Categoria: Endocrinologia

Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

Ibutamoren Mesylato (MK-677)

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Ibutamoren Mesylato (MK-677)

L’Ibutamoren Mesylato (INN) [2-amino-2-methylN-[(2R)-1-(1-methylsulfonylspiro[2H-indole-3,4′-piperidine]-1′-yl)-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]propanamide] (codice nomi di sviluppo MK-677, MK-0677, L-163.191; tentativo di brand commerciale Oratrope) è un potente agonista selettivo,  non peptidico, a lunga durata d’azione del recettore GHS–R1a (Growth Hormone Secretagogue Receptor) della Grelina con azione secretogena dell’Ormone della Crescita (GH) mimando la pulsatilità del rilascio di tale ormone.[1][2][3][4][5] È stato infatti dimostrato che l’Imbutamoren è in grado di aumenta la secrezione di GH e, consequenzialmente, del Fattore di Crescita Insulino-Simile-1 (IGF-1) in modo sostenuto senza influenzare sui livelli di Cortisolo.[6] Infatti, l’MK-677 venne sintetizzato nel 1995 dalla Merck proprio allo scopo terapeutico di ristabilire la pulsatilità del rilascio del GH in anziani e soggetti deficitari, anche in bambini con deficienza idiopatica del GH. [7]

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L’Ibutamoren, quindi, non è un SARM (Selective Androgen Receptor Modulators)! Nonostante diverse etichette commerciali tendano a spacciarlo come tale.

 

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Asse GH-IGF-1

L’Ibutamoren ha dimostrato di incrementare l’attività dell’Asse GH – IGF-1 e di aumentare la massa magra senza alterare la massa grassa totale o il grasso viscerale. Questa molecola è sotto osservazione come potenziale trattamento dei pazienti con livelli patologicamente bassi di GH, come nei bambini o negli anziani con deficit dell’Ormone della Crescita. [1] [8] [9] [10] Studi sull’uomo hanno dimostrato che aumenta sia la massa muscolare che la densità minerale ossea, [11] [12] il che lo rende una molecola d’uso potenziale nel trattamento della fragilità ossea negli anziani sebbene, ad oggi, l’Ibutamoren non ha dato riscontri molto significativi nella prevenzione delle fratture senili, nonostante miglioramenti sul turnover osseo con l’aumento dell’osteocalcina sono stati osservati, ed i livelli di IGF-1 e GH risultavano più elevati nei soggetti trattati. [13] [14] A partire da giugno 2017, l’Ibutamoren è nella fase preclinica di sviluppo per il trattamento della carenza dell’Ormone della Crescita. [1]

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Grelina

Dal momento che l’MK-677 è tutt’oggi un farmaco sperimentale, non è stata ancora approvata la sua commercializzazione per uso umano negli Stati Uniti ed in altri paesi. [1] Tuttavia, è attualmente utilizzato sperimentalmente da atleti di diverse discipline e in particolare da parte dei BodyBuilder. Poiché questa molecola imita chimicamente l’ormone Grelina, attraversa la barriera emato-encefalica e agisce anche come un neuropeptide a livello del Sistema Nervoso Centrale.[3][4][5][6] Secondo alcune recenti ricerche, vi è la preoccupazione che la sua lunga emivita possa stimolare eccessivamente i recettori della Grelina nel cervello e portare ad alcuni effetti collaterali mentali potenzialmente dannosi. [15] [16]

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GHRH

Come già accennato, l’Ibutamoren stimola la secrezione dell’Ormone della Crescita (GH) e aumenta i livelli del Fattore di Crescita Insulino-Simile -1 (IGF-1) legandosi ai recettori GHS-R1a della Grelina, analogamente al GHRP-6 (anche a livello degli effetti riscontrati) dal momento che il rilascio di GH in entrambi i casi è mediato dallo stesso recettore ipofisario e non vi è quindi alcun effetto cumulativo a livello secretorio quando le due molecole vengono co-somministrate (lo stesso vale per tutti i secretagoghi del GH che agiscono per questa via recettoriale); tale effetto si osserva invece quando l’Ibutamoren viene combinato con il GHRH, situazione in cui la secrezione di GH è significativamente più alta rispetto a quella ottenibile dai composti assunti singolarmente, ed è stato inoltre osservato un aumento della concentrazione di cAMP intracellulare. [17][18]

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I GHS-R si trovano in regioni del cervello deputate al controllo dell’appetito, del piacere, dell’umore, dei ritmi biologici, della memoria e della capacità cognitiva.[19]

Pertanto, l’utilizzatore potrebbe sperimentare un influenza su queste funzioni da parte dell’Ibutamoren. Tuttavia, almeno finora, gli studi clinici descrivono solo gli effetti dell’ibutamoren sull’appetito e, come previsto, egualmente alla grelina, l’ibutamoren ne causa un aumento.

Come ben sappiamo, GH e IGF-1, a loro volta, hanno un effetto sull’aumento della massa muscolare e della forza (vedi in particolare IGF-1) e sul grasso corporeo (vedi GH).[20][21]

In uno studio dove vennero presi in esame 24 uomini obesi sottoposti a due mesi di trattamento con Ibutamoren, si è osservato un aumento della massa magra e un interessante aumento temporaneo del metabolismo basale (BMR).[22]

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In uno studio condotto su otto volontari sani sottoposti ad un forte regime ipocalorico, la somministrazione di Ibutamoren ha causato un inversione della perdita di proteine strutturali del tessuto contrattile, effetto con potenziale preventivo del ipotrofia muscolare.[23]

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Su 123 pazienti anziani con frattura dell’anca sottoposti a trattamento con Ibutamoren , si è osservato un miglioramento nell’andatura, nella forza muscolare con una riduzione del numero di cadute.[24]

 

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E’ cosa risaputa che il GH aumenta il turnover osseo e influenza la densità ossea. Tuttavia, a causa dell’aumento del turnover nei soggetti trattati con GH, la densità ossea può inizialmente diminuire prima di subire alcun incremento.[18] [25]

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Fondamentalmente, ci vuole un certo periodo di tempo (> 1 anno) per osservare l’aumento della densità ossea.

In 24 volontari maschi obesi “sani” trattati con Ibutamoren si è osservato un aumento del turnover osseo. [26]

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In tre studi clinici condotti su 187 adulti anziani (65+ anni) trattati con ibutamoren, si è osservato un aumento della costruzione ossea, misurata attraverso l’analisi dell’Osteocalcina, un indicatore del turnover osseo. [25]

In uno studio condotto su 292 donne in postmenopausa trattate con Ibutamoren, si è osservato un aumento della densità minerale ossea, il che contribuisce ad aumentare la forza ossea e prevenire l’osteoporosi. [27]

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Uno studio dove soggetti sia giovani che anziani venivano trattati con Ibutamoren, ha mostrato un miglioramento della qualità del sonno e della durata del sonno REM (rapid eye movement).[28]

Sebbene di marginale importanza, esistono dei dati aneddotici forniti dagli utilizzatori “sperimentali” (vedi atleti) che riportano un miglioramento della qualità del sonno.

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Il GH viene secreto soprattutto durante l’infanzia e la gioventù. Dopo i 20 anni, la sua sintesi diminuisce velocemente al punto che di solito la concentrazione di tale ormone in una persona di 50 anni è circa la metà di una di 20. Nell’uomo si osservano picchi secretori a cicli di 3-4 ore con valori massimi durante la notte ed in particolare nella prima fase del sonno profondo. In linea del tutto generale, le donne hanno maggiori livelli di GH e IGF-I rispetto agli uomini di pari età.[29] [30]

 

 

In uno studio nel quale 65 adulti anziani sono stati sottoposti a trattamento con Ibutamoren, si è osservato un aumento dei livelli di GH e IGF-1 rispetto a quelli di giovani adulti sani e senza riscontrare gravi effetti avversi.[18]

Un adeguato livello di IGF-1 è anche correlato ad effetti benefici sulla longevità.[31] [32]

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In un altro studio nel quale sono stati presi in esami 24 soggetti obesi di sesso maschile (studio randomizzato controllato in doppio cieco) sottoposti a somministrazione di Ibutamoren, si è osservato un miglioramento nei livelli dell’Ormone della Crescita. [24]

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Nei soggetti sovrappeso, obesi con diabete di tipo II o con sindrome metabolica si ha un variabile grado di insulino resistenza, che porta ad un’aumentata lipolisi basale nel tessuto adiposo con elevati livelli di FFA nel sangue e talvolta (DM2, sindrome metabolica) alterata glicemia a digiuno. Il GH è un ormone iperglicemizzante e lipolitico, pertanto sia l’iperglicemia che gli acidi grassi liberi (FFA) ne inibiscono la secrezione, infatti questi soggetti hanno ridotti livelli di GH, e la terapia sostitutiva migliora la composizione corporea. Questo avvalora la tesi secondo la quale avere livelli elevati di grasso corporeo deprime la secrezione di GH.

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Alcuni soggetti assumono l’Ibutamoren anche per il suo potenziale effetto nootropo. Infatti, tale effetto è legato all’interazione del MK-677 con i recettori della Grelina, la quale ha effetti nootropici. Tuttavia, in ambito scientifico deve ancora essere determinato se e come l’Ibutamoren influenzi le prestazioni cognitive.

Due meccanismi indiretti attraverso i quali l’Ibutamoren potrebbe migliorare le funzioni cerebrale includono:

  • Aumento del IGF-1, che ha effetti sul miglioramento della memoria e dell’apprendimento .[33] [34]
  • Aumento della durata del sonno REM e della qualità del sonno, fattore essenziale per una corretta funzionalità cognitiva .[35] [28]

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Uno studio ha messo in dubbio l’associazione tra bassi livelli di IGF-1 e morbo di Alzheimer e se l’utilizzo dell’Ibutamoren potesse essere un valido aiuto nel trattamento di questa patologia. Tuttavia, in questo studio, l’Ibutamoren non ha mostrato alcuna efficacia nel rallentamento della progressione dell’Alzheimer negli esseri umani trattati.[36]

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L’Ibutamoren ha dimostrato di aumentare i livelli di GH, IGF-1 e IGFBP-3 nei bambini con deficit dell’Ormone della Crescita senza modificare le concentrazioni di Prolattina, Glucosio ematico, Triiodotironina (T3), Tiroxina (T4), Tireotropina, Cortisolo e Insulina.[37]

L’MK-677 ha mostrato effetti simili anche in soggetti adulti con grave carenza di GH, ma in questo caso la glicemia ematica e i livelli di Insulina hanno subito degli incrementi.[38]

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L’Ormone della Crescita aumenta la rigenerazione dei tessuti e la guarigione delle ferite, quindi l’Ibutamoren potrebbe avere un potenziale nell’aiutare, per esempio, ad accelerare i tempi di recupero seguenti ad un intervento. [39] [40]

Esistono alcune testimonianze di utilizzatori di Ibutamoren che sembrano avvalorare questa tesi, ma mancano comunque studi scientifici che la avvalorino.

Un altro dato puramente aneddotico sembra attribuire al Ibutamoren un effetto sul trattamento dei postumi di una sbornia. Nulla più che chiacchiere da chat che lasciano spazio a parecchie speculazioni sul perché di questo possibile effetto (vedi, appunto, conseguenza effetto neuro peptidico).

Gli effetti collaterali più frequenti con l’uso dell’Ibutamoren sono aumento dell’appetito, lieve edema negli arti inferiori e dolore muscolare.[18]

Diversi studi riportano un aumento della glicemia a digiuno e una diminuzione della sensibilità all’Insulina. .[18] [38]

Questi effetti collaterali sono simili a quelli osservati negli utilizzatori di dosi sovra fisiologiche di GH o nelle persone con livelli patologicamente elevati di questo ormone, principalmente dolori articolari e insulino-resistenza. [41] [42]

Sebbene la maggior parte degli studi riferisca effetti collaterali minimi o nulli, uno studio è stato interrotto a causa di gravi eventi avversi.

Nei pazienti anziani con frattura dell’anca, il trattamento con Ibutamoren ha aumentato la pressione sanguigna, la glicemia e l’HbA1c e vi sono stati casi di insufficienza cardiaca congestizia. I pazienti che hanno manifestato insufficienza cardiaca congestizia avevano più di 80 anni e con una storia di precedente insufficienza cardiaca.[24]

Sarebbe quindi opportuno sottoporsi a regolari controlli dei marker ematici indicatori dello stato del metabolismo glucidico prima, durante e dopo l’utilizzo di Ibutamoren. Questi comprendono glicemia a digiuno, HbA1c, Insulina a digiuno, indice HOMA-IR e HOMA-B, curva glicemica e insulinica.

Un’altra avvertenza, sebbene possa sembrare ovvia, riguarda il fatto che il potenziale utilizzatore dovrebbe essere certo di non avere alcun tipo di cancro. Sappiamo benissimo che GH e, soprattutto, l’IGF-1 possono favorire la crescita del cancro la dove questo è presente.[43]

Non è raccomandato l’uso di Ibutamoren se si è dominante Th1 poiché il GH presenta proprietà immunostimolatorie.

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L’Ibutamoren ha un effetto inibitorio sulla segnalazione della Somatostatina (inibitore della secrezione di GH, TSH, ACTH e Prolattina), ma non si escludono sovra-regolazioni  di questo peptide dopo il cessato utilizzo della molecola per lunghi periodi di tempo (sebbene, ad oggi, non sia mai stato documentato). Questo effetto inibitorio, inoltre, è legato allo stimolo indiretto che l’MK-677 può avere (dose dipendente) sulla secrezione di Prolattina e Cortisolo.

Sebbene a dosi contenute (25mg/die) non sono stati registrati casi di sottoregolazione dell’attività tiroidea, dosi elevate (≥50mg/die) potrebbero, e sottolineo potrebbero, causare un feedback negativo a livello tiroideo, simile a quello osservato durante l’uso di GH esogeno. Questa ipotesi, però, potrebbe avere una percentuale di possibile riscontro  ridotta per via dell’effetto del Ibutamoren sulla segnalazione della Somatostatina e degli effetti che questo avrebbe sui livelli di TSH, livelli che in cronico, e questa è un altra ipotesi, potrebbero portare ad una sottoregolazione dell’attività tiroidea per desensibilizzazione all’ormone. Si tratta comunque di semplici speculazioni accademiche.

Come detto in precedenza, l’Ibutamoren non presenta effetti stimolatori significativi sui livelli di Cortisolo (aumenti registrati massimi di 2,4 volte il basale [44]), nonostante la Grelina attivi l’Asse HPA causando un aumento del Cortisolo.[45] La risposta potrebbe variare in modo dose dipendente (≥50mg/die).

 

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Come già accennato, attualmente non è stata approvata la vendita e l’uso dell’Ibutamoren negli esseri umani e per questo motivo non esistono linee guida da prescrizione. Nonostante ciò, la molecola è reperibile nel mercato “grigio” degli store online d’oltre Manica e d’oltre oceano e nel mercato nero delle UGL.

In ambito sportivo, in specie nella sottocultura del BodyBuilding e del Fitness, l’Ibutamoren ha mostrato un ottima efficacia alla dose tra i 10 ed i 25mg/die, in un’unica assunzione prima di dormire, sebbene siano stati testati dosaggi giornalieri anche di 0,8mg/Kg [46] o 1mg/Kg [47] con risposte avverse tutto sommato contenute anche se la selettività della molecola si riduceva a seconda dell’entità della dose e con essa aumentavano gli stimoli su Cortisolo e Prolattina, mentre il grado di impatto sulla sensibilità ell’insulina è dose e tempo dipendente. Dosi elevate portano anche ad un significativo aumento del IGFBP-3 (che ricordo essere una delle sei proteine leganti l’IGF; dal IGFBP-1 al IGFBP-6). Usualmente, l’MK-677 viene assunto per periodi di tempo che vanno dai 3 ai 4 mesi (12-16 settimane), sebbene periodi di somministrazione di 6 mesi o più non sono rari sebbene poco intelligenti per via della elevata possibilità di cronicizzare lo stato di insulino resistenza iatrogena e di instaurare di conseguenza una condizione diabetica (diabete di tipo II). Protocolli di assunzione di 8 settimane sono risultati sufficienti al fine di ottenere i benefici sul miglioramento dell’ipertrofia per azione indiretta di questa molecola.

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Livelli di GH ed IGF-1 in risposta ad un placebo o ad una dose di 2, 10 o 25mg di Ibutamoren.

L’Ibutamoren ha mostrato nei beagle di avere un emivita di 4–6 ore [48], mentre negli esseri umani ha causato con una singola dose un aumento dei livelli di IGF-1 fino a 24 ore.[49] Tali risultati, sebbene la questione è dibattuta, portano alla conclusione che negli esseri umani l’emivita sia di circa 12 ore anche se la vita attiva è stimata a circa 24-32 ore. Di conseguenza, sono nate due scuole di pensiero riguardo al timing di assunzione di questa molecola, complice anche la totale mancanza di linee guida cliniche sicure/certe. La prima scuola di pensiero, la più classica, vede la dose giornaliera di Ibutamoren assunta in un’unica somministrazione serale, lontano dall’ultimo pasto prima di dormire. La seconda scuola di pensiero, invece, opta per uno schema di assunzione multiplo, generalmente due assunzioni di pari entità, separate da almeno 12 ore l’una dall’altra. Solitamente, la prima dose viene assunta al mattino appena svegli mentre la seconda la sera prima di dormire. Entrambe le assunzioni sono da preferire lontano dai pasti onde evitare possibili riduzioni e/o alterazioni d’efficacia della molecola.

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CJC-1295

Come accennato in precedenza, la combinazione di Ibutamoren con GHRH (growth hormone-releasing hormone) incrementa notevolmente la secrezione di GH rispetto ai singoli composti assunti da soli avendo vie di interazione recettoriale diverse che diventano complementari con la co-somministrazione. Infatti, l’MK-677 è solitamente abbinato a due peptidi secretagoghi del GH analoghi del GHRH, la Sermorelina Acetato e il CJC-1295 (noto anche come DAC:GRF). Entrambe le molecole, data la loro natura peptidica, vengono somministrati per via sottocutanea. Si noti che il CJC-1295 ha un’emivita stimata di circa 6-8 giorni nell’uomo, e ha mostrato dopo una singola iniezione, sempre in soggetti umani, di aumentare i livelli plasmatici di GH da 2 a 10 volte per 6 o più giorni e i livelli plasmatici di IGF-1 da 1,5 a 3 volte da 9 a 11 giorni.[50] Con dosi multiple di CJC-1295, i livelli di IGF-1 sono rimasti elevati negli umani per un massimo di 28 giorni.[50]

Per concludere, l’Ibutamoren è senz’altro una molecola interessante, specie nei periodi “Bulk”, dato il suo impatto sull’appetito che risulterebbe al quanto difficile da gestire durante un deficit calorico (utilizzo di anoressizzanti a parte), in specie in quei casi dove l’acquisto del hGH risulta limitato o impossibilitato. Il potenziale utilizzatore dovrebbe cominciare ad assumere l’MK-677 al dosaggio minimo efficace (10mg/die) per poi testarne la risposta generale e solo dopo riscontro positivo, nel caso, aumentare la dose (al momento non è consigliabile un incremento oltre gli 0,8mg/Kg e per un tempo non più lungo di 12 settimane). L’uso concomitante di GDA (OTC o farmaceutici) potrebbe tamponare almeno in parte l’effetto negativo sulla sensibilità all’Insulina esplicato indirettamente dalla molecola per via dell’aumento in cronico dei livelli di GH e IGF-1.

Evitate assolutamente il “fai da te” o le indicazioni del “palestricolo” privo di qual si voglia nozione utile all’uso corretto di questa o altre molecole.

Gabriel Bellizzi

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  43. Teichman, Sam L.; Neale, Ann; Lawrence, Betty; Gagnon, Catherine; Castaigne, Jean-Paul; Frohman, Lawrence A. (2006). “Prolonged Stimulation of Growth Hormone (GH) and Insulin-Like Growth Factor I Secretion by CJC-1295, a Long-Acting Analog of GH-Releasing Hormone, in Healthy Adults”. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 91 (3): 799–805.
Effetti collaterali, Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

UNA META-ANALISI SUI TEMPI DI RECUPERO ORMONALE POST-AAS

 

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Quattro mesi dopo un ciclo di AAS, i livelli di LH e FSH che, come ben sappiamo, stimolano rispettivamente la biosintesi testicolare di Testosterone e la spermatogenesi, in media si ristabiliscono nei range fisiologici, ma questo parziale assestamento ormonale sembra non riflettersi proporzionalmente sulla sintesi di Testosterone. Ciò è emerso dai risultati di una meta-analisi che endocrinologi greci dell’Università di Ioannina hanno pubblicato nel 2017 su Sports Medicine.(1)

I ricercatori hanno raccolto ed esaminato per la loro meta-analisi 11 studi precedentemente pubblicati nei quali gli autori avevano determinato le concentrazioni di LH, FSH e Testosterone in poche decine di utilizzatori di AAS prima, durante e dopo il ciclo. Gli studi più datati utilizzati risalivano alla metà degli anni ’80.

Negli studi raccolti, i ricercatori hanno esaminato il recupero delle concentrazioni di FSH e LH 13-24 settimane dopo l’interruzione dell’uso di AAS. I ricercatori hanno anche esaminato il recupero dei livelli di Testosterone totale a 16 settimane dall’interruzione d’uso di AAS – non sono stati valutati i livelli di Testosterone libero e biodisponibile (somma del Testosterone libero e del Testosterone legato all’albumina).

I ricercatori hanno osservato un completo recupero delle concentrazioni di LH [vedi la figura seguente] e FSH.

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Tuttavia, questo parziale recupero ormonale non era correlato ad un ristabilimento dei livelli di Testosterone [vedi figura seguente]. I livelli di Testosterone totale non erano rientrati nei range fisiologici dopo quattro mesi dall’interruzione d’uso di AAS.

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I ricercatori, con una certa banalità espositiva, riportano che la presente meta-analisi ha mostrato che i livelli serici di gonadotropine e di Testosterone endogeno diminuivano durante un periodo di uso attivo di AAS negli atleti di sesso maschile. E continuano scrivendo che i livelli ormonali sono tornati gradualmente alla normalità, sebbene il Testosterone serico sia rimasto inferiore rispetto al basale per diverse settimane dopo l’uso di AAS. Inoltre, riportando altre banalità in modo non prettamente “completo”, i ricercatori hanno affermato che una revisione sistematica della letteratura ha rivelato che gli effetti dell’uso di AAS a lungo termine includono atrofia testicolare, ginecomastia e compromissione delle caratteristiche degli spermatozoi negli uomini, così come la clitoromegalia e l’irregolarità mestruale nelle donne, che possono influire sulla fertilità in entrambi i sessi. L’abuso di AAS ha effetti negativi, potenzialmente gravi sul lungo termine a livello del sistema riproduttivo e sulla salute generale degli utilizzatori; ulteriori azioni sono necessarie per gestire questo problema di salute pubblica globale, insieme all’educazione del pubblico, degli atleti, degli allenatori e degli operatori sanitari.

E’ corretto sottolineare che i casi presi in esame in questa meta-analisi non comprendevano l’applicazione di una corretta PCT al termine d’uso degli AAS. Di conseguenza, le risposte di recupero erano in linea con le capacità medie di riassetto dell’omeostasi ormonale senza alcun sostegno farmacologico iniziale. Si ricorda inoltre che la capacità di recupero è soggetta anche al tipo di molecola/e utilizzata/e durante il ciclo (vedi, per esempio, il Nandrolone).

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. https://doi.org/s40279-017-0709-z
Dimagranti/"Fat Burner", Endocrinologia, Integrazione OTC, Supplementazione farmacologica

MIGLIORARE LA BIODISPONIBILITA’ DEGLI AAS ORALI? DAL DMSO AGLI MCT.

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La bassa biodisponibilità degli AAS orali non metilati in C-17 ha sempre significato una limitazione nella loro applicazione. Dosaggi efficaci e costi correlati hanno di norma spinto atleti e Preparatori verso altre scelte qualora l’uso di un composto orale fosse stato preso in considerazione. Ovviamente, questa limitazione non interessa soltanto questa categoria di AAS orali, e infatti molti altri farmaci potrebbero vedere il loro impiego a dosaggi nettamente più contenuti se somministrati con apposite pratiche. Tuttavia, e dai tempi delle pubblicazioni di Dan Duchaine, scomparso ormai da diciotto anni, che siamo a conoscenza di alcuni metodi per aumentare la biodisponibilità di queste molecole. Queste pratiche di somministrazione vanno ben oltre il semplice, e a volte poco fruttuoso, consiglio di “assumerle a stomaco vuoto”. Senza dubbio, l’utilizzo del DMSO in gel o in soluzione con acqua (50/50) come veicolo per migliorare la biodisponibilità dei farmaci è il più interessante in quanto permette anche una applicazione topica in zone specifiche del corpo, aree nelle quali si trovano accumuli adiposi particolarmente ostici da ridurre e che possono essere trattati in modo più specifico usando determinate molecole veicolate attraverso il DMSO.

Dopo le dovute note introduttive ed aver catturato l’attenzione di alcuni di voi, posso proseguire con la mia disamina riguardante l’argomento chiave di quest’articolo, il DMSO come mezzo per migliorare la biodisponibilità dei farmaci e le loro possibilità applicative.

Ma cos’è il DMSO?

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Il Dimetilsolfossido (DMSO), noto anche come Metilsolfossido o Sulfinilbis(metano), è un composto organico appartenente alla categoria dei solfossidi, si tratta di un composto organosulfuro con formula (CH3) 2SO. A temperatura ambiente si presenta come un liquido incolore e inodore particolarmente igroscopico. Sebbene nella sua forma pura sia effettivamente privo di odore, campioni impuri di Dimetilsolfossido odorano fortemente di Dimetilsolfuro. Il DMSO è un solvente aprotico, miscibile con una vasta gamma di solventi, fra cui alcoli, eteri, chetoni, clorurati e aromatici. È inoltre miscibile in tutte le proporzioni con l’acqua. Essendo quindi un solvente aprotico polare, il DMSO scioglie sia i composti polari che quelli non polari. Il DMSO possiede una particolare e insolita proprietà di far percepire un sapore simile all’aglio agli individui la cui pelle entra in contatto con esso.(1)

Il Dimetilsolfossido è un sotto-prodotto della lavorazione della carta, frequentemente usato come solvente in chimica organica: in particolare il Dimetilsolfossido è un solvente particolarmente indicato per alchilazioni SN2. Per esempio è possibile alchilare l’indolo o i fenoli con alte rese utilizzando idrossido di potassio (KOH) come base.
Gli atomi di idrogeno metilici del DMSO presentano un debole carattere acido (pKa= 35) a causa dell’effetto stabilizzante degli anioni del gruppo solfossido.

Il Dimetilsolfossido è stato scoperto nel 1867, tuttavia non venne utilizzato commercialmente fino al termine della Seconda guerra mondiale. In aggiunta ai suoi utilizzi come solvente, sia in chimica organica, sia per applicazioni industriali (chimica dei polimeri, farmaci, prodotti agrochimici), il Dimetilsolfossido è anche un eccellente agente per la rimozione delle vernici da legno e da metallo, caratterizzato da un vantaggio in termini di sicurezza rispetto ad altre sostanze come il Nitrometano e il Diclorometano.

Il DMSO è utilizzato come ossidante nelle reazioni di ossidazione di Swern e nell’ossidazione di Pfitzner-Moffatt.

Il DMSO può anche essere impiegato come agente di lavaggio nell’industria elettronica e, nella sua forma deuterata (DMSO-d6), è un comune solvente utilizzato nelle analisi NMR, grazie alla sua capacità di dissolvere un gran numero di sostanze e alla bassa interferenza dei suoi segnali. (AV)

Il ricorso in campo medico al DMSO risale almeno al 1963 quando una squadra di ricercatori della “Scuola di Medicina dell’Università dell’Oregon” diretta da Stanley Jacob scoprì che tale sostanza era in grado di penetrare in profondità sotto la pelle e altre membrane senza danneggiarle, trasportando altre molecole all’interno del sistema biologico. Il Dimetilsolfossido viene quindi utilizzato per l’applicazione topica di prodotti farmaceutici, accanto ai suoi usi come analgesico locale, anti-infiammatorio ed antiossidante.

Quindi, il compianto Dan Duchaine non scoprì nulla di nuovo ma ebbe quella giusta dose di intuitività in grado di fargli sperimentare combinazioni “artigianali” tra farmaci orali, ridotti in polvere, con bassa biodisponibilità e una soluzione di DMSO e acqua (rapporto 1:1) per applicazioni topiche, soprattutto in quelle zone con depositi adiposi ostici da ridurre.

Adesso abbiamo appurato che il DMSO è un solvente naturale con l’interessante capacità di agire come trasportatore transdermico in modo estremamente efficace. Ma fatta questa constatazione, come dosare correttamente i componenti di questo mix per applicazioni topiche?

DMSO nella pratica

Come accennato precedentemente, per prima cosa il DMSO (al 99,9%) va diluito con acqua in soluzione 50/50 dal momento che il Dimetilsolfossido puro sarebbe troppo irritante per la pelle. È importante utilizzare DMSO farmaceutico (puro) e non di tipo industriale, che avrà una buona dose di impurità. Il quantitativo di DMSO deve essere calcolato in base al quantitativo di principio attivo (addizionato alle compresse) che si vuole utilizzare. Il rapporto tra DMSO e compresse/mg di AAS è di 1ml ogni 10mg. Un semplice e rapido esempio può essere fatto con il Metenolone Acetato: la dose per somministrazione topica efficace risulta essere di 20-25mg. Una volta sbriciolate finemente le compresse contenti tale dosaggio si miscelano con la soluzione DMSO/Acqua composta da 2ml di Dimetilsolfossido e 2ml d’acqua. Una volta miscelata la polvere e la soluzione DMSO/Acqua essa va applicata nella zona desiderata (es. zona ombelicale). Dal momento che si tratta di una soluzione ben poco densa, è utile applicare una pellicola in modo da evitare dispersioni del preparato applicato. In fine, l’applicazione va tenuta per circa quaranta minuti, onde garantire un ottimale assorbimento del principio attivo. Questo trattamento viene generalmente eseguito da una a tre volte al giorno in base anche al numero delle aree da trattare. In alternativa alla soluzione con acqua è possibile utilizzata il DMSO in gel, ma è generalmente più difficile da reperire.

Riassunto pratico della procedura:

  • Miscelare il DMSO con acqua in rapporto 1:1 (es. 2ml/2ml)

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  • Sbriciolare un quantitativo di compresse mantenendo un rapporto mg/ml di DMSO pari a 1ml ogni 10mg.

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  •  Una volta sbriciolate finemente le compresse miscelarle con la soluzione DMSO/Acqua.

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  • Aspirare la miscela ottenuta con una siringa e applicare il contenuto direttamente sulla superfice cutanea della zona da trattare applicando una pellicola per impedire alla soluzione di disperdersi dall’area di applicazione.

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Per il trattamento delle adiposità localizzate con AAS miscelati alla soluzione di DMSO, oltre al Metenolone Acetato viene utilizzato il Mesterolone ed il Trenbolone Acetato (in polvere). Alcuni hanno realizzato dei mix topici rassomiglianti al Helios contenenti Clenbuterolo, Chetotifene, Yohimbina e Triiodotironina (T3). Oltre a questo tipo di applicazione, la soluzione con DMSO è stata usata semplicemente per aumentare la biodisponibilità di alcuni AAS non metilati in C-17 come, ad esempio, il Furazabol (noto anche come Androfurazanolo).

Vi sono alcuni effetti avversi derivanti dall’uso del DMSO. Dal momento che il Dimetilsolfossido è un trasportatore molto efficaci capace di veicolare attraverso la pelle qualsiasi struttura con un peso molecolare abbastanza ridotto, gli utilizzatori devono essere cauti e premurarsi di pulire a fondo la l’epidermide che verrà a contatto con la soluzione prima dell’applicazione, e prestare particolare attenzione a ciò che entrerà in contatto con quella specifica area nelle ore immediatamente successive. Alcuni utilizzatori tengono la zona protetta con una pellicola in modo da proteggere la pelle da eventuali contaminanti. Gli utilizzatori di DMSO segnalano frequentemente effetti collaterali minori come prurito o bruciore da eruzione cutanee nel sito di applicazione, spesso dipendenti dalla scorretta diluizione del DMSO con l’acqua. Pat Arnold una volta aveva suggerito la possibilità di diluire il DMSO con circa il 5-10% di isopropile . L’alcol agisce come un carrier similmente al DMSO, ma evapora rapidamente dopo l’applicazione lasciando sulla pelle una lieve patina, dovuta al minor dosaggio necessario, di DMSO. Per quelli molto sensibili al Dimetilsolfossido, questa miscela può consentire un ridotto tasso di irritazione o, comunque, un grado di questa decisamente più contenuto proprio per la minore quantità di DMSO necessaria.

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Acido Desossicolico

In conclusione, questa pratica può risultare vantaggiosa nel trattamento delle adiposità localizzate, sebbene esistano soluzioni iniettabili per mesoterapia con un grado di efficacia maggiore (vedi, per esempio, l’Acido Desossicolico iniettabile).

 

MCT

Per il miglioramento della biodisponibilità degli AAS orali, oltre all’assunzione di Naringina o Caffeina, è possibile miscelare le compresse in polvere con dell’olio MCT in modo da veicolarne l’assorbimento attraverso i vasi linfatici intestinali così come avviene per il Testosterone Undecanoato orale (Andriol). E su questo punto è utile aprire una parentesi.

La questione dell’assunzione di AAS orali in concomitanza con pasti a contenuto lipidico significativo e loro biodisponibilità è tanto semplice da trattare quanto soggetta a variabili che definirei di “vantaggio”. In passato citai spesso quanto riportato sul “Anabolic Steroids and Sports Volume II” (2), sul quale veniva riportato come l’assunzione di un AAS per via orale con un pasto poteva determinare una riduzione della su biodisponibilità a causa della natura liposolubile degli ormoni steroidei, che permette ad una parte del farmaco di sciogliersi con i grassi alimentari non digeriti, riducendo il suo assorbimento dal tratto gastrointestinale. Ad una attenta analisi della questione emerge che la possibilità che ciò avvenga in percentuali significative è legata alla quantità totale dei grassi nel pasto e che se questi non sono presenti in quantità elevate la loro presenza può favorire l’assorbimento degli AAS attraverso i vasi linfatici intestinali baipassando la deattivazione epatica di primo passaggio. Ovviamente, la percentuale di AAS che ipoteticamente potrebbe essere soggetta ad una celere espulsione per via dei grassi non digeriti è con tutta probabilità quanto meno discutibile. Esiste un interessante studio del 2016 (3) nel quale neonati operati per cardiopatia congenita e divisi in tre coorti da cinque soggetti sono stati sottoposti a trattamento post-operatorio con Oxandrolone. Ad un gruppo è stato somministrato il farmaco attraverso una soluzione acquosa 0,1 mg / kg / giorno, ad un altro attraverso una soluzione acquosa 0,2 mg / kg / giorno mentre al terzo gruppo è stato somministrato in una soluzione a base di olio di Trigliceride a Catena Media (MCT ) 0,1 mg / kg / giorno. Il gruppo trattato con la soluzione Oxandrolone+MCT ha mostrato il più basso calo di peso per età suggerendo una migliore biodisponibilità di questa preparazione.

Per conclude questa breve parentesi, si potrebbe affermare che gli AAS metilati in C-17 assunti con una quota di lipidi di circa il 20% o più la composizione del pasto potrebbero venire ad una certa loro percentuale assorbiti a livello dei vasi linfatici intestinali sgravando in modo parziale il loro impatto sul fegato, almeno per quanto riguarda i processi di de-attivazione di primo passaggio da parte del parenchima epatico. Ricordatevi, però, che la molecola verrà comunque processata a livello epatico causando stress a quest’organo. Per quanto riguarda gli AAS non metilati, è palese che il vantaggio sul incremento della loro biodisponibilità per via di questa pratica sia di interesse maggiore.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. Novak, K. M., ed. (2002). Drug Facts and Comparisons (56th ed.). St. Louis, Missouri: Wolters Kluwer Health. p. 619.
  2. Anabolic Steroids and Sports Volume II. James E. Wright. Sports Science Consultants, Natick, MA 1982.
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27257953
Alimentazione, Dimagranti/"Fat Burner", Endocrinologia, Integrazione OTC

PROPOLI E SENSIBILITA’ ALL’INSULINA

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Da quanto emerso attraverso uno studio effettuato dai ricercatori dell’Università di Ahvaz Jundishapur (Iran), l’assunzione giornaliera di Propoli da parte di soggetti con diabete di tipo II causa un miglioramento della loro sensibilità all’Insulina e una consequenziale riduzione dei livelli ematici del peptide. I ricercatori hanno affermato che l’effetto è così forte che l’integrazione con Propoli in questi soggetti può ridurre significativamente il rischio di complicanze legate alla patologia.(1)

Per l’esperimento, della durata di 90 giorni, i ricercatori hanno reclutato un centinaio di soggetti con diabete di tipo II. I soggetti non erano trattati con una terapia ipoglicemizzante a base di Insulina e non erano allergici ai prodotti dell’apicoltura.

A metà dei soggetti presi in esame sono state fatte assumere giornalmente capsule contenenti un placebo. All’altra metà dei soggetti è stata fatta assumere una capsula contenete 500mg di Propoli due volte al giorno (1g di Propoli/die).

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I ricercatori hanno usato un prodotto dell’azienda iraniana Shahdine Golha.

La supplementazione con il Propoli ha migliorato la sensibilità all’Insulina dei soggetti trattati.

Nel gruppo sperimentale, i livelli ematici di Insulina sono diminuiti del 45%. Inoltre, dopo che questi soggetti avevano assunto Propoli per 90 giorni, la concentrazione di emoglobina glicata A1c (HbA1c) era diminuita dello 0,98%. Come certamente saprete, emoglobina glicata A1c è una forma di emoglobina usata principalmente per identificare la concentrazione plasmatica media del glucosio per un lungo periodo di tempo. Viene prodotta in una reazione non-enzimatica a seguito dell’esposizione della normale emoglobina al glucosio plasmatico.

Tale diminuzione riduce il rischio di complicanze legate al diabete del 21%.

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Nei soggetti del gruppo placebo, l’eGFR (acronimo di “Estimated Glomerular Filtration Rate”; velocità di filtrazione glomerulare) era diminuito del 20,7%. L’eGFR indica il tasso di filtrazione glomerulare, cioè la velocità con cui il sangue viene filtrato (e ripulito) dai reni. Ciò significa che la funzione renale dei soggetti del gruppo placebo era peggiorata. Questa diminuzione era assente nei soggetti che avevano assunto il Propoli.

Secondo i ricercatori, un possibile meccanismo di azione del Propoli è la riduzione della produzione di fattori infiammatori come il TNF-alfa e – in misura minore – del CRP.

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E’ interessante notare come molecole che hanno mostrato un certo effetto sulla insulino sensibilità , come l’Acido Clorogenico, posseggano struttura chimica simile a quella Estere Feniletilico dell’Acido Caffeico [CAPE], probabilmente la sostanza bioattiva più importante del Propoli. È molto probabile che queste sostanze condividano il meccanismo d’azione.

 

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. https://doi.org/10.1038/s41598-019-43838-8
Effetti collaterali, Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

CASO STUDIO: DISFONIA AAS-INDOTTA E SUE CONSEGUENZE SUL LUNGO TERMINE IN UNA BODYBUILDER

Sugli effetti dell’utilizzo di AAS sul lungo termine in soggetti di sesso femminile, ad oggi, sappiamo relativamente poco. Siamo pienamente a conoscenza del fatto che un uso di questa classe di farmaci nelle donne possa portare come conseguenza ad effetti virilizzanti di diverso tipo e entità. Un interessante caso studio realizzato da due medici ORL canadesi, Yael Bensoussan e Jennifer Anderson, dell’Università di Toronto, pubblicato sul Clinical Case Reports, ci offre la possibilità di analizzare la disfonia AAS-indotta e i sui risvolti nel lungo termine in una atleta. (1)

Il soggetto preso in esame nell’articolo di Yael Bensoussan e Jennifer Anderson è una Bodybuilder la quale aveva 27 anni nel 1998. In quell’anno aveva partecipato a una competizione e, per prepararvisi, aveva usato, secondo quanto da lei riportato, 50mg di Nandrolone Decanoato a settimana per 6 settimane.

Due mesi dopo l’inizio della somministrazione di Nandrolone, la voce della bodybuilder era gradualmente divenuta più bassa e roca. Sebbene abbia rinunciato all’uso di altri farmaci nella sua preparazione, l’alterazione del tono vocale risultò permanente. La terapia applicata per trattare l’alterazione della voce, volta quindi a ripristinare una tonalità vocale più alta e più femminile, non risultò efficace.

Il soggetto in questione, come conseguenza di questa alterazione, perse il lavoro perché la gente pensava che fosse un uomo. Contemporaneamente aveva detto addio al Bodybuilding.

Sempre nel 1998 contattò contattato dei medici specialisti, i quali decisero di operare sulla laringe. L’operazione ebbe esito positivo dal momento che la voce della donna tornò ad essere più alta e più femminile. Ma dieci anni dopo la ex Bodybuilder divenne afona. Si era verificata una atrofia delle corde vocali.

Tredici anni dopo la prima operazione, i medici intervenivano chirurgicamente una seconda volta, e di nuovo con successo.

I ricercatori non conoscono il motivo per il quale sia comparsa dell’afonia nella donna. Essa riferì di sentirsi cronicamente stanca e successivi esami ematici mostrarono livelli di Testosterone libero marcatamente bassi. Apparentemente, gli squilibri nella funzionalità dell’Asse HPG dovuti al passato uso di AAS da parte della donna non erano stati trattati e risolti con conseguente mantenimento di livelli bassi di Testosterone cronicizzatisi con il passare degli anni (riduzione ormonale età correlata). Tale circostanza (alterazione a lungo termine del HPTA) si può osservare anche negli ex abusatori di AAS di sesso maschile.

Appurato lo stato ormonale della paziente, i medici le prescrissero una terapia ormonale sostitutiva che risolse lo stato di fatica cronica.

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I medici hanno ipotizzato che la possibile causa dell’afonia potrebbe essere ricondotta al livello di Testosterone anormalmente basso della donna il quale ha portato ad una atrofia delle corde vocali. Questa risposta avversa non trova però molto riscontro nell’osservazione di soggetti di sesso maschile con ipogonadismo AAS-dipendente non trattato. Il fatto che non esistano casi studio specifici che abbiano analizzato questo aspetto in tali soggetti, e la presenza di un dimorfismo sessuale di risposta ormonale, fanno si che questa ipotesi rimanga una possibilità plausibile.

Gli autori di questo caso studio affermano che, per quanto ne sanno, il loro è il primo rapporto sugli effetti degli AAS sulla voce di un soggetto di sesso femminile e sulla loro evoluzione in un periodo di 20 anni. Questi cambiamenti sono clinicamente rilevanti dal momento che sono difficili da trattare e pertanto dovrebbe essere comunicato ai soggetti che usano AAS o a coloro che sono sottoposti ad una terapia con androgeni.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. https://doi.org/10.1002/ccr3.2084
Anti-estrogeni, Endocrinologia, Inibitore della Aromatasi, Integrazione OTC

Isoflavoni sintetici e inibizione dell’Aromatasi

Alcuni integratori che dovrebbero aumentare i livelli di Testosterone contengono gli isoflavoni sintetici Methoxyisoflavone e Ipriflavone. Questi due composti potrebbero avere qualche concreto potenziale, o per lo meno questo è quanto emerso da uno studio in vitro svolto da ricercatori italiani, associati alla Federazione Medico Sportiva Italiana, e i cui risultati sono stati pubblicati sul Drug Testing & Analysis.(1) Secondo i ricercatori, sia il Methoxyisoflavone che l’Ipriflavone inibiscono l’Enzima Aromatasi che, come ben sappiamo, converte il Testosterone in Estradiolo.

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L’Ipriflavone e il Methoxyisoflavone sono isoflavoni sintetici. Furono sintetizzati nel secolo scorso da parte di chimici dell’Europa dell’Est, i quali erano intenzionati a creare nuovi agenti anabolizzanti mediante la modifica strutturale degli isoflavoni come la Daidzeina, un fitoestrogeno della Soia.

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Gli isoflavoni sintetici non ebbero il successo sperato nell’applicazione farmacologica, ma hanno comunque preso piede come integratori alimentari per lo sport.

L’Ipriflavone e il Methoxyisoflavone hanno un azione inibitoria su alcuni enzimi della famiglia del citocromo P450 come il CYP1A2 e il CYP2C9. Questo è il motivo per cui i ricercatori italiani si sono chiesti se i due isoflavoni sintetici avessero potuto inibire l’azione dell’Enzima Aromatasi. L’Enzima Aromatasi, proprio come il CYP1A2 e il CYP2C9, fa parte della famiglia del citocromo P450.

Se così fosse, allora l’Ipriflavone e il Methoxyisoflavone potrebbero essere inseriti nella lista delle sostanze dopanti, insieme ad inibitori dell’Aromatasi di sintesi tra i quali troviamo l’Anastrozolo e il Letrozolo. Come risaputo, gli inibitori dell’Aromatasi possono aumentare i livelli di Testosterone attraverso due vie principali:

  • la riduzione della conversione del Testosterone in Estradiolo e riduzione delle SHBG con conseguente miglioramento dei livelli complessivi dell’androgeno (sia totale che bioattivo) e della Testosterone:Estradiolo ratio;
  • attraverso la riduzione dei livelli di Estradiolo e il feedback positivo a livello ipotalamico con aumento del rilascio di GnRH e conseguente aumento di LH e incremento della biosintesi testicolare di Testosterone.

E’ scontato sottolineare che ciò ha come potenziale conseguenza il miglioramento delle prestazioni.

I ricercatori hanno svolto l’esperimento in vitro osservando, in presenza di Testosterone e Aromatasi, se l’Ipriflavone, il Methoxyisoflavone e altri composti simili avessero la capacità di bloccare il processo enzimatico di conversione del Testosterone in Estradiolo.

L’Ipriflavone e il Methoxyisoflavone hanno mostrato di causare l’inibizione della conversione del Testosterone in Estradiolo. Entrambi i composti bloccavano l’azione dell’Enzima Aromatasi. Anche la Daidzeina ha mostrato di poterlo fare, ma in misura molto minore. L’effetto anti-estrogenico dell’Ipriflavone e del Methoxyisoflavone (IN VITRO) è risultato essere simile a quello dell’Anastrozolo.

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Quando i ricercatori hanno calcolato il Ki del Methoxyisoflavone e dell’Ipriflavone sulla base dei loro test, hanno visto che era uguale al Ki degli inibitori dell’aromatasi farmacologici.

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I ricercatori scrivono che i risultati ottenuti nel loro modello in vitro mostrano, nella gamma di concentrazioni considerate, che il Methoxyisoflavone e l’Ipriflavone hanno un potenziale di inibizione dell’aromatasi simile a quello del Formestano, dell’Anastrozolo e dell’Amminoglutetimmide. Quei farmaci [sono] usati nella terapia antitumorale e banditi dalla WADA per i loro effetti sulla steroidogenesi (l’Amminoglutetimide per particolarità differenti sulla steroidogenesi NdR).

Chiaramente, i risultati presentati non sono sufficienti per esprimere un’opinione finale sulla possibilità di includere gli isoflavoni sintetici nella lista delle sostanze dopanti redatta dalla WADA, dal momento che l’entità effettiva dei loro effetti in vivo sarebbe certamente modulata dalle loro proprietà farmacocinetiche, e specialmente dalla loro bassa biodisponibilità.

Tuttavia, i ricercatori ritengono che il loro monitoraggio possa ancora essere utile nell’analisi del controllo antidoping, considerando anche le alte dosi raccomandate per gli isoflavoni sintetici negli integratori alimentari.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. http://dx.doi.org/10.1002/dta.2482
Endocrinologia, SARM, Supplementazione farmacologica

SARM MK-4541 E SUOI EFFETTI

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MK-4541

Nel secondo decennio del corrente secolo, il dipartimento di ricerca del colosso farmaceutico Merck ha svolto una serie di studi su un SARM steroideo con attività antagonista del recettore androgeno nella Prostata, capacità induttive dell’apoptosi delle cellule cancerose della ghiandola e con capacità miotropiche e di aumento della forza. (1)

Nel 2014, i ricercatori della Merck pubblicarono un articolo sul Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology nel quale descrissero i risultati di esperimenti in vitro e su animali trattati con un nuovo SARM steroideo.(2)

Quel SARM steroideo è stato chiamato MK-4541. Strutturalmente è un 4-azosteroide, , come la Finasteride e la Dutasteride. I ricercatori hanno individuato l’MK-4541 durante l’esame di tremila sostanze potenzialmente interessanti.

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La Merck sta cercando nuovi farmaci per il trattamento del cancro alla Prostata androgeno-sensibile. Ad d’oggi, il trattamento dei pazienti affetti da cancro alla Prostata fa ancora molto affidamento sugli antiandrogeni come la Bicalutamide, con seguente marcato calo dell’attività androgena nel paziente in cura. La Bicalutamide si lega al AR in modo tale che gli ormoni target non possano più farlo, ma senza induzione di segnale tipico dell’ormone legante. La Bicalutamide, quindi, blocca l’attivazione del recettore degli androgeni.

La ricerca su composti antiandrogeni con attività antagonista al livello dei AR del cellule cancerose prostatiche e attività androgeno-agonista sui recettori androgeni delle altre cellule è tutt’ora in essere. L’MK-4541 potrebbe essere un nuovo di questi nuovi antiandrogeni. La Merck scoprì che, in vitro, l’MK-4541 attivava l’enzima suicida della caspasi-3 nelle cellule del cancro alla Prostata.

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Negli studi sugli animali, in cui ai ratti è stato somministrato l’MK-4541, il SARM ha ridotto le dimensioni della Prostata e le vescicole seminali in misura maggiore rispetto alla Bicalutamide. La Bicalutamide ha ridotto la massa muscolare, l’MK-4541 l’ha preservata.

Nel 2016, la Merck, di nuovo sul Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, ha pubblicato più dati a riguardo del MK-4541. Ad esempio, i ricercatori hanno spiegato come impiantando cellule del cancro alla Prostata in animali da laboratorio si è osservata una inibizione della crescita tumorale sia con l’uso della Bicalutamide che del MK-4541.

In questo studio, i ricercatori hanno somministrato l’MK-4541 a ratti castrati e hanno osservato che il SARM causava un aumento della massa magra [in questo caso: sia la massa muscolare che la massa ossea] e della forza. Se i topi fossero stati esseri umani di 80Kg, la dose giornaliera di MK-4541 somministrata avrebbe dovuto essere di 400mg.

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Questa dose ha ridotto i livelli di Testosterone nei topi intatti (non castrati). L’effetto riportato nel seguente grafico non è statisticamente significativo, ma la tendenza a tale risposta è innegabile. Dosi più elevate di MK-4541 hanno indotto una riduzione statisticamente significativa dei livelli di Testosterone.

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L’MK-4541 è un SARM che esibisce un’attività farmacologica unica, inclusa l’inibizione del tumore alla Prostata. Come si è potuto constatare, l’MK-4541 ha inibito la crescita del tumore prostatico androgeno-dipendente con la stessa efficacia riscontrata con il Bicalutamide.

È importante sottolineare che l’MK-4541 ha anche aumentato la massa magra e la funzione dei muscoli scheletrici, nonché i livelli di attività generale durante il ciclo di veglia nei topi adulti castrati, pur mantenendo l’attività normale e la composizione corporea nei roditori intatti (non castrati). Pertanto, l’MK-4541 è un candidato interessante e promettente per i test clinici per il trattamento del cancro alla Prostata.

Ci si domanda se il dipartimento di ricerca della Merck abbia continuato il progetto di ricerca sul MK-4541. Certo è che le dosi richieste per ottenere potenziali effetti biologici negli esseri umani sono molto elevate, e l’effetto mostrato sui topi sani trattati non è promettente per un suo uso monoterapico a fini del miglioramento delle prestazioni…

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2016.04.007
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24565564
Alimentazione, Anti-estrogeni, Endocrinologia, SERM

AGEs E ATTIVITA’ ESTROGENICA.

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Sembra esistere un legame tra, da un lato, il consumo di alimenti trasformati e, dall’altro, l’azione estrogenica tissutale. Ricercatori della Medical University of South Carolina hanno parlato di ciò sul Breast Cancer Research and Treatment. Il loro studio è interessante per le donne con una forma di cancro al seno estradiolo-sensibile e per chiunque, per qualsiasi motivo, voglia ridurre l’azione tissutale estrogenica nel proprio corpo.(1) Gli AGE fanno parte dell’equazione per raggiungere lo scopo.

Gli AGE (Advanced Glycation End-product; in italiano prodotto finale della glicazione avanzata) sono il risultato di una catena di reazioni chimiche successive alla reazione di glicazione iniziale. In breve, si tratta di proteine o lipidi che diventano glicati a seguito dell’esposizione agli zuccheri.(2)

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Prodotti intermedi sono conosciuti come il riarrangiamento di Amadori, la base di Schiff e i prodotti di Maillard, chiamati così dai ricercatori che per primi li hanno descritti. La letteratura è ancora indecisa sull’applicare questa terminologia. Per esempio i prodotti della reazione di Maillard sono talvolta considerati prodotti intermedi talvolta prodotti finali. Gli effetti collaterali generati nei passaggi intermedi da agenti ossidanti (come il perossido di idrogeno), e non (come le proteine amiloidi beta).(3) Il termine glicosilazione è talvolta usato per glicazione in letteratura, di solito come glicosilazione non enzimatica.

Gli AGE si trovano sulle superfici dorate o abbrustolite di cibi fritti o grigliati, ed anche sulla crosta del pane. Oltre al colore, gli AGE conferiscono agli alimenti cotti anche il sapore caratteristico, tipico dei prodotti da forno.

Con la dieta moderna e l’utilizzo di prodotti industriali consumiamo più AGE di quanto accadeva anni fa, alcune aziende alimentari trasformano eccessivamente alcuni alimenti o aggiungono AGE artificiali per esaltare il sapore dei propri prodotti.

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Furosina  

Solo nel latte sono previsti dei limiti, la legge italiana fissa infatti in 8,6 mg/100 g di proteine il limite di Furosina presente nel latte crudo e pastorizzato, ed in 12 mg/100 g di proteine il limite per i formaggi freschi a pasta filata. Nella pasta alimentare secca sono presenti gli AGE (Furosina; ε-furoilmetil-lisina ) da quando è stato introdotto il metodo d’essiccazione ad alta temperatura (HT) ed l’essiccazione ad altissima temperatura (VHT). La legge non è ancora stata aggiornata come per il latte.

I prodotti finali di glicazione avanzata (AGE), noti anche come glicotossine, sono un gruppo eterogeneo di composti altamente ossidanti con un significato patogenetico nel diabete e in molte altre malattie croniche.(4)

La formazione di AGE è una parte del normale metabolismo, ma se si raggiungono livelli eccessivamente alti di AGE nella circolazione ematica e, quindi, nei tessuti possono diventare patogeni. Gli effetti patologici degli AGE sono legati alla loro capacità di promuovere lo stress ossidativo e l’infiammazione legandosi con i recettori della superficie cellulare o reticolazione con proteine del corpo, alterando la loro struttura e funzione.(5)(6) Gli AGE si formano anche endogenamente in condizioni, per esempio, di glicemia cronicamente alta.

I ricercatori della Medical University of South Carolina volevano scoprire se gli AGE potessero avere un ruolo nello sviluppo del cancro al seno, e per farlo hanno preso in esame un campioni di donne con tale patologia. I ricercatori hanno scoperto che c’erano più AGE nel sangue nelle donne con tumori più sviluppati e quindi più pericolosi rispetto alle donne con tumori meno sviluppati, e quindi meno pericolosi [in basso a sinistra].

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I ricercatori hanno anche rilevato livelli più alti di AGE nelle donne con una forma di carcinoma mammario Estradiolo-sensibile rispetto alle donne con un tumore al seno non sensibile all’Estradiolo [in alto a destra]. Questo suggerisce che possa esistere una correlazione tra AGE, cancro della mammella ed Estradiolo.

I ricercatori hanno quindi iniziato a svolgere esperimenti in vitro con cellule del cancro al seno estradiolo-sensibile. Se queste cellule venivano esposte agli AGE, il recettore dell’Estradiolo veniva attivato [in basso a destra]. L’Estradiolo attiva molecole di segnale come Akt ed Erk nelle cellule, e gli AGE sembrano fare la stessa cosa. Sembrerebbe quindi che gli AGE mimino l’effetto dell’Estradiolo.

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Come risaputo, gli oncologi utilizzano i SERM, che impediscono all’Estradiolo di legarsi ed attivare il recettore bersaglio, nel tentativo di bloccare o rallentare la crescita dei tumori al seno Estradiolo-sensibili. Più AGE circolano nel flusso ematico, e meno efficace risulta questo approccio terapeutico, almeno da quanto emerso dai dati raccolti dai ricercatori che hanno esposto le cellule tumorali in vitro al Tamoxifene e agli AGE.

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Quanto scoperto dai ricercatori è ovviamente molto interessante, anche perché le concentrazioni di AGE con le quali sono stati svolti gli esperimenti in vitro sono pressoché uguali alle concentrazioni riscontrabili nel corpo di un soggetto nella media. Appurato ciò, come ridurre i livelli di AGE?

Ridurre fortemente o eliminare gli alimenti processati e mantenere una glicemia basale entro gli 80-90mg/dL sono le pratiche primarie per causare una sensibile riduzione degli AGE. Nello specifico dello studio qui trattato, i ricercatori hanno sottoposto un gruppo di donne obese, trattate per la cura del cancro al seno, ad una alimentazione più salutare e a regolare esercizio fisico per 11 settimane. Il loro approccio – come camminare per 30 minuti al giorno – sebbene blando è risultato efficace come mostrato nella figura seguente.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. https://doi.org/10.1007/s10549-018-4992-7
  2. Goldin, Alison; Beckman, Joshua A.; Schmidt, Ann Marie; Creager, Mark A. (2006). “American Heart Association”. Circulation. 114 (6): 597–605. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.621854. PMID 16894049. Retrieved 5 May 2016
  3. Miyata T, Oda O, Inagi R, Iida Y, Araki N, Yamada N, Horiuchi S, Taniguchi N, Maeda K, Kinoshita T, beta 2-Microglobulin modified with advanced glycation end products is a major component of hemodialysis-associated amyloidosis, in The Journal of Clinical Investigation, vol. 92, nº 3, settembre 1993, pp. 1243–52.
  4. Ulrich P, Cerami A. Glicazione proteica, diabete e invecchiamento. Rec Prog Prog prog. 2001; 56 : 1-21.
  5. Eble AS, Thorpe SR, Baynes JW. Glicosilazione non enzimatica e cross-linking glucosio-dipendente delle proteine. J Biol Chem. 1983; 258 : 9406-9412. [ PubMed ]
  6. Vlassara H. Il recettore AGE nella patogenesi delle complicanze diabetiche. Diabete Metab Rev. 2001; 17 : 436-443.
Dimagranti/"Fat Burner", Endocrinologia, SARM, Supplementazione farmacologica

SARM S42 E SUOI EFFETTI POTENZIALE SULLA TERMOGENESI MITOCONDRIALE E L’IPERTROFIA MUSCOLARE

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Dei ricercatori giapponesi stanno lavorando su un nuovo SARM denominato S42. La sua formula strutturale è molto simile a quella dell’Estradiolo, tanto che può essere inserito benissimo tra i così detti SARM steroidei. Nonostante ciò, il suo potenziale, emerso attraverso studi in vitro e su topi, lo rende un composto senza dubbio interessante.(1)

I ricercatori hanno sintetizzato l’S42 durante la ricerca di molecole steroidee con spiccata azione sulla perdita di grasso. Durante questa ricerca sono stati analizzati 119 composti con proprietà interessanti sulla riduzione adiposa, ma il più promettente risultava essere l’S42 il quale mostrava di stimolare l’aumento della Termogenina (chiamata proteina disaccoppiante dai suoi scopritori e nota ora come proteina disaccoppiante 1, o UCP1)(2), una proteina disaccoppiante situata nei mitocondri del tessuto adiposo bruno (BAT), utilizzata per generare calore nella termogenesi non da brivido. Per conseguente ragionamento logico, l’S42 ha il potenziale di disperdere energia sotto forma di calore, almeno nel BAT (e sappiamo tutti quali sono i limiti di ciò).

In uno studio che i ricercatori, affiliati all’Università di Fukuoka, hanno pubblicato su Biochemistry and Biophysics Reports, sono state esposte cellule muscolari all’azione dell’S42.(3)

In questi test, l’S42 non ha portato ad un aumento dei AR, ma ha inibito le molecole di segnale catabolico e ha attivato le molecole di segnale anabolico. Ciò suggerisce che l’S42 non ha o ha pochi possibili effetti androgeni, ma può avere effetti anti-catabolici e anabolizzanti.

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Questi risultati diventano più interessanti se si prendono in considerazione i precedenti dati in vitro e sugli animali, che i ricercatori hanno pubblicato nel 2009.(4)

In vitro, l’S42 ha aumentato la produzione di UCP1. Come detto in precedenza, questo suggerisce che l’S42 ha il potenziale di aumentare la dispersione di energia sotto forma di calore. Allo stesso tempo, l’S42 ha mostrato di poter ridurre la produzione di PSA nelle cellule del cancro alla Prostata. Ciò potrebbe significare che l’S42 abbia una azione protettiva nei confronti del cancro alla Prostata.

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Tornando alla struttura della molecola, si potrebbe pensare che l’S42 sia non solo simile all’Estradiolo ma che abbia anche azione estrogenica. In realtà, la molecola ha mostrato di interagire con i AR. E quando i ricercatori hanno somministrato l’S42 per 3 settimane a topi castrati, la molecola ha causato un aumento delle dimensioni del muscolo levator ani. Un ulteriore prova del potenziale anabolizzante dell’S42.

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La dose più alta somministrata alle cavie rapportata ad un soggetto umano risulterebbe essere di circa 70-100mg/die.

Come si può vedere di seguito, l’S42 non ha avuto alcun effetto sulle dimensioni della Prostata.

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Sorprendentemente, l’S42 ha aumentato i livelli LH, forse a causa di una azione antagonista a livello ipotalamico, anche se non vi è, al momento, nulla risultante dagli altri studi che possa rendere questa ipotesi una certezza. La sostanza ha anche ridotto le concentrazioni di Trigliceridi nel sangue. L’S42 non ha avuto effetti avversi sui livelli di Colesterolo e di Insulina.

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I ricercatori, nella conclusione del loro recente lavoro, affermano di essere pronti alla sperimentazione umana.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2019.01.006
  2. Entrez Gene: UCP1 uncoupling protein 1 (mitochondrial, proton carrier), su ncbi.nlm.nih.gov.
  3. https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2019.01.006
  4. https://doi.org/10.1210/en.2009-0405
Effetti collaterali, Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

AAS E PROBLEMI MUSCOLO-TENDINEO-ARTICOLARI

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Come ben sappiamo, livelli bassi di Testosterone sono un fattore connesso alla riduzione della densità ossea e della sintesi di Collagene. Parimenti, siamo a conoscenza del fatto che dosi sovrafisiologiche di Testosterone possono causare un aumento della sistesi proteica di circa 50 volte, a seconda della dose e del tempo di esposizione, e della densità ossea. Ciò che spesso non si considera, sia per ignoranza che per via di una limitata comprensione del fattore in essere, è il fatto che dosaggi sovra fisiologici di Testosterone (>180mg/week) portano ad una riduzione della sintesi di Collagene ≥ 50% – percentuale variabile in relazione alla dose e alle risposte genotipiche e che può raggiungere l’80%, vale a dire un tasso di sintesi di Collagene di un soggetto anziano. Le fibre dei tendini sono composte per 3 parti da fibre di Collagene e da 1 parte di Elastina. Dato ciò, in condizione di esposizione a dosi sovrafisiologiche di Testosterone, le probabilità di comparsa di lesioni tendinee è maggiore dal momento che si viene a creare una condizione nella quale, facendo un esempio banale ma che rende perfettamente l’idea, l’atleta presenta considerevoli masse muscolari le cui estremità sono connesse a tendini di ridotte dimensioni e resistenza. Questo fattore, quindi, non è dovuto semplicemente ad una variazione del tasso ipertrofico dei due tessuti durante l’uso di AAS o alla marcata soppressione dei livelli estrogenici. Come spesso accade, anche in questo caso ci troviamo di fronte alla presenza di molteplici fattori.

Un AAS che può causare problemi connessi a quanto appena riportato, anche se con dinamica “paradossale”, è lo Stanozololo. Questo AAS aumenta la sintesi del Collagene ma non ne migliora la resistenza, rendendo i tendini soggetti comunque a possibili lesioni. In pratica, lo Stanozololo, aumenta marcatamente la sintesi di Collagene, ma ironicamente riduce l’integrità del cross-linking (formazione di legami incrociati) dello stesso, rendendo così il tendine molto più debole.

Nandrolone, Boldenone, Oxandrolone e Metenolone causano un aumento della sintesi di Collagene senza comprometterne la cross-linking diminuendo la possibilità di infortuni, la comparsa di infiammazioni tendinee e il dolore articolare:

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Nandrolone
  • Nandrolone (privo di esterificazione): la somministrazione di 1,25-2mg/kg a settimana (circa 100-160mg per un uomo di 80Kg) può portare ad un aumento dei livelli di Procollagene III del 270% in un lasso di tempo pari a 2-3 settimane. Il Procollagene III è un indicatore primario utilizzato per determinare il tasso di sintesi di Collagene.
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Boldenone
  • Boldenone (privo di esterificazione): la somministrazione di 2,25mg/Kg a settimana (circa 180mg per un uomo di 80Kg) può portare ad un aumento dei livelli di Procollagene III di circa il 340% in un lasso di tempo pari a 2-3 settimane.

 

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Metenolone
  • Metenolone (privo di esterificazione): la somministrazione di 3,6mg/kg a settimana (circa 288mg per un uomo di 80Kg) può aumentare la sintesi di Collagene di circa il 180% in un lasso di tempo pari a 2-3 settimane.

 

 

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Oxandrolone
  • Oxandrolone: la somministrazione di 0,5mg/Kg al giorno (circa 40mg per un uomo di 80Kg) può aumentare la sintesi di Collagene di circa il ≥50% in un lasso di tempo molto breve (1 settimana circa).

 

*Esistono oltre un centinaio di studi che documentano l’efficacia del Oxandrolone nel trattamento di pazienti che necessitano di rapidi aumenti nella sintesi di Collagene per migliorare i processi guaritivi.

Altri composti non-steroidei possono ovviamente essere aggiunti al fine di migliorare la risposta preventiva sugli infortuni muscolo-tendinei-articolari:

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  • hGH: la somministrazione di 6UI/die causa un aumento del tasso di deposizione di Collagene di circa il 250% in strutture di Collagene danneggiate. Questo effetto ha portato all’osservazione di un aumento della forza biomeccanica dei tendini danneggiati trattati con il peptide per via dell’aumento del deposito di Collagene nelle strutture tendinee. L’effetto del hGH sull’aumento della sintesi di Collagene è dose dipendente: ciò significa che la percentuale sopraesposta aumenta in relazione all’aumento della dose e che si può comunque ottenere un ottimo tasso di sintesi (media del +125%) con 3UI/die o 2UI/die (media del +83,3%) con una sensibile riduzione della comparsa di neuropatie (vedi sindrome del Tunnel Carpale).
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TB-500
  • TB-500: in seguito a stime di rapporto con il potenziale di deposito di Collagene dato dall’uso di hGH, la somministrazione di 4-5mg di Timosina beta–4 a settimana (per sei settimane seguite da una dose di mantenimento pari a 2-2,5mg ogni quattro settimane) potrebbe causare un aumento del tasso di deposito di Collagene di circa il 350-400%.

In conclusione, da quanto riportato, si può ben capire come l’inserimento dei suddetti composti possa garantire una considerevole prevenzione di infortuni muscolo-tendinei-articolari. Ovviamente, la scelta del composto e dei suoi dosaggi non dovrebbe tenere consto solo del suo potenziale sulla sintesi/deposito di Collagene. L’uso dell’Oxandrolone, per ovvi motivi legati al suo impatto a livello epatico e sui lipidi ematici, è una molecola che dovrebbe comunque essere usata in un lasso di tempo limitato (con una indicazione di massimo 8 settimane). Il Nandrolone, soprattutto a causa dei suoi effetti a livello cerebrale/SNC, sebbene le dosi utili sono tutto sommato contenute, non è ben tollerato da tutti e, consequenzialmente, il suo uso è pienamente funzionale solo su un numero limitato di persone. Il Boldenone, invece, risulta essere superiore al Nandrolone sotto l’aspetto della tollerabilità alla molecola ma, per via della sua azione sulla eritropoiesi di grado maggiore (sebbene non del tutto chiarito nell’uomo) rispetto ad altri AAS, il suo uso potrebbe essere problematico per i soggetti ipersensibili a questo effetto. Il Metenolone, nonostante presenti un tasso d’efficacia inferiore rispetto al Nandrolone e al Boldenone, risulta generalmente il composto con il più alto tasso di tollerabilità rispetto alle precedenti molecole, tollerabilità che ne permette un uso di basse su tempi medio-lunghi. L’uso del hGH, come detto in precedenza, può essere gestito con buoni risultati sotto l’aspetto del deposito di Collagene anche con un dosaggio giornaliero di 2-3UI; i problemi principali con il suo uso sono di natura economica dal momento che il dosaggio contenuto garantisce una limitata possibilità di comparsa di effetti collaterali legati alla molecola. In fine, il TB-500 sembrerebbe avere il potenziale maggiore sul deposito di Collagene sebbene le percentuali esposte siano piuttosto teoriche e la reperibilità della molecola non sia così semplice.

PS: E’ ovvio che i fattori quali livelli di infiammazione sistemica/riduzione delle concentrazioni di Cortisolo e livelli estrogenici devono essere comunque monitorati per far si che la prevenzione di infortuni e/o stati infiammatori tendineo-articolari sia “completa”.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti correlati: