Nota introduttiva
La ricerca scientifica è in continuo sviluppo, e nonostante abbia scritto un corposo articolo sugli incretino-mimetici qualche tempo fa, l’avanzare dei dati disponibili su nuove molecole appartenenti a questa famiglia, ormai largamente in uso in campo medico e off-label, mi spingono a scrivere questo nuovo articolo in tema.
Introduzione:
E’ risaputo che l’intervento attraverso la modifica dello stile di vita rimane la strategia terapeutica di prima linea per il trattamento dell’obesità. In particolare, l’adesione alla dieta Mediterranea — un modello alimentare ricco di frutta, verdura, cereali integrali, olio d’oliva e proteine magre — ha dimostrato miglioramenti significativi nella steatosi epatica e nell’insulino-resistenza tra i pazienti con MAFLD. Inoltre, è stato dimostrato che programmi di esercizio fisico strutturati, che integrano sia l’allenamento aerobico che quello contro-resistenza, riducono il contenuto di grasso nel fegato e migliorano il controllo glicemico. Tuttavia, nonostante i benefici ben documentati dei cambiamenti nello stile di vita, mantenere l’aderenza a lungo termine rimane una sfida per molte persone, che spesso richiede un supporto multidisciplinare e strategie di cambiamento comportamentale a lungo termine. Quando necessario, gli interventi farmacologici sono essenziali per colmare il divario e garantire una prevenzione e una gestione efficaci di queste condizioni correlate.
Numerosi trattamenti farmacologici mirano a interrompere queste connessioni dannose, e molti di essi si concentrano sulle vie ormonali delle incretine e sulla regolazione dell’appetito, come già visto nel precedente articolo. Tre dei più comuni ormoni peptidici incretinici sono il Peptide Glucagone Simile-1 (GLP-1), il Polipeptide Insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e il Glucagone. L’emergere degli agonisti del recettore del GLP-1, come il primo agonista clinicamente approvato, l’Exenatide, nel 2005, ha aperto la strada a un’approfondita esplorazione di queste molecole. In breve tempo sono state introdotte altre molecole, come la Liraglutide, la Dulaglutide e la Semaglutide, che offrono una somministrazione settimanale. Oltre a garantire un controllo più efficace del glucosio e a favorire una significativa perdita di peso, questi farmaci hanno consentito una riduzione dei tassi di gravi effetti avversi cardiovascolari, insufficienza cardiaca, malattie renali e morte cardiovascolare. Questi risultati promettenti hanno portato allo sviluppo dei primi agonisti duali, tra cui spicca la Tirzepatide, un agonista dei recettori GIP e GLP-1. La Tirzepatide ha ottenuto riduzioni significative dei livelli di emoglobina glicata A1c (HbA1c) e del peso corporeo rispetto al placebo. Inoltre, è stato riscontrato che la Tirzepatide ha un effetto più pronunciato rispetto all’agonista del GLP-1 Semaglutide nelle persone con DMT2. L’incidenza di eventi avversi gastrointestinali (GI) è aumentata rispetto al placebo; tuttavia, né la Tirzepatide né il Semaglutide hanno aumentato il rischio di eventi avversi gravi o di ipoglicemia grave.
La Retatrutide, un agonista triplo recettoriale, mira a rivoluzionare la farmacoterapia dell’obesità e del diabete di tipo 2. Questo farmaco innovativo ha dimostrato di migliorare i risultati terapeutici, determinando riduzioni più marcate sia del peso corporeo che dei livelli di HbA1c rispetto alle attuali terapie farmacologiche.
-Recettori Molecolari Bersaglio-
- Peptide Glucagone Simile-1 (GLP-1)
Il GLP-1 è un ormone incretinico secreto prevalentemente dal tratto intestinale, soprattutto in risposta ai pasti. Le cellule L dell’intestino tenue sono responsabili della sua produzione a partire da un gene del proglucagone. È stato inoltre dimostrato che la produzione di questa molecola avviene anche nelle cellule α del pancreas e nel sistema nervoso centrale, in aree quali il nucleo del tratto solitario e la microglia. Agisce prevalentemente attivando un recettore che induce la stimolazione del rilascio di insulina, diminuisce la secrezione di glucagone, riduce l’assunzione di cibo e ritarda lo svuotamento gastrico (GE) influenzando la motilità gastrica e intestinale. I recettori del GLP-1 si trovano in una varietà di tessuti quali il pancreas, la mucosa gastrica, i reni, i polmoni, il cuore, la pelle, le cellule immunitarie e il cervello. Si tratta di recettori accoppiati alle proteine G eptelicoidi composti da 463 aminoacidi che, una volta attivati, stimolano la formazione di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) seguita dall’attivazione delle vie della proteina chinasi A.
In particolare per quanto riguarda il sistema nervoso centrale, l’espressione dei recettori del GLP-1 in regioni correlate alla gratificazione, quali l’ipotalamo, l’amigdala, il nucleo accumbens, il nucleo paraventricolare, l’area tegmentale ventrale, il locus coeruleus e il tronco encefalico, potrebbe suggerire una possibile associazione tra l’apprendimento della gratificazione e sintomi quali l’anedonia in patologie quali la depressione. Tuttavia, la natura multifattoriale e poligenica di questa diagnosi richiede ulteriori indagini prima di giungere a una conclusione definitiva. È stato inoltre dimostrato che l’attivazione del GLP-1 riduce l’infiammazione diminuendo l’attività dei macrofagi. I suoi effetti sulla sazietà e sull’assunzione di cibo si riscontrano sia in individui sani che in pazienti obesi e diabetici.
- Polipeptide Insulinotropico Glucosio-Dipendente (GIP)
Secreto anche dalle cellule K intestinali, il GIP è una proteina secreta prevalentemente in fase postprandiale. È costituito da 42 aminoacidi che si formano in seguito alla proteolisi di un precursore di 153 aminoacidi. I recettori del GIP esistono in due isoforme, costituite rispettivamente da 466 e 493 aminoacidi, che, una volta attivate, mostrano un aumento del calcio intracellulare e dell’acido arachidonico. La loro attivazione è correlata anche all’attivazione dell’adenilato ciclasi. Agendo su questi recettori, espressi in diversi tessuti, tra cui principalmente le cellule β pancreatiche e, in misura minore, il tessuto adiposo e quello nervoso, il GIP stimola la secrezione di glicogeno sia in condizioni di normoglicemia che di iperglicemia. Riduce inoltre l’appetito esercitando un effetto negativo sulla GE e favorendo il rilascio di insulina da parte del pancreas, agendo in sinergia con il GLP-1. Tuttavia, agisce in contrasto con il GLP-1 per quanto riguarda il rilascio di glucagone, potenziandone il rilascio. Inoltre, si è riscontrato che le vie dipendenti dai fattori di crescita, come la MAPK (chinasi 1 e 2 regolate da segnali extracellulari [ERK 1/2]) e la proteina chinasi B, sono influenzate dall’attivazione del GIP. Sono stati descritti anche gli effetti del GIP sul tessuto adiposo, poiché è stato dimostrato che stimola l’adipogenesi, inibisce la lipolisi e stimola la lipogenesi de novo. Inoltre, è stato dimostrato che il GIP ha un’influenza diretta sulle ossa, inducendo l’attività degli osteoblasti.
- Glucagone
Infine, il Glucagone, derivato da una molecola precursore denominata pro-glucagone composta da 180 aminoacidi, è un ormone presente principalmente nelle cellule α del pancreas. È stata descritta anche la sua produzione nell’intestino tenue. Dopo la sua scoperta nel 1921, il suo contributo alla fisiopatologia del diabete mellito di tipo 2 ha inaugurato una nuova era nei farmaci antidiabetici e nello studio delle malattie metaboliche. È costituito da 29 aminoacidi e il suo gene è localizzato sul cromosoma 2. I recettori del Glucagone si trovano principalmente negli epatociti del fegato e nei reni. È stata descritta un’espressione minore anche in altri tessuti come il cuore, il pancreas, il tessuto adiposo e il tratto gastrointestinale. I recettori del Glucagone sono recettori accoppiati alle proteine G che, quando stimolati, determinano un aumento dell’AMPc e del Calcio intracellulari che, a loro volta, attivano la via della proteina chinasi A. Il principale fattore che ne determina il rilascio è il basso livello di glucosio nel sangue, e i recettori del Glucagone si trovano in molti tessuti, con gli epatociti come sede più comune. Il Glucagone consente la gluconeogenesi e la glicogenolisi nel fegato, bloccando al contempo la glicogenesi. Questi effetti portano a livelli elevati di glucosio nel sangue. Il Glucagone riduce anche la motilità gastrointestinale e, agendo sul tessuto adiposo, diminuisce la lipogenesi e induce la lipolisi, portando ad un aumento della produzione di acidi grassi non esterificati e corpi chetonici. È stato inoltre osservato che il Glucagone agisce sul tessuto adiposo bruno nei modelli animali, inducendo la termogenesi e il dispendio energetico. Tuttavia, gli studi condotti sull’uomo non hanno dimostrato più di un effetto modesto sul dispendio energetico, senza raggiungere una rilevanza clinica.
-Aspetti generali della Retatrutide-
- Struttura molecolare — Farmacologia
La Retatrutide è quindi una terapia promettente che agisce su tutti i recettori e attività molecolari correlate sopra menzionate; si tratta di un agonista triplo recettoriale. La Retatrutide è un peptide sintetico che agisce come agonista dei recettori del GLP-1, del GIP e del Glucagone (Figura seguente). La struttura chimica della Retatrutide gli consente di legarsi in modo specifico a questi recettori.
La Retatrutide si dispiega in un’unica struttura elicoidale continua che gli consente di attraversare il dominio transmembranario del recettore con il suo segmento N-terminale. Il segmento C-terminale partecipa alle interazioni con l’elica α N-terminale del dominio extracellulare, con l’estremità extracellulare dell’elica transmembranaria 1 del recettore del GLP-1 e con l’ansa extracellulare 1 del recettore del GIP. Questa molecola è più potente sul recettore GIP umano (EC50: 0,0643 nM) e meno potente sui recettori del GLP-1 (EC50: 0,775 nM) e del Glucagone (EC50: 5,79 nM). Ha un’azione dose-dipendente e provoca una diminuzione dello svuotamento gastrico, mentre, con un’emivita di 6 giorni, può essere somministrato prevalentemente su base settimanale. La Retatrutide viene metabolizzata prevalentemente a livello epatico, ma non interagisce con gli enzimi del citocromo P450.
I suoi effetti determinano una significativa riduzione del peso e una diminuzione dei livelli di HbA1c. Gli effetti indesiderati più frequenti sono nausea, diarrea, vomito e stitichezza. Tuttavia, questi hanno portato a casi non rari di interruzione della terapia, e la loro intensità era chiaramente correlata a dosaggi più elevati. Studi pratici indicano che i tassi di interruzione dei GLP-1RA possono raggiungere valori compresi tra il 20% e il 50% entro il primo anno e che i pazienti spesso utilizzano dosaggi significativamente inferiori rispetto a quelli testati negli studi clinici. Effetti avversi meno comuni sono stati un aumento temporaneo dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento della frequenza cardiaca e iperestesia cutanea.
-Risultati emersi dagli studi sull’uomo-
- Trials di Fase I
Coksun et al. a Singapore hanno condotto uno studio di fase 1 per valutare la sicurezza e il profilo farmacocinetico della Retatrutide. Allo studio hanno partecipato 47 soggetti sani, 45 dei quali hanno ricevuto almeno una dose. La concentrazione massima è stata raggiunta entro 12-72 ore dalla somministrazione. L’emivita media era di circa 6 giorni. Rispetto al placebo, la Retatrutide ha determinato variazioni simili nei livelli basali di glucosio a digiuno. Dopo la somministrazione di dosi da 4,5 e 6 mg, i livelli medi di glucagone a digiuno sono diminuiti a partire da 24 ore dopo la somministrazione fino al giorno 15. Il retatrutide ha determinato una riduzione del peso corporeo medio a tutti i livelli di dosaggio, tranne che alla dose di 0,1 mg. La riduzione di peso ha raggiunto il picco ai livelli di dosaggio compresi tra 3 e 6 mg. Gli effetti avversi più comuni correlati al trattamento dello studio sono stati disturbi gastrointestinali quali vomito, distensione addominale e nausea, tuttavia per lo più di intensità lieve.
A seguito degli studi condotti sugli animali, Urva et al. hanno progettato uno studio di fase 1b a dosi multiple crescenti su pazienti affetti da diabete di tipo 2. A questi pazienti è stato somministrato Retatrutide una volta alla settimana (in gruppi di dosaggio da 0,5, 1,5, 3, 3/6 e 3/6/9/12 mg), placebo o 1,5 mg di Dulaglutide. Retatrutide 0,5, 1,5 e 3 mg sono stati somministrati per 12 settimane. Il gruppo da 3/6 mg ha ricevuto 3 mg di Retatrutide nelle settimane 1-4 e 6 mg nelle settimane 5-12. Infine, il gruppo da 3/6/9/12 mg ha ricevuto 3 mg nelle prime due settimane, 6 mg nelle settimane 3-4, 9 mg nelle settimane 5-8 e 12 mg nelle settimane 9-12. Lo svuotamento gastrico è stato valutato 2 giorni prima del trattamento e 24 ore dopo la somministrazione della dose nei giorni 2, 30 e 79. In sintesi, 72 partecipanti hanno ricevuto almeno una dose del farmaco, mentre 43 hanno completato lo studio. L’età media dei partecipanti era di 58,4 ± 7,4 anni, l’IMC medio era di 32,1 ± 5,1 kg/m², l’HbA1c era dell’8,66 ± 0,92%. Il maggiore effetto sullo svuotamento gastrico è stato riscontrato dopo la prima dose di Retatrutide, mentre era inferiore con le dosi successive, nonostante l’aumento del dosaggio.
- Trials di Fase II
In uno studio di fase II in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, Jastreboff et al. hanno somministrato Retatrutide in dosi fino a 8 mg per un totale di 48 settimane a pazienti con un BMI ≥ 30 kg/m² o con un BMI compreso tra 27 e 30 kg/m² e una patologia concomitante correlata al peso. L’endpoint primario dello studio era la variazione percentuale del peso corporeo dal basale alle 24 settimane di terapia. Gli endpoint secondari erano la variazione percentuale del peso corporeo dal basale alle 48 settimane e la presenza di una riduzione di peso ≥5%, ≥10% e ≥15%. Sono stati arruolati in totale 338 adulti. La variazione percentuale media del peso corporeo a 24 settimane nei gruppi trattati con Retatrutide, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del −7,2% nel gruppo da 1 mg e fino al −17,5% nel gruppo da 12 mg, rispetto al −1,6% nel gruppo placebo. Inoltre, a 48 settimane, le stesse percentuali erano pari a −8,7% nel gruppo da 1 mg, −24,2% nel gruppo da 12 mg e −2,1% nel gruppo placebo. A 48 settimane, si è verificata una riduzione di peso ≥5%, ≥10% e ≥15% nel 100%, 93% e 83% dei soggetti che hanno ricevuto 12 mg di Retatrutide e nel 27%, 9% e 2% di quelli che hanno ricevuto il placebo. Gli effetti avversi più comuni erano anch’essi di natura gastrointestinale e correlati alla dose e sono stati parzialmente mitigati con una dose iniziale più bassa (2 mg vs. 4 mg). Pertanto, negli adulti con obesità, il trattamento con Retatrutide per 48 settimane ha determinato riduzioni sostanziali del peso corporeo.
Analogamente, Rosenstock et al. hanno condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase 2, in cui erano ammessi all’arruolamento adulti di età compresa tra i 18 e i 75 anni affetti da diabete di tipo 2, con HbA1c compresa tra il 7,0% e il 10,5% e BMI compreso tra 25 e 50 kg/m². I partecipanti sono stati trattati con dieta ed esercizio fisico da soli o con una dose stabile di metformina per almeno 3 mesi prima dello screening. Sono stati inoltre assegnati in modo casuale a ricevere iniezioni settimanali di placebo, 1,5 mg di Dulaglutide o dosi di mantenimento di Retatrutide pari a 0,5 mg, 4 mg (dose iniziale 2 mg), 4 mg (senza aumento), 8 mg (dose iniziale 2 mg), 8 mg (dose iniziale 4 mg) o 12 mg (dose iniziale 2 mg). L’endpoint primario era la variazione dell’HbA1c dal basale a 24 settimane, mentre gli endpoint secondari includevano la variazione dell’HbA1c e del peso corporeo a 36 settimane. A 24 settimane, le variazioni medie dei minimi quadrati rispetto al basale dell’HbA1c con retatrutide erano pari a –0,43% per il gruppo da 0,5 mg, –1,39% per il gruppo con aumento graduale a 4 mg, –1,30% per il gruppo da 4 mg, –1,99% per il gruppo con aumento graduale lento a 8 mg, –1,88% per il gruppo con aumento rapido della dose a 8 mg e –2,02% per il gruppo con aumento della dose a 12 mg, contro –0,01% per il gruppo placebo e –1,41% per il gruppo trattato con Dulaglutide 1,5 mg. Le riduzioni dell’HbA1c con Retatrutide sono risultate significativamente maggiori (p < 0,0001) rispetto al placebo in tutti i gruppi tranne quello da 0,5 mg e maggiori rispetto al Dulaglutide da 1,5 mg nel gruppo con aumento graduale a 8 mg (p = 0,0019) e nel gruppo con aumento graduale a 12 mg (p = 0,0002). I risultati sono stati confermati a 36 settimane. Il peso corporeo è diminuito in modo dose-dipendente con Retatrutide a 36 settimane fino al 16,94% per il gruppo con aumento progressivo della dose a 12 mg, rispetto al 3,00% con il placebo e al 2,02% con 1,5 mg di Dulaglutide. È risultato evidente che Retatrutide ha mostrato miglioramenti clinicamente significativi nel controllo glicemico e riduzioni impressionanti del peso corporeo nei pazienti con diabete di tipo 2, pur essendo relativamente sicuro.
Un altro studio di fase II condotto da Sanyal et al. ha cercato di dimostrare gli effetti del Retatrutide sulla steatosi epatica. 98 pazienti con un contenuto di grasso epatico ≥10% (come definito dalla frazione di grasso in base alla densità protonica mediante risonanza magnetica) sono stati assegnati in modo casuale a un trattamento di 48 settimane con Retatrutide per via sottocutanea una volta alla settimana (a dosi di 1, 4, 8 o 12 mg) o a un trattamento con placebo. In totale, 76 partecipanti sono riusciti a completare questo sottostudio. La variazione relativa media rispetto al basale del grasso epatico a 24 settimane è stata di −42,9% (1 mg), −57,0% (4 mg), −81,4% (8 mg), −82,4% (12 mg) e +0,3% (placebo). A 24 settimane, il grasso epatico normale (<5%) è stato raggiunto dal 27% (1 mg), dal 52% (4 mg), dal 79% (8 mg), dall’86% (12 mg) e dallo 0% (placebo) dei partecipanti. A 48 settimane, la variazione relativa media rispetto al basale del grasso epatico era pari a −51,3% (1 mg), −59,0% (4 mg), −81,7% (8 mg), −86,0% (12 mg) e −4,6% (placebo). Inoltre, un contenuto totale di grasso epatico < 5% a 48 settimane è stato raggiunto con dosi da 8 mg (nell’89% dei partecipanti) e da 12 mg (nel 93% dei partecipanti). La riduzione del grasso epatico è stata associata a perdita di peso, riduzione del grasso addominale e miglioramento della sensibilità all’insulina e del metabolismo dei lipidi.
- Trials di Fase III
Risultati dello studio TRIUMPH-1 [2026], uno studio clinico di fase 3 volto a valutare l’efficacia e la sicurezza della Retatrutide in adulti affetti da obesità o sovrappeso, con almeno una comorbilità correlata al peso e senza diabete. A 80 settimane, tutte le dosi della Retatrutide (4mg, 9mg e 12mg) hanno raggiunto gli endpoint primari e secondari chiave per l’obesità, determinando una perdita di peso clinicamente significativa.
I soggetti con un BMI basale ≥35 che hanno partecipato a un’estensione dello studio hanno continuato a perdere peso, raggiungendo una perdita media di 85,0 libbre (30,3%) a 104 settimane. Alla dose di 4mg, raggiunta con un solo aumento, i partecipanti hanno perso in media 47,2 libbre (19,0%) a 80 settimane, con un tasso di interruzione osservato inferiore a causa di eventi avversi rispetto al placebo.
Per quanto riguarda l’endpoint primario, i partecipanti trattati con Retatrutide 9mg e 12mg hanno perso in media rispettivamente 64,4 libbre (25,9%) e 70,3 libbre (28,3%). Coloro che hanno assunto la dose da 4mg di Retatrutide, con un solo aumento del dosaggio, hanno perso in media 47,2 libbre (19,0%). In particolare, il 65,3% dei partecipanti trattati con Retatrutide 12mg ha raggiunto un BMI <30, scendendo al di sotto della soglia di obesità a 80 settimane, compreso il 37,5% di coloro che hanno iniziato con obesità di classe 3 (BMI ≥40). 1 In un’estensione in cieco prestabilita per i soggetti con un BMI ≥35, i partecipanti che hanno continuato con Retatrutide 12mg fino a 104 settimane hanno perso in media 85,0 libbre (30,3%). Inoltre, la Retatrutide ha mostrato miglioramenti significativi rispetto al basale in alcuni fattori di rischio cardiovascolare, tra cui la circonferenza della vita, il colesterolo non-HDL, i Trigliceridi, la pressione sistolica e la proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP).
Per quanto riguarda l’estimando del regime terapeutico, ogni livello di dosaggio di Retatrutide ha portato a miglioramenti negli endpoint primari e secondari chiave, nonché nell’estensione prestabilita, tra cui:
- Variazione percentuale del peso corporeo a 80 settimane: -17,6% (-19,8 kg; -43,7 libbre; 4 mg); -23,7% (-26,7 kg; -58,9 libbre; 9 mg); -25,0% (-28,2 kg; -62,1 libbre; 12 mg) e -3,9% (-4,4 kg; -9,7 libbre; placebo)
- Variazione percentuale del peso corporeo a 104 settimane: -25,7% (-30,6 kg; -67,5 libbre; da 4 mg a MTD); -28,7% (-35,6 kg; -78,4 libbre; da 9 mg a MTD); -29,9% (-38,1 kg; -83,9 libbre; da 12 mg a MTD) e -18,9% (-22,3 kg; -49,1 libbre; da placebo a MTD)
I tipi di eventi avversi osservati erano generalmente in linea con quelli riscontrati negli studi clinici condotti su altre terapie a base di incretine. Gli eventi avversi più comuni tra i partecipanti trattati con retatrutide (4 mg, 9 mg, 12 mg, rispetto al placebo, rispettivamente) sono stati nausea (28,6%, 38,4% e 42,4% contro il 14,8%), diarrea (25,2%, 34,1% e 32,0% contro il 13,5%), stitichezza (23,8%, 25,9% e 26,1% rispetto al 10,9%), vomito (10,6%, 22,8% e 25,3% rispetto al 4,8%) e infezione del tratto respiratorio superiore (14,2%, 12,2% e 13,1% rispetto all’11,6%) . Si sono verificati casi di disestesia nel 5,1%, 12,3% e 12,5% dei pazienti trattati con retatrutide 4 mg, 9 mg e 12 mg, rispettivamente, rispetto allo 0,9% con il placebo, mentre l’incidenza di infezioni del tratto urinario si è verificata nel 7,5%, 8,8% e 8,4% dei pazienti trattati con retatrutide 4 mg, 9 mg e 12 mg, rispettivamente, rispetto al 5,3% con il placebo. Gli episodi di disestesia e le infezioni del tratto urinario sono stati generalmente di entità da lieve a moderata; la maggior parte si è risolta durante il trattamento e la maggior parte dei partecipanti ha continuato ad assumere retatrutide. I tassi di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi sono stati del 4,1%, 6,9% e 11,3% rispettivamente con retatrutide 4 mg, 9 mg e 12 mg, rispetto al 4,9% con il placebo.
Principali risultati della fase III:
- Perdita di peso (TRIUMPH-1): negli adulti affetti da obesità o sovrappeso, la dose settimanale da 12 mg ha determinato una notevole perdita di peso media del 28,3% a 80 settimane. Uno studio di estensione di due anni (104 settimane) condotto sul sottogruppo con il peso maggiore (BMI ≥ 35) ha mostrato una notevole riduzione media del peso corporeo del 30,3% (con una perdita media di 85 libbre).
- Diabete di tipo 2 (TRANSCEND-T2D-1): Negli adulti con diabete di tipo 2, la dose da 12 mg ha prodotto una perdita di peso media del 15,3% a 40 settimane. In particolare, fino al 40% dei pazienti ha raggiunto livelli normali di HbA1c (<5,7%) e quasi il 90% ha raggiunto valori <7,0%.
- Osteoartrite (TRIUMPH-4): I pazienti affetti da obesità e osteoartrite del ginocchio hanno registrato una perdita di peso del 28,7% insieme a una significativa riduzione del dolore al ginocchio a 68 settimane.
Conclusioni:
È fondamentale comprendere che la perdita di peso non è sempre benefica per la salute; in determinate circostanze, può portare a una riduzione clinicamente significativa della massa muscolare e ossea, anziché alla riduzione desiderata del grasso corporeo. Questo fenomeno solleva importanti interrogativi sulla qualità e sulla composizione della perdita di peso, poiché il mantenimento della massa magra è essenziale per preservare la forza complessiva, la mobilità e la salute metabolica. Pertanto, è necessario progettare studi che non si concentrino solo sulla percentuale, ma che indaghino anche sui cambiamenti della composizione corporea che accompagnano la perdita di peso.
Va tuttavia sottolineato che, sebbene la Retatrutide appaia promettente come terapia dimagrante per gli adulti, il suo impiego sperimentale non è attualmente approvato per bambini e adolescenti. La sicurezza e l’efficacia della Retatrutide non sono state stabilite nella popolazione pediatrica. Gli studi clinici attualmente in corso si sono concentrati esclusivamente sugli adulti e mancano dati relativi al suo impiego nei bambini e negli adolescenti. Pertanto, la Retatrutide non è indicato per i soggetti di età inferiore ai 18 anni. Per i bambini e gli adolescenti, la prevenzione e la gestione dell’obesità dovrebbero dare priorità agli interventi non farmacologici. Le modifiche dello stile di vita, tra cui una dieta equilibrata e un’attività fisica regolare, sono la pietra angolare della prevenzione dell’obesità pediatrica. La U.S. Preventive Services Task Force raccomanda ai medici di effettuare screening per l’obesità nei bambini e negli adolescenti di età pari o superiore a 6 anni e di offrire loro o indirizzarli verso interventi comportamentali intensivi e completi per promuovere miglioramenti nel peso corporeo.
Tuttavia, non si può negare che gli studi di fase III sulla Retatrutide hanno fino a questo momento dimostrato una riduzione del peso e miglioramenti cardiometabolici senza precedenti.
In conclusione, il Retatrutide sembra preannunciare un significativo progresso nel campo della farmacoterapia per l’obesità e il controllo del peso. Grazie al suo eccellente profilo di sicurezza e alle notevoli percentuali di perdita di peso, suscita indubbiamente grande entusiasmo nella comunità medica.
La presentazione della domanda di autorizzazione per la commercializzazione della Retatrutide è prevista intorno al 2027.
Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]
Riferimenti:
BioGenTech - Sport and Health 
sempre esauriente e esaustivo
grazie per il tuo lavoro
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