AAS – Pagina 2 – BioGenTech

AAS, Effetti collaterali, Endocrinologia, Integrazione OTC, SARM, Supplementazione farmacologica

Emopoiesi/Eritropoiesi androgeno dipendente e la “dbol low hematocrit theory”.

Introduzione:

Gli effetti regolatori degli androgeni sull’ematopoiesi sono stati riconosciuti fin dall’inizio del XX secolo. La castrazione dei ratti maschi causa anemia (1) che è reversibile dopo il trattamento con androgeni (2). Un classico studio clinico di Vahlquist ha fornito prove indirette che gli uomini hanno livelli di ematocrito (Hct) intrinsecamente più elevati rispetto alle donne; è stato osservato che le donne in pre-menopausa non hanno livelli di Hct più elevati rispetto alle donne in post-menopausa, mentre hanno un aumento dell’Hct in risposta all’integrazione di ferro (3). Dati aneddotici provenienti da atleti agonisti suggeriscono che l’abuso di androgeni può migliorare le prestazioni, in parte attraverso l’aumento del VO2max (capacità di trasporto di ossigeno nel sangue mediata dall’Hb), anche se a spese di un aumento del rischio di trombosi arteriosa e venosa (4). Allo stesso modo, le donne affette da endocrinopatie iperandrogeniche, come l’iperplasia surrenale congenita e la sindrome di Cushing, possono presentare un’eritrocitosi relativa (5, 6). I risultati storici di cui sopra confermano che gli androgeni stimolano l’eritropoiesi della midollare.

È noto che i parametri ematologici e l’eritropoiesi sono influenzati dall’uso di steroidi androgeni anabolizzanti (AAS), anche se poco si sa in relazione a dosi sovra-fisiologiche di questa classe di farmaci sui dettagli meccanicistici di tale processo.

Si è visto che la somministrazione di Testosterone stimola la produzione di EPO, cosa che è stata osservata sia negli uomini ipogonadici che nei volontari sani di sesso maschile, mentre non esiste alcuna correlazione tra le concentrazioni endogene di Testosterone e di EPO durante la pubertà maschile.[7] Il meccanismo alla base dell’aumento dell’EPO indotto dagli androgeni non è stato compreso e, per quanto ne so, i livelli di EPO non sono stati studiati in uomini sani che utilizzano dosi elevate di AAS, in base allo stato ipogonadico. Molti consumatori di AAS presentano ipogonadismo ipogonadotropo (HH), definito ipogonadismo indotto da AAS (ASIH).[8]

Uno studio recente indica che la frazione reticolocitaria ad alta fluorescenza (HFR) è sensibile all’assunzione di Testosterone nelle donne,19 ma l’associazione dell’HFR all’esposizione sovra-fisiologica agli AAS negli uomini non è stata studiata. È possibile che dosi sovra-fisiologiche di AAS esercitino effetti diversi sulle frazioni reticolocitarie.

Sappiamo però che vi è una risposta nell’aumento dei processi eritrocitari in seguito all’assunzione di AAS off-label. Ciò è risultato di grado soggettivo con alcuni utilizzatori che mostrano una risposta minore mentre altri ne mostrano una sensibilmente elevata anche con dosaggi tipici di una TRT [100mg/week di Testosterone Enantato = 72mg di Testosterone effettivo/slegato dall’estere]. La variabile di stimolo eritrocitario sembra variare anche in modo dipendente dal/dagli AAS utilizzato/i con una maggiore risposta a carico del Boldenone e dell’Oxymetholone, ma non solo.

Alcune testimonianze riportate da preparatori e provenienti dai controlli ematici di diversi bodybuilder, suggeriscono che il Methandrostenolone (Dianabol), nonostante sia molto semplicemente una forma metilata in C-17 del Boldenone, al contrario di quest’ultimo eserciti un azione negativa, o sottoregolativa, dell’ematopoiesi e, nel dettaglio, dell’ematopoiesi.

In questo articolo analizzerò quanto attualmente si conosce dei processi di interazione degli androgeni (e AAS esogeni) sulla ematopoiesi e eritropoiesi e quali potrebbero essere le ragioni per le quali è stata osservata la risposta “paradossale” del Methandrostenolone su tali processi (“Dbol Hematocrit Theory”).

Androgeni ed eritropoiesi:

Studi su animali e sull’uomo hanno suggerito un effetto stimolatorio diretto e indiretto degli androgeni sull’eritropoiesi, anche se l’esatto meccanismo di tale relazione rimane vagamente compreso. La somministrazione di androgeni determina un aumento della massa cellulare eritroide, delle unità formanti colonie di eritrociti (CFU-E) e della produzione e secrezione di eritropoietina (EPO) (6), mentre la privazione di androgeni causa una riduzione degli indici di globuli rossi a causa della ridotta proliferazione dei precursori eritroidi del midollo (9).

Gli androgeni vengono convertiti in 17-cheto-steroidi in grado di aumentare la sintesi di mRNA nel nucleo, causando la differenziazione delle cellule del midollo osseo da non responsive all’EPO a responsive all’EPO (6). Inoltre, gli androgeni aumentano l’assorbimento di glucosio con conseguente glicolisi e trascrizione genica e sintesi di mRNA negli eritroidi (10-11).

Il Testosterone può aumentare l’Hct inibendo la secrezione di Epcidina, il principale peptide regolatore del ferro, con conseguente aumento del ferro biodisponibile (12), ma può anche aumentare l’incorporazione del ferro nei globuli rossi (13) e migliorare la sopravvivenza di questi ultimi (14). Infine, il riscontro di un aumento dei livelli di IGF-1 nei soggetti che ricevono androgeni ha suggerito un potenziale legame tra gli androgeni e la proliferazione e la differenziazione delle cellule progenitrici eritroidi guidata da IGF-1 (15, 16).

L’effetto del Testosterone sull’eritropoiesi è più pronunciato durante la pubertà, con l’Hb prepuberale che è simile nei ragazzi e nelle ragazze, ma aumenta nei ragazzi dopo i 13 anni in tandem con l’aumento delle concentrazioni di Testosterone(6, 17). I ragazzi con pubertà ritardata hanno livelli di Hb simili a quelli dei ragazzi e delle ragazze prepuberi e il trattamento con Testosterone normalizza i livelli di emoglobina a quelli osservati nella pubertà maschile tardiva (18, 19).

Giova ricordare che prima dello sviluppo della terapia con EPO alla fine degli anni ’80, gli androgeni erano l’unica opzione per il trattamento dell’anemia legata alla Malattia Renale Cronica (CKD) negli uomini. I pazienti con CKD possono presentare una riduzione della densità minerale ossea, della massa muscolare, dei livelli di energia, della qualità della vita e della funzione sessuale, con esiti cardiovascolari avversi, soprattutto in quelli con diabete concomitante (20); sebbene queste caratteristiche abbiano probabilmente un’origine multifattoriale, si verificano anche in caso di ipogonadismo. Il basso livello di Testosterone è prevalente nei pazienti con CKD e può contribuire all’anemia renale (21, 22). Fino a due terzi degli uomini in emodialisi (HD) presentano livelli sierici di Testosterone nell’intervallo ipogonadico, a causa di anomalie a tutti i livelli dell’asse Ipotalamo-Ipofisi-Testicolo (23-24). Dati non pubblicati di una coorte di 113 pazienti in HD e 85 in pre-dialisi (preD) allo stadio 4 e 5 della CKD hanno riportato livelli di Testosterone subnormali nel 76% dei maschi in pre-dialisi e nell’80% dei maschi in HD, con una significativa correlazione inversa della dose di Dα con il T totale (R -0,253; p <0,01) e il T libero (-0,29; <0,01) (25).

Il fatto che l’ipogonadismo sia una causa consolidata di anemia e di ridotta responsività all’EPO negli uomini con CKD può suggerire un possibile ruolo della terapia con Testosterone come aggiunta o alternativa all’EPO in alcuni uomini con anemia correlata alla CKD (26). Ciò è particolarmente rilevante in alcuni sistemi sanitari in cui i pazienti con CKD non possono permettersi la terapia con EPO, che potrebbe causare anemia con necessità di trasfusioni di sangue, soprattutto se manca l’evidenza che l’EPO migliori la morbilità o la mortalità nella CKD (27).

L’anemia negli uomini anziani può aumentare il rischio di morbilità e mortalità. In uno studio retrospettivo su uomini di età superiore ai 65 anni ricoverati con infarto miocardico acuto, livelli di Hct più bassi erano associati a un aumento della mortalità a 30 giorni, mentre il trattamento dell’anemia migliorava i tassi di mortalità (28). Un’osservazione simile di elevata mortalità è stata riportata in una coorte di pazienti anemici che presentavano un’insufficienza cardiaca di nuova insorgenza (29). L’ipogonadismo, o il calo ponderale dei livelli di androgeni legati all’invecchiamento possono entrambi causare anemia, sarcopenia e osteoporosi (30), con studi longitudinali e trasversali che mostrano costantemente un calo dei livelli sierici di Testosterone negli uomini che invecchiano.

Alcuni studi hanno esaminato i cambiamenti dell’Hb nei pazienti sottoposti a terapia sostitutiva con Testosterone; alcuni hanno sperimentato specificamente la terapia con Testosterone con l’obiettivo primario di migliorare l’anemia, con un accumulo di evidenze. In uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo di Dhinsda et al., la terapia con Testosterone ha soppresso l’Epcidina con un marcato aumento dell’Hb, dell’EPO e dell’espressione dei recettori della ferroportina e della transferrina in pazienti ipogonadici con diabete di tipo 2 (31). Gli studi con Testosterone finanziati dal National Institute of Health (NIH) hanno esaminato gli effetti della TRT in uomini ipogonadici di età superiore ai 65 anni (32). Utilizzando un design in doppio cieco, controllato con placebo, 12 mesi di trattamento quotidiano con gel di Testosterone hanno aumentato i livelli di Hb di almeno 1,0g/dL in ~52% degli uomini con ipogonadismo e una causa nota di anemia rispetto al placebo. Inoltre, nei 64 uomini anziani con anemia inspiegabile, l’Hb è migliorata di almeno 1,0g/dL nel 54% degli uomini rispetto al 15% del gruppo placebo. Tuttavia, la carenza di androgeni (AD) è tipicamente trascurata nelle linee guida sull’indagine dell’anemia (33).

È importante notare che la maggior parte delle linee guida cliniche raccomanda di valutare l’Hct e l’antigene prostatico specifico (PSA) prima di iniziare la terapia sostitutiva con Testosterone (34). Dopo tutto l’influenza degli androgeni sulla emopoiesi/eritropoiesi era già piuttosto chiara fin dagli studi della fine degli anni 40′. In definitiva, in ambito terapeutico, il trattamento con androgeni ha anche un potenziale per trattare l’anemia della CKD e negli uomini ipogonadici come aggiunta all’EPO.

Ma per gli utilizzatori off-label lo stimolo eritropoietico dato dagli AAS può diventare un problema non di poca rilevanza.

Dosi sovrafisiologiche di AAS e risposta emopoietica/eritrocitaria:

Come già discusso in un mio precedente articolo trattante l’uso di AAS off-label ed eritrocitosi/policitemia, ho fatto notare che la somministrazione di Testosterone per 20 settimane mostra un aumento dose-dipendente (fino a 600mg di Testosterone Enantato alla settimana; pari a 432mg di Testosterone effettivo) dell’emoglobina e dell’ematocrito, soprattutto negli uomini più anziani, mentre l’EPO non lo fa [35]. E come già esposto, la somministrazione di Testosterone porta alla soppressione dell’Epcidina sierica in uomini giovani e anziani [36]. Il dosaggio del Testosterone (fino a 600mg di Testosterone Enantato a settimana) è altamente correlato con l’ampiezza di questa soppressione. In sintesi, gli androgeni aumentano l’ematocrito/emoglobina attraverso un aumento iniziale dei livelli di EPO e una contemporanea diminuzione dei livelli di Epcidina, che poi scendono gradualmente ai livelli di base di fronte all’aumento dell’ematocrito/emoglobina: un nuovo set point EPO/emoglobina. I meccanismi d’azione responsabili e il loro contributo relativo a questo fenomeno sono ancora da stabilire.

Con dosaggi fino a 600mg di Testosterone Enantato alla settimana, l’emoglobina ha mostrato un aumento di 1,42g/dL nei giovani uomini dopo 20 settimane [37]. Ciò si traduce in un aumento dell’ematocrito di poco superiore al 4%.

Fortunatamente, sembra esserci un limite alla misura in cui gli AAS possono aumentare l’ematocrito. Grazie allo studio HAARLEM, sono stati osservati 100 consumatori di steroidi anabolizzanti seguiti nel tempo mentre si autosomministravano AAS, il cui dosaggio medio, basato sulle informazioni riportate sull’etichetta, era di 898mg a settimana, rendendo così il loro ciclo di AAS abbastanza rappresentativo dell’uso comune da parte dei bodybuilder. Le misurazioni sono state effettuate prima, durante, 3 mesi dopo la fine del ciclo e 1 anno dopo l’inizio del ciclo. I ricercatori hanno riscontrato un aumento del 3% dell’ematocrito dei soggetti dello studio al termine del ciclo. Questo dato è in linea con l’aumento del 4% osservato nello studio nei giovani uomini. L’autore principale ha fatto sapere che l’aumento dell’ematocrito sembra stabilizzarsi a un dosaggio di androgeni di circa 500mg a settimana. Infine, c’è da aggiungere che i soggetti dello studio non hanno effettuato donazioni di sangue, quindi questo non è stato un fattore confondente.

Naturalmente, questi risultati presentano alcune variazioni. Alcuni rispondono agli AAS con un aumento dell’ematocrito maggiore di altri. Tuttavia, livelli molto elevati di ematocrito sembrano essere rari, come si può vedere nei grafici a scatola e baffi dei partecipanti allo studio HAARLEM (T0 = subito prima del ciclo di AAS, T1 = alla fine, T2 = 3 mesi dopo la cessazione dell’uso, T3 = 1 anno dopo l’inizio del ciclo):

Trattamento consuetudinario:

Forse il trattamento migliore consiste nel ridurre notevolmente il dosaggio (ben al di sotto dei 500mg settimanali) o nell’interrompere del tutto l’uso di AAS [tornando in fisiologia controllata]. In questo modo si abbasserà l’ematocrito, con un effetto completo dopo un paio di mesi, e si annullerà il rischio. Tuttavia, questo non è probabilmente il metodo più gradito per contrastare questo problema.

Pratica comunemente diffusa consiste nell’assunzione di un basso dosaggio di CardioAspirina (Acido Acetilsalicilico con gastroprotettore). Sebbene non influisca sui livelli di ematocrito, è ampiamente utilizzata per la prevenzione delle malattie cardiovascolari [38]. Più precisamente, è utilizzata nella prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari. Previene la coagulazione del sangue inibendo un enzima chiamato ciclossigenasi (COX) nei trombociti. Se da un lato riduce il rischio di trombosi, dall’altro aumenta il rischio di emorragie. Parliamo anche di emorragie interne, come l’ictus emorragico. I benefici devono quindi essere attentamente soppesati rispetto ai rischi del suo utilizzo. Attualmente, le linee guida europee sulla prevenzione delle malattie cardiovascolari nella pratica clinica ne sconsigliano l’uso nella prevenzione primaria (anche se questo potrebbe cambiare per alcune popolazioni, come i diabetici) [39]. Oltretutto, nelle settimane successive all’interruzione del farmaco vi è un aumento del rischio di eventi trombotici [40, 41]. Pertanto, anche l’assunzione e la sospensione frequente del farmaco sono sconsigliate.

Nota: prima di un eventuale uso, è caldamente consigliato, oltre il parere medico, un controllo accurato dei fattori che regolano la coagulazione: tempo di tromboplastinaparziale attivata (aPTT), tempo di protrombina (PT) Fibrinogeno, D-Dimero, Antitrombina e Inibitore C1 Esterasi.

***Struttura cristallina della Nattochinasi.***

Anche la Nattochinasi, un enzima digestivo (una proteasi alcalina) presente nel natto, un alimento tradizionale giapponese fermentato, viene comunemente utilizzata per la prevenzioni di eventi trombotici da parte di utilizzatori di AAS con alterazione del Ematocrito. Ma non ci sono prove sufficienti sull’uomo che utilizzano la Nattochinasi isolatamente e che valutano la formazione di trombi per raccomandarne l’uso come farmaco anti-clottico, anche se sembra esserci qualche promessa. Come per la CardioAspirina, la necessità di utilizzo andrebbe valutata per via esami dei fattori della coagulazione.

Un modo per ridurre efficacemente l’ematocrito è senza dubbio la flebotomia (salasso). Un modo per farlo è la donazione di sangue a una banca del sangue. Tuttavia, molti Paesi (e giustamente) limitano il numero di volte in cui è possibile farlo ogni anno. Vi sono paesi dove è limitato a cinque volte l’anno. Questo potrebbe non essere sufficiente a mantenere i valori nel range desiderato, dato che uno studio ha rilevato livelli di emoglobina persistentemente elevati in occasione di visite ripetute in un numero elevato di pazienti TRT che hanno donato il sangue [42]. Se la donazione di sangue non è sufficiente, si può sempre consultare un medico generico per eseguire una flebotomia terapeutica a intervalli più frequenti.

Occorre ricordare che ad ogni donazione di sangue/salasso si perde Ferro. Di conseguenza, si corre il rischio di esaurire le proprie riserve di Ferro e, consequenzialmente, anche l’emoglobina rimarrà molto bassa e si diventerà temporaneamente anemici. È possibile contrastare questo fenomeno integrando il Ferro, ma questo riduce drasticamente il tempo necessario all’organismo per recuperare i livelli di emoglobina/ematocrito [43]. In uno studio è stato utilizzato un dosaggio di 37,5mg di Ferro elementare al giorno. Pertanto, a intervalli più frequenti, è consigliabile un controllo con analisi del sangue. Inoltre, va ricordato che una flebotomia non monitorata nei tempi di prelievo può portare a rebound dell’ematocrito con peggioramento del quadro clinico ematico.

La “Dbol Hematocrit Theory”:

Come accennato nell’introduzione, alcuni preparatori hanno osservato una “anomalia” con la somministrazione di Methandrostenolone. Questa “anomalia” consisteva in una sensibile riduzione dell’Ematocrico e in una certa misura una alterazione della conta dei globuli bianchi, in special modo dei Linfociti.

La risposta osservata si è verificata in condizioni di monoterapia, quindi priva anche di una base TRT. Ciò è stato fatto per evitare che soggetti sensibili all’aumento del Ematocrito subissero un interazione negativa anche da dosi terapeutiche di Testosterone.

Esami ematici di confronto tra pre-trattamento [sinistra] e post-trattamento con Methandrostenolone. Come si può osservare, l’Ematocrito dal 54% è passato al 47%, gli Eritrociti dal 5,8 T/l al 5,1 T/l, l’Emoglobina da 18,7g/dL a 15,8g/dL e i Leucociti da 7,6 G/l a 4,8 G/l. Fonte documentazione Alberto Prevedi .

Alcuni di voi diranno “ma come? Senza una base di Testosterone il soggetto andrebbe in uno stato di malessere psicofisico dipendente dalla riduzione marcata di Estradiolo e DHT!”. Questa affermazione è parzialmente vera ma:

Sebbene il Methandrostenolone sia un derivato 17α-Metilato del Boldenone , sembra soggetto ad una maggiore conversione in 17α-Methylestradiolo. A causa della presenza del suo gruppo metilico C17α, il 17α-Methylestradiolo non può essere disattivato mediante ossidazione del gruppo ossidrile C17β, con conseguente miglioramento della stabilità metabolica e della potenza rispetto al 17β-Estradiolo.[44];
L’uso di DHT esogeno o di analogo metilato in C-1 sopperisce generalmente alla bassa 5α-riduzione senza interferire con la finalità del protocollo su Ematocrito.

A questo punto la domanda è: “Quali sono i meccanismi attraverso i quali l’uso monoterapico del Methandrostenolone porta ad una riduzione dell’Ematocrito e ad una risposta paradossale del Emopoiesi?”

Al momento possiamo solo ipotizzare utilizzando l’attuale conoscenza in nostro possesso riguardo ai meccanismi androgeni su Emopoiesi e Eritropoiesi. Le ipotesi in merito sono le seguenti:

Ipotesi della riduzione attività e concentrazioni di 17-Ketosteroidi: Sappiamo che il Methandrostenolone viene metabolizzato nel fegato mediante 6β-idrossilazione, 3α- e 3β-ossidazione, 5β-riduzione, 17-epimerizzazione e coniugazione tra le altre reazioni. Non mi è stato possibile reperire materiale in riferimento riguardante eventuali metaboliti 17-ketosteroidi del Methandrostenolone. Sapendo che, gli androgeni convertendo in 17-Ketosteroidi sono in grado di aumentare la sintesi di mRNA nel nucleo, causando la differenziazione delle cellule del midollo osseo da non responsive all’EPO a responsive all’EPO. Una eventuale riduzione dei metaboliti di conversione ed interconversione dei 17-Ketosteroidi [vedi enzimi 17β-Hydroxysteroide dehydrogenasi;17β-HSD] dati da soppressione/sottoregolazione di sintesi e scarsa affinità enzimatica del Methandrostenolone potrebbero esserne la causa. Mentre per quanto riguarda la riduzione dei Leucociti, essa potrebbe essere riconducibile ad una attività immunosoppressiva osservata anche con l’uso di altri AAS.
Ipotesi della attività di legame antagonista: si potrebbe ipotizzare che il Methandrostenolone possa agire come una molecola antagonista/agonista dei recettori cellulari del midollo emopoietico portando ad una riduzione dell’attività dei metaboliti 17-ketosteroidi riducendo sia l’Eritropoiesi che la formazione di globuli bianchi e piastrine [derivanti da un unica cellula staminale emopoietica pluripotente]. Il problema è che se ciò fosse vero, la regolazione del segnale indotto dall’attività antagonista/agonista sembra essere maggiore per la risposta eritrocitaria e leucocitaria.
Ipotesi del metabolita “sintetico” 17-ketosteroideo: si potrebbe ipotizzare che il Methandrostenolone converta in una forma non ancora identificata di 17-ketosteroide avente effetto agonista/antagonista a livello delle cellule staminali emopoietiche multinucleate. Si ricordi, infatti, che di recente (2010) è stato identificato un metabolita del Methandrostenolone nei campioni di urina fino a 19 giorni dopo la sua somministrazione. Il metabolita in questione è il 17beta-idrossimetil-17 alfa-metil-18-norandrosta-1,4,13-trien-3-one (20OH-NorMD), scoperto tramite LC-MS/MS e GC -SM. L’enzima CYP21 e, in misura minore, anche il CYP3A4 possono catalizzare questa idrossilazione dello steroide. Non escluderei in assoluto, quindi, la presenza di un metabolita non ancora identificato[45].

E’ bene ricordare che il Boldenone, precursore strutturale del Methandrostenolone, mostra in corso di trattamento un aumento significativo della conta eritrocitaria totale e dei valori di emoglobina ed ematocrito, mentre gli indici medi di emoglobina corpuscolare e di concentrazione media di emoglobina corpuscolare sembrano diminuire. Il leucogramma, similmente all’effetto notato con il Methandrostenolone, mostra leucopenia, linfopenia e granulocitosi rispetto al controllo negli studi su animali e in alcuni casi studio. Il metabolita androsta–1,4–dien–17 beta-ol-3-one sembra avere un ipotetico ruolo significativo negli effetti emopoietici del Boldenone insieme ad altri steroidi strettamente correlati al 17β-boldenone. E ricordiamoci che le 17β-idrossisteroide deidrogenasi (17β-HSD, HSD17B) (EC 1.1.1.51), anche 17-chetosteroide reduttasi (17-KSR), il gruppo di alcol ossidoreduttasi che catalizzano la riduzione dei 17-Ketosteroidi e la deidrogenazione dei 17β-idrossisteroidi nella steroidogenesi e nel metabolismo degli steroidi, sono implicate nel metabolismo dei 17-ketosteroidi che, a loro volta, sono direttamente correlati alla eritropoiesi/emopoiesi.[46][47]

I dosaggi di Methandrostenolone generalmente utilizzati per tale scopo si attestano nel range dei 10-15mg/die. In questo modo l’atleta, in un discreto numero di casi, non è obbligato a cessare completamente l’utilizzo di AAS sfruttando il forte potenziale anticatabolico del Methandrostenolone con finalità stabilizzative. In corso di terapia il soggetto si sottopone a flebotomia con regolarità in funzione delle risposte al trattamento valutate per via esami ematici.

Nota: durante il periodo di trattamento, l’uso di hCG non è indicato dal momento che l’aumento nella biosintesi testicolare di Testosterone potrebbe alterare la risposta di controllo del Eritropoiesi/Emopoiesi con conseguente non ottenimento della risposta terapeutica ricercata.

Le limitazione di applicazione della monoterapia con Methandrostenolone per il trattamento della eritrocitosi sono le seguenti:

Stato dislipidemico marcato [alterazione marcata dei livelli di HDL-C (<25mg/dL), LDL-C (>150mg/dL), Trigliceridi (>80mg/dL);
coesistenza della prima citata dislipidemia ematica con livelli di Omocisteine > 13µmol/L;
alterazioni marcate delle Transaminasi e/o dei risultati della elettroforesi proteica;
eGFR < 60, Creatininuria da raccolta urine nelle 24h >2000mg/dL oppure da campione di urine al mattino >300mg/dL, Creatininemia 2mg/dL, Cistatina C >1mg/Lt con valutazione della elettroforesi proteica.

Conclusioni:

L’identificazione del fattore, o dei fattori, implicati nella risposta sottoregolativa sulla Eritropoiesi/Emopoiesi in monoterapia con Methandrostenolone è assai lungi dall’essere con sufficiente sicurezza scoperta. Ad oggi, però, le ipotesi sopra esposte rappresentano le possibilità con la probabilità maggiore di riscontro positivo con eventuali futuri studi specifici.

Si rammenta che ogni cosa esposta concernente la “Dbol Hematocrit Theory” è puramente ipotetico-teorica, non rappresenta quindi una pratica scientificamente avvalorata ne tantomeno un consiglio terapico. Chiunque decida liberamente di utilizzare le informazioni presentate per improvvisarsi ricercatore e/o cavia, lo fa prendendosene la piena responsabilità d’esito.

In conclusione, ringrazio i preparatori (colleghi) che mi hanno fornito esami di confronto e dati raccolti in anni di osservazione attenta degli esami ematici. In particolare modo ringrazio Alberto Prevedi che mi ha fornito gli esami esposti in questo articolo.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

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AAS, Anti-estrogeni, Effetti collaterali, Endocrinologia, Inibitore della Aromatasi, SERM, Supplementazione farmacologica

Boldenone, Methenolone e anomalie del fattore estrogenico

*Nota per il lettore: la tesi di seguito esposta si affianca a quanto già ipotizzato dal “web writer”, nonché coach, autore e ricercatore, Type-IIx di MesoRx .

Introduzione:

Abbiamo imparato che il Boldenone, con tutta probabilità, ha una funzione di “ormone esca” per l’enzima Aromatasi. Sappiamo però che, probabilmente, la sua conversione in estrogeno lo vede convertirsi prevalentemente in Estrone [E1] e non in Estradiolo [E2]. Sappiamo che l’Estrone può convertirsi in Estradiolo (e viceversa) ma che il tasso in cui ciò avviene è molto basso. Siamo a conoscenza del fatto che l’E1 è un estrogeno molto meno potente dell’E2 e, come tale, è un estrogeno relativamente debole.[Kuhl H (August 2005), Escande A et al. (May 2006), Ruggiero RJ, Likis FE (2002)] Secondo uno studio, le affinità di legame relative dell’E1 per l’ERα e l’ERβ umani erano rispettivamente il 4,0% e il 3,5% di quelle dell’E2, e le capacità transazionali relative dell’E1 all’ERα e all’ERβ erano rispettivamente il 2,6% e il 4,3% di quelle dell’E2. [ Escande A et al. (May 2006)] In accordo, l’attività estrogenica dell’Estrone è stata riportata a circa il 4% di quella dell’Estradiolo.[Kuhl H (August 2005)] Non sicuramente una caratteristica favorevole per l’uso di una molecola senza la presenza di una base di Testosterone e/o hCG.

***Farmacocinetica schematizzata del Boldenone Undecylenato***

***Conversione del Boldenone in Estrone attraverso l’interazione con l’enzima Aromatasi.***

Conosciamo molto bene anche il Methenolone che, come derivato del DHT, non è soggetto ad aromatizzazione e quindi non ha la propensione a produrre effetti collaterali estrogenici come la ginecomastia.[William Llewellyn (2011). Anabolics] Come AAS, il Methenolone è antigonadotropo e esercita una soppressione dell’Asse HPT causando ipogonadismo reversibile e infertilità.[van Breda E et al. (Apr 2003)] Essendo un derivato del DHT conserva alcune caratteristiche antiestrogeniche, sebbene esse siano inferiori a quelle osservate con altre molecole simili come il Drostanolone. Queste proprietà, in un ambiente già predisposto a carenza di E2 [vedi mancanza di una base di Testosterone, mancato utilizzo di hCG e/o dosi sufficienti di questa, presenza di una molecola con marcati tassi di conversione in E1] non fanno altro che portare ad effetti avversi tipici dell’ipoestrogenemia [vedi, ad esempio, letargia, debolezza, dolori articolari, bassa libido, difficoltà a raggiungere e mantenere l’erezione ecc…].

***Da sinistra: struttura molecolare del Methenolone privo di legame con l’estere e struttura molecolare dell’AAS legata all’estere Enantato.***

Magari avete esperienza nell’uso di Boldenone Undecilenato, di Methenolone Enantato, o forse anche delle due molecole in combinazione ( magari con altri AAS). Forse potrete aver visto riportati i feedback degli utilizzatori in qualche forum in rete, o potreste anche essere a conoscenza di qualcuno che ha avuto effetti completamente diversi dai vostri con l’uso degli stessi farmaci. Nel primo caso (testimonianze su internet), avete, forse, ritenuto che questi utilizzatori si siano probabilmente somministrati prodotti non contenenti le suddette molecole (sperando di non essere voi gli interessati da ciò!). Nel secondo caso, in cui qualcuno che conoscete bene e capite che non ha alcuna motivazione per cui mentire e che sta usando AAS indubbiamente autentici (ad esempio, autenticati da HP/LC) vi riferisce allo stesso modo effetti completamente diversi da quelli da voi riscontrati.

Ma come stanno le cose? – come possono persone diverse sperimentare effetti così marcatamente diversi, persino opposti, dalla stessa molecola (o dalle stesse molecole) a dosi simili?

Non resta che:

Affrontare questa domanda, in modo rigoroso, per rivelarci ciò che non era immediatamente evidente e, auspicabilmente, imparare alcuni fatti preziosi come risultato.
Fornire soluzioni a coloro che sperimentano sintomi intollerabili di bassa estrogenicità come conseguenza dell’uso non medico di AAS.

Tesi
Teoria delle potenze estrogeniche dipendenti dalla molecola (per-AAS) e individualizzate (per utilizzatore):

Gli effetti di ogni AAS sull’estrogenicità (effetti associati all’attivazione di ER- α e β) dipendono da fattori dipendenti dalla molecola (per-AAS) e individualizzati (per-utilizzatore) che determinano sia

A. i livelli ematici effettivi che

B. gli effetti a livello tissutale dei prodotti aromatici di ogni AAS.

I prodotti aromatici consequenziali ai processi biochimici degli AAS vanno da quelli nulli (cioè non aromatizzabili), all’E1 (Estrone), un estrogeno debole, all’E2 (Estradiolo), un estrogeno potente (il più potente tra quelli endogeni) di cui tutti i lettori conoscono almeno l’esistenza e che è associato ai classici effetti estrogenici (sia che l’E2 sia “crashato” o meno), fino agli estrogeni non endogeni e altamente potenti come il 7α-metilestradiolo (il prodotto aromatico notevolmente potente del MENT, o anche noto come Trestolone).

Gli effetti di ciascun AAS (alla sua dose e durata) e dei suoi prodotti aromatici (alle loro concentrazioni e durate) determinano l’Androgeno/Estrogeno ratio (A/E), un indicatore degli effetti sistemici generali degli AAS (diretti e collaterali); ad esempio, ginecomastia. Il “braccio” androgeno del rapporto A/E è il prodotto della potenza dell’AAS di attivare l’AR alla sua area sotto la curva (AUC), come nmol×h/L. Il “braccio” estrogenico del rapporto A/E ha due aspetti: effetti estrogenici e antiestrogenici. Per quanto riguarda gli effetti estrogenici, questi sono il prodotto della concentrazione e della durata (AUC come nmol×h/L) dei prodotti aromatici (cioè gli estrogeni) e delle loro capacità di attivare ER- α e β. Reciprocamente, gli effetti antiestrogenici, che sono effetti intrinseci della classe degli AAS ben consolidati nell’uomo e negli animali, derivano dagli effetti ipofisari (cioè antigonadotropi) e tissutali locali (ad esempio, impediscono l’assorbimento degli estrogeni) degli AAS, che si ricollegano al “braccio” degli androgeni.

Gli effetti individualizzati (per utilizzatore) degli AAS sull’estrogenicità dipendono in gran parte da tre (3) fattori ereditabili discreti (cioè, il risultato del proprio fenotipo genetico) che sono soggetti a un’ampia variazione interindividuale (differenze tra utilizzatori): il profilo ormonale legante¹, l’espressione dell’isozima 17β-HSD e l’espressione dell’Aromatasi³. In primo luogo, il profilo ormonale legante dell’utilizzatore (cioè le attività di SHBG, albumina, α₁ glicoproteina acida, globulina legante i corticosteroidi) determina le attività di E1/E2 liberi (estrogeni liberi) e il rapporto E1/E2 liberi:androgeni. In secondo luogo, questo profilo ormonale vincolante¹ interagisce con la velocità di aromatizzazione dell’AAS (Vmax) e la lunghezza della catena di esteri (cioè logP e idrofobicità) quando le concentrazioni del farmaco raggiungono lo stato stazionario, influenzando il gradiente di concentrazione degli estrogeni attivi (E1 ed E2 liberi) poiché l’esterasi libera l’ormone progenitore dal profarmaco mediante idrolisi attiva nel sangue intero [4]. In terzo luogo, l’espressione dell’isoenzima 17β-HSD dell’utilizzatore determina il flusso netto di E1 ( estrogeno debole) rispetto all’E2 (estrogeno potente). Infine, l’espressione dell’Aromatasi dell’utilizzatore – in parte modificabile dall’autoregolazione della massa grassa – determina le concentrazioni assolute di estrogeni (E1 ed E2).

Nota: non lasciatevi dissuadere da questa presentazione così massiccia dei fattori che influenzano le concentrazioni di estrogeni nel sangue e le attività estrogeniche a livello tissutale, poiché non li abbiamo ancora analizzati. Continuate a leggere: questi fattori verranno illustrati man mano che procederemo.

Divergenza negli effetti estrogenici del Boldenone e del Methenolone; e i limiti dei livelli circolanti come indice della regolazione estrogenica tessuto-specifica:

Da referti di casi reali raccolti in rete, i cui soggetti proprietari hanno riferito l’uso di Boldenone e/o Methenolone.

Quattro (4) casi distinti in cui non è stata utilizzata alcuna molecola AI:

1- Innalzamento dell’E2 e dell’E1 sierici con 800mg di Boldenone Undecylenato, 600mg di Trenbolone e 300mg di Testosterone:

Boldenone Undecylenato (800mg) + Trenbolone Enantato (600mg) + Testosterone Enantato (300mg). Analisi del sangue: Estrone (E1): 1.352 pmol/L (Intervallo di riferimento: < 250 pmol/L), cioè 365,6 pg/mL (Molto alto).

2-Elevazioni dell’E2 sierica da 300 mg di Primo, 300 mg di Test:

*Methenolone Enantato + Testosterone Enantato analisi del sangue con E2 basso-moderato

3-Riduzione dell’E2 sotto la norma con 750mg di Testosterone Enantato, 500mg di Boldenone Undecylenato, 400mg di Methenolone Enantato:

*Testosterone Enantato + Boldenone Undecylenato + Methenolone Enantato, analisi del sangue E2

4-Mantenimento dell’E2 nella norma con 300mg di Testosterone Enantato, 180mg di Methenolone Enantato:

Methenolone Enantato 180mg + Testosterone Enantato 300mg (rosso) vs. Testosterone Cypionato 150mg (blu)

Cosa concludere da questi dati?

Che trarre qualsiasi deduzione (per non parlare delle conclusioni) da questi risultati divergenti è un azzardo. Essi ci indicano una sola cosa: semplicemente che il Boldenone Undecylenato e/o il Methenolone (Enantato) sembrano abbassare l’estrogenicità riflessa dagli esami del sangue in alcuni casi e che per caratteristiche molecolari i meccanismi sono di natura sicuramente diversa.

I risultati di queste analisi del sangue illustrano i rischi di trarre inferenze o conclusioni dalle analisi del sangue di laboratorio postate in rete da diversi utilizzatori.

Dopo che il lettore avrà compreso i limiti dei livelli circolanti come indice della regolazione degli estrogeni specifica per i tessuti, verrà spiegato – nel modo più parsimonioso possibile rispetto alle prove e alla domanda – i fattori che influenzano le concentrazioni di estrogeni nel sangue e le attività estrogeniche a livello tissutale, al fine di “dare un’occhiata sotto il velo” a ciò che potrebbe guidare questa divergenza negli effetti estrogenici del Boldenone e del Methenolone.

Limiti dei livelli circolanti di estrogeni come indice della regolazione estrogenica tessuto-specifica:

AD: Androstenedione

***Struttura molecolare del Androstenedione.***

La regolazione della produzione e del metabolismo degli estrogeni nei tessuti periferici è consentita dall’espressione locale dell’Aromatasi (CYP19A1), che converte gli androgeni in estrogeni (T ⇒ E2 e AD ⇒ E1 [l’E2 è l’estrogeno più prevalente nell’uomo; ciò può spiegare la maggiore tollerabilità del Boldenone nelle donne]). Gli estrogeni possono inoltre essere convertiti in solfati di estrogeni e in esteri acilici grassi di estrogeni tramite estrogeno solfotransferasi (EST) e acil-transferasi, rispettivamente. Infine, questi derivati degli estrogeni possono essere riconvertiti in estrogeni progenitori attraverso l’attività della solfatasi steroidea (sulfatasi) e della lipasi [10].

Il tessuto adiposo (AT) è particolarmente ricco di esteri acilici grassi degli estrogeni e, di conseguenza, possiede un ampio sistema di tamponamento che consente la regolazione locale della produzione e del metabolismo degli estrogeni… In particolare, in uno studio condotto su uomini obesi, le concentrazioni di esteri acilici grassi dell’E2 sono risultate correlate nel siero e nel grasso (Wang, et al., 2013) [10], indicando probabilmente che i livelli di estrogeni nel siero influenzano il contenuto di estrogeni immagazzinati nell’AT, ma la conversione in forme bioattive è regolata localmente [10].

Diversi studi clinici hanno dimostrato una dissociazione tra i livelli di estrogeni circolanti e quelli intra-adiposi, anche negli uomini (Blankenstein, et al., 1992; Belanger, et al., 2006; Deslypere, et al., 1985; Wang, et al., 2013) [10].

Fattori confondenti nei dati dell’estrogenicità di Boldenone e/o Methenolone:

In questo articolo si ragionerà sui fattori che determinano un fenomeno di apparenti contraddizioni multiple – per comprendere una realtà (cioè la nostra) in cui praticamente tutti dicono la “verità”, affermando di aver assunto quelli che ritengono essere gli stessi farmaci a dosi comparabili, eppure, sorprendentemente, l’estrogenicità (un fattore coinvolto nella tollerabilità) differisce tra gli individui. I fattori in gioco sono i seguenti:

Le analisi ematiche di laboratorio possono non riflettere l’estrogenicità perché sono coinvolti meccanismi a livello tissutale (ad esempio, blocco dell’assorbimento degli estrogeni, attività intra- ed endocrina).
Variazione interindividuale del profilo ormonale legante¹, dell’espressione dell’isoenzima 17β-HSD² e dell’espressione dell’Aromatasi³, per non parlare di fattori come l’espressione del ER (cioè la densità o il numero), ad esempio nel tessuto mammario (fattori che sono coinvolti nella tollerabilità).
Incompletezza degli esami ematici di laboratorio in cui viene utilizzato il Boldenone (ad esempio, le misure di E2 nel siero sono insufficienti senza le misure di E1).
Contraffazione o presenza di altra molecola nel prodotto (ad es. Methenolone viene sostituito da Testosterone o Drostanolone).
Differenze nella lunghezza dell’estere (ad esempio, Boldenone Cypionato vs. Undecylenato) che riflettono il logP: coefficiente di ripartizione e la lipofilia: polarità; profondità di iniezione (ad esempio, nello spazio sottocutaneo vs. intramuscolare profondo) e sito di somministrazione che differiscono nel flusso sanguigno e quindi nell’attività dell’esterasi, influenzando indirettamente il tasso di reazioni dell’Aromatasi.
Le presunte autodichiarazioni dei professionisti del fitness che traggono un reddito dalla generazione di notizie sui media possono essere motivate da travisamenti e/o frodi al fine di aumentare gli introiti pubblicitari come minimo, se non per integrare le loro scoperte scintillanti e nuove nel loro portafoglio utilizzandole come insegna o segno distintivo, su cui il loro lavoro (ad esempio, video su YouTube, scritti) sarà identificato e distinto.

Fattori che influenzano le concentrazioni di estrogeni nel sangue e le attività estrogeniche a livello tissutale:

Fattori dipendenti dalle molecole (Per-AAS)

Prodotti aromatici e loro capacità di attivare ER- α e β.

a) Boldenone =[Aromatasi]=> E1 (Estrone, un estrogeno debole, 2% di potenza ER-α rispetto all’E2) ed E2 (Estradiolo, il 17β-OH lo rende 50 volte più potente dell’E2) {aromatizza in E1 ed E2}.

b) Methenolone =X[Aromatasi] {non aromatizza}, quindi non supera:

Effetti antiestrogenici che sono effetti di classe degli AAS, specie nei DHT derivati:

a) inibizione delle gonadotropine secrete dall’ipofisi (che riducono indirettamente gli estrogeni) e

b) blocco diretto dell’attività degli estrogeni a livello degli organi bersaglio, impedendo l’assorbimento degli estrogeni, ad esempio, nelle cellule sinoviali, causando sintomi di “articolazione secca e dolorante”. È questo l’effetto che rende il Methenolone [1], [2] – e prima che venisse sospeso – Drostanolone [3], così efficace per il cancro al seno metastatico resistente al trattamento.

Boldenone Undecylenato: a) velocità di aromatizzazione (Vmax) ridotta rispetto al Boldenone libero.

Km: pari alla concentrazione del substrato (ascissa; valori dell’asse delle ascisse) quando la velocità è la metà della velocità massima (1/2Vmax; ordinata; valori dell’asse delle ordinate).

T: Testosterone

L’aromatizzazione è ostacolata (rispetto al T) per gli androsta-1,4-diene-3-oni (come il Boldenone; Undecylenato.), per cui procede lentamente [17].

T =[Aromatasi]=> E2, Κm = 1,83nM, secondo la cinetica di Michaelis-Menten [18].

Non conosciamo il Km per l’attività dell’Aromatasi in vivo rispetto al Boldenone Undecylenato. Sappiamo però che l’enzima Aromatasi è saturabile, per cui al di sopra di una certa dose, che dipende dall’espressione³ o dal numero di proteine dell’Aromatasi (e dal profilo ormonale di legame¹), tale dose non causerà ulteriori aumenti degli estrogeni attivi (E2 ed E1 liberi). Poiché il Boldenone Undecylenato è soggetto a un’aromatizzazione ostacolata, la sua velocità di reazione (Vmax) deve essere relativamente rallentata. Di conseguenza, la sua Km in vivo deve essere spostata verso destra (rispetto a quella di T/E2) e richiede concentrazioni maggiori di T per la saturazione dell’Aromatasi. Questo ci dice che, rispetto al T, sono necessarie dosi più elevate di Boldenone prima che l’Aromatasi si saturi (non è soggetto ad alcun aumento di E2 a dosi superiori al punto di saturazione).

Inoltre sappiamo anche che il 40% in più di Vmax dell’Aromatasi in rapporto al T negli uomini anziani rispetto a quelli giovani è stato praticamente interamente spiegato dalla massa grassa e dalle SHBG (cioè il profilo ormonale legato¹).[18] Poiché l’Aromatasi è espressa anche negli adipociti (cellule grasse), il cui numero è soggetto ad aumentare a causa della lipogenesi di nuove cellule grasse (adipociti), il mantenimento di una bassa percentuale di grasso corporeo per tutta la vita è un fattore importante che può essere controllato dal soggetto. È importante capire che le cellule adipose non vengono distrutte dalla restrizione calorica: l’aspetto visivo di una bassa percentuale di grasso corporeo dopo una dieta ipocalorica non riflette la perdita di numero di adipociti, ma solo la riduzione delle riserve di lipidi all’interno di tali cellule. Solo la lisazione o il congelamento (ad esempio, lisazione chimica come Kybella, CoolSculpting, mesoterapia ecc.) per la successiva rimozione attraverso le feci o la liposuzione (rimozione fisica) delle cellule di grasso distruggono effettivamente queste cellule, in modo tale che si verifichi una riduzione dell’aromatizzazione.

Interconversione di E2 ed E1 da parte della 17β-HSD dopo somministrazione i.m. di Boldenone Undecylenato.

Fattori individuali (per utilizzatore):

A seconda del profilo ormonale legato di un individuo¹, il rilascio più lento dal deposito per il Boldenone Undecylenato prima di raggiungere lo stato stazionario determinerà quasi certamente una riduzione dell’attività dell’Aromatasi.
A seconda dell’espressione dell’isozima 17β-HSD di un individuo², il flusso netto di estrogeni potrebbe produrre E1 > E2 dopo la somministrazione di Boldenone Undecylenato, con il risultato che gli estrogeni prevalenti nella circolazione sanguigna sono molto più deboli rispetto all’E2.
A seconda dell’espressione dell’Aromatasi³ di un individuo, la tollerabilità dell’estrogenicità da parte di androgeni aromatizzabili (ad esempio, il Boldenone) dipende in parte dal numero di Aromatasi.

Figura: Previsione del target molecolare del Methenolone (Primobolan/Rimobolan):

Nota: sebbene vi siano prove (Figura, sopra) che il Methenolone Enantato abbia un’alta probabilità di legare l’Aromatasi (citocromo P450 19A1) (probabilità dell’88%) – la cui inibizione competitiva ridurrebbe l’E2 sierica – e una bassa probabilità di legare la 17β-HSD1, la 17β-HSD2 e la 17β-HSD3 – non farò supposizioni su questi potenziali meccanismi per gli effetti sull’estrogenicità, perché il modello semplicemente non ne ha bisogno. Inoltre, non sappiamo quale modalità di legame utilizzerebbe né la sua rilevanza biologica. È dominio esclusivo della “bro-science” impegnarsi in queste speculazioni sconsiderate.

Fattori individuali per utilizzatore

Fattori individuali (definizioni):

¹: profilo ormonale legato: Le attività di SHBG, albumina, α₁ glicoproteina acida e globulina legante i corticosteroidi influenzano le porzioni inattive legate rispetto a quelle attive libere di androgeni ed estrogeni.
²: Espressione dell’isoenzima 17β-HSD: Il numero relativo di isozimi 17β-HSD di tipo 1 e di tipo 2 determina le proporzioni relative e i livelli assoluti di E2 ed E1 circolanti, rispettivamente.
³: Espressione dell’Aromatasi: Il numero assoluto di proteine Aromatasi determina i livelli di prodotti aromatici (cioè estrogeni).

17β-HSD

La 17β-HSD è un gruppo di enzimi che interconvertono gli steroidi (estrogeni, androgeni) con un gruppo cheto in posizione 17 (ad esempio, E1, AD) e quelli con un gruppo idrossi nella stessa posizione (ad esempio, E2, T).

Tutti gli enzimi 17β-HSD catalizzano l’ossidazione o la riduzione del carbonio in posizione 17 nel substrato steroideo:

preferenze diverse per il substrato (ad esempio, E1, E2, T, 3β-diolo, DHT)
funzioni fisiologiche distinte (Jansson, 2009) [15].
Nell’uomo sono state identificate dodici (12) 17β-HSD… alcune catalizzano reazioni di substrati non steroidei… se il substrato è steroideo, la reazione è di ossidazione o riduzione, a seconda del cofattore e della localizzazione cellulare [16].

Per evitare di sovraccaricare il lettore con informazioni troppo complesse, questo lavoro si concentrerà sulle prime due (2) isoforme principali della 17β-HSD (tipo 1 e tipo 2).

La 17β-HSD1 (tipo 1), sotto il controllo del gene A1-Q327, catalizza la riduzione degli steroidi (estrogeni, androgeni) con un 17-cheto a uno che ha un gruppo idrossi nella stessa posizione. Quindi, da E1 (Estrone) =[17β-HSD1]=> E2 (Estradiolo), e da AD =[17β-HSD1]=> T.

L’espressione della 17β-HSD1 è correlata positivamente all’attivazione dell’E1 e ai livelli di E2 [15] e la sua inibizione li riduce. Inibizione della 17β-HSD1 => ↓E2 [16].

La 17β-HSD2 (tipo 2) inverte le reazioni della 17β-HSD1 (cioè, E2 =[17β-HSD2]=> E1 e E3 =[17β-HSD2]=> 16α-idrossiestrone) e converte il T =[17β-HSD2]=> AD (Androstenedione), ossidando il 17-idrossile per sostituire il C-17 con un gruppo 17-cheto.

La sovraespressione relativa della 17β-HSD2 e la sottoespressione della 17β-HSD1 producono l’effetto netto di un aumento dell’Estrone (E1), soggetto a variazioni interindividuali nel metabolismo.

Aromatasi

L’enzima Aromatasi, sotto il controllo del gene CYP19A1, è presente in vari tessuti dell’uomo… tra cui gonadi, cervello e tessuto adiposo (4) [20].

L’aromatasi è l’unico enzima umano in grado di aromatizzare l’anello A degli steroidi, convertendo così gli androgeni in estrogeni [21].

Questo enzima scinde il 19-metile dall’AAS e riconfigura l’anello A dello steroide in modo da formare tre doppi legami alternati. Questa configurazione dell’anello A è descritta come aromatica (pertanto, questo processo è definito aromatizzazione).

Negli uomini, esiste una variazione della popolazione nell’altezza e nell’espressione del gene dell’Aromatasi [22]. Questo ha senso perché gli estrogeni prodotti dall’aromatizzazione del T endogeno in E2 sono fondamentali per la crescita e il mantenimento delle ossa negli uomini.

Sintomi di bassa estrogenicità

Articolazioni “secche” e doloranti (artralgia) – Gli estrogeni hanno naturalmente proprietà antinocicettive che potrebbero essere, da una prospettiva teleologica, una caratteristica di design per conferire alle donne la tolleranza al dolore durante il parto, quando i livelli di estrogeni sono naturalmente aumentati [8]. Si ritiene che ciò sia mediato da neuroni del midollo spinale contenenti oppioidi che esprimono ER (24) [8]. I dati sugli animali dimostrano che i topi ovariectomizzati presentano un turnover accelerato della cartilagine (25) che può contribuire alla riduzione dell’ammortizzazione articolare [8]. Gli estrogeni sopprimono la produzione di citochine infiammatorie, mentre una riduzione degli estrogeni aumenta i livelli di citochine infiammatorie come IL-1 e TNF-α (26)… Le cellule sinoviali esprimono l’Aromatasi e, quando questa catalizza la conversione dall’Androstenedione (AD) all’Estrone (E1) e all’Estradiolo (E2), l’espressione di IL-6 si riduce nell’articolazione (28) [8]. Pertanto, un basso livello di estrogeni, e di conseguenza di IA, può provocare un aumento relativo della produzione di IL-6, che notoriamente agisce come citochina pro- e anti-infiammatoria. È anche nota per essere uno dei mediatori chiave dell’aumento della perdita ossea nelle donne in post-menopausa (29) [8].
Perdita ossea – Gli estrogeni svolgono un ruolo fondamentale nel prevenire la perdita di contenuto/densità minerale ossea. Sebbene gli androgeni abbiano effetti significativi sull’osso maschile, gli estrogeni sono più importanti per la crescita e il mantenimento dell’osso… L’E2 è essenziale per la normale mineralizzazione, massa e turnover dell’osso, ma non per la crescita lineare dell’osso negli uomini (648, 649) [9].
Resistenza all’Insulina – Il metabolismo del glucosio per kg di muscolo è più alto del 45% nelle donne (756) (probabilmente mediato da ER-α) [9]. Negli uomini, gli effetti metabolici benefici del Testosterone sono mediati più dal suo prodotto aromatico (E2) che dagli androgeni (E2 > T nell’accumulo di ↓AT)… ~15% degli estrogeni circolanti deriva dalla sintesi e dalla secrezione testicolare (cellule di Leydig) e il resto dall’attività dell’Aromatasi periferica… [9].
Aumento del grasso corporeo (↑AT; AT: tessuto adiposo) – Negli uomini, l’E2 regola le riserve di grasso corporeo > T. I topi maschi ERKO: Estrogen Receptor Knockout (ER null) hanno mostrato depositi di AT superiori del 100% a 9-12 mesi di età (invecchiati)… riflette sia l’iperplasia che l’ipertrofia degli adipociti (281) e si accompagna a intolleranza al glucosio e resistenza all’Insulina (IR) [9]. I topi maschi ERαKO presentano infiammazione del ↑AT, dimensioni degli adipociti e alterata tolleranza al glucosio [9].
Disfunzioni sessuali – La segnalazione ER-α nell’uomo supporta: i dotti efferenti e le funzioni epididimali; il trasporto di ioni e il riassorbimento di H₂O necessari per sostenere il normale funzionamento degli spermatozoi (riproduzione maschile); il cervello, l’adipe, il muscolo scheletrico, le ossa, i tessuti cardiovascolari e immunitari [9].

Nota: mentre gli estrogeni esogeni causano patologie riproduttive maschili [9], gli estrogeni endogeni (a livelli normali di T) sono fondamentali per il funzionamento sessuale maschile.

Ridotta reattività del muscolo scheletrico agli stimoli anabolici – Questa affermazione non è attualmente supportata dalle prove relative ai sintomi di bassa estrogenicità indotti dagli AAS. Nonostante sia un luogo comune tra i bodybuilder che l’uso di AI/SERM, attraverso l’azione antiestrogenica nel muscolo scheletrico, riduca l’anabolismo muscolare; o che l’E2 molto alto promuova l’anabolismo muscolare – queste affermazioni non sono supportate da alcuna prova reale (vale a dire, sottoposte a un design di studio rigoroso e a metodi probabilistici e statistici per distinguere causa, effetto e casualità). Ciò che è dimostrato è che la terapia estrogenica sostitutiva (HRT, in letteratura; diversa dalla TRT) aumenta la sintesi proteica muscolare (MPS) indotta dall’allenamento contro-resistenza (RT), ma a scapito della MPS basale (ad es, La sostituzione degli estrogeni nelle donne in post-menopausa riduce la MPS nelle 24 ore) [10]… Mentre le prove nei ruminanti (cioè nei bovini) supportano l’E2 esogeno + androgeni (ad esempio, impianti di Trenbolone Acetato), questo è, come la HRT (sostituzione degli estrogeni) nelle donne in post-menopausa, non analogo agli AAS negli uomini sani.

Poiché le donne in post-menopausa sono invecchiate e in genere non ricorrono alla terapia ormonale sostitutiva (estrogeni) per periodi di anni dopo la cessazione delle mestruazioni, la semplice associazione tra bassi estrogeni e attenuata reattività agli stimoli anabolici è più probabilmente legata ad altri fattori legati all’età che non alla riduzione degli estrogeni (ad esempio, la diminuzione della capacità rigenerativa delle cellule satelliti e la diminuzione dell’espressione dell’mRNA di IGF-IEc nel muscolo scheletrico).
Poiché i ruminanti non sperimentano un aumento dell’IGFBP-1 in risposta all’E2 esogeno come gli esseri umani [11], che riduce la disponibilità di IGF-I libero e scatena (endogenamente) la secrezione di GH tramite il ritiro del feedback, qualsiasi connessione estrogeno-anabolismo nel muscolo scheletrico umano è, nella migliore delle ipotesi, tenue e probabilmente un mero fattore terziario, legato invece al T endogeno e al processo di aromatizzazione (che aumenta l’IGF-I) piuttosto che al suo prodotto aromatico. Gli estrogeni (ad esempio, l’E2) aumentano in modo dose-dipendente l’IGFBP-1, motivo per cui le donne hanno livelli di GH endogeno molto più elevati ma livelli di IGF-I proporzionalmente più bassi rispetto agli uomini in base alla superficie corporea (una risposta ridotta al GH) [13], e per cui le donne che assumono contraccettivi ormonali (cioè estrogeni) devono titolare le dosi di rhGH per vedere i benefici sulla crescita e sul metabolismo, ad esempio nella carenza di Ormone della Crescita nell’adulto [14]. Nelle donne in premenopausa, l’Etinilestradiolo orale riduce i livelli di IGF-I fino a una media del 30% (24-27) [13].

I casi di Boldenone Undecylenato e Methenolone Enantato

L’uso di Methenolone Enantato e/o Boldenone Undecylenato può provocare sintomi di bassa estrogenicità, che possono (o meno) essere riflessi da concentrazioni di E2 inferiori alla norma.

Adattamento di Methenolone Enantato e/o Boldenone Undecylenato alla tesi qui esposta

Vedere Teoria delle potenze estrogeniche (modello teorico):

Ogni AAS influisce sul flusso netto di estrogenicità attraverso i suoi particolari effetti sulle concentrazioni di estrogeni nel sangue e sulle attività estrogeniche a livello tissutale nei seguenti modi:

Methenolone:

Il Methenolone, in quanto AAS non aromatizzabile, non converte in estrogeni. Di conseguenza, a dosi moderate/elevate, i suoi effetti sul flusso netto di estrogeni rispetto agli aspetti degli effetti dipendenti dal composto (per-AAS) saranno marcatamente anti-estrogenici – l’inibizione delle gonadotropine secrete dall’ipofisi (che riducono indirettamente gli estrogeni nell’uomo attraverso la soppressione della sintesi e della secrezione di T endogeno [steroidogenesi] da cui dipende la biosintesi dell’Estradiolo [E2] nell’uomo), e il blocco diretto dell’attività degli estrogeni a livello degli organi bersaglio, impedendo l’assorbimento degli estrogeni nelle cellule (ad es. g., cellule sinoviali, causando sintomi di “articolazione secca e dolorante”).

Boldenone:

Il Boldenone, rispetto al Testosterone, aromatizza maggiormente in Estrone (E1) e scarsamente in Estradiolo (E2) [5]. L’E1 è un estrogeno debole perché manca del gruppo 17β-OH dell’E2 e possiede appena il 2% della potenza dell’E2 nel transattivare l’ER-α [6]. Poiché l’espressione dell’isoenzima 17β-HSD² dell’individuo determina il flusso netto dell’equilibrio E1/E2, è particolarmente determinante nel caso degli effetti del Boldenone sul flusso netto di estrogenicità.

Il Boldenone è soggetto a una grande variazione interindividuale rispetto a tutti e tre i fattori enumerati (profilo ormonale legato¹, espressione dell’isozima 17β-HSD² ed espressione dell’Aromatasi³). La sua Vmax relativamente lenta (velocità di reazione dell’Aromatasi), l’aromatizzazione maggiore in E1 (un estrogeno debole) e minore in E2, le sue porzioni libere o legate e il numero assoluto di Aromatasi sono fattori che determinano un’ampia divergenza degli effetti del Boldenone sull’estrogenicità.

Gestione dell’estrogenicità

Per visualizzare il modo in cui l’utente dovrebbe approcciarsi alla gestione dell’estrogenicità si può ricorrere a un semplice modello: la curva a U inversa:

Figura: Un modello semplificato – la curva a U.

L’asse x è correlato all’attivazione ER a livello tissutale, che potrebbe non essere riflessa dalle concentrazioni di estrogeni nel sangue. L’asse y riflette la tollerabilità. L’area sotto la curva agli estremi (troppo bassa o troppo alta) è caratteristicamente intollerabile. La gestione dell’estrogenicità è quindi un “problema Goldilocks”. L’estrogenicità non può essere troppo bassa o troppo alta, ma deve essere “giusta” rispetto alla tollerabilità individuale.

La sezione che segue è di carattere pratico: un diagramma di flusso decisionale a cui l’utilizzatore può fare riferimento in caso di sospetta bassa estrogenicità (“crash E2”).

Pratica – Un diagramma di flusso del processo decisionale per affrontare la bassa estrogenicità derivante dall’uso di Boldenone e/o Methenolone:

***Diagramma di flusso indicativo/esemplificativo del processo decisionale di fronte a sintomi di bassa estrogenicità.***

Conclusioni:

L’estrogenicità (sintomi associati all’attivazione dell’ER) degli AAS è soggetta a effetti per-AAS e per utilizzatore. Il Methenolone, in quanto AAS non aromatizzabile e DHT derivato, agisce come antiestrogeno e androgeno. Il Boldenone è un composto interessante proprio per il fatto che è soggetto a effetti divergenti tra gli utilizzatori, che dipendono da fattori quali il profilo ormonale di legame¹, l’espressione dell’isoenzima 17β-HSD² e l’espressione dell’Aromatasi³. Le analisi del sangue di laboratorio spesso non sono sufficientemente precise per gli utilizzatori di AAS che cercano di capire l’estrogenicità a causa di fattori che includono gli effetti locali sui tessuti e le dissociazioni tra intra- ed endocrinologia. È per questo motivo che l’auto interpretazione delle analisi del sangue e il loro utilizzo per dettare il dosaggio e le pratiche dei farmaci ancillari (vedi SERM e/o AI) – che sono più spesso cattiva “bro-science” che medicina – piuttosto che rimanere semplicemente in sintonia con la tollerabilità di questi agenti e lavorare attraverso il diagramma di flusso presentato come necessario, porta il più delle volte a un frustrante gioco di “whack-a-mole” per gli utilizzatori di AAS.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti e fonti:

Primo and/or EQ Symptoms of Low vs. High Estrogens, Explained, and a Practical Flowchart of Decisionmaking for Symptoms of Low Estrogens as a Result of Primo and/or EQ Use. By Type-IIx

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AAS, Alimentazione, Effetti collaterali, Endocrinologia, Integrazione OTC, Supplementazione farmacologica

AAS ed eritrocitosi/Policitemia

Introduzione:

L’uso di AAS può portare a una condizione chiamata eritrocitosi. Si tratta di una condizione in cui il corpo ha troppi eritrociti (globuli rossi) nel sangue. Talvolta si parla anche di policitemia. La percentuale del volume sanguigno occupata dai globuli rossi è chiamata ematocrito. Per gli uomini l’intervallo di riferimento va dal 41 al 51% e per le donne dal 36 al 47%. (Esistono leggere deviazioni da laboratorio a laboratorio in questi intervalli di riferimento).

I globuli rossi sono responsabili del trasporto dei gas. In particolare, trasportano l’ossigeno dai polmoni al resto del corpo. Inoltre, trasportano anche parte dell’anidride carbonica generata dal corpo verso i polmoni. I globuli rossi possono trasportare l’ossigeno grazie a una speciale proteina che contengono in grandi quantità: l’emoglobina. I livelli di emoglobina possono essere misurati anche nel sangue e il loro intervallo di riferimento va da 13,5 a 17 g/dL negli uomini e da 12 g/dL a 15,5 g/dL nelle donne.

I livelli di ematocrito e di emoglobina possono essere facilmente derivati l’uno dall’altro, in quanto i due valori sono in genere strettamente correlati. La concentrazione di emoglobina in g/dL moltiplicata per tre dà il valore di ematocrito in %. Pertanto, una persona con un livello di emoglobina di 15 g/dL ha un valore di ematocrito di circa il 45%.

Quando l’ematocrito diventa troppo basso, l’organismo ha una minore capacità di soddisfare il fabbisogno di ossigeno delle sue cellule. In altre parole: anemia. Questo può far sentire stanchi, deboli e facilmente senza fiato. Questo fenomeno è più evidente durante l’esercizio fisico (faticoso) che richiede una grande quantità di ossigeno.

Quando l’ematocrito diventa troppo alto, il problema è un altro. Più è alto, più il sangue diventa “denso”: aumenta la viscosità del sangue. Questo comporta un aumento del rischio di trombosi (correlata anche ai fattori di coagulazione). Vediamo come gli AAS aumentano l’ematocrito e di quanto. Dopodiché, analizziamo il rischio di trombosi e cosa si può fare al riguardo.

In che modo gli AAS causano l’eritrocitosi?

***Struttura della Eritropoietina [EPO]***

Due fattori principali sembrano coinvolti nell’eritrocitosi indotta dagli steroidi anabolizzanti. Uno è l’aumento dell’eritropoietina (EPO). Un ormone che talvolta fa notizia, in quanto utilizzato come doping per migliorare le prestazioni negli sport di resistenza come il ciclismo.

L’EPO viene prodotta nei reni in risposta a una ridotta disponibilità di ossigeno. L’EPO indica al midollo osseo, dove vengono prodotti i globuli rossi in un processo chiamato eritropoiesi, di aumentare la produzione di eritrociti. L’aumento dei globuli rossi aumenta la disponibilità di ossigeno e di conseguenza abbassa nuovamente l’EPO. Si crea quindi uno stretto equilibrio tra ematocrito ed EPO.

L’altro fattore che sembra essere coinvolto è la soppressione di una proteina chiamata Epcidina. L’Epcidina è un regolatore chiave del metabolismo del ferro, in quanto regola la quantità di ferro assorbita dal tratto gastrointestinale [1]. Il ferro è una parte fondamentale dell’emoglobina: è responsabile del legame con l’ossigeno. La soppressione dell’Epcidina porta a un aumento dell’assorbimento di ferro, mentre un aumento dell’Epcidina ne diminuisce l’assorbimento. Se l’apporto di ferro è inadeguato, si sviluppa l’anemia. Al contrario, il sovraccarico di ferro (emocromatosi) sembra predisporre a un aumento dei livelli di emoglobina/ematocrito. In effetti, nell’emocromatosi (ereditaria) questi livelli possono essere elevati [2, 3].

Mentre la somministrazione di Testosterone per 20 settimane mostra un aumento dose-dipendente (fino a 600mg di Testosterone Enantato alla settimana) dell’emoglobina e dell’ematocrito, soprattutto negli uomini più anziani, non lo fa l’EPO [4]. Al contrario, la somministrazione di Testosterone ha portato alla soppressione dell’Epcidina sierica in uomini giovani e anziani [5]. Il dosaggio del Testosterone (fino a 600mg di Testosterone Enantato a settimana) era altamente correlato con l’ampiezza di questa soppressione. L’aumento dell’ematocrito in seguito alla somministrazione di Testosterone è più pronunciato negli uomini anziani. In particolare, questo studio ha rilevato che i maggiori aumenti dell’ematocrito negli uomini anziani durante la terapia con Testosterone erano correlati a una maggiore soppressione dell’Epcidina. Gli autori hanno inoltre misurato l’Epcidina in più momenti: al basale, alla prima settimana, alla seconda, quarta, ottava e ventesima settimana. In questo modo hanno potuto vedere come si è evoluta nel tempo. Nelle prime due settimane si è verificata una forte diminuzione, dopodiché i livelli di Epcidina sono risaliti verso i livelli di base, anche se ancora più bassi rispetto all’inizio.

Questo è uno dei problemi dello studio che non ha dimostrato alcun cambiamento nell’EPO dopo 20 settimane [4]. Forse l’EPO è aumentata inizialmente, ma è tornata ai valori di base al termine delle 20 settimane. In questo modo, si sarebbe perso un effetto iniziale. Inoltre, i livelli di EPO presentano un’ampia variabilità, il che rende difficile trovare cambiamenti statisticamente significativi, poiché è necessaria una dimensione del campione relativamente ampia.

Uno studio successivo ha misurato l’EPO e l’Epcidina in diversi momenti in uomini anziani con Testosterone basso che hanno ricevuto un placebo o il Testosterone per 6 mesi [6]. I valori sono stati misurati al basale, a 1 mese, 3 mesi, 6 mesi e 9 mesi (quindi 3 mesi dopo la sospensione del placebo o del Testosterone). I risultati hanno dimostrato un aumento iniziale dell’EPO in risposta al gel di Testosterone rispetto al placebo. In seguito, è sceso lentamente, non mostrando più alcuna differenza rispetto al placebo al termine dei 6 mesi:

***Variazioni dei livelli di EPO durante la somministrazione di Testosterone o placebo. Il periodo di trattamento è stato di 6 mesi.***

Una variazione simile, ma inversa, è stata riscontrata per l’Epcidina:

Ciò ha indotto gli autori a proporre che la somministrazione di Testosterone stabilisca un nuovo set point EPO/emoglobina. Normalmente, quando l’ematocrito aumenta, l’EPO diminuisce in risposta. In questa situazione, tuttavia, l’ematocrito aumenta, molto probabilmente come risultato dell’aumento dell’EPO e della diminuzione delle concentrazioni di Epcidina. Tuttavia, una volta stabilito l’aumento completo dell’ematocrito, i livelli di EPO rimangono simili a quelli precedenti, invece di diminuire. In altre parole, si stabilisce un nuovo setpoint. Ciò è illustrato dagli autori nella figura seguente:

La somministrazione di Testosterone sposta la curva log EPO-ematocrito, mentre il placebo non ha alcun effetto su questa relazione. Lo spostamento verticale indica un aumento dell’EPO per ematocrito come risultato del trattamento con Testosterone.

In sintesi, gli androgeni aumentano l’ematocrito/emoglobina attraverso un aumento iniziale dei livelli di EPO e una contemporanea diminuzione dei livelli di Epcidina, che poi scendono gradualmente ai livelli di base di fronte all’aumento dell’ematocrito/emoglobina: un nuovo set point EPO/emoglobina. I meccanismi d’azione responsabili e il loro contributo relativo a questo fenomeno sono ancora da stabilire.

In che misura gli AAS aumentano l’ematocrito/emoglobina?

In uno studio dose-risposta, con dosaggi fino a 600mg di Testosterone Enantato alla settimana, l’emoglobina ha mostrato un aumento di 1,42g/dL nei giovani uomini dopo 20 settimane [7]. Ciò si traduce in un aumento dell’ematocrito di poco superiore al 4%. L’aumento è maggiore negli uomini più anziani, che mostrano un aumento di 2,94g/dL di emoglobina in risposta allo stesso dosaggio per lo stesso periodo di tempo [8].

E per quanto riguarda i dosaggi più elevati? Fortunatamente, sembra esserci un limite alla misura in cui gli AAS possono aumentare l’ematocrito. Vediamo lo studio HAARLEM. Lo studio HAARLEM, come ormai sappiamo bene, è uno studio prospettico condotto dall’ambulatorio per i consumatori di steroidi anabolizzanti nei Paesi Bassi [9]. In breve, 100 consumatori di steroidi anabolizzanti sono stati seguiti nel tempo mentre si autosomministravano AAS. Il dosaggio medio, basato sulle informazioni riportate sull’etichetta, era di 898mg a settimana, rendendo così il loro ciclo di AAS abbastanza rappresentativo dell’uso comune da parte dei bodybuilder. Le misurazioni sono state effettuate prima, durante, 3 mesi dopo la fine del ciclo e 1 anno dopo l’inizio del ciclo. I ricercatori hanno riscontrato un aumento del 3% dell’ematocrito dei soggetti dello studio al termine del ciclo. Questo dato è in linea con l’aumento del 4% osservato nello studio nei giovani uomini. L’autore principale ha fatto sapere che l’aumento dell’ematocrito sembra stabilizzarsi a un dosaggio di androgeni di circa 500mg a settimana. Infine, vorrei aggiungere che i soggetti dello studio non hanno effettuato donazioni di sangue, quindi questo non è stato un fattore confondente.

L’aumento dell’ematocrito è un fattore di rischio per la trombosi.

Come già detto, un ematocrito più alto rende il sangue più viscoso. Di conseguenza, aumenta il rischio di eventi trombotici, sebbene vadano presi in considerazione anche i fattori della coagulazione. Questo fenomeno è più evidente nei pazienti affetti da policitemia vera. Malattia in cui il midollo osseo produce in eccesso globuli rossi e, comunemente, anche globuli bianchi e piastrine (trombociti). La concentrazione mediana di emoglobina riscontrata in un’ampia coorte di pazienti con policitemia vera era del 57% (negli uomini) [10]. In rare occasioni, questi pazienti possono avere valori di ematocrito superiori al 70%. Il valore più alto registrato in questa coorte è stato di ben il 78%. Nel 18% di questi pazienti è stata riscontrata una complicanza trombotica arteriosa prima o al momento della diagnosi, e una trombosi venosa nel 5,4% (L’età media era di 59 anni). Si tratta di un dato piuttosto elevato, poiché il tasso di incidenza della trombosi venosa è di circa 1 per 1.000 anni-persona nel gruppo di età 55-59 [11]. Il rischio di trombosi venosa è semplicemente piuttosto basso all’inizio della vita, ma inizia ad aumentare sostanzialmente dopo i 50-60 anni, con un picco di incidenza di 7,9 per 1.000 anni-persona nella fascia di età 80-84 anni. Il rischio per tutta la vita è dell’8%.

Naturalmente, considerare i pazienti affetti da policitemia vera non è un paragone equo: anche loro, come già detto, producono comunemente globuli bianchi e trombociti.

Diamo un’occhiata allo studio norvegese di Tromsø [12]. Hanno seguito 26.108 soggetti nel tempo (follow-up mediano di 12,5 anni) per mettere in relazione gli eventi tromboembolici venosi con i livelli di ematocrito. Hanno corretto per età, indice di massa corporea e fumo. Ovviamente ci sono altri fattori che avrebbero potuto influenzare i risultati e che non sono stati corretti, ma almeno questo corregge alcuni importanti fattori confondenti. Lo studio ha dimostrato che per ogni aumento del 5% dell’ematocrito c’era un aumento del 33% della probabilità di un evento tromboembolico venoso (negli uomini).

Per mettere in prospettiva questo aumento del rischio: i ricercatori hanno riscontrato circa 1,6 eventi tromboembolici venosi ogni 1.000 anni-persona negli uomini con un ematocrito medio (43-46%). Quindi, se si ha un livello medio di ematocrito, ci sarebbe l’1,6% di probabilità di un evento tromboembolico nei 10 anni successivi. Se il vostro ematocrito fosse del 5% più alto, cioè 48-51%, il rischio aumenterebbe del 33%: 2.1%. Naturalmente questo dato non è lineare per sempre, ma credo che fornisca una buona indicazione dell’aumento del rischio di trombosi venosa dovuto all’aumento dell’ematocrito indotto dagli AAS.

Un altro studio danese ha riscontrato un rischio di tromboembolismo venoso superiore del 26% negli uomini con un ematocrito superiore al 48% rispetto a quelli con un ematocrito compreso tra 41,1 e 45% [13]. Tuttavia, questo dato non era statisticamente significativo. Gli autori riportano anche i rischi di trombosi arteriosa nel cervello e nel cuore. Si è registrato un aumento non statisticamente significativo del 27% nel primo caso e un aumento statisticamente significativo del 46% nel secondo, confrontando gli uomini con un ematocrito superiore al 48% con quelli con un ematocrito compreso tra 41,1 e 45%. I tassi di incidenza della trombosi arteriosa nel cervello e nel cuore sono paragonabili a quelli della tromboembolia venosa.

L’aspetto importante è che, pur essendoci un aumento sostanziale del rischio relativo, il rischio assoluto rimane basso. Questo vale soprattutto per le persone di giovane età (meno di 40 anni) e in assenza di altri fattori di rischio (ad esempio, un precedente evento trombotico o un disturbo della coagulazione come il fattore V Leiden). L’opportunità o meno di intervenire per contrastare l’aumento del rischio di trombosi dovuto all’aumento dell’ematocrito AAS-indotto sembra quindi dipendere in larga misura dalla presenza di altri fattori di rischio. Anche se si potrebbe sostenere che, in un certo senso, l’uso di steroidi anabolizzanti è di per sé un fattore di rischio. Dopo tutto, ha un impatto negativo su più di un semplice ematocrito.

Trattamento:

Una pratica che vedo comunemente eseguita è quella di assumere un basso dosaggio di CardioAspirina (Acido Acetilsalicilico con gastroprotettore). Sebbene non influisca sui livelli di ematocrito, è ampiamente utilizzata per la prevenzione delle malattie cardiovascolari [14]. Più precisamente, è utilizzata nella prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari. Previene la coagulazione del sangue inibendo un enzima chiamato ciclossigenasi (COX) nei trombociti. Se da un lato riduce il rischio di trombosi, dall’altro aumenta il rischio di emorragie. E, naturalmente, non solo il sanguinamento del dito tagliato mentre si taglia il pollo. Ma anche di emorragie interne, come l’ictus emorragico. I benefici devono quindi essere attentamente soppesati rispetto ai rischi del suo utilizzo. Attualmente, le linee guida europee sulla prevenzione delle malattie cardiovascolari nella pratica clinica ne sconsigliano l’uso nella prevenzione primaria (anche se questo potrebbe cambiare per alcune popolazioni, come i diabetici) [15].

Un dosaggio comune a questo scopo è di 81 o 100mg al giorno. È difficile fare una raccomandazione generale per il suo uso, anche se si può fare un’argomentazione per coloro che hanno un rischio maggiore (ma forse è saggio interrompere del tutto l’uso di AAS sovraffisiologici in questo caso).

Come nota finale, nelle settimane successive all’interruzione del farmaco vi è un aumento del rischio di eventi trombotici [16, 17]. Pertanto, anche l’assunzione e la sospensione frequente del farmaco sono sconsigliate.

Prima di un eventuale uso, è caldamente consigliato, oltre il parere medico, un controllo accurato dei fattori che regolano la coagulazione: tempo di tromboplastinaparziale attivata (aPTT), tempo di protrombina (PT) Fibrinogeno, D-Dimero, Antitrombina e Inibitore C1 Esterasi.

***Struttura cristallina della Nattochinasi di Bacillus subtilis natto.***

La Nattochinasi è un enzima digestivo (una proteasi alcalina) presente nel natto, un alimento tradizionale giapponese fermentato. La Nattochinasi ha mostrato effetti fibrolitici diretti sulla fibrina (1g di Nattō equivalente a circa 40CU di plasmina o 1600IU di urochinasi), sul substrato plasmina S-2251 (tasso di 68. 5nmol/min/mL), anche se è stato notato un fallimento della fibrinolisi con il substrato urochinasi S-2444 e il substrato elastasi S-2484. La Nattochinasi, in vitro e nei confronti della fibrina, sembra avere una maggiore attività trombolitica rispetto alla plasmina sierica.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/][https://www.ncbi.nlm.nih.gov/][https://www.ncbi.nlm.nih.gov/]

Il meccanismo d’azione attualmente ipotizzato è l’inattivazione dell’inibitore 1 dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1) che determina un contemporaneo aumento del livello di attivatore del plasminogeno tissutale (tPA). [Questo è stato dimostrato nel siero in seguito all’ingestione orale di Nattochinasi, anche se con una certa variabilità interindividuale (con nattokinase orale a 1.300 mg tre volte al giorno), con un aumento del tPA di breve durata, solo 3 ore dopo la somministrazione orale. L’aumento del tPA, almeno in vitro, è stato osservato con nattokinase trattata termicamente che non ha alcuna attività fibrinolitica intrinseca ed è probabilmente dovuto a peptidi bioattivi.

È stata osservata una diminuzione del fibrinogeno sierico nei ratti alimentati con 2,6mg/g di Nattochinasi nella dieta (tale diminuzione non è stata riscontrata con la Nattochinasi trattata termicamente). L’ingestione orale di Nattochinasi per 2 mesi sembra ridurre il fibrinogeno sierico nell’uomo nell’ordine del 7-10%, con effetti di riduzione simili sul fattore VII (7-14%) e sul fattore VIII (17-19%). Non sono state riscontrate differenze apparenti nell’efficacia tra persone sane, con patologie cardiovascolari o in dialisi.

In vitro, la Nattochinasi mostra proprietà fibrinolitiche dirette che possono degradare la fibrina e ridurre il rischio di complicazioni cardiovascolari. Questo potrebbe però essere un depistaggio meccanicistico, in quanto questa attività diretta si perde con la distruzione dell’enzima (trattamento termico o digestione) e i peptidi della Nattochinasi sembrano aumentare i livelli di attivatore del plasminogeno, che ha anche un effetto fibrinolitico indiretto.
La Nattochinasi ha mostrato per la prima volta la sua efficacia in seguito alla somministrazione orale nei cani, dove il trombo è stato indotto sperimentalmente e gli effetti anti-clottici sono stati confermati tramite angiografia (il coagulo è stato eliminato entro 5 ore dall’ingestione orale). Un piccolo studio condotto su 12 persone a cui sono stati somministrati 12 g di nattō per 2 settimane (seguito da un periodo in cui sono stati ingeriti fagioli di soia bolliti per 2 settimane al posto del nattō) ha osservato che il consumo di nattō era associato a una maggiore attività fibrinolitica; ciò è stato successivamente replicato con un supplemento di Nattochinasi a 1.300mg assunto tre volte al giorno.

Un intervento sull’uomo che ha utilizzato un integratore combinato (Nattochinasi e Picnogenolo) in 186 soggetti ad alto rischio di trombosi venosa profonda prima di un volo di lunga durata (7-8 ore) ha osservato che, mentre cinque persone nel gruppo placebo hanno sperimentato una trombosi venosa profonda e due un trombo superficiale (7,6% del gruppo placebo), nel gruppo di intervento non è stato rilevato alcun trombo. Nel gruppo di intervento è stata rilevata una diminuzione dell’edema (15%), mentre nel gruppo placebo è stato rilevato un aumento (12%).

Non ci sono prove sufficienti sull’uomo che utilizzano la Nattochinasi isolatamente e che valutano la formazione di trombi per raccomandarne l’uso come farmaco anti-clottico, anche se sembra esserci qualche promessa. L’assunzione di nattō con la dieta potrebbe conferire un effetto protettivo simile, secondo uno studio preliminare sull’argomento.

Come per la CardioAspirina, la necessità di utilizzo andrebbe valutata per via esami dei fattori della coagulazione.

Nota: L’Acido Fitico, un estere diidrogenofosfato sestuplo dell’Inositolo (in particolare dell’isomero myo), chiamato anche Esacisfosfato di Inositolo (IP6) o polifosfato di inositolo, sembra avere effetti positivi sul controllo dell’ematocrito a dosaggi aneddotici di 1-2g/die. Ad oggi, non esiste sufficiente letteratura ad avvalorare l’effettiva efficacia terapeutica di questa molecola.

La flebotomia (salasso) è un modo per ridurre efficacemente l’ematocrito. Un modo per farlo è la donazione di sangue a una banca del sangue. Tuttavia, molti Paesi (e giustamente) limitano il numero di volte in cui è possibile farlo ogni anno. Vi sono paesi dove è limitato a cinque volte l’anno. Questo potrebbe non essere sufficiente a mantenere i valori nel range desiderato, dato che uno studio ha rilevato livelli di emoglobina persistentemente elevati in occasione di visite ripetute in un numero elevato di pazienti TRT che hanno donato il sangue [18]. Se la donazione di sangue non è sufficiente, si può sempre consultare un medico generico per eseguire una flebotomia terapeutica a intervalli più frequenti.

***Procedura schematica della flebotomia***

Tenete presente che ad ogni donazione di sangue si perde ferro. Di conseguenza, si corre il rischio di esaurire le proprie riserve di ferro e, consequenzialmente, anche l’emoglobina rimarrà molto bassa e si diventerà temporaneamente anemici. È possibile contrastare questo fenomeno integrando il ferro, ma questo riduce drasticamente il tempo necessario all’organismo per recuperare i livelli di emoglobina/ematocrito [19]. (nello studio è stato utilizzato un dosaggio di 37,5mg di ferro elementare al giorno). Pertanto, a intervalli più frequenti, è consigliabile un controllo con analisi del sangue.

Ricordiamoci, inoltre, che una flebotomia non monitorata nei tempi di prelievo può portare a rebound dell’ematocrito con peggioramento del quadro clinico ematico.

Conclusioni:

Abbiamo analizzato le cause del eritrocitosi AAS-indotta. Abbiamo visto come può essere gestita e risolta. Sappiamo che l’uso di anticoagulanti ha senso soprattutto se ci sono alterazioni dei fattori di coagulazione, e che il loro uso non è scevro da effetti avversi potenzialmente nefasti.

Non sarebbe nemmeno da dire, ma visto il livello del lettore medio nel capire i concetti è giusto sottolineare che l’uso di farmaci per ridurre l’eritropoiesi e, di conseguenza, l’ematocrito, come l’Hydroxyruea, l’Interferone alfa-2b, il Ruxolitinib e il Busulfano è caldamente sconsigliato per i possibili e gravi effetti collaterali che questi farmaci danno; e ovviamente perchè, come si è visto, non è necessario utilizzarli in caso di eritrocitosi AAS-indotta.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

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AAS, Anti-estrogeni, Effetti collaterali, Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

AAS ed effetto sulla libido [nelle donne]

Introduzione:

Come deducibile dal titolo, questo articolo si concentra sugli effetti degli androgeni sulla libido nelle donne.

Nell’articolo precedente, abbiamo discusso di come il Testosterone (T) e il suo prodotto della 5α-reduttasi, il DHT, nonché l’Estradiolo, esercitino un chiaro effetto organizzatore e attivatore sul comportamento sessuale, compreso il desiderio sessuale (libido). In questa sede ci concentriamo sugli effetti degli androgeni sulla libido nelle donne, dove gli effetti possono essere meno consistenti e robusti, nonostante sia interessante notare una maggiore reattività comportamentale agli androgeni nelle donne. [1]. [2].

Le donne e gli uomini differiscono ampiamente per quanto riguarda la libido. Pochi sosterrebbero, nonostante alcune variazioni e l’esistenza di valori anomali relativi, che gli uomini non siano caratteristicamente più virili delle donne. Eppure, nonostante un ampio consenso tra i ricercatori biologi e biomedici, così come tra i non addetti ai lavori, sul fatto che il Testosterone sia implicato nelle differenze di sesso nella libido e che anzi la aumenti, in letteratura si trovano prove sorprendentemente contrastanti su questo argomento, in particolare per quanto riguarda le differenze nelle e tra le donne.

Effetto soglia

Mentre negli uomini (nonostante una forte evidenza del contrario), la visione medica prevalente è che essi sono soggetti a un effetto soglia del Testosterone sul comportamento (compresa la libido); questo modello non si applica alle donne. Le donne, quindi, non sono soggette ad alcun effetto soglia o soglia minima, al di sopra del quale le concentrazioni di T non contribuiscono all’aumento della libido, o al di sotto del quale si manifestano i sintomi di una carenza di androgeni, con conseguente patologia, rispettivamente. Ciò è dovuto in parte alla mancanza di intervalli di riferimento stabiliti per le concentrazioni di T normali o sane e alla mancanza di un’adeguata sensibilità del test per rilevare le basse concentrazioni che potrebbero costituire la soglia minima per le concentrazioni di Testosterone (poiché sarebbero molto basse).

Ancora più interessante, però, è la mancanza di un limite superiore teorico, o tetto, per gli effetti comportamentali degli androgeni nelle donne.

Punti di apparente contraddizione negli effetti del Testosterone sulla libido nelle donne

Esistono diverse linee di risposta apparentemente contraddittorie della libido al Testosterone nelle donne rispetto alle loro controparti maschili.

Le donne sono fortemente influenzate dai cosiddetti affetti (umore, benessere ed energia) sulla libido. Dati i potenti effetti dell’umore sulla libido nelle donne, la depressione, l’ansia e lo stress aumentano la produzione surrenale di precursori del Testosterone e di altri ormoni surrenali nelle donne; mentre negli uomini questi stati d’animo negativi diminuiscono la produzione testicolare di Testosterone (che la produzione dei precursori surrenali non può superare). [1]. Eppure, una minoranza significativa di uomini dimostra un aumento paradossale della libido in stati di ansia e persino di depressione, mentre le donne non dimostrano apparentemente questo aumento paradossale della libido.

Un ostacolo fondamentale che presenta difficoltà nello studio degli effetti degli androgeni sulla libido è che la risposta genitale femminile (secrezione vaginale) è fondamentalmente dissociata dalla cognizione o dalla percezione dell’eccitazione sessuale. Si osserva spesso che la risposta genitale non è percepita come un aumento dell’eccitazione sessuale nelle donne, mentre negli uomini la risposta erettile aumenta in modo inequivocabile la libido, contribuendo a modulare ulteriormente il desiderio e la funzione (contribuendo al mantenimento dell’erezione). [1]. Eppure, il trattamento delle disfunzioni sessuali nelle donne attraverso il miglioramento dei sintomi della secchezza vaginale può essere secondo solo al miglioramento degli affetti (umore, benessere ed energia) nell’efficacia terapeutica.

***Il normale ciclo mestruale ovulatorio dell’adulto. [3].***

Tuttavia, l’effetto degli ormoni sulla libido femminile è innegabilmente potente. Durante il ciclo ovulatorio-mestruale (OMC), la fase follicolare tardiva, appena prima dell’ovulazione, è caratterizzata da LH e T elevati, Progesterone basso, E2 in aumento (da 5pg/mL nella fase follicolare precoce a un picco di 200-500pg/mL appena prima dell’ovulazione) che diminuisce bruscamente, e FSH in concomitante aumento. [3]. Le donne riferiscono assiduamente che la libido aumenta costantemente nella settimana precedente l’ovulazione e raggiunge un picco intorno al momento dell’ovulazione, per poi essere seguita da un calo precipitoso nella settimana successiva. [6]. Durante l’OMC dell’adulto, la produzione ovarica di T segue un andamento ciclico in cui i livelli di T aumentano durante la fase follicolare e raggiungono un picco approssimativamente per il terzo medio dell’OMC, diminuendo durante l’ultimo terzo (fase luteale) per raggiungere il nadir nei primi giorni della fase follicolare successiva. All’interno del terzo medio, i livelli di T possono essere relativamente stabili o comparire in picchi peri-ovulatori. [1]. In questo caso, il T può avere un’influenza di controllo; oppure, E2, LH e FSH possono essere i fattori principali dell’aumento della libido.

***Effetti dei contraccettivi orali sul ciclo mestruale ovulatorio. [3].***

I contraccettivi orali dovrebbero teoricamente ridurre la libido riducendo il T libero (gli estrogeni esogeni, spesso associati a un progestinico) e aumentando le SHBG (che lega il T e l’E2). I progestinici esercitano generalmente effetti antiandrogeni, sono associati a una diminuzione dell’espressione dell’AR e la combinazione con gli estrogeni aumenta l’espressione della PR. [4]. [5]. Sebbene i contraccettivi orali siano associati a una diminuzione della libido con una certa rilevanza, l’effetto non è robusto e si osservano eccezioni. Queste sono solitamente attribuite a differenze qualitative nella popolazione di donne che utilizzano contraccettivi orali, che possono avere un’ansia di tratto più bassa e quindi affetti più positivi (umore, benessere ed energia), una ridotta prevalenza di problemi sessuali e comportamenti e atteggiamenti sessuali generalmente più permissivi (forse anche un Testosterone endogeno di base più alto).

Effetti della menopausa sul ciclo ovulatorio mestruale [3].

Gli effetti più evidenti del potenziamento della libido nelle donne da parte del Testosterone derivano dalla somministrazione della TOS (terapia ormonale sostitutiva) a donne senza problemi sessuali. Tuttavia, ciò comporta ancora una certa confusione. La popolazione di donne a cui viene prescritta la TOS è generalmente in perimenopausa (in fase di transizione verso la riduzione, la diminuzione o la totale abolizione pratica della secrezione di E2 e Progesterone che caratterizza la menopausa). Le femmine di ratto ovariectomizzate a cui viene somministrato il solo E2 (Estradiolo Benzoato) sono moderatamente ricettive dal punto di vista sessuale, mentre il trattamento con E2 + Progesterone le rende pienamente ricettive e proattive dal punto di vista sessuale. [6]. La terapia ormonale sostitutiva per le donne somministrata come estrogeno + Testosterone (e in genere Testosterone sovrafisiologico) aumenta costantemente la libido nelle donne senza problemi sessuali. Mentre gli estrogeni esogeni riducono il Testosterone libero e gli estrogeni biodisponibili, aumentando di fatto le SHBG, il Testosterone esogeno aumenta il Testosterone libero e gli estrogeni biodisponibili riducendo le SHBG e l’aromatizzazione del T a E2. Sorge spontanea la domanda: qual è il contributo – positivo, negativo o neutro – dell’aumento degli estrogeni biodisponibili sulla libido? E nelle donne rispetto agli uomini?

Inoltre, la terapia ormonale sostitutiva di solito migliora l’umore, il benessere e l’energia: data l’influenza dominante degli affetti sulla libido nelle donne, gli effetti dell’E2+T sono solo indiretti, in quanto migliorano questi fattori?

Inoltre, con la somministrazione a lungo termine della TOS alle donne in menopausa e in postmenopausa, si verifica alla fine (dopo almeno diversi mesi) una diminuzione del miglioramento della libido. Questo fenomeno è stato variamente attribuito a tre fattori potenzialmente confondenti:

Che sia l’aumento in sé o il grado di variazione delle concentrazioni di Testosterone, piuttosto che la quantità assoluta di Testosterone, a determinare l’aumento della libido; una volta che le variazioni delle concentrazioni di T si riducono, sembrerebbe che la libido si riduca o si riduca in modo analogo.
Che esiste una diminuzione della sensibilità all’AR legata all’età (nelle donne come negli uomini) e che, con l’avanzare dell’età, la loro sensibilità diminuisce.
Che vi sia una desensibilizzazione agli effetti comportamentali (cioè alla libido) degli androgeni. Bancroft e colleghi hanno proposto l’ipotesi della desensibilizzazione come quadro ipotetico per spiegare le apparenti contraddizioni degli effetti Testosterone-libido nelle donne. [1]. [2].

Ipotesi di desensibilizzazione

Un tentativo teorico di spiegare le differenze di sesso negli effetti degli androgeni sulla libido. [1]. [2].:

1-La maggiore variabilità della sensibilità agli androgeni nelle donne potrebbe derivare da una maggiore variabilità genetica nelle donne, sulla base del fatto che in esse la risposta comportamentale agli steroidi gonadici è meno determinante rispetto agli uomini.

2-Una delle conseguenze dei livelli di T molto più elevati negli uomini è che essi mostrano effetti mascolinizzanti, come l’aumento della crescita e della massa muscolare, che dipendono dagli effetti anabolizzanti periferici del T. È stato ipotizzato che se i maschi fossero sensibili agli effetti del T sul sistema nervoso centrale come le femmine, gli effetti comportamentali di questi livelli mascolinizzanti sarebbero disadattivi (si veda al precedente articolo sugli effetti degli steroidi anabolizzanti-androgeni sulla libido negli uomini: Funzione del recettore degli androgeni nel SNC (maschi)). Pertanto, nel maschio è necessario ridurre la reattività agli effetti degli androgeni nel cervello.

3-L’esposizione a livelli di T sostanzialmente più elevati durante lo sviluppo fetale e anche durante le prime settimane postnatali [il picco perinatale] potrebbe essere responsabile della desensibilizzazione del SNC agli effetti del T nel maschio. Tale desensibilizzazione agirebbe presumibilmente a livello genomico piuttosto che nella fase recettoriale dell’azione ormonale… e a breve termine, sia l’esposizione al T che al DHT determina una sovraregolazione dell’AR. Una conseguenza di tale desensibilizzazione nell’uomo sarebbe che le variazioni geneticamente determinate nella risposta dei recettori del SNC al T verrebbero “appiattite”, consentendo livelli molto più elevati di T dalla pubertà in poi senza iperstimolazione dei meccanismi del SNC.

4-Senza questa desensibilizzazione nelle femmine, la variabilità genetica di base sarebbe più evidente, a livelli molto più bassi di T, e si manifesterebbe come una maggiore variabilità nella reattività comportamentale, dimostrata a partire dal primo sviluppo adolescenziale.

5-L’evidenza di studi su donne con iperplasia surrenalica congenita (CAH), in particolare la varietà a perdita di sale associata a livelli più elevati di T durante lo sviluppo fetale, mostra non solo un certo grado di mascolinizzazione del comportamento, ma anche bassi livelli di interesse sessuale. Sebbene in questi casi vi sia una serie di fattori che potrebbero compromettere il normale sviluppo sessuale, questa evidenza è coerente con l’esistenza di un certo grado di desensibilizzazione agli elevati livelli fetali di T, che diminuiscono e rimangono bassi dopo la nascita quando la CAH viene trattata.

6-Una domanda interessante è se questo ipotetico meccanismo di desensibilizzazione sia un “effetto organizzativo” dell’alto T che è operativo solo durante lo sviluppo precoce, o se tale soppressione sia possibile se l’esposizione ad alti livelli avviene più tardi nello sviluppo. In molti degli studi sulla TOS esaminati in precedenza sono state riportate prove di “tolleranza” agli [effetti comportamentali sulla libido del] T sovrafisiologico. Ciò suggerisce che tale desensibilizzazione potrebbe verificarsi anche più tardi nella vita, almeno in una certa misura… Tuttavia, è possibile che nelle donne, con l’avanzare dell’età, si verifichi un declino della sensibilità all’AR paragonabile a quello riscontrato negli uomini.

Conclusione

Mentre gli androgeni endogeni (T e DHT) esercitano un chiaro effetto sulla libido negli uomini, nelle donne gli effetti del T sono meno chiari, nonostante una maggiore reattività comportamentale, dovuta a una maggiore sensibilità agli effetti dell’umore, dell’energia e del benessere, nonché ai capricci di una complessa interazione tra ciclo ovulatorio-mestruale e comportamento.

Gli androgeni sovrafisiologici aumentano generalmente la libido negli uomini (anche in quelli normali e sani) e nelle donne, ma le modifiche chimiche degli androgeni possono influire sul fatto che determinati androgeni esercitino un effetto di potenziamento o addirittura di soppressione (ad esempio, il Nandrolone) sulla libido sia negli uomini che nelle donne.

È indispensabile che il lettore comprenda l’importante ruolo della Dopamina e del sistema eccitatorio e la modulazione della libido da parte degli ormoni steroidei attraverso i circuiti della dopamina. Per approfondire questo aspetto della libido negli esseri umani (sia negli uomini che nelle donne), consultare la sezione Dopamina e libido (dal precedente articolo sugli effetti degli steroidi anabolizzanti-androgeni sulla libido maschile). Sebbene sia difficile distinguere gli effetti del Testosterone sul comportamento sessuale nelle donne da quelli degli estrogeni, di cui il Testosterone esogeno aumenta la biodisponibilità, esistono prove inconfutabili che il Testosterone a dosi sovrafisiologiche aumenta la libido nelle donne senza problemi sessuali.

L’ipotesi della desensibilizzazione è un quadro teorico per spiegare le apparenti contraddizioni tra i sessi (e tra le donne) negli effetti degli androgeni sulla libido.

Gli uomini sono semplici, il Testosterone governa chiaramente la funzione sessuale e la libido (con una certa influenza dell’aromatizzazione in Estradiolo, in particolare nel SNC e nel cervello). Le donne sono più sfaccettate nelle dinamiche del loro ambiente ormonale e per trarre qualsiasi inferenza sugli effetti ormonali sul comportamento femminile è necessario un modello teorico ricco di sfumature, un osservatore informato e una lente granulare, anche solo per tentare una descrizione razionale.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

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AAS, Anti-estrogeni, Effetti collaterali, Endocrinologia, Inibitore della Aromatasi, Integrazione OTC, SARM, SERM, Supplementazione farmacologica

AAS ed effetto sulla libido [negli uomini]

Introduzione:

In questo articolo mi concentrerò sugli effetti degli androgeni sulla libido negli uomini (nel prossimo articolo analizzerò gli effetti degli androgeni sulla libido nelle donne). Verrà inoltre presentato il Nandrolone come controesempio al generale aumento della libido da parte degli androgeni e verranno enumerati e discussi i meccanismi putativi che ostacolano la libido e la funzione sessuale. Infine, verrà discusso il neurotrasmettitore dopamina e la sua influenza sul sistema eccitatorio, in particolare la sua relazione con la soppressione della libido da parte del Nandrolone. Si ipotizza un nuovo meccanismo in base al quale il Nandrolone contribuisce probabilmente a sopprimere la libido attraverso un aumento del metabolismo della dopamina.

Negli uomini, gli androgeni endogeni Testosterone (T) e il suo prodotto della 5α-reduttasi, il DHT, nonché l’Estradiolo, esercitano un chiaro effetto organizzatore e attivatore sul comportamento sessuale, compreso il desiderio sessuale (libido) che è riconducibile allo spermarca (la comparsa della prima eiaculazione) e alla maturazione (la pubertà nel maschio è associata a un aumento di 18 volte delle concentrazioni di Testosterone endogeno). [1].

Gli uomini si differenziano ampiamente dalle donne per quanto riguarda la libido. Pochi sosterrebbero, nonostante alcune variazioni e l’esistenza di relativi outlier, che gli uomini non siano caratteristicamente più virili delle donne. Eppure, nonostante un ampio consenso tra i ricercatori biologi e biomedici, così come tra i non addetti ai lavori, sul fatto che il Testosterone sia implicato nelle differenze di sesso nella libido e che anzi migliori la libido, in letteratura si trovano prove sorprendentemente contrastanti su questo argomento, in particolare per quanto riguarda le differenze nelle e tra le donne. Gli effetti particolari degli androgeni sulla libido nelle donne sono discussi nella seconda parte di questa serie.

Definizioni

Libido: desiderio o interesse sessuale che nasce dall’eccitazione e dalla risposta centrale, che si manifesta con pensieri sul sesso accompagnati da una risposta genitale. [1].

Funzione sessuale: concetto più ampio che comprende le misure della libido (ad esempio, il Male Sexual Health Questionnaire: desiderio sessuale [comprehensive]), come un aspetto o una componente.

Gli steroidi anabolizzanti-androgeni (AAS) o gli androgeni migliorano, con differenze tra molecole, la funzione sessuale (agendo sul SNC e sui tessuti genitali). [2].

Effetto soglia

È chiaro che la TRT (terapia sostitutiva del Testosterone) somministrata terapeuticamente a un uomo ipogonadico allevierà quasi certamente i sintomi della scarsa libido, in assenza di una patologia organica della funzione sessuale.

Concettualmente, la visione medica prevalente è che le concentrazioni di Testosterone negli uomini sono soggette a un effetto soglia, con una linea di base stabilita di concentrazioni normali di Testosterone totale (TT) e Testosterone libero (fT) (normale TT 450 – 1.000 ng/dL e fT 1 – 2% di TT), al di sotto della quale prevalgono gli effetti negativi sulla libido e sulla funzione sessuale; e al di sopra della quale si manifestano pochi cambiamenti comportamentali.

La TRT per alleviare i sintomi dell’ipogonadismo (compresa la scarsa libido) mostra effetti chiari e consistenti, aumentando generalmente la frequenza dei rapporti sessuali e della masturbazione. Tuttavia, è necessario fare importanti distinzioni tra i pazienti che utilizzano la TRT. In primo luogo, la TRT viene spesso prescritta a uomini anziani, altrimenti sani e con relazioni stabili, il che aumenta naturalmente le opportunità di rapporti sessuali. La TRT viene prescritta più frequentemente in culture che hanno una visione liberale della masturbazione e ne riportano onestamente la frequenza. In effetti, gli uomini differiscono da una cultura all’altra per quanto riguarda la manifestazione della libido come comportamento masturbatorio [3]; e la popolazione dei consumatori di AAS o androgeni (ad esempio, per obiettivi di miglioramento del fisico o delle prestazioni) può essere qualitativamente diversa da quella della TRT. Pertanto, le misure dei cambiamenti della libido causati dagli androgeni devono necessariamente essere misurate in modo da non essere influenzate da questi fattori culturali o socio-relazionali.

Esiste davvero un “effetto tetto” ai livelli endogeni, al di sopra del quale gli androgeni non hanno alcun effetto sulla libido?

È interessante notare che le prove suggeriscono fortemente l’assenza di un limite superiore teorico, o tetto massimo, per gli effetti comportamentali degli androgeni. I dati relativi agli uomini normali e sani (la popolazione a cui si rivolge la visione medica prevalente) suggeriscono che non esiste un limite superiore teorico, o almeno che, se tale limite esiste, è di gran lunga superiore anche ai livelli endogeni normali di androgeni circolanti:

Anderson e colleghi hanno dimostrato che una dose settimanale di 200mg di Testosterone Enantato aumenta l’interesse sessuale in uomini normali e sani. In particolare, i risultati hanno mostrato un aumento dei punteggi della Sottoscala 2 della Sexual Experience Scale, che misura l’entità in cui un individuo cerca o permette (piuttosto che evita o rifiuta) stimoli sessuali di tipo audiovisivo o immaginario; si tratta, quindi, di un indice di interesse sessuale indipendente dall’interazione con un partner (maggiore validità rispetto alla frequenza del coito, poiché la disponibilità di un partner romantico influenza la frequenza delle attività sessuali; la frequenza della masturbazione è influenzata culturalmente; ecc.) [4].

Su e colleghi hanno dimostrato che una dose giornaliera di 240mg di Metiltestosterone ha aumentato l’eccitazione sessuale su scala analogica visiva (VAS) in uomini normali e sani. [5].

Moss e colleghi hanno dimostrato che gli atleti maschi che fanno uso di androgeni si impegnano in una maggiore frequenza di rapporti sessuali e raggiungono un numero più elevato di eiaculazioni settimanali (tutti i soggetti avevano la disponibilità di un partner sessuale) rispetto alle loro controparti che non fanno uso di androgeni. [6].

Funzione del recettore degli androgeni nel SNC (maschi)

I modelli di knockout del recettore degli androgeni (ARKO) sono uno strumento utile per studiare la funzione dei T/androgeni. Nei tessuti del SNC, l’eliminazione del recettore AR (espressione nulla) provoca nei roditori maschi un comportamento privo di attività sessuale e aggressività. [7].

Ciò ha implicazioni teleologiche: non è solo un costrutto sociale che ci si aspetta che gli uomini, entro i limiti della società, siano l’inseguitore romantico (chiedere un appuntamento, piuttosto che lo faccia la donna); e forse anche che mostrino aggressività in camera da letto (essere un gentiluomo per le strade, ma una bestia tra le lenzuola). È probabile che le pressioni ambientali e l’interesse della specie umana per la riproduzione si basino sul fatto che gli uomini affermino il loro ruolo sessuale nella competizione per le compagne e che questa competizione sia necessariamente legata alla prestanza fisica. Come spesso accade, la società interagisce con la biologia, definendo i confini dell’aggressività maschile e della ricerca sessuale.

L’ipotesi della desensibilizzazione (che verrà approfondita nel prossimo articolo) descrive un modello teorico che trae inferenze su alcuni probabili processi biologici ed epigenetici che determinano la desensibilizzazione comportamentale agli androgeni nei maschi a causa dell’aumento perinatale del Testosterone (e, di conseguenza, la manifestazione di comportamenti potenzialmente disadattivi se tale desensibilizzazione viene abbandonata, in età adulta, quando i livelli di T aumentano di 18 volte). In particolare, Bancroft e colleghi sostengono che “l’esposizione a livelli di T sostanzialmente più elevati durante lo sviluppo fetale e anche durante le prime settimane postnatali [il picco perinatale] potrebbe essere responsabile della desensibilizzazione del SNC agli effetti del T nel maschio. Tale desensibilizzazione agirebbe presumibilmente a livello genomico piuttosto che nella fase recettoriale dell’azione ormonale… e a breve termine, sia l’esposizione al T che al DHT determina una sovraregolazione dell’AR. Una conseguenza di tale desensibilizzazione nel maschio consisterebbe nelle variazioni geneticamente determinate nella reattività dei recettori del SNC al T che verrebbero “appiattite”, consentendo livelli molto più elevati di T dalla pubertà in poi senza iperstimolazione dei meccanismi del SNC.” [1].

La diminuzione della libido Nandrolone-correlata:

Un farmaco in particolare, utilizzato clinicamente e terapeuticamente negli uomini e nelle donne, che rappresenta un controesempio all’apparente aumento della libido da parte degli androgeni è il Nandrolone. Infatti, è spesso associato a una riduzione della libido. [8]. Una logica non dichiarata – forse poco rassicurante – del suo uso negli uomini con HIV, piuttosto che il Testosterone, è quella di ridurre la libido (e quindi di ridurre le interazioni sessuali tra uomini gay per ridurre la diffusione della malattia).

Hulsbæk e colleghi hanno somministrato il Nandrolone in dosi diverse a tre gruppi: (1) uomini il cui Testosterone totale (TT) era ≥11 nmol/L (100 mg di Nandrolone Decanoato ogni tre settimane), (2) uomini il cui TT era <11 nmol/L (200mg di Nandrolone Decanoato ogni tre settimane) e (3) donne (50mg ogni tre settimane), per 12 settimane. I risultati non hanno mostrato alcuna incidenza di aumento della libido da parte del Nandrolone Decanoato (0/9 donne e 0/3 uomini; 1 incidenza di aumento della libido è stata riportata nel gruppo placebo, a cui è stato somministrato un veicolo inattivo a base di olio senza androgeni). [9].

È stato affermato che è improbabile che il Nandrolone diminuisca la libido aumentando la Prolattina. Mentre alti livelli di Prolattina negli uomini, come nel caso degli adenomi che secernono Prolattina, sono associati a sintomi di ipogonadismo (cioè bassa libido) e persino galattorrea (lattazione), è improbabile che il Nandrolone aumenti la Prolattina (almeno alle dosi utilizzate nella pratica comune). In generale, gli androgeni aromatizzabili (ad esempio, Testosterone [10], MENT [11]) mostrano una tendenza (una tendenza, piuttosto che un effetto significativo) ad aumentare la Prolattina sierica come conseguenza dei loro prodotti aromatici (cioè gli estrogeni) che agiscono come fattori stimolanti la secrezione di Prolattina dall’ipofisi anteriore [10]. Il Nandrolone a dosi inferiori non sembra avere effetti significativi sulla Prolattina sierica (probabilmente a causa di livelli di E2 inferiori alla norma) [12].

Al contrario, gli androgeni non aromatizzabili (ad esempio, Trenbolone, Oxandrolone, ecc.) probabilmente riducono la Prolattina sierica. Questa è un’osservazione empirica basata sui risultati di analisi del sangue umano, nonché la base di un’ipotesi prevalente, a conoscenza di questo autore, avanzata per la prima volta da De Las Heras e colleghi nel 1979. [13].:

Poiché è stato riportato che la secrezione di Prolattina nel ratto maschio è pulsatile (17), l’analisi delle differenze tra i livelli basali di Prolattina basata su una singola determinazione può essere fuorviante. Una possibilità alternativa è che alcuni androgeni siano in realtà inibitori della secrezione di Prolattina. Nei nostri studi, i valori più bassi tra tutti i gruppi sono stati ottenuti negli animali trattati con Diidrotestosterone o Androstanediolo, anche se le differenze non hanno mai raggiunto la significatività. Nolin et al. (11) hanno riportato che il Diidrotestosterone ha soppresso in modo significativo i livelli di Prolattina in ratti femmina intatti.

Tra i fattori che probabilmente influenzano l’incapacità del Nandrolone di aumentare – e persino di diminuire – la libido vi sono [8]:

Estrogeni*: Il nandrolone tende a determinare livelli di estrogeni sub-normali negli uomini a dosi terapeutiche fino a 200mg settimanali. Dopo 6 settimane, l’Estradiolo sierico (E2) si è ridotto a 11 ± 9pg/mL con una dose settimanale di 100mg di Nandrolone Decanoato e a 14 ± 4pg/mL con una dose settimanale di 200mg di Nandrolone Decanoato in uomini normali [14]. L’influenza degli estrogeni e dell’Estradiolo sulla libido non è stata stabilita, né negli uomini né nelle donne; tuttavia, alcune indicazioni suggeriscono una curva a forma di U inversa rispetto alle concentrazioni di Estradiolo e alla libido (con concentrazioni troppo basse e troppo alte che causano riduzioni della libido).
5α-riduzione a DHN, un androgeno indebolito: Il Nandrolone, a differenza del Testosterone che viene convertito in DHT, più potente, nel SNC e nei tessuti sessuali dalla 5α-reduttasi, diminuisce la sua potenza androgena in questi organi bersaglio producendo DHN (5α-diidronandrolone). È stato dimostrato che gli inibitori della 5α-reduttasi (ad esempio, Dutasteride, Finasteride) che riducono la 5α-riduzione del T in DHT sono associati a una riduzione della libido negli uomini sani. [15].
Feedback negativo (inibizione) delle gonadotropine: Il Nandrolone, privo del gruppo metile C-19 del Testosterone, presenta un’omologia più ampia per la superfamiglia dei recettori nucleari, compreso il Recettore del Progesterone (PR), dati gli effetti di questa modifica sulle sue proprietà stereochimiche e sulla sua forma conformazionale. Pertanto, contribuisce a disregolare la secrezione di gonadotropine regolata dal GnRH ipotalamico, che comprende l’interazione tra la secrezione dell’Ormone Luteinizzante (LH) e dell’Ormone Follicolo-Stimolante (FSH) dall’ipotalamo [regolatori positivi], della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e dell’inibina dalle cellule del Sertoli [regolatori negativi] e del T dalle cellule di Leydig [regolatore negativo], in modo più pluripotente rispetto al Testosterone. Il Nandrolone serve a disregolare questo sistema di regolazione agendo per:
–esercitare un feedback negativo sull’ipofisi (secrezione di LH) attraverso la sua aromatizzazione, anche se ridotta, in Estradiolo e maggiormente in Estrone
-rallentare la frequenza degli impulsi dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) ipotalamico mediante un’azione androgena ed estrogenica
-disregolare la regolazione ipotalamica del T e delle gonadotropine attraverso la segnalazione/pulsatilità del dendro KNDy come analogo del progestinico o del Progesterone
-aumentano l’espressione della Prolattina ad alte dosi (attraverso il suo prodotto aromatico, l’Estrone e, in misura minore, l’Estradiolo) – l’elevata Prolattina sierica ha un ruolo terziario nella riduzione della libido (principalmente agendo sull’ipotalamo). [16].
Aumento del metabolismo della Dopamina (cioè della sua degradazione netta): A conoscenza di questo autore, si tratta di un nuovo meccanismo putativo, mai proposto prima, per il modo in cui il Nandrolone può contribuire alla riduzione della libido: il Nandrolone aumenta l’acido omovanillico (HVA) nel siero dell’uomo [14], riflettendo il suo metabolismo (cioè la sua degradazione), ed è probabilmente correlato alla riduzione del numero di recettori della Dopamina, L’acido omovanillico (HVA) sierico è cambiato significativamente con il Nandrolone Decanoato a 100mg settimanali (+17,6 ± 7,7 pmol/L) e con il Nandrolone Decanoato a 300mg settimanali (+11,0 ± 3,3 pmol/L), ma non nei gruppi di Testosterone Enantato a 100mg o di Testosterone Enantato a 300mg settimanali [14]. Quindi, anche a dosaggi clinici terapeutici, esiste un effetto del Nandrolone sul metabolismo della Dopamina. Gli stimoli erotici di natura audiovisiva riducono l’HVA [17], riflettendo l’aumento dell’attività dopaminergica associata all’eccitazione sessuale. Ne consegue quindi che, se l’attività dopaminergica è parte integrante della libido e delle manifestazioni della risposta genitale e dei pensieri sul sesso derivanti dall’eccitazione centrale (riflessa dalla diminuzione dell’HVA), gli effetti del Nandrolone sul metabolismo della Dopamina (riflessi dall’aumento dell’HVA) potrebbero determinare una riduzione dell’eccitazione sessuale.

*Il ruolo esatto dell’Estradiolo in ogni area della funzione sessuale maschile, compresa la libido, la funzione erettile e la spermatogenesi, è difficile da determinare con esattezza. Un complesso equilibrio di Testosterone, Estradiolo, Aromatasi ed ER nei testicoli, nel pene e nel cervello conferma un’interazione ormonale indispensabile e altamente regolata degli estrogeni nell’uomo. Gli ER e l’Aromatasi condividono le posizioni topografiche con i feromoni nel cervello, rendendo chiaro che gli estrogeni contribuiscono allo sviluppo sessuale precoce e al comportamento sessuale in età adulta. Gli estrogeni possono sostenere la libido e influenzare la quantità di recettori della serotonina nel cervello, modulando l’umore, lo stato mentale, la cognizione e le emozioni. La funzione erettile è influenzata negativamente dall’esposizione agli estrogeni nelle prime fasi dello sviluppo del pene e l’esposizione all’Estradiolo nel pene maturo porta a un aumento della permeabilità vascolare con conseguente aumento della disfunzione erettile. La disfunzione erettile dovuta a una maggiore esposizione all’Estradiolo è indipendente dal livello di Testosterone. Inoltre, la spermatogenesi dipende in qualche misura dall’Estradiolo, poiché tutte le cellule coinvolte nel processo di produzione dello sperma contengono Aromatasi ed esprimono ER. Infine, i livelli di Estradiolo devono essere presi in considerazione quando si trattano uomini con TRT, poiché i livelli di estradiolo inferiori a 5ng/dl sono correlati a una diminuzione della libido.

Inoltre, l’Estrone, che rappresenta il maggior metabolita della aromatizzazione del Nandrolone, essendo meno potente del Estradiolo (circa il 4% dell’attività estrogenica del E2) nelle attività tissutali, aggrava la condizione di riduzione della libido e della funzionalità erettile negli utilizzatori di questo progestinico .

Dopamina e libido

Il sistema eccitatorio stimola la libido, mentre il sistema inibitorio stimola la ricompensa sessuale, la sedazione e la sazietà. Il nucleo del sistema eccitatorio si trova nei sistemi cerebrali della Dopamina (DA) (incertoipotalamico e mesolimbico) che collegano l’ipotalamo e i sistemi limbici e comprende le Melanocortine (MC), l’Ossitocina (OT) e la Noradrenalina (NE). Il sistema inibitorio contiene i sistemi cerebrali degli oppioidi, degli Endocannabinoidi (ECB) e della Serotonina (5-HT), che si attivano durante i periodi di inibizione sessuale e bloccano il sistema eccitatorio. [18].

I farmaci che stimolano l’attivazione della DA ipotalamica o che bloccano il rilascio di ECB o 5-HT e/o il legame postsinaptico possono stimolare la libido. [18].

Gli ormoni steroidei attivano i meccanismi di eccitazione sessuale dirigendo la sintesi di enzimi e recettori per i sistemi neurochimici interattivi di DA, NE, MC e OT, che agiscono nelle regioni cerebrali ipotalamiche e limbiche per stimolare l’eccitazione sessuale, l’attenzione e i comportamenti. L’attivazione di questi sistemi neurochimici eccitatori smorza l’influenza dei meccanismi inibitori, quali:

gli oppioidi endogeni rilasciati nella corteccia, nel sistema limbico, nell’ipotalamo e nel mesencefalo durante un orgasmo o una ricompensa sessuale (che inducono un periodo refrattario e una diminuzione dell’espressione dell’AR nelle regioni ipotalamiche e limbiche)
ECB che mediano la sedazione e
5-HT, che viene elevata in queste regioni per indurre refrattarietà e sazietà sessuale. [18].

L’Estradiolo (E2) facilita il rilascio di DA e il Testosterone (T) potenzia la sintesi di Ossido Nitrico che controlla il rilascio di DA nei ratti (86-88). [18]. Pertanto, gli ormoni steroidei endogeni sembrano porre le basi – [un effetto priming] – per un aumento della sintesi e del rilascio di DA durante i periodi in cui la risposta sessuale potrebbe essere potenziata. [18].

Il lavoro comportamentale (ad esempio, il corteggiamento negli esseri umani o l’attraversamento di griglie elettrificate per raggiungere una compagna nei ratti maschi) per acquisire la ricompensa sessuale, considerato analogo alla libido nella ricerca osservazionale sugli animali, è ridotto dalla castrazione, indicando che l’azione degli steroidi gonadici nel cervello è necessaria per lo sviluppo e/o il mantenimento di questo comportamento strumentale. Il lavoro comportamentale per acquisire la ricompensa sessuale (cioè la libido) è analogamente ridotto da lesioni all’amigdala basolaterale, una regione cerebrale che concentra gli steroidi, e dalla somministrazione di un antagonista della Dopamina al nucleo accumbens all’interno del sistema limbico. Questo comportamento strumentale viene ripristinato nei ratti maschi con lesioni all’amigdala basale dall’infusione di anfetamina nel nucleo accumbens, indicando che il rilascio mesolimbico di DA è parte integrante della libido. [18].

Esiste un nesso preciso tra gli ormoni steroidei (ad esempio, androgeni ed estrogeni), l’attività della Dopamina e la libido. Gli steroidi sessuali endogeni innescano la sintesi e il rilascio di Dopamina nei centri cerebrali chiave per sostenere le funzioni sessuali e la Dopamina stimola il sistema eccitatorio centrale per governare la libido e il conseguente comportamento sessuale.

Conclusione

Gli androgeni endogeni (Testosterone e DHT) esercitano un chiaro effetto sulla libido negli uomini; effetto nel quale è implicato anche l’Estradiolo. Gli androgeni sovrafisiologici generalmente aumentano la libido negli uomini (anche in quelli normali e sani), ma le modifiche chimiche degli androgeni possono influire sul fatto che determinati androgeni esercitino un effetto di aumento o addirittura di soppressione della libido. In generale, l’eccezione conferma la regola per quanto riguarda l’affermazione che gli androgeni tendono ad aumentare la libido negli uomini.

Il Testosterone, in quanto ormone sessuale maschile primario, ha la funzione biologica di controllare l’espressione del comportamento sessuale e aggressivo maschile, che deve necessariamente essere collegato alla prestanza fisica per quanto riguarda i vantaggi adattativi e competitivi per promuovere la sopravvivenza della specie umana.

I meccanismi dell’influenza degli androgeni sulla libido coinvolgono il neurotrasmettitore Dopamina e la sua attivazione del sistema eccitatorio, nonché gli effetti indiretti degli estrogeni, l’amplificazione periferica e la diminuzione, le gonadotropine dell’Asse Ipotalamo-Ipofisi-Gonadi, gli effetti sul metabolismo della Dopamina e persino gli effetti terziari sulla libido della Prolattina.

Per gli uomini è semplice: il Testosterone governa chiaramente la funzione sessuale e la libido (con una certa influenza dell’aromatizzazione in Estradiolo, in particolare nel SNC e nel cervello).

Nella prossimo articolo, analizzeremo come le donne siano più sfaccettate nelle dinamiche del loro ambiente ormonale e le ramificazioni dei cambiamenti ormonali del ciclo ovulatorio-mestruale; l’influenza predominante degli affetti (umore, benessere ed energia) sulla libido femminile; i problemi che derivano dalla difficoltà intrinseca di disgiungere gli effetti degli androgeni da quelli degli estrogeni nelle donne; l’ipotesi della desensibilizzazione e il suo potere esplicativo nel descrivere le differenze negli effetti degli androgeni sulla libido nelle donne rispetto agli uomini e tra le donne, nonché altri fattori che influenzano la libido e che sono correlati alle difficoltà nell’assegnare la causalità agli effetti degli androgeni esogeni sulla libido femminile.

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AAS, Cortisol Control, Dimagranti/"Fat Burner", Effetti collaterali, Endocrinologia, Integrazione OTC, Supplementazione farmacologica

“Cortisol Control” e loro senso d’essere…(?)

Introduzione:

Nella mentalità del Bodybuilder nella media, vi sono due molecole quasi identiche che vengono messe l’una contro l’altra in una guerra apparentemente inutile per spostare l’equilibrio di potere da una parte (anabolismo) all’altra (catabolismo). In realtà, in fisiologia, si mantiene una situazione di stallo, a meno che, appunto, non intervenga qualcosa nell’ambiente a creare un vantaggio per una delle due parti. Le due molecole sono il Testosterone e il Cortisolo. Il Testosterone, ormone intimamente noto a tutti i bodybuilder, è considerato uno steroide anabolizzante per i suoi effetti positivi anabolizzanti e androgeni. Il Cortisolo è spesso definito uno steroide catabolico, in quanto ha l’effetto opposto quando è presente in eccesso; alti livelli di Cortisolo portano alla degradazione muscolare, alla perdita di massa magra e di forza. Sebbene sembrino completamente opposte, le due molecole sono molto simili nella struttura fisica e sono collegate in modo reciproco; ciò significa che quando una è alta (elevata), l’altra è spesso bassa nella sua attività. La relazione tra Testosterone e Cortisolo è importante per i medici e fondamentale per gli atleti. L’esercizio fisico, se eseguito a un’intensità e a un volume adeguati, può aumentare lo stimolo anabolico, con il risultato di muscoli più forti e più grandi.[1] Tuttavia, come molti hanno scoperto a proprie spese, l’esercizio fisico in eccesso può portare a uno stato di indebolimento e catabolismo, noto come sindrome da sovrallenamento.[2-4] Esistono numerosi esempi nella letteratura scientifica che confermano che l’allenamento correttamente calibrato tra volume e intensità può aumentare, specialmente in acuto, il Testosterone, l’Ormone della Crescita, l’IGF-1 e altri segnalatori anabolici, con conseguente miglioramento della prestazione fisica.[4,5] Altri studi dimostrano come l’esercizio ad alto volume e ad alta intensità porti a un aumento dei livelli di ormoni infiammatori e catabolici.[6] Conseguenza, quest’ultima, sine qua non per avere una risposta anabolica di adattamento consequenziale. E’ ovvio che perseverare nello stato di sovrallenamento porta a una riduzione delle prestazioni a lungo termine, alla perdita di massa muscolare e a una diminuzione delle funzioni mentali.[7]

Tanto per fare un esempio a dimostrazione di quanto detto pocanzi, uno studio che ha esaminato i giocatori di rugby nel corso di un torneo ha rilevato che, sebbene il Testosterone si sia abbassato e il Cortisolo sia aumentato alla fine del torneo, nei giorni successivi di riposo si è verificato uno stato anabolico compensativo, che è tornato alla normalità dopo cinque giorni.[8] In ambito ospedaliero, è stato documentato che le persone stressate hanno una reazione maggiore all’ACTH (l’ormone pituitario responsabile della stimolazione della secrezione di Cortisolo) rispetto alle persone normali.[9] Una malattia prolungata o un cattivo stato di salute cronico comportano alti livelli di ormoni catabolici e bassi livelli di ormoni anabolici, tra cui un basso rapporto Testosterone/Cortisolo, con conseguente perdita di massa muscolare.[10]Sono stati raccolti ancora più dati su questo tema nel campo dell’invecchiamento. Con l’avanzare dell’età, i livelli di Testosterone diminuiscono e quelli di Cortisolo aumentano, creando un ambiente ormonale che non supporta la massa muscolare raggiunta durante gli anni della giovinezza.[11] Chiaramente, prestare attenzione all’equilibrio anabolico-catabolico è fondamentale a lungo termine. La misura più spesso citata di questo equilibrio è il rapporto Testosterone-Cortisolo. I bodybuilder sono molto abili nell’aumentare i livelli di Testosterone. Ciò si ottiene facilmente con l’uso di Testosterone esogeno o altri AAS, con conseguenti aumenti impressionanti della massa muscolare e della forza. Tuttavia, durante un allenamento intenso, soprattutto in condizioni ipocaloriche come quelle che si verificano quando i bodybuilder si preparano a una gara, i livelli di stress aumentano e si instaurano condizioni cataboliche. I chili di muscoli guadagnati con fatica possono ridursi sensibilmente, lasciando l’atleta con un aspetto non ottimale. Per evitare ciò, alcuni bodybuilder cercano di controllare i livelli di Cortisolo per via farmaceutica.

Testosterone e suo effetto sul Cortisolo:

Prima di entrare nel merito di farmaci più specifici che abbassano il Cortisolo e i suoi effetti catabolici, è importante rendersi conto che l’atleta “enhanced” spesso non deve preoccuparsi eccessivamente del Cortisolo. L’esercizio fisico, la forma fisica e molti dei farmaci utilizzati per aumentare la massa hanno anche la fortunata conseguenza di abbassare i livelli di Cortisolo e/o la sua attività. L’esercizio fisico contro-resistenza stimola l’ipertrofia muscolo-scheletrica e migliora le condizioni fisiche. Una componente degli effetti dell’esercizio fisico è il miglioramento della sensibilità all’Insulina, una misura della capacità dell’organismo di gestire il Glucosio [e non solo]. Sebbene la relazione tra le due cose non sia chiara, è stato dimostrato che nei maschi si assiste a una diminuzione del Testosterone e a un contemporaneo aumento del Cortisolo. Questo schema di Testosterone basso e Cortisolo alto è associato all’insulino-resistenza.[12] Non è chiaro se sia l’insulino-resistenza a causare il passaggio a un equilibrio catabolico o se un ambiente ormonale catabolico inibisca l’azione dell’Insulina. In ogni caso, gli effetti benefici dell’esercizio fisico sulla sensibilità all’Insulina sembrano favorire un equilibrio anabolico. L’obesità è spesso legata a un basso rapporto Testosterone/Cortisolo. L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene è iperattivo negli uomini obesi e livelli elevati di Cortisolo si riscontrano nelle persone con obesità centrale (prevalentemente grasso addominale).[13] È noto che l’obesità centrale è predittiva di altre malattie metaboliche e che un rapporto alterato tra Testosterone e Cortisolo è prevalente nelle persone con diabete di tipo II, ipertensione e malattie cardiovascolari.[14] Il Testosterone, e probabilmente altri androgeni, ha un effetto soppressivo sulle ghiandole surrenali, zona di provenienza del Cortisolo. Il Cortisolo viene prodotto e secreto sotto l’influenza dell’asse ipotalamo-ipofisi-ghiandola surrenale. L’ipotalamo (una regione del cervello) invia un messaggero chimico chiamato CRH all’ipofisi (una ghiandola situata alla base del cervello) per rilasciare un altro ormone chiamato ACTH. L’ACTH viaggia attraverso il flusso sanguigno fino alle ghiandole surrenali, stimolando la produzione e la secrezione di Cortisolo. Il Testosterone inibisce la risposta delle ghiandole surrenali all’ACTH, determinando una minore produzione di Cortisolo.[15] Esiste anche una attività antagonista tra Testosterone e Cortisolo in loco recettoriale di quest’ultimo. È interessante notare che la gonadotropina corionica umana (hCG) stimola il rilascio sia di Testosterone che di Cortisolo, anche se l’impatto sul Testosterone persiste per un periodo più lungo.[16]

Farmaci che influenzano e che sopprimono i livelli di Cortisolo:

Un altro ormone frequentemente utilizzato dagli atleti “enhanced” è l’Ormone della Crescita umano (hGH). L’hGH è noto per le sue proprietà lipolitiche, oltre che per l’aumento prevalentemente indiretto della massa magra. Il GH promuove la crescita dei tessuti principalmente attraverso l’azione dell’IGF-1, ma le sue proprietà lipolitiche sembrano essere più dirette. Una funzione del GH che può spiegare questo è il suo effetto su un enzima chiamato 11β-idrossisteroide deidrogenasi (11β-HSD). Questo enzima ha due forme, di tipo 1 e 2, che sono coinvolte nel metabolismo del Cortisolo. L’11β-HSD di tipo 1 riattiva il Cortisolo dalla sua forma inattiva, il Cortisone. Il GH inattiva la 11β-HSD di tipo 1, impedendo questo processo enzimatico di riattivazione. Questo effetto si verifica a dosaggi molto bassi (0,17 milligrammi al giorno) e non dipende da cambiamenti nella massa grassa, nell’IGF-1 o nella sensibilità all’Insulina.[17,18] Sembra che due dei PEDs più utilizzati, il Testosterone e il GH, racchiudano parte della loro capacità di spostare il metabolismo verso un equilibrio anabolico nella loro capacità di abbassare il segnale catabolico del Cortisolo.

Una classe di farmaci utilizzati dai bodybuilder per migliorare la composizione corporea e che se in eccesso è associata al deperimento muscolare, è costituita dai farmaci tiroidei. Gli ormoni tiroidei, in specie il più attivo T3, sembrano attivare l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, determinando una maggiore produzione di Cortisolo.[19] Livelli elevati di Cortisolo possono certamente provocare un deperimento muscolare e una perdita di forza, sintomi anche di un eccesso di ormoni tiroidei.

Oltre ai farmaci con effetti incidentali sui livelli di Cortisolo, esistono farmaci con azioni più specifiche contro questo ormone. Il più noto e comunemente usato di questo gruppo è l’Aminoglutetimide (Cytadren®).[20] L’Aminoglutetimide è un farmaco che agisce sulla biosintesi steroidea bloccando l’azione di diversi enzimi coinvolti nella sintesi degli steroidi.[21,22] I bodybuilder di solito assumono l’Aminoglutetimide solo per brevi periodi, durante il periodo più catabolico dell’allenamento pre-gara, poiché può causare una serie di effetti collaterali, tra cui anoressia, nausea, vomito, debolezza, emorralgia e squilibri elettrolitici.[23] L’Aminoglutetimide viene assunta durante questa fase catabolica per la sua presunta capacità di abbassare il Cortisolo, con conseguente minore perdita di massa muscolare e minore ritenzione di liquidi. Tuttavia, gran parte dell’effetto di miglioramento del fisico imputabile al farmaco potrebbe essere dovuto a un’altra sua proprietà usata clinicamente, ovvero l’inibizione dell’Aromatasi.[24] Come ben sappiamo, l’Aromatasi è un complesso enzimatico che converte gli androgeni in estrogeni, favorendo, se in eccesso, la ritenzione idrica e la distribuzione del grasso con modello femminile (oltre a possibile comparsa di ginecomastia ecc…). Riducendo l’Aromatasi, e quindi gli estrogeni, in particolare l’Estradiolo, molti bodybuilder salgono sul palco più duri e magri, attribuendo questo aspetto prettamente alla riduzione del Cortisolo. In realtà, l’Aminoglutetimide è più efficace nel ridurre l’attività dell’Aromatasi e i livelli di estrogeni che nell’influenzare il Cortisolo. Sembra che l’organismo sia in grado di compensare la soppressione parziale da parte di basse dosi di Aminoglutetimide aumentando la stimolazione dell’ACTH sulla secrezione di Cortisolo [21[, anche se ciò avviene nel medio-lungo termine. L’inibizione dell’Aromatasi avviene a dosi più basse, forse fino a 125mg al giorno, mentre per abbassare i livelli di Cortisolo è necessario un minimo di 500-750mg al giorno.[25] Questa combinazione di inibizione dell’Aromatasi e soppressione del Cortisolo si riscontra anche con altri farmaci, che però hanno perso il loro favore in quanto sono stati sviluppati inibitori dell’Aromatasi più potenti e specifici che non influiscono sui livelli di Cortisolo.[26]

In ambito clinico, esistono diverse altre opzioni per sopprimere i livelli elevati di Cortisolo, come quelli riscontrati nella sindrome di Cushing. Tutti questi farmaci agiscono bloccando gli enzimi coinvolti nella produzione degli ormoni steroidei; alcuni sono più potenti e selettivi, mentre altri sono deboli o non specifici:

Il Trilostano è un’opzione intermedia;
l’Aminoglutetimide è efficace, ma richiede dosaggi elevati con frequenti effetti collaterali;
il Metyrapone inibisce il riciclo dell’11β- HSD, ma comporta molti effetti collaterali oltre ad essere estremamete costoso;
il Ketoconazolo è un potente inibitore, ma sopprime la produzione di androgeni (non un problema per gli “enhanced” ), più del Cortisolo, e causa forte tossicità epatica;
l’Etomidato è l’agente più potente, ma richiede iniezioni endovenose. [27,28]

Esistono altri farmaci interessanti che possono influenzare gli effetti del Cortisolo, ma non c’è una base di esperienza da cui giudicare le loro azioni.

Per esempio, la RU-486, nota come pillola del giorno dopo perché usata per prevenire gravidanze dopo rapporti sessuali non protetti, diminuisce l’attività dei recettori del Cortisolo.[29]

Anche l’uso di 7-Keto-DHEA, un metabolita alogenato del più famoso DHEA, viene a volte inserito nelle preparazioni alla gara e/o durante regimi di forte restrizione calorica come agente per ridurre i livelli di Cortisolo. Si ritiene che l’interconversione dei due metaboliti idrossilati del DHEA attraverso questo l’11β-HSD1 inibisca in modo competitivo il cortisone, impedendo la conversione di quest’ultimo in Cortisolo.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] Questa inibizione competitiva è stata osservata alla concentrazione di 5-10µM, con l’isomero β che è 7 volte più potente dell’isomero α e il 7-cheto che è anch’esso efficace con un Ki di 1,13+/-0,15µM. 13+/-0,15µM[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] e altrove si è notata un’inibizione concentrazione-dipendente di questo enzima[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] e può interferire con il Corticosterone così come con il Cortisone.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] A seconda del contesto della situazione, i metaboliti ossigenati del DHEA sono sia substrati che inibitori di questo enzima.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] L’applicazione di 25mg di 7-keto tramite una crema per 8 giorni non è riuscita a modificare significativamente i livelli di Cortisolo circolante per 100 giorni di valutazione in volontari maschi altrimenti sani. Dati aneddotici ci suggeriscono, però, che una riduzione sensibile del Cortisolo è raggiungibile con dosi orali da 200 a 500mg/die, con la dose conservativa (200mg/die) più applicata e che ha dato discreti risultati nella pratica.

Il Cortisolo viene metabolizzato nell’organismo da una serie di enzimi, ma due sono interessanti. L’11β- HSD, che converte il Cortisolo dal suo metabolita inattivo, il Cortisone, è possibile causarne una riduzione per via dell’azione di un componente presente nell’estratto di radice di liquirizia.[30] L’uso orale della radice di liquirizia può provocare una perdita di potassio e un’alta pressione sanguigna in caso di consumo eccessivo, ma uno studio ha dimostrato che l’uso topico dell’estratto di liquirizia può stimolare la perdita di grasso sottocutaneo.[31] Un’altra via metabolica del Cortisolo è la 5α- e 5β-riduzione. La 5α-riduzione è il processo responsabile della conversione del Testosterone nel più potente androgeno DHT. Sebbene la 5α-riduzione sia associata a livelli più bassi di Cortisolo, non è chiaro se il metabolita 5α-ridotto sia più potente, come nel caso degli effetti androgeni del Testosterone. È stato dimostrato che livelli elevati dei metaboliti 5α- e 5β-ridotti sono associati all’obesità e all’insulino-resistenza.[32,33] Chiaramente, ci sono molte conseguenze fisiche quando i livelli di Cortisolo sono elevati, soprattutto in presenza di un basso livello di Testosterone. In secondo luogo, sembra che ci siano anche effetti mentali negativi nel caso di livelli elevati di Cortisolo. La depressione grave è associata a livelli elevati di Cortisolo.[34] Diversi rapporti descrivono risposte positive alla terapia di soppressione del Cortisolo in individui depressi.[35,36] Molti di questi individui sembrano essere più sensibili all’ormone ipotalamico, con conseguenti livelli più elevati di ACTH.[37] Il trattamento di livelli elevati di Cortisolo migliora i segni di depressione in circa il 70% dei pazienti affetti da sindrome di Cushing e depressi.[38] Anche per chi non è affetto da depressione, alti livelli di Cortisolo interferiscono con l’elaborazione delle informazioni, rendendo più difficile pensare o prendere decisioni.[39] Questa connessione cortisolo-depressione può spiegare l’alta incidenza di depressione che si verifica dopo il completamento del ciclo, se i livelli di Testosterone scendono troppo rapidamente.

Ricordiamo inoltre che a livelli fisiologici il Cortisolo agisce anche:

Aumentando la lipolisi per inibizione delle LPL adipocitarie e insulino-resistenza, in sinergia con catecolammine e GH;
Riducendo la sintesi di proteine plasmatiche leganti gli ormoni (CBG, SHBG, TBG).

Conclusioni:

Appurato il fatto che l’uso di “Cortisol Control” per l’atleta “enhanced” è da considerarsi opzionale e spesso non necessario, e che il Cortisolo a livelli fisiologici contribuisce, tra l’altro, ai processi lipolitici, in caso dovesse essere produttivo l’uso di un composto con attività di controllo sul ormone surrenalico possiamo dividere le diverse molecole/composti in tre categorie, ognuna funzionale ad un determinato stato e obbiettivo:

Fascia Verde [ prodotti da banco con azione riduttiva sulla percezione dello stress e consequenziale riduzione della secrezione di ACTH e sintesi di Cortisolo; di funzionale utilizzo anche per gli atleti “Natural” in pre-gara]:
Ashwagandha (titolata al 5% di withanolidi): 300-600mg/die;
Fosfatidilserina (derivata dalla corteccia bovina): 800mg/die;
SAMe (S-Adenosil Metionina): 800-1600mg/die.

Fascia Gialla [molecole steroidee con attività enzimatica-inibitoria]:
7-Keto-DHEA: 200-500mg/die;
Arimistane (Androsta-3,5-diene-7,17-dione): 100mg/die.

Fascia Rossa [molecole utilizzate in campo medico per il trattamento di ipercortisolemia]:
Aminoglutetimide: 500-750mg/die;
Trilostano: 120-240mg/die;
Metyrapone: 500-750mg/die;
Ketoconazolo: 600-800mg/die;
RU-486: 400mg/die.

Se non fosse già abbastanza chiaro, quanto riportato non rappresenta in alcun modo una prescrizione medica o un incitamento all’uso di sostanze dopanti e/o non notificate dal ministero della salute in Italia. Tutto ciò che è stato riportato è a solo scopo scientifico-informativo.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

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AAS, Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

Misurazione del testosterone ematico nei test immunologici

Introduzione:

Un parametro ematico spesso richiesto dagli utilizzatori di AAS è, non a caso, sia prima, durante e dopo il protocollo, il Testosterone. Tuttavia, sembra che ci siano molti equivoci su come interpretare questi valori. Le persone spesso interpretano questi valori come molto precisi. Ma non è così. I risultati delle misurazioni del sangue possono variare notevolmente, senza che i valori medi di Testosterone allo stato stazionario fluttuino nel tempo. In parte questo è il risultato della variazione del dosaggio: le tecniche utilizzate per misurare il Testosterone possono, e spesso lo fanno, dare valori diversi anche se si analizza lo stesso campione due volte. Semplicemente non sono perfette, soprattutto non lo sono i test immunologici o immunodosaggi comunemente utilizzati, che possono essere influenzati anche dalla presenza di altri AAS somministrati per via esogena. In questo articolo spiegherò come funzionano i test immunologici, in modo da poterne apprezzare meglio i risultati. Inoltre, i livelli di Testosterone sono semplicemente fluttuanti. In questo articolo mostrerò come esista una notevole variazione biologica che si traduce in differenze tra due misurazioni di Testosterone effettuate a distanza di giorni o mesi.

Misurazione dei livelli sierici di Testosterone: immunodosaggio.

L’immunodosaggio è un metodo economico e che può essere automatizzato, il che rende interessante per i laboratori commerciali offrire questa opzione. Di solito, questo è il modo in cui il Testosterone viene misurato se ci si sottopone al test (a meno che non si opti esplicitamente per l’altra opzione che tratterò più avanti).

Un immunodosaggio può essere condotto in vari modi, ma i principi fondamentali sono in gran parte gli stessi e quelli che misurano gli ormoni steroidei si basano sul legame competitivo con gli anticorpi. Semplificherò alcune cose, ovviamente, per motivi di brevità.

Quindi vi viene prelevato il sangue e ora volete sapere quanto Testosterone contiene. Più precisamente, si vuole conoscere la concentrazione di Testosterone nel sangue. Pertanto, un immunodosaggio deve captare in qualche modo il Testosterone, ignorando tutto il resto del contenuto ematico. L’immunodosaggio lo fa per mezzo di anticorpi. Gli anticorpi sono molecole che si legano in modo molto specifico a una determinata molecola. In questo modo catturano la molecola di interesse, ignorando tutto il resto (ci sono però alcune avvertenze).

Come funziona? In sostanza, si aggiunge il campione a uno speciale superficie plastica ricoperto di anticorpi. Questa superficie di plastica ricoperta di anticorpi viene anche chiamata fase solida. Come detto, questi anticorpi che ricoprono la superficie di plastica sono molto selettivi nel legare e non legare le molecole da campionare. L’anticorpo ideale per un immunodosaggio lega una e una sola molecola. Nel caso di un immunodosaggio del Testosterone, lega quest’ultimo e nient’altro. In questo modo può legare il Testosterone dal campione di sangue, ignorando tutto il resto.

Ma il “legame” è una cosa, quindi come si passa alla misurazione? Come si ottiene un valore di concentrazione? A tal fine, è necessario generare un segnale. Un segnale che possa essere misurato. Per questo motivo, i cosiddetti test immunologici competitivi prevedono l’aggiunta al campione di una quantità nota di un tracciante marcante. Questo tracciante è l’elemento che emette un segnale che può essere misurato. Una proprietà chiave di questo tracciante marcante è che si lega agli anticorpi – gli stessi a cui si legherà il Testosterone – in modo indirettamente proporzionale alla concentrazione di Testosterone nel campione! È qui che nasce la competizione. Da un lato c’è il Testosterone del campione che si lega a una quantità limitata(!) di anticorpi, dall’altro c’è il tracciante marcante che fa la stessa cosa. Entrambi vogliono legare gli stessi anticorpi: sono in competizione. Maggiore è la concentrazione di Testosterone, maggiore sarà la quantità di Testosterone che si legherà alla quantità limitata di anticorpi e quindi minore sarà la quantità di tracciante marcante che vi si potrà legare. E viceversa.

Una volta atteso un po’, affinché tutti i legami abbiano avuto luogo, si “lava via” la fase solida, in modo che rimangano solo gli anticorpi e ciò che è legato ad essi: il Testosterone e il tracciante marcante.

Con ciò che resta, si può misurare il segnale emesso dal tracciante marcante. Maggiore è la quantità di tracciante marcante, maggiore è il segnale e quindi minore deve essere la concentrazione di Testosterone. Dopo tutto, la quantità di anticorpi a cui legarsi è limitata. Quindi, se c’è molto Testosterone, questo competerà con il tracciante marcante per legarsi agli stessi anticorpi. Di seguito la rappresentazione dello schema:

***Fonte immagine: Peter Bond – Molecular exercise physiologist*** –

Gli elementi arancioni sono gli anticorpi attaccati alla superficie di plastica (linea verticale nera), ovvero la fase solida. Il campione contiene Testosterone (in rosso) a cui viene aggiunto Testosterone marcato (in verde) in quantità nota. Dopo che si sono legati agli anticorpi, si lava via il materiale non legato e si misura il segnale rimanente, cioè la quantità di Testosterone marcato legato agli anticorpi del Testosterone. Più basso è il segnale, più alta è la concentrazione di Testosterone. È possibile ricavare la concentrazione di Testosterone osservando una curva di calibrazione dell’intensità del segnale e della concentrazione di testosterone realizzata con concentrazioni note dell’ormone.

Poiché la quantità di anticorpi è limitata, la concentrazione di Testosterone non può essere quantificata con precisione quando si iniettano grandi quantità di Testosterone. Oltre una certa concentrazione di Testosterone, (quasi) tutti gli anticorpi saranno comunque legati dall’ormone. Questo è quindi il limite superiore della concentrazione di Testosterone che l’immunodosaggio può misurare (in genere circa 60 nmol/L nella pratica). Questo problema può essere aggirato, in una certa misura, diluendo il campione, in modo da diminuire la concentrazione, ma questo deve essere richiesto specificamente.

Un altro problema dei test immunologici è che gli anticorpi, purtroppo, non sono assolutamente perfetti. In genere si legano anche ad altre molecole, che hanno una struttura simile, in una certa misura o in un’altra. In condizioni fisiologiche, queste altre molecole di solito non sono presenti in una concentrazione abbastanza elevata da influenzare significativamente i risultati del test. Tuttavia, le cose sono diverse quando si inietta nel corpo un cocktail di vari steroidi anabolizzanti, steroidi con struttura chimica simile che saranno presenti anche nel sangue in concentrazioni elevate. Questi possono legarsi e quindi influenzare la misurazione, fenomeno noto come reattività incrociata. Ad esempio, è stato riscontrato che il Methyltestosterone, il Boldenone e il Nandrolone reagiscono in modo incrociato in un immunodosaggio per il Testosterone di Roche [1]. Ciò significa che questi AAS, proprio come il Testosterone, diminuiscono il segnale e quindi portano a rilevare livelli di Testosterone elevati, falsamente misurati. Naturalmente, per ogni singola molecola, esse non influiscono sul segnale nella stessa misura in cui lo fa il Testosterone. Di solito si tratta solo di qualche percentuale di Testosterone. Ma qualche percentuale diventa considerevole se si iniettano dosi elevate. Inoltre, la reattività incrociata è in gran parte sconosciuta per molti steroidi anabolizzanti per vari test: potrebbe non essere troppo sorprendente se un certo steroide anabolizzante dimostra una considerevole reattività incrociata che è di decine di punti percentuale piuttosto che di qualche punto percentuale.

I test immunologici sono spesso imprecisi e inaccurati:

Nel 2007 sono stati pubblicati i risultati del programma di controllo della qualità del College of American Pathologists (CAP) [2]. In questo caso, sono stati inviati campioni in cieco a oltre 1000 laboratori. (Non si trattava di campioni di sangue veri e propri, e sospetto che i risultati sarebbero stati un po’ meno precisi e accurati se lo fossero stati). Hanno inviato tre diversi campioni a questi laboratori. Un campione con la concentrazione di Testosterone prevista per una donna normale, un altro per un uomo ipogonadico e uno per un uomo normale. Gli oltre 1000 laboratori hanno ottenuto valori medi di 33, 97 e 465 ng/dL per ciascuno di questi campioni. Fin qui tutto bene, sembra giusto. Tuttavia, c’era una marcata variabilità in queste misurazioni e mi concentrerò sugli ultimi due campioni.

Il valore più basso misurato nel campione ipogonadico era di 45 ng/dL, mentre il più alto era di 365 ng/dL. Si tratta di una differenza di 8 volte! Ora, naturalmente, questo non dice molto. Se si fa analizzare qualcosa da un miliardo di laboratori, si finirà invariabilmente per avere un paio di valori anomali (estremi). È meglio guardare alla deviazione standard, che era di 31ng/dL. In termini pratici, ciò significa che in circa 1 test su 4 si ottiene un valore inferiore a 66ng/dL o superiore a 128ng/dL. Anche questo non sembra molto, ma in termini percentuali si tratta semplicemente di una grande differenza. Fortunatamente questo non ha molta importanza nella pratica clinica, poiché in entrambi i casi si è chiaramente ipogonadici.

Ma che dire dell’altro campione che dovrebbe essere rappresentativo di un uomo normale? Quello con un valore medio misurato di 465ng/dL. Qui le cose si complicano un po’. Il valore più basso misurato era di 276ng/dL, che, a seconda dei sintomi, può essere considerato nell’intervallo ipogonadico. Il valore più alto è stato di 744ng/dL. La deviazione standard era di 81ng/dL. Ciò implica che circa 1 test su 4 avrebbe avuto un valore inferiore a 384ng/dL o superiore a 546ng/dL.

Queste differenze sono il risultato di una serie di ragioni. Una di queste è che i test immunologici non sono perfetti. È possibile analizzare lo stesso identico campione sullo stesso dispositivo e ottenere risultati diversi. Un’altra ragione è che un laboratorio potrebbe aver calibrato il proprio dispositivo in modo diverso dall’altro, portando così a risultati diversi con lo stesso campione, lo stesso dispositivo, ma tra laboratori diversi. Un altro motivo è che i dispositivi utilizzati per misurare il Testosterone variano da un laboratorio all’altro. Uno utilizza il Bayer X, un altro il Roche Y, un altro ancora il DPC Z, ecc. Questo aspetto va sempre tenuto presente quando si interpretano i valori di Testosterone ottenuti con gli immunodosaggi. Se oggi misurate 400ng/dL (13,9nmol/L) e un mese dopo 500ng/dL (17,4nmol/L), non significa certo che il vostro Testosterone sia aumentato. Potrebbe essere così! Ma potrebbe anche essere il risultato della variabilità del dosaggio: imprecisione o errore di misurazione. (O, naturalmente, un po’ di entrambi).

Per chi fosse interessato, ecco i risultati dei due campioni riportati nell’articolo:

***Campione di prova 2 = campione di uomo ipogonadico e campione di prova 3 = campione di uomo normale. Si noti come alcuni test abbiano medie notevolmente diverse dalla media generale.***

Le misurazioni del Testosterone variano anche a causa delle variazioni biologiche:

I livelli di Testosterone non sono statici. Variano nel tempo. In un certo senso, oscillano intorno a un certo valore. Uno studio ha analizzato la variazione biologica e del dosaggio di vari ormoni, tra cui il Testosterone, e ha rilevato che la variazione biologica è maggiore di quella del dosaggio [3]. Per essere chiari: in questo studio è stato utilizzato un immunodosaggio per determinare i livelli di Testosterone. I soggetti sono stati esclusi dallo studio se facevano uso di farmaci che alterano i livelli ormonali. Inoltre, si sono assicurati che il campionamento venisse effettuato entro 4 ore dal risveglio del soggetto e che venisse posticipato a un altro giorno se l’ora del risveglio era sostanzialmente diversa dal normale schema del soggetto. Poiché i livelli di Testosterone seguono un andamento diurno, cioè i livelli più alti intorno al risveglio e una diminuzione verso la fine della giornata, le variazioni biologiche saranno un fattore ancora più importante se non se ne tiene conto.

L’insieme di queste variazioni può portare a risultati molto diversi tra una misurazione e l’altra. La differenza percentuale che verrebbe superata la metà delle volte(!) tra due misurazioni di Testosterone è di circa il 25%. Quindi, se oggi si misura 575ng/dL (20nmol/L), c’è il 50% di possibilità che la misurazione successiva sia inferiore a 460ng/dL (16 nmol/L) o superiore a 720ng/dL (25 nmol/L) a causa della variazione del dosaggio e della variazione biologica. Si verificheranno anche differenze notevolmente maggiori, ma meno frequentemente.

Queste variazioni di Testosterone saranno minori, ma comunque significativamente presenti, con misurazioni più precise come quelle effettuate con la cromatografia liquida tandem con spettrometria di massa (LC-MS/MS). Dopo tutto, più della metà delle variazioni sembra essere il risultato di variazioni biologiche. Tenetelo quindi sempre presente quando interpretate i valori ematici.

Conclusioni:

È difficile dire qualcosa sulle variazioni da piccole a moderate tra le misurazioni del Testosterone di un individuo. La variazione del dosaggio e la variazione biologica portano semplicemente a risultati diversi tra le misurazioni. Un calo tra una misurazione e l’altra non significa necessariamente che il Testosterone stia peggiorando, né che un aumento significhi necessariamente che stia migliorando. Occorre prendere in considerazione l’ampiezza della variazione e il valore medio su più test nel tempo, nonché i segni clinici di ipogonadismo quando si sospetta una carenza di Testosterone.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

https://peterbond.org/

Krasowski, Matthew D., et al. “Cross-reactivity of steroid hormone immunoassays: clinical significance and two-dimensional molecular similarity prediction.” BMC clinical pathology 14.1 (2014): 1-13.
Cao, Zhimin Tim, et al. “Accuracy-based proficiency testing for testosterone measurements with immunoassays and liquid chromatography-mass spectrometry.” Clinica Chimica Acta 469 (2017): 31-36.
Brambilla, Donald J., et al. “Intraindividual variation in levels of serum testosterone and other reproductive and adrenal hormones in men.” Clinical endocrinology 67.6 (2007): 853-862.

AAS, Alimentazione, Effetti collaterali, Endocrinologia, Peptidi, Supplementazione farmacologica

Breve approfondimento sui potenziali effetti del protocollo Insulina/hGH

Introduzione:

Dell’Insulina ho già parlato abbondantemente non molto tempo fa attraverso la serie di quattro articoli dedicati a questo peptide nella ricorrenza dei cento anni dalla sua scoperta e prima applicazione in medicina (per approfondire clicca qui, qui, qui e qui). Nella quarta e ultima parte della prima citata serie di articoli, mi concentrai sulle pratiche protocollari dell’Insulina utilizzate in campo culturistico e, tra queste, vi era anche il protocollo di GH/Insulina nelle sue varianti applicative. Vi starete sicuramente chiedendo del perchè io scriva nuovamente di un argomento già trattato, oltretutto di recente. Beh, la risposta è abbastanza semplice: è un argomento che richiede per complessità degli approfondimenti aggiuntivi. Soprattutto alla luce delle “leggende da spogliatoio” e della limitatezza dei divulgatori “naturnazi”.

Come mi è già capitato di precisare, la visione dell’Insulina come ormone puramente anticatabolico è mentalmente riduttivo tanto quanto affermare che, di per se, l’Insulina sia “l’ormone anabolico per eccellenza”. Ed ecco perchè sopra ho specificato come sia necessario chiarire alcuni aspetti in contrapposizione al settarismo “magna e spigni” e “orcojo natty”. Sono volutamente ironico e provocatorio, ovviamente.

Giova anche ripetere che non sono l’unico a ritenere che la narrazione secondo la quale l’Insulina sia prettamente anti-catabolica sia simile alla visione precedente a quella di Bhasin (2001), secondo cui gli AAS non avrebbero effetti anabolici nel muscolo-scheletrico. Attualmente, la comunità (o, per meglio dire, “cupola”) scientifica vuole far credere che l’Insulina esogena non sia particolarmente anabolizzante nel muscolo-scheletrico umano.
Le nozioni e i dati provenienti dai miei appunti sull’Insulina, in parte già riportati negli articoli dedicati prima citati, sono una forte contestazione di questo pregiudizio istituzionale (analogo alla visione pre-Bhasin sugli AAS).
Il punto cieco istituzionale deriva dalla mancanza di studi sull’uso dell’Insulina esogena con:

dosaggio sovrafisiologico;
somministrazione sistemica;
iperamminoacidemia;
associazione a rhGH sovrafisiologico (e, più spesso, a AAS).

Ed è proprio su questi punti che si diramerà la mia disamina in questo articolo: valutazione teorico/pratica della co-somministrazione di GH e Insulina in condizioni sovra-fisiologiche.

Il motivo? Oltre le affermazioni arbitrarie e riduttive di alcuni divulgatori, vi è anche il risultato emerso dallo studio di Fryburg et al. i quali proposero che il rhGH e l’Insulina esogena lavorassero in modo incrociato, che la crescita fosse una conseguenza del turnover delle proteine muscolari piuttosto che dell’azione ormonale ipo/iperglicemica. La co-somministrazione di livelli endogeni (quindi fisiologici) di Insulina e rhGH sembrò dimostrare semplicemente una attenuazione degli effetti anabolici proteici del GH e che non fosse additiva. Ovviamente questa conclusione era limitata da: 1) il contesto di “picco ormonale” e della sua curva mantenuta in fisiologia e, cosa da non trascurare, 2) è stata trascurata l’importanza della disponibilità intracellulare di AA sulla sintesi proteica.

Ma andiamo per ordine…

Breve ripasso su azione dell’Insulina e meccanismi nell’ipertrofia muscolare:

L’effetto primario dell’Insulina nel muscolo scheletrico è sul gradiente elettrochimico di transmembrana, dove induce un’iperpolarizzazione nelle cellule muscolari attivando direttamente la pompa Na⁺-K⁺-ATPasi (46). [Biolo, G. et al. (1995)]. L’Insulina aumenta anche il numero di pompe Na+/K+-ATPasi nella membrana, determinando uno spostamento intracellulare del potassio e causando ipopotassiemia (basso livello di K/potassio) nello spazio extracellulare del sangue (siero).[Thevis, M., Thomas, A., & Schänzer, W. (2009)]

L’Insulina stimola l’espressione genica di MHCα (isoforma lenta) [Toniolo, L. (2005).] nel muscolo scheletrico e dell’albumina nel fegato (Dillman, 1988).

L’Insulina sembra stimolare in egual misura le fibre di tipo I e II [Albers et al. 2014]

Il muscolo scheletrico è un tessuto eterogeneo composto da diversi tipi di fibre. Gli studi suggeriscono che il metabolismo del glucosio mediato dall’insulina è diverso tra i vari tipi di fibre muscolari. Abbiamo ipotizzato che le differenze siano dovute all’espressione/regolazione specifica di elementi di segnalazione dell’insulina e/o di enzimi metabolici. Sono stati preparati pool di fibre di tipo I e II da biopsie dei muscoli del vasto laterale di soggetti magri, obesi e diabetici di tipo 2 prima e dopo un clamp iperinsulinemico-euglicemico. Le fibre di tipo I rispetto a quelle di tipo II presentano livelli proteici più elevati di recettore dell’insulina, GLUT4, esochinasi II, glicogeno sintasi (GS) e piruvato deidrogenasi-E1α (PDH-E1α) e un contenuto proteico inferiore di Akt2, TBC1 domain family member 4 (TBC1D4) e TBC1D1. Nelle fibre di tipo I rispetto a quelle di tipo II, la risposta di fosforilazione all’insulina era simile (TBC1D4, TBC1D1 e GS) o ridotta (Akt e PDH-E1α). Le risposte di fosforilazione all’Insulina aggiustate per il livello di proteine non erano diverse tra i tipi di fibre. Indipendentemente dal tipo di fibra, la segnalazione dell’insulina era simile (TBC1D1, GS e PDH-E1α) o ridotta (Akt e TBC1D4) nel muscolo di pazienti con diabete di tipo 2 rispetto a soggetti magri e obesi. Concludiamo che le fibre muscolari umane di tipo I rispetto a quelle di tipo II hanno una maggiore capacità di gestione del glucosio ma una sensibilità simile alla fosforegolazione da parte dell’Insulina.[Albers et al. 2014]

Livelli proteici più elevati di IRβ (+16%), esochinasi II impegna il glicogeno nella cellula, GLUT4 trasporta il glucosio nella cellula e complesso II della catena di trasporto degli elettroni ciclo mitocondriale/Kreb sono stati riscontrati nelle fibre di tipo I rispetto a quelle di tipo II.

Akt, mTOR: il contenuto proteico di Akt2 era più basso (-27%) nelle fibre di tipo I rispetto a quelle di tipo II. Gli aumenti medi della fosforilazione di [Akt] sotto stimolazione insulinica (ipertrofia) sono stati rispettivamente di 5,8 e 3,5 volte nelle fibre di tipo I e di 6,1 e 3,7 volte nelle fibre di tipo II. La risposta relativa all’insulina è stata simile tra i tipi di fibre.

Le fibre umane di tipo I hanno una maggiore abbondanza di trasporto (+29% GLUT4), fosforilazione (+470% HKII) e ossidazione (+35% complesso ETC II e +34% complesso piruvato deidrogenasi) del glucosio e di sintesi del glicogeno (+35%) rispetto alle fibre di tipo II.

Le fibre di tipo I possiedono una maggiore capacità di immagazzinamento del glicogeno.

Le differenze apparenti tra i tipi di fibre nella fosforilazione stimolata dall’insulina di Akt, NDRG1 (a valle di mTOR [queste sono le nostre vie dell’ipertrofia])… sono state eliminate quando sono state aggiustate per… l’abbondanza proteica. Questi risultati suggeriscono una sensibilità simile delle fibre muscolari di tipo I e di tipo II alla regolazione da parte dell’insulina delle proteine analizzate. [Albers et al. 2014]

Questi dati [Albers et al. 2014] supportano l’idea che, piuttosto che promuovere in modo preferenziale l’anabolismo proteico muscolare nelle fibre a contrazione lenta, entrambe le fibre muscolari di tipo I e II siano ugualmente sensibili agli effetti anabolici proteici dell’insulina esogena.

L’iperinsulinemia nei soggetti normali diminuisce acutamente le concentrazioni plasmatiche di aminoacidi come conseguenza del deposito netto di proteine. [Biolo, G., & Wolfe, R. R. (1993)].

Una volta secreta dalle beta-cellule pancreatiche, l’insulina circola nel flusso sanguigno con un’emivita di circa 12 minuti. Numerosi tessuti e organi esprimono il recettore dell’insulina e si attivano diverse azioni (Sonksen 2001), alcune delle quali sono di importanza generale e di particolare interesse per gli sport d’élite.

L’effetto centrale dell’insulina, in concerto con altri ormoni come il glucagone o la somatostatina, è il controllo dei livelli di glucosio nel sangue. La secrezione di insulina in risposta a concentrazioni elevate di glucosio (ad esempio, postprandiale) inibisce la produzione epatica di glucosio, abbassando così i livelli di glucosio nel sangue. Il glucagone, invece, composto da 29 residui aminoacidici, è un ormone controregolatore dell’insulina. Aumenta i livelli di glucosio plasmatico in risposta all’ipoglicemia indotta dall’insulina e svolge un ruolo importante nell’omeostasi del glucosio aumentando la gluconeogenesi e diminuendo la glicolisi. Il terzo ormone pancreatico rilevante per il controllo dei livelli di glucosio nel sangue è la somatostatina, un peptide di 14 residui che esercita effetti inibitori sulla secrezione di insulina ma non sulla sua biosintesi. L’intero meccanismo della sua azione non è ancora stato chiarito, ma gli studi suggeriscono un effetto paracrino che inibisce l’esocitosi dell’insulina dalle cellule adiacenti alle cellule D produttrici di somatostatina (Reichlin 1983).

Tuttavia, gli effetti dell’insulina sull’intero organismo sono molteplici e complessi. L’insulina provoca, ad esempio, la traslocazione del GLUT-4 (il trasportatore di glucosio che si trova prevalentemente nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo) dalle vescicole intracellulari alla membrana cellulare e, quindi, aumenta la velocità di ingresso del glucosio per una determinata concentrazione nel tessuto bersaglio. Un eccesso di glucosio trasferito nelle cellule stimola successivamente la formazione di glicogeno (Halse et al. 2001; Yeaman et al. 2001), un fatto di notevole interesse negli sport di resistenza, dove la quantità di glicogeno immagazzinata nelle cellule muscolari può influenzare le prestazioni atletiche. Inoltre, il metabolismo proteico (muscolare) è significativamente influenzato dalle proprietà chaloniche (Rooyackers e Nair 1997; Sonksen 2001) e stimolanti dell’insulina (Biolo et al. 1995; Biolo e Wolfe 1993; Tipton e Wolfe 2001; Wolfe 2000, 2005). Grazie all’effetto anticatabolico dell’insulina, la disgregazione proteica è significativamente ridotta e consente la conservazione degli elementi muscolari contrattili. Inoltre, in numerosi studi che hanno dimostrato le proprietà anaboliche dell’insulina, sono stati osservati effetti di stimolazione della sintesi, utilizzando ad esempio analoghi marcati con isotopi stabili. L’anabolismo, tuttavia, è fortemente dipendente dalla disponibilità di aminoacidi (Fujita et al.2006; Garlick e Grant 1988; Zhang et al.1999).[Thevis, M., Thomas, A., & Schänzer, W. (2009)]

Giova anche sottolineare i punti chiave dell’effetto dell’Insulina sul metabolismo delle proteine:

aumenta la velocità di trasporto di alcuni aminoacidi nei tessuti
aumenta il tasso di sintesi proteica nel muscolo, nel tessuto adiposo, nel fegato e in altri tessuti
diminuisce il tasso di degradazione delle proteine nel muscolo (e forse anche in altri tessuti)
diminuisce la velocità di formazione dell’urea. Questi effetti dell’insulina servono a favorire la sintesi di carboidrati, grassi e proteine.[Newsholme, E., & Dimitriadis, G. (2001).]

Un ormone anabolico può indurre l’ipertrofia del muscolo scheletrico attraverso:

l’aumento della MPS o
la riduzione della proteolisi.
Inoltre, il trasporto transmembrana degli AA (AA trafficking) può essere sotto controllo ormonale.

L’Insulina induce l’ipertrofia del muscolo scheletrico attraverso tutti e tre questi aspetti del metabolismo proteico muscolare:

profondamente (“il tasso di sintesi frazionale delle proteine muscolari era superiore del 65% (P = 0,02) durante l’infusione di insulina”) [Biolo, G., Declan Fleming, R. Y., & Wolfe, R. R. (1995)].
in misura modesta (nelle proteine non miofibrillari del muscolo scheletrico)
influenzando l’attività di almeno quattro distinti sistemi di trasporto degli AA (non è un mediatore primario dell’azione dell’insulina sull’ipertrofia del muscolo scheletrico):

Primariamente: trasporta gli AA con catene laterali polari corte, come l’Alanina e la Glicina; non limita il ritmo della sintesi proteica.
ASC
Nᵐ, sostanzialmente
Xc [Biolo, G., Declan Fleming, R. Y., & Wolfe, R. R. (1995)]

In pazienti gravemente ustionati l’infusione di Insulina (10 – 12 UI/ora, paziente di 70 kg) ↑MPS senza influenzare la MPB.[Hadley JS et al.2002]. Nessun cambiamento nell’assorbimento degli AA nel muscolo scheletrico, suggerendo che gli effetti anabolici muscolari derivino da un più efficiente riutilizzo degli AA generati dalla proteolisi.[Hadley JS et al.2002]

La sintesi proteica del muscolo scheletrico indotta dall’Insulina è modulata dalle variazioni di:

del flusso sanguigno muscolare e
disponibilità di AA. [Fujita, S., Rasmussen, B. B., Cadenas, J. G., Grady, J. J., & Volpi, E. (2006)]. In altre parole, l’insulina deve essere considerata nel contesto di (concentrazione di AA x flusso [cioè, aumento dell’apporto di AA al muscolo]). [Wolfe, R. R. (2000)].

Ciò rappresenta una controargomentazione rispetto al punto di vista di Wolfe, secondo cui l’Insulina deve stimolare la reincorporazione dell’AA dall’MPB all’MPS intracellulare… Wolfe sosteneva che, in mancanza di ciò, l’Insulina deve aumentare la disponibilità di AA in altro modo (rispetto alla reincorporazione), ad esempio tramite ingestione o infusione (che causa ipoaminoacidemia). [Wolfe, R. R. (2000)].

In particolare, in tutti gli studi in cui la MPS è stata stimolata dall’Insulina si è registrato anche un aumento dell’apporto di AA al tessuto muscolare (concentrazione di aminoacidi x flusso sanguigno)…

Le differenze nell’apporto di AA erano dovute principalmente alle differenze nelle concentrazioni di AA, che, a loro volta, erano determinate dalla modalità di infusione dell’Insulina (sistemica o locale) e/o dalla concomitante infusione di AA esogeni. Questo perché l’infusione sistemica di Insulina diminuisce le concentrazioni di AA nel sangue, a meno che gli AA non vengano sostituiti dall’infusione esogena.

Al contrario, l’infusione locale di Insulina in una gamba o in un avambraccio consente di esporre il tessuto muscolare a livelli di Insulina relativamente elevati, evitando al contempo una riduzione importante della concentrazione di AA nel sangue. [Fujita, S., Rasmussen, B. B., Cadenas, J. G., Grady, J. J., & Volpi, E. (2006)].

Adesso è giunto il momento di aprire una parentesi sul GH…

Effetti dell’Ormone della Crescita e del IGF-1 sulla sintesi proteica:

La maggior parte degli studi svolti sul GH, quando considerati nel loro insieme, suggeriscono che il peptide in questione sia anabolico. Più specificamente, il GH è anabolico perché stimola la sintesi proteica di tutto il corpo con o nessun effetto, o un effetto soppressivo, sui tassi di degradazione proteica. [Møller N et asl. 2007] Tuttavia, quando si approfondisce l’argomento, le cose diventano un po’ meno chiare dal momento che i risultati degli studi tendono ad essere diversi. I diversi risultati sono un riflesso diretto dell’ immensa complessità del GH.

Il GH esplica i suoi effetti sulla sintesi proteica legandosi prima con il suo recettore specifico (GHR) e successivamente aumentando la trascrizione del gene muscolare attraverso i percorsi di segnalazione a valle, in definitiva attivando la segnalazione del mTOR. [Hayashi AA et al.2007] Questi effetti si manifestano in acuto, spesso si verificano in pochi minuti e sono di natura simile all’Insulina, usando molte delle stesse vie anaboliche. [Costoya JA et al.1999] La rapida comparsa di questi cambiamenti metabolici legati alle proteine suggerisce che essi siano direttamente causati dal GH e non secondariamente mediati tramite l’IGF-1 [Copeland KC et al.1994]. L’impatto del GH sulla proteolisi, d’altro canto, è molto probabilmente di natura indiretta. A detta di tutti, ciò ha più a che fare con i suoi effetti inibitori sull’Insulina, che è stata vista avere effetti diretti sulla proteolisi.[Umpleby AM et al.]

È stato dimostrato che l’IGF-1 inibisce allo stesso modo la disgregazione proteica a livello sistemico [Fryburg DA et al.1994], il che avrebbe senso a causa della stretta correlazione con il GH. Quando gli amminoacidi e l’Insulina vengono somministrati ai soggetti esaminati, già sottoposti a somministrazione di IGF-1, è stato dimostrato, sia negli uomini che negli animali, che i tassi di sintesi proteica aumentano a livello sistemico [Jacob R et al.1996]. Vale la pena notare che l’IGF-1 è bifasico nel senso che quando è somministrato ad alto dosaggio e, di conseguenza, i livelli serici diventano elevati, il suo comportamento cambia passando da un azione “GH-simile” ad una “insulino-simile”.

Per riassumere, il GH è molto adatto per prevenire la degradazione proteica, e lo fa in una vasta gamma di condizioni alimentari a ristretto apporto calorico. Tuttavia, in presenza di un apporto energetico sufficiente (e di AA), il suo comportamento cambia. L’effetto principale del GH sul metabolismo proteico è volto dapprima a creare un ambiente con una ossidazione amminoacidica ridotta [Buijs MM et al.2002] e successivamente ad aumentare la sintesi proteica sistemica. [Gibney J et al.2005]

L’Ormone della Crescita è noto per aumentare i livelli di IGF-1 circolante così come la sintesi locale di IGF-1, in modo autocrino. Entrambe queste azioni giocano un ruolo fondamentale nella regolazione della massa muscolare e, quindi, in conseguenza di ciò, risulta utile comprendere meglio come la secrezione di GH porta ad un aumento dei livelli endocrino e autocrino di IGF-1.

La stragrande maggioranza dell’Ormone della Crescita negli adulti sani è secreto dalla ghiandola pituitaria e, più specificamente, dalle cellule somatotrope nel lobo anteriore mediate dal fattore di trascrizione Prophet of Pit-1 (PROP1).[Hemchand K et al.2011] Il GH può anche essere sintetizzato localmente in molti tessuti come il cervello, le cellule immunitarie, il tessuto mammario, i denti e la placenta che sono tutti al di fuori della regolazione dell’ipofisi. [Waters MJ et al.1999] Questo supporta l’idea secondo cui il GH abbia ruoli autocrini oltre ai suoi già consolidati ruoli endocrini.

Il GH circolante si lega al GHR, recettore dell’Ormone della Crescita appartenente alla superfamiglia delle proteine transmembrana presenti in tutte le cellule del corpo e che include il recettore della Prolattina e un certo numero di recettori delle citochine [Zou L et al. 1997]. I livelli sulla superficie cellulare, o la densità recettoriale, dei GHR sono il determinante principale dell’affinità di legame del GH con le cellule. La traslocazione del GHR, cioè il recettore che si sposta dal nucleo di una cellula alla sua membrana esterna, è direttamente inibita dall’IGF-1 – che è uno dei molti meccanismi di feedback che esistono tra questi ormoni strettamente correlati. Mediante l’inibizione della traslocazione dei GHR, l’IGF-1 contribuisce direttamente ad abbassare la reattività di queste cellule a uno stimolo esterno di GH. [Leung KC et al.1997]

I GHR esistono sulle membrane cellulari come omodimeri preformati e inattivi. Questo significa che il GHR ha due dimeri identici del recettore della proteina, e questi omodimeri saranno sempre accoppiati al JAK2 quando sono privi di attività enzimatica. Questo accoppiamento al JAK2 provoca un’azione inibitoria complessiva sul recettore. [Sawada T et al.2017] In altre parole, il GHR rimane dormiente finché non viene attivato come parte del processo di legame GH/GHR. Quando una molecola di GH si lega al GHR, si verifica un cambiamento strutturale all’interno del GHR che si traduce in movimento effettivo dei domini intracellulari del recettore separatamente l’uno dall’altro. Questo smorza quell’azione inibitoria data dal JAK2 e consente loro di attivarsi l’un l’altro.[Brown RJ et al.2005]

Successivamente, la molecola di GH si lega sequenzialmente a uno dei due omodimeri di GHR e il completamento di questo processo di legame facilita le interazioni con il secondo omodimero. Dopo questo, i domini intracellulari di questo dimero-GHR appena formato subiscono una rotazione effettiva. La rotazione del nuovo dimero-GHR consente ai domini chinasi del JAK2 di essere in contatto l’uno con l’altro, consentendo loro di transactivare e ciascuno successivamente si lega a una molecola di JAK2. [Lanning NJ et al.2006] Ciascuna molecola di JAK2 eseguirà quindi la fosforilazione incrociata (attivazione) dei residui di Tirosina, e sono proprio questi residui che formano “punti di attracco” per molte delle diverse molecole di segnalazione che costituiscono le vie di segnalazione a valle, e alla fine portano all’espressione genica. [Brooks AJ et al.2010] Uno dei più importanti percorsi a valle di maggior interesse per l’argomento trattato è il percorso JAK-STAT. Questo percorso è di vitale importanza sia per la trascrizione epatica di IGF-1 dal GH che per molti dei processi anabolici mediati dal GH all’interno del tessuto muscolare.

IGF-1:

Gli IGF sono una famiglia di peptidi, in gran parte dipendenti dal GH, che mediano molte delle azioni di stimolo della crescita date dal GH.[Cohen P. et al.2006] Il fegato è il principale responsabile di tutta la produzione endocrina di IGF-1, con circa il 75% della sintesi a carico epatico sotto la regolazione del GH.[Laron Z. et al. 2001] Ciò presuppone che ci sia un apporto macro-calorico sufficiente e livelli elevati di Insulina portale.[D’Ercole AJ et al.1984] La sintesi autocrina di IGF-1 è anche regolata dal GH, in aggiunta ad altri fattori autocrini dipendenti dal tessuto.[Gunawardane K et al.2000]

Alla famiglia degli IGF appartengono oltre dieci proteine strutturalmente simili tra cui IGF-1, IGF-2, Insulina, Relaxina e Pro-Insulina.[Lu C et al.2005] Sono tutti altamente omologhi sia nella struttura che nella funzione e gli effetti metabolici dell’IGF-1 sono stati definiti “insulino-simili” proprio a causa delle somiglianze e dei percorsi che condividono l’uno con l’altro. L’IGF-1 ha un’omologia di sequenza aminoacidica superiore al 50% con l’Insulina e il recettore del IGF-1 ha un’omologia della sequenza aminoacidica del 60% con il recettore dell’Insulina.[Samani AA et al.2006] A causa di queste somiglianze strutturali, i membri della famiglia IGF possono spesso legarsi con i recettori nativi in modo “incrociato”.[Kim JJ et al.2002] Per riassumere brevemente queste relazioni di legame, la molecola di IGF-1 si lega con il recettore del IGF-1 con un elevata affinità, tuttavia sia l’IGF-2 che l’Insulina possono legarsi al recettore del IGF-1, ma con una affinità significativamente inferiori. L’IGF-2 si lega al recettore del IGF-2 con una elevata affinità, e l’IGF-1 si lega a questo recettore con un’affinità inferiore mentre l’Insulina non presenta alcun legame con esso.

La famiglia dei recettori IGF ha densità che variano significativamente in base ai tipi di cellule in cui sono presenti.[Clemmons DR. et al. 2012] Questo è uno dei motivi per cui l’Insulina e l’IGF-1 possono avere diverse azioni metaboliche nonostante siano strutturalmente simili. Cellule come gli epatociti e gli adipociti hanno molti più recettori dell’Insulina rispetto ai recettori del IGF-1. Al contrario, le cellule muscolari lisce vascolari situate nei vasi sanguigni hanno un numero significativamente più elevato di recettori del IGF-1 rispetto ai recettori dell’Insulina.

E’ necessario comprendere che la famiglia dei recettori IGF è anche attivata dalla Tirosina Chinasi che, come ora sappiamo, porta alla fosforilazione dei substrati, all’attivazione delle vie cellulari e infine all’espressione genica e alla sintesi proteica.[Cohen P. et al.2006] L’attivazione del recettore del IGF-1 sembra essere indipendente dall’isoforma da cui è stato prodotto l’IGF-1. Inoltre, si noti che entrambi i tipi di recettori IGF sono stati trovati nelle cellule muscolari umane.[Shimizu M et al.1986]

Nel flusso sanguineo, l’IGF-1 esiste principalmente in forma legata a proteine leganti l’IGF (IGFBP). La superfamiglia IGFBP comprende sei proteine ad alta affinità che vanno dal IGFBP-1 al IGFBP-6, nonché un certo numero di proteine a bassa affinità denominate proteine legate all’IGFBP.[Hwa V et al.1999] Quasi il 95% di tutto l’IGF-1 circolante esiste in forma legata, con circa il 75% legato specificamente con l’IGFBP-3.[Firth SM et al.2002] Una piccola frazione di IGF-1 (normalmente inferiore al 5%) può anche esistere in forma libera, e queste molecole non legate agiscono come regolatore negativo della secrezione di GH. Gli IGFBP possono legarsi con l’IGF-1 e l’IGF-2, ma non con l’Insulina. [Bach LA et al.1993] L’IGF-1 legato esiste più comunemente in un complesso ternario da 150-kDa mentre è nel circolo ematico. Questo complesso ternario è costituito da una molecola di IGF-1, dal IGFBP-3 e dalla subunità labile acida (ALS) – sebbene possa esistere in un complesso binario con altri IGFBP.[Duan C. et al.1996] Questi complessi servono a scopi come l’aumento della biodisponibilità degli IGF circolanti, estendendo la loro emivita serica, trasportando gli IGF alle cellule bersaglio e modulando l’interazione degli IGF con i loro rispettivi recettori di membrana posti sulla superficie delle cellule.[Hwa V et al.1996] Ad esempio, nel plasma, il complesso ternario stabilizza IGF-1, aumentando significativamente la sua emivita da meno di 5 minuti a oltre 16 ore in alcuni casi.[Firth SM et al. 2002]

Gli IGFB sembrano normalmente inibire l’azione degli IGF, e questo perché competono con i recettori IGF per l’affinità di legame con gli IGF.[Collett-Solberg PF et al.2000] Tuttavia, non è sempre così, poiché gli IGFBP sono anche in grado di potenziare le azioni dell’IGF, potenzialmente facilitando la consegna dell’IGF al recettore.[Wetterau LA et al. 1999] Sebbene esista un’interazione piuttosto complessa, basti ricordare che il ruolo principale degli IGFBP è quello di trasportare gli IGF dal flusso ematico ai tessuti periferici. Una volta che ciò è avvenuto, gli IGFBP vengono rilasciati dai complessi binari e ternari mediante proteolisi o tramite legame alla matrice extracellulare del recettore del IGF-1.[Parker A et al.1999] Una volta rilasciate, le molecole di IGF-1 diventano libere, attive e possono quindi esplicare la loro azione.[Monzavi R et al.2002]

Una volta nei tessuti, gli IGFBP modulano le azioni dell’IGF in quanto hanno una maggiore affinità per il sito recettore rispetto all’IGF stesso [Velloso CP et al.2008], tuttavia essi possono anche esercitare effetti indipendenti dall’IGF.[Jones JI et al.1995] Alcuni degli effetti diretti del IGFBP che sono già stati chiariti includono l’inibizione della crescita, l’induzione diretta dell’apoptosi e la modulazione degli effetti dei fattori di crescita non-IGF.[Cohen P. et al.2006]

Additività Insulina/rhGH sovrafisiologici:

Come ho già riportato in passato, la somministrazione di Insulina esogena capace di creare un livello ematico oltre i 1.200pmol/lt ha effetti significativi e tangibili sulla sintesi proteica muscolare. Ma non si esaurisce tutto a meri e limitati numeri statistici.

La sintesi proteica nel muscolo-scheletrico indotta dall’Insulina è modulata dalle variazioni di:

1- del flusso sanguigno muscolare e

2- disponibilità di AA. [Fujita, S. et al. (2006).]. In altre parole, l’Insulina deve essere considerata nel contesto di (concentrazione di AA x flusso [cioè, aumento dell’apporto di AA al muscolo]). [Wolfe, R. R. (2000)].

Ciò rappresenta una controargomentazione rispetto al punto di vista di Wolfe, secondo cui l’Insulina deve stimolare la reincorporazione dell’AA dall’MPB all’MPS intracellulare… Wolfe sosteneva che, in assenza di ciò, l’Insulina deve aumentare la disponibilità di AA in altro modo (rispetto alla reincorporazione), ad esempio tramite ingestione o infusione (che causa ipoaminoacidemia). [Wolfe, R. R. (2000)].

l’Insulina aumenta la sensibilità epatica del GH con risposta massiva nella sintesi e rilascio di IGF-1, riduzione del IGFBP-1 e IGFBP-2 con conseguente aumento della frazione libera e bioattiva di IGF-1. L’aumento della sensibilità del GH a livello epatico porta anche ad una riduzione della IGF-1/IGFBP-3 ratio con ulteriore incremento della frazione libera e bioattiva di IGF-1. Il discorso precedentemente fatto sulle IGFB deve essere compreso correttamente alla luce di modifiche sostanziali in concentrazione (di IGF-1) e sua frazione legata (minoritaria ma presente).

Quindi, l’Insulina può aumentare la biodisponibilità di IGF-I inibendo la produzione di IGFBP-1 e aumentando l’attività proteolitica di IGFBP-3, che riduce l’affinità di IGF-I per IGFBP-3. [Hadley JS et al. 2002]. Esemplificato in formula:

IGF-I (libero) ↑AA e assorbimento del glucosio e ripartizione delle proteine.[Hadley JS et al. 2002]

L’Insulina dirige la MPS attraverso l’attivazione diretta della via PI3K/Akt/mTORC1 e grazie all’aumento del flusso sanguigno muscolare tramite proprietà vasoattive.[Trommelen et al. 2015]

Variabile della disponibilità intracellulare di AA:

Come già alcuni di voi sapranno, la prima fase della sintesi proteica avviene nel nucleo delle cellule e comporta la trascrizione di un gene specifico in molecole di mRNA. Gli mRNA sono trasportati nel citosol, dove si associano ai ribosomi per la traduzione della sequenza di basi in una sequenza di AA. Il processo di traduzione può essere suddiviso in tre fasi: iniziazione, allungamento e terminazione della catena peptidica. Molti ribosomi possono associarsi a molecole di mRNA, formando poliribosomi. Un poliribosoma può sintetizzare diverse catene peptidiche da un singolo mRNA. Gli AA liberi nel citoplasma non vengono utilizzati direttamente per la sintesi proteica. Il processo di traduzione prevede il legame degli AA a specifiche molecole di RNA di trasferimento (tRNA), formando gli aminoacil-tRNA. Gli aminoacil-tRNA costituiscono pool molto piccoli che si trasformano rapidamente. [Biolo, G., & Wolfe, R. R. (1993)]

È stato dimostrato che l’insulina stimola sia i processi di trascrizione che di traduzione di proteine specifiche (Kimball e Jefferson, 1988). È stato dimostrato che l’espressione genica (riflessa dai livelli di mRNA) di molte proteine è stimolata dall’insulina, tra cui l’albumina nel fegato e l’MHC α nel muscolo scheletrico (Dillman, 1988). Il contenuto di mRNA riflette il potenziale ultimo di sintesi proteica nella cellula (tessuto), ma potrebbe non essere direttamente correlato al tasso di traduzione e quindi di sintesi delle proteine. L’insulina migliora anche il processo di traduzione nel muscolo scheletrico, stimolando l’iniziazione della catena peptidica (Jefferson et al, 1974; Fulks e Goldberg, 1975). Pertanto, da una base molecolare, ci si aspetterebbe che in vivo l’insulina aumenti in generale la capacità di sintesi proteica (contenuto di mRNA) e stimoli la traduzione e la produzione di proteine specifiche, come quelle muscolari. [Biolo, G., & Wolfe, R. R. (1993)]

Esistono due meccanismi attraverso i quali l’aumento dell’AA intracellulare può stimolare la sintesi proteica muscolare. In primo luogo, un effetto di massa dovuto agli AA esogeni forniti; il tRNA necessario per la traduzione degli AA in proteine è disponibile nel muscolo in quantità superiori al pool di AA disponibile. Di conseguenza, l’aumento della disponibilità di AA spingerà la MPS semplicemente caricando più tRNA. [Tipton, K. D., & Wolfe, R. R. (2001).].

È anche possibile che alcuni AA, singoli o gruppi di AA (ad esempio, i BCAA), segnalino l’avvio del processo di traduzione (ribosomiale). Rennie et al. hanno dimostrato che i singoli AA essenziali somministrati in dosi massicce (cioè riempiendo lo spazio AV e lo spazio intracellulare) stimolano la MPS, mentre gli AA non essenziali non hanno questo effetto. Inoltre, abbiamo recentemente dimostrato che non è necessario includere gli AA non essenziali in una soluzione che simula l’anabolismo muscolare in volontari a riposo . [Tipton, K. D., & Wolfe, R. R. (2001).].

Questi studi sono coerenti con l’ipotesi che uno o più degli AA essenziali possano agire come segnale per l’avvio delle MPS. Tuttavia, la stimolazione della sintesi proteica attraverso l’azione di massa non può essere esclusa solo sulla base di queste evidenze. È possibile che siano presenti sufficienti AA non essenziali e che l’aggiunta di grandi quantità di AA essenziali fornisca una carica di tRNA sufficiente a guidare la sintesi proteica. [Tipton, K. D., & Wolfe, R. R. (2001)].

Il punto di vista di Wolfe: L’insulina sembra aumentare l’efficienza della reincorporazione degli AA derivanti dalla disgregazione delle proteine (intracellulare) nelle proteine di nuova sintesi. [Biolo et al. (1995)] [Wolfe, R. R. (2000)].

Disponibilità di AA come segnale per attivare la traduzione

Sistema ubiquitina-proteosoma (sistema MPB predominante nel muscolo a riposo)

I fattori di iniziazione eucariotici (eIF), in particolare eIF4E, sono componenti importanti del controllo dell’iniziazione della traduzione. Quando eIF4E forma un complesso con eIF4G, viene promossa l’iniziazione della traduzione. Il legame di eIF4E con eIF4G è normalmente impedito perché eIF4E è legato a una proteina vincolante, eIF4E-BP1, la cui fosforilazione libera eIF4E. L’apporto di AA favorisce la sua fosforilazione, permettendo così alla sintesi proteica di procedere . In altre parole, la formazione del complesso attivo eIF4E-eIF4G aumenta in risposta alla somministrazione di proteine. [Tipton, K. D., & Wolfe, R. R. (2001)].

La disponibilità di AA come chalonico per la proteolisi muscolare

Anche il pool intracellulare di AA sembra seguire un effetto di massa per evitare la disgregazione delle proteine muscolari.

Un aumento degli AA intracellulari inibisce la MPB solo in determinate condizioni. Ad esempio, l’iperamminoacidemia a riposo ha un effetto minimo o nullo sulla MPB. Tuttavia, quando gli AA vengono somministrati dopo la RT, quando la MPB sarebbe normalmente elevata, non si verifica alcun aumento della MPB. Questa inibizione condizionale della MPB è coerente con l’idea che questa relazione tra disponibilità di AA e riduzione della MPB si verifichi principalmente quando il pool intracellulare di AA disponibili si esaurisce. Ad esempio, se la risposta iniziale all’esercizio fisico è un aumento della MPS, il pool di AA si riduce, portando alla MPB per mantenere il pool intracellulare di AA. [Tipton, K. D., & Wolfe, R. R. (2001)].

In alternativa, poiché esistono diverse vie di MPB, è possibile che in seguito all’esercizio fisico la via lisosomiale diventi predominante nel mediare l’accelerazione della MPB, e che questa via sia reattiva alla disponibilità di AA [e all’insulina esogena!] [Tipton, K. D., & Wolfe, R. R. (2001)].

…L’unico effetto probabile dei carboidrati e dei grassi sul bilancio proteico netto è l’influenza ormonale come substrati [ad esempio, l’influenza dei CHO sulla secrezione di Insulina]. [Tipton, K. D., & Wolfe, R. R. (2001)].

Trasporto transmembrana AA

Alanina +48%, Lisina +75%, Leucina +22%. [Biolo et al. (1995)].

L’alanina è uno dei principali substrati del sistema A, un sistema sodio-dipendente che mantiene ripidi gradienti transmembrana delle concentrazioni di AA ed è regolato dall’insulina [Biolo et al. (1995)] . Inoltre, la sintesi di alanina nella cellula muscolare aumenta a causa dell’incremento insulino-mediato dell’assorbimento di glucosio e della produzione intracellulare di piruvato nel muscolo. [Biolo et al. (1995)].

La lisina è un AA cationico che viene trasportato dal sistema sodio-indipendente y⁺ che è fortemente influenzato dal potenziale elettrochimico della membrana cellulare. Poiché l’insulina induce un’iperpolarizzazione nelle cellule muscolari scheletriche attivando direttamente la pompa Na⁺-K⁺-ATPae, l’accelerazione del trasporto della lisina può essere secondaria all’effetto primario dell’insulina sul gradiente elettrochimico di transmembrana. [Biolo et al. (1995)].

Gli AA a catena ramificata (leucina, isoleucina e valina) e aromatici (fenilalanina e tirosina) vengono trasportati preferibilmente attraverso il sistema L. Questo sistema, indipendente dal sodio, non è in grado di generare elevati gradienti transmembrana per i suoi substrati. È stato dimostrato che le caratteristiche cinetiche del sistema L non sono influenzate dall’insulina. [Biolo et al. (1995)].

L’azione dell’insulina sulla leucina è particolarmente modulata dall’aumento del flusso sanguigno muscolare! La leucina è soggetta a ossidazione e transaminazione che devono essere sottratte dal tasso di scomparsa nel muscolo per ottenere i tassi di sintesi proteica con la tecnica del bilancio arteriovenoso. [Rooyackers et al. (1997).].

In presenza di un adeguato apporto di AA, il sistema degradativo più importante nel muscolo è il sistema dell’ubiquitina indipendente dall’ATP. [Biolo et al. (1995)]. Questo sistema non è sensibile all’insulina [Biolo et al. (1995)]. L’insulina sembra avere un ruolo solo nella regolazione dell’attività dei lisosomi [Biolo et al. (1995)]. I lisosomi (organelli) non sono coinvolti nella degradazione delle proteine miofibrillari in condizioni normali, ma solo in presenza di bassi livelli di insulina o di una ridotta disponibilità di AA. [Biolo et al. (1995)].

La riduzione della degradazione proteica del muscolo scheletrico indotta dall’insulina si verifica in proteine non miofibrillari (soprattutto epatiche). [Rooyackers et al. (1997)].

E’ utile inoltre ricordare che il GH aumenta sia l’assorbimento degli AA dal lume intestinale che a livello cellulare nel muscolo-scheletrico, azione, quest’ultima, che va a sommarsi a quella esercitata da IGF-1 e Insulina.

Conclusioni:

Qual conclusione allora?

Oggettivamente, parlare di protocolli di Insulina/hGH ha senso quando l’atleta in questione è un avanzato, con una carriera “Natty” alle spalle ad OC e una esperienza ben controllata e graduale con i PEDs. Ma andando oltre a ciò che dovrebbe essere scontato, da quanto riportato in questo articolo, si può ben capire che essa rappresenti una pratica con un margine di guadagno in termini ipertrofici decisamente significativo.

I punti chiave degli effetti consequenziali del protocollo Insulina/hGH sono:

Aumento della sensibilità epatica al GH per via dell’attività insulinica di picco;
risposta massiva consequenziale sulla sintesi e rilascio sistemico di IGF-I;
riduzione delle proteine di trasporto IGFBP-1 e 3 insulino-correlato;
aumento della frazione libera e attiva di IGF-I.

I limiti della presente disamina non sono pochi basandosi in gran parte su dati teorici ed estrapolazioni aneddotiche tratte da piccoli casi studio. Ma ciò nonostante è sufficiente a far comprendere, almeno a livello base, come le modifiche dell’omeostasi attraverso l’uso di farmaci possa dare risultanti anche di molto distanti da quelle ottenute in contesti fisiologici.

Inoltre, se volessimo trovare un altro limite al presente lavoro, non sono stati trattati gli effetti sommativi dati dalla co-assunzione di AAS. Ciò è ovviamente legato al fatto di non volere disperdere l’attenzione del lettore dal concetto fondamentale trattato: la validità dei protocolli Insulina/hGH.

Sicuramente, i vantaggi del protocollo Insulina/hGH vanno ben oltre il banale e poco sensato assunto secondo il quale l’Insulina esogena vada semplicemente a compensare in un certo senso la ridotta sensibilità all’Insulina GH correlata.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

AAS, Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

Azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico, miglioramento delle prestazioni atletiche e implicazioni per le atlete.

Introduzione:

Durante l’esercizio fisico, il sistema endocrino secerne ormoni nel sangue per regolare il metabolismo (Mckeever, 2002; Mastorakos et al., 2005) e mantenere l’integrità dell’ambiente interno del corpo. Pertanto, il controllo della secrezione ormonale deve essere complesso e sensibile per adattarsi rapidamente al cambiamento delle sollecitazioni biologiche dell’organismo durante l’esercizio fisico. Il Testosterone è un ormone steroideo anabolizzante che si trova nel sangue in tre forme: fortemente legato alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) (~70%), debolmente legato all’albumina (~30%) e non legato (~0,5-3%). Tradizionalmente, la funzione fisiologica del Testosterone nel tessuto muscolare scheletrico è il mantenimento e l’aumento della massa muscolare scheletrica (ipertrofia) attraverso meccanismi genomici (a lungo termine, trascrizionali) e il conseguente aumento indiretto della forza muscolare (Cardinale e Stone, 2006; Griggs et al., 1989). Tuttavia, è stato dimostrato che gli ormoni steroidei, tra cui il Testosterone, possono esercitare un’azione rapida (da pochi secondi a pochi minuti) in diversi tipi di cellule (Benten et al., 1997; 1999a; Ceballos et al., 1999; Estrada et al., 2003; Furukawa e Kurokawa, 2008; Hamdi e Mutungi, 2010; Jones et al., 2004; Waldkirch et al., 2008) attraverso meccanismi non genomici (a breve termine, non trascrizionali) (Benten et al., 1999b). Tuttavia, la complessa interazione tra l’adattamento acuto e quello a lungo termine degli steroidi non è ancora stata descritta. Mentre la significativa azione genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico è ben descritta (Bhasin et al., 2005; Sinha-Hikim et al., 2002; 2003; Urban et al., 1995), poca attenzione è stata rivolta alle azioni non genomiche del Testosterone nel muscolo scheletrico. Questo articolo discuterà una modalità di azione non genomica nel muscolo scheletrico e le implicazioni proposte per le prestazioni sportive, in particolare per le atlete.

Cosa sono le azioni non genomiche degli steroidi?

Le azioni non genomiche degli ormoni steroidei sono quelle azioni mediate dagli steroidi in cui la trascrizione genica non è direttamente coinvolta (come dimostrato dall’insensibilità agli inibitori della trascrizione e della sintesi proteica), coinvolgono la partecipazione di secondi messaggeri e sono rapide nell’azione (da pochi secondi a pochi minuti). Come descritto più avanti in questo articolo, le azioni non genomiche si differenziano dai meccanismi genomici in primo luogo per il legame dello steroide a un recettore per gli androgeni situato sulla membrana cellulare o per il legame con un recettore della membrana plasmatica associato a una proteina G sensibile alla tossina di Pertussis (PTX) (Vicencio et al., 2006), anziché legarsi al tradizionale recettore per gli androgeni nel citoplasma della cellula prima di essere traslocato nel nucleo. A differenza degli effetti genomici degli ormoni steroidei, gli effetti non genomici richiedono la presenza costante dell’ormone. Una volta che l’ormone viene eliminato dal tessuto, anche gli effetti non genomici vengono meno.

Azioni degli androgeni attraverso vie intracellulari mediate dal recettore degli androgeni. Il Testosterone (T) può essere convertito in Diidrotestosterone (DHT) dall’enzima 5α-reduttasi. 1) Nella via classica, l’androgeno passa liberamente attraverso il bi-strato di membrana e lega il recettore citoplasmatico degli androgeni (AR). L’AR legato trasloca nel nucleo, si lega a un elemento di risposta del DNA su un promotore di un gene responsivo agli androgeni e stimola la trascrizione. 2) L’AR legato interagisce con il dominio SH3 della tirosin-chinasi c-Src per attivare la via MAPK e influenzare la trascrizione AR-mediata attraverso la fosforilazione dei complessi coattivatore/recettore. 3) Gli androgeni legati alla globulina legante gli ormoni steroidei (SHBG) possono attivare il recettore SHBG (SHBGR) e portare a un aumento dell’attività della PKA. La PKA può influenzare la trascrizione AR-mediata attraverso l’alterazione dello stato di fosforilazione di AR e dei coregolatori di AR.

Le prove di un’azione non tradizionale del Testosterone sono state documentate regolarmente in tessuti diversi dal muscolo scheletrico. All’inizio degli anni ’90, è stato riportato un rapido effetto del Testosterone sulla mobilità del calcio nelle cellule T, iniziato a livello della membrana cellulare (Benten et al., 1999b), suggerendo l’esistenza di una rapida risposta biologica alternativa al Testosterone. Analogamente, i miociti cardiaci di ratti adulti esposti al Testosterone hanno indotto rapidamente (1-7 minuti) un aumento dei livelli di calcio intracellulare rilasciato dai depositi intracellulari attraverso i recettori dell’inositolo trisfosfato (IP3). Questa risposta al calcio non era legata al recettore intracellulare degli androgeni, ma all’attivazione di un recettore di membrana plasmatica associato a una proteina G (PTX) sensibile (Vicencio et al., 2006). Analogamente, il Testosterone stimola rapidamente l’aumento della concentrazione di calcio negli osteoblasti di ratto (entro 5 s attraverso un maggiore afflusso di calcio) e una maggiore mobilizzazione di calcio dal reticolo endoplasmatico, oltre ad aumentare la formazione di IP3 entro 10 s (Lieberherr e Grosse, 1994). L’IP3 viene utilizzato per la trasduzione del segnale nelle cellule biologiche attraverso il rilascio di calcio dal reticolo endoplasmatico tramite il recettore IP3 (IP3R). Il Testosterone sembra esercitare queste azioni rapide attraverso una proteina G non identificata (le proteine che legano i nucleotidi alla guanina comunicano i segnali degli ormoni extracellulari che poi regolano i cambiamenti intracellulari) situata sulla membrana cellulare (Benten et al., 1999a; Vicencio et al., 2006).

Le azioni rapide del Testosterone nel muscolo scheletrico sono state meno studiate rispetto ad altri tessuti come il muscolo cardiaco e l’osso (Benten et al., 1997; 1999a), come già detto. Tuttavia, i pochi lavori che hanno studiato l’azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico suggeriscono che il Testosterone è in grado di produrre effetti rapidi simili (entro 2 minuti) nelle cellule muscolari scheletriche (Estrada 2000; 2003; Hamdi e Mutungi, 2010). Ad oggi, l’azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico è stata studiata solo in cellule e fasci di fibre isolate di roditori, con la maggior parte delle prove derivanti da due studi di Estrada et al (Estrada et al., 2000; 2003). Questi due studi hanno isolato miotubi e hanno ottenuto una risposta a 100 nM di Testosterone nel 70% delle cellule. Livelli sovrafisiologici di Testosterone (100 nM) a livello di singola cellula in miotubi primari hanno indotto un aumento transitorio relativamente rapido (<2 min) del calcio intracellulare, spesso accompagnato da oscillazioni e da un aumento transitorio della massa di IP3 fino a triplicare i livelli basali entro 45 s. Sia il Testosterone non legato che quello legato all’albumina hanno avviato questa azione non genomica. Questi risultati sono simili a quelli precedentemente identificati in altre cellule tissutali (miociti cardiaci, cellule T, osteoblasti). Questi risultati hanno fornito supporto per un recettore legato a una proteina G sulla membrana plasmatica e per una via mediata da IP3/calcio, Ras/MEK/ERK. ERK1/2 è aumentato in risposta al Testosterone in modo transitorio e dose-dipendente (50-100nM), mentre gli inibitori della proteina G hanno bloccato il rapido aumento del calcio e dell’IP3 e quindi l’effetto rapido del Testosterone. Pertanto, i meccanismi di trasduzione del segnale delle azioni non genomiche nel muscolo scheletrico sono probabilmente regolati da secondi messaggeri come il calcio intracellulare e l’IP3 (Estrada et al., 2000; Estrada et al., 2003). Queste vie di segnale non genomiche sono state precedentemente identificate nell’azione del Testosterone, dell’Aldosterone (Estrada et al., 2000) e del 17-β-estradiolo (Morley e Whitfield et al., 1992) e sono delineate nella figura seguente.

Possibile via/azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico.
Il Testosterone (T) si lega a un recettore androgeno (AR) situato sulla membrana cellulare, accoppiato a una proteina G sensibile al PTX che attiva la fosfolipasi C (PLC). Questa a sua volta aumenta i livelli di IP3, che vengono liberati e diffusi ai recettori (IP3R) sul reticolo sarcoplasmatico (SR). Questo aumenta a sua volta i livelli di calcio intracellulare attraverso il rilascio di calcio dal SR. È possibile che si verifichi un’attivazione indotta dal calcio della cascata di fosforilazione Ras/ERK, con conseguente trascrizione del DNA, che viene poi espresso sotto forma di proteine.

L’unico studio sull’azione rapida degli steroidi nelle fibre muscolari scheletriche intatte è stato pubblicato dodici anni fa da Hamdi e Mutangi (2010). Questo studio ha utilizzato fibre muscolari scheletriche intatte isolate dei muscoli extensor digitorum longus (prevalentemente a contrazione rapida) e soleus (prevalentemente a contrazione lenta) di topi adulti maschi e femmine. Come gli studi precedenti, questo studio ha utilizzato metodi già pubblicati per indagare gli effetti degli ormoni steroidei sulla forza isometrica massima. Le concentrazioni fisiologiche di Diidrotestosterone (DHT) (630 pg-ml) hanno aumentato significativamente la forza prodotta sia nelle contrazioni twitch che in quelle tetaniche nelle fibre a contrazione rapida. Un aumento significativo del 24% della tensione isometrica massima nelle fibre a contrazione rapida nei topi maschi e un aumento del 30% nei topi femmine, sebbene non statisticamente diversi tra loro, suggerisce che potrebbe essere opportuno indagare sulle potenziali differenze di genere nell’azione non genomica degli steroidi. Il Testosterone, tuttavia, non ha avuto alcun effetto né sulle contrazioni tetaniche né su quelle veloci o lente in fasci di fibre muscolari intatti di roditori (Hamdi e Mutungi, 2010). Parallelamente all’aumento della forza isometrica massima osservato con l’esposizione al DHT, le concentrazioni fisiologiche di quest’ultimo hanno aumentato la fosforilazione di ERK1/2 di 2-3 volte in entrambi i tipi di fibre, aggiungendo un supporto per una via mediata da RAS/MAP/ERK non genomica degli androgeni. Il Testosterone ha aumentato la fosforilazione di ERK1/2 solo nelle fibre a contrazione lenta.

Sebbene i suddetti studi sugli animali forniscano prove di un meccanismo non genomico, la capacità di dedurre effetti sull’uomo dagli studi sui roditori non è chiara e destinata ad errori di valutazione. È quindi importante intraprendere una ricerca sull’uomo per fornire prove di un’azione non genomica degli steroidi nel muscolo scheletrico umano. Sulla base dell’attuale comprensione dell’azione non genomica del Testosterone, si suggerisce che il Testosterone possa essere in grado di produrre un aumento dei livelli di calcio intracellulare e della mobilità del calcio all’interno della cellula muscolare scheletrica umana. Ciò potrebbe aumentare la sensibilità degli elementi contrattili al calcio, il che potrebbe aumentare la velocità di legame della testa di miosina e/o la forza di trazione della testa di miosina, in modo da produrre più forza per contrazione. La combinazione di questi effetti porterebbe probabilmente a una maggiore produzione di potenza da parte del muscolo intero (vedi figura precedente). Sebbene la ricerca attuale fornisca una base sostanziale per questa teoria (Estrada et al., 2000; 2003; Hamdi e Mutungi, 2010), è fondamentale intraprendere ricerche sul muscolo scheletrico umano per fornire prove a sostegno delle sfumature sia molecolari che fisiologiche di questa teoria. Finché non saranno intraprese ulteriori ricerche, le implicazioni per le prestazioni atletiche rimarranno speculative.

E’ interessante notare come, indipendentemente da recettori, canali o vie di secondo messaggero, gli androgeni possono mediare alcune azioni non genomiche attraverso le loro proprietà strutturali. È stato riscontrato che i metaboliti degli androgeni acquisiscono cariche aggiuntive dai residui di solfato e, a loro volta, raggiungono la carica necessaria per penetrare nel complesso lipidico/proteico della membrana cellulare, diminuendo così la flessibilità della membrana e modulando le azioni degli enzimi necessari per l’idrolisi dell’ATP. Ad esempio, Verbist et al (1991) hanno dimostrato un’interazione diretta dei fosfolipidi con carica negativa con le pompe di calcio ATPasi di membrana attraverso il trasferimento di energia per risonanza fluorescente. Queste osservazioni possono avere conseguenze fisiologiche, perché la sintesi locale di steroidi potrebbe consentire una regolazione permanente e indipendente dal calcio dell’attività della Ca2+-ATPasi nelle membrane plasmatiche neuronali. A sostegno di questa ipotesi, è stato dimostrato che gli steroidi idrofobici, tra cui T e DHT, interagiscono con i fosfolipidi di membrana per influenzarne la fluidità [Van Bommel T et al.].

È noto che gli androgeni sono intimamente coinvolti nel sistema riproduttivo, più precisamente nel controllo neuroendocrino dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). È noto da tempo che gli androgeni inibiscono la secrezione dell’ormone luteinizzante, che è sotto il diretto controllo dell’ipotalamo attraverso la secrezione del GnRH. Sebbene sia noto che gli androgeni influenzano la sensibilità ipofisaria al GnRH, vi sono risultati che suggeriscono fortemente una componente neuronale per la regolazione androgenica della secrezione di LH, lo specifico sito (o siti) neurale di azione degli androgeni rimane in gran parte sconosciuto. Ad esempio, la castrazione non ha alcun effetto sui livelli di GnRH mRNA almeno nelle prime 7 settimane dopo la castrazione. Tuttavia, alcuni studi hanno dimostrato che il Testosterone aumenta i livelli di GnRH mRNA quando viene somministrato a ratti maschi castrati. Inoltre, è stato dimostrato che il Testosterone aumenta i livelli di proteine del GnRH nell’eminenza mediana di ratti castrati e scimmie. Tuttavia, poiché il Testosterone può essere aromatizzato in metaboliti estrogenici e questi risultati non sono stati replicati con l’androgeno non aromatizzabile, il DHT da solo, o in assenza di attivazione dei recettori estrogenici, non è noto se un metabolita estrogenico del Testosterone sia in grado di aumentare l’espressione del GnRH. Allo stesso modo, gli effetti degli androgeni sulla secrezione di GnRH possono essere mediati indirettamente dagli oppioidi, poiché il Naloxone, un antagonista generale dei recettori oppioidi, può bloccare il feedback negativo indotto dagli androgeni in vivo [ne ho parlato già nel dettaglio]. L’aspetto forse più importante è che i neuroni del GnRH non contengono AR. Pertanto, si ritiene che gli androgeni agiscano attraverso una via trans-sinaptica che coinvolge gli interneuroni per influenzare la secrezione di GnRH [Herbison AE et al.].

Testosterone e prestazioni atletiche:

Dagli studi sulla somministrazione di Testosterone nei maschi (3 mg-kg-settimana per 12 settimane) (Griggs et al., 1989) e (600 mg-settimana per 10 settimane), (Bhasin et al., 1996) l’azione tradizionale (trascrizionale) del Testosterone dimostra la capacità di aumentare la sintesi proteica (27%), (Griggs et al., 1989) la massa grassa libera (6 ± 0,6 kg), (Bhasin et al., 1996) la massa muscolare (20%), (Griggs et al., 1989) e (Bhasin et al., 1996), 1989) la massa grassa (6,1 ± 0,6 kg), (Bhasin et al., 1996) la massa muscolare (20%), (Griggs et al., 1989) le dimensioni dei muscoli (tricipiti brachii 501 ± 104 mm2, quadricipiti 1174 ± mm2) (Bhasin et al., 1996) e la forza (bench press 22 ± 2 kg, squat 38 ± 4 kg) (Bhasin et al., 1996). Successivamente, il Testosterone è stato ufficialmente inserito nell’elenco delle sostanze vietate negli eventi sportivi. Mentre la somministrazione cronica di Testosterone può aumentare la forza (Bhasin et al., 1996), è stato dimostrato che la potenza o l’altezza del salto in contromovimento sono correlate positivamente con i livelli naturali acuti di Testosterone (0,62 ± 0,06 ng-ml-1 e 6,49 ± 0,37 ng-ml-1) (r = 0,061, p<0,001) rispettivamente in atleti d’élite di sesso femminile e maschile (Cardinale e Stone, 2006). I livelli naturali di Testosterone basale e l’altezza del salto in contromovimento sono più elevati negli atleti esplosivi, come i velocisti, e più bassi negli atleti di resistenza, come gli sciatori di fondo (Bosco, 1998). Considerati i doppi meccanismi del Testosterone (azione genomica e non genomica), i livelli naturali di Testosterone potrebbero rivelarsi più importanti di quanto si pensasse in precedenza nella capacità di produrre potenza esplosiva acuta, una variabile determinante per le prestazioni negli sprint, nei salti e nei lanci (Bourdin et al., 2010; Hori et al., 2008; Sleivert e Taingahue, 2004; Van Ingen Schenau et al., 1990).

Ipotesi della fatica – come l’azione non genomica del Testosterone può contrastare la fatica -:

Il calcio è un metabolita importante nella contrazione muscolare: sia la concentrazione intorno ai miofilamenti sia la sensibilità dei miofilamenti al calcio sono importanti per la produzione di forza da parte dei singoli ponti trasversali (forza massima attivata dal calcio). La contrazione intensa e ripetitiva del muscolo scheletrico provoca un declino delle prestazioni di picco (cioè l’affaticamento) caratterizzato da una ridotta produzione di forza, da una diminuzione della velocità di accorciamento e da un ritardo nel rilassamento del muscolo dopo la contrazione (Bigland-Ritchie et al., 1979; Edman e Mattiazzi, 1981; Haan et al., 1989; Jones et al., 1979; Milner-Brown e Miller, 1986; Westerblad e Lännergren, 1991; Cheng e Rice, 2010). Una delle principali teorie sull’affaticamento del muscolo scheletrico è rappresentata dai cambiamenti caratteristici nella regolazione e nella sensibilità al calcio che si verificano durante il declino delle prestazioni (Kabbara e Allen, 1999).

Precedenti ricerche hanno dimostrato che durante la contrazione muscolare da affaticamento si verifica un calo del trasporto del calcio, un calo del rilascio di calcio da parte del reticolo sarcoplasmatico (Kabbara e Allen, 1999; Ward et al., 1998; Westerblad e Allen, 1991) e/o una riduzione della sensibilità dell’apparato contrattile al calcio (Godt e Nosek, 1989; Westerblad e Allen, 1993). Entrambi gli scenari porterebbero a un’alterazione dell’accoppiamento eccitazione-contrazione, in modo da generare meno forza per ogni singola eccitazione di membrana.

Un possibile effetto protettivo del Testosterone contro l’affaticamento del muscolo scheletrico è stato suggerito da Bosco et al., 2000, che hanno analizzato l’attività neuromuscolare e il profilo ormonale in seguito a una sessione acuta di esercizio contro-resistenza in atleti di sprint maschi e femmine. La potenza dello squat completo è diminuita del 10% alla fine della sessione solo nei maschi. Il rapporto EMG/potenza calcolato nel test di mezzo squat è diminuito sia nei maschi che nelle femmine, ma ha raggiunto la significatività solo nei maschi (p <0,05). I livelli di Testosterone, Cortisolo e Ormone Luteinizzante circolanti erano significativamente più bassi dopo l’esercizio solo nei maschi, mentre è stata riscontrata una correlazione negativa (r = -0,61) tra la variazione della concentrazione di Testosterone e il rapporto EMG/potenza nella prestazione di mezzo squat in entrambi i gruppi. Bosco et al., 2000 hanno suggerito che livelli adeguati di Testosterone possono compensare o offrire protezione contro l’effetto della fatica nelle fibre muscolari a contrazione rapida, garantendo una migliore efficienza neuromuscolare (Bosco et al., 2000).

Si suggerisce quindi, sulla base dei risultati di precedenti ricerche sull’attività del Testosterone non genomica, che gli aumenti acuti della concentrazione di Testosterone (come quelli che si verificano durante il ciclo mestruale femminile) possano essere in grado di ridurre o compensare gli effetti della fatica nelle fibre a contrazione rapida. A causa di rapidi aumenti non genomici dei livelli di calcio intracellulare e di una maggiore mobilizzazione del calcio dal reticolo sarcoplasmatico, il Testosterone può ridurre o proteggere da una compromissione dell’accoppiamento eccitazione-contrazione durante la contrazione muscolare ripetuta ad alta intensità. Tuttavia, le differenze di genere nei cambiamenti ormonali, in particolare del Testosterone dopo l’esercizio di squat, riportate da Bosco et al. (Bosco et al., 2000) suggeriscono che la ricerca futura dovrebbe indagare se esistono effettivamente risposte specifiche per genere nell’azione non genomica del Testosterone.

Importanza specifica del Testosterone per le atlete:
I livelli di Testosterone sono stati spesso difficili da misurare accuratamente nelle donne a causa della sfida combinata dei bassi livelli naturali di Testosterone circolante e della bassa sensibilità e precisione dei test. Studi precedenti hanno tuttavia dimostrato che il Testosterone circolante fluttua durante il ciclo mestruale (Judd e Yen, 1973; Sinha-Hikim et al., 1998). I livelli sierici di Testosterone totale e libero nelle fasi luteale e follicolare non sono significativamente diversi l’uno dall’altro, ma un aumento pre-ovulatorio del 30-45% circa sia del Testosterone totale che di quello libero, circa tre giorni prima del picco dell’Ormone Luteinizzante, è stato registrato in due studi distinti che hanno analizzato i livelli di Testosterone durante l’intero ciclo mestruale (Judd e Yen, 1973; Sinha-Hikim et al., 1998). Tuttavia, anche se in questi due studi è stato evidenziato un chiaro picco di Testosterone totale e libero, nessuno studio ha ancora analizzato in modo specifico i cambiamenti nella forza muscolare, nella potenza esplosiva o nella fatica al momento del picco dei livelli di Testosterone, che potrebbe rivelarsi una misura importante, dato che studi precedenti hanno dimostrato forti correlazioni positive con la concentrazione naturale acuta di Testosterone e le prestazioni acute di potenza, come l’altezza del salto in contromovimento.

Influenza dei contraccettivi orali:

I contraccettivi ormonali combinati impediscono l’ovulazione come meccanismo d’azione primario (Rivera e Yacobson et al., 1999). L’eliminazione dell’ovulazione elimina anche il picco naturale di Testosterone che precede l’aumento dell’Ormone Luteinizzante. Gli estrogeni orali ingeriti nelle comuni varietà della pillola contraccettiva orale possono avere conseguenze significative sui livelli di Testosterone libero circolante (Edwards e O’neal, 2009; Raj et al., 1983; Rickenlund et al., 2004; Thorneycroft et al., 1999; Van Der Vange et al., 1990; Wiegratz et al., 1995; 2003a). Gli estrogeni orali possono aumentare i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (Campagnoli et al., 1993; Thorneycroft et al., 1999; Wiegratz et al., 1995; 2003a), che si lega al Testosterone rendendolo biologicamente indisponibile, riducendo così il rapporto tra Testosterone libero e Testosterone totale circolante.

Anche i progestinici possono influenzare i livelli di Testosterone circolante nelle femmine (Gordon et al, 1970) Il Medrossiprogesterone, una versione sintetica del Progesterone umano sintetizzato naturalmente (spesso usato nei contraccettivi orali), diminuisce il tasso di produzione del Testosterone, probabilmente a causa dell’inibizione della secrezione ipofisaria dell’Ormone Luteinizzante e può aumentare il tasso di rimozione del Testosterone dalla circolazione (Gordon et al., 1970) (Palatsi et al., 1984; Wiegratz et al., 2003b). Oltre all’eliminazione del picco di Testosterone durante il ciclo e alla riduzione della concentrazione di Testosterone totale, i contraccettivi orali possono, con buona probabilità, influenzare le azioni genomiche e non genomiche del Testosterone, riducendo la fisiologia ormonale ottimale per le prestazioni atletiche femminili d’élite.

Il potenziale impatto del ciclo mestruale sulle prestazioni anaerobiche ha ricevuto meno attenzione rispetto all’impatto sulle variabili aerobiche. Non c’è consenso sul fatto che le fluttuazioni degli ormoni sessuali abbiano un’influenza sulla prestazione anaerobica, con alcuni studi che concludono che la prestazione non è influenzata dalla fase del ciclo mestruale (Doolittle e Engebretsen, 1972; Giacomoni et al., 2000; Lebrun, 1993; 1994; Lebrun et al., 1995) e altri che riportano differenze nelle variabili della prestazione anaerobica con la fase del ciclo mestruale (Davies et al., 1991; Masterson, 1999; Wearing et al., 1972). La forza della ricerca sulle prestazioni anaerobiche e gli ormoni sessuali è compromessa dalla mancanza di controlli sperimentali, tra cui la variazione nella determinazione della fase del ciclo (dosaggio ormonale rispetto alla temperatura corporea), criteri di selezione dei soggetti poco chiari e misure diverse delle prestazioni (sprint, salto, nuoto e sforzi acuti o ripetuti). Non sono ancora state pubblicate ricerche sull’effetto degli ormoni del ciclo mestruale sulle variabili anaerobiche/di potenza in popolazioni di atlete d’élite.

Studi in cui le utilizzatrici di contraccettivi orali sono state confrontate con femmine eumenorroiche hanno riportato una tendenza alla riduzione della forza durante il ciclo contraccettivo orale rispetto al ciclo naturale. Inoltre, nelle donne che utilizzano un contraccettivo orale è stata dimostrata una completa riduzione della naturale fluttuazione del Testosterone e della forza, spesso riscontrata con un ciclo naturale (Phillips et al., 1996; Sarwar et al., 1996). Ci sono poche ricerche che hanno esaminato specificamente l’effetto del ciclo mestruale o dei contraccettivi orali sulla potenza esplosiva nelle atlete. Tuttavia, uno studio ha esaminato le variabili delle prestazioni negli sport di squadra durante un ciclo di contraccettivi orali (Rechichi e Dawson, 2009), con l’unica differenza significativa riscontrata nell’altezza del salto in alto nella fase di sospensione tardiva (fine delle pillole di zucchero), dove la riduzione dell’altezza del salto in alto coincideva con l’aumento dei livelli sierici di estrogeni (Rechichi e Dawson, 2009). È possibile che si siano verificati cambiamenti nelle variabili di prestazione nelle donne con un ciclo mestruale naturale a causa delle fluttuazioni del testosterone circolante; tuttavia, sebbene sia noto che il Testosterone raggiunga un picco durante il ciclo mestruale, nessuno studio ha esaminato specificamente le prestazioni atletiche in questo periodo. Inoltre, non sono disponibili studi che abbiano condotto test di performance ogni giorno del ciclo mestruale per garantire che tutte le fluttuazioni ormonali siano esaminate. Nonostante ciò, data la correlazione del Testosterone con la potenza esplosiva e l’evidenza di un’azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico, le singole atlete i cui eventi richiedono forza o potenza possono trarre beneficio dall’uso di metodi contraccettivi non ormonali.

Sindrome dell’ovaio policistico e altri disturbi mestruali: Un vantaggio fisiologico?

In precedenza, l’oligomenorrea nelle donne che praticano attività fisica era considerata un sintomo di disturbi mestruali, secondari a perturbazioni metaboliche dovute a un deficit energetico estremo (spesso osservato nelle atlete di resistenza e associato alla magrezza) (Rosetta et al., 1998; Sanborn et al., 1982; Torstveit e Sundgot-Borgen, 2005). Tuttavia, dato che l’oligomenorrea può essere associata a iperandrogenismo [in particolare a un aumento dei livelli di Testosterone al di fuori (o all’interno dell’intervallo superiore) dei limiti fisiologici per le donne normalmente mestruate], molte atlete che soffrono di oligomenorrea potrebbero non presentare, come ci si aspetterebbe, sintomi di deficit energetico. Pertanto, è opinione di alcuni che la percezione che le atlete che presentano l’oligomenorrea siano molto probabilmente affette da un deficit energetico estremo, possa essere infondata.

Sebbene le ricerche sulla prevalenza dell’iperandrogenismo e della sindrome dell’ovaio policistico nelle popolazioni atletiche siano scarse, i dati disponibili suggeriscono che la diagnosi più comune di disturbo mestruale nelle atlete olimpiche (Hagmar e Berglund et al., 2009) e nelle donne che praticano sport in cui la massa muscolare è vantaggiosa o non dannosa per le prestazioni (Lebrun, 1994; Masterson, 1999) è la sindrome dell’ovaio policistico. È possibile che le donne con sindrome dell’ovaio policistico o iperandrogenismo siano intrinsecamente attratte e abbiano successo nelle attività sportive. Ciò suggerisce che l’oligomenorrea sia anche un sintomo della sindrome dell’ovaio policistico o della sindrome metabolica nelle donne atletiche, piuttosto che un tratto indotto dall’esercizio fisico in sé. Si suggerisce quindi che la sindrome dell’ovaio policistico possa essere un vantaggio competitivo a causa del duplice meccanismo proposto per il Testosterone (effetti a lungo termine sulla forza e sulla dimensione muscolare e un rapido effetto acuto sull’efficienza contrattile).

Sono necessarie ulteriori ricerche per confermare se le fluttuazioni acute di Testosterone osservate durante il ciclo mestruale naturale o i livelli più elevati osservati in condizioni come la sindrome dell’ovaio policistico siano abbastanza significativi da determinare una maggiore efficienza del muscolo scheletrico nel produrre forza/potenza. La sindrome dell’ovaio policistico o l’iperandrogenismo potrebbero portare a un vantaggio fisiologico per le atlete, in particolare per quelle che gareggiano in eventi atletici che richiedono movimenti rapidi e/o di forza.

Azioni non genomiche degli estrogeni:

Sebbene questo articolo si concentri sul ruolo specifico dell’azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico e sui suoi effetti all’interno del compartimento contrattile della muscolatura scheletrica, è nell’ambito di questo articolo discutere brevemente i potenziali effetti di un’azione sussidiaria non genomica di un altro importante ormone sessuale che fluttua durante il ciclo mestruale femminile, gli estrogeni.

Sebbene l’invecchiamento, il deperimento muscolare e le ricerche sulla patologia sostengano un ruolo degli estrogeni nel muscolo scheletrico, in particolare nelle donne, è probabile che la prevenzione della perdita di forza attraverso la terapia ormonale sostitutiva con estrogeni sia un meccanismo genomico o trascrizionale piuttosto che un rapido meccanismo non trascrizionale. Poiché questo articolo si concentra anche sugli effetti del Testosterone sull’apparato contrattile, sembra pertinente discutere i risultati degli studi sui roditori che indicano che gli estrogeni possono influenzare la capacità di generare forza del muscolo scheletrico non mantenendo le dimensioni delle singole fibre, ma mantenendo l’integrità e la capacità delle singole fibre di generare forza. Questa idea è sostenuta da Wattanapermpool et al. (1999) che hanno misurato l’area della sezione trasversale (CSA) e la tensione isometrica di picco delle fibre muscolari isolate del soleo di ratto 10 e 14 settimane dopo l’ovariectomia. Mentre la CSA non era ridotta in seguito all’ovariectomia, la CSA era significativamente aumentata rispetto ai controlli non ovariectomizzati a 14 settimane, la tensione di picco era significativamente più bassa nei ratti ovariectomizzati rispetto ai controlli sham-operati sia a 10 settimane (~19%) che a 14 settimane (~20%) dall’ovariectomia. Questi risultati dimostrano che le fibre delle ratte ovariectomizzate non erano più deboli a causa delle loro dimensioni più piccole, ma piuttosto c’era un deficit nell’apparato contrattile, probabilmente dovuto all’assenza di estrogeni, che si traduceva in una ridotta capacità di produrre forza.

Analogamente al Testosterone, l’azione non genomica degli estrogeni è stata regolarmente identificata in tessuti diversi dal muscolo scheletrico (Morley et al., 1992; Rubio-Gayosso e Sierra-Ramirez et al., 2000; Watson et al., 2008; Younglai et al., 2005). L’effetto non genomico più regolarmente riportato dell’esposizione agli androgeni è un rapido (entro pochi secondi) aumento della concentrazione intracellulare di calcio (Ceballos et al., 1999; Morley et al., 1992; Vicencio et al., 2006; Watson et al., 2008). Gli estrogeni non sono esenti da questo effetto ed è stato originariamente dimostrato in cellule di granulosa di pollo sottoposte a 17-β estradiolo, che vi era un aumento immediato (meno di 5 s) di 4-8 volte della concentrazione di calcio in tutte le 76 cellule esposte. È stato inoltre riscontrato che i recettori per gli estrogeni interagiscono con una proteina G sulla membrana cellulare degli osteoblasti, determinando un rapido aumento della concentrazione intracellulare di Ca2+ dovuto in modo distinto a un’aumentata mobilizzazione di Ca2+ dal reticolo endoplasmatico e alla formazione di IP3, dimostrando una via meccanicistica simile a quella mostrata durante la mobilizzazione di Ca2+ intracellulare dal reticolo sarcoplasmatico nelle cellule muscolari scheletriche a seguito di una rapida azione del Testosterone. Al momento nessuna ricerca ha studiato specificamente un’azione non genomica degli estrogeni nei muscoli scheletrici, né a livello molecolare né a livello del muscolo intero.

Anche in questo caso, come il Testosterone, gli estrogeni hanno dimostrato possibili effetti positivi nel muscolo scheletrico, in particolare producendo effetti positivi all’interno del macchinario contrattile e anche se questi effetti sono stati osservati in presenza (terapia ormonale sostitutiva) o in assenza (invecchiamento/ovariectomia) di esposizione o non esposizione costante agli estrogeni (17β-estradiolo), le azioni non genomiche degli estrogeni in tessuti diversi dal muscolo scheletrico sono simili a quelle dimostrate dal Testosterone nelle cellule muscolari scheletriche. Pertanto, è necessaria una ricerca per indagare sulla presenza di un’azione non genomica degli estrogeni nei muscoli scheletrici e determinare la loro capacità di modulare i processi di generazione della forza. È quindi probabile che sia il testosterone che gli estrogeni siano in grado di potenziare i processi di legame con la miosina e l’actina a causa di modulazioni nella mobilitazione del calcio, con conseguente aumento della forza e/o della velocità di contrazione durante le variazioni acute delle loro concentrazioni.

Conclusioni:

Attualmente, le prove dell’azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico umano sono scarse e la modalità d’azione specifica, così come l’importanza pratica del Testosterone nella competizione atletica, devono ancora essere identificate. Alcune prove indicano l’attivazione diretta non genomica di eventi mediati dal calcio nelle cellule muscolari scheletriche, che possono modulare risposte fisiologiche significative come la modulazione acuta della forza nelle singole fibre e la prevenzione o la protezione acuta dalla fatica mediata dal calcio. Queste risposte sono probabilmente complesse e mediate dall’interazione tra il Testosterone e i secondi messaggeri IP3 e calcio, che in ultima analisi possono risultare in modulazioni simultanee non genomiche e genomiche degli eventi del muscolo scheletrico. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire il potenziale recettore di membrana coinvolto, nonché la via dei secondi messaggeri, l’azione risultante a livello di singola cellula e il trasferimento del Testosterone al significato del muscolo intero. A causa delle fluttuazioni del testosterone durante il ciclo mestruale femminile, la ricerca dovrebbe anche mirare a identificare se ci sono reali differenze di genere nella risposta o nel meccanismo di azione non genomica del Testosterone nel muscolo scheletrico. Potrebbe esserci un vantaggio fisiologico per le prestazioni atletiche femminili durante particolari fasi del ciclo mestruale. Anche la sindrome dell’ovaio policistico e simili disturbi di iperandrogenismo possono rappresentare un vantaggio fisiologico per specifiche atlete. Le ricerche condotte finora suggeriscono che la principale funzione fisiologica dell’azione del Testosterone non genomico nel muscolo scheletrico è l’aumento della produzione di forza, in particolare nelle fibre a contrazione rapida; tuttavia, le azioni sono probabilmente molteplici e sono necessarie ulteriori ricerche per fornire prove di un effetto sulle prestazioni dell’intero corpo nell’uomo.

In conclusione, l’azione non genomica del Testosterone spiega il perchè dell’efficacia di alcune pratiche dopanti pre-allenamento contro-resistenza le quali vedono l’assunzione di Testosterone in sospensione o altri AAS orali per migliorare in acuto la prestazione di forza/potenza.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Letteratura scientifica di riferimento:

AAS, Anti-estrogeni, Effetti collaterali, Endocrinologia, Inibitore della Aromatasi, SARM, SERM, Supplementazione farmacologica

Attività neuroprotettiva tra Testosterone, AAS sintetici e Estradiolo.

Introduzione:

E’ solo di recente che si è iniziato a trattare in maniera più dettagliata dei potenziali effetti collaterali neuronali degli AAS. Infatti, ci si è sempre e solo concentrati sull’impatto che queste molecole possono avere, per esempio, sulla lipidemia ematica, sulla funzionalità epatica e renale , tralasciando tutte quelle alterazioni che possono emergere a livello comportamentale e plastico-cerebrale, che sono certamente da non sottovalutare. Trattai già dell’attività neurosteroidea, vi rimando quindi alla lettura di quell’articolo per ulteriori approfondimenti.

Vista la scarsa diffusioni di valide informazioni sulla attività neuronale degli AAS, un mito comune che circola nella comunità del bodybuilding e dei pazienti in TRT è che il Testosterone sia intrinsecamente neuroprotettivo e che sia in questo unico rispetto a tutti gli altri steroidi androgeni anabolizzanti.

Ma il motivo per cui il Testosterone è neuroprotettivo è semplicemente perché esso aromatizza ad un tasso tale da fornire una quantità di Estradiolo sufficiente a bilanciare l’Androgenicità esercitata dallo stesso Testosterone e dal DHT.

I dati ottenuti in modelli di roditori che utilizzano cellule corticali lo suggeriscono in modo molto convincente, mostrando come l’inibitore dell’aromatasi Anastrozolo (Arimidex) elimini completamente gli effetti neuroprotettivi del Testosterone [1].

AAS sintetici e Testosterone a confronto:

Sono stati pubblicati molti studi che suggeriscono quanto gli AAS sintetici siano peggiori rispetto al Testosterone per quanto riguarda le malattie cardiovascolari, la neurotossicità e una miriade di altri esiti organici deleteri.

Ritengo che una parte significativa di questi dati sia in parte estremizzata, data la mancanza di osservazioni di risposta seguenti alla somministrazione di estrogeni esogeni. In definitiva, il Testosterone è l’Androgeno più sicuro a dosaggi fisiologici. Il DHEA segue il grado favorevole di sicurezza, ma questo è un altro discorso.

Tuttavia, si ipotizza che molti AAS non siano così pericolosi come siamo portati a credere. Attenzione però, con questo non si intende assolutamente dire che essi abbiano un ottimale margine di sicurezza.

L’ipotesi è che alcune molecole non sono intrinsecamente più pericolose del Testosterone, ma è la loro mancanza di aromatizzazione, di 5-α riduzione o di diversa affinità per i recettori fuori bersaglio a renderli più pericolosi.

L’effetto sui Recettori degli Estrogeni (ER) e l’affinità dell’AAS per l’attività dell’Enzima Aromatasi sono i fattori principali che incidono sulla validità di un ormone in un contesto di monoterapia.

I derivati del DHT non possono essere convertiti dall’Enzima Aromatasi in un estrogeno come l’Estradiolo.

Il Nandrolone (19-nortestosterone) e i suoi derivati (19-nor) hanno ciascuno la propria affinità (o mancanza di affinità) per i ER e l’interazione con l’Aromatasi, che spesso si traduce in livelli di estrogeni inferiori alla media (esistono eccezioni come il Trestolone/MENT il quale si converte nel potente 7α-methyl-Estradiolo).

In sostanza, credo che alcuni AAS possano risultare significativamente più cardiotossici e neurotossici nei dati perché vengono sempre utilizzati da soli con una quantità insufficiente di estrogeni per bilanciare l’attività androgenica.

L’importanza di mantenere livelli ottimali di Estradiolo:

Livelli correttamente bilanciati di estrogeni sono necessari per la libido, la qualità dell’erezione, la vasodilatazione, la salute cardiovascolare, la salute del cervello, la salute delle ossa e molte altre funzioni sistemiche.

Nelle donne il rischio di malattie cardiovascolari aumenta notevolmente dopo la menopausa.

Non è una coincidenza che la maggior parte delle donne che sviluppano malattie cardiache lo facciano dopo che la produzione di estrogeni è scesa a livelli inferiori a quelli maschili.

Se non si dispone di una quantità sufficiente di estrogeni rispetto ai livelli di androgeni nell’organismo, i livelli di cardiotossicità e neurotossicità saranno significativamente più alti di quelli che si avrebbero se si mantenessero livelli ottimali di estrogeni.

Dal punto di vista del Bodybuilding, gli estrogeni sono necessari per ottimizzare la crescita muscolare, l’insulino-sensibilità e la sintesi di IGF-1 e fattori di crescita/segnalazione cellulare.

Per questo motivo gli AAS altamente aromatizzabili possono indirettamente determinare un maggiore potenziale di crescita e sono spesso classificati come composti “Bulking”.

Aneddoticamente, molti bodybuilder riferiscono di essere cresciuti al massimo durante l’Off-Season, quando i loro livelli di estrogeni erano sufficientemente alti.

La logica di inserimento di una “base” di Testosterone:

Il Testosterone non ha una selettività tissutale e, in realtà, è un modesto “costruttore muscolare” milligrammo per milligrammo rispetto ad altri AAS sintetici sviluppati negli anni successivi alla sua scoperta.

Per quanto riguarda la ritenzione di azoto, sulla carta non è superiore a molti AAS.

Tuttavia, il Testosterone aromatizza in Estradiolo a un ritmo strettamente regolato, è bioidentico e il corpo sa esattamente cosa fare con esso.

Inoltre, il corpo sa quanto Testosterone legare con le SHBG, quanto liberarne e mettere a disposizione dei tessuti, nonché quanto 5α ridurne a DHT per antagonizzare l’attivazione dei Recettori degli Estrogeni nel caso in cui questa vada fuori controllo.

Dal punto di vista del bodybuilding, il Testosterone è sottovalutato sotto molti aspetti.

Tuttavia, in un contesto di salute generale, longevità e bodybuilding, il Testosterone non può essere battuto a dosaggi terapeutici.

Utilizzando una base di Testosterone o una fonte di estrogeni sufficiente, le carenze di altri agenti anabolizzanti possono essere attenuate in una certa misura, motivo per cui il Testosterone è la base della maggior parte dei cicli di SARM steroidei e non steroidei.

Bilancio tra Testosterone, DHT ed Estradiolo:

La steroidogenesi nell’organismo si esplica come un’enorme orchestra volta alla regolazione di innumerevoli funzioni. Essa è molto più complessa della semplice sintesi di Testosterone, estrogeni e DHT.

La steroidogenesi umana, con le principali classi di ormoni steroidei, i singoli steroidi e le vie enzimatiche.[Häggström M, Richfield D (2014). “Diagram of the pathways of human steroidogenesis”. WikiJournal of Medicine.] I cambiamenti nella struttura molecolare da un precursore sono evidenziati in bianco.

Anche a livello acuto, l’equilibrio tra androgeni ed estrogeni nell’organismo è strettamente regolato e viene attuato per garantire una ottimizzazione della salute.

Questo equilibrio diventa sempre più disfunzionale con l’età, uno stile di vita scorretto, un’alimentazione scorretta, una cattiva igiene del sonno e numerosi altri fattori.

Tuttavia, come detto precedentemente, l’organismo sa esattamente cosa fare con il Testosterone, come creare una quantità ottimale di estrogeni e quanto Testosterone ridurre in DHT per contrastare l’eccesso di estrogeni e sostenere le caratteristiche sessuali secondarie maschili.

Quando si confrontano i dati clinici su un AAS sintetico con il Testosterone in un contesto di monoterapia, bisogna considerare che questi studi utilizzano l’AAS sintetico da solo, non con estrogeni esogeni o qualsiasi ormone supplementare che potrebbe essere necessario per bilanciare la sua androgenicità, la mancanza di attività estrogenica e/o l’interazione con l’Aromatasi.

Ovviamente, se si prende un composto che non aromatizza a sufficienza in estrogeni e lo si confronta con l’androgeno bioidentico che il nostro corpo sa aromatizzare e 5α ridurre in modo perfettamente bilanciato, si può solo immaginare quale sarà la scelta migliore data dall’osservazione comparativa in termini di cardiotossicità e neurotossicità.

La neurotossicità di Testosterone, Nandrolone e Stanozololo:

Confrontando l’effetto del Testosterone con quello del 19-nortestosterone (Nandrolone) e dello Stanozololo (Winstrol) sulla neurotossicità, si vede chiaramente che sono gli estrogeni a proteggere i neuroni del cervello, non il Testosterone in se.

***Strutture molecolari di Testosterone, Nandrolone e Stanozololo***

Nello studio del 2007 di Rosamaria Orlando et al., un dosaggio fisiologico di Testosterone risultava essere neuroprotettivo [1]. Il Testosterone amplificava la neurotossicità solo a dosaggi sovrafisiologici.

L’effetto neuroprotettivo di un dosaggio fisiologico di Testosterone è stato completamente eliminato quando è stato co-somministrato l’inibitore dell’Aromatasi Anastrozolo (Arimidex), suggerendo che la tossicità intrinseca del Testosterone come androgeno è controbilanciata solo dalla sua aromatizzazione in 17β-estradiolo.

***Struttura molecolare di Estradiolo***

A differenza del Testosterone, il Nandrolone non presenta un tasso di aromatizzazione sufficiente in termini assoluti (quantità) e specifici (tipo di estrogeno) mentre lo Stanozololo non subisce a nessun grado l’aromatizzazione.

Come prevedibile, il Nandrolone e lo Stanozololo sono risultati entrambi neurotossici a ogni singola dose valutata, indipendentemente dalla co-somministrazione o meno di Anastrozolo.

L’antiandrogeno Flutamide è stato in grado di attenuare la neurotossicità di tutti e tre gli androgeni, rafforzando così ulteriormente il fatto che dosaggi fisiologici di androgeni senza una quantità sufficiente di estrogeni a controbilanciarne gli effetti, o dosaggi sovrafisiologici di androgeni possono facilitare la morte neuronale.

Nessuno degli steroidi androgeni anabolizzanti di questo studio è risultato tossico in assenza di NMDA (recettore N-metil-D-aspartato), suggerendo quindi che il meccanismo attraverso il quale gli androgeni non controbilanciati facilitano la morte neuronale è una maggiore vulnerabilità agli insulti eccitotossici.

***Rappresentazione grafica semplificata della struttura del recettore NMDA***

Effetto neuroprotettivo del Testosterone a dosaggi fisiologici senza Anastrozolo:

A dosaggi fisiologici senza la presenza di un inibitore dell’Aromatasi, il Testosterone ha dimostrato di avere un effetto neuroprotettivo.

Spesso si ritiene che sia l’androgeno stesso (Testosterone) a proteggere il cervello. Tuttavia, l’inibitore dell’Aromatasi Anastrozolo ha eliminato completamente tutti gli effetti neuroprotettivi del Testosterone allo stesso dosaggio fisiologico.

L’Anastrozolo ha esacerbato la neurotossicità a ogni singolo dosaggio di Testosterone quando è stato co-somministrato.

Ciò suggerisce che il Testosterone non è un androgeno unico e con attività che neuroprotettiva maggiore rispetto a tutti gli altri AAS, ma che è la sua aromatizzazione in estrogeni a essere neuroprotettiva.

Neurotossicità del Testosterone a dosaggi soprafisiologici con e senza Anastrozolo:

A dosaggi sovrafisiologici il Testosterone ha dimostrato di esacerbare la neurotossicità. Sebbene la sua aromatizzazione in estrogeni prevenga comunque una quantità significativa di morte neuronale, possiamo vedere chiaramente che le concentrazioni sovrafisiologiche di Testosterone esacerbano la neurotossicità in ogni caso e che i livelli sovrafisiologici di estrogeni non forniscono un aumento dose-dipendente della neuroprotezione.

Quindi, i dati suggeriscono che le concentrazioni fisiologiche di Testosterone facilitano la neuroprotezione cerebrale attraverso l’aromatizzazione in estrogeni, ma c’è una soglia per questa neuroprotezione e le concentrazioni sovrafisiologiche non sono comunque neurologicamente salutari.

La neurotossicità del Nandrolone è indipendente dall’uso di Anastrozolo:

Il Nandrolone ha esacerbato la neurotossicità a tutti i dosaggi, indipendentemente dal fatto che sia stata valutata una concentrazione bassa o alta.

Inoltre, la co-somministrazione di Anastrozolo non ha avuto alcun impatto sulla neurotossicità del Nandrolone in questo modello, a qualsiasi dosaggio.

Ciò suggerisce che il Nandrolone non aromatizza in estrogeni ad un tasso sufficiente, né attiva i recettori degli estrogeni da solo ad un grado soddisfacente per fornire gli effetti neuroprotettivi di livelli sani di estrogeni.

Sarebbe probabilmente necessaria una fonte di estrogeni da co-somministrare con il Nandrolone per poterlo considerare una valida alternativa alla monoterapia in un contesto di HRT o di ciclo con un certo margine di “sicurezza”.

La neurotossicità dello Stanozololo è indipendente dall’uso di Anastrozolo:

Lo Stanozololo ha esacerbato la neurotossicità a tutti i dosaggi, indipendentemente dal fatto che si valutasse una concentrazione bassa o alta.

Inoltre, la co-somministrazione di Anastrozolo non ha avuto alcun impatto sulla neurotossicità dello Stanozololo in questo modello, a qualsiasi dosaggio.

Sappiamo già che lo Stanozololo non è soggetto ad aromatizzazione.

Anche in questo caso, i dati suggeriscono che sarebbe necessaria una fonte di estrogeni da co-somministrare con lo Stanozololo per poterlo considerare una valida alternativa alla monoterapia in un contesto di HRT o di ciclo con un certo margine di “sicurezza”.

Attenuazione della neurotossicità con co-somministrazione di antiandrogeni:

Gli androgeni non controbilanciati da una quantità sufficiente di estrogeni sono cardiotossici e neurotossici.

Per questo motivo la Flutamide (un anti-androgeno) è stata in grado di eliminare la neurotossicità del Nandrolone e dello Stanozololo.

Gli antiandrogeni hanno una risposta dose-dipendente proprio come gli AAS, quindi si verifica una competizione tra gli antiandrogeni e gli androgeni per il legame e l’attivazione del Recettore degli Androgeni (AR).

Gli antiandrogeni agiscono come antagonisti competitivi dell’AR o come steroidi sintetici di fortuna, anche se con un’androgenicità significativamente ridotta o pressoché assente.

In pratica, a seconda dell’antiandrogeno utilizzato, o enzimatico (vedi inibitori della 5α-reduttasi come la Finasteride) o competitivo (vedi Bicalutamide, Flutamide ecc…), essi agiranno riducendo l’attività degli androgeni a livello sistemico (orali) o topico (soluzione da applicare).

L’efficacia dell’antiandrogeno nell’inibire il legame degli androgeni con l’AR si basa sull’affinità di legame, sulla costante di legame, sull’emivita, sul dosaggio utilizzato e su una miriade di altri fattori.

La Flutamide è un antagonista selettivo del recettore degli androgeni non-steroideo, competitivo e “silenzioso” dell’AR. Si tratta di un antiandrogeno primitivo e di livello inferiore rispetto agli sviluppi più recenti della medicina, tuttavia è ancora efficace nell’impedire agli androgeni di legarsi ai recettori bersaglio specifici.

Per questo motivo la Flutamide è stata in grado di eliminare completamente la neurotossicità del Nandrolone e dello Stanozololo a tutti i dosaggi. Impedendo al Nandrolone e allo Stanozololo di legarsi ai recettori degli androgeni, essi non sono più in grado di innescare la trascrizione e, quindi, manifestare i loro effetti nei tessuti.

I dati relativi alla Flutamide e all’Anastrozolo rafforzano il fatto che il Nandrolone non converte in estrogeni ad un tasso sufficiente da fornire la neuroprotezione necessaria per evitare la morte neuronale. Con o senza inibitore dell’Aromatasi, il Nandrolone aggrava la neurotossicità allo stesso modo.

Senza un inibitore dell’Aromatasi ma con un antiandrogeno, la Neurotossicità del Nandrolone viene eliminata completamente. Ed è probabile che lo stesso valga anche per la cardiotossicità intrinseca del Nandrolone.

Quanto detto vale, prevedibilmente, anche per lo Stanozololo, che non è soggetto ad aromatizzazione.

È qui che tutti gli studi che dimostrano quanto il Nandrolone abbia un influenza negativa per il cuore e il cervello vengono messi in discussione, poiché gli esiti negativi riscontrati nei dati potrebbero non essere stati così drastici se fosse stata co-somministrata una fonte di estrogeni.

Lo stesso dosaggio di Flutamide non è stato in grado di compensare completamente la neurotossicità del Testosterone a dosaggi sovrafisiologici senza la presenza di Anastrozolo.

Quando i dosaggi di Testosterone superano le concentrazioni fisiologiche, la vulnerabilità alla neurotossicità e alla cardiotossicità sale vertiginosamente.

Una quantità eccessiva di qualsiasi cosa nell’organismo è dannosa, e il Testosterone non è esente da questo problema solo perché è l’ormone bioidentico che produciamo naturalmente e che è soggetto ad aromatizzazione in estrogeni.

L’aromatizzazione degli androgeni in estrogeni regola la neurotossicità:

Riflettendo sui dati con e senza inibitore dell’Aromatasi, possiamo vedere chiaramente che sono gli estrogeni ad esercitare la neuroprotezione, non il Testosterone.

Molti pensano erroneamente che il Testosterone sia un androgeno unico che si lega all’AR in qualche modo speciale per proteggere il cervello e che gli altri AAS lo danneggino. Ma i dati ci mostrano che le cose siano proprio così nette.

Infatti, i dati mostrino chiaramente che con la co-somministrazione di Anastrozolo l’effetto neuroprotettivo viene annullato, mentre senza Anastrozolo si ha un effetto neuroprotettivo.

Se si dispone di una quantità sufficiente di estrogeni per bilanciare gli androgeni nel corpo, si ottiene un livello stabile e ottimale di neuroprotezione, che si riflette nel modo in cui il nostro corpo regola l’aromatizzazione endogena degli androgeni.

Ma se si ha un livello sovrafisiologico di androgeni o si inibisce l’Aromatasi così da impedire la sintesi di una quantità di estrogeni necessari per svolgere le funzioni organiche, la neurotossicità aumenta indipendentemente dal fatto che si stia valutando il Testosterone e non un AAS sintetico non bioidentico. E tutto ciò si ricollega alla logica dell’utilizzo di una base di Testosterone durante il ciclo o di una fonte sufficiente di estrogeni esogeni in caso di carenza.

Questo rafforza anche il fatto che gli inibitori dell’aromatasi sono più che altro deleteri se usati senza una reale necessità.

Sarebbe opportuno fare tutto il possibile per evitare l’uso di inibitori dell’Aromatasi.

Se si ha bisogno di un inibitore dell’Aromatasi, è spesso probabile che ciò sia legato, per esempio, ad un dosaggio troppo alto di Testosterone (o altri AAS soggetti ad aromatizzazione), o ad una percentuale di grasso troppo alta (più grasso = più Aromatasi). Altre volte ciò può dipendere da un polimorfismo genetico che determina un metabolismo degli ormoni sessuali alterato o da una sovraespressione epigenetico-dipendente alla modificata omeostasi ormonale.

In definitiva, la probabilità che vi sia il bisogno di un AI per gestire una dose terapeutica di Testosterone, se i soprariportati punti sono ottimizzati, non è così probabile.

In un contesto di Bodybuilding con dosaggi sovrafisiologici, ritengo inoltre che nella maggior parte dei casi (quindi non in tutti) l’uso di un AI solo per poter utilizzare una dose “troppo alta” di Testosterone sia una strategia sbagliata.

È opportuno assumere estrogeni esogeni per prevenire la neurotossicità e la cardiotossicità?

Il fatto che siano gli estrogeni a fornire protezione neurologica, e non il Testosterone, non significa assolutamente che si debba iniziare ad assumere pillole anticoncezionali come fossero caramelle. Gli estrogeni non controbilancianti nell’organismo sono a loro volta cancerogeni. C’è un motivo per cui i primi trattamenti per il cancro al seno sono stati SERM e gli AI. Inoltre, gli estrogeni non forniscono neuroprotezione in modo dipendente dalla dose.

C’è un punto di equilibrio per ogni cosa nell’organismo, e una quantità eccessiva di qualsiasi cosa può essere dannosa. Un pretrattamento di 4 giorni con basse concentrazioni 0,01 μM (10 nM) di 17β-estradiolo è stato sostanzialmente neuroprotettivo contro la tossicità NMDA.

Tuttavia, è possibile notare chiaramente dal grafico che non si è verificata una diminuzione dose-dipendente della neurotossicità.

La neuroprotezione è stata significativamente inferiore con 1μM di 17β-estradiolo rispetto al dosaggio molto più basso di 0,01 μM di 17β-estradiolo.

L’organismo ha un sistema strettamente regolato in cui è necessaria una certa quantità di estrogeni per le funzioni fisiologiche. Una quantità eccessiva di estrogeni senza una quantità sufficiente di androgeni può provocare lo sviluppo di tumori, ginecomastia e diversi altri problemi.

Troppo pochi estrogeni ed eccessivi androgeni possono causare malattie cardiovascolari, morte neuronale e altrettanti problemi.

Quindi, cosa concludere?

Quindi, se si utilizza un androgeno senza una quantità sufficiente di estrogeni opposti per bilanciarlo, non solo si inibisce la crescita muscolare e la perdita di grasso, ma si mette il corpo in uno stato di salute che si deteriora ancora più rapidamente di quello in cui si sarebbe già trovato semplicemente a causa dei livelli di androgeni sovrafisiologici.

Se si utilizza una dose di Testosterone da TRT, sarebbe meglio non inibire inutilmente l’Aromatasi.

Inoltre, se si utilizza un AAS che o non è un potente substrato per l’aromatasi o non è soggetto ad essa (e questo interessa tutti i SARM steroidei e non steroidei), sarebbe meglio aggiungere al ciclo una base di Testosterone o una fonte di estrogeni adeguata. La co-somministrazione di DHEA non è garante di una risultante estrogenica ematica adeguata per via di variabili enzimatiche legate alla conversione dell’androgeno surrenalico a Androstenedione e Estradiolo.

La cosa interessante da valutare sarebbe se tutti gli AAS precedentemente descritti dalla letteratura riportata come deleteri per il cuore e il cervello sarebbero ancora descritti come tali se un dosaggio adeguato di estrogeni esogeni venisse usato insieme ad essi negli studi corrispondenti.

Questo apre sicuramente nuove prospettive per potenziali alternative alla HRT.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17662261

	Gabriel Bellizzi [al… su Chlorodehydromethyltestosteron…
	Morg su Chlorodehydromethyltestosteron…
	Gabriel Bellizzi [al… su INTERAZIONE RECETTORIALE TRA A…
	Leone su INTERAZIONE RECETTORIALE TRA A…
	Gabriel Bellizzi [al… su GH e cadenza di somministrazio…

	Gabriel Bellizzi [al… su Chlorodehydromethyltestosteron…
	Morg su Chlorodehydromethyltestosteron…
	Gabriel Bellizzi [al… su INTERAZIONE RECETTORIALE TRA A…
	Leone su INTERAZIONE RECETTORIALE TRA A…
	Gabriel Bellizzi [al… su GH e cadenza di somministrazio…

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