Categoria: Peptidi

Se non avete ancora letto la prima parte di questa serie di articoli vi invito a farlo prima di procedere con la lettura di questa seconda parte: 1° Parte.

Informazioni base sull’IGF-1

Nella prima parte di questa serie di articoli ho esposto la storia e cronologia  legate alla scoperta del GH e dll’IGF-1. Tuttavia, vorrei approfondire l’argomento riguardante i membri della famiglia dei fattori di crescita insulino-similimi, esponendo le loro caratteristiche e i loro ruoli nel processo ipertrofico. Gli IGF sono una famiglia di peptidi, in gran parte dipendenti dal GH, che mediano molte delle azioni di stimolo della crescita date dal GH.[121] Il fegato è il principale responsabile di tutta la produzione endocrina di IGF-1, con circa il 75% della sintesi a carico epatico sotto la regolazione del GH.[83,122-123] Ciò presuppone che ci sia un apporto macro-calorico sufficiente e livelli elevati di Insulina portale.[124-125] La sintesi autocrina di IGF-1 è anche regolata dal GH, in aggiunta ad altri fattori autocrini dipendenti dal tessuto.[126-128]

Alla famiglia degli IGF appartengono oltre dieci proteine strutturalmente simili tra cui IGF-1, IGF-2, Insulina, Relaxina e Pro-Insulina.[129] Sono tutti altamente omologhi sia nella struttura che nella funzione e gli effetti metabolici dell’IGF-1 sono stati definiti “insulino-simili” proprio a causa delle somiglianze e dei percorsi che condividono l’uno con l’altro. L’IGF-1 ha un’omologia di sequenza aminoacidica superiore al 50% con l’Insulina e il recettore del IGF-1 ha un’omologia della sequenza aminoacidica del 60% con il recettore dell’Insulina.[121,130-131] Gli evoluzionisti suppongono che la somiglianze nella struttura di questi peptidi sia dovuta al fatto che essi si siano evoluti da una singola molecola precursore trovata in vertebrati di oltre 60 milioni di anni fa.[132] Sia il rilascio di IGF-1 che quello di Insulina sono stimolati dall’assunzione di cibo, rilascio che viene inibito in condizioni di digiuno.[83]

A causa di queste somiglianze strutturali, i membri della famiglia IGF possono spesso legarsi con i recettori nativi in modo “incrociato”.[133] Per riassumere brevemente queste relazioni di legame, la molecola di IGF-1 si lega con il recettore del IGF-1 con un elevata affinità, tuttavia sia l’IGF-2 che l’Insulina possono legarsi al recettore del IGF-1, ma con una affinità significativamente inferiori. L’IGF-2 si lega al recettore del IGF-2 con una elevata affinità, e l’IGF-1 si lega a questo recettore con un’affinità inferiore mentre l’Insulina non presenta alcun legame con esso.

La famiglia dei recettori IGF ha densità che variano significativamente in base ai tipi di cellule in cui sono presenti.[132] Questo è uno dei motivi per cui l’Insulina e l’IGF-1 possono avere diverse azioni metaboliche nonostante siano strutturalmente simili. Cellule come gli epatociti e gli adipociti hanno molti più recettori dell’Insulina rispetto ai recettori del IGF-1. Al contrario, le cellule muscolari lisce vascolari situate nei vasi sanguigni hanno un numero significativamente più elevato di recettori del IGF-1 rispetto ai recettori dell’Insulina.

Poiché ho già fatto un’analisi approfondita in precedenza sulle basi chimiche che si verificano durante l’attivazione del GHR, non mi ripeterò su tale questione. Però, è necessario comprendere che la famiglia dei recettori IGF è anche attivata dalla Tirosina Chinasi che, come ora sappiamo, porta alla fosforilazione dei substrati, all’attivazione delle vie cellulari e infine all’espressione genica e alla sintesi proteica.[121] L’attivazione del recettore del IGF-1 sembra essere indipendente dall’isoforma da cui è stato prodotto l’IGF-1. Inoltre, si noti che entrambi i tipi di recettori IGF sono stati trovati nelle cellule muscolari umane.[134]

I livelli serici di IGF-1 sono stabili negli adulti sani e vi sono poche variazioni da un giorno all’altro, o anche da una settimana all’altra. In effetti, osservare i livelli serici di IGF-1 di un individuo può essere un indicatore abbastanza affidabile di eventuali problemi di sensibilità al GH in relazione ad intervalli ben definiti, corretti per età e sesso.[135] Naturalmente, quando si cerca di decidere se esistono reali problemi di sensibilità, è necessario prendere in considerazione aspetti come lo stato nutrizionale generale dell’individuo e la salute epatica.

Nel flusso sanguineo, l’IGF-1 esiste principalmente in forma legata a proteine leganti l’IGF (IGFBP). La superfamiglia IGFBP comprende sei proteine ad alta affinità che vanno dal IGFBP-1 al IGFBP-6, nonché un certo numero di proteine a bassa affinità denominate proteine legate all’IGFBP.[136] Quasi il 95% di tutto l’IGF-1 circolante esiste in forma legata, con circa il 75% legato specificamente con l’IGFBP-3.[137] Una piccola frazione di IGF-1 (normalmente inferiore al 5%) può anche esistere in forma libera, e queste molecole non legate agiscono come regolatore negativo della secrezione di GH.[104] Gli IGFBP possono legarsi con l’IGF-1 e l’IGF-2, ma non con l’insulina. [138]

L’IGF-1 legato esiste più comunemente in un complesso ternario da 150-kDa mentre è nel circolo ematico. Questo complesso ternario è costituito da una molecola di IGF-1, dal IGFBP-3 e dalla subunità labile acida (ALS) – sebbene possa esistere in un complesso binario con altri IGFBP.[139-140] Questi complessi servono a scopi come l’aumento della biodisponibilità degli IGF circolanti, estendendo la loro emivita serica, trasportando gli IGF alle cellule bersaglio e modulando l’interazione degli IGF con i loro rispettivi recettori di membrana posti sulla superficie delle cellule.[141-144] Ad esempio, nel plasma, il complesso ternario stabilizza IGF-1, aumentando significativamente la sua emivita da meno di 5 minuti a oltre 16 ore in alcuni casi.[137]

Gli IGFB sembrano normalmente inibire l’azione degli IGF, e questo perché competono con i recettori IGF per l’affinità di legame con gli IGF.[145] Tuttavia, non è sempre così, poiché gli IGFBP sono anche in grado di potenziare le azioni dell’IGF, potenzialmente facilitando la consegna dell’IGF al recettore.[146] Sebbene esista un’interazione piuttosto complessa, basti ricordare che il ruolo principale degli IGFBP è quello di trasportare gli IGF dal flusso ematico ai tessuti periferici. Una volta che ciò è avvenuto, gli IGFBP vengono rilasciati dai complessi binari e ternari mediante proteolisi o tramite legame alla matrice extracellulare del recettore del IGF-1.[147] Una volta rilasciate, le molecole di IGF-1 diventano libere, attive e possono quindi esplicare la loro azione.[137,143]

Una volta nei tessuti, gli IGFBP modulano le azioni dell’IGF in quanto hanno una maggiore affinità per il sito recettore rispetto all’IGF stesso [148], tuttavia essi possono anche esercitare effetti indipendenti dall’IGF.[149] Alcuni degli effetti diretti del IGFBP che sono già stati chiariti includono l’inibizione della crescita, l’induzione diretta dell’apoptosi e la modulazione degli effetti dei fattori di crescita non-IGF.[121]

È anche noto che lo splicing alternativo del gene IGF-1 produce tre isoforme distinte nell’uomo che hanno sia azioni dirette che indirette che contribuiscono agli effetti di promozione della crescita del IGF-1.[150-151] Sebbene non siano richieste per la secrezione di IGF-1, queste isoforme possono aumentare la reale biodisponibilità del IGF-1 al suo sito recettore.[437] Le tre isoforme sono denominate IGF-1Ea, IGF-1Eb e IGF-1Ec. E’ corretto sottolineare il fatto che roditori e pesci posseggono solo due isoforme, e in questo articolo ci si riferirà solo alle isoforme umane, a meno che non sia chiaramente indicato diversamente, per spera in questo modo di creare meno confusione al lettore.

 

L’IGF-1Ea è simile all’isoforma IGF principale espressa dagli epatociti e ha l’esone 4 del gene IGF-1 maturo giuntato direttamente all’esone 6.[152] Si pensa che l’IGF-1Eb sia prevalentemente espresso nel fegato, ma il suo ruolo nei muscoli non è ancora del tutto chiaro.[153] Si estende più a valle dell’esone 5, ma solo i primi 17 aminoacidi di questa isoforma sono identici a quelli della variante finale dell’isoforma che tratterò a momenti[154]. Si ritiene che questa isoforma sia unica per i primati, e per l’uomo, in quanto non è stata trovata nei roditori o nei pesci.[155]

L’IGF-1Ec è anche chiamato Fattore di Crescita Maccanico (MGF) ed è chiamato così perché è espresso in risposta a tensione meccanica e stress.[156-157] Nella prima parte di questa serie di articoli ho riportato in breve come questi siano due dei principali meccanismi alla base del processo ipertrofico all’interno del muscolo scheletrico. Tratterò più nel dettaglio dell’MGF in seguito. Questa isoforma contiene parte dell’esone 5 giuntata all’esone 6 che si traduce in un frame-shift e questo dal mRNA è tradotto in una isoforma con una alternativa sequenza di 25 aminoacidi al C-terminale.[152] Nei roditore l’IGF-1Eb condivide un’alta omologia con l’MGF umano ed entrambi sono spesso usati in modo intercambiabile in letteratura.[158] Riporto ciò solamente perché può diventare forviante quando si esamina la letteratura scientifica trattante questa isoforma, specialmente quando si passa da modelli animali a umani.

 

L’MGF ha mostrato in modelli di colture cellulari di aumentare la proliferazione e la migrazione dei mioblasti, oltre ad essere coinvolto nell’attivazione delle cellule satelliti. Comunque sia, se ciò si verifichi in vivo è a tutt’oggi una fonte di contesa. Questo comportamento è stato visto anche in presenza dell’inattivazione del IGF-1, il che suggerisce che l’MGF abbia la capacità di operare indipendentemente dall’IGF-1 maturo.[438] Detto questo, tutte le isoforme di IGF-1 richiedono un recettore del IGF-1 funzionale per produrre effettivamente ipertrofia muscolare poiché tale recettore non viene influenzato in assenza di IGF-1 maturo.[439-440] La risposta effettiva al MGF si riscontra in un ambiente con un pool attivo di cellule satelliti, poiché i tessuti muscolari invecchiati sono normalmente in uno stato di dormienza. Infine, sebbene l’MGF iniettabile sia quasi una chimera nel ambiente del BodyBuilding, osservando la totalità del suo effetto sembra avere una minore attività muscolare rispetto all’IGF-1 maturo, quindi il suo valore intrinseco per i Bodybuilder può effettivamente essere stato sovrastimato.[442]

Somatopausa

Lo studio di soggetti anziani offre una prospettiva alquanto singolare dal momento che è noto come la sarcopenia, termine che sta ad indicare una degenerazione del tessuto muscolare, si manifesti con l’avanzare dell’età. È anche noto che i livelli di GH secreto e IGF-1 circolante diminuiscono gradualmente nel corso della vita dopo il picco della pubertà.[159-162] Il declino dei livelli ormonali è piuttosto marcato, con una diminuzione della secrezione di GH del 10-15% ogni decennio dopo i 20 anni.[163] Molti anni fa è stato suggerito che questi cambiamenti senescenti nella composizione corporea e nelle funzioni metaboliche sono direttamente correlati alla diminuzione dei livelli ormonali all’interno dell’Asse GH/IGF-1. La comunità scientifica ha coniato il termine “somatopausa” per descrivere questo fenomeno.[159,164]

In sintesi, i processi che caratterizzano l’”ipotesi della Somatopausa” [128] sono:

• I cambiamenti nello stile di vita e le predisposizioni genetiche promuovono l’accumulo di grasso corporeo con l’avanzare dell’età;
• Questa maggiore massa grassa aumenta la disponibilità di FFA e quindi induce insulino-resistenza;
• Livelli elevati di Insulina sopprimono l’IGFBP-1 determinando un aumento relativo dei livelli di IGF-1 liberi;
• Aumenti sistemici degli FFA, dell’Insulina e una soppressione del rilascio ipofisario di GH dato dal aumento del IGF-1, portano ad un ulteriore aumento della massa grassa;
• Il GH endogeno viene eliminato più rapidamente nei soggetti con maggiore massa grassa

Come si può vedere, il grasso corporeo aumenta con l’avanzare dell’età, di conseguenza si verifica un peggioramento dell’insulino-resistenza seguita da un aumento dei livelli di Insulina che, attraverso la soppressione del IGFBP-1 e all’aumento del IGF-1 libero, porta alla soppressione della secrezione di GH, che a sua volta peggiora la composizione corporea (vedi aumento della percentuale di grasso). È piuttosto interessante vedere che la frequenza degli impulsi di GH rimane essenzialmente intatta. L’attenuazione legata all’età è in realtà solo una marcata riduzione dell’ampiezza dell’impulso insieme ad un aumento della secrezione di SRIF.[165]

I cambiamenti associati alla somatopausa sono molto simili a quelli osservati negi giovani adulti con deficit dell’Ormone della Crescita (GHD). Sebbene simili, le persone anziane non sono normalmente così gravemente colpite da questa condizione rispetto agli individui con GHD e la somatopause non è considerata uno stato patologico.[160,166-167] Esempi di alcuni dei cambiamenti associati alla somatopausa includono la riduzione della massa muscolare e ossea, riduzione della forza, diminuzione dell’attività fisica e della capacità cardiaca, aumento del grasso corporeo (in particolare nella regione viscerale) e deterioramento cognitivo.

A causa del desiderio di invertire i molti effetti dannosi legati all’invecchiamento, vi è una diffusa ipotesi secondo cui la somministrazione di GH possa essere d’aiuto come parte di un programma di terapia ormonale sostitutiva completa (HRT). Una revisione completa riguardante HRT e anziani va oltre lo scopo di questo articolo, ma quelli che sono interessati possono trovare una discussione recente sull’argomento qui.[168]

L’ormone della crescita migliora le prestazioni atletiche?

 

L’emergere del GH come farmaco per il miglioramento delle prestazioni (PED), al di fuori dei circoli ristretti del BodyBuilding, è in gran parte attribuito al rilascio del famigerato “Underground Steroid Handbook” nei primi anni ’80.[169] Successivamente, il GH ha colpito l’opinione pubblica quando il vincitore della medaglia d’oro delle Olimpiadi del 1988, Ben Johnson, ammise di usarlo insieme agli AAS dopo essere stato privato del suo titolo in seguito alla positività del test anti-doping al quale era stato sottoposto.[170] Durante quel periodo, si credeva comunemente che l’uso del GH avrebbe aumentato la massa muscolare e contemporaneamente migliorato gli aspetti della prestazione atletica.[171] E, come risposta a questa convinzione, nel 1989 il CIO ha vietato l’uso del GH definendolo un PED e inserendolo come parte di una nuova classe di farmaci dopanti denominata “ormoni peptidici e analoghi”. Ha vietato l’uso del GH nonostante in quel momento vi fosse la mancanza di un test legittimo per la rilevazione del rHGH.[172] Nonostante tutto ciò, la domanda rimane ancora: anche con le prove che suggeriscono l’uso decennale del GH nell’atletica competitiva, questo ormone apporta veramente un significativo miglioramento delle prestazioni?

Ci sono state in realtà più revisioni sistematiche che hanno tentato di rispondere a questa domanda, ma sfortunatamente sono state tutt’altro che conclusive per quanto riguarda gli effetti ergogenici del GH.[173-175] E nonostante vari scandali nel corso degli anni, così come la prevalenza d’uso del GH da parte di atleti professionisti, ci sono ancora pochissime prove cliniche che suggeriscono che il GH da solo abbia un impatto significativo sull’aumento delle prestazioni sia negli adulti sani che nei soggetti giovani.[173,176- 179]

Sono stati svolti soltanto pochi studi strettamente controllati che più direttamente hanno tentato di cercare il reale impatto del GH sulle prestazioni fisiche in soggetti sani e allenati. Probabilmente il più interessante di questi ha dimostrato che dosi sovrafisiologiche di GH abbinate agli AAS non hanno apportato miglioramenti significativi del VO2max, nella forza o nella potenza esplosiva misurata attraverso l’altezza del salto.[180] E’ stato notato un leggero miglioramento nella capacità di sprint anaerobico, che era più evidente negli uomini e specialmente in quelli trattati con GH e AAS. Considerando ciò, in un evento sportivo nel quale le frazioni di secondo potrebbero significare la differenza tra vincere e perdere, questo dato ha una certa importanza.

Passando in rassegna il corpo della letteratura scientifica, non si osservano miglioramenti delle prestazioni aerobiche tramite l’uso di GH. Ciò si riscontra sia nel caso in cui il GH viene somministrato a dosi fisiologiche a soggetti sani [181-182] sia nel caso in cui viene somministrato in dosi sovrafisiologiche.[180,183-184] La capacità aerobica non è inoltre influenzata dalla somministrazione acuta di GH prima dell’allenamento.[185] Tutti gli aumenti delle prestazioni aerobiche del GH sembrano essere mediati tramite gli Androgeni, e questo è ulteriormente supportato dai risultati di uno studio che dimostrano come gli ex utilizzatori di AAS esprimano un aumento del VO2max. Sebbene fossero passati alcuni mesi dal loro ultimo utilizzo di AAS, tale lasso di tempo non era sufficiente affinchè l’effetto “di coda” dell’uso di questa categoria di farmaci fosse esaurito.[186]

Soggetti anziani sani a cui erano state somministrate dosi combinate di Testosterone e GH, calibrate affinchè si raggiungesse una soglia ematica nel range dell’età giovanile, hanno sperimentato in qualche misura il miglioramento dell’equilibrio e delle prestazioni fisiche.[187] Questi miglioramenti delle prestazioni sembrano essere più pronunciati negli uomini e, comunque, sono marginali, anche con i trattamenti combinati.[188] Come è stato discusso in precedenza, le dosi soprafisiologiche di GH possono aumentare la capacità anaerobica.[180] Questo è un effetto osservato anche in alcune occasioni in cui i soggetti GHD sono stati trattati con GH, ripristinando i “normali” intervalli dell’ormone.[182,189]

L’Asse GH/IGF-1 può anche svolgere un ruolo nella regolazione del tono vascolare, o nel grado di costrizione rispetto allo stato di massima dilatazione dei vasi sanguigni, regolando in tal modo la resistenza periferico.[190-191] L’IGF-1 è stato identificato come un potente vasodilatatore, un effetto parzialmente mediato dall’aumento dell’emissione di ossido nitrico dall’endotelio, il tessuto che forma uno strato di cellule che rivestono organi come il cuore e i vasi linfatici.[192-194] Questo potenziale di aumento della capacità del flusso sanguigno ha una miriade di benefici ipotetici sugli sforzi atletici.

Per concludere, nonostante la mancanza di prove convincenti in letteratura [434], gli atleti usano spesso dosi e protocolli che non vengono replicati durante gli studi. Detto ciò, si dovrebbe comunque essere cauti prima di liquidare completamente il GH come composto per il miglioramento delle prestazioni basandosi semplicemente su ciò che, al momento, il corpo della letteratura scientifica ci suggerisce. È molto probabile che eserciti un contributo significativo negli atleti di alto livello, e potrebbe farlo attraverso mezzi diretti o indiretti.

Nella terza parte di questa serie di articoli mi occuperò degli effetti diretti e indiretti del GH e del IGF-1 nell’ipertrofia muscolare,  dell’uso degli AAS in combinazione con GH e IGF-1 analizzando, infine, il loro potenziale sinergico con l’Asse GH/IGF-1.

Stay tuned!

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

121. Cohen P. Overview of the IGF-I system. Horm Res. 2006;65 Suppl 1:3-8. Epub 2006 Mar 2. Review.
122. Yakar S, Liu JL, Stannard B, Butler A, Accili D, Sauer B, LeRoith D. Normal growth and development in the absence of hepatic insulin-like growth factor I. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Jun 22;96(13):7324-9.
123. Laron Z. Insulin-like growth factor 1 (IGF-1): a growth hormone. Molecular Pathology. 2001;54(5):311-316.
124. Wurzburger MI, Prelevic GM, Sönksen PH, Balint-Peric LA, Wheeler M. The effect of recombinant human growth hormone on regulation of growth hormone secretion and blood glucose in insulin-dependent diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 1993 Jul;77(1):267-72.
125. Yakar S, Rosen CJ, Beamer WG, Ackert-Bicknell CL, Wu Y, Liu JL, Ooi GT, Setser J, Frystyk J, Boisclair YR, LeRoith D. Circulating levels of IGF-1 directly regulate bone growth and density. J Clin Invest. 2002 Sep;110(6):771-81.
126. D’Ercole AJ, Stiles AD, Underwood LE. Tissue concentrations of somatomedin C: further evidence for multiple sites of synthesis and paracrine or autocrine mechanisms of action. Proc Natl Acad Sci U S A. 1984 Feb;81(3):935-9.
127. Gosteli-Peter MA, Winterhalter KH, Schmid C, Froesch ER, Zapf J. Expression and regulation of insulin-like growth factor-I (IGF-I) and IGF-binding protein messenger ribonucleic acid levels in tissues of hypophysectomized rats infused with IGF-I and growth hormone. Endocrinology. 1994 Dec;135(6):2558-67.
128. Gunawardane K, Krarup Hansen T, Sandahl Christiansen J, et al. Normal Physiology of Growth Hormone in Adults. [Updated 2015 Nov 12]. In: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-.
129. Lu C, Lam HN, Menon RK. New members of the insulin family: regulators of metabolism, growth and now … reproduction. Pediatr Res. 2005 May;57(5 Pt 2):70R-73R.
130. Yakar S, Sun H, Zhao H, Pennisi P, Toyoshima Y, Setser J, Stannard B, Scavo L, Leroith D. Metabolic effects of IGF-I deficiency: lessons from mouse models. Pediatr Endocrinol Rev. 2005 Sep;3(1):11-9. Review.
131. Samani AA, Yakar S, LeRoith D, Brodt P. The role of the IGF system in cancer growth and metastasis: overview and recent insights. Endocr Rev. 2007 Feb;28(1):20-47. Epub 2006 Aug 24. Review.
132. Clemmons DR. Metabolic actions of insulin-like growth factor-I in normal physiology and diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am. 2012 Jun;41(2):425-43, vii-viii.
133. Kim JJ, Accili D. Signalling through IGF-I and insulin receptors: where is the specificity? Growth Horm IGF Res. 2002 Apr;12(2):84-90. Review.
134. Shimizu M, Webster C, Morgan DO, Blau HM, Roth RA. Insulin and insulin-like growth factor receptors and responses in cultured human muscle cells. Am J Physiol. 1986 Nov;251(5 Pt 1):E611-5.
135. Buckway CK, Guevara-Aguirre J, Pratt KL, Burren CP, Rosenfeld RG. The IGF-I generation test revisited: a marker of GH sensitivity. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Nov;86(11):5176-83.
136. Hwa V, Oh Y, Rosenfeld RG. The insulin-like growth factor-binding protein (IGFBP) superfamily. Endocr Rev. 1999 Dec;20(6):761-87. Review.
137. Firth SM, Baxter RC. Cellular actions of the insulin-like growth factor binding proteins. Endocr Rev. 2002 Dec;23(6):824-54. Review.
138. Bach LA, Hsieh S, Sakano K, Fujiwara H, Perdue JF, Rechler MM. Binding of mutants of human insulin-like growth factor II to insulin-like growth factor binding proteins 1-6. J Biol Chem. 1993 May 5;268(13):9246-54.
139. Boisclair YR, Rhoads RP, Ueki I, Wang J, Ooi GT. The acid-labile subunit (ALS) of the 150 kDa IGF-binding protein complex: an important but forgotten component of the circulating IGF system. J Endocrinol. 2001 Jul;170(1):63-70. Review.
140. Duan C. Specifying the cellular responses to IGF signals: roles of IGF-binding proteins. J Endocrinol. 2002 Oct;175(1):41-54. Review.
141. LeRoith D. Insulin-like growth factor receptors and binding proteins. Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1996 Jan;10(1):49-73. Review.
142. Rajaram S, Baylink DJ, Mohan S. Insulin-like growth factor-binding proteins in serum and other biological fluids: regulation and functions. Endocr Rev. 1997 Dec;18(6):801-31. Review.
143. Monzavi R, Cohen P. IGFs and IGFBPs: role in health and disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2002 Sep;16(3):433-47. Review.
144. Giustina A, Mazziotti G, Canalis E. Growth hormone, insulin-like growth factors, and the skeleton. Endocr Rev. 2008 Aug;29(5):535-59. Epub 2008 Apr 24. Review.
145. Collett-Solberg PF, Cohen P. Genetics, chemistry, and function of the IGF/IGFBP system. Endocrine. 2000 Apr;12(2):121-36. Review.
146. Wetterau LA, Moore MG, Lee KW, Shim ML, Cohen P. Novel aspects of the insulin-like growth factor binding proteins. Mol Genet Metab. 1999 Oct;68(2):161-81. Review.
147. Parker A, Rees C, Clarke J, Busby WH Jr, Clemmons DR. Binding of insulin-like growth factor (IGF)-binding protein-5 to smooth-muscle cell extracellular matrix is a major determinant of the cellular response to IGF-I. Mol Biol Cell. 1998 Sep;9(9):2383-92.
148. Velloso CP. Regulation of muscle mass by growth hormone and IGF-I. Br J Pharmacol. 2008 Jun;154(3):557-68. Review.
149. Jones JI, Clemmons DR. Insulin-like growth factors and their binding proteins: biological actions. Endocr Rev. 1995 Feb;16(1):3-34. Review.
150. Hameed M, Lange KH, Andersen JL, Schjerling P, Kjaer M, Harridge SD, Goldspink G. The effect of recombinant human growth hormone and resistance training on IGF-I mRNA expression in the muscles of elderly men. J Physiol. 2004 Feb 15;555(Pt 1):231-40. Epub 2003 Oct 17.
151. Pfeffer LA, Brisson BK, Lei H, Barton ER. The insulin-like growth factor (IGF)-I E-peptides modulate cell entry of the mature IGF-I protein. Mol Biol Cell. 2009 Sep;20(17):3810-7.
152. Zabłocka B, Goldspink PH, Goldspink G, Górecki DC. Mechano-Growth Factor: an important cog or a loose screw in the repair machinery? Front Endocrinol (Lausanne). 2012 Nov 1;3:131.
153. Rotwein P. Two insulin-like growth factor I messenger RNAs are expressed in human liver. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986 Jan;83(1):77-81.
154. Siegfried JM, Kasprzyk PG, Treston AM, Mulshine JL, Quinn KA, Cuttitta F. A mitogenic peptide amide encoded within the E peptide domain of the insulin-like growth factor IB prohormone. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 Sep 1;89(17):8107-11.
155. Barton ER, DeMeo J, Lei H. The insulin-like growth factor (IGF)-I E-peptides are required for isoform-specific gene expression and muscle hypertrophy after local IGF-I production. J Appl Physiol (1985). 2010 May;108(5):1069-76.
156. Yang S, Alnaqeeb M, Simpson H, Goldspink G. Cloning and characterization of an IGF-1 isoform expressed in skeletal muscle subjected to stretch. J Muscle Res Cell Motil. 1996 Aug;17(4):487-95.
157. McKoy G, Ashley W, Mander J, Yang SY, Williams N, Russell B, Goldspink G. Expression of insulin growth factor-1 splice variants and structural genes in rabbit skeletal muscle induced by stretch and stimulation. J Physiol. 1999 Apr 15;516 (Pt 2):583-92.
158. Yang SY, Goldspink G. Different roles of the IGF-I Ec peptide (MGF) and mature IGF-I in myoblast proliferation and differentiation. FEBS Lett. 2002 Jul 3;522(1-3):156-60. Erratum in: FEBS Lett. 2006 May 1;580(10):2530.
159. Rudman D, Kutner MH, Rogers CM, Lubin MF, Fleming GA, Bain RP. Impaired growth hormone secretion in the adult population: relation to age and adiposity. J Clin Invest. 1981 May;67(5):1361-9.
160. Corpas E, Harman SM, Blackman MR. Human growth hormone and human aging. Endocr Rev. 1993 Feb;14(1):20-39. Review.
161. Veldhuis JD, Liem AY, South S, Weltman A, Weltman J, Clemmons DA, Abbott R, Mulligan T, Johnson ML, Pincus S, et al. Differential impact of age, sex steroid hormones, and obesity on basal versus pulsatile growth hormone secretion in men as assessed in an ultrasensitive chemiluminescence assay. J Clin Endocrinol Metab. 1995 Nov;80(11):3209-22.
162. Veldhuis JD, Iranmanesh A, Weltman A. Elements in the pathophysiology of diminished growth hormone (GH) secretion in aging humans. Endocrine. 1997 Aug;7(1):41-8. Review.
163. Iranmanesh A, Lizarralde G, Veldhuis JD. Age and relative adiposity are specific negative determinants of the frequency and amplitude of growth hormone (GH) secretory bursts and the half-life of endogenous GH in healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 1991 Nov;73(5):1081-8
164. Rudman D. Growth hormone, body composition, and aging. J Am Geriatr Soc. 1985 Nov;33(11):800-7. Review.
165. Russell-Aulet M, Jaffe CA, Demott-Friberg R, Barkan AL. In vivo semiquantification of hypothalamic growth hormone-releasing hormone (GHRH) output in humans: evidence for relative GHRH deficiency in aging. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Oct;84(10):3490-7.
166. Martin FC, Yeo AL, Sonksen PH. Growth hormone secretion in the elderly: aging and the somatopause. Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1997 Jul;11(2):223-50. Review.
167. Chertman LS, Merriam GR, Kargi AY. Growth Hormone in Aging. [Updated 2015 May 4]. In: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-.
168. Sattler FR. Growth hormone in the aging male. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013 Aug;27(4):541-55.
169. Duchaine D. Underground steroid handbook. 1. California: HLR Technical Books; 1983. p. 84
170. Sonksen PH. Insulin, growth hormone and sport. J Endocrinol. 2001 Jul;170(1):13-25. Review.
171. Macintyre JG. Growth hormone and athletes. Sports Med. 1987 Mar-Apr;4(2):129-42. Review.
172. Erotokritou-Mulligan I, Holt RI, Sönksen PH. Growth hormone doping: a review. Open Access Journal of Sports Medicine. 2011;2:99-111.
173. Liu H, Bravata DM, Olkin I, Friedlander A, Liu V, Roberts B, Bendavid E, Saynina O, Salpeter SR, Garber AM, Hoffman AR. Systematic review: the effects of growth hormone on athletic performance. Ann Intern Med. 2008 May 20;148(10):747-58. Epub 2008 Mar 17. Review.
174. Birzniece V, Nelson AE, Ho KK. Growth hormone and physical performance. Trends Endocrinol Metab. 2011 May;22(5):171-8. Mar 17. Review.
175. Baumann GP. Growth hormone doping in sports: a critical review of use and detection strategies. Endocr Rev. 2012 Apr;33(2):155-86. Epub 2012 Feb 24. Review.
176. Gibney J, Healy ML, Sönksen PH. The growth hormone/insulin-like growth factor-I axis in exercise and sport. Endocr Rev. 2007 Oct;28(6):603-24. Epub 2007 Sep 4. Review.
177. Holt RI, Sönksen PH. Growth hormone, IGF-I and insulin and their abuse in sport. Br J Pharmacol. 2008 Jun;154(3):542-56. Epub 2008 Mar 31. Review.
178. Barroso O, Mazzoni I, Rabin O. Hormone abuse in sports: the antidoping perspective. Asian J Androl. 2008 May;10(3):391-402.
179. Frystyk J. Exercise and the growth hormone-insulin-like growth factor axis. Med Sci Sports Exerc. 2010 Jan;42(1):58-66.
180. Meinhardt U, Nelson AE, Hansen JL, Birzniece V, Clifford D, Leung KC, Graham K, Ho KK. The effects of growth hormone on body composition and physical performance in recreational athletes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2010 May 4;152(9):568-77.
181. Wallace JD, Cuneo RC, Baxter R, Orskov H, Keay N, Pentecost C, Dall R, Rosén T, Jørgensen JO, Cittadini A, Longobardi S, Sacca L, Christiansen JS, Bengtsson BA, Sönksen PH. Responses of the growth hormone (GH) and insulin-like growth factor axis to exercise, GH administration, and GH withdrawal in trained adult males: a potential test for GH abuse in sport. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Oct;84(10):3591-601.
182. Chikani V, Ho KK. Action of GH on skeletal muscle function: molecular and metabolic mechanisms. J Mol Endocrinol. 2013 Dec 19;52(1):R107-23.
183. Lange KH, Larsson B, Flyvbjerg A, Dall R, Bennekou M, Rasmussen MH, Ørskov H, Kjaer M. Acute growth hormone administration causes exaggerated increases in plasma lactate and glycerol during moderate to high intensity bicycling in trained young men. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Nov;87(11):4966-75.
184. Berggren A, Ehrnborg C, Rosén T, Ellegård L, Bengtsson BA, Caidahl K. Short-term administration of supraphysiological recombinant human growth hormone (GH) does not increase maximum endurance exercise capacity in healthy, active young men and women with normal GH-insulin-like growth factor I axes. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Jun;90(6):3268-73. Epub 2005 Mar 22.
185. Irving BA, Patrie JT, Anderson SM, Watson-Winfield DD, Frick KI, Evans WS, Veldhuis JD, Weltman A. The effects of time following acute growth hormone administration on metabolic and power output measures during acute exercise. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Sep;89(9):4298-305. Epub 2004 Aug 24.
186. Graham MR, Baker JS, Evans P, Kicman A, Cowan D, Hullin D, Davies B. Evidence for a decrease in cardiovascular risk factors following recombinant growth hormone administration in abstinent anabolic-androgenic steroid users. Growth Horm IGF Res. 2007 Jun;17(3):201-9. Epub 2007 Feb 26.
187. Brill KT, Weltman AL, Gentili A, Patrie JT, Fryburg DA, Hanks JB, Urban RJ, Veldhuis JD. Single and combined effects of growth hormone and testosterone administration on measures of body composition, physical performance, mood, sexual function, bone turnover, and muscle gene expression in healthy older men. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Dec;87(12):5649-57.
188. Blackman MR, Sorkin JD, Münzer T, Bellantoni MF, Busby-Whitehead J, Stevens TE, Jayme J, O’Connor KG, Christmas C, Tobin JD, Stewart KJ, Cottrell E, St Clair C, Pabst KM, Harman SM. Growth hormone and sex steroid administration in healthy aged women and men: a randomized controlled trial. JAMA. 2002 Nov 13;288(18):2282-92.
189. Chikani V, Cuneo RC, Hickman I, Ho KK. Growth hormone (GH) enhances anaerobic capacity: impact on physical function and quality of life in adults with GH deficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 2016 Oct;85(4):660-8.
190. Saccà L, Cittadini A, Fazio S. Growth hormone and the heart. Endocr Rev. 1994 Oct;15(5):555-73. Review.
191. Svensson J, Tivesten A, Isgaard J. Growth hormone and the cardiovascular function. Minerva Endocrinol. 2005 Mar;30(1):1-13. Review.
192. Copeland KC, Nair KS. Recombinant human insulin-like growth factor-I increases forearm blood flow. J Clin Endocrinol Metab. 1994 Jul;79(1):230-2.
193. Pete G, Hu Y, Walsh M, Sowers J, Dunbar JC. Insulin-like growth factor-I decreases mean blood pressure and selectively increases regional blood flow in normal rats. Proc Soc Exp Biol Med. 1996 Nov;213(2):187-92.
194. Walsh MF, Barazi M, Pete G, Muniyappa R, Dunbar JC, Sowers JR. Insulin-like growth factor I diminishes in vivo and in vitro vascular contractility: role of vascular nitric oxide. Endocrinology. 1996 May;137(5):1798-803.
195. Hermansen K, Bengtsen M, Kjær M, Vestergaard P, Jørgensen JOL. Impact of GH administration on athletic performance in healthy young adults: A systematic review and meta-analysis of placebo-controlled trials. Growth Horm IGF Res. 2017 Jun;34:38-44.

• Piccolo preambolo

Quello che verrà riportato in questo e negli altri articoli della serie che seguiranno, è il frutto di un lavoro di ricerca ed estrapolazione di informazioni che trovano la loro origine nel ottimo lavoro di Chest Rockwell sull’uso del Ormone della Crescita a fini ipertrofici intitolato “The Most Effective Growth Hormone Protocol for Hypertrophy”.

Nota introduttiva

Se volete un metodo altamente efficace per spingere un Bodybuilder a guardarvi prima con confusione e, in seguito, con totale irritazione, basta che usiate qualsiasi variazione della seguente affermazione:

L’Ormone della Crescita determina un aumento significativo della massa corporea magra, è altamente anabolico, ma non causa la crescita del tessuto muscolare…

Nel corso di questi articoli, spiegherò come questa affermazione sia precisa al 100% nonostante sembri un po’ assurdo ad una prima lettura. Per impostare alcuni parametri in anticipo, si parlerà di AAS e della loro relazione sinergica con il GH, ma ci saranno solo alcune menzioni sull’Insulina. Questa serie di articoli rappresenta già di suo un’impresa enorme. Penso che per impostare in modo corretto l’argomento, il tema GH/Insulina meriti un articolo a parte (cosa parzialmente già fatta) a causa delle immense complessità che esistono nella loro correlazione. Non ho nemmeno intenzione di toccare l’argomento dei secretagoghi del GH, dei peptidi sperimentali o di altri analoghi in modo che ci si possa concentrare principalmente sui fondamentali della questione GH ed Ipertrofia. Se non diversamente specificato nell’articolo, si parlerà esplicitamente dell’Ormone della Crescita di origine endogena o ricombinante (esogeno).

E, infine, questi articoli sono rivolti esclusivamente agli uomini. Mi dispiace per le atlete, ma i maschi sono molto più sensibili agli effetti anabolici della supplementazione con GH rispetto alle donne, data la spiccata natura sessualmente dimorfica del GH.(1) Quindi, a meno che non dichiari specificatamente il contrario, le informazioni che seguiranno saranno orientate verso l’uomo. In futuro è probabile che realizzerò un articolo in merito dedicato alle donne.

Introduzione all’Anabolismo e alla Crescita Muscolare

 

La prima cosa da fare è conoscere concisamente le corrette definizioni di termini quali anabolismo, ipertrofia e iperplasia. Li vedo spesso usati quasi in modo intercambiabile, ma ci sono alcune differenze chiave. Ad esempio, solo perché qualcosa è anabolico non significa automaticamente che causerà la crescita del tessuto muscolare. Viceversa solo perché qualcosa è catabolico non significa automaticamente che non possa contribuire alla crescita del tessuto muscolare in modo positivo.

L’anabolismo può essere definito come qualsiasi stato in cui la ritenzione d’azoto nella massa magra è positiva, sia attraverso la stimolazione della sintesi proteica che attraverso la soppressione dei tassi di proteolisi.(2) Il primo chiarimento da fare in riferimento alla mia precedente affermazione è che la misurazione della massa corporea magra non include soltanto la massa muscolare ma, per esempio, anche gli organi, le ossa e l’acqua ivi contenuta (3), fattore quest’ultimo soggetto all’azione dell’Ormone della Crescita. Quindi, leggere uno studio nel quale si afferma che la massa corporea magra è aumentata in seguito al trattamento con GH, non vuol dire che ci si riferisca ad un aumento della massa muscolare.

L’apparato muscolare è un tessuto plastico molto complesso e in grado di adattarsi alle mutevoli esigenze funzionali alle quali viene sottoposto. Quando parliamo di aumento della massa muscolare, stiamo parlando principalmente di un evento che si verifica attraverso due meccanismi primari – ipertrofia e iperplasia.

L’ipertrofia è il processo attraverso il quale l’aumento della massa muscolare si verifica tramite l’aumento delle dimensioni dell’area della sezione trasversa di una fibra muscolare esistente (CSA). Il processo ipertrofico è mediato da molti fattori come con l’ipertrofia indotta dall’esercizio, di particolare interesse per i Bodybuilder, essendo essa mediata da una combinazione di tensione meccanica, danno muscolare e stress metabolico.(4)

L’iperplasia, ivece, è il processo mediante il quale l’aumento della massa muscolare viene raggiunto attraverso un incremento del numero effettivo di fibre muscolari. È generalmente accettato che, negli esseri umani, il numero di fibre all’interno del muscolo sia geneticamente predeterminato e fissato durante il periodo perinatale.(5) Esistono alcuni studi svolti su animali i quali hanno dimostrato che l’iperplasia può verificarsi (6-7), spesso in condizioni di test unici, ma il tentativo di dedurre da ciò che essa si possa verificare negli esseri umani (8-9) è altamente speculativo nella migliore delle ipotesi. Anche se l’iperplasia si verifica nell’apparato muscolare umano, è molto probabile che sia solo un fattore minore che determina la massa complessiva. Tuttavia, a causa di una cattiva comprensione (se così la vogliamo chiamare) degli studi prima citati spesso vengono formulate affermazioni definitive secondo cui il GH causa iperplasia. Vale quindi la pena di ribadire che questi tipi di affermazioni dovrebbero essere considerate nient’altro che speculative.

La scoperta dell'”Ormone della Crescita”

Sono trascorsi oltre 100 anni da quando Harvey Cushing suppose per la prima volta l’esistenza di un “Ormone della Crescita” (10), e questo ormone venne successivamente isolato, identificato ed estratto dall’ipofisi umana negli anni ’40.(11) Nel decennio successivo, si fece largo un’ipotesi cardine secondo cui la “crescita” non era direttamente attribuibile al GH, ma piuttosto ad un gruppo di fattori serici regolati dall’espressione del GH.(12) Questi fattori serici sono stati in seguito chiamati fattori di solfatazione, termine volto ad indicare sostanze controllate dal GH che stimolavano l’assorbimento di solfato nella cartilagine e nei tessuti. Questa ipotesi ha cercato di aiutare i ricercatori a conciliare meglio il modo in cui la crescita somatica veniva regolata da una sostanza secreta dall’Ipofisi, mentre allo stesso tempo rinforzava il fatto che questa sostanza ipofisaria non agiva direttamente sui suoi tessuti bersaglio per promuovere la crescita.(13-14)

Nei decenni successivi, molti esperimenti hanno dimostrato l’ampia varietà di funzioni possedute da questa famiglia di fattori di solfatazione e il termine “somatomedina” è stato proposto per includere tutti i membri di questa famiglia.(15) È interessante notare che l’ipotesi originale che descrive la regolazione di questi fattori di solfatazione mediati dal GH è ancora oggi generalmente indicata come “l’ipotesi della somatomedina”.(16) L’ipotesi originale affermava che la crescita somatica è causata dall’azione del GH a livello epatico, dove stimola la sintesi di IGF-1 che viene successivamente rilasciato agendo sui tessuti bersaglio con modello endocrino. Questa ipotesi è rimasta il modello accettato per decenni fino a quando non sono stati identificati i ruoli autocrini del IGF (17-18) insieme agli effetti diretti che il GH ha nella crescita ossea.(19-20)Per riconciliare queste nuove scoperte, l’ipotesi originaria è stata leggermente modificata prendendo il nome di “Teoria del Doppio Effetto”, che ha definito sia un ruolo autocrino che endocrino del IGF-1.(21)

Tornando indietro di qualche tempo, verso la fine degli anni ’70, l’identità chimica di questi fattori di solfatazione era più intimamente riconosciuta come la manifestazione di due peptidi con un’elevatissima somiglianza con l’Insulina e quindi ribattezzati “fattori di crescita isulino-simili (IGF)”.(22-24) Fu all’incirca nello stesso periodo nel quale vennero identificate anche le proteine leganti l’IGF (IGFBP), e di conseguenza la conoscenza della biologia dell’IGF-1 decollò ad un tasso esponenziale.(25)

Nel frattempo, gli estratti ipofisari umani diventarono disponibili tramite l’estrazione dai cadaveri e gli esperimenti iniziali svolti su animali ed esseri umani mostrarono quanto complesse fossero realmente le azioni del GH umano. (26-33) La pratica dell’uso di questi estratti ipofisari venne interrotta dai medici in seguito alla comparsa della malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) in pazienti a cui era stato precedentemente somministrato il GH contenuto nel Ipofisi estratta dai cadaveri.(34) La CJD è una malattia cerebrale particolarmente sgradevole e universalmente fatale, con la stragrande maggioranza dei soggetti affetti che muoiono poco dopo la sua diagnosi.

Fortunatamente, nel 1985, nello stesso periodo in cui questi casi di CJD cominciarono a fare notizia, la FDA approvò il primo GH ricombinante sintetico (rHGH) per l’utilizzo su soggetti con deficit dell’Ormone della Crescita. Questa versione di rHGH è stata prodotta dalla Genentech e denominata Protropin.(35-36) Vale la pena notare che, analizzando la composizione dei vecchi farmaci contenenti GH si può osservare che erano costituiti da una catena di 192 amminoacidi   (met-hGH) rispetto al rHGH che consiste in una catena di 191 amminoacidi.(37) In ogni caso, con l’rHGH, ora di facile disponibilità, è stata inaugurata un’era completamente nuova, con condizioni cliniche molto più sicure, per il numero in continua crescita di pazienti trattati.

Effetti dell’Ormone della Crescita sulla sintesi proteica

All’inizio dell’articolo, ho definito a grandi linee cos’è l’anabolismo ed ho anche affermato che l’Ormone della Crescita possiede una natura anabolica. Adesso, descriverò ciò che rende anabolizzante l’Ormone della Crescita e approfondirò parte della letteratura scientifica esistente sull’argomento.

Nel corso degli anni, il GH è stato ampiamente studiato in diversi modi. La maggior parte degli studi svolti, quando considerati nel loro insieme, suggeriscono che il GH sia anabolico. Più specificamente, il GH è anabolico perché stimola la sintesi proteica di tutto il corpo con o nessun effetto, o un effetto soppressivo, sui tassi di degradazione proteica. [38] Tuttavia, quando si approfondisce l’argomento, le cose diventano un po’ meno chiare dal momento che i risultati degli studi tendono ad essere diversi. I diversi risultati sono un riflesso diretto dell’ immensa complessità del GH.

Il GH esplica i suoi effetti sulla sintesi proteica legandosi prima con il suo recettore specifico (GHR) e successivamente aumentando la trascrizione del gene muscolare attraverso i percorsi di segnalazione a valle, in definitiva attivando la segnalazione del mTOR. [39-40] Questi effetti si manifestano in acuto, spesso si verificano in pochi minuti e sono di natura simile all’Insulina, usando molte delle stesse vie anaboliche. [41-44] La rapida comparsa di questi cambiamenti metabolici legati alle proteine suggerisce che essi siano direttamente causati dal GH e non secondariamente mediati tramite l’IGF-1 [45]. L’impatto del GH sulla proteolisi, d’altro canto, è molto probabilmente di natura indiretta. A detta di tutti, ciò ha più a che fare con i suoi effetti inibitori sull’Insulina, che è stata vista avere effetti diretti sulla proteolisi.[46]

Ora, poiché sarete interessati principalmente alla crescita muscolare, riporterò come il GH influenza specificamente i tassi di sintesi delle proteine muscolari (MPS). Vi sono numerosi studi in letteratura nei quali il GH è stato somministrato a soggetti adulti sani senza aver mostrato alcun impatto sui tassi di MPS. [45,47-52] Ciò che risulta affascinante di questi risultati è che un paio di studi includevano anche una allenamento di resistenza, sebbene, nella fattispecie, non sono stati comunque riscontrati aumenti nei tassi di MPS locali. Al contrario, ci sono una serie di studi che hanno riportato di aumenti nei tassi di MPS senza cambiamenti significativi nei tassi di sintesi proteica dell’intero corpo. [53-55]

Ci sono molte ragioni per cui questi risultati appaiono non del tutto coerenti all’interno del corpo della letteratura scientifica. Uno dei motivi principali è rappresentato dal modo in cui gli studi sono stati svolti per quanto riguarda il tipo di somministrazione del GH (ad esempio, le concentrazione di dosaggio, se somministrato localmente o in modo sistemico, nonché se l’ormone è stato somministrato in modo pulsatile o costante). Alcune delle altre ragioni includono come è stata misurata la sintesi proteica, se i soggetti esaminati erano a digiuno o nutriti, che tipo di muscolo scheletrico è stato esaminato e, anche, per quanto tempo è durato lo studio. Come menzionato in precedenza, molti degli effetti che il GH ha sul metabolismo proteico avvengono in acuto.

Sebbene questa serie di articoli è principalmente incentrata sull’ipertrofia, ritengo comunque che valga la pena di discutere le differenze che il GH ha sul metabolismo delle proteine in condizioni di digiuno e nutrizione. Ciò aiuterà ad avere un quadro generale più chiaro di come il comportamento   di questo ormone sia spesso il risultato diretto dell’ambiente nel quale è introdotto. Come ho spiegato dettagliatamente nell’articolo dedicato a GH e lipolisi, la secrezione di GH subisce un aumento durante periodi prolungati di digiuno. Questo è un meccanismo di sopravvivenza, con l’obiettivo principale di conservare preziosi pool amminoacidici immagazzinati prevenendo la degradazione delle proteine. [56] Questo stesso comportamento di risparmio di proteine può essere visto, in misura minore, in soggetti trattati con GH e sottoposti a severe restrizioni dietetiche [57], soggetti obesi sottoposti a vari tipi di dieta ipocalorica [58-61] e soggetti privati di proteine dietetiche [ 62].

È stato dimostrato che l’IGF-1 inibisce allo stesso modo la disgregazione proteica a livello sistemico [63], il che avrebbe senso a causa della stretta co-relazione con il GH. Quando gli amminoacidi e l’Insulina vengono somministrati ai soggetti esaminati, già sottoposti a somministrazione di IGF-1, è stato dimostrato, sia negli uomini che negli animali, che i tassi di sintesi proteica aumentano a livello sistemico [64-65]. Vale la pena notare che l’IGF-1 è bifasico nel senso che quando è somministrato ad alto dosaggio e, di conseguenza, i livelli serici diventano elevati, il suo comportamento cambia passando da un azione “GH-simile” ad una “insulino-simile”. Tratterò nel dettaglio l’argomento in seguito.

Per riassumere, il GH è molto adatto per prevenire la degradazione proteica, e lo fa in una vasta gamma di condizioni alimentari a ristretto apporto calorico. Tuttavia, in presenza di un apporto energetico sufficiente, il suo comportamento cambia. L’effetto principale del GH sul metabolismo proteico è volto dapprima a creare un ambiente con una ossidazione amminoacidica ridotta [47,66] e successivamente ad aumentare la sintesi proteica sistemica. [67]

Il ruolo di GH e IGF-1 nella crescita postnatale

È noto che il GH regola la crescita postnatale e che questi effetti di promozione della crescita sono principalmente mediati dall’IGF-1. [68-69] Tuttavia, giusto per ribadirlo, è necessario chiarire che questi effetti di induzione della crescita non sono esclusivi dell’ipertrofia muscolare. La crescita lineare di un organismo include cambiamenti nell’apparato scheletrico, negli organi e nei muscoli.

Per riportare esempi di un certo rilievo sull’importanza che GH e IGF-1 hanno sulla crescita postnatale, basta osservare gli individui con mutazioni o disturbi correlati all’Asse GH/IGF. Una revisione dettagliata su questo tema va oltre lo scopo di questo articolo ma, in generale, e penso sia abbastanza risaputo, i disturbi che sopprimono/inibiscono l’Asse GH/IGF in soggetti in giovane età si caratterizzano in una bassa statura di questi mentre i disturbi che stimolano l’Asse GH/IGF si caratterizzano nel gigantismo. [70-71]

La stragrande maggioranza degli effetti del GH sulla promozione della crescita sono mediati tramite l’IGF-1, tuttavia ci sono una serie di processi che sono GH-mediati o IGF-indipendenti. L’esempio più eloquente di questo è rappresentato nei modelli animali in cui i topi “knockout” mutati e deficitari di GH e IGF-1 hanno mostrato una maggiore gravità nel ritardo della crescita rispetto ai “knockout” GH-deficienti o IGF-deficienti [72]. Ma osserviamo nel dettaglio alcuni degli effetti più specifici che sono stati identificati nei modelli umani.

Il primo è legato alla steatosi epatica, nota anche come “malattia del fegato grasso” [73]. È stato dimostrato sia negli esseri umani con la sindrome di Laron che negli animali con soppressione del GHR che questa condizione può ancora verificarsi in presenza di livelli di IGF-1 soppressi[74]. La sindrome di Laron fornisce alcune intuizioni piuttosto uniche sul sistema GH/IGF-1 a causa del fatto che è causata da una mutazione nel GHR che si traduce in livelli significativamente bassi di IGF-1 endocrino, dal momento che al GH viene impedito di legarsi al suo sito recettore e di stimolare efficacemente la produzione di IGF-1.

Un’altra azione specifica del GH è legata alla sua capacità di migliorare lo sviluppo del follicolo preantrale ovarico. In effetti, il GH è stato anche recentemente oggetto di studi per i suoi potenziali miglioramenti sulla fertilità femminile. I risultati indicano che alcuni gruppi che utilizzano la fecondazione in vitro (FIV) sembrano beneficiare della somministrazione di GH. [75-76] Anche i modelli animali con deficit di GHR hanno mostrato un numero inferiore di follicoli primari preantrali e antrali rispetto ai loro simili di controllo.

Una delle prime e più interessanti scoperte riguardanti l’azione del GH , è stata il ruolo specifico del GH nel promuovere la crescita ossea longitudinale attraverso i suoi effetti sulla generazione dei condrociti (cellule cartilaginee) nella regione delle placche di crescita epifisaria. [19-20,77-80]. Il GH ha in realtà due ruoli nella promozione della crescita ossea longitudinale; sia attraverso i suddetti effetti sulla generazione dei condrociti nella piastra di crescita che attraverso un ruolo mediato dall’IGF-1 nella promozione dell’ipertrofia dei condrociti.[81] Vale la pena notare che i livelli endocrini di IGF-1 completamente intatti non sono nemmeno una necessità quando si tratta di crescita ossea postnatale. Infatti, fino a quando sono presenti almeno il 10-20% dei livelli di IGF-1 endocrino circolante, la combinazione di IGF-1 e GH autocrini può comunque garantire la normale crescita ossea postnatale. [82] Ciò è probabilmente dovuto ai ruoli sovrapposti di IGF-1 autocrino ed endocrino in relazione alla crescita ossea longitudinale. [83]

Il GH promuove un aumento dei tassi di fusione delle cellule muscolari tardive che possono avere la capacità di aumentare la dimensione delle fibre muscolari in un modo completamente indipendente dalla sovraregolazione dell’IGF-1.[84] Utilizzando una nuova tecnica di sperimentazione su cellule animali, i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che il GH promuove la fusione dei mioblasti con i miotubi nascenti senza un aumento dell’espressione effettiva dell’mRNA del IGF-1. I miotubi nascenti sono presenti negli stadi successivi della fusione delle cellule muscolari [85] e il GH ha dimostrato di aumentare il numero di nuclei per miotubo.

La relazione tra secrezione di GH e IGF-1

L’Ormone della Crescita è noto per aumentare i livelli di IGF-1 circolante così come la sintesi locale di IGF-1, in modo autocrino. Entrambe queste azioni giocano un ruolo fondamentale nella regolazione della massa muscolare e, quindi, in conseguenza di ciò, risulta utile comprendere meglio come la secrezione di GH porta ad un aumento dei livelli endocrino e autocrino di IGF-1.

La stragrande maggioranza dell’Ormone della Crescita negli adulti sani è secreto dalla ghiandola pituitaria e, più specificamente, dalle cellule somatotrope nel lobo anteriore mediate dal fattore di trascrizione Prophet of Pit-1 (PROP1).[86-87] Il GH può anche essere sintetizzato localmente in molti tessuti come il cervello, le cellule immunitarie, il tessuto mammario, i denti e la placenta che sono tutti al di fuori della regolazione dell’ipofisi. [88] Questo supporta l’idea secondo cui il GH abbia ruoli autocrini oltre ai suoi già consolidati ruoli endocrini.

Il GH è secreto in modo pulsatile in tutte le specie [89-90] e questo modello secretorio gioca un ruolo fisiologico importante in tutte le sue caratteristiche, da quelle dimorfiche sessuali all’RNA del IGF-1, di cui scopriremo di più in seguito. I giovani maschi adulti sani secernono tra 0,4-0,5mg di GH ogni 24 ore e molte di queste secrezioni si verificano come “impulsi all’interno di impulsi”. [91] Normalmente, ci sono circa 10-12 impulsi secretorie ogni giorno con gli uomini che presentano un modello di impulso significativamente più regolare rispetto alle donne. Nei maschi, il GH viene secreto in modo episodico, con la ben nota grande ondata serale che si verifica in prossimità dell’inizio del sonno ad onde lente. I maschi hanno anche secrezioni più contenute che si verificano poche ore dopo aver consumato i pasti.[92-94] Le femmine hanno livelli ematici inter-secretori più elevati, in particolare nella fase follicolare del ciclo mestruale, con impulsi di GH più frequenti durante il giorno e un impulso notturno significativamente più basso rispetto ai maschi [95-96]. Non è del tutto chiaro perché esista questo schema secretivo sessualmente dimorfico.

La secrezione di GH è regolata in un modo molto complesso che coinvolge la partecipazione di diversi neurotrasmettitori, così come di feedback sia ormonali che metabolici. È regolato principalmente in modo positivo dal GHRH (Ormone di Rilascio della Somatotropina o Somatorelina) [97], e in modo negativo dalla SRIF (Somatostatina). Entrambi questi peptidi sono prodotti all’interno dell’ipotalamo. Infatti, oltre al suo ruolo di base nella produzione ormonale, l’ipotalamo monitora costantemente il rapporto GHRH/SRIF e di conseguenza opera un controllo sulla secrezione ipofisaria. [98]

Oltre alla sua funzione primaria di stimolazione della secrezione di GH, il GHRH svolge anche un ruolo essenziale nella proliferazione e nello sviluppo delle suddette cellule somatotrope. Infatti, in un sistema con GHRH alterato o assente, è stata osservata ipoplasia anteriore dell’ipofisi che è probabilmente il risultato di un alterato sviluppo somatotropo.[99-100] Gli esseri umani con il GHRH soppresso per azione di un antagonista hanno mostrato un rilascio pulsatile di GH gravemente compromesso e una risposta soppressa del GH al GHRH [101], quindi è chiaramente una componente vitale all’interno dell’Asse GH/IGF-1.

La SRIF, il principale regolatore negativo della secrezione di GH, sopprime il TSH. Inoltre, in misura minore, sopprime sia la Prolattina che l’Ormone Adrenocorticotropo [97]. Tutti questi ormoni sono noti per avere strette relazioni con l’Asse GH/IGF-1. La SRIF ha un’emivita breve di circa 2-3 minuti nel siero e viene quindi rapidamente inattivata dalle peptidasi tissutali. Durante la sua vita attiva, sopprime non solo il rilascio spontaneo di GH, ma anche la risposta del GH a tutti gli stimoli esterni incluso il GHRH, l’ipoglicemia, l’Arginina e l’esercizio fisico solo per nominarne alcuni. I suoi effetti soppressivi apparentemente sono limitati all’ampiezza della liberazione basale e pulsatile di GH, poiché non è stato dimostrato che alteri la frequenza degli impulsi di GH.[102]

Il GH circolante è in gran parte legato alle proteine ​​di trasporto chiamate GHBP o proteine ​​leganti l’ormone della crescita. Queste proteine ​​carrier sono essenzialmente una forma solubile e troncata del dominio extracellulare del GHR – GHR circolanti mobili che non si trovano all’interno delle membrane cellulari.[103] Il GH nel flusso ematico può anche esistere in forma libera o non legata e il rapporto tra frazione legata e non legata dipende dal modello pulsatile della sua secrezione. [104] I complessi di GH circolante nell’uomo possono essere costituiti da una delle due distinte forme di GH (22-kDa e 20-kDa), con circa il 90% rappresentato dalla forma molecolare da 22-kDa nonostante le prime stime abbiano ridotto tale numero.[105-106] Le moderne metodologie utilizzate nei test antidoping per la rilevazione indiretta del GH possono effettivamente sfruttare i rapporti in tempo reale delle molecole di GH circolanti all’interno del sistema di un atleta per determinare se questo ha usato rHGH nelle ultime 24-36 ore prima del test. La molecola dell’Ormone della Crescita, nella sua forma corretta da 22-kDa, è raffigurata di seguito. [107]:

In definitiva, questo GH circolante si lega al GHR, recettore dell’Ormone della Crescita appartenente alla superfamiglia delle proteine ​​transmembrana presenti in tutte le cellule del corpo e che include il recettore della Prolattina e un certo numero di recettori delle citochine [108-110]. I livelli sulla superficie cellulare, o la densità recettoriale, dei GHR sono il determinante principale dell’affinità di legame del GH con le cellule. La traslocazione del GHR, cioè il recettore che si sposta dal nucleo di una cellula alla sua membrana esterna, è direttamente inibita dall’IGF-1 – che è uno dei molti meccanismi di feedback che esistono tra questi ormoni strettamente correlati. Mediante l’inibizione della traslocazione dei GHR, l’IGF-1 contribuisce direttamente ad abbassare la reattività di queste cellule a uno stimolo esterno di GH. [111]

Una analisi profonda dell’attivazione della Tirosina Chinasi, delle vie di segnalazione a valle e dell’espressione genica va oltre lo scopo di questo articolo. Quindi, mi limiterò a trattarlo superficialmente. E’ necessario comunque toccare alcuni dei punti più importanti della segnalazione intracellulare per comprendere veramente le basi del processo ipertrofico e del perché esiste sia sinergie composte che potenziali strategie ottimizzate per massimizzare il processo.

Come già accennato, i GHR esistono sulle membrane cellulari come omodimeri preformati e inattivi. Questo significa che il GHR ha due dimeri identici del recettore della proteina, e questi omodimeri saranno sempre accoppiati al JAK2 quando sono privi di attività enzimatica. Questo accoppiamento al JAK2 provoca un’azione inibitoria complessiva sul recettore. [112-113] In altre parole, il GHR rimane dormiente finché non viene attivato come parte del processo di legame GH/GHR. Quando una molecola di GH si lega al GHR, si verifica un cambiamento strutturale all’interno del GHR che si traduce in movimento effettivo dei domini intracellulari del recettore separatamente l’uno dall’altro. Questo smorza quell’azione inibitoria data dal JAK2 e consente loro di attivarsi l’un l’altro.[114-116]

Successivamente, la molecola di GH si lega sequenzialmente a uno dei due omodimeri di GHR e il completamento di questo processo di legame facilita le interazioni con il secondo omodimero. Dopo questo, i domini intracellulari di questo dimero-GHR appena formato subiscono una rotazione effettiva. La rotazione del nuovo dimero-GHR consente ai domini chinasi del JAK2 di essere in contatto l’uno con l’altro, consentendo loro di transactivare e ciascuno successivamente si lega a una molecola di JAK2. [117-118] Ciascuna molecola di JAK2 eseguirà quindi la fosforilazione incrociata (attivazione) dei residui di Tirosina, e sono proprio questi residui che formano “punti di attracco” per molte delle diverse molecole di segnalazione che costituiscono le vie di segnalazione a valle, e alla fine portano all’espressione genica. [114,118 -120] Uno dei più importanti percorsi a valle di maggior interesse per l’argomento specifico che qui vado trattando è il percorso JAK-STAT. Questo percorso è di vitale importanza sia per la trascrizione epatica di IGF-1 dal GH che per molti dei processi anabolici mediati dal GH all’interno del tessuto muscolare.

Nella seconda parte di questa serie di articoli mi occuperò più nel dettaglio del IGF-1, della “somatopausa” e della reale efficacia dell’uso del GH nello sport.

Stay tuned!

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

• The Most Effective Growth Hormone Protocol for Hypertrophy – by Chest Rockwell

1. Dall R, Longobardi S, Ehrnborg C, Keay N, Rosén T, Jørgensen JO, Cuneo RC,Boroujerdi MA, Cittadini A, Napoli R, Christiansen JS, Bengtsson BA, Sacca L,Baxter RC, Basset EE, Sönksen PH. The effect of four weeks of supraphysiological growth hormone administration on the insulin-like growth factor axis in women and men. GH-2000 Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Nov;85(11):4193-200.
2. Kuhn CM. Anabolic steroids. Recent Prog Horm Res. 2002;57:411-34. Review.
3. Ribeiro SML, Kehayias JJ. Sarcopenia and the Analysis of Body Composition. Advances in Nutrition. 2014;5(3):260-267.
4. Schoenfeld BJ. The mechanisms of muscle hypertrophy and their application to resistance training. J Strength Cond Res. 2010 Oct;24 (10):2857-72.
5. Stickland NC. Muscle development in the human fetus as exemplified by m.sartorius: a quantitative study. J Anat. 1981 Jun;132(Pt 4):557-79.
6. Antonio J, Gonyea WJ. Skeletal muscle fiber hyperplasia. Med Sci Sports Exerc. 1993 Dec;25(12):1333-45. Review.
7. Fernández AM, Dupont J, Farrar RP, Lee S, Stannard B, Le Roith D.Muscle-specific inactivation of the IGF-I receptor induces compensatory hyperplasia in skeletal muscle. J Clin Invest. 2002 Feb;109(3):347-55.
8. Kadi F, Thornell LE. Training affects myosin heavy chain phenotype in the trapezius muscle of women. Histochem Cell Biol. 1999 Jul;112(1):73-8.
9. D’Antona G, Lanfranconi F, Pellegrino MA, Brocca L, Adami R, Rossi R, Moro G, Miotti D, Canepari M, Bottinelli R.Skeletal muscle hypertrophy and structure and function of skeletal muscle fibres in male body builders. J Physiol. 2006 Feb 1;570(Pt 3):611-27.
10. Cohen-Gadol AA, Liu JK, Laws ER Jr. Cushing’s first case of transsphenoidal surgery: the launch of the pituitary surgery era. J Neurosurg. 2005 Sep;103(3):570-4.
11. Li CH, Evans HM. THE ISOLATION OF PITUITARY GROWTH HORMONE. Science. 1944 Mar 3;99(2566):183-4.
12. SALMON WD Jr, DAUGHADAY WH. A hormonally controlled serum factor which stimulates sulfate incorporation by cartilage in vitro. J Lab Clin Med. 1957 Jun;49(6):825-36.
13. Daughaday WH, Reeder C. Synchronous activation of DNA synthesis in hypophysectomized rat cartilage by growth hormone. J Lab Clin Med. 1966 Sep;68(3):357-68.
14. Garland JT, Lottes ME, Kozak S, Daughaday WH. Stimulation of DNA synthesis in isolated chondrocytes by sulfation factor. Endocrinology. 1972 Apr;90(4):1086-90.
15. Daughaday WH, Hall K, Raben MS, Salmon WD Jr, van den Brande JL, van Wyk JJ.Somatomedin: proposed designation for sulphation factor. Nature. 1972 Jan 14;235(5333):107.
16. Le Roith D, Bondy C, Yakar S, Liu JL, Butler A. The somatomedin hypothesis: 2001. Endocr Rev. 2001 Feb;22(1):53-74. Review.
17. D’Ercole AJ, Applewhite GT, Underwood LE. Evidence that somatomedin is synthesized by multiple tissues in the fetus. Dev Biol. 1980 Mar 15;75(2):315-28.
18. Han VK, Lund PK, Lee DC, D’Ercole AJ. Expression of somatomedin/insulin-like growth factor messenger ribonucleic acids in the human fetus: identification, characterization, and tissue distribution. J Clin Endocrinol Metab. 1988 Feb;66(2):422-9.
19. Isaksson OG, Jansson JO, Gause IA. Growth hormone stimulates longitudinal bone growth directly. Science. 1982 Jun 11;216 (4551):1237-9.
20. Isaksson OG, Lindahl A, Nilsson A, Isgaard J. Mechanism of the stimulatory effect of growth hormone on longitudinal bone growth. Endocr Rev. 1987 Nov;8(4):426-38. Review.
21. Green H, Morikawa M, Nixon T. A dual effector theory of growth-hormone action. Differentiation. 1985;29(3):195-8. Review.
22. Rinderknecht E, Humbel RE. The amino acid sequence of human insulin-like growth factor I and its structural homology with proinsulin. J Biol Chem. 1978 Apr 25;253(8):2769-76.
23. Klapper DG, Svoboda ME, Van Wyk JJ. Sequence analysis of somatomedin-C: confirmation of identity with insulin-like growth factor I. Endocrinology. 1983 Jun;112(6):2215-7.
24. Daughaday WH, Rotwein P. Insulin-like growth factors I and II. Peptide, messenger ribonucleic acid and gene structures, serum, and tissue concentrations. Endocr Rev. 1989 Feb;10(1):68-91. Review.
25. Hintz RL, Liu F. Demonstration of specific plasma protein binding sites for somatomedin. J Clin Endocrinol Metab. 1977 Nov;45(5):988-95.
26. BECK JC, McGARRY EE, DYRENFURTH I, VENNING EH. The metabolic effects of human and monkey growth hormone in man. Ann Intern Med. 1958 Nov;49(5):1090-105.
27. IKKOS D, LUFT R, GEMZELL CA. The effect of human growth hormone in man. Lancet. 1958 Apr 5;1(7023):720-1.
28. RABEN MS, HOLLENBERG CH. Effect of growth hormone on plasma fatty acids. J Clin Invest. 1959 Mar;38(3):484-8. PubMed PMID: 13641397
29. RABEN MS. Growth hormone. 1. Physiologic aspects. N Engl J Med. 1962 Jan 4;266:31-5.
30. RABEN MS. Growth hormone. 2. Clinical use of human growth hormone. N Engl J Med. 1962 Jan 11;266:82-6 concl.
31. ZIERLER KL, RABINOWITZ D. ROLES OF INSULIN AND GROWTH HORMONE, BASED ON STUDIES OF FOREARM METABOLISM IN MAN. Medicine (Baltimore). 1963 Nov;42:385-402.
32. RABINOWITZ D, KLASSEN GA, ZIERLER KL. EFFECT OF HUMAN GROWTH HORMONE ON MUSCLE AND ADIPOSE TISSUE METABOLISM IN THE FOREARM OF MAN. J Clin Invest. 1965 Jan;44:51-61.
33. Fineberg SE, Merimee TJ. Acute metabolic effects of human growth hormone. Diabetes. 1974 Jun;23(6):499-504.
34. Appleby BS, Lu M, Bizzi A, et al. Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob Disease from Commercial Cadaveric Human Growth Hormone. Emerging Infectious Diseases. 2013;19(4):682-684. doi:10.3201/eid1904.121504.

35.https://www.gene.com/media/press-releases/4235/1985-10-18/fda-approves-genentechs-drug-to-treat-ch

36. Flodh H. Human growth hormone produced with recombinant DNA technology: development and production. Acta Paediatr Scand Suppl. 1986;325:1-9.
37. Crist DM, Peake GT, Egan PA, Waters DL. Body composition response to exogenous GH during training in highly conditioned adults. J Appl Physiol (1985). 1988 Aug;65(2):579-84.
38. Møller N, Copeland KC, Nair KS. Growth hormone effects on protein metabolism. Endocrinol Metab Clin North Am. 2007 Mar;36(1):89-100. Review.
39. Argetsinger LS, Carter-Su C. Mechanism of signaling by growth hormone receptor. Physiol Rev. 1996 Oct;76(4):1089-107. Review.
40. Hayashi AA, Proud CG. The rapid activation of protein synthesis by growth hormone requires signaling through mTOR. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007 Jun;292(6):E1647-55.
41. Kostyo JL. Rapid effects of growth hormone on amino acid transport and protein synthesis. Ann N Y Acad Sci. 1968 Feb 5;148(2):389-407.
42. Cameron CM, Kostyo JL, Adamafio NA, Brostedt P, Roos P, Skottner A, Forsman A, Fryklund L, Skoog B. The acute effects of growth hormone on amino acid transport and protein synthesis are due to its insulin-like action. Endocrinology. 1988 Feb;122(2):471-4.
43. Vanderkuur JA, Butch ER, Waters SB, Pessin JE, Guan KL, Carter-Su C. Signaling molecules involved in coupling growth hormone receptor to mitogen-activated protein kinase activation. Endocrinology. 1997 Oct;138(10):4301-7.
44. Costoya JA, Finidori J, Moutoussamy S, Seãris R, Devesa J, Arce VM. Activation of growth hormone receptor delivers an antiapoptotic signal: evidence for a role of Akt in this pathway. Endocrinology. 1999 Dec;140(12):5937-43.
45. Copeland KC, Nair KS. Acute growth hormone effects on amino acid and lipid metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 1994 May;78(5):1040-7.
46. Umpleby AM, Boroujerdi MA, Brown PM, Carson ER, Sönksen PH. The effect of metabolic control on leucine metabolism in type 1 (insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia. 1986 Mar;29(3):131-41.
47. Horber FF, Haymond MW. Human growth hormone prevents the protein catabolic side effects of prednisone in humans. J Clin Invest. 1990 Jul;86(1):265-72.
48. Yarasheski KE, Campbell JA, Smith K, Rennie MJ, Holloszy JO, Bier DM. Effect of growth hormone and resistance exercise on muscle growth in young men. Am J Physiol. 1992 Mar;262(3 Pt 1):E261-7.
49. Zachwieja JJ, Bier DM, Yarasheski KE. Growth hormone administration in older adults: effects on albumin synthesis. Am J Physiol. 1994 Jun;266(6 Pt 1):E840-4.
50. Yarasheski KE, Zachwieja JJ, Campbell JA, Bier DM. Effect of growth hormone and resistance exercise on muscle growth and strength in older men. Am J Physiol. 1995 Feb;268(2 Pt 1):E268-76.
51. Healy ML, Gibney J, Russell-Jones DL, Pentecost C, Croos P, Sönksen PH, Umpleby AM. High dose growth hormone exerts an anabolic effect at rest and during exercise in endurance-trained athletes. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Nov;88(11):5221-6.
52. Giannoulis MG, Jackson N, Shojaee-Moradie F, Nair KS, Sonksen PH, Martin FC, Umpleby AM. The effects of growth hormone and/or testosterone on whole body protein kinetics and skeletal muscle gene expression in healthy elderly men: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Aug;93(8):3066-74.
53. Fryburg DA, Gelfand RA, Barrett EJ. Growth hormone acutely stimulates forearm muscle protein synthesis in normal humans. Am J Physiol. 1991 Mar;260(3 Pt 1):E499-504.
54. Fryburg DA, Louard RJ, Gerow KE, Gelfand RA, Barrett EJ. Growth hormone stimulates skeletal muscle protein synthesis and antagonizes insulin’s antiproteolytic action in humans. Diabetes. 1992 Apr;41(4):424-9.
55. Fryburg DA, Barrett EJ. Growth hormone acutely stimulates skeletal muscle but not whole-body protein synthesis in humans. Metabolism. 1993 Sep;42(9):1223-7.
56. Nørrelund H, Nair KS, Jørgensen JO, Christiansen JS, Møller N. The protein-retaining effects of growth hormone during fasting involve inhibition of muscle-protein breakdown. Diabetes. 2001 Jan;50(1):96-104.
57. Manson JM, Wilmore DW. Positive nitrogen balance with human growth hormone and hypocaloric intravenous feeding. Surgery. 1986 Aug;100(2):188-97.
58. Clemmons DR, Snyder DK, Williams R, Underwood LE. Growth hormone administration conserves lean body mass during dietary restriction in obese subjects. J Clin Endocrinol Metab. 1987 May;64(5):878-83.
59. Snyder DK, Clemmons DR, Underwood LE. Treatment of obese, diet-restricted subjects with growth hormone for 11 weeks: effects on anabolism, lipolysis, and body composition. J Clin Endocrinol Metab. 1988 Jul;67(1):54-61.
60. Tagliaferri M, Scacchi M, Pincelli AI, Berselli ME, Silvestri P, Montesano A, Ortolani S, Dubini A, Cavagnini F. Metabolic effects of biosynthetic growth hormone treatment in severely energy-restricted obese women. Int J Obes Relat Metab Disord. 1998 Sep;22(9):836-41.
61. Nørrelund H, Børglum J, Jørgensen JO, Richelsen B, Møller N, Nair KS, Christiansen JS. Effects of growth hormone administration on protein dynamics andsubstrate metabolism during 4 weeks of dietary restriction in obese women. Clin Endocrinol (Oxf). 2000 Mar;52(3):305-12.
62. Lundeberg S, Belfrage M, Wernerman J, von der Decken A, Thunell S, Vinnars E. Growth hormone improves muscle protein metabolism and whole body nitrogen economy in man during a hyponitrogenous diet. Metabolism. 1991 Mar;40(3):315-22
63. Fryburg DA. Insulin-like growth factor I exerts growth hormone- and insulin-like actions on human muscle protein metabolism. Am J Physiol. 1994 Aug;267(2 Pt 1):E331-6.
64. Russell-Jones DL, Umpleby AM, Hennessy TR, Bowes SB, Shojaee-Moradie F, Hopkins KD, Jackson NC, Kelly JM, Jones RH, Sönksen PH. Use of a leucine clamp to demonstrate that IGF-I actively stimulates protein synthesis in normal humans. Am J Physiol. 1994 Oct;267(4 Pt 1):E591-8.
65. Jacob R, Hu X, Niederstock D, Hasan S, McNulty PH, Sherwin RS, Young LH. IGF-I stimulation of muscle protein synthesis in the awake rat: permissive role of insulin and amino acids. Am J Physiol. 1996 Jan;270(1 Pt 1):E60-6.
66. Buijs MM, Romijn JA, Burggraaf J, De Kam ML, Cohen AF, Frölich M, Stellaard F, Meinders AE, Pijl H. Growth hormone blunts protein oxidation and promotes protein turnover to a similar extent in abdominally obese and normal-weight women. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Dec;87(12):5668-74.
67. Gibney J, Wolthers T, Johannsson G, Umpleby AM, Ho KK. Growth hormone and testosterone interact positively to enhance protein and energy metabolism in hypopituitary men. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005 Aug;289(2):E266-71.
68. Le Roith D, Scavo L, Butler A. What is the role of circulating IGF-I? Trends Endocrinol Metab. 2001 Mar;12(2):48-52. Review.
69. Mauras N, Haymond MW. Are the metabolic effects of GH and IGF-I separable? Growth Horm IGF Res. 2005 Feb;15(1):19-27. Review.
70. Laron Z. Laron syndrome (primary growth hormone resistance or insensitivity): the personal experience 1958-2003. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Mar;89(3):1031-44.
71. Muhammad A, van der Lely AJ, Neggers SJ. Review of current and emerging treatment options in acromegaly. Neth J Med. 2015 Oct;73(8):362-7. Review.
72. Lupu F, Terwilliger JD, Lee K, Segre GV, Efstratiadis A. Roles of growth hormone and insulin-like growth factor 1 in mouse postnatal growth. Dev Biol. 2001 Jan 1;229(1):141-62.
73. Waters MJ. The growth hormone receptor. Growth Horm IGF Res. 2016 Jun;28:6-10.
74. Laron Z, Ginsberg S, Webb M. Nonalcoholic fatty liver in patients with Laron syndrome and GH gene deletion – preliminary report. Growth Horm IGF Res. 2008 Oct;18(5):434-8.
75. Sharara FI. Value of growth hormone in ovulation induction? Fertil Steril. 1996 Jun;65(6):1259-61.
76. Kolibianakis EM, Venetis CA, Diedrich K, Tarlatzis BC, Griesinger G. Addition of growth hormone to gonadotrophins in ovarian stimulation of poor responders treated by in-vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2009 Nov-Dec;15(6):613-22.
77. Russell SM, Spencer EM. Local injections of human or rat growth hormone or of purified human somatomedin-C stimulate unilateral tibial epiphyseal growth in hypophysectomized rats. Endocrinology. 1985 Jun;116(6):2563-7.
78. Schlechter NL, Russell SM, Greenberg S, Spencer EM, Nicoll CS. A direct growth effect of growth hormone in rat hindlimb shown by arterial infusion. Am J Physiol. 1986 Mar;250(3 Pt 1):E231-5.
79. Isaksson OG, Ohlsson C, Nilsson A, Isgaard J, Lindahl A. Regulation of cartilage growth by growth hormone and insulin-like growth factor I. Pediatr Nephrol. 1991 Jul;5(4):451-3. Review.
80. Ohlsson C, Bengtsson BA, Isaksson OG, Andreassen TT, Slootweg MC. Growth hormone and bone. Endocr Rev. 1998 Feb;19(1):55-79. Review.
81. Wang J, Zhou J, Cheng CM, Kopchick JJ, Bondy CA. Evidence supporting dual, IGF-I-independent and IGF-I-dependent, roles for GH in promoting longitudinal bone growth. J Endocrinol. 2004 Feb;180(2):247-55.
82. Yakar S, Rosen CJ, Bouxsein ML, Sun H, Mejia W, Kawashima Y, Wu Y, Emerton K, Williams V, Jepsen K, Schaffler MB, Majeska RJ, Gavrilova O, Gutierrez M, Hwang D, Pennisi P, Frystyk J, Boisclair Y, Pintar J, Jasper H, Domene H, Cohen P, Clemmons D, LeRoith D. Serum complexes of insulin-like growth factor-1 modulate skeletal integrity and carbohydrate metabolism. FASEB J. 2009 Mar;23(3):709-19.
83. Ohlsson C, Mohan S, Sjögren K, Tivesten A, Isgaard J, Isaksson O, Jansson JO, Svensson J. The role of liver-derived insulin-like growth factor-I. Endocr Rev. 2009 Aug;30(5):494-535.
84. Sotiropoulos A, Ohanna M, Kedzia C, Menon RK, Kopchick JJ, Kelly PA, Pende M. Growth hormone promotes skeletal muscle cell fusion independent of insulin-like growth factor 1 up-regulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 May 9;103(19):7315-20.
85. Wakelam MJ. The fusion of myoblasts. Biochem J. 1985 May 15;228(1):1-12. Review.
86. Pfäffle RW, Blankenstein O, Wüller S, Kentrup H. Combined pituitary hormone deficiency: role of Pit-1 and Prop-1. Acta Paediatr Suppl. 1999 Dec;88(433):33-41. Review.
87. Hemchand K, Anuradha K, Neeti S, Vaman K, Roland P, Werner B, Sharmila B. Entire prophet of Pit-1 (PROP-1) gene deletion in an Indian girl with combined pituitary hormone deficiencies. J Pediatr Endocrinol Metab. 2011;24(7-8):579-80.
88. Waters MJ, Shang CA, Behncken SN, Tam SP, Li H, Shen B, Lobie PE. Growth hormone as a cytokine. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1999 Oct;26(10):760-4. Review.
89. Jansson JO, Edén S, Isaksson O. Sexual dimorphism in the control of growth hormone secretion. Endocr Rev. 1985 Spring;6(2):128-50. Review.
90. Giustina A, Veldhuis JD. Pathophysiology of the neuroregulation of growth hormone secretion in experimental animals and the human. Endocr Rev. 1998 Dec;19(6):717-97. Review.
91. Hartman ML, Faria AC, Vance ML, Johnson ML, Thorner MO, Veldhuis JD. Temporal structure of in vivo growth hormone secretory events in humans. Am J Physiol. 1991 Jan;260(1 Pt 1):E101-10.
92. Takahashi Y, Kipnis DM, Daughaday WH. Growth hormone secretion during sleep. J Clin Invest. 1968 Sep;47(9):2079-90.
93. Parker DC, Sassin JF, Mace JW, Gotlin RW, Rossman LG. Human growth hormone release during sleep: electroencephalographic correlation. J Clin Endocrinol Metab. 1969 Jun;29(6):871-4.
94. Ho KY, Veldhuis JD, Johnson ML, Furlanetto R, Evans WS, Alberti KG, Thorner MO. Fasting enhances growth hormone secretion and amplifies the complex rhythms of growth hormone secretion in man. J Clin Invest. 1988 Apr;81(4):968-75.
95. Jaffe CA, Ocampo-Lim B, Guo W, Krueger K, Sugahara I, DeMott-Friberg R, Bermann M, Barkan AL. Regulatory mechanisms of growth hormone secretion are sexually dimorphic. J Clin Invest. 1998 Jul 1;102(1):153-64.
96. Jessup SK, Dimaraki EV, Symons KV, Barkan AL. Sexual dimorphism of growth hormone (GH) regulation in humans: endogenous GH-releasing hormone maintains basal GH in women but not in men. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Oct;88(10):4776-80.
97. Goldenberg N, Barkan A. Factors regulating growth hormone secretion in humans. Endocrinol Metab Clin North Am. 2007 Mar;36(1):37-55. Review.
98. Müller EE, Locatelli V, Cocchi D. Neuroendocrine control of growth hormone secretion. Physiol Rev. 1999 Apr;79(2):511-607. Review.
99. Murray RA, Maheshwari HG, Russell EJ, Baumann G. Pituitary hypoplasia in patients with a mutation in the growth hormone-releasing hormone receptor gene. AJNR Am J Neuroradiol. 2000 Apr;21(4):685-9.
100. Murray PG, Higham CE, Clayton PE. 60 YEARS OF NEUROENDOCRINOLOGY: The hypothalamo-GH axis: the past 60 years. J Endocrinol. 2015 Aug;226(2):T123-40.
101. Russell-Aulet M, Dimaraki EV, Jaffe CA, DeMott-Friberg R, Barkan AL. Aging-related growth hormone (GH) decrease is a selective hypothalamic GH-releasing hormone pulse amplitude mediated phenomenon. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001 Feb;56(2):M124-9
102. Dimaraki EV, Jaffe CA, Demott-Friberg R, Russell-Aulet M, Bowers CY, Marbach P, Barkan AL. Generation of growth hormone pulsatility in women: evidence against somatostatin withdrawal as pulse initiator. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001 Mar;280(3):E489-95.
103. Baumann G. Growth hormone heterogeneity: genes, isohormones, variants, and binding proteins. Endocr Rev. 1991 Nov;12(4):424-49. Review.
104. Vijayakumar A, Novosyadlyy R, Wu Y, Yakar S, LeRoith D. Biological effects of growth hormone on carbohydrate and lipid metabolism. Growth Horm IGF Res. 2010 Feb;20(1):1-7. doi: 10.1016/j.ghir.2009.09.002. Epub 2009 Oct 1. Review.
105. Herrington J, Carter-Su C. Signaling pathways activated by the growth hormone receptor. Trends Endocrinol Metab. 2001 Aug;12(6):252-7. Review.
106. Baumann G. Growth hormone binding protein. The soluble growth hormone receptor. Minerva Endocrinol. 2002 Dec;27(4):265-76. Review.
107. Bairoch A, Apweiler R. The SWISS-PROT protein sequence data bank and its new supplement TREMBL. Nucleic Acids Res. 1996 Jan 1;24(1):21-5.
108. Kelly PA, Djiane J, Postel-Vinay MC, Edery M. The prolactin/growth hormone receptor family. Endocr Rev. 1991 Aug;12(3):235-51. Review.
109. Vikman K, Carlsson B, Billig H, Edén S. Expression and regulation of growth hormone (GH) receptor messenger ribonucleic acid (mRNA) in rat adipose tissue, adipocytes, and adipocyte precursor cells: GH regulation of GH receptor mRNA. Endocrinology. 1991 Sep;129(3):1155-61.
110. Zou L, Menon RK, Sperling MA. Induction of mRNAs for the growth hormone receptor gene during mouse 3T3-L1 preadipocyte differentiation. Metabolism. 1997 Jan;46(1):114-8.
111. Leung KC, Waters MJ, Markus I, Baumbach WR, Ho KK. Insulin and insulin-like growth factor-I acutely inhibit surface translocation of growth hormone receptors in osteoblasts: a novel mechanism of growth hormone receptor regulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997 Oct 14;94(21):11381-6.
112. Birzniece V, Sata A, Ho KK. Growth hormone receptor modulators. Rev Endocr Metab Disord. 2009 Jun;10(2):145-56.
113. Sawada T, Arai D, Jing X, Miyajima M, Frank SJ, Sakaguchi K. Molecular interactions of EphA4, growth hormone receptor, Janus kinase 2, and signal transducer and activator of transcription 5B. PLoS One. 2017 Jul 7;12(7):e0180785.
114. Brooks AJ, Dai W, O’Mara ML, Abankwa D, Chhabra Y, Pelekanos RA, Gardon O, Tunny KA, Blucher KM, Morton CJ, Parker MW, Sierecki E, Gambin Y, Gomez GA, Alexandrov K, Wilson IA, Doxastakis M, Mark AE, Waters MJ. Mechanism of activation of protein kinase JAK2 by the growth hormone receptor. Science. 2014 May 16;344(6185):1249783.
115. Liu Y, Berry PA, Zhang Y, Jiang J, Lobie PE, Paulmurugan R, Langenheim JF, Chen WY, Zinn KR, Frank SJ. Dynamic analysis of GH receptor conformational changes by split luciferase complementation. Mol Endocrinol. 2014 Nov;28(11):1807-19.
116. Waters MJ, Brooks AJ. JAK2 activation by growth hormone and other cytokines. Biochem J. 2015 Feb 15;466(1):1-11.
117. Brown RJ, Adams JJ, Pelekanos RA, Wan Y, McKinstry WJ, Palethorpe K, Seeber RM, Monks TA, Eidne KA, Parker MW, Waters MJ. Model for growth hormone receptor activation based on subunit rotation within a receptor dimer. Nat Struct Mol Biol. 2005 Sep;12(9):814-21. Epub 2005 Aug 21.
118. Lanning NJ, Carter-Su C. Recent advances in growth hormone signaling. Rev Endocr Metab Disord. 2006 Dec;7(4):225-35. Review.
119. Carter-Su C, Schwartz J, Smit LS. Molecular mechanism of growth hormone action. Annu Rev Physiol. 1996;58:187-207. Review.
120. Brooks AJ, Waters MJ. The growth hormone receptor: mechanism of activation and clinical implications. Nat Rev Endocrinol. 2010 Sep;6(9):515-25.