Iniziamo questo 2021 parlando di due SARM non steroidei relativamente nuovi; il GLPG0492 e LGD-2226. Il primo SARM in questione, GLPG0492, è stato oggetto di ricerca da parte della società belga-olandese Galalagos la quale ha condotto studi durante il decennio appena trascorso su questo composto in forma orale. La Galalagos ha persino condotto studi clinici di fase 1 sul GLPG0492, ma senza che questi passassero alle fasi successive.[1] Per quanto riguarda LGD-2226, invece, ad oggi sono disponibili pochi dati e nessuno studio svolto su esseri umani.[2]
Studi su animali con il GLPG0492
Non esistono ad oggi studi in letteratura in cui il GLPG0492 è stato somministrato ad esseri umani, ma esistono alcuni studi sugli animali.[3]
Il primo di questi studi sugli animali è apparso nel 2012. In questo documento la Galalagos ha descritto il GLPG0492 come un SARM disponibile per via orale che approssimava l’effetto di potenziamento muscolare del Testosterone legato all’estere Propionato somministrato tramite iniezione, con solo una frazione dell’effetto androgeno di quest’ultimo (androgeno:anabolico ratio del Testosterone 100:100).[4]
Studi su esseri umani?
La prima pubblicazione del 2012 afferma già che il “GLPG0492 è ora in fase di sperimentazione clinica di fase 1”. Secondo un comunicato stampa diffuso da Galalagos il 12/2/2010, i primi esperimenti di farmacocinetica, in cui i soggetti hanno ricevuto singole dosi da 0,5 a 120mg, hanno avuto esito positivo. La Galalagos ha sperimentato formulazioni orali solide e liquide. Su clinicaltrials.gov [5] si può vedere che nel 2010-2012 la Galalagos aveva già completato 3 studi clinici di fase 1 con somministrazioni orali di GLPG0492. I risultati non sono stati pubblicati in articoli sottoposti a review paritaria, per quanto ne sappia.
Test
Si potrebbe sospettare che i risultati di questi studi siano stati deludenti. Eppure i ricercatori al di fuori delle Galalagos stanno prendendo sul serio il GLPG0492. L’Unione Europea ha recentemente incaricato alcuni chimici della Queen’s University di Belfast al fine di sviluppare un test per rilevare l’uso di GLPG0492 nei bovini e nei cavalli da corsa. [6] Apparentemente Bruxelles non esclude che il mercato illegale del doping non inizierà a commercializzare il GLPG0492 in futuro. Due anni prima che la UE si interessasse a questo SARM, nel 2018, biochimici tedeschi avevano pubblicato un test antidoping commissionato dalla WADA. [7] Lo sviluppo di test richiede tempo e denaro. Succede solo quando gli scienziati hanno indicazioni che un farmaco ha un potenziale. Quindi è possibile che il GLPG0492 potrebbe comparire come supplemento del “mercato grigio” …
E LGD-2226?
Nonostante LGD-2226 circoli dal 2019, esiste pochissima letteratura scientifica su di esso. Una volta letta la ricerca di Jeffrey Miner et al – tutti affiliati alla US Ligand Pharmaceuticals – pubblicata su Endocrinology nel 2007, si conosce praticamente tutto SARM fino a questo momento.
Attività androgena
Nelle piastre di Petri, LGD-2226 difficilmente stimolava la produzione di PSA nelle cellule della prostata. Ciò suggerisce che LGD-2226 ha uno scarso effetto androgeno.
I ricercatori hanno somministrato LGD-2226 a dosi diverse a ratti castrati per due settimane e hanno confrontato l’effetto della SARM con quello del Testosterone.
La linea 100 nelle figure sottostanti indica il livello che ti aspetteresti in esemplari intatti.
A una dose giornaliera di oltre 4-5mg per chilogrammo di peso corporeo, la massa muscolare dei ratti inizia ad aumentare al di sopra del livello “100”.
Se rapportiamo questo dosaggio ad un essere umano adulto, otteniamo un dosaggio di circa 50mg/die.
Tuttavia, la pubblicazione del 2007 contiene anche una cifra basata sulla somministrazione nell’arco di sei settimane. In questo studio sugli animali, una dose orale giornaliera di 1-3mg per chilogrammo di peso corporeo è già sufficiente per stimolare la sviluppo della massa muscolare al di sopra del livello “100” riscontrato negli animali da laboratorio intatti. L’equivalente umano di questa dose è di circa 25mg di LGD-2226 al giorno.
Ed è il dosaggio comune con il quale questo SARM viene commercializato negli store online.
Conclusione
Margine di sicurezza per questi due SARM? Ignoto per il GLPG0492, sebbene si ipotizzi che LGD-2226 possa avere un impatto molto simile al più conosciuto e diffuso LGD-4033.
Al principio del mese di giugno di quest’anno ho riportato alcuni casi studio i quali facevano emergere il potenziale effetto epatotossico dato dall’uso dei SARM RAD-140 e LGD-4033. Il caso studio riguardante LGD-4033 non era di per sé convincente, poiché il Bodybuilder in questione era solito consumare discrete quantità di alcol. Di recente, i medici del Baylor College of Medicine negli Stati Uniti hanno segnalato un altro caso di danno epatico legato all’uso di LGD-4033.[1] E in questo nuovo caso studio, non ci sono altri fattori esplicativi del problema.
Il soggetto protagonista del caso studio è un Bodybuilder di 32 anni che ha riferito ai medici di aver usato 10mg/die di LGD-4033 in forma liquida per 15 giorni. Dopo di che aveva cominciato a lamentare malessere e interruppe il suo ciclo con il suddetto SARM. L’uomo aveva dolori di stomaco e nausea, oltre a prurito e ittero. Le sue feci erano grigie, e aveva perso l’appetito. Quando si è rivolto ai medici, l’uomo aveva già perso 18Kg.
Questi sono classici sintomi da danno epatico. Infatti, quando i medici hanno scansionato la cavità addominale del Bodybuilder, hanno notato che il fegato dell’uomo era più grande del normale. Una biopsia ha mostrato che il fegato del aveva cicatrici in alcuni punti. I dotti biliari, che trasportano i sali biliari all’intestino, erano ostruiti.
Nelle settimane successive, i medici hanno monitorato quattro marker del danno epatico nel sangue del Bodybuilder. La figura seguente mostra che le condizioni del fegato dell’uomo sono lentamente migliorate.
Come avevo già riportato nell’articolo di giugno, secondo uno studio del 2012 condotto dai produttori del LGD-4033, questo SARM non è significativamente dannoso per il fegato. Ma in questo studio, i soggetti non hanno ricevuto più di 1mg/die di LGD-4033.[2]
Le aziende che vendono SARM online e alcuni guru del bodybuilding raccomandano dosi significativamente più elevate di 1mg/die. Ad esempio, il paziente del quale si è parlato in questo articolo ha assunto dieci volte la dose più alta testata nello studio del 2012. Con tutta probabilità, un dosaggio di LGD-4033 di tale entità o superiore rappresenta uno stress epatico eccessivo, in specie se l’utilizzatore presenta una marcata sensibilità e manca di una efficace epatoprotezione (comunque non garante di immunità da effetti collaterali a livello epatico).
Alcuni utilizzatori di LGD-4033 hanno pubblicato il loro esame ematico sui forum presenti in rete. Sembra che non mostrino segni di danno epatico, ma l’affidabilità di certi dati è assai scarsa.
Forse il Bodybuilder in questione stava usando un prodotto contaminato o fake. Non tutti i SARM negli store online sono prodotti con le giuste misure di controllo, come riportato da una recente ricerca inglese e americana.[3]
E’ anche possibile che il Bodybuilder del caso studio stava usando altre sostanze oltre al solo LGD-4033 e non ne ha fatto menzione ai medici che lo hanno preso in cura. Le possibilità sono diverse ma ciò che è sufficientemente certo è che l’uso di LGD-4033 ad alte dosi, per vie metaboliche intrinseche, è un potenziale fattore causale per stress e danno epatico.
Fin dalla loro comparsa nel mercato della supplementazione sportiva “border line” , i SARM hanno goduto fin da subito di una enorme popolarità portata più dalle promesse che i produttori elencavano nelle descrizioni dei loro prodotti che da veri e propri dati di fatto. La “principale promessa” connessa a questa classe di molecole (classe più complessa di quanto comunemente inteso e non del tutto separata dagli AAS) era quella di apportare tutti i benefici degli AAS senza il carico di effetti collaterali ad essi legati. Questa è risultata una affermazione non vera, almeno in buona parte. Personalmente, ho svolto ricerche e studi per molto tempo, un tempo sufficiente per constatare tramite letteratura e sperimentazione che gli effetti collaterali tipici degli AAS continuano a persistere anche nei SARM. Non solo, paradossalmente il loro uso in monoterapia è assai più problematico, per certi versi, di quello che potrebbe essere con l’uso del vecchi Testosterone. Ma il tema di questo articolo è più specifico e si riferisce alla epatotossicità potenziale di due SARM, il RAD-140 ed LGD-4033. Recentemente è stato pubblicato su Epatology Communications un articolo nel quale un equipe australiana ha descritto due casi di danno epatico riscontrati in uomini che avevano usato RAD 140 e LGD4033.[1] Purtroppo, i casi esaminati presentano più variabili che ne impediscono una corretta valutazione del potenziale negativo a livello epatico dei composti in questione.
Ma andiamo per ordine ….
Casi studio e approfondimenti sulla questione
RAD-140
Il primo caso riguarda un uomo di 49 anni che aveva assunto RAD 140 per 5 settimane consecutive. I ricercatori hanno analizzato il contenuto del “supplemento” nel loro laboratorio constatando un effettivo contenuto di RAD 140. Non sono stati trovati contaminanti. L’uomo era sottoposto a terapia antidepressiva a base di anche usato la Venlafaxina, un antidepressivo SSRI che può interferire con la funzionalità epatica in alcune soggetti particolarmente sensibili.[2]
Dopo che l’uomo ha sviluppato ittero e prurito, ha cercato assistenza medica. L’analisi del sangue ha mostrato che la concentrazione dei marker ematici, legati alla valutazione della salute epatica, era sensibilmente aumentata. L’analisi ha suggerito che l’uomo soffriva di colestasi, un classico effetto collaterale da abuso di AAS orali metilati in C-17.
L’esame dei campioni di tessuto epatico ha mostrato che i tubi che drenano i sali biliari nell’intestino erano gravemente compromessi. Il corpo si libera dei prodotti di scarto liposolubili attraverso i sali biliari. Inoltre, i campioni di tessuto epatico erano infiammati e danneggiati.
I dottori hanno impedito all’uomo di assumere le sue medicine e gli hanno somministrato Ursodiolo e Colestiramina. Il suo fegato si riprese nei mesi seguenti. Un anno dopo, tutti i suoi valori erano tornati alla normalità.
LGD-4033
Il secondo caso descritto dagli australiani è quello di un uomo di 24 anni che aveva assunto LGD-4033 per 9 settimane. I ricercatori hanno anche analizzato anche questo “supplemento” trovando effettivamente LGD-4033, e nessun contaminante.
L’uomo si era ammalato una settimana dopo la fine del suo ciclo, ma solo dopo 3 settimane si recò dal medico. Aveva l’ittero, aveva la nausea, mangiava a malapena e aveva già perso 5 chili.
L’uomo non stava usando nessun altro farmaco. Tuttavia, una volta al mese era solito abbandonare lo stile di vita controllato e consumava molto alcol. Nel suo sangue, i ricercatori hanno trovato una maggiore concentrazione di enzimi che indicano danni al fegato. Il fegato dell’uomo aveva dimensioni più grandi della norma, ma secondo una scansione, non c’erano prove di un ridotto drenaggio dei sali biliari.
I ricercatori hanno deciso di aspettare e hanno visto che il fegato si era ripreso 4 mesi dopo.
I ricercatori concludono il loro articolo affermando che la lesione epatica in entrambi i casi rientra nello spettro descritto della lesione epatica associata agli steroidi anabolizzanti. Questi effetti off-target mettono in discussione la cosiddetta selettività tissutale dei SARM, che è stato il loro principale punto di forza.
Resta da vedere se questi casi rappresentino la punta dell’iceberg, ma data la crescente popolarità dell’uso dei SARM, è necessaria una maggiore vigilanza e segnalazione di potenziali casi.
Come abbiamo visto, in entrambi i casi sono presenti delle variabili che non permettono una piena valutazione del potenziale epatotossico delle due molecole. Nel primo caso la variabile era rappresentata dalla Venlafaxina, mentre nel secondo caso era l’abuso di alcool.
Ciò non significa che i due SARM non abbiano un possibile impatto epatico negativo. Studi controllati hanno mostrato infatti una epatotossicità potenziale del RAD-140 dose-dipendente.[3] Mentre con LGD-4033, a dose entro 1mg/die, non hanno osservato alterazioni significative i ALT e AST, sebbene, anche in questo caso, il problema aumenta in modo dose-dipendente.[4] Giova sottolineare che in ambito sportivo, è abbastanza comune per i soggetti di sesso maschile utilizzare dai 10 ai 20mg/die di LGD-4033, mentre le atlete rimangono nel range tra 5 e 10mg/die.
Questi dosaggi sono stati determinati dagli utilizzatori sulla base di informazioni aneddotiche e sperimentazione personale e non rappresentano in alcun modo delle linee guida che determinano un uso corretto o errato della molecola in questione.
Nota: il dosaggio più elevato di LGD-4033 utilizzato negli studi clinici di fase 2 è stato di 2mg al giorno a fini terapeutici.[5]
Come prendere questi dati? In modo costruttivo, ovviamente. Considerate i SARM come un qualsiasi altro farmaco, valutando concretamente il lato “positivo” ed il lato “negativo”, e non come una sorta di “pillola rossa” in grado di darvi la visione e concretizzazione della soluzione definitiva alle vostre smanie estetiche.
Il Dimethandrolone (DMA), noto anche come Dimethyl-Nandrolone o con il nome in codice di sviluppo CDB-1321, è un AAS progestinico che è attualmente in fase di sperimentazione per un suo potenziale uso clinico.[1][2][3]
Il Dimethandrolone, essendo un AAS progestinico, possiede attività agonista sia per i Recettori Androgeni (AR) che per i Recettori del Progesterone (PR).[1] A causa della sua attività androgena e progestinica, il Dimethandrolone ha effetti antigonadotropici.[1] Non possiede attività estrogenica diretta e indiretta.[4]
Il Dimethandrolone è stato descritto per la prima volta nel 1997, anno in cui è stato depositato il brevetto (brevetto concesso nel 1999).[5] È stato sviluppato dal Contraceptive Development Branch del National Institute of Child Health and Human Development, un’agenzia governativa degli Stati Uniti.[1][6]
Dimethandrolone Buciclato
Una forma esterificata di questa molecola, il Dimethandrolone Undecanoato (DMAU) (CDB-4521) e il Dimethandrolone Buciclato, brevetto depositato nel 2002 e concesso nel 2003 [8], sono in fase di sviluppo per un potenziale utilizzo come farmaco anticoncezionale maschile e nella Terapia Androgena Sostitutiva per gli uomini.[1][2][3][7]
Il Dimethandrolone, noto anche come 7α, 11β-dimetil-19-nortestosterone o 7α, 11β-dimetilestr-4-en-17β-ol-3-one, è uno steroide estrano sintetico (gli estreni sono derivati estrani che contengono un doppio legame, vedi, per esempio, il Nandrolone) e un derivato non-17α-alchilato del Nandrolone ( 19-nortestosterone).[1]
Oltre all’estere Undecanoato in posizione C17β del Dimethandrolone, DMAU (CDB-4521) [1][2][3], sono stati sviluppati altri esteri come il Dimethandrolone Buciclato (CDB-4386A), già citato precedentemente, e il Dimethandrolone Dodecylcarbonato (CDB-4730).[8][9]
Trestolone Acetato
Altri AAS che sono strettamente correlati al Dimethandrolone (oltre al Nandrolone) includono il Trestolone (noto anche come 7α-metil-19-nortestosterone (MENT)) e l’11β-metil-19-nortestosterone (11β-MNT) e i loro rispettivi esteri C17β Trestolone Acetato e 11β-MNT Dodecylcarbonato (11β-MNTDC).[1][2]
Come per tutti gli AAS con un indice terapeutico superiore ad 1, il Dimethandrolone è considerato un Modulatore Selettivo del Recettore degli Androgeni (SARM) steroideo.[1] [2][3] Presenta infatti una forte attività agonista del Recettore degli Androgeni (AR).[1][2]
A differenza del Testosterone e di vari altri AAS, il Dimethandrolone non sembra essere influenzato dall’enzima 5α-reduttasi.[2] Inoltre, il derivato 5α-ridotto del Dimethandrolone, 5α-diidrodimethandrolone (5α-DHDMA), possiede solo il 30-40% della potenza del Dimethandrolone come agonista dell’AR, indicando che il Dimethandrolone non necessita di un potenziamento seguente alla metabolizzazione della 5α-reduttasi per esplicare pienamente la sua attività come AAS e che anche se fosse un substrato per il 5α-reduttasi, non sarebbe potenziato nei tessuti androgeno-sensibili come la pelle e la prostata.[2] Pertanto, si ritiene che il Dimethandrolone e i suoi esteri come il DMAU abbiano un rischio ridotto di causare effetti collaterali androgeni e condizioni come l’iperplasia prostatica benigna, il cancro alla prostata, l’alopecia androgenetica e l’acne rispetto agli altri AAS maggiormente influenzati dall’azione del 5α-reduttasi.[2]
Enzima Aromatasi
Il Dimethandrolone non è un substrato soggetto all’enzima Aromatasi e per questo motivo non viene convertito nel corrispondente derivato aromatico nell’anello A 7α, 11β-dimetilestradiolo, avente una forte attività estrogenica.[3][4] Oltre a non subire aromatizzazione, il Dimethandrolone non possiede attività estrogenica intrinseca.[4] Pertanto, si differenza dal Nandrolone che, sebbene possegga un tasso di aromatizzazione ad estradiolo ridotto rispetto a quello del Testosterone (20% circa), è soggetto all’azione dell’enzima Aromatasi e converte in Estradiolo (Nor-estrogeno) in maniera significativa.[4]
Analogamente ad altri derivati del 19-nortestosterone, il Dimethandrolone è un potente progestinico. [1] Questa proprietà può servire ad aumentare la sua attività antigonadotropica, che a sua volta può migliorare la sua efficacia come agente antispermatogeno e, quindi, come contraccettivo maschile.[1] Ciò è potenzialmente vantaggioso poiché i contraccettivi maschili esclusivamente androgeni non sono riusciti a produrre azoospermia soddisfacente in circa un terzo degli uomini trattati.[1]
Giova ricordare che gli effetti collaterali associati con il Progesterone sono simili a quelli degli estrogeni, compreso il feedback negativo di inibizione della produzione di Testosterone e una maggiore velocità di accumulo di grasso. I progestinici aumentano anche l’effetto stimolante degli estrogeni sulla crescita del tessuto mammario. Sembra che ci sia una forte sinergia tra questi due ormoni, in modo tale che la ginecomastia potrebbe manifestarsi anche a causa di una azione additiva da parte dei progestinici, senza che vi siano eccessivi livelli di estrogeni circolanti.
Il Dimethandrolone ha mostrato un potenziale minimo di epatotossicità negli studi sugli animali, il che è conforme al fatto che non è un AAS metilato in C-17.[6] Il Dimethandrolone presenta nella sua struttura due gruppi metilici aggiuntivi in C7 e in C11. Questi gruppi metilici rendono il Dimethandrolonee un “porcupine anabolic”* davvero potente.
Scheletro carbossilico con i quattro anelli.
*Nota:gli AAS sono costituiti da uno scheletro carbossilico. I chimici si sono sempre concentrati sull’anello A e D, manipolandoli per rende la molecola più anabolizzante e/o per ridurne l’attività androgena. Non molto tempo fa, tuttavia, i chimici hanno scoperto che non solo attraverso la modifica di queste due aree molecolari degli AAS si possono ottenere risultanti migliorative nell’attività. Iniziarono per ciò a modificare anche gli anelli B e C. E così che nacquero i così detti “porcupine anabolic”. Questi AAS hanno una potenza anabolizzante generalmente molto alta. Il THG, per esempio, è un “porcupine anabolic”. Anche il Dimethandrolone appartiene a questa “sottofamiglia” di AAS. Il termine “porcupine anabolic” è stato inventato da un ricercatore della Organon. Al di fuori della Organon, questo termine non è per nulla familiare.
In uno studio del 2006 [10] i ricercatori somministrarono il Dimethandrolone a dei ratti attraverso il loro cibo per una durata complessiva di sette giorni. In quell’occasione venne usato il Dimethandrolone [DMA] in dosi totali di 0,4, 1,6 o 6,4mg. I ricercatori usarono anche l’analogo esterificato estere [DMAU] in dosi totali di 0,63, 2,5 o 10mg. A un gruppo di ratti (controllo) venne somministrato del Methyl-Testosterone in dosi totali di 1,0, 4,0 o 16mg. La figura seguente mostra gli effetti sul muscolo sfintere dei ratti, un indicatore dell’effetto anabolico degli steroidi.
La Androgeno/Anabolico ratio del nuovo AAS risultò nettamente migliore di quella del Methyl-Testosterone. La figura seguente mostra l’effetto delle dosi sopra menzionate sulla circonferenza della prostata. La crescita della prostata è un indicatore dell’effetto androgeno degli AAS.
Come già precedentemente detto, il Dimethandrolone è un potente progestinico, e al fine di misurarne l’attività progestinica i ricercatori hanno osservato la reazione della molecola in vitro su cellule modificate con Recettori del Progesterone quantificando il grado di interazione con questi in base all’attività del genoma codificante corrispondente all’attivazione recettoriale specifica.
Il Dimethandrolone ha anche dimostrato di avere un effetto progestinico in vivo (negli animali). L’AAS ha causato la crescita dell’utero e dell’endometrio nei conigli, sebbene il suo effetto stimolante la crescita non fosse comparato a quello del Progesterone il quale presenta una attività superiore. L’attività progestinica nel presente studio ha mostrato, come ovvia conseguenza, una marcata soppressione del LH.
Riguardo all’influenza dell’enzima 5α-reduttasi sul Dimethandrolone, i ricercatori hanno descritto il metabolita 5-α-diidro-dimetil-nandrolone come avente attività comparabili a quelle del DMA in vitro.
In base ai risultati di questo studio, i ricercatori ritengono che il Dimethandrolone sia un candidato migliore per la terapia ormonale sostitutiva rispetto al MENT (Trestolone). Il MENT – nome completo 7-alfa-metil-19-nortestosterone – presenta una breve vita attiva. Inoltre, da altri esperimenti, i ricercatori hanno osservato che il Dimethandrolone non riduce la libido o ostacola l’eiaculazione, sebbene riduca fortemente la spermatogenesi e non abbia effetti duraturi sulla fertilità. Sono comunque dati preliminari che necessitano di approfondimenti attraverso studi futuri.
In base ad uno studio pubblicato nel 2005 [11], il Dimethandrolone è 136 volte più potente del Testosterone.
Ai congressi sui contraccettivi maschili, tuttavia, i ricercatori hanno riportato effetti contraddittori sulla fertilità degli animali da esperimento a cui è stato somministrato il Dimethandrolone. Quando vengono somministrate basse dosi, gli animali diventano sterili, ma apparentemente non quando vengono somministrate alte dosi. [Science Daily, 1 ottobre 2007]
In uno studio apparso sul Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, i ricercatori hanno descritto la reazione del 7-alfa, 11-beta-dimetil-19-nortestosterone con l’enzima Aromatasi sintetico in vitro. Come ben sappiamo, l’enzima Aromatasi è responsabile della conversione degli AAS ad esso soggetti in Estradiolo.
La figura seguente mostra la risultante della reazione in vitro dell’enzima Aromatasi con il Testosterone. La quantità di Testosterone diminuisce e aumenta la quantità di Estradiolo.
Il grafico seguente mostra cosa è successo quando i ricercatori hanno ripetuto il sopra citato esperimento in vitro con il Dimethandrolone.
Nessuna reazione. L’estrogeno che sarebbe derivato se l’enzima Aromatasi avesse funzionato sul Dimethandrolone sarebbe stato il 7-alfa, 11-beta-dimetil-estradiolo. Quando gli scienziati hanno sintetizzato questo estrogeno e lo hanno testato in vitro, hanno notato che interagiva il 10% in meno con il recettore ER alfa e beta rispetto allo stesso Estradiolo. Se l’enzima avesse funzionato, l’effetto estrogenico sarebbe stato comunque notevole.
I ricercatori hanno ripetuto l’esperimento di cui sopra con il MENT. Il MENT ha goduto di una certa popolarità tra gli AAS e sembrava destinato ad entrare nel mercato (in quello nero è attualmente presente). Ma quando si è scoperto che in forma orale non mostrava una elevata biodisponibilità, mentre il nuovo Dimethandrolone può essere assunto per via orale con una biodisponibilità più alta, l’interesse clinico verso questo AAS è diminuito.
Il grafico seguente mostra il risultato della reazione dell’enzima Aromatasi con il MENT.
Il MENT ha un moderato tasso di aromatizzazione. L’estrogeno derivante è il 7-alfa-metil-estradiolo, e possiede una attività maggiore rispetto all’Estradiolo.
Sembra quindi probabile che la resistenza all’azione dell’enzima Aromatasi da parte del Dimethandrolone sia dovuta al gruppo 11-beta-metile che impedisce all’Aromatasi di interagire con la molecola. Teoricamente potrebbe essere possibile l’ipotesi che un altro enzima, il 5-alfa-reduttasi, l’enzima che converte il Testosterone in DHT, possa convertire il Dimethandrolone in composti steroidei con un debole effetto estrogenico. Ma i ricercatori hanno affermato che la 5-alfa-reduttasi non ha effetti sensibili sul Dimethandrolone. E’ stato detto durante l’incontro annuale della Endocrine Society a Toronto, in Canada, nel 2007. Nei test sugli animali, non hanno scoperto alcun segno di un effetto estrogenico del Dimethandrolone.
William Llewellyn scrisse circa dodici anni fa sulla produzione da parte del HardCore Labs, una UGL dell’Europa occidentale (hardcorelabs.org), di un prodotto contenente Dimethandrolone.
Le UGL come l’HardcoreLabs sono attualmente i soli produttori di prodotti contenenti Dimethandrolone. Le società farmaceutiche legali non hanno ancora autorizzato la messa in commercio del Dimethandrolone. Gli studi in vitro e sugli animali che sono stati pubblicati finora, tuttavia, indicano tutti che il Dimethandrolone è un potente anabolizzante.
La consueta concentrazione di Dimethandrolone presente nei prodotti del mercato nero ù è di 200mg/ml. In base alle caratteristiche del farmaco, sono necessarie iniezioni giornaliere o a giorni alterni.
Il primo prodotto commercializzato dalla HCL e contenente il Dimethandrolone non presentava nella soluzione soltanto questa molecola. Infatti, era presente il Metribolone e il prodotto è denominato MT-DMN.
Il contenuto di Metribolone è pari a 3mg/ml [Formula molecolare qui – Ed.]. Per anni il Metribolone è stato l’AAS più potente mai sintetizzato. Ma non è mai arrivato sul mercato a causa della sua severa epatotossicità emersa durante i test sull’uomo. Di particolare interesse è lo strascico dato dall’uso del Metribolone. Il fegato degli utilizzatori non subiva semplicemente un forte stress con stati infiammatori durante la somministrazione del farmaco, ma dopo la sua interruzione il fegato continuava a deteriorarsi.
L’aggiunta del Metribolone aumenta di molto i rischi per la salute epatica. Anche se, chiaramente, il MT-DMN è uno stack con un grosso potenziale anabolizzante, gli utilizzatori con un minimo di attenzione per la salute non prenderanno in considerazione questo prodotto cercandone piuttosto uno contenente solo Dimethandrolone.
La HCL ha anche realizzato un prodotto contenente il solo Dimethandrolone ad un dosaggio di 200mg/ml.
Comunemente agli altri AAS, i potenziali e principali effetti collaterali riscontrabili con l’uso di Dimethandrolone a dosi “dopanti” comprendono:
riduzione del Colesterolo HDL (“buono”);
aumento del Colesterolo LDL (“cattivo”);
aumento dei Trigliceridi;
aumento dell’Omocisteina;
alterazione delle Transaminasi (AST e ALT), sebbene non di livello comparabile con l’uso di AAS metilati in C-17;
alterazione dell’eritropoiesi con aumento dell’ematocrito;
calo della libido e disfunzione erettile in specie se utilizzato senza un base di Testosterone;
aumento dei livelli di Prolattina, un evento comune di risposta ad alterazioni ormonali;
possibile comparsa di stati depressivi e ansiosi, in specie se assente una base di Testosterone;
aumento dell’aggressività e insogna.
L’utilizzo del Dimethandrolone non gode tutt’ora di grande diffiusione in ambito sportivo e, più precisamente, in quello culturistico. Un dosaggio efficace per scopi dopanti in ambito maschile si aggira nel range di 200-400mg a settimana. Gli effetti sulle atlete non sono attualmente supportati da sufficienti dati empirici.
I test antidoping convenzionali attualmente potrebbero rilevare l’uso del Dimethandrolone.
Gabriel Bellizzi
Riferimenti:
1- Attardi BJ, Hild SA, Reel JR (June 2006). “Dimethandrolone undecanoate: a new potent orally active androgen with progestational activity”. Endocrinology. 147 (6): 3016–26. doi:10.1210/en.2005-1524. PMID 16497801.
2- Attardi BJ, Hild SA, Koduri S, Pham T, Pessaint L, Engbring J, et al. (October 2010). “The potent synthetic androgens, dimethandrolone (7α,11β-dimethyl-19-nortestosterone) and 11β-methyl-19-nortestosterone, do not require 5α-reduction to exert their maximal androgenic effects”. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 122 (4): 212–8. doi:10.1016/j.jsbmb.2010.06.009. PMC 2949447. PMID 20599615.
3- Wang C, Swerdloff RS (November 2010). “Hormonal approaches to male contraception”. Current Opinion in Urology. 20 (6): 520–4. doi:10.1097/MOU.0b013e32833f1b4a. PMC 3078035. PMID 20808223.
4- Attardi BJ, Pham TC, Radler LC, Burgenson J, Hild SA, Reel JR (June 2008). “Dimethandrolone (7alpha,11beta-dimethyl-19-nortestosterone) and 11beta-methyl-19-nortestosterone are not converted to aromatic A-ring products in the presence of recombinant human aromatase”. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 110 (3–5): 214–22. doi:10.1016/j.jsbmb.2007.11.009. PMC 2575079. PMID 18555683.
5- Cook CE, Kepler JA, Lee YW, Wani MW, “Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same”, published 1999, assigned to Research Triangle Institute
6- Attardi BJ, Engbring JA, Gropp D, Hild SA (September–October 2011). “Development of dimethandrolone 17beta-undecanoate (DMAU) as an oral male hormonal contraceptive: induction of infertility and recovery of fertility in adult male rabbits”. Journal of Andrology. 32 (5): 530–40. doi:10.2164/jandrol.110.011817. PMID 21164142.
7- “Dimethandrolone undecanoate shows promise as a male birth control pill”. Press Release. Endocrine Society. March 18, 2018.
8- Blye R, Kim H, “Methods of making and using 7a, 11b-dimethyl-17b-hydroxy-4-estren-3-one 17b-trans-4-n-butylcyclohexane carboxylate and 7a, 11b-dimethyl-17b-hydroxyestr-4-en-3-one 17-undecanoate.”, assigned to US Government
9- Blye R, Kim H, “Nandrolone 17β-carbonates”, published 26 October 2010, assigned to US Government.
I ricercatori della società chimica giapponese Sumitomo Chemical [sumitomo-chem.co.jp] hanno sviluppato alcuni anni fa un SARM il quale ha mostrato non solo un potenziale per la conservazione della massa muscolare in età avanzata, ma anche un effetto protettivo nei confronti del declino delle capacità cognitive legate all’invecchiamento. Il SARM in questione è stato denominato NEP28.(1)
I ricercatori hanno somministrato in topi maschi castrati il NEP28 a diverso dosaggio, successivamente hanno esaminato gli effetti dose-dipendente del composto sulla prostata e il levator ani. Il tasso ipertrofico dei tessuti in questione determinano il grado di effetti positivi e negativi legati alla molecola testata.
L’equipe di ricercatori ha svolto gli stessi test utilizzando il metabolita 5α-ridotto del Testosterone, il DHT (nome completo 5α-Diidrotestosterone), e il Methyltestosterone [MT]. Hanno somministrato le molecole con una pompa osmotica, che avevano impiantato nelle cavie prese in esame.
Il NEP28 ha mostrato di avere un effetto anabolico che, quando somministrato a dosi leggermente più elevate, era vicino a quello del DHT e, a dosi più elevate, del Methyltestosterone. Il NEP28, d’altro canto, non ha quasi avuto effetti androgeni.
Gli androgeni hanno un effetto a livello cerebrale (neuro steroideo) che i neurologi trovano molto interessanti. Gli androgeni attivano la glicoproteine Neprilisina (o CD10)nel tessuto cerebrale. Questo enzima scompone la proteina Beta-Amiloide, che tende ad accumularsi nel tessuto cerebrale con l’invecchiamento.
In molteplici forme di demenza, sono presenti accumuli cerebrali di Beta-Amiloide, di conseguenza i farmacologi cercano di sintetizzare composti in grado di ridurre le concentrazioni di questo enzima – sperando che questi farmaci possano rallentare o prevenire l’invecchiamento neurologico.
Nei topi, il DHT, il Methyltestosterone e il NEP28 hanno avuto effetto sulle concentrazioni di Beta-Amiloide. Infatti, queste molecole hanno attivato la Neprilisina e, come è possibile vedere nel grafico seguente, hanno degradato le placche Beta-amiloidi. Naturalmente, ciò non dimostra che il NEP28 combatte effettivamente la demenza.
I ricercatori affermano che i loro risultati indicano che la terapia con SARM può essere un metodo di trattamento molto promettente anche per le malattie neurali.
I SARM che hanno attività cerebrale non solo hanno il potenziale di migliorare vari stati patologici tra cui l’osteoporosi e la sarcopenia, ma anche condizioni quali malattie neurali o cognitive come il morbo di Alzheimer. Tali SARM potrebbero contribuire con molta probabilità al miglioramento della qualità della vita di molti pazienti.
Sebbene il NEP28 offra prospettive positive, è molto probabile che la ricerca su questo composto sarà volta sul potenziamento dei suoi effetti o, più probabilmente, sulla sintesi di una molecola con maggiori potenzialità in riferimento al dosaggio utile per ottenerle.
Infatti, la dose di NEP28 richiesta per un effetto anabolico significativo è relativamente alta. L’equivalente umano della più alta dose di NEP28 utilizzata dai ricercatori sulle cavie esaminate ammonta a 250-300mg al giorno.
Nel secondo decennio del corrente secolo, il dipartimento di ricerca del colosso farmaceutico Merck ha svolto una serie di studi su un SARM steroideo con attività antagonista del recettore androgeno nella Prostata, capacità induttive dell’apoptosi delle cellule cancerose della ghiandola e con capacità miotropiche e di aumento della forza. (1)
Nel 2014, i ricercatori della Merck pubblicarono un articolo sul Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology nel quale descrissero i risultati di esperimenti in vitro e su animali trattati con un nuovo SARM steroideo.(2)
Quel SARM steroideo è stato chiamato MK-4541. Strutturalmente è un 4-azosteroide, , come la Finasteride e la Dutasteride. I ricercatori hanno individuato l’MK-4541 durante l’esame di tremila sostanze potenzialmente interessanti.
La Merck sta cercando nuovi farmaci per il trattamento del cancro alla Prostata androgeno-sensibile. Ad d’oggi, il trattamento dei pazienti affetti da cancro alla Prostata fa ancora molto affidamento sugli antiandrogeni come la Bicalutamide, con seguente marcato calo dell’attività androgena nel paziente in cura. La Bicalutamide si lega al AR in modo tale che gli ormoni target non possano più farlo, ma senza induzione di segnale tipico dell’ormone legante. La Bicalutamide, quindi, blocca l’attivazione del recettore degli androgeni.
La ricerca su composti antiandrogeni con attività antagonista al livello dei AR del cellule cancerose prostatiche e attività androgeno-agonista sui recettori androgeni delle altre cellule è tutt’ora in essere. L’MK-4541 potrebbe essere un nuovo di questi nuovi antiandrogeni. La Merck scoprì che, in vitro, l’MK-4541 attivava l’enzima suicida della caspasi-3 nelle cellule del cancro alla Prostata.
Negli studi sugli animali, in cui ai ratti è stato somministrato l’MK-4541, il SARM ha ridotto le dimensioni della Prostata e le vescicole seminali in misura maggiore rispetto alla Bicalutamide. La Bicalutamide ha ridotto la massa muscolare, l’MK-4541 l’ha preservata.
Nel 2016, la Merck, di nuovo sul Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, ha pubblicato più dati a riguardo del MK-4541. Ad esempio, i ricercatori hanno spiegato come impiantando cellule del cancro alla Prostata in animali da laboratorio si è osservata una inibizione della crescita tumorale sia con l’uso della Bicalutamide che del MK-4541.
In questo studio, i ricercatori hanno somministrato l’MK-4541 a ratti castrati e hanno osservato che il SARM causava un aumento della massa magra [in questo caso: sia la massa muscolare che la massa ossea] e della forza. Se i topi fossero stati esseri umani di 80Kg, la dose giornaliera di MK-4541 somministrata avrebbe dovuto essere di 400mg.
Questa dose ha ridotto i livelli di Testosterone nei topi intatti (non castrati). L’effetto riportato nel seguente grafico non è statisticamente significativo, ma la tendenza a tale risposta è innegabile. Dosi più elevate di MK-4541 hanno indotto una riduzione statisticamente significativa dei livelli di Testosterone.
L’MK-4541 è un SARM che esibisce un’attività farmacologica unica, inclusa l’inibizione del tumore alla Prostata. Come si è potuto constatare, l’MK-4541 ha inibito la crescita del tumore prostatico androgeno-dipendente con la stessa efficacia riscontrata con il Bicalutamide.
È importante sottolineare che l’MK-4541 ha anche aumentato la massa magra e la funzione dei muscoli scheletrici, nonché i livelli di attività generale durante il ciclo di veglia nei topi adulti castrati, pur mantenendo l’attività normale e la composizione corporea nei roditori intatti (non castrati). Pertanto, l’MK-4541 è un candidato interessante e promettente per i test clinici per il trattamento del cancro alla Prostata.
Ci si domanda se il dipartimento di ricerca della Merck abbia continuato il progetto di ricerca sul MK-4541. Certo è che le dosi richieste per ottenere potenziali effetti biologici negli esseri umani sono molto elevate, e l’effetto mostrato sui topi sani trattati non è promettente per un suo uso monoterapico a fini del miglioramento delle prestazioni…
Dei ricercatori giapponesi stanno lavorando su un nuovo SARM denominato S42. La sua formula strutturale è molto simile a quella dell’Estradiolo, tanto che può essere inserito benissimo tra i così detti SARM steroidei. Nonostante ciò, il suo potenziale, emerso attraverso studi in vitro e su topi, lo rende un composto senza dubbio interessante.(1)
I ricercatori hanno sintetizzato l’S42 durante la ricerca di molecole steroidee con spiccata azione sulla perdita di grasso. Durante questa ricerca sono stati analizzati 119 composti con proprietà interessanti sulla riduzione adiposa, ma il più promettente risultava essere l’S42 il quale mostrava di stimolare l’aumento della Termogenina (chiamata proteina disaccoppiante dai suoi scopritori e nota ora come proteina disaccoppiante 1, o UCP1)(2), una proteina disaccoppiante situata nei mitocondri del tessuto adiposo bruno (BAT), utilizzata per generare calore nella termogenesi non da brivido. Per conseguente ragionamento logico, l’S42 ha il potenziale di disperdere energia sotto forma di calore, almeno nel BAT (e sappiamo tutti quali sono i limiti di ciò).
In uno studio che i ricercatori, affiliati all’Università di Fukuoka, hanno pubblicato su Biochemistry and Biophysics Reports, sono state esposte cellule muscolari all’azione dell’S42.(3)
In questi test, l’S42 non ha portato ad un aumento dei AR, ma ha inibito le molecole di segnale catabolico e ha attivato le molecole di segnale anabolico. Ciò suggerisce che l’S42 non ha o ha pochi possibili effetti androgeni, ma può avere effetti anti-catabolici e anabolizzanti.
Questi risultati diventano più interessanti se si prendono in considerazione i precedenti dati in vitro e sugli animali, che i ricercatori hanno pubblicato nel 2009.(4)
In vitro, l’S42 ha aumentato la produzione di UCP1. Come detto in precedenza, questo suggerisce che l’S42 ha il potenziale di aumentare la dispersione di energia sotto forma di calore. Allo stesso tempo, l’S42 ha mostrato di poter ridurre la produzione di PSA nelle cellule del cancro alla Prostata. Ciò potrebbe significare che l’S42 abbia una azione protettiva nei confronti del cancro alla Prostata.
Tornando alla struttura della molecola, si potrebbe pensare che l’S42 sia non solo simile all’Estradiolo ma che abbia anche azione estrogenica. In realtà, la molecola ha mostrato di interagire con i AR. E quando i ricercatori hanno somministrato l’S42 per 3 settimane a topi castrati, la molecola ha causato un aumento delle dimensioni del muscolo levator ani. Un ulteriore prova del potenziale anabolizzante dell’S42.
La dose più alta somministrata alle cavie rapportata ad un soggetto umano risulterebbe essere di circa 70-100mg/die.
Come si può vedere di seguito, l’S42 non ha avuto alcun effetto sulle dimensioni della Prostata.
Sorprendentemente, l’S42 ha aumentato i livelli LH, forse a causa di una azione antagonista a livello ipotalamico, anche se non vi è, al momento, nulla risultante dagli altri studi che possa rendere questa ipotesi una certezza. La sostanza ha anche ridotto le concentrazioni di Trigliceridi nel sangue. L’S42 non ha avuto effetti avversi sui livelli di Colesterolo e di Insulina.
I ricercatori, nella conclusione del loro recente lavoro, affermano di essere pronti alla sperimentazione umana.
Nel febbraio di quest’anno ho scritto un articolo nel quale riportavo alcuni studi svolti sul SARM GSK20881078. Tra gli studi citati ve ne era uno svolto sull’uomo (studio di fase 1).(1) Attualmente i ricercatori della GlaxoSmithKline stanno proseguendo i test sugli esseri umani. Un recente studio che ha preso in esame gli effetti del GSK20881078 sugli esseri umani, il quale verrà a breve pubblicato sul Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, ha mostrato, per la prima volta, il potenziale anabolizzante di questo SARM nell’uomo.(2) Tuttavia, lo studio suggerisce anche che il GSK20881078 potrebbe avere degli effetti collaterali non di entità non trascurabile.
I ricercatori hanno somministrato il GSK20881078 a 100 persone sane di età superiore ai 50 per 8 settimane. I soggetti presi in esame erano sia maschi che femmine e sono stati trattati con dosaggi differenti.
I soggetti di sesso maschile ai quali è stata somministrata una dose di 4mg/die di GSK20881078 hanno avuto un guadagno di 1,5Kg di massa magra in 8 settimane di trattamento. Le donne alle quali è stata somministrata una dose di 1,5mg/die di GSK2088078, hanno avuto un guadagnato 3Kg di massa magra.
Ovviamente, come per altri SARM o PED in generale, l’uso del GSK20881078 può portare ad alcuni effetti collaterali. Il livello di Testosterone totale negli uomini si è ridotto di due terzi durante il trattamento con il SARM. Due settimane dopo la fine del trattamento, i livelli di Testosterone non erano ancora tornati in soglia basale (nei range della fascia d’età dei soggetti esaminati).
Anche gli effetti sui livelli di HDL non sono da sottovalutare. Infatti, si è verificato un calo del 30-45% delle lipoproteine ad alta densità.
Gli effetti collaterali di cui sopra sono stati rilevati a metà del periodo di somministrazione. Quale entità abbiano gli effetti collaterali dopo 8 settimane di trattamento non è dato saperlo dal momento che i ricercatori, stranamente e con non pochi dubbi, non lo hanno verificato. Per risolvere questo “mistero d’omissione”, o ,per lo meno, per farsi un idea plausibile sulle reali cause di ciò, basta conoscere i finanziatori dello studio (GlaxoSmithKline). Un altro dato mancante è rappresentato dall’impatto della molecola a livello epatico.
I ricercatori concludono affermando che è il trattamento con GSK20881078 può portare ad aumenti potenzialmente significativi a livello clinico della massa magra con una risposta differenziale tra i sessi. I cambiamenti nella chimica clinica sono stati coerenti con quelli precedentemente segnalati per altri SARM ed erano relativamente miti, monitorabili e reversibili. Ulteriori ricerche sono ora in programma per analizzare gli effetti di aumento della massa magra osservati.
Sebbene le risposte nell’aumento della massa magra possano sembrare promettenti ai dosaggi indicati, specie negli individui di sesso femminile, l’entità dei possibili effetti collaterali rende questo composto decisamente meno interessante per gli atleti; specie se paragonato con altri PED attualmente in uso ed il loro rapporto tra possibili benefici ed effetti collaterali. Un calo del HDL del 35-40% con una dose di 4mg/die per 4 settimane non lascia spazio a rosee previsioni sull’effetto riscontrabile con l’uso di dosi più elevate per lo stesso lasso di tempo o per periodi più lunghi.
Una nota interessante, che va oltre lo studio che qui è stato trattato, è data dal fatto che l’antidoping ha già sviluppato un test per la rilevazione del GSK20881078.(3)
Se non avete ancora letto le precedenti tre parti vi invito a farlo prima di procedere con la lettura di questa parte conclusiva: 1° Parte – 2° Parte – 3° Parte.
Mentre mi accingo a concludere questa serie di articoli, ci sono ancora alcuni aspetti importanti del Trenbolone da trattare. Così, in questa quarta e ultima parte, discuterò dell’azione degli Androgeni sul tessuto adiposo. Tratterò anche dei possibili effetti collaterali legati al Trenbolone e, in fine, esporrò le mie conclusioni in merito alla molecola, tra cui le sue potenziali applicazioni pratiche in base a quanto riportato in questi articoli.
XII. Lipolisi
E’ ben noto a tutti che avere una eccessiva percentuale di grasso corporeo può portare a complicazioni di salute a lungo termine. Quello che vorrei fare in questa sezione è delineare alcuni dei problemi specifici connessi con l’obesità e quindi illustrare quali effetti gli Androgeni, e in particolare il Trenbolone, hanno sui depositi di grasso corporeo.
Sindrome metabolica
Dislipidemia della sindrome metabolica. Le VLDL ricche di Trigliceridi (TG) si arricchiscono di Colesterolo Esterificato (CE); da esse si formano particelle fortemente aterogene: IDL ricche di CE e small LDL. La lipolisi delle HDL genera apoproteine A libere che vengono eliminate dal rene.
L’obesità è una fonte di preoccupazione significativa nel mondo occidentali, in quanto è uno dei principali fattori che portano alla così detta sindrome metabolica. La sindrome metabolica è il nome dato a un gruppo di fattori di rischio che aumentano la possibilità di sviluppare malattie cardiache e altri problemi di salute.(1) Tale sindrome è comunemente caratterizzata da una maggiore adiposità viscerale, dislipidemia (aumento del colesterolo totale, squilibrio della HDL:LDL ratio e aumento dei Trigliceridi) e da una marcata insulino-resistenza.(2)
Includendo le caratteristiche sopra citate, le condizioni che caratterizzano la sindrome metabolica sono:
Livello elevato di Trigliceridi
Basso livello di Colesterolo HDL
Pressione sanguigna elevata
Glucosio ematico alto a digiuno
In poche parole, ogni fattore di rischio indipendente sopra citato che abbia la possibilità di sviluppare malattie cardiache, diabete e ictus aumenta in modo significativo.
Carenza di Androgeni
Schema del metabolismo degli Androgeni.
Un’altra correlazione è stata riscontrata tra la sindrome metabolica associata all’obesità e la carenza di androgeni nei maschi.(3) In media, 1 uomo su 200 presenta una carenza di Androgeni. (4) Tuttavia questa media subisce un significativo aumento se si prendono in esame uomini con sindrome metabolica correlata all’obesità.(5)(6) È abbastanza chiaro che esiste un effetto causale della condizione di obesità sui livelli di Androgeni nei maschi.(7)
I soggetti di sesso maschile che presentano una carenza di Androgeni legata alla sindrome metabolica hanno un rischio significativamente più alto di sviluppare malattie cardiovascolari e un correlato aumento dei tassi di mortalità, in particolare nei soggetti più anziani.(8)(9) Sebbene non sia comunemente identificato come unico fattore di rischio, la carenza di Androgeni appare certamente come se potesse essere classificata come tale. Fortunatamente, sono stati svolti molti esperimenti su animali al fine di documentare come gli Androgeni, e in particolare il Trenbolone, abbiano un impatto su vari aspetti della sindrome metabolica.
Nei ratti normogonadici il Trenbolone ha dimostrato di migliorare molteplici fattori legati alla sindrome metabolica, oltre a migliorare la tolleranza miocardica alla riperfusione ischemica, in misura maggiore rispetto al Testosterone.(10)(11) Questo è stato piuttosto sorprendente considerando che il Trenbolone non è un substrato soggetto all’enzima aromatasi, e che l’estrogeno è comunemente considerato cardioprotettivo.
La riperfusione ischemica è un termine volto a descrivere un danno tissutale causato quando l’apporto di sangue ritorna ai tessuti dopo un periodo prolungato nel quale questi ultimi hanno ricevuto una scarsa quantità di ossigeno.(12)(13)(14) Si ipotizza che questi effetti cardioprotettivi del Trenbolone siano mediati sia attraverso l’attività androgena diretta sul tessuto miocardico sia indirettamente attraverso il miglioramento della composizione corporea, profilo lipidico e sensibilità all’insulina. In effetti, una delle caratteristiche principali della compromissione indotta da deficienza androgena nella riperfusione ischemica è che tale condizione causa una desensibilizzazione all’insulina del miocardio.(15) Vi sono ulteriori speculazioni sul fatto che questo effetto cardioprotettivo possa essere modulato direttamente attraverso i AR e indipendentemente dall’attività estrogenica, o forse anche attraverso il crosstalk tra il Trenbolone ed i recettori del Estradiolo nel miocardio.
Effetti del Trenbolone sul grasso corporeo
Come dovrebbe essere abbastanza chiaro ormai, se possiamo trovare modi per ridurre la percentuale di grasso corporeo, allora questo dovrebbe servire anche a ridurre il rischio di numerose conseguenze metaboliche negative. La somministrazione di Trenbolone ha dimostrato di ridurre le riserve di grasso corporeo in più specie. Infatti, gli effetti lipolitici del Trenbolone sono ancora più potenti di quelli osservati con la somministrazione del Testosterone, specialmente nei depositi di grasso viscerale.(16) Nei ratti castrati, è stato dimostrato che gli effetti lipolitici del Trenbolone sono dose-dipendente.(17)
Nei diversi studi svolti sul bestiame, il Trenbolone ha dimostrato di ridurre la percentuale di grasso e di marmorizzazione intramuscolare (18, 19, 20, 21, 22, 23), tuttavia questo non è stato universalmente osservato.(24) È possibile che le discrepanze tra questi studi possano essere dovute all’uso di un particolare genotipo bovino, che può avere un potenziale di marmorizzazione superiore alla media. A sostegno di questa linea di pensiero, uno studio ha dimostrato che gli impianti di TBA non alterano il deposito lipidico intramuscolare (misurato dal punteggio di marmorizzazione), il contenuto totale di lipidi, il contenuto di acidi grassi, la cellularità degli adipociti o l’espressione degli enzimi lipogenici. Ciò supporta l’ipotesi che gli impianti non possano avere un effetto diretto sul deposito lipidico intramuscolare, nemmeno nei bovini con un’elevata propensione genetica al deposito di grasso intramuscolare.(25)
Tornando al corpus della letteratura scientifica nel suo complesso, la somministrazione di Trenbolone ha dimostrato di ridurre il grasso viscerale (26), i livelli di tessuto adiposo di tutto il corpo (10, 24, 27, 28, 29, 30), lo spessore del grasso dorsale (31, 32 , 33), lo spessore della sezione costale (34-35) e la massa grassa retroperitoneale e perirenale.(36) Quindi, nonostante alcune prove dimostrino che gli impianti nel bestiame non hanno alcun impatto sui livelli del grasso corporeo (24-25,37), il corpo dell’evidenza scientifica nel suo complesso suggerisce che il Trenbolone sia in realtà un potente stimolatore della lipolisi.
Meccanismo d’azione
Gli Androgeni inducono potenti effetti lipolitici direttamente attraverso l’espressione degli AR nel tessuto adiposo.(38-39) Gli Androgeni inducono questi effetti attraverso l’inibizione dell’assorbimento lipidico da parte dell’adipocita oltre ad aumentare l’espressione dei recettori beta-adrenergici all’interno del tessuto adiposo.(40-41) Gli Androgeni possono anche ridurre il tasso di proliferazione degli adipociti.(4) Vale la pena notare che i AR sono più densamente espressi negli adipociti viscerali rispetto a quelli sottocutanei.(43-44)
Modelli animali hanno contribuito a dimostrare ulteriormente una chiara relazione tra AR e tessuto adiposo. Topi maschi che sono stati geneticamente modificati al fine di renderli impossibilitati a ricevere un segnalare tramite il recettore degli androgeni (ARKO) sviluppano adiposità viscerale ad insorgenza tardiva.(45-46) Inoltre, l’ARKO specificamente all’interno dei tessuti adiposi mostra che il segnale AR in questi tessuti gioca un ruolo fondamentale sia nell’omeostasi deIl’insulina che del glucosio. (47)
Oltre ai meccanismi descritti in precedenza, il Trenbolone può stimolare la lipolisi direttamente aumentando gli enzimi coinvolti nel processo lipolitico all’interno del fegato, come l’Enoyl CoA e l’ACADvl.(48) Il processo di adipogenesi (dove i preadipociti diventano adipociti) è in parte mediato dal recettore alfa dell’estrogeno (ERα) espresso in questi preadipociti.(49) Pertanto, può essere ragionevole ipotizzare che la capacità del Trenbolone di ridurre l’aromatizzazione e, di conseguenza, di abbassare l’attività estrogenica, possa essere un fattore che contribuisce alla riduzione dei tessuti adiposi osservati in numerosi studi.
Gli studi in vitro ci hanno aiutato a capire che gli Androgeni possono semplicemente sopprimere l’adipogenesi. Più specificamente, quando gli Androgeni causano la progressione delle cellule progenitrici lungo la via miogenica, bloccano simultaneamente il loro ingresso nella via adipogenica.(50) Questo è stato specificamente osservato nelle linee cellulari in cui l’attivazione della via Wnt / β-catenina ha migliorato la miogenesi e ha inibito l’adipogenesi.(51) Il numero di cellule miogeniche e di proteine della miosina è aumentato in modo dose-dipendente in risposta ai trattamenti con Testosterone e Dihydrotestosterone. In parallelo, questi due steroidi hanno ridotto il numero degli adipociti formatisi mentre simultaneamente hanno diminuito l’espressione della proteina C / EBP-α e PPAR-γ. Tutto ciò continua a dimostrare che gli Androgeni hanno la capacità di attivare simultaneamente i percorsi miogenici mentre sopprimono i percorsi adipogenici.
Agonisti β-adrenergici
Ractopamina
Non è mia intenzione dilungarmi più del dovuto su questo argomento, tuttavia esistono parecchi studi nei quali è stata osservata la risposta alla combinazione TBA e agonisti beta-adrenergici, quindi includerò qualche nozione in merito a questi composti giusto per completezza. Sebbene il Clenbuterolo e il Salbutamolo siano probabilmente i membri più popolari di questa famiglia di farmaci, nella maggior parte degli studi ai quali farò riferimento qui di seguito è stata usata la Ractopamina.
La Ractopamina è considerata prevalentemente un agonista β1-adrenergico anche se presenta affinità di legame per entrambi i recettori β1- e β2-adrenergici.(52) Il legame della Ractopamina con il recettore β-adrenergico provoca una risposta che si traduce in un aumento della massa muscolare magra (dose dipendente) con un effetto minore sul deposito di grasso.(53) La maggior parte dei β-agonisti utilizzati nel bestiame stimolano l’aumento della lipolisi, diminuiscono la lipogenesi o stimolano la disposizione proteica legandosi ai recettori β1- o β2-adrenergici.(54)
Gli impianti e gli agonisti β-adrenergici funzionano attraverso meccanismi separati, tuttavia entrambi alla fine agiscono per aumentare il deposito proteico.(55) Gli agonisti β-adrenergici sono agenti di ripartizionamento che reindirizzano i nutrienti assorbiti dal tessuto adiposo al tessuto miocitario, favorendo la sintesi proteica.(56)
Recettore Beta2-Adrenergico
Come detto nella terza parte di questa serie di articoli, la proliferazione delle cellule satelliti è un passo cruciale nell’ipertrofia che si traduce in un aumento dei nuclei disponibili per alimentare il processo. A differenza di quanto osservato con gli impianti, l’evidenza suggerisce che durante le prime 3-5 settimane di trattamento con agonisti β-adrenergici, l’ipertrofia si verifica ma non si osserva alcuna variazione nel numero dei nuclei. Sembra che gli agonisti β-adrenergici causino il miglioramento dell’efficienza di nuclei esistenti all’interno della fibra muscolare nell’accrescere l’accumulo di proteine senza il supporto di ulteriore DNA dalle cellule satelliti. Tuttavia, nel tempo, diventa difficile per il muscolo-scheletrico sostenere questo livello di ipertrofia della fibra senza ulteriore DNA e quindi la risposta agli agonisti β-adrenergici viene infine soppressa (questione non direttamente legata alla sottoregolazione recettoriale).(57) Pertanto, non dovrebbe sorprendere che l’uso di β-agonisti con il Trenbolone abbia dimostrato di avere un effetto additivo in relazione all’ipertrofia e alla lipolisi.(35,58)
XIII. Effetti collaterali
Per iniziare a comprendere i potenziali effetti collaterali associati all’uso di Trenbolone, prima di tutto desidero rivedere quelli che sono stati osservati con altri trattamenti a base di Androgeni, poiché non sono stati condotti e pubblicati studi controllati che discutano gli effetti della somministrazione di Trenbolone sull’uomo. Possiamo quindi proseguire iniziando ad indagare sugli effetti indesiderati osservati su vari animali esposti al Trenbolone.
Volendo essere onesti, la maggior parte dei principali effetti collaterali associati ai trattamenti con Testosterone ad alto dosaggio sono legati alla 5-α riduzione a DHT o all’aromatizzazione ad Estradiolo e non direttamente causati dallo stesso AAS. (59, 60, 61, 62, 63) Come ho già accennato in precedenza, il Trenbolone e gli altri SARM (steroidei e non steroidei) sono stati creati con lo scopo di realizzare un composto avente gli effetti positivi di dosi sovraterapeutico di Testosterone senza gli effetti negativi comunemente associati a tale dosaggio.
Prostata
Il cancro alla prostata è il secondo tumore più comunemente diagnosticato e la quinta principale causa di decesso correlato al cancro negli uomini statunitensi.(64) Nonostante le scarse evidenze che suggeriscono che la somministrazione di Testosterone aumenti il rischio di sviluppare cancro alla prostata, anche se somministrato a dosi sovrafisiologiche, l’ipertrofia prostatica rimane una preoccupazione.(65-66)
Una delle teorie più accettate sui meccanismi alla base del cancro alla prostata è rappresentata dalla teoria unificata di Pitts.(67) Egli crede che l’iperplasia prostatica androgeno-indotta si manifesti in assenza di malignità e il successivo sviluppo del cancro alla prostata sia principalmente indotto da, e legato a, i livelli di Estradiolo circolante derivato dall’aromatizzazione del Testosterone. Infatti, a supporto parziale di questa linea di pensiero, quando il Testosterone è co-somministrato con la Finasteride (inibitore della 5α-riduttasi), non induce l’allargamento della prostata in soggetti umani.(68-69)
Quindi, se seguiamo questa linea di pensiero, sebbene il Trenbolone abbia dimostrato di aumentare la massa prostatica, la successiva mancanza (o riduzione marcata) di Estradiolo circolante può in ultima analisi ridurre il rischio di malignità. Certamente, le conseguenze legate alla soppressione dei livelli estrogenici sul lungo termine non sarebbero vantaggiose data l’azione del E2 sull’erezione, sulla secrezione di GH, sul rimodellamento osseo e la regolazione del tessuto adiposo, tanto per citare alcuni esempi. (70) Scenari come questo sono esattamente il motivo per cui avremo bisogno ad un certo punto di veri e propri trial sull’uomo per valutare se il Trenbolone possa veramente essere un serio candidato per le strategie HRT in futuro.
Esistono alcuni studi svolti su animali che ci forniscono dati in vivo reali su come il Trenbolone influisca sulla prostata. In uno studio, la prostata di ratti trattati con Trenbolone ha mostrato una massa maggiore del 49% rispetto a quella osservata nei ratti di controllo in seguito ad un periodo di trattamento di 8 settimane.(10) In un follow-up, la prostata dei ratti trattati con Trenbolone è aumentata di dimensione, ma solo di circa il 75% di quella osservata nei ratti trattati con Testosterone.(11) Un altro studio ha dimostrato che la prostata dei ratti trattati con Trenbolone non era significativamente differente rispetto ai ratti di controllo, ma era significativamente inferiore rispetto ai ratti trattati con Testosterone.(71)
In uno studio leggermente più datato, ma discutibilmente più approfondito, sui ratti castrati, la somministrazione di Trenbolone ha prodotto un effetto dose-dipendente sulla massa della prostata. La dose più elevata ha provocato una massa prostatica superiore del 68% rispetto ai ratti di controllo, tuttavia né i gruppi trattati con dosaggio basso o moderato hanno mostrato un aumento della massa prostatica. I ratti ai quali è stato somministrato il Testosterone, per il confronto, hanno mostrato un aumento della massa prostatica dell’84%, valore maggiore persino di quello riscontrato nei topi trattati con un alto dosaggio di Trenbolone.(17) I ratti maschi intatti hanno mostrato uno schema molto simile.
Cuore
Da decenni è noto che la carenza di Androgeni in individui di sesso maschile altera la struttura e la funzione cardiaca, che viene successivamente ripristinata per mezzo di una TRT.(72, 73, 74) In particolare, è stato dimostrato che la terapia con Testosterone diminuisce la frazione di eiezione e aumenta la dimensione ventricolare sinistra durante la diastole o la dilatazione del ventricolo sinistro. (75)
All’opposto, l’abuso di AAS è associato a una vasta gamma di patologie cardiovascolari. (76, 77, 78, 79, 80) Nel corso degli anni sono stati osservati vari problemi, tra cui l’aumento del rischio di fibrillazione atriale (81-82) e persino la morte improvvisa correlata al cuore. (83-84) Sebbene i meccanismi rimangano poco chiari, la risposta fibrotica ai trattamenti Androgeni può essere veicolata da un’interruzione localizzata dell’omeostasi redox nel miocita cardiaco.(85) Come spesso accade con gli ormoni, e non solo, la dose ideale grazie alla quale si garantisce un ottimale stato di salute può risiedere da qualche parte nel mezzo.
È interessante notare che il ruolo del metabolita androgenico chiave del Testosterone, il DHT, non sia stato considerato nella maggior parte della letteratura scientifica su questo argomento, nonostante il ruolo che potrebbe avere in relazione al rimodellamento cardiovascolare. In effetti, il rimodellamento cardiovascolare dipende in larga misura dalla 5α-riduzione la quale subirebbe un aumento con la terapia a base di Testosterone.(86) È possibile che la ridotta attività del DHT associata alla terapia con Trenbolone possa parzialmente spiegare il perché non sono stati osservati cambiamenti avversi nella struttura cardiovascolare o nella risposta cardiaca nei ratti.(10) Più specificamente, non sono state osservate differenze nei ratti trattati con Trenbolone per quanto riguarda lo spessore della parete anteriore diastolica / sistolica, dello spessore della parete ventricolare sinistra, nello spessore della parete diastolica / sistolica posteriore, nella frazione di eiezione o accorciamento frazionale rispetto ai ratti di controllo per un periodo di trattamento di otto settimane. Il volume sistolico e la gittata cardiaca erano simili tra i gruppi.
In uno studio di follow-up, sia i ratti trattati con Testosterone che quelli trattati con Trenbolone hanno sperimentato una protezione dalla riduzione della dimensione ventricolare sinistra in misura analoga dopo la loro castrazione.(11) La quantità di fibrosi sostitutiva osservata con il trattamento a base di Trenbolone è stata relativamente modesta rispetto a quella osservata nei ratti trattati con Testosterone. È stata rivelata solo in una singola sezione del miocardio campionato, mentre la fibrosi osservata nel cuore dei ratti trattati con Testosterone era molto diffusa. Vale la pena ricordare che la colorazione H&E utilizzata in questo studio non è il gold standard per la valutazione della fibrosi, tuttavia questi dati rimangono ancora interessanti.
Cervello
È stato dimostrato che il Trenbolone ha la capacità di attraversare la barriera emato-encefalica e la barriera placentare nei roditori. La concentrazione di Trenbolone era più alta nell’ippocampo con concentrazioni più elevate nei ratti maschi rispetto alle femmine. L’ippocampo è noto per essere un bersaglio delle azioni modulatorie degli Androgeni e degli Estrogeni, quindi questa osservazione non ha significato una grossa sorpresa per i ricercatori.(87) Qualche anno fa, quando uscì il famigerato studio di Ma et al. (88), si creò un certo scalpore nell’ambito del BodyBuilding, poiché molti conclusero che il Trenbolone provocava danni cerebrali o disturbi neurologici. E in effetti c’erano una quantità significativa di persone che erano legittimamente preoccupate. E’ utile al fine di fare chiarezza esaminare lo studio e verificare cosa è davvero possibile ricavare da esso.
Il team di ricercatori stava esaminando in gran parte l’ipotesi dell’amiloide che afferma che gli squilibri tra la produzione di peptidi β-amiloidi e i tassi di clearance di Aβ possono giocare un ruolo importante nella neurodegenerazione associata a disturbi come la malattia di Alzheimer. (89-90) I principali segni distintivi della malattia di Alzheimer nel cervello sono le placche peptide β-amiloide (Aβ) extracellulare (placche senili) e i grovigli neurofibrillari intracellulari (NFT). Le placche senili consistono principalmente in Aβ40 e Aβ42.
I ratti maschi hanno mostrato elevati livelli di Aβ42 nel cervello entro 48 ore dall’iniezione di Trenbolone, in modo dose-dipendente, e questa elevazione è stata sia AR-mediata che ER-mediata in vivo e in vitro. L’aumento delle concentrazioni di Aβ42 nel cervello (ippocampo) aumentando di conseguenza il carico di Aβ42, portando all’aggregazione e alla deposizione e, infine, al danno neuronale. Diminuzione dei livelli di Aβ42 nel liquido cerebrospinale sono considerati un altro fattore predittivo della malattia di Alzheimer.(91) Sebbene le concentrazioni di Aβ42 nel liquido cerebrospinale non siano cambiate in modo significativo nei ratti trattati, il fatto che i neuroni aumentino la produzione di Aβ42 è comunque degno di nota.
Struttura della Presenilina-1
Il Trenbolone ha anche causato una sottoregolazione dei livelli di proteina PS-1 (Presenilina-1) nei neuroni nella stessa misura nei trattamenti con basse e alte dosi. Un calo della PS-1 nei neuroni porta ad indebolimento delle loro normali funzioni e aumenta la vulnerabilità di essi all’apoptosi. Più nello specifico il calo della PS-1 ha indotto l’apoptosi dei neuroni ippocampali primari che è una caratteristica principale sia nelle malattie neurodegenerative acute che croniche.(92) Un dato interessante è rappresentato dal fatto che l’aggiunta di Testosterone “proteggeva” i neuroni dalla bassa attività della PS-1. Ancora più interessante è il fatto che questa risposta non si è verificata quando il Trenbolone è stato somministrato per primo. Perché il Testosterone e il Trenbolone abbiano dato risposta diversa a seconda dell’ordine di somministrazione è certamente una domanda che vale la pena porre.
Ora, le informazioni esposte in questo studio danno certamente adito a riflessioni sul margine di sicurezza della molecola. Tuttavia ulteriori studi dovranno essere condotti prima di trarre conclusioni definitive su come ciò possa riguardare l’uomo.
Virilizzazione
Come raccomandazione generale, specialmente con i composti aventi un marcato potenziale androgenico, gli individui di sesso femmine dovrebbero usare estrema cautela nella scelta del dosaggio di un dato AAS ed evitare l’esposizione prolungata alla/e molecola/e. È stato dimostrato che l’esposizione al Trenbolone, o anche ai suoi metaboliti, induce androgenizzazione e mascolinizzazione negli esemplari di sesso femminile in varie specie. (93, 94, 95, 96, 97)
Vi sono degli studi i quali hanno dimostrato la capacità del Trenbolone di indurre alterazioni androgeniche degli organi sessuali accessori nelle mucche (98-99) e di provocare un aumento dell’incidenza di malformazioni genitali femminili esterne in ratti femmine.(100) È stato anche dimostrato che l’esposizione alla molecola diminuisce la fertilità degli esemplari di sesso femminile in varie specie (97, 99, 101, 102, 103) e inibisce l’ovulazione nei ratti mestruari.(104)
In conclusione, come già avevo esposto in un mio articolo dedicato all’uso del Trenbolone nelle donne, l’applicazione di questa molecola nei protocolli delle atlete deve essere gestita con estrema cautela.
Casi studio
I casi studio possono essere utili, sebbene spesso non si possano trarre conclusioni a causa dell’ampia quantità di potenziali variabili in gioco. Sono a conoscenza di tre casi studio riportati in letteratura che si sono concentrati sul Trenbolone, ve li espongo qui di seguito.
Nel primo caso, un BodyBuilder di 23 anni ha subito un infarto miocardico in seguito ad assunzione cronica di Trenbolone Acetato.(105) Naturalmente, non c’è modo di potersi accertare che l’unico composto utilizzato dal giovane BodyBuilder sia stato il Trenbolone Acetato, quindi provare a concludere che sia stato il Trenbolone a causare l’attacco cardiaco è piuttosto azzardato.
Nel secondo caso, il Trenbolone insieme ad una combinazione di altri composti anabolizzanti ha portato alla comparsa di rabdomiolisi, una grave degradazione del tessuto muscolo-scheletrico, in un BodyBuilder olandese di 34 anni.(106) Ancora una volta, poiché sappiamo che il Trenbolone presenta un effetto opposto sui tessuti muscolo-scheletrici, non possiamo far altro che speculare sulla reale causa della comparsa della rabdomiolisi in questo specifico caso. Le cause potrebbero essere state molteplici, come l’eventualità che il/i prodotto/i utilizzato/i potessero essere contaminati. Poiché il Trenbolone non è approvato per l’uso umano, i BodybìBuilder sono spesso ad alto rischio di venire in possesso di prodotti di scarsa qualità (o anche, appunto, contaminati). Ci sono fin troppe variabili per essere in grado di trarre conclusioni o di dare la colpa ad un singolo fattore.
Istamina
Il terzo caso descrive le condizioni di un BodyBuilder di 21 anni che ha riportato un alterazione della pigmentazione della pelle (gialla) e un forte prurito in seguito ad un ciclo di Trenbolone.(107) Trovo questo caso particolarmente interessante perché ho sospettato a lungo che il Trenbolone potesse avere un impatto sull’aumento dei livelli di istamina, che è l’agente più conosciuto per causare prurito. Se questo fosse vero, potrebbe molto probabilmente spiegare il meccanismo causale di numerosi effetti avversi riportati da diversi culturisti come reflusso acido, sonno alterato, affaticamento, ecc. Sfortunatamente, esiste una letteratura molto limitata che esamina specificamente l’impatto del Trenbolone sull’istamina (108-109), quindi la mia ipotesi rimane per il momento una speculazione, per quanto fondata, basata sulla aneddotica.
Prima di passare ai miei pensieri conclusivi, ci sono alcuni altri effetti indesiderati che dovrebbero essere brevemente menzionati. Analogamente ai trattamenti con alte dosi di Testosterone, è stato dimostrato che il Trenbolone induce atrofia testicolare nei suini maschi intatti.(110) È stato dimostrato che alte dosi di Trenbolone hanno un impatto negativo sulla funzione immunitaria maschile nei topi castrati.(111) Aneddoticamente, il Trenbolone è stato associato a reflusso acido, cambiamenti nello stato emotivo e insonnia. L’insonnia è un evento così diffuso che la comunità del bodybuilding ha effettivamente conferito il nome di “trensomnia” a questa condizione. Ho cercato di determinare la causa alla base di questo effetto per anni ma non sono mai stato in grado di individuarla con certezza, tuttavia sembra significativamente più prevalente durante i periodi di restrizione calorica.
Infine, molti dei primi test di sicurezza eseguiti sul composto non sono disponibili al pubblico e sono presenti solo all’interno del database dell’OMS (112) come abstract.
E’ da notare, tuttavia, che questo steroide mostra una affinità di legame per il recettore del Progesterone. (113, 114) Gli effetti collaterali associati all’attività del Progesterone sono simili a quelli degli Estrogeni, compreso il feedback negativo di inibizione della produzione di Testosterone e una maggiore velocità di accumulo di grasso. I progestinici aumentano anche l’effetto stimolante degli estrogeni sulla crescita del tessuto mammario. Sembra che ci sia una forte sinergia tra questi due ormoni, in modo tale che la ginecomastia potrebbe anche verificarsi con l’azione combinata dei progestinici, senza eccessivi livelli di estrogeni. L’uso di un anti-estrogeno, che inibisce la componente estrogenica di questa alterazione, è spesso sufficiente per mitigare la ginecomastia causata dal Trenbolone. Si noti che gli effetti collaterali progestinici sono più comuni quando il Trenbolone viene co-somministrato con altri steroidi aromatizzabili. Il rialzo della Prolattina è un altra possibile conseguenza derivante da questa attività recettoriale. Sebbene la secrezione di Prolattina sia fortemente soggetta a molteplici variabili che vanno da uno squilibrio dell’omeostasi ormonale ad un alterato stato emotivo.
XIV. Pensieri conclusivi/ Applicazioni pratiche
Sono state esposte molte informazioni in questa serie di articoli, ma credetemi che c’era ancora molto materiale che ho dovuto escludere semplicemente per motivi di primaria importanza e per non realizzare articoli eccessivamente lunghi. Userò questa sezione finale per fare il punto della situazione sul Trenbolone basandomi sulle nozioni fino ad ora riportate e esporre alcuni dei miei pensieri personali sull’argomento, che sono il frutto di anni di studio e documentazione sul campo. Ovviamente, non sto per esporre protocolli preconfezionati con dosaggi e tempi d’assunzione. Trovo che ciò sia eticamente sbagliato.
Come ho accennato all’inizio di questa serie di articoli, il Trenbolone ha una reputazione quasi mitica e tale considerazione è abbastanza meritata. È senza dubbio una molecola molto potente, e il fatto di averne osservato gli effetti su diversi atleti nel corso degli anni mi ha permesso di cambiare idea su base concreta. Infatti, il potenziale del Trenbolone è stato da me osservato sia in “Bulk” che in “Cut” o “Pre-Contest”.
L’uso del Trenbolone in un contesto “Cut” o “Pre-Contest” ha senz’altro molto senso date le capacità del Trenbolone di esercitare una forte azione anti-catabolica e lipolitica. Però, e c’è un però, non è tutto oro ciò che luccica. Nel corso degli anni ho visto diversi atleti supplementati con Trenbolone durante una fase di restrizione e le loro condizioni psicofisiche erano decisamente precarie (e non solo per la restrizione alimentare). L’impatto negativo che un regime ipocalorico può avere sulla qualità del sono si va a sovrapporre all’effetto negativo dato dal Trenbolone causando una grave compromissione della durata e della qualità del sonno, con conseguente affaticamento cronico e peggioramento dell’umore. È probabile che i livelli di stress sistemico causati dall’abbinamento “ipocalorica/Trenbolone” aumentino a tal punto da elevare ulteriormente i livelli di irritabilità. E non ci vuole molto, in tali contesti, perché questi sintomi si manifestino, specialmente (e questa è un osservazione che ha trovato riscontro in diverse testimonianze di atleti e Preparatori) se l’atleta presenta una percentuale di grasso corporeo molto bassa.
È interessante notare come a parità di dosaggio questi sintomi vengano mitigati durante una fase ipercalorica. Le reali cause per cui ciò si verifica non sono del tutto chiare ma la differenza di risposta (sebbene con variabili soggettive) sembra essere una realtà concreta.
A causa dell’impatto positivo del Trenbolone sui Glucocorticoidi e, di conseguenza, sulla sensibilità all’insulina, tale composto trova un abbinamento potenzialmente additivo in una fase “Bulk” con l’Insulina e il GH. L’uso concomitante con Stanozololo porta ad una riduzione della potenziale attività progestinica del Trenbolone.
Un altro problema che emerge con l’uso del Trenbolone in un contesto ipocalorico è il suo potenziale impatto sull’asse tiroideo. Anche se le prove non sono schiaccianti, esiste abbastanza materiale che suggerisce che il Trenbolone influisce direttamente sulla sintesi di ormoni tiroidei e che può addirittura portare ad una riduzione del tasso metabolico. Ovviamente, nessuno di questi effetti sarà vantaggioso, specie in una dieta a ridotto apporto calorico (che causa già di per se un calo degli ormoni tiroidei circolanti, in special modo del T3). Il problema, però, può essere facilmente risolvibile con l’uso di composti tiroidei esogeni. L’atleta in questo caso dovrà comunque fare molta attenzione nella scelta del dosaggio del composto tiroideo assicurandosi che la soglia ematica non superi (o rimanga poco oltre) il limite eutiroideo. In caso si venisse a creare una condizione di ipertiroidismo, gli effetti sul SNC già espressi dal Trenbolone verrebbero marcatamente accentuati peggiorando ulteriormente, tra le altre cose, anche la durata e la qualità del sonno. Esami ematici di controllo sulla funzionalità tiroidea ed il livello ematico degli ormoni tiroidei sono una scelta saggia con l’uso del Trenbolone.
A causa del fatto che il Trenbolone non è un substrato soggetto né alla 5α-reduttasi né all’aromatasi, non sorprenderà nessuno il sapere che non considero l’uso del solo Trenbolone una grande idea. Sebbene siano già stati condotti studi preliminari per indagare il potenziale del Trenbolone come terapia ormonale sostitutiva nell’uomo, non credo che ciò possa portare a risultati soddisfacenti semplicemente perché i maschi hanno bisogno di livelli adeguati di DHT e di Estrogeni per varie importanti funzioni metaboliche. Se questi vengono soppressi sul lungo periodo , è altamente probabile che emergano problemi indesiderati (già manifestati in quegli atleti poco previdenti i quali hanno svolto protocolli di supplementazione chimica senza l’inserimento di substrati soggetti all’aromatizzazione). Per ovviare a ciò sarebbe necessario abbinare la HRT a base di Trenbolone con altri composti soggetti ad aromatizzazione e alla 5α riduzioni, a dosi appena necessarie per garantire livelli adeguati di E2 e DHT.
Sebbene non ci fosse nulla in letteratura che lo specificasse chiaramente, l’esperienza personale suggerisce che il Trenbolone rappresenta uno degli AAS più difficili da gestire. Io non sono di certo un sostenitore dei lunghi periodi d’uso, fatte rare eccezioni che possono interessare periodi di preparazione alla gara (non superiori alle 12 settimane). Sicuramente, l’atleta che si avvicina per la prima volta a questa molecola dovrebbe sperimentarla utilizzando l’estere Acetato ad un dosaggio minimo efficace e per un periodo di massimo quattro settimane. Il Trenbolone legato all’estere Enantato o Hexahydrobenzylcarbonato, conferendo una vita attiva più lunga alla molecola, e facendo raggiungere una soglia ematica di picco intorno alla fine della 3° e l’inizio della 4° settimana di somministrazione, non risulta una scelta ottimale in questi casi. Al contrario della forma Acetata la quale raggiunge un picco ematico in breve tempo (24h) seguito da un calo nelle successive 48h , con gli esteri a lunga durata d’azione il calo della soglia ematica si esplica nel giro di 8 giorni dopo il raggiungimento del picco ematico (4°-8° giorno dalla somministrazione). Se dovessero insorgere sintomi indesiderati, l’uso dell’estere Acetato permetterà all’ormone di uscire dal sistema molto più rapidamente.
Come precedentemente esposto, sembra esserci una potenziale sinergia ipertrofica e lipolitica tra gli Androgeni e gli agonisti β-adrenergici. Tuttavia, il carico dei potenziali effetti avversi dati dalla co-somministrazione di questi composti (vedi sovrastimolazione del SNC) dovrebbe far soppesare attentamente i pro ed i contro di tale pratica valutando ovviamente le caratteristiche soggettive di risposta. Avere una condizione migliore pagandola con un netto peggioramento della qualità della vita non è un prezzo che molti pagherebbero. Esistono sempre altre strade, e qualora non ci fossero c’è sempre un modo per percorrere al meglio la strada che ci si pone davanti.
Spero che le informazioni fino a questo momento esposte vi possano essere state d’aiuto nella comprensione di questa molecola e delle sue potenziali e “corrette” applicazioni.
Gabriel Bellizzi
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In questa terza parte della serie di articoli dedicati all’approfondimento sul Trenbolone descriverò nel dettaglio le proprietà anabolizzanti della molecola. Vale sempre la pena ribadire che tutti gli studi relativi agli argomenti qui trattati provengono da studi svolti sugli animali. Quindi, il mio obiettivo è quello di riportare ciò che è disponibile nella letteratura scientifica discutendo su ciò che è potenzialmente rilevante per l’essere umano e, più nel dettaglio, per il BodyBuilder. Molti meccanismi biologici riportati di seguito sono simili tra i mammiferi e l’uomo, e farò del mio meglio per sottolineare quando questo sussiste o meno.
Nota: se non avete letto la prima e la seconda parte vi invito a farlo prima di procedere con la lettura del presente articolo.
IX. Anabolismo
Prima di entrare nel dettaglio, è importante sottolineare una cosa ovvia ma che ad alcuni sfugge, e cioè che vi sono differenze tra gli esseri umani e gli animali più comunemente usati negli studi che hanno preso in esame il Trenbolone (ad esempio pecore, topi, mucche, ecc.). Mentre ci si addentra nell’analisi della documentazione scientifica disponibile, è utile che teniate a mente queste differenze, in quanto possono sicuramente avere un impatto rilevante per gli esseri umani nella loro differenza di risposta.
Levator ani
La maggior parte dell’apparato muscolo-scheletrico dei roditori possiede una percentuale molto bassa di nuclei AR positivi. Un esempio è dato dalle caratteristiche del extensor digitorum longus, situato vicino alla parte anteriore della zampa posteriore, il quale presenta solo il 7% di mionuclei AR positivi.(1) Questo però non è universalmente vero, poiché il complesso muscolare levator ani / bulbocavernosus (LABC) (situato vicino alla pelvi) presenta il 70-75% di mionuclei AR-positivi e, tale caratteristica, si traduce in una marcata risposta miotropica alla somministrazione di androgeni.(2)(3)(4) Quindi, se si prendono in esame diversi studi svolti sui roditori, nei quali sono stati analizzati i muscoli sopra riportati in modo separato, i risultati saranno nettamente differenti.
In alto un esemplare di Toro, in basso un esemplare di Manzo.
Viceversa, i bovini sono generalmente molto sensibili agli stimoli indotti dagli androgeni a causa delle alte concentrazioni di AR nel loro apparato muscolo-scheletrico e nelle loro cellule satelliti.(5)(6)(7) E’ necessario capire anche che, quando si parla di tori, si parla di bovini di sesso maschile maturi e intatti, mentre quando si parla di manzi, si parla di bovini di sesso maschile i quali hanno subito castrazione prima di raggiungere la maturità sessuale. La stragrande maggioranza degli studi esistenti è stata svolta sui manzo sottoposti ad impianti di Trenbolone, dal momento che tali impianti non presentano effetti rilevanti sui tori. Probabilmente questi animali hanno raggiunto il loro massimo potenziale di crescita muscolare data dai loro livelli elevati di endogeni endogeni, comunque sia sono necessari impianti che combinano TBA ed E2 per produrre la massima crescita ed efficienza alimentare nei bovini castrati.(8) Le giovenche sono giovani bovini di sesso femminile che non hanno mai partorito; sono usate occasionalmente per testare gli impianti.
I tori sintetizzano livelli molto elevati di Testosterone. Oltre ad avere una risposta molto scarsa agli impianti, generalmente hanno anche fibre muscolari più grandi rispetto ai manzi.(9) I tori tendono inoltre ad avere una percentuale più elevata di fibre glicolitiche-ossidanti a contrazione rapida combinate con una percentuale inferiore di fibre glicolitiche a contrazione rapida nei muscoli longissimus dorsi (LD) rispetto ai manzi.(10) È per questi motivi che i tori producono un totale di carne più elevate, anche se generalmente di qualità inferiore. I manzi tendono ad avere una percentuale di grasso più elevata ma, tuttavia, sono compensati da una minore velocità di aumento di peso e una minore efficienza alimentare. Quindi, nel tentativo di ottenere maggiori rese con carni di qualità superiore, i ricercatori hanno iniziato a studiare l’effetto degli impianti per verificare se fosse possibile ottenere il meglio di entrambe le caratteristiche che caratterizzano i tori ed i manzi .
Infine, una breve nota a margine: noi esseri umani siamo molto simili ai bovini per quanto concerne la risposta agli androgeni, in quanto rispondiamo in modo marcato agli stimoli androgenici a causa delle alte percentuali di mionuclei AR-positivi.(11)
Affinità per il Recettore degli Androgeni
È stato dimostrato che il Trenbolone si lega con il AR umano, e con il AR di varie specie animali, con una affinità approssimativa pari a tre volte superiore a quella del Testosterone, o approssimativamente uguale a quella del DHT.(12)(13)(14)(15)(16) Nei AR umani, il metabolita attivo 17β-TbOH ha mostrato un’affinità di legame del 109% rispetto al DHT, mentre il metabolita inattivo 17α-TbOH ha mostrato una affinità di legame del 4,5%.(13) Detto questo, gli studi sul legame recettoriale dovrebbero essere visti come uno strumento per una rapida valutazione iniziale di un ligando, non prendendo in considerazione aspetti come la successiva attivazione della trascrizione genica, ecc. In altre parole, anche se il Trenbolone presenta una affinità di legame al AR tre volte superiore rispetto al Testosterone, questo non significa letteralmente che produrrà un ipertrofia tre volte maggiore.
Oltre a questo, negli studi comparativi è stato dimostrato che il Trenbolone produce una crescita uguale o leggermente superiore nel complesso muscolare del LABC rispetto al Testosterone.(14)(17)(18)(19)(20)(21)(22) Il LABC è un tessuto androgeno reattivo che manca dell’enzima 5α-reduttasi. Mentre il Testosterone esercita effetti potenziati nei tessuti che esprimono l’enzima 5α-reduttasi, il Trenbolone esercita effetti uguali in questi tessuti rispetto a quelli che non causano una anabolico:androgeno ratio favorevole in comparazione al Testosterone.(23) Approfondirò questo argomento quando tratterò dei rischi di sviluppare cancro alla prostata.
X. Ipertrofia
Inizialmente avevo in programma di esporre un’analisi approfondita dei meccanismi alla base dell’ipertrofia, ma trattandosi di un argomento decisamente complesso occorrerebbe un articolo a parte esclusivamente dedicato a questa tematica. Avrò comunque bisogno di esporre alcuni elementi fondamentali dell’ipertrofia, altrimenti molto di quanto tratterò in seguito potrebbe risultare più complicato di quanto dovrebbe. Quindi, non mi dilungherò troppo nella descrizione dei percorsi di segnalazione intracellulare, poiché questo renderebbe il presente articolo inutilmente prolisso. Comunque, se l’argomento dovesse suscitare abbastanza interesse, forse in futuro realizzerò un articolo dedicato esclusivamente all’ipertrofia.
Fondamenti di ipertrofia
Prima di tutto è necessario parlare un po ‘di cos’è l’ipertrofia e di come essa si manifesta nei mammiferi. Questo è un passaggio volto a fornire al lettore nozioni base sull’argomento, affinché i termini utilizzati in seguito vengano meglio compresi.
Il numero di fibre muscolari nei mammiferi è essenzialmente fissato alla nascita, quindi la crescita muscolare postnatale è la risultante dell’ipertrofia delle fibre muscolari esistenti. Questa ipertrofia delle fibre richiede un aumento del numero dei mionuclei presenti all’interno di esse; tuttavia i nuclei presenti nelle fibre muscolari non sono in grado di dividersi, quindi, essi, devono provenire dall’esterno della fibra.(24) La fonte dei nuclei necessari per supportare l’ipertrofia delle fibre è rappresentata da un gruppo di cellule miogeniche mononucleate (cellule satelliti) situate tra la lamina basale e la membrana plasmatica (sarcolemma) delle fibre muscolari.(25) Esiste una forte correlazione tra i tassi di crescita postnatale e i tassi con cui le cellule satellite si accumulano all’interno dei tessuti muscolari. Ciò sembrerebbe avere un senso in quanto saranno disponibili più meccanismi generali per alimentare il processo ipertrofico.(26)
Queste cellule satelliti svolgono un ruolo cruciale nella crescita muscolare postnatale fondendosi con le fibre muscolari esistenti, fornendo i nuclei necessari per la crescita delle fibre postnatali. Negli animali appena nati, si riscontra una percentuale molto più alta di nuclei muscolari legati alle cellule satelliti, ma questa percentuale diminuisce significativamente con l’età.(27) Non solo c’è una riduzione del numero di cellule satelliti, ma quelle cellule ancora presenti si ritirano dallo stato proliferativo del ciclo cellulare e entrano in uno stato di quiescenza, che di conseguenza porta ad un plateau della crescita. Quindi, trovare modi per superare questi limiti fisiologici può ipoteticamente portare a tassi di crescita postnatale superiori.
Per garantire che ci sia un numero adeguato di cellule satelliti utilizzabili, devono prima essere attivate per consentire loro di progredire attraverso il ciclo cellulare e infine di contribuire con il DNA della fibra muscolare esistente. Dopo che queste cellule satelliti dormienti sono state attivate, vi è successivamente la necessità di un rilascio dei fattori di crescita in grado di stimolare la proliferazione e la differenziazione delle cellule satelliti. Sia l’IGF-1 che il Fattore di Crescita dei Fibroblasti 2 (FGF-2) sono esempi di potenti stimolatori della proliferazione delle cellule satelliti.(28)(29) L’IGF-1 è unico in quanto promuove la differenziazione delle cellule muscolari nei muscoli-scheletrici, mentre l’FGF-2 inibisce la differenziazione [30]. Tra poco parlerò più nel dettaglio della relazione tra Trenbolone e IGF-1.
Quindi, facendo un leggero passo indietro, quando si verifica un evento di attivazione dell’ipertrofia (ad esempio esercizio o danno muscolare), questo porta anche alla proliferazione delle cellule satelliti. Questa proliferazione delle cellule satelliti induce queste a fondersi con le fibre muscolari esistenti, fornendo nuovi nuclei per l’ipertrofia e la riparazione e per supportare l’aumentata sintesi proteica. Un modo semplice per comprendere quanto appena detto è il seguente: le cellule satellite possono essere attivate per proliferare (dividere) e donare il loro DNA (nuclei) alle fibre muscolari esistenti (differenziazione).
Questo DNA donato porta le fibre muscolari a generare la fusione di mioblasti (cellule proliferanti) in fibre muscolari multinucleate denominate miotubi. Questi miotubi possono fondersi con le miofibre esistenti, o anche l’uno con l’altro, generando direttamente nuove fibre muscolari. Per il momento questo è l’approfondimento necessario per tale l’argomento.
Effetti di stimolo della crescita
Gli effetti di stimolo della crescita dati dal Trenbolone sono ben noti e sono stati studiati dai ricercatori per decenni. L’obiettivo è sempre stato quello di trovare metodiche per promuovere maggiori rese di carne insieme ad un prodotto finito di qualità superiore. Ci concentreremo principalmente sulle rese di carne per ora, poiché la qualità della carne tende spesso a coincidere con la quantità di grassi intramuscolari ivi contenuti. Questo rientra maggiormente nel campo della lipolisi, che tratteremo nel prossimo articoli.
È stato dimostrato che il Trenbolone aumenta la crescita totale della massa corporea e della massa muscolo-scheletrica in vari studi svolti su animali quando somministrato da solo (3)(14)(17) (19)(31)(32)(33)(34)(35)(36)(37)(38)(39)(40)(41)(42)(43)(44), in combinazione con Estradiolo (45) (46) (47)(48)(49)(50)(51)(52)(53)(54)(55)(56)(57)(58)(59)(60)(61)(62)(63)(64)(65)(66), in combinazione con Testosterone ed Estradiolo (67), nonché in combinazione con Estradiolo e Ormone della Crescita.(68) Questo potenziale ipertrofico è stato universalmente osservato attraverso molteplici metodi di somministrazione in diverse specie animali.
È interessante notare che numerosi studi hanno dimostrato che un impianto contenente la combinazione TBA / E2 è più efficace rispetto ad un impianto contenente soltanto TBA o E2 nello stimolare la crescita dei manzi all’ingrasso.(8)(45)(52)(54)(55)(69)(70)(71)(72)(73)(74) L’ipotesi secondo la quale l’Estradiolo aumenterebbe gli effetti anabolizzanti del Trenbolone è emersa intorno agli anni ’70 (75)(76). Un fatto ancora più interessante è che il trattamento combinato (TBA/E2) aumenta il potenziale di ipertrofia nonostante il fatto che tale metodo si traduce in livelli di Trenbolone serici effettivamente inferiori, di circa la metà (8).
Asse GH/IGF-1
Uno dei motivi che mi spinge a credere nella concretezza di un effetto potenziale nella cosomministrazione di Trenbolone ed Estradiolo, in particolare nei manzi , è il fatto che gli impianti contenenti solo Trenbolone portano alla soppressione dei livelli di Estradiolo endogeno a causa del impatto del Trenbolone sull’asse HPG limitandone la crescita potenziale. L’Estrogeno e, più specificamente, l’attività dell’aromatasi sono un potente stimolatore dell’asse GH/IGF-1. A supporto di questa ipotesi, gli impianti con solo Trenbolone hanno dimostrato di abbassare i livelli serici di GH.(8,68,69,70,71) Al contrario, è stato dimostrato che i manzi impiantati con E2 hanno aumentato le concentrazioni ematiche sia di GH che di IGF-1.(77-78) Gli impianti contenenti la combinazione TBA / E2 probabilmente determinano un aumento dei livelli di GH e possono persino alterare il numero e/o l’affinità dei GHR nei tessuti come quello epatico.(79) Come abbiamo appreso in precedenza, avere livelli adeguati di fattori di crescita per stimolare la proliferazione e la differenziazione delle cellule satelliti è un fattore significativo nel processo ipertrofico.
TBA/E2 ratio ottimale
Poiché i trattamenti combinati sembrano avere caratteristiche anaboliche migliori, molti studi nel corso degli anni hanno cercato di rispondere alla domanda del rapporto ottimale tra TBA / E2 per ottenere il massimo rendimento di crescita. Ce ne sono stati alcuni che hanno affermato che la risposta a tale quesito era un rapporto di 5: 1 e 8: 1 (52,54), tuttavia i risultati hanno subito delle leggere variazioni nel corso degli anni. Infatti, in uno studio, i tassi medi di crescita giornaliera (ADG) erano abbastanza simili nei manzi impiantati con una combinazione di 120mg TBA+25mg E2 o una combinazione di 120mg TBA+24mg E2 (80).
Un altro studio ha dimostrato che 120mg di TBA+24mg E2 hanno aumentato i tassi medi di crescita del 20-25% e l’efficienza dell’alimentazione del 15-20% (55). Infatti, è stato dimostrato che i trattamenti combinati portano al 50% in più nella proliferazione delle cellule satelliti nel muscolo semimembranoso (tendine del ginocchio) dei manzi. (81) Come detto in precedenza, la proliferazione delle cellule satelliti è un fattore significativo nel processo ipertrofico. Altri studi hanno mostrato un aumento indotto dal Trenbolone sia nell’attivazione che nella proliferazione delle cellule satelliti. (82-83) Sembra che il Trenbolone e il Testosterone aumentino il numero di cellule satelliti per fibra muscolare in misura simile (22), quindi questo non è un effetto dato solo dal Trenbolone. I suoi effetti sulle cellule satelliti possono essere, almeno in parte, mediati attraverso il recettore del IGF-1, come l’inibizione di diversi target a valle del IGF-1 (es. MAPK, MEK / ERK, PI3K / Akt) e la successiva soppressione della proliferazione delle cellule satelliti Trenbolone-indotta osservata nelle colture cellulari.(7)
Nel 2007 la FDA ha approvato la commercializzazione del Revalor-XS il quale contiene una combinazione di 200mg di TBA + 40mg di E2, e che è stato progettato per avere un lento rilascio degli ormoni in esso contenuti dovuto all’azione di un rivestimento polimerico presente su sei dei dieci pellet componenti il prodotto. Ciò è utile in quanto i metodi di impianto tradizionali richiedono più impianti con il potenziale di aggiungere stress che potrebbe influire negativamente sul rendimento del bestiame. Gran parte delle variazione dei risultati riscontrate negli studi nel corso degli anni potrebbero benissimo essere correlate a questo fattore. Le studi condotti sul Revalor-XS hanno mostrato che la dose più elevata di TBA / E2 migliora il rendimento dei manzi sono alimentati per periodi più lunghi. (65,140) Nonostante la speculazione sul fatto che più impianti possano causare stress aggiunto ai manzi, il pattern di lento rilascio del Revalor-XS in realtà non fornisce effetti unici sul rendimento delle carni, o della qualità, se confrontato con una strategia di impianto multiplo di pari dosaggio di TBA + E2.
Effetti del IGF-1
Molecola di IGF-1 umano
Gli impianti contenenti TBA / E2 hanno dimostrato di aumentare significativamente i livelli di IGF-1. Questi trattamenti combinati hanno portato a un aumento dei livelli serici di IGF-1 (59,84,85,86), aumenti dell’espressione del mRNA del IGF-1 epatico (56) e aumenti dell’espressione del mRNA del IGF-1 nei tessuti muscolo-scheletrici. (59,61,81)
Anche gli impianti contenenti solo TBA hanno dimostrato di aumentare i livelli di IGF-1 in varie specie, tuttavia, però, il grado di aumento dei livelli di IGF-1 non è stato paragonabile a quello riscontrato con impianti contenenti la combinazione TBA/E2.(87,88,89) In effetti, il Trenbolone non aumenta significativamente l’IGF-1 autocrino o endocrino in maniera maggiore rispetto al Testosterone. Uno studio ha anche dimostrato che il Testosterone aumenta i livelli di IGF-1 autocrino in maniera leggermente più elevata rispetto al TBA.(4) L’evidenza sembra suggerire che qualsiasi effetto sull’IGF-1 possa essere mediato attraverso l’estradiolo e possa anche essere stimolato tramite distinti meccanismi dei recettori degli androgeni e degli estrogeni, che includono il coinvolgimento del recettore accoppiato alla proteina G (GPR30).(90) In particolare, uno studio ha rilevato che l’aumento dell’espressione autocrina del IGF-1 nel muscolo scheletrico richiede la presenza di estrogeni e che gli impianti con solo TBA non hanno determinato aumenti dei livelli di mRNA del IGF-1 muscolare.(91) È certamente ragionevole ipotizzare che possa esserci una soglia da rispettare, nonostante il fatto che essa potrebbe non essere realisticamente rapportabile dagli studi sugli animali e l’uomo.
Studi in vitro svolti utilizzando cellule satelliti bovine (BSC) hanno mostrato una relazione dose-dipendente tra Trenbolone e livelli del mRNA del IGF-1. Nelle cellule trattate con 1nM o 10nM di Trenbolone per 48 ore, i livelli del mRNA del IGF-1 erano 1,7 volte più alti, tuttavia i livelli di mRNA non erano influenzati dai trattamenti con 0,001, 0,01 o 0,1 nM. (92) È anche emerso che gli effetti sono stati almeno parzialmente AR-mediati in quanto il co-trattamento con Flutamide (inibitore AR) ha completamente annullato l’aumento dell’espressione di IGF-1 osservata in queste colture cellulari.(90)
Non ci vuole molto tempo per osservare un aumento dei livelli di IGF-1 dopo l’applicazione di un impianto. In uno studio, agnelli impiantati con Revalor-S (120mg TBA / 24mg E2) hanno mostrato un aumento dei livelli serici di IGF-1 entro il 3° e il 10 ° giorno rispettivamente del 43% e del 62% (56). Questo aumento del IGF-1 è stato mantenuto per tutti i 24 giorni dello studio e i livelli del mRNA del IGF-1 epatico erano risultati del 150% più alti negli agnelli impiantati rispetto a quelli di controllo, suggerendo che il fegato è probabilmente una fonte primaria dalla quale provengono gli aumenti di IGF-1 circolante. I livelli del mRNA del IGF-1 autocrino erano del 68% più alti nei muscoli longissimus degli agnelli impiantati rispetto a quelli osservati negli animali di controllo. Il dosaggio di TBA ed E2, per chilogrammo di peso corporeo, era circa tre volte superiore a quello approvato per l’uso nei manzi. A causa delle differenze tra le specie e il dosaggio, si dovrebbe usare cautela quando si tenta di prendere questi risultati e applicarli ai manzi.
L’uso di questa stessa dose nei manzi ha dimostrato di produrre livelli di IGF-1 serici più elevati rispetto ai bovini non impiantati, entro 6-42 giorni dall’impianto.(93) In sole 48 ore, i manzi impiantati hanno avuto un aumento del 13,4% delle concentrazioni seriche di IGF-1.(84) Nei giorni 21 e 40, i manzi impiantati presentavano livelli di IGF-1 superiori del 16% e del 22% rispetto agli animali di controllo. La cosa interessante è che i livelli di IGF-1 raggiunsero il picco durante questo periodo di tempo e successivamente iniziarono a calare fino al giorno 115 dello studio, dove finirono per assomigliare ai valori del giorno 1. Detto questo, i manzi di controllo avevano ancora livelli IGF-1 più bassi rispetto al primo giorno. Quindi, anche se gli aumenti dei livelli di IGF-1 appaiono transitori, gli impianti sembrano ancora fornire un effetto additivo complessivo, anche con un uso a lungo termine.
Altri studi sul bestiame hanno mostrato campioni muscolari con un più alto livello del mRNA del IGF-1 entro 30-40 giorni dall’applicazione dell’impianto. (56,61) Questi animali impiantati mostravano anche cellule satelliti più proliferanti rispetto ai manzi non impiantati suggerendo che gli aumenti della massa muscolare osservati con la combinazione TBA / E2 possono essere almeno in parte ricondotti all’aumento del IGF-1. Come abbiamo discusso in precedenza, è ben noto che la crescita muscolare postnatale dipende dalla fusione delle cellule satelliti con le fibre esistenti per fornire i mionuclei necessari a sostenere la crescita.(24) Questo aumento è importante anche perché solo un piccolo numero di cellule satelliti sono presenti nei bovini di un anno e molte delle cellule esistenti sono diventate inattive o hanno lasciato il ciclo cellulare. Vale anche la pena ricordare che la sovraespressione del IGF-1 estende la durata della vita replicativa delle cellule satelliti, almeno nelle colture cellulari. (94) Pertanto, sembra ragionevole ipotizzare che l’aumentata espressione del IGF-I muscolare giochi un ruolo nell’aumento indotto dall’AAS nel numero delle cellule satelliti muscolari.
In un altro studio, i livelli del mRNA del IGF-1 allo stato stazionario sono stati mostrati essere del 69% più alti nei manzi impiantati, suggerendo ancora una volta che il fegato può essere un fattore importante nell’aumento dell’IGF-1 circolante negli animali sottoposti ad impiantati.(61) Si prega di notare che c’è stato almeno uno studio, di cui sono a conoscenza, che non ha mostrato differenze nelle concentrazioni di IGF-1 tra manzi impiantati e di controllo.(95) Comunque, questo risultato può benissimo essere considerato come l’eccezione che conferma la regola.
Un elemento di risposta agli androgeni (ARE) è stato identificato nella regione del promotore del gene IGF-1, suggerendo che il complesso recettore-ligando androgeno possa interagire con questo ARE per stimolare la trascrizione del gene IGF-1. Gli androgeni tendono ad agire attraverso meccanismi multipli sui muscoli, e l’estrogeno tende ad agire sull’ipotalamo / pituitaria anteriore per stimolare l’asse GH / IGF-1.(96) La relazione tra l’estrogeno e l’asse GH / IGF-1 ha dimostrato di essere additiva.(97-98)
Elementi sugli Estrogeni
Dato che l’impatto degli estrogeni è stato parzialmente trattato, è corretto concentrarsi sul loro ruolo nel contesto di cui stiamo trattando prima di andare avanti.
Studi in vitro hanno dimostrato che il trattamento di colture di cellule satelliti bovine con E2 per 48 ore porta ad un aumento significativo dell’espressione del mRNA del IGF-1.(92) Ciò è in linea con quello che già sappiamo sull’E2, poiché è stato dimostrato che stimola l’espressione dell’mRNA dell’IGF-1 in un certo numero di tessuti. (99-100) È interessante notare che il co-trattamento con ICI (antagonista del recettore dell’estrogeno) non ha soppresso l’espressione del IGF-1 stimolata con l’E2. Ciò sembra suggerire che il meccanismo attraverso il quale l’E2 stimola l’espressione dell’mRNA del IGF-I nelle BSC può essere diverso dal meccanismo che si attua in altri tessuti che sono stati esaminati fino ad oggi.
Anche se il gene del IGF-1 non contiene un tradizionale elemento di risposta agli estrogeni (ERE) nella sua regione di regolazione, la stimolazione da parte dell’E2 dell’espressione dell’mRNA del IGF-1 può avvenire tramite un percorso che coinvolge il fattore di trascrizione AP-1.(101) Come accennato in precedenza, oltre ai recettori degli estrogeni classici, il recettore GRP30) può svolgere un ruolo nella mediazione delle azioni degli estrogeni.(102,103,104) Questo è rilevante per i nostri interessi in quanto il tessuto muscolare contiene l’mRNA del GPR30 e gli studi immunoistochimici hanno localizzato la proteina del recettore GPR30 all’interno delle cellule muscolo-scheletriche.(105) Inoltre, gli effetti dell’agonista / antagonista GPR indicano fortemente che il recettore GPR30 è coinvolto nell’aumento dello stimolo del E2 sul mRNA del IGF-1 osservato nelle colture di cellule satelliti bovine.(90)
Effetti sulle fibre muscolari
(Fonte immagine “Project Invictus”)
Gli impianti contenenti TBA / E2 aumentano l’area della sezione trasversale delle fibre muscolari (CSA) a causa di un iniziale aumento della trascrizione del DNA seguito da un aumento dei nuclei all’interno delle fibre muscolari che supportano l’ipertrofia.(106) Il TBA (da solo o in combinazione con E2) ha dimostrato di aumentare il CSA delle fibre muscolari di tipo I ma non di quelle di tipo II (9,107). È stato anche dimostrato che l’impianto nei manzi combinato con iperalimentazione aumenta il CSA nei muscoli LM nelle fibre di tipo I e IIA.(110) Ci sono state comunque delle eccezioni, dal momento che è stato dimostrato che uno studio ha aumentato le fibre di tipo IIB senza alcun impatto sulla dimensione o sul numero delle fibre di tipo I.(57) Questi studi, se considerati nel loro complesso, sembrano suggerire che il Trenbolone induca la conversione delle fibre muscolari da glicolitiche a ossidative, il che indica un aumento della capacità ossidativa delle fibre del muscolo-scheletrico.
Tornando alle potenziali differenze osservate tra le diverse specie animali, nonostante l’aumento del peso muscolare e della dimensione delle fibre muscolari, il numero dei mionuclei per fibra non ha subito miglioramenti nei ratti ai quali è stato somministrato Trenbolone o Testosterone.(22) Ciò contraddice i risultati di uno studio precedente il quale, però, ha visto la somministrazione di Testosterone all’inizio della pubertà, una fase caratterizzata da una crescita rapida del muscolo LABC rispetto a quanto osservabile negli esemplari maturi dello studio precedente.(108) È altamente probabile che l’ipertrofia indotta dagli androgeni nei ratti adulti senza stimoli fisici non richieda l’aggiunta mionucleare (109), il che va contro senso rispetto a ciò di cui abbiamo parlato nell’intero articolo. Ma queste sono le differenze da tenere in considerazione quando si osservano studi su animali e si cerca di stabilire modelli che potrebbero potenzialmente essere tradotti negli esseri umani.
Effetti dei Recettori degli Androgeni
Recettore degli Androgeni, modello molecolare.
Ci sono stati più esperimenti in vitro che hanno indicano una sovra regolazione dell’espressione del mRNA del AR (111-112). Tuttavia, sembra che vi sia un limite massimo oltre il quale anche con dosi più elevate non si riesce a modificare i livelli di mRNA in misura relativa a quelli presenti nelle colture di controllo non trattate.(92)
Tuttavia, ciò non è stato universalmente dimostrato negli studi, in quanto alcuni non hanno mostrato effetti mediati dal Trenbolone sull’espressione del mRNA del AR.(4,91) Questa discrepanza può essere dovuta al fatto che l’espressione elevata del AR si verifica in un punto temporale precedente rispetto alla raccolta dei dati effettuata in questi studi, ma ciò è speculativo. L’evidenza in vitro indica anche che il Trenbolone induce la traslocazione del AR umano nel nucleo cellulare in modo dose-dipendente e stimola anche la trascrizione del gene almeno allo stesso grado del DHT.(14)
XI. Atrofia/Anti-Catabolismo
La reputazione del Trenbolone come AAS fortemente anti-catabolico è in realtà ben meritata. Anche in questo caso, è utile trattare brevemente le basi dell’atrofia muscolo-scheletrica prima di proseguire con l’esposizione della letteratura associata al Trenbolone.
Il Proteosoma spezza i substrati ubiquitinilati in corti peptidi, riciclando le molecole di Ubiquitina.
Durante diversi stati catabolici, la via dell’ubiquitina-proteasoma aumenta la disgregazione proteica che porta all’atrofia muscolare. Nello specifico, due ubiquitin ligasi, MuRF1 e MAFbx (anche denominate Atrogin-1) fungono da marker dell’atrofia muscolare in diverse condizioni cataboliche come il digiuno, il cancro, l’insufficienza renale e il diabete.(113,114,115) È stato dimostrato che il Trenbolone riduce significativamente l’espressione del mRNA del MuRF1 e del Atrogin-1 nei tessuti muscolo-scheletrici di un fattore 3 nei ratti castrati. I tassi di Atrogina-1 sono stati soppressi in questi animali ad un livello ancora maggiore rispetto a quanto osservato con la somministrazione di Testosterone.(4)
Glucocorticoidi
Cortisolo, il principale Glucocorticoide sintetizzato dalla Corteccia Surrenale.
I Glucocorticoidi sono ormoni steroidei che aiutano a regolare l’omeostasi metabolica dell’intero organismo. Essi esercitano anche la loro influenza sul muscolo-scheletrico, infatti una elevata esposizione del tessuto muscolare a questi ormoni può potenzialmente portare all’atrofia dei tessuti. I membri principali della famiglia dei Glucocorticoidi sono il Cortisolo, il Corticosterone e il Cortisone. Si legano con il recettore Glucocorticoidi intracellulare (GRα) attivandolo ed esercitando i loro effetti. Vale la pena ricordare che il Cortisolo può legarsi sia al recettore glucocorticoide (GRα) che al recettore mineralcorticoide (MR), tuttavia un approfondimento in tal senso va oltre lo scopo di questa serie di articoli.
È stato dimostrato che il Trenbolone riduce la capacità di legame dei Glucocorticoidi causando una riduzione nel numero di GRα nei tessuti muscolo-scheletrici. (36,116) Studi in vitro hanno dimostrato che il Trenbolone agisce come un antagonista del recettore glucocorticoide [14] nonostante il 17β-TbOH possegga solo un’affinità di legame relativa del 9,4% per il recettore glucocorticoide bovino rispetto al cortisolo [13]. Altri studi hanno dimostrato che il Trenbolone riduce la capacità del Cortisolo di legarsi ai GR nel muscolo-scheletrico e sottoregola l’espressione complessiva dei GR. (117-118) Infatti, il Trenbolone sopprime l’espressione dei GRα del 50% in più rispetto al Testosterone.(4) E le sue azioni anti-glucocorticoidi probabilmente aiutano a creare un’inibizione significativamente più marcata della degradazione delle proteine muscolari (MPB) rispetto al Testosterone, che riduce solo leggermente l’MPB aumentando contemporaneamente l’MPS. (119)
È stato dimostrato che il Trenbolone riduce le concentrazioni circolanti di Corticosterone nei roditori (37,39,116,120) e del Cortisolo nei bovini impiantati.(50) L’evidenza suggerisce che il Trenbolone agisca a livello delle ghiandole surrenali sopprimendo la sintesi del Cortisolo ACTH-stimolata e sopprimendo il rilascio di Cortisolo.(121)
Ora possiamo provare ad estrapolare un po’ di informazioni correlate alle possibilità che si presentano in un contesto dove i livelli di glucocorticoidi sono abbassati. Ad esempio, i glucocorticoidi inibiscono l’assorbimento del glucosio e aiutano a stimolare la disgregazione del glicogeno immagazzinato nel muscolo-scheletrico attenuando la traslocazione dei GLUT4 nelle membrane cellulari indotta dall’insulina.(122) La segnalazione dell’insulina nei tessuti muscolari è essenzialmente soppressa dai glucocorticoidi.(123) Detto questo, è possibile che la somministrazione di Trenbolone possa portare ad un maggiore utilizzo del glucosio? Abbiamo già visto la capacità del Trenbolone di aumentare la sensibilità all’insulina nei ratti, ma cosa succederebbe se lo si co-somministrasse con l’insulina esogena?
I Glucocorticoidi tendono anche ad aumentare i livelli di trigliceridi intramuscolari.(124) È quindi ragionevole ipotizzare che gli effetti cosmetici tradizionalmente attribuiti al Trenbolone possano avere qualcosa a che fare con questo? Se il Trenbolone riduce ì i livelli di trigliceridi intramuscolari, allora questo potrebbe essere un fattore primario dietro all’aspetto muscolare poco “voluminoso” (nonostante la presenza di un carico glicemico pienamente sufficiente) che molti tendono ad avere? Cercherò di tornare su queste domande nelle mie osservazioni conclusive di questa serie di articoli.
Effetti sulla sintesi e degradazione proteica
Una delle caratteristiche più paradossali riscontrate sul Trenbolone è rappresentata da un tasso di sintesi proteica muscolare (MPS) diminuito in seguito alla somministrazione di questo AAS. Ciò è stato dimostrato in studi nei quali si sono osservati gli effetti del trattamento con impianti contenenti TBA o TBA+E2.(17,32,48) Molti si chiedono come sia possibile che una molecola notoriamente molto anabolizzante come il Trenbolone riduca i tassi di MPS. La chiave per comprendere ciò risiede nell’impatto del Trenbolone sul MPB, in quanto il Trenbolone possiede un azione riduttiva sui tassi di MPB maggiore rispetto a quelli sul MPS, il che si traduce in uno stato nettamente anabolico.
Infatti, nonostante la riduzione dei tassi di MPS, è stato dimostrato che il Trenbolone aumenta la ritenzione di azoto di tutto il corpo in varie specie animali. (32,125,126,127) Ancora una volta, questo ha molto a che fare con l’impatto del Trenbolone sui tassi di MPB. È stato dimostrato che causa una riduzione significativa dei tassi di MPB totale e miofibrillare in varie specie animali.(32,34,36,120,128)
Vale la pena notare che studi in vitro hanno effettivamente mostrato aumenti dipendenti dalla concentrazione indotti dal Trenbolone nei tassi di MPS. Possono essere significativi, con un aumento fino a 1,7 volte utilizzando la dose più alta di 10 nM [129]. Quindi, similmente a quello che abbiamo visto prima con l’espressione del IGF-1, potrebbe esserci una soglia oltre la quale il Trenbolone smette di sopprimere la MPS e inizia ad aumentarla. È probabile che questa soglia si estenda oltre i realistici casi d’uso del mondo reale, dato che studi in vivo su vari animali non mostrano questo effetto. A livello cellulare, anche le percentuali di degradazione delle proteine sono state abbassate, con la dose massima di TBA che causa un tasso di degradazione pari al 70% in meno di quello mostrato nelle colture senza TBA. Questo è stato un effetto parzialmente AR-mediato in quanto il Flutamide sopprime la capacità del Trenbolone di stimolare la sintesi proteica e di sopprimere i tassi di degradazione delle proteine. Anche il trattamento delle colture cellulari con JB1 (inibitore del IGF-1) influisce sugli effetti del Trenbolone sulla sintesi / degradazione delle proteine, quindi è altamente probabile che questi effetti richiedano in una certa misura l’attivazione dei recettori degli androgeni e del IGF-1.
È stato anche dimostrato che il Trenbolone sopprime la degradazione degli amminoacidi nel fegato.(37,130) Questo può anche essere un fattore chiave per gli effetti complessivi sul MPB, in quanto il primo passo nella degradazione degli aminoacidi avviene a livello epatico – la rimozione dell’azoto. In effetti, il principale sito di degradazione degli amminoacidi nei mammiferi è il fegato.
Effetti sull’osso
L’ipogonadismo legato all’età è un fattore importante che contribuisce alla perdita di tessuto osseo negli uomini anziani.(131) Come abbiamo discusso in precedenza, il trattamento di fatto per l’ipogonadismo è la terapia sostitutiva del Testosterone (TRT). Il problema è che con le TRT si vengono a creare solo modesti miglioramenti della densità minerale ossea nei soggetti trattati. (132-133) Al contrario, le dosi sovrafisiologiche di Testosterone offrono una protezione completa dalla perdita ossea ma, tuttavia, a tali dosaggi si manifestano molti effetti collaterali indesiderati. (134,135,136) Quindi, sono tornato a trattare un punto già esposto nella prima parte di questa serie di articoli, e cioè cercare di ottenere con l’uso del Trenbolone gli effetti protettivi dati dalla somministrazione di dosi sovra fisiologiche di Testosterone, ma senza gli effetti indesiderati.
Le prime indicazioni in questo senso sono promettenti in quanto gli studi sui roditori dimostrano che il Trenbolone impedisce la perdita di tessuto osseo indotta dal ipogonadismo in ratti castrati a un livello uguale a quello rilevato con dosi sovra fisiologiche di Testosterone, ma senza causare ipertrofia prostatica o aumenti dell’emoglobina che sono frequentemente osservati con trattamenti a base di Testosterone.(3,20)
Corticosterone
Il Trenbolone potenzialmente esercita parte della sua influenza sull’osso attraverso la riduzione del Corticosterone circolante, attraverso la sua attività anti-glucocorticoide.(14,39) E, nonostante l’azione soppressiva del Trenbolone sui livelli estrogenici, questa molecola possiede ancora caratteristiche di conservazione del tessuto osseo simili al Testosterone. Questo è similare a quanto osservato con il DHT, quindi sembra che gli androgeni non aromatizzabili siano in grado di proteggere le ossa direttamente attraverso percorsi AR-mediati.(137-138) Ci sono ancora persone convinte che un lieve grado di aromatizzazione del testosterone in E2 a livello scheletrico sia essenziale per garantire la protezione delle ossa nei maschi.(139) Quindi, prima di poter trarre conclusioni, dovranno essere condotti studi sul Trenbolone a lungo termine.
Anche per questa terza parte siamo arrivati al termine. Nella quarta ed ultima parte di questa serie di articoli tratterò della lipolisi, dei potenziali rischi legati all’uso del Trenbolone ed esporrò le mie osservazioni e raccomandazioni riguardo a quanto trattato.
Stay tuned!
Gabriel Bellizzi
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