Tempo fa, usando come fonte un brevetto del 1955 dell’americana Upjohn, ho trattato brevemente un particolare gruppo di AAS derivati del Nandrolone con un gruppo 2-α-metile.[1] Inizialmente si poteva ipotizzare che dopo la pubblicazione di quel brevetto nessuno avesse preso in considerazione gli analoghi del 2-α-methyl-Nandrolone. Ma, invece, esiste uno studio giapponese dei primi anni ’60 che analizza le caratteristiche di tale modifica nello scheletro carbossilico del Nandrolone.[2]
Dettagli dello studio:
Il prima citato studio è stato pubblicato nel 1964 in un articolo è frutto del lavoro di ricercatori della società farmaceutica giapponese Dainippon Pharmaceutical . Questo articolo descrive, tra le altre cose, una serie di esperimenti sugli animali con l’utilizzo di diversi AAS che sono descritti anche nel brevetto della Upjohn del 1955. I ricercatori nipponici hanno testato i loro AAS su ratti da laboratorio maschi sterilizzati sottoponendoli ad iniezioni per 7 giorni. Successivamente, i ricercatori hanno misurato il peso del muscolo levator ani per stimare (con un grosso margine d’errore) l’effetto anabolico degli ormoni sintetici inoculati. Per avere un’idea degli effetti collaterali androgeni, hanno anche misurato il peso della prostata degli animali (anche qui la stima non gode della migliore attendibilità).
Risultati:
L’effetto anabolico degli analoghi del 2-α-methyl-Nandrolone era inferiore a quello del Testosterone, ma il loro effetto androgeno era molto inferiore (per l’inattendibilità dei dati riporto ai link sopra riportati). Il rapporto tra effetto anabolico-androgeno [Androgeno:Anabolico ratio = valore indice terapeutico] era quindi un fattore 3-5 più favorevole di quello del Testosterone.
Conclusioni e potenziali effetti collaterali:
La struttura di molte delle sostanze di cui sopra ricorda quella del designer steroid Methyldrostanolone (commercializzato per la prima volta nel 2005 con il nome di Superdrol). Ma a differenza del 2-α-methyl-Nandrolone e derivati, Il Methyldrostanolone, la cui formula strutturale si può vedere di seguito, è un AAS con due metilazioni: una in C-2 (come i sopra citati analoghi) e una in C-17. Tale caratteristica lo rende un AAS epatotossico che, se abusato, può causare danni al fegato oltre che, potenzialmente, ai reni. Poi, ovviamente, il Methyldrostanolone, non è un derivato del Nandrolone, ma del DHT.
Nonostante questa significativa differenza, la epatotossicità degli AAS riportati nell’elenco sopra sia di grado lieve/moderato ma comunque presente. Sulla base di ciò che sappiamo sui derivati del Nandrolone metilati in C-17, questi potrebbero essere anche più epatotossici del Methyldrostanolone. Ma, lo ripeto, questo non è potenzialmente correlabile all’effetto a livello epatico del 5827 o 2-α-methyl-Nandrolone. Questo AAS probabilmente non è solo lieve sul fegato, ma può anche avere effetti collaterali androgeni più moderati rispetto al Nandrolone.
2-α-methyl-Nandrolone
Altri effetti collaterali? I ricercatori hanno anche determinato l’effetto estrogenico e progestinico dei loro AAS. Non era rilevante. Ciò è conforme al contenuto del brevetto della Upjohn.
Ma è disponibile sul mercato “nero” o “grigio”? A quanto ne so no, e anche se lo fosse non è un AAS dal grande potenziale capace di essere concorrenziale con altre molecole con una miotroficità molto più elevata e già presenti sul mercato da decenni.
“Per la prima volta, le persone possono ottenere attraverso i farmaci ciò che era possibile solo attraverso un intervento chirurgico per dimagrire “, è l’affermazione sensazionalistica estratta da un comunicato stampa della endocrinologa e professoressa britannica Rachel Batterham.[1] Il farmaco di cui parla la Batterham è il Semaglutide. In uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine, è stato riportato che i soggetti obesi hanno perso in media 15 libbre (circa 6,80Kg) quando trattati con Semaglutide.[2]
Semaglutide? Una spiegazione d’obbligo…
Semaglutide
Il Semaglutide, venduto con i marchi Ozempic e Rybelsus, è un farmaco antidiabetico utilizzato nello specifico per il trattamento del diabete di tipo 2. [3][4]
Il Semaglutide agisce come il peptide Glucagone simile-1 umano (GLP-1) in modo che aumenti la secrezione di Insulina, migliorando di conseguenza il metabolismo glucidico cellulare. È distribuito sotto forma di soluzione iniettabile da praticarsi sottocute all’interno di una penna predosata. Uno dei suoi vantaggi rispetto ad altri farmaci antidiabetici è che ha una lunga durata d’azione, quindi è sufficiente solo un’iniezione una volta alla settimana. [5]
Una versione iniettabile (Ozempic) è stata approvata per uso medico negli Stati Uniti nel dicembre 2017,[6] e nell’Unione Europea,[7] Canada,[8] e Giappone nel 2018. Una versione che viene assunta oralmente (Rybelsus) è stata approvata per uso medico negli Stati Uniti nel settembre 2019,[9] e nell’Unione Europea nell’aprile 2020. [10] E’ il primo trattamento a base di una proteina con affinità per il recettore del peptide glucagone simile 1 approvato per l’uso negli Stati Uniti che non ha bisogno di essere iniettato, ed è stato prodotto dalla Novo Nordisk.
Il Semaglutide è chimicamente simile al GLP-1 umano, con una somiglianza del 94%. Le uniche differenze sono due sostituzioni di amminoacidi nelle posizioni 8 e 34, dove l’Alanina e la Lisina sono sostituiti rispettivamente dall’acido 2-amminoisobutirrico e dall’Arginina. [11] La sostituzione degli amminoacidi nella posizione 8 previene la rottura chimica da parte di un enzima dipeptidile peptidasi-4. Inoltre, la Lisina in posizione 26 è nella sua forma derivata (acilata con diacid stearico). L’acilazione con un distanziale e una catena di diacidi grassi C-18 aumenta il legame del farmaco con la proteina del sangue albumina, il che consente una vita attiva più lunga della molecola. La sua emivita è di circa 7 giorni (165-184 ore), quindi è sufficiente un’iniezione una volta alla settimana. [5][12]
Come precedentemente accennato, il Semaglutide è un agonista del recettore del peptide Glucagone simile-1. Aumenta la sintesi di Insulina, che ovviamente abbassa il livello della glicemia ematica. [13] Sembra anche aumentare la crescita delle cellule β nel pancreas, che sono i siti di sintesi del Insulina. [12] Dall’altra parte inibisce il Glucagone, ormone con effetto iperglicemizzante. Inoltre riduce l’assunzione di cibo abbassando l’appetito e rallentando la digestione gastrica. [14] In questo modo può agire come agente per la riduzione del grasso corporeo. [15]
In sintesi, nel corpo, il GLP-1 viene rilasciato quando il cibo raggiunge la fine dell’intestino tenue e i livelli di glucosio aumentano. Nel cervello il GLP-1 inibisce l’appetito, e nel pancreas stimola il rilascio di Insulina. Il GLP-1 somministrato per via esogena viene rapidamente eliminato dal corpo, ma il Semaglutide presentando le prima citate modifiche strutturali, rimane in circolo per un periodo di tempo prolungato. Gli enzimi che scompongono il GLP-1 in singoli amminoacidi hanno difficoltà nella lisi del Semaglutide.
Studio:
Tornando a parlare nello specifico dello studio citato al principio di questo articolo, la Batterham ei suoi colleghi hanno reclutato 1.961 persone di età superiore ai 18 anni con un BMI ≥30 sottoponendole al loro studio per 68 settimane. Una parte dei soggetti è stata trattata con un placebo, mentre un’altra parte di essi ha ricevuto una iniezione settimanale di Semaglutide.
La dose iniziale per iniezione era di 0,25mg di Semaglutide, ma la dose è aumentata gradualmente fino a 2,4mg nelle prime 16 settimane dello studio. Alcuni soggetti non sono stati in grado di tollerare questa dose di 2,4mg e hanno continuato a usarne una quantità inferiore.
I ricercatori hanno utilizzato un prodotto Novo-Nordisk. Come sappiamo ormai, la Novo-Nordisk produce Semaglutide sia in forma orale che iniettabile. Diabetologi ed endocrinologi somministrano la molecola in questione a una dose inferiore alle persone con diabete di tipo 2.
Nota: lo studio potrebbe godere di credibilità limitata visto che è statpo sponsorizzato dalla Novo-Nordisk.
Risultati dello studio:
Il soggetto medio del gruppo sperimentale ha perso poco più di 15 libbre (circa 6.80Kg). Ciò è principalmente dovuto al fatto che il Semiglutide riduce l’appetito.
La somministrazione di Semaglutide ha anche comportato una certa perdita di massa corporea magra (questa legata alla mancanza di una adeguata routine allenante contro-resistenza). Tuttavia, poiché i soggetti hanno perso significativamente più massa grassa rispetto alla massa corporea magra, il Semaglutide ha migliorato la composizione corporea anche grazie al miglioramento della ripartizione calorica (vedi anche miglioramento del insulino-sensibilità che ne è alla base). I soggetti nel gruppo sperimentale hanno sperimentato una significativa riduzione del girovita. Inoltre, il loro equilibrio del colesterolo è ovviamente migliorato. Infine, i soggetti hanno anche segnalato un aumento della loro qualità di vita.
Effetti collaterali riscontrati con il Semaglutide:
Una piccola percentuale dei soggetti nel gruppo sperimentale si è ritirata a causa di effetti collaterali come nausea, costipazione, diarrea e vomito. Questo non è sorprendente, perché gli analoghi del GLP-1 rallentano la funzione intestinale. Secondo lo studio del NEJM, il Semaglutide è relativamente sicuro.
Bisognerebbe anche tenere presente che il Semaglutide è un nuovo farmaco, i cui effetti collaterali non sono stati ancora del tutto identificati. Sappiamo di altri agonisti del GLP-1 più vecchi, che potrebbero avere effetti collaterali che gli utilizzatori dovrebbero prendere seriamente in considerazione. Ci sono alcune indicazioni che i vecchi analoghi del GLP-1 possono danneggiare i reni in alcuni soggetti. [16] Inoltre, la FDA statunitense è a conoscenza di alcuni casi in cui gli utilizzatori di analoghi del GLP-1 hanno sviluppato un’infiammazione del pancreas. Alcuni di questi casi sono stati fatali.[17]
Breve conclusione sul Semaglutide nel BodyBuilding:
Molti di voi si staranno chiedendo come questo farmaco possa (e in quale circostanza) essere utilizzato per migliorare la composizione corporea. A riguardo, tenendo in considerazione quanto pocanzi esposto, si può essere spinti a pensare che tale peptide possa trovare uso funzionale in fasi ipercaloriche permettendo il mantenimento di un miglior partizionamento calorico anche se, a dire il vero, la soppressione dell’appetito e il rallentamento dello svuotamento gastrico non sono le migliori condizioni da avere in un momento come il “Bulk”. Potrebbe quindi essere funzionale in una leggera ipocalorica o isocalorica seguente una fase “Bulk” con finalità di miglioramento marcato della sensibilità insulinica, della ripartizione calorica ed un effetto sulla soppressione dell’appetito che può tornare utile in tali contesti.
In conclusione? Lasciatelo (almeno per il momento) ai diabetici e obesi…
In rete sono consultabili articoli a tema DNP, scritti da improvvisati biochimici o da qualche “guru” del settore Fitness e BodyBuilding, nei quali si espongono “consigli” sulla riduzione degli effetti collaterali legati all’uso di questo disaccoppiante della fosforilazione ossidativa. Alcuni di questi sono incentrati sulla caratteristica del DNP di aumentare massivamente i radicali liberi. Per ovviare a ciò, si riportano mix integrativi caratterizzati da antiossidanti come la Vitamina C, il NAC o direttamente il Glutatione. Ma tale pratica svolge un reale effetto riduttivo sui potenziali danni di una concentrazione elevata di radicali liberi DNP dipendente? Se si legge lo studio svolto su animali che i biologi finlandesi hanno pubblicato su “Comparative Biochemistry and Physiology Part C”, la risposta a questa specifica domanda potrebbe essere negativa o, comunque, l’effetto potrebbe essere poco rilevante nel contesto del tentativo di ridurre gli effetti collaterali del nitrocomposto in questione.[1] Lo so, stiamo parlando di uno studio su animali, ma ci offre comunque una visione d’insieme abbastanza concreta per porre ipotesi sull’efficacia di questa supplementazione sull’impatto negativo correlato all’uso di DNP.
2,4-dinitrofenolo
Dettagli dello studio:
Antoine Stier dell’Università di Turku in Finlandia ha svolto il suo esperimento utilizzando i fringuelli zebra. Gli animali sono stati divisi in due gruppi: al primo era stata somministrata acqua potabile per 4 anni mentre all’altro gruppo ha ricevuto acqua potabile contenente DNP. Ai fringuelli sono stati somministrati 4mg di DNP per chilo di peso corporeo al giorno. Se il dosaggio usato nei fringuelli fosse stato trasposto agli esseri umani, essi avrebbero ricevuto solo una frazione di quella dose. Il metabolismo dei fringuelli zebra è molto più elevato di quello dell’uomo.
Fringuelli zebra
Risultati dello studio:
I fringuelli trattati con il DNP, ovviamente, risposero alla somministrazione con un calo del peso e della massa grassa. Allo stesso tempo, i fringuelli del gruppo DNP vivevano il 21% in meno rispetto ai fringuelli del gruppo di controllo [solo acqua potabile].
Di per sé, la durata della vita più breve dei fringuelli zebra trattati con DNP non sorprende. Il DNP è un dissipatore di ATP sotto forma di calore, il che causa una produzione massiva di radicali liberi nei mitocondri. Da qui il consiglio di assumere quantità significative di antiossidanti con il DNP . Ma, stranamente, la concentrazione del perossido di idrogeno (uno dei due radicali liberi più conosciuti a contenuto d’ossigeno [ROS da Reacting Oxygen Species]) non è aumentata nei fringuelli zebra del gruppo DNP.
Conclusione:
Lo studio evidenzia che, anche a una dose moderata […], un trattamento cronico con DNP può abbreviare la durata della vita. Il DNP promuove il flusso di protoni non solo attraverso la membrana mitocondriale, ma anche attraverso la membrana plasmatica. Questo potrebbe essere un elemento chiave che spiega l’impatto negativo del DNP sulla durata della vita, ma potrebbe essere potenzialmente risolto utilizzando disaccoppiatori di prossima generazione (ad esempio BAM15) specifici per la membrana mitocondriale. Ulteriori studi che indagano i percorsi molecolari e fisiologici attraverso i quali il DNP riduce la durata della vita nei fringuelli zebra sarebbero utili per consentire indagini mirate di effetti deleteri subletali in altri modelli animali e potenzialmente nell’uomo. Il presente studio dovrebbe essere un potenziale segnale di avvertimento per gli attuali utilizzatori di DNP e sollevare domande per gli scienziati che indagano sull’uso del DNP come medicinale.
Quindi è inutile una supplementazione a base di antiossidanti per attenuare gli effetti collaterali cellulari legati alla somministrazione di DNP? Beh, dai risultati sembrerebbe che la questione radicali liberi sia addirittura molto secondaria nella lista degli effetti collaterali DNP-dipendenti ma, ed è da tenere in considerazione, parliamo di uno studio effettuato utilizzando una specie con caratteristiche nettamente differenti da quella umana e, oltretutto, lo studio è stato svolto con dosaggi di DNP somministrati in cronico (4 anni). Ovviamente, gli utilizzatori di DNP usano tale composto solo per brevi periodi di tempo; parliamo di una media di 2 settimane consecutive. Detto ciò, l’assunzione di antiossidanti non è da considerarsi (al momento) del tutto inutile visto il tasso di stressor aggiuntivi ai quali il soggetto in trattamento con DNP viene sottoposto.
Nota:l’effetto collaterale predominante e incisivo (non che letale) del DNP rimane lo shock termico da dose letale la quale è molto vicina alla dose comunemente utilizzata a scopi termogenici.
In questo articolo ho intenzione di trattare due “designer-steroid”(DS), il Methylepitiostanolo e Cyanostano. Per la pima molecola (Methylepitiostanolo) mi soffermerò sull’aspetto dei potenziali effetti collaterali ad essa legati e manifestatisi in numerosi casi [1] mentre, nel secondo caso (Cyanostano) sottolineerò la scarsità di letteratura di riferimento e quanto la mancanza di essa possa essere fonte di problemi per l’utilizzatore. [2]
Methylepitiostanolo e i potenziali effetti del suo abuso:
Come già riportato in un mio vecchio articolo dedicato a questa molecola, il Methylepitiostanolo (commercialmente noto con i nomi di Epistane, Hemapolin, Havoc, Epi Plex, ecc…), è anche conosciuto come 17α-Methylepitiostanolo o 2α, 3α-epithio-17α-metil-5α-androstan-17β-olo, è uno steroide steroide androgeno-anabolizzante sintetico (AAS) derivato 17α-metilato del Epitiostanolo, un AAS con azione antiestrogenica utilizzato nel trattamento del cancro al seno in Giappone; e in modo simile al Mepitiostano (estere Epitiostanolo 17-methyloxycyclopentyl), è una versione attiva per via orale del Epitiostanolo. Il Methylepitiostanolo è una forma modificata del Diidrotestosterone (DHT), differendo dalla molecola di partenza per l’aggiunta di un gruppo metilico in posizione C-17, che contribuisce alla protezione dell’AAS durante somministrazione orale e successivo transito epatico e ne aumenta la refrattarietà di legame con le SHBG, e la sostituzione del 3-cheto gruppo rende la molecola maggiormente potente nel legame recettoriale aumentando di conseguenza il suo potenziale Anabolizzante e Androgeno nel tessuto muscolo-scheletrico.
Nota: la Androgeno:Anabolico ratio del Methylepitiostanolo è pari a 91:1100 (riferimento al Methyltestosterone orale 94-130:115-150)
Methylepitiostanolo
Il Methylepitiostanolo è stato descritto per la prima volta nel 1966, durante una serie di ricerche sulla modifica dell’anello-A dei derivati del Androstane. Nello stesso anno è stata analizzata la sua potenza androgena e anabolizzante attraverso studi su ratti normali, dimostrando spiccate proprietà anabolizzanti con un potere androgeno tutto sommato contenuto. I risultati del test sono stati probabilmente più simili a quelli del Desoxymethyltestosterone (Madol), anche se il Methylepitiostanolo mostra la metà del valore androgenico. Sebbene i risultati dei test sugli animali erano molto favorevoli, questo composto non arrivò fino al punto di essere testato su soggetti umani. Come successo per molti altri AAS, il Methylepitiostanolo è stato esaminato ma non è stato mai immesso sul mercato dei farmaci da prescrizione. Per quarant’anni, del composto se ne persero quasi totalmente le tracce, resistendo solo come elemento di interesse per la ricerca.
Il Methylepitiostanolo riemerse dall’oscurità della ricerca alla fine del 2006, quando una nuova società denominata Recomp Performance Nutrition lo introdusse sul mercato statunitense dei prodotti OTC con il nome commerciale di Havoc. Viene venduto come prodotto OTC a causa del fatto che i brevetti del mercato degli integratori alimentari non sono strettamente regolamentati, e il composto in questione non è mai stato classificato (in particolare secondo la legge), come uno steroide anabolizzante. Mentre i regolamenti che impedirebbero la vendita di un nuovo farmaco non approvato come integratore alimentare esistono, non hanno lo stesso peso come le leggi sul controllo degli steroidi anabolizzanti, e sono da sempre non applicate in modo aggressivo.
Nel 2015, i ricercatori dell’Università di Malaga hanno pubblicato 25 casi studio i quali riportavano i danni epatici osservati negli utilizzatori di AAS spagnoli e ispanoamericani.[3] I casi risalgono al periodo 2001-2013.
Nello studio, l’AAS che ha mostrato di causare più frequentemente danni al fegato è stato lo Stanozololo. Non sorprende, dal momento che lo Stanozololo è uno degli AAS più abusati in ambiente sportivo. Più sorprendente (per posizione) è stato il numero 2 nella Top 5 degli AAS tossici per il fegato compilata dai ricercatori. Si trattava, appunto, del Methylepitiostanolo, uno DS che sappiamo benissimo essere ancora presente nel mercato.
Nel 2020, altri ricercatori affiliati all’Instituto de Investigacion Sanitaria La Fe hanno pubblicato altri quattro casi di danno epatico da Methylepitiostanolo.[4]
Generalmente, quando gli AAS orali causano danni epatici, essi coinvolgono la colestasi. Ciò significa che il fegato non può più trasportare correttamente la bile nell’intestino perché i dotti biliari sono bloccati. Il corpo produce la bile dal colesterolo e il corpo si sbarazza del colesterolo attraverso la bile. Se l’espulsione della bile è compromessa, si deteriora anche l’equilibrio del colesterolo.
Allo stesso tempo, anche lo smaltimento della bilirubina è compromessa. La bilirubina viene rilasciata durante la degradazione dei globuli rossi. La bilirubina viene espulsa dal corpo attraverso la bile. Nello studio del 2020, la quantità totale di acidi biliari nel corpo degli utilizzatori di Methylepitiostanolo è aumentata di un fattore da 14 a 61. La figura seguente mostra che la concentrazione di bilirubina in tre degli utilizzatori ha superato i 20mg per decilitro.
A quella concentrazione, la bilirubina può danneggiare i reni. Questo è accaduto ad un altro bodybuilder di 40 anni che utilizzava il Methylepitiostanolo, sul cui caso la nefrologa Monica Milla Castellanos ha pubblicato un caso di studio nel 2018.[5]
L’uomo presentava i classici sintomi da danno epatico, come ittero e prurito. La concentrazione di bilirubina nel sangue era alta. Inizialmente, la sua concentrazione di creatinina era normale. Un livello normale di creatinina oscilla tra 0,84 e 1,21. Dopo pochi giorni, tuttavia, il livello di creatinina era salito a livelli preoccupanti. La ricercatrice ha rilevato la bilirubina nelle urine dell’uomo.
Apparentemente l’alta concentrazione di bilirubina ha danneggiato i reni dell’uomo, quindi i medici hanno deciso di trattare il paziente con farmaci come i corticosteroidi e, quando ciò si è rivelato non essere di sufficiente impatto terapeutico, il trattamento è passato alla terapia dialitica [MARS, CVVHD].
I danni ai reni causati dall’abuso di AAS non sono rari. Nello studio dell’Università di Malaga sopra menzionato, il 31% degli utilizzatori di AAS con danni al fegato ha sviluppato anche danni ai reni.
Adesso passiamo al Cyanostano…
Cyanostano caratteristiche e “zone d’ombra”:
Il Cyanostano è strutturalmente simile al Methyldrostanolone (Superdrol), differendo da esso per la presenza di una sostituzione del legame 2α-metilico con un legame cianidrico (caratteristica per l’appunto mancante nel Methyldrostanolone e che lo rende stabile nel 3-Chetogruppo e, di conseguenza, più anabolizzante).
Cyanostano
Le aziende che vendono il Cyanostano affermano che la molecola sia uno steroide anabolizzante molto efficace. L’affermazione principale è che la Androgeno:Anabolico ratio del Cyanostano sia sorprendentemente alto. Alcuni speculatori, senza citare nemmeno le fonti, hanno riportato una A:A ratio pari a 45:800.
Chiunque voglia scoprire su quale ricerca scientifica si basano queste affermazioni rimarrà sorpreso. Se si cercano informazioni sul Cyanostano nel lavoro di Julius Vida “Androgens and Anabolic Agents”, ci si imbatte in uno steroide anabolizzante che assomiglia al Cyanostano e ha le proprietà che l’industria degli integratori attribuisce allo stesso.
Tuttavia, questo promettente AAS non è il Cyanostano. Il Cyanostano può essere descritto come 2-ciano-metil-DHT, mentre l’agente anabolizzante descritto da Vida è il 2-ciano-madolo. Vida trovò le informazioni riportate in un articolo che i ricercatori della società farmaceutica americana Syntex avevano pubblicato sul Journal of Organic Chemistry nel 1964.[6]
E in quell’articolo ci si imbatte nel Cyanostano. Già nella prima pagina. È lo steroide 1a. Modificando questo steroide, precedentemente descritto in un articolo del 1960 su “Chemistry & Industry” (di cui non sono riuscito a procurarmi una copia), il dipartimento di ricerca della Syntex aveva realizzato una serie di analoghi delta-2 che erano piuttosto attivi. Almeno secondo i loro studi sugli animali.
I nuovi analoghi delta-2 sono “un po ‘più androgeni” del Testosterone e del Methyltestosterone e “hanno un’attività miotrofica che è molte volte quella degli standard di riferimento”. Questi standard di riferimento sono ovviamente il Testosterone e il Methyltestosterone. Il Cyanostano in sé non è molto promettente, e lo si può capire leggendo le prime righe dell’articolo.
Eh no, non penso che i ricercatori si siano sbagliati confondendo le molecole tra loro…
Conclusioni
Qualcuno si domanda ancora perchè la liberalizzazione dei farmaci per il miglioramento delle prestazioni sia una cattiva idea quanto si è dimostrata esserlo quella di vietarli e dare spazio alla criminalità organizzata di lucrare sul loro mercato nero. Si tratta di molecole aventi impatto marcato e differenziato sull’intero organismo, non si tratta di prodigiosi elisir che trasformano roiti umani in atleti dall’estetica sopra la media, e certamente non lo fanno in condizioni di forte abuso. In conclusione, abbandonate la filosofia del “il fine giustifica i mezzi” e, piuttosto, abbracciate quella “di necessità virtù”… chi vuole capire capisca …
Sfogliando superficialmente la letteratura medica si può giungere all’erronea conclusione secondo cui gli effetti collaterali consequenziali all’uso/abuso di AAS si limitino principalmente alla sfera fisica e, quindi, organica e sistemica. Ma andando ad approfondire la ricerca in merito ci si imbatte in non pochi casi studio i quali non riportano solamente i classici effetti collaterali correlati agli AAS: aumentato rischio di malattie cardiovascolari, disturbi endocrinologici e, se si parla soprattutto di AAS orali metilati in C-17, anomalie epatiche. Un altro effetto collaterale dovrebbe essere preso in considerazione, anche perchè potrebbe peggiorare, e non di poco, la qualità della vita dell’utilizzatore; sto parlando degli effetti collaterali di natura psicologica. Nel 2019, i ricercatori dell’Università di Oslo hanno pubblicato i risultati di una loro ricerca nella quale si evidenziava che gli effetti collaterali più comuni degli AAS non sono fisici, ma di natura psicologica.[1]
Prima di trattare lo studio, però, è necessario comprendere la correlazione tra cervello e attività steroidea.
I Neurosteroidi
I neurosteroidi, noti anche come steroidi neuroattivi, sono steroidi endogeni o esogeni che alterano rapidamente l’eccitabilità neuronale attraverso l’interazione con canali ionici ligando-dipendenti e altri recettori della superficie cellulare. [2] [3] Il termine neurosteroide è stato coniato dal fisiologo francese Étienne-Émile Baulieu e si riferisce agli steroidi sintetizzati nel cervello. [4] [5] Per essere più precisi, il termine steroide neuroattivo si riferisce agli steroidi che possono essere sintetizzati nel cervello, o sono sintetizzati da una ghiandola endocrina, partendo dalla quale raggiungono il cervello attraverso il flusso sanguigno e hanno effetti sulla funzione cerebrale. [6] Il termine steroidi neuroattivi è stato coniato per la prima volta nel 1992 da Steven Paul e Robert Purdy. Oltre alle loro azioni sui recettori della membrana neuronale, alcuni di questi steroidi possono anche esercitare effetti sull’espressione genica attraverso i recettori degli ormoni steroidei nucleari. I neurosteroidi hanno una vasta gamma di potenziali applicazioni cliniche dalla sedazione al trattamento dell’epilessia [7] e delle lesioni cerebrali traumatiche. [8] [9] Il Ganaxolone, un analogo sintetico del neurosteroide endogeno Allopregnanolone, è in fase di studio per il trattamento dell’epilessia. [10]
Dr. Étienne-Émile Baulieu
I neurosteroidi sono sintetizzati ovviamente dal colesterolo, che viene convertito in Pregnenolone e poi in tutti gli altri steroidi endogeni. I neurosteroidi sono prodotti nel cervello dopo la sintesi locale o per conversione di steroidi surrenali di derivazione periferica o steroidi gonadici. Si accumulano soprattutto nelle cellule gliali mieliniche, dal colesterolo o dai precursori steroidei importati da fonti periferiche. [11] [12] La 5α-reduttasi di tipo I e la 3α-idrossisteroide deidrogenasi sono coinvolte nella biosintesi dei neurosteroidi inibitori, mentre la 3β-idrossisteroide deidrogenasi e l’idrossisteroide sulfotransferasi sono coinvolte nella produzione di neurosteroidi eccitatori. [4]
3α-Idrossisteroide deidrogenasi (3α-HSDoaldo-keto reductasi family 1 member C4)
Sulla base delle differenze di attività e struttura, i neurosteroidi possono essere ampiamente classificati in diversi gruppi principali. [4]
Neurosteroidi inibitori
Questi neurosteroidi esercitano azioni inibitorie sulla neurotrasmissione. Agiscono come modulatori allosterici positivi del recettore GABAA (in particolare isoforme contenenti subunità δ) e possiedono, in nessun ordine particolare, attività antidepressiva, ansiolitica, riducente lo stress, gratificante, [13] prosociale, [14] antiaggressiva, [15] prosessuale, [13] sedativa, pro-sonno, [16] cognitiva e con disturbi della memoria, analgesica, [17] effetti anestetici, anticonvulsivanti, neuroprotettivi e neurogeni. [4] I principali esempi includono il Tetraidrodeossicorticosterone (THDOC), l’Androstano 3α-androstandiolo, il Colestano colesterolo e il Pregnanolone (Eltanolone), Allopregnanolone (3α, 5α-THP). [18] [19]
Tetrahydrodeoxycorticosterone
Neurosteroidi eccitatori
Questi neurosteroidi hanno effetti eccitatori sulla neurotrasmissione. Agiscono come potenti modulatori allosterici negativi del recettore GABAA, modulatori allosterici deboli positivi del recettore NMDA e / o agonisti del recettore σ1 e per lo più hanno effetti antidepressivi, ansiogeni, cognitivi e di potenziamento della memoria, convulsivi, neuroprotettivi e neurogenici . [4] I principali esempi includono il Pregnenolon Solfato (PS), l’Epipregnanolone e l’Isopregnanolone (Sepranolone), gli androstani Deidroepiandrosterone (DHEA; Prasterone) e il Deidroepiandrosterone Solfato (DHEA-S; Prasterone Solfato) e il Colestano 24S-Hydroxycholesterol (Sidrossicol) (Selettivo per il recettore NMDA; molto potente). [20]
Sintesi del 24S-hydroxycholesterol dal colesterolo, catalizzato dall’enzima CYP46A1.
Feromoni
I feromoni sono neurosteroidi che influenzano l’attività cerebrale, in particolare la funzione ipotalamica, tramite l’attivazione delle cellule del recettore vomeronasale. [21] [22] [23] Includono androstani Androstadienol, Androstadienone, Androstenol e Androstenone e Estrane Estratetraenolo.
Androstenone (5α-androst-16-en-3-one)
Altri neurosteroidi
Alcuni altri steroidi endogeni, come il Pregnenolone, [24] Progesterone, [25] [26] Estradiolo, [6] e il Corticosterone sono anch’essi neurosteroidi. Tuttavia, a differenza di quelli sopra elencati, questi neurosteroidi non modulano i recettori GABAA o NMDA e invece influenzano vari altri recettori della superficie cellulare e bersagli non genomici. Inoltre, molti steroidi endogeni, tra cui Pregnenolone, Progesterone, Corticosterone, Desossicorticosterone, DHEA e Testosterone, vengono metabolizzati in (altri) neurosteroidi, funzionando efficacemente come cosiddetti proneurosteroidi.
Progesterone
AAS derivati dal 19-nortestosterone/progestinici
In questa categoria vengono inseriti tutti gli AAS con struttura simile al Progesterone e che interagiscono a diverso grado con i recettori dello stesso, anche a livello neuronale. Non solo il Nandrolone è stato osservato avere effetti significativi a livello cerebrale e sul SNC ma anche altri composti della stessa famiglia (derivati del 19-nortestosterone), come il Trenbolone, hanno mostrato effetti di tipo misto eccitatorio-depressivo. Tali effetti, che si manifestano con maggior enfasi se la molecola in questione va a creare uno squilibrio endocrino maggiormente in contrapposizione con quello mediamente mantenuto in fisiologia (vedi anche rapporto Testosterone:Progestinici), possono essere i seguenti [27]:
1- Aggressività 2- Ansia, paura e stress 3- Ricompensa e dipendenza 4- Alterazione dell’apprendimento, memoria e capacità di lavoro 5- Alterazione della locomozione e attività fisica 6- Effetti sulla HPAA (Asse Ipotalamo-Pituitaria-Surrene) 7- Effetto sui neurotrasmettitori: Recettore Acido γ-Aminobutirrico Tipo A (GABAA); Recettori 5-idrossitriptamina (5-HT) e 5-HT; Recettori della Dopamina e Recettori Oppioidi.
Trenbolone
Alcune delle principali funzioni biologiche note dei neurosteroidi includono la modulazione della plasticità neurale, [28] processi di apprendimento e memoria, [29] comportamento, [30] [31] e suscettibilità alle crisi [32], nonché risposte a stress, ansia e depressione . [33] I neurosteroidi sembrano anche svolgere un ruolo importante in vari comportamenti sessualmente dimorfici e risposte emotive. [34]
Lo stress acuto aumenta i livelli di neurosteroidi inibitori come l’Allopregnanolone e questi neurosteroidi sono noti per contrastare molti degli effetti dello stress. [35] Questo è simile al caso delle endorfine, che vengono rilasciate in risposta allo stress e al dolore fisico e contrastano gli effetti soggettivi negativi di tali stati. Pertanto, è stato suggerito che una delle funzioni biologiche di questi neuromodulatori potrebbe essere quella di aiutare a mantenere l’omeostasi emotiva. [30] [36] Lo stress cronico è stato associato a livelli ridotti di Allopregnanolone e reattività allo stress di Allopregnanolone alterata, disturbi psichiatrici e disregolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. [33] [35]
Si ritiene che le fluttuazioni dei livelli di neurosteroidi inibitori durante il ciclo mestruale e la gravidanza svolgano un ruolo importante in una varietà di condizioni femminili, tra cui sindrome premestruale (PMS), disturbo disforico premestruale (PMDD), depressione postpartum (PPD), psicosi postpartum e l’epilessia catameniale. [37] [38] [39] Inoltre, si pensa che i cambiamenti nei livelli di neurosteroidi possano essere coinvolti nei cambiamenti di umore, ansia e desiderio sessuale che si verificano durante la pubertà in entrambi i sessi e durante la menopausa nelle donne. [4] [40] [41]
Livelli elevati di neurosteroidi inibitori, vale a dire Allopregnanolone, possono produrre effetti paradossali, come umore negativo, ansia, irritabilità e aggressività. [42] [43] [44] [45] Ciò sembra essere dovuto al fatto che questi neurosteroidi, come altri modulatori allosterici positivi del recettore GABAA come le benzodiazepine, i barbiturici e l’etanolo, [36] [44] possiedono azioni bifasiche a forma di U – livelli moderati (nell’intervallo di 1,5– Alloprogesterone totale 2 nM / L, che sono approssimativamente equivalenti ai livelli della fase luteale) inibiscono l’attività del recettore GABAA, mentre concentrazioni più basse e più alte facilitano l’attività del recettore. [42] [43]
E’ interessante notare come alcuni farmaci antidepressivi come la Fluoxetina e la Fluvoxamina, che si ritiene generalmente influenzino la depressione agendo come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), sono stati osservati agire come normalizzatori dei livelli di alcuni neurosteroidi (che sono frequentemente carenti nei pazienti depressi) a dosi nelle quali non presentano attività nell’influenzare la ricaptazione della Serotonina. Ciò suggerisce che anche altre azioni che coinvolgono i neurosteroidi possono essere in gioco nell’efficacia di questi farmaci contro la depressione. [45] [46]
Fluoxetina
Inoltre, le benzodiazepine possono influenzare il metabolismo dei neurosteroidi in virtù della loro azione sulla proteina traslocatrice (TSPO; “recettore periferico delle benzodiazepine”). [47] Le azioni farmacologiche delle benzodiazepine a livello del recettore GABAA sono simili a quelle dei neurosteroidi. I fattori che influenzano la capacità delle singole benzodiazepine di alterare i livelli di neurosteroidi possono dipendere dal fatto che il singolo farmaco benzodiazepinico interagisca con TSPO. Alcune benzodiazepine possono anche inibire gli enzimi neurosteroidogenici riducendo la sintesi dei neurosteroidi. [48]
Adesso che avete una panoramica di cosa sia un Neurosteroide e come esso possa agire in base al tipo di molecola, passiamo allo studio prima citato…
Dettagli dello studio
I ricercatori hanno utilizzato i dati di 232 utilizzatori di AAS e 60 loro amici e familiari. Queste persone, hanno contattato il progetto Steroid del governo norvegese nel 2015-2019. Il progetto Steroid mira a indirizzare gli utilizzatore di AAS con problemi medici verso specialisti al fine di cercare di consentire loro di cessarne l’uso.
In questo studio, apparso su Substance Abuse Treatment, Prevention, and Policy nel 2019, i ricercatori hanno fatto il punto della situazione sui problemi degli utilizzatori che li hanno contattati.
Risultati dello studio
Il 77,2% degli utilizzatori ha contattato lo Steroid Project e ha deciso di smettere di usarli. Quando i ricercatori hanno confrontato i soggetti che avevano cessato l’utilizzo con gli utilizzatori che volevano continuare a percorrere la strada della supplementazione farmacologica, hanno scoperto che i primi erano più grandi, avevano maggiori probabilità di avere figli e hanno anche segnalato problemi medici più spesso. Bene, questo ha senso.
La figura seguente mostra i problemi segnalati più frequentemente dagli utilizzatori. Erano di natura psicologica piuttosto che fisica. Depressione, cambiamento di comportamento e ansia sono stati i tre effetti collaterali più frequentemente riportati.
Gli amici e i familiari hanno visto principalmente effetti collaterali come cambiamento comportamentale, aggressività e depressione tra gli utenti.
Conclusioni
I ricercatori concludono scrivendo che i problemi contro cui gli utilizzatori di AAS stanno lottando sono piuttosto complessi. I programmi di riduzione del danno, o programmi che vogliono incoraggiare gli utilizzatori a smettere, devono tenerne conto.
I problemi della sfera psicologica si possono presentare sia durante il ciclo (a diverso grado) che nel post ciclo, sebbene una corretta PCT possa smorzarne il grado almeno fin tano che essa persiste (il vero recupero avviene nei mesi successivi alla PCT, ed è qui che gli effetti di una omeostasi ancora alterata si fanno percepire; vedi fase OCT).
Quindi, anche voi lettori, che siate utilizzatori o intenzionati a farlo, dovreste mettere sul piatto della bilancia anche l’impatto psicologico AAS-dipendente/AAS-correlato…
Nota: anche l’uso di SARM, attraverso il feedback negativo AR-dipendente a livello ipotalamico, possono causare i medesimi squilibri nella sintesi ed attività dei neurosteroidi.
12-^ Mellon SH, Griffin LD (2002). “Neurosteroids: biochemistry and clinical significance”. Trends in Endocrinology and Metabolism. 13(1): 35–43.
13- Rougé-Pont F, Mayo W, Marinelli M, Gingras M, Le Moal M, Piazza PV (July 2002). “The neurosteroid allopregnanolone increases dopamine release and dopaminergic response to morphine in the rat nucleus accumbens”. The European Journal of Neuroscience. 16 (1): 169–73. doi:10.1046/j.1460-9568.2002.02084.x. PMID12153544. S2CID9953445.
16- ^ Terán-Pérez G, Arana-Lechuga Y, Esqueda-León E, Santana-Miranda R, Rojas-Zamorano JÁ, Velázquez Moctezuma J (October 2012). “Steroid hormones and sleep regulation”. Mini Reviews in Medicinal Chemistry. 12 (11): 1040–8. doi:10.2174/138955712802762167. PMID23092405.
17- ^ Patte-Mensah C, Meyer L, Taleb O, Mensah-Nyagan AG (February 2014). “Potential role of allopregnanolone for a safe and effective therapy of neuropathic pain”. Progress in Neurobiology. 113: 70–8. doi:10.1016/j.pneurobio.2013.07.004. PMID23948490. S2CID207407077.
23- ^ Baulieu E, Schumacher M (2000). “Progesterone as a neuroactive neurosteroid, with special reference to the effect of progesterone on myelination”. Steroids. 65 (10–11): 605–12. doi:10.1016/s0039-128x(00)00173-2. PMID11108866. S2CID14952168.
33- ^ Jump up to:ab Bäckström T, Andersson A, Andreé L, Birzniece V, Bixo M, Björn I, Haage D, Isaksson M, Johansson IM, Lindblad C, Lundgren P, Nyberg S, Odmark IS, Strömberg J, Sundström-Poromaa I, Turkmen S, Wahlström G, Wang M, Wihlbäck AC, Zhu D, Zingmark E (December 2003). “Pathogenesis in menstrual cycle-linked CNS disorders”. Annals of the New York Academy of Sciences. 1007 (1): 42–53. Bibcode:2003NYASA1007…42B. doi:10.1196/annals.1286.005. PMID14993039. S2CID20995334.
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40- ^ Jump up to:ab Andréen L, Nyberg S, Turkmen S, van Wingen G, Fernández G, Bäckström T (September 2009). “Sex steroid induced negative mood may be explained by the paradoxical effect mediated by GABAA modulators”. Psychoneuroendocrinology. 34 (8): 1121–32. doi:10.1016/j.psyneuen.2009.02.003. PMID19272715. S2CID22259026.
41- ^ Jump up to:ab Bäckström T, Bixo M, Johansson M, Nyberg S, Ossewaarde L, Ragagnin G, Savic I, Strömberg J, Timby E, van Broekhoven F, van Wingen G (February 2014). “Allopregnanolone and mood disorders”. Progress in Neurobiology. 113: 88–94.
44-^ Pinna G, Costa E, Guidotti A (June 2006). “Fluoxetine and norfluoxetine stereospecifically and selectively increase brain neurosteroid content at doses that are inactive on 5-HT reuptake”. Psychopharmacology. 186 (3): 362–72. doi:10.1007/s00213-005-0213-2. PMID16432684. S2CID7799814.
Iniziamo questo 2021 parlando di due SARM non steroidei relativamente nuovi; il GLPG0492 e LGD-2226. Il primo SARM in questione, GLPG0492, è stato oggetto di ricerca da parte della società belga-olandese Galalagos la quale ha condotto studi durante il decennio appena trascorso su questo composto in forma orale. La Galalagos ha persino condotto studi clinici di fase 1 sul GLPG0492, ma senza che questi passassero alle fasi successive.[1] Per quanto riguarda LGD-2226, invece, ad oggi sono disponibili pochi dati e nessuno studio svolto su esseri umani.[2]
Studi su animali con il GLPG0492
Non esistono ad oggi studi in letteratura in cui il GLPG0492 è stato somministrato ad esseri umani, ma esistono alcuni studi sugli animali.[3]
Il primo di questi studi sugli animali è apparso nel 2012. In questo documento la Galalagos ha descritto il GLPG0492 come un SARM disponibile per via orale che approssimava l’effetto di potenziamento muscolare del Testosterone legato all’estere Propionato somministrato tramite iniezione, con solo una frazione dell’effetto androgeno di quest’ultimo (androgeno:anabolico ratio del Testosterone 100:100).[4]
Studi su esseri umani?
La prima pubblicazione del 2012 afferma già che il “GLPG0492 è ora in fase di sperimentazione clinica di fase 1”. Secondo un comunicato stampa diffuso da Galalagos il 12/2/2010, i primi esperimenti di farmacocinetica, in cui i soggetti hanno ricevuto singole dosi da 0,5 a 120mg, hanno avuto esito positivo. La Galalagos ha sperimentato formulazioni orali solide e liquide. Su clinicaltrials.gov [5] si può vedere che nel 2010-2012 la Galalagos aveva già completato 3 studi clinici di fase 1 con somministrazioni orali di GLPG0492. I risultati non sono stati pubblicati in articoli sottoposti a review paritaria, per quanto ne sappia.
Test
Si potrebbe sospettare che i risultati di questi studi siano stati deludenti. Eppure i ricercatori al di fuori delle Galalagos stanno prendendo sul serio il GLPG0492. L’Unione Europea ha recentemente incaricato alcuni chimici della Queen’s University di Belfast al fine di sviluppare un test per rilevare l’uso di GLPG0492 nei bovini e nei cavalli da corsa. [6] Apparentemente Bruxelles non esclude che il mercato illegale del doping non inizierà a commercializzare il GLPG0492 in futuro. Due anni prima che la UE si interessasse a questo SARM, nel 2018, biochimici tedeschi avevano pubblicato un test antidoping commissionato dalla WADA. [7] Lo sviluppo di test richiede tempo e denaro. Succede solo quando gli scienziati hanno indicazioni che un farmaco ha un potenziale. Quindi è possibile che il GLPG0492 potrebbe comparire come supplemento del “mercato grigio” …
E LGD-2226?
Nonostante LGD-2226 circoli dal 2019, esiste pochissima letteratura scientifica su di esso. Una volta letta la ricerca di Jeffrey Miner et al – tutti affiliati alla US Ligand Pharmaceuticals – pubblicata su Endocrinology nel 2007, si conosce praticamente tutto SARM fino a questo momento.
Attività androgena
Nelle piastre di Petri, LGD-2226 difficilmente stimolava la produzione di PSA nelle cellule della prostata. Ciò suggerisce che LGD-2226 ha uno scarso effetto androgeno.
I ricercatori hanno somministrato LGD-2226 a dosi diverse a ratti castrati per due settimane e hanno confrontato l’effetto della SARM con quello del Testosterone.
La linea 100 nelle figure sottostanti indica il livello che ti aspetteresti in esemplari intatti.
A una dose giornaliera di oltre 4-5mg per chilogrammo di peso corporeo, la massa muscolare dei ratti inizia ad aumentare al di sopra del livello “100”.
Se rapportiamo questo dosaggio ad un essere umano adulto, otteniamo un dosaggio di circa 50mg/die.
Tuttavia, la pubblicazione del 2007 contiene anche una cifra basata sulla somministrazione nell’arco di sei settimane. In questo studio sugli animali, una dose orale giornaliera di 1-3mg per chilogrammo di peso corporeo è già sufficiente per stimolare la sviluppo della massa muscolare al di sopra del livello “100” riscontrato negli animali da laboratorio intatti. L’equivalente umano di questa dose è di circa 25mg di LGD-2226 al giorno.
Ed è il dosaggio comune con il quale questo SARM viene commercializato negli store online.
Conclusione
Margine di sicurezza per questi due SARM? Ignoto per il GLPG0492, sebbene si ipotizzi che LGD-2226 possa avere un impatto molto simile al più conosciuto e diffuso LGD-4033.
Generalmente, l’abuso di AAS è associato a disturbi percettivi dell’immagine, disturbi dell’alimentazione e dall’esercizio fisico compulsivo. Lo psichiatra Tom Hildebrandt potrebbe aver trovato una spiegazione biologica per quest’ultimo aspetto. Nel 2014, Hildebrandt ha pubblicato uno studio svolto su esseri umani il quale suggerisce che l’uso di AAS aumenta la dipendenza dall’esercizio fisico intenso.[1]
Dettagli dello studio
I ricercatori che hanno partecipato al presente studio, hanno analizzato campioni di sangue di 26 uomini che si allenavano intensamente con i pesi. Dieci uomini erano “natural” [Control; Heavy exercise control], gli altri sedici utilizzavano AAS. L’utilizzatore medio di AAS in questo studio aveva già completato una dozzina di cicli.
Durante questo studio, metà degli utilizzatori di AAS era sotto ciclo, l’altra metà era “off”.
Risultati
Tramite l’analisi del sangue dei soggetti sotto osservazione i ricercatori hanno misurato, attraverso specifici marker, il grado in cui i partecipanti hanno apprezzato l’allenamento fisico utilizzando un test complesso. In breve, i soggetti sotto esame erano sottoposti a sedute di tapis roulant dovendo svolgere compiti sempre più gravosi durante la medesima seduta al fine di poter continuare a correre.
Gli utilizzatori di AAS apprezzavano il loro allenamento più dei non utilizzatori, e coloro i quali erano sotto ciclo hanno ottenuto punteggi notevolmente superiori rispetto agli utilizzatori in “off”.
La tabella seguente è stata semplificata.
Nel sangue analizzato, i ricercatori hanno trovato una possibile spiegazione per la maggiore tendenza di un soggetto utilizzatore di AAS a sottoporsi ad allenamenti intensi, e non è così banale come si potrebbe pensare. La concentrazione di beta-endorfine era più alta in questo gruppo di soggetti.
La beta-endorfina o β-endorfina, è un ormone peptidico, un neuropeptide oppioide endogeno prodotto in alcuni neuroni del sistema nervoso centrale e del sistema nervoso periferico.[2] È una delle tre endorfine prodotte nell’uomo, le altre includono l’α-endorfina e la γ-endorfina.[3]
Le beta-endorfine vengono rilasciate durante l’esercizio fisico intenso. È un fattore importante nelle sensazioni euforiche provate dagli atleti durante la prestazione, che gli atleti di endurance chiamano “lo sballo del corridore”. Secondo gli psicologi dello sport, le beta-endorfine svolgono un ruolo cruciale nella dipendenza dall’attività sportiva.
Le beta-endorfine interagiscono con gli stessi recettori con cui interagiscono gli antidolorifici oppioidi che creano dipendenza come la Morfina. Negli anni ’70, durante la sperimentazione con animali da laboratorio, Horace Loh scoprì che l’effetto analgesico delle beta-endorfine superava quello della Morfina di un fattore 18-33.[4]
Conclusioni
I risultati di questo studio forniscono un supporto continuo per il ruolo dell’esercizio compulsivo nella dipendenza da AAS e la sua possibile incorporazione nel modello di dipendenza da questi ultimi.
Il fatto che gli AAS causino un aumento della massa muscolare e possano anche migliorare l’umore e il valore di rinforzo di comportamenti come l’esercizio tramite effetti sull’asse HPA suggerisce che ciò possa condurre ad una condizione di forte induzione alla cronicizzazione d’uso di AAS.
Sono ormai diversi anni che in nutrizione si discute della questione “dolcificanti artificiali” e se essi siano o meno deleteri nel contesto dell’alimentazione umana. Molti studi hanno “assolto” dalla loro presunta pericolosità dolcificati ipocalorici molto diffusi come l’Aspartame, con le corrette modalità d’uso ovviamente (vedi dosaggio totale giornaliero). Mentre altri dolcificanti artificiali sono decisamente posizionati nella “zona grigia”, come l’Acesulfame-K. Il peggiore, secondo quanto emerso dalle ultime ricerche, sembrerebbe essere il Sucralosio. Il Sucralosio, un dolcificante sintetico mille volte più dolce dello zucchero da cucina (Saccarosio), sembra che possa causare sintomi pre-diabetici nelle persone sane. I ricercatori dell’Università di Yale hanno riportato della comparsa di questi sintomi in un articolo comparso recentemente su “Cell Metabolism”.[1] Sebbene i soggetti dello studio non fossero effettivamente patologici, i risultati sono stati così preoccupanti che l’università ha consigliato ai ricercatori di interrompere lo studio.
Caratteristiche del Sucralosio:
La maggior parte del Sucralosio (E-955) ingerito non viene enzimaticamente scomposto, quindi non apporta calorie. [2] È prodotto dalla clorurazione del saccarosio. Il Sucralosio è da 320 a 1.000 volte più dolce del Saccarosio [3], tre volte più dolce dell’Aspartame e dell’Acesulfame-K, e due volte più dolce della Saccarina Sodica.
Sebbene il Sucralosio è ampiamente considerato stabile e sicuro per l’uso a temperature elevate (come nei prodotti da forno), ci sono alcune prove che mostrano un iniziale degradazione a temperature superiori a 119 gradi Celsius. [4][5] Il successo commerciale dei prodotti a base di Sucralosio deriva semplicemente dal confronto favorevole con altri dolcificanti ipocalorici in termini di gusto, stabilità e sicurezza nelle prima citate circostanze.[6]
Lo studio in questione e risultati emersi…
Per lo svolgimento dello studio che qui andiamo trattando, i ricercatori hanno diviso 45 soggetti sani in tre gruppi. Ogni gruppo si recava al laboratorio di controllo sette volte durante un periodo di due settimane. Li, ai soggetti veniva data una bevanda analcolica da 355ml.
Il contenuto della suddetta bevanda differiva nei tre gruppi esaminati come segue:
Contenuto 1° gruppo [LCS]: 60mg di Sucralosio;
Contenuto 2° gruppo [Sugar]: 30g di Saccarosio [normale zucchero da tavola];
Contenuto 3° gruppo [Combi]: 60mg di Sucralosio + 31g di Maltodestrine.
Come già accennato, la struttura chimica del Sucralosio è molto simile a quella del Saccarosio. In tre punti, tuttavia, il Sucralosio presenta gruppi cloro che mancano nel Saccarosio. A causa di questi gruppi cloro, secondo alcuni studi, il Sucralosio è mille volte più dolce del Saccarosio.
Le bevande analcoliche assunte dai partecipanti dei gruppi 1 e 2 non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica del glucosio negli individui esaminati. Quando i ricercatori hanno somministrato a questi soggetti un lotto di glucosio dopo 2 settimane, la glicemia ematica si è ridotta con la stessa velocità osservata prima del periodo di due settimane dello studio. A questo proposito, le bevande analcoliche erano sicure.
Il quadro è cambiato quando i ricercatori hanno esaminato la quantità di insulina che era presente nel sangue dei soggetti dopo la somministrazione del glucosio. Questa quantità era significativamente maggiore nei soggetti che avevano ricevuto bevande analcoliche contenenti Maltodestrine più Sucralosio.
Ciò implica che la combinazione di Sucralosio con un carboidrato ad assorbimento altera il metabolismo glucidico peggiorando, sebbene in acuto, la sensibilità all’Insulina.
I ricercatori hanno anche osservato che in un certo numero di soggetti, la combinazione di Sucralosio e un carboidrato a rapido assorbimento portava ad un aumento dell’Insulina basale, misurata al mattino prima che i soggetti consumassero il loro primo pasto della giornata. Ciò suggerisce anche una possibile ridotta sensibilità all’insulina in cronico.
In bocca, nell’intestino e in altri punti del corpo, i dolcificanti come il Sucralosio interagiscono con i recettori del dolce T1R2 / T1R3. Questi recettori sono in realtà destinati al glucosio e ad altri zuccheri naturali. Regolano l’assorbimento degli zuccheri da parte dell’intestino tenue.
I ricercatori ipotizzano che, tramite questi recettori, il Sucralosio possa indurre il corpo ad assorbire rapidamente i carboidrati assimilandoli ancora più velocemente, interrompendo l’equilibrio tra glucosio e insulina e riducendo la sensibilità all’insulina non solo in acuto ma anche, potenzialmente, in cronico.
I ricercatori hanno scritto che questi risultati suggeriscono che il consumo di Sucralosio altera il metabolismo del glucosio consumato simultaneamente producendo rapidamente effetti deleteri sulla salute metabolica.
Durate di esposizione simili quasi certamente si verificano negli esseri umani nella quotidianità, soprattutto se si considera il consumo di una bevanda dietetica insieme ad un pasto. Ciò solleva la possibilità che l’effetto combinato possa essere un importante contributo all’aumento dell’incidenza del diabete di tipo 2 e l’obesità, in senso indiretto o induttivo.
In tal caso, l’aggiunta di dolcificanti a basso contenuto calorico per aumentare la dolcezza di cibi e bevande già contenenti carboidrati dovrebbe essere scoraggiato e il consumo di bevande dietetiche durante i pasti dovrebbe essere sconsigliato.
Nota:Il Sucralosio risulta particolarmente deleterio anche sul microbiota intestinale. Il primo studio che ha valutato il Sucralosio sul microbiota intestinale è stato eseguito nel 2008 con l’uso di campioni fecali di ratti Sprague-Dawley che hanno ricevuto il dolcificante per 12 settimane. Il consumo di Sucralosio ha ridotto il numero totale di batteri anaerobici e aerobici, bifidobatteri, lattobacilli, Bacteroides e Clostridium.(7) La somministrazione di 15mg di Sucralosio/kg ha influenzato l’abbondanza relativa del Clostridium cluster XIVa nei topi.(8) Più recentemente, la somministrazione di Sucralosio nei topi ha prodotto modifiche nel microbiota intestinale a 14 diversi livelli tassonomici, tra cui Turicibacteraceae, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Verrucomicrobiaceae, Staphylococcaceae, Streptococcaceae, Dehalobacteriaceae, Dehalobacterium, Lachnospiraceae, Lachnospiraceae ordine Bacillales e cambiamenti nella sintesi e regolazione degli amminoacidi. Queste variazioni erano correlate all’infiammazione nell’ospite.(9)
Nonostante lo studio sia di piccole dimensioni e non sia controllato (non vi è sicurezza nel comportamento alimentare seguito dai soggetti esaminati al di fuori di quanto emergesse durante i controlli), esso rappresenta un forte incentivo verso la ricerca sugli effettivi vantaggi e svantaggi del consumo di dolcificanti in soggetti sani e non.
Nota:Mancano ad oggi prove di un possibile beneficio per la perdita di peso a lungo termine con alcuni dati che supporto il rischio di un aumento di peso e di sviluppo di malattie cardiache con l’uso di questo dolcificante.[10]
Splenda alters gut microflora and increases intestinal p-glycoprotein and cytochrome p-450 in male rats.Abou-Donia MB, El-Masry EM, Abdel-Rahman AA, McLendon RE, Schiffman SSJ Toxicol Environ Health A. 2008; 71(21):1415-29.
Effects of Consuming Xylitol on Gut Microbiota and Lipid Metabolism in Mice.Uebanso T, Kano S, Yoshimoto A, Naito C, Shimohata T, Mawatari K, Takahashi ANutrients. 2017 Jul 14; 9(7):.
Gut Microbiome Response to Sucralose and Its Potential Role in Inducing Liver Inflammation in Mice.Bian X, Chi L, Gao B, Tu P, Ru H, Lu KFront Physiol. 2017; 8():487.
Al principio del mese di giugno di quest’anno ho riportato alcuni casi studio i quali facevano emergere il potenziale effetto epatotossico dato dall’uso dei SARM RAD-140 e LGD-4033. Il caso studio riguardante LGD-4033 non era di per sé convincente, poiché il Bodybuilder in questione era solito consumare discrete quantità di alcol. Di recente, i medici del Baylor College of Medicine negli Stati Uniti hanno segnalato un altro caso di danno epatico legato all’uso di LGD-4033.[1] E in questo nuovo caso studio, non ci sono altri fattori esplicativi del problema.
Il soggetto protagonista del caso studio è un Bodybuilder di 32 anni che ha riferito ai medici di aver usato 10mg/die di LGD-4033 in forma liquida per 15 giorni. Dopo di che aveva cominciato a lamentare malessere e interruppe il suo ciclo con il suddetto SARM. L’uomo aveva dolori di stomaco e nausea, oltre a prurito e ittero. Le sue feci erano grigie, e aveva perso l’appetito. Quando si è rivolto ai medici, l’uomo aveva già perso 18Kg.
Questi sono classici sintomi da danno epatico. Infatti, quando i medici hanno scansionato la cavità addominale del Bodybuilder, hanno notato che il fegato dell’uomo era più grande del normale. Una biopsia ha mostrato che il fegato del aveva cicatrici in alcuni punti. I dotti biliari, che trasportano i sali biliari all’intestino, erano ostruiti.
Nelle settimane successive, i medici hanno monitorato quattro marker del danno epatico nel sangue del Bodybuilder. La figura seguente mostra che le condizioni del fegato dell’uomo sono lentamente migliorate.
Come avevo già riportato nell’articolo di giugno, secondo uno studio del 2012 condotto dai produttori del LGD-4033, questo SARM non è significativamente dannoso per il fegato. Ma in questo studio, i soggetti non hanno ricevuto più di 1mg/die di LGD-4033.[2]
Le aziende che vendono SARM online e alcuni guru del bodybuilding raccomandano dosi significativamente più elevate di 1mg/die. Ad esempio, il paziente del quale si è parlato in questo articolo ha assunto dieci volte la dose più alta testata nello studio del 2012. Con tutta probabilità, un dosaggio di LGD-4033 di tale entità o superiore rappresenta uno stress epatico eccessivo, in specie se l’utilizzatore presenta una marcata sensibilità e manca di una efficace epatoprotezione (comunque non garante di immunità da effetti collaterali a livello epatico).
Alcuni utilizzatori di LGD-4033 hanno pubblicato il loro esame ematico sui forum presenti in rete. Sembra che non mostrino segni di danno epatico, ma l’affidabilità di certi dati è assai scarsa.
Forse il Bodybuilder in questione stava usando un prodotto contaminato o fake. Non tutti i SARM negli store online sono prodotti con le giuste misure di controllo, come riportato da una recente ricerca inglese e americana.[3]
E’ anche possibile che il Bodybuilder del caso studio stava usando altre sostanze oltre al solo LGD-4033 e non ne ha fatto menzione ai medici che lo hanno preso in cura. Le possibilità sono diverse ma ciò che è sufficientemente certo è che l’uso di LGD-4033 ad alte dosi, per vie metaboliche intrinseche, è un potenziale fattore causale per stress e danno epatico.
Nonostante il terrorismo diffuso da alcuni scientisti riguardo alla “malvagità assoluta” del IGF-1 e della sua correlazione con il cancro (esistente ma contestualizzabile), la terapia sostitutiva dell’Ormone della Crescita (GH) sembra non aumentare il rischio di cancro; sembrerebbe che, addirittura, ne riduca il rischio. Ciò è stato evidenziato in una meta-analisi pubblicata da endocrinologi cinesi della Zhejiang University College of Medicine nell’Open Journal of Endocrine and Metabolic Diseases.[1]
I ricercatori hanno esaminato 10 studi pubblicati in precedenza che hanno seguito adulti trattati con Ormone della Crescita per diversi anni. Ai soggetti è stato diagnosticato un deficit dell’ormone della crescita negli adulti. Ovviamente, e mi riferisco al lettore nella media che troppo velocemente trae conclusioni inesatte, gli studi potrebbero non dire molto sugli effetti che gli atleti supplementati farmacologicamente possano incorrere nel contesto dell’incidenza di sviluppo del cancro.
Nella tabella sottostante troverete maggiori informazioni sugli studi utilizzati.
Negli studi esaminati, i soggetti trattati con il GH non hanno sviluppato il cancro in maniera maggiore rispetto ai soggetti dei gruppi di controllo. Da quanto è emerso, per lo meno dagli studi presi in esame, l’Ormone della Crescita ha persino ridotto il rischio di cancro.
I ricercatori hanno però trovato presenza di bias. Ciò significa che sembra che non siano stati pubblicati studi con risultati meno interessanti. Tuttavia, il bias sembrava essere modesto ed i ricercatori sospettano che l’inclusione degli studi potenzialmente mancanti nella loro meta-analisi non ne altererebbe realmente il risultato.
I ricercatori concludono dicendo che la loro analisi corrobora le prove di studi precedenti che dimostrano che la terapia sostitutiva dell’Ormone della Crescita nei pazienti con deficit di questo ormone in età adulta non vedrebbero aumentare il loro rischio di sviluppare il cancro; invece, potrebbe addirittura diminuire il rischio. I risultati hanno suggerito che la terapia sostitutiva dell’Ormone della Crescita nei pazienti con deficit dell’ormone in età adulta era sicura.
Nota: i dosaggi terapici variano nettamente a seconda dell’età e delle finalità della terapia. Sono generalmente dosaggi inferiori a quelli utilizzati a scopo estetico-prestativo. Pertanto, il presente articolo non ha assolutamente lo scopo di far passare un dato che ad oggi non è statisticamente comprovato.
A differenza del trattamento pediatrico con GH, spesso dosato in microgrammi / chilogrammi di peso corporeo / giorno, il dosaggio sostitutivo del GH attualmente raccomandato negli adulti è individualizzato indipendentemente dal peso, tenendo conto dell’età del paziente, del sesso e dello stato degli estrogeni (Johannsson et al., 1997a; Hoffman et al., 2004b). L’inizio della terapia a basse dosi (dose totale 0,2-0,4 mg / die SC) riduce la probabilità di sviluppare effetti collaterali comuni come rigidità articolare, artralgie, mialgie, parestesie ed edema periferico, con ritenzione di liquidi. La dose deve essere titolata a intervalli di 6-8 settimane in base alla risposta clinica, evitando effetti collaterali e monitorando i livelli sierici di IGF-I. Si desidera raggiungere un obiettivo nella metà superiore dell’intervallo normale del IGF-I corretto per l’età del paziente. È ragionevole iniziare con dosi più elevate (0,4-0,5 mg / die) nei pazienti di età inferiore a 30 anni, ma i pazienti più anziani (di età superiore a 60 anni) dovrebbero iniziare con dosi più basse (0,1-0,2 mg / die) e titolato più lentamente per ridurre al minimo il verificarsi di effetti collaterali. Alcuni pazienti con AGHD ad esordio infantile con IGF-I pretrattamento molto basso possono sviluppare effetti collaterali da GH ma non raggiungere livelli medi normali nonostante dosi elevate di quest’ultimo.
Le donne che assumono una terapia sostitutiva degli estrogeni per via orale possono richiedere dosi più elevate per la GHRT, presumibilmente perché l’estrogeno orale inibisce la produzione e la secrezione di IGF-I nel fegato con effetto di primo passaggio (Weissberger et al., 1991). Di solito non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti che assumono dosi moderate di estrogeni transdermici.
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