Aromasin (Exemestane)

L’Exemestane (nella fase sperimentale conosciuto anche con la sigla FCE 24304) è un farmaco inibitore della aromatasi,^[1][2] utilizzato nel trattamento del carcinoma della mammella.^[3] Alcuni tipi di cancro mammario sono ormono-dipendenti, cioè richiedono la presenza di estrogeni per accrescersi e presentano sulla superficie delle cellule neoplastiche specifici recettori per gli estrogeni (ER – Estrogen Receptor). L’aromatasi è l’enzima che porta alla sintesi di estrogeni, gli ormoni sessuali femminili, a partire dagli androgeni rendendo aromatico (da cui il nome) l’anello “A” del nucleo steroideo. L’Exemestane, come altri inibitori dell’aromatasi, inibisce quindi l’enzima chiave per la sintesi degli estrogeni. In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceutica Pfizer con il nome commerciale di Aromasin, nella formulazione farmaceutica di compresse rivestite contenenti 25 mg di principio attivo.

L’Exemestane è stato sviluppato dalla Pharmacia & Upjohn (Pharmacia), che ha ottenuto l’approvazione della FDA per la vendita del farmaco alla fine del 1999. Hanno introdotto il farmaco sul mercato sotto il nome di Aromasin nei primi mesi del 2000. Anche se il farmaco si è dimostrato efficace in dosi di 2,5 mg al giorno su alcuni pazienti, l’azienda ha sviluppato uno standard di dosaggio universalmente efficace di 25 mg per tablet[4]. L’azienda da allora ha introdotto il farmaco in molte altre nazioni sotto lo stesso nome commerciale. A causa di vari brevetti e predominio generale del mercato, Aromasin è l’unico marchio farmaceutico per l’Exemestane. E’ attualmente disponibile in più di tre dozzine di paesi, tra cui Argentina, Australia, Austria, Belgio, Brasile, Canada, Repubblica Ceca, Cile, Danimarca, Finlandia, Francia, Germania, Grecia, Hong Kong, Ungheria, Irlanda, Israele, Italia, Malesia, Paesi Bassi, Norvegia, Nuova Zelanda, Filippine, Polonia, Portogallo, Russia, Sud Africa, Singapore, Spagna, Svezia, Svizzera, Tailandia, Turchia, Regno Unito, Stati Uniti e Venezuela.

L’Exemestane è un inibitore steroideo irreversibile dell’aromatasi, strutturalmente correlato all’ormone Androstenedione. Nelle donne in post-menopausa, gli estrogeni derivano in gran parte dalla conversione degli androgeni in estrogeni grazie all’enzima aromatasi presente nei tessuti periferici.^[5] La somministrazione orale di Exemestane riduce drasticamente le concentrazioni sieriche di estrogeni già a partire da una dose di 5 mg. La soppressione massima (>90%) è raggiunta con un dosaggio di 25 mg.
Il farmaco non ha effetti sulla biosintesi surrenalica del cortisolo o dell’aldosterone, misurata prima o dopo lo stimolo con ACTH. Per tale motivo in corso di trattamento non è necessario attuare alcuna terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi. L’Exemestane agisce come un falso substrato per l’enzima aromatasi e viene trasformato in una sostanza intermedia che blocca irreversibilmente il sito attivo dell’enzima causandone l’inattivazione: questo meccanismo è noto anche con il nome di inibizione suicida. In altre parole l’Exemestane, essendo strutturalmente simile al target (substrato) degli enzimi, si salda irreversibilmente a tali enzimi, impedendone in questo modo di espletare la loro azione, cioè la conversione degli androgeni in estrogeni.

Dopo somministrazione orale il farmaco viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Non è nota la biodisponibilità assoluta nell’uomo. Si ritiene che l’Exemestane subisca un importante effetto di primo passaggio. Dopo una dose singola di 25 mg nel giro di 2 ore si raggiungono livelli plasmatici massimi (C_max) di 18 ng/ml. Data la struttura steroidea del composto, la sua assunzione a stomaco vuoto ne aumenta la biodisponibilità. L’emivita di eliminazione è di 24 ore. Il farmaco si lega alle proteine plasmatiche al 90%.^[6][7]

In corso di trattamento si possono verificare anoressia, insonnia, depressione, capogiro, cefalea, nausea, vomito, diarrea o costipazione, vampate di calore, mialgie ed artralgie, edemi periferici e rash cutanei.

Aromasin (Exemestane) è approvato dalla FDA per il trattamento aggiuntivo nelle donne in post menopausa con recettori estrogeni precoci del cancro al seno positivo con progressione della malattia dopo Tamoxifene. La terapia viene iniziata 2-3 anni dopo il Tamoxifene se con questo non si è riusciti a ottenere una risposta desiderabile, a quel punto il Tamoxifene viene interrotto. Il trattamento con Exemestane è continuato per 2-3 anni supplementari, e si completa dopo 5 anni di terapia aggiuntiva cumulativa farmacologica (trattamento Tamoxifene e Exemestane combinato). Il dosaggio prescritto in tutti i casi è una compressa da 25 mg al giorno, preso dopo un pasto. Quando viene utilizzato per mitigare gli effetti collaterali estrogenici degli AAS aromatizzabili o per migliorare la definizione muscolare, gli atleti di sesso maschile utilizzano comunemente una dose pari a 12,5 mg o 25 mg di Exemestane al giorno. In alcuni casi mezza compressa (12,5 mg) al giorno è sufficiente per prevenire l’insorgenza di effetti collaterali estrogenici.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

• https://it.wikipedia.org/wiki/Exemestane
• William Llewellyn’s ANABOLICS, 10th ed.

1. D. Giudici, G. Ornati; G. Briatico; F. Buzzetti; P. Lombardi; E. di Salle, 6-Methylenandrosta-1,4-diene-3,17-dione (FCE 24304): a new irreversible aromatase inhibitor., in J Steroid Biochem, vol. 30, 1-6, 1988, pp. 391-4, PMID 3386266.
2. ^ E. di Salle, G. Ornati; D. Giudici; M. Lassus; TR. Evans; RC. Coombes, Exemestane (FCE 24304), a new steroidal aromatase inhibitor., in J Steroid Biochem Mol Biol, vol. 43, 1-3, Sep 1992, pp. 137-43, PMID 1525055.
3. ^ PE. Lønning, R. Paridaens; B. Thürlimann; G. Piscitelli; E. di Salle, Exemestane experience in breast cancer treatment., in J Steroid Biochem Mol Biol, vol. 61, 3-6, Apr 1997, pp. 151-5, PMID 9365185.
4.  Endocrinological and clinical evaluation of exemestane, a new steroidal aromatase inhibitor. N. Zilembo, C. Noberasco et al. Br J Cancer. 1995 Oct; 72(4): 1007–1012.
5. ER. Simpson, Sources of estrogen and their importance., in J Steroid Biochem Mol Biol, vol. 86, 3-5, Sep 2003, pp. 225-30, PMID 14623515
6. AU. Buzdar, JF. Robertson; W. Eiermann; JM. Nabholtz, An overview of the pharmacology and pharmacokinetics of the newer generation aromatase inhibitors anastrozole, letrozole, and exemestane., in Cancer, vol. 95, nº 9, Nov 2002, pp. 2006-16, DOI:10.1002/cncr.10908, PMID 12404296.
7. ^ AU. Buzdar, Pharmacology and pharmacokinetics of the newer generation aromatase inhibitors., in Clin Cancer Res, vol. 9, 1 Pt 2, Jan 2003, pp. 468S-72S, PMID 12538502.