Se atleti non affetti da patologie asmatiche assumono per via inalatoria Formoterolo o Salmeterolo per 5 settimane le loro prestazioni nello sprint migliorano. A riportarlo sono gli scienziati dello sport affiliati all’Università del Kent in un loro studio che a breve verrà pubblicato sull’International Journal of Sports Physiology and Performance.(1)
I ricercatori hanno reclutato 38 atleti hai quali sono stati fatti svolgere allenamenti per la forza e per lo sprint 3 volte a settimana per 5 settimane. Ogni allenamento per la forza consisteva in una Full Body con esercizi come Affondi, Squat, Leg-Press, Leg-Curl, Chest e Shoulder Press, Shoulder Dumbbell Raise ed esercizi per bicipiti e tricipiti. L’allenamento per lo sprint, invece, consisteva nell’esecuzione di scatti 5 volte su una distanza di 5-10 metri.
I ricercatori hanno diviso i soggetti presi in esame in 3 gruppi. Il gruppo “placebo” ha inalato acqua nebulizzata due volte al giorno, mentre gli altri due gruppi sperimentali hanno inalato il Formoterolo o il Salmeterolo. Queste due molecole sono beta-2-agonisti a lunga durata d’azione. L’Agenzia mondiale antidoping (WADA) consente agli atleti asmatici di utilizzare quotidianamente 54mcg di Formoterolo o 200mcg di Salmeterolo.
L’inalazione di Salmeterolo o Formoterolo a dosaggi terapeutici non ha avuto alcun effetto sulla forza dei soggetti presi in esame, come mostrato nella tabella di seguito riportata. Le molecole, con questa modalità di assunzione e dosaggio, non hanno avuto alcun effetto sulla composizione corporea.
Tuttavia, le due molecole utilizzate con tale modalità d’assunzione e dosaggio hanno avuto un effetto positivo nei soggetti trattati nei tempi dello sprint sui 30m.
Questo studio è stato il primo a dimostrare che dosi terapeutiche di Salmeterolo o Formoterolo, assunte per via inalatoria per cinque settimane e in combinazione con allenamenti per la forza e sprint, potrebbero migliorare le prestazioni negli sprint sui 30m.
I ricercatori affermano che, al momento, non sono in grado di concludere che effetti simili si verifichino con le medesime dosi anche in atleti altamente allenati. Pertanto, l’antidoping potrebbe commissionare ulteriori indagini al fine di verificare se atleti altamente allenati possano sperimentare una simile azione ergogenica in seguito a inalazione di Formoterolo o Salmeterolo a dosaggi terapeutici.
I ricercatori continuano dicendo che questi studi dovrebbero essere condotti prima di modificare le liste WADA. Tuttavia, i risultati ottenuti suggeriscono che si dovrebbe prendere in considerazione un monitoraggio più attento sull’uso dei beta-2 agonisti a lunga durata d’azione da parte degli atleti in e fuori gara.
Sono comunque necessarie ricerche future per analizzare il meccanismo alla base del potenziale miglioramento delle prestazioni dato dall’uso delle suddette molecole nello sprint, sia negli uomini che nelle donne.
Gli scienziati che lavorano per la NASA stanno studiando, tra le altre cose, dei trattamenti per impedire, o quanto meno limitare marcatamente, il catabolismo muscolare degli astronauti durante le lunghe permanenze nello spazio. Un antiossidante sintetico denominato Eukarion-134 potrebbe essere un valido candidato per tale scopo.
Lo studio che qui vado a trattare nello specifico è stato pubblicato sul Experimental Physiology nel 2018.(1)
I ricercatori, per realizzare il loro studio, hanno utilizzato dei ratti alcuni dei quali sono stati impossibilitati ad usare le zampe posteriori al fine di determinare l’effetto di 7 giorni di inattività sul muscolo Soleo. Ad alcuni di questi ratti è stata somministrata una dose di Eukarion-134 [HU + EUK-134], mentre ad altri no [HU].
I ratti del gruppo di controllo sono stati in grado di usare le zampe posteriori durante lo studio [CON].
L’Eukarion-134 è una molecola sintetica che imita l’azione degli enzimi antiossidanti Superossido Dismutasi e Catalasi.
Al momento non si conoscono preparati destinati ad uso umano e, per quanto ne so, l’Eukarion-134 sotto forma di integratore o farmaco non è ancora stato testato sull’uomo. Tuttavia, ci sono alcuni cosmetici sul mercato contenenti piccole quantità di Eukarion-134 che dovrebbero ritardare l’invecchiamento della pelle.
Ritornando allo studio qui trattato, la somministrazione di Eukarion-134, durante il periodo di 7 giorni di inattività, non hanno portato alla degradazione del Soleo.
L’inattività motoria ha inibito l’attività delle molecole di segnalazione anabolica, come mostrato nel grafico sopra riportato. Ciò non è accaduto, o è accaduto in misura minore, se gli animali venivano trattati con l’Eukarion-134.
L’inattività fisica ha aumentato l’attività dei radicali liberi, l’analisi del tessuto muscolare degli animali presi in esame lo ha mostrato chiaramente. Questi radicali liberi hanno causato una alterazione delle vie di segnalazione anabolica. L’Eukarion-134 ha ridotto l’attività dei radicali liberi, permettendo che nel miocita l’attività anabolica non venisse arrestata o ridotta significativamente.
Gli animali dello studio sono stati trattati con 3mg di Eukarion-134 per Kg al giorno. I ricercatori hanno iniettato la molecola direttamente nell’intestino tenue dei ratti. L’equivalente umano di questa dose ammonterebbe a circa 30-40mg al giorno. Una dose orale, facendo i dovuti rapporti di biodispnibilità, sarebbe di circa 60-80mg al giorno.
Ma, come già detto, la possibilità di reperire il composto per poter effettuare anche solo dei piccoli test è al quanto rara. I risultati riportati da questo studio rimarranno quindi delle semplici, seppur interessanti, constatazioni sull’effetto dell’Eukarion-134 sui ratti in attesa di studi sull’uomo.
I regimi alimentari “low-carb”, nelle loro varianti, sono largamente utilizzati per la perdita di peso, nonostante non presentino veri e propri vantaggi, a parità di calorie, sulla perdita di massa grassa in rapporto a regimi ipocalorici “low-fat”. Infatti, i loro vantaggi si “limitano” all’impatto psicologico dovuto alla repentina perdita di peso (acqua e glicogeno) delle prime settimane e al senso di sazietà legato all’introito proteico e al livello dei chetoni (dipendente dal tipo di “low carb”). Le varianti di questa tipologia di regime alimentare più applicate sono quelle a schema ciclico, che consistono, come ben sappiamo, nell’alternanza di giorni a ridotta assunzione glucidica e medio/alta assunzione lipidica e proteica con giorni ad alta assunzione glucidica e ridotta/moderata assunzione lipidica e proteica. Questa tipologia di regime “low carb” risulta il più tollerabile sul lungo periodo. Secondo un recente studio di piccole dimensioni svolto da ricercatori canadesi della University of British Columbia un marcato aumento del consumo glucidico (e il creare repentini picchi glicemici) dopo un periodo a ridotto consumo (ma anche in condizioni generali) può causare danni ai vasi sanguinei.(1)
I ricercatori hanno fatto seguire a 9 soggetti sani di sesso maschile una dieta a basso contenuto di carboidrati per 2 settimane. La composizione schematizzata del piano nutrizionale è mostrata qui di seguito.
Precedentemente e immediatamente dopo l’applicazione del regime alimentare “low carb”, agli studenti è stato fatto assumere un quantitativo di 75g di glucosio disciolti in acqua. I ricercatori hanno quindi determinato l’effetto dell’assunzione del glucosio sulla flessibilità dei vasi sanguigni. Sono state determinate le concentrazione ematiche di specifici marker indicativi del danno ai vasi sanguigni.
Dopo l’assunzione del glucosio, la flessibilità dei vasi sanguigni era diminuita. Tale condizione risultò in entrambe le assunzioni di glucosio. Il regime a basso contenuto di carboidrati ha incrementato la riduzione dell’elasticità dei vasi sanguigni dopo picco glicemico in misura similare a quanto riscontrato dopo la medesima procedura prima dell’inizio del regime “low carb”.
Questo effetto non era però così allarmante. Nonostante ciò, l’effetto dell’assunzione di glucosio durante la dieta a basso contenuto di carboidrati sulla concentrazione delle microparticelle endoteliali CD31+ CD42b- e CD62E+ è stato comunque motivo di preoccupazione per i ricercatori.
In un comunicato stampa dello scorso mese (2) Cody Durrer, uno dei principali autori dello studio qui in breve esposto, ha affermato che l’intento della ricerca era quello di osservare e valutare le risposte fisiologiche alla reintroduzione di carboidrati dopo un periodo di marcata restrizione di questi ultimi. Poiché la ridotta tolleranza al glucosio e i picchi della glicemia ematica (in cronico) sono noti per essere associati ad un aumentato rischio di sviluppare malattie cardiovascolari, per i ricercatori aveva senso esaminare quello che succede nei vasi sanguigni in risposta ad un picco glicemico.
Cody Durrer continua dicendo che inizialmente lui ed i suoi colleghi cercavano variazioni nella risposta infiammatoria e nella tolleranza glucidica. Ma ciò che hanno scoperto è stato un aumento dei biomarker ematici indicativi di un danno endoteliale vascolare successivo al picco glicemico.
Jonathan Little, un altro dei ricercatori che hanno realizzato lo studio, ha affermato che nonostante la giovane età e il buono stato di salute dei soggetti osservati, quando si esaminava lo stato di salute dei loro vasi sanguigni dopo aver consumato i 75g di glucosio, i risultati sembravano provenire da qualcuno con una salute cardiovascolare compromessa.
La preoccupazione dei ricercatori riguarda il fatto che molte delle persone che seguono una dieta “Keto”, che sia per la perdita di peso, per trattare il diabete di tipo II o qualche altra ragione legata alla salute, potrebbero annullare alcuni degli effetti positivi sul sistema cardiovascolare se assumono improvvisamente (all’interno di un pasto) quantitativi glucidici elevati. Soprattutto se questi soggetti hanno un rischio più elevato per le malattie cardiovascolari.
Il ricercatore conclude dicendo che i dati raccolti suggeriscono che una dieta chetogenica non è un regime da seguire per sei giorni alla settimana e da un giorno alimentarmente “fuori controllo”.
Nonostante lo studio abbia un design piuttosto limitante, i dati che fornisce possono risultare particolarmente interessanti anche in ambito culturistico, in specie nei periodi, come il pre-contest, dove il “carico/scarico” glucidico è un abitudine (o dove l’assunzione glucidica è particolarmente alta, come in “Off Season”) e negli utilizzatori di AAS. Dovrebbe essere infatti risaputo come questi ultimi subiscano un effetto negativo a livello dell’endotelio vascolare dato da livelli sovra fisiologici di AAS (grado dose e tempo dipendente). Una sconsiderata gestione del piano alimentare anche per ciò che concerne il carico glucidico porterebbe con molta probabilità ad un ulteriore peggioramento delle condizioni cardiovascolari in tali soggetti.
Recentemente ho pubblicato un articolo riguardante i risultati ottenuti dallo studio in vitro dei flavonoidi sintetici Methoxyisoflavone e Ipriflavone nel quale era emerso il loro potenziale sull’inibizione dell’Enzima Aromatasi. Esiste però un piccolo studio del 2001, svolto su esseri umani, nel quale il Methoxyisoflavone ha mostrato di possedere effetti sulla ricomposizione corporea.(1)
Per svolgere lo studio del quale si sta parlando nel presente articolo, i ricercatori hanno reclutato e diviso 14 soggetti di sesso maschile allenati (contro resistenza) e in giovane età in 2 gruppi. Ad un gruppo è stata somministrata una dose giornaliera di Methoxyisoflavone pari a 800mg per 8 settimane, mentre ad un altro è stato somministrato un placebo.
Il supplemento utilizzato in questo studio erail Methoxy 7 della BioTest, un prodotto che non è più disponibile sul mercato. La BioTest ha sponsorizzato la ricerca.
I ricercatori hanno fatto in modo che i soggetti di entrambi i gruppi fossero in partenza al medesimo livello nella composizione corporea e nella forza.
I risultati dello studio hanno mostrato che il Methoxyisoflavone ha ridotto la massa grassa aumentando allo stesso tempo la massa magra. I ricercatori hanno anche esaminato l’effetto sulla forza, ma non sono stati in grado di rilevare alcun effetto.
I ricercatori hanno affermato che, in base al loro campione limitato, l’ingestione di 800mg di Methoxyisoflavone ogni giorno per otto settimane può alterare favorevolmente la composizione corporea.
Lo studio, condotto da Thomas Incledon, Darin Van Gammeren e Jose Antonio, non è mai stato pubblicato integralmente. Lo studio è stato presentato una volta durante una conferenza. L’abstract è apparso nel 2001 in Medicine & Science in Sports & Exercise.
Uno studio che non si può certamente classificare come “affidabile”…
Per cinque anni, Richard Kreider ei suoi colleghi hanno fatto maggiori ricerche sul composto. (2) I risultati, però, sono stati deludenti.
Alcuni integratori che dovrebbero aumentare i livelli di Testosterone contengono gli isoflavoni sintetici Methoxyisoflavone e Ipriflavone. Questi due composti potrebbero avere qualche concreto potenziale, o per lo meno questo è quanto emerso da uno studio in vitro svolto da ricercatori italiani, associati alla Federazione Medico Sportiva Italiana, e i cui risultati sono stati pubblicati sul Drug Testing & Analysis.(1) Secondo i ricercatori, sia il Methoxyisoflavone che l’Ipriflavone inibiscono l’Enzima Aromatasi che, come ben sappiamo, converte il Testosterone in Estradiolo.
L’Ipriflavone e il Methoxyisoflavone sono isoflavoni sintetici. Furono sintetizzati nel secolo scorso da parte di chimici dell’Europa dell’Est, i quali erano intenzionati a creare nuovi agenti anabolizzanti mediante la modifica strutturale degli isoflavoni come la Daidzeina, un fitoestrogeno della Soia.
Gli isoflavoni sintetici non ebbero il successo sperato nell’applicazione farmacologica, ma hanno comunque preso piede come integratori alimentari per lo sport.
L’Ipriflavone e il Methoxyisoflavone hanno un azione inibitoria su alcuni enzimi della famiglia del citocromo P450 come il CYP1A2 e il CYP2C9. Questo è il motivo per cui i ricercatori italiani si sono chiesti se i due isoflavoni sintetici avessero potuto inibire l’azione dell’Enzima Aromatasi. L’Enzima Aromatasi, proprio come il CYP1A2 e il CYP2C9, fa parte della famiglia del citocromo P450.
Se così fosse, allora l’Ipriflavone e il Methoxyisoflavone potrebbero essere inseriti nella lista delle sostanze dopanti, insieme ad inibitori dell’Aromatasi di sintesi tra i quali troviamo l’Anastrozolo e il Letrozolo. Come risaputo, gli inibitori dell’Aromatasi possono aumentare i livelli di Testosterone attraverso due vie principali:
la riduzione della conversione del Testosterone in Estradiolo e riduzione delle SHBG con conseguente miglioramento dei livelli complessivi dell’androgeno (sia totale che bioattivo) e della Testosterone:Estradiolo ratio;
attraverso la riduzione dei livelli di Estradiolo e il feedback positivo a livello ipotalamico con aumento del rilascio di GnRH e conseguente aumento di LH e incremento della biosintesi testicolare di Testosterone.
E’ scontato sottolineare che ciò ha come potenziale conseguenza il miglioramento delle prestazioni.
I ricercatori hanno svolto l’esperimento in vitro osservando, in presenza di Testosterone e Aromatasi, se l’Ipriflavone, il Methoxyisoflavone e altri composti simili avessero la capacità di bloccare il processo enzimatico di conversione del Testosterone in Estradiolo.
L’Ipriflavone e il Methoxyisoflavone hanno mostrato di causare l’inibizione della conversione del Testosterone in Estradiolo. Entrambi i composti bloccavano l’azione dell’Enzima Aromatasi. Anche la Daidzeina ha mostrato di poterlo fare, ma in misura molto minore. L’effetto anti-estrogenico dell’Ipriflavone e del Methoxyisoflavone (IN VITRO) è risultato essere simile a quello dell’Anastrozolo.
Quando i ricercatori hanno calcolato il Ki del Methoxyisoflavone e dell’Ipriflavone sulla base dei loro test, hanno visto che era uguale al Ki degli inibitori dell’aromatasi farmacologici.
I ricercatori scrivono che i risultati ottenuti nel loro modello in vitro mostrano, nella gamma di concentrazioni considerate, che il Methoxyisoflavone e l’Ipriflavone hanno un potenziale di inibizione dell’aromatasi simile a quello del Formestano, dell’Anastrozolo e dell’Amminoglutetimmide. Quei farmaci [sono] usati nella terapia antitumorale e banditi dalla WADA per i loro effetti sulla steroidogenesi (l’Amminoglutetimide per particolarità differenti sulla steroidogenesi NdR).
Chiaramente, i risultati presentati non sono sufficienti per esprimere un’opinione finale sulla possibilità di includere gli isoflavoni sintetici nella lista delle sostanze dopanti redatta dalla WADA, dal momento che l’entità effettiva dei loro effetti in vivo sarebbe certamente modulata dalle loro proprietà farmacocinetiche, e specialmente dalla loro bassa biodisponibilità.
Tuttavia, i ricercatori ritengono che il loro monitoraggio possa ancora essere utile nell’analisi del controllo antidoping, considerando anche le alte dosi raccomandate per gli isoflavoni sintetici negli integratori alimentari.
Nel secondo decennio del corrente secolo, il dipartimento di ricerca del colosso farmaceutico Merck ha svolto una serie di studi su un SARM steroideo con attività antagonista del recettore androgeno nella Prostata, capacità induttive dell’apoptosi delle cellule cancerose della ghiandola e con capacità miotropiche e di aumento della forza. (1)
Nel 2014, i ricercatori della Merck pubblicarono un articolo sul Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology nel quale descrissero i risultati di esperimenti in vitro e su animali trattati con un nuovo SARM steroideo.(2)
Quel SARM steroideo è stato chiamato MK-4541. Strutturalmente è un 4-azosteroide, , come la Finasteride e la Dutasteride. I ricercatori hanno individuato l’MK-4541 durante l’esame di tremila sostanze potenzialmente interessanti.
La Merck sta cercando nuovi farmaci per il trattamento del cancro alla Prostata androgeno-sensibile. Ad d’oggi, il trattamento dei pazienti affetti da cancro alla Prostata fa ancora molto affidamento sugli antiandrogeni come la Bicalutamide, con seguente marcato calo dell’attività androgena nel paziente in cura. La Bicalutamide si lega al AR in modo tale che gli ormoni target non possano più farlo, ma senza induzione di segnale tipico dell’ormone legante. La Bicalutamide, quindi, blocca l’attivazione del recettore degli androgeni.
La ricerca su composti antiandrogeni con attività antagonista al livello dei AR del cellule cancerose prostatiche e attività androgeno-agonista sui recettori androgeni delle altre cellule è tutt’ora in essere. L’MK-4541 potrebbe essere un nuovo di questi nuovi antiandrogeni. La Merck scoprì che, in vitro, l’MK-4541 attivava l’enzima suicida della caspasi-3 nelle cellule del cancro alla Prostata.
Negli studi sugli animali, in cui ai ratti è stato somministrato l’MK-4541, il SARM ha ridotto le dimensioni della Prostata e le vescicole seminali in misura maggiore rispetto alla Bicalutamide. La Bicalutamide ha ridotto la massa muscolare, l’MK-4541 l’ha preservata.
Nel 2016, la Merck, di nuovo sul Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, ha pubblicato più dati a riguardo del MK-4541. Ad esempio, i ricercatori hanno spiegato come impiantando cellule del cancro alla Prostata in animali da laboratorio si è osservata una inibizione della crescita tumorale sia con l’uso della Bicalutamide che del MK-4541.
In questo studio, i ricercatori hanno somministrato l’MK-4541 a ratti castrati e hanno osservato che il SARM causava un aumento della massa magra [in questo caso: sia la massa muscolare che la massa ossea] e della forza. Se i topi fossero stati esseri umani di 80Kg, la dose giornaliera di MK-4541 somministrata avrebbe dovuto essere di 400mg.
Questa dose ha ridotto i livelli di Testosterone nei topi intatti (non castrati). L’effetto riportato nel seguente grafico non è statisticamente significativo, ma la tendenza a tale risposta è innegabile. Dosi più elevate di MK-4541 hanno indotto una riduzione statisticamente significativa dei livelli di Testosterone.
L’MK-4541 è un SARM che esibisce un’attività farmacologica unica, inclusa l’inibizione del tumore alla Prostata. Come si è potuto constatare, l’MK-4541 ha inibito la crescita del tumore prostatico androgeno-dipendente con la stessa efficacia riscontrata con il Bicalutamide.
È importante sottolineare che l’MK-4541 ha anche aumentato la massa magra e la funzione dei muscoli scheletrici, nonché i livelli di attività generale durante il ciclo di veglia nei topi adulti castrati, pur mantenendo l’attività normale e la composizione corporea nei roditori intatti (non castrati). Pertanto, l’MK-4541 è un candidato interessante e promettente per i test clinici per il trattamento del cancro alla Prostata.
Ci si domanda se il dipartimento di ricerca della Merck abbia continuato il progetto di ricerca sul MK-4541. Certo è che le dosi richieste per ottenere potenziali effetti biologici negli esseri umani sono molto elevate, e l’effetto mostrato sui topi sani trattati non è promettente per un suo uso monoterapico a fini del miglioramento delle prestazioni…
Sembra esistere un legame tra, da un lato, il consumo di alimenti trasformati e, dall’altro, l’azione estrogenica tissutale. Ricercatori della Medical University of South Carolina hanno parlato di ciò sul Breast Cancer Research and Treatment. Il loro studio è interessante per le donne con una forma di cancro al seno estradiolo-sensibile e per chiunque, per qualsiasi motivo, voglia ridurre l’azione tissutale estrogenica nel proprio corpo.(1) Gli AGE fanno parte dell’equazione per raggiungere lo scopo.
Gli AGE (Advanced Glycation End-product; in italiano prodotto finaledella glicazione avanzata) sono il risultato di una catena di reazioni chimiche successive alla reazione di glicazione iniziale. In breve, si tratta di proteine o lipidi che diventano glicati a seguito dell’esposizione agli zuccheri.(2)
Prodotti intermedi sono conosciuti come il riarrangiamento di Amadori, la base di Schiff e i prodotti di Maillard, chiamati così dai ricercatori che per primi li hanno descritti. La letteratura è ancora indecisa sull’applicare questa terminologia. Per esempio i prodotti della reazione di Maillard sono talvolta considerati prodotti intermedi talvolta prodotti finali. Gli effetti collaterali generati nei passaggi intermedi da agenti ossidanti (come il perossido di idrogeno), e non (come le proteine amiloidi beta).(3) Il termine glicosilazione è talvolta usato per glicazione in letteratura, di solito come glicosilazione non enzimatica.
Gli AGE si trovano sulle superfici dorate o abbrustolite di cibi fritti o grigliati, ed anche sulla crosta del pane. Oltre al colore, gli AGE conferiscono agli alimenti cotti anche il sapore caratteristico, tipico dei prodotti da forno.
Con la dieta moderna e l’utilizzo di prodotti industriali consumiamo più AGE di quanto accadeva anni fa, alcune aziende alimentari trasformano eccessivamente alcuni alimenti o aggiungono AGE artificiali per esaltare il sapore dei propri prodotti.
Furosina
Solo nel latte sono previsti dei limiti, la legge italiana fissa infatti in 8,6 mg/100 g di proteine il limite di Furosina presente nel latte crudo e pastorizzato, ed in 12 mg/100 g di proteine il limite per i formaggi freschi a pasta filata. Nella pasta alimentare secca sono presenti gli AGE (Furosina; ε-furoilmetil-lisina ) da quando è stato introdotto il metodo d’essiccazione ad alta temperatura (HT) ed l’essiccazione ad altissima temperatura (VHT). La legge non è ancora stata aggiornata come per il latte.
I prodotti finali di glicazione avanzata (AGE), noti anche come glicotossine, sono un gruppo eterogeneo di composti altamente ossidanti con un significato patogenetico nel diabete e in molte altre malattie croniche.(4)
La formazione di AGE è una parte del normale metabolismo, ma se si raggiungono livelli eccessivamente alti di AGE nella circolazione ematica e, quindi, nei tessuti possono diventare patogeni. Gli effetti patologici degli AGE sono legati alla loro capacità di promuovere lo stress ossidativo e l’infiammazione legandosi con i recettori della superficie cellulare o reticolazione con proteine del corpo, alterando la loro struttura e funzione.(5)(6) Gli AGE si formano anche endogenamente in condizioni, per esempio, di glicemia cronicamente alta.
I ricercatori della Medical University of South Carolina volevano scoprire se gli AGE potessero avere un ruolo nello sviluppo del cancro al seno, e per farlo hanno preso in esame un campioni di donne con tale patologia. I ricercatori hanno scoperto che c’erano più AGE nel sangue nelle donne con tumori più sviluppati e quindi più pericolosi rispetto alle donne con tumori meno sviluppati, e quindi meno pericolosi [in basso a sinistra].
I ricercatori hanno anche rilevato livelli più alti di AGE nelle donne con una forma di carcinoma mammario Estradiolo-sensibile rispetto alle donne con un tumore al seno non sensibile all’Estradiolo [in alto a destra]. Questo suggerisce che possa esistere una correlazione tra AGE, cancro della mammella ed Estradiolo.
I ricercatori hanno quindi iniziato a svolgere esperimenti in vitro con cellule del cancro al seno estradiolo-sensibile. Se queste cellule venivano esposte agli AGE, il recettore dell’Estradiolo veniva attivato [in basso a destra]. L’Estradiolo attiva molecole di segnale come Akt ed Erk nelle cellule, e gli AGE sembrano fare la stessa cosa. Sembrerebbe quindi che gli AGE mimino l’effetto dell’Estradiolo.
Come risaputo, gli oncologi utilizzano i SERM, che impediscono all’Estradiolo di legarsi ed attivare il recettore bersaglio, nel tentativo di bloccare o rallentare la crescita dei tumori al seno Estradiolo-sensibili. Più AGE circolano nel flusso ematico, e meno efficace risulta questo approccio terapeutico, almeno da quanto emerso dai dati raccolti dai ricercatori che hanno esposto le cellule tumorali in vitro al Tamoxifene e agli AGE.
Quanto scoperto dai ricercatori è ovviamente molto interessante, anche perché le concentrazioni di AGE con le quali sono stati svolti gli esperimenti in vitro sono pressoché uguali alle concentrazioni riscontrabili nel corpo di un soggetto nella media. Appurato ciò, come ridurre i livelli di AGE?
Ridurre fortemente o eliminare gli alimenti processati e mantenere una glicemia basale entro gli 80-90mg/dL sono le pratiche primarie per causare una sensibile riduzione degli AGE. Nello specifico dello studio qui trattato, i ricercatori hanno sottoposto un gruppo di donne obese, trattate per la cura del cancro al seno, ad una alimentazione più salutare e a regolare esercizio fisico per 11 settimane. Il loro approccio – come camminare per 30 minuti al giorno – sebbene blando è risultato efficace come mostrato nella figura seguente.
I ricercatori della Novartis stanno lavorando su un nuovo composto ß2-agonista, il 5-idrossibenzotiazolone [5-HOB]. La molecola ha mostrato sugli animali di avere un effetto anabolizzante pari a quello del Formoterolo, ma con effetti collaterali cardiovascolari di molto inferiori.(1) Lo studio verrà presto pubblicato sul Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.
Quando l’Adrenalina interagisce con i ß2-recettori sul miocita muscolare questo aumenta il suo dispendio energetico e la lisi proteica viene ridotta.
E, come ben sappiamo, questo ha fatto si che i composti ß2-agonisti divenissero farmaci di largo uso nel BodyBuilding e nel Fitness. Sono divenuti farmaci d’elezione per il miglioramento della composizione corporea: riducono la percentuale di massa grassa e limitano il catabolismo delle proteine muscolari. Sebbene quest’ultima affermazione sia riduttiva, in quanto il discorso da fare a proposito sarebbe assai corposo da affrontare qui e, quindi, richiede un articolo a parte per essere trattato in modo soddisfacente, articolo che ho in progetto di realizzare nel prossimo futuro.
I ß2-agonisti maggiormente noti in ambito sportivo sono il Clenbuterolo, il Salbutamolo e il Formoterolo.
L’uso dei ß2-agonisti è associato a possibili effetti collaterali cardiovascolari. Questa classe di farmaci, in modo dose e tollerabilità individuale dipendente, può portare ad un aumento della frequenza cardiaca e ad un incremento della pressione sanguigna nel breve termine e, nel lungo termine, in specie con l’uso di Clenbuterolo, può portare alla comparsa di ipertrofia cardiaca compromettendo la funzionalità dell’organo.
Tornando all’argomento principale del presente articolo, negli esperimenti svolti sui ratti, il 5-idrossibenzotiazolone ha causato un aumento della massa muscolare. Tuttavia, la dose richiesta per ottenere tale effetto è stata superiore alla dose di Formoterolo necessaria a causare la medesima risposta. Ma a questa dose efficace, il 5-idrossibenzotiazolone ha leggermente aumentato le dimensioni del muscolo cardiaco, mentre il Formoterolo ha causato un ingrossamento maggiore del cuore.
Una marcata ipertrofia cardiaca fa sì che il cuore non possa più pompare adeguatamente il sangue nel corpo. La frazione di eiezione del cuore diminuisce.
Come osservato e riportato dai ricercatori, questa condizione si è manifestata anche nei ratti trattati con Formoterolo [in basso a destra]. Tuttavia, questo effetto non è stato osservato nei ratti trattati con 5-idrossibenzotiazolone.
Un altro effetto collaterale cardiovascolare comune con l’uso di alte dosi di ß2-agonisti è l’aumento della frequenza cardiaca. Ciò si è verificato in misura minore con l’uso del 5-idrossi-benzotiazolone rispetto a quanto osservato con l’uso di Formoterolo [in alto a sinistra].
I dati preclinici riportati in questo studio mostrano che il 5-idrossi-benzotiazolone è un potente ß2-agonista selettivo efficace nel promuovere la crescita del muscolo scheletrico. Inoltre, il 5-idrossibenzotiazolone mostra una marcata selettività tissutale e una ridotta incidenza di effetti collaterali cardiovascolari, se confrontato con il ben descritto Formoterolo negli studi preclinici.
Pertanto, secondo i ricercatori, questi dati suggeriscono che il 5-idrossibenzotiazolone può rappresentare una nuova preziosa opzione per il trattamento delle condizioni di atrofia muscolare. Futuri studi clinici determineranno se il 5-idrossibenzotiazolone possieda o meno il potenziale per ridurre gli effetti collaterali cardiovascolari alle dosi terapeutiche negli esseri umani rispetto ad altri ß2-agonisti convenzionali, come il Formoterolo.
Ricercatori danesi hanno sviluppato un analogo della Follistatina che ha mostrato, nei topi, di causare un aumento della massa muscolare specifica del 19% in una settimana.(1) Questa forma di Follistatina sembrerebbe priva dell’effetto collaterale che ha frenato la ricerca con questa classe di composti.
La ricerca sugli inibitori della Miostatina è tutt’ora in corso, ma, come già accennato, è stata rallentata dalla scoperta che almeno un tipo di inibitori della Miostatina ha l’effetto collaterale di aumentare l’eritropoiesi, con conseguente aumento dell’ematocrito e sue complicanze. Stiamo parlando quindi di composti sintetici con attività di legame con i recettori IIA e IIB. Queste sostanze hanno azione antagonista della Miostatina. Il meccanismo attraverso il quale questi composti causano un incremento dell’eritropoiesi non è al momento noto.
Per questa ragione, i ricercatori danesi, presso l’ospedale universitario di Aarhus, hanno iniziato la ricerca per individuare un altro inibitore della Miostatina che fosse privo dell’effetto di aumento della eritropoiesi. Così, hanno tentato la via della modifica strutturale della molecola di Follistatina. Come ormai risaputo, la Follistatina è una glicoproteina sintetizzata dalle cellule muscolari, e che controlla l’effetto della Miostatina impedendo a quest’ultima di potersi legare al proprio recettore.
Al principio della ricerca, non venne modificata la forma regolare ma dall’analogo FST-dHBS.(2) A questo analogo è stata aggiunta poi una porzione di catena amminoacidica: la regione Fc della molecola IgG.
In vitro, la molecola di Follistatina modificata ha neutralizzato l’Activina A e B, la Miostatina e il GDF11 – ugualmente alla Follistatina non modificata.
La somministrazione della Follistatina regolare non è molto efficiente. La sostanza [FST315] in breve tempo non è più rilevabile nel flusso ematico. Tuttavia, dopo la somministrazione della forma modificata [FST-dHBS-hFc] i livelli ematici del composto hanno raggiunto concentrazioni elevate. Inoltre, una settimana dopo l’inoculazione nei topi di una dose elevata, la molecola modificata [FST-dHBS-mFc] era ancora rilevabile nel sangue.
Quando i ricercatori hanno trattato i topi con la forma modificata di Follistatina per una settimana, il peso corporeo degli animali ha subito un incremento dell’11%; il peso del gastrocnemio era aumentato del 19%. La nuova molecola ha avuto un effetto anabolizzante maggiore rispetto al ActRIIA-mFC [ActRIIA = activin type IIA receptor].
Durante la settimana dell’esperimento, i ricercatori hanno sottoposto i topi a tre iniezioni nell’intestino tenue di Follistatina modificata. Questo potrebbe suggerire che questa molecola potrebbe persino essere attiva per via orale. La dose somministrata era di 10mg per chilogrammo di peso corporeo. Qui potete leggere come calcolare l’equivalente umano della dose utilizzata.
A differenza del ActRIIA-mFC, il nuovo analogo della Follistatina non ha mostrato di avere effetti sul livello dei globuli rossi e, di conseguenza, sull’ematocrito.
In sintesi, la FST-DHBS-mFc rappresenta una molecola di segnalazione del recettore dell’Activina che causa un aumento della massa muscolo-scheletrica senza però influenzare negativamente globuli rossi, emoglobina ed ematocrito.
I ricercatori concludono dicendo che questo apre la possibilità di un uso terapeutico di composti con attività di segnale del recettore dell’Activina in pazienti con ematocrito normale o alto e pone l’FST-DHBS-mFc in una posizione unica tra gli altri farmaci candidati che interferiscono con le vie dei 3 ligandi cardine: l’Activina A, la Miostatina e il GDF11.
In alcune formulazioni pre-workout o “NO booster” è presente un aminoacido poco conosciuto, la L-Norvalina. Sulla sicurezza d’uso di alte dosi di Norvalina si dibatte da diverso tempo, in alcuni studi si è affermato che l’assunzione di alte dosi di Norvalina causi un aumento considerevole dell’ammoniaca nel fegato.(1) Recentemente, alcuni ricercatori australiani hanno pubblicato sul Toxicology in Vitro un interessante studio riguardante la Norvalina. Sembra che a concentrazioni elevate questo amminoacido possa causare la morte dei neuroni.(2)
La L-Norvalina (abbreviato come Nva) è un amminoacido con formula bruta C5H11NO2 . Il composto è un isomero della Valina.(3) Come la maggior parte degli altri α-amminoacidi, la Norvalina è chirale. È un solido bianco solubile in acqua.
L-Norleucina
La Norvalina è un amminoacido non proteogenico e, sebbene strutturalmente simile alla Valina, non a catena ramificata. In passato venne identificato come un componente naturale di un peptide antifungineo del Bacillus subtilis. La Norvalina e altri amminoacidi modificati hanno ottenuto una certa attenzione perché incorporati in alcune proteine ricombinanti trovate nel E. coli.(4) La sua biosintesi è stata esaminata. L’incorporazione della Nva nei peptidi riflette la selettività imperfetta dell’amminoacil-tRNA sintetasi associata. Negli esperimenti di Miller-Urey si sono testati metodi di sintesi prebiotica di Norvalina e Norleucina.(5)
È noto che la Norvalina promuova la rigenerazione dei tessuti e la crescita muscolare (6), e che sia un precursore nella via della biosintesi della penicillina.(7)(8)
Arginasi
In breve, la Norvalina è un amminoacido per lo più ricavato in maniera artificiale, sebbene si trovi in piccole quantità in diversi alimenti (carni, latticini, cereali, legumi e noci), di struttura simile alla Valina, conosciuto per la potenziale capacità di rigenerare tessuti e accrescere la massa muscolare. E’ noto anche per essere un inibitore dell’enzima Arginasi, cosa che porta ad un aumento significativo della sintesi di Arginina nell’organismo e un consequenziale aumento dello stimolo della sproduzione di Ossido Nitrico (NO), molecola implicata nella regolazione della circolazione e pressione sanguigna, nella vasodilatazione, nell’apoptosi, nel funzionamento dei neuroni, nell’infiammazione, nelle funzioni immunitarie e sessuali. Questi suoi potenziali effetti hanno permesso una sua larga diffusione nel BodyBuilding.
Come spesso accade nel mondo della supplementazione OTC, il reale impatto sul miglioramento delle prestazioni in seguito ad assunzione di Norvalina non è (al momento) stato dimostrato.
I ricercatori australiani che hanno realizzato lo studio del quale si è accennato all’inizio di questo articolo, hanno esposto delle cellule cerebrali SH-SY5Y alla Norvalina in una Piastra di Petri.
In concentrazioni fino a 2000 micromoli, la Norvalina ha causato la morte delle cellule cerebrali [in basso a sinistra]. Più a lungo è durata l’esposizione, più la Norvalina diventava letale per i neuroni [in basso a destra].
La figura sopra riportata può rivelare il meccanismo attraverso il quale la Norvalina possa portare alla morte dei neuroni: la Norvalina altera il meccanismo di assorbimento dei substrati energetici da parte del neurone. L’amminoacido non ha ridotto il numero dei mitocondri [a sinistra], ma ne ha ridotto le dimensioni [a destra]. Come ben sappiamo, i mitocondri sono le centrali energetiche della cellula nelle quali i substrati energetici vengono convertiti in ATP per produrre energia ad uso della stessa.
Il principale autore dello studio, Kate Samardzic, ha affermato in un comunicato stampa che le scoperte fatte sono particolarmente interessanti per i BodyBuilder e altri atleti.(9) I ricercatori hanno affermato che alcuni amminoacidi non proteici sono tossici perché possono imitare gli aminoacidi proteici e ingannare il corpo causando la produzione di proteine difettose; una proprietà usata da alcune piante per uccidere parassiti e animali che si nutrono di esse. Alcune piante possono anche rilasciare amminoacidi non proteici nel terreno per uccidere altre piante in modo da poter avere maggiore accesso ai nutrienti. La “guerra chimica” tra le piante è un fenomeno ben noto.
Poiché è stato dimostrato che la L-Norvalina ha attività antimicrobica ed erbicida, i ricercatori australiani hanno avuto l’idea di esaminare la sua tossicità nelle cellule umane, in particolare nei neuroni.
Alvarez-Carreño C, Becerra A, Lazcano A (October 2013). “Norvaline and norleucine may have been more abundant protein components during early stages of cell evolution”. Origins of Life and Evolution of the Biosphere. 43 (4–5): 363–75. doi:10.1007/s11084-013-9344-3. PMID24013929.
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