Breve approfondimento sui potenziali effetti del protocollo Insulina/hGH

Introduzione:

Dell’Insulina ho già parlato abbondantemente non molto tempo fa attraverso la serie di quattro articoli dedicati a questo peptide nella ricorrenza dei cento anni dalla sua scoperta e prima applicazione in medicina (per approfondire clicca qui, qui, qui e qui). Nella quarta e ultima parte della prima citata serie di articoli, mi concentrai sulle pratiche protocollari dell’Insulina utilizzate in campo culturistico e, tra queste, vi era anche il protocollo di GH/Insulina nelle sue varianti applicative. Vi starete sicuramente chiedendo del perchè io scriva nuovamente di un argomento già trattato, oltretutto di recente. Beh, la risposta è abbastanza semplice: è un argomento che richiede per complessità degli approfondimenti aggiuntivi. Soprattutto alla luce delle “leggende da spogliatoio” e della limitatezza dei divulgatori “naturnazi”.

Come mi è già capitato di precisare, la visione dell’Insulina come ormone puramente anticatabolico è mentalmente riduttivo tanto quanto affermare che, di per se, l’Insulina sia “l’ormone anabolico per eccellenza”. Ed ecco perchè sopra ho specificato come sia necessario chiarire alcuni aspetti in contrapposizione al settarismo “magna e spigni” e “orcojo natty”. Sono volutamente ironico e provocatorio, ovviamente.

Giova anche ripetere che non sono l’unico a ritenere che la narrazione secondo la quale l’Insulina sia prettamente anti-catabolica sia simile alla visione precedente a quella di Bhasin (2001), secondo cui gli AAS non avrebbero effetti anabolici nel muscolo-scheletrico. Attualmente, la comunità (o, per meglio dire, “cupola”) scientifica vuole far credere che l’Insulina esogena non sia particolarmente anabolizzante nel muscolo-scheletrico umano.
Le nozioni e i dati provenienti dai miei appunti sull’Insulina, in parte già riportati negli articoli dedicati prima citati, sono una forte contestazione di questo pregiudizio istituzionale (analogo alla visione pre-Bhasin sugli AAS).
Il punto cieco istituzionale deriva dalla mancanza di studi sull’uso dell’Insulina esogena con:

  • dosaggio sovrafisiologico;
  • somministrazione sistemica;
  • iperamminoacidemia;
  • associazione a rhGH sovrafisiologico (e, più spesso, a AAS).

Ed è proprio su questi punti che si diramerà la mia disamina in questo articolo: valutazione teorico/pratica della co-somministrazione di GH e Insulina in condizioni sovra-fisiologiche.

Il motivo? Oltre le affermazioni arbitrarie e riduttive di alcuni divulgatori, vi è anche il risultato emerso dallo studio di Fryburg et al. i quali proposero che il rhGH e l’Insulina esogena lavorassero in modo incrociato, che la crescita fosse una conseguenza del turnover delle proteine muscolari piuttosto che dell’azione ormonale ipo/iperglicemica. La co-somministrazione di livelli endogeni (quindi fisiologici) di Insulina e rhGH sembrò dimostrare semplicemente una attenuazione degli effetti anabolici proteici del GH e che non fosse additiva. Ovviamente questa conclusione era limitata da: 1) il contesto di “picco ormonale” e della sua curva mantenuta in fisiologia e, cosa da non trascurare, 2) è stata trascurata l’importanza della disponibilità intracellulare di AA sulla sintesi proteica.

Ma andiamo per ordine…

Breve ripasso su azione dell’Insulina e meccanismi nell’ipertrofia muscolare:

L’effetto primario dell’Insulina nel muscolo scheletrico è sul gradiente elettrochimico di transmembrana, dove induce un’iperpolarizzazione nelle cellule muscolari attivando direttamente la pompa Na⁺-K⁺-ATPasi (46). [Biolo, G. et al. (1995)]. L’Insulina aumenta anche il numero di pompe Na+/K+-ATPasi nella membrana, determinando uno spostamento intracellulare del potassio e causando ipopotassiemia (basso livello di K/potassio) nello spazio extracellulare del sangue (siero).[Thevis, M., Thomas, A., & Schänzer, W. (2009)]

L’Insulina stimola l’espressione genica di MHCα (isoforma lenta) [Toniolo, L. (2005).] nel muscolo scheletrico e dell’albumina nel fegato (Dillman, 1988).

L’Insulina sembra stimolare in egual misura le fibre di tipo I e II [Albers et al. 2014]

Il muscolo scheletrico è un tessuto eterogeneo composto da diversi tipi di fibre. Gli studi suggeriscono che il metabolismo del glucosio mediato dall’insulina è diverso tra i vari tipi di fibre muscolari. Abbiamo ipotizzato che le differenze siano dovute all’espressione/regolazione specifica di elementi di segnalazione dell’insulina e/o di enzimi metabolici. Sono stati preparati pool di fibre di tipo I e II da biopsie dei muscoli del vasto laterale di soggetti magri, obesi e diabetici di tipo 2 prima e dopo un clamp iperinsulinemico-euglicemico. Le fibre di tipo I rispetto a quelle di tipo II presentano livelli proteici più elevati di recettore dell’insulina, GLUT4, esochinasi II, glicogeno sintasi (GS) e piruvato deidrogenasi-E1α (PDH-E1α) e un contenuto proteico inferiore di Akt2, TBC1 domain family member 4 (TBC1D4) e TBC1D1. Nelle fibre di tipo I rispetto a quelle di tipo II, la risposta di fosforilazione all’insulina era simile (TBC1D4, TBC1D1 e GS) o ridotta (Akt e PDH-E1α). Le risposte di fosforilazione all’Insulina aggiustate per il livello di proteine non erano diverse tra i tipi di fibre. Indipendentemente dal tipo di fibra, la segnalazione dell’insulina era simile (TBC1D1, GS e PDH-E1α) o ridotta (Akt e TBC1D4) nel muscolo di pazienti con diabete di tipo 2 rispetto a soggetti magri e obesi. Concludiamo che le fibre muscolari umane di tipo I rispetto a quelle di tipo II hanno una maggiore capacità di gestione del glucosio ma una sensibilità simile alla fosforegolazione da parte dell’Insulina.[Albers et al. 2014]

Livelli proteici più elevati di IRβ (+16%), esochinasi II impegna il glicogeno nella cellula, GLUT4 trasporta il glucosio nella cellula e complesso II della catena di trasporto degli elettroni ciclo mitocondriale/Kreb sono stati riscontrati nelle fibre di tipo I rispetto a quelle di tipo II.

Akt, mTOR: il contenuto proteico di Akt2 era più basso (-27%) nelle fibre di tipo I rispetto a quelle di tipo II. Gli aumenti medi della fosforilazione di [Akt] sotto stimolazione insulinica (ipertrofia) sono stati rispettivamente di 5,8 e 3,5 volte nelle fibre di tipo I e di 6,1 e 3,7 volte nelle fibre di tipo II. La risposta relativa all’insulina è stata simile tra i tipi di fibre.

Le fibre umane di tipo I hanno una maggiore abbondanza di trasporto (+29% GLUT4), fosforilazione (+470% HKII) e ossidazione (+35% complesso ETC II e +34% complesso piruvato deidrogenasi) del glucosio e di sintesi del glicogeno (+35%) rispetto alle fibre di tipo II.

Le fibre di tipo I possiedono una maggiore capacità di immagazzinamento del glicogeno.

Le differenze apparenti tra i tipi di fibre nella fosforilazione stimolata dall’insulina di Akt, NDRG1 (a valle di mTOR [queste sono le nostre vie dell’ipertrofia])… sono state eliminate quando sono state aggiustate per… l’abbondanza proteica. Questi risultati suggeriscono una sensibilità simile delle fibre muscolari di tipo I e di tipo II alla regolazione da parte dell’insulina delle proteine analizzate. [Albers et al. 2014]

Questi dati [Albers et al. 2014] supportano l’idea che, piuttosto che promuovere in modo preferenziale l’anabolismo proteico muscolare nelle fibre a contrazione lenta, entrambe le fibre muscolari di tipo I e II siano ugualmente sensibili agli effetti anabolici proteici dell’insulina esogena.

L’iperinsulinemia nei soggetti normali diminuisce acutamente le concentrazioni plasmatiche di aminoacidi come conseguenza del deposito netto di proteine. [Biolo, G., & Wolfe, R. R. (1993)].

Una volta secreta dalle beta-cellule pancreatiche, l’insulina circola nel flusso sanguigno con un’emivita di circa 12 minuti. Numerosi tessuti e organi esprimono il recettore dell’insulina e si attivano diverse azioni (Sonksen 2001), alcune delle quali sono di importanza generale e di particolare interesse per gli sport d’élite.

L’effetto centrale dell’insulina, in concerto con altri ormoni come il glucagone o la somatostatina, è il controllo dei livelli di glucosio nel sangue. La secrezione di insulina in risposta a concentrazioni elevate di glucosio (ad esempio, postprandiale) inibisce la produzione epatica di glucosio, abbassando così i livelli di glucosio nel sangue. Il glucagone, invece, composto da 29 residui aminoacidici, è un ormone controregolatore dell’insulina. Aumenta i livelli di glucosio plasmatico in risposta all’ipoglicemia indotta dall’insulina e svolge un ruolo importante nell’omeostasi del glucosio aumentando la gluconeogenesi e diminuendo la glicolisi. Il terzo ormone pancreatico rilevante per il controllo dei livelli di glucosio nel sangue è la somatostatina, un peptide di 14 residui che esercita effetti inibitori sulla secrezione di insulina ma non sulla sua biosintesi. L’intero meccanismo della sua azione non è ancora stato chiarito, ma gli studi suggeriscono un effetto paracrino che inibisce l’esocitosi dell’insulina dalle cellule adiacenti alle cellule D produttrici di somatostatina (Reichlin 1983).

Tuttavia, gli effetti dell’insulina sull’intero organismo sono molteplici e complessi. L’insulina provoca, ad esempio, la traslocazione del GLUT-4 (il trasportatore di glucosio che si trova prevalentemente nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo) dalle vescicole intracellulari alla membrana cellulare e, quindi, aumenta la velocità di ingresso del glucosio per una determinata concentrazione nel tessuto bersaglio. Un eccesso di glucosio trasferito nelle cellule stimola successivamente la formazione di glicogeno (Halse et al. 2001; Yeaman et al. 2001), un fatto di notevole interesse negli sport di resistenza, dove la quantità di glicogeno immagazzinata nelle cellule muscolari può influenzare le prestazioni atletiche. Inoltre, il metabolismo proteico (muscolare) è significativamente influenzato dalle proprietà chaloniche (Rooyackers e Nair 1997; Sonksen 2001) e stimolanti dell’insulina (Biolo et al. 1995; Biolo e Wolfe 1993; Tipton e Wolfe 2001; Wolfe 2000, 2005). Grazie all’effetto anticatabolico dell’insulina, la disgregazione proteica è significativamente ridotta e consente la conservazione degli elementi muscolari contrattili. Inoltre, in numerosi studi che hanno dimostrato le proprietà anaboliche dell’insulina, sono stati osservati effetti di stimolazione della sintesi, utilizzando ad esempio analoghi marcati con isotopi stabili. L’anabolismo, tuttavia, è fortemente dipendente dalla disponibilità di aminoacidi (Fujita et al.2006; Garlick e Grant 1988; Zhang et al.1999).[Thevis, M., Thomas, A., & Schänzer, W. (2009)]

Giova anche sottolineare i punti chiave dell’effetto dell’Insulina sul metabolismo delle proteine:

  • aumenta la velocità di trasporto di alcuni aminoacidi nei tessuti
  • aumenta il tasso di sintesi proteica nel muscolo, nel tessuto adiposo, nel fegato e in altri tessuti
  • diminuisce il tasso di degradazione delle proteine nel muscolo (e forse anche in altri tessuti)
  • diminuisce la velocità di formazione dell’urea. Questi effetti dell’insulina servono a favorire la sintesi di carboidrati, grassi e proteine.[Newsholme, E., & Dimitriadis, G. (2001).]

Un ormone anabolico può indurre l’ipertrofia del muscolo scheletrico attraverso:

  • l’aumento della MPS o
  • la riduzione della proteolisi.
  • Inoltre, il trasporto transmembrana degli AA (AA trafficking) può essere sotto controllo ormonale.

L’Insulina induce l’ipertrofia del muscolo scheletrico attraverso tutti e tre questi aspetti del metabolismo proteico muscolare:

  • profondamente (“il tasso di sintesi frazionale delle proteine muscolari era superiore del 65% (P = 0,02) durante l’infusione di insulina”) [Biolo, G., Declan Fleming, R. Y., & Wolfe, R. R. (1995)].
  • in misura modesta (nelle proteine non miofibrillari del muscolo scheletrico)
  • influenzando l’attività di almeno quattro distinti sistemi di trasporto degli AA (non è un mediatore primario dell’azione dell’insulina sull’ipertrofia del muscolo scheletrico):
  • Primariamente: trasporta gli AA con catene laterali polari corte, come l’Alanina e la Glicina; non limita il ritmo della sintesi proteica.
  • ASC
  • Nᵐ, sostanzialmente
  • Xc [Biolo, G., Declan Fleming, R. Y., & Wolfe, R. R. (1995)]

In pazienti gravemente ustionati l’infusione di Insulina (10 – 12 UI/ora, paziente di 70 kg) ↑MPS senza influenzare la MPB.[Hadley JS et al.2002]. Nessun cambiamento nell’assorbimento degli AA nel muscolo scheletrico, suggerendo che gli effetti anabolici muscolari derivino da un più efficiente riutilizzo degli AA generati dalla proteolisi.[Hadley JS et al.2002]

La sintesi proteica del muscolo scheletrico indotta dall’Insulina è modulata dalle variazioni di:

  • del flusso sanguigno muscolare e
  • disponibilità di AA. [Fujita, S., Rasmussen, B. B., Cadenas, J. G., Grady, J. J., & Volpi, E. (2006)]. In altre parole, l’insulina deve essere considerata nel contesto di (concentrazione di AA x flusso [cioè, aumento dell’apporto di AA al muscolo]). [Wolfe, R. R. (2000)].
  • Ciò rappresenta una controargomentazione rispetto al punto di vista di Wolfe, secondo cui l’Insulina deve stimolare la reincorporazione dell’AA dall’MPB all’MPS intracellulare… Wolfe sosteneva che, in mancanza di ciò, l’Insulina deve aumentare la disponibilità di AA in altro modo (rispetto alla reincorporazione), ad esempio tramite ingestione o infusione (che causa ipoaminoacidemia). [Wolfe, R. R. (2000)].

In particolare, in tutti gli studi in cui la MPS è stata stimolata dall’Insulina si è registrato anche un aumento dell’apporto di AA al tessuto muscolare (concentrazione di aminoacidi x flusso sanguigno)…

Le differenze nell’apporto di AA erano dovute principalmente alle differenze nelle concentrazioni di AA, che, a loro volta, erano determinate dalla modalità di infusione dell’Insulina (sistemica o locale) e/o dalla concomitante infusione di AA esogeni. Questo perché l’infusione sistemica di Insulina diminuisce le concentrazioni di AA nel sangue, a meno che gli AA non vengano sostituiti dall’infusione esogena.

Al contrario, l’infusione locale di Insulina in una gamba o in un avambraccio consente di esporre il tessuto muscolare a livelli di Insulina relativamente elevati, evitando al contempo una riduzione importante della concentrazione di AA nel sangue. [Fujita, S., Rasmussen, B. B., Cadenas, J. G., Grady, J. J., & Volpi, E. (2006)].

Adesso è giunto il momento di aprire una parentesi sul GH…

Effetti dell’Ormone della Crescita e del IGF-1 sulla sintesi proteica:

Struttura molecolare di hGH

La maggior parte degli studi svolti sul GH, quando considerati nel loro insieme, suggeriscono che il peptide in questione sia anabolico. Più specificamente, il GH è anabolico perché stimola la sintesi proteica di tutto il corpo con o nessun effetto, o un effetto soppressivo, sui tassi di degradazione proteica. [Møller N et asl. 2007] Tuttavia, quando si approfondisce l’argomento, le cose diventano un po’ meno chiare dal momento che i risultati degli studi tendono ad essere diversi. I diversi risultati sono un riflesso diretto dell’ immensa complessità del GH.

Il GH esplica i suoi effetti sulla sintesi proteica legandosi prima con il suo recettore specifico (GHR) e successivamente aumentando la trascrizione del gene muscolare attraverso i percorsi di segnalazione a valle, in definitiva attivando la segnalazione del mTOR. [Hayashi AA et al.2007] Questi effetti si manifestano in acuto, spesso si verificano in pochi minuti e sono di natura simile all’Insulina, usando molte delle stesse vie anaboliche. [Costoya JA et al.1999] La rapida comparsa di questi cambiamenti metabolici legati alle proteine suggerisce che essi siano direttamente causati dal GH e non secondariamente mediati tramite l’IGF-1 [Copeland KC et al.1994]. L’impatto del GH sulla proteolisi, d’altro canto, è molto probabilmente di natura indiretta. A detta di tutti, ciò ha più a che fare con i suoi effetti inibitori sull’Insulina, che è stata vista avere effetti diretti sulla proteolisi.[Umpleby AM et al.]

È stato dimostrato che l’IGF-1 inibisce allo stesso modo la disgregazione proteica a livello sistemico [Fryburg DA et al.1994], il che avrebbe senso a causa della stretta correlazione con il GH. Quando gli amminoacidi e l’Insulina vengono somministrati ai soggetti esaminati, già sottoposti a somministrazione di IGF-1, è stato dimostrato, sia negli uomini che negli animali, che i tassi di sintesi proteica aumentano a livello sistemico [Jacob R et al.1996]. Vale la pena notare che l’IGF-1 è bifasico nel senso che quando è somministrato ad alto dosaggio e, di conseguenza, i livelli serici diventano elevati, il suo comportamento cambia passando da un azione “GH-simile” ad una “insulino-simile”.

Per riassumere, il GH è molto adatto per prevenire la degradazione proteica, e lo fa in una vasta gamma di condizioni alimentari a ristretto apporto calorico. Tuttavia, in presenza di un apporto energetico sufficiente (e di AA), il suo comportamento cambia. L’effetto principale del GH sul metabolismo proteico è volto dapprima a creare un ambiente con una ossidazione amminoacidica ridotta [Buijs MM et al.2002] e successivamente ad aumentare la sintesi proteica sistemica. [Gibney J et al.2005]

L’Ormone della Crescita è noto per aumentare i livelli di IGF-1 circolante così come la sintesi locale di IGF-1, in modo autocrino. Entrambe queste azioni giocano un ruolo fondamentale nella regolazione della massa muscolare e, quindi, in conseguenza di ciò, risulta utile comprendere meglio come la secrezione di GH porta ad un aumento dei livelli endocrino e autocrino di IGF-1.

La stragrande maggioranza dell’Ormone della Crescita negli adulti sani è secreto dalla ghiandola pituitaria e, più specificamente, dalle cellule somatotrope nel lobo anteriore mediate dal fattore di trascrizione Prophet of Pit-1 (PROP1).[Hemchand K et al.2011] Il GH può anche essere sintetizzato localmente in molti tessuti come il cervello, le cellule immunitarie, il tessuto mammario, i denti e la placenta che sono tutti al di fuori della regolazione dell’ipofisi. [Waters MJ et al.1999] Questo supporta l’idea secondo cui il GH abbia ruoli autocrini oltre ai suoi già consolidati ruoli endocrini.

Il GH circolante si lega al GHR, recettore dell’Ormone della Crescita appartenente alla superfamiglia delle proteine ​​transmembrana presenti in tutte le cellule del corpo e che include il recettore della Prolattina e un certo numero di recettori delle citochine [Zou L et al. 1997]. I livelli sulla superficie cellulare, o la densità recettoriale, dei GHR sono il determinante principale dell’affinità di legame del GH con le cellule. La traslocazione del GHR, cioè il recettore che si sposta dal nucleo di una cellula alla sua membrana esterna, è direttamente inibita dall’IGF-1 – che è uno dei molti meccanismi di feedback che esistono tra questi ormoni strettamente correlati. Mediante l’inibizione della traslocazione dei GHR, l’IGF-1 contribuisce direttamente ad abbassare la reattività di queste cellule a uno stimolo esterno di GH. [Leung KC et al.1997]

I GHR esistono sulle membrane cellulari come omodimeri preformati e inattivi. Questo significa che il GHR ha due dimeri identici del recettore della proteina, e questi omodimeri saranno sempre accoppiati al JAK2 quando sono privi di attività enzimatica. Questo accoppiamento al JAK2 provoca un’azione inibitoria complessiva sul recettore. [Sawada T et al.2017] In altre parole, il GHR rimane dormiente finché non viene attivato come parte del processo di legame GH/GHR. Quando una molecola di GH si lega al GHR, si verifica un cambiamento strutturale all’interno del GHR che si traduce in movimento effettivo dei domini intracellulari del recettore separatamente l’uno dall’altro. Questo smorza quell’azione inibitoria data dal JAK2 e consente loro di attivarsi l’un l’altro.[Brown RJ et al.2005]

Successivamente, la molecola di GH si lega sequenzialmente a uno dei due omodimeri di GHR e il completamento di questo processo di legame facilita le interazioni con il secondo omodimero. Dopo questo, i domini intracellulari di questo dimero-GHR appena formato subiscono una rotazione effettiva. La rotazione del nuovo dimero-GHR consente ai domini chinasi del JAK2 di essere in contatto l’uno con l’altro, consentendo loro di transactivare e ciascuno successivamente si lega a una molecola di JAK2. [Lanning NJ et al.2006] Ciascuna molecola di JAK2 eseguirà quindi la fosforilazione incrociata (attivazione) dei residui di Tirosina, e sono proprio questi residui che formano “punti di attracco” per molte delle diverse molecole di segnalazione che costituiscono le vie di segnalazione a valle, e alla fine portano all’espressione genica. [Brooks AJ et al.2010] Uno dei più importanti percorsi a valle di maggior interesse per l’argomento trattato è il percorso JAK-STAT. Questo percorso è di vitale importanza sia per la trascrizione epatica di IGF-1 dal GH che per molti dei processi anabolici mediati dal GH all’interno del tessuto muscolare.

  • IGF-1:
Struttura molecolare di IGF-1

Gli IGF sono una famiglia di peptidi, in gran parte dipendenti dal GH, che mediano molte delle azioni di stimolo della crescita date dal GH.[Cohen P. et al.2006] Il fegato è il principale responsabile di tutta la produzione endocrina di IGF-1, con circa il 75% della sintesi a carico epatico sotto la regolazione del GH.[Laron Z. et al. 2001] Ciò presuppone che ci sia un apporto macro-calorico sufficiente e livelli elevati di Insulina portale.[D’Ercole AJ et al.1984] La sintesi autocrina di IGF-1 è anche regolata dal GH, in aggiunta ad altri fattori autocrini dipendenti dal tessuto.[Gunawardane K et al.2000]

Alla famiglia degli IGF appartengono oltre dieci proteine strutturalmente simili tra cui IGF-1, IGF-2, Insulina, Relaxina e Pro-Insulina.[Lu C et al.2005] Sono tutti altamente omologhi sia nella struttura che nella funzione e gli effetti metabolici dell’IGF-1 sono stati definiti “insulino-simili” proprio a causa delle somiglianze e dei percorsi che condividono l’uno con l’altro. L’IGF-1 ha un’omologia di sequenza aminoacidica superiore al 50% con l’Insulina e il recettore del IGF-1 ha un’omologia della sequenza aminoacidica del 60% con il recettore dell’Insulina.[Samani AA et al.2006]  A causa di queste somiglianze strutturali, i membri della famiglia IGF possono spesso legarsi con i recettori nativi in modo “incrociato”.[Kim JJ et al.2002] Per riassumere brevemente queste relazioni di legame, la molecola di IGF-1 si lega con il recettore del IGF-1 con un elevata affinità, tuttavia sia l’IGF-2 che l’Insulina possono legarsi al recettore del IGF-1, ma con una affinità significativamente inferiori. L’IGF-2 si lega al recettore del IGF-2 con una elevata affinità, e l’IGF-1 si lega a questo recettore con un’affinità inferiore mentre l’Insulina non presenta alcun legame con esso.

La famiglia dei recettori IGF ha densità che variano significativamente in base ai tipi di cellule in cui sono presenti.[Clemmons DR. et al. 2012] Questo è uno dei motivi per cui l’Insulina e l’IGF-1 possono avere diverse azioni metaboliche nonostante siano strutturalmente simili. Cellule come gli epatociti e gli adipociti hanno molti più recettori dell’Insulina rispetto ai recettori del IGF-1. Al contrario, le cellule muscolari lisce vascolari situate nei vasi sanguigni hanno un numero significativamente più elevato di recettori del IGF-1 rispetto ai recettori dell’Insulina.

E’ necessario comprendere che la famiglia dei recettori IGF è anche attivata dalla Tirosina Chinasi che, come ora sappiamo, porta alla fosforilazione dei substrati, all’attivazione delle vie cellulari e infine all’espressione genica e alla sintesi proteica.[Cohen P. et al.2006] L’attivazione del recettore del IGF-1 sembra essere indipendente dall’isoforma da cui è stato prodotto l’IGF-1. Inoltre, si noti che entrambi i tipi di recettori IGF sono stati trovati nelle cellule muscolari umane.[Shimizu M et al.1986]

Nel flusso sanguineo, l’IGF-1 esiste principalmente in forma legata a proteine leganti l’IGF (IGFBP). La superfamiglia IGFBP comprende sei proteine ad alta affinità che vanno dal IGFBP-1 al IGFBP-6, nonché un certo numero di proteine a bassa affinità denominate proteine legate all’IGFBP.[Hwa V et al.1999] Quasi il 95% di tutto l’IGF-1 circolante esiste in forma legata, con circa il 75% legato specificamente con l’IGFBP-3.[Firth SM et al.2002] Una piccola frazione di IGF-1 (normalmente inferiore al 5%) può anche esistere in forma libera, e queste molecole non legate agiscono come regolatore negativo della secrezione di GH. Gli IGFBP possono legarsi con l’IGF-1 e l’IGF-2, ma non con l’Insulina. [Bach LA et al.1993] L’IGF-1 legato esiste più comunemente in un complesso ternario da 150-kDa mentre è nel circolo ematico. Questo complesso ternario è costituito da una molecola di IGF-1, dal IGFBP-3 e dalla subunità labile acida (ALS) – sebbene possa esistere in un complesso binario con altri IGFBP.[Duan C. et al.1996] Questi complessi servono a scopi come l’aumento della biodisponibilità degli IGF circolanti, estendendo la loro emivita serica, trasportando gli IGF alle cellule bersaglio e modulando l’interazione degli IGF con i loro rispettivi recettori di membrana posti sulla superficie delle cellule.[Hwa V et al.1996] Ad esempio, nel plasma, il complesso ternario stabilizza IGF-1, aumentando significativamente la sua emivita da meno di 5 minuti a oltre 16 ore in alcuni casi.[Firth SM et al. 2002]

Struttura molecolare IGFBP-1

Gli IGFB sembrano normalmente inibire l’azione degli IGF, e questo perché competono con i recettori IGF per l’affinità di legame con gli IGF.[Collett-Solberg PF et al.2000] Tuttavia, non è sempre così, poiché gli IGFBP sono anche in grado di potenziare le azioni dell’IGF, potenzialmente facilitando la consegna dell’IGF al recettore.[Wetterau LA et al. 1999] Sebbene esista un’interazione piuttosto complessa, basti ricordare che il ruolo principale degli IGFBP è quello di trasportare gli IGF dal flusso ematico ai tessuti periferici. Una volta che ciò è avvenuto, gli IGFBP vengono rilasciati dai complessi binari e ternari mediante proteolisi o tramite legame alla matrice extracellulare del recettore del IGF-1.[Parker A et al.1999] Una volta rilasciate, le molecole di IGF-1 diventano libere, attive e possono quindi esplicare la loro azione.[Monzavi R et al.2002]

Una volta nei tessuti, gli IGFBP modulano le azioni dell’IGF in quanto hanno una maggiore affinità per il sito recettore rispetto all’IGF stesso [Velloso CP et al.2008], tuttavia essi possono anche esercitare effetti indipendenti dall’IGF.[Jones JI et al.1995] Alcuni degli effetti diretti del IGFBP che sono già stati chiariti includono l’inibizione della crescita, l’induzione diretta dell’apoptosi e la modulazione degli effetti dei fattori di crescita non-IGF.[Cohen P. et al.2006]

Additività Insulina/rhGH sovrafisiologici:

Come ho già riportato in passato, la somministrazione di Insulina esogena capace di creare un livello ematico oltre i 1.200pmol/lt ha effetti significativi e tangibili sulla sintesi proteica muscolare. Ma non si esaurisce tutto a meri e limitati numeri statistici.

La sintesi proteica nel muscolo-scheletrico indotta dall’Insulina è modulata dalle variazioni di:

1- del flusso sanguigno muscolare e

2- disponibilità di AA. [Fujita, S. et al. (2006).]. In altre parole, l’Insulina deve essere considerata nel contesto di (concentrazione di AA x flusso [cioè, aumento dell’apporto di AA al muscolo]). [Wolfe, R. R. (2000)].

  • Ciò rappresenta una controargomentazione rispetto al punto di vista di Wolfe, secondo cui l’Insulina deve stimolare la reincorporazione dell’AA dall’MPB all’MPS intracellulare… Wolfe sosteneva che, in assenza di ciò, l’Insulina deve aumentare la disponibilità di AA in altro modo (rispetto alla reincorporazione), ad esempio tramite ingestione o infusione (che causa ipoaminoacidemia). [Wolfe, R. R. (2000)].

In particolare, in tutti gli studi in cui la MPS è stata stimolata dall’Insulina si è registrato anche un aumento dell’apporto di AA al tessuto muscolare (concentrazione di aminoacidi x flusso sanguigno)…

Le differenze nell’apporto di AA erano dovute principalmente alle differenze nelle concentrazioni di AA, che, a loro volta, erano determinate dalla modalità di infusione dell’Insulina (sistemica o locale) e/o dalla concomitante infusione di AA esogeni. Questo perché l’infusione sistemica di Insulina diminuisce le concentrazioni di AA nel sangue, a meno che gli AA non vengano sostituiti dall’infusione esogena.

Al contrario, l’infusione locale di Insulina in una gamba o in un avambraccio consente di esporre il tessuto muscolare a livelli di Insulina relativamente elevati, evitando al contempo una riduzione importante della concentrazione di AA nel sangue. [Fujita, S. et al. (2006)].

l’Insulina aumenta la sensibilità epatica del GH con risposta massiva nella sintesi e rilascio di IGF-1, riduzione del IGFBP-1 e IGFBP-2 con conseguente aumento della frazione libera e bioattiva di IGF-1. L’aumento della sensibilità del GH a livello epatico porta anche ad una riduzione della IGF-1/IGFBP-3 ratio con ulteriore incremento della frazione libera e bioattiva di IGF-1. Il discorso precedentemente fatto sulle IGFB deve essere compreso correttamente alla luce di modifiche sostanziali in concentrazione (di IGF-1) e sua frazione legata (minoritaria ma presente).

Quindi, l’Insulina può aumentare la biodisponibilità di IGF-I inibendo la produzione di IGFBP-1 e aumentando l’attività proteolitica di IGFBP-3, che riduce l’affinità di IGF-I per IGFBP-3. [Hadley JS et al. 2002]. Esemplificato in formula:

  • IGF-I (libero) ↑AA e assorbimento del glucosio e ripartizione delle proteine.[Hadley JS et al. 2002]

L’Insulina dirige la MPS attraverso l’attivazione diretta della via PI3K/Akt/mTORC1 e grazie all’aumento del flusso sanguigno muscolare tramite proprietà vasoattive.[Trommelen et al. 2015]

Variabile della disponibilità intracellulare di AA:

Come già alcuni di voi sapranno, la prima fase della sintesi proteica avviene nel nucleo delle cellule e comporta la trascrizione di un gene specifico in molecole di mRNA. Gli mRNA sono trasportati nel citosol, dove si associano ai ribosomi per la traduzione della sequenza di basi in una sequenza di AA. Il processo di traduzione può essere suddiviso in tre fasi: iniziazione, allungamento e terminazione della catena peptidica. Molti ribosomi possono associarsi a molecole di mRNA, formando poliribosomi. Un poliribosoma può sintetizzare diverse catene peptidiche da un singolo mRNA. Gli AA liberi nel citoplasma non vengono utilizzati direttamente per la sintesi proteica. Il processo di traduzione prevede il legame degli AA a specifiche molecole di RNA di trasferimento (tRNA), formando gli aminoacil-tRNA. Gli aminoacil-tRNA costituiscono pool molto piccoli che si trasformano rapidamente. [Biolo, G., & Wolfe, R. R. (1993)]

È stato dimostrato che l’insulina stimola sia i processi di trascrizione che di traduzione di proteine specifiche (Kimball e Jefferson, 1988). È stato dimostrato che l’espressione genica (riflessa dai livelli di mRNA) di molte proteine è stimolata dall’insulina, tra cui l’albumina nel fegato e l’MHC α nel muscolo scheletrico (Dillman, 1988). Il contenuto di mRNA riflette il potenziale ultimo di sintesi proteica nella cellula (tessuto), ma potrebbe non essere direttamente correlato al tasso di traduzione e quindi di sintesi delle proteine. L’insulina migliora anche il processo di traduzione nel muscolo scheletrico, stimolando l’iniziazione della catena peptidica (Jefferson et al, 1974; Fulks e Goldberg, 1975). Pertanto, da una base molecolare, ci si aspetterebbe che in vivo l’insulina aumenti in generale la capacità di sintesi proteica (contenuto di mRNA) e stimoli la traduzione e la produzione di proteine specifiche, come quelle muscolari. [Biolo, G., & Wolfe, R. R. (1993)]

Esistono due meccanismi attraverso i quali l’aumento dell’AA intracellulare può stimolare la sintesi proteica muscolare. In primo luogo, un effetto di massa dovuto agli AA esogeni forniti; il tRNA necessario per la traduzione degli AA in proteine è disponibile nel muscolo in quantità superiori al pool di AA disponibile. Di conseguenza, l’aumento della disponibilità di AA spingerà la MPS semplicemente caricando più tRNA. [Tipton, K. D., & Wolfe, R. R. (2001).].

È anche possibile che alcuni AA, singoli o gruppi di AA (ad esempio, i BCAA), segnalino l’avvio del processo di traduzione (ribosomiale). Rennie et al. hanno dimostrato che i singoli AA essenziali somministrati in dosi massicce (cioè riempiendo lo spazio AV e lo spazio intracellulare) stimolano la MPS, mentre gli AA non essenziali non hanno questo effetto. Inoltre, abbiamo recentemente dimostrato che non è necessario includere gli AA non essenziali in una soluzione che simula l’anabolismo muscolare in volontari a riposo . [Tipton, K. D., & Wolfe, R. R. (2001).].

Questi studi sono coerenti con l’ipotesi che uno o più degli AA essenziali possano agire come segnale per l’avvio delle MPS. Tuttavia, la stimolazione della sintesi proteica attraverso l’azione di massa non può essere esclusa solo sulla base di queste evidenze. È possibile che siano presenti sufficienti AA non essenziali e che l’aggiunta di grandi quantità di AA essenziali fornisca una carica di tRNA sufficiente a guidare la sintesi proteica. [Tipton, K. D., & Wolfe, R. R. (2001)].

Il punto di vista di Wolfe: L’insulina sembra aumentare l’efficienza della reincorporazione degli AA derivanti dalla disgregazione delle proteine (intracellulare) nelle proteine di nuova sintesi. [Biolo et al. (1995)] [Wolfe, R. R. (2000)].

  • Disponibilità di AA come segnale per attivare la traduzione

Sistema ubiquitina-proteosoma (sistema MPB predominante nel muscolo a riposo)

I fattori di iniziazione eucariotici (eIF), in particolare eIF4E, sono componenti importanti del controllo dell’iniziazione della traduzione. Quando eIF4E forma un complesso con eIF4G, viene promossa l’iniziazione della traduzione. Il legame di eIF4E con eIF4G è normalmente impedito perché eIF4E è legato a una proteina vincolante, eIF4E-BP1, la cui fosforilazione libera eIF4E. L’apporto di AA favorisce la sua fosforilazione, permettendo così alla sintesi proteica di procedere . In altre parole, la formazione del complesso attivo eIF4E-eIF4G aumenta in risposta alla somministrazione di proteine. [Tipton, K. D., & Wolfe, R. R. (2001)].

  • La disponibilità di AA come chalonico per la proteolisi muscolare

Anche il pool intracellulare di AA sembra seguire un effetto di massa per evitare la disgregazione delle proteine muscolari.

Un aumento degli AA intracellulari inibisce la MPB solo in determinate condizioni. Ad esempio, l’iperamminoacidemia a riposo ha un effetto minimo o nullo sulla MPB. Tuttavia, quando gli AA vengono somministrati dopo la RT, quando la MPB sarebbe normalmente elevata, non si verifica alcun aumento della MPB. Questa inibizione condizionale della MPB è coerente con l’idea che questa relazione tra disponibilità di AA e riduzione della MPB si verifichi principalmente quando il pool intracellulare di AA disponibili si esaurisce. Ad esempio, se la risposta iniziale all’esercizio fisico è un aumento della MPS, il pool di AA si riduce, portando alla MPB per mantenere il pool intracellulare di AA. [Tipton, K. D., & Wolfe, R. R. (2001)].

In alternativa, poiché esistono diverse vie di MPB, è possibile che in seguito all’esercizio fisico la via lisosomiale diventi predominante nel mediare l’accelerazione della MPB, e che questa via sia reattiva alla disponibilità di AA [e all’insulina esogena!] [Tipton, K. D., & Wolfe, R. R. (2001)].

…L’unico effetto probabile dei carboidrati e dei grassi sul bilancio proteico netto è l’influenza ormonale come substrati [ad esempio, l’influenza dei CHO sulla secrezione di Insulina]. [Tipton, K. D., & Wolfe, R. R. (2001)].

  • Trasporto transmembrana AA

Alanina +48%, Lisina +75%, Leucina +22%. [Biolo et al. (1995)].

L’alanina è uno dei principali substrati del sistema A, un sistema sodio-dipendente che mantiene ripidi gradienti transmembrana delle concentrazioni di AA ed è regolato dall’insulina [Biolo et al. (1995)] . Inoltre, la sintesi di alanina nella cellula muscolare aumenta a causa dell’incremento insulino-mediato dell’assorbimento di glucosio e della produzione intracellulare di piruvato nel muscolo. [Biolo et al. (1995)].

La lisina è un AA cationico che viene trasportato dal sistema sodio-indipendente y⁺ che è fortemente influenzato dal potenziale elettrochimico della membrana cellulare. Poiché l’insulina induce un’iperpolarizzazione nelle cellule muscolari scheletriche attivando direttamente la pompa Na⁺-K⁺-ATPae, l’accelerazione del trasporto della lisina può essere secondaria all’effetto primario dell’insulina sul gradiente elettrochimico di transmembrana. [Biolo et al. (1995)].

Gli AA a catena ramificata (leucina, isoleucina e valina) e aromatici (fenilalanina e tirosina) vengono trasportati preferibilmente attraverso il sistema L. Questo sistema, indipendente dal sodio, non è in grado di generare elevati gradienti transmembrana per i suoi substrati. È stato dimostrato che le caratteristiche cinetiche del sistema L non sono influenzate dall’insulina. [Biolo et al. (1995)].

L’azione dell’insulina sulla leucina è particolarmente modulata dall’aumento del flusso sanguigno muscolare! La leucina è soggetta a ossidazione e transaminazione che devono essere sottratte dal tasso di scomparsa nel muscolo per ottenere i tassi di sintesi proteica con la tecnica del bilancio arteriovenoso. [Rooyackers et al. (1997).].

In presenza di un adeguato apporto di AA, il sistema degradativo più importante nel muscolo è il sistema dell’ubiquitina indipendente dall’ATP. [Biolo et al. (1995)]. Questo sistema non è sensibile all’insulina [Biolo et al. (1995)]. L’insulina sembra avere un ruolo solo nella regolazione dell’attività dei lisosomi [Biolo et al. (1995)]. I lisosomi (organelli) non sono coinvolti nella degradazione delle proteine miofibrillari in condizioni normali, ma solo in presenza di bassi livelli di insulina o di una ridotta disponibilità di AA. [Biolo et al. (1995)].

La riduzione della degradazione proteica del muscolo scheletrico indotta dall’insulina si verifica in proteine non miofibrillari (soprattutto epatiche). [Rooyackers et al. (1997)].

E’ utile inoltre ricordare che il GH aumenta sia l’assorbimento degli AA dal lume intestinale che a livello cellulare nel muscolo-scheletrico, azione, quest’ultima, che va a sommarsi a quella esercitata da IGF-1 e Insulina.

Conclusioni:

Qual conclusione allora?

Oggettivamente, parlare di protocolli di Insulina/hGH ha senso quando l’atleta in questione è un avanzato, con una carriera “Natty” alle spalle ad OC e una esperienza ben controllata e graduale con i PEDs. Ma andando oltre a ciò che dovrebbe essere scontato, da quanto riportato in questo articolo, si può ben capire che essa rappresenti una pratica con un margine di guadagno in termini ipertrofici decisamente significativo.

I punti chiave degli effetti consequenziali del protocollo Insulina/hGH sono:

  • Aumento della sensibilità epatica al GH per via dell’attività insulinica di picco;
  • risposta massiva consequenziale sulla sintesi e rilascio sistemico di IGF-I;
  • riduzione delle proteine di trasporto IGFBP-1 e 3 insulino-correlato;
  • aumento della frazione libera e attiva di IGF-I.

I limiti della presente disamina non sono pochi basandosi in gran parte su dati teorici ed estrapolazioni aneddotiche tratte da piccoli casi studio. Ma ciò nonostante è sufficiente a far comprendere, almeno a livello base, come le modifiche dell’omeostasi attraverso l’uso di farmaci possa dare risultanti anche di molto distanti da quelle ottenute in contesti fisiologici.

Inoltre, se volessimo trovare un altro limite al presente lavoro, non sono stati trattati gli effetti sommativi dati dalla co-assunzione di AAS. Ciò è ovviamente legato al fatto di non volere disperdere l’attenzione del lettore dal concetto fondamentale trattato: la validità dei protocolli Insulina/hGH.

Sicuramente, i vantaggi del protocollo Insulina/hGH vanno ben oltre il banale e poco sensato assunto secondo il quale l’Insulina esogena vada semplicemente a compensare in un certo senso la ridotta sensibilità all’Insulina GH correlata.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico, miglioramento delle prestazioni atletiche e implicazioni per le atlete.

Introduzione:

Durante l’esercizio fisico, il sistema endocrino secerne ormoni nel sangue per regolare il metabolismo (Mckeever, 2002; Mastorakos et al., 2005) e mantenere l’integrità dell’ambiente interno del corpo. Pertanto, il controllo della secrezione ormonale deve essere complesso e sensibile per adattarsi rapidamente al cambiamento delle sollecitazioni biologiche dell’organismo durante l’esercizio fisico. Il Testosterone è un ormone steroideo anabolizzante che si trova nel sangue in tre forme: fortemente legato alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) (~70%), debolmente legato all’albumina (~30%) e non legato (~0,5-3%). Tradizionalmente, la funzione fisiologica del Testosterone nel tessuto muscolare scheletrico è il mantenimento e l’aumento della massa muscolare scheletrica (ipertrofia) attraverso meccanismi genomici (a lungo termine, trascrizionali) e il conseguente aumento indiretto della forza muscolare (Cardinale e Stone, 2006; Griggs et al., 1989). Tuttavia, è stato dimostrato che gli ormoni steroidei, tra cui il Testosterone, possono esercitare un’azione rapida (da pochi secondi a pochi minuti) in diversi tipi di cellule (Benten et al., 1997; 1999a; Ceballos et al., 1999; Estrada et al., 2003; Furukawa e Kurokawa, 2008; Hamdi e Mutungi, 2010; Jones et al., 2004; Waldkirch et al., 2008) attraverso meccanismi non genomici (a breve termine, non trascrizionali) (Benten et al., 1999b). Tuttavia, la complessa interazione tra l’adattamento acuto e quello a lungo termine degli steroidi non è ancora stata descritta. Mentre la significativa azione genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico è ben descritta (Bhasin et al., 2005; Sinha-Hikim et al., 2002; 2003; Urban et al., 1995), poca attenzione è stata rivolta alle azioni non genomiche del Testosterone nel muscolo scheletrico. Questo articolo discuterà una modalità di azione non genomica nel muscolo scheletrico e le implicazioni proposte per le prestazioni sportive, in particolare per le atlete.

Cosa sono le azioni non genomiche degli steroidi?

Le azioni non genomiche degli ormoni steroidei sono quelle azioni mediate dagli steroidi in cui la trascrizione genica non è direttamente coinvolta (come dimostrato dall’insensibilità agli inibitori della trascrizione e della sintesi proteica), coinvolgono la partecipazione di secondi messaggeri e sono rapide nell’azione (da pochi secondi a pochi minuti). Come descritto più avanti in questo articolo, le azioni non genomiche si differenziano dai meccanismi genomici in primo luogo per il legame dello steroide a un recettore per gli androgeni situato sulla membrana cellulare o per il legame con un recettore della membrana plasmatica associato a una proteina G sensibile alla tossina di Pertussis (PTX) (Vicencio et al., 2006), anziché legarsi al tradizionale recettore per gli androgeni nel citoplasma della cellula prima di essere traslocato nel nucleo. A differenza degli effetti genomici degli ormoni steroidei, gli effetti non genomici richiedono la presenza costante dell’ormone. Una volta che l’ormone viene eliminato dal tessuto, anche gli effetti non genomici vengono meno.

Azioni degli androgeni attraverso vie intracellulari mediate dal recettore degli androgeni. Il Testosterone (T) può essere convertito in Diidrotestosterone (DHT) dall’enzima 5α-reduttasi. 1) Nella via classica, l’androgeno passa liberamente attraverso il bi-strato di membrana e lega il recettore citoplasmatico degli androgeni (AR). L’AR legato trasloca nel nucleo, si lega a un elemento di risposta del DNA su un promotore di un gene responsivo agli androgeni e stimola la trascrizione. 2) L’AR legato interagisce con il dominio SH3 della tirosin-chinasi c-Src per attivare la via MAPK e influenzare la trascrizione AR-mediata attraverso la fosforilazione dei complessi coattivatore/recettore. 3) Gli androgeni legati alla globulina legante gli ormoni steroidei (SHBG) possono attivare il recettore SHBG (SHBGR) e portare a un aumento dell’attività della PKA. La PKA può influenzare la trascrizione AR-mediata attraverso l’alterazione dello stato di fosforilazione di AR e dei coregolatori di AR.

Le prove di un’azione non tradizionale del Testosterone sono state documentate regolarmente in tessuti diversi dal muscolo scheletrico. All’inizio degli anni ’90, è stato riportato un rapido effetto del Testosterone sulla mobilità del calcio nelle cellule T, iniziato a livello della membrana cellulare (Benten et al., 1999b), suggerendo l’esistenza di una rapida risposta biologica alternativa al Testosterone. Analogamente, i miociti cardiaci di ratti adulti esposti al Testosterone hanno indotto rapidamente (1-7 minuti) un aumento dei livelli di calcio intracellulare rilasciato dai depositi intracellulari attraverso i recettori dell’inositolo trisfosfato (IP3). Questa risposta al calcio non era legata al recettore intracellulare degli androgeni, ma all’attivazione di un recettore di membrana plasmatica associato a una proteina G (PTX) sensibile (Vicencio et al., 2006). Analogamente, il Testosterone stimola rapidamente l’aumento della concentrazione di calcio negli osteoblasti di ratto (entro 5 s attraverso un maggiore afflusso di calcio) e una maggiore mobilizzazione di calcio dal reticolo endoplasmatico, oltre ad aumentare la formazione di IP3 entro 10 s (Lieberherr e Grosse, 1994). L’IP3 viene utilizzato per la trasduzione del segnale nelle cellule biologiche attraverso il rilascio di calcio dal reticolo endoplasmatico tramite il recettore IP3 (IP3R). Il Testosterone sembra esercitare queste azioni rapide attraverso una proteina G non identificata (le proteine che legano i nucleotidi alla guanina comunicano i segnali degli ormoni extracellulari che poi regolano i cambiamenti intracellulari) situata sulla membrana cellulare (Benten et al., 1999a; Vicencio et al., 2006).

Le azioni rapide del Testosterone nel muscolo scheletrico sono state meno studiate rispetto ad altri tessuti come il muscolo cardiaco e l’osso (Benten et al., 1997; 1999a), come già detto. Tuttavia, i pochi lavori che hanno studiato l’azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico suggeriscono che il Testosterone è in grado di produrre effetti rapidi simili (entro 2 minuti) nelle cellule muscolari scheletriche (Estrada 2000; 2003; Hamdi e Mutungi, 2010). Ad oggi, l’azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico è stata studiata solo in cellule e fasci di fibre isolate di roditori, con la maggior parte delle prove derivanti da due studi di Estrada et al (Estrada et al., 2000; 2003). Questi due studi hanno isolato miotubi e hanno ottenuto una risposta a 100 nM di Testosterone nel 70% delle cellule. Livelli sovrafisiologici di Testosterone (100 nM) a livello di singola cellula in miotubi primari hanno indotto un aumento transitorio relativamente rapido (<2 min) del calcio intracellulare, spesso accompagnato da oscillazioni e da un aumento transitorio della massa di IP3 fino a triplicare i livelli basali entro 45 s. Sia il Testosterone non legato che quello legato all’albumina hanno avviato questa azione non genomica. Questi risultati sono simili a quelli precedentemente identificati in altre cellule tissutali (miociti cardiaci, cellule T, osteoblasti). Questi risultati hanno fornito supporto per un recettore legato a una proteina G sulla membrana plasmatica e per una via mediata da IP3/calcio, Ras/MEK/ERK. ERK1/2 è aumentato in risposta al Testosterone in modo transitorio e dose-dipendente (50-100nM), mentre gli inibitori della proteina G hanno bloccato il rapido aumento del calcio e dell’IP3 e quindi l’effetto rapido del Testosterone. Pertanto, i meccanismi di trasduzione del segnale delle azioni non genomiche nel muscolo scheletrico sono probabilmente regolati da secondi messaggeri come il calcio intracellulare e l’IP3 (Estrada et al., 2000; Estrada et al., 2003). Queste vie di segnale non genomiche sono state precedentemente identificate nell’azione del Testosterone, dell’Aldosterone (Estrada et al., 2000) e del 17-β-estradiolo (Morley e Whitfield et al., 1992) e sono delineate nella figura seguente.

Possibile via/azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico.
Il Testosterone (T) si lega a un recettore androgeno (AR) situato sulla membrana cellulare, accoppiato a una proteina G sensibile al PTX che attiva la fosfolipasi C (PLC). Questa a sua volta aumenta i livelli di IP3, che vengono liberati e diffusi ai recettori (IP3R) sul reticolo sarcoplasmatico (SR). Questo aumenta a sua volta i livelli di calcio intracellulare attraverso il rilascio di calcio dal SR. È possibile che si verifichi un’attivazione indotta dal calcio della cascata di fosforilazione Ras/ERK, con conseguente trascrizione del DNA, che viene poi espresso sotto forma di proteine.

L’unico studio sull’azione rapida degli steroidi nelle fibre muscolari scheletriche intatte è stato pubblicato dodici anni fa da Hamdi e Mutangi (2010). Questo studio ha utilizzato fibre muscolari scheletriche intatte isolate dei muscoli extensor digitorum longus (prevalentemente a contrazione rapida) e soleus (prevalentemente a contrazione lenta) di topi adulti maschi e femmine. Come gli studi precedenti, questo studio ha utilizzato metodi già pubblicati per indagare gli effetti degli ormoni steroidei sulla forza isometrica massima. Le concentrazioni fisiologiche di Diidrotestosterone (DHT) (630 pg-ml) hanno aumentato significativamente la forza prodotta sia nelle contrazioni twitch che in quelle tetaniche nelle fibre a contrazione rapida. Un aumento significativo del 24% della tensione isometrica massima nelle fibre a contrazione rapida nei topi maschi e un aumento del 30% nei topi femmine, sebbene non statisticamente diversi tra loro, suggerisce che potrebbe essere opportuno indagare sulle potenziali differenze di genere nell’azione non genomica degli steroidi. Il Testosterone, tuttavia, non ha avuto alcun effetto né sulle contrazioni tetaniche né su quelle veloci o lente in fasci di fibre muscolari intatti di roditori (Hamdi e Mutungi, 2010). Parallelamente all’aumento della forza isometrica massima osservato con l’esposizione al DHT, le concentrazioni fisiologiche di quest’ultimo hanno aumentato la fosforilazione di ERK1/2 di 2-3 volte in entrambi i tipi di fibre, aggiungendo un supporto per una via mediata da RAS/MAP/ERK non genomica degli androgeni. Il Testosterone ha aumentato la fosforilazione di ERK1/2 solo nelle fibre a contrazione lenta.

Sebbene i suddetti studi sugli animali forniscano prove di un meccanismo non genomico, la capacità di dedurre effetti sull’uomo dagli studi sui roditori non è chiara e destinata ad errori di valutazione. È quindi importante intraprendere una ricerca sull’uomo per fornire prove di un’azione non genomica degli steroidi nel muscolo scheletrico umano. Sulla base dell’attuale comprensione dell’azione non genomica del Testosterone, si suggerisce che il Testosterone possa essere in grado di produrre un aumento dei livelli di calcio intracellulare e della mobilità del calcio all’interno della cellula muscolare scheletrica umana. Ciò potrebbe aumentare la sensibilità degli elementi contrattili al calcio, il che potrebbe aumentare la velocità di legame della testa di miosina e/o la forza di trazione della testa di miosina, in modo da produrre più forza per contrazione. La combinazione di questi effetti porterebbe probabilmente a una maggiore produzione di potenza da parte del muscolo intero (vedi figura precedente). Sebbene la ricerca attuale fornisca una base sostanziale per questa teoria (Estrada et al., 2000; 2003; Hamdi e Mutungi, 2010), è fondamentale intraprendere ricerche sul muscolo scheletrico umano per fornire prove a sostegno delle sfumature sia molecolari che fisiologiche di questa teoria. Finché non saranno intraprese ulteriori ricerche, le implicazioni per le prestazioni atletiche rimarranno speculative.

E’ interessante notare come, indipendentemente da recettori, canali o vie di secondo messaggero, gli androgeni possono mediare alcune azioni non genomiche attraverso le loro proprietà strutturali. È stato riscontrato che i metaboliti degli androgeni acquisiscono cariche aggiuntive dai residui di solfato e, a loro volta, raggiungono la carica necessaria per penetrare nel complesso lipidico/proteico della membrana cellulare, diminuendo così la flessibilità della membrana e modulando le azioni degli enzimi necessari per l’idrolisi dell’ATP. Ad esempio, Verbist et al (1991) hanno dimostrato un’interazione diretta dei fosfolipidi con carica negativa con le pompe di calcio ATPasi di membrana attraverso il trasferimento di energia per risonanza fluorescente. Queste osservazioni possono avere conseguenze fisiologiche, perché la sintesi locale di steroidi potrebbe consentire una regolazione permanente e indipendente dal calcio dell’attività della Ca2+-ATPasi nelle membrane plasmatiche neuronali. A sostegno di questa ipotesi, è stato dimostrato che gli steroidi idrofobici, tra cui T e DHT, interagiscono con i fosfolipidi di membrana per influenzarne la fluidità [Van Bommel T et al.].

GnRH

È noto che gli androgeni sono intimamente coinvolti nel sistema riproduttivo, più precisamente nel controllo neuroendocrino dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). È noto da tempo che gli androgeni inibiscono la secrezione dell’ormone luteinizzante, che è sotto il diretto controllo dell’ipotalamo attraverso la secrezione del GnRH. Sebbene sia noto che gli androgeni influenzano la sensibilità ipofisaria al GnRH, vi sono risultati che suggeriscono fortemente una componente neuronale per la regolazione androgenica della secrezione di LH, lo specifico sito (o siti) neurale di azione degli androgeni rimane in gran parte sconosciuto. Ad esempio, la castrazione non ha alcun effetto sui livelli di GnRH mRNA almeno nelle prime 7 settimane dopo la castrazione. Tuttavia, alcuni studi hanno dimostrato che il Testosterone aumenta i livelli di GnRH mRNA quando viene somministrato a ratti maschi castrati. Inoltre, è stato dimostrato che il Testosterone aumenta i livelli di proteine del GnRH nell’eminenza mediana di ratti castrati e scimmie. Tuttavia, poiché il Testosterone può essere aromatizzato in metaboliti estrogenici e questi risultati non sono stati replicati con l’androgeno non aromatizzabile, il DHT da solo, o in assenza di attivazione dei recettori estrogenici, non è noto se un metabolita estrogenico del Testosterone sia in grado di aumentare l’espressione del GnRH. Allo stesso modo, gli effetti degli androgeni sulla secrezione di GnRH possono essere mediati indirettamente dagli oppioidi, poiché il Naloxone, un antagonista generale dei recettori oppioidi, può bloccare il feedback negativo indotto dagli androgeni in vivo [ne ho parlato già nel dettaglio]. L’aspetto forse più importante è che i neuroni del GnRH non contengono AR. Pertanto, si ritiene che gli androgeni agiscano attraverso una via trans-sinaptica che coinvolge gli interneuroni per influenzare la secrezione di GnRH [Herbison AE et al.].

Testosterone e prestazioni atletiche:

Dagli studi sulla somministrazione di Testosterone nei maschi (3 mg-kg-settimana per 12 settimane) (Griggs et al., 1989) e (600 mg-settimana per 10 settimane), (Bhasin et al., 1996) l’azione tradizionale (trascrizionale) del Testosterone dimostra la capacità di aumentare la sintesi proteica (27%), (Griggs et al., 1989) la massa grassa libera (6 ± 0,6 kg), (Bhasin et al., 1996) la massa muscolare (20%), (Griggs et al., 1989) e (Bhasin et al., 1996), 1989) la massa grassa (6,1 ± 0,6 kg), (Bhasin et al., 1996) la massa muscolare (20%), (Griggs et al., 1989) le dimensioni dei muscoli (tricipiti brachii 501 ± 104 mm2, quadricipiti 1174 ± mm2) (Bhasin et al., 1996) e la forza (bench press 22 ± 2 kg, squat 38 ± 4 kg) (Bhasin et al., 1996). Successivamente, il Testosterone è stato ufficialmente inserito nell’elenco delle sostanze vietate negli eventi sportivi. Mentre la somministrazione cronica di Testosterone può aumentare la forza (Bhasin et al., 1996), è stato dimostrato che la potenza o l’altezza del salto in contromovimento sono correlate positivamente con i livelli naturali acuti di Testosterone (0,62 ± 0,06 ng-ml-1 e 6,49 ± 0,37 ng-ml-1) (r = 0,061, p<0,001) rispettivamente in atleti d’élite di sesso femminile e maschile (Cardinale e Stone, 2006). I livelli naturali di Testosterone basale e l’altezza del salto in contromovimento sono più elevati negli atleti esplosivi, come i velocisti, e più bassi negli atleti di resistenza, come gli sciatori di fondo (Bosco, 1998). Considerati i doppi meccanismi del Testosterone (azione genomica e non genomica), i livelli naturali di Testosterone potrebbero rivelarsi più importanti di quanto si pensasse in precedenza nella capacità di produrre potenza esplosiva acuta, una variabile determinante per le prestazioni negli sprint, nei salti e nei lanci (Bourdin et al., 2010; Hori et al., 2008; Sleivert e Taingahue, 2004; Van Ingen Schenau et al., 1990).

Ipotesi della fatica – come l’azione non genomica del Testosterone può contrastare la fatica -:

Il calcio è un metabolita importante nella contrazione muscolare: sia la concentrazione intorno ai miofilamenti sia la sensibilità dei miofilamenti al calcio sono importanti per la produzione di forza da parte dei singoli ponti trasversali (forza massima attivata dal calcio). La contrazione intensa e ripetitiva del muscolo scheletrico provoca un declino delle prestazioni di picco (cioè l’affaticamento) caratterizzato da una ridotta produzione di forza, da una diminuzione della velocità di accorciamento e da un ritardo nel rilassamento del muscolo dopo la contrazione (Bigland-Ritchie et al., 1979; Edman e Mattiazzi, 1981; Haan et al., 1989; Jones et al., 1979; Milner-Brown e Miller, 1986; Westerblad e Lännergren, 1991; Cheng e Rice, 2010). Una delle principali teorie sull’affaticamento del muscolo scheletrico è rappresentata dai cambiamenti caratteristici nella regolazione e nella sensibilità al calcio che si verificano durante il declino delle prestazioni (Kabbara e Allen, 1999).

Precedenti ricerche hanno dimostrato che durante la contrazione muscolare da affaticamento si verifica un calo del trasporto del calcio, un calo del rilascio di calcio da parte del reticolo sarcoplasmatico (Kabbara e Allen, 1999; Ward et al., 1998; Westerblad e Allen, 1991) e/o una riduzione della sensibilità dell’apparato contrattile al calcio (Godt e Nosek, 1989; Westerblad e Allen, 1993). Entrambi gli scenari porterebbero a un’alterazione dell’accoppiamento eccitazione-contrazione, in modo da generare meno forza per ogni singola eccitazione di membrana.

Un possibile effetto protettivo del Testosterone contro l’affaticamento del muscolo scheletrico è stato suggerito da Bosco et al., 2000, che hanno analizzato l’attività neuromuscolare e il profilo ormonale in seguito a una sessione acuta di esercizio contro-resistenza in atleti di sprint maschi e femmine. La potenza dello squat completo è diminuita del 10% alla fine della sessione solo nei maschi. Il rapporto EMG/potenza calcolato nel test di mezzo squat è diminuito sia nei maschi che nelle femmine, ma ha raggiunto la significatività solo nei maschi (p <0,05). I livelli di Testosterone, Cortisolo e Ormone Luteinizzante circolanti erano significativamente più bassi dopo l’esercizio solo nei maschi, mentre è stata riscontrata una correlazione negativa (r = -0,61) tra la variazione della concentrazione di Testosterone e il rapporto EMG/potenza nella prestazione di mezzo squat in entrambi i gruppi. Bosco et al., 2000 hanno suggerito che livelli adeguati di Testosterone possono compensare o offrire protezione contro l’effetto della fatica nelle fibre muscolari a contrazione rapida, garantendo una migliore efficienza neuromuscolare (Bosco et al., 2000).

Si suggerisce quindi, sulla base dei risultati di precedenti ricerche sull’attività del Testosterone non genomica, che gli aumenti acuti della concentrazione di Testosterone (come quelli che si verificano durante il ciclo mestruale femminile) possano essere in grado di ridurre o compensare gli effetti della fatica nelle fibre a contrazione rapida. A causa di rapidi aumenti non genomici dei livelli di calcio intracellulare e di una maggiore mobilizzazione del calcio dal reticolo sarcoplasmatico, il Testosterone può ridurre o proteggere da una compromissione dell’accoppiamento eccitazione-contrazione durante la contrazione muscolare ripetuta ad alta intensità. Tuttavia, le differenze di genere nei cambiamenti ormonali, in particolare del Testosterone dopo l’esercizio di squat, riportate da Bosco et al. (Bosco et al., 2000) suggeriscono che la ricerca futura dovrebbe indagare se esistono effettivamente risposte specifiche per genere nell’azione non genomica del Testosterone.

Importanza specifica del Testosterone per le atlete:
I livelli di Testosterone sono stati spesso difficili da misurare accuratamente nelle donne a causa della sfida combinata dei bassi livelli naturali di Testosterone circolante e della bassa sensibilità e precisione dei test. Studi precedenti hanno tuttavia dimostrato che il Testosterone circolante fluttua durante il ciclo mestruale (Judd e Yen, 1973; Sinha-Hikim et al., 1998). I livelli sierici di Testosterone totale e libero nelle fasi luteale e follicolare non sono significativamente diversi l’uno dall’altro, ma un aumento pre-ovulatorio del 30-45% circa sia del Testosterone totale che di quello libero, circa tre giorni prima del picco dell’Ormone Luteinizzante, è stato registrato in due studi distinti che hanno analizzato i livelli di Testosterone durante l’intero ciclo mestruale (Judd e Yen, 1973; Sinha-Hikim et al., 1998). Tuttavia, anche se in questi due studi è stato evidenziato un chiaro picco di Testosterone totale e libero, nessuno studio ha ancora analizzato in modo specifico i cambiamenti nella forza muscolare, nella potenza esplosiva o nella fatica al momento del picco dei livelli di Testosterone, che potrebbe rivelarsi una misura importante, dato che studi precedenti hanno dimostrato forti correlazioni positive con la concentrazione naturale acuta di Testosterone e le prestazioni acute di potenza, come l’altezza del salto in contromovimento.

Influenza dei contraccettivi orali:

I contraccettivi ormonali combinati impediscono l’ovulazione come meccanismo d’azione primario (Rivera e Yacobson et al., 1999). L’eliminazione dell’ovulazione elimina anche il picco naturale di Testosterone che precede l’aumento dell’Ormone Luteinizzante. Gli estrogeni orali ingeriti nelle comuni varietà della pillola contraccettiva orale possono avere conseguenze significative sui livelli di Testosterone libero circolante (Edwards e O’neal, 2009; Raj et al., 1983; Rickenlund et al., 2004; Thorneycroft et al., 1999; Van Der Vange et al., 1990; Wiegratz et al., 1995; 2003a). Gli estrogeni orali possono aumentare i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (Campagnoli et al., 1993; Thorneycroft et al., 1999; Wiegratz et al., 1995; 2003a), che si lega al Testosterone rendendolo biologicamente indisponibile, riducendo così il rapporto tra Testosterone libero e Testosterone totale circolante.

Medrossiprogesterone Acetato

Anche i progestinici possono influenzare i livelli di Testosterone circolante nelle femmine (Gordon et al, 1970) Il Medrossiprogesterone, una versione sintetica del Progesterone umano sintetizzato naturalmente (spesso usato nei contraccettivi orali), diminuisce il tasso di produzione del Testosterone, probabilmente a causa dell’inibizione della secrezione ipofisaria dell’Ormone Luteinizzante e può aumentare il tasso di rimozione del Testosterone dalla circolazione (Gordon et al., 1970) (Palatsi et al., 1984; Wiegratz et al., 2003b). Oltre all’eliminazione del picco di Testosterone durante il ciclo e alla riduzione della concentrazione di Testosterone totale, i contraccettivi orali possono, con buona probabilità, influenzare le azioni genomiche e non genomiche del Testosterone, riducendo la fisiologia ormonale ottimale per le prestazioni atletiche femminili d’élite.

Il potenziale impatto del ciclo mestruale sulle prestazioni anaerobiche ha ricevuto meno attenzione rispetto all’impatto sulle variabili aerobiche. Non c’è consenso sul fatto che le fluttuazioni degli ormoni sessuali abbiano un’influenza sulla prestazione anaerobica, con alcuni studi che concludono che la prestazione non è influenzata dalla fase del ciclo mestruale (Doolittle e Engebretsen, 1972; Giacomoni et al., 2000; Lebrun, 1993; 1994; Lebrun et al., 1995) e altri che riportano differenze nelle variabili della prestazione anaerobica con la fase del ciclo mestruale (Davies et al., 1991; Masterson, 1999; Wearing et al., 1972). La forza della ricerca sulle prestazioni anaerobiche e gli ormoni sessuali è compromessa dalla mancanza di controlli sperimentali, tra cui la variazione nella determinazione della fase del ciclo (dosaggio ormonale rispetto alla temperatura corporea), criteri di selezione dei soggetti poco chiari e misure diverse delle prestazioni (sprint, salto, nuoto e sforzi acuti o ripetuti). Non sono ancora state pubblicate ricerche sull’effetto degli ormoni del ciclo mestruale sulle variabili anaerobiche/di potenza in popolazioni di atlete d’élite.

Studi in cui le utilizzatrici di contraccettivi orali sono state confrontate con femmine eumenorroiche hanno riportato una tendenza alla riduzione della forza durante il ciclo contraccettivo orale rispetto al ciclo naturale. Inoltre, nelle donne che utilizzano un contraccettivo orale è stata dimostrata una completa riduzione della naturale fluttuazione del Testosterone e della forza, spesso riscontrata con un ciclo naturale (Phillips et al., 1996; Sarwar et al., 1996). Ci sono poche ricerche che hanno esaminato specificamente l’effetto del ciclo mestruale o dei contraccettivi orali sulla potenza esplosiva nelle atlete. Tuttavia, uno studio ha esaminato le variabili delle prestazioni negli sport di squadra durante un ciclo di contraccettivi orali (Rechichi e Dawson, 2009), con l’unica differenza significativa riscontrata nell’altezza del salto in alto nella fase di sospensione tardiva (fine delle pillole di zucchero), dove la riduzione dell’altezza del salto in alto coincideva con l’aumento dei livelli sierici di estrogeni (Rechichi e Dawson, 2009). È possibile che si siano verificati cambiamenti nelle variabili di prestazione nelle donne con un ciclo mestruale naturale a causa delle fluttuazioni del testosterone circolante; tuttavia, sebbene sia noto che il Testosterone raggiunga un picco durante il ciclo mestruale, nessuno studio ha esaminato specificamente le prestazioni atletiche in questo periodo. Inoltre, non sono disponibili studi che abbiano condotto test di performance ogni giorno del ciclo mestruale per garantire che tutte le fluttuazioni ormonali siano esaminate. Nonostante ciò, data la correlazione del Testosterone con la potenza esplosiva e l’evidenza di un’azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico, le singole atlete i cui eventi richiedono forza o potenza possono trarre beneficio dall’uso di metodi contraccettivi non ormonali.

Sindrome dell’ovaio policistico e altri disturbi mestruali: Un vantaggio fisiologico?

In precedenza, l’oligomenorrea nelle donne che praticano attività fisica era considerata un sintomo di disturbi mestruali, secondari a perturbazioni metaboliche dovute a un deficit energetico estremo (spesso osservato nelle atlete di resistenza e associato alla magrezza) (Rosetta et al., 1998; Sanborn et al., 1982; Torstveit e Sundgot-Borgen, 2005). Tuttavia, dato che l’oligomenorrea può essere associata a iperandrogenismo [in particolare a un aumento dei livelli di Testosterone al di fuori (o all’interno dell’intervallo superiore) dei limiti fisiologici per le donne normalmente mestruate], molte atlete che soffrono di oligomenorrea potrebbero non presentare, come ci si aspetterebbe, sintomi di deficit energetico. Pertanto, è opinione di alcuni che la percezione che le atlete che presentano l’oligomenorrea siano molto probabilmente affette da un deficit energetico estremo, possa essere infondata.

Sebbene le ricerche sulla prevalenza dell’iperandrogenismo e della sindrome dell’ovaio policistico nelle popolazioni atletiche siano scarse, i dati disponibili suggeriscono che la diagnosi più comune di disturbo mestruale nelle atlete olimpiche (Hagmar e Berglund et al., 2009) e nelle donne che praticano sport in cui la massa muscolare è vantaggiosa o non dannosa per le prestazioni (Lebrun, 1994; Masterson, 1999) è la sindrome dell’ovaio policistico. È possibile che le donne con sindrome dell’ovaio policistico o iperandrogenismo siano intrinsecamente attratte e abbiano successo nelle attività sportive. Ciò suggerisce che l’oligomenorrea sia anche un sintomo della sindrome dell’ovaio policistico o della sindrome metabolica nelle donne atletiche, piuttosto che un tratto indotto dall’esercizio fisico in sé. Si suggerisce quindi che la sindrome dell’ovaio policistico possa essere un vantaggio competitivo a causa del duplice meccanismo proposto per il Testosterone (effetti a lungo termine sulla forza e sulla dimensione muscolare e un rapido effetto acuto sull’efficienza contrattile).

Sono necessarie ulteriori ricerche per confermare se le fluttuazioni acute di Testosterone osservate durante il ciclo mestruale naturale o i livelli più elevati osservati in condizioni come la sindrome dell’ovaio policistico siano abbastanza significativi da determinare una maggiore efficienza del muscolo scheletrico nel produrre forza/potenza. La sindrome dell’ovaio policistico o l’iperandrogenismo potrebbero portare a un vantaggio fisiologico per le atlete, in particolare per quelle che gareggiano in eventi atletici che richiedono movimenti rapidi e/o di forza.

Azioni non genomiche degli estrogeni:

Sebbene questo articolo si concentri sul ruolo specifico dell’azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico e sui suoi effetti all’interno del compartimento contrattile della muscolatura scheletrica, è nell’ambito di questo articolo discutere brevemente i potenziali effetti di un’azione sussidiaria non genomica di un altro importante ormone sessuale che fluttua durante il ciclo mestruale femminile, gli estrogeni.

Sebbene l’invecchiamento, il deperimento muscolare e le ricerche sulla patologia sostengano un ruolo degli estrogeni nel muscolo scheletrico, in particolare nelle donne, è probabile che la prevenzione della perdita di forza attraverso la terapia ormonale sostitutiva con estrogeni sia un meccanismo genomico o trascrizionale piuttosto che un rapido meccanismo non trascrizionale. Poiché questo articolo si concentra anche sugli effetti del Testosterone sull’apparato contrattile, sembra pertinente discutere i risultati degli studi sui roditori che indicano che gli estrogeni possono influenzare la capacità di generare forza del muscolo scheletrico non mantenendo le dimensioni delle singole fibre, ma mantenendo l’integrità e la capacità delle singole fibre di generare forza. Questa idea è sostenuta da Wattanapermpool et al. (1999) che hanno misurato l’area della sezione trasversale (CSA) e la tensione isometrica di picco delle fibre muscolari isolate del soleo di ratto 10 e 14 settimane dopo l’ovariectomia. Mentre la CSA non era ridotta in seguito all’ovariectomia, la CSA era significativamente aumentata rispetto ai controlli non ovariectomizzati a 14 settimane, la tensione di picco era significativamente più bassa nei ratti ovariectomizzati rispetto ai controlli sham-operati sia a 10 settimane (~19%) che a 14 settimane (~20%) dall’ovariectomia. Questi risultati dimostrano che le fibre delle ratte ovariectomizzate non erano più deboli a causa delle loro dimensioni più piccole, ma piuttosto c’era un deficit nell’apparato contrattile, probabilmente dovuto all’assenza di estrogeni, che si traduceva in una ridotta capacità di produrre forza.

Analogamente al Testosterone, l’azione non genomica degli estrogeni è stata regolarmente identificata in tessuti diversi dal muscolo scheletrico (Morley et al., 1992; Rubio-Gayosso e Sierra-Ramirez et al., 2000; Watson et al., 2008; Younglai et al., 2005). L’effetto non genomico più regolarmente riportato dell’esposizione agli androgeni è un rapido (entro pochi secondi) aumento della concentrazione intracellulare di calcio (Ceballos et al., 1999; Morley et al., 1992; Vicencio et al., 2006; Watson et al., 2008). Gli estrogeni non sono esenti da questo effetto ed è stato originariamente dimostrato in cellule di granulosa di pollo sottoposte a 17-β estradiolo, che vi era un aumento immediato (meno di 5 s) di 4-8 volte della concentrazione di calcio in tutte le 76 cellule esposte. È stato inoltre riscontrato che i recettori per gli estrogeni interagiscono con una proteina G sulla membrana cellulare degli osteoblasti, determinando un rapido aumento della concentrazione intracellulare di Ca2+ dovuto in modo distinto a un’aumentata mobilizzazione di Ca2+ dal reticolo endoplasmatico e alla formazione di IP3, dimostrando una via meccanicistica simile a quella mostrata durante la mobilizzazione di Ca2+ intracellulare dal reticolo sarcoplasmatico nelle cellule muscolari scheletriche a seguito di una rapida azione del Testosterone. Al momento nessuna ricerca ha studiato specificamente un’azione non genomica degli estrogeni nei muscoli scheletrici, né a livello molecolare né a livello del muscolo intero.

17β-estradiolo

Anche in questo caso, come il Testosterone, gli estrogeni hanno dimostrato possibili effetti positivi nel muscolo scheletrico, in particolare producendo effetti positivi all’interno del macchinario contrattile e anche se questi effetti sono stati osservati in presenza (terapia ormonale sostitutiva) o in assenza (invecchiamento/ovariectomia) di esposizione o non esposizione costante agli estrogeni (17β-estradiolo), le azioni non genomiche degli estrogeni in tessuti diversi dal muscolo scheletrico sono simili a quelle dimostrate dal Testosterone nelle cellule muscolari scheletriche. Pertanto, è necessaria una ricerca per indagare sulla presenza di un’azione non genomica degli estrogeni nei muscoli scheletrici e determinare la loro capacità di modulare i processi di generazione della forza. È quindi probabile che sia il testosterone che gli estrogeni siano in grado di potenziare i processi di legame con la miosina e l’actina a causa di modulazioni nella mobilitazione del calcio, con conseguente aumento della forza e/o della velocità di contrazione durante le variazioni acute delle loro concentrazioni.

Conclusioni:

Attualmente, le prove dell’azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico umano sono scarse e la modalità d’azione specifica, così come l’importanza pratica del Testosterone nella competizione atletica, devono ancora essere identificate. Alcune prove indicano l’attivazione diretta non genomica di eventi mediati dal calcio nelle cellule muscolari scheletriche, che possono modulare risposte fisiologiche significative come la modulazione acuta della forza nelle singole fibre e la prevenzione o la protezione acuta dalla fatica mediata dal calcio. Queste risposte sono probabilmente complesse e mediate dall’interazione tra il Testosterone e i secondi messaggeri IP3 e calcio, che in ultima analisi possono risultare in modulazioni simultanee non genomiche e genomiche degli eventi del muscolo scheletrico. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire il potenziale recettore di membrana coinvolto, nonché la via dei secondi messaggeri, l’azione risultante a livello di singola cellula e il trasferimento del Testosterone al significato del muscolo intero. A causa delle fluttuazioni del testosterone durante il ciclo mestruale femminile, la ricerca dovrebbe anche mirare a identificare se ci sono reali differenze di genere nella risposta o nel meccanismo di azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico. Potrebbe esserci un vantaggio fisiologico per le prestazioni atletiche femminili durante particolari fasi del ciclo mestruale. Anche la sindrome dell’ovaio policistico e simili disturbi di iperandrogenismo possono rappresentare un vantaggio fisiologico per specifiche atlete. Le ricerche condotte finora suggeriscono che la principale funzione fisiologica dell’azione del Testosterone non genomico nel muscolo scheletrico è l’aumento della produzione di forza, in particolare nelle fibre a contrazione rapida; tuttavia, le azioni sono probabilmente molteplici e sono necessarie ulteriori ricerche per fornire prove di un effetto sulle prestazioni dell’intero corpo nell’uomo.

In conclusione, l’azione non genomica del Testosterone spiega il perchè dell’efficacia di alcune pratiche dopanti pre-allenamento contro-resistenza le quali vedono l’assunzione di Testosterone in sospensione o altri AAS orali per migliorare in acuto la prestazione di forza/potenza.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Letteratura scientifica di riferimento:

Attività neuroprotettiva tra Testosterone, AAS sintetici e Estradiolo.

Introduzione:

E’ solo di recente che si è iniziato a trattare in maniera più dettagliata dei potenziali effetti collaterali neuronali degli AAS. Infatti, ci si è sempre e solo concentrati sull’impatto che queste molecole possono avere, per esempio, sulla lipidemia ematica, sulla funzionalità epatica e renale , tralasciando tutte quelle alterazioni che possono emergere a livello comportamentale e plastico-cerebrale, che sono certamente da non sottovalutare. Trattai già dell’attività neurosteroidea, vi rimando quindi alla lettura di quell’articolo per ulteriori approfondimenti.

Vista la scarsa diffusioni di valide informazioni sulla attività neuronale degli AAS, un mito comune che circola nella comunità del bodybuilding e dei pazienti in TRT è che il Testosterone sia intrinsecamente neuroprotettivo e che sia in questo unico rispetto a tutti gli altri steroidi androgeni anabolizzanti.

Ma il motivo per cui il Testosterone è neuroprotettivo è semplicemente perché esso aromatizza ad un tasso tale da fornire una quantità di Estradiolo sufficiente a bilanciare l’Androgenicità esercitata dallo stesso Testosterone e dal DHT.

I dati ottenuti in modelli di roditori che utilizzano cellule corticali lo suggeriscono in modo molto convincente, mostrando come l’inibitore dell’aromatasi Anastrozolo (Arimidex) elimini completamente gli effetti neuroprotettivi del Testosterone [1].

AAS sintetici e Testosterone a confronto:

Sono stati pubblicati molti studi che suggeriscono quanto gli AAS sintetici siano peggiori rispetto al Testosterone per quanto riguarda le malattie cardiovascolari, la neurotossicità e una miriade di altri esiti organici deleteri.

Ritengo che una parte significativa di questi dati sia in parte estremizzata, data la mancanza di osservazioni di risposta seguenti alla somministrazione di estrogeni esogeni. In definitiva, il Testosterone è l’Androgeno più sicuro a dosaggi fisiologici. Il DHEA segue il grado favorevole di sicurezza, ma questo è un altro discorso.

Tuttavia, si ipotizza che molti AAS non siano così pericolosi come siamo portati a credere. Attenzione però, con questo non si intende assolutamente dire che essi abbiano un ottimale margine di sicurezza.

L’ipotesi è che alcune molecole non sono intrinsecamente più pericolose del Testosterone, ma è la loro mancanza di aromatizzazione, di 5-α riduzione o di diversa affinità per i recettori fuori bersaglio a renderli più pericolosi.

L’effetto sui Recettori degli Estrogeni (ER) e l’affinità dell’AAS per l’attività dell’Enzima Aromatasi sono i fattori principali che incidono sulla validità di un ormone in un contesto di monoterapia.

I derivati del DHT non possono essere convertiti dall’Enzima Aromatasi in un estrogeno come l’Estradiolo.

Il Nandrolone (19-nortestosterone) e i suoi derivati (19-nor) hanno ciascuno la propria affinità (o mancanza di affinità) per i ER e l’interazione con l’Aromatasi, che spesso si traduce in livelli di estrogeni inferiori alla media (esistono eccezioni come il Trestolone/MENT il quale si converte nel potente 7α-methyl-Estradiolo).

In sostanza, credo che alcuni AAS possano risultare significativamente più cardiotossici e neurotossici nei dati perché vengono sempre utilizzati da soli con una quantità insufficiente di estrogeni per bilanciare l’attività androgenica.

L’importanza di mantenere livelli ottimali di Estradiolo:

Livelli correttamente bilanciati di estrogeni sono necessari per la libido, la qualità dell’erezione, la vasodilatazione, la salute cardiovascolare, la salute del cervello, la salute delle ossa e molte altre funzioni sistemiche.

Nelle donne il rischio di malattie cardiovascolari aumenta notevolmente dopo la menopausa.

Non è una coincidenza che la maggior parte delle donne che sviluppano malattie cardiache lo facciano dopo che la produzione di estrogeni è scesa a livelli inferiori a quelli maschili.

Se non si dispone di una quantità sufficiente di estrogeni rispetto ai livelli di androgeni nell’organismo, i livelli di cardiotossicità e neurotossicità saranno significativamente più alti di quelli che si avrebbero se si mantenessero livelli ottimali di estrogeni.

Dal punto di vista del Bodybuilding, gli estrogeni sono necessari per ottimizzare la crescita muscolare, l’insulino-sensibilità e la sintesi di IGF-1 e fattori di crescita/segnalazione cellulare.

Per questo motivo gli AAS altamente aromatizzabili possono indirettamente determinare un maggiore potenziale di crescita e sono spesso classificati come composti “Bulking”.

Aneddoticamente, molti bodybuilder riferiscono di essere cresciuti al massimo durante l’Off-Season, quando i loro livelli di estrogeni erano sufficientemente alti.

La logica di inserimento di una “base” di Testosterone:

Il Testosterone non ha una selettività tissutale e, in realtà, è un modesto “costruttore muscolare” milligrammo per milligrammo rispetto ad altri AAS sintetici sviluppati negli anni successivi alla sua scoperta.

Per quanto riguarda la ritenzione di azoto, sulla carta non è superiore a molti AAS.

Tuttavia, il Testosterone aromatizza in Estradiolo a un ritmo strettamente regolato, è bioidentico e il corpo sa esattamente cosa fare con esso.

Inoltre, il corpo sa quanto Testosterone legare con le SHBG, quanto liberarne e mettere a disposizione dei tessuti, nonché quanto 5α ridurne a DHT per antagonizzare l’attivazione dei Recettori degli Estrogeni nel caso in cui questa vada fuori controllo.

Dal punto di vista del bodybuilding, il Testosterone è sottovalutato sotto molti aspetti.

Tuttavia, in un contesto di salute generale, longevità e bodybuilding, il Testosterone non può essere battuto a dosaggi terapeutici.

Utilizzando una base di Testosterone o una fonte di estrogeni sufficiente, le carenze di altri agenti anabolizzanti possono essere attenuate in una certa misura, motivo per cui il Testosterone è la base della maggior parte dei cicli di SARM steroidei e non steroidei.

Bilancio tra Testosterone, DHT ed Estradiolo:

La steroidogenesi nell’organismo si esplica come un’enorme orchestra volta alla regolazione di innumerevoli funzioni. Essa è molto più complessa della semplice sintesi di Testosterone, estrogeni e DHT.

La steroidogenesi umana, con le principali classi di ormoni steroidei, i singoli steroidi e le vie enzimatiche.[Häggström M, Richfield D (2014). “Diagram of the pathways of human steroidogenesis”. WikiJournal of Medicine.] I cambiamenti nella struttura molecolare da un precursore sono evidenziati in bianco.

Anche a livello acuto, l’equilibrio tra androgeni ed estrogeni nell’organismo è strettamente regolato e viene attuato per garantire una ottimizzazione della salute.

Questo equilibrio diventa sempre più disfunzionale con l’età, uno stile di vita scorretto, un’alimentazione scorretta, una cattiva igiene del sonno e numerosi altri fattori.

Tuttavia, come detto precedentemente, l’organismo sa esattamente cosa fare con il Testosterone, come creare una quantità ottimale di estrogeni e quanto Testosterone ridurre in DHT per contrastare l’eccesso di estrogeni e sostenere le caratteristiche sessuali secondarie maschili.

Quando si confrontano i dati clinici su un AAS sintetico con il Testosterone in un contesto di monoterapia, bisogna considerare che questi studi utilizzano l’AAS sintetico da solo, non con estrogeni esogeni o qualsiasi ormone supplementare che potrebbe essere necessario per bilanciare la sua androgenicità, la mancanza di attività estrogenica e/o l’interazione con l’Aromatasi.

Ovviamente, se si prende un composto che non aromatizza a sufficienza in estrogeni e lo si confronta con l’androgeno bioidentico che il nostro corpo sa aromatizzare e 5α ridurre in modo perfettamente bilanciato, si può solo immaginare quale sarà la scelta migliore data dall’osservazione comparativa in termini di cardiotossicità e neurotossicità.

La neurotossicità di Testosterone, Nandrolone e Stanozololo:

Confrontando l’effetto del Testosterone con quello del 19-nortestosterone (Nandrolone) e dello Stanozololo (Winstrol) sulla neurotossicità, si vede chiaramente che sono gli estrogeni a proteggere i neuroni del cervello, non il Testosterone in se.

Strutture molecolari di Testosterone, Nandrolone e Stanozololo

Nello studio del 2007 di Rosamaria Orlando et al., un dosaggio fisiologico di Testosterone risultava essere neuroprotettivo [1]. Il Testosterone amplificava la neurotossicità solo a dosaggi sovrafisiologici.

L’effetto neuroprotettivo di un dosaggio fisiologico di Testosterone è stato completamente eliminato quando è stato co-somministrato l’inibitore dell’Aromatasi Anastrozolo (Arimidex), suggerendo che la tossicità intrinseca del Testosterone come androgeno è controbilanciata solo dalla sua aromatizzazione in 17β-estradiolo.

Struttura molecolare di Estradiolo

A differenza del Testosterone, il Nandrolone non presenta un tasso di aromatizzazione sufficiente in termini assoluti (quantità) e specifici (tipo di estrogeno) mentre lo Stanozololo non subisce a nessun grado l’aromatizzazione.

Come prevedibile, il Nandrolone e lo Stanozololo sono risultati entrambi neurotossici a ogni singola dose valutata, indipendentemente dalla co-somministrazione o meno di Anastrozolo.

L’antiandrogeno Flutamide è stato in grado di attenuare la neurotossicità di tutti e tre gli androgeni, rafforzando così ulteriormente il fatto che dosaggi fisiologici di androgeni senza una quantità sufficiente di estrogeni a controbilanciarne gli effetti, o dosaggi sovrafisiologici di androgeni possono facilitare la morte neuronale.

Nessuno degli steroidi androgeni anabolizzanti di questo studio è risultato tossico in assenza di NMDA (recettore N-metil-D-aspartato), suggerendo quindi che il meccanismo attraverso il quale gli androgeni non controbilanciati facilitano la morte neuronale è una maggiore vulnerabilità agli insulti eccitotossici.

Rappresentazione grafica semplificata della struttura del recettore NMDA

Effetto neuroprotettivo del Testosterone a dosaggi fisiologici senza Anastrozolo:

A dosaggi fisiologici senza la presenza di un inibitore dell’Aromatasi, il Testosterone ha dimostrato di avere un effetto neuroprotettivo.

Spesso si ritiene che sia l’androgeno stesso (Testosterone) a proteggere il cervello. Tuttavia, l’inibitore dell’Aromatasi Anastrozolo ha eliminato completamente tutti gli effetti neuroprotettivi del Testosterone allo stesso dosaggio fisiologico.

L’Anastrozolo ha esacerbato la neurotossicità a ogni singolo dosaggio di Testosterone quando è stato co-somministrato.

Ciò suggerisce che il Testosterone non è un androgeno unico e con attività che neuroprotettiva maggiore rispetto a tutti gli altri AAS, ma che è la sua aromatizzazione in estrogeni a essere neuroprotettiva.

Neurotossicità del Testosterone a dosaggi soprafisiologici con e senza Anastrozolo:

A dosaggi sovrafisiologici il Testosterone ha dimostrato di esacerbare la neurotossicità. Sebbene la sua aromatizzazione in estrogeni prevenga comunque una quantità significativa di morte neuronale, possiamo vedere chiaramente che le concentrazioni sovrafisiologiche di Testosterone esacerbano la neurotossicità in ogni caso e che i livelli sovrafisiologici di estrogeni non forniscono un aumento dose-dipendente della neuroprotezione.

Quindi, i dati suggeriscono che le concentrazioni fisiologiche di Testosterone facilitano la neuroprotezione cerebrale attraverso l’aromatizzazione in estrogeni, ma c’è una soglia per questa neuroprotezione e le concentrazioni sovrafisiologiche non sono comunque neurologicamente salutari.

La neurotossicità del Nandrolone è indipendente dall’uso di Anastrozolo:

Il Nandrolone ha esacerbato la neurotossicità a tutti i dosaggi, indipendentemente dal fatto che sia stata valutata una concentrazione bassa o alta.

Inoltre, la co-somministrazione di Anastrozolo non ha avuto alcun impatto sulla neurotossicità del Nandrolone in questo modello, a qualsiasi dosaggio.

Ciò suggerisce che il Nandrolone non aromatizza in estrogeni ad un tasso sufficiente, né attiva i recettori degli estrogeni da solo ad un grado soddisfacente per fornire gli effetti neuroprotettivi di livelli sani di estrogeni.

Sarebbe probabilmente necessaria una fonte di estrogeni da co-somministrare con il Nandrolone per poterlo considerare una valida alternativa alla monoterapia in un contesto di HRT o di ciclo con un certo margine di “sicurezza”.

La neurotossicità dello Stanozololo è indipendente dall’uso di Anastrozolo:

Lo Stanozololo ha esacerbato la neurotossicità a tutti i dosaggi, indipendentemente dal fatto che si valutasse una concentrazione bassa o alta.

Inoltre, la co-somministrazione di Anastrozolo non ha avuto alcun impatto sulla neurotossicità dello Stanozololo in questo modello, a qualsiasi dosaggio.

Sappiamo già che lo Stanozololo non è soggetto ad aromatizzazione.

Anche in questo caso, i dati suggeriscono che sarebbe necessaria una fonte di estrogeni da co-somministrare con lo Stanozololo per poterlo considerare una valida alternativa alla monoterapia in un contesto di HRT o di ciclo con un certo margine di “sicurezza”.

Attenuazione della neurotossicità con co-somministrazione di antiandrogeni:

Gli androgeni non controbilanciati da una quantità sufficiente di estrogeni sono cardiotossici e neurotossici.

Per questo motivo la Flutamide (un anti-androgeno) è stata in grado di eliminare la neurotossicità del Nandrolone e dello Stanozololo.

Gli antiandrogeni hanno una risposta dose-dipendente proprio come gli AAS, quindi si verifica una competizione tra gli antiandrogeni e gli androgeni per il legame e l’attivazione del Recettore degli Androgeni (AR).

Gli antiandrogeni agiscono come antagonisti competitivi dell’AR o come steroidi sintetici di fortuna, anche se con un’androgenicità significativamente ridotta o pressoché assente.

In pratica, a seconda dell’antiandrogeno utilizzato, o enzimatico (vedi inibitori della 5α-reduttasi come la Finasteride) o competitivo (vedi Bicalutamide, Flutamide ecc…), essi agiranno riducendo l’attività degli androgeni a livello sistemico (orali) o topico (soluzione da applicare).

L’efficacia dell’antiandrogeno nell’inibire il legame degli androgeni con l’AR si basa sull’affinità di legame, sulla costante di legame, sull’emivita, sul dosaggio utilizzato e su una miriade di altri fattori.

La Flutamide è un antagonista selettivo del recettore degli androgeni non-steroideo, competitivo e “silenzioso” dell’AR. Si tratta di un antiandrogeno primitivo e di livello inferiore rispetto agli sviluppi più recenti della medicina, tuttavia è ancora efficace nell’impedire agli androgeni di legarsi ai recettori bersaglio specifici.

Per questo motivo la Flutamide è stata in grado di eliminare completamente la neurotossicità del Nandrolone e dello Stanozololo a tutti i dosaggi. Impedendo al Nandrolone e allo Stanozololo di legarsi ai recettori degli androgeni, essi non sono più in grado di innescare la trascrizione e, quindi, manifestare i loro effetti nei tessuti.

I dati relativi alla Flutamide e all’Anastrozolo rafforzano il fatto che il Nandrolone non converte in estrogeni ad un tasso sufficiente da fornire la neuroprotezione necessaria per evitare la morte neuronale. Con o senza inibitore dell’Aromatasi, il Nandrolone aggrava la neurotossicità allo stesso modo.

Senza un inibitore dell’Aromatasi ma con un antiandrogeno, la Neurotossicità del Nandrolone viene eliminata completamente. Ed è probabile che lo stesso valga anche per la cardiotossicità intrinseca del Nandrolone.

Quanto detto vale, prevedibilmente, anche per lo Stanozololo, che non è soggetto ad aromatizzazione.

È qui che tutti gli studi che dimostrano quanto il Nandrolone abbia un influenza negativa per il cuore e il cervello vengono messi in discussione, poiché gli esiti negativi riscontrati nei dati potrebbero non essere stati così drastici se fosse stata co-somministrata una fonte di estrogeni.

Lo stesso dosaggio di Flutamide non è stato in grado di compensare completamente la neurotossicità del Testosterone a dosaggi sovrafisiologici senza la presenza di Anastrozolo.

Quando i dosaggi di Testosterone superano le concentrazioni fisiologiche, la vulnerabilità alla neurotossicità e alla cardiotossicità sale vertiginosamente.

Una quantità eccessiva di qualsiasi cosa nell’organismo è dannosa, e il Testosterone non è esente da questo problema solo perché è l’ormone bioidentico che produciamo naturalmente e che è soggetto ad aromatizzazione in estrogeni.

L’aromatizzazione degli androgeni in estrogeni regola la neurotossicità:


Riflettendo sui dati con e senza inibitore dell’Aromatasi, possiamo vedere chiaramente che sono gli estrogeni ad esercitare la neuroprotezione, non il Testosterone.

Molti pensano erroneamente che il Testosterone sia un androgeno unico che si lega all’AR in qualche modo speciale per proteggere il cervello e che gli altri AAS lo danneggino. Ma i dati ci mostrano che le cose siano proprio così nette.

Infatti, i dati mostrino chiaramente che con la co-somministrazione di Anastrozolo l’effetto neuroprotettivo viene annullato, mentre senza Anastrozolo si ha un effetto neuroprotettivo.

Se si dispone di una quantità sufficiente di estrogeni per bilanciare gli androgeni nel corpo, si ottiene un livello stabile e ottimale di neuroprotezione, che si riflette nel modo in cui il nostro corpo regola l’aromatizzazione endogena degli androgeni.

Ma se si ha un livello sovrafisiologico di androgeni o si inibisce l’Aromatasi così da impedire la sintesi di una quantità di estrogeni necessari per svolgere le funzioni organiche, la neurotossicità aumenta indipendentemente dal fatto che si stia valutando il Testosterone e non un AAS sintetico non bioidentico. E tutto ciò si ricollega alla logica dell’utilizzo di una base di Testosterone durante il ciclo o di una fonte sufficiente di estrogeni esogeni in caso di carenza.

Questo rafforza anche il fatto che gli inibitori dell’aromatasi sono più che altro deleteri se usati senza una reale necessità.

Sarebbe opportuno fare tutto il possibile per evitare l’uso di inibitori dell’Aromatasi.

Se si ha bisogno di un inibitore dell’Aromatasi, è spesso probabile che ciò sia legato, per esempio, ad un dosaggio troppo alto di Testosterone (o altri AAS soggetti ad aromatizzazione), o ad una percentuale di grasso troppo alta (più grasso = più Aromatasi). Altre volte ciò può dipendere da un polimorfismo genetico che determina un metabolismo degli ormoni sessuali alterato o da una sovraespressione epigenetico-dipendente alla modificata omeostasi ormonale.

In definitiva, la probabilità che vi sia il bisogno di un AI per gestire una dose terapeutica di Testosterone, se i soprariportati punti sono ottimizzati, non è così probabile.

In un contesto di Bodybuilding con dosaggi sovrafisiologici, ritengo inoltre che nella maggior parte dei casi (quindi non in tutti) l’uso di un AI solo per poter utilizzare una dose “troppo alta” di Testosterone sia una strategia sbagliata.

È opportuno assumere estrogeni esogeni per prevenire la neurotossicità e la cardiotossicità?

Il fatto che siano gli estrogeni a fornire protezione neurologica, e non il Testosterone, non significa assolutamente che si debba iniziare ad assumere pillole anticoncezionali come fossero caramelle. Gli estrogeni non controbilancianti nell’organismo sono a loro volta cancerogeni. C’è un motivo per cui i primi trattamenti per il cancro al seno sono stati SERM e gli AI. Inoltre, gli estrogeni non forniscono neuroprotezione in modo dipendente dalla dose.

C’è un punto di equilibrio per ogni cosa nell’organismo, e una quantità eccessiva di qualsiasi cosa può essere dannosa. Un pretrattamento di 4 giorni con basse concentrazioni 0,01 μM (10 nM) di 17β-estradiolo è stato sostanzialmente neuroprotettivo contro la tossicità NMDA.

Tuttavia, è possibile notare chiaramente dal grafico che non si è verificata una diminuzione dose-dipendente della neurotossicità.

La neuroprotezione è stata significativamente inferiore con 1μM di 17β-estradiolo rispetto al dosaggio molto più basso di 0,01 μM di 17β-estradiolo.

L’organismo ha un sistema strettamente regolato in cui è necessaria una certa quantità di estrogeni per le funzioni fisiologiche. Una quantità eccessiva di estrogeni senza una quantità sufficiente di androgeni può provocare lo sviluppo di tumori, ginecomastia e diversi altri problemi.

Troppo pochi estrogeni ed eccessivi androgeni possono causare malattie cardiovascolari, morte neuronale e altrettanti problemi.

Quindi, cosa concludere?

Quindi, se si utilizza un androgeno senza una quantità sufficiente di estrogeni opposti per bilanciarlo, non solo si inibisce la crescita muscolare e la perdita di grasso, ma si mette il corpo in uno stato di salute che si deteriora ancora più rapidamente di quello in cui si sarebbe già trovato semplicemente a causa dei livelli di androgeni sovrafisiologici.

Se si utilizza una dose di Testosterone da TRT, sarebbe meglio non inibire inutilmente l’Aromatasi.

Inoltre, se si utilizza un AAS che o non è un potente substrato per l’aromatasi o non è soggetto ad essa (e questo interessa tutti i SARM steroidei e non steroidei), sarebbe meglio aggiungere al ciclo una base di Testosterone o una fonte di estrogeni adeguata. La co-somministrazione di DHEA non è garante di una risultante estrogenica ematica adeguata per via di variabili enzimatiche legate alla conversione dell’androgeno surrenalico a Androstenedione e Estradiolo.

La cosa interessante da valutare sarebbe se tutti gli AAS precedentemente descritti dalla letteratura riportata come deleteri per il cuore e il cervello sarebbero ancora descritti come tali se un dosaggio adeguato di estrogeni esogeni venisse usato insieme ad essi negli studi corrispondenti.

Questo apre sicuramente nuove prospettive per potenziali alternative alla HRT.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17662261

AAS e loro impatto su HDL e Capacità di Efflusso del Colesterolo (CEC)

Introduzione:

Nel 1957 sono stati pubblicati i primi risultati del Framingham Heart Study [1]. Si trattava (o dovrei dire si tratta, visto che è ancora in corso) di uno studio epidemiologico che cercava di individuare i fattori di rischio per le malattie cardiovascolari. Lo studio prende il nome dalla città di Framingham, Massachusetts, negli Stati Uniti. Sono stati reclutati 5.209 residenti della città di età compresa tra i 30 e i 62 anni. Diversi dati di questo gruppo di persone (coorte) sono stati raccolti nel tempo per scoprire questi fattori di rischio. Nella loro importante pubblicazione, hanno identificato tre fattori di rischio per le malattie cardiovascolari: ipertensione, obesità e ipercolesterolemia (alti livelli di colesterolo).

Ai fini di questo articolo, mi concentrerò sul Colesterolo. Prima di parlare dell’effetto degli Steroidi Anabolizzanti Androgeni sul colesterolo HDL, fornirò alcune informazioni di base.

Relazione tra malattie cardiovascolari e colesterolo LDL e HDL:

Dopo i risultati iniziali del Framingham Heart Study, il ruolo del colesterolo nello sviluppo del rischio di malattie cardiovascolari è stato ulteriormente chiarito. Un primo passo avanti in quest’area di ricerca è stata la suddivisione del colesterolo in colesterolo a bassa densità (LDL) e colesterolo ad alta densità (HDL) e il loro rispettivo contributo al rischio di malattie cardiovascolari. Queste due frazioni di colesterolo sono note al grande pubblico rispettivamente come colesterolo “cattivo” e “buono”.

Il colesterolo LDL elevato è stato associato a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari. Dopo decenni di ricerche, una pletora di prove ha stabilito con certezza che questa associazione è causale [2]. In effetti, la terapia per abbassare le LDL, ad esempio con l’uso di statine, è una pietra miliare del trattamento delle dislipidemie. L’associazione tra colesterolo HDL e rischio di malattie cardiovascolari è opposta a quella del colesterolo LDL: un colesterolo HDL elevato è risultato associato a una diminuzione del rischio di malattie cardiovascolari. Gli studi epidemiologici rilevano una riduzione del rischio cardiovascolare di circa il 2-3% per ogni aumento di 1 mg/dL di colesterolo HDL [3].

A differenza del colesterolo LDL, tuttavia, non sembra esistere un legame causale diretto tra i livelli di colesterolo HDL e il rischio di malattie cardiovascolari [4]. Studi genetici sull’uomo, in cui sono state analizzate alcune mutazioni genetiche che portano a livelli più o meno elevati di colesterolo HDL, non hanno dimostrato chiaramente un’associazione con il rischio di malattie cardiovascolari. Questo sarebbe stato prevedibile se ci fosse stato un legame causale diretto. Lo scollamento tra i livelli di colesterolo HDL e il rischio di malattie cardiovascolari è diventato forse più dolorosamente evidente negli studi clinici sui farmaci. Sono stati sviluppati (o esistevano già) alcuni farmaci che aumentano i livelli di colesterolo HDL in modo significativo, ma non riescono a ridurre la mortalità o l’incidenza di eventi cardiovascolari, come ictus o infarto del miocardio [5]. Ciò include anche l’uso di integratori da banco, come la Niacina [5, 6].

Nota: quando si parla di “colesterolo LDL”, “colesterolo HDL” o “colesterolo VLDL” ci si riferisce alle lipoproteine trasportatrici. La sigla VLDL sta per “very low density lipoproteins”, LDL per “low density lipoproteins” e HDL per “high density lipoproteins”. La densità a cui si fa riferimento è legata al loro contenuto lipidico. In particolare la densità è tanto più bassa quanto maggiori sono i trigliceridi racchiusi all’interno della particella. Ne deriva che le VLDL sono lipoproteine ad alto contenuto in trigliceridi, le LDL sono lipoproteine a basso contenuto in trigliceridi e le HDL sono lipoproteine estremamente povere di trigliceridi. In compenso LDL e HDL sono caratterizzate da un alto contenuto in colesterolo. Ognuna di queste lipoproteine ricopre ruoli diversi. Le VLDL hanno il compito di trasferire trigliceridi dal fegato ai tessuti; in particolare, dopo essere state sintetizzate nel fegato, vengono riversate nel circolo ematico e cedute soprattutto al tessuto muscolare e a quello adiposo. LDL ed HDL trasportano il colesterolo nel circolo sanguigno. Mentre le LDL hanno lo scopo di cederlo ai tessuti, le HDL sono deputate alla rimozione del colesterolo presente in eccesso nel plasma. Le VLDL vengono sintetizzate soprattutto nelle cellule epatiche (epatociti) e trasportano principalmente Trigliceridi di origine endogena.

Le IDL (lipoproteine a densità intermedia) sono il prodotto del catabolismo parziale delle VLDL. Sono più piccole (da 25 a 30 nm), hanno più Colesterolo e meno Trigliceridi.
Hanno una densità compresa tra 1,006 e 1,019 g/ml e migrano elettroforeticamente con le ß-globuline. Per ogni molecola tipica di VLDL che viene degradata, viene prodotta una IDL.

Per la stima del VLDL-C è necessario dividere il valore dei Trigliceridi misurato per 5, nel caso in cui siano espressi in mg/dL, o 2.2, nel caso siano espressi in mmol/L. Nella maggior parte dei casi, la formula consente di effettuare una stima accurata del reale valore del VLDL-C.

AAS e riduzione del HDL:

Ora siete un po’ più informati sulla relazione tra malattie cardiovascolari e colesterolo LDL e HDL. Diversi studi interventistici hanno esaminato l’effetto dell’uso di AAS sul colesterolo.  Peter Bond ha fatto un piccolo riassunto di questi studi nel suo libro “Book on Steroids” il quale riporto nella tabella sottostante. Sebbene non tutti gli studi abbiano riscontrato una diminuzione statisticamente significativa del colesterolo HDL (↔️), molti lo fanno e nel complesso mostrano inequivocabilmente una diminuzione. Ciò è particolarmente vero per gli AAS orali, che sembrano avere l’effetto maggiore sul colesterolo HDL.

In uno studio, condotto dal gruppo di Bhasin [11], sono stati somministrati dosaggi graduali di Testosterone (25, 50 125, 300 e 600mg di Testosterone Enantato alla settimana). Gli autori hanno quindi potuto valutare se esisteva una relazione dose-risposta tra il dosaggio di Testosterone e il colesterolo HDL, e così è stato. Hanno riscontrato una moderata relazione inversa (r = -0,40) tra i livelli di Testosterone e il colesterolo HDL. Quindi, almeno fino a una dose compresa tra 300 e 600mg settimanali, più alto è il dosaggio, maggiore è la diminuzione del colesterolo HDL.

In un recente studio, 100 consumatori di AAS sono stati seguiti nel tempo durante l’autosomministrazione di questa classe di farmaci. Il dosaggio medio, basato sulle informazioni riportate sull’etichetta, era di 898mg a settimana, rendendo così il loro ciclo di AAS abbastanza rappresentativo dell’uso comune da parte dei bodybuilder. Le misurazioni sono state effettuate prima, durante, 3 mesi dopo la fine del ciclo e 1 anno dopo l’inizio del ciclo. Il colesterolo HDL è diminuito di 0,4 mmol/L (da 1,2 a 0,8) durante l’uso. Si tratta di una diminuzione sostanziale. I valori erano tornati ai valori di base 3 mesi dopo la cessazione dell’uso di AAS.

Meccanismo attraverso il quale gli AAS abbassano l’HDL:

Si ritiene che gli steroidi anabolizzanti riducano il colesterolo HDL aumentando l’attività di un enzima chiamato lipasi epatica [7, 8, 9, 10]. Si tratta di un enzima prodotto principalmente dal fegato. Essendo una lipasi, catalizza le reazioni di idrolisi dei lipidi. In particolare, scinde gli acidi grassi dal triacilglicerolo (Trigliceride) e i fosfolipidi dalle particelle lipoproteiche, come il colesterolo HDL. Idrolizzando il triacilglicerolo e i fosfolipidi dal colesterolo HDL, riduce le dimensioni di queste particelle. Queste particelle più piccole vengono catabolizzate a un ritmo più elevato [12].

Thompson et al. hanno esaminato queste sottofrazioni di colesterolo HDL che differiscono per dimensioni [8]. Hanno misurato i livelli di colesterolo HDL2 e HDL3: le particelle di colesterolo HDL2 sono più grandi e di densità inferiore rispetto a quelle HDL3. Gli uomini partecipanti hanno ricevuto 200mg di Testosterone Enantato alla settimana o 6mg di Stanozololo orale (Winstrol) al giorno per 6 settimane in un design crossover. I risultati sono stati i seguenti:

*Differenza significativa (P < 0,05) rispetto al valore basale.

Come si può notare, la maggiore diminuzione relativa è stata osservata nella frazione HDL2 più grande a seguito del trattamento con Stanozololo. Al contrario, il Testosterone non ha mostrato una diminuzione statisticamente significativa nella frazione HDL2, ma ha fatto altrettanto nella frazione HDL3 più piccola. Non è del tutto chiaro cosa provochi la diminuzione di questa frazione.

Quando dei bodybuilder sono stati randomizzati a ricevere 200mg di Nandrolone Decanoato alla settimana o un placebo [13]. Non sono stati riscontrati cambiamenti statisticamente significativi nel colesterolo totale, nel colesterolo LDL e nel colesterolo HDL. Analogamente, non sono stati riscontrati cambiamenti significativi nelle sottofrazioni di colesterolo HDL2 e HDL3. In particolare, nella stessa pubblicazione, gli autori riferiscono anche di uno studio in cui hanno seguito un gruppo di atleti di forza che si autosomministravano steroidi anabolizzanti. Sono stati utilizzati diversi composti in vari dosaggi, ma vale la pena sottolineare che la maggior parte di essi comprendeva anche uno steroide anabolizzante orale (soprattutto Stanozololo). In questo caso, il colesterolo HDL è sceso in picchiata: da 1,08 mmol/L a 0,43 mmol/L dopo 8 settimane. La sottofrazione di colesterolo HDL2 è scesa da 0,21 a 0,05 e la sottofrazione di colesterolo HDL3 è scesa da 0,87 a 0,40 mmol/L.

Effetto degli AAS sulla funzione del colesterolo HDL:

Dato il legame tra l’effetto di un farmaco sui livelli di colesterolo HDL e il rischio di malattie cardiovascolari, la ricerca ha iniziato a concentrarsi sulla funzione del colesterolo HDL. Il colesterolo HDL è il protagonista di un processo chiamato trasporto inverso del colesterolo. Nell’aterosclerosi, il colesterolo si accumula nelle cellule del sistema immunitario (macrofagi) e nelle cellule muscolari lisce che circondano i vasi sanguigni [14]. Queste cellule, a loro volta, diventano le cosiddette cellule schiumose, che segnano il punto di partenza dell’aterosclerosi. Le particelle di colesterolo HDL sono in grado di raccogliere il colesterolo da queste cellule – efflusso di colesterolo. L’efflusso del colesterolo dalle cellule schiumose nelle particelle di colesterolo HDL è uno dei modi in cui si ritiene che il colesterolo HDL eserciti i suoi effetti protettivi sulle arterie. Il colesterolo HDL raccolto può poi essere riportato al fegato, che lo incorpora nella bile e può quindi essere secreto nelle feci. Allo stesso modo, le particelle di colesterolo HDL possono trasferire parte del loro contenuto alle particelle LDL, che possono finire nuovamente nelle cellule schiumose o essere assorbite dal fegato.

Esistono metodi per misurare la capacità di efflusso del colesterolo HDL e l’idea attuale è che la sua modulazione possa influire sul rischio di malattie cardiovascolari, contrariamente ai livelli di colesterolo HDL in sé. Esistono diversi modi in cui il colesterolo HDL può assorbire il colesterolo dalle cellule schiumose. Uno di questi coinvolge un trasportatore chiamato ATP-binding casette transporter A1 (ABCA1), che si ritiene sia il più importante [15, 16]. Contribuiscono anche altri trasportatori, come ABCG1 e il recettore scavenger B1, oltre alla diffusione semplice.

Diamo uno sguardo agli studi che hanno valutato l’impatto dell’uso di steroidi anabolizzanti sulla capacità di efflusso del colesterolo HDL. In uno studio (non controllato), uomini anziani ipogonadici sono stati randomizzati alla TRT con o senza Dutasteride (un inibitore della 5a-reduttasi) [17]. Dopo 3 mesi, la TRT era riuscita a riportare i livelli di Testosterone di questi uomini all’interno del range di normalità. Il colesterolo HDL e la capacità di efflusso del colesterolo HDL sono rimasti inalterati.

Un altro studio, randomizzato e controllato, ha applicato un approccio leggermente diverso [18]. Uomini sani, di età compresa tra i 19 e i 55 anni, sono stati castrati medicalmente per sopprimere completamente la loro produzione endogena. In seguito, hanno ricevuto un placebo, una TRT a basso dosaggio, una TRT sostitutiva completa o una TRT sostitutiva completa con Letrozolo, un inibitore dell’Aromatasi che inibisce la conversione del Testosterone in Estradiolo. Il colesterolo HDL è aumentato leggermente nel gruppo placebo e in quello a basso dosaggio, mentre è rimasto inalterato nei due gruppi che hanno ricevuto una dose sostitutiva completa. Inoltre, mentre è stata riscontrata una piccola diminuzione della capacità di efflusso di ABCA1 nel gruppo che ha ricevuto anche il Letrozolo, non sono stati osservati cambiamenti negli altri tre gruppi. A causa delle dimensioni ridotte dei gruppi, è possibile che un piccolo effetto non sia stato notato.

E i dosaggi elevati? Sfortunatamente, esiste un solo studio che ha esaminato questo aspetto, ed era di natura trasversale (si tratta di misurazioni effettuate in un solo momento, il che rende impossibile/difficile trarre conclusioni)[19]. I ricercatori hanno confrontato le misurazioni di un gruppo di utilizzatori di AAS con quelle di non utilizzatori e controlli sedentari, che avevano un’età corrispondente. I consumatori di AAS erano forti utilizzatori, avendo fatto uso di AAS in media per circa 8 anni con un dosaggio medio di (apparentemente) 2,5g settimanali. La capacità delle HDL di effluire il colesterolo dai macrofagi è risultata inferiore del 13% nei consumatori di AAS rispetto ai non consumatori con allenamento della forza. Anche in questo caso, a causa della natura trasversale dello studio, è difficile dire se questo sia causale.

Conclusioni:

Gli AAS riducono il colesterolo HDL, in modo dose-dipendente, e questo sembra verificarsi in modo particolarmente marcato con gli AAS orali17α-alchilati. Non è certo come questo si traduca in un rischio di malattia cardiovascolare, in quanto esiste una discrepanza tra la capacità di un farmaco di alterare il colesterolo HDL e il suo effetto su di esso. La correlazione tra i livelli di colesterolo HDL misurati e il rischio di malattie cardiovascolari non è causale. I ricercatori ritengono che la capacità di efflusso del colesterolo HDL possa avere una migliore capacità predittiva, oltre a essere causalmente correlata. Pertanto, i farmaci che influiscono sulla capacità di efflusso potrebbero influenzare il rischio di malattie cardiovascolari. L’effetto degli AAS su questo aspetto non è ancora così chiaro a causa della scarsità di dati, soprattutto per quanto riguarda i dosaggi sovrafisiologici. Alcuni dati suggeriscono che potrebbero avere un impatto negativo sulla capacità di efflusso del colesterolo. Uno studio di coorte longitudinale probabilmente risponderà a questa domanda con maggiore certezza in futuro. Se la capacità di efflusso del colesterolo HDL diminuisce effettivamente in seguito all’uso di AAS, questa diminuzione indotta dagli AAS potrebbe essere dannosa per la salute cardiovascolare.

Certo, vi sono farmaci, non che integratori erboristici da banco, con azione di “tampone” della dislipidemia ematica. Ma ciò non elimina il problema lo rallenta nella sua potenziale comparsa soprattutto agendo sui rapporti tra i marcatori del profilo lipidico ematico. Ciò significa che potenzialmente, e il condizionale è d’obbligo vista la sensibile differenza soggettiva riscontrabile, l’uso di Monacolina-K, Niacina e EPA, nei corretti dosaggi, potrà causare una riduzione del HDL leggermente/moderatamente inferiore rispetto all’utilizzatore meno accorto, con conseguente alterazione delle ratio HDL:LDL, HDL:Trigliceridi e HDL:Colesterolo totale “rallentata” e meno marcata. Di per se questa pratica supplementativa potrebbe portare anche ad una riduzione anche della capacità di efflusso del colesterolo HDL, ma non vi sono, ad oggi, conferme inoppugnabili che ciò avvenga.

Ah, quasi dimenticavo di ricordare ai meno informati che anche i SARM non steroidei (vedi Ostarina, LGD-4033, ecc…) alterano il profilo lipidico ematico a diverso grado. Anche i SERM (Tamoxifene, Clomifene, Raloxifene ecc…) e AI (Letrozolo, Anastrozolo, Exemestane ecc…) hanno un potenziale di alterazione della lipidemia ematica.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. T. R. Dawber, F. E. Moore, and G. V. Mann. Measuring the risk of coronary heart disease in adult population groups: Ii. coronary heart disease in the framingham study. American Journal of Public Health and the Nations Health, 47(4 Pt 2):4, 1957
  2. Ference, Brian A., et al. “Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel.” European heart journal 38.32 (2017): 2459-2472.
  3. Gordon, David J., et al. “High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies.” Circulation 79.1 (1989): 8-15.
  4. Rader, Daniel J., and G. Kees Hovingh. “HDL and cardiovascular disease.” The Lancet 384.9943 (2014): 618-625.
  5. Keene, Daniel, et al. “Effect on cardiovascular risk of high density lipoprotein targeted drug treatments niacin, fibrates, and CETP inhibitors: meta-analysis of randomised controlled trials including 117 411 patients.” Bmj 349 (2014).
  6. Schandelmaier, Stefan, et al. “Niacin for primary and secondary prevention of cardiovascular events.” Cochrane Database of Systematic Reviews 6 (2017).
  7. Friedl, Karl E., et al. “High-density lipoprotein cholesterol is not decreased if an aromatizable androgen is administered.” Metabolism 39.1 (1990): 69-74.
  8. Thompson, Paul D., et al. “Contrasting effects of testosterone and stanozolol on serum lipoprotein levels.” Jama 261.8 (1989): 1165-1168.
  9. Zmuda, Joseph M., et al. “The effect of testosterone aromatization on high-density lipoprotein cholesterol level and postheparin lipolytic activity.” Metabolism 42.4 (1993): 446-450.
  10. Herbst, Karen L., et al. “Testosterone administration to men increases hepatic lipase activity and decreases HDL and LDL size in 3 wk.” American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 284.6 (2003): E1112-E1118.
  11. Singh, Atam B., et al. “The effects of varying doses of T on insulin sensitivity, plasma lipids, apolipoproteins, and C-reactive protein in healthy young men.” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87.1 (2002): 136-143.
  12. Jin, Weijun, Dawn Marchadier, and Daniel J. Rader. “Lipases and HDL metabolism.” Trends in Endocrinology & Metabolism 13.4 (2002): 174-178.
  13. Hartgens, F., et al. “Effects of androgenic-anabolic steroids on apolipoproteins and lipoprotein (a).” British journal of sports medicine 38.3 (2004): 253-259.
  14. Ouimet, Mireille, Tessa J. Barrett, and Edward A. Fisher. “HDL and reverse cholesterol transport: Basic mechanisms and their roles in vascular health and disease.” Circulation research 124.10 (2019): 1505-1518.
  15. Du, Xian-Ming, et al. “HDL particle size is a critical determinant of ABCA1-mediated macrophage cellular cholesterol export.” Circulation research 116.7 (2015): 1133-1142.
  16. Adorni, Maria Pia, et al. “The roles of different pathways in the release of cholesterol from macrophages.” Journal of lipid research 48.11 (2007): 2453-2462.
  17. Rubinow, Katya B., et al. “Testosterone replacement in hypogonadal men alters the HDL proteome but not HDL cholesterol efflux capacity.” Journal of lipid research 53.7 (2012): 1376-1383.
  18. Rubinow, Katya B., et al. “Sex steroids mediate discrete effects on HDL cholesterol efflux capacity and particle concentration in healthy men.” Journal of clinical lipidology 12.4 (2018): 1072-1082.
  19. de Souza, Francis Ribeiro, et al. “Diminished cholesterol efflux mediated by HDL and coronary artery disease in young male anabolic androgenic steroid users.” Atherosclerosis 283 (2019): 100-105.

Steroidi Anabolizzanti Androgeni e perdita dei capelli (alopecia androgenetica) – Trattamento e prevenzione [3° ed ultima parte] –

Nella seconda parte di questa serie di articoli dedicati alla alopecia androgenetica (e, quindi, anche AAS-correlata) ho discusso le modalità di trattamento più convenzionali per tale condizione , ovvero le versioni orali e topiche di Finasteride e Minoxidil con accenni alla Dutasteride. In questo articolo ne illustrerò alcune di più nuove o sperimentali, come gli Antagonisti topici del Recettore degli Androgeni, la terapia con plasma ricco di piastrine (PRP), i modulatori del segnale di Wnt e le Prostaglandine.

Antagonisti del Recettore degli Androgeni:

L’obbiettivo ottenuto con gli Antagonisti del Recettore degli Androgeni è simile a quello degli inibitori della 5α-reduttasi, come la Finasteride e la Futasteride: ridurre l’azione androgenica. Il meccanismo è tuttavia diverso. Gli inibitori della 5α-reduttasi bloccano la conversione del Testosterone nel più potente androgeno Diidrotestosterone (DHT). In questo modo, l’effetto androgeno del Testosterone non viene amplificato nel tessuto del cuoio capelluto. Gli Antagonisti del Recettore degli Androgeni bloccano l’azione androgena impedendo agli androgeni di legarsi al loro recettore. In questo modo, la loro azione viene bloccata a livello del Recettore degli Androgeni stesso, e quindi si rivolge praticamente a tutti gli androgeni piuttosto che a quello specifico, come nel caso degli inibitori della 5α-reduttasi. Il problema è che i suoi effetti devono rimanere localizzati al cuoio capelluto. Bloccare l’azione complessiva degli androgeni in altri tessuti, come quello muscolare, è decisamente indesiderato.

Rappresentazione grafica semplificata dell’attività degli inibitori della 5α-reduttasi e degli Antagonisti del Recettore degli Androgeni.

Uno di questi farmaci, attualmente in fase di sperimentazione clinica, è il Clascoterone (Breezula). La ricerca è condotta dall’azienda farmaceutica Cassiopea S.p.A. . Ricerche in vitro su cellule di papilla dermica umana hanno dimostrato che il composto è efficace nell’inibire l’azione degli androgeni [1]. Lo fa in misura maggiore rispetto all’Enzalutamide, un altro antagonista del recettore degli androgeni utilizzato nel trattamento del cancro alla prostata, e in misura paragonabile alla Finasteride. L’affinità per il AR è relativamente bassa, circa 100 volte inferiore all’affinità del DHT per il AR [2]. Questo non è un vero problema, si può rimediare semplicemente assicurandosi che le cellule del follicolo pilifero siano esposte a una concentrazione sufficientemente alta della molecola. Tuttavia, ci si chiede quale sia la sua affinità per altri recettori steroidei, come quello dei glucocorticoidi. Se non ha una specificità sufficientemente elevata per il Recettore degli Androgeni, si possono ottenere effetti fuori bersaglio legandosi a questi altri recettori. A sua volta, questo può portare a effetti collaterali. Anche questo non è necessariamente un problema se l’esposizione sistemica è minima o inesistente.

Nell’agosto 2020, la FDA ha approvato il Clascoterone crema 1 % (Winlevi) per il trattamento dell’acne vulgaris in pazienti di età pari o superiore a 12 anni [3]. È quindi in linea con le aspettative utili al fine di ottenere l’approvazione anche per l’alopecia androgenetica. Infatti, nel 2019 è stato completato uno studio di fase 2 su 404 uomini per il trattamento dell’alopecia androgenetica (EudraCT #2016-003733-23).

I soggetti sono stati trattati con una soluzione da 1mL di Clascoterone al 2,5, 5,0 o 7,5% da applicare due volte al giorno, oppure 0,0 (veicolo) e 7,5% una volta al giorno, o veicolo due volte al giorno, per un anno. Sebbene i risultati non siano stati pubblicati nella letteratura scientifica, possono essere consultati online nel registro degli studi clinici dell’UE. Il numero totale di peli nell’area è aumentato in modo significativo rispetto al gruppo con soluzione veicolante in tutti i gruppi di trattamento. (Soprattutto perché nel gruppo con soluzione veicolante si è verificata una diminuzione significativa del numero totale di capelli, che riflette la progressione dell’alopecia androgenetica). È interessante notare che le valutazioni della crescita dei capelli sono state simili tra tutti i gruppi, anche se un aumento è stato riportato con una frequenza leggermente maggiore nei gruppi di trattamento (dal 56,1 al 61,8% dei soggetti rispetto al 50,0% del gruppo con il solo veicolo). Gli eventi avversi sono stati simili tra i gruppi.

L’esposizione sistemica della crema all’1% utilizzata per il trattamento dell’acne è minima [4]. I dati relativi alla soluzione topica non sono purtroppo disponibili nella letteratura pubblicata. Gli effetti collaterali sessuali non sono stati monitorati nel loro studio, quindi è difficile ricavare una potenziale esposizione sistemica sulla base di questi risultati.

Come nota finale: è interessante vedere che nel 2016 è stato completato uno studio in cui una soluzione di clascoterone è stata confrontata con una soluzione di minoxidil al 5% o un placebo per il trattamento dell’alopecia androgenetica (NCT02279823). I risultati non sono mai stati pubblicati nella letteratura scientifica. Le ragioni possono essere molteplici, ma forse la più ovvia, dal punto di vista di un’azienda farmaceutica, è: risultati deludenti. Ho l’impressione che non abbia fatto molto bene rispetto al minoxidil.

Un altro antagonista del recettore degli androgeni che sta facendo il giro di internet è RU58841 (noto anche come PSK-3841 o HMR-3841). Nel 2004 era in fase di sperimentazione II, ma da allora lo sviluppo del farmaco è stato interrotto. All’epoca era oggetto di ricerca da parte di Proskelia, l’unità francese del gruppo ProStrakan. Proskelia è stata poi acquisita da Galapagos nel 2006. È importante notare che i risultati degli studi clinici non sono mai stati riportati in letteratura. Si dice che ciò sia dovuto a motivi finanziari. Questo sembra plausibile, Proskelia era un’azienda relativamente piccola (visto che è stata acquisita per 16,5 milioni di dollari nel 2006). I costi degli studi clinici di fase 3 sono molto elevati. Si parla di almeno qualche migliaio di dollari per soggetto (in media costano diverse decine di migliaia di dollari per soggetto). Se si moltiplica questa cifra per i 1000-2000 soggetti necessari per una sperimentazione di questo tipo, diventa subito evidente che molto probabilmente hanno dovuto fare affidamento sugli investitori per realizzarla. Ciononostante, se Galapagos fosse stata interessata a questo composto, avrebbe potuto facilmente finanziare uno studio di fase 3. Va ricordato che la ragione principale per cui i farmaci non entrano nella fase 3 è la mancanza di efficacia o di sicurezza.

Mostra un’elevata affinità per il recettore degli androgeni umani, leggermente inferiore a quella del testosterone (il che è notevole, dato che la maggior parte degli antagonisti ha un’affinità sostanzialmente inferiore) [5]. Sono stati pubblicati alcuni dati di studi su animali. Mostra un’efficacia simile a quella della finasteride nei macachi dalla coda monca [6]. In topi nudi femmina condizionati con testosterone, lo xenotrapianto di tessuto del cuoio capelluto di uomini calvi ha mostrato risultati più favorevoli rispetto ai controlli [7]. Onestamente, questi studi sono preclinici per un motivo: forniscono solo un’indicazione sul fatto che potrebbe essere interessante o meno proseguire con gli studi clinici. Non forniscono altre informazioni, quindi li cito solo per completezza. Senza dati di sperimentazione clinica non si può dire molto su questo composto.

RU58841

Un’ultima osservazione che vorrei fare è che è stato suggerito che RU58841 può influenzare il recettore degli androgeni in modo allosterico [8]. Ciò significa che influisce sulla sua funzione legandosi a un sito diverso da quello di legame con il ligando (dove si legherebbero gli androgeni). Questo ha un’implicazione pratica molto importante. Se c’è un legame competitivo, la sua efficacia dipende dalla concentrazione di altri ligandi (come il DHT). In caso di legame allosterico, ciò non avviene, per cui il suo effetto è indipendente dalle concentrazioni di ligandi, il che sarebbe ideale per i consumatori di steroidi anabolizzanti, in quanto le dosi sovrafisiologiche utilizzate non influirebbero sulla sua efficacia. Purtroppo non sono in grado di accedere allo studio originale che ipotizza questa caratteristica.

Fluridil

Un altro antagonista topico dei recettori degli androgeni è il Fluridil, noto anche come topilutamide e venduto con il nome commerciale di Eucapil. È approvato per uso cosmetico nella Repubblica Ceca. È stato pubblicato uno studio clinico su piccola scala, ma i risultati non sembrano promettenti [9]. 43 soggetti con alopecia androgenetica sono stati randomizzati a ricevere una soluzione topica di Fluridil al 2% o un placebo per 9 mesi. Il conteggio dei capelli in fase anagen o telogen è stato effettuato a 0, 3, 6 e 9 mesi. Mentre nel gruppo del Fluridil si è registrato un aumento maggiore dei peli in fase anagen e una diminuzione maggiore dei peli in fase telogen rispetto al placebo a 3 mesi, non c’è stata alcuna differenza significativa a 9 mesi. (È piuttosto deludente. Studi futuri (che a questo punto non mi aspetto) potrebbero chiarire se si tratta di una peculiarità dello studio o meno. Si potrebbe ipotizzare che sia necessaria una maggiore concentrazione di soluzione di fluridil perché sia efficace.

Terapia con Plasma Ricco di Piastrine (PRP):

Credo che una piccola introduzione sul Plasma Ricco di Piastrine (PRP) sia necessaria. Che cos’è in realtà? In sostanza, è un concentrato di sangue con un’alta presenza di piastrine e la rimozione dei globuli rossi. Viene prodotto mediante un processo chiamato centrifugazione differenziale [9]. Il PRP prodotto contiene una concentrazione di piastrine da 2 a 8 volte superiore a quella del sangue intero. La concentrazione ottenuta dipende dal dispositivo e dal metodo utilizzato. Di solito, per preparare il PRP si prelevano circa 30ml di sangue.

Le piastrine sono importanti per la coagulazione, ma contengono anche una serie di fattori di crescita e citochine [10]. Queste molecole di segnalazione sono il motivo per cui vengono impiegate in diversi campi medici, tra cui la dermatologia, ad esempio nel trattamento dell’alopecia androgenetica. Le piastrine rilasciano questi fattori di crescita e citochine al momento dell’attivazione, che può avvenire dopo l’iniezione nel cuoio capelluto da parte dell’organismo oppure aggiungendo sali di calcio o trombina alle piastrine prima dell’iniezione. Si ritiene che questi fattori di crescita agiscano sulle cellule del follicolo pilifero, esercitando così il loro effetto benefico nel trattamento dell’alopecia (androgenetica).

Poiché non esiste una procedura standardizzata per l’applicazione del PRP, gli studi possono dimostrare risultati diversi a seguito di procedure PRP differenti. Sebbene manchino prove valide, si ritiene che la pre-attivazione delle piastrine prima dell’iniezione e la preparazione del PRP mediante il cosiddetto protocollo a doppia centrifuga portino a risultati migliori.

Una meta-analisi del 2020 ha valutato gli effetti della terapia con PRP come trattamento dell’alopecia androgenetica [11]. Ha incluso 30 studi randomizzati e controllati per l’analisi qualitativa e 5 di questi hanno potuto essere utilizzati per l’analisi quantitativa. La terapia con PRP è risultata efficace nell’aumentare la densità e lo spessore dei capelli. Di fatto, è apparsa più efficace del Minoxidil e della Finasteride. Mentre una meta-analisi del 2017 ha rilevato che la Finasteride e il Minoxidil topico al 5% aumentano la densità dei capelli rispettivamente di 18 e 15 capelli per cm quadrato, la terapia con PRP ha portato a un aumento medio di 33 capelli per cm quadrato.

Gli eventi avversi sono stati riportati nella metà degli studi e si sono limitati a dolore, eritema (rossore) ed edema locale, sanguinamento puntuale, mal di testa transitorio, sonnolenza, ematomi e sensibilità del cuoio capelluto. Non sono stati segnalati eventi avversi gravi. Nel complesso, la terapia con PRP è molto promettente.

Modulatori della via Wnt/β-catenina:

La via Wnt/β-catenina è coinvolta in numerosi processi cellulari. E, come si è scoperto, la via è anche coinvolta nella crescita e nello sviluppo del follicolo pilifero [12, 13]. La via canonica prevede il legame di una proteina Wnt a Frizzled, il suo recettore sulla superficie cellulare, e al suo co-recettore Proteina legata al recettore LDL (LRP) [14]. In assenza di segnalazione Wnt, la β-catenina viene continuamente degradata, mentre con l’attivazione da parte di una proteina Wnt, la β-catenina inizia ad accumularsi nel citosol. La β-catenina trasloca poi nel nucleo dove stimolerà la trascrizione dei geni bersaglio di Wnt.

Via canonica Wnt/β-catenina: Stato “WNT ON”: le proteine WNT, legandosi ai recettori frizzled e al co-recettore LRP, agiscono per sopprimere l’attività della glicogeno sintasi chinasi-3β (GSK-3β). ZNRF3 promuove la degradazione dei recettori WNT che funzionano come soppressori tumorali. Ciò impedisce la fosforilazione delle molecole a valle, consentendo l’associazione della β-catenina con Tcf/Lef nel nucleo e il conseguente aumento della proliferazione cellulare. Stato “WNT OFF”: in assenza del ligando WNT, il complesso di distruzione della β-catenina (contrassegnato dal riquadro tratteggiato), un complesso terziario formato da axina, APC, CK1α e GSK 3β, fosforila la β-catenina, che successivamente va incontro a degradazione proteasomica.

Un attivatore di Wnt attualmente in fase di studio per il trattamento dell’alopecia androgenetica è il SM04554 (noto anche come Dalosirvat). È stato sviluppato da Biosplice Therapeutics (precedentemente nota come Samumed) e sono stati registrati e completati 3 studi clinici: NCT02275351, NCT02503137, NCT03742518. Questi numeri NCT possono essere consultati sul sito www.clinicaltrials.gov per visualizzarne i dettagli. Lo studio registrato con il numero NCT03742518 è uno studio di fase II/III con 675 partecipanti che sono stati randomizzati in tre gruppi. Un gruppo ha utilizzato una soluzione di SM04554 allo 0,15% una volta al giorno, un altro ha utilizzato una soluzione allo 0,25% una volta al giorno e il terzo gruppo ha ricevuto una soluzione veicolo. Lo studio è durato 48 settimane e si è concluso il 31 dicembre 2020. Purtroppo non sono ancora stati pubblicati i risultati dello studio clinico nella letteratura scientifica. Tuttavia, facendo qualche ricerca su Google, è possibile trovare alcune diapositive utilizzate durante una presentazione al Congresso Internazionale di Dermatologia e Cosmetologia (INDERCOS) nel marzo 2019. In esse vengono presentati alcuni risultati di uno studio di fase II, tra cui questa diapositiva:

I partecipanti hanno ricevuto l’intervento per 90 giorni, dopodiché è stato effettuato un follow-up 45 giorni dopo. Ciò che mi colpisce è che la soluzione allo 0,25% ha fatto molto peggio della soluzione allo 0,15% e che la soluzione allo 0,15% ha iniziato a funzionare solo dopo aver terminato la somministrazione. (In ogni caso, i risultati non mi entusiasmano. E sospetto che anche la sperimentazione di fase III non sia andata molto bene. Se si utilizza la Wayback Machine per dare un’occhiata al sito web di Biosplice Therapeutics, si può vedere che SM04554 è ancora elencato nell’agosto 2021. Se si guarda oggi, il farmaco è scomparso e non è più presente nemmeno nella pagina della pipeline. Hanno rinunciato al farmaco?

Quindi, dov’è finito il SM04554?

Nel complesso, i modulatori della via di segnalazione Wnt sono promettenti, ma forse dovremo aspettare ancora un po’ prima di vedere il primo di questa classe di farmaci approvato dalla FDA.

Prostaglandine:

Le Prostaglandine sono emerse come importanti regolatori del ciclo del follicolo pilifero (poiché alcuni farmaci basati su di esse, di cui parlerò più avanti, si sono rivelati in grado di provocare una crescita localizzata dei capelli/ipertricosi). Sono sintetizzate dall’acido grasso arachidonico. In particolare, la Prostaglandina D2 (PGD2) è ritenuta responsabile dell’inibizione della crescita dei capelli nell’alopecia androgenetica [15]. La PGD2 è il prodotto di una reazione catalizzata dall’enzima Prostaglandina D2 Sintasi (PTGDS), il cui substrato è la Prostaglandina H2 (PGH2). La PGH2 è sintetizzata direttamente dall’Acido Arachidonico, una reazione catalizzata da un enzima ciclossigenasi (COX). Quindi, in poche parole:

Acido Arachidonico (COX)-> PGH2 (PTGDS)-> PGD2

Al contrario, la Prostaglandina F2α (PGF2α) e la Prostaglandina E2 (PGE2) stimolano la crescita dei capelli [16]. Sia la PGF2α che la PGE2 derivano anche dalla PGH2. Il primo sintetizzato dalla PGF2α Sintasi e il secondo dalla PGE2 Sintasi.

Bimatoprost

Anche l’industria farmaceutica ha esplorato quest’area di ricerca per il trattamento dell’alopecia androgenetica. Alcuni farmaci che sono stati sviluppati sono una soluzione topica di Bimatoprost (un analogo della PGE2) e una soluzione topica di Latanoprost (un analogo della PGF2α). Entrambi i farmaci sono stati originariamente utilizzati per trattare l’ipertensione oculare o il glaucoma, in quanto abbassano la pressione oculare. Tuttavia, si è scoperto per caso che provocano la crescita dei peli delle ciglia (ipertricosi). Alcuni studi clinici su piccola scala hanno valutato i loro effetti e sembrano promettenti [17, 18].

Setipiprant

Un altro farmaco è il Setipiprant, che agisce come Antagonista Selettivo del Recettore della Prostaglandina D2. Il farmaco è attualmente oggetto di studio da parte di Allergan Aesthetics e nell’ottobre 2021 sono stati pubblicati i risultati di uno studio di fase 2 [19]. I partecipanti hanno ricevuto il Setipiprant orale due volte al giorno (1g x 2 volte), 1mg di Finasteride una volta al giorno o un placebo, per 24 settimane. Sfortunatamente, però, non è stato possibile ottenere risultati migliori rispetto al placebo.

Penso che in futuro sentiremo ancora parlare di Prostaglandine (topiche), o di farmaci che potrebbero inibire la produzione di PGD2 inibendo l’enzima PTGDS (o di farmaci che stimolano la produzione di PGF2α o PGE2 stimolando i rispettivi enzimi che li sintetizzano).

Conclusione:

In questi tre articoli abbiamo imparato a conoscere una condizione (alopecia androgenetica) che interessa a diverso grado circa il 70% degli uomini ed il 40% delle donne. Abbiamo visto quali sono i farmaci approvati per il suo trattamento e quelli sperimentali più promettenti. Ora, sappiamo anche che con l’uso di dosi sovrafisiologiche di AAS riducono fortemente l’impatto apportato dagli inibitori della 5α-reduttasi i quali, comunque, interessano per lo più il Testosterone essendo il substrato principale per le 5α-reduttasi. Discorso diverso potrebbe essere fatto per ciò che concerne l’uso di soluzioni topiche contenenti Antagonisti del Recettore degli Androgeni. Ma, ad oggi, su questo punto non possiamo fare altro che analizzare la letteratura e ipotizzare.

Avrei sicuramente potuto parlare del potenziale effetto del TB-500 sulla sostanziale crescita di nuovi peli nella barba. La letteratura scientifica indica anche che la Timosina beta-4 attiva le cellule staminali nei follicoli (Questo è potenzialmente rilevante, poiché il TB-500 è, approssimativamente, un frammento della Timosina beta-4). È stato osservato che le applicazioni topiche giornaliere di TB-500 accelerano la crescita dei capelli. È stato osservato anche che i capelli risultanti sono più spessi, più scuri e più densi. Nel complesso, i risultati ottenuti su animali [topi e ratti] suggeriscono che, oltre ai suoi noti effetti angiogenici e di guarigione delle ferite, la Timosina β4 ( e potenzialmente il TB500) possa essere un modulatore naturale della crescita dei capelli che agisce stimolando la migrazione delle cellule staminali, la produzione di proteasi e la differenziazione. Attenzione però! Qui non si parla di una “resurrezione” del bulbo miniaturizzato e morto tipico della alopecia adrogenetica. Si parla di follicoli derivanti da sviluppo di cellule staminali, indi “nuovi”. Ma tutto questo rappresenta, ad oggi, poco più di una pura ipotesi nell’uomo.

L’unica soluzione, se la “rasata a 0” non è contemplata, è ovviamente il trapianto. Ma ciò non toglie che esso possa risultare migliorato da una combinazione di fattori iatrogeni, come quelli descritti in questo lavoro.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

  1. Rosette, Caridad, et al. “Cortexolone 17α-propionate (clascoterone) is an androgen receptor antagonist in dermal papilla cells in vitro.” Journal of drugs in dermatology: JDD 18.2 (2019): 197-201.
  2. Celasco, Giuseppe, et al. “Biological profile of cortexolone 17a-propionate (CB-03-01), a new topical and peripherally selective androgen antagonist.” Arzneimittelforschung 54.12 (2004): 881-886.
  3. Dhillon, Sohita. “Clascoterone: first approval.” Drugs (2020): 1-6.
  4. Mazzetti, Alessandro, et al. “Pharmacokinetic profile, safety, and tolerability of clascoterone (cortexolone 17-alpha propionate, CB-03-01) topical cream, 1% in subjects with acne vulgaris: an open-label phase 2a study.” Journal of drugs in dermatology: JDD 18.6 (2019): 563-563.
  5. Battmann, T., et al. “RU 58841, a new specific topical antiandrogen: a candidate of choice for the treatment of acne, androgenetic alopecia and hirsutism.” The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 48.1 (1994): 55-60.
  6. Uno, H., et al. “Follicular regrowth with 5 α-reductase inhibitor (finasteride) or androgen receptor blocker (RU58841) in the bald scalp of the stumptailed macaque.” Journal of Investigative Dermatology 4.104 (1995): 658.
  7. De Brouwer, B., et al. “A controlled study of the effects of RU58841, a non‐steroidal antiandrogen, on human hair production by balding scalp grafts maintained on testosterone‐conditioned nude mice.” British Journal of Dermatology 137.5 (1997): 699-702.
  8. Poulos, Georgann A., and Paradi Mirmirani. “Investigational medications in the treatment of alopecia.” Expert opinion on investigational drugs 14.2 (2005): 177-184.
  9. Dhurat, Rachita, and M. S. Sukesh. “Principles and methods of preparation of platelet-rich plasma: a review and author’s perspective.” Journal of cutaneous and aesthetic surgery 7.4 (2014): 189.
  10. Alves, Rubina, and Ramon Grimalt. “A review of platelet-rich plasma: history, biology, mechanism of action, and classification.” Skin appendage disorders 4.1 (2018): 18-24.
  11. Evans, Adam G., et al. “Platelet-rich plasma as a therapy for androgenic alopecia: a systematic review and meta-analysis.” Journal of Dermatological Treatment (2020): 1-14.
  12. Beaudoin, Gerard MJ, et al. “Hairless triggers reactivation of hair growth by promoting Wnt signaling.” Proceedings of the National Academy of Sciences 102.41 (2005): 14653-14658.
  13. Lei, Ming-Xing, Cheng-Ming Chuong, and Randall B. Widelitz. “Tuning Wnt signals for more or fewer hairs.” Journal of Investigative Dermatology 133.1 (2013): 7-9.
  14. Clevers, Hans, and Roel Nusse. “Wnt/β-catenin signaling and disease.” Cell 149.6 (2012): 1192-1205.
  15. Garza, Luis A., et al. “Prostaglandin D2 inhibits hair growth and is elevated in bald scalp of men with androgenetic alopecia.” Science translational medicine 4.126 (2012): 126ra34-126ra34.
  16. Johnstone, Murray A., and Daniel M. Albert. “Prostaglandin-induced hair growth.” Survey of ophthalmology 47 (2002): S185-S202.
  17. Blume-Peytavi, Ulrike, et al. “A randomized double-blind placebo-controlled pilot study to assess the efficacy of a 24-week topical treatment by latanoprost 0.1% on hair growth and pigmentation in healthy volunteers with androgenetic alopecia.” Journal of the American Academy of Dermatology 66.5 (2012): 794-800.
  18. Barrón-Hernández, Yevher Lorena, and Antonella Tosti. “Bimatoprost for the treatment of eyelash, eyebrow and scalp alopecia.” Expert opinion on investigational drugs 26.4 (2017): 515-522.
  19. DuBois, Janet, et al. “Setipiprant for Androgenetic Alopecia in Males: Results from a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2a Trial.” Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology 14 (2021): 1507.

Steroidi Anabolizzanti Androgeni e perdita dei capelli (alopecia androgenetica) – Trattamento e prevenzione [Parte 2] –

Nella prima parte di questa serie di articoli dedicati alla calvizie maschile AAS-correlata, o alopecia androgenetica, ho esposto come funzionano grosso modo la crescita dei capelli e questa condizione di base genetica. In questo secondo articolo evidenzierò alcune modalità di trattamento che possono contrastare lo sviluppo della calvizie androgenetica.

Farmacologia per il trattamento della alopecia adrogenetica:

Dato il ruolo centrale degli androgeni nello sviluppo di questa condizione, non deve sorprendere che alcune modalità di trattamento abbiano preso di mira questo fattore centrale. Un farmaco approvato dalla FDA che agisce in senso di contrasto al fattore androgeno è la Finasteride (orale). Si tratta di un farmaco che inibisce l’enzima responsabile della conversione del Testosterone nel più potente androgeno Diidrotestosterone (DHT). Un’altra classe di farmaci, di cui nessun membro è ancora approvato per questo trattamento, è costituita dagli antagonisti del recettore degli androgeni. Questi agiscono antagonizzando gli effetti del DHT e di altri androgeni a livello dei recettori (ad esempio, la Topilutamide).

Un altro farmaco approvato dalla FDA, e al momento della stesura di questo articolo, da tale ente, ne sono stati approvati solo 2, è il Minoxidil topico. Il trattamento dell’alopecia androgenetica con il Minoxidil non è emerso in seguito ai progressi nella comprensione della patologia. In realtà è stato utilizzato per un’altra patologia (anche se somministrata per via orale), ovvero l’ipertensione, e si è scoperto per caso che portava alla crescita dei capelli in questi pazienti. Si è quindi iniziato a provarlo come trattamento per l’alopecia androgenetica e voilà, ha funzionato.

Pur non essendo un farmaco, la terapia con plasma ricco di piastrine (PRP) si è affermata negli ultimi anni come una valida opzione terapeutica. Il PRP è semplicemente plasma sanguigno che contiene più piastrine del normale plasma sanguigno. Queste piastrine contengono una serie di fattori di crescita [infatti le piastrine sono anche un “serbatoio” di fattori di crescita, che giocano un ruolo fondamentale nella riparazione dei tessuti, in risposta ad una lesione di origine patologica o traumatica] e citochine che si ritiene svolgano un ruolo importante nello stimolare la crescita dei capelli. Il PRP viene quindi iniettato ripetutamente nelle aree interessate con piccoli aghi.

Altre modalità di trattamento sono incentrate sul ruolo delle prostaglandine nello sviluppo della calvizie maschile. Le prostaglandine sono molecole lipidiche derivate dall’acido grasso Arachidonico. Ne esistono diverse e si ritiene che alcune di esse favoriscano l’alopecia androgenetica, mentre altre ne inibiscano la progressione. Per questo motivo, sono stati sviluppati farmaci che hanno come bersaglio gli enzimi responsabili della produzione di alcune di queste prostaglandine.

Infine, nello sviluppo dell’alopecia androgenetica sono coinvolte diverse vie di segnalazione, tra cui la via di segnalazione Wnt/β-catenina. È una via coinvolta in una miriade di processi, ma in questo articolo mi concentrerò solo sul suo ruolo nell’alopecia androgenetica. In breve, l’attivazione di questa via da parte delle proteine Wnt porta all’accumulo di β-catenina stabile nella cellula, che trasloca nel nucleo e poi sovra-regola i geni bersaglio di Wnt. Questi geni sembrano svolgere un ruolo importante nel follicolo pilifero e nel ciclo pilifero. Per questo motivo, sono stati sviluppati farmaci che modulano questa via.

Nelle sezioni seguenti approfondirò il funzionamento delle modalità di trattamento più convenzionali, ovvero la Finasteride orale e il Minoxidil topico. Inoltre, tratterò la controparte topica della Finasteride e la controparte orale del Minoxidil. Nel prossimo articolo mi concentrerò sui trattamenti più sperimentali, ovvero gli antagonisti topici dei recettori degli androgeni e le prostaglandine, la terapia PRP e i modulatori della segnalazione Wnt.

Inibitori orali della 5α-reduttasi (Finasteride/Dutasteride):

Questa classe di farmaci agisce sul ruolo centrale che gli androgeni svolgono nella patologia. In particolare, inibiscono la conversione del Testosterone nel più potente androgeno DHT da parte degli enzimi 5α-reduttasi. Sono noti tre isozimi della 5α-reduttasi, giustamente denominati tipo I, tipo II e tipo III. Il farmaco Finasteride è potente nell’inibire il tipo II e il tipo III, ma è relativamente debole nell’inibire il tipo I [1]. La Dutasteride è potente nell’inibire i tipi I e III, anche se in uno studio che ha valutato l’efficacia per tutti e tre gli isozimi è risultata circa quattro volte meno potente nell’inibire il tipo II rispetto alla Finasteride [1]. Tuttavia, studi condotti prima della scoperta del tipo III suggeriscono che la Dutasteride è circa 3 volte più potente della Finasteride sul tipo II [2]. Non è chiaro quale sia la causa di questa discrepanza. Tuttavia, uno studio condotto su uomini con iperplasia prostatica benigna ha dimostrato che la Dutasteride è superiore alla Finasteride in termini di soppressione del DHT sierico [3]. La somministrazione una volta al giorno per 24 settimane di 0,5mg di Dutasteride, 5,0mg di Dutasteride o 5,0mg di Finasteride ha portato a una riduzione del DHT sierico rispettivamente del 94,7, 98,4 e 70,8%.

Differenze molecolari tra Finasteride e Dutasteride

L’isoenzima di tipo III è espresso in modo ubiquitario in alte concentrazioni, anche nella pelle [1]. In particolare, anche il tipo I è espresso nella pelle in misura apprezzabile. Pertanto, la Finasteride porta a una soppressione incompleta dell’attività della 5α-reduttasi. Pertanto, i follicoli piliferi potrebbero essere ancora esposti in modo significativo al DHT come risultato della produzione locale di tale androgeno. Uno studio ha riscontrato una riduzione dei livelli di DHT del cuoio capelluto del 43% dopo 28 giorni di somministrazione di 5mg di Finasteride al giorno [4]. Un altro studio ha rilevato una riduzione del 69% dopo 42 giorni con lo stesso dosaggio [5]. Un altro studio ha misurato i livelli di DHT del cuoio capelluto dopo il trattamento con Finasteride o Dutasteride per 24 settimane [6]. Il DHT è diminuito del 41% negli uomini che hanno ricevuto 5mg di Finasteride al giorno, mentre è diminuito del 51% con 0,5mg di Dutasteride al giorno e del 79% con 2,5mg di Dutasteride al giorno. Non è chiaro il motivo per il quale uno studio abbia riscontrato una diminuzione relativamente elevata dei livelli di DHT del cuoio capelluto, pari al 69%, mentre gli altri due hanno riscontrato una diminuzione del 41-43%. Tuttavia, poiché uno di questi studi ha effettuato un confronto testa a testa, è chiaro che la Dutasteride determina una maggiore soppressione del DHT nel cuoio capelluto. Il che è prevedibile, vista la sua forte capacità di ridurre anche i livelli sierici di DHT rispetto alla Finasteride, che riflette ciò che accade nei tessuti periferici nel loro complesso.

“Schizzo” rappresentativo del meccanismo di conversione del Testosterone in DHT da parte dell’Enzima 5α-reduttasi. La 5α-reduttasi funziona utilizzando il potere riducente del NADPH per effettuare uno spostamento di idruri sul doppio legame di carbonio dell’anello, causando la formazione di enolato e la successiva tautamerizzazione per formare il DHT.

Anche se la risposta al trattamento può variare in modo sostanziale, nel complesso la risposta al trattamento può essere considerata buona. In un ampio studio randomizzato e controllato in doppio cieco, è stato osservato un aumento della crescita dei capelli nel 48% degli uomini trattati con Finasteride, mentre è stato osservato solo nel 7% degli uomini trattati con placebo [7]. Una meta-analisi di rete del 2014 ha concluso che la Finasteride e la Dutasteride hanno un’efficacia simile [8]. Tuttavia, vale la pena notare che alcuni studi hanno dimostrato una superiorità (seppur minima) della Dutasteride rispetto alla Finasteride [6, 9]. Anche le linee guida 2018 del Forum Europeo di Dermatologia segnalano che “la Dutasteride orale 0,5mg/die può essere presa in considerazione in caso di inefficacia di un precedente trattamento con 1mg di Finasteride per 12 mesi come trattamento di seconda linea per migliorare o prevenire la progressione dell’AGA in pazienti maschi di età superiore ai 18 anni con alopecia androgenetica da lieve a moderata” [10].

La struttura della 5-α reduttasi 2 steroidea umana (SRD5A2) comprende sette transmembrane (7 TM) e sei anse. Il Diidronotinammide Adenina Dinucleotide Fosfato (NADPH) (arancione) si trova all’interno del sito di legame. I residui cruciali per l’interazione con il ligando sono colorati in giallo.

Tuttavia, è importante sottolineare che tutti questi studi sono stati condotti su uomini con livelli di Testosterone fisiologici. C’è una differenza logica tra questa situazione e quella in cui un consumatore di steroidi anabolizzanti androgeni somministra dosi elevate di Testosterone, spesso in combinazione con altri steroidi anabolizzanti androgeni. Innanzitutto, non è chiaro quanto sia efficace questa modalità di trattamento con dosi elevate di Testosterone utilizzate da sole. Dopo tutto, nonostante la diminuzione del DHT, l’azione androgena aumenterà ancora in modo significativo a causa degli alti livelli di Testosterone stesso. In secondo luogo, poiché agisce attraverso l’inibizione della 5α-reduttasi, in pratica non agisce su altri AAS diversi dal Testosterone. Dopo tutto, tra gli AAS comunemente usati, solo il Testosterone viene convertito nell’organismo in un androgeno più potente in misura significativa. Inoltre, l’uso concomitante di un inibitore della 5α-reduttasi con il Nandrolone potrebbe peggiorare la situazione. Il motivo è che, a differenza del Testosterone, il Nandrolone viene convertito in un androgeno meno potente (Diidronandrolone) del suo precursore [11]. Quindi, mentre l’effetto del Testosterone viene amplificato dalla 5α-riduzione, nel caso del Nandrolone viene indebolito. È quindi logico che questa classe di farmaci sia più efficace nei cicli di AAS che utilizzano dosi relativamente basse di Testosterone. È ovvio che dosaggi più elevati, così come la combinazione con altri AAS, rendono questa modalità di trattamento molto meno efficace.

AAS comuni e loro capacità di essere 5α-ridotti nell’organismo. Tabella tratta da Book on Steroids.

Nel complesso, i 5α-inibitori sono ben tollerati [14]. Tuttavia, sono stati segnalati disfunzioni sessuali ed effetti collaterali psichiatrici. Sebbene non sia stato stabilito un nesso causale, l’evidenza aneddotica di cambiamenti d’umore e piccoli studi che riportano sintomi depressivi legati all’uso di Finasteride hanno portato all’aggiunta della depressione come reazione avversa nell’etichettatura del farmaco nel 2011 [14]. In ogni caso, ciò suggerisce che questo effetto collaterale è piuttosto raro. La disfunzione erettile sembra essere più comune. Una meta-analisi del 2010 suggerisce che, rispetto al placebo, 1 persona su 80 sperimenterà una disfunzione erettile in seguito all’uso di Finasteride [15]. Tuttavia, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa rispetto al placebo per quanto riguarda la diminuzione della libido o la disfunzione dell’eiaculazione. Nel 2013, inoltre, circa 1 persona su 80 può avere ginecomastia a causa del suo uso rispetto al placebo [16]. Gli effetti collaterali di solito si risolvono dopo l’interruzione del composto, anche se si suggerisce che in alcuni casi persistano. Questa è chiamata anche sindrome post-Finasteride ed è descritta come una “costellazione di sintomi sessuali, fisici e psicologici che si sviluppano durante e/o dopo l’esposizione alla Finasteride e persistono dopo la sospensione del farmaco” [17]. In letteratura esiste un notevole dibattito sull’esistenza o meno della sindrome post-Finasteride [17, 18, 19]. Un articolo si è spinto fino a suggerire che possa rappresentare un disturbo delirante, affermando che: “Presentiamo il primo caso di PFS [sindrome post-Finasteride] nella nostra pratica ventennale di prescrizione di Finasteride orale per il trattamento della calvizie maschile, con prove circostanziali che la PFS possa rappresentare un disturbo delirante di tipo somatico, forse su uno sfondo di disturbo istrionico di personalità, e con il potenziale di una malattia psicogena di massa a causa della sua copertura mediatica.” [19] In ogni caso, anche se è ovviamente difficile ottenere prove solide di un legame causale, la mancanza di dati sufficienti per stabilirlo non significa che non sia reale. Pertanto, sembra prudente sostenere ulteriori ricerche per delineare un quadro più chiaro del legame causale con l’uso di Finasteride, dell’incidenza e della fisiopatologia, mantenendo al contempo una posizione di cautela e informando il pubblico di questo raro possibile effetto collaterale.

Finasteride topica:

Sembra abbastanza chiaro che gli effetti collaterali dell’uso di Finasteride per via orale derivino dalla sua esposizione sistemica. Di conseguenza, è molto ragionevole cercare di formulare una versione topica che si rivolga specificamente al cuoio capelluto, riducendo al minimo l’esposizione sistemica. Ed è proprio quello che è successo.

Già nel 1997 – lo stesso anno in cui la Finasteride orale ha ricevuto l’approvazione della FDA per il trattamento dell’alopecia androgenetica – sono stati pubblicati i risultati del primo studio clinico che valutava gli effetti di una soluzione topica di Finasteride allo 0,005% sull’alopecia androgenetica [20]. Il piccolo studio, della durata di 16 mesi e controllato con placebo, ha evidenziato un vantaggio significativo della Finasteride topica (1ml due volte al giorno) rispetto al placebo. È interessante notare che nessun paziente ha sperimentato alcun effetto indesiderato locale o sistemico. Inoltre, non sono state osservate variazioni del Testosterone totale e libero o del Diidrotestosterone nel siero, a conferma della sua minima esposizione sistemica. Tuttavia, uno studio successivo condotto dall’azienda farmaceutica Polichem S.A. con una soluzione topica allo 0,25% ha rilevato una significativa soppressione del DHT sierico dopo dosi multiple (1 ml due volte al giorno) della soluzione topica, paragonabile a quella della Finasteride orale da 1 mg (circa -70%) [21]. Uno studio successivo degli stessi ricercatori ha esaminato gli effetti di un regime di dosaggio meno frequente (1 mL una volta al giorno) e di dosaggi inferiori (0,1, 0,2, 0,3 e 0,4 mL una volta al giorno) [22]. Mentre il dosaggio di 1 ml al giorno ha portato a una soppressione del DHT sierico simile a quella della Finasteride orale, gli altri regimi di dosaggio hanno portato a riduzioni del 47,7, 44,1, 26,2 e 24,2% per il gruppo da 0,4, 0,3, 0,2 e 0,1ml, rispettivamente. La soppressione del DHT nel cuoio capelluto è stata favorevole anche per l’applicazione topica. Un mg di Finasteride orale ha portato a una riduzione del 51,1% del DHT del cuoio capelluto rispetto al basale, mentre i gruppi topici da 0,4, 0,3, 0,2 e 0,1ml hanno registrato una riduzione rispettivamente del 54,3, 37,2, 46,8 e 52,3%. Queste dosi più basse mostrano una farmacocinetica favorevole: minore soppressione del DHT sierico rispetto alla Finasteride orale, pur mantenendo una soppressione simile del DHT del cuoio capelluto.

Sono state prodotte anche altre formulazioni, poiché ci sono molti modi per farlo [23]. Ma il punto è che è possibile ottenere una sostanziale soppressione del DHT del cuoio capelluto, riducendo al contempo la soppressione del DHT in altri tessuti, che si riflette in una minore diminuzione dei livelli di DHT nel siero. E, quindi, potrebbe avere un profilo di sicurezza più favorevole, pur mantenendo l’efficacia.

È chiaro che la Finasteride topica è efficace [24]. Alcuni studi suggeriscono che funziona almeno come la Finasteride orale, o addirittura leggermente meglio, sebbene utilizzino formulazioni topiche diverse di cui non è sempre chiaro in che misura sopprimano anche il DHT sierico. In ogni caso, un recente studio di fase III ha concluso che una soluzione topica di Finasteride in spray ha un’efficacia simile a quella della Finasteride orale, ma con un’esposizione sistemica nettamente inferiore e un minore impatto sul DHT sierico (34,5% contro 55,6% di soppressione) [25]. Penso che sia questione di tempo prima che una formulazione topica di Finasteride venga approvata dalla FDA e prima che si sappia come i suoi effetti avversi siano correlati a quelli della Finasteride orale. Come nota finale, le formulazioni topiche possono naturalmente causare una certa irritazione cutanea locale (tra cui prurito, sensazione di bruciore ed eritema) [26].

Minoxidil topico:

Il Minoxidil è un farmaco scoperto per caso per il trattamento dell’alopecia androgenetica. Inizialmente veniva utilizzato per trattare l’ipertensione con il nome commerciale di Loniten. Tuttavia, i medici che curavano questi pazienti hanno notato che portava all’ipertricosi, compresa la crescita dei capelli del cuoio capelluto e l’inversione dell’alopecia androgenetica in alcuni casi [26]. Naturalmente l’ipertricosi, ovvero la crescita eccessiva di peli su tutto il corpo, è un effetto indesiderato. L’ideale è che si concentri sul cuoio capelluto. Non deve quindi sorprendere che nel 1988 sia stata prodotta e successivamente approvata dalla FDA una formulazione topica per il trattamento dell’alopecia androgenetica.

Il Minoxidil funziona come un pro-farmaco, cioè deve essere prima convertito in un metabolita attivo. Più precisamente, deve essere convertito in Minoxidil solfato [27, 28]. A sua volta, questa molecola agisce sui canali del Potassio sensibili all’ATP aprendoli. Nelle cellule muscolari lisce vascolari, questo porta a una minore eccitabilità elettrica della cellula. Di conseguenza, si verifica una vasodilatazione dei vasi sanguigni, con conseguente abbassamento della pressione arteriosa. Sebbene il suo meccanismo d’azione nell’alopecia androgenetica sia ancora da chiarire, i ricercatori pensano che sia in qualche modo collegato a questo effetto sui canali del Potassio [27, 29]. Ad esempio, aumentando il flusso sanguigno alla papilla dermica. In ogni caso, le prove indicano che il Minoxidil accorcia la fase telogen aumentando la fase anagen e porta a un’inversione della miniaturizzazione.

Il Minoxidil topico è disponibile in concentrazioni del 2 e del 5%, con il 5% che funziona meglio e dà una risposta più precoce al trattamento rispetto al 2% [30]. Sebbene sia difficile da confrontare, la Finasteride orale sembra essere chiaramente più efficace del Minoxidil al 2%. Se si esamina una meta-analisi che elenca la differenza media nel numero di capelli per cm quadrato, la Finasteride orale ha portato a una media di 18,37 capelli, il Minoxidil al 5% due volte al giorno a 14,94 capelli e il Minoxidil al 2% due volte al giorno a 8,11 capelli. Si presume che ci sia una percentuale considerevole di uomini che non risponde al trattamento a causa della bassa espressione dell’enzima (SULT1A1) responsabile della conversione del Minoxidil nel suo metabolita attivo solfato. Poiché sono necessari diversi mesi prima che la risposta al trattamento diventi evidente, un test diagnostico per escludere i non responder basato sull’attività della sulfotransferasi follicolare potrebbe essere promettente [31]. Tuttavia, questo test non è ancora in uso in ambito clinico. Un altro sviluppo interessante è quello dei coadiuvanti per aumentare l’attività del SULT1A1. Un recente studio su piccola scala ha dimostrato un tasso di risposta più elevato in coloro che combinano il Minoxidil con un “SULT1A1 booster” rispetto al placebo [32].

Struttura molecolare dell’Enzima SULT1A1.

Come nel caso dell’uso di Minoxidil orale, anche il Minoxidil topico può causare ipertricosi. Le sedi più comuni sono il viso, il collo, le mani, le braccia e le gambe. Una parte di essa potrebbe essere dovuta a un effetto sistemico in soggetti sensibili [33], anche se si deve presumere che la maggior parte di essa derivi dall’esposizione accidentale di queste aree con la preparazione topica. In alcuni casi il Minoxidil può anche indurre una certa dispersione iniziale. Si pensa che ciò sia dovuto al fatto che il Minoxidil innesca la transizione dei follicoli piliferi dalla fase telogen alla fase anagen [29]. Infine, si dovrebbe evitare l’uso concomitante di Aspirina, Acido Acetilsalicilico, (a basso dosaggio, che inibisce l’attività del SULT1A1 [34]. Ciò può influire negativamente sulla sua efficacia.

Infine, è difficile dire quanto questo farmaco sia efficace contro l’alopecia androgenetica legata all’uso di dosi elevate di AAS. In ogni caso, il farmaco deve essere utilizzato per diversi mesi per poterne valutare l’efficacia. Si consiglia l’applicazione di 1ml due volte al giorno.

Minoxidil orale:

Il Minoxidil orale non viene più prescritto molto spesso, poiché altri farmaci per la riduzione della pressione sanguigna, più efficaci e meglio tollerati, sono entrati in commercio. Tuttavia, viene ancora prescritto occasionalmente nel trattamento dell’ipertensione grave che non risponde bene a questi altri farmaci. A questo scopo vengono prescritti dosaggi che vanno da 5 a 40mg al giorno. Gli effetti collaterali relativamente comuni sono la tachicardia (frequenza cardiaca elevata), l’ipertricosi (come già detto) e le alterazioni dell’attività elettrica del cuore riflesse dall’elettrocardiogramma (ECG). Per il trattamento dell’alopecia androgenetica, negli studi clinici sono stati utilizzati dosaggi inferiori, che vanno da 0,25mg a 5mg al giorno [35].

Sebbene sia difficile paragonarne l’efficacia rispetto ad altre opzioni terapeutiche, il farmaco sembra essere abbastanza efficace, soprattutto a dosaggi elevati, da 2,5 a 5,0mg al giorno [35]. Gli autori di uno studio che ha utilizzato 5mg al giorno in 30 uomini per 24 settimane hanno suggerito che funziona chiaramente meglio del Minoxidil topico e della Finasteride o Dutasteride per via orale [36]. Hanno basato questa affermazione sul confronto della loro percentuale di soggetti migliorati (100% in effetti) con i risultati riportati in una manciata di altri studi, nonché sull’aumento del numero totale di capelli riscontrato nel loro stesso studio.

Tuttavia, sebbene il Minoxidil abbia fatto un lavoro apparentemente buono, ci sono stati anche effetti collaterali. Tra questi, 6 soggetti presentavano anomalie all’ECG: due presentavano una contrazione ventricolare prematura occasionale e quattro un’inversione dell’onda T asintomatica nella derivazione V1. È difficile indicare la rilevanza clinica di questi risultati, ma le inversioni dell’onda T possono essere riscontrate in una varietà di problemi legati al cuore (ad esempio, cardiopatia ischemica e alcune cardiomiopatie). Tuttavia, può essere riscontrata anche in una piccola percentuale di individui altrimenti sani. In ogni caso, gli autori l’hanno definita un pattern non ischemico e suppongo che l’abbiano ritenuta un reperto benigno. Inoltre, in 3 soggetti è stato segnalato un edema nella parte inferiore delle gambe e dei piedi. Infine, forse non troppo inaspettatamente, in quasi tutti i soggetti è stata riscontrata l’ipertricosi. La maggior parte di loro, tuttavia, non ne era troppo infastidita.

Il punto principale del Minoxidil orale è che esiste una linea sottile tra gli effetti collaterali e il suo effetto benefico sulla crescita dei capelli. E, naturalmente, quanto valore si attribuisce al suo effetto di promozione della crescita dei capelli rispetto ai suoi effetti collaterali. Mancano studi sufficientemente efficaci che valutino gli effetti collaterali a lungo termine del Minoxidil, per cui sembra prudente utilizzare un dosaggio il più basso possibile di questo pro-farmaco se si decide di provarlo.

Alcune riflessioni finali:
La Finasteride orale in generale è abbastanza efficace come opzione terapeutica e, probabilmente, tutto ciò che si deve assumere per via orale è anche molto comodo da usare. La Finasteride topica può essere preferita se la Finasteride orale cede agli effetti collaterali (sessuali) secondari alla sua esposizione sistemica. Tuttavia, può mancare di efficacia in caso di uso concomitante di AAS che includono composti diversi dal Testosterone o quando il Testosterone viene usato ad alti dosaggi (generalmente >250mg/settimana). Anche se è difficile dirlo, il Minoxidil topico potrebbe essere più efficace in queste condizioni. Tuttavia, ovviamente, non funziona per tutti (come non funziona nemmeno la Finasteride per tutti). Ciò è probabilmente legato, almeno in parte, a un’insufficiente attività dell’enzima che lo converte nel metabolita attivo Minoxidil solfato. I cosiddetti “booster” di questo enzima sono in fase di sviluppo e mostrano alcuni risultati promettenti. L’uso orale del Minoxidil è probabilmente molto più conveniente per la maggior parte dei pazienti, in quanto non richiede l’applicazione due volte al giorno sul cuoio capelluto come la versione topica. Tuttavia, mancano studi a lungo termine (>1 anno) e la linea di demarcazione tra gli effetti collaterali (vedi patologie e/o alterazioni cardiovascolari) e gli effetti benefici sulla crescita dei capelli è sottile. L’ideale sarebbe iniziare con un dosaggio basso, ad esempio 0,25-0,5mg al giorno, ma, per quanto ne so, viene prodotto solo in compresse da 2,5, 5 e 10mg. Quindi, buona fortuna a “smezzarlo”… Per sicurezza, è probabilmente consigliabile fare un ECG per vedere se si verificano anomalie (anche se non sono state segnalate con questi bassi dosaggi).

Nel prossimo articolo tratterò alcune delle modalità di trattamento più sperimentali, come gli antagonisti topici dei Recettori degli Androgeni, le Prostaglandine, la terapia PRP e i modulatori della segnalazione Wnt.

Continua…

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

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Steroidi Anabolizzanti Androgeni e perdita dei capelli (alopecia androgenetica) – Trattamento e prevenzione [Parte 1] –

Introduzione alla alopecia androgenetica:

Con l’avanzare dell’età, molti uomini sviluppano una perdita di capelli con un andamento caratteristico. Può iniziare dal cuoio capelluto frontale, spostandosi verso l’alto ai lati (“bitemporale”), oppure dalla parte posteriore/superiore della testa in un’area chiamata corona (anche “vertice”). Questa perdita di capelli continua progressivamente fino al cuoio capelluto medio. I capelli ai lati della testa e sotto la corona nella parte posteriore sono risparmiati (la “regione occipitale”). Questa forma di perdita di capelli è nota come calvizie maschile o alopecia androgenetica.

L’alopecia androgenetica ha la parola “androgeno” al suo interno, e per una buona ragione. Un articolo di rilievo pubblicato nel 1942, intitolato “Male hormone stimulation is prerequisite and an incitant in common baldness” (La stimolazione degli ormoni maschili è un prerequisito e un incitante nella calvizie comune) [1], affronta in modo eloquente il legame tra androgeni e alopecia androgenetica. Come avrete capito dal nome dell’articolo, la condizione era ancora chiamata “calvizie comune”. L’autore fece alcune osservazioni interessanti. In primo luogo, l’autore osservò che gli eunuchi e gli uomini castrati in età prepuberale non sviluppavano l’alopecia. Scrive: “Anche la recessione della linea di capelli sulle tempie e sulla fronte, che si osserva nella maggior parte degli uomini normali, non è comparsa”. In secondo luogo, quando è stato somministrato il Testosterone, alcuni uomini hanno sviluppato una perdita di capelli. È interessante notare che quando due di questi uomini hanno interrotto la terapia con Testosterone per un anno, la calvizie ha smesso di progredire. Tuttavia, quando sono stati rimessi in terapia con il Testosterone, la calvizie ha ripreso a progredire. In terzo luogo, ha osservato che gli uomini che hanno sviluppato l’alopecia dopo il trattamento androgenico appartenevano a famiglie in cui i membri maschi adulti normali tendono a essere calvi. Allo stesso modo, quelli che non hanno sviluppato l’alopecia appartenevano a famiglie senza tendenze pronunciate alla calvizie tra gli uomini normali. Si sospettò quindi una predisposizione genetica all’alopecia.

Un articolo pubblicato sulla rivista “Science” nel 1974 ha dimostrato il ruolo centrale del Diidrotestosterone (DHT) nel mediare l’effetto del Testosterone su questa condizione [2]. Il DHT è un metabolita del Testosterone sintetizzato per interazione un membro della famiglia degli enzimi 5α-reduttasi, la 5α-reduttasi di tipo 2. Il DHT è un androgeno più potente del Testosterone e quindi l’effetto del Testosterone è amplificato nei tessuti che esprimono questi enzimi. È stato riscontrato che i soggetti con un deficit di 5α-reduttasi non sviluppano la recessione dell’attaccatura dei capelli. In effetti, in un successivo articolo di review si legge che l’alopecia androgenetica non è mai stata osservata in persone con questa condizione [3].

L’importante ruolo della genetica nello sviluppo dell’alopecia androgenetica è sottolineato da uno studio sui gemelli che esamina l’invecchiamento fisico e la longevità [4]. Hanno partecipato 76 coppie di gemelli identici (gemelli monozigoti), di cui 65 (42 maschi, 23 femmine) sono stati inclusi nell’analisi della perdita di capelli. Un campione più piccolo di 21 coppie di gemelli non identici (gemelli dizigoti) ha partecipato all’analisi della perdita di capelli, di cui 16 sono state incluse nell’analisi (14 maschi, 2 femmine). I ricercatori hanno quindi classificato la differenza di perdita di capelli (calvizie) tra le coppie come “nessuna”, “lieve” o “notevole”. I risultati sono stati i seguenti:

Abbreviazioni: MZ, monozigote; DZ, dizigote.

Come si può vedere nella tabella, la differenza era praticamente inesistente in quasi tutte le coppie monozigoti, mentre lievi differenze potevano essere osservate più frequentemente nei gemelli dizigoti, e persino una differenza eclatante in una coppia. Per esprimere questo dato in numeri, gli autori hanno calcolato il tasso di concordanza intracoppia. Si tratta di un termine elegante per indicare la percentuale di identità di un tratto tra i gemelli. Il tasso di concordanza intracoppia sulla perdita di capelli è stato del 92,3% nelle coppie monozigoti e del 68,7% nelle coppie dizigoti. Poiché le coppie monozigoti hanno geni praticamente identici, mentre le coppie dizigoti condividono solo il 50%, ciò implica una notevole componente genetica nello sviluppo della caduta dei capelli. Diciamo che il termine androgenetico in alopecia androgenetica è giustificato.

Meccanismo d’azione della caduta dei capelli Androgeno-correlata:

Per rispondere a questa domanda, dobbiamo vedere come funziona la crescita dei capelli. I capelli crescono in cicli: “cicli del follicolo pilifero” [5, 6]. Questi cicli possono essere suddivisi in tre fasi o stadi:

  • Crescita (fase anagen)
  • Involuzione/regressione (fase catagen)
  • Riposo (fase telogen)

La fase anagen determina la lunghezza di una ciocca di capelli. Durante questa fase, cresce una nuova ciocca di capelli. La crescita avviene grazie a un’ampia proliferazione delle cosiddette cellule della matrice del capello. Si tratta di un gruppo di cellule che si trovano proprio sopra la papilla dermica che si trova alla base del follicolo pilifero. La papilla dermica ha un ricco apporto di sangue che fornisce le sostanze nutritive necessarie per questo processo di ampia proliferazione cellulare. In altre parole, alla base del follicolo pilifero c’è una popolazione di cellule che si divide continuamente, aggiungendosi alla ciocca di capelli in crescita e spingendola verso l’alto. All’inizio della fase anagen, spinge fuori la vecchia ciocca di capelli (se ancora presente). La fase anagen completa dura di solito alcuni anni per i capelli sulla sommità del capo.

Alla fase anagen segue la fase catagen. Nella parte inferiore del follicolo pilifero molte cellule muoiono per apoptosi e la ciocca si separa dalle cellule della matrice pilifera. La parte inferiore della ciocca di capelli forma una struttura arrotondata chiamata “clava del capello”. Da questo momento in poi il capello non può più crescere e aspetta solo di cadere. O con un po’ di forza, o durante la successiva fase anagen, quando una nuova ciocca di capelli spingerà fuori quella vecchia. Questa fase dura circa due settimane.

Infine, il follicolo entra nella fase telogen o di riposo. A questo punto, non succede sostanzialmente nulla fino a quando la fase anagen non ricomincia. Normalmente questa fase dura circa 3 mesi.

Un’immagine (vedi sopra) rende probabilmente più facile seguire questo insieme di parole. Ripercorriamola brevemente. In basso si vede la papilla pilifera, o dermica. Essa ha un ricco apporto di sangue che le consente di coprire il fabbisogno di nutrienti per lo sviluppo del pelo, che avviene continuamente durante la fase anagen da parte della matrice del pelo. Una popolazione di cellule che si trova proprio sopra di essa. Esse producono le cellule della ciocca di capelli, che accumuleranno molta cheratina dura e alla fine moriranno, e le cellule che circondano la ciocca di capelli (la guaina radicolare interna ed esterna). Inoltre, in alto a destra è visibile la ghiandola sebacea che aggiunge il sebo, che si muoverà fino alla superficie della pelle. A sinistra si vede un piccolo muscolo che può tirare un pelo in alto (cosa che accade con la “pelle d’oca”). L’area in cui questo muscolo si attacca è chiamata rigonfiamento. Durante la fase catagenica, alla base del follicolo pilifero, proprio sotto il rigonfiamento, si verifica un processo chiamato “involuzione”, durante il quale un gruppo di cellule di sostegno muore (apoptosi) e la ciocca di capelli si stacca dalla matrice pilifera.

Ecco un’altra immagine che descrive approssimativamente queste fasi:

Ora che abbiamo affrontato tutte queste nozioni di base, qual è l’effetto degli AAS su questo aspetto? Senza parlare delle vie di segnalazione (e sono tante): diminuiscono la lunghezza della fase anagen e aumentano la lunghezza della fase telogen in follicoli piliferi selezionati [7]. A ogni ciclo successivo del capello, la fase anagen continua a diminuire in lunghezza e la fase telogen continua ad aumentare in lunghezza. Di conseguenza, in qualsiasi momento, ci saranno più follicoli piliferi in fase telogen, con capelli facilmente eliminabili, e meno follicoli piliferi in fase anagen. Pertanto, in quest’area le ciocche di capelli che fuoriescono dal cuoio capelluto sono meno numerose. A un certo punto, la fase anagen può diventare così breve che una nuova ciocca di capelli raggiunge a malapena la superficie della pelle.

Inoltre, gli androgeni inducono un fenomeno chiamato miniaturizzazione [8]. Il follicolo pilifero diventa progressivamente più piccolo, così come il fusto del capello e la ciocca che ne deriva. I capelli terminali (che sono i normali capelli sulla sommità del capo) si trasformano in capelli vellutati. I capelli vellutati sono capelli molto corti, morbidi e privi di pigmento.

Le opzioni terapeutiche mirano ad arrestare, o preferibilmente a invertire, questa progressione di miniaturizzazione e interruzione del ciclo del follicolo pilifero. Ad oggi, solo due farmaci per l’alopecia androgenetica sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA). Il primo farmaco approvato è stato il Minoxidil topico, nel 1988. Questo farmaco (o almeno la sua versione orale) non è stato sviluppato specificamente per questa indicazione. La fortuna è stata semplicemente quella di notare che molti pazienti ipertesi sviluppavano ipertricosi (crescita anormale dei capelli) e che molti mostravano un’inversione della calvizie [9].

Il secondo farmaco approvato colpisce gli enzimi (5α-reduttasi) responsabili della conversione del Testosterone nel più potente androgeno DHT. Si tratta di un farmaco chiamato Finasteride, attualmente approvato solo per uso orale. È stato approvato per il trattamento dell’alopecia androgenetica nel 1997.

Struttura molecolare del modulatore della via Wnt SM04554

Ora starete pensando: il più recente farmaco approvato per l’alopecia androgenetica è stato approvato nel 1997? Già. Da allora sono state acquisite molte conoscenze sul ciclo del follicolo pilifero e sullo sviluppo dell’alopecia androgenetica, ma nessun nuovo farmaco è stato immesso sul mercato. Eppure. Tuttavia, le aziende farmaceutiche hanno in cantiere alcune opzioni terapeutiche. Alcune meno innovative (Finasteride topica) di altre (ad esempio SM04554, un modulatore della via Wnt). Con un po’ di fortuna vedremo alcuni di questi nuovi farmaci ottenere l’approvazione della FDA nel prossimo futuro.

Nel prossimo articolo tratterò in modo più dettagliato le due modalità di trattamento approvate dalla FDA, oltre ad altre modalità di trattamento in via di definizione.

Continua…

Riferimenti:

  1. J. B. Hamilton. Male hormone stimulation is prerequisite and an incitant in common baldness. American Journal of Anatomy, 71(3):451–480, 1942.
  2. Imperato-McGinley, Julianne, et al. “Steroid 5α-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism.” Science 186.4170 (1974): 1213-1215.
  3. Imperato-McGinley, Jullianne, and Y-S. Zhu. “Androgens and male physiology the syndrome of 5α-reductase-2 deficiency.” Molecular and cellular endocrinology 198.1-2 (2002): 51-59.
  4. Hayakawa, K., et al. “Intrapair differences of physical aging and longevity in identical twins.” Acta geneticae medicae et gemellologiae: twin research 41.2-3 (1992): 177-185.
  5. Paus, Ralf, and George Cotsarelis. “The biology of hair follicles.” New England journal of medicine 341.7 (1999): 491-497.
  6. Alonso, Laura, and Elaine Fuchs. “The hair cycle.” Journal of cell science 119.3 (2006): 391-393.
  7. Lolli, Francesca, et al. “Androgenetic alopecia: a review.” Endocrine 57.1 (2017): 9-17.
  8. Whiting, David A. “Possible mechanisms of miniaturization during androgenetic alopecia or pattern hair loss.” Journal of the American Academy of Dermatology 45.3 (2001): S81-S86.
  9. Zappacosta, Anthony R. “Reversal of baldness in patient receiving minoxidil for hypertension.” The New England journal of medicine 303.25 (1980): 1480-1481.

Enclomifene nel trattamento del ipogonadismo secondario.

Introduzione:

Attualmente gli unici trattamenti approvati per l’ipogonadismo o la carenza di Testosterone sono la Terapia Sostitutiva con Testosterone (TRT) e la terapia con gonadotropina corionica umana (hCG). Tra le due, la TRT è sicuramente quella più comunemente prescritta. Uno dei motivi è rappresentato dal fatto che l’hCG è inefficace nell’ipogonadismo primario, un tipo di ipogonadismo in cui la causa è l’insufficienza testicolare. Questo esclude circa il 15% dei casi di carenza di Testosterone [1]. Altri motivi possono essere il fatto che l’hCG richiede iniezioni frequenti (di solito tre volte alla settimana) ed è più costoso di alcune alternative alla TRT.

Un problema centrale della TRT non affiancata dall’uso regolare di hCG (o abbinamento dell’hCG con l’hMG) è che sopprime la spermatogenesi e quindi porta all’infertilità in un numero considerevole di uomini. Inoltre, le dimensioni dei testicoli diminuiscono. Per gli uomini che desiderano preservare la fertilità e le dimensioni dei testicoli, la TRT in modalità priva di hCG è ovviamente un candidato non ideale. Sebbene questo aspetto sia meno importante per gli uomini più anziani che possono beneficiare della TRT, in quanto è meno probabile che abbiano in programma di avere figli, è un problema importante per gli uomini giovani che desiderano trattare l’ipogonadismo.

Come discusso nel mio precedente articolo sulla fertilità durante l’uso di AAS o in TRT, il Testosterone sopprime la secrezione di LH e FSH, con conseguente inibizione della spermatogenesi. Parte di questa soppressione è mediata dalla conversione del Testosterone in Estradiolo. Si potrebbero quindi aumentare i livelli di Testosterone annullando l’effetto soppressivo dell’Estradiolo sull’ipotalamo e, conseguentemente, sull’ipofisi. In effetti, l’uso di modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERM) – che esercitano un’azione antagonista sui recettori degli estrogeni nell’ipotalamo e nell’ipofisi – porta a un forte aumento di LH, FSH e Testosterone negli uomini con ipogonadismo secondario [2]. Allo stesso modo, l’uso di inibitori dell’Aromatasi – che impediscono al Testosterone di essere convertito in Estradiolo dall’azione dell’Enzima Aromatasi – porta a un aumento di LH, FSH e Testosterone negli uomini trattati [3]. Una conseguenza di ciò è che la spermatogenesi può essere preservata sebbene l’uso di AI sia maggiormente deleterio per il profilo lipidico ematico.

Enclomifene nell’Ipogonadismo Secondario:

Per inserire tra le opzioni terapeutiche per il trattamento dell’ipogonadismo secondario l’Enclomifene, un’azienda farmaceutica, la Repros Therapeutics Inc. ha tentato di farlo approvare dalla FDA. Prima di continuare a parlare di come si è svolto il processo, vorrei fornire alcune informazioni sul SERM in questione: l’Enclomifene Citrato (nome commerciale Androxal, successivamente ribattezzato EnCyzix).

Negli anni ’60 è stato scoperto che un farmaco chiamato clomifene citrato induce l’ovulazione. In quanto tale, poteva essere utilizzato come modalità di trattamento per promuovere la fertilità in caso di anovulazione o oligovulazione. Già all’epoca si sapeva che il clomifene agisce aumentando il rilascio di gonadotropine (LH e FSH) [4]. Per questo motivo, i ricercatori hanno iniziato a valutarne l’effetto anche negli uomini sulla spermatogenesi e sul testosterone. Nei decenni successivi, numerosi studi hanno dimostrato la sua efficacia nello stimolare la produzione di testosterone negli uomini ipogonadici. Tuttavia, il clomifene non è stato approvato dalla FDA per il trattamento dell’ipogonadismo. Tuttavia, viene prescritto off-label per questa indicazione e la linea guida 2018 per la valutazione e la gestione della carenza di testosterone dell’American Urological Association ne sostiene condizionatamente l’uso come alternativa alla TRT [5].

Un problema legato al trattamento con Clomifene è che, nonostante il significativo aumento dei livelli di Testosterone, i dati sul suo effetto sulla riduzione dei sintomi dell’ipogonadismo sono contrastanti [6]. Studi su larga scala e di buona qualità potrebbero chiarire questi aspetti e forse fare luce su quali pazienti potrebbero trarre i maggiori benefici dal suo utilizzo. Poiché il brevetto del farmaco è scaduto da tempo e vengono prodotti farmaci generici, le aziende farmaceutiche non sono molto attratte dagli investimenti. Pertanto, questi studi potrebbero non venir mai realizzati.

Come accade per molti altri farmaci, anche il Clomifene è una miscela racemica. Ciò significa che è costituito da una molecola di tipo “levogiro” e una di tipo “destrogiro”. In genere solo uno di questi stereoisomeri, come vengono chiamati, è il composto attivo. E ciò dà come risultato che si adatta meglio al recettore su cui agisce. Come un guanto si adatta solo a una mano e non all’altra, il tipo “levogiro” è più efficace nel legarsi a un recettore “levogiro” rispetto allo stereoisomero “destrogiro”. Il Clomifene è costituito dagli stereoisomeri Zuclomifene (nell’immagine sotto a sinistra) e, come alcuni di voi già sapranno, l’Enclomifene (nell’immagine sotto a destra):

Da sinistra: Zuclomifene e Enclomifene.

In generale, lo Zuclomifene è considerato un agonista del recettore degli estrogeni, mentre l’Enclomifene è considerato un potente antagonista degli estrogeni [7]. L’Enclomifene può quindi essere considerato lo stereoisomero attivo del Clomifene. L’idea dell’Enclomifene privo dello stereoisomero Zuclomifene, quindi, è quella di avere qualcosa di più efficace e sicuro del Clomifene. Tuttavia, l’aspetto più importante è che Repros Therapeutics Inc. potrebbe brevettarne l’uso terapeutico per il trattamento dell’ipogonadismo maschile.

E’ di interesse sottolineare che la miscela racemica del Clomifene è composta per il 38% da Zuclomifene e per il 62% da Enclomifene. Lo Zuclomifene è lo stereoisomero (Z) del Clomifene, mentre l’Enclomifene è lo stereoisomero (E). Lo Zuclomifene è leggermente estrogenico, e a differenza dell’Enclomifene, esso ha azione antigonadotropa a causa dell’attivazione del recettore degli estrogeni con successiva riduzione dei livelli di Testosterone negli uomini. È inoltre circa cinque volte più potente dell’Enclomifene nell’indurre l’ovulazione nelle donne.

Dati clinici sull’Enclomifene:

Per richiedere l’approvazione della FDA, l’azienda farmaceutica ha dovuto condurre alcuni studi clinici. Il primo studio pubblicato comprendeva solo 12 uomini e non era in cieco [8]. In altre parole, sia i partecipanti che i ricercatori sapevano quale trattamento stavano ricevendo gli uomini. I partecipanti erano uomini con ipogonadismo secondario trattati in precedenza con Testosterone topico. Sono stati randomizzati a ricevere nuovamente Testosterone topico o Enclomifene (25mg al giorno).

Dopo sei mesi di trattamento, i livelli di Testosterone erano praticamente gli stessi tra i gruppi: 545ng/dL (18,9nmol/L) nel gruppo che riceveva il gel e 525ng/dL (18,2nmol/L) nel gruppo che riceveva l’Enclomifene. Anche i livelli di Testosterone libero sono aumentati e sono rimasti praticamente invariati tra i gruppi. Inoltre, e naturalmente, il numero di spermatozoi è stato ridotto negli uomini che ricevevano Testosterone, con numeri intorno ai 20milioni/mL. Inoltre, come previsto, il numero di spermatozoi è aumentato negli uomini che hanno ricevuto l’Enclomifene, con una media di circa 150milioni/mL.

Sono stati condotti un paio di studi clinici successivi. Forse il più interessante è stato quello pubblicato nel 2016, rivolto a uomini ipogonadici obesi [9]. Il documento comprende due studi paralleli randomizzati, in doppio cieco, a doppio braccio e controllati con placebo. Si tratta di un’affermazione che lascia a bocca aperta e credo che il termine “doppio cieco” richieda qualche spiegazione. Nel precedente studio di cui mi sono occupato, ho detto che era di natura non cieca. Quindi i partecipanti e i ricercatori sapevano quale trattamento stava ricevendo ciascun soggetto. Di solito, quando si confrontano due farmaci diversi, si possono semplicemente mettere in cieco i soggetti (e i ricercatori) dando ai gruppi capsule, o pastiglie, o altro identici. Tuttavia, il gel di Testosterone è un gel, mentre l’Enclomifene è una compressa da inghiottire. Quindi non è possibile farlo. Per poter effettuare uno studio come questo in cieco, è necessario somministrare a entrambi i gruppi sia le pastiglie che il gel. Quindi un gruppo riceve un gel placebo e l’Enclomifene, mentre l’altro gruppo riceve un gel di Testosterone e una compressa placebo. Ovvero, doppio braccio. (E poiché lo studio era controllato con placebo, un gruppo ha ricevuto un gel e una compressa placebo).

I due studi descritti in questo articolo hanno utilizzato lo stesso protocollo e l’aspetto forse più interessante è stata la dimensione del campione: 256 soggetti in totale! Finalmente si è capito qualcosa. L’intervento è durato 16 settimane e i soggetti del gruppo Enclomifene hanno ricevuto 12,5mg al giorno e sono stati trattati fino a 25mg al giorno se i livelli di Testosterone non erano aumentati ad almeno 450ng/dL (15,6nmol/L) alla quarta settimana. La dose è stata aumentata per la metà dei soggetti che ricevevano l’Enclomifene. A questo punto le cose iniziano a farsi interessanti: sebbene metà dei soggetti sia stata modificata nel dosaggio alla quarta settimana, non è successo assolutamente nulla con la concentrazione media di Testosterone:

E, in effetti, alla fine dell’intervento, la media del gruppo era appena al di sotto del valore limite di 450ng/dL (15,6nmol/L) per l’up-titration. Infine, 29 degli 85 uomini del gruppo Enclomifene non hanno visto il loro Testosterone aumentare al di sopra del valore limite di ipogonadismo di 300ng/dL (10,4nmol/L) dopo 16 settimane di trattamento. Inoltre, i ricercatori hanno fatto un LAVORO ORRIBILE nel trattare correttamente il gruppo che utilizzava il gel di Testosterone, come si può vedere dalla concentrazione media di Testosterone di quel gruppo. Quasi come se l’avessero fatto apposta per far sì che il gruppo Enclomifene facesse meglio in alcune misurazioni… (anche se si tratta di uno studio a doppio braccio, è comunque possibile istruire i pazienti in modo scorretto con l’applicazione del gel).

È importante notare che gli unici endpoint erano i livelli di Testosterone, LH e FSH e la concentrazione di sperma. Non sono stati analizzati endpoint clinicamente rilevanti, come il desiderio sessuale, la funzione erettile, la stanchezza/vitalità, ecc. A quanto pare, nemmeno negli altri studi (pubblicati). O, forse, sono stati analizzati, ma semplicemente non sono stati riportati nei risultati dello studio perché erano deludenti. E penso che potrebbe essere stata la seconda ipotesi, visto che la FDA non ha approvato il farmaco per il trattamento dell’ipogonadismo secondario, a causa della mancanza di un miglioramento sintomatico misurabile [10]. Anche l’equivalente della FDA nell’UE, l’EMA, ha rifiutato l’autorizzazione all’immissione in commercio dell’Enclomifene qualche tempo dopo, con preoccupazioni simili:

“Il CHMP [Comitato per i Medicinali per Uso Umano] ha osservato che, sebbene gli studi abbiano mostrato un aumento dei livelli di Testosterone con EnCyzix [Enclomifene], non hanno esaminato se EnCyzix migliorasse sintomi quali la densità e resistenza ossea, l’aumento di peso, l’impotenza e la libido. Inoltre, il farmaco comporta un rischio di tromboembolismo venoso (problemi dovuti alla formazione di coaguli di sangue nelle vene)”.

E il Clomifene mostra in realtà risultati molto simili, anche mg per mg, a quelli dell’Enclomifene. Non riassumerò qui l’intera letteratura sul Clomifene, ma prendiamo ad esempio uno studio di Katz et al. in cui 86 giovani uomini ipogonadici hanno ricevuto il Clomifene Citrato a 25mg o 50mg a giorni alterni per una media di 19 mesi e hanno visto aumentare il Testosterone totale del 152% (da 192 ng/dL a 485 ng/dL) [11]. In particolare, il Testosterone libero è aumentato di ben il 332%. Se consideriamo un altro studio condotto su uomini obesi, il Testosterone è aumentato del 98% (da 303ng/dL a 599ng/dL) con 25mg al giorno [12]. In termini di aumento del Testosterone, l’Enclomifene non sembra avere un vantaggio rispetto al Clomifene (non sono riuscito a trovare uno studio di confronto testa a testa).

Conclusioni:

Quindi, per concludere, purtroppo non esiste ancora un’alternativa approvata dalla FDA oltre all’hCG o alla TRT per il trattamento dell’ipogonadismo. E con ciò, gli uomini ipogonadici che cercano un trattamento saranno vincolati alle iniezioni di hCG ( e spesso anche hMG) se desiderano preservare la fertilità durante la TRT. Forse i SERM (attuali) sono solo un vicolo cieco, poiché il loro antagonismo con gli estrogeni contrasta anche gli effetti positivi. Infatti, come hanno dimostrato elegantemente Finkelstein et al., l’aggiunta di un inibitore dell’Aromatasi a un gel di Testosterone ha un impatto negativo sul grasso corporeo e sulla funzione sessuale [13]. Avrebbero dovuto inserire anche l’aumento della neurotossicità e cardiotossicità da carenza di Estradiolo, oltre a stati depressivi e condizioni annesse.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. Tajar, Abdelouahid, et al. “Characteristics of secondary, primary, and compensated hypogonadism in aging men: evidence from the European Male Ageing Study.” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 95.4 (2010): 1810-1818.
  2. Wheeler, Karen M., et al. “Clomiphene citrate for the treatment of hypogonadism.” Sexual medicine reviews 7.2 (2019): 272-276.
  3. De Ronde, Willem, and Frank H. de Jong. “Aromatase inhibitors in men: effects and therapeutic options.” Reproductive Biology and Endocrinology 9.1 (2011): 1-7.
  4. Jungck, Edwin C., et al. “Effect of clomiphene citrate on spermatogenesis in the human: a preliminary report.” Obstetrical & Gynecological Survey 19.3 (1964): 520.
  5. Mulhall, John P., et al. “Evaluation and management of testosterone deficiency: AUA guideline.” The Journal of urology 200.2 (2018): 423-432.
  6. Scovell, Jason M., and Mohit Khera. “Testosterone replacement therapy versus clomiphene citrate in the young hypogonadal male.” European urology focus 4.3 (2018): 321-323.
  7. Fontenot, Gregory K., Ronald D. Wiehle, and Joseph S. Podolski. “Differential effects of isomers of clomiphene citrate on reproductive tissues in male mice.” BJU Int 117.2 (2016): 344-50.
  8. Kaminetsky, Jed, et al. “Oral enclomiphene citrate stimulates the endogenous production of testosterone and sperm counts in men with low testosterone: comparison with testosterone gel.” The journal of sexual medicine 10.6 (2013): 1628-1635.
  9. Kim, Edward D., Andrew McCullough, and Jed Kaminetsky. “Oral enclomiphene citrate raises testosterone and preserves sperm counts in obese hypogonadal men, unlike topical testosterone: restoration instead of replacement.” BJU international 117.4 (2016): 677-685.
  10. Earl, Joshua A., and Edward D. Kim. “Enclomiphene citrate: A treatment that maintains fertility in men with secondary hypogonadism.” Expert review of endocrinology & metabolism 14.3 (2019): 157-165.
  11. Katz, Darren J., et al. “Outcomes of clomiphene citrate treatment in young hypogonadal men.” BJU International-British Journal of Urology 110.4 (2012): 573.
  12. Pelusi, Carla, et al. “Clomiphene citrate effect in obese men with low serum testosterone treated with metformin due to dysmetabolic disorders: a randomized, double-blind, placebo-controlled study.” PLoS One 12.9 (2017): e0183369.
  13. Finkelstein, Joel S., et al. “Gonadal steroids and body composition, strength, and sexual function in men.” New England Journal of Medicine 369.11 (2013): 1011-1022.

Indicazioni alimentari e supplementative per la gestione del “Off-Season”.

Introduzione:

Il BodyBuilding si differenzia dagli sport di prestazione perché il giorno della gara gli atleti vengono giudicati in base all’aspetto piuttosto che alle capacità atletiche. I bodybuilder posano sul palco dove vengono giudicati per la muscolatura, la definizione e la simmetria. Nel corso di una stagione, i bodybuilder attraversano tre fasi diverse: la fase di crescita muscolare (Off-Season), la dieta per la competizione (preparazione alla gara) e la gara stessa. La maggior parte della letteratura riguarda la fase di dieta pre-gara e la peak week.[1]

Tuttavia, la letteratura scientifica sulle raccomandazioni alimentari per i bodybuilder durante la Off-Season è carente. Si tratta di una lacuna importante, poiché la maggior parte della carriera di un bodybuilder si svolge in questa fase, in cui l’obiettivo è aumentare la massa muscolare riducendo al minimo l’aumento eccessivo della massa grassa. I bodybuilder sono noti per avere atteggiamenti rigidi nei confronti della selezione degli alimenti, della frequenza dei pasti, dei tempi di alimentazione e dell’integrazione [2]. Storicamente, le informazioni sull’alimentazione e l’integrazione sono state trasmesse dalle riviste di bodybuilding e dai concorrenti di successo, ma recentemente sono emerse più informazioni attraverso Internet e i forum [3,4]. Di conseguenza, molte delle strategie alimentari utilizzate dai bodybuilder non hanno un solido supporto scientifico e la letteratura scientifica dimostra che alcune di queste strategie, tra cui l’uso massiccio di farmaci, ma anche di integratori più in generale, possono essere ovviamente dannosi per la salute [5,6,7].

Poiché i bodybuilder trascorrono la maggior parte del loro tempo in Off-Season, è evidente la necessità di raccomandazioni nutrizionali e di supplementazione, sia OTC che PEDs, il più possibile “sicure” e basate sull’evidenza per questa popolazione. È stato inoltre dimostrato che alcuni bodybuilder, e non soltanto i concorrenti di alto livello nel bodybuilding “Natural”, potrebbero essere interessati a informazioni basate sull’evidenza [8]. Con il supporto della review realizzata e pubblicata da Juma Iraki et al. che tratta del Off-Season a livello alimentare e integrativo, lo scopo di questo articolo sarà quello di riportare quanto evidenziato dalla letteratura scientifica sugli argomenti relativi all’alimentazione e all’integrazione alimentare e supplementazione PEDs rilevanti per i bodybuilder nella Off-Season e di fornire raccomandazioni pratiche sull’assunzione di energia, macronutrienti, frequenza dei pasti, tempistica dei nutrienti, integratori alimentari e PEDs .

Transizione dalla dieta pre-gara/peak week alla dieta in Off-Season – Reverse Diet Vs. Recovery Diet:

Il primo step che il bodybuilder si trova davanti è la gestione del passaggio da una dieta ipocalorica ad una ipercalorica. Ed è in questo frangente che emergono due strategie simili all’apparenza ma in realtà diverse: la “Recovery Diet” e la “Reverse Diet”.

Ora, molto semplicemente, la “Recovery Diet” consiste in un graduale aumento calorico ma di consistenza tale che l’atleta esca dalla condizione di ipocalorica nel giro di due settimane circa. Con la “Reverse Diet”, invece, abbiamo sempre un graduale aumento calorico ma caratterizzato da una ridotta consistenza dello stesso (si parla di circa 100Kcal/die a settimana). In questo caso specifico, il bodybuilder rimarrebbe in ipocalorica per diverse settimane con possibile emersione di problemi psicofisici legati al protrarsi dello stato stressorio.

Quindi, con il termine “Recovery Diet” ci riferiamo ad uno schema alimentare avente l’obiettivo generale di RECUPERARE da un periodo di dieta cronica sperimentato durante la preparazione alla gara. La “Recovery Diet” incoraggia i bodybuilder a guadagnare il 5-10% del loro peso di gara nelle prime 4-8 settimane successive all’evento. Questo con l’intento di accelerare l’aumento di grasso corporeo e far rientrare il soggetto in un range di grasso corporeo “sano”, fisiologico, il prima possibile. In seguito, si consiglia agli atleti di rallentare il ritmo di aumento del peso e di mantenere un surplus controllato, con un aumento medio dello 0,5-1% del peso corporeo al mese passando pienamente nella Off-Season. Questo fino a quando non raggiungono un punto in cui un ulteriore aumento di peso è considerato improduttivo. Con il termine “Reverse Diet” ci si riferisce ad una strategia la quale può ancora essere attuata con discreti vantaggi per aiutare un agonista a recuperare dopo il contest. Tuttavia, se rispettata e seguita correttamente, piccoli aumenti di cibo di ~100 Kcal/die a settimana potrebbero comunque protrarre il deficit calorico del soggetto, prolungando così il periodo di dieta ipocalorica. Sebbene questa possa essere una strategia utile in alcune circostanze, ad esempio durante l’avvicinamento alla competizione, le modalità di applicazione non permettono un recupero di una bf salubre in tempi ottimali. È risaputo che un bodybuilder in condizioni di picco non è necessariamente al massimo della salute, e questo è in gran parte correlato al livello di grasso corporeo. Accettare un certo aumento di grasso avrà effetti positivi su tutti gli aspetti della Off-Season come le prestazioni in allenamento, i marcatori ormonali, la disponibilità di energia, la qualità del sonno e, inoltre, sarà vantaggioso sulla longevità complessiva dello sport praticato.

In definitiva, se si parte da body fat estremamente basse, tipiche da gara, allora la “Recovery Diet” è la scelta migliore per shiftare dal regime ipocalorico che ha caratterizzato il periodo di preparazione alla gara a quello ipercalorico del Off-Season. Discorso diverso se ci troviamo di fronte ad un soggetto amatoriale, con una body fat del 8-10% arrivato al termine del percorso di “Cut”. In questo caso la “Reverse Diet” è la scelta più funzionale permettendo un controllo migliore degli incrementi calorici evitando che la massa grassa sfori eccessivamente e che il lavoro precedentemente svolto in “Cut” venga facilmente e totalmente compromesso. Anche “ibridazioni” con aumenti settimanali di 45-50g di CHO die possono essere applicati con buoni risultati.

Energia:

Durante la Off-Season, l’obiettivo principale di un bodybuilder è quello di aumentare la massa muscolare riducendo al minimo l’aumento della massa grassa attraverso l’uso di allenamenti contro-resistenza e il mantenimento di un bilancio energetico positivo. Per valutare con precisione il fabbisogno energetico dei bodybuilder durante la bassa stagione, è necessario considerare il volume, la frequenza e l’intensità dell’allenamento. Durante la fase off-season, è stato riportato che i bodybuilder si allenano alla resistenza 5-6 volte a settimana, esercitando ogni gruppo muscolare 1-2 volte a settimana [9]. È stato inoltre riferito che seguono una routine di allenamento ad alto volume con 4-5 esercizi per gruppo muscolare, eseguendo 3-6 serie per esercizio, 7-12 ripetizioni massime (RM) per ogni serie con 1-2 minuti di riposo tra le serie. La durata della sessione di allenamento è stata indicata in ~40-90 minuti. Tuttavia, i piani di allenamento possono variare notevolmente da atleta ad atleta. È necessario valutare anche l’apporto calorico medio dei bodybuilder. Nella fase off-season, l’apporto energetico è di solito sostanzialmente più elevato rispetto alla fase di dieta: tra i bodybuilder maschi è stato riportato un apporto medio di ~3800 kcal/giorno durante la fase off-season e di ~2400 kcal/giorno durante la fase di dieta [2].

  • Bilancio energetico positivo:

È stato dimostrato che un bilancio energetico positivo ha un importante effetto anabolico, anche in assenza di allenamento contro-resistenza [10]. Tuttavia, la combinazione di un bilancio energetico positivo con l’allenamento contro-resistenza rappresenta il metodo più efficace per garantire che gli effetti anabolici siano diretti all’aumento della massa muscolo-scheletrica [11,12]. L’entità del surplus energetico ideale per guadagnare massa muscolare limitando l’accumulo di tessuto adiposo può variare in base allo stato di allenamento. Nei soggetti non allenati, è stato dimostrato che un surplus energetico sostanziale di circa 2.000 kcal, combinato con l’allenamento contro-resistenza, fornisce un robusto aumento di peso, in cui il contributo della massa magra (LBM) può raggiungere il 100% [12]. Tuttavia, nei soggetti allenati, un surplus energetico sostanziale potrebbe non essere necessario o vantaggioso. Uno studio condotto su atleti d’élite ha esaminato l’effetto delle indicazioni dietetiche sui cambiamenti della composizione corporea tra gli atleti d’élite quando l’allenamento contro-resistenza è stato combinato con diverse entità di surplus energetico. Un gruppo con un peso corporeo medio di 75kg ha consumato energia ad libitum (2964 kcal) per raggiungere un surplus molto ridotto, mentre un secondo gruppo con un peso corporeo medio di 71kg ha ricevuto una consulenza dietetica e ha consumato ~600 kcal in più rispetto al gruppo ad libitum [13].

Entrambi i gruppi hanno seguito lo stesso programma di allenamento contro-resistenza di 4 giorni alla settimana per un periodo di 8-12 settimane. I ricercatori hanno ipotizzato che il gruppo ipercalorico avrebbe avuto un aumento maggiore del peso corporeo e della LBM. Sebbene il gruppo ipercalorico abbia ottenuto un aumento maggiore della LBM rispetto a quelli che mangiavano ad libitum, questo non ha raggiunto la significatività statistica (1,7kg contro 1,2kg, rispettivamente). Inoltre, rispetto al gruppo che mangiava a sazietà, hanno registrato un aumento significativamente maggiore della massa grassa (1,1kg contro 0,2kg, rispettivamente). I ricercatori hanno concluso che un surplus di 200-300 kcal al giorno negli atleti altamente allenati potrebbe essere più appropriato di 500 kcal per minimizzare il rischio di inutili aumenti di grasso corporeo. I soggetti non allenati, più lontani dal loro tetto genetico di massa muscolare, possono essere in grado di aumentare i muscoli a un ritmo più veloce rispetto agli individui allenati.

Il tasso di crescita muscolare può rallentare con l’avanzare dell’età [14]. Pertanto, un maggiore surplus energetico può essere più vantaggioso per i bodybuilder alle prime armi, mentre i bodybuilder avanzati potrebbero trarre maggiore beneficio da diete ipercaloriche conservative per limitare inutili aumenti di grasso corporeo. Studi precedenti hanno raccomandato ai bodybuilder di consumare una dieta leggermente ipercalorica, con un aumento dell’apporto energetico di circa il 15% rispetto al mantenimento nella Off-Season [15]. Tuttavia, ciò non tiene conto della storia di allenamento e del livello di esperienza del singolo bodybuilder. Poiché la capacità di aumentare la massa muscolare è limitata, un surplus aggressivo può portare a un inutile aumento del grasso corporeo, che aumenterebbe la durata o la gravità dei successivi periodi di preparazione alle gare, aumentando di conseguenza la durata o la gravità della scarsa disponibilità energetica. Pertanto, il numero di calorie che un bodybuilder consuma al di sopra del livello di mantenimento può essere stabilito in base al livello di esperienza e poi regolato in base al tasso di aumento di peso e ai cambiamenti nella composizione corporea. Dato che i bodybuilder spesso aumentano rapidamente di peso dopo una gara, potrebbe essere utile avere un obiettivo di aumento di peso per settimana e regolarsi di conseguenza [16,17].

Tuttavia, come detto precedentemente, inizialmente, dopo la gara, potrebbe essere utile un aumento di peso più rapido per aiutare a riportare il concorrente a uno stato di salute sia psicologico che fisiologico, prima che il tasso di aumento di peso venga rallentato per limitare l’accumulo eccessivo di tessuto adiposo. Nella letteratura scientifica si raccomanda di puntare a un aumento di peso di circa 0,25-0,5 kg a settimana per cercare di aumentare la LBM e ridurre al minimo l’aumento della massa grassa [14,18]. Per un bodybuilder avanzato, un potenziale aumento di 2kg di peso corporeo su base mensile potrebbe essere eccessivo e comportare un’inutile accumulazione di grasso corporeo; pertanto, questo tasso dovrebbe essere considerato con cautela. Sulla base delle prove attuali, potrebbe essere opportuno raccomandare ai bodybuilder di consumare una dieta leggermente ipercalorica (~10-20% sopra le calorie di mantenimento) nella Off-Season e raccomandare ai bodybuilder avanzati di puntare all’estremità inferiore di questa raccomandazione, o addirittura di essere più conservativi se si verificano aumenti sostanziali della massa grassa. Dato che i bodybuilder consumano in media 45 kcal/kg durante la bassa stagione, il surplus raccomandato equivale a circa 42-48 kcal/kg [2]. Potrebbe essere utile puntare a un aumento di peso di circa 0,25-0,5% del peso corporeo a settimana, regolando al contempo l’apporto energetico in base alle variazioni della composizione corporea. Inoltre, potrebbe essere più appropriato considerare le variazioni di peso medie settimanali basate su pesate giornaliere (o più volte alla settimana) per limitare gli errori delle fluttuazioni giornaliere del peso che possono verificarsi durante la settimana. Una volta determinato il surplus calorico, il passo successivo sarà quello di distribuire le calorie tra proteine, grassi e carboidrati.

Proteine:

Il turnover proteico del muscolo scheletrico è il rapporto tra la sintesi proteica muscolare (MPS) e la degradazione proteica muscolare (MPB). L’ipertrofia del muscolo scheletrico richiede un equilibrio netto in cui la MPS supera la MPB. L’esercizio contro-resistenza fornisce lo stimolo di tensione iniziale che induce l’ipertrofia risultante dall’aumento cumulativo della MPS dopo l’esercizio cronico [19]; tuttavia, l’aumento della massa grassa (FFM) può essere limitato se l’apporto proteico giornaliero è insufficiente [20]. Oltre alla quantità totale consumata al giorno, i ricercatori hanno ipotizzato che la qualità delle proteine possa aumentare il guadagno muscolare indotto dall’allenamento contro-resistenza [21]. Pertanto, entrambi questi argomenti saranno discussi nelle sezioni seguenti.

  • Introito proteico giornaliero:

Mentre l’attuale RDA per le proteine negli individui sani sedentari è di 0,8 g/kg, in una meta-analisi del 2018 di Morton e colleghi [22] è stato osservato che il doppio di questa quantità massimizza l’ipertrofia indotta dall’allenamento contro-resistenza. Inoltre, gli autori hanno osservato che “potrebbe essere prudente raccomandare ~2,2g di proteine/kg/die per coloro che cercano di massimizzare i guadagni di FFM indotti dall’allenamento contro-resistenza”, poiché 2,2g/kg era l’estremità superiore del limite di confidenza [22] e le differenze individuali impongono che alcuni atleti abbiano un fabbisogno proteico più elevato di altri [23]. Inoltre, la raccomandazione “meglio prevenire che curare” è probabilmente sicura, vista l’assenza di danni apparenti in studi di 1-2 anni tra i sollevatori che consumavano apporti proteici di almeno 2,2 g/kg [24,25]. Infine, la media e il limite superiore di confidenza del 95% per il fabbisogno proteico utilizzando la tecnica di ossidazione degli aminoacidi con indicatore tra i bodybuilder maschi nei giorni di non allenamento sono stati riportati rispettivamente come 1,7 e 2,2g/kg [26], che è simile al fabbisogno tra le donne quando è normalizzato alla FFM [27].

Tuttavia, è stato riportato che i bodybuilder consumano fino a 4,3g/kg di proteine al giorno tra i soggetti di sesso maschile e 2,8g/kg tra quelli di sesso femminile, superando di gran lunga queste raccomandazioni [2]. Le linee guida precedentemente fornite per i bodybuilder nella Off-Season erano di consumare il 25-30% del loro apporto energetico dalle proteine [15]. Potrebbe essere ragionevole opporsi all’indicazione di raccomandazioni basate su percentuali dell’apporto energetico totale, poiché un individuo con un peso non particolarmente elevato ma con un alto fabbisogno energetico potrebbe finire per consumare proteine che superano di gran lunga quelle necessarie e quindi richieste. Inoltre, questo può portare a un’assunzione insufficiente di carboidrati e grassi se l’atleta mira a un apporto calorico specifico. Pertanto, potrebbe essere più appropriato raccomandare un fabbisogno proteico basato sul peso corporeo. Pertanto, i bodybuilder dovrebbero consumare un minimo di 1,6g/kg di proteine nella Off-Season, anche se un obiettivo più vicino a 2,2 g/kg potrebbe garantire una risposta ottimizzata in modo più coerente in una maggiore percentuale di atleti.

E per i “Doped”? Dovremo ormai sapere che la fisiologia di base è la medesima per ogni individuo con le consuete variabili. Detto ciò, l’uso di PEDs va si ad alterare la fisiologia ma in questo specifico ambito, ossia introito proteico per massimizzare lo stimolo ipertrofico, hanno una azione di perfezionamento dell'”economia proteica cellulare”: in parole più semplici, sembra che l’uso di AAS porti ad una migliore resa nell’utilizzo degli amminoacidi scissi e assorbiti dalle proteine alimentari. Di conseguenza, a parità di apporto proteico, la veicolazione degli amminoacidi a scopo plastico è maggiore come minore è l’attività catabolica. Ciò significa che abusare delle proteine, in special modo durante una fase ipercalorica, perchè si è sotto AAS potrebbe risultare più inutile di quanto non lo sia in contesto “Natural”.

Infine, ed è necessario sottolinearlo, tra i bodybuilder che lottano con la fame in Off-Season e che di conseguenza assumono quantità caloriche che portano a un aumento di peso più rapido e all’accumulo di grasso in eccesso, un apporto proteico più elevato può essere utile (se non controindicato per motivi clinici). In uno studio condotto da Antonio e colleghi, i partecipanti ad allenamenti contro-resistenza che consumavano più proteine (4,4g/kg al giorno) e più calorie hanno guadagnato una quantità simile di FFM, ma non hanno guadagnato ulteriore grasso corporeo rispetto al gruppo che consumava meno proteine e meno calorie [28]. Allo stesso modo, in uno studio di follow-up, un gruppo che consumava 3,4g/kg di proteine al giorno ha guadagnato una quantità simile di FFM, ma ha perso una percentuale maggiore di grasso corporeo rispetto a un gruppo a basso contenuto proteico, ancora una volta, nonostante un apporto energetico più elevato [29]. Gli autori di questi studi sulla “vita libera” hanno ipotizzato che i loro risultati fossero dovuti a un aumento della termogenesi indotta dalla dieta attraverso protocolli alimentari ad alto contenuto proteico. Tuttavia, ciò è in contrasto con uno studio di Bray e colleghi del 2012 sul reparto metabolico, più strettamente controllato, in cui il contenuto proteico della dieta influenzava la percentuale di massa corporea acquisita, mentre la massa corporea totale era dettata dal solo contenuto energetico della dieta [30].

Pertanto, mentre la termogenesi indotta dalla dieta potrebbe essere significativamente più elevata con assunzioni di proteine nell’intervallo di 3 g/kg o superiore, la perdita di grasso o la mancanza di aumento di peso osservata da Antonio e colleghi, nonostante un apporto energetico più elevato, potrebbe con più probabilità riflettere l’effetto saziante di assunzioni proteiche molto elevate che diminuiscono l’assunzione calorica effettiva, piuttosto che un aumento della sola termogenesi.

  • Qualità delle Proteine:

Gli aminoacidi essenziali (EAA) sono gli unici aminoacidi necessari per stimolare il processo di MPS [31]. Sebbene tutti gli aminoacidi forniscano i “mattoni” necessari per la sintesi di nuovi tessuti, l’aminoacido Leucina in particolare sembra essere particolarmente importante come “innesco metabolico” della MPS [32]. È stato suggerito che una concentrazione sufficiente di Leucina è necessaria per raggiungere una “soglia di Leucina” che è richiesta per stimolare al massimo la MPS [33]. In breve, dal punto di vista della costruzione muscolare, le fonti proteiche che innescano una consistente risposta della MPS (quantità sufficiente di Leucina) e forniscono i mattoni essenziali per la costruzione di nuovo tessuto muscolare (contengono l’intero spettro di aminoacidi essenziali in abbondanza) possono essere considerate di “qualità superiore”.

Sebbene l’effetto meccanicistico della Leucina sulle MPS esuli dallo scopo di questo articolo, si invitano i lettori a leggere una rassegna che tratta questo argomento in dettaglio [34]. In generale, su una base di grammo per grammo, le fonti proteiche di origine animale contengono in genere più Leucina ed EAA, anche se ci sono eccezioni degne di nota. Le proteine della soia, uno dei più comuni integratori proteici di origine vegetale, contengono tutti gli EAA, ma in una quantità inferiore per grammo rispetto alle proteine del latte e quindi, in uno studio, hanno prodotto un aumento minore delle MPS rispetto al siero di latte dopo un’ingestione acuta [35]. È interessante notare che in questo stesso studio la soia ha prodotto un aumento maggiore delle MPS rispetto alla caseina, anch’essa una proteina casearia di “alta qualità”, presumibilmente a causa della più lenta velocità di digestione della caseina [35]. Rammentate sempre la differenza tra risposta “acuta” e “cronica”. Per l’appunto, ciò significa che, sebbene il contenuto di Leucina e di EAA di una fonte proteica debba essere preso in considerazione, la risposta acuta alla MPS non è l’unica variabile legata all’ipertrofia a lungo termine. Infatti, una proteina di alta qualità ma “lenta” come la caseina produce inizialmente una risposta MPS di minore ampiezza. Tuttavia, la caseina (e altre proteine a lenta digestione) può produrre un’area MPS sotto la curva simile o maggiore se osservata longitudinalmente rispetto a una fonte proteica “veloce” come il siero di latte, che determina un aumento iniziale maggiore e poi una brusca riduzione [36].

Inoltre, la risposta acuta della MPS a un determinato tipo di proteina non deve essere vista in una prospettiva riduzionista. Nel mondo reale si consumano quotidianamente più porzioni di varie fonti proteiche, rendendo probabilmente superflue alcune di queste distinzioni nel profilo aminoacidico e nella cinetica di digestione. Infatti, in una meta-analisi che ha confrontato i cambiamenti longitudinali della composizione corporea con diversi tipi di integratori proteici, non sono state riscontrate differenze significative tra i partecipanti che consumavano soia rispetto al siero di latte, ad altre proteine del latte o alle proteine isolate del manzo [37].

Come dimostrato in uno studio che ha messo a confronto gruppi che consumavano proteine dopo l’allenamento (in aggiunta a una dieta già composta dal 25% di proteine), sia che venissero forniti 48g di proteine del siero del latte (contenenti 5,5g di Leucina), sia che venissero forniti 48g di proteine del riso (contenenti 3,8g di Leucina), non è stato osservato alcun impatto sui cambiamenti della composizione corporea tra i gruppi dopo otto settimane [38]. Pertanto, se consumate in quantità sufficienti (soprattutto se si considera l’apporto proteico totale giornaliero), la qualità delle proteine di un singolo pasto è meno preoccupante. Tuttavia, se si volesse consumare una dieta dominata da fonti proteiche di origine vegetale, esistono alternative alla soia e al riso. Ad esempio, le proteine isolate del pisello sono ricche di EAA e di Leucina. In uno studio di 12 settimane, un gruppo che consumava 50g di proteine isolate di pisello al giorno ha registrato un aumento maggiore dello spessore muscolare indotto dall’allenamento di resistenza rispetto al placebo, non significativamente diverso da un gruppo che consumava 50g di siero di latte [39].

Pertanto, nel contesto delle indicazioni di questo articolo, la qualità delle proteine può essere un problema solo se si utilizza la fascia bassa delle linee guida sulle proteine (1,6g/kg) o se si consuma una dieta a base prevalentemente vegetale. In entrambi i casi, potrebbe essere utile integrare con fonti proteiche ricche di Leucina e di EAA, a seconda delle preferenze alimentari (ad esempio, proteine del latte o del pisello se si è vegani), per garantire la risposta attesa della MPS all’assunzione di proteine.

Grassi:

Il grasso è un nutriente fondamentale per molte funzioni dell’organismo. Tuttavia, non si sa molto dell’effetto dei grassi alimentari sull’ipertrofia del muscolo scheletrico. È stato riportato che l’assunzione di grassi alimentari tra i bodybuilder varia dall’8 al 33% delle calorie totali [2]. Sebbene i trigliceridi intramuscolari possano fungere da substrato energetico durante l’allenamento di resistenza, non sono un fattore limitante poiché i substrati derivano principalmente da processi anaerobici [40]. Di interesse per il bodybuilder, è dimostrato che negli atleti allenati contro-resistenza [41] e nei giocatori di hockey [42] le diete a basso contenuto di carboidrati (30-45% dell’energia o meno) possono influire sul rapporto Testosterone libero/Cortisolo (fTC), il che potrebbe avere un impatto negativo sul recupero. D’altra parte, la riduzione dei grassi alimentari nelle diete isocaloriche da ~30-40% a ~15-25% ha portato a riduzioni significative ma modeste dei livelli di Testosterone [43,44,45,46].

Tuttavia, non è chiaro se le variazioni di Testosterone all’interno di intervalli normali influenzino in modo significativo l’aumento della massa muscolare [47]. Nonostante la possibilità che i livelli di testosterone possano essere più elevati quando si consuma una percentuale maggiore di energia proveniente dai grassi alimentari, i cambiamenti effettivi nella massa muscolare durante gli studi longitudinali di individui allenati alla resistenza che seguono diete “chetogeniche” ad alto contenuto di grassi sono stati costantemente inferiori rispetto ad approcci moderati o a basso contenuto di grassi con ampi carboidrati [48,49,50,51]. Non è ancora stato chiarito se ciò sia dovuto a cambiamenti nella capacità di esercizio, ad alterazioni del rapporto fTC o a qualche altro meccanismo legato alla componente ad alto contenuto di grassi o a basso contenuto di carboidrati della dieta.

Tuttavia, ciò indica che forse si dovrebbe consumare una proporzione più moderata di grassi nella dieta, piuttosto che un apporto basso o alto. In letteratura sono state proposte raccomandazioni del 15-20% e del 20-30% delle calorie provenienti dai grassi alimentari [15,52]. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire l’effetto e la quantità ottimale di grassi alimentari per favorire l’ipertrofia muscolare.

Sulla base delle evidenze attuali, può essere prudente raccomandare che i grassi alimentari rappresentino il 20-35% delle calorie, in linea con le raccomandazioni dell’American College of Sports Medicine per gli atleti [53], che nella maggior parte dei casi corrispondono a circa 0,5-1,5 g/kg/giorno. Inoltre, va notato che un apporto sufficiente di proteine e carboidrati non deve essere compromesso da un’elevata assunzione di grassi nella dieta.

Anche la qualità dei grassi, come gli essenziali omega 3 e gli omega 6, potrebbe essere importante per i bodybuilder. Se l’apporto di questi acidi grassi è sufficiente, non è necessario integrarli con una dieta di alta qualità contenente buone fonti di acidi grassi. Tuttavia, per alcuni potrebbe essere difficile assumere le quantità ottimali. Per questo motivo, l’argomento verrà trattato in modo più approfondito nella sezione dedicata agli integratori alimentari.

Carboidrati:

A differenza delle proteine e dei grassi, i carboidrati sono considerati non essenziali per la dieta umana perché l’organismo è in grado di produrre il glucosio necessario ai tessuti attraverso la gluconeogenesi [54]. Tuttavia, l’assunzione di carboidrati ha un ruolo importante nella dieta del bodybuilder come regolatore degli ormoni tiroidei e come contributo al fabbisogno di micronutrienti [55,56]. Inoltre, una dieta a basso contenuto di carboidrati potrebbe limitare la rigenerazione dell’adenosina trifosfato (ATP) e limitare la capacità dei muscoli di contrarsi con una forza elevata [57,58]. Durante l’esercizio ad alta intensità, il glicogeno muscolare è il principale contributore di substrato energetico ed è stato dimostrato che la glicolisi fornisce circa l’80% del fabbisogno di ATP di una serie di flessioni del gomito se portata al cedimento muscolare [59]. Nonostante ciò, parte del glicogeno utilizzato durante questo tipo di esercizio può essere risintetizzato dal lattato, il che potrebbe ridurre il fabbisogno di carboidrati. È stato inoltre dimostrato che l’allenamento contro-resistenza riduce il glicogeno muscolare del 24-40% in una singola sessione [59,60].

La quantità esaurita può variare in base alla durata, all’intensità e al lavoro svolto, ma l’allenamento tipico del bodybuilding con ripetizioni più elevate e carichi moderati sembra causare la maggiore riduzione delle scorte di glicogeno muscolare [61]. Inoltre, è stato suggerito che quando le scorte di glicogeno sono troppo basse (~70 mmol/kg), ciò può inibire il rilascio di calcio e accelerare l’insorgenza della fatica muscolare [62]. Un basso livello di glicogeno muscolare riduce significativamente il numero di ripetizioni eseguite quando si eseguono tre serie di Squat all’80% di 1RM [57].

Tuttavia, è stato dimostrato che il consumo di una dieta contenente 7,7 g/kg/die di carboidrati per 48 ore prima di una sessione di allenamento non ha un effetto maggiore sulle prestazioni rispetto a 0,37g/kg/die quando si eseguono 15 serie a 15RM di esercizi per la parte inferiore del corpo [63]. Analogamente, un altro studio ha rilevato che una dieta con il 70% di carboidrati rispetto a una dieta con il 50% di carboidrati non ha un effetto maggiore sulle prestazioni durante l’esercizio sopramassimale; tuttavia, una dieta composta dal 25% di carboidrati ha ridotto significativamente le prestazioni [64].

Inoltre, visti gli effetti negativi a lungo termine sulla massa muscolare osservati di recente in studi su popolazioni allenate alla resistenza che seguono diete chetogeniche [49,51], potrebbe essere prudente per i bodybuilder assicurarsi semplicemente un apporto sufficiente di carboidrati, visti questi risultati disparati. Pertanto, mentre le diete a moderato e alto contenuto di carboidrati sono probabilmente appropriate per il bodybuilding, le diete a bassissimo contenuto di carboidrati possono essere dannose per l’allenamento.

Nei bodybuilder maschi, sono stati riportati apporti medi di carboidrati pari a 5,3g/kg/giorno durante la Off-Season [2]. Tuttavia, non sono state stabilite le quantità ottimali di carboidrati per i bodybuilder. In letteratura sono state proposte raccomandazioni per gli sport di forza, tra cui il bodybuilding, con assunzioni di 4-7g/kg/giorno e 5-6g/kg [15,65]. I carboidrati sembrano essere importanti per il bodybuilder, ma per ottenere benefici possono essere necessarie solo quantità moderate. Pertanto, dopo aver destinato le calorie alle proteine (1,6-2,2g/kg/die) e ai grassi (0,5-1,5g/kg/die), le restanti calorie dovrebbero essere destinate ai carboidrati. Tuttavia, sulla base delle prove attuali, potrebbe essere ragionevole consumare quantità sufficienti di carboidrati nell’intervallo ≥3-5g/kg/giorno, se possibile.

Sono necessarie ulteriori ricerche tra i bodybuilder per stabilire se l’assunzione abituale di carboidrati, superiore o inferiore a quella osservata, possa produrre ulteriori benefici. La Tabella sottostante riassume le raccomandazioni per le calorie e i macronutrienti.

Raccomandazioni dietetiche per i bodybuilder in Off-Season.

Distribuzione e timing dei nutrienti:

Si dice che i bodybuilder consumino in media sei pasti al giorno [66]; tuttavia, non esistono studi che esaminino specificamente quale possa essere la frequenza ottimale dei pasti per questa popolazione [65]. Questa elevata frequenza dei pasti si basa sulla convinzione di un maggiore stato di anabolismo e persino di un migliore utilizzo dei nutrienti durante il giorno, che potrebbe tradursi in un miglioramento della composizione corporea.

Il concetto di temporizzazione dell’assunzione di proteine per massimizzare l’ipertrofia comprende diverse strategie di dosaggio. La prima a comparire in letteratura è stata il consumo di proteine in prossimità dell’allenamento contro-resistenza. I picchi di MPS sono più elevati in questo periodo quando si consumano proteine; pertanto, questa strategia è stata proposta per migliorare l’efficienza della riparazione e del rimodellamento del muscolo scheletrico [31]. Inoltre, a causa dell'”effetto muscolo pieno”, per cui un ulteriore apporto di proteine non aumenta la MPS finché non è trascorso un tempo sufficiente, distribuire uniformemente l’assunzione di proteine tra più pasti è un’altra strategia studiata per massimizzare la MPS totale giornaliera [67]. Infine, il consumo prima di andare a letto di proteine a lenta digestione (come la caseina) per evitare periodi catabolici prolungati durante il sonno è la strategia proposta più di recente per migliorare il bilancio proteico netto giornaliero [68], sebbene si sia dimostrata inutile nel perseguire il fine o, per lo meno, non molto diversa dalla risultante di una assunzione di isolate in un contesto alimentare con parità nel totale proteico giornaliero. Ciascuna di queste tre strategie sarà discussa in seguito.

  • Dosaggio proteico:

Il periodo post-allenamento consente un picco della MPS più elevato quando si consumano proteine [31] e per raggiungere il picco di MPS può essere necessaria un’adeguata dose di Leucina “soglia” [32]. Diversi studi hanno esaminato il dosaggio proteico necessario per massimizzare la MPS dopo l’allenamento [69,70,71]. In uno studio sono stati consumati 0, 5, 10, 20 o 40g di proteine d’uovo intere dopo l’esercizio contro-resistenza della parte inferiore del corpo, con 20g che stimolavano al massimo la MPS [69]. Risultati simili sono stati riscontrati anche in un altro studio, in cui 20 g di siero di latte sono stati sufficienti a stimolare al massimo i tassi post-assorbitivi di MPS sia a riposo che dopo un lavoro unilaterale delle gambe all’80% del 1RM [70]. Inoltre, 40g di siero di latte non hanno prodotto ulteriori aumenti di MPS in questo studio e hanno portato all’ossidazione amminoacidica e alla produzione di urea.

Tuttavia, uno studio recente ha rilevato che, durante l’esecuzione di esercizi contro-resistenza per tutto il corpo al 75% del 1RM, 40g di siero di latte hanno prodotto una risposta MPS significativamente più elevata rispetto a 20g [71]. Esiste quindi una relazione tra il volume di tessuto muscolare danneggiato e stimolato e l’assunzione adeguata di proteine. È interessante notare che gli autori di una meta-analisi del 2013 hanno osservato che, nonostante gli studi con traccianti a breve termine mostrassero risposte nella MPS maggiori quando le proteine venivano consumate nella “finestra anabolica” post-allenamento, negli studi longitudinali sull’allenamento non è stato riscontrato alcun effetto significativo sull’ipertrofia quando si controllava l’apporto proteico totale giornaliero, indipendentemente dal fatto che le proteine fossero consumate all’interno della “finestra anabolica” o al di fuori di essa [72].

  • Nutrient Timing:

Analogamente, i ricercatori di uno studio tracciante a breve termine che ha esaminato il dosaggio delle proteine nel corso di 12 ore hanno riportato una maggiore area sotto la curva della MPS quando sono state consumate quattro dosi di proteine del siero di latte da 20g ogni tre ore rispetto a due dosi da 40g a distanza di sei ore e otto dosi da 10g ogni ora e mezza [73]. In teoria, data la soglia oltre la quale le proteine supplementari consumate in una singola seduta non contribuiscono ulteriormente alla MPS [69] e a causa del “periodo refrattario” postprandiale durante il quale la MPS non può essere nuovamente stimolata al massimo [67], si potrebbe concludere che un bodybuilder dovrebbe raggiungere, ma non superare, questa dose soglia ogni poche ore per massimizzare l’ipertrofia a lungo termine. Tuttavia, gli autori di una review sistematica del 2018 sugli integratori proteici, comprendente 34 studi randomizzati e controllati, hanno riportato guadagni di massa magra simili tra i gruppi che utilizzavano un programma di dosaggio con i pasti (che comportava un minor numero di dosi di proteine di entità elevata) e tra i pasti (che comportava un maggior numero di dosi di proteine di entità moderata) [74].

È interessante notare che i dati che esaminano l’alimentazione proteica notturna mostrano uno distacco simile tra gli studi meccanicistici a breve termine e gli interventi di allenamento a lungo termine. Nel 2012 è stata condotta la prima ricerca che esaminava la risposta acuta all’alimentazione notturna con caseina [68]. Gli autori hanno riportato che 40g di caseina consumati prima di andare a letto sono stati digeriti, assorbiti e hanno stimolato la MPS e migliorato l’equilibrio proteico dell’intero corpo durante il periodo notturno in misura maggiore rispetto al placebo. Negli anni successivi sono stati pubblicati altri studi in acuto che hanno confermato [75] e riconfermato questi risultati in una popolazione più anziana [76]. Nel 2015, gli autori del primo studio longitudinale hanno riportato un aumento della forza e dell’ipertrofia in un gruppo a cui era stato somministrato un supplemento proteico notturno rispetto a un gruppo placebo [77].

Tuttavia, la quantità totale di proteine giornaliere non è stata equiparata, in quanto il gruppo con proteine notturne ha consumato 1,9g/kg/giorno, mentre il gruppo placebo ha consumato solo 1,3g/kg. È importante notare che in entrambi gli unici studi longitudinali con corrispondenza proteica che hanno confrontato l’integrazione notturna di caseina con i gruppi che hanno assunto l’integrazione prima, non sono state riportate differenze significative nell’aumento della FFM tra i gruppi [78,79]. Pertanto, la domanda è la stessa per ogni strategia di distribuzione: perché ci sono ripetuti distacchi tra gli studi meccanicistici a breve termine sulle MPS e le ricerche a lungo termine che esaminano l’effettiva ipertrofia? La risposta potrebbe risiedere nei metodi utilizzati negli studi sulla MPS, in quanto i partecipanti sono a digiuno, ricevono solo proteine in polvere in isolamento, spesso viene loro somministrato del siero di latte (che viene digerito molto rapidamente) e vengono osservati per brevi periodi. Questi contesti di laboratorio determinano tempi di digestione e cinetiche degli aminoacidi diversi da quelli che si verificano nel “mondo reale”. In particolare, in queste condizioni di laboratorio i livelli di base degli aminoacidi nel corpo sono più bassi del normale e la digestione e il successivo apporto di aminoacidi al muscolo sono più rapidi.

In condizioni di vita libera, le proteine vengono consumate principalmente da fonti alimentari intere, più volte al giorno e insieme ad altri alimenti, il che ritarda lo svuotamento gastrico. Per questi motivi, gli aminoacidi vengono titolati nel flusso sanguigno in modo più lento e costante; pertanto, in condizioni normali, le scorte sono quasi sempre prontamente disponibili [80]. Pertanto, l’efficacia della “finestra anabolica” e persino delle strategie di distribuzione delle proteine potrebbe non tradursi nella pratica. Inoltre, le limitazioni specifiche del laboratorio si estendono anche agli studi sull’alimentazione notturna. Si consideri, ad esempio, che 26g di proteine provenienti da una bistecca magra determinano un aumento sostenuto della MPS che dura almeno sei ore (l’intero periodo di tempo studiato) [81].

Inoltre, 26g sono solo il ~37% della dose di proteine contenuta in media in una cena americana [82], che richiederebbe più tempo per essere digerita a causa della maggiore porzione di proteine e dell’aggiunta di fibre, lipidi e altri nutrienti che ritarderebbero ulteriormente la digestione [80]. Pertanto, il tipico pasto finale potrebbe già soddisfare lo scopo di un frullato di caseina. Detto questo, nonostante queste discrepanze tra MPS e risultati della composizione corporea, non c’è nulla di male nel tentare queste strategie, soprattutto se attuate in modo pragmatico e senza introdurre ulteriori oneri logistici nel proprio programma quotidiano.

Pertanto, potrebbe essere prudente consigliare ai bodybuilder di suddividere l’assunzione giornaliera di 1,6-2,2 g/kg di proteine in più pasti contenenti ciascuno ~0,40-0,55g/kg [80] e di fare in modo che uno di questi pasti avvenga entro 1-2 ore prima o dopo l’allenamento, mentre un’alimentazione costituita da una fonte proteica e non proteica venga consumata 1-2 ore prima di dormire. Ad esempio, un bodybuilder di 90 kg potrebbe consumare 40-50g di proteine alle 8-9 del mattino per la colazione, allenarsi alle 11, consumare 40-50g di proteine alle 12-13 per il pranzo/post-allenamento, 40-50g di proteine a cena tra le 17-18, e poi un pasto finale di 40-50g di proteine non contenenti fonti proteiche grasse alle 21-10 prima di andare a letto entro le 23.

I carboidrati consumati prima dell’allenamento sono spesso una strategia utilizzata dagli atleti per migliorare le prestazioni negli esercizi ad alta intensità. La completa risintesi del glicogeno può essere raggiunta entro 24 ore da un allenamento che depaupera il glicogeno se si consumano quantità sufficienti di carboidrati [83]. Tuttavia, solo il 24-40% del glicogeno muscolare viene esaurito dopo un allenamento contro-resistenza [59,60]. Pertanto, una quantità di ≥3-5g/kg di carboidrati al giorno sarebbe probabilmente sufficiente per la risintesi del glicogeno. Questo elevato apporto giornaliero di carboidrati probabilmente riduce anche l’impatto della tempistica dei carboidrati pre-allenamento sulle prestazioni dell’esercizio.

Spesso si sostiene che il consumo di carboidrati con le proteine dopo l’allenamento abbia un effetto anabolico dovuto alla secrezione di Insulina. Sebbene sia stato dimostrato che l’Insulina ha effetti anabolici [84], a livelli fisiologici il suo rilascio ha uno scarso impatto sull’anabolismo post-esercizio [85]. Inoltre, diversi studi non hanno evidenziato ulteriori effetti sulla sintesi proteica muscolare post-esercizio quando i carboidrati sono combinati con gli aminoacidi [86,87].

Inoltre, per i bodybuilder che non hanno bisogno di enfatizzare il rifornimento di glicogeno, le proteine aumentano la MPS post-allenamento a livelli massimi anche senza l’aggiunta di carboidrati [86,87]. Anche se il consumo di carboidrati nel post-allenamento non è certo dannoso, è improbabile che questo favorisca l’ipertrofia a lungo termine, come discusso in precedenti review [1,88]. Pertanto, è meglio concentrarsi sul consumo di un’adeguata quantità di carboidrati giornalieri e basare la distribuzione dei carboidrati intorno all’allenamento sulle preferenze personali.

Supplementazione OTC:

In un recente sondaggio condotto tra i bodybuilder, è stato riportato che tutti i partecipanti assumevano integratori alimentari [9]. Gli integratori alimentari più comuni erano: integratori di proteine (86%), creatina (68%), aminoacidi a catena ramificata (67%), glutammina (42%), vitamine (40%), olio di pesce (37%) e prodotti contenenti caffeina/efedrina (24%).

Sebbene gli integratori proteici siano molto popolari tra i bodybuilder, vengono utilizzati prevalentemente come gli alimenti interi per raggiungere gli obiettivi proteici. Pertanto, non verranno discussi in dettaglio. I lettori sono invitati a leggere la posizione dell’ISSN su questo argomento [89]. Inoltre, la trattazione di tutti gli integratori comunemente utilizzati dai bodybuilder esula dallo scopo di questo articolo. L’attenzione si concentrerà piuttosto sugli integratori alimentari che potrebbero potenzialmente produrre un effetto ergogenico e sugli integratori che possono garantire un apporto sufficiente di micronutrienti e acidi grassi essenziali.

  • Creatina Monoidrato:

La Creatin-fosfato si trova in alte concentrazioni nel muscolo scheletrico e cardiaco, dove agisce come fonte di energia [90]. La Creatina può essere ottenuta anche attraverso la dieta nei soggetti che consumano carne; tuttavia, le concentrazioni di Creatina nella carne si riducono con la cottura [91].

Numerosi studi hanno osservato un aumento della massa e della forza muscolare in seguito a fasi di carico di Creatina, in genere di 20g al giorno per circa una settimana, spesso seguite da fasi di mantenimento di 2-3g di Creatina al giorno [92]. Tuttavia, la fase di carico potrebbe non essere necessaria. È stato dimostrato che la saturazione della Creatina muscolare dopo un’integrazione di 3g di Creatina Monoidrato per 28 giorni è simile al consumo di Creatina Monoidrato dopo la tipica fase di carico [93].

La maggior parte degli individui non raggiunge i 3g giornalieri con la dieta e può essere necessaria un’integrazione. Esistono numerose forme di Creatina negli integratori in commercio, tra le quali la Creatina Monoidrato è la più studiata. Le versioni più recenti di Creatina, come la kre-alkalyn [94] e la Creatina etil-estere [95], non si sono dimostrate superiori alla Creatina Monoidrato, nonostante abbiano in genere un prezzo più elevato. Pertanto, si raccomanda il consumo di 3-5g di Creatina Monoidrato al giorno. La tempistica di assunzione della Creatina non sembra avere importanza, poiché la saturazione delle riserve di Creatin-fosfato richiede circa 28 giorni per raggiungere le concentrazioni massime quando si consumano 3g al giorno e non ha un effetto in acuto [93].

  • Caffeina:

Uno degli integratori alimentari più utilizzati dai bodybuilder sono gli stimolanti, in particolare la Caffeina [9]. Oltre ad aumentare l’eccitazione [96], la Caffeina può ridurre il dolore e lo sforzo percepito durante l’esercizio [97] e migliora la gestione del Calcio, aumentando la potenza [98]. Studi sull’allenamento contro-resistenza hanno rilevato che la Caffeina riduce la fatica e aumenta la forza [99,100]. Tuttavia, non tutti gli studi hanno dimostrato un effetto ergogenico sull’allenamento contro-resistenza [101]. Gli studi che hanno dimostrato un effetto ergogenico hanno utilizzato dosaggi elevati di caffeina (5-6 mg/kg), che sono al limite superiore di quello che è considerato un dosaggio sicuro [99,100]. Tuttavia, può essere consigliabile consumare il dosaggio minimo efficace per individuo, poiché l’assunzione regolare può generare tolleranza [102]. A causa dell’effetto acuto della Caffeina, è consigliabile assumerla circa 1 ora prima dell’esercizio fisico [99]. Tuttavia, l’emivita della Caffeina è di circa 3-9 ore; pertanto, può essere consigliabile consumare la Caffeina all’inizio della giornata per favorire un sonno sano se l’esercizio fisico viene svolto più tardi nel corso della giornata [103]. Sono necessarie ulteriori ricerche per trovare un consenso sull’uso della Caffeina nell’allenamento contro-resistenza, ma sulla base delle prove attuali un dosaggio di 5-6 mg/kg consumato prima dell’esercizio potrebbe produrre un effetto ergogenico sulle prestazioni nell’allenamento contro-resistenza.

  • Beta-Alanina:

È stato dimostrato che l’ingestione di 4-6 g di beta-alanina aumenta i livelli di carnosina muscolare [104]. La carnosina agisce come tampone del pH nel muscolo scheletrico e può ritardare l’inizio dell’affaticamento muscolare durante l’esercizio ad alta intensità [105]. Una meta-analisi ha concluso che la beta-alanina potrebbe produrre effetti ergogenici durante l’esercizio ad alta intensità della durata di 60-240 secondi [104]. Inoltre, non sono stati riscontrati effetti benefici negli esercizi di durata inferiore a 60 secondi. La maggior parte degli studi inclusi nella meta-analisi riguardava l’esercizio di resistenza.

Tuttavia, è dimostrato che l’integrazione di beta-alanina può migliorare la resistenza muscolare negli atleti allenati alla resistenza [105] e può migliorare la composizione corporea [106]. Sono necessari ulteriori studi per esaminare l’effetto ergogenico della beta-alanina sulla composizione corporea e sulle prestazioni. Tuttavia, dato che i bodybuilder si allenano spesso con più di 10 ripetizioni per serie e spesso includono tecniche di intensità come drop set, pause di riposo, myo reps e altre, la beta-alanina potrebbe apportare un beneficio alla resistenza di queste serie [9].

Pertanto, potrebbe essere ragionevole per un bodybuilder consumare 3-5 g di beta alanina al giorno durante le fasi di allenamento ad alte ripetizioni o nelle fasi di allenamento in cui si incorporano diverse tecniche di intensità che prolungano la durata di un set. Come la creatina monoidrato, la beta-alanina non ha un effetto acuto, in quanto le concentrazioni di carnosina muscolare richiedono circa 4 settimane per raggiungere concentrazioni tali da produrre un effetto ergogenico, a condizione che se ne consumi una quantità sufficiente al giorno [104].

  • Citrullina Malato:

Recentemente, la Citrullina Malato ha guadagnato popolarità tra i bodybuilder. Il potenziale effetto ergogenico è dovuto all’aumento del flusso ematico al muscolo, alla produzione di ATP e alla potenziale capacità della Citrullina Malato di agire come agente tampone [107]. È stato dimostrato che il consumo di 8g di Citrullina Malato aumenta le ripetizioni fino al cedimento del 50% [107,108,109,110], riduce l’indolenzimento muscolare del 40% [107] e migliora la forza massimale e la potenza anaerobica [111].

Tuttavia, non tutti gli studi hanno osservato effetti ergogenici del consumo di Citrullina Malato. Due studi recenti non hanno mostrato un miglioramento delle prestazioni, un aumento della risposta del gonfiore muscolare dovuto all’allenamento, un’attenuazione della fatica o un aumento dell’attenzione e dell’energia in seguito all’integrazione di Citrullina Malato in uomini allenati contro-resistenza a livello amatoriale [112,113].

Una recente meta-analisi di Trexler et al. ha analizzato 12 studi sullla CM per le prestazioni di forza e potenza [114]. Sebbene abbiano riscontrato solo una piccola dimensione dell’effetto (0,20), hanno concluso che questo potrebbe essere rilevante per gli atleti di alto livello in cui i risultati delle competizioni si decidono su margini ridotti, come i culturisti agonisti di alto livello. Si consiglia di assumere la Citrullina Malato circa 60 minuti prima dell’esercizio fisico per consentire un assorbimento sufficiente.

Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare l’efficacia della Citrullina Malato nell’esercizio contro-resistenza. Allo stato attuale, i dati indicano un effetto benefico o neutro sulle prestazioni. Pertanto, sulla base delle prove attuali, 8g al giorno di Citrullina Malato consumati prima dell’esercizio potrebbero avere dei benefici interessanti per i bodybuilder.

  • Alfa-GPC:

L’Alfa-GPC (alfa-glicerofosfocolina o colina alfoscerato) è un fosfolipide contenente colina. Quando viene ingerita, l’Alfa-GPC viene metabolizzata in colina e glicerolo-1-fosfato. La colina è un precursore dell’acetilcolina, un neurotrasmettitore coinvolto nella memoria, nell’attenzione e nella contrazione dei muscoli scheletrici. Il glicerolo-1-fosfato serve a sostenere le membrane cellulari.[https://pubmed.ncbi.nlm.]

L’Alfa-GPC sembra attraversare facilmente la barriera emato-encefalica e viene assorbito rapidamente. Attualmente è il miglior colinergico per aumentare i livelli plasmatici e cerebrali di colina.[https://pubmed.ncbi.nlm.]

L’integrazione orale di Alfa-GPC è interessante soprattutto per scopi nootropici o di potenziamento cognitivo. Esistono numerosi studi sui roditori che supportano questo effetto, ma non è ancora stato dimostrato negli esseri umani altrimenti sani. Negli anziani affetti da demenza lieve o moderata – che comporta un’alterazione della neurotrasmissione colinergica – l’Alfa-GPC migliora i sintomi cognitivi (ad esempio, disturbi della memoria e dell’attenzione).[https://pubmed.ncbi.nlm] L’Alfa-GPC può anche migliorare l’efficacia degli inibitori dell’acetilcolinesterasi (cioè i farmaci che aumentano la disponibilità di acetilcolina rallentandone la degradazione), utilizzati per il trattamento della malattia di Alzheimer.[https://pubmed.ncbi.nlm.]

Gli atleti sono un’altra popolazione che può trarre beneficio dall’integrazione di Alfa-GPC. Prove preliminari suggeriscono che l’alfa-GPC aumenta la potenza del salto verticale.[https://jissn.biomedcentral.com][https://pubmed.ncbi.nlm.] Inoltre, uno studio pilota ha riportato che l’Alfa-GPC ha aumentato il picco di forza nella panca, ma non la potenza di picco o il tasso di sviluppo della forza.[Ziegenfuss T, Landis J, Hofheins JJ Int Soc Sports Nutr.] Attualmente non è chiaro se l’Alfa-GPC aumenti la forza isometrica, ma i dati empirici e aneddotici sono incoraggianti [https://pubmed.ncbi.nlm.]

L’integrazione di un dosaggio pari a 600mg di Alpha-GPC prima di un test di potenza (spinte su panca) ha riportato un miglioramento della potenza del 14% rispetto al placebo quando assunta 45 minuti prima dell’attività; si trattava di uno studio pilota.[http://www.jissn.com] In media si è notato che il dosaggio di Alfa-GPC efficacie per trarre miglioramenti nella forza è nel range dei 300-600mg 45-30 minuti prima della seduta allenante.

  • Multi Vitaminico-Multi Minerale:

Storicamente, i bodybuilder hanno utilizzato diete restrittive che eliminano alimenti o interi gruppi di alimenti. Di conseguenza, sono comuni numerose carenze di vitamine e minerali. Nei bodybuilder a dieta sono state osservate carenze di Calcio, vitamina D, Zinco, Ferro e altre ancora [115,116,117]. Tuttavia, la maggior parte della letteratura sulle pratiche alimentari dei bodybuilder risale agli anni ’80 e ’90; pertanto, sono necessari dati più recenti [2].

Più di recente, le pratiche alimentari dei bodybuilder che seguono una dieta tradizionale restrittiva sono state confrontate con quelle degli agonisti che utilizzano un approccio dietetico basato sui macronutrienti, in cui nessun alimento o gruppo alimentare è off limits [118]. Non sorprende che i concorrenti che utilizzano un approccio dietetico più flessibile presentino meno carenze di micronutrienti. In particolare, la vitamina E, la vitamina K e le proteine sono risultate significativamente inferiori nelle donne che utilizzavano approcci dietetici rigidi rispetto a quelle che utilizzavano approcci più flessibili. Nel presente articolo, specie se si parla di Off-Season, si raccomanda di utilizzare un approccio dietetico flessibile, in cui nessun alimento o gruppo viene eliminato dalla dieta.

In questo modo, è meno probabile che si verifichino carenze di micronutrienti, soprattutto se si considera che le atlete in Off-Season hanno a disposizione una maggiore quantità di calorie rispetto a quelle a dieta per un contest, il che dovrebbe consentire loro di incorporare una maggiore varietà di alimenti.

Ciononostante, può essere consigliabile raccomandare un integratore multivitaminico/minerale a basso dosaggio (≤100% RDA) come misura di sicurezza per prevenire eventuali carenze di micronutrienti, sottolineando al contempo il consumo di una buona varietà di alimenti al giorno per soddisfare il fabbisogno di micronutrienti.

  • Omega 3 (EPA-DHA):

Gli acidi grassi polinsaturi con un doppio legame a tre atomi di distanza dal gruppo metilico terminale sono noti come ω-3 o acidi grassi omega-3 (O3). Un basso apporto di O3 nelle diete occidentali rispetto ad altre fonti di grassi alimentari (come gli acidi grassi omega-6) è associato a un peggioramento della salute multispettrale negli studi epidemiologici [119]. Pertanto, è interessante concentrarsi specificamente sulle modifiche della dieta per fornire acidi eicosapentaenoici e docosaesaenoici (EPA e DHA) – la carenza alimentare più comune nel mondo occidentale; ma vale la pena notare che la misurazione, l’interazione e l’effetto di O3 e acidi grassi omega-6 in relazione alla salute non sono chiari e vanno oltre lo scopo di questo articolo. Per una rassegna si rimanda ad altra pubblicazione [120].

Oltre alla salute, c’è interesse per i potenziali effetti anabolici degli integratori di EPA e DHA [121], che di solito vengono forniti attraverso l’olio di pesce o, in alcuni casi, l’olio di alghe. Tuttavia, ci sono dati contrastanti sulla capacità dell’olio di pesce di aumentare la risposta della sintesi proteica muscolare all’ingestione di proteine. Mentre un articolo di revisione del 2014 ha evidenziato una serie di studi secondo cui l’olio di pesce può aumentare la risposta [122], uno studio recente non ha rilevato alcun effetto sulla risposta della MPS a una sessione di allenamento contro-resistenza e all’ingestione di proteine dopo l’allenamento [123]. Inoltre, i dati sull’ipertrofia longitudinale sono pochi [124] e gli studi sulle prestazioni dell’allenamento contro-resistenza sono contrastanti [125] e in gran parte non applicabili o difficili da valutare a causa dell’uso di partecipanti non allenati o di allenamenti non standardizzati ed ecologicamente non realistici rispetto al bodybuilding.

In una recente review che affronta specificamente la questione se gli integratori di O3 possano o meno aumentare l’ipertrofia [126], gli autori hanno concluso che attualmente non ci sono prove sufficienti per fare tale affermazione. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche prima di poter raccomandare l’integrazione di O3 (o di alterazioni della dieta) a fini di costruzione muscolare, i benefici per la salute dell’integrazione di O3 sono degni di nota. Ad esempio, recenti meta-analisi hanno riportato che l’integrazione di olio di pesce riduce i sintomi della depressione [127], diminuisce il rischio di morte cardiaca [128], riduce la pressione sanguigna [129] e diminuisce la circonferenza vita [130]. Pertanto, gli atleti estetici possono prendere in considerazione l’integrazione giornaliera di olio di pesce (o di alghe) (1.5-2.5g di EPA/DHA) per la salute generale e multi spettro, ma sono necessari studi futuri per formulare raccomandazioni relative alle prestazioni nel bodybuilding.

  • Acido Arachidonico (AA):

L’Acido Arachidonico (AA) è l’acido grasso omega-6 più rilevante dal punto di vista biologico e, nella membrana lipidica di una cellula, è l’acido grasso che viene confrontato con i due acidi grassi dell’olio di pesce (EPA e DHA) nella costituzione di un rapporto omega-3:6. Dati recenti suggeriscono un’assunzione giornaliera di 50-250mg di Acido Arachidonico[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] con alcune fonti che stimano livelli fino a 500mg al giorno;[https://www.ncbi.nlm.] l’assunzione di Acido Arachidonico sembra essere inferiore nei vegetariani[https://www.ncbi.nlm.].

Si ritiene che l’Acido Arachidonico sia importante per il metabolismo del muscolo scheletrico, poiché si pensa che i fosfolipidi della membrana del sarcoplasma riflettano la dieta,[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] l’allenamento stesso sembra alterare il contenuto di fosfolipidi del muscolo (indipendentemente dalla composizione delle fibre muscolari[https://www.ncbi.nlm.] e associato a un rapporto omega 6:3 più basso[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.]) e gli eicosanoidi dell’Acido Arachidonico interagiscono con la sintesi proteica muscolare attraverso i loro recettori.

L’Acido Arachidonico segnala la sintesi proteica muscolare attraverso una via dipendente dalla COX-2 (che suggerisce il coinvolgimento delle prostaglandine)[https://www.ncbi.nlm.] che è associata ad aumenti sia della prostaglandina E2 (PGE2) che del PGF(2α),[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] anche se l’incubazione con PGE2 o PGF(2α) isolati non sembra replicare pienamente gli effetti ipertrofici dell’Acido Arachidonico. [https://www.ncbi.nlm.] PGE2 e PGF(2α) sono indotti anche dall’esercizio fisico (nello specifico, dallo stiramento delle cellule muscolari in vitro[https://www.ncbi.nlm.]) ed è stato osservato sia nel siero[https://pubmed.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] che a livello intramuscolare (quadruplicato, da 0,95+/-0,26ng/mL a 3,97+/-0. La capacità del riflesso da stiramento di aumentare le concentrazioni di PGE2 e PGF(2α)[https://www.ncbi.nlm.] potrebbe essere dovuta semplicemente al fatto che lo stiramento aumenta l’attività delle COX2.[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.]

Va notato che l’integrazione di 1.500mg di Acido Arachidonico (rispetto a una dieta di controllo contenente 200mg dello stesso) per 49 giorni ha aumentato la secrezione di PGE2 da parte di cellule immunitarie stimolate (del 50-100%) in giovani uomini altrimenti sani,[https://www.ncbi.nlm.] ma la rilevanza di questo studio per il muscolo scheletrico non è nota. Questo studio ha anche osservato che, senza stimolazione, non c’erano differenze significative tra i gruppi.[https://www.ncbi.nlm.] Altrove, è stata osservata una tendenza all’aumento delle concentrazioni sieriche di PGE2 a riposo in uomini allenati a cui sono stati somministrati 1.000mg di Acido Arachidonico per 50 giorni.[https://www.ncbi.nlm.]

L’Acido Arachidonico, attraverso gli eicosanoidi noti come PGF(2α) e PGE2, stimola la sintesi proteica muscolare. Sono prodotti a partire dall’Acido Arachidonico, ma normalmente non formano i rispettivi eicosanoidi per la costruzione del muscolo finché la cellula non viene stimolata da un fattore di stress (come il riflesso di stiramento di una cellula muscolare) che ne induce la produzione.

Il recettore per il PGF(2α) (recettore FP) sembra essere sovraregolato dagli inibitori della COX1 (l’acetaminofene utilizzato in questo studio)[https://www.ncbi.nlm.] e si ritiene che una maggiore segnalazione del PGF(2α) sia alla base del miglioramento della sintesi proteica muscolare osservato nei soggetti anziani con farmaci antinfiammatori. La supplementazione di Acido Arachidonico non sembra influenzare la quantità di recettori FP nei giovani;[https://www.ncbi.nlm.] mentre l’esercizio fisico stesso può aumentare il contenuto di recettori EP3, né gli inibitori della COX1[https://www.ncbi.nlm.] né l’Acido Arachidonico[https://www.ncbi.nlm.] sembrano influenzarlo ulteriormente.

Tuttavia, è stato riscontrato che l’uso di inibitori della COX2 (nei giovani) sopprime l’aumento di PGF(2α) indotto dall’esercizio fisico (Ibuprofene e Acetaminofene)[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] e di PGE2,[https://www.ncbi.nlm.] il che si pensa sia dovuto al fatto che la conversione da PGH2 in questi metaboliti dipende dall’attività della COX2.

Poiché la produzione di questi eicosanoidi dipende dall’enzima COX2, si ritiene che l’inibizione di questo enzima riduca gli effetti anabolizzanti dell’esercizio fisico se assunto prima dello stesso.

L’acido arachidonico (così come l’EPA dall’olio di pesce) non ha compromesso l’assorbimento del glucosio nelle cellule muscolari isolate e 10μM di acido grasso sono in grado di attenuare la resistenza all’Insulina indotta dai grassi saturi; [https://pubmed.ncbi.nlm.] un fenomeno osservato con i grassi saturi a 18 o più catene di carbonio[https://www.ncbi.nlm.] che non sembra applicarsi agli acidi grassi polinsaturi di uguale lunghezza di catena[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] ed è probabilmente legato all’aumento delle ceramidi intracellulari[https://www.ncbi.nlm.] che compromettono la segnalazione di Akt[https://www.ncbi.nlm.][https://www.ncbi.nlm.] e riducono l’assorbimento di glucosio mediato da GLUT4 con l’Insulina.[https://www.ncbi.nlm.]

L’Acido Arachidonico e i grassi polinsaturi omega-3 sono entrambi associati a una migliore sensibilità all’Insulina delle cellule muscolari, che potrebbe essere secondaria alla riduzione dei livelli di grassi saturi nella membrana lipidica e quindi alla riduzione delle concentrazioni intracellulari di ceramidi. È possibile che ciò non sia correlato agli eicosanoidi o al rapporto omega-3:6.

In 31 uomini allenati, sottoposti a un programma di sollevamento pesi e a una dieta standardizzata (500kcal in eccesso con 2g/kg di proteine) con 1g di Acido Arachidonico al giorno o placebo, l’integrazione per 50 giorni è sembrata aumentare la potenza di picco (7,1%) e la potenza media (3,6%) al test di Wingate, ma non è riuscita a influenzare positivamente la massa muscolare o le misure di potenza del sollevamento pesi (bench press e leg press).[https://www.ncbi.nlm.]

Attualmente non ci sono prove sufficienti per raccomandare una dose ideale di integrazione di Acido Arachidonico, ma aneddoticamente si usa un dosaggio di circa 1.500 mg da assumere 45 minuti prima dell’allenamento per un periodo medio di 8 settimane. Non è certo che si tratti di una dose ottimale o che sia necessaria la tempistica.

Va inoltre notato che per le persone affette da patologie infiammatorie croniche, come l’artrite reumatoide o le malattie infiammatorie intestinali, la dose ideale di Acido Arachidonico può essere in realtà una sua restrizione dietetica. Nei casi di malattie infiammatorie, l’integrazione di Acido Arachidonico è probabilmente controindicata.

Raccomandazioni per gli integratori alimentari e il dosaggio per i bodybuilder in Off-Season:

  • Creatina Monoidrato= 3-5g/die;
  • Beta-Alanina= 3-5g/die;
  • Citrullina Malato= 8g/pre-workout;
  • Alfa-GPC= 300-600mg/pre-workout;
  • Caffeina= 5-6mg/Kg/pre-workout (media standard tra 200 e 600mg/die);
  • Multi Vitaminico – Multi Minerale= ≤100% RDA/die;
  • Omega 3 (EPA-DHA)= 1.5-2.5g/die;
  • Acido Arachidonico= 1.5g/pre-workout.

Supplementazione PEDs:

Una cosa occorre premettere prima di procedere con la descrizione delle molecole più utilizzate nel contesto della Off-Season: non esistono PEDs esclusivamente confinabili in uno dei contesti della programmazione di un bodybuilder. Esiste il grado di versatilità il quale sta ad indicare quanto una molecola possa essere gestita con facilità in situazioni preparatorie differenti. Esistono molecole che per caratteristiche possono dare vantaggi maggiori in Off-Season/Bulk per via di alcune loro caratteristiche che in altro contesto, per esempio il pre-contest, risulterebbero più complesse da gestire. Ma questo non significa che tali molecole siano generalemnte da considerarsi “off-limitz” in un altra fase della preparazione annuale.

Premesso ciò, l’attenzione in questo paragrafo si concentrerà sui principali PEDs usati in Off-Season.

Tra tutti gli AAS, il Testosterone è quello che non ha bisogno di particolari presentazioni. Si tratta dell’ormone sessuale maschile per antonomasia. Nell’uomo, il Testosterone svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo dei tessuti riproduttivi maschili, come i testicoli e la prostata, oltre a promuovere le caratteristiche sessuali secondarie, come l’aumento della massa muscolare e ossea e la crescita dei peli. Inoltre, in entrambi i sessi, il Testosterone è coinvolto nella salute e nel benessere, compresi gli stati d’animo, il comportamento e la prevenzione dell’osteoporosi in cooperazione con l’Estradiolo. Livelli insufficienti di Testosterone negli uomini possono portare ad anomalie, tra cui la fragilità e la perdita ossea.

In generale, il Testosterone promuove la sintesi proteica e quindi la crescita dei tessuti dotati di recettori per gli androgeni. Il Testosterone può essere descritto come avente effetti virilizzanti e anabolizzanti (anche se queste descrizioni categoriali sono in qualche modo arbitrarie, poiché vi è una grande sovrapposizione reciproca tra di essi).

  • Gli effetti anabolizzanti comprendono la crescita della massa e della forza muscolare, l’aumento della densità e della resistenza ossea e la stimolazione della crescita lineare e della maturazione ossea.
  • Gli effetti androgeni comprendono la maturazione degli organi sessuali, in particolare del pene, e la formazione dello scroto nel feto, e dopo la nascita (di solito nella pubertà) l’approfondimento della voce, la crescita dei peli del viso (come la barba) e dei peli ascellari. Molti di questi effetti rientrano nella categoria dei caratteri sessuali secondari maschili.

Al principio degli anni 30 del novecento avvenne la sintesi chimica del Testosterone, quando Butenandt e G. Hanisch pubblicarono un articolo che descriveva “Un metodo per preparare il Testosterone dal colesterolo”. Solo una settimana dopo, il terzo gruppo, Ruzicka e A. Wettstein, annunciò una domanda di brevetto in un documento “Sulla preparazione artificiale dell’ormone testicolare Testosterone (Androsten-3-one-17-ol).” Ruzicka e Butenandt ricevettero il premio Nobel per la chimica nel 1939 per il loro lavoro.

Gli studi clinici sull’uomo, che prevedevano dosi PO (per via orale) di Methyltestosterone o iniezioni di Testosterone Propionato, iniziarono già nel 1937. Il Testosterone Propionato è menzionato in una lettera all’editore della rivista Strength and Health nel 1938; questo è il primo riferimento noto a un AAS in una rivista statunitense di sollevamento pesi o Bodybuilding.

Lo sviluppo delle proprietà di costruzione muscolare del Testosterone proseguì negli anni ’40, in Unione Sovietica e nei paesi del blocco orientale come la Germania dell’Est, dove sono stati utilizzati programmi di AAS per migliorare le prestazioni dei sollevatori di pesi olimpici e di altri dilettanti già prima degli anni ’50. In risposta al successo dei sollevatori di pesi russi, il medico della squadra olimpica statunitense John Ziegler lavorò con un equipe di chimici per sviluppare un AAS con effetti androgeni ridotti. Ma questa è un altra storia.

L’uso del Testosterone nello sport si diffuse tra gli anni ’50 e gli anni ’60. Le forme utilizzate nei primi tempi erano il Testosterone in sospensione e il Testosterone Propionato, che rappresentano con il Methyltestosterone (Testosterone metilato in C-17) le forme più datate dell’ormone in questione (1935).

In ambito culturistico, il Testosterone rappresenta un AAS sufficientemente versatile in maniera dose-dipendente e sensibilità-dipendente dal momento che il dosaggio dovrebbe essere tarato in base alle risposte metaboliche soggettive alle quali è soggetto l’ormone (vedi, ad esempio, aromatizzazione in estrogeni). Questo ultimo punto è di estrema importanza al fine di evitare l’uso/abuso di AI (Inibitori dell’Aromatasi) e/o SERM (Modulatori Selettivi del Recettore degli Estrogeni). Oltre a peggiorare potenzialmente il quadro lipidico, sommandosi all’azione degli AAS utilizzati, essi riducono l’espressione epatica di IGF-1 cosa che può ridurre la risposta anabolizzante del protocollo PEDs. Nei soggetti caratterizzati da una elevata sensibilità all’attività estrogenica, le procedure applicate vedono: 1) l’uso di Raloxifene o Tamoxifene (SERM) a dosi sufficienti a impedire la comparsa o il peggioramento di una ginecomastia in stadio iniziale già presente e non ancora asportata chirurgicamente 2) l’uso di dosi fisiologiche di Testosterone come base onde evitare la comparsa di stati letargici, affaticabilità, disfunzioni sessuali ecc 3) l’uso di un “mix” composto da Testosterone e Boldenone (vedi in seguito) tale da poter usufruire della bassa e diversa sensibilità all’azione dell’Enzima Aromatasi su quest’ultimo riuscendo ad avere un controllo estrogenico teoricamente migliore (Testosterone e Boldenone mostrano qualità anabolizzanti intrinseche simili).

In un contesto Off-Season, quindi, vista l’importanza della presenza di un buon livello di Estradiolo sia sul complesso degli effetti anabolizzanti ricercati sia per la sua attività sessuale e cerebrale, il Testosterone andrebbe inizialmente calibrato sul soggetto e nel caso affiancato da dosi altrettanto ben tarate di SERM la dove ne risultasse un reale bisogno.

L’uso di un estere che garantisca un rilascio graduale della molecola (vedi Enantato o Cypionato) risulta la scelta migliore al fine di creare una soglia ematica stabile e esente da picchi e cali che possono risultare controproducenti a livello psicofisico. Tenere sempre in considerazione l’emivita di una molecola è uno dei punti fondamentali per sfruttarla al meglio. Nel caso degli esteri sopra citati, una divisione del dosaggio settimanale in due somministrazioni uguali distanziate da quattro-cinque giorni l’una dall’altra risulta una pratica ottimale allo scopo di creare una soglia ematica stabile.

I dosaggi comunemente utilizzati, parlando di molecole esterificate, vanno da 200mg ad 1g a settimana. Per quanto riguarda il Testosterone in sospensione, le dosi comunemente utilizzate vanno dai 175mg ai 700mg a settimana.

Il Boldenone [1,4-androstadiene-3-one,17b-ol], commercializzato con il nome di Equipoise, Ganabol, Equigan, Ultragan, e Boldane,  è uno steroide anabolizzante-androgeno spesso legato all’estere Undecylenato. Strutturalmente molto simile al Testosterone, il Boldenone differisce da questo per il doppio legame tra C1 e C2.

La Ciba brevettò il Boldenone nel 1949. Successivamente, negli anni ’50 e ’60, sviluppò diversi esteri sperimentali del farmaco. Uno di questi era il Boldenone Undecilenato, che fu introdotto per uso clinico con il marchio Parenabol e fu utilizzato alla fine degli anni ’60 e all’inizio degli anni ’70. Tuttavia, fu sospeso prima della fine degli anni ’70. Ad oggi l’uso del Boldenone è legale in alcuni paesi in campo veterinario.

Essendo una molecola che ha mostrato una bassa tendenza alla conversione in Estradiolo, come accennato nella sezione dedicata al Testosterone, viene spesso utilizzata come agente “mix” da abbinare come base al Testosterone al fine di avere un maggiore controllo sui livelli estrogenici.

Se qualcuno volesse usare 500mg di Testosterone, ma non potrebbe usare un tale dosaggio dal momento che presenta particolare difficoltà nella gestione estrogenica in specie senza l’uso di AI come Exemestane o Anastrozolo, una conclusione a cui molti superficialmente sono giunti è che si potrebbe semplicemente usare il Boldenone al dosaggio sopra citato per ridurre della metà l’attività estrogenica, ma comunque supportare un’adeguata produzione di Estradiolo. Ma quando si approfondisci l’ipotesi e la si testa sul campo, è davvero così che stanno le cose? In realtà no, o, comunque, la media delle variabili di risposta spinge a confermare una maggiore validità nel “mixare” Testosterone e Boldenone coprendo la dose base calcolata in precedenza, e con variazione di percentuale T:B ratio da 1:1 a 2:1.

Comunque, oltre a rappresentare genericamente una discreta molecola sia in in preparazione alla gara che in Off-Season, I dosaggi utilizzati si settano nel range tra i 200mg ed i 500mg a settimana, spesso abbinato ad una dose variabile (vedi sopra) di Testosterone.

Il Nandrolone, noto anche come 19-nortestosterone, è uno Steroide Androgeno Anabolizzante (AAS) utilizzato sotto forma di molecola legata a esteri come quello Decanoato (nome commerciale Deca-Durabolin) e il Fenilpropionato (nome commerciale Durabolin). Gli esteri del Nandrolone sono utilizzati nel trattamento di anemie, cachessia (sindrome da deperimento), osteoporosi, cancro al seno e per altre indicazioni mediche.

Il Nandrolone è stato sintetizzato per la prima volta nel 1950. È stato introdotto per la prima volta nel mercato farmaceutico, come Nandrolone Fenilpropionato, nel 1959, e poi come Nandrolone Decanoato nel 1962, seguito da ulteriori esteri.

Il Nandrolone ha una bassa affinità di interazione con l’Enzima Aromatasi convertendo in Estrone, un estrogeno molto meno potente dell’Estradiolo, circa 10 volte meno attivo, e, come tale, è un estrogeno relativamente debole. In una condizione di somministrazione del Nandrolone senza una base di Testosterone, i livelli di Estradiolo calerebbero marcatamente a favore di un aumento del Estrone il quale non potrebbe però sostituire nelle diverse attività tissutali il prima citato E2. Le conseguenze negative si verificherebbero dall’attività sessuale all’attività neurosteroidea.

Infatti, un effetto da non sottovalutare con l’uso di Nandrolone è il suo impatto sul SNC. L’impatto del Nandrolone sul Sistema Nervoso Centrale è stato osservato scientificamente. Nello studio intitolato “The Impact of Nandrolone Decanoate on the Central Nervous System” vengono descritti chiaramente i numerosi effetti psicologici di questa molecola. Essi comprendono e influenzano:

1- Aggressività
2- Ansia, paura e stress
3- Ricompensa e dipendenza
4- Apprendimento, memoria e capacità di lavoro
5- Locomozione e attività fisica
6- Effetti sulla HPAA (Asse Ipotalamo-Pituitaria-Surrene)
7- Effetto sui neurotrasmettitori: Recettore Acido γ-Aminobutirrico Tipo A (GABAA); Recettori 5-idrossitriptamina (5-HT) e 5-HT; Recettori della Dopamina e Recettori Oppioidi.

Questo effetto, unito alla modesta potenzialità anabolizzante se confrontata con altre molecole anche della stessa famiglia, fa pendere l’ago della bilancia verso gli svantaggi d’uso piuttosto che i vantaggi. Sebbene vi sia un rapporto tra Testosterone e Nandrolone finalizzato a ridurre la comparsa di questi effetti avversi (ratio T:N = 2:1) su un buon numero di soggetti risulta dare comunque problemi rilevanti.

Il suo uso principale in Off-Season comprende dosaggi medi tra i 200mg ed i 400mg a settimana, con un adeguato rapporto con il Testosterone. Se utilizzato a fini di recupero articolare viene usato a dosaggi di 100mg a settimana, e con tali dosaggi difficilmente emergono i problemi sopra elencati a patto che ci sia una base di Testosterone.

Il Drostanolone, noto anche come 2α-metil-5α-diidrotestosterone (2α-metil-DHT) o come 2α-metil-5α-androstan-17β-ol-3-one, è uno steroide androstano sintetico e un derivato del DHT. Si tratta nello specifico di DHT con un gruppo metile in posizione C2α. La forma esterificata Drostanolone Propionato è stata usata in passato nel trattamento del cancro al seno nelle donne per via della sua attività antiestrogenica. Questa azione il Drostanolone la esplica sia agendo come antagonista del recettore degli estrogeni e sia come inibitore dell’Enzima Aromatasi. Ed è proprio per questo motivo che una molecola generalmente relegata all’uso in “Cut” o pre-gara trova un suo uso funzionale in Off-Season. La sua attività AI è comunque moderata ma sufficiente in un buon numero di soggetti per evitare l’aggiunta di SERM e/o AI di altro genere. L’attività AI moderata sembra non incidere negativamente in modo sensibile sull’Asse GH/IGF1.

L’effetto miotrofico risulta simile a quello osservato con il Methenolone, in generale moderatamente inferiore al Testosterone. I dosaggi utilizzati in Off-Season per il controllo estrogenico sono nel range dei 200-400mg a settimana (diviso in due iniezioni distanziate da 4-5 giorni) per l’estere Enantato, mentre per il Propionato 150-350mg a settimana (dosi a giorni alterni o giornaliere).

Il Trenbolone, noto anche come 19-nor-δ9,11-testosterone o come estra-4,9,11-trien-17β-ol-3-one, è uno steroide sintetico e un derivato del Nandrolone (19-nortestosterone) sintetizzato per la prima volta nel 1963. Si tratta nello specifico di Nandrolone con due doppi legami aggiuntivi nel nucleo steroideo. Gli esteri del Trenbolone, che hanno un estere in posizione C17β, includono il Trenbolone Acetato, il Trenbolone Enantato, Il Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonato e il Trenbolone Undecanoato. Il Trenbolone Acetato (marchi Finajet, Finaplix, e altri) e il Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonato (marchi Parabolan, Hexabolan), sono o sono stati commercializzati per uso veterinario e clinico nell’uomo. Il Trenbolone Acetato è utilizzato in medicina veterinaria nel bestiame per aumentare la crescita muscolare e l’appetito degli animali, mentre il Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonato è stato utilizzato in passato a livello clinico nell’uomo, ma ora non è più commercializzato.

Si tratta di uno degli AAS più versatili in assoluto, con un ottima resa tanto in preparazione alla gara quanto in Off-Season. L’enorme potenziale anabolizzante del Trenbolone, così come dei suoi analoghi, è stato riportato fin dagli anni ’60. La sua diffusione nel Bodybuilding è iniziata circa negli anni ’80 del secolo scorso. La sua elevata potenzialità miotrofica, lipolitica e di spinta mentale lo resero in poco tempo estremamente popolare tra i culturisti.

In Off-Season viene utilizzato nelle sue forme eseterificate Enantato e Hexahydrobenzylcarbonato a dosaggi nell’ordine dei 100-400mg a settimana (divisa in due somministrazioni distanziate l’una dall’altra da 4-5 giorni), sebbene il trend d’oltre oceano è arrivato a dosaggi decisamente eccessivi e nell’ordine del grammo. Per l’esetere Acetato i dosaggi medi vanno da 150mg a 350mg a settimana con dosaggi a giorni alterni o giornalieri.

E’ necessario ricordare ai lettori che gli effetti collaterali a livello del SNC possono verificarsi in alcuni punti come nel caso del Nandrolone sebbene i vantaggi rendano il Trenbolone più bilanciato tra sides e vantaggi.

Il Trestolone, noto anche come 7α-metil-19-nortestosterone (MENT) o come 7α-metilestr-4-en-17β-ol-3-one, è uno steroide sintetico e un derivato del Nandrolone (19-nortestosterone). È una forma modificata del Nandrolone con un gruppo metile in posizione C7α. Tra gli AAS strettamente correlati vi sono il 7α-metil-19-norandrostenedione (MENT dione, trestione), un pro-ormone androgeno del Trestolone, e il Dimetandrolone (7α, 11β-dimetil-19-nortestosterone), il derivato metilato C11β del Trestolone, nonché il Mibolerone (7α,17α-dimetil-19-nortestosterone) e il Dimetiltrienolone (7α,17α-dimetil-δ9,11-19-nortestosterone). Anche il progestinico Tibolone (7α-metil-17α-etinil-δ5(10)-19-nortestosterone) è strettamente correlato al Trestolone.

Il Trestolone è stato descritto per la prima volta nel 1963. Tuttavia, non è stato successivamente studiato fino al 1990. Lo sviluppo del Trestolone per un potenziale uso nella contraccezione ormonale maschile e nella terapia sostitutiva degli androgeni è stato avviato nel 1993 ed è proseguito in seguito. Non sembra che siano stati condotti ulteriori sviluppi dal 2013. Il Trestolone è stato sviluppato dal Population Council, un’organizzazione non governativa senza scopo di lucro dedicata alla salute riproduttiva.

Come AAS, il Trestolone è un agonista del recettore degli androgeni (AR), analogamente agli androgeni come il Testosterone e il Diidrotestosterone (DHT). Questo AAS presenta spiccate proprietà anticortisolemiche sia attraverso l’inibizione enzimatica sia per attività antagonista recettoriale. Il Trestolone non è un substrato per la 5α-reduttasi e quindi non è potenziato o inattivato nei cosiddetti tessuti “androgeni” come la pelle, i follicoli piliferi e la ghiandola prostatica. Come tale, ha un elevato rapporto tra attività anabolica e androgena, analogamente ad altri derivati del Nandrolone. Il Trestolone è un substrato per l’Aromatasi e quindi produce come metabolita l’estrogeno 7α-metilestradiolo. Tuttavia, il Trestolone ha solo una debole attività estrogenica e una quantità che sembrerebbe essere insufficiente per scopi terapici sostitutivi, come evidenziato dalla diminuzione della densità minerale ossea negli uomini trattati con esso per l’ipogonadismo.

Il potenziale anabolizzante del Trestolone ha mostrato un grado di superiorità miotrofica rispetto al Trenbolone. Le sue caratteristiche ne fanno prediligere l’uso in Off-Season/Bulk. I dosaggi utilizzati con la forma Acetato sono nell’ordine dei 150-350mg a settimana con una cadenza nelle somministrazioni a giorni alterni. Sebbene sia più rara da reperire, la forma Enantato è utilizzato nel range dei 200-400mg a settimana divisi in somministrazioni ogni 4-5 giorni.

L’Oxymetholone, noto anche come 2-idrossimetilene-17α-metil-4,5α-diidrotestosterone (2-idrossimetilene-17α-metil-DHT) o come 2-idrossimetilene-17α-metil-5α-androstan-17β-olo-3-one, è uno steroide androstanico sintetico e un derivato 17α-alchilato del DHT.
L’Oxymetholone è stato descritto per la prima volta in un articolo del 1959 da scienziati della Syntex. È stato introdotto per uso medico dalla Syntex e dalla Imperial Chemical Industries nel Regno Unito con il marchio Anapolon nel 1961. L’Oxymetholone è stato introdotto anche con i marchi Adroyd (Parke-Davis) nel 1961 e Anadrol (Syntex) nel 1962. Il farmaco è stato commercializzato negli Stati Uniti nei primi anni ’60.

Come altri AAS, l’Oxymetholone è un agonista del recettore degli androgeni (AR). Non è un substrato per la 5α-reduttasi (dal momento che è già 5α-ridotto) ed è uno substrato scarso per il 3α-idrossisteroide deidrogenasi (3α-HSD), e quindi mostra un alto rapporto di attività anabolizzante rispetto all’effetto androgenico.

Data la sua derivanza dal DHT, l’Oxymetholone non è un substrato per l’Enzima Aromatasi e quindi non può essere aromatizzato in metaboliti estrogenici. Tuttavia, caratteristica unica tra i derivati del DHT, l’Oxymetholone è comunque associato a un’estrogenicità relativamente elevata ed è noto per avere il potenziale di produrre effetti collaterali estrogenici come ginecomastia (anche se non comune) e ritenzione idrica. È stato suggerito che questo può essere una conseguenza del legame diretto a l’attivazione del recettore degli estrogeni da parte dell’Oxymetholone (estrogenicità intrinseca). L’Oxymetholone non possiede alcuna attività progestinica significativa. Per via della caratteristica attività estrogenica intrinseca, con l’uso di Oxymetholone è spesso necessario l’uso di un SERM onde avere un controllo sulla aumentata attività estrogenica.

A causa della sua struttura 17α-alchilata, l’Oxymetholone è epatotossico. L’uso a lungo termine del farmaco può causare una varietà di disturbi gravi, tra cui l’epatite, il cancro al fegato e la cirrosi; pertanto si raccomandano test periodici di funzionalità epatica per coloro che assumono l’Oxymetholone a fini terapeutici. Questa molecola ha ottenuto, infatti, la nomea di essere uno tra gli AAS più epatotossici. Ciò deriva da i dosaggi comunemente, ed erroneamente, utilizzati in contesto culturistico. Si parla di dosaggi che facilmente sforano i 150mg/die. 

Osservazioni e esaminazione di diversi referti di esami ematici hanno evidenziato una soglia di “vantaggio/svantaggio” a favore del primo con un dosaggio calcolato con la formula 1mg/Kg. Genericamente, però, il dosaggio standard e conservativo si attesta nel range dei 50-100mg/die per non più di 28 giorni consecutivi, al fine di ridurre l’impatto negativo sul fegato e lipidemia.

Il Methandrostenolone, noto anche come 17α-metil-δ1-testosterone o come 17α-metilandrost-1,4-dien-17β-ol-3-one, è uno steroide androstanico sintetico e un derivato 17α-alchilato del Testosterone. È una modifica del Testosterone con un gruppo metile in posizione C17α e un doppio legame aggiuntivo tra le posizioni C1 e C2. Il farmaco è anche il derivato 17α-metilato del Boldenone (δ1-testosterone) e l’analogo δ1 del Methyltestosterone (17α-metiltestosterone).

Il Methandrostenolone è stato descritto per la prima volta nel 1955. È stato sintetizzato dai ricercatori dei laboratori CIBA di Basilea, in Svizzera. La CIBA depositò un brevetto statunitense nel 1957 e iniziò a commercializzare il farmaco sotto il nome di Dianabol nel 1958 negli Stati Uniti. Inizialmente veniva prescritto alle vittime di ustioni e agli anziani. Tra i primi utilizzatori vi furono i giocatori dell’Oklahoma University e l’allenatore dei San Diego Chargers Sid Gillman, che somministrò il Dianabol alla sua squadra a partire dal 1963.

Anche se il primo a somministrare il Methandrostenolone agli atleti fu il Dr. John Ziegler, personaggio che ebbe non poca importanza nella storia dell’uso degli AAS negli Stati Uniti. Ziegler contribuì a facilitare l’adozione degli AAS in generale, e del Dianabol in particolare, da parte degli atleti americani. Ziegler fu la prima persona a somministrare il Dianabol agli atleti competitivi poco dopo la sua introduzione da parte della CIBA nel 1958. Ebbe accesso al laboratorio CIBA a Summit (New Jersey) nel corso degli anni 50’ e somministrava già ai pesisti il Testosterone Propionato per “scopi di ricerca”. Da li il passo fu breve per la diffusione a macchia d’olio di questo AAS tra i culturisti.

Data la sua principale modifica strutturale, ossia la metilazione in C-17, il Methandrostenolone mostra un aumentata  stabilità del legame recettoriale aumentando così l’affinità sia al AR sia, successivamente all’aromatizzazione nel suo metabolita 17-Methylestradiolo, per i recettori estrogenici rendendo il composto molto più estrogenico del Testosterone. Tale caratteristiche migliora però il potenziale proliferativo dei AR e l’influenza positiva sulla sintesi di IGF-1. Da non dimenticare è il suo significativo impatto anticortisolemico.

Trattandosi di una molecola con una discreta tendenza all’aromatizzazione, il suo uso tipico la vede inserita nelle fasi Off-Season. Il calcolo del dosaggio, per via dati aneddotici e osservativi raccolti, lo si ottiene con la formula 5mg/12Kg di peso corporeo. Trattandosi di un composto orale metilato in C-17 se ne scoraggia l’utilizzo oltre i 28 giorni consecutivi onde ridurre l’impatto negativo su fegato e lipidemia. Data la sua emivita di circa 4h, il dosaggio giornaliero dovrebbe essere diviso in più assunzioni distribuite durante l’arco della giornata.

Struttura molecolare di hGH

L’Ormone della Crescita (GH) o Somatotropina, noto anche come Ormone della Crescita Umano (hGH o HGH), è un ormone peptidico che stimola la crescita, la riproduzione e la rigenerazione cellulare nell’uomo e in altri animali. È quindi importante per lo sviluppo umano. Il GH stimola anche la produzione di IGF-1 e aumenta la concentrazione di glucosio e acidi grassi liberi nel sangue. È un tipo di mitogeno specifico solo per i recettori di alcuni tipi di cellule. Il GH è un polipeptide a catena singola di 191 aminoacidi che viene sintetizzato, immagazzinato e secreto dalle cellule somatotrope nelle ali laterali dell’ipofisi anteriore.

Una forma ricombinante di hGH, chiamata Somatropina, viene utilizzata come farmaco da prescrizione per il trattamento dei disturbi della crescita nei bambini e della carenza di Ormone della Crescita negli adulti. Molte delle funzioni dell’hGH rimangono sconosciute.

Nel suo ruolo di agente anabolizzante, l’hGH è stato utilizzato dagli sportivi agonisti almeno dal 1982, quando la sola forma disponibile era quella derivata dall’Ipofisi dei cadaveri, ed è stato vietato dal CIO e dall’NCAA. L’analisi tradizionale delle urine non è in grado di rilevare il doping con HGH, pertanto il divieto è stato applicato solo all’inizio degli anni 2000, quando sono stati sviluppati test del sangue in grado di distinguere tra hGH naturale e artificiale.

In ambiente bodybuilding, l’hGH viene utilizzato in Off-Season (dai soggetti meglio informati) a dosaggi nel range delle 4-8UI al giorno o 8-16UI a giorni alterni. La somministrazione in concomitanza con l’uso di Insulina ha mostrato effetti sinergici molto evidenti che trovano la loro origine nel miglioramento della sintesi di IGF-1 e della sua frazione libera quindi attiva. Ricordo inoltre che l’uso di hGH può causare una sottoregolazione della funzionalità tiroidea per via del feedback negativo causato da un aumento della conversione del T4 in T3 per azione del GH. L’uso di T4, nel periodo d’uso in Off-Season, è in alcuni casi una necessità.

Struttura molecolare di IGF-1

Il Fattore di Crescita Insulino-Simile 1 (IGF-1), chiamato anche Somatomedina C, è un ormone dalla struttura molecolare simile a quella dell’insulina che svolge un ruolo importante nella crescita infantile e ha effetti anabolici negli adulti. L’IGF-1 è costituito da 70 aminoacidi in una singola catena con tre ponti disolfuro intramolecolari.

L’IGF-1 è prodotto principalmente dal fegato. La produzione è stimolata dall’Ormone della Crescita (GH). La maggior parte dell’IGF-1 è legata a una delle 6 proteine di legame (IGF-BP). L’IGFBP-1 è regolato dall’Insulina. L’IGF-1 viene prodotto durante tutta la vita; i tassi più alti di produzione di IGF-1 si verificano durante la crescita puberale. I livelli più bassi si verificano nell’infanzia e nella vecchiaia.

L’IGF-1 lega e attiva il proprio recettore, l’IGF-1R, attraverso l’espressione sulla superficie cellulare delle tirosin-chinasi recettoriali (RTK) e segnala ulteriormente attraverso molteplici cascate di trasduzione intracellulare. L’IGF-1R è l’induttore che svolge un ruolo critico nella modulazione degli effetti metabolici dell’IGF-1 per la senescenza e la sopravvivenza cellulare. L’IGF-1 è responsabile di stimolare la crescita di tutti i tipi di cellule e di provocare effetti metabolici significativi. Un importante effetto metabolico dell’IGF-1 è la sua capacità di segnalare alle cellule che sono disponibili nutrienti sufficienti per l’ipertrofia e la divisione cellulare. Questi segnali consentono inoltre all’IGF-1 di inibire l’apoptosi cellulare e di aumentare la produzione di proteine cellulari. I recettori dell’IGF-1 sono ubiquitari, il che consente che i cambiamenti metabolici causati dall’IGF-1 si verifichino in tutti i tipi di cellule. Gli effetti metabolici dell’IGF-1 sono di vasta portata e possono coordinare il metabolismo delle proteine, dei carboidrati e dei grassi in una varietà di tipi di cellule diverse. La regolazione degli effetti metabolici dell’IGF-1 sui tessuti bersaglio è coordinata anche con altri ormoni, come l’Ormone della Crescita e l’Insulina.

L’IGF-1 da DNA ricombinante è disponibile principalmente in due diversi formati/varianti, lr3 e DES. È importante ricordare che, a prescindere dalla variante, tutti funzionano a livello sistemico nell’organismo e che, nonostante la somministrazione dell’ormone per via intramuscolare direttamente in un muscolo specifico, non genererà una crescita localizzata misurabile.

Ovviamente tralascerò di descrivere l’IGF-1 bioidentico commercializzato come Mecasermina dal momento che la sua farmacocinetica è identica a quella del IGF-1 endogeno. Dirò soltanto che mediamente viene utilizzato in dosi giornaliere nel range tra 60-1.000mcg post-workout. L’emivita di questa forma di IGF-1 è di circa 5.8h.

IGF-1 LR3: Questa forma è la variante di IGF-1 più comune e molto popolare sul mercato e utilizzata da bodybuilder e atleti di altre discipline. Contiene IGF-1 bioidentico costituito dalla catena originale di 70 aminoacidi, ma con 13 aminoacidi in più all’estremità N, per un totale di 83 aminoacidi. Possiede anche una seconda modifica, in cui un’Arginina si trova in 3a posizione invece dell’Acido Glutammico originale. Il risultato di queste modifiche è che l’IGF-1 continua a svolgere la sua attività originaria sul recettore dell’IGF-1 nei tessuti corporei e ha un’affinità di legame molto bassa per le proteine leganti l’IGF menzionate in precedenza. Inoltre, presenta una vita attiva significativamente più lunga, di circa 20-30 ore, rispetto a quella dell’IGF-1 di 12-15 ore. L’insieme di questi fattori ha dimostrato che l’LR3 ha un’efficacia circa tre volte superiore a quella dell’IGF-1.

I dosaggi medi utilizzati per questa forma sono nel range dei 40-80mcg/die. A causa della sua lunga vita attiva nell’organismo, la variante LR3 non dovrebbe essere somministrata più di una volta al giorno per il semplice fatto che non risulta necessario. Nei giorni di allenamento, il dosaggio di IGF-1 è solitamente somministrato subito dopo l’allenamento. La scelta è a discrezione dell’utilizzatore, in quanto può essere benissimo somministrato sia prima che dopo (solo prima dell’allenamento o solo dopo l’allenamento). E’ possibile comunque dividere il dosaggio giornaliero in due somministrazioni nell’arco della giornata, il dosaggio giornaliero completo può essere diviso quindi a metà tra i due (ad esempio, 20mcg prima dell’allenamento e 20mcg dopo l’allenamento, per un totale di 40mcg al giorno). Nei giorni di non allenamento, può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata.

IGF-1 DES: Conosciuto anche come DES(1-3)IGF-1, questa è la forma di IGF-1 comunemente conosciuta come ad azione molto rapida e di solito è la meno preferita tra le due. Le sue modifiche rispetto alla molecola originale di IGF-1 sono tali da farle mancare i primi 3 aminoacidi all’N terminale, il che conferisce all’IGF-1 DES un totale di 67 aminoacidi nella sua catena rispetto ai 70 originali. Questa modifica garantisce all’IGF-1 DES una ridotta affinità di legame per le proteine leganti l’IGF menzionate in precedenza, oltre a una maggiore forza di legame e potenziale miotrofico, circa dieci volte superiore a quella dell’IGF-1 originale e cinque volte superiore a quella dell’IGF-1 LR3. A differenza dell’IGF-1 LR3, l’IGF-1 DES ha un’emivita molto più breve, di circa 20-30 minuti. Grazie alla sua attività più rapida e alla maggiore forza/potenza, la variante DES dell’IGF-1 è comunemente ritenuta in grado di ottenere una crescita muscolare localizzata nel sito in cui viene iniettata. Sebbene ciò sia in parte vero, gli studi hanno dimostrato che, come l’IGF-1 in generale, agisce a livello sistemico una volta raggiunti i capillari e il flusso sanguigno. Quindi l’effetto localizzato è minimo e non significativamente differente dall’effetto sistemico.

Il dosaggio della variante DES è leggermente più variabile rispetto a quello del LR3. Per l’IGF-1 DES, il dosaggio varia da 50 a 150 mcg al giorno. A causa della sua emivita molto più breve rispetto alla variante LR3, è possibile utilizzare dosaggi più elevati con una ipotetica riduzione del rischio di effetti a lungo termine sull’organismo, anche se è necessario usare comunque cautela. Può essere utilizzato nello stesso modo dell’IGF-1 LR3 post-workout, ed è infatti comunemente usato in questo modo a causa della sua breve emivita.

Entrambe le forme di IGF-1 possono essere somministrate per via intramuscolare o sottocutanea. L’uso di una delle due forme non deve superare la durata di 30 giorni prima di una pausa di almeno 2 settimane, anche se fare pause più lunghe di 2 settimane tra un ciclo di IGF-1 e l’altro è l’opzione migliore. Questo non solo per ridurre il rischio di effetti sulla salute a lungo termine, ma anche per garantire che i recettori dell’IGF-1 tornino ad un grado di sensibilità ottimale e, quindi, a “rispondere” correttamente dopo un ciclo.

L’insulina è un ormone peptidico prodotto dalle cellule beta delle isole pancreatiche. Regola il metabolismo dei carboidrati, dei grassi e delle proteine promuovendo l’assorbimento del glucosio dal sangue nelle cellule del fegato, dei grassi e dei muscoli scheletrici. In questi tessuti il glucosio assorbito viene convertito in glicogeno attraverso la glicogenesi o in grassi (trigliceridi) attraverso la lipogenesi o, nel caso del fegato, in entrambi. La produzione e la secrezione di glucosio da parte del fegato sono fortemente inibite da alte concentrazioni di Insulina nel sangue. L’Insulina circolante influisce anche sulla sintesi di proteine in un’ampia varietà di tessuti. È quindi un ormone anabolico e anticatabolico, che promuove la conversione di piccole molecole nel sangue in grandi molecole all’interno delle cellule. Bassi livelli di Insulina nel sangue hanno l’effetto opposto, favorendo un diffuso catabolismo, soprattutto del grasso corporeo di riserva.

La maggior parte dei bodybuilder utilizza una sola forma di Insulina (ad azione rapida o ultra-rapida), anche se alcuni utilizzano anche un’Insulina a lunga durata d’azione o in monoterapia insulinica o in conbinazione con le forme ad azione rapida o ultra-rapida.

L’Humalog® (Insulina Lispro) è senza dubbio la forma di Insulina più diffusa tra i bodybuilder insieme all’Humulin-R. L’Humalog è un analogo a breve durata d’azione dell’Insulina umana, in particolare l’analogo Lys(B28) Pro(B29) dell’Insulina che si crea quando gli aminoacidi in posizione 28 e 29 sono invertiti. È considerata equipotente all’Insulina solubile normale su base unitaria, ma con un’attività più rapida. L’inizio dell’azione del farmaco in seguito alla somministrazione sottocutanea è di circa 10-15 minuti e il suo picco d’effetto viene raggiunto in 30-90 minuti.
La durata d’azione totale è compresa tra 3-5 ore. L’Insulina lispro viene solitamente utilizzata come supplemento a un prodotto a base di Insulina a più lunga durata d’azione, fornendo un farmaco ad azione rapida che può essere assunto prima o subito dopo i pasti per imitare la secrezione insulinica naturale dell’organismo. Molti atleti ritengono che la sua breve finestra d’effetto la renda un farmaco insulinico ideale per
scopi dopanti, in quanto la maggior parte dell’azione può essere concentrata nel periodo successivo all’allenamento sfruttando l’assimilazione dei nutrienti durante la così detta “finestra anabolica”. Proprio al fine di potenziare la “finestra anabolica”, l’Humalog viene usata in concomitanza del GH il quale viene somministrato in una tempistica tale che i due picchi di rilascio (curva ematica massima) si “incrocino” andando a creare un affetto additivo di potenziamento della sintesi epatica di IGF-1 e della sua attività per via della riduzione dei trasportatori IGFBP.

Tuttavia, l’uso di una base insulinica composta da Insuline Glargine (Lantus), con una vita attiva di 24-26.5h, la quale sembra avere effetti di maggiore affinità di legame per il recettore del IGF-1 rispetto all’Insulina umana regolare o uno dei qualsiasi altri analoghi, viene da alcuni inserita nei protocolli Off-Season. 

I dosaggi di Insulina non andrebbero calcolati in modo distaccato dal piano alimentare e dal suo contenuto glucidico. Se il margine di “sicurezza” indica un assunzione di 10-15g di Carboidrati per UI di Insulina, questi non dovrebbero essere addizionati al piano alimentare già tarata in surplus calorico. Il calcolo delle unità dovrebbe essere tarato sul quantitativo glucidico della dieta e sul rapporto con il peso corporeo dell’atleta. Facciamo un semplice esempio: Soggetto di 90Kg = formula 1UI ogni 10Kg di peso = 9UI massime somministrabili per pasto e in base alla vita attiva della forma utilizzata = assicurarsi che il pasto appena successivo alla somministrazione dell’Insulina a questo dosaggio sia pari o superiore ai 90g di Carboidrati.
Il monitoraggio della glicemia attraverso un glucometro è ovviamente d’obbligo in un protocollo di Insulina.

Nota: tali informazioni esposte non rappresentano in nessun modo un parere medico ne tanto meno una prescrizione e/o incentivo all’uso di sostanze dopanti e illegali. Le descrizioni presentate per i PEDs solitamente più utilizzati in Off-Season sono sintetiche sia per motivi di “Off Topic” sia per ragioni legate alla loro descrizione approfondita in altri articoli presenti nel database di questo sito. In queste pubblicazioni potrete trovare informazioni inerenti anche agli affetti collaterali connessi ad un uso/abuso “off-label” dei diversi PEDs.

Conclusioni:

Per concludere e fare una sintesi delle nozioni esposte in questo articolo, dobbiamo ricordarci che i bodybuilder in Off-Season dovrebbero concentrarsi sul consumo di una dieta leggermente ipercalorica (~10-20% sopra le calorie di mantenimento) con l’obiettivo di guadagnare ~0,25-0,5% del peso corporeo a settimana per un “Natural”, mentre nel caso di un “Doped” la soglia può spostarsi tra l’1-2% con variabili connesse a risposte genetiche differenziali e anzianità nella carriera culturistica (principiante, intermedio e avanzato). In ogni caso, in una fetta maggioritaria di praticanti, ai bodybuilder avanzati si consiglia di essere più prudenti con il surplus calorico e il tasso di aumento di peso settimanale. L’assunzione di proteine nella dieta è raccomandata a 1,6-2,2 g/kg/giorno, con particolare attenzione a una quantità sufficiente di proteine a ogni pasto (0,40-0,55 g/kg/pasto) e a una distribuzione uniforme nell’arco della giornata (3-6 pasti). Per i “Doped”, in alcuni casi, l’introito proteico può essere portato, con minimi vantaggi in contesto ipercalorico, a 2,5g/Kg con le medesime linee guida di suddivisione per numero di pasti. I grassi alimentari devono essere consumati a livelli moderati, né troppo bassi né troppo alti (0,5-1,5 g/kg/die), per evitare un rapporto fTC sfavorevole e per prevenire riduzioni dei livelli di testosterone. Nei “Doped” l’obbiettivo con i lipidi è principalmente quello di assumerne una dose necessaria, e altamente qualitativa, al fine di assimilare vitamine liposolubili, per substrato strutturale, per sintesi di eicosanoidi (vedi assunzione EPA, DHA e AA), protezioni epidermide e capelli; di conseguenza attenersi ad un dosaggio medio pari a 35-50g/die. Dopo che le calorie sono state distribuite tra Proteine e Grassi, le restanti calorie dovrebbero provenire dai Carboidrati, assicurandosi di consumarne una quantità sufficiente (≥3-5 g/kg/giorno). Si possono ottenere benefici maggiori consumando proteine (0,40-0,55 g/kg/pasto) in prossimità delle sessioni di allenamento (1-2 ore prima dell’esercizio ed entro 1-2 ore dopo l’esercizio). È opportuno prendere in considerazione la Creatina Monoidrato (3-5 g/giorno) e la Caffeina (5-6 mg/kg), in quanto possono produrre effetti ergogenici per i bodybuilder. Inoltre, Beta-Alanina (3-5 g/die) e Citrullina Malato (8 g/die) sono integratori alimentari che possono essere presi in considerazione in quanto potenzialmente utili per i bodybuilder, a seconda dei regimi di allenamento individuali. I bodybuilder che non sono in grado di assumere un apporto sufficiente di micronutrienti e acidi grassi essenziali nella loro dieta dovrebbero prendere in considerazione l’integrazione di questi nutrienti per evitare carenze. Il limite principale di questo articolo è la mancanza di studi su larga scala e a lungo termine sui bodybuilder durante la Off-Season. Sono necessarie ulteriori ricerche su questa popolazione per ottimizzare la nutrizione e le raccomandazioni sugli integratori alimentari.

Gabriel Bellizzi

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Adattamenti ipertrofici all’allenamento contro-resistenza ad alto e basso carico e specificità del tipo di fibra muscolare

Introduzione:

Il muscolo scheletrico presenta una notevole complessità biochimica, plasticità fisiologica ed eterogeneità cellulare (Ohlendieck, 2010). È ben noto che l’allenamento contro-resistenza (RT) è la strategia interventistica non farmacologica più potente per ottenere un aumento delle dimensioni del muscolo scheletrico (American College of Sports Medicine, 2009). L’American College of Sports Medicine (2009) raccomanda l’allenamento contro-resistenza nell’intervallo delle 6-12 ripetizioni massime (RM) come ideale per aumentare l’ipertrofia muscolare. Tuttavia, Schoenfeld et al. (2017) hanno concluso che, sulla base delle evidenze attuali, il RT a basso carico (≤60% 1 RM) eseguito fino al cedimento muscolare momentaneo aumenta le dimensioni muscolari in modo simile al RT ad alto carico (>60% 1 RM). Va notato che queste conclusioni sono specifiche per le tecniche di imaging del muscolo intero (cioè ultrasuoni, risonanza magnetica e tomografia computerizzata); non è stato possibile eseguire una meta-analisi per la determinazione istologica diretta (cioè la biopsia muscolare) a causa della mancanza di studi che soddisfacessero i criteri di inclusione della review.

L’evidenza è equivoca per quanto riguarda l’accordo tra le tecniche di imaging del muscolo intero e la determinazione istologica dell’ipertrofia muscolare. Ad esempio, McCall et al. (1996) hanno riportato un aumento del 13% dell’area della sezione trasversale del muscolo (CSA) misurata tramite risonanza magnetica, insieme a un aumento del 10 e del 17% per le fibre muscolari di tipo I e II, rispettivamente. Mentre la meta-analisi di Schoenfeld et al. (2017) ha riportato cambiamenti simili nelle dimensioni del muscolo indipendentemente dagli schemi di carico, resta da chiedersi se l’ipertrofia delle fibre muscolari di tipo I e II sia simile anche tra condizioni di alto e basso carico. È possibile che il RT ad alto carico enfatizzi l’ipertrofia muscolare di tipo II (Campos et al., 2002), mentre il RT a basso carico stimoli una maggiore crescita delle fibre muscolari di tipo I (Ogborn e Schoenfeld, 2014; Grgic et al., 2018).

Diversi studi di elettromiografia (EMG) in acuto mostrano che l’ampiezza EMG è significativamente maggiore con il RT ad alto carico rispetto a quello a basso carico, suggerendo così che sono necessari carichi più elevati per stimolare completamente le unità motorie a soglia più alta associate alle fibre di tipo IIx (Schoenfeld et al., 2014, 2016). Tuttavia, una maggiore ampiezza EMG in una determinata condizione non riflette necessariamente gli adattamenti a lungo termine al RT regolato (per una rassegna dettagliata sull’argomento, si veda Vigotsky et al., 2018). L’unico modo per valutare questo argomento è analizzare gli studi che hanno confrontato direttamente il RT ad alto e basso carico e il suo impatto sull’ipertrofia delle fibre muscolari. Pertanto, il presente articolo riporta le informazioni contenute nella review di Jozo Grgic e Brad J. Schoenfeldsi nella quale sono stati discussi e interpretati gli studi che hanno valutato i cambiamenti delle fibre muscolari che si verificano longitudinalmente con schemi di RT ad alto e basso carico. Pur riconoscendo che esistono diverse fibre di tipo ibrido delineate nel muscolo scheletrico umano, in questo articolo verrà utilizzata la classificazione di base in tipo I, tipo IIa e tipo IIx.

Effetti dell’allenamento contro-resistenza ad alto o basso carico sull’adattamento all’ipertrofia delle fibre muscolari:
Finora solo pochi studi hanno analizzato questo argomento (vedi tabella seguente). Jackson et al. (1990) hanno condotto uno studio crossover controbilanciato in cui i partecipanti hanno eseguito prima un mesociclo di 7,5 settimane di RT ad alto carico orientato alla forza muscolare o 7,5 settimane di RT a basso carico orientato alla resistenza muscolare. Dopo un periodo di “washout” di 5,5 settimane (cioè senza RT), i partecipanti sono passati a eseguire la routine alternativa. Dopo le prime 7,5 settimane, si è verificato un aumento delle dimensioni di tutti i tipi di fibre muscolari per entrambi i gruppi di RT. Dopo le seconde 7,5 settimane di RT, i partecipanti che hanno eseguito il mesociclo di forza muscolare come secondo trattamento hanno registrato un’ulteriore crescita delle fibre di tipo I e II. Al contrario, i partecipanti che hanno eseguito il RT orientato alla resistenza muscolare come secondo trattamento hanno mostrato una diminuzione delle dimensioni di tutti i tipi di fibre, con la diminuzione maggiore osservata per le fibre di tipo IIx. Questi risultati suggeriscono che una progressione da carichi bassi a carichi elevati potrebbe portare a guadagni più consistenti.

Sintesi dei risultati degli studi che confrontano l’allenamento ad alto e basso carico e i suoi effetti sugli adattamenti all’ipertrofia delle fibre muscolari.

Solo uno studio è stato condotto su adulti anziani. Taaffe et al. (1996) hanno cercato di confrontare gli effetti del RT ad alto carico rispetto a quello a basso carico sulle dimensioni muscolari, utilizzando un intervento della durata di 1 anno. Le donne non allenate si sono allenate 3 giorni alla settimana; il gruppo ad alto carico ha eseguito dieci ripetizioni con carichi esterni dell’80% del 1 RM, mentre il gruppo a basso carico ha eseguito 14 ripetizioni con carichi corrispondenti al 40% del 1 RM. Valutando le variazioni percentuali, il gruppo ad alto carico ha ottenuto una maggiore ipertrofia sia nelle fibre muscolari di tipo I che in quelle di tipo II. In apparenza, questi risultati suggeriscono che il RT ad alto carico è un prerequisito per massimizzare l’ipertrofia in tutti i tipi di fibre. Tuttavia, i ricercatori hanno scelto di equiparare il carico volumetrico totale tra le condizioni, facendo interrompere al gruppo a basso carico ogni serie ben al di sotto dell’affaticamento volitivo. Tali eventi hanno inavvertitamente influenzato i risultati a favore della condizione ad alto carico, dato che un elevato livello di fatica è obbligatorio per ottenere benefici ipertrofici quando ci si allena con carichi inferiori (Morton et al., 2016).

Di fondamentale importanza è il fatto che in entrambi gli studi sopra citati, il programma di RT nei gruppi a basso carico non è stato eseguito fino al cedimento muscolare momentaneo, il che indica una disparità di stimoli di allenamento tra le condizioni di alto e basso carico. L’impiego di un programma di RT a basso carico e la mancata esecuzione di ripetizioni a cedimento muscolare momentaneo possono ostacolare l’adattamento muscolare (Burd et al., 2012). Secondo il principio delle dimensioni di Henneman (1985), le unità motorie più grandi saranno reclutate in sequenza all’aumentare dei requisiti di produzione di forza, portando infine all’attivazione dell’intero pool di unità motorie. È possibile che con l’allenamento a basso carico le unità motorie a soglia più bassa siano sottoposte a carico per un periodo più lungo, il che a sua volta potrebbe aumentare la risposta ipertrofica delle fibre muscolari di tipo I. Questo effetto potrebbe non verificarsi con l’allenamento ad alto carico e, forse per questo motivo, l’ipertrofia preferenziale delle fibre muscolari di tipo II è stata comunemente riportata con il RT (Folland e Williams, 2007).

Campos et al. (2002) sono stati i primi a confrontare il RT ad alto carico con quello a basso carico, con entrambi i gruppi che si allenavano fino al cedimento muscolare momentaneo, utilizzando misure istologiche della crescita muscolare. I ricercatori hanno randomizzato 27 partecipanti non allenati in tre diversi gruppi di carico: programmi di RT ad alto carico (3-5 RM), a carico moderato (9-11 RM) e a basso carico (20-28 RM). Dopo 8 settimane di RT, tutti i tipi di fibre muscolari si sono ipertrofizzati nei gruppi ad alto e moderato carico. Tuttavia, nel gruppo a basso carico non è stato osservato un aumento significativo della fCSA muscolare prima e dopo l’intervento nelle fibre muscolari di tipo I o II. Schuenke et al. (2012) hanno riportato risultati simili a quelli di Campos et al. (2002). Dopo 6 settimane di RT per la parte inferiore del corpo, il gruppo a basso carico (40-60% 1 RM) non ha mostrato aumenti significativi della CSA delle fibre muscolari di tipo I, mentre il gruppo ad alto carico (80-85% 1 RM) ha ottenuto robusti aumenti nelle dimensioni di tutti i tipi di fibre muscolari, con i maggiori guadagni osservati nelle fibre di tipo IIx. Sebbene il tessuto muscolare sia un ottimo esempio di plasticità tissutale e sia in grado di subire drastici cambiamenti nel profilo fenotipico con il RT regolato, il tasso di aumento delle dimensioni delle fibre muscolari nella condizione di carico elevato merita di essere esaminato (Burd et al., 2013). I ricercatori hanno riportato un tasso di crescita delle fibre muscolari dello 0,66% per giorno di allenamento, che è da 4 a 5 volte superiore ai valori presentati nella review di Wernbom et al. (2007). Tuttavia, sebbene non siano così elevati come quelli rilevati da Schuenke et al. (2012), tassi di crescita simili con il RT ad alto carico per la parte inferiore del corpo sono stati rilevati in precedenza in letteratura (Staron et al., 1990; Lamas et al., 2010).

È interessante notare che alcuni studi riportano che il RT a basso carico induce una maggiore risposta ipertrofica nelle fibre muscolari di tipo I. Vinogradova et al. (2013) hanno confrontato il RT ad alto (80-85% di 1 RM) e a basso carico (50% di 1 RM) in un gruppo di giovani uomini non allenati. I risultati hanno indicato che la crescita dei tipi di fibre muscolari è direttamente correlata al carico di allenamento. In particolare, il gruppo ad alto carico ha ottenuto i maggiori aumenti delle dimensioni delle fibre muscolari di tipo II, mentre il gruppo a basso carico ha ottenuto i maggiori aumenti delle dimensioni delle fibre muscolari di tipo I. I ricercatori hanno ipotizzato che i maggiori aumenti delle fibre muscolari di tipo I nel gruppo a basso carico fossero legati a un maggiore stress metabolico (Vinogradova et al., 2013). Lo stress metabolico si riferisce all’accumulo di metaboliti, ad esempio all’aumento del flusso di calcio, del lattato, del potassio e degli ioni idrogeno, ed è un meccanismo ipotizzato per mediare l’ipertrofia muscolare attraverso un maggiore reclutamento di fibre, cambiamenti nella produzione ormonale e/o aumento del volume delle cellule per osmosi e/o re-sintesi glicogeno, tra gli altri (Schoenfeld, 2013). Risultati simili a quelli presentati da Vinogradova et al. (2013) sono stati riportati dallo stesso laboratorio, con un RT a basso carico che porta a un maggiore aumento dell’ipertrofia di tipo I e un RT ad alto carico che aumenta l’ipertrofia delle fibre di tipo II (Netreba et al., 2013).

Utilizzando un within-subject design, Mitchell et al. (2012) hanno assegnato casualmente 18 uomini in modo controbilanciato all’esecuzione di un’estensione unilaterale del ginocchio con una gamba che si allenava ad alto carico (80% di 1 RM) e l’altra a basso carico (30% di 1 RM). Dopo 10 settimane di RT, è stata osservata un’ipertrofia significativa dal basale al post-intervento in tutti i tipi di fibre muscolari per entrambi i gruppi di RT ad alto carico (80% di 1 RM) e a basso carico (30% di 1 RM). Non sono state rilevate differenze statisticamente significative tra le condizioni di carico nella crescita delle fibre muscolari. Tuttavia, è importante sottolineare che il gruppo a basso carico ha ottenuto un aumento del 23% delle dimensioni delle fibre muscolari di tipo I, rispetto a un aumento del 16% delle dimensioni delle fibre muscolari di tipo I osservato nel gruppo ad alto carico. Data l’esiguità del campione impiegato, ciò solleva la possibilità di un errore di tipo 2, in base al quale esistono effettivamente differenze significative tra le condizioni e, considerando l’entità delle differenze, tali risultati possono essere significativi dal punto di vista pratico.

Un limite comune a tutti gli studi citati è l’utilizzo di partecipanti non allenati. È stato dimostrato che gli individui con un RT più elevato sperimentano una risposta nella sintesi proteica attenuata dopo l’esercizio di resistenza, suggerendo un possibile effetto tetto del guadagno muscolare (Damas et al., 2015). Per colmare questa lacuna nella letteratura, Morton et al. (2016) hanno randomizzato giovani uomini con una media di 4 anni di esperienza di RT a un programma di esercizi total body di 12 settimane, utilizzando uno schema ad alto carico (8-12 RM) o a basso carico (20-25 RM). Dopo il protocollo di RT, sono stati osservati tassi di crescita simili in tutti i tipi di fibre muscolari, indipendentemente dalla condizione di carico. Questi risultati isolati suggeriscono che gli individui allenati possono sperimentare una crescita uguale in tutti i tipi di fibre, indipendentemente dallo schema di carico utilizzato.

Come per la maggior parte delle ricerche sulla RT, la stragrande maggioranza degli studi che hanno analizzato questo argomento sono stati di durata relativamente breve; non è chiaro se le potenziali differenze nell’ipertrofia dei tipi di fibre specifiche per un determinato schema di carico possano ampliarsi o ridursi nel tempo. Infine, tutti gli studi inclusi hanno valutato la crescita delle fibre nel muscolo vasto laterale. Come già evidenziato in precedenza, il muscolo vasto laterale è il muscolo più comunemente scelto per le biopsie a causa della sua composizione mista di fibre, della sua accessibilità e della sua allenabilità (Staron et al., 2000). Data la scarsità di dati, l’estrapolazione dei risultati ad altri gruppi muscolari è limitata.

Considerazioni sperimentali e conclusioni generali:

L’esame dei cambiamenti del tipo di fibra attraverso la biopsia muscolare presenta alcune limitazioni intrinseche. In primo luogo, la tecnica bioptica prevede l’estrazione di una piccola quantità di tessuto da un determinato muscolo, che potrebbe non riflettere necessariamente i cambiamenti specifici del tipo di fibra a livello dell’intero muscolo. Inoltre, esistono variazioni nella distribuzione dei tipi di fibre da superficiali a profonde e da prossimali a distali (Blomstrand e Ekblom, 1982), per cui è importante considerare questi fattori quando si estrapolano i risultati in termini pratici. In secondo luogo, il metodo utilizzato per determinare i tipi di fibre varia da uno studio all’altro. La maggior parte della letteratura recensita ha impiegato l’istochimica della mATPasi per delineare la tipizzazione delle fibre, mentre molti altri (Netreba et al., 2013; Vinogradova et al., 2013; Morton et al., 2016) hanno utilizzato anticorpi, che potrebbero avere una maggiore precisione nel delineare le fibre ibride. Infine, le differenze nella misurazione di fCSA possono comportare differenze nelle stime dimensionali, limitando così il confronto tra gli studi.

In conclusione si evince che, quando il RT a basso carico non viene eseguito fino al cedimento muscolare, l’allenamento ad alto carico sembra fornire uno stimolo ipertrofico superiore e quindi una maggiore crescita di tutte le fibre muscolari. Sebbene alcune prove indichino che il RT a basso carico, se effettuata fino al cedimento muscolare, possa indurre una maggiore risposta ipertrofica nelle fibre muscolari di tipo I rispetto al RT ad alto carico e che il RT ad alto carico possa indurre una crescita preferenziale delle fibre muscolari di tipo II, la letteratura rimane alquanto equivoca sull’argomento. In sintesi, attualmente non ci sono prove sufficienti per trarre conclusioni definitive sui cambiamenti che si verificano a livello delle fibre muscolari con i diversi schemi di carico.

Anche in questo caso, sembrerebbe che la formula ” in medio stat virtus” sia nuovamente la più indicata da applicare…

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti: