Fin dagli anni 70 molti atleti infortunati sono stati sottoposti a trattamento con iniezioni di plasma arricchito di piastrine al fine di accelerare la guarigione di lesioni tendinee, articolari e del tessuto muscolare. Il Platelet-Rich Plasma, plasma arricchito in piastrine comunemente indicato con l’acronimo PRP, è un prodotto di derivazione ematica il cui razionale d’uso risiederebbe nel fatto che le piastrine, di cui è appunto ricco il PRP, rilasciano numerose sostanze che promuovono la riparazione tissutale e influenzano il comportamento di altre cellule modulando l’infiammazione e la neoformazione di vasi sanguigni. Le piastrine infatti giocano un ruolo fondamentale nel mediare la guarigione del tessuto danneggiato grazie alla capacità di liberare fattori di crescita, tra i quali il PDGF, il TGF β, il VEGF, l’IGF-1, l’FGF, e l’EGF. I granuli contenuti nelle piastrine sono anche una fonte di “citochine”, “chemochine” e molte altre proteine variamente coinvolte nello stimolare proliferazione e maturazione cellulare, nel modulare l’infiammazione e attivare altre cellule regolando l’omeostasi tissutale ed i processi rigenerativi. Esistono però molti studi che dimostrano l’inefficacia di questo trattamento. Dei ricercatori tedeschi potrebbero aver scoperto il perché.(1)
Nel 2011, l’autorità mondiale antidoping [WADA] ha escluso il trattamento con PRP dalla lista dei metodi proibiti. Sebbene studi in vitro, studi su animali e piccoli studi sull’uomo abbiano suggerito che il trattamento con PRP potrebbe accelerare il recupero delle articolazioni e dei muscoli lesionati con dei presunti effetti anabolizzanti locali, negli ultimi studi effettuati tale metodica si è dimostrata deludente negli effetti.
I ricercatori della Stanford University hanno pubblicato nel 2013 uno studio svolto sull’uomo, nel quale hanno sollevato la questione se il PRP sarebbe dovuto essere reinserito nell’elenco dei metodi proibiti dall’antidoping.(2)
Durante lo studio, i ricercatori hanno prelevato 30-60ml di sangue dai soggetti presi in esame ottenendo 3-6ml di plasma ricco di piastrine che successivamente è stato iniettato loro direttamente nel tendine danneggiato. Successivamente, i ricercatori hanno analizzato il sangue dei soggetti del test.
L’iniezione con plasma ricco di piastrine ha aumentato significativamente le concentrazioni di IGF-1 e del Fattore di Crescita dei Fibroblasti 2 [bFGF / FGF2]; un fattore di crescita che stimola la proliferazione delle cellule che producono collagene. L’IGF-1 e l’FGF, come risaputo, sono presenti nella lista delle sostanze dopanti.
Lo studio di Stanford non ha portato al reinserimento del PRP nella lista dei metodi proibiti dalla WADA. Per quanto interessanti siano stati i risultati ottenuti, ci sono molti più studi che mostrano come l’uso del PRP non porti a risultati significativi. Nel novembre 2018, dei ricercatori tedeschi hanno pubblicato uno studio ex vivo su BioMed Musculoskeletal Disorders che chiarisce il perché di questo mancato effetto.
I ricercatori hanno prelevato campioni ematici da soggetti con una lesione della cuffia dei rotatori ottenendo del plasma ricco di piastrine. Per quanto riguarda la concentrazione plasmatica ricca di piastrine e la produzione di fattori di crescita da parte delle piastrine, è stato preso in considerazione se i soggetti fossero più o meno giovani oppure se fossero maschi o femmine.
I ricercatori hanno messo a contatto il plasma ricco di piastrine con campioni di tessuto danneggiato prelevato dai soggetti del test in piastre di Petri. Il plasma ricco di piastrine ha portato ad uno stimolo nello sviluppo delle cellule del tessuto danneggiato.
Tuttavia, la produzione di collagene di tipo 1, il tipo di collagene più importante nei tendini e legamenti, non era aumentata ma diminuita in conseguenza all’esposizione al PRP.
I ricercatori scrivono che le variabili osservate potrebbero contribuire alla comprensione dei risultati eterogenei ottenuti negli studi clinici e radiografici e a premere affinché vengano svolti ulteriori studi traslazionali, mentre il PRP generalmente mostra effetti contrastanti sulle cellule dei tendini della cuffia dei rotatori prelevate da esseri umani ed esposte ad esso in vitro.
In conclusione, al momento, il trattamento con PRP rimane di dubbia efficacia e non vi sono sufficienti prove a sostegno della sua validità come “trattamento dopante”.
Le cellule di Leydig – presenti nei testicoli degli uomini e nelle ovaie delle donne – non si limitano a sintetizzare ormoni come i conosciuti Testosterone ed Estradiolo. In esse viene sintetizzato anche un ormone peptidico denominato INSL3 (Insulin-like Peptide-3). Endocrinologi italiani hanno descritto le sue proprietà anabolizzanti su Frontiers in Endocrinology.(1)
L’INSL3 è un ormone dalle azioni poco conosciute, sintetizzato, come detto pocanzi, dalle cellule di Leydig. Nei soggetti sani di sesso maschile le sue concentrazioni ematiche raggiungono mediamente i 600 picogrammi per millilitro, mentre nei soggetti di sesso femminile raggiungono concentrazioni di 100 picogrammi per millilitro. L’INSL3 interagisce con il recettore RXFP2.
Attraverso l’attivazione del RXFP2, l’INSL3 svolge un ruolo importante nello sviluppo dei testicoli, un azione conosciuta dagli endocrinologi fin dal secolo scorso. Più recente è la scoperta che ha mostrato come attraverso l’attivazione del RXFP2 da parte l’INSL3 venga indotto un miglioramento delle condizioni del tessuto osseo. Al momento i farmacologi stanno ricercando sostanze aventi effetto anabolico sul tessuto osseo tramite l’attivazione del RXFP2. (2)
I ricercatori italiani hanno voluto scoprire, attraverso test in vitro e su animali, se questo tipo di farmaci – incluso l’INSL3 – possano avere un potenziale anabolizzante nei confronti del tessuto muscolare.
I ricercatori hanno scoperto che ad una concentrazione di 10 nanomoli, l’INSL3 ha attivato le più importanti molecole di segnale anabolico nelle cellule muscolari [INSL3]. Non hanno osservato questi effetti quando è stata inserita una molecola con attività bloccante il recettore RXFP2 [INSL3-beta-chain].
La figura sopra esposta confronta l’effetto dell’INSL3 sulla produzione di proteine muscolari nei miociti con quella del metabolita del Testosterone DHT. L’effetto anabolico di entrambe le sostanze è simile. Cosa non molto promettente.
I ricercatori hanno poi esaminato l’effetto dell’inibizione del INSL3 a livello muscolare [KO] attraverso l’osservazione dei muscoli funzionanti [arti di controllo] e nei muscoli non funzionanti [arti denervati] [denervazione = inattivazione di un muscolo attraverso la recisione dei percorsi neurali]. Come si può vedere qui di seguito, la disattivazione del INSL3 nei muscoli non funzionanti ha causato una riduzione più rapida dei processi anabolici.
I ricercatori hanno riportato che essi, attraverso questo studio, sono riusciti a fornire per la prima volta le prove dell’azione negativa sul muscolo scheletrico derivante dall’ablazione della segnalazione di legame INSL3 / RXFP2, mostrando che i topi privati dell’attività dei RXFP2 hanno peggiorato il tasso della perdita muscolare e la riduzione della forza contrattile dopo denervazione rispetto agli animali di controllo, in particolare nei muscoli con un elevato metabolismo beta-ossidativo. Meccanicamente, è suggerito un importante coinvolgimento nell’alterazione del sistema ubiquitina-proteasoma. Questo modello dovrebbe essere rafforzato negli esseri umani, in base alle peculiari caratteristiche metaboliche delle fibre muscolari e alla dinamica endocrina dell’INSL3. Ulteriori indagini sono necessarie per concretizzare queste ipotesi.
L’uso della Gonadotropina Corionica Umana (hCG) è largamente diffuso nell’ambiente culturistico. Usata principalmente per ripristinare la funzionalità gonadale in seguito all’uso di AAS, questo peptide vede la sua applicazione anche durante l’uso di questa classe di farmaci (ciclo, Bridge o TRT), o di altri composti causanti un ciclo di feedback negativo dell’HPTA (vedi SARM), al fine di prevenire l’istaurarsi di una disfunzione testicolare. Fin dai primi anni della sua applicazione su soggetti di sesso maschile, l’hCG è stato oggetto di speculazioni riguardo la possibilità o meno che il suo uso possa portare ad una desensibilizzazione delle cellule di Leydig con conseguente sviluppo di ipogonadismo ipergonadotropo. Il seguente articolo è volto a riportare le caratteristiche del hCG, le sue possibili applicazioni e, in modo approfondito, fare maggiore chiarezza sulla questione legata alla possibile desensibilizzazione hCG-dipendente.
hCG: storia, usi clinici e off-label
Gonadotropina Corionica Umana
L’hCG (Human chorionic gonadotropin) o Gonadotropina Corionica è un ormone polipeptidico prodotto dall’embrione all’inizio della seconda settimana di sviluppo, in particolare dalle cellule del sinciziotrofoblasto, un tessuto epiteliale monostratificato posto nella porzione profonda del cito-sinciziotrofoblasto, subito dopo l’impianto nell’endometrio. La molecola di hCG è un eterodimero, composto da due subunità (α e β). La subunità α ha struttura identica a quella delle altre gonadotropine (LH e FSH), mentre la subunità β è specifica di ciascun ormone. Per questo motivo, i metodi di dosaggio dell’hCG utilizzano anticorpi diretti contro la subunità β dell’hCG.
Più specificatamente, la Gonadotropina Corionica è una glicoproteina oligosaccaridica composta da 244 aminoacidi. La subunità α è lunga 92 aminoacidi ed è identica a quella dell’Ormone Luteinizzante (LH), dell’Ormone Follicolo-Stimolante (FSH) e dell’Ormone Stimolante la Tiroide (TSH). Come già accennato, la subunità beta è unica per l’hCG.
L’hCG è quindi un analogo del LH, l’ormone prodotto dall’ipofisi che stimola la produzione di ormoni sessuali nei testicoli o nelle ovaie. L’hCG si lega e attiva lo stesso recettore dell’LH ed è ugualmente efficace nello stimolare la produzione di Testosterone negli uomini e di Estrogeni nelle donne.
La Gonadotropina Corionica venne isolata ed identificata per la prima volta nel 1920 (1) venendo in seguito classificata come un ormone della gravidanza circa otto anni dopo.(2) La prima preparazione farmaceutica contenente Gonadotropina Corionica si presentava sotto forma di estratto pituitario animale, il quale venne sviluppato come prodotto commerciale dalla Organon. La Organon introdusse nel mercato l’estratto nel 1931, con il nome commerciale di Pregnon. Una controversia sui marchi obbligò la compagnia a cambiare il nome Pregnyl, che raggiunse il mercato nel 1932. Il Pregnyl è attualmente venduto dalla MSD–Organon, anche se il principio attivo non è più estratto dalla pituitaria animale. Nel 1940 furono introdotte tecniche di produzione che consentivano di ottenere l’ormone filtrando e purificando l’urina delle donne incinta, e alla fine degli anni ’60 questa tecnica di produzione fu adottata da tutti i produttori che avevano usato precedentemente gli estratti animali. Nel corso degli anni i processi di produzione sono stati perfezionati, ma l’hCG è ottenuta essenzialmente nello stesso modo oggi come lo era decenni fa. Nonostante i preparati moderni siano di origine biologica, si afferma che i rischi di contaminanti biologici siano bassi (sebbene non possano essere completamente esclusi).
Al principio della sua applicazione clinica, gli usi indicati per le preparazioni a base di Gonadotropina Corionica erano molto più ampi di quanto non lo siano attualmente. La letteratura inerente al composto degli anni ’50 e ’60 raccomandava l’uso di questo farmaco per, tra le altre cose, il trattamento del sanguinamento uterino e dell’amenorrea, la sindrome di Froehlich, il criptochismo, la sterilità femminile, l’obesità, la depressione e l’impotenza maschile. Un buon esempio degli ampi usi della Gonadotropina Corionica è illustrato nel preparato Glukor, che fu descritto nel 1958 come “Tre volte più efficace del Testosterone. Per i giovani stanchi dal climaterio maschile. Per vecchi stanchi dalla senilità maschile. Benefici nell’impotenza, angina e malattia coronarica, neuropsicosi, prostatite, [e] miocardite.” Tali raccomandazioni, tuttavia, riflettono un’era meno strettamente regolata dall’agenzia governativa e meno dipendente da studi cliniche comprovati. Oggi, le indicazioni approvate dalla FDA per l’uso del hCG sono limitate al trattamento dell’ipogonadotropismo ipogonadico e del criptocridismo negli uomini e alla sterilità anovulatoria nelle donne.
Dr. A.T.W. Simeons
L’hCG non ha alcuna attività significativa di stimolo della tiroide. Questo necessita di essere specificato dato che l’hCG è stata ampiamente usata in passato per il trattamento dell’obesità. Questa applicazione d’uso sembra che sia divenuta popolare nel 1954, dopo la pubblicazione di un articolo del Dr. A.T.W. Simeons nel quale sosteneva che la Gonadotropina Corionica era un’aggiunta efficace alla dieta. Secondo lo studio, i pazienti sono stati in grado di sopprimere efficacemente l’appetito seguendo una dieta con marcata restrizione calorica abbinata alla somministrazione di hCG. Soprannominata la dieta Simeons, le persone in tutti gli Stati Uniti si sottoposero presto a severe restrizioni caloriche (500 Kcal al giorno) e iniezioni di hCG. Poco dopo, l’ormone stesso divenne il coadiuvante principale per la perdita di grasso. Infatti, nel 1957 si diceva che l’hCG era il farmaco più comunemente prescritto per la perdita di peso. Indagini più recenti e complete, tuttavia, confutano l’esistenza di qualsiasi vantaggio anoressizzante o metabolico dato dall’uso di hCG.(3) Nel 1962, il Journal of American Medical Association aveva già avvertito i consumatori circa la dieta Simeons inclusiva di hCG, affermando che la grave restrizione calorica tipica di tale protocollo dimagrante (che si rifletteva in un accentuato catabolismo del tessuto magro) era più pericolosa dell’obesità stessa. Nel 1974, la FDA aveva raccolto abbastanza dichiarazioni sull’uso del hCG per la perdita di grasso che fece inserire una dichiarazione in merito nel bugiardino dei prodotti contenenti l’ormone, nella quale affermava che non vi erano dimostrazioni sulla presunta efficacia nella perdita di peso data dalla somministrazione di hCG in concomitanza con regimi alimentari ipocalorici. Questo avvertimento è tutt’oggi presente su tutti prodotto venduti negli Stati Uniti. Nonostante questo avvertimento e prove che confutano l’efficace di tale pratica, alcune cliniche promuovono ancora l’uso di hCG per la perdita di peso.
La Gonadotropina Corionica Umana è oggi una preparazione farmaceutica molto popolare, poiché rimane una parte indispensabile della terapia di ovulazione per molti casi di infertilità femminile. Sebbene la forma di hCG sintetizzata tramite la tecnica del DNA ricombinante sia stata introdotta sul mercato negli ultimi anni, l’ampia offerta e il basso costo dell’hCG biologico continuano a renderlo un prodotto di base per gli usi clinici e off-label.
Quando vengono somministrati AAS (o SARM), i livelli di LH diminuiscono rapidamente. Il calo o l’assenza del rilascio ipofisario di LH, e suo consequenziale segnale, induce un calo o interruzione dell’attività testicolare (la quale, ovviamente, si riflette negativamente sulla sintesi di Testosterone) che causa la rapida insorgenza dell’atrofia testicolare. Questa degenerazione testicolare inizia con una riduzione del volume delle cellule di Leydig, seguita da una riduzioni rapida del Testosterone Intra-Testicolare (ITT), dei perossisomi e del fattore insulino-simile 3 (INSL3) – Tutti bio-marcatori e fattori importanti per una corretta funzione testicolare e biosintesi di Testosterone.
Tuttavia, questa degenerazione testicolare viene trattata dai Bodybuilder supplementari chimicamente con la somministrazione di hCG, in special modo all’uscita di un ciclo e per il periodo iniziale della PCT.
Tutte, o quasi tutte, le esperienze pratiche con questo farmaco nel Bodybuilding avvengono con l’uso del hCG biologico (estratto dalle urine di donne gravide), che viene generalmente venduto in vial contenenti polvere liofilizzata da ricombinare con acqua fisiologica o batteriostatica, con un contenuto che va dalle 250 alle 10.000UI per vial.
Il dosaggio clinico di hCG per trattare i casi di ipogonadismo ipogonadotropo è stato tradizionalmente di 5000UI per iniezione. Prima del 1998, la dose tipicamente utilizzata nel bodybuilding per il ripristino della funzione testicolare era la medesima. Di conseguenza, trattandosi di un quantitativo molto elevato, è stato per molto tempo considerato un farmaco di non facile gestione e dagli effetti collaterali, presunti o tali, che destavano non poca preoccupazione (vedi desensibilizzazione delle cellule di Leydig che tratterò più avanti).
Successivamente, venne introdotto l’uso di un dosaggio più basso con un limite di 1500UI per ogni singola iniezione, con una preferenza di dosaggio non superiore alle 1000UI, e con l’uso consigliato di un dosaggio pari a 500UI a somministrazione.
Molti Preparatori danno come raccomandazione quella di non superare le 500UI per ogni somministrazione, poiché non è stato riscontrato alcun vantaggio aggiuntivo nell’utilizzare un dosaggio singolo superiore a questo, a condizione che le iniezioni siano ragionevolmente frequenti (ogni 2-4 giorni).
L’intervallo di dosaggio settimanale comunemente consigliato è compreso tra circa le 700 e le 1750UI. Le dosi di esempio sono 100-250UI al giorno, 250-500 UI a giorni alterni o 250-500UI da tre volte a settimana a somministrazioni distanziate l’una dall’altra da quattro giorni.
Con tali dosaggi sono stati seguiti un numero molto elevato di individui per diversi anni e con eccellenti risultati, e la ricerca scientifica sembra aver convalidato l’utilità del mantenersi all’interno di queste dosi. Come misurato dai livelli intratesticolari di testosterone, questo livello di dosaggio massimizza i risultati. Semplicemente non risulta conveniente la somministrazione di dosi maggiori.
Si raccomandano generalmente iniezioni multiple settimanali dal momento che l’emivita del hCG è di circa 36 ore. Iniezioni meno frequenti comportano uno scarso mantenimento dei livelli ematici.
Prima del 1996, l’uso tradizionale del hCG era quello di inserirla post-ciclo con lo scopo di ripristinare una funzionalità testicolare ottimale. Ma tale pratica non risulta pienamente ottimale dal momento che rallenta comunque i processi di recupero dell’HPTA. Infatti, il tempo medio di recupero della funzionalità testicolare con l’uso del hCG risulta essere in media di 4-8 settimane. Di conseguenza, la scelta migliore, in contesti nei quali i cicli durano più di quattro settimane e/o quando il ciclo viene seguito da un “Bridge” o TRT, l’uso del hCG durante il ciclo permette di conservare una buona attività testicolare permettendo, per esempio, all’atleta in uscita da un ciclo di accelerare i processi di recupero dell’HPTA dal momento che, così facendo, evita quel periodo transitorio (e potenzialmente controproducente) tra la fine del ciclo ed il ripristino di una corretta funzionalità testicolare.
Nei contesti sopra citati, la hCG viene somministrata durante il ciclo con varianti temporali che vanno dalla seconda settimana alla quarta (dipendente dalla durata complessiva del ciclo e da ciò che l’atleta farà nel post ciclo). I dosaggi mediamente utilizzati sono 100 UI al giorno, 200 UI a giorni alterni o 250UI da 3 volte a settimana a ogni 4 giorni.
Un’altra pratica d’uso del hCG è quella di inserirla durante i cicli che non contemplano l’uso di AAS soggetti ad aromatizzazione. Con il solo uso di AAS non aromatizzabili, i livelli di estrogeni diminuiscono in modo anomalo in seguito alla sottoregolazione/soppressione del Testosterone endogeno e la consequenziale diminuzione dei substrati soggetti all’aromatizzazione. Questa condizione interferisce con l’anabolismo, la libido, l’umore, la funzione articolare e, sul lungo termine, la salute cardiovascolare. Un modo ovvio per risolvere questo problema è quello di includere almeno una piccola quantità di uno AAS aromatizzabile (vedi base terapeutica di Testosterone). In questo caso i dosaggi di hCG tipicamente utilizzati sono compresi nella fascia altra d’intervallo del dosaggio efficace suggerito (500UI a giorni alterni). La risultante sarà una sintesi di Testosterone endogeno e Estradiolo.
Terminate le dovute precisazioni sul hCG adesso possiamo trattare l’argomento centrale di questo articolo…
hCG e possibile desensibilizzazione (?)
La questione sulla possibilità secondo cui l’uso prolungato di hCG possa portare ad una condizione di ipogonadismo ipergonadotropo è tutt’ora dibattuta. L’utilizzatore deve comunque tenere a mente che il dosaggio di tale composto deve essere attentamente calibrato in specie con somministrazioni prolungate, poiché alti livelli di hCG possono anche causare un aumento dell’espressione dell’aromatasi testicolare (con conseguente innalzamento dei livelli di estrogeni), (4). Esistono studi piuttosto datati, e svolti per la maggior parte sui ratti, che riportano il verificarsi della desensibilizzazione testicolare al LH in seguito a somministrazione di alti dosaggi e per lunghi periodi di tempo.(5) Il farmaco in questione può effettivamente avere il potenziale di indurre ipogonadismo primario se usato impropriamente, peggiorando notevolmente, non migliorando, la funzionalità testicolare.
I protocolli d’uso di hCG che contemplano la somministrazione di dosi pari a 250UI per via sottocutanea ogni 3 o 4 giorni con una dose massima di 500UI, sviluppati dal Dr. John Crisler, una figura ben nota nel campo dell’Anti-Aging e della terapia ormonale sostitutiva, vengono spesso utilizzati dai soggetti in Terapia Sostitutiva del Testosterone (TRT). L’atrofia testicolare per i pazienti in TRT è un disturbo cosmetico comune. Il programma di somministrazione di hCG del Dr. Crisler è progettato per risolvere questo problema con un uso a lungo termine senza causare l’ipotetica desensibilizzazione. Coloro i quali sono interessati a gestire il timing di somministrazione del hCG con precisione in relazione ad una TRT, il dott. Crisler raccomanda quanto segue: “… i miei pazienti in TRT con Testosterone Cypionato ora somministrano la loro dose di hCG di 250IU nei due giorni precedenti l’iniezione intramuscolare (Testosterone Cypionato NdR.). Tutti i pazienti somministrano la loro dose di hCG per via sottocutanea e il dosaggio può essere aggiustato secondo necessità (devo ancora vedere una necessità di dosaggio superiore alle 350 UI per somministrazione) … Quei pazienti in TRT che preferiscono usare un Testosterone transdermico, o anche Testosterone orale (sebbene io non sia favorevole a ciò) , somministrano la loro dose di hCG ogni tre giorni. ”
Il Dr. John Crisler afferma che è importante non somministrare più di 500UI di hCG in un dato giorno. Egli infatti afferma che vi è solo una quantità massima di stimolazione, e il superamento di questo dosaggio non solo è uno spreco, ma ha conseguenze negative importanti. Dosi più elevate stimolano eccessivamente l’aromatasi testicolare, che aumenta in modo inappropriato i livelli di estrogeni portando alla comparsa di effetti collaterali tipici del iperestrogenemia. Il Dr. Crisler continua dicendo che dosi superiori a quella sopra indicata (500UI) causino anche la desensibilizzazione delle cellule di Leydig verso LH inducendo quindi all’ipogonadismo primario. Egli ribadisce che 250IU ogni 2-4 giorni sia una dose efficace e sicura. Dopotutto, stiamo semplicemente sostituendo ciò che è stato inibito.
Il Dr. Scalley, dal canto suo, critica la posizione del Dr. John Crisler affermando che, la somministrazione dell’hCG per due giorni consecutivi non ha senso, inoltre la dose è omeopatica (inutile). Inoltre, il Dr. Scalley ritiene che, nonostante il Dr. Crisler qualifichi le sue affermazione ricollegandosi a determinati studi, l’errore sta nel considerare come assodato che le dosi più elevate di quelle che consiglia causino la desensibilizzazione. Il Dr. Crisler sembra mancare di una comprensione corretta della letteratura.
Scalley riporta che la desensibilizzazione hCG-dipendente si può potenzialmente verificare in caso di somministrazione prolungata di 5.000UI (cinquemila). Ma, anche in questo caso l’incidenza non è universalmente osservata. C’è anche da aggiungere che il problema della desensibilizzazione non è quasi mai stato osservato nella pratica clinica.
Gli studi solitamente menzionati non danno in realtà alcun supporto a dimostrazione che la desensibilizzazione si verifichi con dosi superiori alle 500UI o che l’uso di 250 UI X2 volte a settimana sia una terapia utile. Se ci si pensaun attimo, qual è lo scopo dell’uso di hCG per due giorni di seguito? Questa pratica risulta completamente bizzarra. Come prima cosa, sfido chiunque a riportare la letteratura (articolo o citazioni) a sostegno del suo trattamento (del Dr. Crisler). Se Crisler è così sicuro di sé, perché non cita alcuna pubblicazione a supporto della sua terapia o, meglio, pubblichi i risultati del trattamento.
Innanzitutto, lo studio che spesso viene citato a sostegno delle tesi del Dr. Crisler (6) valuta il Testosterone Intratesticolare (ITT) e questo, di per se, non è di poca importanza. I partecipanti a questo studio sono stati trattati con Testosterone Enantato (TE), 200 mg alla settimana, per la soppressione rapida della gonadotropina in combinazione con una dose variabile di hCG, somministrata sottocute ogni 2 giorni per 3 settimane: 0 (placebo salino), 125, 250 o 500 UI hCG. Il gruppo placebo è servito come gruppo di controllo. [Nota: la differenza sostanziale è che, anche se lo studio supporta Crisler, il dosaggio è molto diverso da quello da lui raccomandato.]
Quindi, quello che lo studio ci offre sono soggetti di sesso maschile con elevati livelli di Testosterone per via di iniezioni settimanali di 200mg di Testosterone Enantato. La loro produzione endogena di Testosterone è completamente soppressa (teoricamente) come le loro gonadotropine. Il ITT risulta quindi soppresso a causa dell’inibizione delle gonadotropine date dalla somministrazione di Testosterone Enantato. I ricercatori hanno scoperto che ogni dose di hCG (125, 250 e 500 UI) riportava la concentrazione di ITT alla normalità. Si da il caso però che in un maschio normale con un normale livello di Testosterone serico il suo ITT sarà normale. Tutto questo studio è stato semplicemente prendere un maschio normale e sostituire il suo Testosterone con del Testosterone esogeno per poi somministrargli hCG come sostituto del suo LH.
L’unica cosa che può essere salvata di questo studio, è che può essere istruttiva per chi usa hCG a basse dosi in on-cicle, in “Bridge” o in TRT. Più precisamente ci dice qualcosa sulla terapia con hCG mentre si usa un dosaggio “simil-TRT”.
Nello studio risulta interessante esaminare i dati sulle variazioni seriche di Testosterone con ciascuna dose di hCG. I soggetti presi in esame hanno usato una dose contenuta (seppur fisiologicamente alta) di Testosterone Enantato, creando una situazione che per certi versi riproduce quella di un individuo che usa hCG in TRT. Il risultato è stato che la dose di hCG da 125UI a giorni alterni non ha avuto effetti sul Testosterone serico. Le due dosi più elevate (250-500UI) hanno alzato i livelli di Testosterone nel siero al di sopra del normale.
Non ci sono dati individuali (sempre motivo di sospetto quando si esamina la letteratura) e non sono riportati livelli significativi. L’analisi del grafico dello studio riportato di seguito, tuttavia, mostra che il livello di Testosterone del siero non era significativamente diverso dal controllo fino al giorno 21[altra nota a discredito delle affermazioni del Dr. Crisler].
Ci sono quindi molti possibili errori nell’analisi dello studio appena discusso. Dal momento che non ci mostra un analisi sufficientemente accurata tale da permetterci di identificare una soglia di dosaggio che porti alla desensibilizzazione delle cellule di Leydig.
Si può ipotizzare che la modalità di somministrazione dell’hCG nei due giorni precedenti l’iniezione settimanale di Testosterone (come indicato nel protocollo del Dr Crisler) serva da teorico “supporto” al calo della soglia ematica di quest’ultimo. Se si legge la letteratura disponibile sugli effetti dell’hCG, il rialzo dei livelli di Testosterone serico si manifestano in modo significativo a circa 48-72 ore dopo la somministrazione del peptide. Questo dosaggio concentrato in due giorni non da reali vantaggi sulla funzionalità testicolare. Quindi, fino a dimostrazione contraria, le ipotesi del Dr. Crisler sulla somministrazione ottimale di hCG, per effetti e sicurezza riguardo la desensibilizzazione testicolari, non sono altro che opinabili speculazioni.
Per tutti gli scopi pratici, la desensibilizzazione delle cellule di Leydig hCG-dipendente praticamente non sussiste all’interno del quadro clinico, sebbene rimanga una possibilità con l’uso di dosi elevate e per un lungo periodo di tempo (>5000UI)
17 alfa-hydroxyprogesterone
Esiste uno studio che, seppur “isolato”, ritengo sia interessante per farsi un idea delle variabili e della differenza tra possibilità universalmente riscontrate e possibilità di bassa o scarsa incidenza. Si tratta di uno studio nel quale si è osservato che la somministrazione di Tamoxifene in maschi sani ha causato una riduzione dell’accumulo del 17 α-hydroxyprogesterone hCG-indotto.(7)
In questo studio, la somministrazione per via intramuscolare di 1500 UI di hCG al giorno per 3 giorni ha indotto un accumulo transitorio di 17 α-hydroxyprogesterone (17 OHP) rispetto al Testosterone (T) in uomini normali, raggiungendo il massimo nelle 24 ore successive la prima iniezione (rapporto 17 OHP / T, 1,7 +/- 0,3 volte il basale, P <0,01). La somministrazione simultanea di hCG e Tamoxifene (20 mg due volte al giorno) ha quasi completamente soppresso il blocco steroidogenico indotto dal hCG e osservato con il 17 OHP:T ratio (rapporto 17 OHP-T a 24 ore, 1,1 +/- 0,1 volte il basale; 0,01 vs hCG da solo). Questi dati suggeriscono indirettamente che, nell’uomo, la lesione steroidogenica indotta dal hCG potrebbe essere mediata attraverso il suo effetto stimolante sugli estrogeni.
Un altro studio svolto sulla falsariga del precedente, ma ad una distanza di undici anni, ha osservato l’effetto del Tamoxifene sulla risposta testicolare al hCG. (8) Se si legge con attenzione il presente studio, anche alla luce di quanto affermato pocanzi, si riesce ad avere un quadro molto più chiaro sulla questione.
Tamoxifene
In questo studio è stato osservato l’effetto del Tamoxifene (Tx) in concomitanza con la somministrazione acuta e cronica di hCG in pazienti con ipogonadismo ipogonadotropo (HH) e in uomini normali. Un test con hCG (5000 UI hCG) è stato svolto prima e dopo due mesi di somministrazione di hCG (2000 UI di hCG tre volte a settimana) e dopo due mesi di hCG + Tx (2000 UI hCG tre volte a settimana più 20 mg/die di Tamoxifene). I campioni di sangue sono stati prelevati 24 e 72 ore prima e dopo ogni test per determinare i livelli di Testosterone , Estradiolo, 17OHP e SHBG. Il Testosterone è aumentato solo nel gruppo HH con entrambi i trattamenti (X +/- SEM: basale: 97,9 +/- 19,7; hCG: 237,7 +/- 43,2; hCG +/- Tx: 204,7 +/- 10,7 ng / 100 ml). Il 17OHP è aumentato con la somministrazione di hCG da solo, ma non con hCG + Tx in entrambi i gruppi. Il rapporto Estradiolo, SHBG e 17OHP / Testosterone non è cambiato dopo i trattamenti. In risposta al hCG il Testosterone è aumentato 24 ore dopo la somministrazione in ogni test. Il rapporto 17OHP / Testosterone è salito dopo 24 ore nel primo e nel secondo test, ma nel terzo test non è cambiato. Questi risultati supportano il ruolo del Estradiolo nella desensibilizzazione delle cellule di Leydig indotto da una somministrazione acuta di hCG. Tuttavia, l’associazione di Tx non migliora i livelli serici di Testosterone, suggerendo che l’Estradiolo potrebbe non essere il fattore unico coinvolto nei meccanismi di desensibilizzazione testicolare.
Sembrerebbe, quindi, che il fattore determinante legato ad una possibile desensibilizzazione o sottoregolazione della funzionalità testicolare (in particolar modo in riferimento alle cellule di Leydig) sia la dose in acuto e, soprattutto, in cronico. Per ciò che concerne la dose utile questa è invece determinata dal limite fisiologico di stimolo della secrezione di Testosterone che, negli uomini sani con una sensibilità testicolare normale, si è visto corrispondere ad una dose di sole 250UI, con ulteriori aumenti minimi ottenuti con 500UI a 5000UI.
Conclusioni
Sebbene, come già accennato, la questione non sia del tutto chiarita, le informazioni riportate in questo articolo possono senz’altro permettere una pratica d’uso del hCG “sicura” e, soprattutto, intelligente nel contesto di una preparazione farmacologica. Risulta abbastanza chiaro che iniezione intramuscolare o sottocutanee di hCG a dosi di 100-200UI al giorno, 200-250 UI a giorni alterni o 250-500UI da tre volte a settimana a una somministrazione ogni 4 giorni, risultano pienamente efficace per evitare la disfunzione e seguente atrofia testicolare durante l’uso di AAS (o SARM) mantenendone una buona funzionalità in mancanza di stimoli dati dal LH. Dosi superiori a quelle riportate non offrono ulteriori vantaggi. Si tenga inoltre bene a mente che la desensibilizzazione delle cellule di Leydig può manifestarsi con maggiore facilità in una situazione di mancanza di segnale dato dall’LH, condizione che viene spesso osservata in quegli atleti che non usano hCG durante i cicli. Tale desensibilizzazione, però, risulta più semplice da trattare rispetto ad una desensibilizzazione indotta da uno stimolo eccessivo delle cellule di Leydig che, in casi cronici, obbliga il soggetto colpito a doversi sottoporre a trattamento con Testosterone esogeno (TRT).
Quindi, in definitiva, le nozioni base da tenere bene a mente sono:
Uso di dosi e tempi di somministrazione utili allo scopo prefissato (evitare la disfunzione testicolare e avere un ottimale stimolo della biosintesi di Testosterone)
Iniziare la somministrazione di hCG durante il ciclo (tempo variabile dalle 2 alle 4 settimane dall’inizio del ciclo e determinato dalle scelte future al ciclo [PCT, Bridge o TRT]
Non eccedere le 500UI a giorni alterni (principalmente perché dosi più elevate non portano vantaggi considerevoli)
Un’altra nota che mi sento di aggiungere è in riferimento alla ricombinazione del contenuto delle vial e delle procedure per la sterilità del prodotto. Le vial di hCG dovrebbero essere ricostituite con una quantità di soluzione acquosa (sterile o batteriostatica) basata sul quantitativo effettivo in UI della vial. Ad esempio, una vial da 5000UI può essere convenientemente ricombinata con 2,5ml d’acqua. Ciò fornisce una soluzione di 2000IU/ml , che consente un facile calcolo del dosaggio necessario. Ad esempio, una dose di 200 UI richiederebbe quindi l’aspirazione di 0,1mL di soluzione, che sarebbe contrassegnata con “10 UI” su una siringa da insulina.
Se la capacità della vial lo consente, è possibile aggiungere 5,0ml di acqua in una vial da 5000UI. La soluzione risultante sarebbe ovviamente di 1000IU/mL, consentendo un calcolo ancora più semplice del dosaggio necessario.
L’iniezione può essere eseguita intramuscolarmente o sottocute in base alle preferenze personali.
Le vial di hCG non ricostituite devono essere conservate in frigo. Sebbene possano essere spedite a temperatura ambiente. Le vial ricostituite devono sempre essere conservate in frigo; tuttavia, se una vial viene accidentalmente lasciata a temperatura ambiente per un giorno, il principio attivo non subirà alcun deterioramento.
Cosa molto importante quando si manipola l’hCG è quella di impiegare corrette procedure per mantenere la sterilità della vial e della soluzione ivi contenuta. La membrana di gomma deve sempre essere pulita accuratamente con alcool e l’ago deve essere sterile. Il peptide acquoso, o in questo caso le soluzioni glicopeptidiche possono supportare la crescita batterica molto più di quanto possano fare le soluzioni oleose, quindi è raccomandata la massima cura della sterilità del prodotto. Se si nota un intorpidimento della soluzione è consigliabile che il prodotto non venga utilizzato.
Gabriel Bellizzi
Riferimenti:
Exogenous stimulation of corpus luteum formation in the rabbit; influence of extracts of human placenta, decidua, fetus, hydatid mole and corpus luteum on the rabbit gonad. Hirose T 1920 J Jpn Gynecol Sot 16:1055.
Die Schwangerschaftsdiagnose ausdem Ham durch Nachweis des Hypophysenvorderlappen-hormone. II. Pracktishe und theoretische Ergebnisse aus den hamuntersuchungen. Ascheim S, Zondek B 1928 Klin Wochenschr 7:1453-1457.
Se non avete ancora letto le precedenti parti componenti questa serie di articoli vi invito a farlo prima di procedere con la lettura di questa quarta ed ultima parte: 1° Parte – 2° Parte – 3° Parte.
Farmacocinetica, Farmacodinamica e Feedback Negativi
Come già detto, il fegato rappresenta il principale bersaglio del GH, il quale è il principale regolatore della sintesi epatica di IGF-1. Per causare tale effetto, il GH si lega con i GHR localizzati nel dominio extracellulare degli epatociti stimolando successivamente la produzione di IGF-1 endocrino tramite la trascrizione genica, utilizzando la via di segnalazione JAK-STAT. Inoltre, è stato dimostrato che la somministrazione di GH causa una rapida sovraregolazione dell’mRNA del IGF-1 nel fegato.[338]
Aumenti dei livelli serici di IGF-1 si verificano molto rapidamente anche in presenza di un grande bolo di rHGH. Incrementi significativi di IGF-1 sono già osservabili dopo 6-12h dall’iniezione.[339] Questi livelli serici di IGF-1 continuano ad aumentare fino a raggiungere il loro punto di saturazione dose-dipendente entro 4-7 giorni, anche quando si utilizzano dosi estremamente elevate che ammontano a 20-30UI al giorno di rHGH.[340] In particolare, il punto di saturazione si è rivelato essere compreso nell’intervallo dei 700-800 ng/mL e sembra suggerire che i livelli endocrini di IGF-1 hanno un tetto massimo negli adulti sani. I meccanismi esatti devono ancora essere chiariti, ma sono probabilmente il risultato dei complessi meccanismi di controllo intrinseci all’Asse GH/IGF-1. Coloro i quali desiderano elevare i livelli endocrini di IGF-1 al fine di ottenerne un vantaggio sull’ipertrofia dovrebbe tenerlo a mente, in quanto vi è un punto in cui l’uso di dosi maggiori di rHGH semplicemente non si traducono in elevati livelli serici di IGF-1. Qui di seguito ho riportato il grafico dello studio di Tanaka il quale mostra la relazione tra l’rhGH e i livelli serici di IGF-:
Ora, vorrei dedicarmi brevemente all’analisi dell’azione del IGF-1autocrino e del perché esso rappresenti un mediatore cruciale del processo ipertrofico, prima di tornare nuovamente a discutere su questioni inerenti alla farmacodinamica e farmacocinetica. La segnalazione recettoriale del IGF-1 è unica nel suo genere, e questo lo si deve al fatto che utilizza due percorsi distinti per stimolare la proliferazione o la differenziazione.[341-343] Questo è un comportamento abbastanza interessante, poiché nessun altro membro della famiglia dei fattori di crescita ha dimostrato di agire in tal modo. Poiché la proliferazione e la differenziazione sono processi opposti, inizialmente era difficile per i ricercatori capire come un singolo fattore di crescita, attraverso un singolo recettore, potesse inviare un segnale che attivasse entrambi.[294] Da quando sono state fatte queste prime scoperte, è stato ulteriormente chiarito che l’IGF-1 non svolge simultaneamente queste azioni. Test su varie linee di coltura cellulare hanno dimostrato che gli effetti proliferativi arrivano prima, durando tra le 24 e le 36 ore. È solo dopo questa fase proliferativa iniziale che si verifica la differenziazione miogenica.[344]
Gli effetti proliferativi mediati dall’IGF-1 sui mioblasti sono noti sin dagli anni ’70, quando vennero osservati per la prima volta nelle cellule epatiche di ratto.[345] Questa stimolazione proliferativa del IGF-1 si traduce in un aumento del numero di cellule, nei livelli di proteine, nella sintesi del DNA, nell’assorbimento di aminoacidico, nell’assorbimento del glucosio e nella soppressione della proteolisi.[346] Nelle colture cellulari umane, l’IGF-1 ha anche dimostrato di aumentare la dimensione dei miotubi indipendentemente dal fatto che i mioblasti proliferino attivamente o che la proliferazione sia cessata. Regola la dimensione dei miotubi attivando la sintesi proteica, inibendo la degradazione proteica e inducendo la fusione delle cellule di riserva.[347-348] La capacità dell’IGF di sopprimere la proteolisi nel muscolo scheletrico, la scomposizione delle proteine in aminoacidi, è stata dimostrata innumerevoli volte nel corso degli anni.[349-352] È stato anche dimostrato che l’IGF-1 induce la proliferazione e la differenziazione delle cellule satelliti in miociti maturi, come determinato da un aumento del numero di miofibre nucleate a livello centrale rispetto a quelle periferiche.[148,353-354]
La capacità dell’IGF-1 autocrino di causare la differenziazione dei mioblasti è stata in realtà una scoperta che potremmo definire quasi “ibrida” dal momento che degli studi svolti negli anni ’60 avevano mostrato che questo effetto si verifica con alti livelli di Insulina.[355] Successivamente è stato dimostrato che gli IGF sono stimolatori molto più potenti nella differenziazione miogenica rispetto all’Insulina e si è concluso che la stessa Insulina agisce realmente come un analogo dell’IGF-1 in questo sistema.[356-357] Gli effetti di differenziazione dati dall’IGF-1 autocrino sono bifasici, con basse concentrazioni che stimolano progressivamente la differenziazione dei mioblasti mentre concentrazioni molto elevate mostrano una cessazione dell’attività di differenziazione. Il limite massimo per la differenziazione sembra attestarsi a circa 100ng/mL per l’IGF-1 e 300ng/mL per IGF-2.[358] Questo effetto non è legato alla proliferazione, poiché non si osservano ulteriori aumenti nel numero complessivo delle cellule.[294] È possibile che le molecole di segnalazione coinvolte nella regolazione negativa del sistema miogenico siano aumentate, ma questa è una affermazione puramente speculativa.[359-360]
La somministrazione di rHGH eleva l’espressione dell’mRNA dell’IGF-1 nel muscolo scheletrico in numerosi modelli cellulari, umani e animali.[127,150,361-364] Ciò avviene abbastanza rapidamente, entro 60 minuti dall’iniezione sottocutanea di rHGH ed i picchi sono segnalati tra le 6 e le 12 ore post iniezione.[363] In questo particolare modello animale citato, il raddoppio della dose di GH non ha portato ad ulteriori aumentati dei livelli di mRNA dell’IGF-1, il che suggerisce che esiste un sistema di regolazione che determina quanto GH sia necessario per stimolare al massimo l’espressione locale dell’IGF-1 nel muscolo scheletrico. In precedenza si è potuto appurare che la differenziazione dei miociti mediata dall’IGF-1 si arresta quando le concentrazioni locali raggiungono circa i 100ng/mL, ma quanto GH è necessario per raggiungere il punto di saturazione dell’espressione dell’mRNA dell’IGF-1?
Gli studi sui miociti umani mostrano che il GH aumenta l’espressione dell’mRNA dell’IGF-1 entro 30-60 minuti con picchi molto più rapidi rispetto a quelli osservati negli studi sugli animali, entro 1-2 ore, usando la via di segnalazione JAK / STAT5b.[365] Questi livelli elevati di mRNA hanno dimostrato di durare fino a 48 ore dopo una singola esposizione al GH. La quantità di GH necessaria per stimolare al massimo l’espressione dell’mRNA dell’IGF-1 è risultata essere una dose compresa tra i 7,5ng/mL e 30ng/ml [366], con una dose media efficace che si attesta a 3ng/ml. Questi numeri sono in linea con gli intervalli di dose fisiologica osservati negli animali, che sono effettivamente compresi tra i 2-100 ng/mL.[367] Inoltre, si collocano esattamente in linea con quanto si osserva endogenamente nell’uomo, con concentrazioni normali di picco comprese tra i 22,4 e 32,4ng/mL.[368-369,436] Ci sono stati casi in cui gli uomini presi in esame hanno mostrato concentrazioni di picco leggermente più alte, ma questi devono essere considerati valori anomali.[370] In ogni caso, ciò che questi dati tendono a suggerire è che il corpo umano è particolarmente adatto a gestire livelli naturali di picco della secrezioni di GH endogeno. Cercare di incidere ulteriormente il sistema elevando i livelli di GH oltre quelli endogeni, unicamente per tentare di potenziare i processi ipertrofici, potrebbe in realtà non tradursi nell’effetto desiderato.
Gli studi che mettono a confronto le infusioni locali con le infusioni sistemiche di GH o IGF-1 sono un po’ più difficili da trovare di quanto si vorrebbe. Le poche sperimentazioni sugli animali che sono riuscito a trovare indicano che l’infusione diretta di GH o IGF-1 nei tessuti bersaglio determina un aumento della massa muscolare. Questo aumento dell’ipertrofia si verifica anche senza che il muscolo bersaglio sia stato sottoposto ad attività motoria.[371-372] Gli studi dimostrano anche che le iniezioni locali di GH portano a livelli sostanzialmente più alti nell’espressione dell’mRNA dell’ IGF-1 locale rispetto alle iniezioni locali di IGF-1, di un fattore di oltre venti.[127] Sono riuscito a trovare uno studio nel quale si confrontavano le risposte dei ratti (attivi e non) all’infusione locale di IGF-1. Il gruppo “IGF-1 plus training” ha mostrato un aumento sia della massa muscolare che della forza locale maggiore rispetto al semplice trattamento in isolamento.[373] Quindi, anche se limitata, la letteratura disponibile è apparentemente in grado di dimostrare che le iniezione locali di GH o IGF-1 hanno effettivamente valore.
Ne ho già parlato diverse volte ma, nel tentativo di imprimere ulteriormente questo concetto, è necessario ricordarsi che i livelli autocrini di IGF-1 sembrano essere molto più importanti dei livelli endocrini di IGF-1 in relazione alla regolazione della massa muscolare. Oltre a questo punto, la sovraespressione dell’IGF-1 autocrino nel muscolo provoca l’ipertrofia delle fibre.[374] La sovraespressione dell’IGF-1 autocrino ha anche mostrato effetti anti-catabolici, con modelli animali tendenti a mostrare una resistenza generale all’atrofia muscolare normalmente osservata con l’invecchiamento.[375] L’IGF-1 localizzato fornisce anche capacità rigenerative indipendenti dall’età nelle cellule muscolari.[376]
Vi sono anche alcune prove convincenti che suggeriscono che l’IGF-1 endocrino agisce direttamente come un regolatore di feedback negativo sulla produzione di IGF-1 autocrino. Questo meccanismo di feedback negativo è dipendente dal pathway PI3K/Akt [377-378]. Inoltre, elevati livelli di IGF-1 endocrino possono anche agire indirettamente per sopprimere la produzione di IGF-1 autocrino. Quindi, in altre parole, non solo l’IGF-1 endocrino ha un impatto diretto minore sulla regolazione della massa muscolare, ma può anche sopprimere l’IGF-1 autocrino che ha impatti maggiori sull’ipertrofia.
Elevati livelli di IGF-1 circolante e, nello specifico, di IGF-1 libero elevati agiscono in modo negativo sul GH determinando un tasso di soppressione della produzione di IGF-1 autocrino a valle.[379] Non è del tutto chiaro, tuttavia, se la regolazione negativa dell’IGF-1 modifichi l’emivita dell’mRNA dell’IGF-1 o influenzi direttamente l’espressione del gene IGF-1. Oltre a questo, è stato anche dimostrato che l’espressione dell’IGF-1 autocrino è sottoregolata nelle cellule muscolari dopo trattamento con IGF-1.[366] È stato anche dimostrato che l’espressione epatica dell’mRNA dell’IGF-1 è sottoregolata dall’esposizione acuta all’IGF-1.[127] Quindi, mantenere livelli endocrini il più possibile soppressi con rispettiva dose di rHGH, elevando contemporaneamente i livelli autocrini, dovrebbe essere un fattore prioritario in un protocollo di GH volto all’ipertrofia.
Il GH è pulsatile per natura sia nell’uomo che nelle specie animali. Quindi, sarebbe logico pensare che molti dei processi intrinseci del corpo saranno tarati in modo tale da rispondere in maniera ottimale all’esposizione al GH in modo simile. In accordo con questa affermazione è stato dimostrato che solo la somministrazione di GH pulsatile, e non l’infusione continua, ha la capacità di stimolare massimamente l’espressione dell’mRNA dell’IGF-1 nel muscolo scheletrico.[366,380-381] È stato anche dimostrato che la somministrazione pulsatile porta ad un aumento del potenziale di crescita postnatale complessivo rispetto all’infusione continua.[89,382] La somministrazione pulsatile può anche portare a livelli endocrini di IGF-1 serici comparabili, o addirittura diminuiti [383], il che è vantaggioso a causa delle potenziali capacità di regolazione negativa che possiede sull’espressione dell’IGF-1 autocrino e che sono state discusse in precedenza. L’evidenza suggerisce anche che il picco stesso, e non necessariamente il numero di picchi, potrebbe essere della massima importanza per i tessuti bersaglio.[384] Per la massima crescita e potenziale ipertrofico, l’evidenza tende a suggerire che creare picchi di GH elevati, e quindi tornare ai livelli basali più volte al giorno, può essere preferibile rispetto a mantenerli elevati per periodi di tempo più lunghi. Questo pratica permette di riprodurre gli schemi secretori in vivo.
I pathways del GH coinvolti nell’anabolismo sono anche suscettibili alla desensibilizzazione, che è parte della fisiologia del GH endogeno.[385] A causa della natura intrinsecamente pulsatile del GH in vivo, l’attività dei recettori e dei pathways sono regolati da un impulso seguito da un periodo di inattività.[386] L’esposizione continua o ripetuta al GH senza un adeguato lasso di tempo refrattario comporterà livelli di attività fortemente soppressi. In effetti, nel corso degli anni numerosi studi hanno dimostrato che tale effetto si verifica. Le cellule ed il tessuto muscolare richiedono un periodo refrattario piuttosto lungo prima che la loro piena risposta al GH venga recuperata. Dopo l’esposizione al GH, le cellule muscolari non sono nemmeno in grado di rispondere alle successive dosi di GH. In realtà, occorrono due ore complete per riprendere parzialmente la reattività nei modelli cellulari, con un totale di 6-8 ore di astinenza dall’uso di GH necessarie per ripristinare la piena sensibilità.[366] Viceversa, quando il GH è micro-dosato in impulsi di dieci minuti, seguiti da intervalli di otto ore, è stato mostrato aumentare progressivamente l’mRNA dell’IGF-1 con ogni impulso successivo.[386]
Questo fenomeno è potenzialmente il risultato di una desensibilizzazione complessiva all’interno della via JAK-STAT5, poiché è stato dimostrato che l’esposizione al GH negli studi sulle cellule epatiche causa resistenza alla successiva attivazione della via STAT5 per 4-8 ore.[387-388] Questo lasso di tempo è sufficiente per sincronizzarsi abbastanza bene con ciò che è stato visto nei modelli di cellule miocitarie citati in precedenza. Nei modelli di cellule epatiche, il GH ha stimolato un significativo aumento dell’espressione del SOCS3, che è un potente inibitore dell’azione del GH.[389]. Poiché il GH non ha avuto alcun effetto sull’espressione del SOCS3 nelle cellule muscolari, questo deve essere un altro meccanismo causante il periodo refrattario. Questo meccanismo può essere dipeso dalla sottoregolazione dei GHR, dall’inibizione mediata da un’altra proteina SOCS, o dall’induzione di una tirosina fosfatasi che semplicemente inattiva la via JAK / STAT.[390] La via JAK-STAT5b, che come ricorderete è intimamente associata al muscolo scheletrico e all’espressione dell’IGF-1, è di natura transitoria – con attivazione massima raggiunta entro 10-30 minuti, seguita da un prolungato periodo di inattivazione.
Una scoperta piuttosto nuova di Xu et al. [391] ha dimostrato che anche distanziare le esposizioni al GH di cinque ore lasciava entrambi i percorsi a valle MEK1/2 e ERK1/2 significativamente soppressi rispetto a tutti i percorsi a monte, a causa di una potenziale disconnessione nella trasduzione del segnale . Ciò è di particolare interesse in quanto questi stessi due percorsi a valle sono stati coinvolti in modo significativo sia nella crescita sia nella proliferazione.[392-393] È stato anche scoperto che l’attivazione indotta da GH di STAT1 e STAT3 è stata desensibilizzata, ma l’esposizione all’Insulina inverte la desensibilizzazione osservata in tutti i percorsi interessati. Anche se non sto per trattare approfonditamente l’Insulina, ci sono un paio di importanti punti da dovere prendere in considerazione. Bisogna comprendere innanzitutto che ci sono molti obiettivi a valle del recettore del GH e molti di questi hanno il potenziale per essere desensibilizzati dopo l’esposizione al GH. Bisogna comprendi anche che l’Insulina possiede l’abilità unica di risensibilizzare molti di questi percorsi. Ciò ha un senso vista la relazione tipo yin-yang tra i due composti. È noto che il GH e l’Insulina possiedono una relazione anabolica sinergica a causa di molti effetti che esercitano l’uno sull’altro. Questo sembra essere soltanto un’anteprima di uno di questi effetti.
Asse GH/IGF-1 – Relazione con altri ormoni
Prima di passare alle note conclusive, vorrei trattare brevemente alcuni altri ormoni connessi a diverso grado con l’Asse GH/IGF-1. Per prima cosa, voglio trattare brevemente l’Asse Tiroideo dal momento che l’inserimento di composti tiroidei insieme al GH è una pratica comune anche durante i protocolli di massa.
Il muscolo scheletrico è il principale bersaglio di segnalazione dell’ormone tiroideo, con trasportatori degli ormoni tiroidei e enzimi di conversione espressi localmente.[394] È ben noto che il GH potenzia la deiodinazione periferica che converte il T4 in T3, riducendo così il T4 e il reverse T3, aumentando contemporaneamente i livelli di T3.[395-398] Ciò che molte persone non riescono a capire è che questo è un effetto transitorio, e studi a lungo termine sembrano indicare che gli effetti mediati dal GH sulla conversione periferica si stabilizzino con il tempo.[399-402]
Via ubiquitina/proteasoma
Invece di proseguire ulteriormente su questo, avendo già trattato la questione nel dettaglio in un mio vecchio articolo, preferirei concentrarmi su alcune pubblicazioni relative alla tiroide che non vengono discusse abbastanza spesso. Gli ormoni tiroidei, per loro natura, sono composti tendenzialmente catabolici in quanto stimolano la disgregazione proteica dell’intero corpo in misura maggiore rispetto alla sintesi proteica.[403] A livello locale, nel muscolo scheletrico stimolano un aumento dell’attività all’interno della via ubiquitina/proteasoma, che è ampiamente coinvolta nella proteolisi.[404-406] Il risultato di questo è un tasso accelerato del turnover proteico e una perdita netta complessiva degli aminoacidi situati all’interno dei muscoli scheletrici.
Inoltre, negli esseri umani, sia gli stati di ipertiroidismo che di ipotiroidismo sono stati associati a livelli di IGF-1 soppressi con una tendenza alla normalizzazione quando viene ristabilita una condizione di eutiroidismo. L’ipertiroidismo è anche associato ad una bassa attività di legame recettoriale del GH, che si ipotizza essere il risultato di una ridotta capacità di elaborazione dei recettori del GH.[407] E’ stato anche ipotizzato che l’ipertiroidismo sia in grado anche di accelerare la clearance del GH urinario.[408] Inoltre, studi su animali hanno dimostrato che gli ormoni tiroidei possono avere importanti effetti soppressivi sulla sintesi di IGF-1 stimolata con il GH.[409] Ovviamente, a causa della complessa relazione che l’Asse Tiroideo ha con l’Asse GH/IGF-1, raggruppando tutte le interazioni che hanno tra loro in pochi paragrafi, trattare l’argomento diventerebbe poco pratico. Tuttavia, quando il corpo della letteratura scientifica viene esaminato nella sua interezza, ci sono molte prove che suggeriscono che la supplementazione con composti tiroidei esogeni potrebbe non essere l’ideale quando l’obiettivo di un individuo è l’ipertrofia, anche se la regolazione del dosaggio dei tiroidei in tale contesto rimane la misura di “sicurezza” più intelligente visto l’impatto negativo sulla funzionalità tiroidea dato dal GH. Comunque, per tutti coloro che sono interessati ad approfondire questo argomento, consiglio di iniziare con la review nella nota seguente.[410]
Miostatina
Mi piacerebbe trattare anche la Miostatin, che rappresenta un argomento molto discusso nei vari forum di BodyBuilding presenti in rete. La sua fama proviene dai risultati ipertrofici espressi dai bovini privi per mutazione del gene della Miostatina, i quali mostrano una massa muscolare significativamente maggiore rispetto ai loro simili non mutati.[411] La Miostatina, un fattore di crescita e differenziazione appartenente alla superfamiglia dei TGF-beta, ha dimostrato di inibire selettivamente la miogenesi, in gran parte tramite il suo effetto soppressivo sulla proliferazione dei mioblasti.[412] È espressa e secreta prevalentemente dal muscolo scheletrico. Come molti sanno, se riesci a sopprimere o inibire la Miostatina, di conseguenza il potenziale ipertrofico aumenta significativamente.
Le mutazioni della Miostatina sono state osservate sia negli animali che nell’uomo. Queste mutazioni del gene della Miostatina portano ad un fenotipo ipertrofico negli animali, come accennato in precedenza.[413-415] L’Asse GH/IGF-1 e la Miostatina sembrano avere una relazione regolativa diretta tra loro, come osservato nei pazienti affetti contemporaneamente da GHD e HIV che mostrano marcati aumenti nell’espressione dell’mRNA della Miostatina.[416] Quindi, è possibile che attraverso una supplementazione di dosi sovrafisiologiche di rHGH si possa indurre una diminuzione dell’mRNA della Miostatina [209,417-419]? Sfortunatamente, nonostante la presenza di alcuni casi studio selezionati, non credo che si abbiano abbastanza dati in questo momento per sapere se ciò possa dare risultati apprezzabili in seguito alla sua applicazione.
Quello che sappiamo è che aumenti dell’espressione dell’mRNA dell’IGF-1 e le concentrazioni circolanti di IGF-1 sono state osservati dopo inibizione della Miostatina.[419-421] Sappiamo anche che l’inibizione della Miostatina tende a causare l’ipertrofia attraverso molte delle stesse modalità osservate con l’IGF-1 autocrino, cioè l’aumento della sintesi proteica e l’attivazione delle cellule satelliti.[422-425] E sappiamo anche che l’ipertrofia indotta dalla sovraespressione dell’IGF-1 o dall’inibizione della Miostatina utilizza la stessa identica via – PI3K/Akt/mTOR.[426-428] Tuttavia, l’IGF-1 non è un requisito per l’ipertrofia indotta dalla Follistatina, tranne nel caso di livelli di Insulina estremamente bassi – come ben sappiamo, la Follistatina è un inibitore della Miostatina [429]. E l’esposizione cronica al GH può in realtà portare ad un’espressione sovrastimolata della Miostatina e del suo recettore.[209]
Quindi quello che possiamo dire, con certezza, è che l’espressione della Miostatina non sarà un fattore diretto o indiretto per quanto riguarda il potenziamento dei processi ipertrofici, né dell’attività contrattile, nei muscoli scheletrici umani.[430] Proprio per questo motivo, non ritengo che sia un fattore sul quale gli atleti debbano eccessivamente concentrarsi, al di fuori di un utile arricchimento delle proprie conoscenze in materia.
Applicazioni pratiche e pensieri conclusivi
Arrivati a questo punto è mia intenzione unire tutto ciò che è stato esposto in questa serie di articoli e esporlo sotto forma di alcuni suggerimenti pratici rivolti a tutti coloro i quali vogliono semplicemente massimizzare la loro capacità ipertrofica.
Ora è chiaro che il GH possiede pochissimi, se non nulli, effetti diretti sull’ipertrofia. Pertanto, qualsiasi protocollo di massa che contempli il suo uso dovrà tenere in considerazione questo punto includendo gli AAS, i quali, per l’appunto, hanno anche una proficua sinergia con il GH. Sia la letteratura scientifica che i dati aneddotici dimostrano chiaramente che l’uso combinato di entrambi i composti ha un massimale ipertrofico significativamente più alto rispetto all’uso singolo. Personalmente, penso che i BodyBuilder dovrebbero sempre optare per l’utilizzo di una base di Testosterone e Boldenone (correttamente rapportati in base a contesto e alle caratteristiche individuali) anche in una fase “Bulk” nella quale viene inserito l’uso del GH. Il Trenbolone può essere considerato come parte “accessoria” di un protocollo di massa, a causa della sua intrinseca difficoltà gestazionale come sostanza anabolizzante. Dovrebbe essere usato con parsimonia e con cautela poiché, insieme ai suoi numerosi punti di forza come composto anabolizzante, presenta alcune limitazioni. Queste limitazioni derivano per lo più, come già accennato, dalla difficile gestione del composto in quanto esso non è facilmente tollerato da una buona parte degli individui. Quindi, se viene usato il Trenbolone, dovrebbe essere inserito calcolando con attenzione il dosaggio e la tolleranza individuale, anche per quanto concerne la tolleranza temporale individuale all’uso di tale composto.
Dopo un periodo d’uso prolungato di dosi sovrafisiologico di AAS (Ciclo+Bridge), è buona cosa procedere con l’interruzione o con una marcata riduzione del numero e degli AAS utilizzati. Detta in parole semplici, questa interruzione può contemplare una completa astinenza dagli AAS, svolgendo un adeguata PCT al fine di ristabilire una omeostasi ormonale fisiologica, o una transizione ad una TRT, metodologia comunemente chiamata “blast and cruise”. La struttura del protocollo di supplementazione farmacologica dovrebbe sempre seguire i principi del dosaggio minimo efficace con aumenti nei dosaggi degli AAS solo nel caso si sia raggiunto il limite di crescita con il precedente dosaggio, assicurandosi che tutte le altre variabili nello stile di vita siano correttamente regolate. L’utilizzo di questo approccio limita il rischio che si sviluppino effetti collaterali indesiderati sul lungo termine.
Quando si decide di usare il GH, la dove ce ne sia la possibilità economica, esso dovrebbe provenire da uno dei prodotti presenti nel mercato farmaceutico. Questi prodotti approvati devono superare anni di studi strettamente controllati per dimostrare la loro sicurezza, purezza ed efficacia su soggetti umani. I progressi tecnologici nel corso degli anni hanno reso molto più facile la produzione di rHGH. Per questo motivo, i produttori ora provengono da tutto il mondo. Spesso questi produttori realizzano ciò che viene definito “GH generico” sui forum, ma tale termine non mi piace molto. Definire qualcosa come “generico” implica che sia una replica perfetta di prodotti legati a specifici marchi farmaceutici approvati dell’agenzia del farmaco che hanno perso il cui brevetto è scaduto, il che non è il caso del GH. Infatti, a causa della natura estremamente complessa del processo di produzione del rHGH, per esempio, la FDA non consente nemmeno l’uso del termine “generico” quando si tratta di rHGH e utilizza invece il termine ” follow-on protein product ” o FOPP.
Spesso questi marchi off-label sono venduti ad un costo molto ridotto, ed è qui che sta il dilemma, in quanto questo può essere molto allettante. Tuttavia, con questo costo ridotto per il consumatore, non ci sarà nemmeno la garanzia del produttore su cosa ci sia realmente nella fiala o persino su come è stato prodotto. Il problema di fondo è che il processo di produzione del rHGH è estremamente complessa, ed è molto facile che nelle fasi di questo processo si commettano errori con conseguenti variazioni nella catena proteica che potenzialmente portano ad effetti indesiderati, o anche a risposte autoimmuni.
Spesso gli atleti si affidano semplicemente ai test serici per misurare i livelli di GH e/o IGF-1 al fine di concludere che un prodotto contenete GH sia “buono”, ma dobbiamo ricordarci che raggiungere livelli ematici ormonali elevati è la parte relativamente facile. Anche le molecole di GH che sono state alterate o danneggiate durante la produzione possono dare questo esito. Tuttavia, queste stesse molecole di GH danneggiate o mutate possono spesso stimolare risposte autoimmuni. Ciò potrebbe indurre il corpo ad avere una risposta recettoriale degradata, che può anche riflettersi sulla secrezione endogena nel tempo. [431-432] Rimane poi il problema del reale contenuto della vial o fiala, la quale può non presentare nessun principio attivo al suo interno.
Il GH dovrebbe essere usato in modo pulsatile, per mimare le condizioni in vivo. Tra queste iniezioni, deve esserci un periodo di refrattarietà o si deve consumare un pasto che abbia un buon stimolo sull’Insulina. Può anche essere utilizzata l’Insulina esogena al fine di bypassare molte delle limitazioni del periodo refrattario, ma questo va oltre lo scopo di questo articolo. Anche se il cumulo delle dosi giornaliere dovrebbe essere sovrafisiologico, le dosi individuali non hanno bisogno di essere ad alto dosaggio, poiché la massima stimolazione dell’IGF-1 autocrino nel tessuto muscolo scheletrico si verifica ben all’interno delle concentrazioni fisiologiche di GH. Aneddoticamente, sembra anche esserci un limite con il quale l’uso di rHGH diventa additivo in presenza di AAS. Potrebbe essere necessario un po’ di ponderata (e supportata da personale qualificato) auto-sperimentazione per scoprire dove si trova questa singola dose di saturazione, ma la maggior parte dei soggetti troverà questo limite tra le 4 e le 8 UI/die. Oltre questo dosaggio, la maggior parte degli utilizzatori tenderà a scoprire che la giustificazione dei costi e il rapporto rischio /beneficio tendono a diminuire rapidamente.
Non bisognerebbe passare troppo tempo a riflettere sul tempo delle iniezioni di GH, dal momento che gli aumenti dei livelli di IGF-1 autocrino avvengono rapidamente e possono rimanere elevati per giorni. Bisognerebbe concentrati invece sul programma di iniezione che si addice meglio al contesto della giornata, tenendo contemporaneamente presenti le linee guida per il periodo di refrattarietà del GH. Si possono anche prendere in considerazione piccole o grandi iniezioni, poiché alcuni potrebbero trovare più pratiche e funzionali iniezioni con un dosaggio inferiore e somministrate più frequenti mentre altri potrebbero preferire iniezioni con un dosaggio maggiore e somministrazioni meno frequenti. Naturalmente, maggiore è il contenuto dell’iniezione, maggiore è la probabilità che si superi la soglia massima di espressione dell’IGF-1 autocrino.
Massimizzare l’espressione dell’IGF-1 autocrino, mentre contemporaneamente si sopprimono i livelli di IGF-1 endocrino, sarà una priorità. Esistono prove a sostegno dell’ipotesi secondo cui un iniezione locale di GH possa aiutare a raggiungere questo obiettivo, con una conseguente minore possibilità di feedback negativo. Sono stati osservati aumenti significativi della massa muscolare in appena due settimane di iniezioni locali di IGF-1.[441]
La dove cause di forza maggiore non lo impediscano, è consigliabile evitare o comunque regolare attentamente l’uso di tutti quei composti che possono avere interazioni negative con l’uso del GH a fini ipertrofici. Inibitori della Aromatasi, Modulatori Selettivi del Recettore degli Estrogeni e T3 hanno tutti dimostrato di avere un potenziale effetto negativo sul processo globale ipertrofico legato al GH e per tale motivo dovrebbero essere usati con parsimonia, se non omessi del tutto dove possibile (vedi in particolare il T3).
Questo non dovrebbe sorprendere nessuno e non dovrebbe nemmeno essere troppo difficile da tenere a mente: allenarsi duramente, allenarsi in modo intelligente e allenarsi in modo coerente. Sebbene non sia stato affrontato direttamente nell’articolo, bisogna capire che l’allenamento contro resistenza ha impatti unici e additivi sull’ipertrofia. In effetti, alcuni di questi meccanismi non sono nemmeno mediati dall’Asse AR e/o GH/IGF-1. [433] Bisogna anche comprendere che non esiste una “magica” routine allenante universalmente applicabile, la chiave di volta sarà la coerenza nel garantire un carico di lavoro adeguato, con elementi di sovraccarico progressivo nel tempo assicurando un adeguato stimolo meccanico gestendo al meglio le variabili allenanti (intensità, volume, densità e intensità percepita). La logica composizione del piano allenante servirà a garantire lo stimolo ipertrofico di base che sarà coadiuvato dall’azione dei composti utilizzati.
Nonostante la mole e l’importanza delle informazioni presentate in questa serie di articoli, è necessario ricordare che i meccanismi d’azione ormonali sono governati da innumerevoli fattori. Anche esaminando l’intero corpo della letteratura scientifica equivarrebbe a poco più che accumulare una serie di utili nozioni garanti di assicurare una solida base conoscitiva sull’argomento la quale rappresenterà un punto di partenza intelligente per l’applicazione pratica, rimanendo sempre soggetti alle variabili di risposta individuale. Seguendo questa linea, i migliori risultati nella pratica spesso provengono da coloro i quali posseggono una buona conoscenza dei principi scientifici e la capacità innata di saperli applicare non solo su se stessi ma, soprattutto, su terzi. Infatti, molto raramente due persone rispondono in modo identico alla supplementazione di ormoni esogeni (e non solo), quindi, non bisogna assolutamente pensare che basti semplicemente applicare su se stessi o su terzi un protocollo che ha portato benefici realmente apprezzabili su un soggetto per ottenere la medesima risposta.
A tal fine, invito atleti e Preparatori a utilizzare queste pubblicazioni come punto di partenza per essere in grado di gestire l’applicazione pratica in modo più consapevole e produttivo. Inoltre, chi ne fosse in grado, può consultare il vasto numero di riferimenti riportati nel corso di queste pubblicazioni è tentare di ragionare sulle mie conclusioni. Ad ogni citazione presente in questa serie di articoli, assicuratevi che il riferimento elencato supporti effettivamente le affermazioni fatte. Mantenere sempre una mente aperta ma con i giusti “filtri”, e cercare di non credere per partito preso ad una singola opinione, specialmente di fronte alle nuove evidenze scientifiche. Infine, è buona cosa verificare sempre la veridicità di quanto è stato affermato.
Punti conclusivi per un corretto utilizzo della chimica e del GH a fini ipertrofici:
Usare il GH in combinazione con gli AAS
Usare GH e AAS di grado farmaceutico la dove ciò è possibile
Assicurarsi una base di Testosterone correttamente rapportata al Boldenone aggiungendo (in base a maturità e tolleranza) il Trenbolone
Iniettare il GH in modo pulsatile, considerare l’opzione delle iniezioni locali nei gruppi carenti
Mantenere un dosaggio complessivo ottimale di GH il quale si attesta tra le 4 e le 8UI/die
Evitare o regolare attentamente l’uso dei composti che possono interagire negativamente con i processi ipertrofici legati al uso di GH (vedi AI, SERM e T3)
Dopo un periodo di tempo (variabile) nel quale si è stati sottoposti a dosaggi ormonali sovrafisiologici optare per una PCT o per una TRT (a seconda delle proprie necessità e priorità)
Essere a conoscenza dei potenziali effetti collaterali legati all’auso/abuso di GH (nausea, vomito, cefalea, ritenzione idrica e sodica, edemi, parestesie, sindrome del tunnel carpale, rigidità articolare, dolori articolari, artrite, dolori muscolari, ipertensione, insulino-resistenza, diabete di tipo II, acromegalia, dilatazione addominale, ipertrofia cardiaca ecc…)
Svolgere regolarmente esami del sangue; sia durante i periodi di picco nell’uso della farmacologia sia nel periodo successivo (vedi PCT/OCT o TRT)
Gestire al meglio le variabili legate agli stressor ambientali, all’allenamento, all’alimentazione e al sonno.
Gabriel Bellizzi
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Se non avete ancora letto la prima e la seconda parte di questa serie di articoli vi invito a farlo prima di procedere con la lettura di questa terza parte: 1° Parte – 2° Parte.
Effetti diretti di GH e IGF-1 sull’ipertrofia muscolare
Andiamo dritti al punto – di per sé, il GH non causa direttamente ipertrofia muscolare. Questa caratteristica è stata ampiamente osservata per decenni e, finora, nessuno studio attendibile è stato in grado di mostrare un chiaro effetto della somministrazione di rHGH a medio-lungo termine sull’ipertrofia – anche in dosi sovrafisiologiche somministrate ad atleti di alto livello sottoposti ad intensi allenamenti contro resistenza.
Il fatto che questa correlazione non sia stata dimostrata non è certamente dovuto alla mancanza di tentativi in tal senso. Diversi gruppi di ricerca nel corso degli anni hanno tentato di identificare un ipotetica ipertrofia GH-mediata in soggetti adulti sani [48,195-199] o in soggetti anziani [188,198,200-203] senza successo, o in modo inconcludente. Inoltre, è stato dimostrato che gli aumenti della secrezione di GH indotta dall’esercizio in acuto non hanno prodotto cambiamenti nella MPS o nell’ipertrofia [204-205]. È interessante notare che, sebbene la quantità di studi presenti in letteratura siano significativamente meno comuni di quelli in cui è stato somministrato GH, anche la somministrazione sistemica di rhIGF-1 non ha prodotto alcun effetto ipertrofico misurabile sia in soggetti giovani [63,206] che negli anziani [207- 208].
Vi sono prove recenti che suggeriscono che l’esposizione cronica al GH aumenta l’espressione delle vie intramuscolari responsabili dell’atrofia.[209] È ovvio che molte delle caratteristiche anaboliche dimostrate dal GH possono essere compensate da questa maggiore espressione del catabolismo, che potrebbe essere il motivo per cui l’esposizione cronica al GH non porta all’ipertrofia. Potrebbe anche essere responsabile del perché l’esposizione cronica al GH può produrre muscoli meno efficienti e più deboli.[210] Molto semplicemente, questo potrebbe essere ancora un altro fattore nella lunga serie di effetti regolatori negativi intrinseci nell’Asse GH/IGF-1, ma ulteriori studi dovranno essere condotti per chiarire maggiormente questa ipotesi.
Per quelli che difficilmente accettano le informazioni riportate in questa serie di articoli, e vogliono addentrarsi loro stessi nella letteratura scientifica sperando di trovare informazioni che confutino quanto da me riportato, voglio esporre un concetto molto importante da me già espresso nella prima parte di questa serie di articoli. La maggior parte degli studi che hanno preso in esame il GH segnalano un aumento della massa magra nei soggetti dei gruppi trattati con tale ormone. Quindi, ad un lettore inesperto, potrebbero risultare infondate le affermazioni sulla mancanza di un effetto ipertrofico diretto del GH. Bisogna ricordare, però, che il GH causa una non indifferente ritenzione idrica, oltre ad aumentare la massa dei tessuti molli della quale parlerò brevemente. Nello specifico, il GH aumenta la ritenzione di sodio e, di conseguenza, dell’acqua extracellulare, in modo dose-dipendente, attraverso i suoi effetti sul sistema renina-angiotensina.[211] Questi incrementi nella ritenzione idrica e sodica sono stati osservati anche con la somministrazione di IGF-1, poiché l’IGF-1 stesso sembra essere un regolatore chiave del tasso di escrezione renale di sodio.[83,212-213] Quindi il punto della questione è che bisogna stare molto attenti nel trarre conclusioni quando non si ha ben chiara la differenza tra aumento della massa magra e crescita effettiva del tessuto muscolare.
Effetti indiretti di GH e IGF-1 sull’ipertrofia muscolare
Nella sezione precedente si è dimostrato che il GH e l’IGF-1, da soli, non hanno alcun impatto diretto sull’ipertrofia. Tuttavia, questo non significa che questi peptidi non abbiano un ruolo nei processi ipertrofici. L’obiettivo principale di questa sezione è quello di spiegare alcuni dei molti meccanismi che interessano in modo indiretto il GH e l’IGF-1 nei processi ipertrofici, molti dei quali saranno fattori importanti per gli atleti interessati a massimizzare il loro potenziale ipertrofico.
L’Ormone della Crescita è un potente stimolatore della sintesi di collagene sia nei tendini che nei muscoli. Questo effetto è probabilmente mediato dalla capacità dell’IGF-1 autocrino di stimolare i fibroblasti per sintetizzarlo.[214-215] In realtà, questo processo avviene senza che il peptide influenzi la sintesi proteica muscolare, nonostante i livelli di IGF-1 circolante e di quello locale siano significativamente più alti. Questo effetto è anche indotto indipendentemente dall’allenamento contro resistenza ed è stato persino osservato in soggetti immobilizzati hai quali è stato somministrato il GH.[216] La componente connettiva del muscolo scheletrico è vitale per la trasmissione della forza, che è prodotta dalle fibre muscolari, ai tendini e alle ossa affinché si verifichi il movimento. In particolare, il collagene è un importante componente nella trasmissione della forza della matrice extracellulare, che viene continuamente sottoposta a carichi intesi durante i movimenti.
A causa dei potenti effetti del GH sui componenti della matrice extracellulare, si può chiaramente iniziare a capire il perché gli aneddoti nel corso degli anni suggerivano che l’aggiunta del GH in una preparazione farmacologica produceva impatti positivi sulla riduzione del dolore tendineo-articolare. D’altra parte però, questo potrebbe anche essere un fattore che contribuisce in primo luogo al motivo per cui vari effetti collaterali sono segnalati dagli utilizzatori di GH come l’edema dei tessuti molli, il dolore articolare e la sindrome del tunnel carpale.[217-219] Ci sono anche molti che credono che il GH possa accelerare i tempi di recupero dagli infortuni, ma questo è un argomento complesso che verrà discusso in futuro.
Gli impatti del GH sulla sintesi di collagene potrebbero anche essere di grande interesse per gli atleti di forza che non sono necessariamente interessati all’ipertrofia, ma il cui obiettivo principale è la creazione di una condizione favorevole allo spostamento del carico massimale. Stimolare la sintesi del collagene potrebbe aiutare a rafforzare l’intero sistema di supporto dei muscoli scheletrici. Ora, vale la pena aggiungere una piccola nota di chiarimento. Nonostante questo suoni positivo in linea di principio, la supplementazione di GH non ha mai portato direttamente a guadagni di forza in nessuno degli studi svolti su soggetti sani, coprendo vari gruppi.[48,50,184,196-198,200-201,203,220-221] Naturalmente, se il GH fosse usato insieme ad un composto con la capacità di aumentare direttamente la forza, non è difficile supporre che in questo caso l’effetto addizionale potrebbe fare del GH un prezioso componente della preparazione.
Decorina
La Decorina è una proteina strutturale, che risiede principalmente nella matrice extracellulare del muscolo scheletrico e il cui ruolo è correlato alla crescita e alla riparazione dei muscoli.[222-223] Qualche decennio fa è stato dimostrato per la prima volta che la somministrazione di GH potrebbe aumentare direttamente l’espressione del gene della Decorina negli animali [224]. Recentemente, è stato dimostrato che questo effetto si manifesta anche in soggetti umani sottoposti ad allenamenti ricreativi.[225] Nello studio più recente, i livelli di Decorina sono fortemente correlati a quelli di PIIINP, che induce la stimolazione del Decorina GH-mediata che può essere coinvolta nel processo di assemblaggio della matrice di collagene osseo. Questo effetto è più pronunciato negli uomini rispetto alle donne e può essere un sottoprodotto dei livelli più alti di IGF-1 osservati negli uomini, sebbene questa affermazione sia speculativa. L’aumento dell’espressione di Decorina non è stato alterato dall’aggiunta di Testosterone, quindi questo effetto è indipendente dagli androgeni. Dopo aver visto gli effetti che il GH ha sulla sintesi di collagene e Decorina, sta diventando piuttosto chiaro che l’asse GH/IGF-1 è molto più importante per rafforzare la matrice extracellulare di supporto piuttosto che contribuire direttamente alla crescita del tessuto muscolare.
Adenosina Trifosfato (ATP)
La somministrazione acuta di GH in soggetti sani ha anche dimostrato di causare una maggiore produzione di ATP mitocondriale e una maggiore attività della citrato sintasi nel muscolo scheletrico, con una maggiore abbondanza di mRNA muscolari codificanti l’IGF-1.[226] Non solo questo potrebbe essere un fattore che contribuisce al motivo per cui il GH potrebbe avere la capacità di promuovere un aumento dei tassi di spesa energetica giornaliera ma potrebbe anche essere coinvolto nello spostamento verso la preferenza dei lipidi come substrato energetico. Anche se, come abbiamo visto in precedenza, il corpo della letteratura non supporta questa pratica, l’aumento della produzione di ATP mitocondriale potrebbe avere un ruolo nella capacità aerobica.[227]
È stato dimostrato che il GH promuove la fusione dei mioblasti con i miotubi in modelli cellulari [84], un effetto completamente indipendente dalla sovraregolazione locale del IGF-1. Per capire perché questo possa essere importante, bisogna approfondire maggiormente la questione dei fattori cellulari coinvolti nell’ipertrofia del muscolo scheletrico. L’ipertrofia dei muscoli scheletrici negli esseri umani si basa sulle cellule satelliti, che sono cellule dormienti situate all’interno delle miofibre, proprio sotto lo strato di lamina basale nella matrice extracellulare.[148] Una volta attivate queste cellule satellite, spesso con l’esercizio fisico o il danno muscolare, proliferano. Dopo la proliferazione, queste cellule satellite migrano verso siti ove si trova il danno differenziandosi e fondendosi con le miofibre esistenti che forniscono nuovi nuclei per l’ipertrofia e la riparazione. [228] Non è ancora del tutto chiaro se il GH abbia un effetto diretto sulla proliferazione e la differenziazione delle cellule satelliti.[229-230] Vale anche la pena di affermare che ciò che si osserva nelle colture cellulari potrebbe non essere del tutto indicativo di ciò che accade in vivo a causa di vari fattori esterni che non possono essere spiegati in condizioni di laboratorio.
Ci sono due fasi distinte in questa fusione dei mioblasti che si verifica.[85] Il primo sarebbe lo stadio iniziale della differenziazione in cui un sottoinsieme di cellule mononucleate si fondono per formare miotubi nascenti (fusione mioblasto/mioblasto). Questo è seguito dal secondo stadio che coinvolge ulteriori cellule disponibili che si fondono con questi miotubi nascenti e dove avviene la crescita muscolare effettiva (fusione mioblasto/miotubo). È all’interno di quest’ultimo stadio in cui il GH esercita i suoi effetti.
Questa è una scoperta piuttosto interessante, ma ancora una volta, numerosi studi sugli esseri umani non sono riusciti a dimostrare un effetto ipertrofico del GH in condizioni reali. Quindi, possiamo probabilmente dedurre da ciò che gli effetti che il GH ha sulla fusione dei nascenti miotubi non si traducono direttamente nell’ipertrofia. Tuttavia, cosa accadrebbe se si aggiungesse un’altra variabile nell’equazione in grado di creare un ambiente in cui esistessero numeri di celle satelliti potenziati, creando più materiale sul quale l’azione del GH possa manifestarsi?[231]
Introduzione degli AAS
A differenza del GH e del IGF, l’uso degli AAS ha mostrato di avere un impatto pronunciato su ipertrofia e forza. Questo è stato ben noto per decenni anche perché sono stati usati e abusati da atleti fin dalla loro creazione negli anni ’30 (con buona pace dei “puritani” della “old school”).[232] La famiglia degli AAS consiste in un gruppo di potenti composti sintetici che sono simili nella struttura chimica al Testosterone e/o al suo derivato 5α-ridotto (DHT). Vari tipi di singoli composti AAS sono stati creati nel corso degli anni usando come base la molecola naturale di Testosterone manipolandola, quindi, attraverso l’aggiunta di un gruppo etile, metile, idrossile o benzile in uno o più siti lungo la sua struttura.[233-234 ] Alcune delle varianti AAS più facilmente riconoscibili includono i composti metilati in C-17, i quali sono notoriamente dotati di un elevata biodisponibilità orale, e le varianti del 19-nortestosterone nelle quali viene rimosso il gruppo 19-metilico dalla molecola di Testosterone nel tentativo di aumentare la sua attività anabolica diminuendo al contempo la sua androgenicità e tendenza all’aromatizzazione. Conosciuti anche come “19-norsteroidi”, questa famiglia include ben note varianti di AAS come il Nandrolone ed il Trenbolone.
Molte di questi composti sono nati come risultato di un desiderio di aumentare le caratteristiche anaboliche del Testosterone a livello muscolare, abbassando allo stesso tempo gli effetti collaterali androgenici intrinsecamente inerenti alla molecola di Testosterone.[235] In generale, i rischi complessivi degli effetti collaterali derivanti dall’uso cronico di AAS sembrano essere relativamente bassi rispetto a molte sostanze socialmente accettate come l’alcol, il tabacco e vari farmaci da prescrizione.[233,236] Ovviamente, l’uso e l’abuso sono termini che si escludono a vicenda e abusare di qualsiasi sostanza tende a creare un ambiente a più alto rischio di effetti collaterali. A meno che non sia diversamente specificato, da questo punto in poi, parlerò specificamente del Testosterone in quanto è l’ormone sessuale endogeno maschile nativo, nonché l’androgeno più approfonditamente studiato in letteratura. Tanto per avere un riferimento, i maschi adulti sani producono una media di 14-77mg/settimana di Testosterone endogeno. [435]
Testosterone
Il Testosterone è un noto regolatore della massa muscolare, e gli aumenti della massa muscolare mediati dal Testosterone sono associati all’ipertrofia delle fibre, così come ad un aumento delle cellule satelliti e del numero mio nucleare.[231,237-240] Il muscolo scheletrico sembra essere uno dei tessuti più reattivi al Testosterone e si stima che i livelli circolanti di Testosterone rappresentino il fattore causale significativo (incidenza del 40-75%) dei guadagni nella massa muscolare osservati in studi di controllo randomizzati. Se ricordate ciò che è stato affermato e dimostrato nella precedente sezione, il GH possiede un’abilità molto particolare in quanto può aumentare la fusione dei mioblasti durante il processo ipertrofico. La massimizzazione di questa capacità si basa sull’avere un numero adeguato di cellule satellitari disponibili.
I risultati mostrano costantemente che i trattamenti con Testosterone determinano aumenti dose-dipendenti della massa e della forza del muscolo scheletrico, indipendentemente dal fatto che i soggetti presi in esame siano maschi più giovani o più anziani.[241-243] Al contrario, negli studi con soggetti sani giovani in cui il Testosterone endogeno è stato soppresso artificialmente, la forza e la composizione corporea hanno entrambi subito peggioramenti significativi.[244] Per ribadire il nostro precedente punto, gli aumenti della massa muscolare mediati dal Testosterone sono basati sull’ipertrofia e non sono il risultato di una transizione della fibra (cambiando le fibre di tipo I in fibre di tipo II o viceversa) o di una sua scissione.[245] A causa dei loro meccanismi anabolici unici e non sovrapposti, la somministrazione di Testosterone e l’allenamento contro resistenza hanno anche mostrato effetti sinergici e additivi l’uno sull’altro per quanto riguarda lo stimolo dell’aumento della massa muscolare.[246]
Recettore degli Androgeni (AR)
Gli Androgeni mediano principalmente i loro effetti attraverso il gene del recettore degli androgeni (AR) che è espresso in mioblasti, miofibre e cellule satelliti.[247-248] I AR sono stati rilevati anche nelle cellule che supportano i muscoli, come i fibroblasti e le cellule endoteliali. La densità dei AR sembra essere specifica per i gruppi muscolari, con l’allenamento contro resistenza e l’uso di AAS che hanno la capacità di influenzare il numero di AR presenti in questi gruppi muscolari. Oltre ai suoi effetti sulla densità dei AR, l’uso di AAS ha anche dimostrato la capacità di influenzare i livelli di attività dei AR sia in modo acuto che sul lungo termine.[249-250] Questi sono fattori piuttosto importanti da considerare quando ci si imbatte in individui che sostengono che il precedente utilizzo di AAS non offre necessariamente un vantaggio competitivo permanente.
A causa della complessità dell’argomento, ci sono state diverse ipotesi riguardo ai meccanismi con cui l’AAS esercita le sue azioni anaboliche sul muscolo scheletrico.[251] È stato dimostrato che i trattamenti con Testosterone aumentano i tassi di sintesi proteica muscolare (MPS) [252], riducono i tassi di degradazione delle proteine [253] facendo persino in modo che il corpo utilizzi più efficientemente gli amminoacidi prontamente disponibili. Quindi, ancora una volta, questo è un sistema abbastanza complesso che può anche essere semplificato ricordando che gli AAS promuovono l’anabolismo muscolare attraverso la loro capacità di incidere positivamente sull’equilibrio degli aminoacidi.
Via Wnt/B-catenina
È generalmente accettato che gli AAS esercitino i loro effetti anabolizzanti attraverso il legame e attivazione del AR che successivamente attiva cascate di segnalazione a valle che coinvolgono la via Wnt/β-catenina.[254-256]. I Wingless-INT (Wnt) sono una famiglia di glicoproteine secrete che regolano la proliferazione e la differenziazione cellulare.[257-258] I modelli cellulari hanno mostrato che il AR forma un complesso con la beta-catenina che si potenzia in presenza di AAS. [259-260] Una volta attivato questo complesso, migra nei nuclei in cui regola l’espressione dei geni target e la differenziazione delle cellule satelliti.[261-262] Questo è anche il pathway degli AAS in gran parte responsabile della miogenesi, la formazione del tessuto muscolare.[263-265]
Vale la pena notare che l’AAS possiede anche caratteristiche non genomiche che possono influenzare rapidamente numerosi processi ormonali e metabolici al di fuori del classico legame con il recettore. In letteratura sono stati riportati casi di maschi adulti con disturbi di insensibilità agli androgeni, causati da mutazioni del AR, che hanno risposto al Testosterone in modo molto simile ai soggetti sani. Questi casi studio rafforzano l’ipotesi che gli effetti anabolici dell’AAS possano essere mediati indipendentemente dal AR.[266] Le azioni non genomiche degli Androgeni possono in realtà essere un argomento piuttosto affascinante, ma che va oltre lo scopo previsto per questo articolo. Per coloro che vogliono approfondire l’argomento, consiglio di iniziare con le seguenti note di riferimento.[267-268]
AAS e potenziale sinergico con l’Asse GH/IGF-1
Ho riportato molte informazioni utili fino a questo punto, ma è qui che le cose cominciano davvero a farsi interessanti. A questo punto una domanda logica sarebbe: esistono studi svolti su soggetti sani nei quali si sono confrontate le differenze tra trattamenti singoli con GH o Androgeni e trattamenti combinati? Fortunatamente per noi, la risposta è “sì” in quanto vi sono stati alcuni studi, principalmente utilizzando soggetti anziani, sia maschi che femmine. I risultati di ognuno di questi studi dimostrano chiaramente che il GH ha un effetto additivo sui benefici consolidati che la terapia con ormoni sessuali fornisce: l’ipertrofia, la lipolisi, la sintesi del collagene, la funzione fisica, la qualità della vita e altri vari indicatori di prestazione.[187-188,269-270] Dato che è abbastanza chiaro che esiste un effetto additivo, vediamo se è possibile approfondire ulteriormente l’argomento al fine di scoprire alcuni dei meccanismi sottostanti che operano nella sinergia tra Androgeni e GH.
GHRH
Deve essere chiaro che il Testosterone, di per sé, ha un effetto additivo sull’intero Asse GH/IGF-1. Questo è stato osservato sia in modelli umani che animali, con la somministrazione di Testosterone che porta ad un aumento dei livelli circolanti di GH e IGF-1.[241,271-276] Viceversa, il deficit di Testosterone è comunemente associato a livelli significativamente ridotti di IGF-1.[277] L’effetto stimolante del Testosterone sull’Asse GH/IGF-1 sembra essere mediato a livello ipotalamico da una promozione della funzionalità del GHRH.[278]
Inoltre, e questo è bene ricordarlo, gli AAS non aromatizzabili sembrano non possedere lo stesso effetto stimolante sull’Asse GH/IGF-1.[279] Gli inibitori dell’aromatasi (AI), progettati per sopprimere il processo di aromatizzazione degli Androgeni, hanno dimostrato di attenuare direttamente la stimolazione del GH seguente la somministrazione di Testosterone. Questi indizi forniscono prove abbastanza convincenti sul fatto che gli estrogeni locali, derivanti dall’aromatizzazione, svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione della secrezione di GH nei maschi.[280-281] Poiché l’aromatasi non è espressa nel fegato, gli AI non influenzano l’azione epatica del GH, mentre influenzano la sua azione a livello del sistema centrale.[282-283] Tuttavia i modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM) sono ancora più soppressivi in quanto agiscono ad entrambi i livelli a causa del loro meccanismo d’azione.[284-285]
Anche gli Androgeni che aumentano i livelli serici di Estrogeni, come il Nandrolone (Nor-Estrogeni), mostrano un effetto minimo sui livelli sistemici di GH e IGF-1 rispetto al Testosterone.[286] Ciò è legato ipoteticamente sia al fatto che il Nandrolone è poco soggetto all’aromatizzazione e sia al fatto che la forma estrogenica derivata (Nor-Estrogeno) abbia un ridotto potenziale di attività.[287] Ricordiamoci che l’aromatizzazione sembra essere il passo più cruciale nella stimolazione ipotalamica mediata dagli Androgeni. Ora, è ovvio che un utilizzatore di rHGH deve preoccuparsi parzialmente di questo effetto rispetto ad un non utilizzatore, considerando il fatto che, in tal caso, i livelli ormonali sono controllati quasi esclusivamente da mezzi esogeni. Detto questo, è sempre utile analizzare il quadro generale, soprattutto se l’obiettivo è massimizzare l’ipertrofia.
GHR
Un altro potenziale motivo legato agli aumenti dei livelli di GH e IGF osservati durante i trattamenti con Testosterone, è rappresentato dagli effetti diretti di quest’ultimo sui GHR. Sia gli studi sull’uomo che sugli animali hanno fornito prove del fatto che il Testosterone modifica i GHR sia nel fegato che nei tessuti periferici, migliorandone l’espressione.[288-289] Inoltre, soggetti umani ipopituitari e ipogonadici sottoposti a trattamenti con GH hanno mostrato una aumentata risposta sia all’IGF-1 locale che all’espressione del gene del recettore degli androgeni quando sottoposti anche a trattamento con Testosterone.[187,290-291] Inoltre, i maschi ipopituitari sottoposti a trattamenti con Testosterone hanno mostrato effetti notevoli sull’anabolismo proteico in presenza di GH, con il sito primario di interazione ormonale a livello epatico.[292] Quindi anche quando i livelli ormonali sono carenti, c’è ancora un’interazione molto importante tra il Testosterone e l’Asse GH/IGF-1.
Come accennato in precedenza, il GHR è espresso in quasi tutti i principali tipi di tessuto. Vale la pena sottolineare che il GHR è espresso in quantità molto bassa nel muscolo scheletrico – solo circa il 4-33% dei livelli osservati in altri tessuti. D’altra parte, il recettore del IGF-1 è espresso in maniera molto più elevata nei muscoli scheletrici, proprio come nel tessuto epatico.[293-294] Detto questo, l’aumento della sensibilità del GHR in un ambiente con livelli sovra fisiologici di GH andrà certamente a beneficio del BodyBuilder. I BodyBuilder cercano continuamente di utilizzare quantità elevate di rHGH nel tentativo di massimizzare i processi ipertrofici, e se il GH vede potenziata la sua azione e, quindi, il suo stimolo diretto sulla sintesi e rilascio del IGF-1, il quale opera direttamente sul tessuto muscolare, venendosi a creare quindi una vantaggiosa alterazione dell’Asse GH/IGF-1, l’effetto ipertrofico potenziato sarà indubbio.
IGFBP-4
Gli Androgeni hanno mostrato di avere la capacità di aumentare l’espressione del mRNA del IGF-1 locale nel muscolo scheletrico. Possiamo pertanto ipotizzare che gli Androgeni, in particolare a dosi più elevate, creino un ambiente all’interno del muscolo scheletrico estremamente favorevole alla gestione di livelli più alti di IGF-1 seguenti alla somministrazione di dosi sovrafisioogiche di rHGH. Ci sono persino stati studi sull’uomo che hanno mostrato livelli ridotti di IGFBP-4 locale nei campioni di tessuto muscolare, oltre a maggiori livelli di mRNA del IGF-1. Ciò potrebbe indicare che i cambiamenti hanno avuto luogo in quei muscoli per liberare più IGF-1 locale affinché esso possa legarsi ai suoi recettori.[277,295] Non ho molto approfondito la questione delle proteine leganti l’IGF, ma l’IGFBP-4 inibisce l’azione dell’IGF-1 e, quindi, minore è il livello della proteina legante, maggiori saranno i livelli di IGF-1 libero e attivo.[149,296]
È stato anche dimostrato che il Testosterone promuove l’ipertrofia negli stati deficitari di GH/IGF-1. [297-298] Questo è interessante in quanto dimostra che il Testosterone possiede sia vie metaboliche IGF-indipendenti che IGF-indipendenti nel tessuto muscolare.[299] Inoltre, i modelli cellulari hanno dimostrato che il Testosterone può sovraregolare l’espressione delle varie isoforme di IGF nei muscoli scheletrici, anche in assenza di GH/IGF-1.[298] E, anche se questo è stato dimostrato nei fibroblasti, il Testosterone ha mostrato di aumentare l’espressione del IGFBP-3 – un effetto che è stato ulteriormente migliorato dalla somministrazione di IGF-1.[300] È abbastanza chiaro, comunque, che il Testosterone eserciti effetti sinergici e additivi sull’anabolismo mediato da GH/IGF-1.
Fino ad ora mi sono concentrato sul Testosterone, tuttavia, però, sono stati osservati comportamenti leggermente diversi in relazione alle varianti androgene e al loro impatto sull’espressione sistemica e locale del IGF-1. Volevo analizzare un paio di specifici composti che sono spesso presenti nei protocolli farmacologici: sto parlando del Trenbolone e del Nandrolone. Salvo diverse indicazione, i risultati in seguito esposti provengono da studi svolti su animali.
Nandrolone
La somministrazione di Nandrolone ha costantemente dimostrato di non causare cambiamenti nei livelli di IGF-1 endocrino, nonostante produca simultaneamente un’espressione del IGF-1 muscolare significativamente più alta e un aumento della CSA delle fibre muscolari.[286,301-302] Inoltre, i livelli di IGFBP-3 locali sono stati riportati come significativamente più alti mentre i livelli di IGFBP-4 sono stati significativamente soppressi, il che ci rimanda a quanto esposto in precedenza – cioè ad un fattore che determina un aumento dei livelli di IGF-1 locale libero. In tutti gli studi, la somministrazione di Nandrolone ha portato direttamente ad un aumento dell’ipertrofia, nonostante non abbia avuto alcun impatto sui livelli di IGF-1 sistemici. Ciò rafforza ulteriormente l’ipotesi secondo cui l’IGF-1 endocrino non sia un fattore primario nell’ipertrofia dei muscoli scheletrici e quindi i livelli elevati non sono un prerequisito per l’aumento della massa muscolare.[303-305]
Trenbolone
È stato inoltre universalmente dimostrato che il Trenbolone aumenta i tassi di crescita muscolare in tutte le varie specie nelle quali è stato testato. A differenza del Testosterone e del Nandrolone, non si converte in estrogeno ed è stato suggerito fin dagli anni ’70 che l’aggiunta di Estradiolo al Trenbolone sembra migliorare gli effetti anabolici del composto.[306-307] Ci sono stati anche effetti potenziati sull’ipertrofia quando il Trenbolone è stato somministrato insieme ad un fattore di rilascio dell’Ormone della Crescita (GHRF).[308] Come accennato in precedenza, l’aumento di GH/IGF-1 necessita di livelli adeguati di estrogeni (derivanti principalmente dall’aromatizzazione) affinché questi esercitino uno stimolo dell’asse GH/IGF-1. Poiché la somministrazione di Trenbolone diminuisce intrinsecamente i livelli di Estradiolo, mediante inibizione a feedback negativo del Testosterone attraverso l’Asse Ipotalamo-Ipofisi-Gonadi (HPG) [309], la somministrazione di Estradiolo, tecnicamente, dovrebbe migliorare la funzionalità dell’asse GH/IGF-1. Questo dovrebbe quindi favorire ulteriormente la sinergia anabolica che avrebbe con l’androgeno. Questa ipotesi è in linea con ciò che vari studi hanno dimostrato nel corso degli anni.
Nelle colture cellulari, è stato anche dimostrato che gli Estrogeni alterano direttamente i tassi di MPS e MPB del Trenbolone attraverso meccanismi che coinvolgono sia il recettore estrogenico che il recettore del IGF-1.[310-311] In effetti, in linea di massima, i trattamenti con solo Trenbolone non mostrano aumenti significativi dei livelli endocrini o autocrini del IGF-1. Tuttavia, la co-somministrazione con Estradiolo ha tradizionalmente mostrato aumenti nei livelli di IGF-1 autocrini, similmente a quanto osservato con il Testosterone.[312-314] Questa è solo un’ulteriore prova che suggerisce che l’Estrogeno, sia di origine sistemica che derivata dall’aromatasi, è un componente chiave sia della massima stimolazione dell’Asse GH/IGF-1 che delle capacità anaboliche massimali degli Androgeni.
Proprio come il suo “cugino” 19-nor, il Trenbolone ha anche mostrato una maggiore espressione del fattore di crescita nei tessuti muscolo scheletrici, oltre ad una maggiore reattività dei muscoli a tali fattori di crescita.[315] Il Trenbolone ha anche mostrato di operare un aumento dell’attivazione e della proliferazione delle cellule satelliti in varie specie, in misura simile al Testosterone.[316-317] Ora, essendo a conoscenza delle interazioni legate al GH, si può facilmente giungere alla conclusione che entrambi questi effetti sarebbero vantaggiosi in un protocollo che includesse entrambi i composti.
PIIINP
Tornando al Testosterone, sia il GH che questo Androgeno aumentano i marker di sintesi del collagene come il PIIINP. Inoltre, il Testosterone ha anche dimostrato di potenziare le capacità del GH di aumentare la sintesi di collagene sia nei muscoli che nei tendini.[318] A sostegno di ciò, la somministrazione concomitante di GH e Testosterone in soggetti umani allenati (a livello amatoriale) ha causato aumenti significativi sia dei marker del IGF-1 che del collagene.[319] E’ interessante notare come alcuni di questi stessi marker del collagene dei quali si sta discutendo sono indicatori esatti che vengono esaminati come parte dei test antidoping per la rilevazione del GH.[320-321]
In precedenza ho solo brevemente toccato il percorso JAK-STAT ma, arrivati a questo punto, è necessario trattare l’argomento in maniera leggermente più approfondita. La via JAK-STAT è un componente critico del GH e riguarda sia la trascrizione del gene del IGF-1 che la crescita postnatale. Una delle proteine STAT in particolare, la STAT5, sembra essere intimamente coinvolta anche nella regolazione del muscolo scheletrico.[322] Ci sono due sottoproteine nella famiglia STAT5 e sono indicate come STAT5a e STAT5b. Sebbene siano identiche al 96%, è la variante STAT5b che è abbondante nei muscoli e nel tessuto epatico ed è quindi la proteina specifica su cui mi concentrerò da questo punto in avanti.[323-324]
Una revisione completa del percorso di segnalazione renderebbe questo articolo estremamente prolisso, ma ritengo importante che si comprenda che il percorso JAK/STAT5b è stato ripetutamente dimostrato avere una relazione diretta con l’espressione dell’IGF-1 locale nel tessuto muscolare e sul’ipertrofia.[248,325-332] Per questo motivo, se ci fossero modi per migliorare o ottimizzare questo specifico percorso, sembrerebbe che ciò si possa tradurre non solo in un aumento dell’attivazione del gene del IGF-1 [333-335] ma anche in un maggiore potenziale ipertrofico.
Fortunatamente, alcuni nuovi studi svolti su animali hanno già mostrato come i percorsi AR e JAK-STAT siano intimamente correlati.[248,336] Per essere precisi, il percorso STAT5a/b è a monte e l’AR è un bersaglio diretto a valle tramite la regolazione dell’espressione genica del AR. Studi su esseri umani hanno anche dimostrato che questo si verifica anche nell’uomo, con l’attività della STAT5 correlata positivamente all’espressione AR nelle linee cellulari del cancro alla prostata. [337]
Nella prossima parte di questa serie di articoli, parlerò dei modi in cui è possibile tentare di garantire che la via JAK-STAT5b-AR sia massimamente sensibilizzata, assicurando così che il potenziale ipertrofico sia potenziato quando Androgeni e GH vengono co-somministrati. Inoltre tratterò le applicazioni pratiche dell’uso del GH a fini ipertrofici esponendo infine le mie conclusioni in merito.
Stay tuned!
Gabriel Bellizzi
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Se non avete ancora letto la prima parte di questa serie di articoli vi invito a farlo prima di procedere con la lettura di questa seconda parte: 1° Parte.
Informazioni base sull’IGF-1
IGF-1
Nella prima parte di questa serie di articoli ho esposto la storia e cronologia legate alla scoperta del GH e dll’IGF-1. Tuttavia, vorrei approfondire l’argomento riguardante i membri della famiglia dei fattori di crescita insulino-similimi, esponendo le loro caratteristiche e i loro ruoli nel processo ipertrofico. Gli IGF sono una famiglia di peptidi, in gran parte dipendenti dal GH, che mediano molte delle azioni di stimolo della crescita date dal GH.[121] Il fegato è il principale responsabile di tutta la produzione endocrina di IGF-1, con circa il 75% della sintesi a carico epatico sotto la regolazione del GH.[83,122-123] Ciò presuppone che ci sia un apporto macro-calorico sufficiente e livelli elevati di Insulina portale.[124-125] La sintesi autocrina di IGF-1 è anche regolata dal GH, in aggiunta ad altri fattori autocrini dipendenti dal tessuto.[126-128]
IGF-2
Alla famiglia degli IGF appartengono oltre dieci proteine strutturalmente simili tra cui IGF-1, IGF-2, Insulina, Relaxina e Pro-Insulina.[129] Sono tutti altamente omologhi sia nella struttura che nella funzione e gli effetti metabolici dell’IGF-1 sono stati definiti “insulino-simili” proprio a causa delle somiglianze e dei percorsi che condividono l’uno con l’altro. L’IGF-1 ha un’omologia di sequenza aminoacidica superiore al 50% con l’Insulina e il recettore del IGF-1 ha un’omologia della sequenza aminoacidica del 60% con il recettore dell’Insulina.[121,130-131] Gli evoluzionisti suppongono che la somiglianze nella struttura di questi peptidi sia dovuta al fatto che essi si siano evoluti da una singola molecola precursore trovata in vertebrati di oltre 60 milioni di anni fa.[132] Sia il rilascio di IGF-1 che quello di Insulina sono stimolati dall’assunzione di cibo, rilascio che viene inibito in condizioni di digiuno.[83]
Recettore del IGF-1
A causa di queste somiglianze strutturali, i membri della famiglia IGF possono spesso legarsi con i recettori nativi in modo “incrociato”.[133] Per riassumere brevemente queste relazioni di legame, la molecola di IGF-1 si lega con il recettore del IGF-1 con un elevata affinità, tuttavia sia l’IGF-2 che l’Insulina possono legarsi al recettore del IGF-1, ma con una affinità significativamente inferiori. L’IGF-2 si lega al recettore del IGF-2 con una elevata affinità, e l’IGF-1 si lega a questo recettore con un’affinità inferiore mentre l’Insulina non presenta alcun legame con esso.
Adipocita
La famiglia dei recettori IGF ha densità che variano significativamente in base ai tipi di cellule in cui sono presenti.[132] Questo è uno dei motivi per cui l’Insulina e l’IGF-1 possono avere diverse azioni metaboliche nonostante siano strutturalmente simili. Cellule come gli epatociti e gli adipociti hanno molti più recettori dell’Insulina rispetto ai recettori del IGF-1. Al contrario, le cellule muscolari lisce vascolari situate nei vasi sanguigni hanno un numero significativamente più elevato di recettori del IGF-1 rispetto ai recettori dell’Insulina.
Poiché ho già fatto un’analisi approfondita in precedenza sulle basi chimiche che si verificano durante l’attivazione del GHR, non mi ripeterò su tale questione. Però, è necessario comprendere che la famiglia dei recettori IGF è anche attivata dalla Tirosina Chinasi che, come ora sappiamo, porta alla fosforilazione dei substrati, all’attivazione delle vie cellulari e infine all’espressione genica e alla sintesi proteica.[121] L’attivazione del recettore del IGF-1 sembra essere indipendente dall’isoforma da cui è stato prodotto l’IGF-1. Inoltre, si noti che entrambi i tipi di recettori IGF sono stati trovati nelle cellule muscolari umane.[134]
I livelli serici di IGF-1 sono stabili negli adulti sani e vi sono poche variazioni da un giorno all’altro, o anche da una settimana all’altra. In effetti, osservare i livelli serici di IGF-1 di un individuo può essere un indicatore abbastanza affidabile di eventuali problemi di sensibilità al GH in relazione ad intervalli ben definiti, corretti per età e sesso.[135] Naturalmente, quando si cerca di decidere se esistono reali problemi di sensibilità, è necessario prendere in considerazione aspetti come lo stato nutrizionale generale dell’individuo e la salute epatica.
IGFBP-1
Nel flusso sanguineo, l’IGF-1 esiste principalmente in forma legata a proteine leganti l’IGF (IGFBP). La superfamiglia IGFBP comprende sei proteine ad alta affinità che vanno dal IGFBP-1 al IGFBP-6, nonché un certo numero di proteine a bassa affinità denominate proteine legate all’IGFBP.[136] Quasi il 95% di tutto l’IGF-1 circolante esiste in forma legata, con circa il 75% legato specificamente con l’IGFBP-3.[137] Una piccola frazione di IGF-1 (normalmente inferiore al 5%) può anche esistere in forma libera, e queste molecole non legate agiscono come regolatore negativo della secrezione di GH.[104] Gli IGFBP possono legarsi con l’IGF-1 e l’IGF-2, ma non con l’insulina. [138]
Azioni regolatorie delle proteine leganti l’IGF-1
L’IGF-1 legato esiste più comunemente in un complesso ternario da 150-kDa mentre è nel circolo ematico. Questo complesso ternario è costituito da una molecola di IGF-1, dal IGFBP-3 e dalla subunità labile acida (ALS) – sebbene possa esistere in un complesso binario con altri IGFBP.[139-140] Questi complessi servono a scopi come l’aumento della biodisponibilità degli IGF circolanti, estendendo la loro emivita serica, trasportando gli IGF alle cellule bersaglio e modulando l’interazione degli IGF con i loro rispettivi recettori di membrana posti sulla superficie delle cellule.[141-144] Ad esempio, nel plasma, il complesso ternario stabilizza IGF-1, aumentando significativamente la sua emivita da meno di 5 minuti a oltre 16 ore in alcuni casi.[137]
Gli IGFB sembrano normalmente inibire l’azione degli IGF, e questo perché competono con i recettori IGF per l’affinità di legame con gli IGF.[145] Tuttavia, non è sempre così, poiché gli IGFBP sono anche in grado di potenziare le azioni dell’IGF, potenzialmente facilitando la consegna dell’IGF al recettore.[146] Sebbene esista un’interazione piuttosto complessa, basti ricordare che il ruolo principale degli IGFBP è quello di trasportare gli IGF dal flusso ematico ai tessuti periferici. Una volta che ciò è avvenuto, gli IGFBP vengono rilasciati dai complessi binari e ternari mediante proteolisi o tramite legame alla matrice extracellulare del recettore del IGF-1.[147] Una volta rilasciate, le molecole di IGF-1 diventano libere, attive e possono quindi esplicare la loro azione.[137,143]
Una volta nei tessuti, gli IGFBP modulano le azioni dell’IGF in quanto hanno una maggiore affinità per il sito recettore rispetto all’IGF stesso [148], tuttavia essi possono anche esercitare effetti indipendenti dall’IGF.[149] Alcuni degli effetti diretti del IGFBP che sono già stati chiariti includono l’inibizione della crescita, l’induzione diretta dell’apoptosi e la modulazione degli effetti dei fattori di crescita non-IGF.[121]
È anche noto che lo splicing alternativo del gene IGF-1 produce tre isoforme distinte nell’uomo che hanno sia azioni dirette che indirette che contribuiscono agli effetti di promozione della crescita del IGF-1.[150-151] Sebbene non siano richieste per la secrezione di IGF-1, queste isoforme possono aumentare la reale biodisponibilità del IGF-1 al suo sito recettore.[437] Le tre isoforme sono denominate IGF-1Ea, IGF-1Eb e IGF-1Ec. E’ corretto sottolineare il fatto che roditori e pesci posseggono solo due isoforme, e in questo articolo ci si riferirà solo alle isoforme umane, a meno che non sia chiaramente indicato diversamente, per spera in questo modo di creare meno confusione al lettore.
L’IGF-1Ea è simile all’isoforma IGF principale espressa dagli epatociti e ha l’esone 4 del gene IGF-1 maturo giuntato direttamente all’esone 6.[152] Si pensa che l’IGF-1Eb sia prevalentemente espresso nel fegato, ma il suo ruolo nei muscoli non è ancora del tutto chiaro.[153] Si estende più a valle dell’esone 5, ma solo i primi 17 aminoacidi di questa isoforma sono identici a quelli della variante finale dell’isoforma che tratterò a momenti[154]. Si ritiene che questa isoforma sia unica per i primati, e per l’uomo, in quanto non è stata trovata nei roditori o nei pesci.[155]
MGF
L’IGF-1Ec è anche chiamato Fattore di Crescita Maccanico (MGF) ed è chiamato così perché è espresso in risposta a tensione meccanica e stress.[156-157] Nella prima parte di questa serie di articoli ho riportato in breve come questi siano due dei principali meccanismi alla base del processo ipertrofico all’interno del muscolo scheletrico. Tratterò più nel dettaglio dell’MGF in seguito. Questa isoforma contiene parte dell’esone 5 giuntata all’esone 6 che si traduce in un frame-shift e questo dal mRNA è tradotto in una isoforma con una alternativa sequenza di 25 aminoacidi al C-terminale.[152] Nei roditore l’IGF-1Eb condivide un’alta omologia con l’MGF umano ed entrambi sono spesso usati in modo intercambiabile in letteratura.[158] Riporto ciò solamente perché può diventare forviante quando si esamina la letteratura scientifica trattante questa isoforma, specialmente quando si passa da modelli animali a umani.
L’MGF ha mostrato in modelli di colture cellulari di aumentare la proliferazione e la migrazione dei mioblasti, oltre ad essere coinvolto nell’attivazione delle cellule satelliti. Comunque sia, se ciò si verifichi in vivo è a tutt’oggi una fonte di contesa. Questo comportamento è stato visto anche in presenza dell’inattivazione del IGF-1, il che suggerisce che l’MGF abbia la capacità di operare indipendentemente dall’IGF-1 maturo.[438] Detto questo, tutte le isoforme di IGF-1 richiedono un recettore del IGF-1 funzionale per produrre effettivamente ipertrofia muscolare poiché tale recettore non viene influenzato in assenza di IGF-1 maturo.[439-440] La risposta effettiva al MGF si riscontra in un ambiente con un pool attivo di cellule satelliti, poiché i tessuti muscolari invecchiati sono normalmente in uno stato di dormienza. Infine, sebbene l’MGF iniettabile sia quasi una chimera nel ambiente del BodyBuilding, osservando la totalità del suo effetto sembra avere una minore attività muscolare rispetto all’IGF-1 maturo, quindi il suo valore intrinseco per i Bodybuilder può effettivamente essere stato sovrastimato.[442]
Somatopausa
Lo studio di soggetti anziani offre una prospettiva alquanto singolare dal momento che è noto come la sarcopenia, termine che sta ad indicare una degenerazione del tessuto muscolare, si manifesti con l’avanzare dell’età. È anche noto che i livelli di GH secreto e IGF-1 circolante diminuiscono gradualmente nel corso della vita dopo il picco della pubertà.[159-162] Il declino dei livelli ormonali è piuttosto marcato, con una diminuzione della secrezione di GH del 10-15% ogni decennio dopo i 20 anni.[163] Molti anni fa è stato suggerito che questi cambiamenti senescenti nella composizione corporea e nelle funzioni metaboliche sono direttamente correlati alla diminuzione dei livelli ormonali all’interno dell’Asse GH/IGF-1. La comunità scientifica ha coniato il termine “somatopausa” per descrivere questo fenomeno.[159,164]
In sintesi, i processi che caratterizzano l’”ipotesi della Somatopausa” [128] sono:
I cambiamenti nello stile di vita e le predisposizioni genetiche promuovono l’accumulo di grasso corporeo con l’avanzare dell’età;
Questa maggiore massa grassa aumenta la disponibilità di FFA e quindi induce insulino-resistenza;
Livelli elevati di Insulina sopprimono l’IGFBP-1 determinando un aumento relativo dei livelli di IGF-1 liberi;
Aumenti sistemici degli FFA, dell’Insulina e una soppressione del rilascio ipofisario di GH dato dal aumento del IGF-1, portano ad un ulteriore aumento della massa grassa;
Il GH endogeno viene eliminato più rapidamente nei soggetti con maggiore massa grassa
Come si può vedere, il grasso corporeo aumenta con l’avanzare dell’età, di conseguenza si verifica un peggioramento dell’insulino-resistenza seguita da un aumento dei livelli di Insulina che, attraverso la soppressione del IGFBP-1 e all’aumento del IGF-1 libero, porta alla soppressione della secrezione di GH, che a sua volta peggiora la composizione corporea (vedi aumento della percentuale di grasso). È piuttosto interessante vedere che la frequenza degli impulsi di GH rimane essenzialmente intatta. L’attenuazione legata all’età è in realtà solo una marcata riduzione dell’ampiezza dell’impulso insieme ad un aumento della secrezione di SRIF.[165]
I cambiamenti associati alla somatopausa sono molto simili a quelli osservati negi giovani adulti con deficit dell’Ormone della Crescita (GHD). Sebbene simili, le persone anziane non sono normalmente così gravemente colpite da questa condizione rispetto agli individui con GHD e la somatopause non è considerata uno stato patologico.[160,166-167] Esempi di alcuni dei cambiamenti associati alla somatopausa includono la riduzione della massa muscolare e ossea, riduzione della forza, diminuzione dell’attività fisica e della capacità cardiaca, aumento del grasso corporeo (in particolare nella regione viscerale) e deterioramento cognitivo.
A causa del desiderio di invertire i molti effetti dannosi legati all’invecchiamento, vi è una diffusa ipotesi secondo cui la somministrazione di GH possa essere d’aiuto come parte di un programma di terapia ormonale sostitutiva completa (HRT). Una revisione completa riguardante HRT e anziani va oltre lo scopo di questo articolo, ma quelli che sono interessati possono trovare una discussione recente sull’argomento qui.[168]
L’ormone della crescita migliora le prestazioni atletiche?
Ben Johnson alle Olimpiadi di Seul del 1988.
L’emergere del GH come farmaco per il miglioramento delle prestazioni (PED), al di fuori dei circoli ristretti del BodyBuilding, è in gran parte attribuito al rilascio del famigerato “Underground Steroid Handbook” nei primi anni ’80.[169] Successivamente, il GH ha colpito l’opinione pubblica quando il vincitore della medaglia d’oro delle Olimpiadi del 1988, Ben Johnson, ammise di usarlo insieme agli AAS dopo essere stato privato del suo titolo in seguito alla positività del test anti-doping al quale era stato sottoposto.[170] Durante quel periodo, si credeva comunemente che l’uso del GH avrebbe aumentato la massa muscolare e contemporaneamente migliorato gli aspetti della prestazione atletica.[171] E, come risposta a questa convinzione, nel 1989 il CIO ha vietato l’uso del GH definendolo un PED e inserendolo come parte di una nuova classe di farmaci dopanti denominata “ormoni peptidici e analoghi”. Ha vietato l’uso del GH nonostante in quel momento vi fosse la mancanza di un test legittimo per la rilevazione del rHGH.[172] Nonostante tutto ciò, la domanda rimane ancora: anche con le prove che suggeriscono l’uso decennale del GH nell’atletica competitiva, questo ormone apporta veramente un significativo miglioramento delle prestazioni?
Ci sono state in realtà più revisioni sistematiche che hanno tentato di rispondere a questa domanda, ma sfortunatamente sono state tutt’altro che conclusive per quanto riguarda gli effetti ergogenici del GH.[173-175] E nonostante vari scandali nel corso degli anni, così come la prevalenza d’uso del GH da parte di atleti professionisti, ci sono ancora pochissime prove cliniche che suggeriscono che il GH da solo abbia un impatto significativo sull’aumento delle prestazioni sia negli adulti sani che nei soggetti giovani.[173,176- 179]
Sono stati svolti soltanto pochi studi strettamente controllati che più direttamente hanno tentato di cercare il reale impatto del GH sulle prestazioni fisiche in soggetti sani e allenati. Probabilmente il più interessante di questi ha dimostrato che dosi sovrafisiologiche di GH abbinate agli AAS non hanno apportato miglioramenti significativi del VO2max, nella forza o nella potenza esplosiva misurata attraverso l’altezza del salto.[180] E’ stato notato un leggero miglioramento nella capacità di sprint anaerobico, che era più evidente negli uomini e specialmente in quelli trattati con GH e AAS. Considerando ciò, in un evento sportivo nel quale le frazioni di secondo potrebbero significare la differenza tra vincere e perdere, questo dato ha una certa importanza.
Passando in rassegna il corpo della letteratura scientifica, non si osservano miglioramenti delle prestazioni aerobiche tramite l’uso di GH. Ciò si riscontra sia nel caso in cui il GH viene somministrato a dosi fisiologiche a soggetti sani [181-182] sia nel caso in cui viene somministrato in dosi sovrafisiologiche.[180,183-184] La capacità aerobica non è inoltre influenzata dalla somministrazione acuta di GH prima dell’allenamento.[185] Tutti gli aumenti delle prestazioni aerobiche del GH sembrano essere mediati tramite gli Androgeni, e questo è ulteriormente supportato dai risultati di uno studio che dimostrano come gli ex utilizzatori di AAS esprimano un aumento del VO2max. Sebbene fossero passati alcuni mesi dal loro ultimo utilizzo di AAS, tale lasso di tempo non era sufficiente affinchè l’effetto “di coda” dell’uso di questa categoria di farmaci fosse esaurito.[186]
Soggetti anziani sani a cui erano state somministrate dosi combinate di Testosterone e GH, calibrate affinchè si raggiungesse una soglia ematica nel range dell’età giovanile, hanno sperimentato in qualche misura il miglioramento dell’equilibrio e delle prestazioni fisiche.[187] Questi miglioramenti delle prestazioni sembrano essere più pronunciati negli uomini e, comunque, sono marginali, anche con i trattamenti combinati.[188] Come è stato discusso in precedenza, le dosi soprafisiologiche di GH possono aumentare la capacità anaerobica.[180] Questo è un effetto osservato anche in alcune occasioni in cui i soggetti GHD sono stati trattati con GH, ripristinando i “normali” intervalli dell’ormone.[182,189]
L’Asse GH/IGF-1 può anche svolgere un ruolo nella regolazione del tono vascolare, o nel grado di costrizione rispetto allo stato di massima dilatazione dei vasi sanguigni, regolando in tal modo la resistenza periferico.[190-191] L’IGF-1 è stato identificato come un potente vasodilatatore, un effetto parzialmente mediato dall’aumento dell’emissione di ossido nitrico dall’endotelio, il tessuto che forma uno strato di cellule che rivestono organi come il cuore e i vasi linfatici.[192-194] Questo potenziale di aumento della capacità del flusso sanguigno ha una miriade di benefici ipotetici sugli sforzi atletici.
Per concludere, nonostante la mancanza di prove convincenti in letteratura [434], gli atleti usano spesso dosi e protocolli che non vengono replicati durante gli studi. Detto ciò, si dovrebbe comunque essere cauti prima di liquidare completamente il GH come composto per il miglioramento delle prestazioni basandosi semplicemente su ciò che, al momento, il corpo della letteratura scientifica ci suggerisce. È molto probabile che eserciti un contributo significativo negli atleti di alto livello, e potrebbe farlo attraverso mezzi diretti o indiretti.
Nella terza parte di questa serie di articoli mi occuperò degli effetti diretti e indiretti del GH e del IGF-1 nell’ipertrofia muscolare, dell’uso degli AAS in combinazione con GH e IGF-1 analizzando, infine, il loro potenziale sinergico con l’Asse GH/IGF-1.
Stay tuned!
Gabriel Bellizzi
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Quello che verrà riportato in questo e negli altri articoli della serie che seguiranno, è il frutto di un lavoro di ricerca ed estrapolazione di informazioni che trovano la loro origine nel ottimo lavoro di Chest Rockwell sull’uso del Ormone della Crescita a fini ipertrofici intitolato “The Most Effective Growth Hormone Protocol for Hypertrophy”.
Nota introduttiva
Se volete un metodo altamente efficace per spingere un Bodybuilder a guardarvi prima con confusione e, in seguito, con totale irritazione, basta che usiate qualsiasi variazione della seguente affermazione:
L’Ormone della Crescita determina un aumento significativo della massa corporea magra, è altamente anabolico, ma non causa la crescita del tessuto muscolare…
Nel corso di questi articoli, spiegherò come questa affermazione sia precisa al 100% nonostante sembri un po’ assurdo ad una prima lettura. Per impostare alcuni parametri in anticipo, si parlerà di AAS e della loro relazione sinergica con il GH, ma ci saranno solo alcune menzioni sull’Insulina. Questa serie di articoli rappresenta già di suo un’impresa enorme. Penso che per impostare in modo corretto l’argomento, il tema GH/Insulina meriti un articolo a parte (cosa parzialmente già fatta) a causa delle immense complessità che esistono nella loro correlazione. Non ho nemmeno intenzione di toccare l’argomento dei secretagoghi del GH, dei peptidi sperimentali o di altri analoghi in modo che ci si possa concentrare principalmente sui fondamentali della questione GH ed Ipertrofia. Se non diversamente specificato nell’articolo, si parlerà esplicitamente dell’Ormone della Crescita di origine endogena o ricombinante (esogeno).
E, infine, questi articoli sono rivolti esclusivamente agli uomini. Mi dispiace per le atlete, ma i maschi sono molto più sensibili agli effetti anabolici della supplementazione con GH rispetto alle donne, data la spiccata natura sessualmente dimorfica del GH.(1) Quindi, a meno che non dichiari specificatamente il contrario, le informazioni che seguiranno saranno orientate verso l’uomo. In futuro è probabile che realizzerò un articolo in merito dedicato alle donne.
Introduzione all’Anabolismo e alla Crescita Muscolare
La prima cosa da fare è conoscere concisamente le corrette definizioni di termini quali anabolismo, ipertrofia e iperplasia. Li vedo spesso usati quasi in modo intercambiabile, ma ci sono alcune differenze chiave. Ad esempio, solo perché qualcosa è anabolico non significa automaticamente che causerà la crescita del tessuto muscolare. Viceversa solo perché qualcosa è catabolico non significa automaticamente che non possa contribuire alla crescita del tessuto muscolare in modo positivo.
Schema dei processi anabolici
L’anabolismo può essere definito come qualsiasi stato in cui la ritenzione d’azoto nella massa magra è positiva, sia attraverso la stimolazione della sintesi proteica che attraverso la soppressione dei tassi di proteolisi.(2) Il primo chiarimento da fare in riferimento alla mia precedente affermazione è che la misurazione della massa corporea magra non include soltanto la massa muscolare ma, per esempio, anche gli organi, le ossa e l’acqua ivi contenuta (3), fattore quest’ultimo soggetto all’azione dell’Ormone della Crescita. Quindi, leggere uno studio nel quale si afferma che la massa corporea magra è aumentata in seguito al trattamento con GH, non vuol dire che ci si riferisca ad un aumento della massa muscolare.
L’apparato muscolare è un tessuto plastico molto complesso e in grado di adattarsi alle mutevoli esigenze funzionali alle quali viene sottoposto. Quando parliamo di aumento della massa muscolare, stiamo parlando principalmente di un evento che si verifica attraverso due meccanismi primari – ipertrofia e iperplasia.
L’ipertrofia è il processo attraverso il quale l’aumento della massa muscolare si verifica tramite l’aumento delle dimensioni dell’area della sezione trasversa di una fibra muscolare esistente (CSA). Il processo ipertrofico è mediato da molti fattori come con l’ipertrofia indotta dall’esercizio, di particolare interesse per i Bodybuilder, essendo essa mediata da una combinazione di tensione meccanica, danno muscolare e stress metabolico.(4)
L’iperplasia, ivece, è il processo mediante il quale l’aumento della massa muscolare viene raggiunto attraverso un incremento del numero effettivo di fibre muscolari. È generalmente accettato che, negli esseri umani, il numero di fibre all’interno del muscolo sia geneticamente predeterminato e fissato durante il periodo perinatale.(5) Esistono alcuni studi svolti su animali i quali hanno dimostrato che l’iperplasia può verificarsi (6-7), spesso in condizioni di test unici, ma il tentativo di dedurre da ciò che essa si possa verificare negli esseri umani (8-9) è altamente speculativo nella migliore delle ipotesi. Anche se l’iperplasia si verifica nell’apparato muscolare umano, è molto probabile che sia solo un fattore minore che determina la massa complessiva. Tuttavia, a causa di una cattiva comprensione (se così la vogliamo chiamare) degli studi prima citati spesso vengono formulate affermazioni definitive secondo cui il GH causa iperplasia. Vale quindi la pena di ribadire che questi tipi di affermazioni dovrebbero essere considerate nient’altro che speculative.
La scoperta dell'”Ormone della Crescita”
Ormone della Crescita
Sono trascorsi oltre 100 anni da quando Harvey Cushing suppose per la prima volta l’esistenza di un “Ormone della Crescita” (10), e questo ormone venne successivamente isolato, identificato ed estratto dall’ipofisi umana negli anni ’40.(11) Nel decennio successivo, si fece largo un’ipotesi cardine secondo cui la “crescita” non era direttamente attribuibile al GH, ma piuttosto ad un gruppo di fattori serici regolati dall’espressione del GH.(12) Questi fattori serici sono stati in seguito chiamati fattori di solfatazione, termine volto ad indicare sostanze controllate dal GH che stimolavano l’assorbimento di solfato nella cartilagine e nei tessuti. Questa ipotesi ha cercato di aiutare i ricercatori a conciliare meglio il modo in cui la crescita somatica veniva regolata da una sostanza secreta dall’Ipofisi, mentre allo stesso tempo rinforzava il fatto che questa sostanza ipofisaria non agiva direttamente sui suoi tessuti bersaglio per promuovere la crescita.(13-14)
Nei decenni successivi, molti esperimenti hanno dimostrato l’ampia varietà di funzioni possedute da questa famiglia di fattori di solfatazione e il termine “somatomedina” è stato proposto per includere tutti i membri di questa famiglia.(15) È interessante notare che l’ipotesi originale che descrive la regolazione di questi fattori di solfatazione mediati dal GH è ancora oggi generalmente indicata come “l’ipotesi della somatomedina”.(16) L’ipotesi originale affermava che la crescita somatica è causata dall’azione del GH a livello epatico, dove stimola la sintesi di IGF-1 che viene successivamente rilasciato agendo sui tessuti bersaglio con modello endocrino. Questa ipotesi è rimasta il modello accettato per decenni fino a quando non sono stati identificati i ruoli autocrini del IGF (17-18) insieme agli effetti diretti che il GH ha nella crescita ossea.(19-20)Per riconciliare queste nuove scoperte, l’ipotesi originaria è stata leggermente modificata prendendo il nome di “Teoria del Doppio Effetto”, che ha definito sia un ruolo autocrino che endocrino del IGF-1.(21)
Tornando indietro di qualche tempo, verso la fine degli anni ’70, l’identità chimica di questi fattori di solfatazione era più intimamente riconosciuta come la manifestazione di due peptidi con un’elevatissima somiglianza con l’Insulina e quindi ribattezzati “fattori di crescita isulino-simili (IGF)”.(22-24) Fu all’incirca nello stesso periodo nel quale vennero identificate anche le proteine leganti l’IGF (IGFBP), e di conseguenza la conoscenza della biologia dell’IGF-1 decollò ad un tasso esponenziale.(25)
Nel frattempo, gli estratti ipofisari umani diventarono disponibili tramite l’estrazione dai cadaveri e gli esperimenti iniziali svolti su animali ed esseri umani mostrarono quanto complesse fossero realmente le azioni del GH umano. (26-33) La pratica dell’uso di questi estratti ipofisari venne interrotta dai medici in seguito alla comparsa della malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) in pazienti a cui era stato precedentemente somministrato il GH contenuto nel Ipofisi estratta dai cadaveri.(34) La CJD è una malattia cerebrale particolarmente sgradevole e universalmente fatale, con la stragrande maggioranza dei soggetti affetti che muoiono poco dopo la sua diagnosi.
Fortunatamente, nel 1985, nello stesso periodo in cui questi casi di CJD cominciarono a fare notizia, la FDA approvò il primo GH ricombinante sintetico (rHGH) per l’utilizzo su soggetti con deficit dell’Ormone della Crescita. Questa versione di rHGH è stata prodotta dalla Genentech e denominata Protropin.(35-36) Vale la pena notare che, analizzando la composizione dei vecchi farmaci contenenti GH si può osservare che erano costituiti da una catena di 192 amminoacidi (met-hGH) rispetto al rHGH che consiste in una catena di 191 amminoacidi.(37) In ogni caso, con l’rHGH, ora di facile disponibilità, è stata inaugurata un’era completamente nuova, con condizioni cliniche molto più sicure, per il numero in continua crescita di pazienti trattati.
Effetti dell’Ormone della Crescita sulla sintesi proteica
All’inizio dell’articolo, ho definito a grandi linee cos’è l’anabolismo ed ho anche affermato che l’Ormone della Crescita possiede una natura anabolica. Adesso, descriverò ciò che rende anabolizzante l’Ormone della Crescita e approfondirò parte della letteratura scientifica esistente sull’argomento.
Nel corso degli anni, il GH è stato ampiamente studiato in diversi modi. La maggior parte degli studi svolti, quando considerati nel loro insieme, suggeriscono che il GH sia anabolico. Più specificamente, il GH è anabolico perché stimola la sintesi proteica di tutto il corpo con o nessun effetto, o un effetto soppressivo, sui tassi di degradazione proteica. [38] Tuttavia, quando si approfondisce l’argomento, le cose diventano un po’ meno chiare dal momento che i risultati degli studi tendono ad essere diversi. I diversi risultati sono un riflesso diretto dell’ immensa complessità del GH.
Il GH esplica i suoi effetti sulla sintesi proteica legandosi prima con il suo recettore specifico (GHR) e successivamente aumentando la trascrizione del gene muscolare attraverso i percorsi di segnalazione a valle, in definitiva attivando la segnalazione del mTOR. [39-40] Questi effetti si manifestano in acuto, spesso si verificano in pochi minuti e sono di natura simile all’Insulina, usando molte delle stesse vie anaboliche. [41-44] La rapida comparsa di questi cambiamenti metabolici legati alle proteine suggerisce che essi siano direttamente causati dal GH e non secondariamente mediati tramite l’IGF-1 [45]. L’impatto del GH sulla proteolisi, d’altro canto, è molto probabilmente di natura indiretta. A detta di tutti, ciò ha più a che fare con i suoi effetti inibitori sull’Insulina, che è stata vista avere effetti diretti sulla proteolisi.[46]
Ora, poiché sarete interessati principalmente alla crescita muscolare, riporterò come il GH influenza specificamente i tassi di sintesi delle proteine muscolari (MPS). Vi sono numerosi studi in letteratura nei quali il GH è stato somministrato a soggetti adulti sani senza aver mostrato alcun impatto sui tassi di MPS. [45,47-52] Ciò che risulta affascinante di questi risultati è che un paio di studi includevano anche una allenamento di resistenza, sebbene, nella fattispecie, non sono stati comunque riscontrati aumenti nei tassi di MPS locali. Al contrario, ci sono una serie di studi che hanno riportato di aumenti nei tassi di MPS senza cambiamenti significativi nei tassi di sintesi proteica dell’intero corpo. [53-55]
Ci sono molte ragioni per cui questi risultati appaiono non del tutto coerenti all’interno del corpo della letteratura scientifica. Uno dei motivi principali è rappresentato dal modo in cui gli studi sono stati svolti per quanto riguarda il tipo di somministrazione del GH (ad esempio, le concentrazione di dosaggio, se somministrato localmente o in modo sistemico, nonché se l’ormone è stato somministrato in modo pulsatile o costante). Alcune delle altre ragioni includono come è stata misurata la sintesi proteica, se i soggetti esaminati erano a digiuno o nutriti, che tipo di muscolo scheletrico è stato esaminato e, anche, per quanto tempo è durato lo studio. Come menzionato in precedenza, molti degli effetti che il GH ha sul metabolismo proteico avvengono in acuto.
Sebbene questa serie di articoli è principalmente incentrata sull’ipertrofia, ritengo comunque che valga la pena di discutere le differenze che il GH ha sul metabolismo delle proteine in condizioni di digiuno e nutrizione. Ciò aiuterà ad avere un quadro generale più chiaro di come il comportamento di questo ormone sia spesso il risultato diretto dell’ambiente nel quale è introdotto. Come ho spiegato dettagliatamente nell’articolo dedicato a GH e lipolisi, la secrezione di GH subisce un aumento durante periodi prolungati di digiuno. Questo è un meccanismo di sopravvivenza, con l’obiettivo principale di conservare preziosi pool amminoacidici immagazzinati prevenendo la degradazione delle proteine. [56] Questo stesso comportamento di risparmio di proteine può essere visto, in misura minore, in soggetti trattati con GH e sottoposti a severe restrizioni dietetiche [57], soggetti obesi sottoposti a vari tipi di dieta ipocalorica [58-61] e soggetti privati di proteine dietetiche [ 62].
IGF-1
È stato dimostrato che l’IGF-1 inibisce allo stesso modo la disgregazione proteica a livello sistemico [63], il che avrebbe senso a causa della stretta co-relazione con il GH. Quando gli amminoacidi e l’Insulina vengono somministrati ai soggetti esaminati, già sottoposti a somministrazione di IGF-1, è stato dimostrato, sia negli uomini che negli animali, che i tassi di sintesi proteica aumentano a livello sistemico [64-65]. Vale la pena notare che l’IGF-1 è bifasico nel senso che quando è somministrato ad alto dosaggio e, di conseguenza, i livelli serici diventano elevati, il suo comportamento cambia passando da un azione “GH-simile” ad una “insulino-simile”. Tratterò nel dettaglio l’argomento in seguito.
Per riassumere, il GH è molto adatto per prevenire la degradazione proteica, e lo fa in una vasta gamma di condizioni alimentari a ristretto apporto calorico. Tuttavia, in presenza di un apporto energetico sufficiente, il suo comportamento cambia. L’effetto principale del GH sul metabolismo proteico è volto dapprima a creare un ambiente con una ossidazione amminoacidica ridotta [47,66] e successivamente ad aumentare la sintesi proteica sistemica. [67]
Il ruolo di GH e IGF-1 nella crescita postnatale
È noto che il GH regola la crescita postnatale e che questi effetti di promozione della crescita sono principalmente mediati dall’IGF-1. [68-69] Tuttavia, giusto per ribadirlo, è necessario chiarire che questi effetti di induzione della crescita non sono esclusivi dell’ipertrofia muscolare. La crescita lineare di un organismo include cambiamenti nell’apparato scheletrico, negli organi e nei muscoli.
Per riportare esempi di un certo rilievo sull’importanza che GH e IGF-1 hanno sulla crescita postnatale, basta osservare gli individui con mutazioni o disturbi correlati all’Asse GH/IGF. Una revisione dettagliata su questo tema va oltre lo scopo di questo articolo ma, in generale, e penso sia abbastanza risaputo, i disturbi che sopprimono/inibiscono l’Asse GH/IGF in soggetti in giovane età si caratterizzano in una bassa statura di questi mentre i disturbi che stimolano l’Asse GH/IGF si caratterizzano nel gigantismo. [70-71]
La stragrande maggioranza degli effetti del GH sulla promozione della crescita sono mediati tramite l’IGF-1, tuttavia ci sono una serie di processi che sono GH-mediati o IGF-indipendenti. L’esempio più eloquente di questo è rappresentato nei modelli animali in cui i topi “knockout” mutati e deficitari di GH e IGF-1 hanno mostrato una maggiore gravità nel ritardo della crescita rispetto ai “knockout” GH-deficienti o IGF-deficienti [72]. Ma osserviamo nel dettaglio alcuni degli effetti più specifici che sono stati identificati nei modelli umani.
Il primo è legato alla steatosi epatica, nota anche come “malattia del fegato grasso” [73]. È stato dimostrato sia negli esseri umani con la sindrome di Laron che negli animali con soppressione del GHR che questa condizione può ancora verificarsi in presenza di livelli di IGF-1 soppressi[74]. La sindrome di Laron fornisce alcune intuizioni piuttosto uniche sul sistema GH/IGF-1 a causa del fatto che è causata da una mutazione nel GHR che si traduce in livelli significativamente bassi di IGF-1 endocrino, dal momento che al GH viene impedito di legarsi al suo sito recettore e di stimolare efficacemente la produzione di IGF-1.
Un’altra azione specifica del GH è legata alla sua capacità di migliorare lo sviluppo del follicolo preantrale ovarico. In effetti, il GH è stato anche recentemente oggetto di studi per i suoi potenziali miglioramenti sulla fertilità femminile. I risultati indicano che alcuni gruppi che utilizzano la fecondazione in vitro (FIV) sembrano beneficiare della somministrazione di GH. [75-76] Anche i modelli animali con deficit di GHR hanno mostrato un numero inferiore di follicoli primari preantrali e antrali rispetto ai loro simili di controllo.
Una delle prime e più interessanti scoperte riguardanti l’azione del GH , è stata il ruolo specifico del GH nel promuovere la crescita ossea longitudinale attraverso i suoi effetti sulla generazione dei condrociti (cellule cartilaginee) nella regione delle placche di crescita epifisaria. [19-20,77-80]. Il GH ha in realtà due ruoli nella promozione della crescita ossea longitudinale; sia attraverso i suddetti effetti sulla generazione dei condrociti nella piastra di crescita che attraverso un ruolo mediato dall’IGF-1 nella promozione dell’ipertrofia dei condrociti.[81] Vale la pena notare che i livelli endocrini di IGF-1 completamente intatti non sono nemmeno una necessità quando si tratta di crescita ossea postnatale. Infatti, fino a quando sono presenti almeno il 10-20% dei livelli di IGF-1 endocrino circolante, la combinazione di IGF-1 e GH autocrini può comunque garantire la normale crescita ossea postnatale. [82] Ciò è probabilmente dovuto ai ruoli sovrapposti di IGF-1 autocrino ed endocrino in relazione alla crescita ossea longitudinale. [83]
Il GH promuove un aumento dei tassi di fusione delle cellule muscolari tardive che possono avere la capacità di aumentare la dimensione delle fibre muscolari in un modo completamente indipendente dalla sovraregolazione dell’IGF-1.[84] Utilizzando una nuova tecnica di sperimentazione su cellule animali, i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che il GH promuove la fusione dei mioblasti con i miotubi nascenti senza un aumento dell’espressione effettiva dell’mRNA del IGF-1. I miotubi nascenti sono presenti negli stadi successivi della fusione delle cellule muscolari [85] e il GH ha dimostrato di aumentare il numero di nuclei per miotubo.
La relazione tra secrezione di GH e IGF-1
L’Ormone della Crescita è noto per aumentare i livelli di IGF-1 circolante così come la sintesi locale di IGF-1, in modo autocrino. Entrambe queste azioni giocano un ruolo fondamentale nella regolazione della massa muscolare e, quindi, in conseguenza di ciò, risulta utile comprendere meglio come la secrezione di GH porta ad un aumento dei livelli endocrino e autocrino di IGF-1.
La stragrande maggioranza dell’Ormone della Crescita negli adulti sani è secreto dalla ghiandola pituitaria e, più specificamente, dalle cellule somatotrope nel lobo anteriore mediate dal fattore di trascrizione Prophet of Pit-1 (PROP1).[86-87] Il GH può anche essere sintetizzato localmente in molti tessuti come il cervello, le cellule immunitarie, il tessuto mammario, i denti e la placenta che sono tutti al di fuori della regolazione dell’ipofisi. [88] Questo supporta l’idea secondo cui il GH abbia ruoli autocrini oltre ai suoi già consolidati ruoli endocrini.
Il GH è secreto in modo pulsatile in tutte le specie [89-90] e questo modello secretorio gioca un ruolo fisiologico importante in tutte le sue caratteristiche, da quelle dimorfiche sessuali all’RNA del IGF-1, di cui scopriremo di più in seguito. I giovani maschi adulti sani secernono tra 0,4-0,5mg di GH ogni 24 ore e molte di queste secrezioni si verificano come “impulsi all’interno di impulsi”. [91] Normalmente, ci sono circa 10-12 impulsi secretorie ogni giorno con gli uomini che presentano un modello di impulso significativamente più regolare rispetto alle donne. Nei maschi, il GH viene secreto in modo episodico, con la ben nota grande ondata serale che si verifica in prossimità dell’inizio del sonno ad onde lente. I maschi hanno anche secrezioni più contenute che si verificano poche ore dopo aver consumato i pasti.[92-94] Le femmine hanno livelli ematici inter-secretori più elevati, in particolare nella fase follicolare del ciclo mestruale, con impulsi di GH più frequenti durante il giorno e un impulso notturno significativamente più basso rispetto ai maschi [95-96]. Non è del tutto chiaro perché esista questo schema secretivo sessualmente dimorfico.
GHRH
La secrezione di GH è regolata in un modo molto complesso che coinvolge la partecipazione di diversi neurotrasmettitori, così come di feedback sia ormonali che metabolici. È regolato principalmente in modo positivo dal GHRH (Ormone di Rilascio della Somatotropina o Somatorelina) [97], e in modo negativo dalla SRIF (Somatostatina). Entrambi questi peptidi sono prodotti all’interno dell’ipotalamo. Infatti, oltre al suo ruolo di base nella produzione ormonale, l’ipotalamo monitora costantemente il rapporto GHRH/SRIF e di conseguenza opera un controllo sulla secrezione ipofisaria. [98]
Oltre alla sua funzione primaria di stimolazione della secrezione di GH, il GHRH svolge anche un ruolo essenziale nella proliferazione e nello sviluppo delle suddette cellule somatotrope. Infatti, in un sistema con GHRH alterato o assente, è stata osservata ipoplasia anteriore dell’ipofisi che è probabilmente il risultato di un alterato sviluppo somatotropo.[99-100] Gli esseri umani con il GHRH soppresso per azione di un antagonista hanno mostrato un rilascio pulsatile di GH gravemente compromesso e una risposta soppressa del GH al GHRH [101], quindi è chiaramente una componente vitale all’interno dell’Asse GH/IGF-1.
SRIF
La SRIF, il principale regolatore negativo della secrezione di GH, sopprime il TSH. Inoltre, in misura minore, sopprime sia la Prolattina che l’Ormone Adrenocorticotropo [97]. Tutti questi ormoni sono noti per avere strette relazioni con l’Asse GH/IGF-1. La SRIF ha un’emivita breve di circa 2-3 minuti nel siero e viene quindi rapidamente inattivata dalle peptidasi tissutali. Durante la sua vita attiva, sopprime non solo il rilascio spontaneo di GH, ma anche la risposta del GH a tutti gli stimoli esterni incluso il GHRH, l’ipoglicemia, l’Arginina e l’esercizio fisico solo per nominarne alcuni. I suoi effetti soppressivi apparentemente sono limitati all’ampiezza della liberazione basale e pulsatile di GH, poiché non è stato dimostrato che alteri la frequenza degli impulsi di GH.[102]
Il GH circolante è in gran parte legato alle proteine di trasporto chiamate GHBP o proteine leganti l’ormone della crescita. Queste proteine carrier sono essenzialmente una forma solubile e troncata del dominio extracellulare del GHR – GHR circolanti mobili che non si trovano all’interno delle membrane cellulari.[103] Il GH nel flusso ematico può anche esistere in forma libera o non legata e il rapporto tra frazione legata e non legata dipende dal modello pulsatile della sua secrezione. [104] I complessi di GH circolante nell’uomo possono essere costituiti da una delle due distinte forme di GH (22-kDa e 20-kDa), con circa il 90% rappresentato dalla forma molecolare da 22-kDa nonostante le prime stime abbiano ridotto tale numero.[105-106] Le moderne metodologie utilizzate nei test antidoping per la rilevazione indiretta del GH possono effettivamente sfruttare i rapporti in tempo reale delle molecole di GH circolanti all’interno del sistema di un atleta per determinare se questo ha usato rHGH nelle ultime 24-36 ore prima del test. La molecola dell’Ormone della Crescita, nella sua forma corretta da 22-kDa, è raffigurata di seguito. [107]:
Molecola dell’Ormone della Crescita nella sua forma corretta da 22kDa
In definitiva, questo GH circolante si lega al GHR, recettore dell’Ormone della Crescita appartenente alla superfamiglia delle proteine transmembrana presenti in tutte le cellule del corpo e che include il recettore della Prolattina e un certo numero di recettori delle citochine [108-110]. I livelli sulla superficie cellulare, o la densità recettoriale, dei GHR sono il determinante principale dell’affinità di legame del GH con le cellule. La traslocazione del GHR, cioè il recettore che si sposta dal nucleo di una cellula alla sua membrana esterna, è direttamente inibita dall’IGF-1 – che è uno dei molti meccanismi di feedback che esistono tra questi ormoni strettamente correlati. Mediante l’inibizione della traslocazione dei GHR, l’IGF-1 contribuisce direttamente ad abbassare la reattività di queste cellule a uno stimolo esterno di GH. [111]
Una analisi profonda dell’attivazione della Tirosina Chinasi, delle vie di segnalazione a valle e dell’espressione genica va oltre lo scopo di questo articolo. Quindi, mi limiterò a trattarlo superficialmente. E’ necessario comunque toccare alcuni dei punti più importanti della segnalazione intracellulare per comprendere veramente le basi del processo ipertrofico e del perché esiste sia sinergie composte che potenziali strategie ottimizzate per massimizzare il processo.
Come già accennato, i GHR esistono sulle membrane cellulari come omodimeri preformati e inattivi. Questo significa che il GHR ha due dimeri identici del recettore della proteina, e questi omodimeri saranno sempre accoppiati al JAK2 quando sono privi di attività enzimatica. Questo accoppiamento al JAK2 provoca un’azione inibitoria complessiva sul recettore. [112-113] In altre parole, il GHR rimane dormiente finché non viene attivato come parte del processo di legame GH/GHR. Quando una molecola di GH si lega al GHR, si verifica un cambiamento strutturale all’interno del GHR che si traduce in movimento effettivo dei domini intracellulari del recettore separatamente l’uno dall’altro. Questo smorza quell’azione inibitoria data dal JAK2 e consente loro di attivarsi l’un l’altro.[114-116]
Successivamente, la molecola di GH si lega sequenzialmente a uno dei due omodimeri di GHR e il completamento di questo processo di legame facilita le interazioni con il secondo omodimero. Dopo questo, i domini intracellulari di questo dimero-GHR appena formato subiscono una rotazione effettiva. La rotazione del nuovo dimero-GHR consente ai domini chinasi del JAK2 di essere in contatto l’uno con l’altro, consentendo loro di transactivare e ciascuno successivamente si lega a una molecola di JAK2. [117-118] Ciascuna molecola di JAK2 eseguirà quindi la fosforilazione incrociata (attivazione) dei residui di Tirosina, e sono proprio questi residui che formano “punti di attracco” per molte delle diverse molecole di segnalazione che costituiscono le vie di segnalazione a valle, e alla fine portano all’espressione genica. [114,118 -120] Uno dei più importanti percorsi a valle di maggior interesse per l’argomento specifico che qui vado trattando è il percorso JAK-STAT. Questo percorso è di vitale importanza sia per la trascrizione epatica di IGF-1 dal GH che per molti dei processi anabolici mediati dal GH all’interno del tessuto muscolare.
Nella seconda parte di questa serie di articoli mi occuperò più nel dettaglio del IGF-1, della “somatopausa” e della reale efficacia dell’uso del GH nello sport.
Stay tuned!
Gabriel Bellizzi
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L’Acido Alfa-Lipoico può dare sollievo ai soggetti che soffrono della sindrome del tunnel carpale. Ricercatori messicani hanno osservato che una dose pari a 600mg di ALA si presta bene a tal fine.(1) Il loro studio è interessante anche per gli atleti supplementari chimicamente. Infatti, circa un terzo degli utilizzatori dell’ormone della crescita sviluppa la sindrome del tunnel carpale.
Gli atleti supplementati farmacologicamente e che usano alte dosi di GH hanno buone possibilità di sviluppare la sindrome del tunnel carpale. Questo accade perché il GH promuove, direttamente ed indirettamente, nella mano e nel polso, la crescita del tessuto osseo, dei muscoli, dei legamenti e del tessuto connettivo. Nel polso, come ben sappiamo, passa il nervo mediano attraverso il tunnel carpale (o canale carpale).
Quando il tunnel carpale si restringe e il nervo mediano viene compresso, si sviluppa formicolio, intorpidimento e spesso dolore. E questa condizione viene chiama sindrome del tunnel carpale.
Quando tale sindrome è causato dall’uso di GH esogeno, il rimedio è semplice: cessare la somministrazione del composto. Secondo quanto riportato nella letteratura medica (2), la sindrome del tunnel carpale causato dall’uso di GH esogeno tende a scomparire nel giro di poche settimane dopo la cessata somministrazione. Ma se la sindrome del tunnel carpale è causata da un’altro fattore- e ce ne sono molti – allora l’unica soluzione risulta essere l’intervento chirurgico.
Nel 2014, ricercatori italiani hanno pubblicato uno studio nel quale si riportava che un integrazione giornaliera composta da 300mg di Acido Alfa-Lipoico, 500mg di Curcumina Fitosoma e vitamine del gruppo B ha alleviato i sintomi della sindrome del tunnel carpale.(3) Gli autori dello studio hanno usavano l’Axin C, un prodotto della Farmacondo.
Anche i ricercatori messicani, affiliati all’Università di Guadalajara, hanno cercato di alleviare i sintomi legati alla sindrome del tunnel carpale con una supplementazione OTC, ma optando per un approccio più semplice. Hanno somministrato a 10 pazienti 600mg di Acido Alfa-Lipoico ogni giorno per 3 mesi. Hanno usato la versione più economica, vale a dire la miscela racemica composta dal 50% di enantiomeri R e dal 50% di enantiomeri S.
Altri nove pazienti hanno ricevuto un placebo.
Dopo un mese di integrazione, i pazienti hanno subito l’intervento chirurgico. Successivamente, hanno continuato a utilizzare la supplementazione di ALA per altri 2 mesi.
Poco prima dell’inizio della supplementazione [BASAL], dopo un mese di supplementazione [PRESURGERY] e un mese dopo la cessazione della supplementazione [FINAL], i medici hanno fatto compilare ai pazienti il Boston Questionnaire. Si tratta di un questionario con il quale i medici determinano la gravità della sindrome del tunnel carpale.
Nel mese precedente l’operazione, l’Acido Alfa-Lipoico ha ridotto la gravità dei sintomi. Tre mesi dopo l’intervento, il gruppo trattato con Acido Alfa-Lipoico presentava meno disturbi rispetto al gruppo placebo. Questo suggerisce che la supplementazione con ALA ha accelerato la guarigione del nervo mediano danneggiato.
Il gruppo trattato con Acido Alfa-Lipoico ha mostrato miglioramenti nei parametri sensoriali e motori, un’osservazione che potrebbe essere spiegata dai meccanismi multimodali dell’Acido Alfa-Lipoico legati alla sua azione antiossidante, agendo come “spazzino” dei radicali liberi e come rigeneratore delle vitamine C ed E, le quali contribuiscono alla riduzione dello stress ossidativo nel nervo periferico.
I risultati ottenuti suggeriscono anche che l’Acido Alfa-Lipoico può accelerare il recupero della funzione del nervo mediano, poiché il punteggio del Boston Questionnaire è migliorato più repentinamente nel gruppo trattato con Acido Alfa-Lipoico rispetto al gruppo placebo.
In conclusione, i ricercatori affermano di aver scoperto che l’Acido Alfa-Lipoico ha un effetto neuroprotettivo, somministrato per 1 mese prima della decompressione chirurgica e per 3 mesi dopo l’intervento.
Una delle singolarità che maggiormente caratterizzano l’Ormone della Crescita (GH) è rappresentata dall’aumento della sua secrezione correlata al sonno, che si verifica vicino all’inizio del così detto sonno a onde lente (fase tre) [1-2]. Questa secrezione notturna rappresenta quasi il 70% dell’intera sintesi giornaliera di GH secreta negli individui di sesso maschile. L’impulso notturno è di natura sessualmente dimorfica e significativamente meno pronunciato nelle donne [3-4].
Poiché questo è un evento secretorio endogeno così sostanziale, molte persone, sia atleti che preparatori, basandosi anche su speculazioni frutto di teorie più o meno plausibili esposte su alcuni libri del settore (errore in cui caddi anche io), nel tentativo di massimizzare l’efficacia dell’utilizzo di GH esogeno spesso si convincono del fatto che un particolare protocollo di temporizzazione possa essere usato per preservare questa secrezione notturna. Ma, questa ipotesi ha un reale riscontro nella pratica?
Come in tutti gli altri sistemi endocrini, la secrezione di GH è regolata da molteplici cicli di feedback negativo che sono tradizionalmente suddivisi in tre categorie: feedback ultracorto, corto, e lungo [5]. Il ciclo di feedback ultracorto è rappresentato dall’azione del GHRH (Growth hormone releasing hormone; Ormone di Rilascio della Somatotropina o Somatorelina) – che inibisce acutamente la secrezione di GH – e della Somatostatina (SRIF) – che sopprime il rilascio di GH [6-8].
Il ciclo di feedback corto è rappresentato dall’azione dei livelli sierici di GH elevati che agiscono direttamente sull’ipofisi per inibire l’ulteriore il rilascio di GH attraverso la soppressione del GHRH. Infatti, gli elevati livelli sierici di GH possono anche indurre l’inibizione del SRIF e del GHRH all’interno dell’ipotalamo. Sembra però che tale processo richieda un certo lasso di tempo per manifestarsi, poiché alcune prove hanno dimostrato che questo particolare circuito di feedback può richiedere da due a quattro ore per impostarsi [9-14]. Questo ciclo di feedback è anche quello sul quale prestiamo maggiore interesse.
Per completezza d’informazioni, il ciclo di feedback lungo si verifica quando elevati livelli sierici di IGF-1 agiscono sull’ipofisi riducendo consequenzialmente la secrezione di GH [15-16].
Fortunatamente, esistono due studi sull’uomo che possono fare ulteriore chiarezza in merito al quesito posto in questa sede. Il primo studio ha preso in esame soggetti sani di sesso maschile e femminile sottoponendoli ha somministrazioni di GH esogeno pari a 2UI/die divise in due iniezioni: una prima iniezione AM (08:00) e una seconda iniezione PM (17:00) [17]. Nonostante l’ultima somministrazione di GH sia avvenuta più di sei ore prima del sonno, il gruppo di ricercatori ha notato una completa soppressione delle secrezioni endogene notturna dell’ormone nonostante i livelli elevati di GH fossero stati eliminati da tempo dal sistema. Ciò sembrerebbe implicare l’azione di un meccanismo di feedback oltre a quello legato agli effetti diretti del GH.
Secrezione dell’Ormone della Crescita correlata al sonno dopo somministrazione di GH esogeno o soluzione salina – ore dopo l’inizio del sonno.
Il secondo studio [18] ha preso in esame soggetti sani di sesso maschile sottoponendoli alla somministrazione di una singola dose sottocutanea di 20kDa GH alle 21:00. La dose era variabile ed i soggetti sono stati divisi in quattro gruppi di dosaggio: 0.01, 0.025, 0.05 o 0.1mg/kg. Con uno scarto di alcune ore, tutti i gruppi di dosaggio hanno mostrato una completa soppressione delle secrezioni endogena di GH per un lasso di tempo pari a 16-24 ore. Infatti, eliminando due valori anomali, i soggetti rimanenti hanno mostrato una completa soppressione per tutte le 24 ore del monitoraggio. È stato interessante notare che uno dei valori anomali era nel gruppo ad alto dosaggio.
Secrezione dell’Ormone della Crescita correlata al sonno dopo somministrazione di GH esogeno o soluzione salina – tempo dopo la somministrazione.
Basandomi su quanto esposto, penso che il vero punto da tenere presente sia che gli utilizzatori di GH esogeno non dovrebbero concentrarsi sulla secrezione endogena di GH nelle ore notturne nel vano tentativo di preservare tale impulso. Come si è potuto vedere, sembrerebbe che qualsiasi dose significativa di GH esogeno aumenti la probabilità che tale impulso venga soppresso a prescindere. Infatti, a meno che non si utilizzi il GH esclusivamente per scopi lipolitici, l’impulso serale probabilmente non fornirà comunque un effetto additivo semplicemente a causa di come esso è strutturato.
Gabriel Bellizzi
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Quello che mi accingo a riportare in questo articolo è il protocollo di GH per la perdita di grasso ideato da Chest Rockwell.
Storia del GH e perdita di grasso
Cos’è la lipolisi?
Relazione tra ormone dello stress / GH e digiuno
Meccanismi d’azione – Lipolisi GH-mediata
Tasso massimo di lipolisi
Farmacocinetica / Farmacodinamica
Sinergie tra i composti
Applicazione pratica e progettazione di uno stack di esempio
Storia del GH e perdita di grasso
Ipotalamo
L’Ormone della Crescita (GH) è un potente agente di mobilizzazione dei grassi i cui effetti, se bene all’epoca non ancora imputabili all’ormone in se, vennero osservati dai ricercatori fin dagli anni ’20, quando primitivi studi sugli animali dimostrarono che gli esemplari trattati con l’ipofisi erano più magri rispetto agli animali di controllo non trattati [1-2]. Tuttavia, si dovette attendere fino al 1945, quando il GH fu estratto per la prima volta dall’ipofisi [3], affinché gli scienziati iniziassero veramente a isolare gli effetti di mobilizzazione dei grassi dell’ipofisi su questo specifico polipeptide.
Cos’è la lipolisi?
Triacilglicerolo
La lipolisi è il processo fisiologico che fornisce all’organismo un substrato energetico sotto forma di acidi grassi attraverso il catabolismo del triacilglicerolo immagazzinato. Il triacilglicerolo immagazzinato all’interno delle goccioline lipidiche degli adipociti viene idrolizzato in acidi grassi e glicerolo e successivamente rilasciato nel circolo ematico per ossidazione e produzione di ATP [4-5]. Sarà importante capire le differenze tra mobilitazione e ossidazione dei grassi; tuttavia una revisione completa della lipolisi va oltre lo scopo di questo articolo.
Relazione tra ormone dello stress / GH e digiuno
Il GH è definibile come “ormone dello stress”, per sua natura, con l’aumento della sua secrezione durante eventi stressanti come il digiuno e l’esercizio fisico [6]. Per il resto di questo articolo, tuttavia, ci concentreremo maggiormente sul ruolo che il GH svolge durante il digiuno e su come sia applicabile a coloro che cercano di massimizzare il potenziale lipolitico dei loro protocolli di GH esogeno.
Il periodo di digiuno (post-riassorbimento) inizia circa sei ore dopo l’assunzione di cibo e gli obiettivi primari del corpo durante questa fase sono di fornire, convertire e conservare i substrati energetici. Durante questo periodo, vi è un aumento significativo del tasso di secrezione di GH che può durare per 48-72 ore [7-8]. L’innalzamento del GH secreto è direttamente correlato all’ampiezza dell’impulso, mentre la frequenza degli impulsi e i livelli di intervallo basali rimangono sostanzialmente invariati [9]. Durante il digiuno, il GH è l’unico ormone anabolico ad aumentare mentre aumentano i livelli degli ormoni catabolici (ad esempio Glucagone, Cortisolo, Epinefrina ecc.).
Meccanismi d’azione – Lipolisi GH-mediata
Le elevate percentuali di secrezione di GH portano con sé numerosi cambiamenti metabolici, che sono importanti da comprendere. La prima priorità del corpo durante il digiuno è quella di mantenere l’omeostasi del glucosio, in modo da fornire sufficiente glucosio al cervello e ad altri tessuti (ad esempio globuli rossi) che dipendono, principalmente o tassativamente (tessuti glucosio-prefereziali e glucosio-dipendenti), da questo substrato energetico [10]. Per raggiungere questo obiettivo, si verifica uno shift metabolico a favore del metabolismo lipidico in modo che vengano salvaguardate le preziose riserve glucidiche e aminoacidiche. Parallelamente a questo cambiamento shift metabolico a favore del metabolismo lipidico da parte del tessuto muscolare ed epatico, viene attuata la mobilizzazione del glicogeno in quanto non viene rilevato alcun apporto dietetico di glucosio. Grandi quantità di glucosio vengono anche rilasciate dal fegato nel flusso ematico per aiutare a mantenere i livelli di glucosio nel sangue in assenza di un apporto di glucosio con la dieta. Ciò è possibile, in gran parte, grazie al calo simultaneo dei livelli sierici di insulina che impedisce al glucosio rilasciato di entrare nei muscoli e nel tessuto adiposo.
Oltre a questo, con l’aumento del GH si verifica uno stato di insulino-resistenza, vitale per la conservazione delle preziose riserve di glucosio. Questi effetti antagonisti all’insulina che il GH porta con sé riducono l’ossidazione del glucosio e, al contrario, la necessità di precursori gluconeogenici delle riserve di proteine muscolari [11]. Ci sarebbero alcune riflessioni da fare sull’eventualità che sia lo stesso GH o l’aumento degli FFA i principali responsabili dell’instaurarsi di una accentuata insulino-resistenza, tuttavia, la questione potrà essere trattata in un altro articolo. Quindi, per legare tutto ciò che è stato fino ad ora detto, durante il digiuno l’aumento della secrezione di GH porta ad un aumento della mobilitazione degli FFA dagli adipociti, sotto-regola i GLUT-1 per inibire l’assorbimento di glucosio nei tessuti periferici, previene l’ossidazione del glucosio aumentando l’insulino-resistenza e preserva le riserve amminiche sia in modo diretto che indiretto.
È ben noto che il GH influenza la lipolisi, tuttavia i meccanismi esatti con cui lo fa rimangono in qualche modo elusivi. È stato ipotizzato che questo potrebbe essere multifattoriale con il GH il quale mostra la capacità di ridurre la lipoproteina lipasi del tessuto adiposo (LPL), stimolare la lipasi ormono-sensibile (HSL) e antagonizzare gli effetti antilipolitici dell’insulina. L’aumentata espressione del HSL negli adipociti aumenta il potenziale lipolitico in quanto l’HSL è intimamente coinvolto nel processo di idrolisi del triacilglicerolo. Una volta attivato, l’HSL viene trasportato alla periferia della goccia lipidica intracellulare dove idrolizza il triacilglicerolo a FFA e glicerolo. È anche riconosciuto da molti come l’enzima che determina la velocità della lipolisi [12]. Vale la pena notare che non tutti gli studi hanno universalmente dimostrato che il GH aumenta i livelli di mRNA del HSL negli adipociti [13-14].
Come già accennato, è stato anche dimostrato che il GH ha un impatto diretto sulla soppressione dell’attività della LPL nei tessuti adiposi umani, sebbene ciò non sia stato dimostrato nei tessuti muscoli scheletrici [15-17]. Il motivo per il quale ciò è potenzialmente rilevante per chi è interessato alla perdita di grasso è legato al fatto che la LPL è direttamente coinvolta nella liberazione degli acidi grassi nel flusso ematico, nel loro successivo immagazzinamento negli adipociti e / o renderli disponibili per la beta-ossidazione da parte dei tessuti muscolo scheletrici e del muscolo cardiaco. Quindi, se la LPL può essere soppressa nei tessuti adiposi, si potrebbe ipotizzare che meno acidi grassi potranno essere immagazzinati attivamente (riesterificati) mentre altri saranno disponibili per alimentare i processi metabolici.
Studi condotti su adipociti umani in coltura hanno dimostrato che il GH in realtà non ha effetti lipolitici diretti [18], ma aumenta significativamente la sensibilità alle catecolamine in queste cellule, suggerendo che il GH attivi la lipolisi in uno stadio successivo al coinvolgimento dei beta-adrenorecettori e / o Proteine-G. In effetti, è ragionevole supporre che il GH possa aumentare la densità dei beta-adrenorecettori, rendendo questo fattore di grande interesse per un protocollo volto a massimizzare la lipolisi. È stato precedentemente dimostrato che esistono beta-adrenocettori “di riserva” sugli adipociti umani e un aumento acuto del numero di recettori accoppiati aumenterebbe la sensibilità e, in definitiva, il potenziale lipolitico [19]. E, in modelli animali, è stato dimostrato che il GH aumenta specificamente l’espressione dei recettori β3-adrenergici negli adipociti, seguita dall’attivazione del HSL [20]. Quindi, oltre agli effetti direttamente mediati che il GH possiede, è ovvio che l’uso di un agonista beta-adrenergico potrebbe molto probabilmente creare un effetto additivo sul processo lipolitico.
Tasso massimo di lipolisi
Ormone della Crescita (GH)
Quindi, mentre ci si adopera per creare uno stack che massimizzi il potenziale lipolitico del GH, esiste un limite effettivo (o teorico) alla velocità con cui ciò si verifichi? In realtà esiste una risposta; almeno per quanto riguarda esclusivamente il tasso massimo in cui il GH con somministrazione endovenosa possa provocare la lipolisi [21]. Si è constatata una dose di circa 3 mcg / kg (corrispondente a un picco medio di GH di 32,4 mcg / litro). La dose non era dipendente dall’età o dal sesso e si aggira intorno all’equivalente di 1,2-1,5 UI per un maschio magro di 100 kg. Una dose più elevata di questa non provoca in realtà un maggiore impatto sulla lipolisi. E’ interessante notare come questo sia anche essenzialmente il limite superiore dei picchi secretori endogeni naturali [22]. Si ipotizza che questo potrebbe essere un limite, o un collo di bottiglia, causato almeno in parte dai tassi di clearance extra-renale in concomitanza con i livelli di GHBP circolanti [23].
Ci sono alcune prove che questo sia un collo di bottiglia specifico del GH, e che i trattamenti combinati con varianti delle catecolamine producono un effetto additivo sulla lipolisi, maggiore di entrambi i singoli trattamenti [24-27] che supportano ulteriormente l’idea che il GH sia un mediatore lipolitico di mediazione. Alcuni hanno definito questo come un effetto permissivo sulla lipolisi indotta da catecolamine [28]. Aneddoticamente, sembra che un associazione di GH e composti catecolamine-stimolanti [29] abbia un effetto sinergico. Ma di questo se ne parlerà più approfonditamente proseguendo con questo articolo.
Farmacocinetica / Farmacodinamica
La farmacocinetica è una branca della farmacologia che studia gli effetti che i processi dell’organismo hanno sul farmaco (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione). La farmacodinamica, invece, è lo studio degli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci sull’organismo, ed il loro meccanismo d’azione [30]. È abbastanza importante capire entrambi, in relazione al GH, al fine di massimizzare il suo potenziale lipolitico e garantire che il GH somministrato sia ottimizzato così da prevenire la stesura di protocolli non corretti. Il GH lo sappiamo bene che è un composto costoso, quindi sarebbe nell’interesse dell’utilizzatore cercare di non sprecarlo.
Le vie di somministrazione modificano notevolmente la farmacocinetica del GH. Come discusso in precedenza, il GH endogeno viene secreto in maniera pulsatile e la sua presenza nel siero viene rapidamente eliminata attraverso i naturali feedback negativi di regolazione del corpo. Per simulare più strettamente questo comportamento secretorio, è necessario ricorrere alla somministrazione endovenosa una volta ogni 2-3 ore, che è il tempo necessario affinché il feedback ultra-corto (GHRH che inibisce la sua stessa secrezione) conduca al calo ematico dell’ormone. Tuttavia, a meno che non si è sotto la supervisione di un medico, questa non è una pratica che un qualsiasi preparatore degno di tale appellativo consiglierebbe e, infatti, in questo articolo ci si concentrerà invece sui due metodi di somministrazione del GH più popolari; sottocutaneo e intramuscolare.
A seguito di una iniezione SC o IM di GH, i livelli plasmatici di FFA e glicerolo aumentano dopo un breve periodo di latenza con un picco nei tassi di mobilizzazione dei grassi raggiunto intorno ai 150-160 minuti.
L’altro punto importante che vale la pena di sottolineare riguarda la tempistica d’iniezione del GH. Lo stato di digiuno è associato non solo a un aumento pronunciato della secrezione di GH endogeno, come precedentemente descritto, ma anche a un aumento della sensibilità lipolitica data dalla somministrazione di GH esogeno [33]. Infatti, tutti i marker lipolitici sono migliorati quando il GH viene somministrato a digiuno rispetto a quando viene somministrato in stato digestivo / postprandiale [34]. Anche il tasso di clearance globale è aumentato in modo significativo rimanendo nello stato di digiuno.
Vale anche la pena di notare che la somministrazione serale di GH ha dimostrato di avere una maggiore biodisponibilità, almeno quando somministrata a soggetti con deficit dell’Ormone della Crescita (GHD) [35]. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che tale somministrazioni mimi in modo ravvicinato il rilascio endogeno di GH nelle ore serali, ma questa è in gran parte solo una semplice speculazione.
Sinergie tra i composti
Recettore Beta-2 adrenergico
Quando si progetta uno stack finalizzato alla perdita di grasso che massimizza il potenziale lipolitico, bisogna scegliere con logica l’inserimento di composti con una potenziale sinergia, o con effetti additivi l’uno sull’altro. In precedenza, abbiamo discusso alcuni dei meccanismi mediante i quali il GH esercita i suoi effetti lipolitici. Uno dei suoi percorsi chiave coinvolge i recettori beta-adrenergici. Quindi sembrerebbe plausibile che se si è in grado di aumentare la sensibilità e / o l’espressione dei recettori beta-adrenergici, si possa ulteriormente ottimizzare la risposta lipolitica complessiva dello stack.
Recettore degli Androgeni
Gli androgeni inducono potenti effetti lipolitici direttamente attraverso i recettori degli androgeni (AR) espressi nel tessuto adiposo [36]. Questo è interessante, in sé e per sé, perché è un percorso diverso rispetto a quello utilizzato dal GH e, anche, perché è stato dimostrato che gli androgeni aumentano l’espressione dei recettore beta-adrenergici [37-38]. Si è già discusso del’aumento del numero dei recettori beta-adrenergici e della loro sensibilità e, in definitiva, come questo si rifletta positivamente sul potenziale lipolitico. Quindi questa potrebbe essere una potente sinergia nella metodologia di progettazione di uno stack.
L’asse tiroideo e l’asse GH / IGF hanno una relazione molto interessante, anche se complicata, l’una con l’altra. Di particolare interesse per il design di uno stack lipolitico sono i suoi impatti sull’mRNA del recettore beta-adrenergico e più specificamente i suoi impatti sull’espressione dei β3, che ha dimostrato di essere un passo critico nella lipolisi GH-mediata [39-41]. Inoltre gli ormoni tiroidei stimolano la sintesi, la degradazione e la mobilizzazione dei lipidi con conseguente aumento dei livelli degli FFA circolanti [42]. E l’ultima caratteristica sinergica che vale la pena di menzionare è che essi, proprio come il GH, sembrano regolare la sensibilità alle catecolamine dei processi metabolici.
E una volta aumentata la sensibilità e la densità dei recettori beta-adrenergici, è ovvio che un agonista beta-adrenergico sarebbe la ciliegina sulla torta per massimizzare il potenziale di mobilizzazione del grasso. Il Clenbuterolo [43] o il Salbutamolo sono entrambi candidati eccellenti per far parte di uno stack lipolitico sinergico; tuttavia una revisione completa degli agonisti beta-adrenergici va oltre lo scopo di questo articolo.
Applicazione pratica e progettazione di uno stack di esempio
Ora che si hanno le informazioni che stanno alla base di una progettazione oculata di uno stack lipolitico sinergico e avente come colonna portante l’uso del GH, come fare a progettare lo stack ed a gestire i composti facenti parte di esso?
Penso che sia abbastanza evidente il fatto che la somministrazione di GH (a fini lipolitici) debba essere fatta a digiuno. Sebbene gli effetti lipolitici del GH non siano completamente attenuati in presenza di cibo (diversamente dal GH endogeno), somministrandolo a stomaco pieno si eserciterebbe un serio antagonismo nei confronti dell’azione ricercata.
Utilizzando le informazioni esposte in precedenza riguardo al digiuno, insieme a una dose ben calibrata per ottenere la massima risposta lipolitica, si giunge all’applicazione di un’unica iniezione da 2UI di GH. Svolgere tale somministrazione al mattino appena svegli soddisfacerebbe molto bene i fini della pratica, poiché ci si troverà in uno stato di digiuno, più che probabile. Poiché le iniezioni sottocutanee hanno un tempo di eliminazione più lungo, questo sarebbe un buon metodo di somministrazione, soprattutto se si prevede di rimanere a digiuno per molte ore dopo l’iniezione. Per un potenziale effetto additivo sui tassi di mobilizzazione del grasso, vorrei anche prendere in considerazione l’esecuzione di attività strutturate (sia sotto forma di LISS che di allenamento di resistenza) durante questa finestra di digiuno [44].
Seguendo le stesse linee guida, si potrebbe molto probabilmente somministrare una seconda iniezione di 2UI di GH prima di andare a letto, sempre se si è in grado di consumare tutti i pasti della giornata in un lasso di tempo nel complesso ridotto ed entrare così nelle ore serali in uno stato di semi-digiuno. Come illustrato in precedenza, vi è anche evidenza che la somministrazione serale di GH per via sottocutanea fornisca una maggiore biodisponibilità. Quindi, se uno è costretto a scegliere dovrebbe farlo prendendo in considerazione una somministrazione AM o PM, in quanto questo sarebbe il tempo di somministrazione raccomandato. In caso contrario, l’utilizzo di una strategia che comprenda due iniezione da 2IU di GH, una somministrazione AM ed una PM, può teoricamente massimizzare il potenziale lipolitico nel corso delle 24 ore, assumendo che aderisca alle linee guida sul digiuno/semi-digiuno corrette.
Testosterone
L’uso di questo protocollo di dosaggio di GH, in combinazione con una co-somministrazione di androgeni, può aumentare il potenziale complessivo sulla perdita di grasso. Per questo motivo si dovrebbe prendere in considerazione l’uso di dosi sovra fisiologiche di AAS, oltre al fatto che tale inserimento previene il rischio di atrofia del tessuto magro durante periodi sostenuti di deficit calorico. Ci possono essere piccole differenze nel tasso di perdita di grasso prodotto dall’utilizzo di diversi tipi di androgeni, ed esso è strettamente legato al potenziale androgeno del composto, ma questo va oltre lo scopo di questo articolo. Anche il semplice inserimento di Testosterone nello stack funzionerebbe molto bene per lo scopo prefissato.
Aggiungendo sia composti tiroidei che Clenbuterolo, o Salbutamolo, nello stack si massimizzerà ulteriormente il potenziale lipolitico globale basato sulle loro proprietà sinergiche addizionate a quelle tra androgeni e GH spiegate in precedenza. A causa delle loro rispettive proprietà, il Clenbuterolo può essere somministrato una volta al giorno come pure il T4. Per quelli che usano il T3, si raccomanda un minimo di due dosi al giorno, distribuite a distanza di 12 ore. Chi sceglie di usare il Salbutamolo è raccomandabile distribuire la dose totale in più somministrazioni durante il giorno (4-5h di distanza l’una dall’atra).
Per riunire quanto detto fino ad ora, e al fine di renderlo comprensibile ai più, qui di seguito viene esposto uno schema breve ma decisamente esaustivo:
Cosomministrazione di AAS soprafisiologico
Cosomministrazione di Clenbuterolo o Salbutamolo + tiroidei
GH somministrato per via sottocutanea a una dose non superiore a 2 UI a digiuno due volte al giorno (AM / PM) o una volta al giorno (PM) se si è costretti a scegliere.
Attività strutturata eseguita durante lo stato di digiuno, post-iniezione per aumentare il potenziale di mobilizzazione del grasso.
Nota conclusiva
L’articolo ” The Most Effective Growth Hormone Protocol for Fat Loss”, il quale è stato utilizzato per la stesura del presente articolo, è un estratto sintetico ed abbreviato della sezione GH presente nel libro “The Growth Hormone Handbook” (titolo provvisorio) di Chester “Chest” Rockwell.
Gabriel Bellizzi
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