Categoria: Supplementazione farmacologica

AAS, Anti-estrogeni, Effetti collaterali, Endocrinologia, Inibitore della Aromatasi, SERM, Supplementazione farmacologica

Boldenone, Methenolone e anomalie del fattore estrogenico

*Nota per il lettore: la tesi di seguito esposta si affianca a quanto già ipotizzato dal “web writer”, nonché coach, autore e ricercatore, Type-IIx di MesoRx .

Introduzione:

Abbiamo imparato che il Boldenone, con tutta probabilità, ha una funzione di “ormone esca” per l’enzima Aromatasi. Sappiamo però che, probabilmente, la sua conversione in estrogeno lo vede convertirsi prevalentemente in Estrone [E1] e non in Estradiolo [E2]. Sappiamo che l’Estrone può convertirsi in Estradiolo (e viceversa) ma che il tasso in cui ciò avviene è molto basso. Siamo a conoscenza del fatto che l’E1 è un estrogeno molto meno potente dell’E2 e, come tale, è un estrogeno relativamente debole.[Kuhl H (August 2005), Escande A et al. (May 2006), Ruggiero RJ, Likis FE (2002)] Secondo uno studio, le affinità di legame relative dell’E1 per l’ERα e l’ERβ umani erano rispettivamente il 4,0% e il 3,5% di quelle dell’E2, e le capacità transazionali relative dell’E1 all’ERα e all’ERβ erano rispettivamente il 2,6% e il 4,3% di quelle dell’E2. [ Escande A et al. (May 2006)] In accordo, l’attività estrogenica dell’Estrone è stata riportata a circa il 4% di quella dell’Estradiolo.[Kuhl H (August 2005)] Non sicuramente una caratteristica favorevole per l’uso di una molecola senza la presenza di una base di Testosterone e/o hCG.

Farmacocinetica schematizzata del Boldenone Undecylenato
Conversione del Boldenone in Estrone attraverso l’interazione con l’enzima Aromatasi.

Conosciamo molto bene anche il Methenolone che, come derivato del DHT, non è soggetto ad aromatizzazione e quindi non ha la propensione a produrre effetti collaterali estrogenici come la ginecomastia.[William Llewellyn (2011). Anabolics] Come AAS, il Methenolone è antigonadotropo e esercita una soppressione dell’Asse HPT causando ipogonadismo reversibile e infertilità.[van Breda E et al. (Apr 2003)] Essendo un derivato del DHT conserva alcune caratteristiche antiestrogeniche, sebbene esse siano inferiori a quelle osservate con altre molecole simili come il Drostanolone. Queste proprietà, in un ambiente già predisposto a carenza di E2 [vedi mancanza di una base di Testosterone, mancato utilizzo di hCG e/o dosi sufficienti di questa, presenza di una molecola con marcati tassi di conversione in E1] non fanno altro che portare ad effetti avversi tipici dell’ipoestrogenemia [vedi, ad esempio, letargia, debolezza, dolori articolari, bassa libido, difficoltà a raggiungere e mantenere l’erezione ecc…].

Da sinistra: struttura molecolare del Methenolone privo di legame con l’estere e struttura molecolare dell’AAS legata all’estere Enantato.

Magari avete esperienza nell’uso di Boldenone Undecilenato, di Methenolone Enantato, o forse anche delle due molecole in combinazione ( magari con altri AAS). Forse potrete aver visto riportati i feedback degli utilizzatori in qualche forum in rete, o potreste anche essere a conoscenza di qualcuno che ha avuto effetti completamente diversi dai vostri con l’uso degli stessi farmaci. Nel primo caso (testimonianze su internet), avete, forse, ritenuto che questi utilizzatori si siano probabilmente somministrati prodotti non contenenti le suddette molecole (sperando di non essere voi gli interessati da ciò!). Nel secondo caso, in cui qualcuno che conoscete bene e capite che non ha alcuna motivazione per cui mentire e che sta usando AAS indubbiamente autentici (ad esempio, autenticati da HP/LC) vi riferisce allo stesso modo effetti completamente diversi da quelli da voi riscontrati.

Ma come stanno le cose? – come possono persone diverse sperimentare effetti così marcatamente diversi, persino opposti, dalla stessa molecola (o dalle stesse molecole) a dosi simili?

Non resta che:

  1. Affrontare questa domanda, in modo rigoroso, per rivelarci ciò che non era immediatamente evidente e, auspicabilmente, imparare alcuni fatti preziosi come risultato.
  2. Fornire soluzioni a coloro che sperimentano sintomi intollerabili di bassa estrogenicità come conseguenza dell’uso non medico di AAS.

Tesi
Teoria delle potenze estrogeniche dipendenti dalla molecola (per-AAS) e individualizzate (per utilizzatore):

Gli effetti di ogni AAS sull’estrogenicità (effetti associati all’attivazione di ER- α e β) dipendono da fattori dipendenti dalla molecola (per-AAS) e individualizzati (per-utilizzatore) che determinano sia

A. i livelli ematici effettivi che

B. gli effetti a livello tissutale dei prodotti aromatici di ogni AAS.

I prodotti aromatici consequenziali ai processi biochimici degli AAS vanno da quelli nulli (cioè non aromatizzabili), all’E1 (Estrone), un estrogeno debole, all’E2 (Estradiolo), un estrogeno potente (il più potente tra quelli endogeni) di cui tutti i lettori conoscono almeno l’esistenza e che è associato ai classici effetti estrogenici (sia che l’E2 sia “crashato” o meno), fino agli estrogeni non endogeni e altamente potenti come il 7α-metilestradiolo (il prodotto aromatico notevolmente potente del MENT, o anche noto come Trestolone).

Gli effetti di ciascun AAS (alla sua dose e durata) e dei suoi prodotti aromatici (alle loro concentrazioni e durate) determinano l’Androgeno/Estrogeno ratio (A/E), un indicatore degli effetti sistemici generali degli AAS (diretti e collaterali); ad esempio, ginecomastia. Il “braccio” androgeno del rapporto A/E è il prodotto della potenza dell’AAS di attivare l’AR alla sua area sotto la curva (AUC), come nmol×h/L. Il “braccio” estrogenico del rapporto A/E ha due aspetti: effetti estrogenici e antiestrogenici. Per quanto riguarda gli effetti estrogenici, questi sono il prodotto della concentrazione e della durata (AUC come nmol×h/L) dei prodotti aromatici (cioè gli estrogeni) e delle loro capacità di attivare ER- α e β. Reciprocamente, gli effetti antiestrogenici, che sono effetti intrinseci della classe degli AAS ben consolidati nell’uomo e negli animali, derivano dagli effetti ipofisari (cioè antigonadotropi) e tissutali locali (ad esempio, impediscono l’assorbimento degli estrogeni) degli AAS, che si ricollegano al “braccio” degli androgeni.

Gli effetti individualizzati (per utilizzatore) degli AAS sull’estrogenicità dipendono in gran parte da tre (3) fattori ereditabili discreti (cioè, il risultato del proprio fenotipo genetico) che sono soggetti a un’ampia variazione interindividuale (differenze tra utilizzatori): il profilo ormonale legante¹, l’espressione dell’isozima 17β-HSD e l’espressione dell’Aromatasi³. In primo luogo, il profilo ormonale legante dell’utilizzatore (cioè le attività di SHBG, albumina, α₁ glicoproteina acida, globulina legante i corticosteroidi) determina le attività di E1/E2 liberi (estrogeni liberi) e il rapporto E1/E2 liberi:androgeni. In secondo luogo, questo profilo ormonale vincolante¹ interagisce con la velocità di aromatizzazione dell’AAS (Vmax) e la lunghezza della catena di esteri (cioè logP e idrofobicità) quando le concentrazioni del farmaco raggiungono lo stato stazionario, influenzando il gradiente di concentrazione degli estrogeni attivi (E1 ed E2 liberi) poiché l’esterasi libera l’ormone progenitore dal profarmaco mediante idrolisi attiva nel sangue intero [4]. In terzo luogo, l’espressione dell’isoenzima 17β-HSD dell’utilizzatore determina il flusso netto di E1 ( estrogeno debole) rispetto all’E2 (estrogeno potente). Infine, l’espressione dell’Aromatasi dell’utilizzatore – in parte modificabile dall’autoregolazione della massa grassa – determina le concentrazioni assolute di estrogeni (E1 ed E2).

Nota: non lasciatevi dissuadere da questa presentazione così massiccia dei fattori che influenzano le concentrazioni di estrogeni nel sangue e le attività estrogeniche a livello tissutale, poiché non li abbiamo ancora analizzati. Continuate a leggere: questi fattori verranno illustrati man mano che procederemo.

Divergenza negli effetti estrogenici del Boldenone e del Methenolone; e i limiti dei livelli circolanti come indice della regolazione estrogenica tessuto-specifica:

Da referti di casi reali raccolti in rete, i cui soggetti proprietari hanno riferito l’uso di Boldenone e/o Methenolone.

Quattro (4) casi distinti in cui non è stata utilizzata alcuna molecola AI:

1- Innalzamento dell’E2 e dell’E1 sierici con 800mg di Boldenone Undecylenato, 600mg di Trenbolone e 300mg di Testosterone:

Boldenone Undecylenato (800mg) + Trenbolone Enantato (600mg) + Testosterone Enantato (300mg). Analisi del sangue: Estrone (E1): 1.352 pmol/L (Intervallo di riferimento: < 250 pmol/L), cioè 365,6 pg/mL (Molto alto).

2-Elevazioni dell’E2 sierica da 300 mg di Primo, 300 mg di Test:

*Methenolone Enantato + Testosterone Enantato analisi del sangue con E2 basso-moderato

3-Riduzione dell’E2 sotto la norma con 750mg di Testosterone Enantato, 500mg di Boldenone Undecylenato, 400mg di Methenolone Enantato:

*Testosterone Enantato + Boldenone Undecylenato + Methenolone Enantato, analisi del sangue E2

4-Mantenimento dell’E2 nella norma con 300mg di Testosterone Enantato, 180mg di Methenolone Enantato:

  • Methenolone Enantato 180mg + Testosterone Enantato 300mg (rosso) vs. Testosterone Cypionato 150mg (blu)

Cosa concludere da questi dati?

Che trarre qualsiasi deduzione (per non parlare delle conclusioni) da questi risultati divergenti è un azzardo. Essi ci indicano una sola cosa: semplicemente che il Boldenone Undecylenato e/o il Methenolone (Enantato) sembrano abbassare l’estrogenicità riflessa dagli esami del sangue in alcuni casi e che per caratteristiche molecolari i meccanismi sono di natura sicuramente diversa.

I risultati di queste analisi del sangue illustrano i rischi di trarre inferenze o conclusioni dalle analisi del sangue di laboratorio postate in rete da diversi utilizzatori.

Dopo che il lettore avrà compreso i limiti dei livelli circolanti come indice della regolazione degli estrogeni specifica per i tessuti, verrà spiegato – nel modo più parsimonioso possibile rispetto alle prove e alla domanda – i fattori che influenzano le concentrazioni di estrogeni nel sangue e le attività estrogeniche a livello tissutale, al fine di “dare un’occhiata sotto il velo” a ciò che potrebbe guidare questa divergenza negli effetti estrogenici del Boldenone e del Methenolone.

Limiti dei livelli circolanti di estrogeni come indice della regolazione estrogenica tessuto-specifica:

[10]

AD: Androstenedione

Struttura molecolare del Androstenedione.

La regolazione della produzione e del metabolismo degli estrogeni nei tessuti periferici è consentita dall’espressione locale dell’Aromatasi (CYP19A1), che converte gli androgeni in estrogeni (T ⇒ E2 e AD ⇒ E1 [l’E2 è l’estrogeno più prevalente nell’uomo; ciò può spiegare la maggiore tollerabilità del Boldenone nelle donne]). Gli estrogeni possono inoltre essere convertiti in solfati di estrogeni e in esteri acilici grassi di estrogeni tramite estrogeno solfotransferasi (EST) e acil-transferasi, rispettivamente. Infine, questi derivati degli estrogeni possono essere riconvertiti in estrogeni progenitori attraverso l’attività della solfatasi steroidea (sulfatasi) e della lipasi [10].

Il tessuto adiposo (AT) è particolarmente ricco di esteri acilici grassi degli estrogeni e, di conseguenza, possiede un ampio sistema di tamponamento che consente la regolazione locale della produzione e del metabolismo degli estrogeni… In particolare, in uno studio condotto su uomini obesi, le concentrazioni di esteri acilici grassi dell’E2 sono risultate correlate nel siero e nel grasso (Wang, et al., 2013) [10], indicando probabilmente che i livelli di estrogeni nel siero influenzano il contenuto di estrogeni immagazzinati nell’AT, ma la conversione in forme bioattive è regolata localmente [10].

Diversi studi clinici hanno dimostrato una dissociazione tra i livelli di estrogeni circolanti e quelli intra-adiposi, anche negli uomini (Blankenstein, et al., 1992; Belanger, et al., 2006; Deslypere, et al., 1985; Wang, et al., 2013) [10].

Fattori confondenti nei dati dell’estrogenicità di Boldenone e/o Methenolone:

In questo articolo si ragionerà sui fattori che determinano un fenomeno di apparenti contraddizioni multiple – per comprendere una realtà (cioè la nostra) in cui praticamente tutti dicono la “verità”, affermando di aver assunto quelli che ritengono essere gli stessi farmaci a dosi comparabili, eppure, sorprendentemente, l’estrogenicità (un fattore coinvolto nella tollerabilità) differisce tra gli individui. I fattori in gioco sono i seguenti:

  1. Le analisi ematiche di laboratorio possono non riflettere l’estrogenicità perché sono coinvolti meccanismi a livello tissutale (ad esempio, blocco dell’assorbimento degli estrogeni, attività intra- ed endocrina).
  2. Variazione interindividuale del profilo ormonale legante¹, dell’espressione dell’isoenzima 17β-HSD² e dell’espressione dell’Aromatasi³, per non parlare di fattori come l’espressione del ER (cioè la densità o il numero), ad esempio nel tessuto mammario (fattori che sono coinvolti nella tollerabilità).
  3. Incompletezza degli esami ematici di laboratorio in cui viene utilizzato il Boldenone (ad esempio, le misure di E2 nel siero sono insufficienti senza le misure di E1).
  4. Contraffazione o presenza di altra molecola nel prodotto (ad es. Methenolone viene sostituito da Testosterone o Drostanolone).
  5. Differenze nella lunghezza dell’estere (ad esempio, Boldenone Cypionato vs. Undecylenato) che riflettono il logP: coefficiente di ripartizione e la lipofilia: polarità; profondità di iniezione (ad esempio, nello spazio sottocutaneo vs. intramuscolare profondo) e sito di somministrazione che differiscono nel flusso sanguigno e quindi nell’attività dell’esterasi, influenzando indirettamente il tasso di reazioni dell’Aromatasi.
  6. Le presunte autodichiarazioni dei professionisti del fitness che traggono un reddito dalla generazione di notizie sui media possono essere motivate da travisamenti e/o frodi al fine di aumentare gli introiti pubblicitari come minimo, se non per integrare le loro scoperte scintillanti e nuove nel loro portafoglio utilizzandole come insegna o segno distintivo, su cui il loro lavoro (ad esempio, video su YouTube, scritti) sarà identificato e distinto.

Fattori che influenzano le concentrazioni di estrogeni nel sangue e le attività estrogeniche a livello tissutale:

Fattori dipendenti dalle molecole (Per-AAS)

  1. Prodotti aromatici e loro capacità di attivare ER- α e β.

a) Boldenone =[Aromatasi]=> E1 (Estrone, un estrogeno debole, 2% di potenza ER-α rispetto all’E2) ed E2 (Estradiolo, il 17β-OH lo rende 50 volte più potente dell’E2) {aromatizza in E1 ed E2}.

b) Methenolone =X[Aromatasi] {non aromatizza}, quindi non supera:

  1. Effetti antiestrogenici che sono effetti di classe degli AAS, specie nei DHT derivati:

a) inibizione delle gonadotropine secrete dall’ipofisi (che riducono indirettamente gli estrogeni) e

b) blocco diretto dell’attività degli estrogeni a livello degli organi bersaglio, impedendo l’assorbimento degli estrogeni, ad esempio, nelle cellule sinoviali, causando sintomi di “articolazione secca e dolorante”. È questo l’effetto che rende il Methenolone [1], [2] – e prima che venisse sospeso – Drostanolone [3], così efficace per il cancro al seno metastatico resistente al trattamento.

  1. Boldenone Undecylenato: a) velocità di aromatizzazione (Vmax) ridotta rispetto al Boldenone libero.

Km: pari alla concentrazione del substrato (ascissa; valori dell’asse delle ascisse) quando la velocità è la metà della velocità massima (1/2Vmax; ordinata; valori dell’asse delle ordinate).

T: Testosterone

L’aromatizzazione è ostacolata (rispetto al T) per gli androsta-1,4-diene-3-oni (come il Boldenone; Undecylenato.), per cui procede lentamente [17].

T =[Aromatasi]=> E2, Κm = 1,83nM, secondo la cinetica di Michaelis-Menten [18].

Non conosciamo il Km per l’attività dell’Aromatasi in vivo rispetto al Boldenone Undecylenato. Sappiamo però che l’enzima Aromatasi è saturabile, per cui al di sopra di una certa dose, che dipende dall’espressione³ o dal numero di proteine dell’Aromatasi (e dal profilo ormonale di legame¹), tale dose non causerà ulteriori aumenti degli estrogeni attivi (E2 ed E1 liberi). Poiché il Boldenone Undecylenato è soggetto a un’aromatizzazione ostacolata, la sua velocità di reazione (Vmax) deve essere relativamente rallentata. Di conseguenza, la sua Km in vivo deve essere spostata verso destra (rispetto a quella di T/E2) e richiede concentrazioni maggiori di T per la saturazione dell’Aromatasi. Questo ci dice che, rispetto al T, sono necessarie dosi più elevate di Boldenone prima che l’Aromatasi si saturi (non è soggetto ad alcun aumento di E2 a dosi superiori al punto di saturazione).

Inoltre sappiamo anche che il 40% in più di Vmax dell’Aromatasi in rapporto al T negli uomini anziani rispetto a quelli giovani è stato praticamente interamente spiegato dalla massa grassa e dalle SHBG (cioè il profilo ormonale legato¹).[18] Poiché l’Aromatasi è espressa anche negli adipociti (cellule grasse), il cui numero è soggetto ad aumentare a causa della lipogenesi di nuove cellule grasse (adipociti), il mantenimento di una bassa percentuale di grasso corporeo per tutta la vita è un fattore importante che può essere controllato dal soggetto. È importante capire che le cellule adipose non vengono distrutte dalla restrizione calorica: l’aspetto visivo di una bassa percentuale di grasso corporeo dopo una dieta ipocalorica non riflette la perdita di numero di adipociti, ma solo la riduzione delle riserve di lipidi all’interno di tali cellule. Solo la lisazione o il congelamento (ad esempio, lisazione chimica come Kybella, CoolSculpting, mesoterapia ecc.) per la successiva rimozione attraverso le feci o la liposuzione (rimozione fisica) delle cellule di grasso distruggono effettivamente queste cellule, in modo tale che si verifichi una riduzione dell’aromatizzazione.

Interconversione di E2 ed E1 da parte della 17β-HSD dopo somministrazione i.m. di Boldenone Undecylenato.

Fattori individuali (per utilizzatore):

  1. A seconda del profilo ormonale legato di un individuo¹, il rilascio più lento dal deposito per il Boldenone Undecylenato prima di raggiungere lo stato stazionario determinerà quasi certamente una riduzione dell’attività dell’Aromatasi.
  2. A seconda dell’espressione dell’isozima 17β-HSD di un individuo², il flusso netto di estrogeni potrebbe produrre E1 > E2 dopo la somministrazione di Boldenone Undecylenato, con il risultato che gli estrogeni prevalenti nella circolazione sanguigna sono molto più deboli rispetto all’E2.
  3. A seconda dell’espressione dell’Aromatasi³ di un individuo, la tollerabilità dell’estrogenicità da parte di androgeni aromatizzabili (ad esempio, il Boldenone) dipende in parte dal numero di Aromatasi.

Figura: Previsione del target molecolare del Methenolone (Primobolan/Rimobolan):

Nota: sebbene vi siano prove (Figura, sopra) che il Methenolone Enantato abbia un’alta probabilità di legare l’Aromatasi (citocromo P450 19A1) (probabilità dell’88%) – la cui inibizione competitiva ridurrebbe l’E2 sierica – e una bassa probabilità di legare la 17β-HSD1, la 17β-HSD2 e la 17β-HSD3 – non farò supposizioni su questi potenziali meccanismi per gli effetti sull’estrogenicità, perché il modello semplicemente non ne ha bisogno. Inoltre, non sappiamo quale modalità di legame utilizzerebbe né la sua rilevanza biologica. È dominio esclusivo della “bro-science” impegnarsi in queste speculazioni sconsiderate.

Fattori individuali per utilizzatore

Fattori individuali (definizioni):

¹: profilo ormonale legato: Le attività di SHBG, albumina, α₁ glicoproteina acida e globulina legante i corticosteroidi influenzano le porzioni inattive legate rispetto a quelle attive libere di androgeni ed estrogeni.
²: Espressione dell’isoenzima 17β-HSD: Il numero relativo di isozimi 17β-HSD di tipo 1 e di tipo 2 determina le proporzioni relative e i livelli assoluti di E2 ed E1 circolanti, rispettivamente.
³: Espressione dell’Aromatasi: Il numero assoluto di proteine Aromatasi determina i livelli di prodotti aromatici (cioè estrogeni).

17β-HSD

Struttura del 17β-HSD

La 17β-HSD è un gruppo di enzimi che interconvertono gli steroidi (estrogeni, androgeni) con un gruppo cheto in posizione 17 (ad esempio, E1, AD) e quelli con un gruppo idrossi nella stessa posizione (ad esempio, E2, T).

Tutti gli enzimi 17β-HSD catalizzano l’ossidazione o la riduzione del carbonio in posizione 17 nel substrato steroideo:

preferenze diverse per il substrato (ad esempio, E1, E2, T, 3β-diolo, DHT)
funzioni fisiologiche distinte (Jansson, 2009) [15].
Nell’uomo sono state identificate dodici (12) 17β-HSD… alcune catalizzano reazioni di substrati non steroidei… se il substrato è steroideo, la reazione è di ossidazione o riduzione, a seconda del cofattore e della localizzazione cellulare [16].

Per evitare di sovraccaricare il lettore con informazioni troppo complesse, questo lavoro si concentrerà sulle prime due (2) isoforme principali della 17β-HSD (tipo 1 e tipo 2).

La 17β-HSD1 (tipo 1), sotto il controllo del gene A1-Q327, catalizza la riduzione degli steroidi (estrogeni, androgeni) con un 17-cheto a uno che ha un gruppo idrossi nella stessa posizione. Quindi, da E1 (Estrone) =[17β-HSD1]=> E2 (Estradiolo), e da AD =[17β-HSD1]=> T.

L’espressione della 17β-HSD1 è correlata positivamente all’attivazione dell’E1 e ai livelli di E2 [15] e la sua inibizione li riduce. Inibizione della 17β-HSD1 => ↓E2 [16].

La 17β-HSD2 (tipo 2) inverte le reazioni della 17β-HSD1 (cioè, E2 =[17β-HSD2]=> E1 e E3 =[17β-HSD2]=> 16α-idrossiestrone) e converte il T =[17β-HSD2]=> AD (Androstenedione), ossidando il 17-idrossile per sostituire il C-17 con un gruppo 17-cheto.

La sovraespressione relativa della 17β-HSD2 e la sottoespressione della 17β-HSD1 producono l’effetto netto di un aumento dell’Estrone (E1), soggetto a variazioni interindividuali nel metabolismo.

Aromatasi

Struttura enzima Aromatasi

L’enzima Aromatasi, sotto il controllo del gene CYP19A1, è presente in vari tessuti dell’uomo… tra cui gonadi, cervello e tessuto adiposo (4) [20].

L’aromatasi è l’unico enzima umano in grado di aromatizzare l’anello A degli steroidi, convertendo così gli androgeni in estrogeni [21].

Questo enzima scinde il 19-metile dall’AAS e riconfigura l’anello A dello steroide in modo da formare tre doppi legami alternati. Questa configurazione dell’anello A è descritta come aromatica (pertanto, questo processo è definito aromatizzazione).

Negli uomini, esiste una variazione della popolazione nell’altezza e nell’espressione del gene dell’Aromatasi [22]. Questo ha senso perché gli estrogeni prodotti dall’aromatizzazione del T endogeno in E2 sono fondamentali per la crescita e il mantenimento delle ossa negli uomini.

Sintomi di bassa estrogenicità

  1. Articolazioni “secche” e doloranti (artralgia) – Gli estrogeni hanno naturalmente proprietà antinocicettive che potrebbero essere, da una prospettiva teleologica, una caratteristica di design per conferire alle donne la tolleranza al dolore durante il parto, quando i livelli di estrogeni sono naturalmente aumentati [8]. Si ritiene che ciò sia mediato da neuroni del midollo spinale contenenti oppioidi che esprimono ER (24) [8]. I dati sugli animali dimostrano che i topi ovariectomizzati presentano un turnover accelerato della cartilagine (25) che può contribuire alla riduzione dell’ammortizzazione articolare [8]. Gli estrogeni sopprimono la produzione di citochine infiammatorie, mentre una riduzione degli estrogeni aumenta i livelli di citochine infiammatorie come IL-1 e TNF-α (26)… Le cellule sinoviali esprimono l’Aromatasi e, quando questa catalizza la conversione dall’Androstenedione (AD) all’Estrone (E1) e all’Estradiolo (E2), l’espressione di IL-6 si riduce nell’articolazione (28) [8]. Pertanto, un basso livello di estrogeni, e di conseguenza di IA, può provocare un aumento relativo della produzione di IL-6, che notoriamente agisce come citochina pro- e anti-infiammatoria. È anche nota per essere uno dei mediatori chiave dell’aumento della perdita ossea nelle donne in post-menopausa (29) [8].
  2. Perdita ossea – Gli estrogeni svolgono un ruolo fondamentale nel prevenire la perdita di contenuto/densità minerale ossea. Sebbene gli androgeni abbiano effetti significativi sull’osso maschile, gli estrogeni sono più importanti per la crescita e il mantenimento dell’osso… L’E2 è essenziale per la normale mineralizzazione, massa e turnover dell’osso, ma non per la crescita lineare dell’osso negli uomini (648, 649) [9].
  3. Resistenza all’Insulina – Il metabolismo del glucosio per kg di muscolo è più alto del 45% nelle donne (756) (probabilmente mediato da ER-α) [9]. Negli uomini, gli effetti metabolici benefici del Testosterone sono mediati più dal suo prodotto aromatico (E2) che dagli androgeni (E2 > T nell’accumulo di ↓AT)… ~15% degli estrogeni circolanti deriva dalla sintesi e dalla secrezione testicolare (cellule di Leydig) e il resto dall’attività dell’Aromatasi periferica… [9].
  4. Aumento del grasso corporeo (↑AT; AT: tessuto adiposo) – Negli uomini, l’E2 regola le riserve di grasso corporeo > T. I topi maschi ERKO: Estrogen Receptor Knockout (ER null) hanno mostrato depositi di AT superiori del 100% a 9-12 mesi di età (invecchiati)… riflette sia l’iperplasia che l’ipertrofia degli adipociti (281) e si accompagna a intolleranza al glucosio e resistenza all’Insulina (IR) [9]. I topi maschi ERαKO presentano infiammazione del ↑AT, dimensioni degli adipociti e alterata tolleranza al glucosio [9].
  5. Disfunzioni sessuali – La segnalazione ER-α nell’uomo supporta: i dotti efferenti e le funzioni epididimali; il trasporto di ioni e il riassorbimento di H₂O necessari per sostenere il normale funzionamento degli spermatozoi (riproduzione maschile); il cervello, l’adipe, il muscolo scheletrico, le ossa, i tessuti cardiovascolari e immunitari [9].

Nota: mentre gli estrogeni esogeni causano patologie riproduttive maschili [9], gli estrogeni endogeni (a livelli normali di T) sono fondamentali per il funzionamento sessuale maschile.

  1. Ridotta reattività del muscolo scheletrico agli stimoli anabolici – Questa affermazione non è attualmente supportata dalle prove relative ai sintomi di bassa estrogenicità indotti dagli AAS. Nonostante sia un luogo comune tra i bodybuilder che l’uso di AI/SERM, attraverso l’azione antiestrogenica nel muscolo scheletrico, riduca l’anabolismo muscolare; o che l’E2 molto alto promuova l’anabolismo muscolare – queste affermazioni non sono supportate da alcuna prova reale (vale a dire, sottoposte a un design di studio rigoroso e a metodi probabilistici e statistici per distinguere causa, effetto e casualità). Ciò che è dimostrato è che la terapia estrogenica sostitutiva (HRT, in letteratura; diversa dalla TRT) aumenta la sintesi proteica muscolare (MPS) indotta dall’allenamento contro-resistenza (RT), ma a scapito della MPS basale (ad es, La sostituzione degli estrogeni nelle donne in post-menopausa riduce la MPS nelle 24 ore) [10]… Mentre le prove nei ruminanti (cioè nei bovini) supportano l’E2 esogeno + androgeni (ad esempio, impianti di Trenbolone Acetato), questo è, come la HRT (sostituzione degli estrogeni) nelle donne in post-menopausa, non analogo agli AAS negli uomini sani.
  • Poiché le donne in post-menopausa sono invecchiate e in genere non ricorrono alla terapia ormonale sostitutiva (estrogeni) per periodi di anni dopo la cessazione delle mestruazioni, la semplice associazione tra bassi estrogeni e attenuata reattività agli stimoli anabolici è più probabilmente legata ad altri fattori legati all’età che non alla riduzione degli estrogeni (ad esempio, la diminuzione della capacità rigenerativa delle cellule satelliti e la diminuzione dell’espressione dell’mRNA di IGF-IEc nel muscolo scheletrico).
  • Poiché i ruminanti non sperimentano un aumento dell’IGFBP-1 in risposta all’E2 esogeno come gli esseri umani [11], che riduce la disponibilità di IGF-I libero e scatena (endogenamente) la secrezione di GH tramite il ritiro del feedback, qualsiasi connessione estrogeno-anabolismo nel muscolo scheletrico umano è, nella migliore delle ipotesi, tenue e probabilmente un mero fattore terziario, legato invece al T endogeno e al processo di aromatizzazione (che aumenta l’IGF-I) piuttosto che al suo prodotto aromatico. Gli estrogeni (ad esempio, l’E2) aumentano in modo dose-dipendente l’IGFBP-1, motivo per cui le donne hanno livelli di GH endogeno molto più elevati ma livelli di IGF-I proporzionalmente più bassi rispetto agli uomini in base alla superficie corporea (una risposta ridotta al GH) [13], e per cui le donne che assumono contraccettivi ormonali (cioè estrogeni) devono titolare le dosi di rhGH per vedere i benefici sulla crescita e sul metabolismo, ad esempio nella carenza di Ormone della Crescita nell’adulto [14]. Nelle donne in premenopausa, l’Etinilestradiolo orale riduce i livelli di IGF-I fino a una media del 30% (24-27) [13].

I casi di Boldenone Undecylenato e Methenolone Enantato

L’uso di Methenolone Enantato e/o Boldenone Undecylenato può provocare sintomi di bassa estrogenicità, che possono (o meno) essere riflessi da concentrazioni di E2 inferiori alla norma.

Adattamento di Methenolone Enantato e/o Boldenone Undecylenato alla tesi qui esposta


Vedere Teoria delle potenze estrogeniche (modello teorico):

Ogni AAS influisce sul flusso netto di estrogenicità attraverso i suoi particolari effetti sulle concentrazioni di estrogeni nel sangue e sulle attività estrogeniche a livello tissutale nei seguenti modi:

Methenolone:

Struttura molecolare del Methenolone

Il Methenolone, in quanto AAS non aromatizzabile, non converte in estrogeni. Di conseguenza, a dosi moderate/elevate, i suoi effetti sul flusso netto di estrogeni rispetto agli aspetti degli effetti dipendenti dal composto (per-AAS) saranno marcatamente anti-estrogenici – l’inibizione delle gonadotropine secrete dall’ipofisi (che riducono indirettamente gli estrogeni nell’uomo attraverso la soppressione della sintesi e della secrezione di T endogeno [steroidogenesi] da cui dipende la biosintesi dell’Estradiolo [E2] nell’uomo), e il blocco diretto dell’attività degli estrogeni a livello degli organi bersaglio, impedendo l’assorbimento degli estrogeni nelle cellule (ad es. g., cellule sinoviali, causando sintomi di “articolazione secca e dolorante”).

Boldenone:

Struttura molecolare del Boldenone.

Il Boldenone, rispetto al Testosterone, aromatizza maggiormente in Estrone (E1) e scarsamente in Estradiolo (E2) [5]. L’E1 è un estrogeno debole perché manca del gruppo 17β-OH dell’E2 e possiede appena il 2% della potenza dell’E2 nel transattivare l’ER-α [6]. Poiché l’espressione dell’isoenzima 17β-HSD² dell’individuo determina il flusso netto dell’equilibrio E1/E2, è particolarmente determinante nel caso degli effetti del Boldenone sul flusso netto di estrogenicità.

Il Boldenone è soggetto a una grande variazione interindividuale rispetto a tutti e tre i fattori enumerati (profilo ormonale legato¹, espressione dell’isozima 17β-HSD² ed espressione dell’Aromatasi³). La sua Vmax relativamente lenta (velocità di reazione dell’Aromatasi), l’aromatizzazione maggiore in E1 (un estrogeno debole) e minore in E2, le sue porzioni libere o legate e il numero assoluto di Aromatasi sono fattori che determinano un’ampia divergenza degli effetti del Boldenone sull’estrogenicità.

Gestione dell’estrogenicità

Per visualizzare il modo in cui l’utente dovrebbe approcciarsi alla gestione dell’estrogenicità si può ricorrere a un semplice modello: la curva a U inversa:

Figura: Un modello semplificato – la curva a U.

L’asse x è correlato all’attivazione ER a livello tissutale, che potrebbe non essere riflessa dalle concentrazioni di estrogeni nel sangue. L’asse y riflette la tollerabilità. L’area sotto la curva agli estremi (troppo bassa o troppo alta) è caratteristicamente intollerabile. La gestione dell’estrogenicità è quindi un “problema Goldilocks”. L’estrogenicità non può essere troppo bassa o troppo alta, ma deve essere “giusta” rispetto alla tollerabilità individuale.

La sezione che segue è di carattere pratico: un diagramma di flusso decisionale a cui l’utilizzatore può fare riferimento in caso di sospetta bassa estrogenicità (“crash E2”).

Pratica – Un diagramma di flusso del processo decisionale per affrontare la bassa estrogenicità derivante dall’uso di Boldenone e/o Methenolone:

Diagramma di flusso indicativo/esemplificativo del processo decisionale di fronte a sintomi di bassa estrogenicità.

Conclusioni:

L’estrogenicità (sintomi associati all’attivazione dell’ER) degli AAS è soggetta a effetti per-AAS e per utilizzatore. Il Methenolone, in quanto AAS non aromatizzabile e DHT derivato, agisce come antiestrogeno e androgeno. Il Boldenone è un composto interessante proprio per il fatto che è soggetto a effetti divergenti tra gli utilizzatori, che dipendono da fattori quali il profilo ormonale di legame¹, l’espressione dell’isoenzima 17β-HSD² e l’espressione dell’Aromatasi³. Le analisi del sangue di laboratorio spesso non sono sufficientemente precise per gli utilizzatori di AAS che cercano di capire l’estrogenicità a causa di fattori che includono gli effetti locali sui tessuti e le dissociazioni tra intra- ed endocrinologia. È per questo motivo che l’auto interpretazione delle analisi del sangue e il loro utilizzo per dettare il dosaggio e le pratiche dei farmaci ancillari (vedi SERM e/o AI) – che sono più spesso cattiva “bro-science” che medicina – piuttosto che rimanere semplicemente in sintonia con la tollerabilità di questi agenti e lavorare attraverso il diagramma di flusso presentato come necessario, porta il più delle volte a un frustrante gioco di “whack-a-mole” per gli utilizzatori di AAS.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti e fonti:

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Alimentazione, Dimagranti/"Fat Burner", Diuretici, Effetti collaterali, Endocrinologia, Integrazione OTC, Supplementazione farmacologica

Uso/abuso dei diuretici nello sport: farmacologia, tossicologia e analisi.

Introduzione:

Da quando esistono gli eventi sportivi, il desiderio di ottenere un vantaggio competitivo è sempre stato presente. Con gli enormi incentivi finanziari e le conseguenti pressioni per eccellere associate all’industria sportiva internazionale, i tentativi di ottenere un vantaggio competitivo, in particolare con l’uso di farmaci che migliorano le prestazioni, sono aumentati (Barroso et al., 2008). Nonostante le notizie sull’uso di sostanze per migliorare le prestazioni atletiche risalgano a secoli fa, i test sugli atleti per verificare l’uso di farmaci che migliorano le prestazioni sono iniziati, almeno nel blocco occidentale, solo nel 1968 (Barroso et al., 2008; Botrè, 2008). Da allora, il Comitato Olimpico Internazionale (CIO) e l’Agenzia Mondiale Antidoping (WADA) hanno costantemente aggiornato un elenco di sostanze vietate. I composti e i metodi inclusi nella lista sono quelli che possono essere utilizzati da un atleta per ottenere un vantaggio sleale (WADA, 2009b). Le sostanze presenti nella Lista proibita includono steroidi androgeni anabolizzanti, glucocorticosteroidi, ormoni peptidici e loro modulatori, antagonisti ormonali e loro modulatori, stimolanti, β2-agonisti, narcotici, alcol, β-bloccanti, cannabinoidi, diuretici e agenti mascheranti (WADA, 2009b). L’obiettivo di questo articolo è di rivedere la farmacologia dei diuretici e le applicazioni dei diuretici al doping sportivo, oltre a descrivere in dettaglio le metodologie analitiche attualmente descritte per rilevare e identificare i diuretici nelle urine. Tutte le classi di diuretici (descritte in dettaglio più avanti nel presente articolo) sono vietate nello sport competitivo.

I diuretici sono agenti terapeutici utilizzati per aumentare la velocità del flusso urinario e l’escrezione di sodio al fine di regolare il volume e la composizione dei liquidi corporei o di eliminare i liquidi in eccesso dai tessuti (Jackson, 2006). Sono utilizzati nella terapia clinica per il trattamento di varie malattie e sindromi, tra cui ipertensione, insufficienza cardiaca, cirrosi epatica, insufficienza renale, malattie renali e polmonari, oltre che per una più generale riduzione degli effetti negativi della ritenzione di sali e/o acqua (Jackson, 2006). I diuretici sono stati vietati per la prima volta nello sport (sia in gara che fuori) nel 1988 perché possono essere utilizzati dagli atleti per due motivi principali. In primo luogo, la loro potente capacità di rimuovere l’acqua dal corpo può causare una rapida perdita di peso che può essere necessaria per raggiungere una categoria di peso negli eventi sportivi. In secondo luogo, possono essere utilizzati per mascherare la somministrazione di altri agenti dopanti, riducendo la loro concentrazione nelle urine soprattutto grazie all’aumento del volume di queste ultime. L’effetto di diluizione delle urine dei diuretici permette di classificarli come agenti mascheranti e ne preclude l’uso sia in gara che fuori. Alcuni diuretici provocano un effetto mascherante anche alterando il pH urinario e inibendo l’escrezione passiva di farmaci acidi e basici nelle urine (Ventura e Segura, 1996; Goebel et al., 2004; Trota e Kazlauskas, 2004; Furlanello et al., 2007).

Nel 2008, i diuretici hanno rappresentato il 7,9% di tutti i risultati analitici avversi segnalati dai laboratori WADA, con un numero totale di 436 casi (WADA, 2009a). Tutte le classi di diuretici erano rappresentate nei casi positivi; l’idroclorotiazide è stato il diuretico più comunemente rilevato, con 137 casi. La Tabella 1 riassume le statistiche dei risultati positivi ai diuretici di tutti i laboratori WADA dal 2003 al 2009. In tutti e sei gli anni, tutte le classi di diuretici sono state rappresentate nei risultati positivi (WADA, 2004; 2005; 2006; 2007; 2008a; 2009a;). Nel corso degli anni, il numero totale di casi è aumentato; questa tendenza all’aumento dei risultati positivi può essere dovuta non solo a un aumento dell’abuso, ma anche al miglioramento dei metodi di rilevamento.

Tabella 1.

Sebbene l’applicazione principale dei diuretici sia quella di aumentare l’escrezione renale di sale e acqua, i loro effetti non si limitano al sodio e al cloruro; possono anche influenzare l’assorbimento e l’escrezione renale di altri cationi (K+, H+, Ca2+ e Mg2+), anioni (Cl-, HCO3- e H2PO4-) e acido urico (Jackson, 2006). Questa classe farmacologica di farmaci comprende composti con diverse proprietà farmacologiche e fisico-chimiche. Data la varietà dei composti diuretici, la classificazione di questi farmaci può basarsi su diversi criteri. Le categorie di classificazione più comuni sono: sito d’azione nel nefrone, efficacia relativa, struttura chimica, effetti sull’escrezione di potassio, somiglianza con altri diuretici e meccanismo d’azione (Jackson, 2006). Nella sezione seguente, questo articolo riassumerà brevemente la farmacologia e la tossicologia delle classi di diuretici in base al meccanismo d’azione. La Figura 1 mostra esempi di strutture diuretiche raggruppate per meccanismo d’azione: inibitori dell’anidrasi carbonica (CA), inibitori del simporter Na+/K+/2Cl- (diuretici dell’ansa), inibitori del simporter Na+/Cl- (diuretici tiazidici e simil-tiazidici), diuretici osmotici, inibitori dei canali Na+ dell’epitelio renale (alcuni diuretici risparmiatori di potassio) e antagonisti del recettore mineralcorticoide (MR); si noti la varietà delle strutture molecolari. La Figura 2 illustra in dettaglio il sito e il meccanismo delle classi di diuretici nel nefrone (Figura 2A).

Figura 1
Esempi di strutture diuretiche raggruppate per meccanismo d’azione. (A) inibitori dell’anidrasi carbonica; (B) inibitori del simpatizzante Na+/K+/2Cl- (diuretici dell’ansa); (C) inibitori del simpatizzante Na+/Cl- (diuretici tiazidici e simil-tiazidici); (D) diuretici osmotici; (E) inibitori dei canali Na+ dell’epitelio renale (alcuni diuretici risparmiatori di potassio); (F) antagonisti del recettore mineralcorticoide (MR) (antagonisti dell’aldosterone e alcuni diuretici risparmiatori di potassio).
Figura 2
Sito e meccanismo d’azione dei diuretici. (A) Il nefrone con le principali divisioni etichettate. (B) Meccanismo degli inibitori dell’anidrasi carbonica nel tubulo prossimale. (C) Meccanismo degli inibitori del simpatizzante Na+/K+/2Cl- nel tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle. (D) Meccanismo degli inibitori del simpatizzante Na+/Cl- nel tubulo distale. (E) Meccanismo degli inibitori dei canali Na+ dell’epitelio renale e degli antagonisti dei recettori mineralcorticoidi nel dotto collettore. Aldo, aldosterone; CA, anidrasi carbonica; MR, recettore dei mineralocorticoidi. Figura modificata da Jackson (2006).

L’identificazione e la quantificazione dei composti proibiti e/o dei loro prodotti metabolici è stato un compito importante nei test antidoping sportivi (Cowan e Kicman, 1997). Storicamente, la rilevazione dei diuretici nei campioni biologici è stata ottenuta utilizzando la cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) con rilevazione a raggi ultravioletti (UV-DAD). Tuttavia, la tecnica di rilevamento HPLC-DAD non è specifica per l’identificazione inequivocabile delle sostanze. Pertanto, per la conferma è necessaria la metodologia dello spettro di massa, secondo le normative antidoping internazionali (Trout e Kazlauskas, 2004; Thevis e Schanzer, 2007; WADA, 2009c). La gascromatografia/spettrometria di massa (GC/MS), dopo un’adeguata preparazione e derivatizzazione del campione, è stata, nell’ultimo decennio, la tecnica analitica più utilizzata per la rilevazione dei diuretici. Recentemente, tuttavia, a causa dell’eterogeneità delle strutture chimiche e delle proprietà fisico-chimiche dei diuretici e dell’avvento di una strumentazione più economica, si è diffuso l’uso della cromatografia liquida/MS (LC/MS) (Thevis e Schanzer, 2007). La preparazione del campione prima dell’analisi LC/MS è più semplice rispetto alla GC/MS e non è necessaria alcuna derivatizzazione. Ventura e Segura hanno pubblicato una revisione completa dell’analisi dei diuretici nel 1996 (Ventura e Segura, 1996). Questo articolo si concentrerà principalmente sugli sviluppi e sulle tecniche che sono state sviluppate da allora.

Farmacologia e tossicologia dei diuretici:

  • Inibitori dell’Anidrasi Carbonica

Gli Inibitori dell’Anidrasi Carbonica (Figura 1A) sono per definizione una classe di sostanze che agiscono come inibitori della CA (carbonato deidratasi, carbonato idrolasi, E.C.4.2.1.1) nelle cellule del tubulo prossimale del nefrone (Figura 2B). La CA è un metalloenzima di zinco espresso nell’uomo come una famiglia di almeno 15 isoenzimi (Tashian, 2000), quattro dei quali (CA II, CA IV, CA XII e CA XIV) sono presenti nel rene (Schwartz, 2002). La CA di tipo II, l’isoenzima più potente, rappresenta il 95% della CA totale nel rene e si trova come proteina solubile nel citoplasma. La CA di tipo IV, un isoenzima legato alla membrana, si trova nelle membrane luminali e basolaterali. Questo enzima svolge un ruolo chiave nel riassorbimento del bicarbonato e nella secrezione acida nel nefrone, catalizzando reversibilmente la reazione di idratazione della CO2 con la produzione di ioni H+ e bicarbonato. Sia la CA II che la CA IV sono inibite dai sulfamidici, in particolare dai sulfamidici aromatici con il gruppo funzionale -SO2NH2 non sostituito. La ridotta capacità di scambiare Na+ con H+ in presenza di questi diuretici determina una debole azione diuretica. Inoltre, il bicarbonato viene trattenuto nel lume con conseguente aumento del pH urinario a circa 8 e successivo sviluppo di un’acidosi metabolica. Anche l’escrezione di fosfato viene aumentata con un meccanismo non del tutto chiarito. L’escrezione di Ca2+ e Mg2+ non viene influenzata.

Secrezione H+ a livello del dotto collettore. Effetto netto: Riassorbimento di NaHCO3 ed H2O.
Acetazolamide

Attualmente sono disponibili tre principali inibitori della CA come diuretici (si veda la Figura 1A per le strutture): l’Acetazolamide (il prototipo della classe, una Sulfonamide senza attività antibatterica), la Diclorfenamide e la Metazolamide. Tutti mostrano una biodisponibilità orale del 100% con un’emivita di 6-14 ore. L’Acetazolamide e la Diclorfenamide sono escrete dai reni come farmaci intatti, mentre la Metazolamide è ampiamente metabolizzata. La principale indicazione terapeutica degli inibitori della CA è il glaucoma ad angolo aperto. L’Acetazolamide è spesso utilizzata per la prevenzione del mal di montagna da alta quota (AMS), un effetto patologico dell’alta quota sull’organismo causato dall’esposizione acuta a una bassa pressione parziale di ossigeno in alta quota che può progredire fino all’edema da alta quota (polmonare e cerebrale). (Coote, 1991; Botrè e Botrè, 1993). L’Acetazolamide aumenta l’escrezione di bicarbonato nelle urine, rendendo il sangue più acido e aumentando la ventilazione, favorendo così l’acclimatazione all’alta quota. L’Acetazolamide è utilizzata anche per il trattamento dell’edema. Gli inibitori della CA possono anche essere utilizzati terapeuticamente per il trattamento della ritenzione di liquidi pre-mestruale.

L’anidrasi carbonica è presente in numerosi tessuti extrarenali, tra cui l’occhio, la mucosa gastrica, il pancreas, il sistema nervoso centrale e gli eritrociti. A causa della diversa localizzazione nell’organismo, gli inibitori della CA sono tipicamente utilizzati per indicazioni non diuretiche, come il glaucoma, per diminuire la velocità di formazione dell’umor acqueo e di conseguenza ridurre la pressione intraoculare. È stato dimostrato che la somministrazione topica di dorzolamide, un inibitore della CA che abolisce l’attività enzimatica nel corpo ciliare, non produce alcun effetto diuretico (Mazzarino et al., 2001). Gli inibitori della CA sono utilizzati anche come farmaci antiepilettici, in parte a causa della produzione di acidosi metabolica.

La maggior parte degli effetti avversi, delle controindicazioni e delle interazioni farmacologiche sono conseguenza dell’alcalinizzazione urinaria o dell’acidosi metabolica. Gli effetti avversi, poco frequenti, sono simili a quelli dei sulfamidici. La deviazione dell’ammoniaca di origine renale dall’urina alla circolazione sistemica, la formazione di calcoli e la colica ureterale che causano la precipitazione di sali di fosfato di calcio nelle urine alcaline, il peggioramento dell’acidosi metabolica o respiratoria e la riduzione del tasso di escrezione urinaria di basi organiche deboli sono altri effetti avversi degli inibitori della CA.

L’efficacia degli inibitori della CA come agenti singoli è bassa e l’utilità a lungo termine degli inibitori della CA è spesso compromessa dallo sviluppo di processi di compensazione come l’acidosi metabolica. Inoltre, l’uso continuo di inibitori della CA può comportare una diminuzione dell’effetto terapeutico desiderato. L’acetazolamide ha rappresentato l’1,4% dei risultati positivi per i diuretici nel 2008 (WADA, 2009a).

  • Inibitori del co-trasportatore Na+/K+/2Cl- (diuretici dell’ansa):

Gli inibitori del co-trasportatore Na+/K+/2Cl- (Figura 1B) sono una classe di diuretici a breve durata d’azione molto potenti che si legano al sito di legame del Cl- situato nel dominio transmembrana del co-trasportatore Na+/K+/2Cl-, che si trova nell’arto ascendente spesso dell’ansa di Henle (Figura 2C). Il blocco della funzione di questo simpatizzante determina una significativa riduzione della capacità del rene di concentrare l’urina e un conseguente aumento significativo dell’escrezione urinaria di Na+ e Cl-. Si verifica anche un marcato aumento dell’escrezione di Ca2+, Mg2+ e K+. Anche l’escrezione di acido urico aumenta con la somministrazione acuta, mentre la somministrazione cronica ha l’effetto opposto.

Furosemide

Gli inibitori del co-trasportatore Na+/K+/2Cl- sono la Furosemide, la Bumetanide, l’Acido Etacrinico, la Torsemide, l’Assosemide, la Piretanide e la Tripamide (strutture illustrate nella Figura 1B). Oltre il 90% dei farmaci si lega alle proteine plasmatiche. Sono assorbiti rapidamente e ampiamente dal tratto gastrointestinale (65-90%), ma hanno un’emivita molto breve (meno di 1 ora per Bumetanide e Piretanide e un massimo di 3,5 ore per la Torsemide). Questi inibitori del simporto subiscono un parziale metabolismo (epatico per Bumetanide e Torsemide, Glucuronazione renale per gli altri) con escrezione renale come farmaci intatti (Shankar e Brater, 2003).

A causa della loro struttura a base di Sulfonamidi, alcuni diuretici dell’ansa hanno una debole attività inibitoria della CA che aumenta ulteriormente l’effetto diuretico di questi farmaci. Inoltre, hanno effetti vascolari diretti (Dormans et al., 1996) che aumentano acutamente la capacità venosa sistemica e riducono la pressione di riempimento del ventricolo sinistro. Questo effetto, particolarmente evidente per la furosemide, giova ai pazienti con edema polmonare anche prima che si verifichi la diuresi.

Una delle principali indicazioni dei diuretici dell’ansa è il trattamento dell’edema polmonare acuto. Vengono utilizzati anche per il trattamento dell’insufficienza cardiaca congestizia cronica. Ciò comporta una significativa riduzione della mortalità, una diminuzione del rischio di peggioramento dell’insufficienza cardiaca e un miglioramento della capacità di esercizio (Faris et al., 2002). I diuretici dell’ansa sono anche ampiamente utilizzati per il trattamento dell’ipertensione (van der Heijden et al., 1998). Gli inibitori del simpatizzatore Na+/K+/2Cl- sono indicati anche nel trattamento dell’edema e dell’ascite della cirrosi epatica, nel trattamento dell’edema della sindrome nefrosica e per l’iponatriemia a rischio di vita.

Gli effetti avversi sono tutti correlati allo squilibrio di liquidi ed elettroliti. Essi comprendono iponatriemia e/o deplezione del volume del liquido extracellulare (associati a ipotensione, collasso circolatorio ed episodi tromboembolici), alcalosi ipocloremica, ipokaliemia (che induce aritmie cardiache), ipomagnesiemia, iperuricemia (che occasionalmente porta alla gotta) e iperglicemia. Inoltre, aumentano i livelli plasmatici di colesterolo e trigliceridi delle lipoproteine a bassa densità, mentre diminuiscono i livelli plasmatici di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità. I diuretici ad ansa possono causare ototossicità, soprattutto l’Acido Etacrinico. Questa classe di diuretici presenta interazioni farmacologiche con diverse sostanze, tra cui Aminoglicosidi, anticoagulanti, glicosidi digitalici, Litio, Propranololo, Sulfoniluree, Cisplatino, Probenecid e Amfotericina B. Il sinergismo dell’attività diuretica dei diuretici dell’ansa e dei diuretici tiazidici associati porta a una diuresi profonda.

Nel 2008, gli inibitori del simpatizzatore Na+/K+/2Cl- hanno rappresentato il 24,6% dei campioni positivi al doping diuretico. La furosemide è stata il secondo diuretico più frequentemente rilevato, con 104 campioni positivi (23,9%) (WADA, 2009a).

  • Inibitori del co-trasportatore Na+/Cl- (tiazidi e tiazidi-simili):

Gli inibitori del simpatizzatore Na+/Cl- (Figura 1C) hanno un’azione diuretica ottimale nel tubulo convoluto distale iniziale e un effetto diuretico minore nel tubulo prossimale. Inoltre, anche alcuni diuretici tiazidici sono deboli inibitori del CA. Riducono il riassorbimento di Na+ attraverso l’inibizione del co-trasporto Na+/Cl- (Figura 2D). Il legame di Na+ o Cl- al simpatizzatore Na+/Cl- modifica l’inibizione del simpatizzatore indotta dai tiazidici, suggerendo che il sito di legame dei tiazidici è condiviso o alterato sia dal Na+ che dal Cl- (Monroy et al., 2000).

Bendroflumethiazide

Alcuni esempi di farmaci appartenenti a questa classe sono i seguenti (si veda la struttura nella Figura 1C): Bendroflumethiazide, Clorotiazide, Idroclorotiazide, Idroflumetiazide, Meticlorotiazide, Politiazide, Triclormetiazide, clortalidone, Indapamide, Metolazone e Chinetazone. In generale, tutti mostrano una buona biodisponibilità dopo somministrazione orale (100% per la Bendroflumetazide e la Politiazide, almeno il 50% per l’Idroflumetiazide e gli altri). Sono parzialmente metabolizzati da vie sconosciute e sono parzialmente escreti come farmaci intatti dal rene. Il legame con le proteine plasmatiche varia notevolmente tra i vari gruppi. Gli ampi intervalli di emivita variano da 1,5 h per la Clorotiazide a quasi 50 h per il Clortalidone.

Sebbene ci si aspetti che questa classe di diuretici aumenti notevolmente l’escrezione di Na+ e Cl-, questo effetto è moderato poiché circa il 90% del Na+ filtrato viene riassorbito prima di raggiungere il tubulo contorto distale. Come i diuretici dell’ansa, gli inibitori del co-trasportatore Na+/Cl- influenzano l’escrezione di K+ e di acido urico con gli stessi meccanismi; l’escrezione di K+ è marcatamente aumentata dopo la somministrazione e l’escrezione di acido urico è aumentata dopo la somministrazione acuta e diminuisce dopo la somministrazione cronica. Tuttavia, diminuiscono l’escrezione di Ca2+ (Friedman e Bushinsky, 1999).

I diuretici tiazidici sono i più utilizzati. Sono impiegati come terapia di prima linea per l’ipertensione, da soli o in combinazione con altri farmaci antipertensivi (Chobanian et al., 2003). Sono utilizzati anche per il trattamento dell’edema associato a malattie cardiache, epatiche e renali. I diuretici tiazidici sono frequentemente utilizzati per il loro basso costo, l’elevata tolleranza, la buona compliance (somministrazione una volta al giorno), le poche controindicazioni, l’efficacia paragonabile a quella di altre classi di agenti antipertensivi e i comprovati benefici nel ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare.

Anche in questo caso, come per i diuretici dell’ansa, la maggior parte degli effetti avversi degli inibitori del simporto Na+/Cl- sono dovuti ad anomalie dell’equilibrio dei fluidi e degli elettroliti e comprendono: deplezione del volume extracellulare, ipotensione, ipokaliemia (che compromette l’effetto antipertensivo), iponatremia, ipocloremia, alcalosi metabolica, ipomagnesiemia, ipercalcemia, iperuricemia e iperglicemia (il diabete mellito latente può essere smascherato durante la terapia) (Wilcox et al. , 1999). Tuttavia, a differenza dei diuretici dell’ansa, gli inibitori della simporta Na+/Cl- aumentano i livelli plasmatici di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità, colesterolo totale e trigliceridi totali e l’incidenza della disfunzione erettile è maggiore.

Le interazioni farmaco-diuretico tiazidico e tiazidico-simile causano una diminuzione dell’effetto degli anticoagulanti, degli agenti uricosurici, delle sulfoniluree e dell’insulina e aumentano gli effetti dovuti al sinergismo d’azione tra anestetici, diazossido, glicosidi digitalici, litio, vitamina D e diuretici dell’ansa.

Gli inibitori del co-trasportatore Na+/Cl- sono stati la classe di diuretici più abusata nel 2008 secondo le statistiche WADA, con il 38,7% dei campioni positivi. L’idroclorotiazide è stato il diuretico più rilevato, trovato nel 31,4% (137) dei campioni positivi (WADA, 2009a).

  • Diuretici osmotici:
Isosorbide

I diuretici osmotici sono una classe di composti non metabolizzabili a basso peso molecolare. Solo quattro composti sono inclusi in questa classe di diuretici: Glicerina, Isosorbide, Mannitolo e Urea. Le strutture molecolari sono riportate nella Figura 1D. Questi composti sono relativamente inerti dal punto di vista farmacologico, liberamente filtrabili dal glomerulo e non diffondibili attraverso il nefrone. Vengono somministrati in dosi elevate, non solo per via orale (Glicerina, Isosorbide) ma anche per via endovenosa (Mannitolo, Urea). Tale somministrazione aumenta significativamente l’osmolalità del plasma e del fluido tubulare e, a sua volta, provoca un aumento dell’osmolalità delle urine con conseguente riduzione del riassorbimento di acqua nel nefrone distale/dotti collettori. I diuretici osmotici agiscono sia nel tubulo prossimale che nell’ansa di Henle, con quest’ultima come sito d’azione principale. Questi diuretici agiscono anche attraverso un effetto osmotico nei tubuli e riducendo la tonicità midollare. Le emivite variano da meno di 1 ora nel caso della Glicerina e del Mannitolo a quasi 10 ore per l’Isosorbide.

Estraendo acqua dai compartimenti intracellulari, i diuretici osmotici espandono il volume del fluido extracellulare, riducono la viscosità del sangue e inibiscono il rilascio di renina. Ne consegue un aumento dell’escrezione urinaria di tutti gli elettroliti, Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, HCO3- e PO43-. Il loro uso è limitato a situazioni cliniche ben definite; ad esempio, il mannitolo viene utilizzato per ridurre l’edema cerebrale e la massa cerebrale prima e dopo un intervento di neurochirurgia, nella necrosi tubulare acuta come protettore renale (Levinsky e Bernard, 1988) e per il trattamento della sindrome da disequilibrio dialitico. Poiché i diuretici osmotici estraggono acqua dall’occhio e dal cervello, sono tutti utilizzati per controllare la pressione intraoculare durante gli attacchi acuti di glaucoma e nella chirurgia oculare.

La terapia diuretica osmotica può causare ipernatremia e disidratazione a causa della perdita di acqua in eccesso rispetto alla perdita di elettroliti. Al contrario, il loro uso può portare all’iponatriemia, responsabile dei comuni effetti avversi (cefalea, nausea e vomito). L’iperglicemia può verificarsi come conseguenza del metabolismo della glicerina.

  • Inibitori dei canali Na+ dell’epitelio renale:

Gli inibitori dei canali Na+ dell’epitelio renale (Figura 1E) agiscono nelle cellule del tubulo distale tardivo e del dotto collettore del nefrone inibendo il riassorbimento di Na+ e la secrezione di K+ e H+ (Figura 2E). Il meccanismo molecolare è il blocco dei canali epiteliali del Na+ nella membrana luminale attraverso la competizione con il Na+ per le aree cariche negativamente all’interno del poro del canale del Na+.

Triamterene

Gli unici due farmaci di questa classe in uso clinico sono il Triamterene e l’Amiloride (strutture illustrate anche nella Figura 1E). Entrambi i farmaci mostrano un modesto effetto diuretico da soli e un piccolo aumento dell’escrezione di Na+ e Cl-. In genere, vengono utilizzati in combinazione con altri diuretici per compensare i loro gravi effetti kaliuretici e preservare i livelli di potassio nei pazienti a rischio di ipokaliemia. Nel trattamento dell’edema o dell’ipertensione, la combinazione di un inibitore dei canali del Na+ con un diuretico tiazidico o dell’ansa potenzia l’effetto diuretico e antipertensivo.

Gli inibitori dei canali del Na+ mostrano una bassa biodisponibilità orale e grandi differenze nell’emivita (più di 20 ore per l’amiloride, meno di 5 ore per il triamterene). La via di eliminazione è prevalentemente renale per l’Amiloride intatta, mentre il Triamterene viene ampiamente metabolizzato nel 4-idrossitriamterene solfato attivo ed escreto nelle urine. Gli effetti avversi più comuni degli inibitori dei canali del Na+ sono nausea, vomito, diarrea, cefalea, crampi alle gambe e vertigini. L’effetto avverso più pericoloso degli inibitori dei canali del Na+ è l’iperkaliemia. Il Triamterene può anche ridurre la tolleranza al glucosio e indurre fotosensibilizzazione.

L’Amiloride e il Triamterene sono stati rilevati nel 3% dei campioni positivi al doping diuretico nel 2008 (WADA, 2009a).

  • Antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi

Gli antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi (Figura 1F) sono inibitori competitivi dell’Aldosterone che si legano e inibiscono gli MR citosolici presenti nelle cellule epiteliali del tubulo distale tardivo e del dotto collettore del nefrone (Figura 2E).

Il MR è un membro della superfamiglia dei recettori nucleari per gli steroidi. Normalmente, l’Aldosterone entra nella cellula epiteliale e si lega ai MR. Il complesso MR-aldosterone trasloca poi nel nucleo dove si lega a specifiche sequenze di DNA (elementi responsivi all’ormone), regolando così l’espressione di molteplici prodotti genici chiamati proteine indotte dall’aldosterone. A differenza del complesso MR-aldosterone, il complesso MR-antagonista non è in grado di indurre la sintesi di proteine indotte dall’aldosterone.

Spironolattone

I composti appartenenti a questa classe (vedi anche Figura 1F per le strutture molecolari) sono, ad esempio, lo Spironolattone, il Canrenone, il Canrenoato di Potassio e l’Eplerenone. La disponibilità orale dello Spironolattone, la molecola prototipo della classe, è di circa il 65%; è ampiamente metabolizzato, subisce un ricircolo enteroepatico, si lega fortemente alle proteine plasmatiche e ha un’emivita breve (circa 1,6 h) (Beermann, 1984). Il Canrenone è un metabolita attivo dello Spironolattone con un’emivita 10 volte superiore (16,5 h) che prolunga l’effetto del composto madre. Il Canrenoato non è attivo, ma viene convertito in Canrenone nell’organismo. L’Eplerenone ha una buona disponibilità orale ed è ampiamente metabolizzato.

Gli antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi hanno effetti sull’escrezione urinaria simili a quelli degli inibitori dei canali Na+ dell’epitelio renale. L’efficacia clinica degli antagonisti dei MR dipende strettamente dai livelli endogeni di Aldosterone; livelli più elevati provocano effetti maggiori.

Questo gruppo di diuretici è molto utile come alternativa alla terapia sostitutiva del potassio. Di solito vengono impiegati in caso di elevate concentrazioni di potassio. Nel trattamento dell’edema e dell’ipertensione, questi farmaci vengono spesso co-somministrati con i diuretici tiazidici o dell’ansa, oltre che con gli altri diuretici risparmiatori di K+. Lo spironolattone è utile nel trattamento dell’iperaldosteronismo primario e dell’edema refrattario associato all’aldosteronismo secondario (Ouzan et al., 2002). Analogamente agli inibitori dei canali del Na+, l’effetto avverso più comune degli antagonisti del MR è l’iperkaliemia.

A causa della sua struttura molecolare (Figura 1F), lo Spironolattone ha una certa affinità per i recettori del Progesterone e degli Androgeni che causa alcuni effetti collaterali come ginecomastia, impotenza e irregolarità mestruali. Al contrario, grazie al gruppo 9,11-epossido, l’Eplerenone ha un’affinità molto bassa per i Recettori del Progesterone e degli Androgeni (<1% e <0,1%, rispettivamente) rispetto allo Spironolattone. La somministrazione cronica di Spironolattone può indurre tumori maligni; in particolare, è stato osservato il cancro al seno. Per quanto riguarda le interazioni farmaco-farmaco, i salicilati riducono la secrezione tubulare di Canrenone e diminuiscono l’efficacia diuretica dello Spironolattone, mentre quest’ultimo altera la clearance dei glicosidi digitalici.

Canrenone e Spironolattone insieme hanno rappresentato il 4,3% dei campioni positivi al doping diuretico nel 2008 (WADA, 2009a).

Diuretici e Sport:

  • Osservazioni generali

Come già detto, i diuretici sono comunemente prescritti in medicina clinica per il trattamento dell’ipertensione e di altri disturbi cardiovascolari. Questi composti sono anche frequentemente utilizzati in modo illecito nello sport. I diuretici sono vietati in tutti gli sport perché possono causare una rapida perdita di peso e possono agire come agenti mascheranti (per nascondere gli effetti di altre sostanze proibite) sia in gara che fuori. Tuttavia, il Codice Mondiale Antidoping (WADA, 2009f) consente l’uso terapeutico dei diuretici quando gli atleti e i loro medici richiedono un’esenzione per uso terapeutico (TUE) secondo lo Standard Internazionale per le TUE (WADA, 2009d). La TUE è definita come “l’autorizzazione all’uso, a scopo terapeutico, di sostanze o metodi contenuti nella Lista delle sostanze o dei metodi proibiti, ogni volta che viene approvata da un Comitato per l’esenzione dall’uso terapeutico sulla base di un dossier medico documentato prima dell’uso della sostanza nello sport”. Per i diuretici, l’uso terapeutico principale consentito è quello per l’ipertensione (WADA, 2008b). Va notato che una TUE non è valida se l’urina di un atleta contiene un diuretico in associazione a un livello soglia o sotto-soglia di un’altra sostanza esogena inclusa nella Lista proibita. Grazie alla TUE, alcuni atleti fanno uso di diuretici per scopi medici legittimi; in molti casi, tuttavia, l’uso di diuretici è illecito (Clarkson e Thompson, 1997).

  • DOPING e Diuretici

Ragionevolmente, l’uso più efficace dei diuretici nel doping sportivo sarebbe prima di un test antidoping. I diuretici aumentano il volume delle urine e diluiscono gli agenti dopanti e i loro metaboliti presenti nelle urine, rendendone più problematica l’individuazione da parte delle analisi antidoping convenzionali. Per questo motivo, i diuretici sono classificati come agenti mascheranti nella Lista proibita della WADA (classe S5: “Diuretici e altri agenti mascheranti”) (WADA, 2009b).

Sebbene vi siano poche prove di un miglioramento delle prestazioni atletiche in seguito alla somministrazione di diuretici, il loro abuso è molto diffuso tra gli atleti che vogliono perdere peso rapidamente. Ad esempio, l’uso di diuretici può consentire a un atleta di ridurre transitoriamente il peso corporeo, il che rappresenta un chiaro vantaggio nella lotta, nel pugilato, nel judo e nel sollevamento pesi, nonché negli sport in generale in cui sono coinvolte categorie di peso e tra gli atleti che desiderano mantenere un peso corporeo basso, come le ginnaste e le ballerine. Gli sciatori e gli alpinisti, tuttavia, fanno un uso legittimo dell’acetazolamide (un inibitore della CA che agisce anche su siti diversi dal rene) per prevenire l’AMS.

Come già detto, i diuretici sono vietati nello sport perché possono essere utilizzati: (i) direttamente, per produrre una rapida perdita di peso che può essere fondamentale per raggiungere una categoria di peso negli eventi sportivi; e/o (ii) indirettamente, per alterare il normale profilo di metabolismo/escrezione di altre sostanze dopanti. In entrambi i casi, discussi più dettagliatamente in seguito, la somministrazione di diuretici può essere acuta o cronica, con dosi somministrate che possono superare notevolmente i livelli terapeutici. In generale, gli atleti possono utilizzare i diuretici in una singola dose alcune ore prima di una gara (ad esempio, lottatori o sportivi a scopo di mascheramento) o abusarne cronicamente per mesi (ad esempio, ginnaste). È importante notare che i diuretici di cui gli atleti abusano maggiormente (furosemide, idroclorotiazide e triamterene) hanno un’emivita breve e sono quindi non rilevabili nelle urine se i campioni non vengono raccolti entro 24-48 ore dall’ultima somministrazione.

  • Diuretici, esercizio fisico e perdita di peso

Nel tentativo di valutare l’importanza dell’uso di diuretici nella perdita di peso, Caldwell et al. (1984) hanno confrontato il diverso effetto della disidratazione acuta indotta dall’esercizio fisico, dalla sauna e dai diuretici sulla variazione di peso. I risultati hanno mostrato una diminuzione di 2,3 ± 0,8 kg dopo l’esercizio fisico, 3,5 ± 0,8 kg dopo la sauna e 3,1 ± 0,8 kg dopo la somministrazione di furosemide. Inoltre, i bodybuilder abusano di diuretici insieme a steroidi androgeno-anabolizzanti per accentuare la definizione muscolare e il tono corporeo. Nello stesso studio riportato da Caldwell et al. è stato dimostrato che la variazione del volume plasmatico negli atleti è pari a -0,9% dopo l’esercizio fisico, -10,3% dopo la sauna e -14,1% dopo la somministrazione di furosemide (quantità totale di 1,7 mg-kg-1 in due dosi divise, 16 ore prima del test) (Caldwell et al., 1984).

Una freccia indica un effetto moderato; due frecce indicano un effetto profondo.
GFR, velocità di filtrazione glomerulare; PRA, attività della renina plasmatica; VO2 max, massima captazione di ossigeno.

I diuretici possono avere diversi effetti fisiologici sulla fisiologia dell’esercizio, tra cui effetti sul metabolismo (termoregolazione, omeostasi del potassio), sul sistema cardiovascolare e sul sistema respiratorio [azioni polmonari, assorbimento di ossigeno (VO2)]. La maggior parte degli effetti è legata alle conseguenze della deplezione di volume e dello squilibrio e della deplezione di elettroliti. L’esercizio fisico può influenzare anche l’azione dei diuretici, con conseguenze sia sulla farmacologia che sulla farmacocinetica. A livello del nefrone, l’esercizio fisico può sia integrare che antagonizzare gli effetti dei diuretici. L’esercizio fisico induce acutamente un bilancio idrico negativo e l’esercizio fisico regolare a lungo termine abbassa la pressione sanguigna, aumentando le proprietà farmacologiche dei diuretici (Zappe et al., 1996). L’esercizio fisico influenza anche le azioni specifiche dei diuretici; può causare uno spostamento acuto del potassio intracellulare nello spazio intravascolare (Young et al., 1992) e potenziare l’effetto kaliuretico dei diuretici. Mentre i diuretici tiazidici sono associati all’insulino-resistenza (Moser, 1998), l’esercizio fisico potenzia l’effetto opposto (Plasqui e Westerterp, 2007). Nella maggior parte dei casi, l’esercizio fisico viene utilizzato come terapia per l’insulino-resistenza perché attiva le cellule β pancreatiche attraverso il sistema neuroadrenergico (Bordenave et al., 2008). Questo riduce i livelli di insulina nel sangue e di conseguenza aumenta il rilascio epatico di glucosio e diminuisce l’utilizzo muscolare dell’insulina (Bonen et al., 2006). Sebbene vi siano poche informazioni su come l’esercizio fisico influisca sulla farmacocinetica dei diuretici, clorotiazide, idroclorotiazide e triamterene hanno un’emivita di eliminazione abbastanza breve (1,5-4 ore) da essere influenzata da 1 ora o più di esercizio fisico prolungato (Somani, 1996), che riduce il flusso sanguigno renale ed epatico. Pertanto, queste sostanze non vengono sempre rilevate nei campioni di urina raccolti dopo una gara o al termine di un’intensa sessione di allenamento. È da notare che sia l’esercizio fisico sia i diuretici possono causare indipendentemente la perdita di liquidi ed elettroliti. La Tabella 2, adattata da Caldwell et al. (1984) e Reents (2000), riassume gli effetti dell’esercizio e dei diuretici sulla fisiologia renale.

È noto che durante l’esercizio fisico la temperatura del muscolo scheletrico supera la temperatura interna entro alcuni minuti, e l’alterazione dei sistemi termoregolatori dell’organismo è uno dei rischi principali dell’abuso di diuretici. La marcata disidratazione conseguente all’assunzione di diuretici esercita un effetto dannoso sui sistemi cardiovascolare e termoregolatorio dell’organismo durante l’esercizio e può portare a esaurimento, battito cardiaco irregolare, infarto e morte. È stato dimostrato che sia l’acetazolamide (Brechue e Stager, 1990), un leggero diuretico, sia la furosemide (Claremont et al., 1976), un potente diuretico, compromettono l’aumento adattativo del flusso sanguigno cutaneo durante l’esercizio.

I diuretici influenzano l’omeostasi del potassio nel muscolo in esercizio; il potassio intracellulare e il potenziale di membrana a riposo della cellula diminuiscono entrambi. Tutti i diuretici, tranne gli agenti risparmiatori di potassio, aumentano la kaliuresi, accelerando la deplezione del potassio intracellulare. L’ipokaliemia che ne consegue può portare a crampi muscolari e ad aritmie cardiache secondarie a spostamenti/perdite di elettroliti. D’altra parte, l’uso eccessivo di diuretici risparmiatori di potassio, come lo spironolattone, il triamterene e l’amiloride, può portare all’iperkaliemia e di conseguenza esporre gli atleti ad aritmie maligne (Appleby et al., 1994). Inoltre, l’interferenza della maggior parte dei diuretici con il metabolismo dell’acido urico può causare un attacco di gotta, che può essere molto doloroso (Koutlianos e Kouidi, 2006).

La disidratazione indotta dai diuretici influenza la frequenza cardiaca da sforzo. In particolare, a bassa intensità di esercizio risulta una frequenza cardiaca più elevata, mentre durante lo sforzo massimale l’effetto è minore o quasi assente (Stager et al., 1990). Ciò è particolarmente vero per l’abuso di acetazolamide (Brechue e Stager, 1990) e, in misura minore, di furosemide (Claremont et al., 1976). Studi condotti sugli inibitori della CA e sui diuretici tiazidici hanno dimostrato che dopo la somministrazione di acetazolamide (Brechue e Stager, 1990) o di una combinazione idroclorotiazide-triamterene (Nadel et al., 1980) il volume plasmatico e il volume dell’ictus sono significativamente diminuiti. La perdita di volume plasmatico e di volume del battito interrompe la termoregolazione attraverso la vasodilatazione periferica (raffreddamento per irraggiamento) e la sudorazione (raffreddamento per evaporazione), compromettendo la risposta vasodilatatoria fisiologica sia acuta che a lungo termine all’esercizio aerobico. Inoltre, gli antagonisti dell’aldosterone, in particolare lo spironolattone, interferiscono con l’aumento della sensibilità dei recettori dell’aldosterone dovuto all’ipervolemia indotta dall’esercizio (una conseguenza del normale adattamento all’esercizio fisico regolare).

  • Effetti aggiuntivi di classi specifiche di diuretici

Poiché la CA svolge un ruolo chiave nei meccanismi di regolazione acido-base, gli inibitori della CA sono l’unica classe di diuretici che può influenzare la funzione polmonare. È stato dimostrato che l’acetazolamide compromette l’eliminazione di CO2 durante l’esercizio fisico (Scheuermann et al., 1999), ma anche l’efflusso di CO2 dal muscolo inattivo (Kowalchuk et al., 1992). Nell’AMS, l’acetazolamide migliora l’ossigenazione alveolare aumentando le pressioni arteriose di ossigeno e abbassando le pressioni arteriose di anidride carbonica (Bradwell et al., 1986). Gli effetti metabolici cellulari dell’acetazolamide possono prevalere sui suoi effetti polmonari e causare un’inibizione del VO2 durante l’esercizio massimale (Stager et al., 1990; Kowalchuk et al., 1992). La furosemide diminuisce il volume tidalico, la ventilazione minima e il rapporto di scambio respiratorio alla soglia aerobica (Caldwell et al., 1984). Al contrario, i dati clinici indicano che la furosemide inalata riduce la broncocostrizione indotta dall’esercizio fisico nei bambini asmatici (Munyard et al., 1995). Gli effetti dei diuretici sul VO2 sono variabili. La furosemide provoca un effetto dose-dipendente; a basse dosi non ha alcuna influenza sul VO2 (Armstrong et al., 1985; Baum et al., 1986), ma il VO2 diminuisce significativamente a dosi più elevate (Caldwell et al., 1984). L’acetazolamide influisce sul VO2 solo durante l’esercizio massimale (Stager et al., 1990; Kowalchuk et al., 1992), poiché il VO2 non è influenzato in condizioni di normossia (Brechue e Stager, 1990), ma è notevolmente migliorato in condizioni di ipossia (Schoene et al., 1983). Gli effetti dell’acetazolamide sulle prestazioni dipendono dall’altitudine; a livello del mare (Heigenhauser et al., 1980) e in condizioni di normossia (Schoene et al., 1983; Stager et al., 1990) può compromettere le prestazioni aerobiche, ma in condizioni di ipossia diminuisce il tempo di esaurimento durante l’esercizio submassimale (Stager et al., 1990).

Infine, i diuretici tiazidici sono derivati dei sulfamidici e possono causare fotosensibilità se si pratica attività fisica all’aperto nelle ore di mezzogiorno.

Caldwell et al. hanno condotto uno studio sulla riduzione del carico di lavoro ciclistico indotta da diuretici per valutare gli effetti dell’ipoidratazione sulle prestazioni al cicloergometro. In questo studio, il VO2 max (massimo assorbimento di ossigeno) e il carico di lavoro in bicicletta diminuiscono negli atleti dopo l’assunzione di furosemide. Anche dopo la reidratazione, la resistenza muscolare e le prestazioni sono notevolmente compromesse dall’uso di diuretici (Caldwell et al., 1984). Ulteriori studi condotti su corridori di media distanza (Armstrong et al., 1985) e lottatori (Caldwell, 1987) hanno confermato che i diuretici riducono gli effetti sulla prestazione atletica complessiva. Sebbene non siano disponibili dati sufficienti per stabilire l’effetto del trattamento diuretico a lungo termine sulla capacità di esercizio, è stato chiaramente dimostrato che il trattamento diuretico a dose singola e a breve termine influisce negativamente sulla capacità di esercizio massimale e sulla durata dell’esercizio submassimale prolungato (Fagard et al., 1993). Per la moltitudine di ragioni sopra menzionate, gli svantaggi legati alla somministrazione di diuretici superano i potenziali vantaggi della riduzione del peso e della diluizione delle urine; la disidratazione compromette drasticamente la capacità aerobica e la forza muscolare e riduce l’efficienza metabolica. Ciò si traduce in un effetto negativo sulla capacità complessiva di praticare sport ed esercizio fisico e soprattutto sulle prestazioni atletiche (Caldwell et al., 1984; Armstrong et al., 1985). Inoltre, un potenziale effetto dell’abuso di diuretici è la possibile alterazione della dimensione della filtrazione glomerulare, che dipende da una serie di parametri (Edwards et al., 1999), la maggior parte dei quali può essere marcatamente influenzata dal meccanismo d’azione delle diverse classi di diuretici. Infine, va notato che la squalifica dalle competizioni e gli altri effetti dannosi precedentemente menzionati dell’abuso di diuretici compensano qualsiasi beneficio percepito.

Sebbene molti degli studi sopra citati siano stati pubblicati negli anni ’80 e ’90, i diuretici sono ancora ampiamente abusati nello sport (e sono tra gli agenti terapeutici più prescritti). Pochi studi sugli effetti dei diuretici sugli atleti sono stati pubblicati di recente, perché negli ultimi tempi la maggior parte degli studi che valutano gli agenti dopanti e l’esercizio fisico e lo sport si sono concentrati su farmaci e metodi di miglioramento delle prestazioni più recenti. L’uso di diuretici per mascherare altre sostanze proibite rimane comunque un problema serio.

Analisi dei diuretici

  • Osservazioni generali

Per la rilevazione dei diuretici nelle urine nell’ambito del doping sportivo, la WADA ha fissato un unico livello minimo di prestazione richiesto (MRPL) di 250 ng-mL-1 per i laboratori accreditati (WADA, 2009e). Anche se le potenze relative, il metabolismo e le proprietà di eliminazione variano notevolmente (e determinano livelli urinari diversi) tra le classi di diuretici (Tabella 3), l’MRPL di 250 ng-mL-1 è sufficiente per rilevare l’abuso acuto di diuretici da parte degli atleti. È probabile che dosaggi inferiori di diuretici non siano sufficienti a provocare l’effetto di mascheramento o la drastica e acuta perdita di peso ricercata da chi abusa di diuretici.

*La potenza è relativa ai diuretici della stessa classe.
NA, dati non disponibili.

Per l’analisi dei diuretici sono state proposte diverse tecniche analitiche, tra cui principalmente HPLC-UV-DAD, GC/MS, LC/MS e LC/MS-MS, cromatografia elettrocinetica micellare ed elettroforesi capillare. Tuttavia, la soluzione migliore per un metodo di screening completo in grado di rilevare la presenza in un campione biologico di qualsiasi diuretico, soddisfacendo al contempo l’MRPL fissato dalla WADA, è rappresentata dai metodi basati su GC/MS, LC/MS e LC/MS-MS. In genere, l’uso di strumentazioni GC/MS, LC/MS e LC/MS-MS consente di rilevare i composti progenitori dei diuretici e/o i metaboliti più diagnostici e abbondanti. Tuttavia, in alcuni casi, l’analita target può non essere il composto progenitore o i suoi metaboliti, ma uno o più prodotti di degradazione formati dopo l’idrolisi dei diuretici in ambiente acquoso. Questo è il caso dei diuretici tiazidici, tra cui soprattutto l’idroclorotiazide e l’altiazide. Questo fenomeno è più rilevante quando c’è un ritardo tra la raccolta del campione e l’analisi di laboratorio (Thieme et al., 2001; Goebel et al., 2004; Deventer et al., 2009).

Negli anni ’80 e ’90, la GC/MS era la tecnica analitica più comunemente utilizzata dai laboratori antidoping per l’analisi degli xenobiotici nelle urine (Maurer, 1992; Hemmersbach e de la Torre, 1996). Storicamente, anche i diuretici venivano analizzati con la GC/MS [ampiamente rivista da Ventura e Segura, 1996 (Ventura & Segura, 1996)]. La recente evoluzione verso la LC/MS (vedi sotto) è stata guidata da una serie di cause concomitanti che rendono l’approccio basato sulla GC/MS meno preferibile rispetto a quello degli ultimi due decenni: (i) il numero di sostanze target, e in particolare di xenobiotici a basso peso molecolare, da sottoporre a screening nelle analisi antidoping è aumentato drasticamente nel periodo 2002-2007, promuovendo lo sviluppo di tecniche analitiche più “universali” volte a ridurre il rapporto risorse/test; (ii) la necessità di semplificare il pretrattamento dei campioni a causa dell’aumento del numero di procedure analitiche eseguite contemporaneamente nei laboratori antidoping; e (iii) i progressi tecnologici nel campo della strumentazione analitica e, più specificamente, la disponibilità di sistemi LC/MS e LC/MS-MS da banco a un prezzo accessibile. Tutti questi eventi hanno favorito il progressivo passaggio dalla GC/MS alla LC/MS.

  • Gascromatografia/spettrometria di massa:

La gascromatografia/spettrometria di massa è ancora utilizzata da molti laboratori antidoping e può ancora rappresentare una valida alternativa per l’analisi antidoping dei diuretici. Una procedura analitica generale basata sulla GC/MS è strutturata come una serie di fasi di pretrattamento (come minimo: estrazione dei diuretici dalla matrice biologica e derivatizzazione chimica) da eseguire prima della corsa cromatografica.

Pretrattamento del campione Come è noto, l’analisi GC/MS di campioni biologici per lo screening dei diuretici richiede una serie di procedure prestrumentali volte a rendere il campione adatto all’analisi. Fondamentalmente, le fasi critiche sono rappresentate dall’estrazione dei diuretici dalla matrice biologica e dalla derivatizzazione chimica eseguita per aumentare la volatilità e la stabilità termica dei composti target.
Sono stati pubblicati diversi metodi per la rilevazione dei diuretici nelle urine utilizzando procedure di estrazione liquido/liquido (L/L) e fase solida (SPE). La SPE può consentire il recupero dei diuretici con rese più elevate, ma allo stesso tempo l’uso di cartucce monouso aumenta il costo complessivo della procedura di pretrattamento, soprattutto nel caso di supporti più complessi, come i supporti a superficie interna in fase inversa (ISRP-size exclusion).

Le colonne pre-attivate disponibili in commercio sono state testate per la loro efficacia e la scelta migliore dovrebbe dipendere dalle caratteristiche della matrice e dalla composizione prevista del campione [rivista da Ventura e Segura nel 1996 (Ventura e Segura, 1996)].

D’altra parte, l’estrazione L/L richiede generalmente più procedure di estrazione. Quando si desidera rilevare tutti i diuretici (basici, acidi e neutri), la soluzione ottimale è un processo basato su due procedure di estrazione L/L separate (una in mezzo neutro o basico e un’altra in mezzo acido) utilizzando acetato di etile o una miscela di solventi organici. È possibile aggiungere solfato di sodio anidro per favorire l’effetto di salatura. Particolare attenzione deve essere dedicata allo studio dei potenziali processi di degradazione che potrebbero coinvolgere i composti target. È stata dimostrata l’ossidazione dei tiazidi (althiazide, benzthiazide e politiazide) in presenza di acetato di etile, pertanto è necessario valutare preliminarmente l’efficacia e la non reattività di diversi solventi di estrazione.

In alcuni casi, due o più fasi di pretrattamento possono essere combinate, come nel caso della metilazione estrattiva in cui sia l’estrazione che la derivatizzazione sono combinate in un’unica procedura.

  • Procedure di derivatizzazione

Come già detto, la derivatizzazione è necessaria prima dell’analisi GC/MS, poiché la maggior parte dei diuretici non è sufficientemente volatile, lipofila o termicamente stabile per essere analizzata direttamente con questa tecnica analitica. Le procedure di derivatizzazione più comuni sono la sililazione e la metilazione, ma quest’ultima è solitamente preferita in quanto consente di ottenere rese sufficienti di derivati più stabili per la maggior parte dei diuretici [rivisto da Carreras et al. nel 1994 (Carreras et al., 1994)]. La metilazione può essere eseguita “staticamente” (con una miscela di ioduro di metile e acetone sotto riscaldamento termico) o “dinamicamente” mediante metilazione estrattiva (Lisi et al., 1991; Lisi et al., 1992) o metilazione “in colonna” (flash methylation) (Beyer et al., 2005). Quando la metilazione viene eseguita con un processo autonomo, il tempo può essere drasticamente ridotto dall’irradiazione a microonde, in combinazione o in alternativa all’incubazione termica (Amendola et al., 2003).

Condizioni cromatografiche e spettrometriche La fase stazionaria migliore per l’analisi dei composti diuretici è il fenilmetilsilicone, che consente di separare efficacemente tutti i diuretici in tempi ragionevoli (<15 min). Tempi drasticamente più brevi possono essere ottenuti con sistemi fast-GC, in cui vengono accoppiate con successo colonne di ultima generazione e rivelazione spettrometrica di massa basata su un’elettronica veloce. I sistemi Fast-GC consentono di ridurre di 10 volte la durata complessiva della corsa cromatografica (Morra et al., 2006). La ionizzazione a impatto elettronico e la rivelazione MS sono i metodi più descritti [rivisti in Ventura e Segura, 1996 e da Müller et al. nel 1999 (Ventura e Segura, 1996; Müller et al., 1999)]. Gli spettri di massa dei derivati metilici dei diuretici sono stati descritti da diversi autori e i profili di frammentazione sono stati interpretati anche per confronto con i derivati metilici deuterati (Yoon et al., 1990).

  • Cromatografia liquida/spettrometria di massa

Quando i diuretici sono stati introdotti nell’elenco delle sostanze proibite dalle autorità sportive internazionali, i primi tentativi di creare un metodo di screening per il loro rilevamento si sono basati sull’HPLC. All’epoca, come rivelatore fu utilizzato un diode array UV che facilitava l’identificazione dei picchi (Ventura e Segura, 1996). Secondo i requisiti del CIO/WADA, le procedure di conferma necessarie per sostenere un caso positivo devono basarsi sulla MS. Per questo motivo, nella maggior parte dei casi, la tecnica scelta è stata un metodo GC/MS dopo metilazione dei composti. Per i motivi illustrati nelle sezioni precedenti, alla fine degli anni ’90, quando sono diventati disponibili strumenti LC/MS più robusti, affidabili ed economici, sono stati introdotti importanti cambiamenti nelle strategie di rilevamento dei diuretici nel campo del doping. I primi tentativi di utilizzare la LC/MS per la rilevazione dei diuretici sono iniziati all’inizio degli anni ’90, utilizzando interfacce termospray o a fascio di particelle (Ventura et al., 1991) nelle analisi di conferma. La mancanza di robustezza delle apparecchiature non consentiva un metodo di screening quotidiano basato su questi strumenti.

Thieme et al. (Thieme et al., 2001) hanno descritto un metodo per l’analisi di 32 diuretici nelle urine umane mediante LC/MS/MS utilizzando una tecnica di ionizzazione electrospray. Questa tecnica ha il vantaggio di poter utilizzare le tradizionali velocità di flusso LC e le colonne LC a fase inversa (colonne di ottadecilsilano-ODS con particelle di 5 o 3 µm) solitamente utilizzate nei metodi LC-UV. Inoltre, è possibile utilizzare contemporaneamente le modalità di ionizzazione positiva e negativa, consentendo la rilevazione di composti acidi e basici inclusi tra i diuretici. L’analisi mediante MS tandem con quadrupoli a triplo stadio è risultata sufficientemente selettiva e sensibile rispetto ai metodi precedenti e ha reso possibile la semplificazione della preparazione dei campioni, in quanto la pulizia degli estratti urinari era meno critica rispetto ai metodi LC-UV progettati in precedenza.

Lo sviluppo di nuovi analizzatori (trappole ioniche) accoppiati alla LC ha creato ulteriori alternative per l’analisi dei diuretici mediante LC/MS (Deventer et al., 2002). Ancora più recentemente, la necessità di strategie più universali per l’analisi degli agenti dopanti ha introdotto l’uso di analizzatori time-of-flight (Georgakopoulos et al., 2007) che possono essere accoppiati alla LC. Per alcuni composti e ai fini dell’identificazione, la ionizzazione mediante ionizzazione chimica a pressione atmosferica (un’altra possibile tecnica di ionizzazione delle interfacce LC/MS) è interessante in quanto produce una frammentazione aggiuntiva (Qin et al., 2003).

La selettività e la sensibilità di queste tecniche hanno permesso di includere nelle stesse procedure di screening anche altre droghe non diuretiche, anch’esse vietate nello sport (Deventer et al., 2005; Mazzarino et al., 2008). Inoltre, sono stati esplorati diversi approcci per la preparazione dei campioni. In passato, le classiche doppie estrazioni con solventi organici a pH acido e basico venivano utilizzate per consentire il recupero di diuretici con proprietà fisico-chimiche diverse.

Le nuove caratteristiche degli strumenti e l’estensione dei metodi di screening ad altri composti ampliano le possibilità di preparazione dei campioni. Specifiche procedure SPE possono essere eseguite in sistemi robotici (Goebel et al., 2004) e alcune procedure analitiche non richiedono alcuna preparazione del campione, ma solo una diluizione del campione di urina e la successiva iniezione diretta nel sistema LC/MS (Politi et al., 2007; Thorngren et al., 2008). I miglioramenti nella velocità di scansione degli spettrometri di massa, così come le colonne LC e le pompe LC più performanti, consentono di aumentare la velocità di analisi (UPLC o fast LC) e di effettuare procedure di screening più eterogenee mediante LC/MS/MS. Attualmente, esistono analisi che includono i diuretici tra le altre sostanze dopanti, in cui più di 100 composti diversi possono essere analizzati in meno di 10 minuti (Thorngren et al., 2008; Ventura et al., 2008).

Sintesi e conclusione:

I membri della classe dei farmaci diuretici variano notevolmente per struttura, proprietà fisico-chimiche, sito e meccanismo d’azione. Negli anni ’90 l’analisi dei diuretici nel doping (mediante LC-UV o GC/MS) rappresentava una sfida per i laboratori antidoping a causa dell’eterogeneità delle sostanze incluse. Dall’avvento di strumenti LC/MS consolidati e affidabili, la loro individuazione nei campioni di urina non è più un problema. Gli obiettivi futuri dell’analisi dei diuretici comprendono lo sviluppo di metodi di rilevamento più efficienti ed economici. Aumentare la sensibilità dei metodi e il numero di composti nello screening, riducendo al contempo i tempi e i costi di analisi per i laboratori, sarebbe un miglioramento auspicabile. Inoltre, lo sviluppo di metodi che combinino il rilevamento dei diuretici con altre sostanze proibite migliorerà la capacità dei laboratori di monitorare gli abusi e il doping nello sport.

In conclusione, l’uso dei diuretici, se specificatamente inteso in ambito Bodybuilding, viste anche le tecniche di ratio Sodio/Sale:Acqua, e l’utilizzo di ACE II inibitori per finalità lipolitiche indirette, nonché un adeguato rapporto tra introito di Sodio e Potassio, risulta molto limitato in senso di vantaggi concreti per l’atleta. L’effetto di aumento dell’Aldosterone androgeno-dipendente è facilmente gestibile con altri interventi fermo restando che la presenza di un ACE II inibitore nella preparazione rappresenta di per se un limite sensibile alla manifestazione tangibile del problema.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

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Alimentazione, Allenamento, Cortisol Control, Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

Cortisolo e ipertrofia muscolare

Introduzione:

Struttura molecolare del Cortisolo

A causa della natura catabolica del Cortisolo e del desiderio viscerale di molti bodybuilder di mantenere uno stato di anabolismo muscolare costante si è speso molto tempo per cercare di contenere il rilascio di Cortisolo, soprattutto quando non necessario. Gli allenamenti sono stati ridotti in volume e intensità nella sciocca speranza di tenere sotto controllo il Cortisolo nei momenti cruciali della sua funzione fisiologica.

Tuttavia, questa visione cortisolocentrica e del suo impatto in acuto è sia riduttiva che controproducente. Essa non tiene conto della differenza tra gli aumenti acuti e cronici del corticosteroide in questione.

Detto ciò, approfondiamo il ruolo dell’ormone Cortisolo nel processo di ipertrofia muscolare.

Caratteristiche principali del Cortisolo:

Il Cortisolo è un ormone steroideo, appartenente alla classe degli ormoni glucocorticoidi. Quando viene utilizzato come farmaco, è noto come Idrocortisone.

Viene sintetizzato in molti animali, principalmente dalla zona fascicolata della corteccia surrenale nella ghiandola surrenale.[1][2] Viene prodotto in altri tessuti in quantità inferiori.[3] Viene rilasciato con un ciclo diurno e il suo rilascio aumenta in risposta allo stress e a una bassa concentrazione di glucosio nel sangue. Funziona per aumentare la glicemia ematica attraverso la gluconeogenesi, per sopprimere il sistema immunitario e per coadiuvare il metabolismo di grassi, proteine e carboidrati.[4] Diminuisce anche la formazione delle ossa.[5] Molte di queste funzioni sono svolte dal Cortisolo che si lega ai recettori dei glucocorticoidi o dei mineralocorticoidi all’interno della cellula, che poi si legano al DNA per influenzare l’espressione genica.[6][7]

Asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene

Grazie alle proprietà immunoregolatrici del Cortisone, i derivati farmaceutici del Cortisolo, come il Prednisone, sono utilizzati per controllare forti reazioni allergiche, artrite e altre condizioni infiammatorie. I pericoli di un aumento cronico del Cortisolo sono evidenti nel modo attento in cui questi farmaci vengono dosati e nella breve durata dei trattamenti che li utilizzano.

Il Cortisolo è sintetizzato a partire dal Colesterolo. Come già accennato, la sua sintesi avviene nella zona fascicolata della corteccia surrenale (il nome Cortisolo deriva da corteccia). Sebbene la corteccia surrenale produca anche Aldosterone (nella zona glomerulosa) e alcuni ormoni sessuali (nella zona reticolare), il Cortisolo è la sua secrezione principale nell’uomo e in molte altre specie. La midollare della ghiandola surrenale si trova sotto la corteccia e secerne principalmente le catecolamine Adrenalina (Epinefrina) e Noradrenalina (Norepinefrina) sotto stimolazione simpatica.

Ormone Adrenocorticotropo (ACTH)

La sintesi di Cortisolo nella ghiandola surrenale è stimolata dal lobo anteriore dell’ipofisi con l’ACTH; la produzione di ACTH è a sua volta stimolata dal CRH, rilasciato dall’ipotalamo. L’ACTH aumenta la concentrazione di Colesterolo nella membrana mitocondriale interna, attraverso la regolazione della proteina regolatrice steroidogenica acuta. Stimola inoltre la principale fase limitante della sintesi del Cortisolo, in cui il Colesterolo viene convertito in Pregnenolone e catalizzato dal citocromo P450SCC (enzima di scissione della catena laterale).[8]

Il Cortisolo viene metabolizzato reversibilmente a Cortisone[9-89] dal sistema dell’11-beta idrossisteroide deidrogenasi (11-beta HSD), che consiste in due enzimi:11-beta HSD1 e 11-beta HSD2. Il metabolismo del Cortisolo a Cortisone comporta l’ossidazione del gruppo ossidrilico in posizione 11-beta.[10]

  • L’11-beta HSD1 utilizza il cofattore NADPH per convertire il Cortisone biologicamente inerte in Cortisolo biologicamente attivo.
  • L’11-beta HSD2 utilizza il cofattore NAD+ per convertire il Cortisolo in Cortisone.
Conversione enzimatica da Cortisone a Cortisolo [11-beta HSD1] e da quest’ultimo a Cortisone [11-beta HSD2].

Nel complesso, l’effetto netto è che l’11-beta HSD1 serve ad aumentare le concentrazioni locali di Cortisolo biologicamente attivo in un dato tessuto; l’11-beta HSD2 serve a diminuire le concentrazioni locali di Cortisolo biologicamente attivo. Se è presente l’esoso-6-fosfato deidrogenasi (H6PDH), l’equilibrio può favorire l’attività dell’11-beta HSD1. L’H6PDH rigenera NADPH, aumentando l’attività dell’11-beta HSD1 e diminuendo quella dell’11-beta HSD2.[11]

È stato ipotizzato che un’alterazione dell’11-beta HSD1 svolga un ruolo nella patogenesi dell’obesità, dell’ipertensione e dell’insulino-resistenza, note come sindrome metabolica.[12]

Un’alterazione dell’11-beta HSD2 è stata implicata nell’ipertensione essenziale ed è nota per portare alla sindrome da eccesso apparente di mineralcorticoidi (SAME).

A breve termine, l’aumento del Cortisolo è associato a una diminuzione della sintesi proteica. Il motivo è che una delle azioni del Cortisolo è quella di fornire substrati energetici alternativi all’organismo quando non c’è abbastanza glucosio. Ciò si verifica durante la restrizione calorica o il digiuno, ma anche durante l’esercizio fisico intenso. Il Cortisolo media la degradazione muscolare in modo che gli aminoacidi presenti nel tessuto muscolare possano essere utilizzati per creare glucosio, attraverso la gluconeogenesi.

Il Cortisolo svolge anche un ruolo importante, ma indiretto, nella glicogenolisi epatica e muscolare (la scissione del glicogeno in glucosio-1-fosfato e glucosio) che si verifica in seguito all’azione del Glucagone e dell’Adrenalina. Inoltre, il Cortisolo facilita l’attivazione della glicogeno fosforilasi, necessaria affinché l’Adrenalina abbia effetto sulla glicogenolisi.[13][14]

È paradossale che il Cortisolo promuova non solo la gluconeogenesi nel fegato, ma anche la glicogenesi: è quindi meglio pensare che il Cortisolo stimoli il turnover di glucosio/glicogeno nel fegato. [Questo è in contrasto con l’effetto del cortisolo nel muscolo scheletrico, dove la glicogenolisi è promossa indirettamente attraverso le catecolamine.[15] In questo modo, il Cortisolo e le catecolamine lavorano sinergicamente per promuovere la scissione del glicogeno muscolare in glucosio, che viene poi utilizzato da altri tessuti.

Il Cortisolo aumenta anche i livelli di glucosio nel sangue riducendo l’assorbimento del glucosio nei tessuti muscolari e adiposi, diminuendo la sintesi proteica e aumentando la scomposizione dei trigliceridi di deposito in grassi acidi liberi (lipolisi). Tutte queste modifiche metaboliche hanno l’effetto netto di aumentare i livelli di glucosio nel sangue, che alimentano il cervello e altri tessuti durante la risposta di lotta o fuga [16] … e i workout…

Livelli elevati di Cortisolo, se prolungati, quindi elevati in cronico, possono portare alla proteolisi (disgregazione delle proteine) protratta e al deperimento muscolare.[17] La ragione della proteolisi è quella di fornire ai tessuti interessati una materia prima per la gluconeogenesi; si vedano gli aminoacidi glucogenici.[18] Gli effetti del Cortisolo sul metabolismo lipidico sono più complicati, poiché la lipogenesi è osservata in pazienti con livelli cronici elevati di glucocorticoidi circolanti,[18] mentre un aumento acuto del Cortisolo circolante promuove la lipolisi. La spiegazione abituale di questa apparente discrepanza è anche l’aumento della concentrazione di glucosio nel sangue (per azione del Cortisolo) stimola il rilascio di Insulina. L’Insulina stimola la lipogenesi, quindi questa è una conseguenza indiretta dell’aumento della concentrazione di cortisolo nel sangue, ma si verifica solo su una scala temporale più lunga. Stiamo parlando sempre di condizioni croniche e non in range fisiologici.

Il Cortisolo è un ormone controinsulinare, contribuisce quindi all’iperglicemia stimolando la gluconeogenesi[19] e inibisce l’utilizzo periferico del glucosio (insulino-resistenza)[19] diminuendo la traslocazione dei trasportatori del glucosio (in particolare GLUT4) sulla membrana cellulare. Il Cortisolo aumenta anche la sintesi di glicogeno (glicogenesi) nel fegato, immagazzinando il glucosio in forma facilmente accessibile.[20] L’effetto permissivo del Cortisolo sull’azione dell’Insulina nella glicogenesi epatica è stato osservato in coltura di epatociti in laboratorio, anche se il meccanismo di questo fenomeno è sconosciuto.

Il Cortisolo aumenta gli aminoacidi liberi nel siero inibendo la formazione di Collagene, diminuendo l’assorbimento di aminoacidi da parte del muscolo e inibendo la sintesi proteica.[21] Il Cortisolo (sotto forma di Opticortinolo) può inibire inversamente le cellule precursori delle IgA nell’intestino dei vitelli.[22] Il Cortisolo inibisce anche le IgA nel siero, come le IgM; tuttavia, non è dimostrato che inibisca le IgE.[23]

Il Cortisolo diminuisce la velocità di filtrazione glomerulare e il flusso plasmatico renale dai reni, aumentando così l’escrezione di fosfati e aumentando la ritenzione di Sodio e acqua e l’escrezione di Potassio agendo sui recettori dei mineralocorticoidi. Aumenta inoltre l’assorbimento di Sodio e acqua e l’escrezione di Potassio nell’intestino.[24]
Il Cortisolo favorisce l’assorbimento del Sodio attraverso l’intestino tenue dei mammiferi.[25] La deplezione di Sodio, tuttavia, non influisce sui livelli di Cortisolo[26] e quindi questo ormone non può essere utilizzato per regolare il Sodio sierico.
Un carico di Sodio aumenta l’intensa escrezione di Potassio da parte del Cortisolo. In questo caso, il Corticosterone è paragonabile al Cortisolo.[27] Affinché il Potassio esca dalla cellula, il Cortisolo sposta un numero uguale di ioni Sodio all’interno della cellula.[28] Ciò dovrebbe facilitare la regolazione del pH (a differenza della normale situazione di carenza di Potassio, in cui due ioni Sodio si spostano all’interno per ogni tre ioni Potassio che si spostano all’esterno, il che si avvicina all’effetto del Desossicorticosterone).

Cortisolo e workout:

Nell’articolo del 1998 “Stress-Related Cortisol Secretion in Men: Relationships with Abdominal Obesity and Endocrine, Metabolic, and Hemodynamic Abnormalities”, i ricercatori del Sahlgrenska University Hospital in Svezia hanno dato diversi contributi preziosi alla nostra comprensione del Cortisolo e delle sue attività differenti in acuto e in cronico. Innanzitutto, le singole letture dei livelli di Cortisolo di un soggetto “non sono altamente informative, perché il Cortisolo viene secreto in modo molto irregolare”.

I livelli di Cortisolo in genere salgono e scendono nel corso della giornata e un livello elevato in un determinato momento non è indicativo di un problema. Al contrario, livelli di Cortisolo variabili, flessibili e reattivi riflettono un sistema endocrino sano. Se il corpo perdesse la capacità di rispondere ai fattori di stress e di regolare in modo appropriato i livelli di Cortisolo, sarebbe un problema.

Un secondo punto che lo studio svedese fornisce riguarda un aspetto che molte persone sbagliano nella loro ricerca di una body fat ridotta, soprattutto addominale. Il Cortisolo viene spesso definito “l’ormone del grasso della pancia”, ma la verità è che il Cortisolo ha il suo maggiore impatto sul grasso viscerale, che è il grasso che circonda gli organi, non il grasso sottocutaneo che copre gli addominali. Se la body fat rende poco visibile il retto addominale, il problema principale non è il Cortisolo.

Nel 2006, Stephen Bird ha pubblicato una serie di articoli che tracciano un buon quadro dei cambiamenti ormonali che si verificano in seguito al sollevamento pesi e di come i diversi interventi nutrizionali influiscano su tali cambiamenti. Nel loro insieme, questi lavori forniscono un quadro della differenza tra i cambiamenti ormonali a breve termine, ad esempio durante o dopo una sessione di allenamento, e quelli a lungo termine.

Nello studio di Bird erano presenti quattro gruppi di soggetti, suddivisi in base a ciò che potevano bere durante gli allenamenti: acqua, aminoacidi essenziali, carboidrati o aminoacidi essenziali più carboidrati. Nell’arco di 12 settimane, tutti i gruppi hanno perso all’incirca la stessa quantità di grasso corporeo, mentre il gruppo che aveva una supplementazione più completa durante l’allenamento (EAA + carboidrati) ha guadagnato più muscoli.

Fonte immagine: https://www.bodybuilding.com/

Esaminiamo ora i cambiamenti acuti che hanno accompagnato questa differente risposta. I ricercatori hanno misurato l’aminoacido 3-metil-istidina nelle urine come marcatore della degradazione muscolare. Come mostra il grafico sottostante, il gruppo che ha bevuto solo acqua (il placebo) ha registrato un aumento della disgregazione muscolare 48 ore dopo la sessione di allenamento. I gruppi che hanno assunto aminoacidi essenziali o carboidrati non hanno subito variazioni. Il gruppo che ha assunto la bevanda combinata per l’allenamento ha registrato una diminuzione dei livelli di 3-metil-istidina dopo l’allenamento.

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Ciò che è successo, molto banalmente, è che i substrati ingeriti con la bevanda intra-workout hanno tamponato l’uso delle proteine strutturali.

cosa è successo al Cortisolo? Come si può vedere qui sotto, i livelli di Cortisolo 30 minuti dopo l’esercizio fisico sono aumentati di oltre il 50% nel gruppo che ha bevuto acqua, mentre sono rimasti praticamente invariati nel gruppo EAA. Il Cortisolo è diminuito in entrambi i gruppi che hanno assunto Carboidrati come parte dell’alimentazione peri-workout.

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Pensate alla gluconeogenesi, il processo che nel fegato crea glucosio da fonti non glucidiche per fornire energia alle cellule del corpo che ne hanno essenziale bisogno. L’organismo non ha bisogno di generare glucosio – un processo ad alto costo metabolico – quando nel flusso ematico c’è glucosio extra dato da una bevanda sportiva. Pertanto, non si è verificato alcun aumento sensibile del Cortisolo in presenza di carboidrati.

Il catabolismo muscolare a breve termine e il picco di Cortisolo in acuto per il gruppo che beveva acqua possono sembrare significativi, ma non bisogna dimenticare che tutti i gruppi hanno guadagnato massa muscolare nel corso dello studio. Il gruppo che ha bevuto solo acqua ha aggiunto quasi due chili di massa muscolare in 12 settimane! Adesso cominciate ad avere chiara la differenza tra effetto in acuto e effetto in cronico?… Il catabolismo è propedeutico all’anabolismo! Eventi in acuto sono largamente compensati dai processi di recupero, in fisiologia.

I picchi di Cortisolo decrescono nel breve termine!

Quindi le persone con la più alta risposta catabolica in acuto hanno comunque guadagnato muscoli? Certo che si! Ed è piuttosto semplice, in realtà: oltre all’attività propedeutica del catabolismo per avviare i processi anabolici, la fisiologia dei soggetti osservati si è adattata allo stimolo dell’allenamento contro-resistenza nel corso del tempo e ha rilasciato sempre meno Cortisolo, anche senza alcun intervento nutrizionale. Nel gruppo che beveva acqua, i livelli di Cortisolo post-esercizio sono diminuiti del 28% nel corso delle 12 settimane dello studio.

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Sì, è emerso che i livelli di Cortisolo e la degradazione muscolare acuta non hanno affatto un impatto negativo sull’aumento dei muscoli o sulla perdita di grasso per un periodo di 12 settimane.

I ricercatori della McMaster hanno analizzato la relazione tra i livelli di Cortisolo post-allenamento e i cambiamenti nella forza, nella massa magra e nella sezione trasversale delle fibre muscolari. Hanno scoperto che dopo 12 settimane di allenamento contro-resistenza, alti livelli di Cortisolo post-allenamento erano correlati (anche se debolmente) con l’aumento della massa magra e con le variazioni delle dimensioni delle fibre muscolari di tipo II.

È bene ripeterlo: Le persone con livelli di Cortisolo più elevati in acuto erano quelle che avevano maggiori probabilità di guadagnare più muscoli nel corso dello studio. Tutto il contrario di quello che i limitati detrattori del Cortisolo si sarebbero aspettati!

Conclusioni:

In definitiva, i dati della ricerca sottolineano che l’interruzione di un allenamento contro-resistenza e/o l’abbassamento del intensità e del volume per paura che i livelli di Cortisolo post-allenamento impennassero, è potenzialmente controproducente ai fini ipertrofici. Lo studio della McMaster ha lasciato intendere che potrebbe addirittura esistere una correlazione tra l’innalzamento acuto del Cortisolo e la crescita muscolare a lungo termine.
Detto ciò potreste chiedervi: “Se gli innalzamenti acuti del Cortisolo riflettono una buona sessione di allenamento, allora dovrei smettere di usare i protocolli nutrizionali che riducono il Cortisolo?”. Direi di no, non è assolutamente necessaria l’eliminazione del intra-workout. Le proteine e i carboidrati assunti prima, durante e dopo l’allenamento sono comunque importanti per avviare il processo di recupero.

In queste situazioni, il Cortisolo elevato è semplicemente un indicatore di un allenamento produttivo. E, per non dimenticare, nello studio iniziale di 12 settimane il gruppo che ha assunto aminoacidi e carboidrati ha guadagnato più del doppio dei muscoli rispetto a chi ha bevuto solo acqua; per ovvie ragioni di substrati disponibili e migliore prestazione data dal consumo di CHO.

Un ultimo dubbio: se dobbiamo ignorare i livelli di cortisolo post-allenamento, questo significa che dobbiamo dimenticarci del tutto del Cortisolo e ignorare qualsiasi cambiamento a lungo termine nei nostri livelli?

Assolutamente no!

I cambiamenti a lungo termine del Cortisolo e la diminuzione della sua flessibilità circadiana dovrebbero essere monitorati. Gli effetti sistemici di questo ormone catabolico devono essere presi in considerazione quando si guarda al quadro generale dell’allenamento, della alimentazione e dello stile di vita in generale.

Sonno adeguato, calorie e attenzione al recupero sono i tre fattori più importanti su cui abbiamo il controllo quotidiano. Oltre a questi fattori, è stato suggerito l’uso di integratori come il SAMe o l’Ashwagandha  per favorire l’adattamento allo stress e prevenire ulteriormente l’aumento cronico del Cortisolo, o, se atleti “enhanced” farmaci come il Trilostano o l’Aminoglutettimide che sono inibitori della biosintesi steroidea.

Indipendentemente dalla forza e dalla forma fisica, gli elevati livelli di Cortisolo indotti dallo stress cronico possono compromettere il benessere psicofisico. Aumentano il rischio di ipertensione e di malattie cardiovascolari e aggravano qualsiasi altro problema di cui si possa soffrire. Ricordate, tuttavia, di mantenere le cose in prospettiva e di guardare al lungo termine.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Approfondimenti supplementari:

Riferimenti:

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AAS, Alimentazione, Effetti collaterali, Endocrinologia, Integrazione OTC, Supplementazione farmacologica

AAS ed eritrocitosi/Policitemia

Introduzione:

Composizione del sangue

L’uso di AAS può portare a una condizione chiamata eritrocitosi. Si tratta di una condizione in cui il corpo ha troppi eritrociti (globuli rossi) nel sangue. Talvolta si parla anche di policitemia. La percentuale del volume sanguigno occupata dai globuli rossi è chiamata ematocrito. Per gli uomini l’intervallo di riferimento va dal 41 al 51% e per le donne dal 36 al 47%. (Esistono leggere deviazioni da laboratorio a laboratorio in questi intervalli di riferimento).

I globuli rossi sono responsabili del trasporto dei gas. In particolare, trasportano l’ossigeno dai polmoni al resto del corpo. Inoltre, trasportano anche parte dell’anidride carbonica generata dal corpo verso i polmoni. I globuli rossi possono trasportare l’ossigeno grazie a una speciale proteina che contengono in grandi quantità: l’emoglobina. I livelli di emoglobina possono essere misurati anche nel sangue e il loro intervallo di riferimento va da 13,5 a 17 g/dL negli uomini e da 12 g/dL a 15,5 g/dL nelle donne.

I livelli di ematocrito e di emoglobina possono essere facilmente derivati l’uno dall’altro, in quanto i due valori sono in genere strettamente correlati. La concentrazione di emoglobina in g/dL moltiplicata per tre dà il valore di ematocrito in %. Pertanto, una persona con un livello di emoglobina di 15 g/dL ha un valore di ematocrito di circa il 45%.

Quando l’ematocrito diventa troppo basso, l’organismo ha una minore capacità di soddisfare il fabbisogno di ossigeno delle sue cellule. In altre parole: anemia. Questo può far sentire stanchi, deboli e facilmente senza fiato. Questo fenomeno è più evidente durante l’esercizio fisico (faticoso) che richiede una grande quantità di ossigeno.

Quando l’ematocrito diventa troppo alto, il problema è un altro. Più è alto, più il sangue diventa “denso”: aumenta la viscosità del sangue. Questo comporta un aumento del rischio di trombosi (correlata anche ai fattori di coagulazione). Vediamo come gli AAS aumentano l’ematocrito e di quanto. Dopodiché, analizziamo il rischio di trombosi e cosa si può fare al riguardo.

In che modo gli AAS causano l’eritrocitosi?

Struttura della Eritropoietina [EPO]

Due fattori principali sembrano coinvolti nell’eritrocitosi indotta dagli steroidi anabolizzanti. Uno è l’aumento dell’eritropoietina (EPO). Un ormone che talvolta fa notizia, in quanto utilizzato come doping per migliorare le prestazioni negli sport di resistenza come il ciclismo.

L’EPO viene prodotta nei reni in risposta a una ridotta disponibilità di ossigeno. L’EPO indica al midollo osseo, dove vengono prodotti i globuli rossi in un processo chiamato eritropoiesi, di aumentare la produzione di eritrociti. L’aumento dei globuli rossi aumenta la disponibilità di ossigeno e di conseguenza abbassa nuovamente l’EPO. Si crea quindi uno stretto equilibrio tra ematocrito ed EPO.

Struttura del Epcidina

L’altro fattore che sembra essere coinvolto è la soppressione di una proteina chiamata Epcidina. L’Epcidina è un regolatore chiave del metabolismo del ferro, in quanto regola la quantità di ferro assorbita dal tratto gastrointestinale [1]. Il ferro è una parte fondamentale dell’emoglobina: è responsabile del legame con l’ossigeno. La soppressione dell’Epcidina porta a un aumento dell’assorbimento di ferro, mentre un aumento dell’Epcidina ne diminuisce l’assorbimento. Se l’apporto di ferro è inadeguato, si sviluppa l’anemia. Al contrario, il sovraccarico di ferro (emocromatosi) sembra predisporre a un aumento dei livelli di emoglobina/ematocrito. In effetti, nell’emocromatosi (ereditaria) questi livelli possono essere elevati [2, 3].

Mentre la somministrazione di Testosterone per 20 settimane mostra un aumento dose-dipendente (fino a 600mg di Testosterone Enantato alla settimana) dell’emoglobina e dell’ematocrito, soprattutto negli uomini più anziani, non lo fa l’EPO [4]. Al contrario, la somministrazione di Testosterone ha portato alla soppressione dell’Epcidina sierica in uomini giovani e anziani [5]. Il dosaggio del Testosterone (fino a 600mg di Testosterone Enantato a settimana) era altamente correlato con l’ampiezza di questa soppressione. L’aumento dell’ematocrito in seguito alla somministrazione di Testosterone è più pronunciato negli uomini anziani. In particolare, questo studio ha rilevato che i maggiori aumenti dell’ematocrito negli uomini anziani durante la terapia con Testosterone erano correlati a una maggiore soppressione dell’Epcidina. Gli autori hanno inoltre misurato l’Epcidina in più momenti: al basale, alla prima settimana, alla seconda, quarta, ottava e ventesima settimana. In questo modo hanno potuto vedere come si è evoluta nel tempo. Nelle prime due settimane si è verificata una forte diminuzione, dopodiché i livelli di Epcidina sono risaliti verso i livelli di base, anche se ancora più bassi rispetto all’inizio.

Questo è uno dei problemi dello studio che non ha dimostrato alcun cambiamento nell’EPO dopo 20 settimane [4]. Forse l’EPO è aumentata inizialmente, ma è tornata ai valori di base al termine delle 20 settimane. In questo modo, si sarebbe perso un effetto iniziale. Inoltre, i livelli di EPO presentano un’ampia variabilità, il che rende difficile trovare cambiamenti statisticamente significativi, poiché è necessaria una dimensione del campione relativamente ampia.

Uno studio successivo ha misurato l’EPO e l’Epcidina in diversi momenti in uomini anziani con Testosterone basso che hanno ricevuto un placebo o il Testosterone per 6 mesi [6]. I valori sono stati misurati al basale, a 1 mese, 3 mesi, 6 mesi e 9 mesi (quindi 3 mesi dopo la sospensione del placebo o del Testosterone). I risultati hanno dimostrato un aumento iniziale dell’EPO in risposta al gel di Testosterone rispetto al placebo. In seguito, è sceso lentamente, non mostrando più alcuna differenza rispetto al placebo al termine dei 6 mesi:

Variazioni dei livelli di EPO durante la somministrazione di Testosterone o placebo. Il periodo di trattamento è stato di 6 mesi.

Una variazione simile, ma inversa, è stata riscontrata per l’Epcidina:

Ciò ha indotto gli autori a proporre che la somministrazione di Testosterone stabilisca un nuovo set point EPO/emoglobina. Normalmente, quando l’ematocrito aumenta, l’EPO diminuisce in risposta. In questa situazione, tuttavia, l’ematocrito aumenta, molto probabilmente come risultato dell’aumento dell’EPO e della diminuzione delle concentrazioni di Epcidina. Tuttavia, una volta stabilito l’aumento completo dell’ematocrito, i livelli di EPO rimangono simili a quelli precedenti, invece di diminuire. In altre parole, si stabilisce un nuovo setpoint. Ciò è illustrato dagli autori nella figura seguente:

La somministrazione di Testosterone sposta la curva log EPO-ematocrito, mentre il placebo non ha alcun effetto su questa relazione. Lo spostamento verticale indica un aumento dell’EPO per ematocrito come risultato del trattamento con Testosterone.

In sintesi, gli androgeni aumentano l’ematocrito/emoglobina attraverso un aumento iniziale dei livelli di EPO e una contemporanea diminuzione dei livelli di Epcidina, che poi scendono gradualmente ai livelli di base di fronte all’aumento dell’ematocrito/emoglobina: un nuovo set point EPO/emoglobina. I meccanismi d’azione responsabili e il loro contributo relativo a questo fenomeno sono ancora da stabilire.

In che misura gli AAS aumentano l’ematocrito/emoglobina?

In uno studio dose-risposta, con dosaggi fino a 600mg di Testosterone Enantato alla settimana, l’emoglobina ha mostrato un aumento di 1,42g/dL nei giovani uomini dopo 20 settimane [7]. Ciò si traduce in un aumento dell’ematocrito di poco superiore al 4%. L’aumento è maggiore negli uomini più anziani, che mostrano un aumento di 2,94g/dL di emoglobina in risposta allo stesso dosaggio per lo stesso periodo di tempo [8].

E per quanto riguarda i dosaggi più elevati? Fortunatamente, sembra esserci un limite alla misura in cui gli AAS possono aumentare l’ematocrito. Vediamo lo studio HAARLEM. Lo studio HAARLEM, come ormai sappiamo bene, è uno studio prospettico condotto dall’ambulatorio per i consumatori di steroidi anabolizzanti nei Paesi Bassi [9]. In breve, 100 consumatori di steroidi anabolizzanti sono stati seguiti nel tempo mentre si autosomministravano AAS. Il dosaggio medio, basato sulle informazioni riportate sull’etichetta, era di 898mg a settimana, rendendo così il loro ciclo di AAS abbastanza rappresentativo dell’uso comune da parte dei bodybuilder. Le misurazioni sono state effettuate prima, durante, 3 mesi dopo la fine del ciclo e 1 anno dopo l’inizio del ciclo. I ricercatori hanno riscontrato un aumento del 3% dell’ematocrito dei soggetti dello studio al termine del ciclo. Questo dato è in linea con l’aumento del 4% osservato nello studio nei giovani uomini. L’autore principale ha fatto sapere che l’aumento dell’ematocrito sembra stabilizzarsi a un dosaggio di androgeni di circa 500mg a settimana. Infine, vorrei aggiungere che i soggetti dello studio non hanno effettuato donazioni di sangue, quindi questo non è stato un fattore confondente.

Naturalmente, questi risultati presentano alcune variazioni. Alcuni rispondono agli AAS con un aumento dell’ematocrito maggiore di altri. Tuttavia, livelli molto elevati di ematocrito sembrano essere rari, come si può vedere nei grafici a scatola e baffi dei partecipanti allo studio HAARLEM (T0 = subito prima del ciclo di AAS, T1 = alla fine, T2 = 3 mesi dopo la cessazione dell’uso, T3 = 1 anno dopo l’inizio del ciclo):

L’aumento dell’ematocrito è un fattore di rischio per la trombosi.

Come già detto, un ematocrito più alto rende il sangue più viscoso. Di conseguenza, aumenta il rischio di eventi trombotici, sebbene vadano presi in considerazione anche i fattori della coagulazione. Questo fenomeno è più evidente nei pazienti affetti da policitemia vera. Malattia in cui il midollo osseo produce in eccesso globuli rossi e, comunemente, anche globuli bianchi e piastrine (trombociti). La concentrazione mediana di emoglobina riscontrata in un’ampia coorte di pazienti con policitemia vera era del 57% (negli uomini) [10]. In rare occasioni, questi pazienti possono avere valori di ematocrito superiori al 70%. Il valore più alto registrato in questa coorte è stato di ben il 78%. Nel 18% di questi pazienti è stata riscontrata una complicanza trombotica arteriosa prima o al momento della diagnosi, e una trombosi venosa nel 5,4% (L’età media era di 59 anni). Si tratta di un dato piuttosto elevato, poiché il tasso di incidenza della trombosi venosa è di circa 1 per 1.000 anni-persona nel gruppo di età 55-59 [11]. Il rischio di trombosi venosa è semplicemente piuttosto basso all’inizio della vita, ma inizia ad aumentare sostanzialmente dopo i 50-60 anni, con un picco di incidenza di 7,9 per 1.000 anni-persona nella fascia di età 80-84 anni. Il rischio per tutta la vita è dell’8%.

Naturalmente, considerare i pazienti affetti da policitemia vera non è un paragone equo: anche loro, come già detto, producono comunemente globuli bianchi e trombociti.

Diamo un’occhiata allo studio norvegese di Tromsø [12]. Hanno seguito 26.108 soggetti nel tempo (follow-up mediano di 12,5 anni) per mettere in relazione gli eventi tromboembolici venosi con i livelli di ematocrito. Hanno corretto per età, indice di massa corporea e fumo. Ovviamente ci sono altri fattori che avrebbero potuto influenzare i risultati e che non sono stati corretti, ma almeno questo corregge alcuni importanti fattori confondenti. Lo studio ha dimostrato che per ogni aumento del 5% dell’ematocrito c’era un aumento del 33% della probabilità di un evento tromboembolico venoso (negli uomini).

Per mettere in prospettiva questo aumento del rischio: i ricercatori hanno riscontrato circa 1,6 eventi tromboembolici venosi ogni 1.000 anni-persona negli uomini con un ematocrito medio (43-46%). Quindi, se si ha un livello medio di ematocrito, ci sarebbe l’1,6% di probabilità di un evento tromboembolico nei 10 anni successivi. Se il vostro ematocrito fosse del 5% più alto, cioè 48-51%, il rischio aumenterebbe del 33%: 2.1%. Naturalmente questo dato non è lineare per sempre, ma credo che fornisca una buona indicazione dell’aumento del rischio di trombosi venosa dovuto all’aumento dell’ematocrito indotto dagli AAS.

Un altro studio danese ha riscontrato un rischio di tromboembolismo venoso superiore del 26% negli uomini con un ematocrito superiore al 48% rispetto a quelli con un ematocrito compreso tra 41,1 e 45% [13]. Tuttavia, questo dato non era statisticamente significativo. Gli autori riportano anche i rischi di trombosi arteriosa nel cervello e nel cuore. Si è registrato un aumento non statisticamente significativo del 27% nel primo caso e un aumento statisticamente significativo del 46% nel secondo, confrontando gli uomini con un ematocrito superiore al 48% con quelli con un ematocrito compreso tra 41,1 e 45%. I tassi di incidenza della trombosi arteriosa nel cervello e nel cuore sono paragonabili a quelli della tromboembolia venosa.

L’aspetto importante è che, pur essendoci un aumento sostanziale del rischio relativo, il rischio assoluto rimane basso. Questo vale soprattutto per le persone di giovane età (meno di 40 anni) e in assenza di altri fattori di rischio (ad esempio, un precedente evento trombotico o un disturbo della coagulazione come il fattore V Leiden). L’opportunità o meno di intervenire per contrastare l’aumento del rischio di trombosi dovuto all’aumento dell’ematocrito AAS-indotto sembra quindi dipendere in larga misura dalla presenza di altri fattori di rischio. Anche se si potrebbe sostenere che, in un certo senso, l’uso di steroidi anabolizzanti è di per sé un fattore di rischio. Dopo tutto, ha un impatto negativo su più di un semplice ematocrito.

Trattamento:

Forse il trattamento migliore consiste nel ridurre notevolmente il dosaggio (ben al di sotto dei 500mg settimanali) o nell’interrompere del tutto l’uso di AAS [tornando in fisiologia controllata]. In questo modo si abbasserà l’ematocrito, con un effetto completo dopo un paio di mesi, e si annullerà il rischio. Tuttavia, questo non è probabilmente il metodo più gradito per contrastare questo problema.

Una pratica che vedo comunemente eseguita è quella di assumere un basso dosaggio di CardioAspirina (Acido Acetilsalicilico con gastroprotettore). Sebbene non influisca sui livelli di ematocrito, è ampiamente utilizzata per la prevenzione delle malattie cardiovascolari [14]. Più precisamente, è utilizzata nella prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari. Previene la coagulazione del sangue inibendo un enzima chiamato ciclossigenasi (COX) nei trombociti. Se da un lato riduce il rischio di trombosi, dall’altro aumenta il rischio di emorragie. E, naturalmente, non solo il sanguinamento del dito tagliato mentre si taglia il pollo. Ma anche di emorragie interne, come l’ictus emorragico. I benefici devono quindi essere attentamente soppesati rispetto ai rischi del suo utilizzo. Attualmente, le linee guida europee sulla prevenzione delle malattie cardiovascolari nella pratica clinica ne sconsigliano l’uso nella prevenzione primaria (anche se questo potrebbe cambiare per alcune popolazioni, come i diabetici) [15].

Un dosaggio comune a questo scopo è di 81 o 100mg al giorno. È difficile fare una raccomandazione generale per il suo uso, anche se si può fare un’argomentazione per coloro che hanno un rischio maggiore (ma forse è saggio interrompere del tutto l’uso di AAS sovraffisiologici in questo caso).

Come nota finale, nelle settimane successive all’interruzione del farmaco vi è un aumento del rischio di eventi trombotici [16, 17]. Pertanto, anche l’assunzione e la sospensione frequente del farmaco sono sconsigliate.

Prima di un eventuale uso, è caldamente consigliato, oltre il parere medico, un controllo accurato dei fattori che regolano la coagulazione: tempo di tromboplastinaparziale attivata (aPTT), tempo di protrombina (PT) Fibrinogeno, D-Dimero, Antitrombina e Inibitore C1 Esterasi.

Struttura cristallina della Nattochinasi di Bacillus subtilis natto.

La Nattochinasi è un enzima digestivo (una proteasi alcalina) presente nel natto, un alimento tradizionale giapponese fermentato. La Nattochinasi ha mostrato effetti fibrolitici diretti sulla fibrina (1g di Nattō equivalente a circa 40CU di plasmina o 1600IU di urochinasi), sul substrato plasmina S-2251 (tasso di 68. 5nmol/min/mL), anche se è stato notato un fallimento della fibrinolisi con il substrato urochinasi S-2444 e il substrato elastasi S-2484. La Nattochinasi, in vitro e nei confronti della fibrina, sembra avere una maggiore attività trombolitica rispetto alla plasmina sierica.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/][https://www.ncbi.nlm.nih.gov/][https://www.ncbi.nlm.nih.gov/]

Il meccanismo d’azione attualmente ipotizzato è l’inattivazione dell’inibitore 1 dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1) che determina un contemporaneo aumento del livello di attivatore del plasminogeno tissutale (tPA). [Questo è stato dimostrato nel siero in seguito all’ingestione orale di Nattochinasi, anche se con una certa variabilità interindividuale (con nattokinase orale a 1.300 mg tre volte al giorno), con un aumento del tPA di breve durata, solo 3 ore dopo la somministrazione orale. L’aumento del tPA, almeno in vitro, è stato osservato con nattokinase trattata termicamente che non ha alcuna attività fibrinolitica intrinseca ed è probabilmente dovuto a peptidi bioattivi.

È stata osservata una diminuzione del fibrinogeno sierico nei ratti alimentati con 2,6mg/g di Nattochinasi nella dieta (tale diminuzione non è stata riscontrata con la Nattochinasi trattata termicamente). L’ingestione orale di Nattochinasi per 2 mesi sembra ridurre il fibrinogeno sierico nell’uomo nell’ordine del 7-10%, con effetti di riduzione simili sul fattore VII (7-14%) e sul fattore VIII (17-19%). Non sono state riscontrate differenze apparenti nell’efficacia tra persone sane, con patologie cardiovascolari o in dialisi.

In vitro, la Nattochinasi mostra proprietà fibrinolitiche dirette che possono degradare la fibrina e ridurre il rischio di complicazioni cardiovascolari. Questo potrebbe però essere un depistaggio meccanicistico, in quanto questa attività diretta si perde con la distruzione dell’enzima (trattamento termico o digestione) e i peptidi della Nattochinasi sembrano aumentare i livelli di attivatore del plasminogeno, che ha anche un effetto fibrinolitico indiretto.
La Nattochinasi ha mostrato per la prima volta la sua efficacia in seguito alla somministrazione orale nei cani, dove il trombo è stato indotto sperimentalmente e gli effetti anti-clottici sono stati confermati tramite angiografia (il coagulo è stato eliminato entro 5 ore dall’ingestione orale). Un piccolo studio condotto su 12 persone a cui sono stati somministrati 12 g di nattō per 2 settimane (seguito da un periodo in cui sono stati ingeriti fagioli di soia bolliti per 2 settimane al posto del nattō) ha osservato che il consumo di nattō era associato a una maggiore attività fibrinolitica; ciò è stato successivamente replicato con un supplemento di Nattochinasi a 1.300mg assunto tre volte al giorno.

Un intervento sull’uomo che ha utilizzato un integratore combinato (Nattochinasi e Picnogenolo) in 186 soggetti ad alto rischio di trombosi venosa profonda prima di un volo di lunga durata (7-8 ore) ha osservato che, mentre cinque persone nel gruppo placebo hanno sperimentato una trombosi venosa profonda e due un trombo superficiale (7,6% del gruppo placebo), nel gruppo di intervento non è stato rilevato alcun trombo. Nel gruppo di intervento è stata rilevata una diminuzione dell’edema (15%), mentre nel gruppo placebo è stato rilevato un aumento (12%).

Non ci sono prove sufficienti sull’uomo che utilizzano la Nattochinasi isolatamente e che valutano la formazione di trombi per raccomandarne l’uso come farmaco anti-clottico, anche se sembra esserci qualche promessa. L’assunzione di nattō con la dieta potrebbe conferire un effetto protettivo simile, secondo uno studio preliminare sull’argomento.

Come per la CardioAspirina, la necessità di utilizzo andrebbe valutata per via esami dei fattori della coagulazione.

Struttura molecolare del IP6

Nota: L’Acido Fitico, un estere diidrogenofosfato sestuplo dell’Inositolo (in particolare dell’isomero myo), chiamato anche Esacisfosfato di Inositolo (IP6) o polifosfato di inositolo, sembra avere effetti positivi sul controllo dell’ematocrito a dosaggi aneddotici di 1-2g/die. Ad oggi, non esiste sufficiente letteratura ad avvalorare l’effettiva efficacia terapeutica di questa molecola.

La flebotomia (salasso) è un modo per ridurre efficacemente l’ematocrito. Un modo per farlo è la donazione di sangue a una banca del sangue. Tuttavia, molti Paesi (e giustamente) limitano il numero di volte in cui è possibile farlo ogni anno. Vi sono paesi dove è limitato a cinque volte l’anno. Questo potrebbe non essere sufficiente a mantenere i valori nel range desiderato, dato che uno studio ha rilevato livelli di emoglobina persistentemente elevati in occasione di visite ripetute in un numero elevato di pazienti TRT che hanno donato il sangue [18]. Se la donazione di sangue non è sufficiente, si può sempre consultare un medico generico per eseguire una flebotomia terapeutica a intervalli più frequenti.

Procedura schematica della flebotomia

Tenete presente che ad ogni donazione di sangue si perde ferro. Di conseguenza, si corre il rischio di esaurire le proprie riserve di ferro e, consequenzialmente, anche l’emoglobina rimarrà molto bassa e si diventerà temporaneamente anemici. È possibile contrastare questo fenomeno integrando il ferro, ma questo riduce drasticamente il tempo necessario all’organismo per recuperare i livelli di emoglobina/ematocrito [19]. (nello studio è stato utilizzato un dosaggio di 37,5mg di ferro elementare al giorno). Pertanto, a intervalli più frequenti, è consigliabile un controllo con analisi del sangue.

Ricordiamoci, inoltre, che una flebotomia non monitorata nei tempi di prelievo può portare a rebound dell’ematocrito con peggioramento del quadro clinico ematico.

Conclusioni:

Abbiamo analizzato le cause del eritrocitosi AAS-indotta. Abbiamo visto come può essere gestita e risolta. Sappiamo che l’uso di anticoagulanti ha senso soprattutto se ci sono alterazioni dei fattori di coagulazione, e che il loro uso non è scevro da effetti avversi potenzialmente nefasti.

Non sarebbe nemmeno da dire, ma visto il livello del lettore medio nel capire i concetti è giusto sottolineare che l’uso di farmaci per ridurre l’eritropoiesi e, di conseguenza, l’ematocrito, come l’Hydroxyruea, l’Interferone alfa-2b, il Ruxolitinib e il Busulfano è caldamente sconsigliato per i possibili e gravi effetti collaterali che questi farmaci danno; e ovviamente perchè, come si è visto, non è necessario utilizzarli in caso di eritrocitosi AAS-indotta.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

  1. Rauf, Abdur, et al. “Hepcidin, an overview of biochemical and clinical properties.” Steroids 160 (2020): 108661.
  2. Barton, James C., Luigi F. Bertoli, and Barry E. Rothenberg. “Peripheral blood erythrocyte parameters in hemochromatosis: evidence for increased erythrocyte hemoglobin content.” Journal of Laboratory and Clinical Medicine 135.1 (2000): 96-104.
  3. Khan, Adnan Aman, et al. “Polycythemia and Anemia in Hereditary Hemochromatosis.” Cureus 12.4 (2020).
  4. Coviello, Andrea D., et al. “Effects of graded doses of testosterone on erythropoiesis in healthy young and older men.” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 93.3 (2008): 914-919.
  5. Bachman, Eric, et al. “Testosterone suppresses hepcidin in men: a potential mechanism for testosterone-induced erythrocytosis.” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 95.10 (2010): 4743-4747.
  6. Bachman, Eric, et al. “Testosterone induces erythrocytosis via increased erythropoietin and suppressed hepcidin: evidence for a new erythropoietin/hemoglobin set point.” Journals of Gerontology Series A: Biomedical Sciences and Medical Sciences 69.6 (2014): 725-735.
  7. Bhasin, Shalender, et al. “Testosterone dose-response relationships in healthy young men.” American Journal of Physiology-Endocrinology And Metabolism (2001).
  8. Bhasin, Shalender, et al. “Older men are as responsive as young men to the anabolic effects of graded doses of testosterone on the skeletal muscle.” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 90.2 (2005): 678-688.
  9. Smit, Diederik L., et al. “Baseline characteristics of the HAARLEM study: 100 male amateur athletes using anabolic androgenic steroids.” Scandinavian journal of medicine & science in sports 30.3 (2020): 531-539.
  10. Tefferi, Ayalew, et al. “Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study.” Leukemia 27.9 (2013): 1874-1881.
  11. Bell, Elizabeth J., et al. “Lifetime risk of venous thromboembolism in two cohort studies.” The American journal of medicine 129.3 (2016): 339-e19.
  12. Brækkan, Sigrid K., et al. “Hematocrit and risk of venous thromboembolism in a general population. The Tromsø study.” haematologica 95.2 (2010): 270.
  13. Warny, Marie, et al. “Arterial and venous thrombosis by high platelet count and high hematocrit: 108 521 individuals from the Copenhagen General Population Study.” Journal of Thrombosis and Haemostasis 17.11 (2019): 1898-1911.
  14. Baigent, Colin, et al. “Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials.” Lancet 373.9678 (2009): 1849-1860.
  15. F. Hobbs, M. Piepoli, A. Hoes, S. Agewall, C. Albus, C. Brotons, A. Catapano, M. Cooney, U. Corra, B. Cosyns, et al. 2016 european guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal, 37(29):2315–2381, 2016.
  16. M. Lordkipanidzé, J. G. Diodati, and C. Pharand. Possibility of a rebound phenomenon following antiplatelet therapy withdrawal: a look at the clinical and pharmacological evidence. Pharmacology & therapeutics, 123(2):178–186, 2009.
  17. L. A. G. Rodríguez, L. C. Soriano, C. Hill, and S. Johansson. Increased risk of stroke after discontinuation of acetylsalicylic acid a uk primary care study. Neurology, pages WNL–0b013e31820d62b5, 2011
  18. B. Chin-Yee, A. Lazo-Langner, T. Butler-Foster, C. Hsia, and I. Chin-Yee. Blood donation and testosterone replacement therapy. Transfusion, 57(3):578–581, 2017
  19. Kiss, Joseph E., et al. “Oral iron supplementation after blood donation: a randomized clinical trial.” Jama 313.6 (2015): 575-583.
Allenamento, Anti-estrogeni, Effetti collaterali, Inibitore della Aromatasi, Senza categoria, Supplementazione farmacologica

uso degli inibitori della PDE-5 nel bodybuilding.

Introduzione:

Nel 1986 i ricercatori hanno svolto studi approfonditi sull’ossido nitrico (NO), un potente vasodilatatore che può migliorare la circolazione e la salute del cuore. I ricercatori della Pfizer iniziarono a sperimentare farmaci chiamati inibitori della PDE-5 che potenziano e perpetuano gli effetti di dilatazione dei vasi sanguigni dell’NO.

Il loro obiettivo, all’epoca, era quello di trovare un trattamento per l’angina. Il primo farmaco fu il Sildenafil citrato, ma le sperimentazioni dimostrarono che la sua efficacia nel trattamento della patologia era modesta.
Tuttavia, i ricercatori hanno iniziato a esaminare le note che descrivevano gli effetti collaterali del farmaco. Ed ecco che molti soggetti hanno riferito di aver sperimentato erezioni durature. Pfizer cambiò rapidamente marcia e avviò studi pilota sugli effetti del Sildenafil citrato sulla disfunzione erettile. Il Viagra, nome commerciale del Sildenafil, fu presto approvato dalla FDA.

Non sono gli anziani hanno beneficiato di questo effetto. Infatti, uomini più giovani si sono affezionati al farmaco, come hanno fatto con i suoi cugini Cialis [Tadalafil] e Levitra [Vardenafil], perché i farmaci in questione aiutavano a gestire l’ansia da prestazione e riducevano i tempi morti tra un episodio sessuale e l’altro.

Confronto tra le strutture di cGMP, Sildenafil e altri inibitori della PDE5.
a | Il substrato nativo, cGMP. b | Sildenafil. c | Vardenafil e Tadalafil. cGMP, guanosina monofosfato ciclico; PDE-5, fosfo-diesterasi di tipo 5.

Ma ci sono altri motivi per cui gli uomini potrebbero usare questa classe di farmaci. Non sono solo legati alla salute sessuale, ma anche al Bodybuilding. Infatti, ci sono prove sufficienti per sostenere l’idea di assumere questi farmaci ogni giorno, come qualsiasi altro integratore ritenuto “base” nella preparazione di un bodybuilder.

Caratteristiche dei PDE-5 inibitori:

Un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (inibitore della PDE-5) è un farmaco vasodilatatore che agisce bloccando l’azione degradativa della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5) specifica per il cGMP sul GMP ciclico nelle cellule muscolari lisce che rivestono i vasi sanguigni che riforniscono vari tessuti. Questi farmaci dilatano i corpi cavernosi del pene, facilitando l’erezione con la stimolazione sessuale, e sono utilizzati nel trattamento della disfunzione erettile (DE). Il Sildenafil è stato il primo trattamento orale efficace disponibile per la DE. Poiché la PDE-5 è presente anche nella muscolatura liscia delle pareti delle arteriole polmonari, due inibitori della PDE-5, il Sildenafil e il Tadalafil, sono approvati dalla FDA per il trattamento dell’ipertensione polmonare. Dal 2019 si stanno apprezzando i più ampi benefici cardiovascolari degli inibitori della PDE-5.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/]

Schema della via dell’Ossido Nitrico (NO)/guanosina monofosfato ciclico (cGMP)/ nucleotide ciclico fosfodiesterasi 5 (PDE-5) e del sito d’azione degli inibitori della PDE-5.

Parte del processo fisiologico di vasodilatazione prevede il rilascio di ossido nitrico (NO) da parte delle cellule endoteliali vascolari, che poi si diffonde alle vicine cellule muscolari lisce vascolari. Lì, l’NO attiva la guanilato ciclasi solubile che converte la guanosina trifosfato (GTP) in guanosina monofosfato ciclico (cGMP), il principale effettore del sistema. Ad esempio, nel pene, il rilascio di NO ad alti livelli dalle cellule endoteliali e dai nervi penieni durante la stimolazione sessuale porta al rilassamento della vascolarizzazione liscia dei corpi cavernosi, causando una vasocongestione e un’erezione prolungata.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/]

Gli inibitori della PDE-5 prolungano l’azione del cGMP inibendo la sua degradazione da parte dell’enzima PDE-5, presente in tutto il corpo. Nel pene, gli inibitori della PDE-5 potenziano gli effetti del cGMP per prolungare l’erezione e aumentare la soddisfazione sessuale, mentre nel muscolo scheletrico aumentano l’iperemia del tessuto per via della vasodilatazione.[https://www.nejm.org/] Tuttavia, gli inibitori della PDE-5 non provocano erezioni senza stimolazione sessuale.

Oltre agli effetti emodinamici, gli inibitori della PDE-5 hanno dimostrato in diversi esperimenti proprietà antinfiammatorie, antiossidanti, antiproliferative e metaboliche.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] Ma sono ovviamente necessari studi più ampi e a lungo termine per stabilirne l’efficacia e la sicurezza rispetto ad altri farmaci in altre patologie.

Quindi l’uso di questa classe di farmaci nel Bodybuilding si limita al classico trattamento per la disfunzione erettile e il pompaggio muscolare? Non esattamente.

Sicuramente, il potenziale additivo dei PDE-5 inibitori per lo stimolo massimo del “pump”, in specie in combinazione con Citrullina, nel pre-palco può incidere positivamente sugli ultimi ritocchi del “look” dell’atleta. Ricordo inoltre che un maggiore afflusso di sangue al tessuto muscolare significa un migliore pompaggio dato dall’esercizio contro-resistenza e un maggiore afflusso di sostanze nutritive ai muscoli, il che è positivo per la performance, il recupero e la crescita muscolare.

Ma i potenziali non si fermano qui:

Tadalafil
  • Uno studio del 2005 ha rilevato che dosi di Tadalafil da 10 e 20mg, assunte in media 10 volte al mese, riducevano significativamente i livelli di Estradiolo, ma solo negli uomini che non avevano troppo grasso corporeo – quelli con un IMC inferiore a 27 (1). Gli uomini con più grasso corporeo hanno livelli di Aromatasi più elevati e convertono maggiormente il Testosterone in Estradiolo, indipendentemente dal Tadalafil assunto.
  • Uno studio sugli effetti del Sildenafil su 140 uomini con un basso livello di Testosterone, di età compresa tra i 40 e i 70 anni, ha rilevato che il farmaco ha aumentato i livelli di Testosterone di circa 100 punti (2). Sebbene una parte di questo aumento dell’ormone maschile possa essere dovuta alla mancata conversione in Estradiolo di una parte del Testosterone, una percentuale di questo aumento sembra derivare anche da una maggiore produzione di Testosterone da parte dei testicoli.
  • Il Sildenafil riduce lo stress ossidativo indotto dal diabete e migliora la sensibilità all’Insulina. (3) Questo esperimento, a differenza degli altri, è stato condotto sui ratti, ma è probabile che funzioni in modo simile anche nell’uomo.

Inoltre:

Sildenafil

Sildenafil e crescita muscolare:

L’ipotesi che i farmaci che influenzano il flusso sanguigno possano essere utili per la crescita muscolare negli adulti più anziani, ha spinto il Dipartimento di Medicina Interna dell’Università del Texas Medical Branch ha condurre uno studio.

Time-line dello studio

Secondo i ricercatori, le riduzioni della funzione muscolare scheletrica si verificano nel corso di un invecchiamento sano, ma anche con la sedentarietà o con diverse malattie come il cancro, la distrofia muscolare e l’insufficienza cardiaca. Tuttavia, non esistono terapie farmacologiche accettate per migliorare la funzione muscolare scheletrica compromessa.

L’ossido nitrico può influenzare la funzione del muscolo scheletrico attraverso effetti sull’accoppiamento eccitazione-contrazione, sulla funzione miofibrillare, sulla perfusione e sul metabolismo.

I soggetti dello studio erano di mezza età, non allenati e per lo più in sovrappeso, e dovevano assumere un’integrazione giornaliera di Sildenafil per otto giorni, mentre si è analizzato l’effetto sulla sintesi proteica muscolare (il processo che guida la crescita muscolare) e sulla funzione muscolare rispetto a un placebo.

Lo studio ha dimostrato che l’aumento della segnalazione dell’ossido nitrico-guanosina monofosfato ciclico mediante la somministrazione giornaliera a breve termine dell’inibitore della fosfodiesterasi 5, il Sildenafil, aumenta la sintesi proteica, altera l’espressione proteica e la nitrosilazione e riduce la fatica nel muscolo scheletrico umano.

Questi risultati suggeriscono che gli inibitori della fosfodiesterasi 5 rappresentano un valido intervento farmacologico per migliorare la funzione muscolare.
Ciò che è stato rilevato, infatti, è che Il Sildenafil aumenta la sintesi proteica muscolare e riduce l’affaticamento muscolare.

Effetti del trattamento con Sildenafil sulla funzione muscolare scheletrica. (A) Forza isometrica degli estensori del ginocchio (percentuale media del giorno di riferimento ± errore standard (SE)) dopo 8 giorni di trattamento, determinata con la dinamometria. (B) Forza isocinetica (120° al secondo) degli estensori del ginocchio (percentuale media del giorno di riferimento ± SE) dopo 8 giorni di trattamento, determinata con la dinamometria. (C) Ripetizioni riuscite (percentuale media del giorno di riferimento ± SE) durante contrazioni isocinetiche affaticanti (120° al secondo) dopo 8 giorni di trattamento. *p = 0,016 rispetto al placebo, t-test non accoppiato, N = 6 placebo, 5 sildenafil. Il numero individuale di ripetizioni riuscite prima (pre) e dopo (post) il trattamento per i soggetti che hanno ricevuto il placebo (pannello superiore) e il Sildenafil (pannello inferiore) è mostrato a destra.
Effetti del trattamento con Sildenafil sul proteoma del muscolo scheletrico. (A) Sintesi proteica del muscolo scheletrico (media ± SE) dopo 8 giorni di trattamento, determinata utilizzando l’approccio precursore-prodotto per determinare il tasso di sintesi frazionale. *p = 0,004 rispetto al placebo, t-test non accoppiato, N = 6 placebo, 5 Sildenafil. Percorsi canonici (B) e funzionali (C) influenzati in modo differenziato da sildenafil e placebo, determinati utilizzando l’Ingenuity Pathways Analysis (IPA) dell’espressione proteica in campioni di biopsia del muscolo scheletrico (sono mostrati i 6 percorsi principali). Percorsi canonici (D) e funzionali (E) influenzati in modo differenziato dal Sildenafil e dal placebo, determinati utilizzando l’IPA della S-nitrosilazione delle proteine nei campioni di biopsia del muscolo scheletrico (sono indicati i sei percorsi principali).

L’affaticamento del muscolo scheletrico nel primo giorno di trattamento non era statisticamente diverso dal basale o diverso tra i gruppi di trattamento. Tuttavia, gli scienziati hanno ammesso che dopo otto giorni di trattamento, i soggetti del gruppo Sildenafil hanno completato un numero significativamente maggiore di ripetizioni di successo rispetto al basale in rapporto a quelli che hanno ricevuto il placebo durante contrazioni isocinetiche massimali ripetute.

Essendo un farmaco già approvato e con un eccellente record di sicurezza, i risultati di questo studio suggeriscono che il Sildenafil, e possibilmente altri inibitori della fosfodiesterasi 5, rappresenta una potenziale strategia farmacologica per migliorare la funzione del muscolo scheletrico.

Jeff Nippard


Jeff Nippard, un famoso blogger di fitness su YouTube, ha cercato di mettere le cose in chiaro. Per prima cosa ha contattato Jorn Tromellen, ricercatore sul metabolismo muscolare. Tromellen ha rivelato che in realtà i risultati sono meno impressionanti di quanto sembri. Il Sildenafil non è paragonabile agli AAS, ovviamente, in quanto quando si assume il Sildenafil la sintesi proteica aumenta nel giro di un’ora o due. Mentre gli AAS la stimolano in modo significativo (vedi attività genomica) per tutta la vita attiva del farmaco.

Tuttavia, questo non era sufficiente per Nippard, così si è rivolto a colui che ha effettivamente usato il Sildenafil: il compianto John Meadows.

John Meadows

Meadows ha fatto uso di Sildenafil per tutta la sua carriera agonistica. La prima cosa che ha ammesso è che il livello “di lavoro” del Sildenafil dipendono dalla quantità di cibo presente nello stomaco.

Lui ammette che, gli atleti lo usano prevalentemente per avere più “pump” prima di salire sul palco.

Poi Meadows ha confrontato le sensazioni generali dopo l’assunzione di Testosterone e Sildenafil e, ovviamente, non sono neanche lontanamente paragonabili. Considero questa deduzione al pari dell’affermazione secondo cui l’uomo non possa respirare sottacqua senza attrezzatura apposita… banalità…

La verità è che questo studio ha lasciato ancora più domande rispetto a prima. I risultati sembrano molto promettenti, ma rimangono ancora alcune perplessità.

Lo studio è stato condotto su persone non allenate. Quindi la prima domanda è: Funzionerebbe anche su soggetti più giovani e/o allenati?.

E ancora: sappiamo che avviene un aumento della sintesi proteica, ma non è chiaro se ciò sia a carico delle fibre miofibrillari o di altri tessuti.

Possibili effetti avversi dall’uso di inibitori del PDE-5:

Tutti gli inibitori della PDE-5 sono generalmente ben tollerati.[1] La comparsa di effetti collaterali, o reazioni avverse al farmaco (ADR), con gli inibitori della PDE-5 dipende dalla dose e dal tipo di agente.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] La cefalea è una ADR molto comune, che si verifica nel >10% dei pazienti. Altre ADR comuni sono: vertigini, vampate di calore, dispepsia, congestione nasale o rinite.[6] Anche il mal di schiena e i dolori muscolari sono più comuni nei pazienti che assumono Tadalafil.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/]

Nel 2007, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha annunciato l’aggiunta di un’avvertenza sulla possibile perdita improvvisa dell’udito alle etichette dei farmaci inibitori della PDE-5.[https://www.fda.gov/]

Dal 2007 sono emerse prove che suggeriscono che gli inibitori della PDE-5 possono causare una neuropatia ottica anteriore,[https://doi.org/1] anche se l’aumento del rischio assoluto è piccolo.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/]

Infine, si teme che gli inibitori della PDE-5 possano aumentare il rischio di mortalità neonatale nelle donne in gravidanza, e sono stati sospesi gli studi sull’uso dei farmaci per la restrizione della crescita fetale.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/]

Gli inibitori della PDE5 sono metabolizzati principalmente dal sistema enzimatico del citocromo P450, in particolare dal CYP3A4. Esiste la possibilità di interazioni avverse con altri farmaci che inibiscono o inducono il CYP3A4, tra cui gli inibitori della proteasi dell’HIV, il Ketoconazolo e l’Itraconazolo,[Australian Medicines Handbook 2006.] anche se la co-somministrazione non è stata collegata a cambiamenti nella sicurezza o nell’efficacia di entrambi gli agenti. [La combinazione con nitrovasodilatatori come la nitroglicerina e il PETN è controindicata perché può verificarsi ipotensione potenzialmente pericolosa per la vita.[Haberfeld H, ed. (2009). Austria-Codex (in German) (2009/2010 ed.). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag.] Gli inibitori della PDE5 non interagiscono sinergicamente con altri farmaci antipertensivi.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/]

Conclusioni:

L’uso sporadico di questi farmaci (meno di 8-10 volte al mese) potrebbe non conferire effetti duraturi sulla salute. Tuttavia, il Tadalafil è approvato per l’uso una volta al giorno ed è ragionevole pensare che i pazienti, giovani o anziani, che hanno una tale prescrizione e lo usano ogni giorno, stiano raccogliendo alcuni, se non tutti, i benefici di cui sopra.

Tuttavia, se ulteriori ricerche confermeranno o aggiungeranno ulteriori elementi positivi all’elenco, potremmo arrivare al punto in cui i medici raccomanderanno quasi universalmente l’uso pressoché quotidiano di questi farmaci.

Per il momento, l’applicazione del Sildenafil nel Bodybuilding si è dimostrata più redditizia come “NO booster” potenziato e coadiuvato dalla Citrullina sia come mezzo per aumentare marcatamente il “pump” sul palco e sia per aumentare l’afflusso ematico nei muscoli (vedi ossigeno e nutrienti) durante il workout.

Diversamente, piccole dosi di Tadalafil possono garantire un contenuto controllo estrogenico in soggetti con body fat contenute, senza il rischio di incorrere il alterazioni lipidiche ematiche.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

  1. Greco EA et al. Testosterone:Estradiol ratio changes associated with long-term tadalafil administration: a pilot study. J Sex Med. 2006 Jul;3(4):716-722. PubMed.
  2. Spitzer M et al. Sildenafil increases serum testosterone levels by a direct action on the testes. Andrology. 2013 Nov;1(6):913-8. PubMed.
  3. Milani E et al. Reduction of diabetes-induced oxidative stress by phos- phodiesterase inhibitors in rats. Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. 2005 Feb;140(2):251-5. PubMed.
AAS, Anti-estrogeni, Effetti collaterali, Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

AAS ed effetto sulla libido [nelle donne]

Introduzione:

Come deducibile dal titolo, questo articolo si concentra sugli effetti degli androgeni sulla libido nelle donne.

Nell’articolo precedente, abbiamo discusso di come il Testosterone (T) e il suo prodotto della 5α-reduttasi, il DHT, nonché l’Estradiolo, esercitino un chiaro effetto organizzatore e attivatore sul comportamento sessuale, compreso il desiderio sessuale (libido). In questa sede ci concentriamo sugli effetti degli androgeni sulla libido nelle donne, dove gli effetti possono essere meno consistenti e robusti, nonostante sia interessante notare una maggiore reattività comportamentale agli androgeni nelle donne. [1]. [2].

Le donne e gli uomini differiscono ampiamente per quanto riguarda la libido. Pochi sosterrebbero, nonostante alcune variazioni e l’esistenza di valori anomali relativi, che gli uomini non siano caratteristicamente più virili delle donne. Eppure, nonostante un ampio consenso tra i ricercatori biologi e biomedici, così come tra i non addetti ai lavori, sul fatto che il Testosterone sia implicato nelle differenze di sesso nella libido e che anzi la aumenti, in letteratura si trovano prove sorprendentemente contrastanti su questo argomento, in particolare per quanto riguarda le differenze nelle e tra le donne.

Effetto soglia

Mentre negli uomini (nonostante una forte evidenza del contrario), la visione medica prevalente è che essi sono soggetti a un effetto soglia del Testosterone sul comportamento (compresa la libido); questo modello non si applica alle donne. Le donne, quindi, non sono soggette ad alcun effetto soglia o soglia minima, al di sopra del quale le concentrazioni di T non contribuiscono all’aumento della libido, o al di sotto del quale si manifestano i sintomi di una carenza di androgeni, con conseguente patologia, rispettivamente. Ciò è dovuto in parte alla mancanza di intervalli di riferimento stabiliti per le concentrazioni di T normali o sane e alla mancanza di un’adeguata sensibilità del test per rilevare le basse concentrazioni che potrebbero costituire la soglia minima per le concentrazioni di Testosterone (poiché sarebbero molto basse).

Ancora più interessante, però, è la mancanza di un limite superiore teorico, o tetto, per gli effetti comportamentali degli androgeni nelle donne.

Punti di apparente contraddizione negli effetti del Testosterone sulla libido nelle donne

Esistono diverse linee di risposta apparentemente contraddittorie della libido al Testosterone nelle donne rispetto alle loro controparti maschili.

Le donne sono fortemente influenzate dai cosiddetti affetti (umore, benessere ed energia) sulla libido. Dati i potenti effetti dell’umore sulla libido nelle donne, la depressione, l’ansia e lo stress aumentano la produzione surrenale di precursori del Testosterone e di altri ormoni surrenali nelle donne; mentre negli uomini questi stati d’animo negativi diminuiscono la produzione testicolare di Testosterone (che la produzione dei precursori surrenali non può superare). [1]. Eppure, una minoranza significativa di uomini dimostra un aumento paradossale della libido in stati di ansia e persino di depressione, mentre le donne non dimostrano apparentemente questo aumento paradossale della libido.

Un ostacolo fondamentale che presenta difficoltà nello studio degli effetti degli androgeni sulla libido è che la risposta genitale femminile (secrezione vaginale) è fondamentalmente dissociata dalla cognizione o dalla percezione dell’eccitazione sessuale. Si osserva spesso che la risposta genitale non è percepita come un aumento dell’eccitazione sessuale nelle donne, mentre negli uomini la risposta erettile aumenta in modo inequivocabile la libido, contribuendo a modulare ulteriormente il desiderio e la funzione (contribuendo al mantenimento dell’erezione). [1]. Eppure, il trattamento delle disfunzioni sessuali nelle donne attraverso il miglioramento dei sintomi della secchezza vaginale può essere secondo solo al miglioramento degli affetti (umore, benessere ed energia) nell’efficacia terapeutica.

Il normale ciclo mestruale ovulatorio dell’adulto. [3].

Tuttavia, l’effetto degli ormoni sulla libido femminile è innegabilmente potente. Durante il ciclo ovulatorio-mestruale (OMC), la fase follicolare tardiva, appena prima dell’ovulazione, è caratterizzata da LH e T elevati, Progesterone basso, E2 in aumento (da 5pg/mL nella fase follicolare precoce a un picco di 200-500pg/mL appena prima dell’ovulazione) che diminuisce bruscamente, e FSH in concomitante aumento. [3]. Le donne riferiscono assiduamente che la libido aumenta costantemente nella settimana precedente l’ovulazione e raggiunge un picco intorno al momento dell’ovulazione, per poi essere seguita da un calo precipitoso nella settimana successiva. [6]. Durante l’OMC dell’adulto, la produzione ovarica di T segue un andamento ciclico in cui i livelli di T aumentano durante la fase follicolare e raggiungono un picco approssimativamente per il terzo medio dell’OMC, diminuendo durante l’ultimo terzo (fase luteale) per raggiungere il nadir nei primi giorni della fase follicolare successiva. All’interno del terzo medio, i livelli di T possono essere relativamente stabili o comparire in picchi peri-ovulatori. [1]. In questo caso, il T può avere un’influenza di controllo; oppure, E2, LH e FSH possono essere i fattori principali dell’aumento della libido.

Effetti dei contraccettivi orali sul ciclo mestruale ovulatorio. [3].

I contraccettivi orali dovrebbero teoricamente ridurre la libido riducendo il T libero (gli estrogeni esogeni, spesso associati a un progestinico) e aumentando le SHBG (che lega il T e l’E2). I progestinici esercitano generalmente effetti antiandrogeni, sono associati a una diminuzione dell’espressione dell’AR e la combinazione con gli estrogeni aumenta l’espressione della PR. [4]. [5]. Sebbene i contraccettivi orali siano associati a una diminuzione della libido con una certa rilevanza, l’effetto non è robusto e si osservano eccezioni. Queste sono solitamente attribuite a differenze qualitative nella popolazione di donne che utilizzano contraccettivi orali, che possono avere un’ansia di tratto più bassa e quindi affetti più positivi (umore, benessere ed energia), una ridotta prevalenza di problemi sessuali e comportamenti e atteggiamenti sessuali generalmente più permissivi (forse anche un Testosterone endogeno di base più alto).

Effetti della menopausa sul ciclo ovulatorio mestruale [3].

Gli effetti più evidenti del potenziamento della libido nelle donne da parte del Testosterone derivano dalla somministrazione della TOS (terapia ormonale sostitutiva) a donne senza problemi sessuali. Tuttavia, ciò comporta ancora una certa confusione. La popolazione di donne a cui viene prescritta la TOS è generalmente in perimenopausa (in fase di transizione verso la riduzione, la diminuzione o la totale abolizione pratica della secrezione di E2 e Progesterone che caratterizza la menopausa). Le femmine di ratto ovariectomizzate a cui viene somministrato il solo E2 (Estradiolo Benzoato) sono moderatamente ricettive dal punto di vista sessuale, mentre il trattamento con E2 + Progesterone le rende pienamente ricettive e proattive dal punto di vista sessuale. [6]. La terapia ormonale sostitutiva per le donne somministrata come estrogeno + Testosterone (e in genere Testosterone sovrafisiologico) aumenta costantemente la libido nelle donne senza problemi sessuali. Mentre gli estrogeni esogeni riducono il Testosterone libero e gli estrogeni biodisponibili, aumentando di fatto le SHBG, il Testosterone esogeno aumenta il Testosterone libero e gli estrogeni biodisponibili riducendo le SHBG e l’aromatizzazione del T a E2. Sorge spontanea la domanda: qual è il contributo – positivo, negativo o neutro – dell’aumento degli estrogeni biodisponibili sulla libido? E nelle donne rispetto agli uomini?

Inoltre, la terapia ormonale sostitutiva di solito migliora l’umore, il benessere e l’energia: data l’influenza dominante degli affetti sulla libido nelle donne, gli effetti dell’E2+T sono solo indiretti, in quanto migliorano questi fattori?

Inoltre, con la somministrazione a lungo termine della TOS alle donne in menopausa e in postmenopausa, si verifica alla fine (dopo almeno diversi mesi) una diminuzione del miglioramento della libido. Questo fenomeno è stato variamente attribuito a tre fattori potenzialmente confondenti:

  • Che sia l’aumento in sé o il grado di variazione delle concentrazioni di Testosterone, piuttosto che la quantità assoluta di Testosterone, a determinare l’aumento della libido; una volta che le variazioni delle concentrazioni di T si riducono, sembrerebbe che la libido si riduca o si riduca in modo analogo.
  • Che esiste una diminuzione della sensibilità all’AR legata all’età (nelle donne come negli uomini) e che, con l’avanzare dell’età, la loro sensibilità diminuisce.
  • Che vi sia una desensibilizzazione agli effetti comportamentali (cioè alla libido) degli androgeni. Bancroft e colleghi hanno proposto l’ipotesi della desensibilizzazione come quadro ipotetico per spiegare le apparenti contraddizioni degli effetti Testosterone-libido nelle donne. [1]. [2].

Ipotesi di desensibilizzazione

Un tentativo teorico di spiegare le differenze di sesso negli effetti degli androgeni sulla libido. [1]. [2].:

1-La maggiore variabilità della sensibilità agli androgeni nelle donne potrebbe derivare da una maggiore variabilità genetica nelle donne, sulla base del fatto che in esse la risposta comportamentale agli steroidi gonadici è meno determinante rispetto agli uomini.

2-Una delle conseguenze dei livelli di T molto più elevati negli uomini è che essi mostrano effetti mascolinizzanti, come l’aumento della crescita e della massa muscolare, che dipendono dagli effetti anabolizzanti periferici del T. È stato ipotizzato che se i maschi fossero sensibili agli effetti del T sul sistema nervoso centrale come le femmine, gli effetti comportamentali di questi livelli mascolinizzanti sarebbero disadattivi (si veda al precedente articolo sugli effetti degli steroidi anabolizzanti-androgeni sulla libido negli uomini: Funzione del recettore degli androgeni nel SNC (maschi)). Pertanto, nel maschio è necessario ridurre la reattività agli effetti degli androgeni nel cervello.

3-L’esposizione a livelli di T sostanzialmente più elevati durante lo sviluppo fetale e anche durante le prime settimane postnatali [il picco perinatale] potrebbe essere responsabile della desensibilizzazione del SNC agli effetti del T nel maschio. Tale desensibilizzazione agirebbe presumibilmente a livello genomico piuttosto che nella fase recettoriale dell’azione ormonale… e a breve termine, sia l’esposizione al T che al DHT determina una sovraregolazione dell’AR. Una conseguenza di tale desensibilizzazione nell’uomo sarebbe che le variazioni geneticamente determinate nella risposta dei recettori del SNC al T verrebbero “appiattite”, consentendo livelli molto più elevati di T dalla pubertà in poi senza iperstimolazione dei meccanismi del SNC.

4-Senza questa desensibilizzazione nelle femmine, la variabilità genetica di base sarebbe più evidente, a livelli molto più bassi di T, e si manifesterebbe come una maggiore variabilità nella reattività comportamentale, dimostrata a partire dal primo sviluppo adolescenziale.

5-L’evidenza di studi su donne con iperplasia surrenalica congenita (CAH), in particolare la varietà a perdita di sale associata a livelli più elevati di T durante lo sviluppo fetale, mostra non solo un certo grado di mascolinizzazione del comportamento, ma anche bassi livelli di interesse sessuale. Sebbene in questi casi vi sia una serie di fattori che potrebbero compromettere il normale sviluppo sessuale, questa evidenza è coerente con l’esistenza di un certo grado di desensibilizzazione agli elevati livelli fetali di T, che diminuiscono e rimangono bassi dopo la nascita quando la CAH viene trattata.

6-Una domanda interessante è se questo ipotetico meccanismo di desensibilizzazione sia un “effetto organizzativo” dell’alto T che è operativo solo durante lo sviluppo precoce, o se tale soppressione sia possibile se l’esposizione ad alti livelli avviene più tardi nello sviluppo. In molti degli studi sulla TOS esaminati in precedenza sono state riportate prove di “tolleranza” agli [effetti comportamentali sulla libido del] T sovrafisiologico. Ciò suggerisce che tale desensibilizzazione potrebbe verificarsi anche più tardi nella vita, almeno in una certa misura… Tuttavia, è possibile che nelle donne, con l’avanzare dell’età, si verifichi un declino della sensibilità all’AR paragonabile a quello riscontrato negli uomini.

Conclusione

Mentre gli androgeni endogeni (T e DHT) esercitano un chiaro effetto sulla libido negli uomini, nelle donne gli effetti del T sono meno chiari, nonostante una maggiore reattività comportamentale, dovuta a una maggiore sensibilità agli effetti dell’umore, dell’energia e del benessere, nonché ai capricci di una complessa interazione tra ciclo ovulatorio-mestruale e comportamento.

Gli androgeni sovrafisiologici aumentano generalmente la libido negli uomini (anche in quelli normali e sani) e nelle donne, ma le modifiche chimiche degli androgeni possono influire sul fatto che determinati androgeni esercitino un effetto di potenziamento o addirittura di soppressione (ad esempio, il Nandrolone) sulla libido sia negli uomini che nelle donne.

È indispensabile che il lettore comprenda l’importante ruolo della Dopamina e del sistema eccitatorio e la modulazione della libido da parte degli ormoni steroidei attraverso i circuiti della dopamina. Per approfondire questo aspetto della libido negli esseri umani (sia negli uomini che nelle donne), consultare la sezione Dopamina e libido (dal precedente articolo sugli effetti degli steroidi anabolizzanti-androgeni sulla libido maschile). Sebbene sia difficile distinguere gli effetti del Testosterone sul comportamento sessuale nelle donne da quelli degli estrogeni, di cui il Testosterone esogeno aumenta la biodisponibilità, esistono prove inconfutabili che il Testosterone a dosi sovrafisiologiche aumenta la libido nelle donne senza problemi sessuali.

L’ipotesi della desensibilizzazione è un quadro teorico per spiegare le apparenti contraddizioni tra i sessi (e tra le donne) negli effetti degli androgeni sulla libido.

Gli uomini sono semplici, il Testosterone governa chiaramente la funzione sessuale e la libido (con una certa influenza dell’aromatizzazione in Estradiolo, in particolare nel SNC e nel cervello). Le donne sono più sfaccettate nelle dinamiche del loro ambiente ormonale e per trarre qualsiasi inferenza sugli effetti ormonali sul comportamento femminile è necessario un modello teorico ricco di sfumature, un osservatore informato e una lente granulare, anche solo per tentare una descrizione razionale.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

  • Fonte studi articolo Type-IIx

[1] Bancroft, J. Androgens and sexual function in men and women. In: Bremner, W., Bagattel, C., eds. Androgens in health and disease. Totowa: Humana Press.

[2] Bancroft, J. (2002). Sexual effects of androgens in women: some theoretical considerations. Fertility and Sterility, 77, 55–59. doi:10.1016/s0015-0282(02)02961-8

[3] Chidi-Ogbolu N, Baar K. (2019). Effect of Estrogen on Musculoskeletal Performance and Injury Risk. Front Physiol.;9:1834. doi:10.3389/fphys.2018.01834

[4] Eyster, K. M. (Ed.). (2016). Estrogen Receptors. Methods in Molecular Biology. doi:10.1007/978-1-4939-3127-9

[5] Sansone, A., Romanelli, F., Sansone, M., Lenzi, A., & Di Luigi, L. (2016). Gynecomastia and hormones. Endocrine, 55(1), 37–44. doi:10.1007/s12020-016-0975-9

[6] Pfaus, J. G. (2009). Pathways of Sexual Desire. The Journal of Sexual Medicine, 6(6), 1506–1533. doi:10.1111/j.1743-6109.2009.01309.x

AAS, Anti-estrogeni, Effetti collaterali, Endocrinologia, Inibitore della Aromatasi, Integrazione OTC, SARM, SERM, Supplementazione farmacologica

AAS ed effetto sulla libido [negli uomini]

Introduzione:

In questo articolo mi concentrerò sugli effetti degli androgeni sulla libido negli uomini (nel prossimo articolo analizzerò gli effetti degli androgeni sulla libido nelle donne). Verrà inoltre presentato il Nandrolone come controesempio al generale aumento della libido da parte degli androgeni e verranno enumerati e discussi i meccanismi putativi che ostacolano la libido e la funzione sessuale. Infine, verrà discusso il neurotrasmettitore dopamina e la sua influenza sul sistema eccitatorio, in particolare la sua relazione con la soppressione della libido da parte del Nandrolone. Si ipotizza un nuovo meccanismo in base al quale il Nandrolone contribuisce probabilmente a sopprimere la libido attraverso un aumento del metabolismo della dopamina.

Negli uomini, gli androgeni endogeni Testosterone (T) e il suo prodotto della 5α-reduttasi, il DHT, nonché l’Estradiolo, esercitano un chiaro effetto organizzatore e attivatore sul comportamento sessuale, compreso il desiderio sessuale (libido) che è riconducibile allo spermarca (la comparsa della prima eiaculazione) e alla maturazione (la pubertà nel maschio è associata a un aumento di 18 volte delle concentrazioni di Testosterone endogeno). [1].

Gli uomini si differenziano ampiamente dalle donne per quanto riguarda la libido. Pochi sosterrebbero, nonostante alcune variazioni e l’esistenza di relativi outlier, che gli uomini non siano caratteristicamente più virili delle donne. Eppure, nonostante un ampio consenso tra i ricercatori biologi e biomedici, così come tra i non addetti ai lavori, sul fatto che il Testosterone sia implicato nelle differenze di sesso nella libido e che anzi migliori la libido, in letteratura si trovano prove sorprendentemente contrastanti su questo argomento, in particolare per quanto riguarda le differenze nelle e tra le donne. Gli effetti particolari degli androgeni sulla libido nelle donne sono discussi nella seconda parte di questa serie.

  • Definizioni

Libido: desiderio o interesse sessuale che nasce dall’eccitazione e dalla risposta centrale, che si manifesta con pensieri sul sesso accompagnati da una risposta genitale. [1].

Funzione sessuale: concetto più ampio che comprende le misure della libido (ad esempio, il Male Sexual Health Questionnaire: desiderio sessuale [comprehensive]), come un aspetto o una componente.

Gli steroidi anabolizzanti-androgeni (AAS) o gli androgeni migliorano, con differenze tra molecole, la funzione sessuale (agendo sul SNC e sui tessuti genitali). [2].

Effetto soglia

È chiaro che la TRT (terapia sostitutiva del Testosterone) somministrata terapeuticamente a un uomo ipogonadico allevierà quasi certamente i sintomi della scarsa libido, in assenza di una patologia organica della funzione sessuale.

Concettualmente, la visione medica prevalente è che le concentrazioni di Testosterone negli uomini sono soggette a un effetto soglia, con una linea di base stabilita di concentrazioni normali di Testosterone totale (TT) e Testosterone libero (fT) (normale TT 450 – 1.000 ng/dL e fT 1 – 2% di TT), al di sotto della quale prevalgono gli effetti negativi sulla libido e sulla funzione sessuale; e al di sopra della quale si manifestano pochi cambiamenti comportamentali.

La TRT per alleviare i sintomi dell’ipogonadismo (compresa la scarsa libido) mostra effetti chiari e consistenti, aumentando generalmente la frequenza dei rapporti sessuali e della masturbazione. Tuttavia, è necessario fare importanti distinzioni tra i pazienti che utilizzano la TRT. In primo luogo, la TRT viene spesso prescritta a uomini anziani, altrimenti sani e con relazioni stabili, il che aumenta naturalmente le opportunità di rapporti sessuali. La TRT viene prescritta più frequentemente in culture che hanno una visione liberale della masturbazione e ne riportano onestamente la frequenza. In effetti, gli uomini differiscono da una cultura all’altra per quanto riguarda la manifestazione della libido come comportamento masturbatorio [3]; e la popolazione dei consumatori di AAS o androgeni (ad esempio, per obiettivi di miglioramento del fisico o delle prestazioni) può essere qualitativamente diversa da quella della TRT. Pertanto, le misure dei cambiamenti della libido causati dagli androgeni devono necessariamente essere misurate in modo da non essere influenzate da questi fattori culturali o socio-relazionali.

Esiste davvero un “effetto tetto” ai livelli endogeni, al di sopra del quale gli androgeni non hanno alcun effetto sulla libido?

È interessante notare che le prove suggeriscono fortemente l’assenza di un limite superiore teorico, o tetto massimo, per gli effetti comportamentali degli androgeni. I dati relativi agli uomini normali e sani (la popolazione a cui si rivolge la visione medica prevalente) suggeriscono che non esiste un limite superiore teorico, o almeno che, se tale limite esiste, è di gran lunga superiore anche ai livelli endogeni normali di androgeni circolanti:

Anderson e colleghi hanno dimostrato che una dose settimanale di 200mg di Testosterone Enantato aumenta l’interesse sessuale in uomini normali e sani. In particolare, i risultati hanno mostrato un aumento dei punteggi della Sottoscala 2 della Sexual Experience Scale, che misura l’entità in cui un individuo cerca o permette (piuttosto che evita o rifiuta) stimoli sessuali di tipo audiovisivo o immaginario; si tratta, quindi, di un indice di interesse sessuale indipendente dall’interazione con un partner (maggiore validità rispetto alla frequenza del coito, poiché la disponibilità di un partner romantico influenza la frequenza delle attività sessuali; la frequenza della masturbazione è influenzata culturalmente; ecc.) [4].

Su e colleghi hanno dimostrato che una dose giornaliera di 240mg di Metiltestosterone ha aumentato l’eccitazione sessuale su scala analogica visiva (VAS) in uomini normali e sani. [5].

Moss e colleghi hanno dimostrato che gli atleti maschi che fanno uso di androgeni si impegnano in una maggiore frequenza di rapporti sessuali e raggiungono un numero più elevato di eiaculazioni settimanali (tutti i soggetti avevano la disponibilità di un partner sessuale) rispetto alle loro controparti che non fanno uso di androgeni. [6].

Funzione del recettore degli androgeni nel SNC (maschi)

I modelli di knockout del recettore degli androgeni (ARKO) sono uno strumento utile per studiare la funzione dei T/androgeni. Nei tessuti del SNC, l’eliminazione del recettore AR (espressione nulla) provoca nei roditori maschi un comportamento privo di attività sessuale e aggressività. [7].

Ciò ha implicazioni teleologiche: non è solo un costrutto sociale che ci si aspetta che gli uomini, entro i limiti della società, siano l’inseguitore romantico (chiedere un appuntamento, piuttosto che lo faccia la donna); e forse anche che mostrino aggressività in camera da letto (essere un gentiluomo per le strade, ma una bestia tra le lenzuola). È probabile che le pressioni ambientali e l’interesse della specie umana per la riproduzione si basino sul fatto che gli uomini affermino il loro ruolo sessuale nella competizione per le compagne e che questa competizione sia necessariamente legata alla prestanza fisica. Come spesso accade, la società interagisce con la biologia, definendo i confini dell’aggressività maschile e della ricerca sessuale.

L’ipotesi della desensibilizzazione (che verrà approfondita nel prossimo articolo) descrive un modello teorico che trae inferenze su alcuni probabili processi biologici ed epigenetici che determinano la desensibilizzazione comportamentale agli androgeni nei maschi a causa dell’aumento perinatale del Testosterone (e, di conseguenza, la manifestazione di comportamenti potenzialmente disadattivi se tale desensibilizzazione viene abbandonata, in età adulta, quando i livelli di T aumentano di 18 volte). In particolare, Bancroft e colleghi sostengono che “l’esposizione a livelli di T sostanzialmente più elevati durante lo sviluppo fetale e anche durante le prime settimane postnatali [il picco perinatale] potrebbe essere responsabile della desensibilizzazione del SNC agli effetti del T nel maschio. Tale desensibilizzazione agirebbe presumibilmente a livello genomico piuttosto che nella fase recettoriale dell’azione ormonale… e a breve termine, sia l’esposizione al T che al DHT determina una sovraregolazione dell’AR. Una conseguenza di tale desensibilizzazione nel maschio consisterebbe nelle variazioni geneticamente determinate nella reattività dei recettori del SNC al T che verrebbero “appiattite”, consentendo livelli molto più elevati di T dalla pubertà in poi senza iperstimolazione dei meccanismi del SNC.” [1].

La diminuzione della libido Nandrolone-correlata:

Un farmaco in particolare, utilizzato clinicamente e terapeuticamente negli uomini e nelle donne, che rappresenta un controesempio all’apparente aumento della libido da parte degli androgeni è il Nandrolone. Infatti, è spesso associato a una riduzione della libido. [8]. Una logica non dichiarata – forse poco rassicurante – del suo uso negli uomini con HIV, piuttosto che il Testosterone, è quella di ridurre la libido (e quindi di ridurre le interazioni sessuali tra uomini gay per ridurre la diffusione della malattia).

Hulsbæk e colleghi hanno somministrato il Nandrolone in dosi diverse a tre gruppi: (1) uomini il cui Testosterone totale (TT) era ≥11 nmol/L (100 mg di Nandrolone Decanoato ogni tre settimane), (2) uomini il cui TT era <11 nmol/L (200mg di Nandrolone Decanoato ogni tre settimane) e (3) donne (50mg ogni tre settimane), per 12 settimane. I risultati non hanno mostrato alcuna incidenza di aumento della libido da parte del Nandrolone Decanoato (0/9 donne e 0/3 uomini; 1 incidenza di aumento della libido è stata riportata nel gruppo placebo, a cui è stato somministrato un veicolo inattivo a base di olio senza androgeni). [9].

Prolattina

È stato affermato che è improbabile che il Nandrolone diminuisca la libido aumentando la Prolattina. Mentre alti livelli di Prolattina negli uomini, come nel caso degli adenomi che secernono Prolattina, sono associati a sintomi di ipogonadismo (cioè bassa libido) e persino galattorrea (lattazione), è improbabile che il Nandrolone aumenti la Prolattina (almeno alle dosi utilizzate nella pratica comune). In generale, gli androgeni aromatizzabili (ad esempio, Testosterone [10], MENT [11]) mostrano una tendenza (una tendenza, piuttosto che un effetto significativo) ad aumentare la Prolattina sierica come conseguenza dei loro prodotti aromatici (cioè gli estrogeni) che agiscono come fattori stimolanti la secrezione di Prolattina dall’ipofisi anteriore [10]. Il Nandrolone a dosi inferiori non sembra avere effetti significativi sulla Prolattina sierica (probabilmente a causa di livelli di E2 inferiori alla norma) [12].

Al contrario, gli androgeni non aromatizzabili (ad esempio, Trenbolone, Oxandrolone, ecc.) probabilmente riducono la Prolattina sierica. Questa è un’osservazione empirica basata sui risultati di analisi del sangue umano, nonché la base di un’ipotesi prevalente, a conoscenza di questo autore, avanzata per la prima volta da De Las Heras e colleghi nel 1979. [13].:

Poiché è stato riportato che la secrezione di Prolattina nel ratto maschio è pulsatile (17), l’analisi delle differenze tra i livelli basali di Prolattina basata su una singola determinazione può essere fuorviante. Una possibilità alternativa è che alcuni androgeni siano in realtà inibitori della secrezione di Prolattina. Nei nostri studi, i valori più bassi tra tutti i gruppi sono stati ottenuti negli animali trattati con Diidrotestosterone o Androstanediolo, anche se le differenze non hanno mai raggiunto la significatività. Nolin et al. (11) hanno riportato che il Diidrotestosterone ha soppresso in modo significativo i livelli di Prolattina in ratti femmina intatti.

Tra i fattori che probabilmente influenzano l’incapacità del Nandrolone di aumentare – e persino di diminuire – la libido vi sono [8]:

  • Estrogeni*: Il nandrolone tende a determinare livelli di estrogeni sub-normali negli uomini a dosi terapeutiche fino a 200mg settimanali. Dopo 6 settimane, l’Estradiolo sierico (E2) si è ridotto a 11 ± 9pg/mL con una dose settimanale di 100mg di Nandrolone Decanoato e a 14 ± 4pg/mL con una dose settimanale di 200mg di Nandrolone Decanoato in uomini normali [14]. L’influenza degli estrogeni e dell’Estradiolo sulla libido non è stata stabilita, né negli uomini né nelle donne; tuttavia, alcune indicazioni suggeriscono una curva a forma di U inversa rispetto alle concentrazioni di Estradiolo e alla libido (con concentrazioni troppo basse e troppo alte che causano riduzioni della libido).
  • 5α-riduzione a DHN, un androgeno indebolito: Il Nandrolone, a differenza del Testosterone che viene convertito in DHT, più potente, nel SNC e nei tessuti sessuali dalla 5α-reduttasi, diminuisce la sua potenza androgena in questi organi bersaglio producendo DHN (5α-diidronandrolone). È stato dimostrato che gli inibitori della 5α-reduttasi (ad esempio, Dutasteride, Finasteride) che riducono la 5α-riduzione del T in DHT sono associati a una riduzione della libido negli uomini sani. [15].
  • Feedback negativo (inibizione) delle gonadotropine: Il Nandrolone, privo del gruppo metile C-19 del Testosterone, presenta un’omologia più ampia per la superfamiglia dei recettori nucleari, compreso il Recettore del Progesterone (PR), dati gli effetti di questa modifica sulle sue proprietà stereochimiche e sulla sua forma conformazionale. Pertanto, contribuisce a disregolare la secrezione di gonadotropine regolata dal GnRH ipotalamico, che comprende l’interazione tra la secrezione dell’Ormone Luteinizzante (LH) e dell’Ormone Follicolo-Stimolante (FSH) dall’ipotalamo [regolatori positivi], della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e dell’inibina dalle cellule del Sertoli [regolatori negativi] e del T dalle cellule di Leydig [regolatore negativo], in modo più pluripotente rispetto al Testosterone. Il Nandrolone serve a disregolare questo sistema di regolazione agendo per:
    –esercitare un feedback negativo sull’ipofisi (secrezione di LH) attraverso la sua aromatizzazione, anche se ridotta, in Estradiolo e maggiormente in Estrone
    -rallentare la frequenza degli impulsi dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) ipotalamico mediante un’azione androgena ed estrogenica
    -disregolare la regolazione ipotalamica del T e delle gonadotropine attraverso la segnalazione/pulsatilità del dendro KNDy come analogo del progestinico o del Progesterone
    -aumentano l’espressione della Prolattina ad alte dosi (attraverso il suo prodotto aromatico, l’Estrone e, in misura minore, l’Estradiolo) – l’elevata Prolattina sierica ha un ruolo terziario nella riduzione della libido (principalmente agendo sull’ipotalamo). [16].
  • Aumento del metabolismo della Dopamina (cioè della sua degradazione netta): A conoscenza di questo autore, si tratta di un nuovo meccanismo putativo, mai proposto prima, per il modo in cui il Nandrolone può contribuire alla riduzione della libido: il Nandrolone aumenta l’acido omovanillico (HVA) nel siero dell’uomo [14], riflettendo il suo metabolismo (cioè la sua degradazione), ed è probabilmente correlato alla riduzione del numero di recettori della Dopamina, L’acido omovanillico (HVA) sierico è cambiato significativamente con il Nandrolone Decanoato a 100mg settimanali (+17,6 ± 7,7 pmol/L) e con il Nandrolone Decanoato a 300mg settimanali (+11,0 ± 3,3 pmol/L), ma non nei gruppi di Testosterone Enantato a 100mg o di Testosterone Enantato a 300mg settimanali [14]. Quindi, anche a dosaggi clinici terapeutici, esiste un effetto del Nandrolone sul metabolismo della Dopamina. Gli stimoli erotici di natura audiovisiva riducono l’HVA [17], riflettendo l’aumento dell’attività dopaminergica associata all’eccitazione sessuale. Ne consegue quindi che, se l’attività dopaminergica è parte integrante della libido e delle manifestazioni della risposta genitale e dei pensieri sul sesso derivanti dall’eccitazione centrale (riflessa dalla diminuzione dell’HVA), gli effetti del Nandrolone sul metabolismo della Dopamina (riflessi dall’aumento dell’HVA) potrebbero determinare una riduzione dell’eccitazione sessuale.

*Il ruolo esatto dell’Estradiolo in ogni area della funzione sessuale maschile, compresa la libido, la funzione erettile e la spermatogenesi, è difficile da determinare con esattezza. Un complesso equilibrio di Testosterone, Estradiolo, Aromatasi ed ER nei testicoli, nel pene e nel cervello conferma un’interazione ormonale indispensabile e altamente regolata degli estrogeni nell’uomo. Gli ER e l’Aromatasi condividono le posizioni topografiche con i feromoni nel cervello, rendendo chiaro che gli estrogeni contribuiscono allo sviluppo sessuale precoce e al comportamento sessuale in età adulta. Gli estrogeni possono sostenere la libido e influenzare la quantità di recettori della serotonina nel cervello, modulando l’umore, lo stato mentale, la cognizione e le emozioni. La funzione erettile è influenzata negativamente dall’esposizione agli estrogeni nelle prime fasi dello sviluppo del pene e l’esposizione all’Estradiolo nel pene maturo porta a un aumento della permeabilità vascolare con conseguente aumento della disfunzione erettile. La disfunzione erettile dovuta a una maggiore esposizione all’Estradiolo è indipendente dal livello di Testosterone. Inoltre, la spermatogenesi dipende in qualche misura dall’Estradiolo, poiché tutte le cellule coinvolte nel processo di produzione dello sperma contengono Aromatasi ed esprimono ER. Infine, i livelli di Estradiolo devono essere presi in considerazione quando si trattano uomini con TRT, poiché i livelli di estradiolo inferiori a 5ng/dl sono correlati a una diminuzione della libido.

Inoltre, l’Estrone, che rappresenta il maggior metabolita della aromatizzazione del Nandrolone, essendo meno potente del Estradiolo (circa il 4% dell’attività estrogenica del E2) nelle attività tissutali, aggrava la condizione di riduzione della libido e della funzionalità erettile negli utilizzatori di questo progestinico .

Dopamina e libido

Il sistema eccitatorio stimola la libido, mentre il sistema inibitorio stimola la ricompensa sessuale, la sedazione e la sazietà. Il nucleo del sistema eccitatorio si trova nei sistemi cerebrali della Dopamina (DA) (incertoipotalamico e mesolimbico) che collegano l’ipotalamo e i sistemi limbici e comprende le Melanocortine (MC), l’Ossitocina (OT) e la Noradrenalina (NE). Il sistema inibitorio contiene i sistemi cerebrali degli oppioidi, degli Endocannabinoidi (ECB) e della Serotonina (5-HT), che si attivano durante i periodi di inibizione sessuale e bloccano il sistema eccitatorio. [18].

I farmaci che stimolano l’attivazione della DA ipotalamica o che bloccano il rilascio di ECB o 5-HT e/o il legame postsinaptico possono stimolare la libido. [18].

Gli ormoni steroidei attivano i meccanismi di eccitazione sessuale dirigendo la sintesi di enzimi e recettori per i sistemi neurochimici interattivi di DA, NE, MC e OT, che agiscono nelle regioni cerebrali ipotalamiche e limbiche per stimolare l’eccitazione sessuale, l’attenzione e i comportamenti. L’attivazione di questi sistemi neurochimici eccitatori smorza l’influenza dei meccanismi inibitori, quali:

  • gli oppioidi endogeni rilasciati nella corteccia, nel sistema limbico, nell’ipotalamo e nel mesencefalo durante un orgasmo o una ricompensa sessuale (che inducono un periodo refrattario e una diminuzione dell’espressione dell’AR nelle regioni ipotalamiche e limbiche)
  • ECB che mediano la sedazione e
  • 5-HT, che viene elevata in queste regioni per indurre refrattarietà e sazietà sessuale. [18].

L’Estradiolo (E2) facilita il rilascio di DA e il Testosterone (T) potenzia la sintesi di Ossido Nitrico che controlla il rilascio di DA nei ratti (86-88). [18]. Pertanto, gli ormoni steroidei endogeni sembrano porre le basi – [un effetto priming] – per un aumento della sintesi e del rilascio di DA durante i periodi in cui la risposta sessuale potrebbe essere potenziata. [18].

Il lavoro comportamentale (ad esempio, il corteggiamento negli esseri umani o l’attraversamento di griglie elettrificate per raggiungere una compagna nei ratti maschi) per acquisire la ricompensa sessuale, considerato analogo alla libido nella ricerca osservazionale sugli animali, è ridotto dalla castrazione, indicando che l’azione degli steroidi gonadici nel cervello è necessaria per lo sviluppo e/o il mantenimento di questo comportamento strumentale. Il lavoro comportamentale per acquisire la ricompensa sessuale (cioè la libido) è analogamente ridotto da lesioni all’amigdala basolaterale, una regione cerebrale che concentra gli steroidi, e dalla somministrazione di un antagonista della Dopamina al nucleo accumbens all’interno del sistema limbico. Questo comportamento strumentale viene ripristinato nei ratti maschi con lesioni all’amigdala basale dall’infusione di anfetamina nel nucleo accumbens, indicando che il rilascio mesolimbico di DA è parte integrante della libido. [18].

Esiste un nesso preciso tra gli ormoni steroidei (ad esempio, androgeni ed estrogeni), l’attività della Dopamina e la libido. Gli steroidi sessuali endogeni innescano la sintesi e il rilascio di Dopamina nei centri cerebrali chiave per sostenere le funzioni sessuali e la Dopamina stimola il sistema eccitatorio centrale per governare la libido e il conseguente comportamento sessuale.

Conclusione

Gli androgeni endogeni (Testosterone e DHT) esercitano un chiaro effetto sulla libido negli uomini; effetto nel quale è implicato anche l’Estradiolo. Gli androgeni sovrafisiologici generalmente aumentano la libido negli uomini (anche in quelli normali e sani), ma le modifiche chimiche degli androgeni possono influire sul fatto che determinati androgeni esercitino un effetto di aumento o addirittura di soppressione della libido. In generale, l’eccezione conferma la regola per quanto riguarda l’affermazione che gli androgeni tendono ad aumentare la libido negli uomini.

Il Testosterone, in quanto ormone sessuale maschile primario, ha la funzione biologica di controllare l’espressione del comportamento sessuale e aggressivo maschile, che deve necessariamente essere collegato alla prestanza fisica per quanto riguarda i vantaggi adattativi e competitivi per promuovere la sopravvivenza della specie umana.

I meccanismi dell’influenza degli androgeni sulla libido coinvolgono il neurotrasmettitore Dopamina e la sua attivazione del sistema eccitatorio, nonché gli effetti indiretti degli estrogeni, l’amplificazione periferica e la diminuzione, le gonadotropine dell’Asse Ipotalamo-Ipofisi-Gonadi, gli effetti sul metabolismo della Dopamina e persino gli effetti terziari sulla libido della Prolattina.

Per gli uomini è semplice: il Testosterone governa chiaramente la funzione sessuale e la libido (con una certa influenza dell’aromatizzazione in Estradiolo, in particolare nel SNC e nel cervello).

Nella prossimo articolo, analizzeremo come le donne siano più sfaccettate nelle dinamiche del loro ambiente ormonale e le ramificazioni dei cambiamenti ormonali del ciclo ovulatorio-mestruale; l’influenza predominante degli affetti (umore, benessere ed energia) sulla libido femminile; i problemi che derivano dalla difficoltà intrinseca di disgiungere gli effetti degli androgeni da quelli degli estrogeni nelle donne; l’ipotesi della desensibilizzazione e il suo potere esplicativo nel descrivere le differenze negli effetti degli androgeni sulla libido nelle donne rispetto agli uomini e tra le donne, nonché altri fattori che influenzano la libido e che sono correlati alle difficoltà nell’assegnare la causalità agli effetti degli androgeni esogeni sulla libido femminile.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

  • Fonte studi articolo Type-IIx

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AAS, Cortisol Control, Dimagranti/"Fat Burner", Effetti collaterali, Endocrinologia, Integrazione OTC, Supplementazione farmacologica

“Cortisol Control” e loro senso d’essere…(?)

Introduzione:

Nella mentalità del Bodybuilder nella media, vi sono due molecole quasi identiche che vengono messe l’una contro l’altra in una guerra apparentemente inutile per spostare l’equilibrio di potere da una parte (anabolismo) all’altra (catabolismo). In realtà, in fisiologia, si mantiene una situazione di stallo, a meno che, appunto, non intervenga qualcosa nell’ambiente a creare un vantaggio per una delle due parti. Le due molecole sono il Testosterone e il Cortisolo. Il Testosterone, ormone intimamente noto a tutti i bodybuilder, è considerato uno steroide anabolizzante per i suoi effetti positivi anabolizzanti e androgeni. Il Cortisolo è spesso definito uno steroide catabolico, in quanto ha l’effetto opposto quando è presente in eccesso; alti livelli di Cortisolo portano alla degradazione muscolare, alla perdita di massa magra e di forza. Sebbene sembrino completamente opposte, le due molecole sono molto simili nella struttura fisica e sono collegate in modo reciproco; ciò significa che quando una è alta (elevata), l’altra è spesso bassa nella sua attività. La relazione tra Testosterone e Cortisolo è importante per i medici e fondamentale per gli atleti. L’esercizio fisico, se eseguito a un’intensità e a un volume adeguati, può aumentare lo stimolo anabolico, con il risultato di muscoli più forti e più grandi.[1] Tuttavia, come molti hanno scoperto a proprie spese, l’esercizio fisico in eccesso può portare a uno stato di indebolimento e catabolismo, noto come sindrome da sovrallenamento.[2-4] Esistono numerosi esempi nella letteratura scientifica che confermano che l’allenamento correttamente calibrato tra volume e intensità può aumentare, specialmente in acuto, il Testosterone, l’Ormone della Crescita, l’IGF-1 e altri segnalatori anabolici, con conseguente miglioramento della prestazione fisica.[4,5] Altri studi dimostrano come l’esercizio ad alto volume e ad alta intensità porti a un aumento dei livelli di ormoni infiammatori e catabolici.[6] Conseguenza, quest’ultima, sine qua non per avere una risposta anabolica di adattamento consequenziale. E’ ovvio che perseverare nello stato di sovrallenamento porta a una riduzione delle prestazioni a lungo termine, alla perdita di massa muscolare e a una diminuzione delle funzioni mentali.[7]

Tanto per fare un esempio a dimostrazione di quanto detto pocanzi, uno studio che ha esaminato i giocatori di rugby nel corso di un torneo ha rilevato che, sebbene il Testosterone si sia abbassato e il Cortisolo sia aumentato alla fine del torneo, nei giorni successivi di riposo si è verificato uno stato anabolico compensativo, che è tornato alla normalità dopo cinque giorni.[8] In ambito ospedaliero, è stato documentato che le persone stressate hanno una reazione maggiore all’ACTH (l’ormone pituitario responsabile della stimolazione della secrezione di Cortisolo) rispetto alle persone normali.[9] Una malattia prolungata o un cattivo stato di salute cronico comportano alti livelli di ormoni catabolici e bassi livelli di ormoni anabolici, tra cui un basso rapporto Testosterone/Cortisolo, con conseguente perdita di massa muscolare.[10]Sono stati raccolti ancora più dati su questo tema nel campo dell’invecchiamento. Con l’avanzare dell’età, i livelli di Testosterone diminuiscono e quelli di Cortisolo aumentano, creando un ambiente ormonale che non supporta la massa muscolare raggiunta durante gli anni della giovinezza.[11] Chiaramente, prestare attenzione all’equilibrio anabolico-catabolico è fondamentale a lungo termine. La misura più spesso citata di questo equilibrio è il rapporto Testosterone-Cortisolo. I bodybuilder sono molto abili nell’aumentare i livelli di Testosterone. Ciò si ottiene facilmente con l’uso di Testosterone esogeno o altri AAS, con conseguenti aumenti impressionanti della massa muscolare e della forza. Tuttavia, durante un allenamento intenso, soprattutto in condizioni ipocaloriche come quelle che si verificano quando i bodybuilder si preparano a una gara, i livelli di stress aumentano e si instaurano condizioni cataboliche. I chili di muscoli guadagnati con fatica possono ridursi sensibilmente, lasciando l’atleta con un aspetto non ottimale. Per evitare ciò, alcuni bodybuilder cercano di controllare i livelli di Cortisolo per via farmaceutica.

Testosterone e suo effetto sul Cortisolo:

Prima di entrare nel merito di farmaci più specifici che abbassano il Cortisolo e i suoi effetti catabolici, è importante rendersi conto che l’atleta “enhanced” spesso non deve preoccuparsi eccessivamente del Cortisolo. L’esercizio fisico, la forma fisica e molti dei farmaci utilizzati per aumentare la massa hanno anche la fortunata conseguenza di abbassare i livelli di Cortisolo e/o la sua attività. L’esercizio fisico contro-resistenza stimola l’ipertrofia muscolo-scheletrica e migliora le condizioni fisiche. Una componente degli effetti dell’esercizio fisico è il miglioramento della sensibilità all’Insulina, una misura della capacità dell’organismo di gestire il Glucosio [e non solo]. Sebbene la relazione tra le due cose non sia chiara, è stato dimostrato che nei maschi si assiste a una diminuzione del Testosterone e a un contemporaneo aumento del Cortisolo. Questo schema di Testosterone basso e Cortisolo alto è associato all’insulino-resistenza.[12] Non è chiaro se sia l’insulino-resistenza a causare il passaggio a un equilibrio catabolico o se un ambiente ormonale catabolico inibisca l’azione dell’Insulina. In ogni caso, gli effetti benefici dell’esercizio fisico sulla sensibilità all’Insulina sembrano favorire un equilibrio anabolico. L’obesità è spesso legata a un basso rapporto Testosterone/Cortisolo. L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene è iperattivo negli uomini obesi e livelli elevati di Cortisolo si riscontrano nelle persone con obesità centrale (prevalentemente grasso addominale).[13] È noto che l’obesità centrale è predittiva di altre malattie metaboliche e che un rapporto alterato tra Testosterone e Cortisolo è prevalente nelle persone con diabete di tipo II, ipertensione e malattie cardiovascolari.[14] Il Testosterone, e probabilmente altri androgeni, ha un effetto soppressivo sulle ghiandole surrenali, zona di provenienza del Cortisolo. Il Cortisolo viene prodotto e secreto sotto l’influenza dell’asse ipotalamo-ipofisi-ghiandola surrenale. L’ipotalamo (una regione del cervello) invia un messaggero chimico chiamato CRH all’ipofisi (una ghiandola situata alla base del cervello) per rilasciare un altro ormone chiamato ACTH. L’ACTH viaggia attraverso il flusso sanguigno fino alle ghiandole surrenali, stimolando la produzione e la secrezione di Cortisolo. Il Testosterone inibisce la risposta delle ghiandole surrenali all’ACTH, determinando una minore produzione di Cortisolo.[15] Esiste anche una attività antagonista tra Testosterone e Cortisolo in loco recettoriale di quest’ultimo. È interessante notare che la gonadotropina corionica umana (hCG) stimola il rilascio sia di Testosterone che di Cortisolo, anche se l’impatto sul Testosterone persiste per un periodo più lungo.[16]

Farmaci che influenzano e che sopprimono i livelli di Cortisolo:

Un altro ormone frequentemente utilizzato dagli atleti “enhanced” è l’Ormone della Crescita umano (hGH). L’hGH è noto per le sue proprietà lipolitiche, oltre che per l’aumento prevalentemente indiretto della massa magra. Il GH promuove la crescita dei tessuti principalmente attraverso l’azione dell’IGF-1, ma le sue proprietà lipolitiche sembrano essere più dirette. Una funzione del GH che può spiegare questo è il suo effetto su un enzima chiamato 11β-idrossisteroide deidrogenasi (11β-HSD). Questo enzima ha due forme, di tipo 1 e 2, che sono coinvolte nel metabolismo del Cortisolo. L’11β-HSD di tipo 1 riattiva il Cortisolo dalla sua forma inattiva, il Cortisone. Il GH inattiva la 11β-HSD di tipo 1, impedendo questo processo enzimatico di riattivazione. Questo effetto si verifica a dosaggi molto bassi (0,17 milligrammi al giorno) e non dipende da cambiamenti nella massa grassa, nell’IGF-1 o nella sensibilità all’Insulina.[17,18] Sembra che due dei PEDs più utilizzati, il Testosterone e il GH, racchiudano parte della loro capacità di spostare il metabolismo verso un equilibrio anabolico nella loro capacità di abbassare il segnale catabolico del Cortisolo.

Una classe di farmaci utilizzati dai bodybuilder per migliorare la composizione corporea e che se in eccesso è associata al deperimento muscolare, è costituita dai farmaci tiroidei. Gli ormoni tiroidei, in specie il più attivo T3, sembrano attivare l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, determinando una maggiore produzione di Cortisolo.[19] Livelli elevati di Cortisolo possono certamente provocare un deperimento muscolare e una perdita di forza, sintomi anche di un eccesso di ormoni tiroidei.

Aminoglutetimide

Oltre ai farmaci con effetti incidentali sui livelli di Cortisolo, esistono farmaci con azioni più specifiche contro questo ormone. Il più noto e comunemente usato di questo gruppo è l’Aminoglutetimide (Cytadren®).[20] L’Aminoglutetimide è un farmaco che agisce sulla biosintesi steroidea bloccando l’azione di diversi enzimi coinvolti nella sintesi degli steroidi.[21,22] I bodybuilder di solito assumono l’Aminoglutetimide solo per brevi periodi, durante il periodo più catabolico dell’allenamento pre-gara, poiché può causare una serie di effetti collaterali, tra cui anoressia, nausea, vomito, debolezza, emorralgia e squilibri elettrolitici.[23] L’Aminoglutetimide viene assunta durante questa fase catabolica per la sua presunta capacità di abbassare il Cortisolo, con conseguente minore perdita di massa muscolare e minore ritenzione di liquidi. Tuttavia, gran parte dell’effetto di miglioramento del fisico imputabile al farmaco potrebbe essere dovuto a un’altra sua proprietà usata clinicamente, ovvero l’inibizione dell’Aromatasi.[24] Come ben sappiamo, l’Aromatasi è un complesso enzimatico che converte gli androgeni in estrogeni, favorendo, se in eccesso, la ritenzione idrica e la distribuzione del grasso con modello femminile (oltre a possibile comparsa di ginecomastia ecc…). Riducendo l’Aromatasi, e quindi gli estrogeni, in particolare l’Estradiolo, molti bodybuilder salgono sul palco più duri e magri, attribuendo questo aspetto prettamente alla riduzione del Cortisolo. In realtà, l’Aminoglutetimide è più efficace nel ridurre l’attività dell’Aromatasi e i livelli di estrogeni che nell’influenzare il Cortisolo. Sembra che l’organismo sia in grado di compensare la soppressione parziale da parte di basse dosi di Aminoglutetimide aumentando la stimolazione dell’ACTH sulla secrezione di Cortisolo [21[, anche se ciò avviene nel medio-lungo termine. L’inibizione dell’Aromatasi avviene a dosi più basse, forse fino a 125mg al giorno, mentre per abbassare i livelli di Cortisolo è necessario un minimo di 500-750mg al giorno.[25] Questa combinazione di inibizione dell’Aromatasi e soppressione del Cortisolo si riscontra anche con altri farmaci, che però hanno perso il loro favore in quanto sono stati sviluppati inibitori dell’Aromatasi più potenti e specifici che non influiscono sui livelli di Cortisolo.[26]

Trilostano

In ambito clinico, esistono diverse altre opzioni per sopprimere i livelli elevati di Cortisolo, come quelli riscontrati nella sindrome di Cushing. Tutti questi farmaci agiscono bloccando gli enzimi coinvolti nella produzione degli ormoni steroidei; alcuni sono più potenti e selettivi, mentre altri sono deboli o non specifici:

  • Il Trilostano è un’opzione intermedia;
  • l’Aminoglutetimide è efficace, ma richiede dosaggi elevati con frequenti effetti collaterali;
  • il Metyrapone inibisce il riciclo dell’11β- HSD, ma comporta molti effetti collaterali oltre ad essere estremamete costoso;
  • il Ketoconazolo è un potente inibitore, ma sopprime la produzione di androgeni (non un problema per gli “enhanced” ), più del Cortisolo, e causa forte tossicità epatica;
  • l’Etomidato è l’agente più potente, ma richiede iniezioni endovenose. [27,28]

Esistono altri farmaci interessanti che possono influenzare gli effetti del Cortisolo, ma non c’è una base di esperienza da cui giudicare le loro azioni.

RU-486

Per esempio, la RU-486, nota come pillola del giorno dopo perché usata per prevenire gravidanze dopo rapporti sessuali non protetti, diminuisce l’attività dei recettori del Cortisolo.[29]

Anche l’uso di 7-Keto-DHEA, un metabolita alogenato del più famoso DHEA, viene a volte inserito nelle preparazioni alla gara e/o durante regimi di forte restrizione calorica come agente per ridurre i livelli di Cortisolo. Si ritiene che l’interconversione dei due metaboliti idrossilati del DHEA attraverso questo l’11β-HSD1 inibisca in modo competitivo il cortisone, impedendo la conversione di quest’ultimo in Cortisolo.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] Questa inibizione competitiva è stata osservata alla concentrazione di 5-10µM, con l’isomero β che è 7 volte più potente dell’isomero α e il 7-cheto che è anch’esso efficace con un Ki di 1,13+/-0,15µM. 13+/-0,15µM[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] e altrove si è notata un’inibizione concentrazione-dipendente di questo enzima[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] e può interferire con il Corticosterone così come con il Cortisone.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] A seconda del contesto della situazione, i metaboliti ossigenati del DHEA sono sia substrati che inibitori di questo enzima.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] L’applicazione di 25mg di 7-keto tramite una crema per 8 giorni non è riuscita a modificare significativamente i livelli di Cortisolo circolante per 100 giorni di valutazione in volontari maschi altrimenti sani. Dati aneddotici ci suggeriscono, però, che una riduzione sensibile del Cortisolo è raggiungibile con dosi orali da 200 a 500mg/die, con la dose conservativa (200mg/die) più applicata e che ha dato discreti risultati nella pratica.

Il Cortisolo viene metabolizzato nell’organismo da una serie di enzimi, ma due sono interessanti. L’11β- HSD, che converte il Cortisolo dal suo metabolita inattivo, il Cortisone, è possibile causarne una riduzione per via dell’azione di un componente presente nell’estratto di radice di liquirizia.[30] L’uso orale della radice di liquirizia può provocare una perdita di potassio e un’alta pressione sanguigna in caso di consumo eccessivo, ma uno studio ha dimostrato che l’uso topico dell’estratto di liquirizia può stimolare la perdita di grasso sottocutaneo.[31] Un’altra via metabolica del Cortisolo è la 5α- e 5β-riduzione. La 5α-riduzione è il processo responsabile della conversione del Testosterone nel più potente androgeno DHT. Sebbene la 5α-riduzione sia associata a livelli più bassi di Cortisolo, non è chiaro se il metabolita 5α-ridotto sia più potente, come nel caso degli effetti androgeni del Testosterone. È stato dimostrato che livelli elevati dei metaboliti 5α- e 5β-ridotti sono associati all’obesità e all’insulino-resistenza.[32,33] Chiaramente, ci sono molte conseguenze fisiche quando i livelli di Cortisolo sono elevati, soprattutto in presenza di un basso livello di Testosterone. In secondo luogo, sembra che ci siano anche effetti mentali negativi nel caso di livelli elevati di Cortisolo. La depressione grave è associata a livelli elevati di Cortisolo.[34] Diversi rapporti descrivono risposte positive alla terapia di soppressione del Cortisolo in individui depressi.[35,36] Molti di questi individui sembrano essere più sensibili all’ormone ipotalamico, con conseguenti livelli più elevati di ACTH.[37] Il trattamento di livelli elevati di Cortisolo migliora i segni di depressione in circa il 70% dei pazienti affetti da sindrome di Cushing e depressi.[38] Anche per chi non è affetto da depressione, alti livelli di Cortisolo interferiscono con l’elaborazione delle informazioni, rendendo più difficile pensare o prendere decisioni.[39] Questa connessione cortisolo-depressione può spiegare l’alta incidenza di depressione che si verifica dopo il completamento del ciclo, se i livelli di Testosterone scendono troppo rapidamente.

Ricordiamo inoltre che a livelli fisiologici il Cortisolo agisce anche:

  • Aumentando la lipolisi per inibizione delle LPL adipocitarie e insulino-resistenza, in sinergia con catecolammine e GH;
  • Riducendo la sintesi di proteine plasmatiche leganti gli ormoni (CBG, SHBG, TBG).

Conclusioni:

Appurato il fatto che l’uso di “Cortisol Control” per l’atleta “enhanced” è da considerarsi opzionale e spesso non necessario, e che il Cortisolo a livelli fisiologici contribuisce, tra l’altro, ai processi lipolitici, in caso dovesse essere produttivo l’uso di un composto con attività di controllo sul ormone surrenalico possiamo dividere le diverse molecole/composti in tre categorie, ognuna funzionale ad un determinato stato e obbiettivo:

  • Fascia Verde [ prodotti da banco con azione riduttiva sulla percezione dello stress e consequenziale riduzione della secrezione di ACTH e sintesi di Cortisolo; di funzionale utilizzo anche per gli atleti “Natural” in pre-gara]:
  • Ashwagandha (titolata al 5% di withanolidi): 300-600mg/die;
  • Fosfatidilserina (derivata dalla corteccia bovina): 800mg/die;
  • SAMe (S-Adenosil Metionina): 800-1600mg/die.
  • Fascia Gialla [molecole steroidee con attività enzimatica-inibitoria]:
  • 7-Keto-DHEA: 200-500mg/die;
  • Arimistane (Androsta-3,5-diene-7,17-dione): 100mg/die.
  • Fascia Rossa [molecole utilizzate in campo medico per il trattamento di ipercortisolemia]:
  • Aminoglutetimide: 500-750mg/die;
  • Trilostano: 120-240mg/die;
  • Metyrapone: 500-750mg/die;
  • Ketoconazolo: 600-800mg/die;
  • RU-486: 400mg/die.

Se non fosse già abbastanza chiaro, quanto riportato non rappresenta in alcun modo una prescrizione medica o un incitamento all’uso di sostanze dopanti e/o non notificate dal ministero della salute in Italia. Tutto ciò che è stato riportato è a solo scopo scientifico-informativo.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

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AAS, Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

Misurazione del testosterone ematico nei test immunologici

Introduzione:

Un parametro ematico spesso richiesto dagli utilizzatori di AAS è, non a caso, sia prima, durante e dopo il protocollo, il Testosterone. Tuttavia, sembra che ci siano molti equivoci su come interpretare questi valori. Le persone spesso interpretano questi valori come molto precisi. Ma non è così. I risultati delle misurazioni del sangue possono variare notevolmente, senza che i valori medi di Testosterone allo stato stazionario fluttuino nel tempo. In parte questo è il risultato della variazione del dosaggio: le tecniche utilizzate per misurare il Testosterone possono, e spesso lo fanno, dare valori diversi anche se si analizza lo stesso campione due volte. Semplicemente non sono perfette, soprattutto non lo sono i test immunologici o immunodosaggi comunemente utilizzati, che possono essere influenzati anche dalla presenza di altri AAS somministrati per via esogena. In questo articolo spiegherò come funzionano i test immunologici, in modo da poterne apprezzare meglio i risultati. Inoltre, i livelli di Testosterone sono semplicemente fluttuanti. In questo articolo mostrerò come esista una notevole variazione biologica che si traduce in differenze tra due misurazioni di Testosterone effettuate a distanza di giorni o mesi.

Misurazione dei livelli sierici di Testosterone: immunodosaggio.

L’immunodosaggio è un metodo economico e che può essere automatizzato, il che rende interessante per i laboratori commerciali offrire questa opzione. Di solito, questo è il modo in cui il Testosterone viene misurato se ci si sottopone al test (a meno che non si opti esplicitamente per l’altra opzione che tratterò più avanti).

Un immunodosaggio può essere condotto in vari modi, ma i principi fondamentali sono in gran parte gli stessi e quelli che misurano gli ormoni steroidei si basano sul legame competitivo con gli anticorpi. Semplificherò alcune cose, ovviamente, per motivi di brevità.

Quindi vi viene prelevato il sangue e ora volete sapere quanto Testosterone contiene. Più precisamente, si vuole conoscere la concentrazione di Testosterone nel sangue. Pertanto, un immunodosaggio deve captare in qualche modo il Testosterone, ignorando tutto il resto del contenuto ematico. L’immunodosaggio lo fa per mezzo di anticorpi. Gli anticorpi sono molecole che si legano in modo molto specifico a una determinata molecola. In questo modo catturano la molecola di interesse, ignorando tutto il resto (ci sono però alcune avvertenze).

Come funziona? In sostanza, si aggiunge il campione a uno speciale superficie plastica ricoperto di anticorpi. Questa superficie di plastica ricoperta di anticorpi viene anche chiamata fase solida. Come detto, questi anticorpi che ricoprono la superficie di plastica sono molto selettivi nel legare e non legare le molecole da campionare. L’anticorpo ideale per un immunodosaggio lega una e una sola molecola. Nel caso di un immunodosaggio del Testosterone, lega quest’ultimo e nient’altro. In questo modo può legare il Testosterone dal campione di sangue, ignorando tutto il resto.

Ma il “legame” è una cosa, quindi come si passa alla misurazione? Come si ottiene un valore di concentrazione? A tal fine, è necessario generare un segnale. Un segnale che possa essere misurato. Per questo motivo, i cosiddetti test immunologici competitivi prevedono l’aggiunta al campione di una quantità nota di un tracciante marcante. Questo tracciante è l’elemento che emette un segnale che può essere misurato. Una proprietà chiave di questo tracciante marcante è che si lega agli anticorpi – gli stessi a cui si legherà il Testosterone – in modo indirettamente proporzionale alla concentrazione di Testosterone nel campione! È qui che nasce la competizione. Da un lato c’è il Testosterone del campione che si lega a una quantità limitata(!) di anticorpi, dall’altro c’è il tracciante marcante che fa la stessa cosa. Entrambi vogliono legare gli stessi anticorpi: sono in competizione. Maggiore è la concentrazione di Testosterone, maggiore sarà la quantità di Testosterone che si legherà alla quantità limitata di anticorpi e quindi minore sarà la quantità di tracciante marcante che vi si potrà legare. E viceversa.

Una volta atteso un po’, affinché tutti i legami abbiano avuto luogo, si “lava via” la fase solida, in modo che rimangano solo gli anticorpi e ciò che è legato ad essi: il Testosterone e il tracciante marcante.

Con ciò che resta, si può misurare il segnale emesso dal tracciante marcante. Maggiore è la quantità di tracciante marcante, maggiore è il segnale e quindi minore deve essere la concentrazione di Testosterone. Dopo tutto, la quantità di anticorpi a cui legarsi è limitata. Quindi, se c’è molto Testosterone, questo competerà con il tracciante marcante per legarsi agli stessi anticorpi. Di seguito la rappresentazione dello schema:

Fonte immagine: Peter Bond – Molecular exercise physiologist –

Gli elementi arancioni sono gli anticorpi attaccati alla superficie di plastica (linea verticale nera), ovvero la fase solida. Il campione contiene Testosterone (in rosso) a cui viene aggiunto Testosterone marcato (in verde) in quantità nota. Dopo che si sono legati agli anticorpi, si lava via il materiale non legato e si misura il segnale rimanente, cioè la quantità di Testosterone marcato legato agli anticorpi del Testosterone. Più basso è il segnale, più alta è la concentrazione di Testosterone. È possibile ricavare la concentrazione di Testosterone osservando una curva di calibrazione dell’intensità del segnale e della concentrazione di testosterone realizzata con concentrazioni note dell’ormone.

Poiché la quantità di anticorpi è limitata, la concentrazione di Testosterone non può essere quantificata con precisione quando si iniettano grandi quantità di Testosterone. Oltre una certa concentrazione di Testosterone, (quasi) tutti gli anticorpi saranno comunque legati dall’ormone. Questo è quindi il limite superiore della concentrazione di Testosterone che l’immunodosaggio può misurare (in genere circa 60 nmol/L nella pratica). Questo problema può essere aggirato, in una certa misura, diluendo il campione, in modo da diminuire la concentrazione, ma questo deve essere richiesto specificamente.

Un altro problema dei test immunologici è che gli anticorpi, purtroppo, non sono assolutamente perfetti. In genere si legano anche ad altre molecole, che hanno una struttura simile, in una certa misura o in un’altra. In condizioni fisiologiche, queste altre molecole di solito non sono presenti in una concentrazione abbastanza elevata da influenzare significativamente i risultati del test. Tuttavia, le cose sono diverse quando si inietta nel corpo un cocktail di vari steroidi anabolizzanti, steroidi con struttura chimica simile che saranno presenti anche nel sangue in concentrazioni elevate. Questi possono legarsi e quindi influenzare la misurazione, fenomeno noto come reattività incrociata. Ad esempio, è stato riscontrato che il Methyltestosterone, il Boldenone e il Nandrolone reagiscono in modo incrociato in un immunodosaggio per il Testosterone di Roche [1]. Ciò significa che questi AAS, proprio come il Testosterone, diminuiscono il segnale e quindi portano a rilevare livelli di Testosterone elevati, falsamente misurati. Naturalmente, per ogni singola molecola, esse non influiscono sul segnale nella stessa misura in cui lo fa il Testosterone. Di solito si tratta solo di qualche percentuale di Testosterone. Ma qualche percentuale diventa considerevole se si iniettano dosi elevate. Inoltre, la reattività incrociata è in gran parte sconosciuta per molti steroidi anabolizzanti per vari test: potrebbe non essere troppo sorprendente se un certo steroide anabolizzante dimostra una considerevole reattività incrociata che è di decine di punti percentuale piuttosto che di qualche punto percentuale.

I test immunologici sono spesso imprecisi e inaccurati:

Nel 2007 sono stati pubblicati i risultati del programma di controllo della qualità del College of American Pathologists (CAP) [2]. In questo caso, sono stati inviati campioni in cieco a oltre 1000 laboratori. (Non si trattava di campioni di sangue veri e propri, e sospetto che i risultati sarebbero stati un po’ meno precisi e accurati se lo fossero stati). Hanno inviato tre diversi campioni a questi laboratori. Un campione con la concentrazione di Testosterone prevista per una donna normale, un altro per un uomo ipogonadico e uno per un uomo normale. Gli oltre 1000 laboratori hanno ottenuto valori medi di 33, 97 e 465 ng/dL per ciascuno di questi campioni. Fin qui tutto bene, sembra giusto. Tuttavia, c’era una marcata variabilità in queste misurazioni e mi concentrerò sugli ultimi due campioni.

Il valore più basso misurato nel campione ipogonadico era di 45 ng/dL, mentre il più alto era di 365 ng/dL. Si tratta di una differenza di 8 volte! Ora, naturalmente, questo non dice molto. Se si fa analizzare qualcosa da un miliardo di laboratori, si finirà invariabilmente per avere un paio di valori anomali (estremi). È meglio guardare alla deviazione standard, che era di 31ng/dL. In termini pratici, ciò significa che in circa 1 test su 4 si ottiene un valore inferiore a 66ng/dL o superiore a 128ng/dL. Anche questo non sembra molto, ma in termini percentuali si tratta semplicemente di una grande differenza. Fortunatamente questo non ha molta importanza nella pratica clinica, poiché in entrambi i casi si è chiaramente ipogonadici.

Ma che dire dell’altro campione che dovrebbe essere rappresentativo di un uomo normale? Quello con un valore medio misurato di 465ng/dL. Qui le cose si complicano un po’. Il valore più basso misurato era di 276ng/dL, che, a seconda dei sintomi, può essere considerato nell’intervallo ipogonadico. Il valore più alto è stato di 744ng/dL. La deviazione standard era di 81ng/dL. Ciò implica che circa 1 test su 4 avrebbe avuto un valore inferiore a 384ng/dL o superiore a 546ng/dL.

Queste differenze sono il risultato di una serie di ragioni. Una di queste è che i test immunologici non sono perfetti. È possibile analizzare lo stesso identico campione sullo stesso dispositivo e ottenere risultati diversi. Un’altra ragione è che un laboratorio potrebbe aver calibrato il proprio dispositivo in modo diverso dall’altro, portando così a risultati diversi con lo stesso campione, lo stesso dispositivo, ma tra laboratori diversi. Un altro motivo è che i dispositivi utilizzati per misurare il Testosterone variano da un laboratorio all’altro. Uno utilizza il Bayer X, un altro il Roche Y, un altro ancora il DPC Z, ecc. Questo aspetto va sempre tenuto presente quando si interpretano i valori di Testosterone ottenuti con gli immunodosaggi. Se oggi misurate 400ng/dL (13,9nmol/L) e un mese dopo 500ng/dL (17,4nmol/L), non significa certo che il vostro Testosterone sia aumentato. Potrebbe essere così! Ma potrebbe anche essere il risultato della variabilità del dosaggio: imprecisione o errore di misurazione. (O, naturalmente, un po’ di entrambi).

Per chi fosse interessato, ecco i risultati dei due campioni riportati nell’articolo:

Campione di prova 2 = campione di uomo ipogonadico e campione di prova 3 = campione di uomo normale. Si noti come alcuni test abbiano medie notevolmente diverse dalla media generale.

Le misurazioni del Testosterone variano anche a causa delle variazioni biologiche:

I livelli di Testosterone non sono statici. Variano nel tempo. In un certo senso, oscillano intorno a un certo valore. Uno studio ha analizzato la variazione biologica e del dosaggio di vari ormoni, tra cui il Testosterone, e ha rilevato che la variazione biologica è maggiore di quella del dosaggio [3]. Per essere chiari: in questo studio è stato utilizzato un immunodosaggio per determinare i livelli di Testosterone. I soggetti sono stati esclusi dallo studio se facevano uso di farmaci che alterano i livelli ormonali. Inoltre, si sono assicurati che il campionamento venisse effettuato entro 4 ore dal risveglio del soggetto e che venisse posticipato a un altro giorno se l’ora del risveglio era sostanzialmente diversa dal normale schema del soggetto. Poiché i livelli di Testosterone seguono un andamento diurno, cioè i livelli più alti intorno al risveglio e una diminuzione verso la fine della giornata, le variazioni biologiche saranno un fattore ancora più importante se non se ne tiene conto.

L’insieme di queste variazioni può portare a risultati molto diversi tra una misurazione e l’altra. La differenza percentuale che verrebbe superata la metà delle volte(!) tra due misurazioni di Testosterone è di circa il 25%. Quindi, se oggi si misura 575ng/dL (20nmol/L), c’è il 50% di possibilità che la misurazione successiva sia inferiore a 460ng/dL (16 nmol/L) o superiore a 720ng/dL (25 nmol/L) a causa della variazione del dosaggio e della variazione biologica. Si verificheranno anche differenze notevolmente maggiori, ma meno frequentemente.

Queste variazioni di Testosterone saranno minori, ma comunque significativamente presenti, con misurazioni più precise come quelle effettuate con la cromatografia liquida tandem con spettrometria di massa (LC-MS/MS). Dopo tutto, più della metà delle variazioni sembra essere il risultato di variazioni biologiche. Tenetelo quindi sempre presente quando interpretate i valori ematici.

Conclusioni:


È difficile dire qualcosa sulle variazioni da piccole a moderate tra le misurazioni del Testosterone di un individuo. La variazione del dosaggio e la variazione biologica portano semplicemente a risultati diversi tra le misurazioni. Un calo tra una misurazione e l’altra non significa necessariamente che il Testosterone stia peggiorando, né che un aumento significhi necessariamente che stia migliorando. Occorre prendere in considerazione l’ampiezza della variazione e il valore medio su più test nel tempo, nonché i segni clinici di ipogonadismo quando si sospetta una carenza di Testosterone.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

  1. Krasowski, Matthew D., et al. “Cross-reactivity of steroid hormone immunoassays: clinical significance and two-dimensional molecular similarity prediction.” BMC clinical pathology 14.1 (2014): 1-13.
  2. Cao, Zhimin Tim, et al. “Accuracy-based proficiency testing for testosterone measurements with immunoassays and liquid chromatography-mass spectrometry.” Clinica Chimica Acta 469 (2017): 31-36.
  3. Brambilla, Donald J., et al. “Intraindividual variation in levels of serum testosterone and other reproductive and adrenal hormones in men.” Clinical endocrinology 67.6 (2007): 853-862.
Effetti collaterali, Endocrinologia, Integrazione OTC, Supplementazione farmacologica

Una disamina scientifica del Dehydroepiandrosterone [DHEA]

Introduzione:

Se dovessero chiedermi quale sia stato il primo ormone verso il quale abbia volto il mio interesse e applicato ricerca, questo sarebbe il DHEA. E tutto ciò successe molto tempo prima che questo “pro-ormone” diventasse una moda da questa parte dell’Oceano Atlantico.

Tutto ebbe inizio nel lontano 2006 con la lettura del libro “La Zona Anti-Età” di Barry Sears, famoso inventore di quella complessa e fallimentare (nelle premesse teoriche) “Dieta a Zona”. Da quel momento, tramite le fonti bibliografiche presenti nella biblioteca medica della città dove all’epoca risiedevo, approfondì i potenziali vantaggi che questo androgeno surrenalico poteva offrire. Dopo tutto le premesse erano molte: potenziale miglioramento degli stati depressivi, miglioramento della risposta immunitaria, miglioramento dell’idratazione ed elasticità cutanea, aumento di Testosterone ed Estradiolo ecc ecc…

In Italia il DHEA non è mai stato liberamente commercializzato, ed ultimamente le leggi nei confronti della vendita e detenzione del suddetto si sono ampliamente inasprite nel “bel paese”.

Ora, non sono certamente un “liberalizzatore”, uno che follemente punta a far diventare una qualsivoglia molecola con alto potenziale di influenza psicofisica un qualcosa accessibile anche al semianalfabeta. Sono piuttosto un amante della giusta regolamentazione. E i miei studi sul DHEA non hanno affatto cambiato la mia posizione, anche per questa molecola che, a torto, viene considerata “blanda”.

Ma non perdiamoci in ulteriori chiacchiere e andiamo ad analizzare nel dettaglio il DHEA…

Caratteristiche della molecola:

Il Dehydroepiandrosterone (DHEA), noto anche come Androstenolone (androst-5-en-3β-olo-17-one), è un precursore degli ormoni steroidei endogeni.[1] È uno degli steroidi circolanti più abbondanti nell’uomo.[2] Il DHEA viene prodotto nelle ghiandole surrenali,[3] nelle gonadi e nel cervello. [4] Funziona come intermedio metabolico nella biosintesi degli steroidi sessuali androgeni ed estrogeni sia nelle gonadi che in vari altri tessuti.[1][5][6] Tuttavia, il DHEA ha anche una varietà di potenziali effetti biologici di per sé, legandosi a una serie di recettori nucleari e di superficie cellulare,[7] e agendo come neurosteroide e modulatore dei recettori dei fattori neurotrofici.[8]

Il DHEA, è uno steroide androstano presente in natura e un 17-chetosteroide.[9] È strettamente correlato strutturalmente all’Androstenediolo (androst-5-ene-3β,17β-diolo), all’Androstenedione (androst-4-ene-3,17-dione) e al Testosterone (androst-4-en-17β-olo-3-one). [9] Il DHEA è l’analogo 5-deidro dell’Epiandrosterone (5α-androstan-3β-ol-17-one) ed è noto anche come 5-deidroepiandrosterone o δ5-epiandrosterone.[9]

Adolf Butenandt nel 1921

Il termine “Dehydroepiandrosterone” è ambiguo dal punto di vista chimico perché non include le posizioni specifiche all’interno dell’Epiandrosterone in cui mancano gli atomi di idrogeno. Il DHEA stesso è 5,6-dideidroepiandrosterone o 5-deidroepiandrosterone. Esiste anche una serie di isomeri presenti in natura che possono avere attività simili. Alcuni isomeri del DHEA sono l’1-deidroepiandrosterone (1-androsterone) e il 4-deidroepiandrosterone.[10] Anche questi isomeri sono tecnicamente “DHEA”, poiché sono Dehydroepiandrosteroni in cui gli idrogeni vengono rimossi dallo scheletro dell’Epiandrosterone.

Il Dehydroandrosterone (DHA) è il 3α-epimero del DHEA ed è anche un androgeno endogeno.

Il DHEA è stato isolato per la prima volta dalle urine umane nel 1934 da Adolf Butenandt e Kurt Tscherning (nel 1939 gli fu assegnato il Premio Nobel per la Chimica per il suo “lavoro sugli ormoni sessuali”). [10]

  • Biochimica del DHEA

Il DHEA viene prodotto nella zona reticolare della corteccia surrenale sotto il controllo dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) e dalle gonadi sotto il controllo dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH).[11][12] Viene prodotto anche nel cervello. [13] Il DHEA è sintetizzato dal colesterolo attraverso gli enzimi di scissione della catena laterale del colesterolo (CYP11A1; P450scc) e 17α-idrossilasi/17,20-liasi (CYP17A1), con Pregnenolone e 17α-idrossipregnenolone come intermedi. [14] Deriva principalmente dalla corteccia surrenale, con solo il 10% circa secreto dalle gonadi.[15][16][17] Circa il 50-70% del DHEA circolante proviene dalla desolfatazione del DHEA-S nei tessuti periferici.[15] Lo stesso DHEA-S proviene quasi esclusivamente dalla corteccia surrenale, con il 95-100% secreto dalla corteccia surrenale nelle donne.[11][18]

Nell’immagine si possono vedere gli enzimi, la loro localizzazione cellulare, i substrati e i prodotti della steroidogenesi umana. Vengono inoltre illustrate le principali classi di ormoni steroidei: progestageni, mineralocorticoidi, glucocorticoidi, androgeni ed estrogeni. Tuttavia, esse si sovrappongono in parte, ad esempio i mineralocorticoidi e i glucocorticoidi. I cerchi bianchi indicano i cambiamenti nella struttura molecolare rispetto ai precursori.

Il DHEA-S si forma, quindi, per solfatazione del DHEA in posizione C3β attraverso gli enzimi sulfotransferasi SULT2A1 e, in misura minore, SULT1E1. [19][20] Circa 10-15mg di DHEA-S sono secreti dalla corteccia surrenale al giorno nei giovani adulti.[21]

A differenza del DHEA, che è debolmente legato all’albumina, il DHEA-S è fortemente legato all’albumina (cioè con un’affinità molto elevata), e questo è il motivo della sua emivita terminale comparativa molto più lunga.[22][23] A differenza del DHEA, il DHEA-S non è legato in alcuna misura alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).[24]

Mentre il DHEA attraversa facilmente la barriera emato-encefalica nel sistema nervoso centrale,[24] il DHEA-S attraversa scarsamente la barriera emato-encefalica.[25]

Il DHEA-S può essere riconvertito in DHEA attraverso la steroide solfatasi (STS).[26] Nelle donne in premenopausa, il 40-75% del Testosterone circolante deriva dal metabolismo periferico del DHEA-S e nelle donne in postmenopausa oltre il 90% degli estrogeni, soprattutto Estrone, deriva dal metabolismo periferico del DHEA-S. [27] Uno studio ha rilevato che la somministrazione di DHEA-S esogeno in donne in gravidanza ha aumentato i livelli circolanti di Estrone ed Estradiolo.[28] Il DHEA-S funge da deposito per potenti androgeni come il Testosterone e il Diidrotestosterone.[28]

Metabolismo del DHEA(S) nel cervello. La biosintesi di Pregnenolone e DHEA potrebbe avvenire dal colesterolo attraverso la via classica che coinvolge successivamente i citocromi P450scc e P450c17, oppure attraverso una via alternativa che coinvolge l’intermediazione di steroli e/o idroperossidi steroidei.

L’emivita di eliminazione del DHEA-S è di 7-10 ore, molto più lunga di quella del DHEA, che ha un’emivita di eliminazione di soli 15-30 minuti. Ed è principalmente per questo motivo che gli esami del sangue volti a valutare i livelli di DHEA in un individuo usino come marker di maggiore attendibilità il DHEA-S. Infatti, i livelli di DHEA-S in circolo sono circa 250-300 volte quelli del DHEA.[29] Il DHEA-S a sua volta può essere riconvertito in DHEA nei tessuti periferici tramite la steroide solfatasi (STS).[30][31] Poiché il DHEA-S può essere riconvertito in DHEA, funge da serbatoio circolante per il DHEA, prolungando così la durata del DHEA.[32][29]

Tornando nello specifico al DHEA, è noto che l’esercizio fisico regolare aumenta la produzione di questo androgeno nell’organismo.[33][34] È stato inoltre dimostrato che la restrizione calorica aumenta il DHEA nei primati.[35] Alcuni teorizzano che l’aumento del DHEA endogeno provocato dalla restrizione calorica sia in parte responsabile della maggiore aspettativa di vita che si sa essere associata alla restrizione calorica.[36]

In circolo, il DHEA è principalmente legato all’albumina, con una piccola quantità legata alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).[37][38] La piccola parte restante di DHEA non associata all’albumina o alla SHBG è libera in circolazione.[37]

Il DHEA attraversa facilmente la barriera emato-encefalica fino al sistema nervoso centrale.

I metaboliti del DHEA includono il DHEA-S, il 7α-idrossi-DHEA, il 7β-idrossi-DHEA, il 7-Keto-DHEA, il 7α-idrossi-epiandrosterone e il 7β-idrossi-epiandrosterone, nonché l’Androstenediolo e l’Androstenedione.[39]

Durante la gravidanza, il DHEA-S viene metabolizzato nel fegato fetale nei solfati di 16α-idrossi-DHEA e 15α-idrossi-DHEA, come intermedi nella produzione degli estrogeni Estriolo ed estetrol, rispettivamente[40].


Prima della pubertà, i livelli di DHEA e DHEA-S aumentano in seguito alla differenziazione della zona reticolare della corteccia surrenale.I livelli massimi di DHEA e DHEA-S si osservano intorno ai 20 anni, seguiti da un declino dipendente dall’età per tutta la vita, fino a ritornare alle concentrazioni prepuberali. I livelli plasmatici di DHEA negli uomini adulti sono compresi tra 10 e 25nM, nelle donne in premenopausa sono compresi tra 5 e 30nM e nelle donne in postmenopausa sono compresi tra 2 e 20nM. Al contrario, i livelli di DHEA-S sono di un ordine di grandezza superiore (1-10μM). I livelli di DHEA e DHEA-S diminuiscono fino a raggiungere gli intervalli nanomolari e micromolari inferiori negli uomini e nelle donne di età compresa tra 60 e 80 anni.[41]

I livelli medi di DHEA sono i seguenti:[42]

Uomini adulti: 180-1250 ng/dL
Donne adulte: 130-980 ng/dL
Donne in gravidanza: 135-810 ng/dL
Bambini in età prepuberale (<1 anno): 26-585 ng/dL
Bambini in età prepuberale (1-5 anni): 9-68 ng/dL
Bambini in età prepuberale (6-12 anni): 11-186 ng/dL
Ragazzi adolescenti (Tanner II-III): 25-300 ng/dL
Ragazze adolescenti (Tanner II-III): 69-605 ng/dL
Ragazzi adolescenti (Tanner IV-V): 100-400 ng/dL
Ragazze adolescenti (Tanner IV-V): 165-690 ng/dL

Poiché quasi tutto il DHEA deriva dalle ghiandole surrenali, le misurazioni ematiche di DHEA-S/DHEA sono utili per rilevare l’eccesso di attività surrenalica, come nel caso del cancro o dell’iperplasia surrenalica, comprese alcune forme di iperplasia surrenalica congenita. Le donne con sindrome dell’ovaio policistico tendono ad avere livelli elevati di DHEA-S.[43]

  • Funzioni e attività biologiche del DHEA
Testosterone

Il DHEA e altri androgeni surrenali come l’Androstenedione, sebbene siano androgeni relativamente deboli, sono responsabili degli effetti androgeni dell’adrenarca, come la crescita precoce dei peli pubici e ascellari, l’odore corporeo di tipo adulto, l’aumento dell’untuosità dei capelli e della pelle e una lieve acne.[44][45][46] Il DHEA è potenziato localmente attraverso la conversione in Testosterone e Diidrotestosterone (DHT) nella pelle e nei follicoli piliferi. [Le donne con sindrome da insensibilità completa agli androgeni (CAIS), che hanno un recettore degli androgeni (AR) non funzionale e sono immuni agli effetti androgeni del DHEA e di altri androgeni, hanno peli pubici e ascellari assenti o radi/scarsi e peli corporei in generale, dimostrando il ruolo del DHEA e di altri androgeni nello sviluppo dei peli corporei sia all’adrenarca che al pubarca.[47][48][49][50]
Il DHEA è un estrogeno debole.[51] Inoltre, viene trasformato in estrogeni potenti come l’estradiolo in alcuni tessuti come la vagina, producendo così effetti estrogenici in tali tessuti.[4]

Come neurosteroide e neurotrofina, il DHEA ha effetti importanti sul sistema nervoso centrale.[52][53][54]

Diidrotestosterone

Sebbene funga da precursore endogeno di androgeni più potenti come il Testosterone e il DHT, è stato riscontrato che il DHEA possiede un certo grado di attività androgena di per sé, agendo come agonista parziale a bassa affinità (Ki = 1 μM) del recettore degli androgeni (AR). Tuttavia, la sua attività intrinseca sul recettore è piuttosto debole e per questo motivo, a causa della competizione per il legame con agonisti completi come il testosterone, può in realtà comportarsi più come un antagonista a seconda dei livelli circolanti di Testosterone e Diidrotestosterone (DHT), e quindi come un antiandrogeno. Tuttavia, la sua affinità per il recettore è molto bassa e per questo motivo è improbabile che sia di grande importanza in circostanze normali.[51][55]

Nota: sebbene in genere si pensasse che il percorso dai precursori steroidei surrenalici (vedi DHEA>Androstenedione>Testosterone>DHT) al DHT richiedesse la 5α-riduzione del Testosterone, dati recenti suggeriscono che esso comporti invece la conversione del Δ4-androstenedione da parte dell’isoenzima-1 SRD5A in 5α-androstanedione, seguita dalla successiva conversione in DHT. La via del 5α-androstenedione verso il DHT bypassa quindi completamente il Testosterone. 

La via convenzionale ampiamente accettata richiede la conversione di Androstenedione (AD) in Testosterone (T) (frecce rosse). Una possibilità alternativa aggira il requisito del T attraverso la 5α-riduzione di AD a 5α-anrostenedione (5α-dione) (frecce verdi).
ERα

Oltre alla sua affinità per il recettore degli androgeni, il DHEA si è anche legato (e attivato) ai recettori degli estrogeni ERα ed ERβ con valori di Ki di 1,1 μM e 0,5 μM, rispettivamente, e valori di EC50 di >1 μM e 200 nM, rispettivamente. Sebbene sia risultato un agonista parziale dell’ERα con un’efficacia massima del 30-70%, le concentrazioni necessarie per questo grado di attivazione rendono improbabile che l’attività del DHEA su questo recettore sia fisiologicamente significativa. Tuttavia, è notevole che il DHEA agisca come agonista completo dell’ERβ con una risposta massima simile o addirittura leggermente superiore a quella dell’estradiolo, e che i suoi livelli in circolazione e nei tessuti locali del corpo umano siano sufficientemente elevati da attivare il recettore allo stesso livello di quello osservato con livelli di estradiolo circolante un po’ più alti delle loro concentrazioni massime non ovulatorie; in effetti, quando combinato con l’estradiolo, con entrambi a livelli equivalenti a quelli delle loro concentrazioni fisiologiche, l’attivazione complessiva dell’ERβ è stata raddoppiata.[10][51]

ERβ

Il DHEA non si lega né attiva i recettori del progesterone, dei glucocorticoidi o dei mineralocorticoidi.[51][56] Altri recettori nucleari bersaglio del DHEA, oltre ai recettori degli androgeni e degli estrogeni, includono i recettori PPARα, PXR e CAR.[57] Tuttavia, mentre il DHEA è un ligando dei PPARα e PXR nei roditori, non lo è nell’uomo. [58] Oltre alle interazioni dirette, si ritiene che il DHEA regoli una manciata di altre proteine attraverso meccanismi genomici indiretti, tra cui gli enzimi CYP2C11 e 11β-HSD1 – quest’ultimo è essenziale per la biosintesi dei glucocorticoidi come il cortisolo ed è stato suggerito che sia coinvolto negli effetti antiglucocorticoidi del DHEA – e la proteina trasportatrice IGFBP1.[51][59]

È stato riscontrato che il DHEA agisce direttamente su diversi recettori neurotrasmettitoriali, tra cui agisce come modulatore allosterico positivo del recettore NMDA, come modulatore allosterico negativo del recettore GABAA e come agonista del recettore σ1.[60][57]

Meccanismi d’azione del DHEA e del DHEAS nei neuroni. Questa vignetta riassume molte delle azioni del DHEA e del DHEAS descritte nel testo. Il DHEA e il DHEAS hanno effetti inibitori (freccia rossa di blocco) sul recettore GABAA. Il DHEA e il DHEAS agiscono come agonisti (freccia verde) sul recettore r1, che successivamente può attivare il recettore NMDA. Il DHEA inibisce l’afflusso di Ca2+ (freccia rossa di blocco) nei mitocondri. Il DHEA influenza la crescita dei neuriti embrionali attraverso la stimolazione (freccia verde) del recettore NMDA. Il DHEA aumenta (freccia verde) l’attività chinasica di Akt e diminuisce l’apoptosi, mentre il DHEAS diminuisce (freccia rossa di blocco) Akt e aumenta l’apoptosi. Il DHEAS aumenta (frecce verdi) l’mRNA del TH e l’abbondanza della proteina TH, portando a un aumento della sintesi di catecolamine. Il DHEA e il DHEAS stimolano (frecce verdi) la depolimerizzazione dell’actina e lo smontaggio dei filamenti di actina sottomembrana e (frecce verdi), aumentando la secrezione di catecolamine (‘da’ e ‘ne’) dalle vescicole secretorie. Il DHEA e il DHEAS inibiscono (freccia rossa di blocco) l’attivazione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) della trascrizione mediata da NF-jB. Il DHEA inibisce (freccia rossa di blocco) la traslocazione nucleare del recettore dei glucocorticoidi (GR). Meccanismi d’azione non rappresentati in questo grafico sono: alterazioni della sintesi del fattore neurotrofico di derivazione cerebrale (BDNF), inibizione della traslocazione della proteina chinasi 3 attivata dallo stress (SAPK3) e inibizione dell’attività della 11b-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 1 (11b-HSD1). Abbreviazioni: r1, recettore sigma 1; Akt, protein chinasi serina-treonina Akt; Ca2+, calcio; da, dopamina; GABAA, recettore dell’acido c-aminobutirrico di tipo A; GR, recettore dei glucocorticoidi; ne, noradrenalina; NF-jB, fattore nucleare kappa B; NMDA, recettore del N-metil-D-aspartato; ROS, specie reattive dell’ossigeno; TH, tirosina idrossilasi.

Nel 2011 è stata fatta la sorprendente scoperta che il DHEA, così come il suo estere solfato, il DHEA-S, si legano direttamente e attivano con elevata affinità i recettori TrkA e p75NTR, recettori di neurotrofine come il fattore di crescita nervoso (NGF) e il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF). [57][61] Successivamente si è scoperto che il DHEA si lega anche a TrkB e TrkC con elevata affinità, sebbene attivi solo TrkC e non TrkB.[25][30] Il DHEA e il DHEA-S si legano a questi recettori con affinità dell’ordine dei nanomolari (circa 5 nM), che sono tuttavia inferiori di circa due ordini di grandezza rispetto alle neurotrofine polipeptidiche altamente potenti come l’NGF (0,01-0,1 nM). [57][61][62] In ogni caso, il DHEA e il DHEA-S circolano entrambi alle concentrazioni necessarie per attivare questi recettori e sono stati quindi identificati come importanti fattori neurotrofici endogeni.[57][61] Da allora sono stati etichettati come “microneurotrofine steroidee”, a causa della loro natura di piccole molecole e di steroidi rispetto alle loro controparti neurotrofine polipeptidiche. [63] Ricerche successive hanno suggerito che il DHEA e/o il DHEA-S possano essere in realtà ligandi “ancestrali” filogeneticamente antichi dei recettori delle neurotrofine, risalenti all’inizio dell’evoluzione del sistema nervoso.[57][61] La scoperta che il DHEA si lega ai recettori delle neurotrofine e li attiva con potenza può spiegare l’associazione positiva tra la diminuzione dei livelli circolanti di DHEA con l’età e le malattie neurodegenerative legate all’età.[57][61]

Analogamente al pregnenolone, al suo derivato sintetico 3β-metossipregnenolone (MAP-4343) e al progesterone, è stato riscontrato che il DHEA si lega alla proteina 2 associata ai microtubuli (MAP2), in particolare al sottotipo MAP2C (Kd = 27 μM).[57] Tuttavia, non è chiaro se il DHEA aumenti il legame di MAP2 alla tubulina come il pregnenolone.[57]

Alcune ricerche hanno dimostrato che i livelli di DHEA sono troppo bassi nelle persone affette da ADHD e che il trattamento con metilfenidato o bupropione (farmaci di tipo stimolante) normalizza i livelli di DHEA. [64]

Il DHEA è un inibitore non competitivo della G6PDH (Ki = 17 μM; IC50 = 18,7 μM) ed è in grado di abbassare i livelli di NADPH e di ridurre la produzione di radicali liberi NADPH-dipendenti. [65][66] Si ritiene che questa azione possa essere responsabile di gran parte delle attività antinfiammatorie, antiiperplastiche, chemiopreventive, antiiperlipidemiche, antidiabetiche e antiobesiche, nonché di alcune attività immunomodulanti del DHEA (sono disponibili alcune prove sperimentali a sostegno di questa nozione). [65][66][67][68] Tuttavia, è stato anche detto che l’inibizione dell’attività della G6PDH da parte del DHEA in vivo non è stata osservata e che le concentrazioni necessarie al DHEA per inibire la G6PDH in vitro sono molto elevate, rendendo così incerto il possibile contributo dell’inibizione della G6PDH agli effetti del DHEA.[66]

La glucosio-6-fosfato deidrogenasi è l’enzima che catalizza la prima reazione della via dei pentoso fosfati: D-glucosio 6-fosfato + NADP⁺ ⇄ D-glucono-1,5-lattone 6-fosfato + NADPH + H⁺. Tale reazione è la prima della via dei pentoso fosfati. 

Gli integratori di DHEA sono stati promossi come chemiopreventivi,[65][66][67][68] per le loro presunte proprietà di prevenzione del cancro. Esistono prove scientifiche a sostegno di queste affermazioni.[65][66][67]

È stato riscontrato che il DHEA inibisce in modo competitivo il TRPV1.[60]

La funzione di TRPV1 è il rilevamento e la regolazione della temperatura corporea. Inoltre, TRPV1 fornisce una sensazione di calore e dolore (nocicezione). Nei neuroni sensoriali afferenti primari, coopera con TRPA1 (un recettore chimico irritante) per mediare il rilevamento di stimoli ambientali nocivi.

Supplementazione di DHEA e sue applicazioni:

Come sappiamo, il DHEA e il suo coniugato DHEA-S sembrano essere correlati all’età, diminuendo sia negli uomini che nelle donne durante il processo di invecchiamento.[68][69] I livelli di DHEA sono relativamente alti dopo la nascita e scendono rapidamente fino alla pubertà, dove tornano a livelli apparentemente sovrafisiologici, rimanendo stabili fino a circa 25-35 anni di età, per poi diminuire costantemente. All’età di 70 anni, i livelli di DHEA sono circa il 20% di quelli di un venticinquenne medio.[70][68]

Un livello circolante di 4,1umol/L, o 1500ng/mL, è comunemente considerato vicino all’intervallo inferiore delle concentrazioni medie di DHEA per gli uomini giovani (15-39).[69] Molti studi che rilevano una “carenza di DHEA” negli uomini anziani utilizzano questo livello per definire la carenza.
L’integrazione di DHEA a un livello tale da ripristinare i livelli sierici di DHEA (50-100 mg al giorno) non sembra contrastare i comuni “effetti collaterali” dell’invecchiamento, come la perdita della libido o del metabolismo osseo; per la maggior parte i livelli di DHEA e i sintomi che chiamiamo “invecchiamento” non sono correlati. [71] La diminuzione del DHEA circolante con l’invecchiamento, a differenza della diminuzione dei livelli circolanti di L-carnitina o Creatina osservata in alcune popolazioni, non sembra essere indicativa di uno stato di carenza di DHEA che deve essere corretto.[72]

Il DHEA viene comunemente venduto come crema da applicare sulla pelle. Per la maggior parte degli scopi, questo è dovuto al fatto che il prodotto è destinato ad aiutare la qualità della pelle, ma la somministrazione topica influenza comunque i livelli ematici dell’ormone e l’impatto sistemico dello stesso.

In 36 donne anziane e sane (60-70 anni), 4g di crema (10%) o gel (10%) di DHEA applicati su un’area di 30x30cm sono stati confrontati con la somministrazione orale di 100 mg di DHEA. La somministrazione orale ha avuto una Cmax di 15,6+/-2,5ng/ml (dal valore basale di 2,3+/-0,3) con un Tmax di un’ora, misurando 5,7+/-0,5ng/ml a 6 ore e raggiungendo il valore basale a 24 ore. L’applicazione di un gel o di una crema ha raggiunto livelli di 8,2+/-2,0nmol/l e 8,0+/-1,2nmol/l a 12 ore, aumentando progressivamente fino a 24 ore, quando lo studio è terminato (valori superiori a quelli basali); le concentrazioni sieriche sembravano incrociarsi a 18 ore. [73] È interessante notare che non sono state osservate differenze nei livelli circolanti di DHEA, testosterone o estrogeni tra la crema e il gel, ma la crema ha prodotto una concentrazione di androstenedione significativamente più alta a 24 ore e la somministrazione topica in generale ha favorito il metabolismo degli androgeni più della somministrazione orale.[73] Per 14 giorni di applicazione, la crema è sembrata aumentare gli ormoni meglio del gel e non è stata osservata alcuna influenza sui livelli di DHEA-S con l’applicazione topica.[73]

La somministrazione topica mostra anche valori ematici più elevati di ormoni per un periodo di giorni; anche se suggestivo di un effetto potenziante, ciò può essere dovuto agli effetti del DHEA applicato topicamente che durano più di 24 ore.[73] Per un periodo di 12 mesi, i livelli sierici dell’applicazione quotidiana sono simili a quelli che sembrano misurati a 28 giorni.[74]

Nonostante le differenze riscontrate nella cinetica, la biodisponibilità complessiva della somministrazione topica e della somministrazione orale nel raggiungere il siero è paragonabile, con differenze minime nell’AUC, ad eccezione del DHEAS che non sembra essere significativamente aumentato con l’applicazione topica; lo è in una certa misura, ma solo in minima parte.[73][74]

I livelli più elevati di androgeni osservati con la somministrazione topica possono essere dovuti all’aggiramento della digestione enzimatica degli androgeni da parte degli enzimi UDP-Glucuronosiltransferasi[75][76] che sono maggiormente presenti nel tratto gastrointestinale e nel fegato. [77] Quando viene misurato nel sangue, l’androgeno più prevalente è in realtà il metabolita ADT-G (Androsterone Glucuronide), che costituisce fino al 90% di tutti gli androgeni dopo l’applicazione o nelle donne in post-menopausa, e raggiunge il 70% del valore dei controlli.[74][78] L’ADT-G è importante da notare nelle donne, poiché la maggior parte della sintesi di androgeni dal DHEA nelle donne avviene nei tessuti periferici, e può essere un biomarcatore più affidabile degli effetti androgeni rispetto al testosterone circolante.[79]

Il Tmax dell’integrazione di DHEA per via orale è estremamente variabile. Molti studi suggeriscono che grandi boli acuti hanno un Tmax di circa 1-3 ore,[73][80] ma a volte sono stati riportati valori di Tmax fino a 7-12.[80]

Nei giovani uomini (18-42 anni), l’integrazione di DHEA a 50 mg non è sufficiente a modificare in modo significativo i livelli circolanti di DHEA/DHEAS, mentre sembra che 200 mg siano in grado di farlo.[80] In questa stessa popolazione, il testosterone plasmatico e il DHT da DHEA non sono aumentati in modo significativo, mentre l’ADT-G sierico (metabolita degli androgeni) è aumentato in modo dose-dipendente da un’AUC media di 198ng/h/mL nelle 24 ore a 603 (dopo la somministrazione di 200 mg).[80]

β-AET

Nota: Un metabolita del DHEA che esercita notevoli proprietà antinfiammatorie è il β-AET, altrimenti noto come Androstene-3β,7β,17β-triolo.[81]

È interessante notare che il declino del DHEA osservato con l’età si accompagna a un declino del cortisolo e al mantenimento di questo equilibrio; pertanto l’età potrebbe non essere di per sé causa di un equilibrio anormale.[82] Poiché il DHEA è meno volatile del cortisolo, è considerato un migliore biomarcatore dell’attività dell’adrenalina.[83][84]

I due esistono in un rapporto e le aberrazioni in questo rapporto si osservano negli stati patologici. Rapporti cortisolo:DHEA più elevati (più cortisolo, meno DHEA) si osservano nella depressione resistente,[85][86][87] nell’anoressia nervosa,[88] nel disturbo bipolare,[89] e, in misura minore, nella schizofrenia. [90][91] L’integrazione di DHEA a 100 mg per 6 settimane ha effettivamente dimostrato di aiutare i sintomi della schizofrenia, anche se non con la stessa potenza di un composto curativo;[92][93] si tratta di un’area di ricerca controversa.[94] È vero anche il lato opposto della relazione, con un elevato rapporto DHEA/cortisolo implicato nella sindrome da fatica cronica.[95]

Il rapporto cortisolo/DHEA può essere alla base della variabilità delle risposte al DHEA. Uno studio su schizofrenici ha osservato che gli effetti benefici erano maggiori nelle persone con livelli di cortisolo più elevati rispetto al DHEA, e minori in quelle con rapporti più stabili.[96]
Altri composti che sono stati chiamati in causa nel rapporto Cortisolo:DHEA sono la Melatonina, che ha dimostrato di aumentare il DHEA rispetto al cortisolo[97] e la L-Teanina che potrebbe essere più efficace negli schizofrenici che hanno un rapporto elevato tra cortisolo e DHEA.[98]

L’integrazione acuta di 50mg di DHEA prima dell’esercizio fisico è in grado di aumentare il Testosterone libero negli uomini di mezza età e di prevenire il successivo declino durante l’allenamento ad alta intensità.[99] E’ stata osservata una tendenza maggiore alla conversione in Estrone e Estradiolo in soggetti giovani di sesso maschile, mentre nei giovani di sesso femminile la conversione tendeva più al Testosterone.

Il DHEA può esercitare effetti protettivi diretti sull’endotelio (parete dei vasi sanguigni) e contribuire a mantenere la salute e la funzionalità dei vasi sanguinei.[100]

È dimostrato che il DHEA riduce le lipoproteine in modo potente, e questo può essere vicariato dalle azioni degli estrogeni. Tuttavia, sia le LDL che le HDL subiscono un calo, e il significato clinico del fatto che il DHEA sia cardioprotettivo in questo modo è discreditato.[101]

Uno studio suggerisce che l’allungamento dei telomeri avviene con una dose di 5-12,5 mg di DHEA al giorno, mentre dosaggi più elevati accorciano i telomeri;[102] tuttavia, l’analisi è stata effettuata tramite un test O-Ring bidirezionale e non si è dimostrata affidabile, poiché la convalida del test BDORT è stata pubblicata solo in una rivista, da un solo autore.[103][104] Al di là di queste informazioni, non ci sono altri studi che abbiano esaminato il DHEA supplementare e la lunghezza dei telomeri.

Gli studi a favore dell’idea che il DHEA migliori la sensibilità all’insulina hanno riscontrato miglioramenti a 50 mg al giorno per 6 mesi o più in individui di età superiore ai 65 anni con un’anomala eliminazione del glucosio, in cui l’AUC e la velocità di eliminazione del glucosio diminuiscono senza effetti significativi sull’insulina; ciò è indicativo della sensibilità all’insulina.[105][106] Questa dose in donne con alterata tolleranza al glucosio per 3 mesi ha dimostrato di attenuare gli effetti avversi con il tempo, anche se non ha portato benefici alla sensibilità all’insulina. [Uno studio con 25 mg al giorno ha mostrato benefici sulla sensibilità all’insulina in persone senza compromissione del glucosio,[107] e uno studio a breve termine sui meccanismi ha osservato un aumento della sensibilità all’insulina (ma nessun miglioramento nello smaltimento del glucosio) attraverso l’aumento del legame dei linfociti T con l’insulina.[108] Uno studio che ha utilizzato una crema al 10% di DHEA ha osservato che è stata in grado di ridurre i livelli di insulina (-17%) e di glucosio a digiuno (-11%).[109]

Anche 25 mg di DHEA al giorno in uomini con ipercolesterolemia hanno mostrato benefici sulla sensibilità all’insulina.[110]

I risultati benefici non sembrano essere correlati alla dose, in quanto un sovraccarico di 1600 mg di DHEA al giorno negli uomini non provoca effetti di sensibilizzazione all’insulina.[111]

Alcuni studi non riportano miglioramenti significativi nella sensibilità all’insulina: sono stati utilizzati 50 mg al giorno per 3 mesi in uomini anziani in sovrappeso, altrimenti sani, con un basso livello di DHEA (meno di 1500ng/mL); il DHEA non ha avuto nemmeno una tendenza verso la significatività e non è sembrato avere alcun effetto direzionale. [Questa mancanza di efficacia, con conseguente assenza di tendenza alla significatività, è stata notata altrove con dosi che normalmente dovrebbero funzionare.[112][113] Nelle donne in post-menopausa, in cui il DHEA non avrebbe mostrato efficacia, la combinazione di DHEA e di esercizi misti non ha creato efficacia del DHEA.[114]

Alcuni studi con risultati nulli notano tendenze verso la significatività, riducendo i livelli di insulina e l’AUC,[115]

Almeno due studi hanno notato un leggero aumento dei livelli di insulina senza cambiamenti nei livelli di glucosio nel siero con 50-75 mg al giorno, suggerendo una tendenza all’insulino-resistenza, anche se il grado di resistenza era minimo.[116][117]

È possibile che gli effetti di sensibilizzazione all’insulina siano più presenti negli uomini, a causa del maggiore stato degli androgeni circolanti dopo l’integrazione di DHEA. Gli androgeni si riducono con l’invecchiamento e sono inversamente correlati alla sensibilità all’insulina[106] e gli studi sulla sensibilità all’insulina dopo l’integrazione di DHEA, nonostante non vi sia consenso, sembrano essere più promettenti negli uomini che nelle donne (anche se questo potrebbe essere secondario al minor numero di studi esistenti negli uomini).[110][104] Questa ipotesi è in qualche modo rafforzata dal fatto che nelle donne sono stati osservati risultati migliori con l’integrazione topica di DHEA (crema),[109] e che la somministrazione topica favorisce il metabolismo degli androgeni nei tessuti periferici in misura maggiore rispetto alla somministrazione orale.[109]

Con 100-150 mg di DHEA sembrano aumentare i livelli di Testosterone nella maggior parte degli studi (senza consenso), ma questo non si traduce di per sé in un aumento della massa muscolare scheletrica. Mancano studi che combinino dosi efficaci di DHEA e sollevamento pesi nei giovani.[111]

È possibile che il DHEA riduca in modo indipendente l’apporto calorico, soprattutto di grassi, contribuendo così a qualsiasi riduzione del grasso corporeo osservata.[118]

Sembra abbastanza affidabile come agente di aumento dell’umore nei soggetti con insufficienza surrenalica, ma in individui altrimenti sani non sembra essere efficace. Negli uomini anziani con carenza di androgeni non c’è consenso sugli effetti del DHEA sull’umore, che appaiono contrastanti.[119]

Sebbene esistano basi biologiche per cui il DHEA e i suoi metaboliti (Testosterone, Diidrotestosterone) aumentino i livelli di antigene prostatico specifico (PSA) e aumentino il rischio di cancro alla prostata, non sembra che ciò avvenga a dosi moderate se assunto da uomini di età superiore ai 40 anni senza cancro alla prostata.[120]

Negli studi sui ratti in cui viene misurata la prostata, il DHEA a basse dosi per un lungo periodo di tempo non è associato a un aumento del peso della prostata, nonostante gli aumenti del Testosterone e del DHEA/DHEAS circolanti.[121]

  • DHEA nelle donne:

Said review[122] ha raccolto 63 studi che hanno esaminato l’integrazione di DHEA nelle donne e ha rilevato che 11 studi non hanno avuto effetti significativi (17%), mentre 52 ne hanno tratto beneficio (83%). In questa revisione non sono stati riportati risultati negativi.
Gli studi neutrali (quelli che non hanno riscontrato benefici statisticamente significativi) hanno incluso la composizione corporea,[123] la capacità di esercizio fisico,[124] i sintomi della menopausa,[125] la massa ossea,[126] la sensibilità all’insulina,[127] l’umore,[128] l’immunologia,[129] la cognizione,[130] e la sessualità nell’insufficienza surrenalica[131]. Lo studio sulla sclerosi multipla (sperimentato anche sugli uomini) ha esaminato anche le donne con gli stessi risultati nulli.
Sono stati riscontrati benefici con il trattamento cutaneo applicato per via topica o orale,[132] i profili lipidici,[133] la salute cardiaca,[134] la densità minerale ossea,[135] la composizione corporea,[136] la sessualità,[137] l’umore,[138] la depressione,[139] la sensibilità apparente all’insulina,[140] e i sintomi della menopausa come le vampate di calore.[141]

Alcuni studi sono stati omessi perché riguardavano stati patologici specifici, come l’insufficienza surrenalica,[142] l’anoressia nervosa,[143] le persone ipopituitarie,[144] o il lupus.[145]

  • Metaboliti e interazioni metaboliche del DHEA:

Androst-3,5-dien-7,17-dione è un ulteriore metabolita del 7-Keto DHEA, che si ottiene quando un singolo legame sull’anello A tra i carboni 3 e 4 viene trasformato in un doppio legame. In questo modo la denominazione 5-Androstene diventa 3,5-dien, poiché l’-en si riferisce a un doppio legame e il di si riferisce a due. Sorprendentemente, si tratta di un metabolita naturale che si trova nelle urine, poiché questo cambiamento da 7-Oxo (l’aggiunta di un doppio legame) sembra avvenire da qualche parte nell’organismo[146], forse nel fegato.[147] A volte questo metabolita viene indicato anche come 3-desossi-7-cheto DHEA. Indipendentemente dal nome colloquiale dato, il nome chimico allungato di questa molecola è (8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimetil-2,8,9,11,12,14,15,16-ottaidro-1H-ciclopenta{a}fenantrene-7,17-dione. Due nomi “comuni” separati per riferirsi alla stessa molecola

Questo coniugato sembra possedere attività di inibizione competitiva dell’aromatasi, con un IC50 di 1,8uM e un Ki di 0,22uM.[148] L’inibizione è risultata dipendente dal tempo in modo pseudo-primo ordine, con un Kinact min-1 di 0,119.[148]

Non ancora scientificamente testato nell’uomo, ma sembra essere un potente inibitore dell’Aromatasi.

Possibili effetti collaterali da uso di DHEA:

Innanzi tutto, il potenziale utilizzatore dovrebbe considerare di evitare l’uso di DHEA se soffre di colesterolo alto e/o di alterati rapporti HDL:Colesterolo totale e/o HDL:Trigliceridi, o di una condizione che influisce sull’apporto di sangue al cuore (cardiopatia ischemica). Il DHEA può ridurre i livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL).[https://www.cochranelibrary.com/]

L’uso di DHEA potrebbe inoltre peggiorare i disturbi psichiatrici e aumentare il rischio di mania nelle persone che soffrono di disturbi dell’umore.[https://onlinelibrary.wiley.com/]

L’uso del DHEA potrebbe, inizialmente, causare sintomi psichiatrici come eccessiva attivazione nervosa. In questi casi è necessario rivedere il dosaggio, la sua distribuzione durante la giornata e optare per un incremento graduale fino al raggiungimento di un dosaggio sufficiente a riportare in range ottimale i livelli ematici di DHEA/DHEA-S. Nel caso i problemi persistano, la terapia dovrebbe essere interrotta.[https://link.springer.com/]

Raramente il DHEA può anche causare pelle grassa, acne e crescita di peli indesiderati di tipo maschile nelle donne (irsutismo).

Il DHEA, convertendo in estrogeni e androgeni [vedi soprattutto Testosterone e Estradiolo] potrebbe causare una riduzione dell’attività dell’Asse HPT di natura regolatrice della compensazione ormonale indiretta [cioè della conversione del DHEA in Testosterone e E2].

Le possibili interazioni includono:

  • Antipsicotici. L’uso di DHEA con antipsicotici come la Clozapina (Clozaril, Versacloz, altri) può ridurre l’efficacia del farmaco.
  • Carbamazepina (Tegretol, Carbatrol, altri). L’uso di DHEA con questo farmaco usato per il trattamento di crisi epilettiche, dolore nervoso e disturbo bipolare potrebbe ridurre l’efficacia del farmaco.
  • Estrogeni. Non usare il DHEA con gli estrogeni. La combinazione di DHEA ed estrogeni potrebbe causare i sintomi di un eccesso di estrogeni, come instabilità dell’umore, ritenzione idrica, accumulo di grasso con modello femminile, ginecomaztia, calo della libido, difficoltà a raggiungere e mantenere l’erezione, letargia, stanchezza, nausea, mal di testa e insonnia.
  • Litio. L’uso di DHEA con il Litio può ridurre l’efficacia del farmaco.
  • Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina. L’uso di DHEA con questo tipo di antidepressivi può causare sintomi maniacali.
  • Testosterone. Usare il DHEA con il Testosterone, se a regime non terapeutico o non controllato, può facilmente causare iperestrogenemia con effetti già riportati precedentemente.
  • Triazolam (Halcion). L’uso di DHEA con questo sedativo potrebbe aumentare gli effetti di questo farmaco, causando una sedazione eccessiva e influenzando la respirazione e la frequenza cardiaca.
  • Acido valproico. L’uso di DHEA con questo farmaco usato per il trattamento delle crisi epilettiche e del disturbo bipolare potrebbe ridurne l’efficacia. [https://www.ncaa.org/sport-science-institute/topics/2020-21-ncaa-banned-substances. ]

Conclusioni sul DHEA:

Che il DHEA non sia una molecola così blanda dovrebbe essere ormai ben chiaro a chiunque legga quanto da me scientificamente riportato.

Altresì, si palesa il perchè non sia personalmente favorevole ad una sua liberalizzazione di vendita. Visto che parliamo di un androgeno precursore di vie di conversione androgenica ed estrogenica, la molecola dovrebbe essere correttamente regolamentata e resa disponibile solo e soltanto quando il paziente o richiedente si dimostra idoneo al suo corretto utilizzo.

Sicuramente, le condizioni che potrebbero giustificare il suo utilizzo sono:

  • Soggetto di sesso maschile con carenza di DHEA patologica o età correlata;
  • Soggetto di sesso femminile in menopausa come parte di una HRT.

E tutti quelli che usano il DHEA in “sostituzione” di una base di Testosterone durante un protocollo con altri PEDs al fine di garantirsi una sufficiente soglia ematica di E2? Beh, innanzitutto, i tassi di conversione in E2 risultano tutto sommato variabili tra soggetto e soggetto. Ciò significa che, spesso, sono richiesti range di dosaggio medio-alti al fine di garantire una presenza sufficiente di E2. In questi casi, sono comuni le comparse di problemi della sfera psichica correlati ad un aumento della attività neurosteroidea del DHEA.

Ricordo, inoltre, che, in Italia, prima del 17 Giugno 2021, il DHEA galenico era prescrivibile in qualsiasi modo e forma. Con DM 1 Giugno 2021 è stata vietata la prescrizione di DHEA galenico ad uso sistemico. Resta possibile SOLO la prescrizione topica. Ciò significa che l’uso e la detenzione di altre forme di DHEA costituisce reato.

Per chi ancora non lo sapesse, il DHEA è presente nelle liste WADA e il suo uso nelle competizioni con controllo anti-doping è quindi vietato.

L’emivita del DHEA è di 15-38 minuti, mentre quella del DHEA-S è di 7-22 ore. L’escrezione renale [urine] rappresenta il 51-73% dell’eliminazione del DHEAS e dei suoi metaboliti. Si ritiene che sia perciò rilevabile entro 2 giorni dall’ultima assunzione orale.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

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