi sulla somministrazione di Testosterone nei maschi (3 mg-kg-settimana per 12 settimane) (Griggs et al., 1989) e (600 mg-settimana per 10 settimane), (Bhasin et al., 1996) l’azione tradizionale (trascrizionale) del Testosterone dimostra la capacità di aumentare la sintesi proteica (27%), (Griggs et al., 1989) la massa grassa libera (6 ± 0,6 kg), (Bhasin et al., 1996) la massa muscolare (20%), (Griggs et al., 1989) e (Bhasin et al., 1996), 1989) la massa grassa (6,1 ± 0,6 kg), (Bhasin et al., 1996) la massa muscolare (20%), (Griggs et al., 1989) le dimensioni dei muscoli (tricipiti brachii 501 ± 104 mm2, quadricipiti 1174 ± mm2) (Bhasin et al., 1996) e la forza (bench press 22 ± 2 kg, squat 38 ± 4 kg) (Bhasin et al., 1996). Successivamente, il Testosterone è stato ufficialmente inserito nell’elenco delle sostanze vietate negli eventi sportivi. Mentre la somministrazione cronica di Testosterone può aumentare la forza (Bhasin et al., 1996), è stato dimostrato che la potenza o l’altezza del salto in contromovimento sono correlate positivamente con i livelli naturali acuti di Testosterone (0,62 ± 0,06 ng-ml-1 e 6,49 ± 0,37 ng-ml-1) (r = 0,061, p<0,001) rispettivamente in atleti d’élite di sesso femminile e maschile (Cardinale e Stone, 2006). I livelli naturali di Testosterone basale e l’altezza del salto in contromovimento sono più elevati negli atleti esplosivi, come i velocisti, e più bassi negli atleti di resistenza, come gli sciatori di fondo (Bosco, 1998). Considerati i doppi meccanismi del Testosterone (azione genomica e non genomica), i livelli naturali di Testosterone potrebbero rivelarsi più importanti di quanto si pensasse in precedenza nella capacità di produrre potenza esplosiva acuta, una variabile determinante per le prestazioni negli sprint, nei salti e nei lanci (Bourdin et al., 2010; Hori et al., 2008; Sleivert e Taingahue, 2004; Van Ingen Schenau et al., 1990).

Ipotesi della fatica – come l’azione non genomica del Testosterone può contrastare la fatica -:

Il calcio è un metabolita importante nella contrazione muscolare: sia la concentrazione intorno ai miofilamenti sia la sensibilità dei miofilamenti al calcio sono importanti per la produzione di forza da parte dei singoli ponti trasversali (forza massima attivata dal calcio). La contrazione intensa e ripetitiva del muscolo scheletrico provoca un declino delle prestazioni di picco (cioè l’affaticamento) caratterizzato da una ridotta produzione di forza, da una diminuzione della velocità di accorciamento e da un ritardo nel rilassamento del muscolo dopo la contrazione (Bigland-Ritchie et al., 1979; Edman e Mattiazzi, 1981; Haan et al., 1989; Jones et al., 1979; Milner-Brown e Miller, 1986; Westerblad e Lännergren, 1991; Cheng e Rice, 2010). Una delle principali teorie sull’affaticamento del muscolo scheletrico è rappresentata dai cambiamenti caratteristici nella regolazione e nella sensibilità al calcio che si verificano durante il declino delle prestazioni (Kabbara e Allen, 1999).

Precedenti ricerche hanno dimostrato che durante la contrazione muscolare da affaticamento si verifica un calo del trasporto del calcio, un calo del rilascio di calcio da parte del reticolo sarcoplasmatico (Kabbara e Allen, 1999; Ward et al., 1998; Westerblad e Allen, 1991) e/o una riduzione della sensibilità dell’apparato contrattile al calcio (Godt e Nosek, 1989; Westerblad e Allen, 1993). Entrambi gli scenari porterebbero a un’alterazione dell’accoppiamento eccitazione-contrazione, in modo da generare meno forza per ogni singola eccitazione di membrana.

Un possibile effetto protettivo del Testosterone contro l’affaticamento del muscolo scheletrico è stato suggerito da Bosco et al., 2000, che hanno analizzato l’attività neuromuscolare e il profilo ormonale in seguito a una sessione acuta di esercizio contro-resistenza in atleti di sprint maschi e femmine. La potenza dello squat completo è diminuita del 10% alla fine della sessione solo nei maschi. Il rapporto EMG/potenza calcolato nel test di mezzo squat è diminuito sia nei maschi che nelle femmine, ma ha raggiunto la significatività solo nei maschi (p <0,05). I livelli di Testosterone, Cortisolo e Ormone Luteinizzante circolanti erano significativamente più bassi dopo l’esercizio solo nei maschi, mentre è stata riscontrata una correlazione negativa (r = -0,61) tra la variazione della concentrazione di Testosterone e il rapporto EMG/potenza nella prestazione di mezzo squat in entrambi i gruppi. Bosco et al., 2000 hanno suggerito che livelli adeguati di Testosterone possono compensare o offrire protezione contro l’effetto della fatica nelle fibre muscolari a contrazione rapida, garantendo una migliore efficienza neuromuscolare (Bosco et al., 2000).

Si suggerisce quindi, sulla base dei risultati di precedenti ricerche sull’attività del Testosterone non genomica, che gli aumenti acuti della concentrazione di Testosterone (come quelli che si verificano durante il ciclo mestruale femminile) possano essere in grado di ridurre o compensare gli effetti della fatica nelle fibre a contrazione rapida. A causa di rapidi aumenti non genomici dei livelli di calcio intracellulare e di una maggiore mobilizzazione del calcio dal reticolo sarcoplasmatico, il Testosterone può ridurre o proteggere da una compromissione dell’accoppiamento eccitazione-contrazione durante la contrazione muscolare ripetuta ad alta intensità. Tuttavia, le differenze di genere nei cambiamenti ormonali, in particolare del Testosterone dopo l’esercizio di squat, riportate da Bosco et al. (Bosco et al., 2000) suggeriscono che la ricerca futura dovrebbe indagare se esistono effettivamente risposte specifiche per genere nell’azione non genomica del Testosterone.

Importanza specifica del Testosterone per le atlete:
I livelli di Testosterone sono stati spesso difficili da misurare accuratamente nelle donne a causa della sfida combinata dei bassi livelli naturali di Testosterone circolante e della bassa sensibilità e precisione dei test. Studi precedenti hanno tuttavia dimostrato che il Testosterone circolante fluttua durante il ciclo mestruale (Judd e Yen, 1973; Sinha-Hikim et al., 1998). I livelli sierici di Testosterone totale e libero nelle fasi luteale e follicolare non sono significativamente diversi l’uno dall’altro, ma un aumento pre-ovulatorio del 30-45% circa sia del Testosterone totale che di quello libero, circa tre giorni prima del picco dell’Ormone Luteinizzante, è stato registrato in due studi distinti che hanno analizzato i livelli di Testosterone durante l’intero ciclo mestruale (Judd e Yen, 1973; Sinha-Hikim et al., 1998). Tuttavia, anche se in questi due studi è stato evidenziato un chiaro picco di Testosterone totale e libero, nessuno studio ha ancora analizzato in modo specifico i cambiamenti nella forza muscolare, nella potenza esplosiva o nella fatica al momento del picco dei livelli di Testosterone, che potrebbe rivelarsi una misura importante, dato che studi precedenti hanno dimostrato forti correlazioni positive con la concentrazione naturale acuta di Testosterone e le prestazioni acute di potenza, come l’altezza del salto in contromovimento.

Influenza dei contraccettivi orali:

I contraccettivi ormonali combinati impediscono l’ovulazione come meccanismo d’azione primario (Rivera e Yacobson et al., 1999). L’eliminazione dell’ovulazione elimina anche il picco naturale di Testosterone che precede l’aumento dell’Ormone Luteinizzante. Gli estrogeni orali ingeriti nelle comuni varietà della pillola contraccettiva orale possono avere conseguenze significative sui livelli di Testosterone libero circolante (Edwards e O’neal, 2009; Raj et al., 1983; Rickenlund et al., 2004; Thorneycroft et al., 1999; Van Der Vange et al., 1990; Wiegratz et al., 1995; 2003a). Gli estrogeni orali possono aumentare i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (Campagnoli et al., 1993; Thorneycroft et al., 1999; Wiegratz et al., 1995; 2003a), che si lega al Testosterone rendendolo biologicamente indisponibile, riducendo così il rapporto tra Testosterone libero e Testosterone totale circolante.

Medrossiprogesterone Acetato

Anche i progestinici possono influenzare i livelli di Testosterone circolante nelle femmine (Gordon et al, 1970) Il Medrossiprogesterone, una versione sintetica del Progesterone umano sintetizzato naturalmente (spesso usato nei contraccettivi orali), diminuisce il tasso di produzione del Testosterone, probabilmente a causa dell’inibizione della secrezione ipofisaria dell’Ormone Luteinizzante e può aumentare il tasso di rimozione del Testosterone dalla circolazione (Gordon et al., 1970) (Palatsi et al., 1984; Wiegratz et al., 2003b). Oltre all’eliminazione del picco di Testosterone durante il ciclo e alla riduzione della concentrazione di Testosterone totale, i contraccettivi orali possono, con buona probabilità, influenzare le azioni genomiche e non genomiche del Testosterone, riducendo la fisiologia ormonale ottimale per le prestazioni atletiche femminili d’élite.

Il potenziale impatto del ciclo mestruale sulle prestazioni anaerobiche ha ricevuto meno attenzione rispetto all’impatto sulle variabili aerobiche. Non c’è consenso sul fatto che le fluttuazioni degli ormoni sessuali abbiano un’influenza sulla prestazione anaerobica, con alcuni studi che concludono che la prestazione non è influenzata dalla fase del ciclo mestruale (Doolittle e Engebretsen, 1972; Giacomoni et al., 2000; Lebrun, 1993; 1994; Lebrun et al., 1995) e altri che riportano differenze nelle variabili della prestazione anaerobica con la fase del ciclo mestruale (Davies et al., 1991; Masterson, 1999; Wearing et al., 1972). La forza della ricerca sulle prestazioni anaerobiche e gli ormoni sessuali è compromessa dalla mancanza di controlli sperimentali, tra cui la variazione nella determinazione della fase del ciclo (dosaggio ormonale rispetto alla temperatura corporea), criteri di selezione dei soggetti poco chiari e misure diverse delle prestazioni (sprint, salto, nuoto e sforzi acuti o ripetuti). Non sono ancora state pubblicate ricerche sull’effetto degli ormoni del ciclo mestruale sulle variabili anaerobiche/di potenza in popolazioni di atlete d’élite.

Studi in cui le utilizzatrici di contraccettivi orali sono state confrontate con femmine eumenorroiche hanno riportato una tendenza alla riduzione della forza durante il ciclo contraccettivo orale rispetto al ciclo naturale. Inoltre, nelle donne che utilizzano un contraccettivo orale è stata dimostrata una completa riduzione della naturale fluttuazione del Testosterone e della forza, spesso riscontrata con un ciclo naturale (Phillips et al., 1996; Sarwar et al., 1996). Ci sono poche ricerche che hanno esaminato specificamente l’effetto del ciclo mestruale o dei contraccettivi orali sulla potenza esplosiva nelle atlete. Tuttavia, uno studio ha esaminato le variabili delle prestazioni negli sport di squadra durante un ciclo di contraccettivi orali (Rechichi e Dawson, 2009), con l’unica differenza significativa riscontrata nell’altezza del salto in alto nella fase di sospensione tardiva (fine delle pillole di zucchero), dove la riduzione dell’altezza del salto in alto coincideva con l’aumento dei livelli sierici di estrogeni (Rechichi e Dawson, 2009). È possibile che si siano verificati cambiamenti nelle variabili di prestazione nelle donne con un ciclo mestruale naturale a causa delle fluttuazioni del testosterone circolante; tuttavia, sebbene sia noto che il Testosterone raggiunga un picco durante il ciclo mestruale, nessuno studio ha esaminato specificamente le prestazioni atletiche in questo periodo. Inoltre, non sono disponibili studi che abbiano condotto test di performance ogni giorno del ciclo mestruale per garantire che tutte le fluttuazioni ormonali siano esaminate. Nonostante ciò, data la correlazione del Testosterone con la potenza esplosiva e l’evidenza di un’azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico, le singole atlete i cui eventi richiedono forza o potenza possono trarre beneficio dall’uso di metodi contraccettivi non ormonali.

Sindrome dell’ovaio policistico e altri disturbi mestruali: Un vantaggio fisiologico?

In precedenza, l’oligomenorrea nelle donne che praticano attività fisica era considerata un sintomo di disturbi mestruali, secondari a perturbazioni metaboliche dovute a un deficit energetico estremo (spesso osservato nelle atlete di resistenza e associato alla magrezza) (Rosetta et al., 1998; Sanborn et al., 1982; Torstveit e Sundgot-Borgen, 2005). Tuttavia, dato che l’oligomenorrea può essere associata a iperandrogenismo [in particolare a un aumento dei livelli di Testosterone al di fuori (o all’interno dell’intervallo superiore) dei limiti fisiologici per le donne normalmente mestruate], molte atlete che soffrono di oligomenorrea potrebbero non presentare, come ci si aspetterebbe, sintomi di deficit energetico. Pertanto, è opinione di alcuni che la percezione che le atlete che presentano l’oligomenorrea siano molto probabilmente affette da un deficit energetico estremo, possa essere infondata.

Sebbene le ricerche sulla prevalenza dell’iperandrogenismo e della sindrome dell’ovaio policistico nelle popolazioni atletiche siano scarse, i dati disponibili suggeriscono che la diagnosi più comune di disturbo mestruale nelle atlete olimpiche (Hagmar e Berglund et al., 2009) e nelle donne che praticano sport in cui la massa muscolare è vantaggiosa o non dannosa per le prestazioni (Lebrun, 1994; Masterson, 1999) è la sindrome dell’ovaio policistico. È possibile che le donne con sindrome dell’ovaio policistico o iperandrogenismo siano intrinsecamente attratte e abbiano successo nelle attività sportive. Ciò suggerisce che l’oligomenorrea sia anche un sintomo della sindrome dell’ovaio policistico o della sindrome metabolica nelle donne atletiche, piuttosto che un tratto indotto dall’esercizio fisico in sé. Si suggerisce quindi che la sindrome dell’ovaio policistico possa essere un vantaggio competitivo a causa del duplice meccanismo proposto per il Testosterone (effetti a lungo termine sulla forza e sulla dimensione muscolare e un rapido effetto acuto sull’efficienza contrattile).

Sono necessarie ulteriori ricerche per confermare se le fluttuazioni acute di Testosterone osservate durante il ciclo mestruale naturale o i livelli più elevati osservati in condizioni come la sindrome dell’ovaio policistico siano abbastanza significativi da determinare una maggiore efficienza del muscolo scheletrico nel produrre forza/potenza. La sindrome dell’ovaio policistico o l’iperandrogenismo potrebbero portare a un vantaggio fisiologico per le atlete, in particolare per quelle che gareggiano in eventi atletici che richiedono movimenti rapidi e/o di forza.

Azioni non genomiche degli estrogeni:

Sebbene questo articolo si concentri sul ruolo specifico dell’azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico e sui suoi effetti all’interno del compartimento contrattile della muscolatura scheletrica, è nell’ambito di questo articolo discutere brevemente i potenziali effetti di un’azione sussidiaria non genomica di un altro importante ormone sessuale che fluttua durante il ciclo mestruale femminile, gli estrogeni.

Sebbene l’invecchiamento, il deperimento muscolare e le ricerche sulla patologia sostengano un ruolo degli estrogeni nel muscolo scheletrico, in particolare nelle donne, è probabile che la prevenzione della perdita di forza attraverso la terapia ormonale sostitutiva con estrogeni sia un meccanismo genomico o trascrizionale piuttosto che un rapido meccanismo non trascrizionale. Poiché questo articolo si concentra anche sugli effetti del Testosterone sull’apparato contrattile, sembra pertinente discutere i risultati degli studi sui roditori che indicano che gli estrogeni possono influenzare la capacità di generare forza del muscolo scheletrico non mantenendo le dimensioni delle singole fibre, ma mantenendo l’integrità e la capacità delle singole fibre di generare forza. Questa idea è sostenuta da Wattanapermpool et al. (1999) che hanno misurato l’area della sezione trasversale (CSA) e la tensione isometrica di picco delle fibre muscolari isolate del soleo di ratto 10 e 14 settimane dopo l’ovariectomia. Mentre la CSA non era ridotta in seguito all’ovariectomia, la CSA era significativamente aumentata rispetto ai controlli non ovariectomizzati a 14 settimane, la tensione di picco era significativamente più bassa nei ratti ovariectomizzati rispetto ai controlli sham-operati sia a 10 settimane (~19%) che a 14 settimane (~20%) dall’ovariectomia. Questi risultati dimostrano che le fibre delle ratte ovariectomizzate non erano più deboli a causa delle loro dimensioni più piccole, ma piuttosto c’era un deficit nell’apparato contrattile, probabilmente dovuto all’assenza di estrogeni, che si traduceva in una ridotta capacità di produrre forza.

Analogamente al Testosterone, l’azione non genomica degli estrogeni è stata regolarmente identificata in tessuti diversi dal muscolo scheletrico (Morley et al., 1992; Rubio-Gayosso e Sierra-Ramirez et al., 2000; Watson et al., 2008; Younglai et al., 2005). L’effetto non genomico più regolarmente riportato dell’esposizione agli androgeni è un rapido (entro pochi secondi) aumento della concentrazione intracellulare di calcio (Ceballos et al., 1999; Morley et al., 1992; Vicencio et al., 2006; Watson et al., 2008). Gli estrogeni non sono esenti da questo effetto ed è stato originariamente dimostrato in cellule di granulosa di pollo sottoposte a 17-β estradiolo, che vi era un aumento immediato (meno di 5 s) di 4-8 volte della concentrazione di calcio in tutte le 76 cellule esposte. È stato inoltre riscontrato che i recettori per gli estrogeni interagiscono con una proteina G sulla membrana cellulare degli osteoblasti, determinando un rapido aumento della concentrazione intracellulare di Ca2+ dovuto in modo distinto a un’aumentata mobilizzazione di Ca2+ dal reticolo endoplasmatico e alla formazione di IP3, dimostrando una via meccanicistica simile a quella mostrata durante la mobilizzazione di Ca2+ intracellulare dal reticolo sarcoplasmatico nelle cellule muscolari scheletriche a seguito di una rapida azione del Testosterone. Al momento nessuna ricerca ha studiato specificamente un’azione non genomica degli estrogeni nei muscoli scheletrici, né a livello molecolare né a livello del muscolo intero.

17β-estradiolo

Anche in questo caso, come il Testosterone, gli estrogeni hanno dimostrato possibili effetti positivi nel muscolo scheletrico, in particolare producendo effetti positivi all’interno del macchinario contrattile e anche se questi effetti sono stati osservati in presenza (terapia ormonale sostitutiva) o in assenza (invecchiamento/ovariectomia) di esposizione o non esposizione costante agli estrogeni (17β-estradiolo), le azioni non genomiche degli estrogeni in tessuti diversi dal muscolo scheletrico sono simili a quelle dimostrate dal Testosterone nelle cellule muscolari scheletriche. Pertanto, è necessaria una ricerca per indagare sulla presenza di un’azione non genomica degli estrogeni nei muscoli scheletrici e determinare la loro capacità di modulare i processi di generazione della forza. È quindi probabile che sia il testosterone che gli estrogeni siano in grado di potenziare i processi di legame con la miosina e l’actina a causa di modulazioni nella mobilitazione del calcio, con conseguente aumento della forza e/o della velocità di contrazione durante le variazioni acute delle loro concentrazioni.

Conclusioni:

Attualmente, le prove dell’azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico umano sono scarse e la modalità d’azione specifica, così come l’importanza pratica del Testosterone nella competizione atletica, devono ancora essere identificate. Alcune prove indicano l’attivazione diretta non genomica di eventi mediati dal calcio nelle cellule muscolari scheletriche, che possono modulare risposte fisiologiche significative come la modulazione acuta della forza nelle singole fibre e la prevenzione o la protezione acuta dalla fatica mediata dal calcio. Queste risposte sono probabilmente complesse e mediate dall’interazione tra il Testosterone e i secondi messaggeri IP3 e calcio, che in ultima analisi possono risultare in modulazioni simultanee non genomiche e genomiche degli eventi del muscolo scheletrico. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire il potenziale recettore di membrana coinvolto, nonché la via dei secondi messaggeri, l’azione risultante a livello di singola cellula e il trasferimento del Testosterone al significato del muscolo intero. A causa delle fluttuazioni del testosterone durante il ciclo mestruale femminile, la ricerca dovrebbe anche mirare a identificare se ci sono reali differenze di genere nella risposta o nel meccanismo di azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico. Potrebbe esserci un vantaggio fisiologico per le prestazioni atletiche femminili durante particolari fasi del ciclo mestruale. Anche la sindrome dell’ovaio policistico e simili disturbi di iperandrogenismo possono rappresentare un vantaggio fisiologico per specifiche atlete. Le ricerche condotte finora suggeriscono che la principale funzione fisiologica dell’azione del Testosterone non genomico nel muscolo scheletrico è l’aumento della produzione di forza, in particolare nelle fibre a contrazione rapida; tuttavia, le azioni sono probabilmente molteplici e sono necessarie ulteriori ricerche per fornire prove di un effetto sulle prestazioni dell’intero corpo nell’uomo.

In conclusione, l’azione non genomica del Testosterone spiega il perchè dell’efficacia di alcune pratiche dopanti pre-allenamento contro-resistenza le quali vedono l’assunzione di Testosterone in sospensione o altri AAS orali per migliorare in acuto la prestazione di forza/potenza.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Letteratura scientifica di riferimento: