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Ibutamoren Mesylato (MK-677)

L’Ibutamoren Mesylato (INN) [2-amino-2-methylN-[(2R)-1-(1-methylsulfonylspiro[2H-indole-3,4′-piperidine]-1′-yl)-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]propanamide] (codice nomi di sviluppo MK-677, MK-0677, L-163.191; tentativo di brand commerciale Oratrope) è un potente agonista selettivo,  non peptidico, a lunga durata d’azione del recettore GHSR1a (Growth Hormone Secretagogue Receptor) della Grelina con azione secretogena dell’Ormone della Crescita (GH) mimando la pulsatilità del rilascio di tale ormone.[1][2][3][4][5] È stato infatti dimostrato che l’Imbutamoren è in grado di aumenta la secrezione di GH e, consequenzialmente, del Fattore di Crescita Insulino-Simile-1 (IGF-1) in modo sostenuto senza influenzare sui livelli di Cortisolo.[6] Infatti, l’MK-677 venne sintetizzato nel 1995 dalla Merck proprio allo scopo terapeutico di ristabilire la pulsatilità del rilascio del GH in anziani e soggetti deficitari, anche in bambini con deficienza idiopatica del GH. [7]

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L’Ibutamoren, quindi, non è un SARM (Selective Androgen Receptor Modulators)! Nonostante diverse etichette commerciali tendano a spacciarlo come tale.

 

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Asse GH-IGF-1

L’Ibutamoren ha dimostrato di incrementare l’attività dell’Asse GH – IGF-1 e di aumentare la massa magra senza alterare la massa grassa totale o il grasso viscerale. Questa molecola è sotto osservazione come potenziale trattamento dei pazienti con livelli patologicamente bassi di GH, come nei bambini o negli anziani con deficit dell’Ormone della Crescita. [1] [8] [9] [10] Studi sull’uomo hanno dimostrato che aumenta sia la massa muscolare che la densità minerale ossea, [11] [12] il che lo rende una molecola d’uso potenziale nel trattamento della fragilità ossea negli anziani sebbene, ad oggi, l’Ibutamoren non ha dato riscontri molto significativi nella prevenzione delle fratture senili, nonostante miglioramenti sul turnover osseo con l’aumento dell’osteocalcina sono stati osservati, ed i livelli di IGF-1 e GH risultavano più elevati nei soggetti trattati. [13] [14] A partire da giugno 2017, l’Ibutamoren è nella fase preclinica di sviluppo per il trattamento della carenza dell’Ormone della Crescita. [1]

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Grelina

Dal momento che l’MK-677 è tutt’oggi un farmaco sperimentale, non è stata ancora approvata la sua commercializzazione per uso umano negli Stati Uniti ed in altri paesi. [1] Tuttavia, è attualmente utilizzato sperimentalmente da atleti di diverse discipline e in particolare da parte dei BodyBuilder. Poiché questa molecola imita chimicamente l’ormone Grelina, attraversa la barriera emato-encefalica e agisce anche come un neuropeptide a livello del Sistema Nervoso Centrale.[3][4][5][6] Secondo alcune recenti ricerche, vi è la preoccupazione che la sua lunga emivita possa stimolare eccessivamente i recettori della Grelina nel cervello e portare ad alcuni effetti collaterali mentali potenzialmente dannosi. [15] [16]

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GHRH

Come già accennato, l’Ibutamoren stimola la secrezione dell’Ormone della Crescita (GH) e aumenta i livelli del Fattore di Crescita Insulino-Simile -1 (IGF-1) legandosi ai recettori GHS-R1a della Grelina, analogamente al GHRP-6 (anche a livello degli effetti riscontrati) dal momento che il rilascio di GH in entrambi i casi è mediato dallo stesso recettore ipofisario e non vi è quindi alcun effetto cumulativo a livello secretorio quando le due molecole vengono co-somministrate (lo stesso vale per tutti i secretagoghi del GH che agiscono per questa via recettoriale); tale effetto si osserva invece quando l’Ibutamoren viene combinato con il GHRH, situazione in cui la secrezione di GH è significativamente più alta rispetto a quella ottenibile dai composti assunti singolarmente, ed è stato inoltre osservato un aumento della concentrazione di cAMP intracellulare. [17][18]

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I GHS-R si trovano in regioni del cervello deputate al controllo dell’appetito, del piacere, dell’umore, dei ritmi biologici, della memoria e della capacità cognitiva.[19]

Pertanto, l’utilizzatore potrebbe sperimentare un influenza su queste funzioni da parte dell’Ibutamoren. Tuttavia, almeno finora, gli studi clinici descrivono solo gli effetti dell’ibutamoren sull’appetito e, come previsto, egualmente alla grelina, l’ibutamoren ne causa un aumento.

Come ben sappiamo, GH e IGF-1, a loro volta, hanno un effetto sull’aumento della massa muscolare e della forza (vedi in particolare IGF-1) e sul grasso corporeo (vedi GH).[20][21]

In uno studio dove vennero presi in esame 24 uomini obesi sottoposti a due mesi di trattamento con Ibutamoren, si è osservato un aumento della massa magra e un interessante aumento temporaneo del metabolismo basale (BMR).[22]

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In uno studio condotto su otto volontari sani sottoposti ad un forte regime ipocalorico, la somministrazione di Ibutamoren ha causato un inversione della perdita di proteine strutturali del tessuto contrattile, effetto con potenziale preventivo del ipotrofia muscolare.[23]

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Su 123 pazienti anziani con frattura dell’anca sottoposti a trattamento con Ibutamoren , si è osservato un miglioramento nell’andatura, nella forza muscolare con una riduzione del numero di cadute.[24]

 

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E’ cosa risaputa che il GH aumenta il turnover osseo e influenza la densità ossea. Tuttavia, a causa dell’aumento del turnover nei soggetti trattati con GH, la densità ossea può inizialmente diminuire prima di subire alcun incremento.[18] [25]

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Fondamentalmente, ci vuole un certo periodo di tempo (> 1 anno) per osservare l’aumento della densità ossea.

In 24 volontari maschi obesi “sani” trattati con Ibutamoren si è osservato un aumento del turnover osseo. [26]

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In tre studi clinici condotti su 187 adulti anziani (65+ anni) trattati con ibutamoren, si è osservato un aumento della costruzione ossea, misurata attraverso l’analisi dell’Osteocalcina, un indicatore del turnover osseo. [25]

In uno studio condotto su 292 donne in postmenopausa trattate con Ibutamoren, si è osservato un aumento della densità minerale ossea, il che contribuisce ad aumentare la forza ossea e prevenire l’osteoporosi. [27]

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Uno studio dove soggetti sia giovani che anziani venivano trattati con Ibutamoren, ha mostrato un miglioramento della qualità del sonno e della durata del sonno REM (rapid eye movement).[28]

Sebbene di marginale importanza, esistono dei dati aneddotici forniti dagli utilizzatori “sperimentali” (vedi atleti) che riportano un miglioramento della qualità del sonno.

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Il GH viene secreto soprattutto durante l’infanzia e la gioventù. Dopo i 20 anni, la sua sintesi diminuisce velocemente al punto che di solito la concentrazione di tale ormone in una persona di 50 anni è circa la metà di una di 20. Nell’uomo si osservano picchi secretori a cicli di 3-4 ore con valori massimi durante la notte ed in particolare nella prima fase del sonno profondo. In linea del tutto generale, le donne hanno maggiori livelli di GH e IGF-I rispetto agli uomini di pari età.[29] [30]

 

 

In uno studio nel quale 65 adulti anziani sono stati sottoposti a trattamento con Ibutamoren, si è osservato un aumento dei livelli di GH e IGF-1 rispetto a quelli di giovani adulti sani e senza riscontrare gravi effetti avversi.[18]

Un adeguato livello di IGF-1 è anche correlato ad effetti benefici sulla longevità.[31] [32]

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In un altro studio nel quale sono stati presi in esami 24 soggetti obesi di sesso maschile (studio randomizzato controllato in doppio cieco) sottoposti a somministrazione di Ibutamoren, si è osservato un miglioramento nei livelli dell’Ormone della Crescita. [24]

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Nei soggetti sovrappeso, obesi con diabete di tipo II o con sindrome metabolica si ha un variabile grado di insulino resistenza, che porta ad un’aumentata lipolisi basale nel tessuto adiposo con elevati livelli di FFA nel sangue e talvolta (DM2, sindrome metabolica) alterata glicemia a digiuno. Il GH è un ormone iperglicemizzante e lipolitico, pertanto sia l’iperglicemia che gli acidi grassi liberi (FFA) ne inibiscono la secrezione, infatti questi soggetti hanno ridotti livelli di GH, e la terapia sostitutiva migliora la composizione corporea. Questo avvalora la tesi secondo la quale avere livelli elevati di grasso corporeo deprime la secrezione di GH.

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Alcuni soggetti assumono l’Ibutamoren anche per il suo potenziale effetto nootropo. Infatti, tale effetto è legato all’interazione del MK-677 con i recettori della Grelina, la quale ha effetti nootropici. Tuttavia, in ambito scientifico deve ancora essere determinato se e come l’Ibutamoren influenzi le prestazioni cognitive.

Due meccanismi indiretti attraverso i quali l’Ibutamoren potrebbe migliorare le funzioni cerebrale includono:

  • Aumento del IGF-1, che ha effetti sul miglioramento della memoria e dell’apprendimento .[33] [34]
  • Aumento della durata del sonno REM e della qualità del sonno, fattore essenziale per una corretta funzionalità cognitiva .[35] [28]

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Uno studio ha messo in dubbio l’associazione tra bassi livelli di IGF-1 e morbo di Alzheimer e se l’utilizzo dell’Ibutamoren potesse essere un valido aiuto nel trattamento di questa patologia. Tuttavia, in questo studio, l’Ibutamoren non ha mostrato alcuna efficacia nel rallentamento della progressione dell’Alzheimer negli esseri umani trattati.[36]

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L’Ibutamoren ha dimostrato di aumentare i livelli di GH, IGF-1 e IGFBP-3 nei bambini con deficit dell’Ormone della Crescita senza modificare le concentrazioni di Prolattina, Glucosio ematico, Triiodotironina (T3), Tiroxina (T4), Tireotropina, Cortisolo e Insulina.[37]

L’MK-677 ha mostrato effetti simili anche in soggetti adulti con grave carenza di GH, ma in questo caso la glicemia ematica e i livelli di Insulina hanno subito degli incrementi.[38]

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L’Ormone della Crescita aumenta la rigenerazione dei tessuti e la guarigione delle ferite, quindi l’Ibutamoren potrebbe avere un potenziale nell’aiutare, per esempio, ad accelerare i tempi di recupero seguenti ad un intervento. [39] [40]

Esistono alcune testimonianze di utilizzatori di Ibutamoren che sembrano avvalorare questa tesi, ma mancano comunque studi scientifici che la avvalorino.

Un altro dato puramente aneddotico sembra attribuire al Ibutamoren un effetto sul trattamento dei postumi di una sbornia. Nulla più che chiacchiere da chat che lasciano spazio a parecchie speculazioni sul perché di questo possibile effetto (vedi, appunto, conseguenza effetto neuro peptidico).

Gli effetti collaterali più frequenti con l’uso dell’Ibutamoren sono aumento dell’appetito, lieve edema negli arti inferiori e dolore muscolare.[18]

Diversi studi riportano un aumento della glicemia a digiuno e una diminuzione della sensibilità all’Insulina. .[18] [38]

Questi effetti collaterali sono simili a quelli osservati negli utilizzatori di dosi sovra fisiologiche di GH o nelle persone con livelli patologicamente elevati di questo ormone, principalmente dolori articolari e insulino-resistenza. [41] [42]

Sebbene la maggior parte degli studi riferisca effetti collaterali minimi o nulli, uno studio è stato interrotto a causa di gravi eventi avversi.

Nei pazienti anziani con frattura dell’anca, il trattamento con Ibutamoren ha aumentato la pressione sanguigna, la glicemia e l’HbA1c e vi sono stati casi di insufficienza cardiaca congestizia. I pazienti che hanno manifestato insufficienza cardiaca congestizia avevano più di 80 anni e con una storia di precedente insufficienza cardiaca.[24]

Sarebbe quindi opportuno sottoporsi a regolari controlli dei marker ematici indicatori dello stato del metabolismo glucidico prima, durante e dopo l’utilizzo di Ibutamoren. Questi comprendono glicemia a digiuno, HbA1c, Insulina a digiuno, indice HOMA-IR e HOMA-B, curva glicemica e insulinica.

Un’altra avvertenza, sebbene possa sembrare ovvia, riguarda il fatto che il potenziale utilizzatore dovrebbe essere certo di non avere alcun tipo di cancro. Sappiamo benissimo che GH e, soprattutto, l’IGF-1 possono favorire la crescita del cancro la dove questo è presente.[43]

Non è raccomandato l’uso di Ibutamoren se si è dominante Th1 poiché il GH presenta proprietà immunostimolatorie.

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L’Ibutamoren ha un effetto inibitorio sulla segnalazione della Somatostatina (inibitore della secrezione di GH, TSH, ACTH e Prolattina), ma non si escludono sovra-regolazioni  di questo peptide dopo il cessato utilizzo della molecola per lunghi periodi di tempo (sebbene, ad oggi, non sia mai stato documentato). Questo effetto inibitorio, inoltre, è legato allo stimolo indiretto che l’MK-677 può avere (dose dipendente) sulla secrezione di Prolattina e Cortisolo.

Sebbene a dosi contenute (25mg/die) non sono stati registrati casi di sottoregolazione dell’attività tiroidea, dosi elevate (≥50mg/die) potrebbero, e sottolineo potrebbero, causare un feedback negativo a livello tiroideo, simile a quello osservato durante l’uso di GH esogeno. Questa ipotesi, però, potrebbe avere una percentuale di possibile riscontro  ridotta per via dell’effetto del Ibutamoren sulla segnalazione della Somatostatina e degli effetti che questo avrebbe sui livelli di TSH, livelli che in cronico, e questa è un altra ipotesi, potrebbero portare ad una sottoregolazione dell’attività tiroidea per desensibilizzazione all’ormone. Si tratta comunque di semplici speculazioni accademiche.

Come detto in precedenza, l’Ibutamoren non presenta effetti stimolatori significativi sui livelli di Cortisolo (aumenti registrati massimi di 2,4 volte il basale [44]), nonostante la Grelina attivi l’Asse HPA causando un aumento del Cortisolo.[45] La risposta potrebbe variare in modo dose dipendente (≥50mg/die).

 

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Come già accennato, attualmente non è stata approvata la vendita e l’uso dell’Ibutamoren negli esseri umani e per questo motivo non esistono linee guida da prescrizione. Nonostante ciò, la molecola è reperibile nel mercato “grigio” degli store online d’oltre Manica e d’oltre oceano e nel mercato nero delle UGL.

In ambito sportivo, in specie nella sottocultura del BodyBuilding e del Fitness, l’Ibutamoren ha mostrato un ottima efficacia alla dose tra i 10 ed i 25mg/die, in un’unica assunzione prima di dormire, sebbene siano stati testati dosaggi giornalieri anche di 0,8mg/Kg [46] o 1mg/Kg [47] con risposte avverse tutto sommato contenute anche se la selettività della molecola si riduceva a seconda dell’entità della dose e con essa aumentavano gli stimoli su Cortisolo e Prolattina, mentre il grado di impatto sulla sensibilità ell’insulina è dose e tempo dipendente. Dosi elevate portano anche ad un significativo aumento del IGFBP-3 (che ricordo essere una delle sei proteine leganti l’IGF; dal IGFBP-1 al IGFBP-6). Usualmente, l’MK-677 viene assunto per periodi di tempo che vanno dai 3 ai 4 mesi (12-16 settimane), sebbene periodi di somministrazione di 6 mesi o più non sono rari sebbene poco intelligenti per via della elevata possibilità di cronicizzare lo stato di insulino resistenza iatrogena e di instaurare di conseguenza una condizione diabetica (diabete di tipo II). Protocolli di assunzione di 8 settimane sono risultati sufficienti al fine di ottenere i benefici sul miglioramento dell’ipertrofia per azione indiretta di questa molecola.

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Livelli di GH ed IGF-1 in risposta ad un placebo o ad una dose di 2, 10 o 25mg di Ibutamoren.

L’Ibutamoren ha mostrato nei beagle di avere un emivita di 4–6 ore [48], mentre negli esseri umani ha causato con una singola dose un aumento dei livelli di IGF-1 fino a 24 ore.[49] Tali risultati, sebbene la questione è dibattuta, portano alla conclusione che negli esseri umani l’emivita sia di circa 12 ore anche se la vita attiva è stimata a circa 24-32 ore. Di conseguenza, sono nate due scuole di pensiero riguardo al timing di assunzione di questa molecola, complice anche la totale mancanza di linee guida cliniche sicure/certe. La prima scuola di pensiero, la più classica, vede la dose giornaliera di Ibutamoren assunta in un’unica somministrazione serale, lontano dall’ultimo pasto prima di dormire. La seconda scuola di pensiero, invece, opta per uno schema di assunzione multiplo, generalmente due assunzioni di pari entità, separate da almeno 12 ore l’una dall’altra. Solitamente, la prima dose viene assunta al mattino appena svegli mentre la seconda la sera prima di dormire. Entrambe le assunzioni sono da preferire lontano dai pasti onde evitare possibili riduzioni e/o alterazioni d’efficacia della molecola.

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CJC-1295

Come accennato in precedenza, la combinazione di Ibutamoren con GHRH (growth hormone-releasing hormone) incrementa notevolmente la secrezione di GH rispetto ai singoli composti assunti da soli avendo vie di interazione recettoriale diverse che diventano complementari con la co-somministrazione. Infatti, l’MK-677 è solitamente abbinato a due peptidi secretagoghi del GH analoghi del GHRH, la Sermorelina Acetato e il CJC-1295 (noto anche come DAC:GRF). Entrambe le molecole, data la loro natura peptidica, vengono somministrati per via sottocutanea. Si noti che il CJC-1295 ha un’emivita stimata di circa 6-8 giorni nell’uomo, e ha mostrato dopo una singola iniezione, sempre in soggetti umani, di aumentare i livelli plasmatici di GH da 2 a 10 volte per 6 o più giorni e i livelli plasmatici di IGF-1 da 1,5 a 3 volte da 9 a 11 giorni.[50] Con dosi multiple di CJC-1295, i livelli di IGF-1 sono rimasti elevati negli umani per un massimo di 28 giorni.[50]

Per concludere, l’Ibutamoren è senz’altro una molecola interessante, specie nei periodi “Bulk”, dato il suo impatto sull’appetito che risulterebbe al quanto difficile da gestire durante un deficit calorico (utilizzo di anoressizzanti a parte), in specie in quei casi dove l’acquisto del hGH risulta limitato o impossibilitato. Il potenziale utilizzatore dovrebbe cominciare ad assumere l’MK-677 al dosaggio minimo efficace (10mg/die) per poi testarne la risposta generale e solo dopo riscontro positivo, nel caso, aumentare la dose (al momento non è consigliabile un incremento oltre gli 0,8mg/Kg e per un tempo non più lungo di 12 settimane). L’uso concomitante di GDA (OTC o farmaceutici) potrebbe tamponare almeno in parte l’effetto negativo sulla sensibilità all’Insulina esplicato indirettamente dalla molecola per via dell’aumento in cronico dei livelli di GH e IGF-1.

Evitate assolutamente il “fai da te” o le indicazioni del “palestricolo” privo di qual si voglia nozione utile all’uso corretto di questa o altre molecole.

Gabriel Bellizzi

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