Se non avete ancora letto la prima e la seconda parte di questa serie di articoli vi invito a farlo prima di procedere con la lettura di questa terza parte: 1° Parte 2° Parte.

Effetti diretti di GH e IGF-1 sull’ipertrofia muscolare

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Andiamo dritti al punto – di per sé, il GH non causa direttamente ipertrofia muscolare. Questa caratteristica è stata ampiamente osservata per decenni e, finora, nessuno studio attendibile è stato in grado di mostrare un chiaro effetto della somministrazione di rHGH a medio-lungo termine sull’ipertrofia – anche in dosi sovrafisiologiche somministrate ad atleti di alto livello sottoposti ad intensi allenamenti contro resistenza.

 

Il fatto che questa correlazione non sia stata dimostrata non è certamente dovuto alla mancanza di tentativi in tal senso. Diversi gruppi di ricerca nel corso degli anni hanno tentato di identificare un ipotetica ipertrofia GH-mediata in soggetti adulti sani [48,195-199] o in soggetti anziani [188,198,200-203] senza successo, o in modo inconcludente. Inoltre, è stato dimostrato che gli aumenti della secrezione di GH indotta dall’esercizio in acuto non hanno prodotto cambiamenti nella MPS o nell’ipertrofia [204-205]. È interessante notare che, sebbene la quantità di studi presenti in letteratura siano significativamente meno comuni di quelli in cui è stato somministrato GH, anche la somministrazione sistemica di rhIGF-1 non ha prodotto alcun effetto ipertrofico misurabile sia in soggetti giovani [63,206] che negli anziani [207- 208].

Vi sono prove recenti che suggeriscono che l’esposizione cronica al GH aumenta l’espressione delle vie intramuscolari responsabili dell’atrofia.[209] È ovvio che molte delle caratteristiche anaboliche dimostrate dal GH possono essere compensate da questa maggiore espressione del catabolismo, che potrebbe essere il motivo per cui l’esposizione cronica al GH non porta all’ipertrofia. Potrebbe anche essere responsabile del perché l’esposizione cronica al GH può produrre muscoli meno efficienti e più deboli.[210] Molto semplicemente, questo potrebbe essere ancora un altro fattore nella lunga serie di effetti regolatori negativi intrinseci nell’Asse GH/IGF-1, ma ulteriori studi dovranno essere condotti per chiarire maggiormente questa ipotesi.

Per quelli che difficilmente accettano le informazioni riportate in questa serie di articoli, e vogliono addentrarsi loro stessi nella letteratura scientifica sperando di trovare informazioni che confutino quanto da me riportato, voglio esporre un concetto molto importante da me già espresso nella prima parte di questa serie di articoli. La maggior parte degli studi che hanno preso in esame il GH segnalano un aumento della massa magra nei soggetti dei gruppi trattati con tale ormone. Quindi, ad un lettore inesperto, potrebbero risultare infondate le affermazioni sulla mancanza di un effetto ipertrofico diretto del GH. Bisogna ricordare, però,  che il GH causa una non indifferente ritenzione idrica, oltre ad aumentare la massa dei tessuti molli della quale parlerò brevemente. Nello specifico, il GH aumenta la ritenzione di sodio e, di conseguenza, dell’acqua extracellulare, in modo dose-dipendente, attraverso i suoi effetti sul sistema renina-angiotensina.[211] Questi incrementi nella ritenzione idrica e sodica sono stati osservati anche con la somministrazione di IGF-1, poiché l’IGF-1 stesso sembra essere un regolatore chiave del tasso di escrezione renale di sodio.[83,212-213] Quindi il punto della questione è che bisogna stare molto attenti nel trarre conclusioni quando non si ha ben chiara la differenza tra aumento della massa magra e crescita effettiva del tessuto muscolare.

Effetti indiretti di GH e IGF-1 sull’ipertrofia muscolare

Nella sezione precedente si è dimostrato che il GH e l’IGF-1, da soli, non hanno alcun impatto diretto sull’ipertrofia. Tuttavia, questo non significa che questi peptidi non abbiano un ruolo nei processi ipertrofici. L’obiettivo principale di questa sezione è quello di spiegare alcuni dei molti meccanismi che interessano in modo indiretto il GH e l’IGF-1 nei processi ipertrofici, molti dei quali saranno fattori importanti per gli atleti interessati a massimizzare il loro potenziale ipertrofico.

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L’Ormone della Crescita è un potente stimolatore della sintesi di collagene sia nei tendini che nei muscoli. Questo effetto è probabilmente mediato dalla capacità dell’IGF-1 autocrino di stimolare i fibroblasti per sintetizzarlo.[214-215] In realtà, questo processo avviene senza che il peptide influenzi la sintesi proteica muscolare, nonostante i livelli di IGF-1 circolante e di quello locale siano significativamente più alti. Questo effetto è anche indotto indipendentemente dall’allenamento contro resistenza ed è stato persino osservato in soggetti immobilizzati hai quali è stato somministrato il GH.[216] La componente connettiva del muscolo scheletrico è vitale per la trasmissione della forza, che è prodotta dalle fibre muscolari, ai tendini e alle ossa affinché si verifichi il movimento. In particolare, il collagene è un importante componente nella trasmissione della forza della matrice extracellulare, che viene continuamente sottoposta a carichi intesi durante i movimenti.

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A causa dei potenti effetti del GH sui componenti della matrice extracellulare, si può chiaramente iniziare a capire il perché gli aneddoti nel corso degli anni suggerivano che l’aggiunta del GH in una preparazione farmacologica produceva impatti positivi sulla riduzione del dolore tendineo-articolare. D’altra parte però, questo potrebbe anche essere un fattore che contribuisce in primo luogo al motivo per cui vari effetti collaterali sono segnalati dagli utilizzatori di GH come l’edema dei tessuti molli, il dolore articolare e la sindrome del tunnel carpale.[217-219] Ci sono anche molti che credono che il GH possa accelerare i tempi di recupero dagli infortuni, ma questo è un argomento complesso che verrà discusso in futuro.

Gli impatti del GH sulla sintesi di collagene potrebbero anche essere di grande interesse per gli atleti di forza che non sono necessariamente interessati all’ipertrofia, ma il cui obiettivo principale è la creazione di una condizione favorevole allo spostamento del carico massimale. Stimolare la sintesi del collagene potrebbe aiutare a rafforzare l’intero sistema di supporto dei muscoli scheletrici. Ora, vale la pena aggiungere una piccola nota di chiarimento. Nonostante questo suoni positivo in linea di principio, la supplementazione di GH non ha mai portato direttamente a guadagni di forza in nessuno degli studi svolti su soggetti sani, coprendo vari gruppi.[48,50,184,196-198,200-201,203,220-221] Naturalmente, se il GH fosse usato insieme ad un composto con la capacità di aumentare direttamente la forza, non è difficile supporre che in questo caso l’effetto addizionale potrebbe fare del GH un prezioso componente della preparazione.

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Decorina

La Decorina è una proteina strutturale, che risiede principalmente nella matrice extracellulare del muscolo scheletrico e il cui ruolo è correlato alla crescita e alla riparazione dei muscoli.[222-223] Qualche decennio fa è stato dimostrato per la prima volta che la somministrazione di GH potrebbe aumentare direttamente l’espressione del gene della Decorina negli animali [224]. Recentemente, è stato dimostrato che questo effetto si manifesta anche in soggetti umani sottoposti ad allenamenti ricreativi.[225] Nello studio più recente, i livelli di Decorina sono fortemente correlati a quelli di PIIINP, che induce la stimolazione del Decorina GH-mediata che può essere coinvolta nel processo di assemblaggio della matrice di collagene osseo. Questo effetto è più pronunciato negli uomini rispetto alle donne e può essere un sottoprodotto dei livelli più alti di IGF-1 osservati negli uomini, sebbene questa affermazione sia speculativa. L’aumento dell’espressione di Decorina non è stato alterato dall’aggiunta di Testosterone, quindi questo effetto è indipendente dagli androgeni. Dopo aver visto gli effetti che il GH ha sulla sintesi di collagene e Decorina, sta diventando piuttosto chiaro che l’asse GH/IGF-1 è molto più importante per rafforzare la matrice extracellulare di supporto piuttosto che contribuire direttamente alla crescita del tessuto muscolare.

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Adenosina Trifosfato (ATP)

La somministrazione acuta di GH in soggetti sani ha anche dimostrato di causare una maggiore produzione di ATP mitocondriale e una maggiore attività della citrato sintasi nel muscolo scheletrico, con una maggiore abbondanza di mRNA muscolari codificanti l’IGF-1.[226] Non solo questo potrebbe essere un fattore che contribuisce al motivo per cui il GH potrebbe avere la capacità di promuovere un aumento dei tassi di spesa energetica giornaliera ma potrebbe anche essere coinvolto nello spostamento verso la preferenza dei lipidi come substrato energetico. Anche se, come abbiamo visto in precedenza, il corpo della letteratura non supporta questa pratica, l’aumento della produzione di ATP mitocondriale potrebbe avere un ruolo nella capacità aerobica.[227]

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È stato dimostrato che il GH promuove la fusione dei mioblasti con i miotubi in modelli cellulari [84], un effetto completamente indipendente dalla sovraregolazione locale del IGF-1. Per capire perché questo possa essere importante, bisogna approfondire maggiormente la questione dei fattori cellulari coinvolti nell’ipertrofia del muscolo scheletrico. L’ipertrofia dei muscoli scheletrici negli esseri umani si basa sulle cellule satelliti, che sono cellule dormienti situate all’interno delle miofibre, proprio sotto lo strato di lamina basale nella matrice extracellulare.[148] Una volta attivate queste cellule satellite, spesso con l’esercizio fisico o il danno muscolare, proliferano. Dopo la proliferazione, queste cellule satellite migrano verso siti ove si trova il danno differenziandosi e fondendosi con le miofibre esistenti che forniscono nuovi nuclei per l’ipertrofia e la riparazione. [228] Non è ancora del tutto chiaro se il GH abbia un effetto diretto sulla proliferazione e la differenziazione delle cellule satelliti.[229-230] Vale anche la pena di affermare che ciò che si osserva nelle colture cellulari potrebbe non essere del tutto indicativo di ciò che accade in vivo a causa di vari fattori esterni che non possono essere spiegati in condizioni di laboratorio.

Ci sono due fasi distinte in questa fusione dei mioblasti che si verifica.[85] Il primo sarebbe lo stadio iniziale della differenziazione in cui un sottoinsieme di cellule mononucleate si fondono per formare miotubi nascenti (fusione mioblasto/mioblasto). Questo è seguito dal secondo stadio che coinvolge ulteriori cellule disponibili che si fondono con questi miotubi nascenti e dove avviene la crescita muscolare effettiva (fusione mioblasto/miotubo). È all’interno di quest’ultimo stadio in cui il GH esercita i suoi effetti.

Questa è una scoperta piuttosto interessante, ma ancora una volta, numerosi studi sugli esseri umani non sono riusciti a dimostrare un effetto ipertrofico del GH in condizioni reali. Quindi, possiamo probabilmente dedurre da ciò che gli effetti che il GH ha sulla fusione dei nascenti miotubi non si traducono direttamente nell’ipertrofia. Tuttavia, cosa accadrebbe se si aggiungesse un’altra variabile nell’equazione in grado di  creare un ambiente in cui esistessero numeri di celle satelliti potenziati, creando più materiale sul quale l’azione del GH possa manifestarsi?[231]

Introduzione degli AAS

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A differenza del GH e del IGF, l’uso degli AAS ha mostrato di avere un impatto pronunciato su ipertrofia e forza. Questo è stato ben noto per decenni anche perché sono stati usati e abusati da atleti fin dalla loro creazione negli anni ’30 (con buona pace dei “puritani” della “old school”).[232] La famiglia degli AAS consiste in un gruppo di potenti composti sintetici che sono simili nella struttura chimica al Testosterone e/o al suo derivato 5α-ridotto (DHT). Vari tipi di singoli composti AAS sono stati creati nel corso degli anni usando come base la molecola naturale di Testosterone manipolandola, quindi, attraverso l’aggiunta di un gruppo etile, metile, idrossile o benzile in uno o più siti lungo la sua struttura.[233-234 ] Alcune delle varianti AAS più facilmente riconoscibili includono i composti metilati in C-17, i quali sono notoriamente dotati di un elevata biodisponibilità orale, e le varianti del 19-nortestosterone nelle quali viene rimosso il gruppo 19-metilico dalla molecola di Testosterone nel tentativo di aumentare la sua attività anabolica diminuendo al contempo la sua androgenicità e tendenza all’aromatizzazione. Conosciuti anche come “19-norsteroidi”, questa famiglia include ben note varianti di AAS come il Nandrolone ed il Trenbolone.

Molte di questi composti sono nati come risultato di un desiderio di aumentare le caratteristiche anaboliche del Testosterone a livello muscolare, abbassando allo stesso tempo gli effetti collaterali androgenici intrinsecamente inerenti alla molecola di Testosterone.[235] In generale, i rischi complessivi degli effetti collaterali derivanti dall’uso cronico di AAS sembrano essere relativamente bassi rispetto a molte sostanze socialmente accettate come l’alcol, il tabacco e vari farmaci da prescrizione.[233,236] Ovviamente, l’uso e l’abuso sono termini che si escludono a vicenda e abusare di qualsiasi sostanza tende a creare un ambiente a più alto rischio di effetti collaterali. A meno che non sia diversamente specificato, da questo punto in poi, parlerò specificamente del Testosterone in quanto è l’ormone sessuale endogeno maschile nativo, nonché l’androgeno più approfonditamente studiato in letteratura. Tanto per avere un riferimento, i maschi adulti sani producono una media di 14-77mg/settimana di Testosterone endogeno. [435]

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Testosterone

Il Testosterone è un noto regolatore della massa muscolare, e gli aumenti della massa muscolare mediati dal Testosterone sono associati all’ipertrofia delle fibre, così come ad un aumento delle cellule satelliti e del numero mio nucleare.[231,237-240] Il muscolo scheletrico sembra essere uno dei tessuti più reattivi al Testosterone e si stima che i livelli circolanti di Testosterone rappresentino il fattore causale significativo (incidenza del 40-75%) dei guadagni nella massa muscolare osservati in studi di controllo randomizzati. Se ricordate ciò che è stato affermato e dimostrato nella precedente sezione, il GH possiede un’abilità molto particolare in quanto può aumentare la fusione dei mioblasti durante il processo ipertrofico. La massimizzazione di questa capacità si basa sull’avere un numero adeguato di cellule satellitari disponibili.

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I risultati mostrano costantemente che i trattamenti con Testosterone determinano aumenti dose-dipendenti della massa e della forza del muscolo scheletrico, indipendentemente dal fatto che i soggetti presi in esame siano maschi più giovani o più anziani.[241-243] Al contrario, negli studi con soggetti sani giovani in cui il Testosterone endogeno è stato soppresso artificialmente, la forza e la composizione corporea hanno entrambi subito peggioramenti significativi.[244] Per ribadire il nostro precedente punto, gli aumenti della massa muscolare mediati dal Testosterone sono basati sull’ipertrofia e non sono il risultato di una transizione della fibra (cambiando le fibre di tipo I in fibre di tipo II o viceversa) o di una sua scissione.[245] A causa dei loro meccanismi anabolici unici e non sovrapposti, la somministrazione di Testosterone e l’allenamento contro resistenza hanno anche mostrato effetti sinergici e additivi l’uno sull’altro per quanto riguarda lo stimolo dell’aumento della massa muscolare.[246]

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Recettore degli Androgeni (AR)

Gli Androgeni mediano principalmente i loro effetti attraverso il gene del recettore degli androgeni (AR) che è espresso in mioblasti, miofibre e cellule satelliti.[247-248] I AR sono stati rilevati anche nelle cellule che supportano i muscoli, come i fibroblasti e le cellule endoteliali. La densità dei AR sembra essere specifica per i gruppi muscolari, con l’allenamento contro resistenza e l’uso di AAS che hanno la capacità di influenzare il numero di AR presenti in questi gruppi muscolari. Oltre ai suoi effetti sulla densità dei AR, l’uso di AAS ha anche dimostrato la capacità di influenzare i livelli di attività dei AR sia in modo acuto che sul lungo termine.[249-250] Questi sono fattori piuttosto importanti da considerare quando ci si imbatte in individui che sostengono che il precedente utilizzo di AAS non offre necessariamente un vantaggio competitivo permanente.

A causa della complessità dell’argomento, ci sono state diverse ipotesi riguardo ai meccanismi con cui l’AAS esercita le sue azioni anaboliche sul muscolo scheletrico.[251] È stato dimostrato che i trattamenti con Testosterone aumentano i tassi di sintesi proteica muscolare (MPS) [252], riducono i tassi di degradazione delle proteine [253] facendo persino in modo che il corpo utilizzi più efficientemente gli amminoacidi prontamente disponibili. Quindi, ancora una volta, questo è un sistema abbastanza complesso che può anche essere semplificato ricordando che gli AAS promuovono l’anabolismo muscolare attraverso la loro capacità di incidere positivamente sull’equilibrio degli aminoacidi.

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Via Wnt/B-catenina

È generalmente accettato che gli AAS esercitino i loro effetti anabolizzanti attraverso il legame e attivazione del AR che successivamente attiva cascate di segnalazione a valle che coinvolgono la via Wnt/β-catenina.[254-256]. I Wingless-INT (Wnt) sono una famiglia di glicoproteine secrete che regolano la proliferazione e la differenziazione cellulare.[257-258] I modelli cellulari hanno mostrato che il AR forma un complesso con la beta-catenina che si potenzia in presenza di AAS. [259-260] Una volta attivato questo complesso, migra nei nuclei in cui regola l’espressione dei geni target e la differenziazione delle cellule satelliti.[261-262] Questo è anche il pathway degli AAS in gran parte responsabile della miogenesi, la formazione del tessuto muscolare.[263-265]

Vale la pena notare che l’AAS possiede anche caratteristiche non genomiche che possono influenzare rapidamente numerosi processi ormonali e metabolici al di fuori del classico legame con il recettore. In letteratura sono stati riportati casi di maschi adulti con disturbi di insensibilità agli androgeni, causati da mutazioni del AR, che hanno risposto al Testosterone in modo molto simile ai soggetti sani. Questi casi studio rafforzano l’ipotesi che gli effetti anabolici dell’AAS possano essere mediati indipendentemente dal AR.[266] Le azioni non genomiche degli Androgeni possono in realtà essere un argomento piuttosto affascinante, ma che va oltre lo scopo previsto per questo articolo. Per coloro che vogliono approfondire l’argomento, consiglio di iniziare con le seguenti note di riferimento.[267-268]

AAS e potenziale sinergico con l’Asse GH/IGF-1

Ho riportato molte informazioni utili fino a questo punto, ma è qui che le cose cominciano davvero a farsi interessanti. A questo punto una domanda logica sarebbe: esistono studi svolti su soggetti sani nei quali si sono confrontate le differenze tra trattamenti singoli con GH o Androgeni e trattamenti combinati? Fortunatamente per noi, la risposta è “sì” in quanto vi sono stati alcuni studi, principalmente utilizzando soggetti anziani, sia maschi che femmine. I risultati di ognuno di questi studi dimostrano chiaramente che il GH ha un effetto additivo sui benefici consolidati che la terapia con ormoni sessuali fornisce: l’ipertrofia, la lipolisi, la sintesi del collagene, la funzione fisica, la qualità della vita e altri vari indicatori di prestazione.[187-188,269-270] Dato che è abbastanza chiaro che esiste un effetto additivo, vediamo se è possibile approfondire ulteriormente l’argomento al fine di scoprire alcuni dei meccanismi sottostanti che operano nella sinergia tra Androgeni e GH.

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GHRH

Deve essere chiaro che il Testosterone, di per sé, ha un effetto additivo sull’intero Asse GH/IGF-1. Questo è stato osservato sia in modelli umani che animali, con la somministrazione di Testosterone che porta ad un aumento dei livelli circolanti di GH e IGF-1.[241,271-276] Viceversa, il deficit di Testosterone è comunemente associato a livelli significativamente ridotti di IGF-1.[277] L’effetto stimolante del Testosterone sull’Asse GH/IGF-1 sembra essere mediato a livello ipotalamico da una promozione della funzionalità del GHRH.[278]

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Inoltre, e questo è bene ricordarlo, gli AAS non aromatizzabili sembrano non possedere lo stesso effetto stimolante sull’Asse GH/IGF-1.[279] Gli inibitori dell’aromatasi (AI), progettati per sopprimere il processo di aromatizzazione degli Androgeni, hanno dimostrato di attenuare direttamente la stimolazione del GH seguente la somministrazione di Testosterone. Questi indizi forniscono prove abbastanza convincenti sul fatto che gli estrogeni locali, derivanti dall’aromatizzazione, svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione della secrezione di GH nei maschi.[280-281] Poiché l’aromatasi non è espressa nel fegato, gli AI non influenzano l’azione epatica del GH, mentre influenzano la sua azione a livello del sistema centrale.[282-283] Tuttavia i modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM) sono ancora più soppressivi in quanto agiscono ad entrambi i livelli a causa del loro meccanismo d’azione.[284-285]

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Anche gli Androgeni che aumentano i livelli serici di Estrogeni, come il Nandrolone (Nor-Estrogeni), mostrano un effetto minimo sui livelli sistemici di GH e IGF-1 rispetto al Testosterone.[286] Ciò è legato ipoteticamente sia al fatto che il Nandrolone è poco soggetto all’aromatizzazione e sia al fatto che la forma estrogenica derivata (Nor-Estrogeno) abbia un ridotto potenziale di attività.[287] Ricordiamoci che l’aromatizzazione sembra essere il passo più cruciale nella stimolazione ipotalamica mediata dagli Androgeni. Ora, è ovvio che un utilizzatore di rHGH deve preoccuparsi parzialmente di questo effetto rispetto ad un non utilizzatore, considerando il fatto che, in tal caso, i livelli ormonali sono controllati quasi esclusivamente da mezzi esogeni. Detto questo, è sempre utile analizzare il quadro generale, soprattutto se l’obiettivo è massimizzare l’ipertrofia.

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GHR

Un altro potenziale motivo legato agli aumenti dei livelli di GH e IGF osservati durante i trattamenti con Testosterone, è rappresentato dagli effetti diretti di quest’ultimo sui GHR. Sia gli studi sull’uomo che sugli animali hanno fornito prove del fatto che il Testosterone modifica i GHR sia nel fegato che nei tessuti periferici, migliorandone l’espressione.[288-289] Inoltre, soggetti umani ipopituitari e ipogonadici sottoposti a trattamenti con GH hanno mostrato una aumentata risposta sia all’IGF-1 locale che all’espressione del gene del recettore degli androgeni quando sottoposti anche a trattamento con Testosterone.[187,290-291] Inoltre, i maschi ipopituitari sottoposti a trattamenti con Testosterone hanno mostrato effetti notevoli sull’anabolismo proteico in presenza di GH, con il sito primario di interazione ormonale a livello epatico.[292] Quindi anche quando i livelli ormonali sono carenti, c’è ancora un’interazione molto importante tra il Testosterone e l’Asse GH/IGF-1.

Come accennato in precedenza, il GHR è espresso in quasi tutti i principali tipi di tessuto. Vale la pena sottolineare che il GHR è espresso in quantità molto bassa nel muscolo scheletrico – solo circa il 4-33% dei livelli osservati in altri tessuti. D’altra parte, il recettore del IGF-1 è espresso in maniera molto più elevata nei muscoli scheletrici, proprio come nel tessuto epatico.[293-294] Detto questo, l’aumento della sensibilità del GHR in un ambiente con livelli sovra fisiologici di GH andrà certamente a beneficio del BodyBuilder. I BodyBuilder cercano continuamente di utilizzare quantità elevate di rHGH nel tentativo di massimizzare i processi ipertrofici, e se il GH vede potenziata la sua azione e, quindi, il suo stimolo diretto sulla sintesi e rilascio del IGF-1, il quale opera direttamente sul tessuto muscolare, venendosi a creare quindi una vantaggiosa alterazione dell’Asse GH/IGF-1, l’effetto ipertrofico potenziato sarà indubbio.

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IGFBP-4

Gli Androgeni hanno mostrato di avere la capacità di aumentare l’espressione del mRNA del IGF-1 locale nel muscolo scheletrico. Possiamo pertanto ipotizzare che gli Androgeni, in particolare a dosi più elevate, creino un ambiente all’interno del muscolo scheletrico estremamente favorevole alla gestione di livelli più alti di IGF-1 seguenti alla somministrazione di dosi sovrafisioogiche di rHGH. Ci sono persino stati studi sull’uomo che hanno mostrato livelli ridotti di IGFBP-4 locale nei campioni di tessuto muscolare, oltre a maggiori livelli di mRNA del IGF-1. Ciò potrebbe indicare che i cambiamenti hanno avuto luogo in quei muscoli per liberare più IGF-1 locale affinché esso possa legarsi ai suoi recettori.[277,295] Non ho molto approfondito la questione delle proteine leganti l’IGF, ma l’IGFBP-4 inibisce l’azione dell’IGF-1 e, quindi, minore è il livello della proteina legante, maggiori saranno i livelli di IGF-1 libero e attivo.[149,296]

È stato anche dimostrato che il Testosterone promuove l’ipertrofia negli stati deficitari di GH/IGF-1. [297-298] Questo è interessante in quanto dimostra che il Testosterone possiede sia vie metaboliche IGF-indipendenti che IGF-indipendenti nel tessuto muscolare.[299] Inoltre, i modelli cellulari hanno dimostrato che il Testosterone può sovraregolare l’espressione delle varie isoforme di IGF nei muscoli scheletrici, anche in assenza di GH/IGF-1.[298] E, anche se questo è stato dimostrato nei fibroblasti, il Testosterone ha mostrato di aumentare l’espressione del IGFBP-3 – un effetto che è stato ulteriormente migliorato dalla somministrazione di IGF-1.[300] È abbastanza chiaro, comunque, che il Testosterone eserciti effetti sinergici e additivi sull’anabolismo mediato da GH/IGF-1.

Fino ad ora mi sono concentrato sul Testosterone, tuttavia, però, sono stati osservati comportamenti leggermente diversi in relazione alle varianti androgene e al loro impatto sull’espressione sistemica e locale del IGF-1. Volevo analizzare un paio di specifici composti che sono spesso presenti nei protocolli farmacologici: sto parlando del Trenbolone e del Nandrolone. Salvo diverse indicazione, i risultati in seguito esposti provengono da studi svolti su animali.

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Nandrolone

La somministrazione di Nandrolone ha costantemente dimostrato di non causare cambiamenti nei livelli di IGF-1 endocrino, nonostante produca simultaneamente un’espressione del IGF-1 muscolare significativamente più alta e un aumento della CSA delle fibre muscolari.[286,301-302] Inoltre, i livelli di IGFBP-3 locali sono stati riportati come significativamente più alti mentre i livelli di IGFBP-4 sono stati significativamente soppressi, il che ci rimanda a quanto esposto in precedenza – cioè ad un fattore che determina un aumento dei livelli di IGF-1 locale libero. In tutti gli studi, la somministrazione di Nandrolone ha portato direttamente ad un aumento dell’ipertrofia, nonostante non abbia avuto alcun impatto sui livelli di IGF-1 sistemici. Ciò rafforza ulteriormente l’ipotesi secondo cui l’IGF-1 endocrino non sia un fattore primario nell’ipertrofia dei muscoli scheletrici e quindi i livelli elevati non sono un prerequisito per l’aumento della massa muscolare.[303-305]

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Trenbolone

È stato inoltre universalmente dimostrato che il Trenbolone aumenta i tassi di crescita muscolare in tutte le varie specie nelle quali è stato testato. A differenza del Testosterone e del Nandrolone, non si converte in estrogeno ed è stato suggerito fin dagli anni ’70 che l’aggiunta di Estradiolo al Trenbolone sembra migliorare gli effetti anabolici del composto.[306-307] Ci sono stati anche effetti potenziati sull’ipertrofia quando il Trenbolone è stato somministrato insieme ad un fattore di rilascio dell’Ormone della Crescita (GHRF).[308] Come accennato in precedenza, l’aumento di GH/IGF-1 necessita di livelli adeguati di estrogeni (derivanti principalmente dall’aromatizzazione) affinché questi esercitino uno stimolo dell’asse GH/IGF-1. Poiché la somministrazione di Trenbolone diminuisce intrinsecamente i livelli di Estradiolo, mediante inibizione a feedback negativo del Testosterone attraverso l’Asse Ipotalamo-Ipofisi-Gonadi (HPG) [309], la somministrazione di Estradiolo, tecnicamente, dovrebbe migliorare la funzionalità dell’asse GH/IGF-1. Questo dovrebbe quindi favorire ulteriormente la sinergia anabolica che avrebbe con l’androgeno. Questa ipotesi è in linea con ciò che vari studi hanno dimostrato nel corso degli anni.

Nelle colture cellulari, è stato anche dimostrato che gli Estrogeni alterano direttamente i tassi di MPS e MPB del Trenbolone attraverso meccanismi che coinvolgono sia il recettore estrogenico che il recettore del IGF-1.[310-311] In effetti, in linea di massima, i trattamenti con solo Trenbolone non mostrano aumenti significativi dei livelli endocrini o autocrini del IGF-1. Tuttavia, la co-somministrazione con Estradiolo ha tradizionalmente mostrato aumenti nei livelli di IGF-1 autocrini, similmente a quanto osservato con il Testosterone.[312-314] Questa è solo un’ulteriore prova che suggerisce che l’Estrogeno, sia di origine sistemica che derivata dall’aromatasi, è un componente chiave sia della massima stimolazione dell’Asse GH/IGF-1 che delle capacità anaboliche massimali degli Androgeni.

Proprio come il suo “cugino” 19-nor, il Trenbolone ha anche mostrato una maggiore espressione del fattore di crescita nei tessuti muscolo scheletrici, oltre ad una maggiore reattività dei muscoli a tali fattori di crescita.[315] Il Trenbolone ha anche mostrato di operare un aumento dell’attivazione e della proliferazione delle cellule satelliti in varie specie, in misura simile al Testosterone.[316-317] Ora, essendo a conoscenza delle interazioni legate al GH, si può facilmente giungere alla conclusione che entrambi questi effetti sarebbero vantaggiosi in un protocollo che includesse entrambi i composti.

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PIIINP

Tornando al Testosterone, sia il GH che questo Androgeno aumentano i marker di sintesi del collagene come il PIIINP. Inoltre, il Testosterone ha anche dimostrato di potenziare le capacità del GH di aumentare la sintesi di collagene sia nei muscoli che nei tendini.[318] A sostegno di ciò, la somministrazione concomitante di GH e Testosterone in soggetti umani allenati (a livello amatoriale) ha causato aumenti significativi sia dei marker del IGF-1 che del collagene.[319] E’ interessante notare come alcuni di questi stessi marker del collagene dei quali si sta discutendo sono indicatori esatti che vengono esaminati come parte dei test antidoping per la rilevazione del GH.[320-321]

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In precedenza ho solo brevemente toccato il percorso JAK-STAT ma, arrivati a questo punto, è necessario trattare l’argomento in maniera leggermente più approfondita. La via JAK-STAT è un componente critico del GH e riguarda sia la trascrizione del gene del IGF-1 che la crescita postnatale. Una delle proteine STAT in particolare, la STAT5, sembra essere intimamente coinvolta anche nella regolazione del muscolo scheletrico.[322] Ci sono due sottoproteine nella famiglia STAT5 e sono indicate come STAT5a e STAT5b. Sebbene siano identiche al 96%, è la variante STAT5b che è abbondante nei muscoli e nel tessuto epatico ed è quindi la proteina specifica su cui mi concentrerò da questo punto in avanti.[323-324]

Una revisione completa del percorso di segnalazione renderebbe questo articolo estremamente prolisso, ma ritengo importante che si comprenda che il percorso JAK/STAT5b è stato ripetutamente dimostrato avere una relazione diretta con l’espressione dell’IGF-1 locale nel tessuto muscolare e sul’ipertrofia.[248,325-332] Per questo motivo, se ci fossero modi per migliorare o ottimizzare questo specifico percorso, sembrerebbe che ciò si possa tradurre non solo in un aumento dell’attivazione del gene del IGF-1 [333-335] ma anche in un maggiore potenziale ipertrofico.

Fortunatamente, alcuni nuovi studi svolti su animali hanno già mostrato come i percorsi AR e JAK-STAT siano intimamente correlati.[248,336] Per essere precisi, il percorso STAT5a/b è a monte e l’AR è un bersaglio diretto a valle tramite la regolazione dell’espressione genica del AR. Studi su esseri umani hanno anche dimostrato che questo si verifica anche nell’uomo, con l’attività della STAT5 correlata positivamente all’espressione AR nelle linee cellulari del cancro alla prostata. [337]

Nella prossima parte di questa serie di articoli, parlerò dei modi in cui è possibile tentare di garantire che la via JAK-STAT5b-AR sia massimamente sensibilizzata, assicurando così che il potenziale ipertrofico sia potenziato quando Androgeni e GH vengono co-somministrati. Inoltre tratterò le applicazioni pratiche dell’uso del GH a fini ipertrofici esponendo infine le mie conclusioni in merito.

Stay tuned!

Gabriel Bellizzi

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