FST
Follistatina

Ricercatori danesi hanno sviluppato un analogo della Follistatina che ha mostrato, nei topi, di causare un aumento della massa muscolare specifica del 19% in una settimana.(1) Questa forma di Follistatina sembrerebbe priva dell’effetto collaterale che ha frenato la ricerca con questa classe di composti.

 

La ricerca sugli inibitori della Miostatina è tutt’ora in corso, ma, come già accennato, è stata rallentata dalla scoperta che almeno un tipo di inibitori della Miostatina ha l’effetto collaterale di aumentare l’eritropoiesi, con conseguente aumento dell’ematocrito e sue complicanze. Stiamo parlando quindi di composti sintetici con attività di legame con i recettori IIA e IIB. Queste sostanze hanno azione antagonista della Miostatina. Il meccanismo attraverso il quale questi composti causano un incremento dell’eritropoiesi non è al momento noto.

myostat

Per questa ragione, i ricercatori danesi, presso l’ospedale universitario di Aarhus, hanno iniziato la ricerca per individuare un altro inibitore della Miostatina che fosse privo dell’effetto di aumento della eritropoiesi. Così, hanno tentato la via della modifica strutturale della molecola di Follistatina. Come ormai risaputo, la Follistatina è una glicoproteina sintetizzata dalle cellule muscolari, e che controlla l’effetto della Miostatina impedendo a quest’ultima di potersi legare al proprio recettore.

Al principio della ricerca, non venne modificata la forma regolare ma dall’analogo FST-dHBS.(2) A questo analogo è stata aggiunta poi una porzione di catena amminoacidica: la regione Fc della molecola IgG.

In vitro, la molecola di Follistatina modificata ha neutralizzato l’Activina A e B, la Miostatina e il GDF11 – ugualmente alla Follistatina non modificata.

La somministrazione della Follistatina regolare non è molto efficiente. La sostanza [FST315] in breve tempo non è più rilevabile nel flusso ematico. Tuttavia, dopo la somministrazione della forma modificata [FST-dHBS-hFc] i livelli ematici del composto hanno raggiunto concentrazioni elevate. Inoltre, una settimana dopo l’inoculazione nei topi di una dose elevata, la molecola modificata [FST-dHBS-mFc] era ancora rilevabile nel sangue.

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Quando i ricercatori hanno trattato i topi con la forma modificata di Follistatina per una settimana, il peso corporeo degli animali ha subito un incremento dell’11%; il peso del gastrocnemio era aumentato del 19%. La nuova molecola ha avuto un effetto anabolizzante maggiore rispetto al ActRIIA-mFC [ActRIIA = activin type IIA receptor].

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Durante la settimana dell’esperimento, i ricercatori hanno sottoposto i topi a tre iniezioni nell’intestino tenue di Follistatina modificata. Questo potrebbe suggerire che questa molecola potrebbe persino essere attiva per via orale. La dose somministrata era di 10mg per chilogrammo di peso corporeo. Qui potete leggere come calcolare l’equivalente umano della dose utilizzata.

A differenza del ActRIIA-mFC, il nuovo analogo della Follistatina non ha mostrato di avere effetti sul livello dei globuli rossi e, di conseguenza, sull’ematocrito.

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In sintesi, la FST-DHBS-mFc rappresenta una molecola di segnalazione del recettore dell’Activina che causa un aumento della massa muscolo-scheletrica senza però influenzare negativamente globuli rossi, emoglobina ed ematocrito.

I ricercatori concludono dicendo che questo apre la possibilità di un uso terapeutico di composti con attività di segnale del recettore dell’Activina in pazienti con ematocrito normale o alto e pone l’FST-DHBS-mFc in una posizione unica tra gli altri farmaci candidati che interferiscono con le vie dei 3 ligandi cardine: l’Activina A, la Miostatina e il GDF11.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. https://doi.org/10.1096/fj.201801969RR
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29752426

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