Endocrinologia, Inibitore della Aromatasi, PCT, SERM, Supplementazione farmacologica

Exemestane e Nolvadex in PCT

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L’Exemestane (Aromasin) è un farmaco inibitore della aromatasi di terza generazione, come l’Anastrozolo (Arimidex) e il Letrozolo (Femara), utilizzato nel trattamento del carcinoma della mammella. L’ Anastrozolo e il Letrozolo sono molto efficaci nell’inibizione della conversione degli Androgeni in Estrogeni. Il Letrozolo, per esempio, presenta una capacità di abbassare gli Estrogeni del 98% e oltre mentre l’Anastrozolo del 70%. Questi due farmaci hanno un largo uso in ambito sportivo rispetto all’Exemestane , ma a differenza di quest’ultimo sono inibitori reversibili e ciò vuol dire che essi si legano all’aromatasi senza distruggerlo. Ciò può portare a rebound estrogenici dopo l’interruzione dell’uso di questi farmaci. L’Exemestane, invece, è un inibitore inreversibile dal momento che legandosi all’enzima aromatase lo distrugge, evitando così la possibile comparsa di rebound una volta interrotto il suo utilizzo. Nonostante l’uso del Letrozolo può sembrare superiore, con il suo potente effetto di riduzione estrogenica, bisogna ricordare che gli estrogeni, tra le altre cose, sono necessari per una salute ottimale delle articolazioni e per un sistema immunitario sano ed efficiente. Così abbassarli del 98% per un periodo prolungato di tempo, non può essere la migliore delle idee. Questo può essere utile in un ciclo pre-gara di BodyBuilding, o se si è particolarmente soggetti a sviluppare ginecomastia, ma certamente non risulterebbe utile e sicuro per lunghi periodi di tempo, senza compromettere le articolazioni e il sistema immunitario (senza dimenticarci del rebound).
L’Arimidex, che non è così potente come il Letrozolo, a 0.5 mg/giorno è in grado di abbassare gli estrogeni del 50%. Ciò rende l’Arimidex una buona scelta durante i cicli, se non si è molto inclini a sviluppare ginecomastia o se non ci si sta preparando per una gara.

Ma per quanto riguarda la PCT?
Credo che a questo punto la maggior parte delle persone propenderà per l’uso del Nolvadex (Tamoxifen Citrato) invece del Clomid per la terapia post ciclo (PCT), anche se entrambi competono per il sito recettore degli estrogeni, aumentano i livelli sierici di Testosterone, e entrambi i farmaci possono anche alterare positivamente il profilo lipidico nel sangue. Ma dal momento che 20 mg di Tamoxifene sono pari a 150 mg di Clomifene ai fini dell’aumento dei livelli di Testosterone, dell’FSH e LH, e il Tamoxifene non diminuisce la risposta dell’LH LHRH penso che molte persone propendano per la superiorità del Nolvadex in PCT. In realtà, l’uso combinato del Nolvadex con il Clomid risulta superiore dal momento che il Clomifene è un agonista/antagonista misto (SERM) a livello del recettore dell’Estradiolo. Il Clomifene aumenta la secrezione di LH con un’azione ipotalamo-ipofisi. L’uso del Clomifene causerà un aumento dell’LH e secondariamente un aumento del Testosterone e dell’Estradiolo. L’Estradiolo influisce negativamente sul feedback dell’HPTA. L’Estradiolo ha un effetto inibitorio marcato sul Testosterone. Il Tamoxifene contrasterà l’effetto dell’Estradiolo.
Ho spesso trovato molto utile l’uso del Nolvadex e del Clomid durante una PCT, insieme con un AI; anche perché la riduzione dei livelli di estrogeni esercitata dagli AI è stata positivamente correlata con un aumento del Testosterone . A questo punto ci si può domandare: quale AI usare? Letrozolo o Anastrozolo? Nessuno dei due! Purtroppo, il Nolvadex ridurrà in modo significativo i livelli plasmatici sia del Letrozolo che dell’Anastrozolo. Quindi, se si sceglie di utilizzare uno di questi composti con il Nolvadex in PCT, si getteranno via soldi dato che il Nolvadex ridurrà la loro efficacia.
Ed è in questo particolare momento che l’Aromasin diventa la scelta migliore a 25 mg/giorno.
L’Aromasin, a questa dose, oltre a promuovere un aumento dei livelli di Testosterone di circa il 60% e inibire l’aromatizzazione di quest’ultimo, aiuterà il miglioramento del rapporto testosterone libero/testosterone legato abbassando i livelli della globulina legante l’ormone sessuale (SHBG), di circa il 20%.
Per capire il perché l’Aromasin può essere utile in congiunzione con il Nolvadex mentre sia il Letrozolo che l’Arimidex soffrono di ridotta efficacia, dovremo prima capire le differenze tra inibitori dell’aromatasi di tipo I e di tipo II. Gli inibitori di Tipo I (come l’Aromasin) sono in realtà composti steroidei, mentre gli inibitori di Tipo II (come il Letrozolo e l’Arimidex) sono farmaci non steroidei. Quindi, gli effetti collaterali androgeni sono possibile con gli inibitori di tipo I, e dovrebbero essere evitati dalle donne. Gli inibitori di tipo 1, o inattivatori enzimatici steroidei, sono steroidi analoghi dell’androstenedione, che si legano irreversibilmente al medesimo sito della molecola dell’aromatasi; gli inibitori di tipo 2 , o inibitori enzimatici non steroidei, sono sostanze a struttura non steroidea, che si legano reversibilmente al gruppo eme dell’enzima aromatasi. Nel caso di un AI di tipo-I, l’inibitore non competitivo si legherà, e l’enzima avvierà una sequenza di idrossilazione; questa idrossilazione produrrà un legame covalente indissolubile tra l’inibitore e la proteina enzimatica. Ora, l’attività enzimatica viene bloccata in modo permanente; anche se l’assunzione dell’inibitore viene interrotta. L’attività enzimatica dell’aromatasi può essere ripristinata solo da una nuova sintesi degli enzimi. Invece, gli inibitori competitivi, AI di tipo-II, si legano reversibilmente al sito attivo dell’enzima; a questo punto possono accadere due cose: 1) nessuna attività enzimatica viene attivata o 2) l’enzima è in qualche modo attivato senza alcun effetto. L’inibitore di tipo II può effettivamente dissociarsi dal sito di legame, permettendo una rinnovata concorrenza tra l’inibitore e il substrato per il legame al sito. Ciò significa che l’efficacia degli inibitori competitivi dipende dalle concentrazioni relative e dalle affinità sia dell’inibitore che del substrato, mentre questo non avviene per gli inibitori non competitivi. L’Aromasin è un inibitore di tipo I, il che significa che una volta che la molecola ha fatto il suo lavoro, e disattivato l’enzima aromatasi, non si necessita di mantenerne l’assunzione. Il Letrozolo e l’Arimidex necessitano effettivamente di una continua assunzione per mantenere l’effetto. Questo è forse il motivo per cui il Nolvadex non altera la farmacocinetica dell’Aromasin.
L’utilità dell’Aromasin vede un suo possibile utilizzo nella PCT scientifica del dott. Scally da me già esposta. Insieme all’uso di Nolvadex, Clomid e HCG, l’Aromasin darebbe quel tocco aggiuntivo che perfezionerebbe ulteriormente la già logica applicazione dei tre farmaci prima citati. Infatti, l’azione inibitoria dell’Aromasin può essere sfruttata maggiormente nei primi 20 giorni, quando l’uso di HCG a giorni alterni aumenta di conseguenza i livelli di Testosterone e la loro possibile aromatizzazione in estrogeni.
Esempio:

Giorno 1-20: 2000UI di HCG a giorni alterni
Giorno 1-30: 100mg di Clomid al giorno
Giorno 1-45: 40mg di Nolvadex al giorno
Giorno 1-45: 25mg di Aromasin a giorni alterni (emivita 27 ore)

Prima di chiudere il discorso sull’Aromasin, vale la pena notare che si può (e si deve) comunque usare uno degli AI non-steroidei durante un ciclo contenente forti aromatizzabili per ridurre gli estrogeni in eccesso, se necessario. Quando si è pronti per la PCT, è possibile passare all’ Aromasin e continuare a sperimentare gli effetti già mantenuti con i precedenti AI, poiché non vi è alcun cross-over di tolleranza sperimentata tra AI steroidei e non steroidei. Poiché l’Aromasin mediamente esercita una soppressione degli estrogeni del 65%, è certamente un ottimo agente anti aromatase, soprattutto se si considera il fatto che non si verificherà una riduzione dell’efficacia a causa dell’uso concomitante del Nolvadex. Non vi sarà alcun tipo di tolleranza sviluppata utilizzando altri AI. C’è anche una discreta quantità di dati preclinici i quali suggeriscono che l’Aromasin ha un effetto benefico sul metabolismo minerale osseo che non si verifica con gli agenti non steroidei. Può anche avere effetti benefici sul metabolismo dei lipidi, cosa che non si verifica con l’uso di AI non steroidei come il Letrozolo e l’Arimidex.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  • Clin Cancer Res. 2005 Apr 15;11(8):2809-21.
    2. J Clin Endocrinol Metab. 1995 Sep;80(9):2658-60.
    [Clinical aspects of estrogen and bone metabolism] Clin Calcium. 2002 Sep;12(9):1246-51. Japanese.
  • Science, Vol 283, Issue 5406, 1277-1278 , 26 February 1999
    J Clin Endocrinol Metab 2000 Jul;85(7):2370-7, “Estrogen Suppression in Males”
    Fertil Steril. 1978 Mar;29(3):320-7
  • J Clin Endocrinol Metab. 2004 Mar;89(3):1174-80
  • .J Steroid Biochem Mol Biol. 2001 Dec;79(1-5):85-91.
  • The Oncologist, Vol. 9, No. 2, 126–136, April 2004
  • Zilembo N., Noberasco C., Bajetta E., Martinetti A., Mariani L., Orefici S.
  • Endocrinological and clinical evaluation of exemestane, a new steroidal aromatase inhibitor. Br. J. Cancer, 72: 1007-1012, 1995
  • Clinical Cancer Research Vol. 10, 1943-1948, March 2004
  • The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 88, No. 12 5951-5956.
Endocrinologia, Inibitore della Aromatasi, Supplementazione farmacologica

Aromasin (Exemestane)

 

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Exemestane

 

L’Exemestane (nella fase sperimentale conosciuto anche con la sigla FCE 24304) è un farmaco inibitore della aromatasi,[1][2] utilizzato nel trattamento del carcinoma della mammella.[3] Alcuni tipi di cancro mammario sono ormono-dipendenti, cioè richiedono la presenza di estrogeni per accrescersi e presentano sulla superficie delle cellule neoplastiche specifici recettori per gli estrogeni (ER – Estrogen Receptor). L’aromatasi è l’enzima che porta alla sintesi di estrogeni, gli ormoni sessuali femminili, a partire dagli androgeni rendendo aromatico (da cui il nome) l’anello “A” del nucleo steroideo. L’Exemestane, come altri inibitori dell’aromatasi, inibisce quindi l’enzima chiave per la sintesi degli estrogeni. In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceutica Pfizer con il nome commerciale di Aromasin, nella formulazione farmaceutica di compresse rivestite contenenti 25 mg di principio attivo.

L’Exemestane è stato sviluppato dalla Pharmacia & Upjohn (Pharmacia), che ha ottenuto l’approvazione della FDA per la vendita del farmaco alla fine del 1999. Hanno introdotto il farmaco sul mercato sotto il nome di Aromasin nei primi mesi del 2000. Anche se il farmaco si è dimostrato efficace in dosi di 2,5 mg al giorno su alcuni pazienti, l’azienda ha sviluppato uno standard di dosaggio universalmente efficace di 25 mg per tablet[4]. L’azienda da allora ha introdotto il farmaco in molte altre nazioni sotto lo stesso nome commerciale. A causa di vari brevetti e predominio generale del mercato, Aromasin è l’unico marchio farmaceutico per l’Exemestane. E’ attualmente disponibile in più di tre dozzine di paesi, tra cui Argentina, Australia, Austria, Belgio, Brasile, Canada, Repubblica Ceca, Cile, Danimarca, Finlandia, Francia, Germania, Grecia, Hong Kong, Ungheria, Irlanda, Israele, Italia, Malesia, Paesi Bassi, Norvegia, Nuova Zelanda, Filippine, Polonia, Portogallo, Russia, Sud Africa, Singapore, Spagna, Svezia, Svizzera, Tailandia, Turchia, Regno Unito, Stati Uniti e Venezuela.

L’Exemestane è un inibitore steroideo irreversibile dell’aromatasi, strutturalmente correlato all’ormone Androstenedione. Nelle donne in post-menopausa, gli estrogeni derivano in gran parte dalla conversione degli androgeni in estrogeni grazie all’enzima aromatasi presente nei tessuti periferici.[5] La somministrazione orale di Exemestane riduce drasticamente le concentrazioni sieriche di estrogeni già a partire da una dose di 5 mg. La soppressione massima (>90%) è raggiunta con un dosaggio di 25 mg.
Il farmaco non ha effetti sulla biosintesi surrenalica del cortisolo o dell’aldosterone, misurata prima o dopo lo stimolo con ACTH. Per tale motivo in corso di trattamento non è necessario attuare alcuna terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi. L’Exemestane agisce come un falso substrato per l’enzima aromatasi e viene trasformato in una sostanza intermedia che blocca irreversibilmente il sito attivo dell’enzima causandone l’inattivazione: questo meccanismo è noto anche con il nome di inibizione suicida. In altre parole l’Exemestane, essendo strutturalmente simile al target (substrato) degli enzimi, si salda irreversibilmente a tali enzimi, impedendone in questo modo di espletare la loro azione, cioè la conversione degli androgeni in estrogeni.

Dopo somministrazione orale il farmaco viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Non è nota la biodisponibilità assoluta nell’uomo. Si ritiene che l’Exemestane subisca un importante effetto di primo passaggio. Dopo una dose singola di 25 mg nel giro di 2 ore si raggiungono livelli plasmatici massimi (Cmax) di 18 ng/ml. Data la struttura steroidea del composto, la sua assunzione a stomaco vuoto ne aumenta la biodisponibilità. L’emivita di eliminazione è di 24 ore. Il farmaco si lega alle proteine plasmatiche al 90%.[6][7]

In corso di trattamento si possono verificare anoressia, insonnia, depressione, capogiro, cefalea, nausea, vomito, diarrea o costipazione, vampate di calore, mialgie ed artralgie, edemi periferici e rash cutanei.

Aromasin (Exemestane) è approvato dalla FDA per il trattamento aggiuntivo nelle donne in post menopausa con recettori estrogeni precoci del cancro al seno positivo con progressione della malattia dopo Tamoxifene. La terapia viene iniziata 2-3 anni dopo il Tamoxifene se con questo non si è riusciti a ottenere una risposta desiderabile, a quel punto il Tamoxifene viene interrotto. Il trattamento con Exemestane è continuato per 2-3 anni supplementari, e si completa dopo 5 anni di terapia aggiuntiva cumulativa farmacologica (trattamento Tamoxifene e Exemestane combinato). Il dosaggio prescritto in tutti i casi è una compressa da 25 mg al giorno, preso dopo un pasto. Quando viene utilizzato per mitigare gli effetti collaterali estrogenici degli AAS aromatizzabili o per migliorare la definizione muscolare, gli atleti di sesso maschile utilizzano comunemente una dose pari a 12,5 mg o 25 mg di Exemestane al giorno. In alcuni casi mezza compressa (12,5 mg) al giorno è sufficiente per prevenire l’insorgenza di effetti collaterali estrogenici.

 

Gabriel Bellizzi

 

Riferimenti:

  1. D. Giudici, G. Ornati; G. Briatico; F. Buzzetti; P. Lombardi; E. di Salle, 6-Methylenandrosta-1,4-diene-3,17-dione (FCE 24304): a new irreversible aromatase inhibitor., in J Steroid Biochem, vol. 30, 1-6, 1988, pp. 391-4, PMID 3386266.
  2. ^ E. di Salle, G. Ornati; D. Giudici; M. Lassus; TR. Evans; RC. Coombes, Exemestane (FCE 24304), a new steroidal aromatase inhibitor., in J Steroid Biochem Mol Biol, vol. 43, 1-3, Sep 1992, pp. 137-43, PMID 1525055.
  3. ^ PE. Lønning, R. Paridaens; B. Thürlimann; G. Piscitelli; E. di Salle, Exemestane experience in breast cancer treatment., in J Steroid Biochem Mol Biol, vol. 61, 3-6, Apr 1997, pp. 151-5, PMID 9365185.
  4.  Endocrinological and clinical evaluation of exemestane, a new steroidal aromatase inhibitor. N. Zilembo, C. Noberasco et al. Br J Cancer. 1995 Oct; 72(4): 1007–1012.
  5. ER. Simpson, Sources of estrogen and their importance., in J Steroid Biochem Mol Biol, vol. 86, 3-5, Sep 2003, pp. 225-30, PMID 14623515
  6. AU. Buzdar, JF. Robertson; W. Eiermann; JM. Nabholtz, An overview of the pharmacology and pharmacokinetics of the newer generation aromatase inhibitors anastrozole, letrozole, and exemestane., in Cancer, vol. 95, nº 9, Nov 2002, pp. 2006-16, DOI:10.1002/cncr.10908, PMID 12404296.
  7. ^ AU. Buzdar, Pharmacology and pharmacokinetics of the newer generation aromatase inhibitors., in Clin Cancer Res, vol. 9, 1 Pt 2, Jan 2003, pp. 468S-72S, PMID 12538502.
Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

STUDIO COMPARATIVO SUGLI EFFETTI DEL NANDROLONE E DEL TESTOSTERONE

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Alla fine degli anni ’80 l’esercito americano ha svolto degli esperimenti sui suoi soldati utilizzando steroidi anabolizzanti. Uno degli esperimenti che i medici militari effettuarono è stato uno studio comparativo sugli effetti del Nandrolone e del Testosterone. Quale dei due AAS funziona meglio? Questo è quello che i medici volevano sapere. (1)

Come ben sappiamo, il Nandrolone è strutturalmente quasi identico al Testosterone. La differenza tra le due molecole è che il gruppo metilico in C19 è presente nel Testosterone ed è assente nel Nandrolone. Uno dei risultati di questa modifica è la bassa conversione del Nandrolone in estradiolo. L’assenza del gruppo metilico in C19 significa anche che il Nandrolone interagisce maggiormente con il recettore degli androgeni. In studi su animali l’effetto anabolico del Nandrolone si è mostrato superiore a quello del Testosterone.

Per lo studio in questione i medici militari hanno utilizzato una trentina di ‘soldati sani e attivi fisicamente’. Uno di loro era un ciclista, nove si allenavano con i pesi e venti erano corridori. I medici hanno diviso i soldati in quattro gruppi:

Gruppo 1: ai soldati di questo gruppo è stata somministrata un’iniezione settimanale contenente 100mg di Testosterone Enantato per un periodo di sei settimane. La preparazione utilizzata era il DELATESTRYL, prodotto dalla Squibb.

Gruppo 2: ai soldati di questo gruppo è stata somministrata un’iniezione settimanale contenente 300mg di Testosterone Enantato.

Gruppo 3: ai soldati di questo gruppo è stata somministrata un’iniezione settimanale contenente 100mg di Nandrolone Decanoato. La preparazione utilizzata era il Deca-Durabolin della Organon.

Gruppo 4: ai soldati di questo gruppo è stata somministrata un’iniezione settimanale contenente 300mg di Nandrolone Decanoato.

Gli effetti delle iniezioni di Testosterone sono riportate nella tabella qui sotto in alto. La tabella sotto in basso mostra l’effetto del ciclo di iniezioni di Nandrolone.

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Alla luce dei risultati ottenuti con la dose più bassa di Nandrolone (100 mg a settimana), questa molecola funziona meglio. Cento milligrammi di Nandrolone Decanoato hanno un effetto sul muscolo scheletrico e sulla diminuzione del grasso corporeo maggiore di una dose eguale di Testosterone. Anche la forza sembra subire un aumento maggiore con 100mg di Nandrolone rispetto a quanto verificato con 100mg di Testosterone.

Come logico che fosse, il dosaggio massimo di 300mg a settimana ha esplicato un azione migliore rispetto alle dosi inferiori. Se si confrontano i risultati dei due dosaggi più alti, il Testosterone risulta migliore. L’aumento di peso è stato circa lo stesso per entrambe le sostanze – oltre tre chilogrammi – ma gli utilizzatori di Testosterone hanno perso grasso mentre gli utilizzatori di Nandrolone non lo hanno fatto. Inoltre, l’effetto del Testosterone sulla forza è risultato maggiore.

Alcuni dei risultati delle analisi del sangue sono mostrate nelle seguenti tabelle: B = valori all’inizio, D = misurazioni dopo sei settimane.
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Gli uomini del gruppo trattato con Testosterone avevano alte concentrazioni di Testosterone e Estradiolo. E’ abbastanza chiaro il perché. La possibilità di sviluppare ginecomastia degli utilizzatori di Testosterone è quindi un po’ più alta. Ma d’altra parte, ora sappiamo che il Nandrolone non ha solo una azione androgena ma anche estrogena. (2) Ciò avviene perché, mancando il gruppo metilico in C19 il Nandrolone si lega anche al recettore dell’Estradiolo.

Ciò che è chiaro è che, certamente al dosaggio più basso, il Nandrolone Decanoato ha meno effetti negativi sui testicoli. A questo dosaggio si verifica una minore riduzione del volume testicolare e la produzione di spermatozoi rimane più vicina al livello normale. La differenza tra Nandrolone e Testosterone è più piccola alla dose di 300mg a settimana.

Sulla base di questo studio, si può concludere che a dosaggi più elevati ci si può aspettare un effetto paritario tra Testosterone e Nandrolone. Si potrebbe anche concludere che basse dosi di Nandrolone siano forse più “sicure”. Ma recenti studi mettono in dubbio questa affermazione. In studi su animali alte dosi di Nandrolone si sono dimostrate più deleterie sui vasi sanguigni rispetto ad alte dosi di Testosterone.

Ricordiamoci sempre che gli steroidi anabolizzanti sono stati realizzati per l’uso in piccole quantità. Se si applicano dosaggi più alti, molte delle caratteristiche positive non possono più essere applicate. In tal caso il buon vecchio Testosterone risulta essere il più efficace – e forse anche il meno rischioso.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1958561
2- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15276617

 

 

Endocrinologia, Inibitori della Miostatina, Supplementazione farmacologica

Decongestionanti nasali per inibire la Miostatina?

E se dei semplici decongestionanti nasali potessero avere un effetto inibitorio sulla Miostatina? Secondo uno studio in vitro pubblicato diversi anni fa da biologi cellulari della Gunma University, potrebbe essere possibile. (1)

Cerchiamo di ripassare le conoscenze teoriche. Le cellule muscolari producono una proteina che inibisce la crescita dei muscoli: Miostatina. Essa impedisce che i muscoli crescano in modo incontrollato e sovra fisiologico. I ricercatori si sono imbattuti in questo effetto quando hanno studiato il bestiame con grandi masse muscolari il blu belga, una razza bovina con una deficienza nel gene della Miostatina. Un Belgian Blue è mostrato nell’immagine qui sotto. A volte questo difetto genetico colpisce alcune razze di cani.

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Distruggere il gene della Miostatina non è l’unico modo per disattivare questa proteina. È infatti possibile inibire l’effetto della Miostatina sul muscolo scheletrico attraverso la somministrazione o l’aumento della sintesi di Follistatina. Come risaputo la Follistatina blocca l’azione della Miostatina. [Ci sono diversi modi per inattivare la Miostatina, ma questa è un’altra storia.] La ghiandola pituitaria nel cervello, le cellule mmune e le pareti dei vasi sanguigni, inoltre, producono naturalmente Follistatina.
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Nel 1990 scienziati giapponesi hanno effettuato una ricerca per verificare se la Follistatina fosse in grado di riparare il fegata danneggiato. Nel 1998 hanno pubblicato i risultati di uno studio sulle cellule epatiche di ratto nel Biochimical et Biphysica Acta, in cui hanno concluso che la Follistatina può effettivamente essere in grado di riparare il fegato. Nello studio hanno cercato di aumentare la produzione di Follistatina nelle cellule epatiche attraverso una serie di interventi.

Uno di questi consisteva nella somministrazione di fenilefrina, un semplice stimolante, spesso un ingrediente di medicinali per il raffreddore rilassanti e decongestionanti nasali. La Fenilefrina assomiglia all’adrenalina e all’efedrina. Le formule strutturali della Fenilefrina e un paio di composti simili sono mostrati nell’immagine qui sotto.

I ricercatori giapponesi non forniscono dati esatti sugli effetti della Fenilefrina. Essi affermano però che l’effetto è sorprendentemente simile a quella del glucagone, l’ormone antagonista dell’insulina. E i ricercatori forniscono dati esatti sull’effetto del glucagone.

 

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Nella Figura A viene mostrato l’effetto del glucagone sul RNA. Più grande è la macchia, più messaggi al DNA passano innescando nella cellula una maggiore sintesi di Follistatina. Il tempo in basso è misurato in ore.

Nella Figura B viene mostrata la quantità di Follistatina prodotta dalle cellule. L’effetto della Fenilefrina sulla quantità di follistatin prodotta diventa significativa dopo cinque ore di esposizione, secondo i ricercatori.

Al momento esistono diversi composti adrenalina-simili. Alcuni sono stimolanti ed è meglio non usarli a dosi troppo elevate. Ma vi sono anche degli acidi vegetali i quali è possibile utilizzare, ad un paio di grammi al giorno, senza problemi. Forse ne esiste uno con la medesima capacità di aumentare la produzione di Follistatina.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9427529

Anti-estrogeni, Endocrinologia, Integrazione OTC, PCT, SERM, Supplementazione farmacologica

GLA e Tamoxifene, effetti sinergici

 

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Acido-Gamma-Linolenico

 

Il GLA (acido γ-linolenico) è un acido grasso che ha un interessante effetto anti-estrogenico. La supplementazione di GLA può ridurre il numero dei recettori dell’estradiolo nelle cellule, e in tal modo aumentare l’effetto anti-estrogenico del Tamoxifene. Questo è quanto emerge da uno studio svolto su animali e uno studio svolto su esseri umani dei ricercatori del City Hospital di Nottingham, UK, pubblicato quindici anni fa sull’ International Journal of Cancer.

GLA, estradiolo e Tamoxifene

Se si somministrano sostanze che causano il cancro al seno agli animali da laboratorio, co- somministrando un integrazione di acido γ-linolenico, questo riduce il numero di tumori che successivamente si sviluppano. [1]

Secondo i ricercatori, questo effetto potrebbe essere dovuto al fatto che il GLA influenza le modalità di azione dell’estradiolo. Molti tipi di cellule del cancro al seno necessitano dell’ estradiolo per crescere. Se così fosse, allora la supplementazione con GLA potrebbe rafforzare l’effetto anti-estrogenico del Tamoxifene (principio attivo del Nolvadex).

Per cercare di capire se la teoria combaci con la realtà, i ricercatori hanno effettuato uno studio sui topi da laboratorio, nei quali sono state impiantate le cellule del cancro al seno estradiolo sensibili. [2]

Studio sugli animali

I ricercatori hanno diviso i topi da laboratorio in quattro gruppi:

A. solo cibo (controllo);

B. cibo costituito dal 2% da GLA;

C. cibo arricchito con Tamoxifene;

D. Tamoxifene + GLA.

 

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Fig.1  – International Journal of Cancer, Vol. 92, Issue 3, pages 342-347, 2 MAR 2001.

 

I ricercatori hanno poi osservato il tasso di crescita dei tumori nei topi. Quando il tumore diventava più grande di 250 mm, i topi venivano addormentati. La figura 1 mostra come l’integrazione di GLA inibisca la crescita tumorale, ma non al livello del solo Tamoxifene, il quale è risultato più efficace. La combinazione di GLA e Tamoxifene, d’altra parte, ha lavorato meglio di quanto fatto dal solo Tamoxifene.

La figura 2 mostra che i ricercatori hanno osservato un minor numero di recettori dell’estradiolo nei tumori dei topi del gruppo A. Questo è stato anche il caso dei ratti del gruppo C, anche se il Tamoxifene, singolarmente, ha lavorato meglio del GLA. Tuttavia, la combinazione di GLA e Tamoxifene ha comportato una più marcata riduzione del numero dei recettori dell’estradiolo.

Riguardo i meccanismi d’azione, i ricercatori hanno affermato che:

 

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Fig.2 – International Journal of Cancer, Vol.92, Issue 3, pages 342-347, 2 MAR 2001.

 

«Questa scoperta si aggiunge alle prove di interazione tra la molecola di GLA e il recettore dell’estradiolo tale da modificare la struttura e/o l’espressione di quest’ultimo. Precedenti studi cinetici hanno suggerito che gli acidi grassi essenziali legano ad un’entità separata sul recettore dell’ormone piuttosto che il sito di legame dell’ormone, inibendo quindi la successiva ligando tramite l’induzione di un cambiamento conformazionale nella molecola recettore [3] Valette e colleghi hanno dimostrato il legame covalente irreversibile dell’estradiolo sui componenti facenti parte della proteina del recettore dell’estradiolo in presenza di acidi grassi essenziali [4] È possibile che in presenza di GLA si formi un legame covalente simile tra Tamoxifene e il recettore dell’estradiolo con attenuazione risultante dell’attività del recettore. Sono necessarie ulteriori ricerche per confermare questa ipotesi»

Studio sugli esseri umani

 

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International Journal of Cancer, Vol. 85, Issue 5, pages 643-648, 2 MAR 2000

 

Gli studi svolti su animali sono risultati buoni, ma gli studi sugli umani sono risultati superiori. Non tutto ciò che funziona su topi e ratti ha lo stesso effetto negli esseri umani, ovviamente. Così i ricercatori hanno effettuato uno studio su esseri umani, nello specifico su 70 soggetti di sesso femminile con cancro al seno. [5]

I ricercatori hanno somministrato a tutte le donne dello studio 20 mg di Tamoxifene al giorno, mentre ad alcune è stato somministrato anche un totale di 8 capsule di GLA. In totale la dose di GLA giornaliera di queste donne era di 2,8 gr.

Sei settimane e sei mesi dopo l’inizio della somministrazione, i ricercatori hanno trovato un minor numero di recettori dell’estradiolo nei tumori delle donne che avevano preso GLA + Tamoxifene rispetto alle donne che avevano assunto solo Tamoxifene.

Nonostante l’entusiasmo dei ricercatori per i risultati ottenuti, essi hanno aggiunto una nota di cautela nell’ultimo paragrafo della loro pubblicazione:

«Va sottolineato, tuttavia, che essi sono i primi risultati di una piccola serie pilota che richiedono conferma con un numero maggiore di casi nel contesto di uno studio randomizzato controllato Gli effetti modulatori del GLA sulla funzione dei recettori dell’estradiolo e la possibilità di un’azione additiva o sinergica del GLA con il Tamoxifene che migliora la sotto-regolazione della crescita ER-stimolata richiedono ulteriori indagini»

Comunque, ritengo che questi studi forniscano una serie di dati da poter applicare nella preparazione di un atleta sottoposto a supplementazione chimica. Una dose di circa 3 gr di GLA potrebbe contribuire maggiormente a prevenire la comparsa di ginecomastia e migliorare l’effetto complessivo del Tamoxifene anche in PCT.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti scientifici:

1. Ramchurren N., Karmali R., Effects of gamma-linolenic and dihomo-gamma-linolenic acids on 7,12- dimethylbenz(alpha)anthracene-induced mammary tumors in rats. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1995 Aug;53(2):95-101.

2. Kenny et al., Effect of dietary GLA+/-tamoxifen on the growth, ER expression and fatty acid profile of ER positive human breast cancer xenografts. Int J Cancer. 2001 May 1;92(3):342-7.

3. Hwang PL., Interaction of unsaturated fatty acids with anti-oestrogen-binding sites. Biochem J. 1987 Apr 15;243(2):359-64.

4. Vallette et al., Dynamic pattern of estradiol binding to uterine receptors of the rat. Inhibition and stimulation by unsaturated fatty acids. J Biol Chem. 1988 Mar 15;263(8):3639-45.

5. Kenny et al., Gamma linolenic acid with tamoxifen as primary therapy in breast cancer. Int J Cancer. 2000 Mar 1;85(5):643-8.

 

Cortisol Control, Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

Trilostano (Vetoryl)

 

trilo
Trilostano

 

Il Trilostano [(4α,5α,17β)-3,17-diidrossi-4,5- epossiandrost-2-ene-2-carbonitrile] è un inibitore della steroidogenesi adrenocorticale. La molecola inibisce l’enzima progesterone reduttasi, essenziale per la produzione di glicocorticoidi e di mineralcorticoidi, bloccando in modo competitivo e reversibile la conversione dei D5-3b-idrossisteroidi, ad esempio il pregnenolone, biologicamente inattivi, a D4-3-chetosteroidi, ad esempio il progesterone biologicamente attivi, sia nella corteccia surrenale che in altri tessuti. Il Trilostano sembra essere più efficace in soggetti con ipercortisolismo piuttosto che in individui con normale attività adrenocorticale. Il farmaco determinerebbe anche una inibizione della 3 beta-idrossisteroido-deidrogenasi. Nel paziente con Sindrome di Cushing il Trilostano generalmente riduce la secrezione, la concentrazione plasmatica e l’escrezione urinaria di Cortisolo e inibisce la risposta adrenocorticale alla stimolazione da corticotropina (ACTH). Durante il trattamento con il farmaco per periodi prolungati di tempo è possibile si verifichi un aumento, dovuto ad un meccanismo di feed-back negativo, delle concentrazioni plasmatiche di ACTH con conseguente stimolazione della steroidogenesi surrenalica. Questo meccanismo in alcuni soggetti può determinare un annullamento della inibizione della sintesi di cortisolo.

Trilostane.png

 

Dopo somministrazione orale il Trilostano in genere viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. È peraltro noto che esistono ampie variazioni interindividuali nella velocità e nell’entità dell’assorbimento.

Nei soggetti sani a digiuno, a distanza di circa 30-60 minuti dalla somministrazione orale di una singola dose di 120 mg il farmaco è dosabile nel plasma. Le concentrazioni plasmatiche massime del Trilostano e del 17-chetotrilostano sono rispettivamente di 0,4-1 e di 1,2-2,5 µg/ml. Il farmaco si distribuisce ampiamente nella maggior parte dei tessuti corporei concentrandosi particolarmente nell ghiandole surrenali, fegato, polmoni e reni. Il Trilostano subisce metabolismo epatico. Nell’animale sono stati individuati 5 metaboliti maggiori che fanno seguito a reazioni di idrossilazione e glucuronazione. Il metabolita principale è il 17-chetotrilostano che sembra due volte più potente del Trilostano nell’inibire la progesterone reduttasi. Nella scimmia il Trilostano e i suoi metaboliti sono escreti prevalentemente nelle urine, nel ratto prevalentemente nelle feci. Nel ratto e nel topo i valori della DL50 orale sono >16 g/kg. Il Trilostano viene impiegato nel trattamento della sindrome di Cushing e nell’iperaldosteronismo. Il farmaco è stato anche utilizzato per il trattamento del cancro della mammella avanzato, in donne nella post menopausa.

La dose terapeutica usuale di Trilostano è di 60 mg per 4 volte al giorno per almeno 3 giorni; essa viene quindi aggiustata, in base alla risposta del paziente, entro un intervallo compreso tra 120 e 480 mg/die. Sono state anche somministrate dosi giornaliere di 960 mg/die.

Molti Bodybuilders usano il Trilostano per la sua capacità inibitoria sulla sintesi del Cortisolo; cosa che torna loro utile ad esempio all’uscita da lunghi cicli di AAS per evitare perdite eccessive di massa magra e consolidare i guadagni o in pesante e prolungata restrizione calorica. Sempre più spesso infatti viene utilizzata questa molecola, o il Metyrapone, in sostituzione del Cytadren (Aminoglutetimide), spesso usato dagli atleti in passato.

Il Cortisolo rappresenta un elemento significativo dell’equazione che induce le limitazioni genetiche alla crescita muscolare. Molti addetti ai lavori e atleti hanno capito che:

1. meno Cortisolo = meno catabolismo (distruzione) muscolare;

2. meno Estrogeni = meno accumulo di grasso e meno ginecomastia e quindi un fisico più magro;

3. meno Aldosterone = meno ritenzione idrica e un aspetto più tonico.

Ma meno conversione di Pregnenolone in composti attivi = meno Testosterone endogeno.

Molti hanno considerato questi effetti fortemente positivi in quanto l’assenza della produzione naturale di Testosterone è stata rimpiazzata abbondantemente attraverso l’uso degli AAS ed è stato riconosciuto che l’assenza di ormoni concorrenti ha avuto un profondo effetto sinergico su quelli auto-somministrati. Quindi, bisogna ricordare che il Trilostano, al pari dell’Aminoglutetimide, non comporta un abbassamento esclusivamente a carico del Cortisolo: infatti le sue capacità inibitorie interessano anche proporzionalmente la biosintesi endogena degli Androgeni, Estrogeni e Aldosterone.

Per questo motivo gli atleti durante la somministrazione di Trilostano in periodi di uscita dai cicli assumono il Proviron (Mesterolone) per mantenere elevato il livello degli Androgeni circolanti. Le dosi assunte dagli atleti sono generalmente nel range dei 120-240mg al giorno divisi in dosi multiple da 60mg, generalmente con un protocollo di due giorni si e due giorni no per un massimo di quattro settimane. In questo modo si è in grado di sfruttare al meglio le capacità della molecola senza incorrere nei deleteri cicli di feed-back negativo e diminuendo l’incidenza degli altri possibili effetti collaterali. L’utilizzo di Trilostano non è stato protratto per più di 4-6 settimane: a quel punto il corpo risponderebbe con un aumento della produzione di ACTH creando un’intera nuova serie di effetti catabolici.

Un protocollo di Trilostano, la dove l’intento è quello di creare una soppressione del Cortisolo e degli Estrogeni può essere (come puro esempio) il seguente:

Giorni

1. Trilostano 120mg, Proviron 50/150mg

2. Trilostano 120mg, Proviron 50/150mg

3. Nolvadex 30mg, Proviron 50/150mg

4. Nolvadex 30mg, Proviron 50/150mg

5. Trilostano 120mg, Proviron 50/150mg

6. Trilostano 120mg, Proviron 50/150mg

7. Nolvadex 30mg, Proviron 50/150mg

8. Nolvadex 30mg, Proviron 50/150mg

9. Trilostano 120mg, Proviron 50/150mg

10. Trilostano 120mg, Proviron 50/150mg

11. Nolvadex 30mg, Proviron 50/150mg

12. Nolvadex 30mg, Proviron 50/150mg

13. Trilostano 180mg, Proviron 50/150mg

14. Trilostano 180mg, Proviron 50/150mg

15. Nolvadex 30mg, Proviron 50/150mg

16. Nolvadex 30mg, Proviron 50/150mg

17. Trilostano 180mg, Proviron 50/150mg

18. Trilostano 180mg, Proviron 50/150mg

19. Nolvadex 30mg, Proviron 50/150mg

20. Nolvadex 30mg, Proviron 50/150mg

21. Trilostano 240mg, Proviron 50/150mg

22. Trilostano 240mg, Proviron 50/150mg

23. Nolvadex 30mg, Proviron 50/150mg

24. Nolvadex 30mg, Proviron 50/150mg

25. Trilostano 240mg, Proviron 50/150mg

26. Trilostano 240mg, Proviron 50/150mg

27. Nolvadex 30mg, Proviron 50/150mg

28. Nolvadex 30mg, Proviron 50/150mg

In seguito alla somministrazione di dosi elevate di Trilostano si sono manifestati i seguenti effetti collaterali:

  • cefalea
  • astenia
  • stanchezza
  • senso di testa vuota
  • malessere ù
  • confusione
  • flushing
  • nausea
  • vomito
  • diarrea
  • rinorrea ed edema del palato
  • problemi epatici.

Sono stati riportati occasionalmente esfoliazione cutanea, rash, prurito ed eritema. Raramente possono verificarsi artralgia, crampi o dolori muscolari, palpitazioni, turgore e congestione alle mucose nasali, lacrimazione, febbre, sincope e aumento della salivazione.

Il Trilostano come già accennato può deprimere la funzione gonadica. In una donna che riceveva 240 mg di farmaco 4 volte al giorno si è assistito alla comparsa di crisi addisoniana. Il farmaco riduce fortemente anche la capacità del corpo di reagire alle risposte infiammatorie. Ciò significa che può impedire al corpo di inibire le emorragie e di combattere le malattie. Ciò può anche rendere un Bodybuilder una vittima della Sindrome di Cushing.

Il sovradosaggio da Trilostano si manifesta con ipotensione, anche grave, iperkaliemia e insufficienza surrenalica. Per il trattamento è necessario svuotare lo stomaco mediante emesi o lavanda gastrica e una terapia sostitutiva con corticosteroidi. Si devono monitore attentamente sia la potassiemia che la pressione sanguigna.

Il Trilostano è strutturalmente correlato al Testosterone e può interferire con alcuni metodi per la determinazione sierica di quest’ultimo. Il farmaco inoltre può produrre valori falsamente elevati di 11- idrossicorticosteroidi urinari e/o plasmatici.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

– Trilostano. Wikipedia

– Chemical Muscle Enhancement II (di Author L. Rea)

Cortisol Control, Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

7-Keto-DHEA

7-keto-dhea

Il 7-Keto-DHEA (noto anche come 7-Keto, 7- ketodehydroepiandrosterone, o 7-oxodehydroepiandrosterone) è uno steroide prodotto dal metabolismo del pro-ormone surrenale Dehydroepiandrosterone (DHEA). Il 7-Keto non converte in Testosterone o Estrogeni, ed è stato per questo studiato come sostituto del DHEA. E’ spesso usato nella sua forma di “pro-farmaco” 7-Keto-DHEA Acetato.

Gli studi in vitro e sugli animali hanno suggerito l’utilità potenziale del 7-Keto negli esseri umani, ma attualmente non esistono sufficienti prove scientifiche a sostegno del suo uso come aiuto per la perdita di peso, la conservazione/crescita della massa muscolare, lo stimolo immunitario, o per qualsiasi altro uso clinico. Tuttavia, il 7-Keto è commercializzato come integratore alimentare per la perdita di peso, aumento del metabolismo, miglioramento della memoria, e per prevenire i cambiamenti legati all’età dal 1998. Quando viene utilizzato in soluzione topica (lozione per la pelle) il 7-Keto causa cambiamenti duraturi nei livelli fisiologici di Testosterone, Epitestosterone, Estradiolo, e altri ormoni steroidei. Le ricerche hanno sottolineato che l’uso di integratori contenenti questa molecola possa portare positività ai test anti-doping. L’Agenzia mondiale antidoping ha inserito il 7-Keto DHEA nella lista degli agenti anabolizzanti vietati.

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Per cercare eventuali metaboliti del DHEA che potessero avere una maggiore attività biologica, una maggiore specificità, e una minore propensione alla conversione in ormoni sessuali, il Dr. Lardy avviò un programma di analisi dei derivati del DHEA. L’attività di 150 di questi metaboliti è stata monitorata misurando l’induzione di due enzimi termogenici, la deidrogenasi mitocondriale glicerolo-3-fosfato e il citosolico enzima malico. I risultati di questo studio di riferimento sono stati pubblicati nel 1998 sulla rivista Steroids, e hanno rivelato che molti di questi steroidi non hanno indotto l’attività di questi enzimi termogenici, mentre il metabolita 7-Keto l’ha fatto. Infatti, il 7- Keto era 2,5 volte più attivo del DHEA ad indurre l’attività di questi enzimi termogenici. In seguito al lavoro di Marenich, si è scoperto che l’escrezione urinaria del 7-Keto diminuisce con l’età, in modo simile al suo composto progenitore, il DHEA. Sulla base dei vantaggi riscontrati, il metabolita 7-Keto è stato scelto per ulteriori studi come composto finalizzato alla perdita di peso.

Il 7-Keto è legalmente venduto negli Stati Uniti e nel Regno Unito come supplemento dietetico.

Il 7-Keto presenta caratteristiche uniche tra i derivati del DHEA a causa dell’ossigenazione in 7° posizione.

Questa modifica strutturale conferisce caratteristiche proprie alla molecola, e la ricerca ha rivelato che il 7-Keto DHEA ha molteplici effetti distinti nel corpo. Il 7-Keto ha una documentata azione termogenica nei ratti. Questa azione si realizza attraverso l’attivazione di tre enzimi termogenici:

  • Glicerolo-3-fosfato deidrogenasi
  • Enzima Malico
  • Acil-CoA ossidasi

In linea con la definizione biologica della termogenesi, tutti e tre questi enzimi attivano una via meno efficiente per la sintesi di ATP ai fini della produzione di calore. Quindi, questi enzimi promuovono anche l’utilizzo delle riserve di grasso per la produzione di energia e calore. Questa è la capacità posseduta dal 7-Keto di migliorare la termogenesi e, attraverso questo meccanismo, accelerare l’utilizzo dei depositi di grasso a fini energetici.

Uno studio del 2007 ha dimostrato come la somministrazione di 7-Keto in soggetti adulti in sovrappeso e in combinazione con una dieta ipocalorica ha invertito efficacemente il calo del tasso metabolico a riposo (RMR) normalmente associato con la dieta. Il 7-Keto ha dimostrato di possedere la capacità di aumentare il RMR dell’1,4% sopra i livelli basali e ha dimostrato di portare ad un aumento giornaliero del 5,4% del RMR quando somministrato con una dieta ipocalorica.

Il 7-Keto raggiunge questo effetto termogenico senza effetti cardiovascolari o a carico del Sistema Nervoso Centrale, che rappresentano gli effetti comunemente associati all’utilizzo dei classici agenti termogenici come Efedrina e Clenbuterolo.

Gli atleti, specie i BodyBuilders, utilizzano il 7-Keto anche per la sua capacità di ridurre l’attività del Cortisolo a livello enzimatico al dosaggio di 200mg/die diviso in due dosi uguali (in genere appena svegli e dopo l’allenamento): la sua somministrazione è mantenuta entro le 4-6 settimane onde evitare possibili rebound del Cortisolo.

Sebbene il processo di invecchiamento interessa tutti i segmenti del sistema immunitario, i ricercatori hanno identificato delle alterazioni nella funzione immunitaria cellulare delle cellule T mediata negli anziani. Il declino della funzione immunitaria delle cellule T è associato ad un aumento della suscettibilità alle infezioni. Ad esempio, gli individui con declino dell’immunità cellulare età-correlate hanno una risposta alterata al vaccino influenzale, che li rende più suscettibili a contrarre l’”influenza”, anche se hanno ricevuto il vaccino.

In uno studio clinico presentato al meeting della Federation of American Societies for Experimental Biology nell’aprile del 2004 , è stato valutato l’effetto del 7-Keto in relazione all’azione sulla funzione immunitaria in soggetti anziani.

Il 7-Keto è stato oggetto di una serie di valutazioni tossicologiche. Questi studi includono: AMES Mutagenicity Test, Acute Oral Dose LD50 nel ratto, Escalating Dose Oral Gavage in Rhesus Monkeys e 28 Day Oral Gavage in Rhesus Monkeys.

Non ci sono stati effetti avversi in nessuno di questi studi. Questo lavoro pre-clinico è stato seguito da uno studio di sicurezza di Fase I nell’uomo diretto da Davidson e colleghi presso il Chicago Center for Clinical Research. Questo studio è stato pubblicato sul Clinical Investigative Medicine e ha mostrato che il 7-Keto è sicuro per l’uomo fino ad una dose di 200mg/die per 4 settimane. Come negli studi tossicologici, non ci sono state gravi reazioni avverse o effetti collaterali ormonali segnalati. I dati sulla sicurezza di impiego a lungo termine (oltre 4 settimane) mancano.

Inoltre, un’analisi farmacocinetica completa è stata inserita come parte di questo studio. Questa analisi farmacocinetica descrive esattamente come il corpo assorbe, metabolizza, distribuisce ed espelle il 7- Keto. Esso rivela che il 7-Keto è rapidamente assorbito e convertito in un suo derivato solfato, che raggiunge le concentrazioni plasmatiche di picco dopo 2,2 ore e ha una emivita di 2,17 ore e non vi è nessun accumulo con somministrazioni ripetute.

Ad oggi, ci sono state due notifiche della FDA che autorizzano la libera vendita di prodotti contenetnti 7- Keto come ingrediente alimentare. Era intento della FDA annunciare con tali notifiche la sicurezza dei prodotti contenenti tale ingrediente. La FDA non ebbe nulla da obbiettare, nelle sudette notifiche, riguardo alla commercializzazione e vendita di prodotti contenenti 7-Keto.

Similmente al DHEA, il 7-Keto nel corpo viene rapidamente solfatato a 7-Keto solfato. Un metodo di analisi è stato sviluppato per la quantificazione del 7-Keto solfato nel plasma umano. Questo era un metodo HPLC, che utilizzava curve di calibrazione per il 7-Keto solfato nell’intervallo da 10 a 500 ng/ml. Livelli minimi sono stati misurati dopo ogni dose somministrata in ordine crescente; 0.50, 100 e 200 mg al giorno. Le concentrazioni plasmatiche di base aumentano proporzionalmente alla dose giornaliera somministrata. I livelli medi (15,8 ng/ml) dopo 1 settimana al dosaggio di 200 mg/die sono stati simili a quelli misurati dopo 4 settimane di trattamento (16,3 ng/ml). Ciò indica che il rapporto tra il tasso di formazione del metabolita e la sua eliminazione è costante durante somministrazioni multiple e non si accumula. Dopo un periodo di washout di dodici ore, 22 soggetti hanno ricevuto una singola dose di 100 mg di 7-Keto e i livelli plasmatici sono stati quantificati a 0.25, 0.50, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0 e 12.0 ore dopo la somministrazione della dose.

Le concentrazioni plasmatiche medie misurate sotto studio hanno dimostrato un livello di picco nel plasma di 158 ng/ml dopo 2,2 ore dalla somministrazione della dose. L’emivita è risultata essere di 2,17 ore. Sulla base dei dati, il regime di dosaggio di due volte al giorno è stato consigliato come il programma di dosaggio ideale se il mantenimento di livelli ematici costanti è l’obiettivo.

I risultati di queste ricerche hanno dimostrato che vi erano dei casi contrastanti tra:

  • i dimezzamenti dei livelli plasmatici misurati
  • le concentrazioni plasmatiche di una singola dose da 100 mg per via orale.

Ricapitolando, non vi è accumulo con dosi ripetute e, con somministrazione in due volte al giorno, dovrebbe raggiungere un livello plasmatico stazionario in 11 ore.

In conclusione, il 7-Keto risulta utile come supplemento per il miglioramento delle prestazioni in periodi di restrizione calorica dove l’obbiettivo primario dell’atleta è quello di accellerare il consumo dei grassi di deposito e massimizzare la conservazione della massa muscolare. Il dosaggio utile a tal fine rimane quello dei 200mg/die diviso in due dosi uguali. Ricordo inoltre che l’uso prolungato (oltre le quattro settimane) è sconsigliato a causa dei possibili rebound del Cortisolo.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

– Wikipedia, “7-Keto-DHEA“

 

 

Cortisol Control, Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

DHEA E CORTISOLO

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Come ben sappiamo in piccole quantità l’ormone dello stress Cortisolo è incredibilmente utile, ma quando raggiunge e mantiene livelli costantemente elevati diventa estremamente dannoso. Ricercando nelle vecchie riviste scientifiche, è emerso un modo per ridurre il Cortisolo del 30-40% : assumendo 25 mg di DHEA al giorno.(1)

La riduzione del Cortisolo in seguito alla supplement…azione di DHEA è stata anche divulgata attraverso una clip di YouTube, in cui Jeff Anderson consiglia agli uomini che vogliono perdere grasso nella zona del torace di assumere 25 mg di DHEA al giorno (qui il link alla clip https://www.youtube.com). Il deposito di grasso in questa zona è in parte dovuto al Cortisolo, dice Anderson, e si può ridurre il livello di quest’ultimo assumendo una dose bassa di DHEA ogni giorno. 

Se gli uomini possano realmente perdere grasso toracico assumendo DHEA non è così sicuro, ma sappiamo che la supplementazione di DHEA riduce il livello di cortisolo che causa anche ritenzione idrica. Almeno, esiste uno studio fatto nel 2003, in cui i ricercatori presso la University of Pittsburgh hanno osservato ciò su un gruppo di uomini e donne di 69 anni che assumevano 200 mg di DHEA ogni giorno per 15 giorni.(2)

L’integrazione ha avuto inizio il giorno 8 ed è continuata fino al giorno 22. Le barre nelle figure  qui sotto mostrano la quantità di Cortisolo nel sangue dei partecipanti per ciascun giorno.
La riduzione del livello di Cortisolo causata dal DHEA era maggiore nelle donne rispetto agli uomini. Anche se i livelli di cortisolo nei maschi sono scesi, la riduzione non è risultata statisticamente significativa in tutti i giorni.

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Una dose giornaliera di 200 mg di DHEA è un quantitativo elevato. In molti studi la dose usuale di DHEA utilizzata dai ricercatori è di 50 mg. Nel 2006 ricercatori italiani hanno pubblicato i risultati di uno studio sugli effetti di una dose notevolmente inferiore di DHEA sui livelli di Cortisolo.(3)

I ricercatori italiani hanno somministrato ai loro soggetti di prova – donne di età compresa tra 50 e 55 anni [barre scure nella figura 3] e tra 60 e 65 anni [barre di colore chiaro nella figura 3] – una dose quotidiana di 25mg di DHEA per un periodo di 12 mesi:

– 0 = livello di Cortisolo prima di iniziare DHEA;
– 2 = dopo 3 mesi;
– 3 = dopo 6 mesi;
– 4 = dopo 12 mesi.

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La figura qui sopra mostra come la supplementazione di DHEA possa funzionare. Essa mostra l’effetto della somministrazione di 10 microgrammi di ACTH sul livello di Cortisolo, prima della somministrazione e dopo 3, 6 e 12 mesi. L’ACTH è l’ormone messaggero che stimola le ghiandole surrenali a rilasciare Cortisolo. La secrezione di ACTH aumenta sotto stress. Sembra che la supplementazione di DHEA renda le ghiandole surrenali meno sensibile al ACTH.

Se si sta pensando di cercare di abbassare il livello di Cortisolo assumendo il DHEA, probabilmente si noterà un effetto maggiore se il pro-ormone si assume prima di andare a dormire o appena svegli (a stomaco vuoto o comunque lontano dai pasti). Anche nell’immediato post workout si possono ottenere maggiori benefici dalla supplementazione di DHEA ai fini di un abbassamento del Cortisolo.

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Tempo fa parlai dell’effetto sulla riduzione del Cortisolo da parte di un metabolita del DHEA, il 7-Keto-DHEA; vi rimando alla lettura dell’articolo http://bbhit.altervista.org/7-keto-dhea/.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17145649
2- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12544381
3- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17145649

Anti-estrogeni, Endocrinologia, SERM, Supplementazione farmacologica

USO DEL CLOMID NELL’OVER TRAINING

clomid

Una dose relativamente modesta di Clomid – Clomifene Citrato – ha quadruplicato la quantità di testosterone in un atleta di resistenza, che aveva destabilizzato il proprio sistema ormonale a causa dell’over training. Endocrinologi della University of New Mexico hanno descritto ciò che è accaduto in uno studio pubblicato sul Fertility & Sterility. (1)

La combinazione di sport di resistenza e over training risulta disastrosa per la produzione degli ormoni sessuali. Una delle ragioni più importanti per cui ciò accade è che l’ over training fa sì che l’ipotalamo nel cervello smetta di produrre l’ormone GnRH. Il GnRH stimola la produzione di LH e FSH nella ghiandola pituitaria. Come ben sappiamo si tratta di due ormoni che stimolano le cellule di Leydig a produrre più Testosterone.

I più informati sapranno bene che gli Anti-estrogeni aumentano la produzione di GnRH. Più il livello di estrogeni circolanti è alto e minore risulta l’attività dell’ipotalamo; viceversa, minore è la quantità di estrogeni circolanti e più l’attività ipotalamica aumenta. Come ben sappiamo il Clomid si lega al sito recettore degli estrogeni bloccando la possibilità di legame degli estrogeni circolanti. Se si assume il Clomid, gli estrogeni continuano a circolare nel corpo al medesimo livello con l’impossibilità di legame con il sito recettore.

I ricercatori hanno deciso di applicare questi concetti su un uomo di 29 anni che ha mostrato segni di grave over training. L’uomo era alto 1,70 e pesava solo 52 kg, e come risultato della sua routine di allenamento aveva sviluppato fratture da stress nel bacino. Era sottoposto settimanalmente ad un totale di Km di corsa tra gli 80 ed i 140 da quando aveva quindici anni. Il soggetto in questione era affetto da osteoporosi.

Aveva avuto anche problemi sessuali dall’età di vent’anni: aveva avuto crescenti difficoltà a raggiungere l’erezione.

Quando i medici hanno esaminato il suo sangue, hanno scoperto che i testicoli dell’uomo stavano producendo troppo poco Testosterone. Il suo livello di Testosterone totale era di 4,5 nmol / L. Un livello normale per gli uomini è compreso tra 12,5 e 34,3 nmol / L. Il livello di Testosterone libero dell’uomo era 9,0 pmol / L. Il livello normale per questo è da 45.0 a 138,7 pmol / L. i livelli di LH e FSH dell’uomo erano appena entro i limiti normali, ma verso il basso.

I medici hanno somministrato al soggetto 50mg/die di Clomid. I grafici qui sotto mostrano che, in seguito alla somministrazione del SERM il suo livello di Testosterone è aumentato dopo la settimana 0 – dall’inizio della terapia con Clomid – di un fattore di quattro. Se si calcola generosamente si tratta di un fattore di cinque.

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Alla settimana 24 i medici hanno smesso di somministrare il Clomid al soggetto. Quando quest’ultimo lamentava di nuovo i problemi prima elencati, e non erano scomparsi dopo tre mesi, i medici hanno fatto assumere al soggetto 25mg/die di Clomid. L’uomo a quanto pare non era disposto a cambiare il suo stile di vita in modo tale da normalizzare i suoi livelli di Testosterone naturalmente.

Avrebbe potuto fare questo, per esempio, sostituendo parte del suo programma di allenamento di resistenza con un allenamento di forza, riducendo la quantità totale di lavoro settimanale, e dormendo di più o aumentando il suo apporto di acidi grassi monoinsaturi. 

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=2638974 Altro…

Anti-estrogeni, Endocrinologia, PCT, SERM, Supplementazione farmacologica

SERM E PROBLEMI ALLA VISTA

serm
I problemi (dose-dipendente) a carico della vista non interessano solo il Nolvadex e il Clomid ma tutti i SERM. Il problema si manifesta attraverso una alterata percezione dei colori e nella presenza nel campo visivo di un effetto simile a quello causato dall’esposizione ad una forte fonte di luce. Questi problemi derivano dall’effetto esercitato dall’interazione con il recettore degli estrogeni delle cellule retinali e del cristallino.
In parole povere, queste cellule sperimentano un effetto protettivo dall’attivazione del recettore estrogeno beta. Anche un uomo con un livello estrogenico relativamente basso riesce ad avere una attività significativa di quesi recettori e godere di una sufficiente protezione e benefici. Quando si usa un SERM a dosi relativamente alte e i livelli di estradiolo esercitano una bassa attività, e l’attivazione del recettore può essere essenzialmente soppressa con conseguenti disturbi visivi.
Quando le dosi di SERM sono alte, come succede con frequenza nei casi di pazienti con cancro al seno, le probabilità che si verifichino problemi alla vista sono molto elevate rispetto a quanto potrebbero essere in ambito culturistico, dove le dosi in generale sono contenute. Come esempio dell’effetto dose-dipendente, nel Documenta Ophthalmologica, Volume 120 (2) – Apr. 1, 2010 (1), non si riscontrano problemi a carico della vista nel gruppo di donne trattate con 20 mg/die di Tamoxifene; mentre molti altri studi riportano la comparsa di problemi visivi con dosi molto più alte.
Si raccomanda la sospensione immediata dell’uso dei SERM nel momento in cui compaiono i problemi visivi, anche se la PCT non è stata conclusa.
In questo frangente, anche se nel complesso l’approccio anti-aromatase (senza l’uso di SERM) risulta inferiore rispetto all’uso combinato con SERM, l’uso di un AI rimane l’opzione più funzionale (supponendo che la funzione testicolare sia buona; se così non fosse il supporto con HCG diventa essenziale). Bisogna inoltre utilizzare sempre gli esami del sangue per tenere sotto controllo i livelli di Estradiolo i quali dovrebbero rimanere nel range tra 15 ed i 21-22pg/ml massimo. Usualmente, sarebbe meglio che i livelli di Estradiolo si mantengano mediamente entro i 20pg/ml, anche se in questa situazione la durata dei valori bassi sarà breve e aiuterà il recupero.
Per avere maggiori possibilità di evitare qualunque problema, è raccomandabile mantenere le dosi di Nolvadex a 20mg/die, di Raloxifene a 60mg/die e di Clomid a 50mg/die.
Il “fai da tè” è, come sempre, e per ovvie ragioni etiche e professionali, sempre sconsigliato.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti scientifici:

1- https://www.deepdyve.com/browse/journals/documenta-ophthalmologica