Cannabidiolo (CBD) – aspettative e realtà di un composto promettente –

Introduzione

Negli ultimi anni il Cannabidiolo (noto anche con la sigla CBD) ha subito una  crescente popolarità data sia dai promettenti risultati ipoteticamente applicabili e replicabili nel trattamento di varie condizioni patologiche (vedi, ad esimpio, SLA) provenienti dagli studi in vitro e su animali da laboratorio e, soprattutto, dalla sua relativamente facile reperibilità, essendo legale in molti paesi, che rendeva (e rende) il composto testabile dal singolo senza rischi legali. Il suo uso ha iniziato a diffondersi anche tra gli sportivi, ed i culturisti in particolar modo ne sono stati attratti per le sue potenzialità nella riduzione della percezione dello stress, come agente anoressizzante e come trattamento del dolore.

Ma quanto c’è di concretamente e fruttuosamente applicabile del Cannabidiolo in ambito medico e anche sportivo? Nel seguente articolo verranno riportate le informazioni necessarie per una risposta scientificamente onestà a questa domanda.

La storia del CBD

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Cannabidiolo (CBD)

Il Cannabidiolo (CBD) è un fitocannabinoide scoperto nel 1960. È uno dei 113 cannabinoidi identificati nelle piante di cannabis e rappresenta fino al 40% dell’estratto della pianta.[1] I cannabinoidi nella cannabis sono stati studiati dagli anni ’40,
[2], con le strutture di THC (delta-9-tetraidrocannabinolo) e CBD scoperte negli anni ’60. La ricerca di questi composti ha subito un picco negli anni ’90, quando sono stati trovati i recettori dei cannabinoidi nel corpo [3], e in seguito è stato scoperto che sono stati attivati anche da composti endogeni (prodotti nel corpo) nel 1992.[4]

La popolarità del CBD è esplosa negli anni 2000, soprattutto dopo che i genitori di bambini epilettici hanno iniziato a sperimentare l’effetto del CBD sui loro figli, come opzione di trattamento per convulsioni resistenti ai farmaci nella rara e grave condizione di epilessia chiamata Sindrome di Dravet.[5]

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Delta-9-tetraidrocannabinolo (THC)

I prodotti a base di CBD che mantengono una percentuale di THC “low-to-zero” (inferiore allo 0,3%) si trovano attualmente in un’area grigia della legalità negli Stati Uniti, ma con una legalità rafforzata dopo l’approvazione del Farm Act nel dicembre 2018, sebbene la FDA richiede ancora tecnicamente che gli integratori commercializzati debbano essere approvati prima dalla stessa. [6] La FDA ha inviato lettere di avvertimento nell’aprile del 2019 a tre società che ritenevano stessero formulando dichiarazioni sanitarie significative, tra cui: [7]

  • “Il CBD ha bloccato con successo le cellule tumorali in diverse varietà di cancro cervicale.”
  • “Il CBD ha anche ridotto la crescita e la diffusione delle cellule di glioma umano, suggerendo così un possibile ruolo del CBD come agente antitumorale.”
  • “Per i pazienti con Alzheimer, il CBD è un’opzione di trattamento che sta rallentando la progressione di quella malattia.”
  • “La fibromialgia è concepita come uno stato di sensibilizzazione centrale con iperalgesia secondaria. Il CBD ha dimostrato la capacità di bloccare i meccanismi spinali, periferici e gastrointestinali responsabili del dolore associato a emicrania, fibromialgia, IBS e altri disturbi correlati. “
  • “Il cannabidiolo può essere efficace nel trattamento dei disturbi da uso di sostanze.”
  • “Il CBD ha ridotto gli effetti gratificanti della morfina e ha ridotto la ricerca dell’eroina.”
  • “Il CBD può essere utilizzato per evitare o ridurre i sintomi di astinenza.”

Presumibilmente, la reazione della FDA è stata dettata dalle scarse prove che si hanno in questo momento per il trattamento della maggior parte delle condizioni al di fuori della grave epilessia, e poiché queste affermazioni non includono tale dichiarazione di non responsabilità, i pazienti potrebbero presumere che il livello di evidenza sia più forte di quanto non sia in realtà. Pertanto, la FDA afferma che “non tollereremo questo tipo di marketing ingannevole per i pazienti vulnerabili”. L’interazione tra la regolamentazione FDA di alimenti, droghe e integratori (che possono essere tutti applicabili alla cannabis), insieme a diverse normative sulla cannabis in diversi stati, rende complesse le questioni legali relative al CBD e ad altri prodotti a base di cannabinoidi. [8]

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Nota: in Italia la vendita della cannabis light è legale dal 2016, e ciò in virtù di una legge (numero 242) pienamente in vigore. La vendita è consentita per cannabis che abbia THC (i principi attivi che generano effetti psicotropi) fino e non oltre la percentuale dello 0,2. Ma il venditore di cannabis legale non è responsabile penalmente fino alla soglia dello 0,6 per cento, oltre la quale la marijuana viene sequestrata da parte dell’autorità giudiziaria e si apre un fascicolo che poi arriverà in tribunale. Queste due limitazioni aprono certo le porte a diverse interpretazioni e smagliature della legge. Molte profonde incertezze attualmente coinvolgono il CBD legale in Italia: questo a seguito della lacunosa sentenza emessa il 30 Maggio 2019 da parte della Corte di Cassazione e che ha visto “rivoluzionare”, secondo l’accezione meno positiva del termine, quanto invece stabilito dalla Legge 242. La sentenza emessa 30 Maggio 2019  circa la cannabis light e il CBD fino ad allora legale, ha stabilito che in Italia non sarebbe più concessa la vendita o la cessione a qualunque titolo di tutti i prodotti “derivati dalla coltivazione della cannabis”, quali l’olio al CBD, così come foglie, le infiorescenze e la resina, questo secondo la massima provvisoria emessa che recita testualmente -“Integrano il reato previsto dal Testo unico sulle droghe (articolo 73, commi 1 e 4, dpr 309/1990) le condotte di cessione, di vendita, e, in genere, la commercializzazione al pubblico, a qualsiasi titolo, dei prodotti derivati dalla coltivazione della cannabis sativa light, salvo che tali prodotti siano in concreto privi di efficacia drogante”. Ma, e c’è un ma, la legge italiana sull’utilizzo e sulla vendita del CBD esplica tutto ciò che concerne la filiera della canapa in Italia, dalla coltivazione al consumo. Nella stessa si legge che vi è una promozione alla coltivazione, trasformazione, impiego della stessa per lo sviluppo del territorio, produzione di alimenti, cosmetici, opere di bioingegneria, bonifica dei terreni, ricerca.
Le varietà di canapa che possono essere seminate devono essere presenti nel catalogo europeo delle sementi, in queste sono riportate solo quelle tipologie che hanno dimostrato di possedere un THC inferiore allo 0.2%.

Per questo è possibile affermare che i prodotti a base di CBD possono essere venduti in quanto rientrano nella tipologia ad uso tecnico, ciò vuol dire che nella legge non si fa esplicito riferimento alla possibilità di fumare la cannabis light, tuttavia questo non è neanche vietato e per questo l’utilizzo finale è a discrezione di chi la compra. La canapa legale è la principale fonte di approvvigionamento di CBD legale in Italia. 

I negozi, online o fisici, possono commercializzare tisane, bevande, torte, vestiti e anche bustine di marijuana light. Ad essere illegale infatti è un valore elevato di THC ma non il CBD che ha esclusivamente potenziali proprietà rilassanti e antiossidanti e quindi, come dimostrano i test svolti in laboratorio, non ha alcun effetto ‘ludico’ comparabile all’utilizzo di droghe. 

Per la serie “leggi ambigue e dove trovarle”… 

Fonti del CBD

Il CBD viene in genere estratto dalla pianta di canapa. Ecco una rapida panoramica dei termini: la cannabis è un genere di pianta, che si presenta in due tipi botanici principali: la cannabis indica e la cannabis sativa. La marijuana (che contiene sia CBD che THC) può essere di entrambi i tipi, mentre la canapa è solo di tipo sativa.

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Si noti che entrambe appartengono allo stesso genere e specie e sono piuttosto distinti i loro livello di THC. La canapa contiene un massimo dello 0,3% di THC, mentre la marijuana varia in genere tra il 5-20% di THC. [9] La marijuana viene spesso coltivata per uso ricreativo o misto ricreativo/medicinale, mentre la canapa viene coltivata per una più ampia varietà di usi (abbigliamento di canapa, olio di canapa, fibra di canapa, CBD isolato e dozzine di altri derivati).

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CBD e THC non sono gli unici cannabinoidi presenti sul mercato. Ad esempio, il CBG (cannabigerolo) si trova in quantità minori nella cannabis, ma è stato studiato per le malattie infiammatorie in un modello animale.[10]

 

Attività biologica (farmacodinamica)

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Poiché il sistema endocannabinoide ha un impatto su così tante sfaccettature della vita di base di un individuo (ad es. Appetito, funzione immunitaria, riproduzione e gestione del dolore), esistono una serie di possibilità di azione per il CBD (e altri cannabinoidi) che incidono sulla salute.[11] Il CBD può impedire l’attivazione eccessiva dei recettori CB1 e CB2, riducendo gli effetti dello stress mediato da tali recettori.[12] Altri ruoli includono l’antiossidazione: sia il CBD che il THC hanno agito come antiossidanti neuroprotettivi nei ratti.[13] Mentre il THC agisce principalmente sui recettori CB1 e CB2, il CBD agisce su altri recettori tra cui il canale del calcio TRPV1, attivandolo e rapidamente desensibilizzandolo, risultando in definitiva in meno potenziale di ipereccitazione.[14]

Nota: Il CBD non sembra avere effetti psicotropi (“alti”) come quelli causati dal ∆9-THC nella marijuana, ma, come già detto, è attualmente in fase di ricerca preliminare per i suoi possibili effetti anti-ansia e anti-psicotici legati ad un suo possibile effetto psicotropo. Mentre si sviluppa la comprensione delle differenze nei cannabinoidi medici, gli esperti stanno lavorando per distinguere la “marijuana medica” (con vari gradi di effetti psicotropi e deficit nella funzione esecutiva)  dalle “terapie mediche con CBD” che comunemente presenterebbero avere un profilo degli effetti collaterali ridotto o non psicoattivo. Il CBD sembrerebbe non causare dipendenza.  

Farmacocinetica 

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Il CBD assunto per via orale (in particolare in riferimento al farmaco liquido Epidiolex) impiega tra le 2,5 e le 5 ore per raggiungere la massima concentrazione ematica. L’emivita è tra le 56 e le 61 ore.[15] Sia nell’uomo che nei ratti, essere in stato di alimentazione sembra aumentare i livelli plasmatici di CBD.[16][17] La farmacocinetica del CBD può variare abbastanza ampiamente tra persone e persona [18], con risposte che possono essere aggravate da variazioni da lotto a lotto ed imprecisioni di etichettatura in alcuni prodotti a base di CBD.

Potenziali effetti terapeutici del CBD 

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In questo momento, c’è solo un accenno di promessa per il CBD per il  miglioramento delle condizioni della pelle, ma nessuna basata sulla ricerca randomizzata.[19] Ad esempio, il CBD in uno studio preclinico in vitro ha mostrato effetti antiinfiammatori , antiproliferativi e lipostatici che suggeriscono che potrebbe potenzialmente avere una certa efficacia nei trattamenti di condizioni della pelle come l’acne vulgaris.[20]

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Un caso studio ha riferito che una dose giornaliera di 2x300mg di CBD era associata al miglioramento della disfagia da SLA. Mentre diciotto mesi dopo l’esordio, il progresso della disfagia subivano un calo, e la debolezza degli arti, il fascicolazione e l’atrofia peggioravano relativamente meno. Gli autori teorizzano che la progressione di alcuni ma non tutti i sintomi della malattia dei motoneuroni può essere rallentata con il CBD.[21]

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Il disturbo dello spettro autistico (ASD) probabilmente comporta alterazioni in alcuni percorsi chimici neurologici, come il glutammato e il GABA. È con questa idea che uno studio ha testato se il CBD potesse alterare questi percorsi in un modo che potesse  aiutare il trattamento dell’autismo, con l’utilizzo della spettroscopia di risonanza magnetica. I ricercatori hanno scoperto che il CBD non era efficace per questo scopo.[22] Tuttavia, una serie di casi retrospettivi hanno mostrato un comportamento migliorato nel 61% di un campione di bambini con ASD. Tuttavia, non vi era alcun gruppo di controllo.[23]

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Il CBD non sembra nemmeno migliorare i sintomi legati al movimento nel Parkinson, sebbene possa migliorare i problemi del sonno derivanti dalla condizione, in particolare la parassitnia con incubi e la perdita di atonia muscolare durante il sonno REM.[24][25]

 

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In uno studio esplorativo, 2000mg/die di CBD hanno ridotto i sintomi psicotici della schizofrenia e i pazienti trattati con CBD avevano maggiori probabilità di essere valutati come migliorati dal medico curante.[26] Uno studio randomizzato nel quale si è testato l’effetto del CBD ha scoperto che sia esso che l’amisulpride hanno migliorato i sintomi della patologia in questione, ma il CBD ha avuto un migliore profilo degli effetti collaterali.[27] Tuttavia, in uno studio randomizzato nel quale si è utilizzata una dose di 600mg/die di CBD, non sono stati osservati miglioramenti nei sintomi.[28] Uno studio non controllato non ha riscontrato alcun beneficio del CBD con dosi aumentate da 40mg/die a 1280mg/die in 35 giorni su pazienti con schizofrenia resistente al trattamento.[29]

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In sei studi randomizzati con oltre 500 pazienti con convulsioni gravi (in genere bambini piccoli), il CBD migliora significativamente i sintomi convulsivi.[30] In particolare, la percentuale di pazienti che ha avuto una riduzione di oltre il 50% delle crisi è diminuita, così come il numero di persone che hanno smesso di avere crisi epilettiche. Mentre gli studi randomizzati hanno in genere esaminato i pazienti con sindrome di Dravet e Lennox-Gastaut, studi estesi non randomizzati (studi sull’uso compassionevole) hanno anche mostrato efficacia nel trattamento del disturbo da carenza di CDKL5 e nelle sindromi di Aicardi, Doose e Dup15q.[31] Una serie di casi di tre pazienti ha anche suggerito che il CBD può aiutare con l’epilessia correlata al tumore al cervello.[32]

Studi  a più lungo termine confermano che il CBD continua ad essere efficace e relativamente sicuro in questi pazienti [33][34][35], sebbene gli effetti collaterali inizialmente comuni come la riduzione dell’appetito e la diarrea persistessero in uno studio.[36] Il CBD sembra avere un effetto di dimensioni simili sull’epilessia pediatrica grave come altri farmaci antiepilettici.[37] Un piccolo studio di coorte suggerisce che anche i pediatri hanno ritenuto che la salute generale dei loro bambini con epilessia grave fosse migliorata.[38]

Il motivo per cui il CBD può aiutare con le convulsioni ha a che fare con le vie di segnalazione degli endocannabinoidi. Questi sono alterati nel disturbo convulsivo e THC e CBD agiscono in diversi modi per aiutare potenzialmente a marginare questo disturbo. Il THC probabilmente aiuta attivando il recettore CB1 [39], mentre i meccanismi del CBD sono meno conosciuti e possono includere una varietà di altri recettori, come il GPR55 e il TRPV1.[40][41][42]

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Mentre il potenziale per il CBD di aiutare ad alleviuare alcuni tipi di dolore cronico è elevato, le prove di base sono molto piccole, con solo uno studio randomizzato e due studi non randomizzati a sostegno.

In uno studio randomizzato sono stati osservati dolore e spasticità in pazienti con sclerosi multipla, lesioni del midollo spinale e altre condizioni con questi sintomi. Sebbene diversi pazienti non abbiano completato lo studio, il controllo del dolore è migliorato nel gruppo CBD (mentre lo spasmo e altri sintomi non hanno subito variazioni).

Due studi non randomizzati e non controllati hanno esaminato il CBD al fine di valutarne il potenziale nell’alleviare il dolore. Uno studio ha osservato il dolore nelle ragazze giovani con dolore cronico da vaccino HPV. Si è riscontrato una riduzione del dolore corporeo e un migliore funzionamento con  l’uso del CBD.[43] Uno studio molto piccolo ha esaminato il dolore nei pazienti con trapianto di rene e ha scoperto che due su sette pazienti avevano un sollievo totale dal dolore, mentre quattro avevano un sollievo non particolarmente percepibile.[44]

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In uno studio, una singola dose di THC sembrava aumentare l’ansia rispetto al placebo, mentre una singola dose di CBD è risultata simile al placebo come stato ansioso.[45] Mancano studi randomizzati a lungo termine, ma studi randomizzati a breve termine e studi di serie di casi a lungo termine hanno esplorato i potenziali effetti benefici del CBD sull’ansia.

In una serie di casi di 72 pazienti ambulatoriali psichiatrici, il CBD (con la maggior parte dei pazienti che ne assumevano 25mg/die) ha migliorato rapidamente i punteggi di ansia in circa l’80% dei pazienti, con un effetto generalmente prolungato nel corso di tre mesi.[46]

Tre prove hanno esaminato gli effetti del CBD sull’ansia indotta sperimentalmente dal parlare in pubblico. Uno studio precoce non randomizzato nel 1993 ha mostrato che 300 mg di CBD hanno migliorato lo stato ansioso dopo il test di parlare in pubblico, ma non prima.[47] Uno studio randomizzato del 2017 dello stesso autore ha anche mostrato una riduzione dell’ansia alla stessa dose di 300mg, dopo il test del parlato, con 100mg e 900mg che non hanno mostrato alcun effetto.[48] Un altro gruppo ha studiato l’effetto di 600mg di CBD riscontrando una significativa riduzione dell’ansia durante il test di conversazione pubblica.[49]

Gli studi non controllati forniscono prove più deboli, ma estendono tali prove ad altre popolazioni. Una serie di casi retrospettivi hanno mostrato che quasi l’80% dei pazienti per i quali il CBD era utilizzato in una clinica psichiatrica per trattare l’ansia aveva migliorato questa condizione, e la maggior parte dei pazienti hanno mantenuto i benefici dopo il primo mese.[46]

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Un caso studio ha suggerito che la somministrazione di CBD per 10 giorni ha ridotto i sintomi di astinenza da cannabis in un pesante abusatore, come ansia, perdita di appetito e irritabilità.[50]

Prove preliminari hanno suggerito che il CBD ha ridotto il consumo di fumo di sigaretta (nonostante non abbia influito sulla brama di sigarette)[51], e ha ridotto la piacevolezza legata alla sigaretta dopo una notte di astinenza.[52] Purtroppo, nei fumatori di sigarette che mirano all’astinenza, il CBD non ha migliorato la memoria di lavoro verbale o spaziale o l’impulsività.[53]

Un piccolo studio pilota condotto su individui dipendenti da oppioidi ha mostrato che il CBD in dosi di 400 o 800mg riduceva la brama dopo che i soggetti erano stati fatti astenere dagli oppioidi per sette giorni (dopo una sessione video per indurre la brama).
[54] Tuttavia, la maggior parte delle prove per i potenziali benefici del CBD sulla sospensione degli oppioidi sono di origine preclinica e basate su studi molto piccoli.[55]

Una serie di casi ha riportato una riduzione dei sintomi del PTSD (Post Traumatic Stress Disorder) in 10 di 11 pazienti con l’uso di CBD, dopo otto settimane di trattamento, in cui il CBD è stato ben tollerato.[56]

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La prima citata serie di casi di 72 pazienti ambulatoriali psichiatrici ha anche scoperto che il CBD (sempore con la maggior parte dei pazienti che ne assumevano  25mg/die) non ha migliorato i punteggi del sonno nel corso di tre mesi.[46]
D’altro canto, uno studio crossover in doppio cieco ha scoperto che il CBD non ha interrotto il ciclo sonno-veglia dei pazienti che assumevano una dose relativamente alta intesa a ridurre clinicamente l’ansia (300 mg).[57]

Quando si parla di cancro e CBD, gli studi affidabili sull’uomo mancano totalmente.
Un caso studio ha riportato di un paziente con carcinoma polmonare che ha avuto una “risposta sorprendente” con evidente riduzione del tumore dopo auto-somministrazione di CBD.[58] Naturalmente, questo è un caso clinico, ed è una pura supposizione che il CBD sia l’elemento causale. Ma è comunque uno spunto di riflessione.
Parlando di casi clinici, un altro ha suggerito che il CBD potrebbe aver migliorato la chemioradioterapia in due casi di gliomi di alto grado.[59] Una serie di casi retrospettivi ha riferito che il 92% dei 119 casi di cancro esaminati aveva una riduzione delle cellule tumorali circolanti e talvolta una riduzione delle dimensioni del tumore, quando veniva assunto il CBD di livello farmaceutico.[106-60] Ancora una volta, questa è una prova di basso livello, ma pur sempre qualcosa che merita approfondimenti.

 

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In uno studio nel quale sono stati utiulizzati 10mg di CBD, due volte al giorno, al fine di valkutarne gli effetti sul Morbo di Crohn, non sono stati riscontrati effetti benefici. Gli autori ipotizzano che ciò potrebbe essere stato influenzato dalla bassa dose o dal piccolo numero di pazienti nello studio o dalla mancanza di altri cannabinoidi sinergici (ovvero l’effetto entourage).[61]

Uno studio di prova (randomizzato, con un gruppo placebo) ha testato l’effetto di un estratto botanico ricco di CBD sulla Colite Ulcerosa, e non ha riscontrato differenze di remissione rispetto al placebo, ma un miglioramento di alcuni sintomi.[62]

Status del CBD nello Sport 

 

 

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Il CBD è stato utilizzato da atleti professionisti e dilettanti in diverse discipline e paesi, con l’Agenzia mondiale antidoping che ha rimosso il CBD dall’elenco delle sostanze vietate. L’Agenzia antidoping degli Stati Uniti e l’Agenzia antidoping del Regno Unito non hanno politiche anti-CBD, con quest’ultima che afferma che “il CBD non è attualmente nell’elenco delle sostanze proibite dell’Agenzia mondiale antidoping. Di conseguenza, è consentito l’uso di esso nello sport. Tutti gli altri cannabinoidi (inclusi ma non limitati a cannabis, hashish, marijuana e THC) sono vietati in competizione. L’intenzione del regolamento è proibire i cannabinoidi che attivano gli stessi recettori nel cervello come attivati dal THC. “[63] [64] Nel 2019, il principale produttore di prodotti a base di cannabis, Canopy Growth, ha acquisito la proprietà di maggioranza di BioSteel Sports Nutrition, che sta sviluppando prodotti a base di CBD con l’approvazione di numerosi atleti professionisti. [65] La National Hockey League Alumni Association ha avviato un progetto con Canopy Growth per determinare se il CBD o altri prodotti a base di cannabis potrebbero migliorare i sintomi neurologici e la qualità della vita dei giocatori feriti alla testa.[65] Numerosi atleti professionisti usano il CBD, principalmente per il trattamento del dolore.[65][66][67]

Interazioni alimentari e farmacologiche del CBD

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CYP2D6 

Il CBD sembra interagire con i farmaci antiepleettici comunemente usati, modificando significativamente i loro livelli sierici. Questi includono clobazam, rufinamide, topiramato, zonisamide ed eslicarbazepina.[68]
Il CBD può anche inibire un enzima chiamato CYP2D6, che è preso di mira da farmaci comuni tra cui omeprazolo e risperidone. Può anche inibire l’enzima CYP2C9, che ridurrebbe la metabolizzazione di warfarin e diclofenac.[69] Non è noto se le inibizioni in vitro si tradurranno in inibizioni in vivo negli esseri umani, e sono necessari ulteriori studi a riguardo.[70] In uno studio nel quale sono stati utilizzati 6x100mg/die di CBD, ha aumentato la biodisponibilità e l’emivita di eliminazione dell’esobarbitale.[71]
D’altro canto, è anche possibile che altri farmaci influenzino la metabolizzazione del CBD. Ad esempio, la rifampicina antibiotica riduce le concentrazioni di picco del CBD nel sangue a causa dell’induzione dell’enzima CYP3A4, mentre il ketoconazolo, l’inibitore del CYP3A4, raddoppia quasi il picco della concentrazione di CBD.[72]

Effetti collaterali del CBD e possibili contaminazioni dei prodotti che lo contengono

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Per trovare eventi avversi ed effetti collaterali, è necessario un campione relativamente grande. Quindi i principali studi per valutare questi in riferimento al CBD erano gli studi più ampi su giovani pazienti con gravi disturbi convulsivi, vale a dire la sindrome di Dravet e la sindrome di Lennox-Gastaut.
Gli effetti che si sono verificati più frequentemente con paragone tra CBD e placebo includono: sonnolenza, diarrea, affaticamento, vomito, febbre e letargia. Alcuni pazienti avevano anche livelli aumentati di aminotransferasi epatica.[73][5]
Due studi hanno esaminato i potenziali effetti collaterali emodinamici (come variazioni della frequenza cardiaca, della frequenza respiratoria o della pressione sanguigna) e non hanno trovato effetti significativi quando è stato assunto il CBD.[74][75]
Una review completa ha rilevato che dosi fino a 1.500mg/die sembrano essere abbastanza ben tollerate [76], sebbene non sia affatto sicuro presumere che la dose sia sicura per un determinato individuo (a causa della relativa mancanza di informazioni sulla sicurezza a lungo termine e della varietà di condizioni/farmaci/ecc. Che potrebbero teoricamente interagire con il CBD).
Gli studi sugli animali hanno riportato alcuni effetti collaterali teorici non osservati negli studi sull’uomo esistenti, come la ridotta capacità di fertilizzazione e dell’inibizione attraverso il metabolismo epatico del farmaco.[77][78]
Il CBD è risultato promettente come metodo per ridurre gli effetti collaterali quando vengono assunti altri farmaci, come osservato nel già citato studio sul CBD  somministrato a pazienti con schizofrenia che assumevano amisulpride.[79]

I contaminanti da piante di cannabis coltivate, raccolte e confezionate con pratiche meno controllate potrebbero teoricamente comparire anche in prodotti a base di CBD, inclusi pesticidi, particelle metalliche, cannabinoidi sintetici, metalli pesanti, muffe, batteri e aflatossine.[80][81] I solventi residui del processo di produzione possono anche comparire in estratti di cannabis, vale a dire esano, etanolo, alcool isopropilico, toluene, benzene, xilene e acetone.[82] Questa ricerca riguarda tuttavia tutti gli estratti generali della cannabis; la ricerca sui contaminanti specificamente nei prodotti isolati di CBD deve ancora essere svolta.

Conclusioni sul CBD

 

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Cosa concludere riguardo al CBD dopo l’esposizione dei dati precedentemente riportati? Sicuramente che la ricerca sull’uomo è molto limitata e non ci permette ad oggi di esporre un giudizio sufficientemente fondato sulla reale portata terapeutica del CBD. Si tratta ovviamente di una conclusione dettata dalla scarsità dei dati e dall’impatto degli studi esistenti. Possiamo comunque scorgere dei potenziali sul trattamento dell’ansia e, ipoteticamente, sullo stress percepito e il trattamento del dolore. Tale caratteristica rende il CBD sperimentabile come aggiunta ad una preparazione sportiva particolarmente intensa come durante il picco di preparazione per una competizione o un contest di BodyBuilding. La sua possibile influenza sull’appetito (effetto anoressizzante) potrebbe tornare senz’altro molto utile nei periodi di restrizione calorica. Alcuni speculeranno su un suo possibile impatto indiretto significativo sui livelli di Cortisolo dato, per l’appunto, da una ridotta percezione dello stress, ma i dati certi al momento non sussistono.  Il fatto che si tratti di un composto dagli effetti non del tutto accertati non invoglia particolarmente a investire denaro per testarne le potenzialità. Se poi consideriamo il fatto che i più non conoscono ne le modalità di utilizzo ne le dosi graduate da applicare con criterio crescente in caso di risposta positiva con dosaggi più blandi, non c’è da stupirsi se spesso ci si imbatte in testimonianze molto contrastanti provenienti dagli utilizzatori che scoraggiano i lettori meno preparati in materia.

Quindi, vale la pena investire denaro per testare l’efficacia del CBD? Considerando che il costo di prodotti di alta qualità non è propriamente economico, e che i dati in letteratura non sono molto impattanti a livello dimostrativo (almeno ad oggi), a meno che non abbiate una adegiuata conoscenza per testarne e valutarne gli effetti, per il momento si può saggiamente investire su altro… per adesso…

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

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6- Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., on signing of the Agriculture Improvement Act and the agency’s regulation of products containing cannabis and cannabis-derived compounds.

7- Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., on new steps to advance agency’s continued evaluation of potential regulatory pathways for cannabis-containing and cannabis-derived products.

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MSM e sue potenziali interazioni con Cortisolo, GH e IGF-1

msm
Metilsulfonilmetano (MSM)

 

In uno studio pubblicato sul Journal of Pharmaceutical Research nel 2013, veniva riportato che la somministrazione di 100mg/die di MSM (Metilsulfonilmetano) a soggetti non allenati, i quali erano stati sottoposti a sedute allenanti su tapis roulant per 45 minuti  con un’intensità del 75%  del loro VO2max con incremento della velocità fino al limite di resistenza del soggetto, causava, rispetto al gruppo placebo, una riduzione significativa di Carbonil-Proteine (PC), ossia una riduzione di un marker della lisi del tessuto muscolare,  e del MDA (Malondialdeide),  un indicatore dell’attività dei radicali liberi i quali sono correlati ad un aumento delle Carbonil Proteine.[1] Nelle note conclusive i ricercatori riportavano che l’esatto meccanismo attraverso il quale il MSM causa una riduzione dei marker dello stress ossidativo non è ben definito e che erano necessarie ulteriori ricerche in merito.

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Il grafico mostra la riduzione delle PC nei soggetti trattati con MSM. 

Recentemente, uno studio in vitro svolto da ricercatori coreani della Konkuk University, pubblicato sul Experimental and Therapeutic Medicine, ha mostrato che il MSM causa a livello molecolare una riduzione dell’attività del Cortisolo sulle cellule muscolari.[2]

Dal momento che l’ippica è rapidamente diventata un settore importante in Corea del Sud [3],  è stato principalemente questo settore a spingere i ricercatori verso lo studio degli effetti del MSM. Lo scopo era quello di trovare una strategia nutrizionale che possa permettere ai cavalli da corsa di avere prestazioni migliori.

Lo studio non è stato finanziato da un produttore di integratori, ma dal Ministero dell’Agricoltura della Corea del Sud.

La ricerca ha dimostrato che quando la concentrazione di Cortisolo aumenta e le cellule muscolari sono sottoposte a stress fisico, vi è un aumento dell’attività della proteina soppressore del tumore p53, così come l’attività della subunità complessa succidina deidrogenasi A [SDHA] e l’ipoxantina fosforibosil transferasi 1 [HPRT1].

In ogni caso, gli ultimi due enzimi sono importanti marcatori di stress fisico dovuti all’intensa attività fisica nei cavalli. Quindi, nelle piastre di Petri, i ricercatori hanno esposto le cellule muscolari al Cortisolo e 50 millimoli di MSM e hanno esaminato l’effetto su p53, SDHA e HPRT1.

Come mostrato nella figura seguente, il MSM ha bloccato l’attività del Cortisolo.

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Ricapitolando, esistono alcuni piccoli studi svolti su esseri umani che sembrano evidenziare un recupero muscolare più rapido dopo sedute allenanti intense in seguito ad integrazione con MSM. Come apopena trattato, tale effetto potrebbe essere dovuto al fatto che il MSM riduce l’effetto del Cortisolo. Un’altra possibilità è che il MSM potenzi  l’azione dell’Ormone della Crescita e dell’IGF-1 nel tessuto muscolare e osseo. Tale ipotesi emerge da un altro studio in vitro pubblicato nel 2012 su PLoS One.[4]

Lo studio che qui andrò a trattare è stato svolto dalla stessa equipe di ricercatori sudcoreani del precedente studio sul MSM e la sua inibizione dell’attività del Cortisolo.

I ricercatori hanno esposto diversi tipi di cellule ossee a diverse concentrazioni di MSM. Non hanno trovato prove che il MSM fosse dannoso per le cellule.

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Nelle Piastre di Petri contenenti sostanze nutritive per le cellule ossee, il MSM ha accelerato lo sviluppo delle cellule staminali ossee nel tessuto osseo.

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Nell’immagine sopra riportata si può osservare come il MSM stimoli le cellule ossee. Il MSM injnesca nelle cellule una maggiore espressione dei recettori per il GH [GHR] e per l’IGF-1 [IGF-1R]. UMR-106 è un tipo di cellula ossea.

Il MSM attiva una serie di geni coinvolti nella biosintesi del tessuto osseo tramite l’Ormone della Crescita e l’IGF-1.

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Il MSM avvia tutti questi processi convertendo il fattore di trascrizione STAT5b. Quando i ricercatori hanno esposto le cellule ossee al MSM silenziando il gene STAT5b, gli effetti del MSM sono scomparsi. L’effetto può essere visto nell’immagine sopra esposta.

Come riportato dai ricercatori, sebbene siano necessari ulteriori studi per chiarire le azioni e i meccanismi in vivo, il MSM potrebbe diventare un candidato farmacologico per il trattamento di malattie degenerative del tessuto osseo, poiché si prevede che non solo migliorerà la formazione della matrice ossea ma che potrebbe anche sopprimere il riassorbimento osseo. I futuri studi clinici determineranno  se alcuni pazienti con ridotta massa ossea trarranno beneficio dal trattamento con il MSM da solo o in combinazione con l’Ormone della Crescita.

Il MSM potrebbe migliorare l’azione dell’IGF-1 e dell’Ormone della Crescita nelle cellule muscolari anche secondo i risultati di una ricerca dell’Università di Auckland sul ruolo del STAT5b nella crescita muscolare.[5]

Conclusione 

Si tratta certamente di studi a basso impatto, ma i dati che riportano sono molto interessanti per il progresso della ricerca nel trattamento di condizioni degenerative che interessano il tessuto muscolo-scheletrico. Per gli atleti, i quali già usano con buoni risultati il MSM, da solo o in abbinamento con altri composti con la Codriotina, si potrebbero presentare nuove opportunità di applicazione della molecola in questione, per esempio durante forti restrizioni caloriche o per accelerare i processi di guarigione successivi a infortuni come una frattura ossea.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24523764

2- https://doi.org/10.3892/etm.2019.8196

3- https://edition.cnn.com/2019/08/28/sport/south-korea-horse-racing-seoul-winning-post-spt-intl/index.html

4- https://doi.org/10.1371/journal.pone.0047477

5- https://skeletalmusclejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13395-019-0204-3

 

RAD-140 e LGD-4033: epatotossicità da caso studio e chiarezza sulla questione.

Introduzione

Fin dalla loro comparsa nel mercato della supplementazione sportiva “border line” , i SARM hanno goduto fin da subito di una enorme popolarità portata più dalle promesse che i produttori elencavano nelle descrizioni dei loro prodotti che da veri e propri dati di fatto. La “principale promessa” connessa a questa classe di molecole (classe più complessa di quanto comunemente inteso e non del tutto separata dagli AAS) era quella di apportare tutti i benefici degli AAS senza il carico di effetti collaterali ad essi legati. Questa è risultata una affermazione non vera, almeno in  buona parte. Personalmente, ho svolto ricerche e studi per molto tempo, un tempo sufficiente per constatare tramite letteratura e sperimentazione che gli effetti collaterali tipici degli AAS continuano a persistere anche nei SARM. Non solo, paradossalmente il loro uso in monoterapia è assai più problematico, per certi versi, di quello che potrebbe essere con l’uso del vecchi Testosterone. Ma il tema di questo articolo è più specifico e si riferisce alla epatotossicità potenziale di due SARM, il RAD-140 ed LGD-4033. Recentemente è stato pubblicato su Epatology Communications un articolo nel quale un equipe australiana ha descritto due casi di danno epatico riscontrati in uomini che avevano usato RAD 140 e LGD4033.[1] Purtroppo, i casi esaminati presentano più variabili che ne impediscono una corretta valutazione del potenziale negativo a livello epatico dei composti in questione.

Ma andiamo per ordine ….

Casi studio e approfondimenti sulla questione

RAD
RAD-140

Il primo caso riguarda un uomo di 49 anni che aveva assunto RAD 140 per 5 settimane consecutive. I ricercatori hanno analizzato il contenuto del “supplemento” nel loro laboratorio constatando un effettivo contenuto di RAD 140. Non sono stati trovati contaminanti. L’uomo era sottoposto a terapia antidepressiva a base di  anche usato la Venlafaxina, un antidepressivo SSRI che può interferire con la funzionalità epatica in alcune soggetti particolarmente sensibili.[2]

Dopo che l’uomo ha sviluppato ittero e prurito, ha cercato assistenza medica. L’analisi del sangue ha mostrato che la concentrazione dei marker ematici, legati alla valutazione della salute epatica, era sensibilmente aumentata. L’analisi ha suggerito che l’uomo soffriva di colestasi, un classico effetto collaterale da abuso di AAS orali metilati in C-17.

L’esame dei campioni di tessuto epatico ha mostrato che i tubi che drenano i sali biliari nell’intestino erano gravemente compromessi. Il corpo si libera dei prodotti di scarto liposolubili attraverso i sali biliari. Inoltre, i campioni di tessuto epatico erano infiammati e danneggiati.

I dottori hanno impedito all’uomo di assumere le sue medicine e gli hanno somministrato Ursodiolo e Colestiramina. Il suo fegato si riprese nei mesi seguenti. Un anno dopo, tutti i suoi valori erano tornati alla normalità.

sarms-liver-lgd-rad140

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LGD-4033

Il secondo caso descritto dagli australiani è quello di un uomo di 24 anni che aveva assunto LGD-4033 per 9 settimane. I ricercatori hanno anche analizzato anche questo “supplemento” trovando effettivamente LGD-4033, e nessun contaminante.

L’uomo si era ammalato una settimana dopo la fine del suo ciclo, ma solo dopo 3 settimane si recò dal medico. Aveva l’ittero, aveva la nausea, mangiava a malapena e aveva già perso 5 chili.

L’uomo non stava usando nessun altro farmaco. Tuttavia, una volta al mese era solito abbandonare lo stile di vita controllato e consumava molto alcol. Nel suo sangue, i ricercatori hanno trovato una maggiore concentrazione di enzimi che indicano danni al fegato. Il fegato dell’uomo aveva dimensioni più grandi della norma, ma secondo una scansione, non c’erano prove di un ridotto drenaggio dei sali biliari.

I ricercatori hanno deciso di aspettare e hanno visto che il fegato si era ripreso 4 mesi dopo.

sarms-liver-lgd-4033

I ricercatori concludono il loro articolo affermando che la lesione epatica in entrambi i casi rientra nello spettro descritto della lesione epatica associata agli steroidi anabolizzanti. Questi effetti off-target mettono in discussione la cosiddetta selettività tissutale dei SARM, che è stato il loro principale punto di forza.

Resta da vedere se questi casi rappresentino la punta dell’iceberg, ma data la crescente popolarità dell’uso dei SARM, è necessaria una maggiore vigilanza e segnalazione di potenziali casi.

Come abbiamo visto, in entrambi i casi sono presenti delle variabili che non permettono una piena valutazione del potenziale epatotossico delle due molecole. Nel primo caso la variabile era rappresentata dalla Venlafaxina, mentre nel secondo caso era l’abuso di alcool.

Ciò non significa che i due SARM non abbiano un possibile impatto epatico negativo. Studi controllati hanno mostrato infatti una epatotossicità potenziale del RAD-140 dose-dipendente.[3] Mentre con LGD-4033, a dose entro 1mg/die, non hanno osservato alterazioni significative i ALT e AST, sebbene, anche in questo caso, il problema aumenta in modo dose-dipendente.[4] Giova sottolineare che in ambito sportivo, è abbastanza comune per i soggetti di sesso maschile utilizzare dai 10 ai 20mg/die di LGD-4033, mentre le atlete rimangono nel range tra 5 e 10mg/die.
Questi dosaggi sono stati determinati dagli utilizzatori sulla base di informazioni aneddotiche  e sperimentazione personale e non rappresentano in alcun modo delle linee guida che determinano un uso corretto o errato  della molecola in questione.

Nota: il dosaggio più elevato di LGD-4033 utilizzato negli studi clinici di fase 2 è stato di 2mg al giorno a fini terapeutici.[5]

Come prendere questi dati? In  modo costruttivo, ovviamente. Considerate i SARM come un qualsiasi altro farmaco, valutando concretamente il lato “positivo” ed il lato “negativo”, e non come una sorta di “pillola rossa” in grado di darvi la visione e concretizzazione della soluzione definitiva alle vostre smanie estetiche.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- https://doi.org/10.1002/hep4.1456

2- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548799/

3- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4018048/

4- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3177038/

5- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02578095

Ibutamoren e possibili conseguenze neurologiche – facciamo chiarezza –

Breve introduzione

Da qualche tempo stanno circolando teorie secondo le quali l’Ibutamoren (comunemente noto come MK-677) può causare danni cerebrali per  via dello stimolo cronico dei recettori della Grelina (bersaglio della molecola in questione).

Ma è mai stato osservato un effetto simile sull’uomo negli studi presenti svolti su esseri umani? No, e non risulta nulla di simile nemmeno dai dati aneddotici provenienti dagli utilizzatori, almeno per il momento.

Allora da cosa nasce la teoria? Nasce dai dati provenienti da test di laboratorio svolti su topi. Ed in effetti, i dati provenienti da questi test mostrano collegamenti tra esposizione cronica allo stimolo dei recettori della Grelina e esiti negativi a livello cerebrale.

Ma approfondiamo la questione…

MK-677 e aumento della paura nei ratti.

Uno studio sui ratti ha valutato se l’MK-677 possa causare un aumento dei livelli di paura.[1]
Esistono prove a sostegno del fatto che uno dei modi in cui la Grelina viene modulata è attraverso l’esposizione allo stress.
Ciò che questo studio intendeva valutare specificamente era se i ratti avessero una maggiore probabilità di sperimentare la paura e il disturbo da stress post-traumatico  (PTSD) con  livelli cronicamente alti di Grelina, situazione “mimata” artificialmente 24/7 con l’utilizzo di un agonista del recettore della Grelina (MK-677).
Ai ratti veniva somministrato in cronico l’MK-677 e nello stesso tempo venivano costantemente  spaventati. I ricercatori valutavano quindi la loro differenza di risposta (gruppo trattato con MK-677 Vs. gruppo non trattato).

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È stato quindi scoperto che i ratti del gruppo trattato con MK-677 avevano hanno migliorato la memoria della paura rispetto al basale.
Come ho già detto, ci sono prove a sostegno del fatto che uno dei modi in cui la Grelina viene modulata è attraverso l’esposizione allo stress, e questo studio è stato in grado di suscitare un po’ di controversie nella sottocultura del BodyBuilding con i suoi risultati che mostrano un effetto palesemente negativo sull’amigdala in cui gli effetti di una sovrastimolazione del recettore della grelina porta ad un della paura.
La Grelina e l’Ormone della Crescita agiscono insieme nell’amigdala per aumentare la percezione della paura, almeno come osservato in questo modello di roditori.

Si noti che in questo studio, i ratti sono stati trattati con iniezioni intraperitoneale (I.P.) di 1ml/kg.
Nel caso non lo sapeste, una iniezione intraperitoneale consiste nell’iniezione di una sostanza nel peritoneo (cavità corporea).Il peritoneo è la membrana sierosa che forma il rivestimento della cavità addominale. Ed è qui che l’MK-677 è stato somministrato per la prima volta per valutare se una maggiore attivazione del recettore della Grelina è sufficiente per migliorare la memoria della paura.
Dopo aver stabilito che l’attivazione del recettore della Grelina è effettivamente sufficiente per migliorare la memoria della paura, hanno quindi continuato a infondere MK-677 direttamente nel complesso basolaterale dell’amigdala per determinare se l’attivazione ripetuta del recettore della Grelina nel complesso basolaterale dell’amigdala sia sufficiente per migliorare la memoria della paura.

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Ripetute infusioni intra-amigdala miglioravano la memoria della paura.[2]
Ora, mentre tutto ciò dipinge un quadro piuttosto negativo dell’MK-677, bisognerebbe tener presente che questo studio ha anche dimostrato che una singola iniezione di un agonista del recettore della Grelina non era sufficiente per aumentare la paura, e persino l’agonismo cronico del recettore della Grelina non alterare la locomozione, l’ansia innata o l’espressione di ricordi di paura acquisiti in precedenza.[2]

Quanto possono interessare l’essere umano i risultati ottenuti? 

Negli studi effettuati sull’uomo, l’MK-677 è stato osservato essere ben tollerato per oltre un anno consecutivo di utilizzo di una dose pari a 25mg/die assunta per via orale.
Gli utilizzatori ovviamente non si somministrano cronicamente il composto nella cavità peritoneale o nel cervello.
Questa scoperta non è stata ancora replicata nelle prove umane, e nemmeno nei resoconti aneddotici fino ad oggi.
Detto ciò, la ricerca sugli esseri umani sta indagando su questo particolare effetto?
Probabilmente no, e ovviamente quelli che usano l’MK-677 a livello ricreativo non vengono sottoposti di norma a scansioni cerebrali prima e dopo l’utilizzo del composto.
Molto probabilmente il problema potrebbe emergere se l’uso fosse protratto nel cronico, per anni.  Non per nulla esistono meccanismi di autoregolazione nel corpo per una ragione ben specifica.
Anche se non vi fosse alcun rischio neurologico, bisogna ricordare che l’MK-677 causa un peggioramento della sensibilità all’insulina, fattore di certo non da trascurare e da gestire con cicli temporalmente non eccessivi e l’arginamento di tale conseguenza iatrogena con “composti tampone” quali Berberina o Metformina.  L’effetto sulla sensibilità all’insulina è certamente una preoccupazione più immediata di qualsiasi altra affermazione estrapolata da studi sui roditori che mostrano i suoi possibili effetti sulla salute del cervello.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24126924/

2- A-ghrelin-growth-hormone-axis-drives-stress-induced-vulnerability-to-enhanced-fear-Supplementary-Figure-Legends.pdf

Norethandrolone (Nilevar)

nilevar
Norethandrolone

Androgenico: 22-55
Anabolico: 100-200
Standard: Methyltestosterone (orale)
Nome Chimico: 17α-Ethylestr-4-en-17β-ol-3-one; 17α-Ethyl-19-norandrost-4-en-17β-ol-3-one.
Attività estrogenica: alta
Attività Progestinica: alta
Aromatizzazione: si

Il Norethandrolone, noto anche come 17α-Ethyl-19-nortestosterone o 17α-Ethylestr-4-en-17β-ol-3-one; 17α-Ethyl-19-norandrost-4-en-17β-ol-3-one, conosciuto con i nomi commerciali di Nilevar e Pronabol, è uno steroide androgene anabolizzante (AAS), disponibile in forma orale, utilizzato in campo clinico come agente per la promozione della crescita muscolare, per curare gravi ustioni, traumi fisici e per il trattamento dell’anemia aplastica, anche se attualmente non è quasi più utilizzato in medicina.[1][2][3] Tuttavia, è ancora disponibile in Francia.[2][3]

Il Norethandrolone è uno steroide estrano sintetico e un derivato metilato in C17 del 19-nortestosterone (Nandrolone).[1][2] È strettamente correlato al Normethandrone (17α-metil-19-nortestosterone) e all’Etilestrenolo (3-deketo-17α-etil-19-nortestosterone).[1][2] In letteratura sono state pubblicate le vie di sintesi chimica del Norethandrolone.[4]

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Il Norethandrolone è un AAS con un alto rapporto tra attività anabolica e androgena.[2] Analogamente al caso del nandrolone e del 5α-diidronandrolone, e del 5α-diidronoretandrolone, il metabolita 5α-ridotto del Norethandrolone, mostra una ridotta affinità per il recettore degli androgeni rispetto alla molecola progenitrice.[2][5] Ciò è probabilmente correlato all’alto rapporto tra attività anabolica e androgena osservata con il Norethandrolone.[2][5] Il Norethandrolone ha un’attività estrogenica relativamente elevata per via della sua conversione ad opera dell’enzima Aromatasi in Etilestradiolo.[2] Ha anche una forte attività progestinica.[2] La potenza progestinica del Norethandrolone è simile a quella del Noretisterone in termini di alterazioni dell’endometrio nelle donne.[6-11] Inoltre, il Norethandrolone è epatotossico per via della metilazione in C17.[2]

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Il Norethandrolone è stato uno dei primi AAS orali disponibili negli Stati Uniti. Era essenzialmente la risposta della Searles all’AAS di nuova creazione da parte della svizzera Ciba, il Methandrostenolone (Dianabol), che venne rilasciato sul mercato lo stesso anno. In effetti, spesso venne usato il  Methandrostenolone come paragone per valutare l’impatto del Norethandrolone sull’aumento di peso, sull’anabolismo e sulla ritenzione idrica.
Sette anni prima del rilascio del Norethandrolone, la Mayo Clinic aveva annunciato l’efficacia drammatica del Cortisone nel trattamento dell’artrite reumatoide. Questo a sua volta ha stimolato un enorme interesse per tutti gli aspetti della chimica degli steroidi, dell’endocrinologia e dei campi correlati. G. D. Searle & Co. ha prontamente avviato un grande sforzo nella ricerca sugli steroidi, con l’obiettivo di scoprire composti steroidei migliori di quelli precedentemente disponibili e che avessero potuto essere utilizzati per condizioni per le quali non erano disponibili altri composti.

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Questo sforzo portò all’introduzione del Norethandrolone, commercializzato nel 1956 come Nilevar, il primo agente anabolizzante con una separazione favorevole tra effetti anabolizzanti e androgeni.[7] Per i motivi sopra esposti, negli uomini si riscontrano solo effetti androgeni deboli (probabilmente perché la forma derivante dalla 5-alfa-riduzione ha un ridotto potenziale di legame con i AR), sebbene nelle donne la virilizzazione rimanga una possibilità con l’uso di questa molecola.

Questo AAS è generalmente sconsigliato nelle atlete, non solo per le contenute possibilità di comparsa di effetti androgeni, ma anche per alcuni problemi di infertilità, che sono possibili anche nelle donne.[8][9] L’effetto anabolico di questo farmaco è moderato, e ciò è probabilmente dovuto al suo legame moderatamente forte con il recettore degli androgeni (questo lo rende abbastanza diverso dal Methandrostenolone, che ha uno scarso legame con il recettore degli androgeni agendo per via Non-genomica) e alla sua capacità di stimolare la sintesi proteica e a bloccarne il catabolismo.[10] Il Nilevar fu il primo AAS sviluppato dalla Searles , e fu proprio questo farmaco che alla fine portò alla ricerca e allo sviluppo dell’Oxandrolone (Anavar), molto meno androgeno, molto più anabolizzante e privo di attività estrogenica e progestinica, portando al conseguente declino della popolarità e dell’uso del Nilevar.

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Nell’immagine è possibile osservare le due vie attraverso le quali un  AAS può svolgere la sua azione a livello cellulare (Azione Genomica e Azione Non-Genomica.

Come risaputo, gli AAS, a diverso grado di impatto, possono avere effetti deleteri sul colesterolo sierico. Il Norethandrolone non è da meno presentando la tendenza a causare una riduzione delle concentrazioni di colesterolo HDL (“buono”) e un aumento delle concentrazioni di colesterolo LDL (“cattivo”), cosa che comporta uno sbilanciamento dell’equilibrio HDL/LDL che si traduce in un rischio maggiore di sviluppare arteriosclerosi. L’impatto relativo all’assunzione di un AAS nei confronti dei lipidi ematici dipende dalla dose, dalla via di somministrazione (per via orale o iniettabile), dal tipo di steroide (aromatizzabile o non aromatizzabile), e dal livello di resistenza al metabolismo epatico.

Essendo il Norethandrolone un AAS con ridotta attività androgenica, la soglia dei possibili forti effetti collaterali androgenici è generalmente bassa ed è paragonabile a quella riscontrata con l’uso di Nandrolone sebbene dosaggi più alti mostrano un aumento della possibilità che tali effetti si manifestino.

Come per gli altri AAS 17α-alchilati, il Norethandrolone presenta un elevato grado di epatotossicità.[1][2]

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17-alpha-methyl-estradiolo

Il Norethandrolone è un substrato soggetto all’azione dell’enzima Aromatasi, per la precisione aromatizza in una forma di estradiolo dall’elevato potere biologico, il 17-alpha-methyl-estradiolo e, potenzialmente, 17-alpha-methyl-estrone.[1][2] Questo incrementa le caratteristiche del Norethandrolone come potenziale steroide per una fase “Bulk” grazie alla maggior proliferazione dei recettori degli estrogeni, un miglior utilizzo del glucosio, e un aumentata secrezione di GH e IGF-1. Ovviamente, con il suo uso il fattore estrogenico deve essere attentamente monitorato in quanto effetti collaterali legati all’iperestrogenemia o all’aumentata attività tissutale del Estradiolo (comune con l’uso di progestinici) quali ginecomastia, ritenzione idrica e l’accumulo di grasso con modello femminile sono piuttosto comuni.  L’uso di un inibitore dell’aromatasi e di un SERM, dopo comprovata necessità, in soggetti sensibili all’aromatizzazione e/o all’attività estrogenica è risultata una pratica funzionale.

Il Norethandrolone si lega fortemente al recettore del progesterone (PR).[1][2] Dato il noto vincolo del Norethandrolone con il PR, e la tendenza da parte dei farmaci derivati dal Nandrolone di offrire almeno qualche attività progestinica, una significativa attività in tal senso, con gli effetti ad essa legati, non deve essere trascurata per tutto il tempo di assunzione.

Si ricordi inoltre che gli effetti collaterali associati con il Progesterone sono simili a quelli degli estrogeni, compreso il feedback negativo di inibizione della produzione di Testosterone e una maggiore velocità di accumulo di grasso. I progestinici aumentano anche l’effetto stimolante degli estrogeni sulla crescita del tessuto mammario. Sembra che ci sia una forte sinergia tra questi due ormoni, in modo tale che la ginecomastia potrebbe anche verificarsi con l’aiuto dei progestinici, senza eccessivi livelli di estrogeni. L’uso di un AI e/o SERM, che inibisca la componente estrogenica di questa alterazione, come accennato in precedenza, è spesso sufficiente per mitigare la ginecomastia causata da Nandrolone e derivati. Il rialzo della Prolattina è un altra possibile conseguenza da monitorare per via di esami ematici.

L’uso di anti-prolattinici andrebbe presa in considerazione solo quando, attraverso appositi esami ematici, si è appurata una iperprolattinemia.

La soppressione dell’attività dell’Assen HPT con questo composto è piuttosto marcata. Infatti, è risaputo che i progestinici rientrano nella categoria dei composti con attività soppressiva delle gonadotropine.[11]

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Tamoxifene 

Nota: l’uso del Tamoxifene (Nolvadex) potrebbe risultare controproducente, soprattutto nel lungo periodo, dal momento che potrebbe effettivamente portare ad un aumento dei  recettori del progesterone.[12]

Il lato positivo dell’essere un 19-norsteroide si manifesta con la buona affinità di legame con i recettori androgeni, cosa che è positivamente correlata con la lipolisi (per via del legame con i AR sull’adipocita).[13]

I soggetti con dolori articolari che utilizzano il Norethandrolone possono sperimentare una riduzione del sintomo similmente a quanto osservato con l’uso di Nandrolone. Anche per questa ragione, in passato il Nilevar era stato soprannominato “Oral Deca”. Ovviamente,  l’uso sul lungo termine del Norethandrolone, per via della sua metilazione in C17, anche per tale fine è caldamente sconsigliato.  Comunque, data la sua attività positiva a livello articolare, il suo uso ha visto una certa diffusione anche nel PowerLifting. Nel BodyBuilding, anche per tale caratteristica divenne una scelta inseribile con vantaggio durante cicli di “Bulk”

A differenza del Nandrolone, i cui metaboliti sono rilevabili nelle urine fino a 18 mesi dalla sospensione della somministrazione, il Norethandrolone presenta una rilevabilità d’uso di circa 5 mesi.

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Le linee guida di prescrizione per il Norethandrolone (deperimento muscolare [14], pazienti con gravi ustioni, grave trauma e alcune forme di anemia aplastica [2]) indicano un dosaggio giornaliero pari a 20 o 30mg. La somministrazione indicata consiste in uno schema intermittente composto da 12 settimane d’uso seguite da un mese di pausa a seguito del quale può essere riavviato il trattamento. Il Norethandrolone è stato studiato per l’uso come contraccettivo ormonale maschile.[15][16][17] Nelle indicazioni cliniche non  vi è menzione di modalità specifiche per l’uso nelle donne. Il dosaggio usuale in ambito sportivo è compreso tra i  20mg e i 40 mg al giorno, anche se il dosaggio massimo generalmente utilizzato risulta essere di 50mg, suddiviso in due assunzioni distanziate da circa 12h, assunte per non più di 6-8 settimane. Le atlete utilizzano dosi pari a 5-10mg/die suddivise sempre in due assunzioni distanziate da circa 12h. Il tempo tra una somministrazione e la successiva è basato sull’emivita della molecola (appunto 12h). Tale timing garantisce il mantenimento di livelli ematici della molecola stabili nelle 24h.

Essendo il Norethandrolone un AAS aromatizzabile e progestinico può causare ritenzione idrica, accumulo di grasso e ginecomastia, in specie se il fattore estrogenico non viene adeguatamente gestito. Queste caratteristiche lo rendono un AAS favorevole da utilizzare durante un ciclo “Bulk” o pre-gara se si è PowerLifter.

Sebbene negli ultimi anni sembra essere tornata di moda tra i culturisti, sempre a causa di quel compulsivo desiderio di provare nuove molecole (sebbene di “nuovo”, in questo caso, non vi sia nulla), la sua reperibilità è molto limitata. Come già detto, è attualmente presente nel mercato farmaceutico  francese (venduto in compresse da 10mg). Nel mercato nero, la presenza di questo AAS è minima e spesso prodotti con indicazione in etichetta riportante la presenza di questa molecola in realtà ne contengono un altra, sebbene i costi di produzione siano bassi.

In conclusione, si tratta di una molecola non semplice da gestire, dall’applicabilità limitata e dalla difficile reperibilità. Non rappresenta di certo una molecola dai vantaggi superiori rispetto al Methandrostenolone o all’Oxymetholone, entrambe molecole applicabili in contesti simili a quelli nei quali l’uso del Norethandrolone è più indicato.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- J. Elks (14 November 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. pp. 885–.

2- William Llewellyn (2011). Anabolics. Molecular Nutrition Llc. pp. 575–583.

3- https://www.drugs.com/international/norethandrolone.html.

4- Springer-Verlag. 27 November 2013. pp. 13, 282–283. ISBN 978-3-642-99941-3.

5- Bergink EW, Geelen JA, Turpijn EW (1985). “Metabolism and receptor binding of nandrolone and testosterone under in vitro and in vivo conditions”. Acta Endocrinol Suppl (Copenh). 271: 31–7.

6- Boschann HW (July 1958). “Observations of the role of progestational agents in human gynecologic disorders and pregnancy complications”. Ann. N. Y. Acad. Sci. 71 (5): 727–52.

7- Steroids. 1992 Dec;57(12):624-30.

8- J Reprod Fertil. 1966 Dec;12(3):489-99

9- Contraception. 1975 Feb;11(2):193-207

10- Lancet. 1958 Oct 25;2(7052):885-6

11- Clin Endocrinol (Oxf) 2003 Apr;58(4):506-12

12- Gynecol Oncol. 1999 Mar;72(3):331-6

13- Xu X, et al. “The effects of androgens on the regulation of lipolysis in adipose precursor cells.” Endocrinology 1990 Feb;126(2):1229

14- Walter Sneader (23 June 2005). Drug Discovery: A History. John Wiley & Sons. pp. 206–. ISBN 978-0-471-89979-2.

15- Schearer, S. Bruce; Alvarez-Sanchez, Francisco; Anselmo, Jose; Brenner, Paul; Coutinho, Elsimar; Latham-Faundes, Anibal; Frick, Julian; Heinild, Bent; Johansson, Elof D. B. (1978). “Hormonal Contraception for Men”. International Journal of Andrology. 1 (s2b): 680–712.

16- Neumann F, Diallo FA, Hasan SH, Schenck B, Traore I (1976). “The influence of pharmaceutical compounds on male fertility”. Andrologia. 8 (3): 203–35.

17- Brenner PF, Bernstein GS, Roy S, Jecht EW, Mishell DR (February 1975). “Administration of norethandrolone and testosterone as a contraceptive agent for men”. Contraception. 11 (2): 193–207.

 

Mestanolone (Methyldihydrotestosterone)

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Mestanolone

Androgenico: 78-254
Anabolico: 107 (valore sovrastimato)
Standard: Testosterone
Nome Chimico: 17α-Methyl-4,5α-dihydrotestosterone
Attività estrogenica: nessuna
Attività Progestinica: nessuna
Aromatizzazione: no

Il Mestanolone, noto anche come 17α-methyl-4,5α-Diidrotestosterone (17α-methyl-DHT) o 17α-methyl-5α-androstan-17β-ol-3-one, è uno steroide androgeno anabolizzante (AAS), commercializzato in forma orale sotto il nome di Androstalone e Ermalone, ad oggi per lo più in disuso in ambito medico.[1][2][3][4]

Il Mestanolone è uno steroide androstano sintetico e un derivato del Diidrotestosterone (DHT) metilato in posizione C17α. [1][4] Infatti, differisce dal DHT solo per la presenza del gruppo metile nella posizione C17α.[1][4] Stretti parenti sintetici del Mestanolone includono Mesterolone (1α-Methyl-4,5α-dihydrotestosterone), Oxandrolone (2-oxa-17α-methyl-DHT), Oxymetholone (2-idrossimetilene-17α-methyl-DHT) e Stanozololo (un derivato del 17α-methyl-DHT (Mestanolone) con un anello pirazolico fuso con l’anello A.)[1][4]

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Differenze nella struttura dello scheletro carbossilico tra Mestanolone (metilazione in C17α) e Mesterolone (metilazione in C1α). 

Il Mestanolone fu sintetizzato per la prima volta nel 1935 insieme al Methyltestosterone e al Methandriolo.[5][6] È stato sviluppato dalla Roussel negli anni ’50 ed è stato introdotto per uso medico, con i marchi Androstalone ed Ermalone, intorno al 1960.[4][10][8] Venne inizialmente commercializzato in Germania.[4] Inizialmente si pensava che il farmaco fosse un potente agente anabolizzante, ma le ricerche successive hanno dimostrato che in realtà ha effetti anabolici relativamente deboli ed esplica principalmente azione androgena.[4] Il Mestanolone, insieme al molto più conosciuto 4-Chlorodehydromethyltestosterone (Oral Turinabol) è stato utilizzaErmalone-Mestanolone-1080x675to come agente dopante negli atleti olimpionici della Germania Orientale all’interno di un programma di doping sponsorizzato dallo stato negli anni ’70 e ’80.[4] Il motivo del suo uso, come precedentemente accennato, era giustificato maggiormente dal suo valore androgeno piuttosto che su quello anabolizzante. Il suo uso garantiva un ottima risposta neuro steroidea con conseguente stimolazione del Sistema Nervoso Centrale e migliorata interazione neuromuscolare, con vantaggi nella velocità, nella forza, nell’aggressività, nella concentrazione, nella resistenza fisica e allo stress mentale.[4] Oggi, l’uso del  Mestanolone è stato per lo più sospeso in medicina, sebbene sia ancora disponibile in Giappone.[2][3][4] Il Mestanolone era comunemente disponibile sotto forma di compresse sublinguali da 25mg (marchio Ermalone).[7]

Il Mestanolone è un AAS con effetti molto simili all’Androstanolone (diidrotestosterone; DHT) essendo praticamente una versione orale di quest’ultimo.[4] A causa dell’inattivazione da parte della 3α-idrossisteroide deidrogenasi (3α-HSD) nel muscolo scheletrico, il Mestanolone, sebbene dotato di una metilazione in posizione C-17 la quale  ne migliora la stabilità del legame recettoriale, è descritto come un agente anabolizzante molto scarso, analogamente all’Androstanolone e al Mesterolone.[4] Poiché il Mestanolone è un composto 5α ridotto, non è un substrato soggetto all’enzima aromatasi  e. quindi, non convertendo in estrogeno oltre a non possedere attività estrogenica intrinseca.[4] Inoltre, il farmaco non ha attività progestinica.[4] Come per gli altri AAS 17α-alchilati, il Mestanolone presenta un certo grado di epatotossicità.[4]

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Differenze nella struttura dello scheletro carbossilico tra Diidrotestosterone e Mestanolone (aggiunta metilazione in C17α). 

Come risaputo, gli AAS, a diverso grado di impatto,  possono avere effetti deleteri sul colesterolo sierico. Il Mestanolone non è da meno presentando la tendenza a causare una riduzione delle concentrazioni di colesterolo HDL (“buono”) e un aumento delle concentrazioni di colesterolo LDL (“cattivo”), cosa che comporta uno sbilanciamento dell’equilibrio HDL/LDL che si traduce in un rischio maggiore di sviluppare arteriosclerosi. L’impatto relativo all’assunzione di un AAS nei confronti dei lipidi ematici dipende dalla dose, dalla via di somministrazione (per via orale o iniettabile), dal tipo di steroide (aromatizzabile o non aromatizzabile), e dal livello di resistenza al metabolismo epatico.

Essendo il Mestanolone un AAS con consistente attività androgenica, la soglia dei possibili forti effetti collaterali androgenici è generalmente alta ed è paragonabile a quella riscontrabile con altri composti come il Mesterolone. Per questa ragione, il suo uso in ambito femminile non è stato molto diffuso dal momento che poteva essere causa di severi effetti virilizzanti.

Quando l’uso del Mestanolone veniva applicato in campo sportivo, i dosaggi comunemente utilizzati erano mediamente tra i 10 ed i 20mg al giorno con un timing di somministrazione tra una dose e la successiva di 12 ore. I tempi di utilizzo rimanevano entro le 6-8 settimane onde evitare di creare un eccessivo stress epatico. Tra i bodybuilder, il Mestanolone era spesso inserito durante la preparazione alla gara vista la sua facile gestibilità non causando ritenzione idrica, non essendo soggetto ad aromatizzazione, esercitando una blanda azione anti-estrogenica (sia recettoriale che come ligando inibitorio dell’enzima Aromatasi) e possedendo una buona azione lipolitica (legame con i AR adipocitari).

Come già detto in precedenza, l’uso del Mestanolone è stato per lo più sospeso in ambito medico anche se rimane disponibile in Giappone.[2][3][4] Nel mercato nero è raramente reperibile per via della sua attuale e pressoché assente richiesta tra gli atleti.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- J. Elks (14 November 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. pp. 775.

2- Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. 2000. pp. 655.

3-  https://www.drugs.com/international/mestanolone.html

4- William Llewellyn (2017). Anabolics 11th. Molecular Nutrition Llc. p. 284-285-286.

5- Schänzer W (1996). “Metabolism of anabolic androgenic steroids”. Clin. Chem. 42 (7): 1001–20.

6- Ruzicka, L.; Goldberg, M. W.; Rosenberg, H. R. (1935). “Sexualhormone X. Herstellung des 17-Methyl-testosterons und anderer Androsten- und Androstanderivate. Zusammenhänge zwischen chemischer Konstitution und männlicher Hormonwirkung”. Helvetica Chimica Acta. 18 (1): 1487–1498.

7- H.-L. Krüskemper (22 October 2013). Anabolic Steroids. Elsevier. pp. 196.

Una particolare analisi sul 1-Testosterone (Dihydroboldenone)

 

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Introduzione

L’1-Testosterone ( noto anche come Dihydroboldenone o, più semplicemente, come DHB) ha suscitato molto interesse negli ultimi anni* tra gli appartenenti alla comunità del Bodybuilding. La continua ricerca di nuove molecole dai maggiori potenziali spinge molti atleti facenti parte di questa “sottocultura” a sperimentare nuovi farmaci e/o diversi protocolli di applicazione di questi. Come ovvio che sia, per mancanza di preparazione degli interessati, queste sperimentazioni, e ciò accade molto spesso, si traducono in diffusione di dati non contestualizzati e privi di prove concretamente riconducibili al test su una specifica molecola. Fortunatamente, esiste una piccolissima percentuale di ricercatori indipendenti all’interno di questa comunità ed essi si preoccupano di valutare tutte le variabili in gioco, dalla certezza della molecola testata alla sua contestualizzazione d’uso (es. se essa è usata in mono-terapia o in co-somministrazione ecc…).

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*In vero, il DHB è stato venduto legalmente online negli Stati Uniti, in forma prevalentemente orale, forma dalla scarsa biodisponibilità, dal 2002, anno in cui il brevetto del farmaco venne rilasciato per la vendita nel mercato degli integratori alimentari. Anche se tecnicamente la sua legalità era discutibile, la popolarità del nuovo composto è stata rapida e innumerevoli prodotti OTC come “Xtreme” ebbero largo seguito. Ciò durò fino al 2005, quando venne riclassificato come farmaco e inserito all’interno del Controlled Substances Act. 

Tornando al punto originario del discorso, il quale ha la finalità di introdurre il lettore all’argomento trattato in questo articolo, il DHB, se attentamente analizzato, risulta decisamente ridimensionato nelle sue potenzialità e valutato sotto un altra luce in riferimento ai suoi possibili effetti avversi rispetto a quanto riportato dai comuni articolisti di settore.  Motivo per cui, ora, torno nuovamente sull’argomento DHB, molecola da me già trattata tempo fa su questo sito, in modo maggiormente analitico su alcuni ed essenziali punti.

Ma iniziamo con ordine… 

Caratteristiche base del 1-Testosterone

L’1-Testosterone (abbreviato in 1-Testo, 1-T), chiamato anche (nome IUPAC) 4,5α-dihydro-δ1-testosterone (Δ1-DHT) o 5α-androst-1-en-17β-ol-3-one,  è uno steroide androgeno-anabolizzante (AAS), uno steroide androstano sintetico, che si differenzia dal Testosterone per l’aggiunta di un doppio legame in posizione C1-C2 e la mancanza del doppio legame in posizione C4-C5 nell’anello A. Il DHB è descrivibile più semplicemente, anche se pur sempre in modo incompleto, come il metabolita 5α-ridotto del Boldenone. [1] Venne sintetizzato negli anni 60 del XX Secolo e descritto per la prima volta nella letteratura medica occidentale nell’anno 1962.[2]

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Il doppio legame in C1-C2 presente nello scheletro carbossilico del DHB stabilizza il ketogruppo in C3, essenziale per il legame androgeno.

Due proormoni del 1-Testosterone sono l’1-Androstenediolo e l’1-Androstenedione, l’ultimo dei quali può essere sintetizzato dallo Stanolone Acetato.[3]
Il Mesabolone è un chetale a base di 1-Testosterone.

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L’1-Testosterone è anche noto per essere usato per sintetizzare il Metanolone e il Metenolone (comunemente noto come Primoboloan/Rimobolan).

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L’aggiunta di un metile in posizione C17 da come risultato la molecola di Methyl-1-Testosterone.

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Per via delle sue caratteristiche strutturali, l’1-Testosterone non converte in estrogeno, anche se non ci sono prove che all’interno del corpo (quindi in vivo) possa essere inserito un doppio legame in C4. [4,5] Ciò che sappiamo proviene dai dati aneddotici i quali  suggeriscono che l’1-Testosterone sia un AAS con una attività estrogenica irrilevante. Effetti collaterali estrogeno-dipendenti, come ginecomastia, accumuli di grasso con modello femminile e maggiore ritenzione idrica non sono generalmente osservati quando il DHB viene somministrato in mono-terapia.

Essendo un AAS 5α-ridotto, esso non è soggetto all’enzima 5α-reduttasi e, di conseguenza, la sua attività androgena non può essere manipolata dall’uso di inibitori enzimatici con bersaglio l’enzima precedentemente indicato. Quindi, l’androgenicità relativa del 1-Testostosterone non è influenzata dall’uso di Finasteride o Dutasteride).

La Anabolico/Androgeno ratio dell’1-Testosterone riporta un valore pari a 200/100 in riferimento al Testosterone Propionato 100/100. Tale rapporto risulta però dubbio anche per il semplice fatto che il metodo attraverso il quale è stato estrapolato non è chiaro. Ma su questo ritorneremo più avanti.

I più sapranno sicuramente che il Boldenone è un derivato del Testosterone il quale è stato sintetizzato modificando la struttura del substrato di derivazione aggiungendo un doppio legame tra gli atomi di carbonio 1 e 2 dell’anello A dello scheletro carbossilico.

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Questo legame rallenta drasticamente l’aromatizzazione della molecola rendendola e un substrato scarsamente affina anche per la 5α-reduttasi.
Sebbene il Boldenone rimanga un substrato affine alla 5α-reduttasi potendo essere quindi convertito in DHB, anche con la somministrazione di elevati dosaggi  la quantità del metabolita derivante non è sostanziale.
La malsana pratica di utilizzare mega-dosaggi di Boldenone nel tentativo di ottenere concentrazioni sieriche moderate di DHB è stata applicata da molti culturisti in passato.
Poiché l’ormone progenitore (Boldenone) è un substrato così scarsamente affine per la 5α-reduttasi, un numero crescente di culturisti ha iniziato a optare semplicemente per l’uso diretto del DHB.

La scarsa e poco incoraggiante letteratura scientifica sul DHB 

Esistono pochissimi dati clinici che valutano l’efficacia o il profilo di sicurezza del DHB.
C’è solo uno studio [6] a cui possiamo fare riferimento il quale mostra in realtà come il DHB sia paragonabile al Testosterone in un ambiente clinico controllato.

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Questo studio è stato condotto sul 1-Testosterone (DHB) dopo che esso venne classificato come sostanza sottoposta a controllo e non più commercializzabile negli Stati Uniti.
L’obiettivo dello studio era stabilire che il DHB non è un “proormone”, come era stato affermato da molte società di integratori prima del suo ritiro dal mercato della supplementazione OTC.
Valutando l’effetto del DHB sui tessuti sensibili agli androgeni nel corpo attraverso il Recettore degli Androgeni (AR), lo studio ha stabilito che il DHB è a tutti gli effetti uno Steroide Androgeno Anabolizzante.
Mentre la premessa dello studio aveva lo scopo di esplorare semplicemente la transattivazione dipendente dall’AR mediata dal DHB, l’effetto misurato attraverso l’azione della molecola su vari tessuti del corpo rispetto al Testosterone ha fatto luce su quanto sia selettivo ed efficace il DHB.

Dopo essere stati orchiectomizzati (rimozione chirurgica dei testicoli), i ratti castrati , prima di essere utilizzati per l’esperimento, sono stati lasciati nelle loro gabbie per 7 giorni al fine di consentire un sufficiente declino ormonale.
Questo processo consente ai ricercatori di ridurre le variabili influenti la valutazione della ricerca e di somministrare androgeni esogeni, quindi di pesare diversi organi del corpo e misurare il grado di impatto di un farmaco specifico sul tessuto muscolare, sui tessuti sensibili agli androgeni come la prostata e sugli organi vitali.
Ai ratti dello studio è stato somministrato giornalmente per via sottocutanea un placebo, 1mg/kg/bw/giorno di Testosterone Propionato (TP) o 1mg/kg/bw/giorno di DHB (1-Testo).
Milligrammo per milligrammo, il DHB ha dimostrato di indurre una crescita muscolare leggermente inferiore rispetto al Testosterone, stimolando altrettanto la prostata e la vescicola seminale.

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Effetto del Testosterone Propionato (TP) e del 1-Testosterone (1-Testo) sul muscolo Levator Ani dei ratti orchiectomizzati. 

Ciò significa che per replicare lo stesso livello di crescita muscolare, il DHB dovrebbe essere somministrato a dosi più elevate del Testosterone.
Tornando alla precedentemente introdotta questione della presunta Anabolico/Androgeno ratio, l’ipotetico valore di 200/100 non si sa bene da dove provenga e come sia stato ricavato. Ciò che risulta piuttosto chiaro è che gli unici dati clinici che ho potuto trovare, e attraverso i quali mi è stato possibile valutare la selettività dei tessuti da parte del DHB, certamente non riflettono tale potenziale.
In effetti sembra essere meno selettivo a livello dei tessuti rispetto al Testosterone e complessivamente un po’ meno anabolico.

Osservando la struttura molecolare del DHB si evince una bassa resistenza alla disattivazione epatica di primo passaggio dovuta alla mancanza di modifiche atte a alterare il metabolismo dell’AAS. Sappiamo che la tossicità epatica si presenta a livelli significativi con l’uso di AAS metilati in  C17, anche se molecole come il Trenbolone, aventi per modifiche strutturali non correlate a metilazione, presentano una certa resistenza alla disattivazione epatica causando un certo grado di tossicità potenziale.
I segni chiave della epatotossicità comprendono l’elevazione degli enzimi epatici e, in alcuni casi, persino l’ingrossamento del fegato.
Nello studio qui discusso, il gruppo di topi trattati con Testosterone Propionato  non ha mostrato alcun segno di tossicità epatica. Tuttavia, il gruppo trattato con DHB ha avuto un aumento significativo del peso del fegato.

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Effetto del Testosterone Propionato (TP) e del 1-Testosterone (1-Testo) sull’aumento del peso del fegato nei ratti orchiectomizzati. 

 

Anche se quanto riscontrato a livello epatico nei topi trattati con DHB non sia una prova assoluta della potenziale tossicità del DHB, l’ipertrofia epatica potrebbe compromettere il funzionamento dell’organo se cronicizzata. Come accennaio tempo a dietro nella scheda tecnica del 1-Testosterone, qualcuno ipotizza (senza documentazione a convalidarlo) che l’ipertrofia epatica DHB-dipendente non è dovuta a fenomeni steatosici (“fegato grasso”) o tumorali, ma semplicemente alla capacità dell’1-Testosterone di legarsi ai recettori androgeni epatici; caratteristica comune ad uno dei prima citati anabolizzanti usatio come substrato di sintesi per il DHB, il Metenolone il quale in passato era ampiamente usato nella cura delle lesioni causate dalla cirrosi epatica.

Valutazione della molecola 

Come valutare il DHB alla luce della (scarsa) letteratura disponibile e dei dati aneddotici provenienti dagli atleti (per lo meno quelli affidabili)?

Una cosa che si nota particolarmente nella scelta degli AAS da parte dei bodybuilder è che questi ultimi tendono a optare per molecole non aromatizzabili, terrorizzati dall’ignoranza che aleggia sugli estrogeni e sulla loro corretta gestione. Sebbene un AAS non aromatizzabile si dimostri discretamente più gestibile sotto alcuni aspetti, la mancanza di attività estrogenica indiretta può causare una serie di problemi che vanno dalla sfera psicologica alla disfunzione erettile. Tali effetti sono semplicemente evitabili, insieme a quelli legati ad una condizione di iperestrogenemia, gestendo i fattori estrogenici attraverso dosaggi intelligentemente settati e, nel caso, l’inserimento di anti aromatase e/o SERM. La scelta di una molecola dovrebbe basarsi maggiormente sui  potenziali che potrebbero offrire sotto l’aspetto della sicurezza e potenza in rapporto alle altre molecole disponibili. In breve, AAS che sono più selettivi nei tessuti bersaglio e anabolizzanti del Testosterone.
Sebbene il DHB non sia un substrato soggetto all’enzima aromatasi, ciò non è, per esempio,  particolarmente vantaggioso per un suo ipotetico uso in monoterapia, poiché richiederebbe la somministrazione esogena di Estradiolo (o di un substrato soggetto alla conversione in esso) al fine di evitare la comparsa di effetti collaterali psicofisici dovuti ad un basso livello estrogenico.

In conclusione, non vi sono dati certi sull’effetto che il DHB può avere sul corpo umano fatta eccezione per le testimonianze raccolta nei forum e, questa volta con qualche valenza in più, dai dati registrati dai ricercatori indipendenti che alternano i libri alla ghisa. Gli unici dati “certi” che abbiamo provengono, come visto, dal modello preclinico di roditori, e non sono nemmeno così promettenti.

Sebbene io non sia contrario alla sperimentazione indipendente, con questa molecola tale pratica può permettersela soltanto chi è in possesso di approfondite conoscenze in campo medico con particolarità nell’Endocrinologia, Andrologia e Farmacologia. I meno esperti, e meno portati, dovrebbero limitarsi alla scelta di molecole con effetti terapeutici riportati  basati sul profilo preclinico registrato e anche in sperimentazione umana.

Il DHB nella pratica si è dimostrato una molecola discreta in “Cut” con una capacità miotropica stimabile con quella del Metenolone e del Boldenone.

Ma le sue limitazioni ad oggi persistono e sono:

  1. Nessuno studio svolto su esseri umani e sul/i quale/i poter fare riferimento;
  2. Leggermente meno anabolico e selettivo a livello tissutale rispetto al Testosterone, almeno in base agli studi sui topi;
  3. Potenzialmente deleterio per il fegato sul lungo termine anche in forma iniettabile. 

Occorrerebbe svolgere studi più approfonditi, ma dubito che qualcuno con mezzi adegiuati e possibilità maggiori rispetto ad un piccolo ricercatore indipendente si possa muovere in tal senso, anche perché non vi sono necessità che spingerebbero a ciò.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti: 

1- William Llewellyn (2009). Anabolics (9 ed.). Molecular Nutrition. p. 22,135.

2- Friedel A, Geyer H, Kamber M, Laudenbach-Leschowsky U, Schänzer W, Thevis M, Vollmer G, Zierau O, Diel P (August 2006). “17beta-hydroxy-5alpha-androst-1-en-3-one (1-testosterone) is a potent androgen with anabolic properties”. Toxicol. Lett. 165 (2): 149–55.

3- Zhang H, Qiu Z (December 2006). “An efficient synthesis of 5α-androst-1-ene-3,17-dione”. Steroids. 71 (13–14): 1088–90.

4- 358. K. J. Ryan. Acta Endocrinol. 35, Suppl. 51,697 (1960).

5- C. Gual, T. Morato, M. Gut, R.1. Dorfman, Endocrinology 71,920 (1962). 17beta-hydroxy-5alpha-androst-1-en-3-one (l-testosterone) is a potent androgen with anabolic properties. Friedel A, Geyer H, Kamber M.

6- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16621347.

 

 

Dosi sovrafisiologiche di AAS e Sistema Immunitario.

Breve introduzione.  

L’argomento che mi accingo a trattare è indubbiamente legato alla già discussa questione della pandemia da SARS-CoV-2, la quale sta interessando il genere umano in questi primi mesi del 2020. Nel presente articolo, però,  parlerò di un altro aspetto per certi versi parallelo alla questione sanitaria prima citata, ovvero all’impatto di dosi sovrafisiologiche di AAS sul sistema immunitario.

Impatto di Allenamento e AAS sul Sistema Immunitario. 

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Tra gli effetti benefici dell’esercizio fisico correttamente svolto, la riduzione della percentuale di comparsa di stati infiammatori cronici sono ben noti. Tale effetto è legato alla pratica di forme di allenamento particolarmente impegnative, come l’allenamento contro resistenza. Qualsiasi allenamento intenso attiva il sistema immunitario delle cellule tumorali.[1, 2, 3] Uno studio svolto su esseri umani da parte di ricercatori australiani suggerisce che solo gli atleti di forza non supplementati chimicamente  possono beneficiare di questo effetto.[4]

I ricercatori hanno reclutato 16 uomini sani di età compresa tra 21 e 35 anni per allenarsi con pesi 3 volte a settimana per 6 settimane. I ricercatori hanno diviso i soggetti in 2 gruppi:

  • 7 soggetti hanno ricevuto un’iniezione settimanale senza principio attivo (Placebo);
  • 9 soggetti hanno ricevuto un’iniezione settimanale contenente 3,5mg di Testosterone Enantato per chilogrammo di peso corporeo.

I soggetti trattati con Testosterone avevano guadagnato significativamente più peso rispetto ai soggetti del gruppo placebo. Nei test in cui i soggetti presi in esame dovevano fare brevi sprint su un cicloergometro, l’uso dell’AAS ha permesso loro di esprimere più potenza. Il Testosterone Enantato ha reso i soggetti del test più veloci.

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Più interessante è  stato l’effetto della somministrazione di Testosterone sul sistema immunitario. Dopo 6 settimane di allenamento, un breve ma intenso allenamento cardio ha aumentato l’attività delle cellule Natural Killer nel gruppo placebo. Nel gruppo Testosterone, tuttavia, l’attività delle cellule Natural Killer è diminuita.

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I ricercatori hanno anche determinato l’attività delle Cellule Natural Killer estraendole dal sangue dei soggetti del test e mettendole a contatto con le cellule tumorali nelle piastre di Petri. I ricercatori hanno quindi esaminato quante cellule tumorali sono state uccise dalle Cellule Natural Killer.

La somministrazione di Testosterone non ha influenzato il numero di cellule immunitarie.

I ricercatori hanno riportato che il loro è il primo studio controllato in doppio cieco con placebo che riporta una riduzione dell’attività citotossica delle Natural killer a seguito di esercizio anaerobico acuto dopo somministrazione di AAS in giovani uomini sani.

Questa riduzione dell’attività citotossica acuta delle Natural Killer  post esercizio  dopo la somministrazione di Testosterone Enantato per 6 settimane, mostra un risultato indesiderabile su un aspetto della funzione immunitaria che è contrario ai miglioramenti delle prestazioni che sono stati osservati in questi soggetti.

L’autore principale del presente studio, Sonya Marshall-Gradisnik, ha ricevuto un riconoscimento scientifico nel 2005.[5]

Ma il valore del presente studio, pubblicato nel Journal of Exercise Science and Fitness nel 2008, si declassa dal momento che è stato finanziato dal canale televisivo britannico Channel 4. Il canale ha utilizzato i risultati dello studio per uno spettacolo televisivo sull’uso di AAS.

Attenzione, l’effetto immunosoppressivo di dosi sovrafisiologiche di AAS è stato spesso trattato in letteratura, ed è attualmente non del tutto chiarito dal momento che il loro effetto varia a seconda della struttura molecolare che li caratterizza (quelli con nucleo steroideo intatto sono immunosoppressive, cioè riducono il numero e la funzione delle cellule immunitarie, mentre quelli con alterazioni del nucleo steroideo sono immunostimolatori in quanto inducono la proliferazione delle cellule T e di altre cellule immunitarie).[6] Quindi, il risultato presentato, del tutto non straordinario,  non mostra nulla che non fosse già stato dimostrato in precedenza, sebbene non attraverso uno studio controllato in doppio cieco con placebo.

Ma approfondiamo la questione…

Effetti del Nandrolone e del Oxymetholone sul sistema immunitario. 

Il Nandrolone (estere Decanoato) e l’Oxymetholone inducono direttamente la produzione di citochine infiammatorie interleuchina 1 beta (IL-1β) e fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) nelle colture di leucociti di sangue periferico umano.[7]

Nandrolone-Decanoate-and-Anadrol-directly-induce-the-production-of-inflammatory-cytokines

Testosterone e DHEA non hanno avuto effetti diretti nell’indurre citochine nello stesso modello.
Il Nandrolone Decanoato inibisce anche la produzione di interferone nel topo L-929 infetto da NDV e nelle cellule WISH umane.

Nandrolone-Decanoate-inhibits-interferon-production-in-NDV-infected-mouse-L-929-and-human-WISH-cells

Effetti dello Stanozololo e del Trenbolone sul sistema immunitario. 

Stanozololo e Trenbolone sono risultati genotossici e citotossici per i linfociti umani in modo dose-dipendente.[8]

Stanozolol-and-Trenbolone-induced-CAs-in-human-lymphocytes

Effetti di Testosterone, Testolattone, Oxandrolone e Stanozololo sul sistema immunitario.

Per valutare come gli AAS influenzano il sistema immunitario, ne sono stati studiati cinque disponibili in commercio con vari tipi di differenze strutturali in un modello di roditori.[9]

Gli animali presi in esame sono stati divisi in cinque gruppi e trattati con Testosterone (gruppo 1), Testosterone Propionato (Gruppo 2), Testolattone (Teslac) (Gruppo 3), Oxandrolone (Gruppo 4) e Stanozololo (Gruppo 5).

Una immunosoppressione significativa è stata osservata con tutti i gruppi.
Tuttavia, entro il giorno 10, il gruppo trattato con Testolattone, Oxandrolone e Stanozololo ha mostrato immunostimolazione e ha effettivamente superato l’immunità basale mentre i gruppi trattati con Testosterone sono rimasti immunosoppressi.

 

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Fonte grafico: “More Plates More Dates”

Per testare veramente gli effetti degli androgeni endogeni sul sistema immunitario è stato quindi eseguito un secondo esperimento.

Dieci animali tenuti in modo simile all’esperimento iniziale sono stati trattati integri o castrati e quindi sottoposti per 8 giorni con Oxandrolone (1,1 mg/kg/giorno), Testosterone (1,1mg/kg/giorno) o Oxandrolone combinato con una fisiologica quantità di Testosterone (15μg/giorno).

L’Oxandrolone è stato scelto poichè presenta una delle  più elevate attività anabolizzante degli  analoghi del Testosterone rispetto al Testosterone (Androgeno/Anabolico ratio = 1:13).

Negli animali intatti dopo 8 giorni di trattamento con Oxandrolone, i livelli sierici di Testosterone sono stati misurati mediante test radioimmunologico sul sangue delle vene della coda.

I livelli erano o non rilevabili o molto bassi, riflettendo una significativa soppressione dell’HPTA.

La funzione immunitaria (risposte DCH) misurata parallelamente ha rivelato un aumento del 41% rispetto al basale.
Il gruppo trattato con Testosterone ha sperimentato una soppressione del 36% della funzione immunitaria.

Un ulteriore trattamento di 8 giorni con Oxandrolone combinato con quantità fisiologiche di Testosterone ha eliminato il potenziamento del sistema immunitario fornito dalla monoterapia con Oxandrolone e ha riportato le risposte DCH a livelli non significativamente diversi dal basale.

 

Anavar-Testosterone-and-Anavar-Testosterone-Effect-On-Immune-Function
Fonte grafico: “More Plates More Dates”

I risultati erano diversi negli animali castrati.

La castrazione ha comportato un aumento delle risposte immunitarie (DCH).

La variazione media osservata era maggiore del 90% rispetto alla linea di base intatta (pre-castrazione).

Ciò significa che i ratti castrati hanno sperimentato un miglioramento del 90% superiore rispettpo ai ratti che non erano castrati.

La somministrazione di Oxandrolone per 8 giorni a questi animali ha dato un effetto immunodepressivo riportando la risposta DCH al basale.

Il trattamento di 8 giorni con 8 combinato con dosi fisiologiche di Testosterone ha prodotto una soppressione ancora maggiore, con una variazione del 45% rispetto al basale.

 

Anavar-Testosterone-and-Anavar-Testosterone-Effect-On-Immune-Function-In-Castrated-Rats
Fonte grafico: “More Plates More Dates”

Queste osservazioni indicano che si verificano alterazioni immunitarie soppressive con AAS con nucleo steroideo intatto e immunostimolanti con alterazioni del nucleo steroideo.

Come gli AAS influenzano la funzione immunitaria.

L’ipotesi per tentare di spiegare le risposte del sistema immunitario agli AAS è la seguente.

 

Hypothesis-Of-How-Anavar-Effects-Immune-Function
Fonte immagine: “More Plates More Dates”

Come esemplificato nell’immagine di cui sopra, gli AAS esogeni inducono due effetti sul sistema immunitario:

(A) un effetto precoce diretto sulla funzione immunitaria che è soppressivo e,

(B) un effetto stimolante indiretto ritardato mediato attraverso il feedback negativo sull’Ipofisi.

(B) provoca l’inibizione del Testosterone gonadico attraverso una riduzione del rilascio di LH.
Una diminuzione della sintesi di Testosterone porta a bassi livelli sierici dell’ormone e stimolazione immunitaria.
La castrazione, escludendo la modulazione della secrezione di Testosterone elimina l’effetto di (B) ma lascia intatto (A).

In sintesi, più un AAS è soppressivo, più ha il potenziale di migliorare indirettamente la funzione immunitaria, semplicemente sopprimendo la produzione endogena di Testosterone e dei suoi metaboliti.

Tuttavia, gli AAS saranno anche genotossici e citotossici per i linfociti umani in modo dose-dipendente.

Quindi, l’unica ragione per cui gli AAS possono migliorare l’immunità a differenza del Testosterone è legata alla maggiore selettività di azione tissutale rispetto a quest’ultimo e alla soppressione dell’HPTA, non essendo intrinsecamente protettivi.

Anche loro saranno intrinsecamente immunosoppressori, solo in misura minore in base alla selettività dei tessuti e all’entità dell’impatto sulla soppressione della sintesi di androgeni endogena.

In conclusione, tutti i dati suggeriscono che più bassi sono i livelli di androgeni nel corpo, più alta sarà l’attività del sistema immunitario in misura direttamente proporzionale.

Quindi si aumenta il rischio di infezione virale durante un ciclo di AAS?

In sintesi, la stragrande maggioranza degli studi suggerisce che l’uso di AAS riduce la formazione di anticorpi, l’attività dei linfociti Natural Killer (NK), la maturazione e la stimolazione dei linfociti T e B con conseguente immunosoppressione.[10]

Dosi suprafisiologiche di AAS comunemente utilizzati hanno dimostrato di influenzare direttamente la produzione di alcune citochine, alterando la funzione immunitaria.

Sia i risultati ottenuti da studi su animali e su esseri umani suggeriscono che dosi sovrafisiologiche di AAS possono avere un impatto negativo sul sistema immunitario.

Risulta abbastanza chiaro dai dati esposti che in una situazione pandemica come quella attuale, sarebbe prudente  per gli utilizzatori ridurre l’uso di AAS portandone il dosaggio fino a livelli terapeutici per supportare la funzione immunitaria durante questo periodo in cui la vulnerabilità all’infezione virale è più alta.

Indipendentemente se si è giovani e convinti di essere invulnerabili in base alle statistiche sul tasso di mortalità che mostrano che gli anziani (media 80.3 anni) sono i più a rischio di essere sintomatici o di finire in condizioni critiche, si potrebbe comunque aumentare le possibilità di diventare un infetto asintomatico e, quindi, un portatore che può trasmette il virus agli anziani (compresi i tuoi genitori o nonni) a seguito di immunosoppressione autoindotta.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- https://dx.doi.org/10.1007/s10549-016-3970-1

2- https://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.01.011

3- https://dx.doi.org/10.1016/j.mayocp.2014.03.018

4- https://www.researchgate.net/publication/41373840

5- https://www.scu.edu.au/engage/news/latest-news/2005/researcher-wins-top-science-award.php 

6- https://www.researchgate.net/ 

7- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8788115 

8- https://www.researchgate.net/publication/

9- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2242353

10- https://www.researchgate.net/

 

Dimethandrolone (Dimethyl-Nandrolone)

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Dimethandrolone (Dimethyl-Nandrolone)

Androgenico: 30 circa

Anabolico: 13.600 circa

Standard: Testosterone (100/100)

Nome Chimico: 7α,11β-Dimethyl-19-nortestosterone.

Attività Estrogenica: nessuna

Attività Progestinica: alta

Il Dimethandrolone (DMA), noto anche come Dimethyl-Nandrolone o con il nome in codice di sviluppo CDB-1321, è un AAS  progestinico che è attualmente in fase di sperimentazione per un suo potenziale uso clinico.[1][2][3]

Il Dimethandrolone, essendo un AAS progestinico, possiede attività agonista sia per i Recettori Androgeni (AR) che per i Recettori del Progesterone (PR).[1] A causa della sua attività androgena e progestinica, il Dimethandrolone ha effetti antigonadotropici.[1] Non possiede attività estrogenica diretta e indiretta.[4]

Il Dimethandrolone è stato descritto per la prima volta nel 1997, anno in cui è stato depositato il brevetto (brevetto concesso nel 1999).[5] È stato sviluppato dal Contraceptive Development Branch del National Institute of Child Health and Human Development, un’agenzia governativa degli Stati Uniti.[1][6]

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Dimethandrolone Buciclato

Una forma esterificata di questa molecola, il Dimethandrolone Undecanoato (DMAU) (CDB-4521) e il Dimethandrolone Buciclato, brevetto depositato nel 2002 e concesso nel 2003 [8], sono in fase di sviluppo per un potenziale utilizzo come farmaco anticoncezionale maschile e nella Terapia Androgena Sostitutiva per gli uomini.[1][2][3][7]

Il Dimethandrolone, noto anche come 7α, 11β-dimetil-19-nortestosterone o 7α, 11β-dimetilestr-4-en-17β-ol-3-one, è uno steroide estrano sintetico (gli estreni sono derivati ​​estrani che contengono un doppio legame, vedi, per esempio, il Nandrolone) e un derivato non-17α-alchilato del Nandrolone ( 19-nortestosterone).[1]

Oltre all’estere Undecanoato in posizione  C17β del Dimethandrolone, DMAU (CDB-4521) [1][2][3], sono stati sviluppati altri esteri come il Dimethandrolone Buciclato (CDB-4386A), già citato precedentemente, e il Dimethandrolone Dodecylcarbonato (CDB-4730).[8][9]

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Trestolone Acetato

Altri AAS che sono strettamente correlati al Dimethandrolone (oltre al Nandrolone) includono il Trestolone (noto anche come 7α-metil-19-nortestosterone (MENT)) e l’11β-metil-19-nortestosterone (11β-MNT) e i loro rispettivi esteri C17β Trestolone Acetato e 11β-MNT Dodecylcarbonato (11β-MNTDC).[1][2]

Come per tutti gli AAS con un indice terapeutico superiore ad 1, il Dimethandrolone è considerato un Modulatore Selettivo del Recettore degli Androgeni (SARM) steroideo.[1] [2][3] Presenta infatti una forte attività agonista del Recettore degli Androgeni (AR).[1][2]

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A differenza del Testosterone e di vari altri AAS, il Dimethandrolone non sembra essere influenzato dall’enzima 5α-reduttasi.[2] Inoltre, il derivato 5α-ridotto del Dimethandrolone, 5α-diidrodimethandrolone (5α-DHDMA), possiede solo il 30-40% della potenza del Dimethandrolone come agonista dell’AR, indicando che il Dimethandrolone non necessita di un potenziamento seguente alla metabolizzazione della 5α-reduttasi per esplicare pienamente la sua attività come AAS e che anche se fosse un substrato per il 5α-reduttasi, non sarebbe potenziato nei tessuti androgeno-sensibili come la pelle e la prostata.[2] Pertanto, si ritiene che il Dimethandrolone e i suoi esteri come il DMAU abbiano un rischio ridotto di causare effetti collaterali androgeni e condizioni come l’iperplasia prostatica benigna, il cancro alla prostata, l’alopecia androgenetica e l’acne rispetto agli altri AAS maggiormente influenzati dall’azione del 5α-reduttasi.[2]

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Enzima Aromatasi

Il Dimethandrolone non è un substrato soggetto all’enzima Aromatasi e per questo motivo non viene convertito nel corrispondente derivato aromatico nell’anello A 7α, 11β-dimetilestradiolo, avente una forte attività estrogenica.[3][4] Oltre a non subire aromatizzazione, il Dimethandrolone non possiede attività estrogenica intrinseca.[4] Pertanto, si differenza dal Nandrolone che, sebbene possegga un tasso di aromatizzazione ad estradiolo ridotto rispetto a quello del Testosterone (20% circa), è soggetto all’azione dell’enzima Aromatasi e converte in Estradiolo (Nor-estrogeno) in maniera significativa.[4]

Analogamente ad altri derivati del 19-nortestosterone, il Dimethandrolone è un potente progestinico. [1] Questa proprietà può servire ad aumentare la sua attività antigonadotropica, che a sua volta può migliorare la sua efficacia come agente antispermatogeno e, quindi, come contraccettivo maschile.[1] Ciò è potenzialmente vantaggioso poiché i contraccettivi maschili esclusivamente androgeni non sono riusciti a produrre azoospermia soddisfacente in circa un terzo degli uomini trattati.[1]

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Giova ricordare che gli effetti collaterali associati con il Progesterone sono simili a quelli degli estrogeni, compreso il feedback negativo di inibizione della produzione di Testosterone e una maggiore velocità di accumulo di grasso. I progestinici aumentano anche l’effetto stimolante degli estrogeni sulla crescita del tessuto mammario. Sembra che ci sia una forte sinergia tra questi due ormoni, in modo tale che la ginecomastia potrebbe manifestarsi anche a causa di una azione additiva da parte dei progestinici, senza che vi siano eccessivi livelli di estrogeni circolanti.

Il Dimethandrolone ha mostrato un potenziale minimo di epatotossicità negli studi sugli animali, il che è conforme al fatto che non è un AAS metilato in C-17.[6] Il Dimethandrolone presenta nella sua struttura due gruppi metilici aggiuntivi in C7 e in C11. Questi gruppi metilici rendono il Dimethandrolonee un “porcupine anabolic”* davvero potente.

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Scheletro carbossilico con i quattro anelli.

*Nota: gli AAS sono costituiti da uno scheletro carbossilico. I chimici si sono sempre concentrati sull’anello A e D, manipolandoli per rende la molecola più anabolizzante e/o per ridurne l’attività androgena. Non molto tempo fa, tuttavia, i chimici hanno scoperto che non  solo attraverso la modifica di queste due aree molecolari degli AAS si possono ottenere risultanti migliorative nell’attività. Iniziarono per ciò a modificare anche gli anelli B e C. E così che nacquero i così detti “porcupine anabolic”. Questi AAS hanno una potenza anabolizzante generalmente molto alta. Il THG, per esempio, è un “porcupine anabolic”. Anche il Dimethandrolone appartiene a questa “sottofamiglia” di AAS. Il termine “porcupine anabolic” è stato inventato da un ricercatore della Organon. Al di fuori della Organon, questo termine non è per nulla familiare.

In uno studio del 2006 [10] i ricercatori somministrarono il Dimethandrolone a dei ratti attraverso il loro cibo per una durata complessiva di sette giorni. In quell’occasione venne usato il Dimethandrolone [DMA] in dosi totali di 0,4, 1,6 o 6,4mg. I ricercatori usarono anche l’analogo esterificato estere [DMAU] in dosi totali di 0,63, 2,5 o 10mg. A un gruppo di ratti (controllo) venne somministrato del Methyl-Testosterone in dosi totali di 1,0, 4,0 o 16mg. La figura seguente mostra gli effetti sul muscolo sfintere dei ratti, un indicatore dell’effetto anabolico degli steroidi.

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La Androgeno/Anabolico ratio del nuovo AAS risultò nettamente migliore di quella del Methyl-Testosterone. La figura seguente mostra l’effetto delle dosi sopra menzionate sulla circonferenza della prostata. La crescita della prostata è un indicatore dell’effetto androgeno degli AAS.

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Come già precedentemente detto, il  Dimethandrolone è un potente progestinico, e al fine di misurarne l’attività progestinica i ricercatori hanno osservato la reazione della molecola in vitro su cellule modificate con Recettori del Progesterone quantificando il grado di interazione con questi in base all’attività del genoma codificante corrispondente all’attivazione recettoriale specifica.

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Il  Dimethandrolone ha anche dimostrato di avere un effetto progestinico in vivo (negli animali). L’AAS ha causato la crescita dell’utero e dell’endometrio nei conigli, sebbene il suo effetto stimolante la crescita non fosse comparato a quello del Progesterone il quale presenta una attività superiore. L’attività progestinica nel presente studio ha mostrato, come ovvia conseguenza, una marcata soppressione del LH.

Riguardo all’influenza dell’enzima 5α-reduttasi sul Dimethandrolone, i ricercatori hanno descritto il metabolita 5-α-diidro-dimetil-nandrolone come avente attività comparabili a quelle del DMA in vitro.

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In base ai risultati di questo studio, i ricercatori ritengono che il Dimethandrolone sia un candidato migliore per la terapia ormonale sostitutiva rispetto al MENT (Trestolone). Il MENT – nome completo 7-alfa-metil-19-nortestosterone – presenta una breve vita attiva. Inoltre, da altri esperimenti, i ricercatori hanno osservato che il Dimethandrolone  non riduce la libido o ostacola l’eiaculazione, sebbene riduca fortemente la spermatogenesi e  non abbia effetti duraturi sulla fertilità. Sono comunque dati preliminari che necessitano di approfondimenti attraverso studi futuri.

In base ad uno studio pubblicato nel 2005 [11], il Dimethandrolone è 136 volte più potente del Testosterone.

Ai congressi sui contraccettivi maschili, tuttavia, i ricercatori hanno riportato effetti contraddittori sulla fertilità degli animali da esperimento a cui è stato somministrato il Dimethandrolone. Quando vengono somministrate basse dosi, gli animali diventano sterili, ma apparentemente non quando vengono somministrate alte dosi. [Science Daily, 1 ottobre 2007]

In uno studio apparso sul Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, i ricercatori hanno descritto la reazione del  7-alfa, 11-beta-dimetil-19-nortestosterone con l’enzima Aromatasi sintetico in vitro. Come ben sappiamo, l’enzima Aromatasi è responsabile della conversione degli AAS ad esso soggetti in Estradiolo.

La figura seguente mostra la risultante della reazione in vitro dell’enzima Aromatasi con il Testosterone. La quantità di Testosterone diminuisce e aumenta la quantità di Estradiolo.

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Il grafico seguente mostra cosa è successo quando i ricercatori hanno ripetuto il sopra citato esperimento in vitro con il Dimethandrolone.

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Nessuna reazione. L’estrogeno che sarebbe derivato se l’enzima Aromatasi avesse funzionato sul Dimethandrolone sarebbe stato il 7-alfa, 11-beta-dimetil-estradiolo. Quando gli scienziati hanno sintetizzato questo estrogeno e lo hanno testato in vitro, hanno notato che interagiva il 10% in meno con il recettore ER alfa e beta rispetto allo stesso Estradiolo. Se l’enzima avesse funzionato, l’effetto estrogenico sarebbe stato comunque notevole.

I ricercatori hanno ripetuto l’esperimento di cui sopra con il MENT. Il MENT ha goduto di una certa popolarità tra gli AAS e sembrava destinato ad entrare nel mercato (in quello nero è attualmente presente). Ma quando si è scoperto che in forma orale non mostrava una elevata biodisponibilità, mentre il nuovo Dimethandrolone può essere assunto per via orale con una biodisponibilità più alta, l’interesse clinico verso questo AAS è diminuito.

Il grafico seguente mostra il risultato della reazione dell’enzima Aromatasi con il MENT.

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Il MENT ha un moderato tasso di aromatizzazione. L’estrogeno derivante è il 7-alfa-metil-estradiolo, e possiede una attività maggiore rispetto all’Estradiolo.

Sembra quindi probabile che la resistenza all’azione dell’enzima Aromatasi da parte del Dimethandrolone sia dovuta al gruppo 11-beta-metile che impedisce all’Aromatasi di interagire con la molecola. Teoricamente potrebbe essere possibile l’ipotesi che un altro enzima, il 5-alfa-reduttasi, l’enzima che converte il Testosterone in DHT, possa convertire il Dimethandrolone in composti steroidei con un debole effetto estrogenico. Ma i ricercatori hanno affermato che la 5-alfa-reduttasi non ha effetti sensibili sul Dimethandrolone. E’ stato detto durante l’incontro annuale della Endocrine Society a Toronto, in Canada, nel 2007. Nei test sugli animali, non hanno scoperto alcun segno di un effetto estrogenico del Dimethandrolone.

William Llewellyn scrisse circa dodici anni fa sulla produzione da parte del HardCore Labs, una UGL dell’Europa occidentale (hardcorelabs.org), di un prodotto contenente Dimethandrolone.

Le UGL come l’HardcoreLabs sono attualmente i soli produttori di prodotti contenenti Dimethandrolone. Le società farmaceutiche legali non hanno ancora autorizzato la messa in commercio del Dimethandrolone. Gli studi in vitro e sugli animali che sono stati pubblicati finora, tuttavia, indicano tutti che il Dimethandrolone è un potente anabolizzante.

La consueta concentrazione di Dimethandrolone presente nei prodotti del mercato nero ù è di 200mg/ml. In base alle caratteristiche del farmaco, sono necessarie iniezioni giornaliere o a giorni alterni.

MT-DMN

Il primo prodotto commercializzato dalla HCL e contenente il Dimethandrolone non presentava nella soluzione soltanto questa molecola. Infatti, era presente il Metribolone e il prodotto è denominato MT-DMN.

Il contenuto di Metribolone è pari a 3mg/ml [Formula molecolare qui – Ed.]. Per anni il  Metribolone è stato l’AAS più potente mai sintetizzato. Ma non è mai arrivato sul mercato a causa della sua severa epatotossicità emersa durante i test sull’uomo. Di particolare interesse è lo strascico dato dall’uso del Metribolone. Il fegato degli utilizzatori non subiva semplicemente un forte stress con stati infiammatori durante la somministrazione del farmaco, ma dopo la sua interruzione il fegato  continuava a deteriorarsi.

dmn

L’aggiunta del Metribolone aumenta di molto i rischi per la salute epatica. Anche se, chiaramente, il MT-DMN è uno stack con un grosso potenziale anabolizzante, gli utilizzatori con un minimo di attenzione per la salute non prenderanno in considerazione questo prodotto cercandone piuttosto uno contenente solo Dimethandrolone.

 

La HCL ha anche realizzato un prodotto contenente il solo Dimethandrolone ad un dosaggio di 200mg/ml.

Comunemente agli altri AAS, i potenziali e principali effetti collaterali riscontrabili con l’uso di Dimethandrolone a dosi “dopanti” comprendono:

  • riduzione del Colesterolo HDL (“buono”);
  • aumento del Colesterolo LDL (“cattivo”);
  • aumento dei Trigliceridi;
  • aumento dell’Omocisteina;
  • alterazione delle Transaminasi (AST e ALT), sebbene non di livello comparabile con l’uso di AAS metilati in C-17;
  •  alterazione dell’eritropoiesi con aumento dell’ematocrito;
  • calo della libido e disfunzione erettile in specie se utilizzato senza un base di Testosterone;
  •  aumento dei livelli di Prolattina, un evento comune di risposta ad alterazioni ormonali;
  • possibile comparsa di stati depressivi e ansiosi, in specie se assente una base di Testosterone;
  • aumento dell’aggressività e insogna.

L’utilizzo del Dimethandrolone non gode tutt’ora di grande diffiusione in ambito sportivo e, più precisamente, in quello culturistico. Un dosaggio efficace per scopi dopanti in ambito maschile si aggira nel range di 200-400mg a settimana. Gli effetti sulle atlete non sono attualmente supportati da sufficienti dati empirici.

I test antidoping convenzionali attualmente potrebbero rilevare l’uso del Dimethandrolone.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- Attardi BJ, Hild SA, Reel JR (June 2006). “Dimethandrolone undecanoate: a new potent orally active androgen with progestational activity”. Endocrinology. 147 (6): 3016–26. doi:10.1210/en.2005-1524. PMID 16497801.

2- Attardi BJ, Hild SA, Koduri S, Pham T, Pessaint L, Engbring J, et al. (October 2010). “The potent synthetic androgens, dimethandrolone (7α,11β-dimethyl-19-nortestosterone) and 11β-methyl-19-nortestosterone, do not require 5α-reduction to exert their maximal androgenic effects”. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 122 (4): 212–8. doi:10.1016/j.jsbmb.2010.06.009. PMC 2949447. PMID 20599615.

3- Wang C, Swerdloff RS (November 2010). “Hormonal approaches to male contraception”. Current Opinion in Urology. 20 (6): 520–4. doi:10.1097/MOU.0b013e32833f1b4a. PMC 3078035. PMID 20808223.

4- Attardi BJ, Pham TC, Radler LC, Burgenson J, Hild SA, Reel JR (June 2008). “Dimethandrolone (7alpha,11beta-dimethyl-19-nortestosterone) and 11beta-methyl-19-nortestosterone are not converted to aromatic A-ring products in the presence of recombinant human aromatase”. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 110 (3–5): 214–22. doi:10.1016/j.jsbmb.2007.11.009. PMC 2575079. PMID 18555683.

5- Cook CE, Kepler JA, Lee YW, Wani MW, “Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same”, published 1999, assigned to Research Triangle Institute

6- Attardi BJ, Engbring JA, Gropp D, Hild SA (September–October 2011). “Development of dimethandrolone 17beta-undecanoate (DMAU) as an oral male hormonal contraceptive: induction of infertility and recovery of fertility in adult male rabbits”. Journal of Andrology. 32 (5): 530–40. doi:10.2164/jandrol.110.011817. PMID 21164142.

7- “Dimethandrolone undecanoate shows promise as a male birth control pill”. Press Release. Endocrine Society. March 18, 2018.

8- Blye R, Kim H, “Methods of making and using 7a, 11b-dimethyl-17b-hydroxy-4-estren-3-one 17b-trans-4-n-butylcyclohexane carboxylate and 7a, 11b-dimethyl-17b-hydroxyestr-4-en-3-one 17-undecanoate.”, assigned to US Government

9- Blye R, Kim H, “Nandrolone 17β-carbonates”, published 26 October 2010, assigned to US Government.

10- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16497801.

11- Bioorg Med Chem Lett. 15 febbraio 2005; 15 (4): 1213-6.

Consumo di Whey e senso di sazietà

E’ ormai nota l’azione anoressizzante dell’Insulina a livello ipotalamico, come lo è il fatto che gli alimenti con un più elevato indice isulinico apportino un  maggior grado di sazietà sebbene ciò non sia una determinante universale. Prova di questo lo sono i casi di soggetti insulino resistenti i quali, per via di tale condizione, vedono meno l’azione dell’ormone peptidico sulla ghiandola in questione e sulla conseguente regolazione del senso di sazietà. In base a queste basiche informazioni verrebbe da pensare che alimenti come latte e derivati, i quali hanno un indice insulinico particolarmente alto, possano essere un vantaggio in una dieta ipocalorica negli individui con un buon grado di insulino sensibilità. Eppure, da un recente studio realizzato da ricercatori presso l’Università di Milano [1] è emerso che il consumo delle semplici Whey può avere un riscontro positivo sul senso di sazietà anche in soggetti obesi, mostrando vie d’azione decisamente più ampie del semplice stimolo insulinico.

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Indice insulinico di quattro diverse fonti proteiche. 

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Per lo svolgimento dello studio, i ricercatori hanno reclutato 8 giovani donne obese alle quali è stato fatto consumare uno shake in 2 diverse occasioni: nella prima, lo shake era composto da 43g di Maltodestrine, mentre nella seconda era composto da 45g di Whey. L’integratore di Whey utilizzato dai ricercatori (Enervit Gymline Muscle 100% whey protein isolate cacao) era prodotto dall’azienda di integratori italiana Enervit egualmente all’integratore di Maltodestrine (Enervit Maltodestrine Sport).

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Quando veniva consumato lo shake contenente i 45g di Whey, i soggetti presi in esame riportavano di avere una diminuita sensazione di fame e una aumentata sensazione di sazietà rispetto alle risposte seguenti il consumo dello shake contenente 43g di Maltodestrine.

 

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Gli esami dei marker ematici hanno evidenziato che il consumo di Whey causava un aumento più elevato nel livello dell’ormone della sazietà GLP-1 (glucagon-like peptide 1) rispetto alle Maltodestrine. Il consumo di Whey ha avuto lo stesso effetto sui livelli di PYY (Peptide YY), un altro ormone della sazietà prodotto nelle cellule L della mucosa intestinale dell’ileo e del colon, ma questo effetto è stato meno pronunciato.

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Lo shake contenente Whey ha ovviamente causato un aumento significativo della quantità di aminoacidi nel sangue (TAA nelle figure seguenti).

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I ricercatori hanno quindi esaminato nel dettaglio la concentrazione amminoacidica nel sangue dei soggetti presi in esame. Ciò che è emerso è stata una correlazione degli amminoacidi Isoleucina, Leucina, Lisina, Metionina, Fenilalanina, Prolina, Tirosina e Valina con una diminuzione della sensazione di fame, un aumento della sensazione di sazietà e un aumento del livello di GLP-1. I ricercatori sospettano che questi amminoacidi stimolino i recettori nelle cellule L dell’intestino tenue.

I ricercatori affermano infatti che otto specifici amminoacidi (Isoleucina, Leucina, Lisina, Metionina, Fenilalanina, Prolina, Tirosina e Valina) sono implicati negli effetti di soppressione dell’appetito e di stimolazione del GLP-1 dati dall’ingestione di Whey,  e che essi possono essere mediatori di tali effetti attraverso il loro legame con i recettori sensibili ai nutrienti espressi dalle cellule L nella parete gastrointestinale.

L’effetto saziante a lungo termine apportato dalle Whey e l’efficacia di un integratore con questo spettro amminoacidico (ovvero come un intervento nutraceutico) somministrato durante un programma alimentare ipocalorico volto alla riduzione del peso corporeo potrebbe meritare di essere ulteriormente studiato in futuro.

Certo, che le proteine avessero un effetto positivo sulla sensazione di fame e sazietà è cosa ben nota, ma questo studio ha pur sempre contribuito ad analizzarne gli effetti in modo approfondito utilizzando una fonte proteica (Whey) economica e che, visti i suoi effetti, può migliorare la compliace alla dieta in restrizione calorica apportando solamente tracce di altri macronutrienti prestandosi perfettamente come base degli spuntini durante la giornata. Teoricamente, per motivi legati all’indice insulinico, l’utilizzo di Whey in un contesto Chetogenico potrebbe non essere la scelta più adatta, anche se non vi sono dati certi riguardo all’impatto reale che un consumo di Whey possa avere sulla chetosi e l’adattamento consequenziale ad essa.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- https://doi.org/10.3390/nu12030775