Una delle singolarità che maggiormente caratterizzano l’Ormone della Crescita (GH) è rappresentata dall’aumento della sua secrezione correlata al sonno, che si verifica vicino all’inizio del così detto sonno a onde lente (fase tre) [1-2]. Questa secrezione notturna rappresenta quasi il 70% dell’intera sintesi giornaliera di GH secreta negli individui di sesso maschile. L’impulso notturno è di natura sessualmente dimorfica e significativamente meno pronunciato nelle donne [3-4].
Poiché questo è un evento secretorio endogeno così sostanziale, molte persone, sia atleti che preparatori, basandosi anche su speculazioni frutto di teorie più o meno plausibili esposte su alcuni libri del settore (errore in cui caddi anche io), nel tentativo di massimizzare l’efficacia dell’utilizzo di GH esogeno spesso si convincono del fatto che un particolare protocollo di temporizzazione possa essere usato per preservare questa secrezione notturna. Ma, questa ipotesi ha un reale riscontro nella pratica?
Come in tutti gli altri sistemi endocrini, la secrezione di GH è regolata da molteplici cicli di feedback negativo che sono tradizionalmente suddivisi in tre categorie: feedback ultracorto, corto, e lungo [5]. Il ciclo di feedback ultracorto è rappresentato dall’azione del GHRH (Growth hormone releasing hormone; Ormone di Rilascio della Somatotropina o Somatorelina) – che inibisce acutamente la secrezione di GH – e della Somatostatina (SRIF) – che sopprime il rilascio di GH [6-8].
Il ciclo di feedback corto è rappresentato dall’azione dei livelli sierici di GH elevati che agiscono direttamente sull’ipofisi per inibire l’ulteriore il rilascio di GH attraverso la soppressione del GHRH. Infatti, gli elevati livelli sierici di GH possono anche indurre l’inibizione del SRIF e del GHRH all’interno dell’ipotalamo. Sembra però che tale processo richieda un certo lasso di tempo per manifestarsi, poiché alcune prove hanno dimostrato che questo particolare circuito di feedback può richiedere da due a quattro ore per impostarsi [9-14]. Questo ciclo di feedback è anche quello sul quale prestiamo maggiore interesse.
Per completezza d’informazioni, il ciclo di feedback lungo si verifica quando elevati livelli sierici di IGF-1 agiscono sull’ipofisi riducendo consequenzialmente la secrezione di GH [15-16].
Fortunatamente, esistono due studi sull’uomo che possono fare ulteriore chiarezza in merito al quesito posto in questa sede. Il primo studio ha preso in esame soggetti sani di sesso maschile e femminile sottoponendoli ha somministrazioni di GH esogeno pari a 2UI/die divise in due iniezioni: una prima iniezione AM (08:00) e una seconda iniezione PM (17:00) [17]. Nonostante l’ultima somministrazione di GH sia avvenuta più di sei ore prima del sonno, il gruppo di ricercatori ha notato una completa soppressione delle secrezioni endogene notturna dell’ormone nonostante i livelli elevati di GH fossero stati eliminati da tempo dal sistema. Ciò sembrerebbe implicare l’azione di un meccanismo di feedback oltre a quello legato agli effetti diretti del GH.
Secrezione dell’Ormone della Crescita correlata al sonno dopo somministrazione di GH esogeno o soluzione salina – ore dopo l’inizio del sonno.
Il secondo studio [18] ha preso in esame soggetti sani di sesso maschile sottoponendoli alla somministrazione di una singola dose sottocutanea di 20kDa GH alle 21:00. La dose era variabile ed i soggetti sono stati divisi in quattro gruppi di dosaggio: 0.01, 0.025, 0.05 o 0.1mg/kg. Con uno scarto di alcune ore, tutti i gruppi di dosaggio hanno mostrato una completa soppressione delle secrezioni endogena di GH per un lasso di tempo pari a 16-24 ore. Infatti, eliminando due valori anomali, i soggetti rimanenti hanno mostrato una completa soppressione per tutte le 24 ore del monitoraggio. È stato interessante notare che uno dei valori anomali era nel gruppo ad alto dosaggio.
Secrezione dell’Ormone della Crescita correlata al sonno dopo somministrazione di GH esogeno o soluzione salina – tempo dopo la somministrazione.
Basandomi su quanto esposto, penso che il vero punto da tenere presente sia che gli utilizzatori di GH esogeno non dovrebbero concentrarsi sulla secrezione endogena di GH nelle ore notturne nel vano tentativo di preservare tale impulso. Come si è potuto vedere, sembrerebbe che qualsiasi dose significativa di GH esogeno aumenti la probabilità che tale impulso venga soppresso a prescindere. Infatti, a meno che non si utilizzi il GH esclusivamente per scopi lipolitici, l’impulso serale probabilmente non fornirà comunque un effetto additivo semplicemente a causa di come esso è strutturato.
Gabriel Bellizzi
Riferimenti:
Exogenous Growth Hormone and Nocturnal Secretions – By Chest Rockwell
Holl RW, Hartman ML, Veldhuis JD, Taylor WM, Thorner MO. Thirty-second sampling of plasma growth hormone in man: correlation with sleep stages. J Clin Endocrinol Metab. 1991 Apr;72(4):854-61
Obal F Jr, Krueger JM. GHRH and sleep. Sleep Med Rev. 2004 Oct;8(5):367-77. Review Van Cauter E, Plat L, Copinschi G. Interrelations between sleep and the somatotropic axis. Sleep. 1998 Sep 15;21(6):553-66. Review.
Jaffe CA, Ocampo-Lim B, Guo W, Krueger K, Sugahara I, DeMott-Friberg R, Bermann M, Barkan AL. Regulatory mechanisms of growth hormone secretion are sexually dimorphic. J Clin Invest. 1998 Jul 1;102(1):153-64.
Farhy LS, Straume M, Johnson ML, Kovatchev B, Veldhuis JD. Unequal autonegative feedback by GH models the sexual dimorphism in GH secretory dynamics. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002 Mar;282(3):R753-64.
Lumpkin MD, McDonald JK. Blockade of growth hormone-releasing factor (GRF) activity in the pituitary and hypothalamus of the conscious rat with a peptidic GRF antagonist. Endocrinology. 1989 Mar;124(3):1522-31.
Lumpkin MD, Mulroney SE, Haramati A. Inhibition of pulsatile growth hormone (GH) secretion and somatic growth in immature rats with a synthetic GH-releasing factor antagonist. Endocrinology. 1989 Mar;124(3):1154-9.
Berelowitz M, Firestone SL, Frohman LA. Effects of growth hormone excess and deficiency on hypothalamic somatostatin content and release and on tissue somatostatin distribution. Endocrinology. 1981 Sep;109(3):714-9.
Chomczynski P, Downs TR, Frohman LA. Feedback regulation of growth hormone (GH)-releasing hormone gene expression by GH in rat hypothalamus. Mol Endocrinol. 1988 Mar;2(3):236-41
Frohman MA, Downs TR, Chomczynski P, Frohman LA. Cloning and characterization of mouse growth hormone-releasing hormone (GRH) complementary DNA: increased GRH messenger RNA levels in the growth hormone-deficient lit/lit mouse. Mol Endocrinol. 1989 Oct;3(10):1529-36.
Rosenthal SM, Kaplan SL, Grumbach MM. Short term continuous intravenous infusion of growth hormone (GH) inhibits GH-releasing hormone-induced GH secretion: a time-dependent effect. J Clin Endocrinol Metab. 1989 Jun;68(6):1101-5.
Yamauchi N, Shibasaki T, Ling N, Demura H. In vitro release of growth hormone-releasing factor (GRF) from the hypothalamus: somatostatin inhibits GRF release. Regul Pept. 1991 Mar 26;33(1):71-8.
Pontiroli AE, Lanzi R, Monti LD, Sandoli E, Pozza G. Growth hormone (GH) autofeedback on GH response to GH-releasing hormone. Role of free fatty acids and somatostatin. J Clin Endocrinol Metab. 1991 Feb;72(2):492-5.
Hashimoto Y, Kamioka T, Hosaka M, Mabuchi K, Mizuchi A, Shimazaki Y, Tsunoo M, Tanaka T. Exogenous 20K growth hormone (GH) suppresses endogenous 22K GH secretion in normal men. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Feb;85(2):601-6.
E’ possibile che l’uso di SERM risulti maggiormente efficace se il soggetto trattato ha un ritmo del sonno ottimale con maggiore sintesi di Melatonina nelle ore serali e notturne. Questa possibilità è stata riportata da biologi cellulari della Tulane University School of Medicine sul Cancer Research nel 2014. I ricercatori hanno esaminato l’impatto di un sano ritmo del sonno sugli effetti del Tamoxifene in uno studio su animali.(1) I risultati della loro ricerca sono interessanti sia per le donne con una variante del cancro al seno sensibile all’Estradiolo, ma anche per gli atleti supplementati farmacologicamente.
I ricercatori hanno innestato cellule del cancro al seno MCF-7 sensibili all’Estradiolo nei topi. Nelle ore notturne alcuni di questi topi erano tenuti al buio [gruppo LD 12:12], mentre altri erano esposti a luce fioca [gruppo dLEN].
Ad alcuni dei topi del gruppo “dLEN” è stata somministrata Melatonina [dLEN-Mel].
Quando i ricercatori hanno stimato il peso dei tumori a 1,5 grammi, hanno somministrato agli animali presi in esame il Tamoxifene, famoso farmaco antiestrogeno con azione agonista/antagonista nei confronti del recettore dell’Estradiolo.
La somministrazione di Tamoxifene [TAM] non ha avuto alcun effetto sulla crescita dei tumori quando gli animali esaminati erano sottoposti alla luce durante la notte [dLEN], come mostra la figura sottostante. Ma se gli animali presi in esame e che erano stati sottoposti alla luce durante le ore notturne oltre al Tamoxifene avevano ricevuto anche la melatonina [MLT], i loro tumori mostravano di rispondere al trattamento con Tamoxifene.
La supplementazione con Melatonina ha portato le concentrazioni di Melatonina nei ratti esposti alla luce durante le ore notturne ai livelli dei ratti tenuti al nel buio nello stesso lasso di tempo.
La Melatonina, somministrata sotto forma di integratore o rilasciata endogenamente durante le ore di sano sonno, inibisce l’azione del recettore dell’Estradiolo. I ricercatori hanno scoperto questa azione della Melatonina durante l’osservazione delle cellule tumorali degli animali dello studio.
I ricercatori affermano che, in conclusione, il presente studio evidenzia e conferma l’importanza del mantenimento di un ritmo veglia-sonno ottimale così da avere livelli endogeni di Melatonina ottimali i quali agiscono anche sensibilizzando le cellule tumorali del seno umano alla terapia con Tamoxifene.
Inoltre, il presente lavoro dimostra che una comprensione globale della risposta biologico-circadiana cancro/ospite e la natura circadiano-regolata del metabolismo del cancro e la sua segnalazione sono essenziali per ottenere la massima efficacia dal trattamento con Tamoxifene ed eventualmente altre terapie endocrine.
I ricercatori continuano affermando che, è plausibile che molti, se non tutti, i pazienti affetti da cancro al seno siano soggetti a diversi gradi di esposizione alla luce durante la notte e che il ritmo circadiano della Melatonina possa essere alterato a causa della mancanza di sonno e /o di turni di lavoro notturno.
Pertanto, l’esposizione alla luce durante la notte può rappresentare un fattore di rischio unico e precedentemente non apprezzato che potrebbe spiegare alcune forme di resistenza intrinseca e possibilmente acquisita al Tamoxifene e può portare ad un tempo di sopravvivenza ridotto e persino ad un tasso di sopravvivenza ridotto.
Quando si sente parlare di “salasso” il più delle volte vengono in mente pratiche mediche del passato, quando si cercava di sanare il paziente attraverso il drenaggio del sangue. Ma, come ormai risaputo dai più, il salasso terapeutico è una pratica alla quale, a volte, fanno ricorso i Bodybuilder supplementati chimicamente. Tale pratica nel contesto “bodybuilding” è stata esaminata dalla ricercatrice irlandese Rebekah Brennan il cui articolo trattante l’argomento è stato recentemente pubblicato sull’International Journal on Drug Policy.(1)
La Brennan si è imbattuta nella pratica del salasso nel bodybuilding passando in rassegna le discussioni degli utilizzatori di AAS nei web forum. Su questi forum lesse dei messaggi nei quali gli utilizzatori di AAS affermavano di essere ricorsi al drenaggio del sangue per contrastare alcuni effetti collaterali, come la pressione alta, legati ai farmaci utilizzati.
Il motivo principale per cui l’atleta si sottopone a salasso – e dal quale emergono problemi “secondari” quali, per esempio, l’ipertensione (anche se questa ha origine “multipla”) – è l’aumento dell’ematocrito. Come ben sappiamo, gli AAS stimolano l’eritropoiesi (sintesi di globuli rossi). Poiché i globuli rossi trasportano ossigeno, un loro aumento porta ad una maggiore resistenza, ma il vantaggio prestativo ha un limite correlato all’aumento della densità ematica (ematocrito oltre il 53-54%). Superata una certa soglia, il vantaggio prestativo si arresta e subentra un aumento esponenziale del rischio di incorrere in infarto o ictus.
Va ricordato che la pratica del salasso rappresenta l’ultima spiaggia (prima della cessazione completa dell’uso di AAS) per far rientrare l’ematocrito entro certi limiti di sicurezza. Pratiche preventive o di trattamento meno invasive come, ad esempio, l’aumento dell’idratazione, il consumo di Naringina, la riduzione dell’assunzione di Ferro e l’uso della Cardioaspirina sono utilizzate con un buon margine di successo da diversi atleti utilizzatori. Generalmente, soltanto qualora le suddette pratiche risultassero fallimentari l’atleta ricorre al salasso.
La Brennan riportato nel suo articolo che gli utilizzatori di AAS arrivano a drenare dai 250 a 500 millilitri di sangue per trattamento, al fine di proteggersi dagli effetti collaterali sopra citati. Nei forum, gli utilizzatori con una maggiore esperienza alle spalle sulla pratica del salasso dispensano consigli non proprio saggi (anche se all’apparenza possono sembrare tali) agli altri membri, consigliando, ad esempio, il giusto tipo di aghi ipodermici, di curare l’igiene, del beneficio di un maggiore apporto di liquidi il giorno prima del salasso e la possibilità di avere qualcuno vicino durante la procedura che possa intervenire in caso di svenimento… ovviamente nessun consiglio inerente al fatto che tale pratica dovrebbe essere fatta da personale qualificato ed in ambiente ospedaliero/clinico.
La Brennan scrive che, il salasso può essere concettualizzato come parte di un repertorio di comportamenti che indica una distinzione tra uno stile di vita casuale e impegnativo e uno stile di vita che migliora l’immagini e un marchio di appartenenza ad un gruppo elitario di seri utilizzatori di steroidi anabolizzanti in grado di gestire alti livelli di rischio.
La Brennan conclude dicendo che, il loro studio ha lo scopo di fornire la prima istantanea dell’attività delle community online intorno alla pratica dell’auto-flebotomia o del salasso tra le persone che usano steroidi anabolizzanti. Ulteriori ricerche in questo settore sono giustificate e andranno a beneficio degli operatori sanitari, degli addetti al trattamento sanitario e dei responsabili delle politiche informative, in particolare per quanto riguarda le politiche informative mirate alla riduzione del danno e agli interventi efficaci della sanità pubblica.
Gli AAS possono alterare la sensibilità all’insulina, un indicatore importante della salute metabolica. Tuttavia, l’effetto di questi farmaci può essere variabile. Ad esempio, la somministrazione di Testosterone può migliorare la sensibilità all’insulina in uomini ipogonadici.(1) L’Oxandrolone (a 20 mg al giorno) ha dimostrato di migliorare la sensibilità all’insulina in uomini anziani (dai 60 agli 87 anni).(2) Questi benefici effetti metabolici sono stati correlati con la riduzione del tessuto adiposo viscerale (VAT). Come ben sappiamo si tratta di uno strato di grasso profondo che circonda gli organi addominali e che è associato all’insulino resistenza.(3) Uno stato di insulino resistenza può portare al manifestarsi di altri problemi di salute come ipertensione, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia e l’aumento del rischio di sviluppare diabete e malattie cardiovascolari. Riducendo il VAT, il Testosterone e gli altri AAS possono migliorare la sensibilità all’insulina e potenzialmente la salute metabolica.
Al contrario, l’abuso di AAS è stato associato ad alterazione del metabolismo glucidico. (4) In uno studio, i Powerlifter che avevano abusato di AAS in dosi elevate per un massimo di sette anni hanno mostrato di avere una ridotta tolleranza al glucosio e un peggioramento dell’insulino resistenza.(5) Nonostante gli atleti presi in esame avessero una decennale esperienza nella pratica di allenamenti contro resistenza, essi mostrarono una secrezione insulinica maggiore in risposta all’ingestione di glucosio rispetto al gruppo di controllo composto da soggetti obesi sedentari. Ulteriori studi, nei quali è stato preso in esame il Methandrostenolone, hanno mostrato un aumento significativo della secrezione insulinica e una potenziale resistenza ad essa.(6) Ciò nonostante, non sono stati osservati risultati similari con tutti gli AAS. Ad esempio, la somministrazione di Testosterone Enantato a dosi fino a 600mg a settimana per 20 settimane non ha portato a cambiamenti nella sensibilità all’insulina in giovani uomini sani.(7) Anche il Nandrolone Decanoato (a 300 mg a settimana) non ha alterato la tolleranza al glucosio e ha migliorato la gestione di quest’ultimo in modo insulino-indipendente.(8) I dati relativi agli effetti degli AAS sulla sensibilità all’insulina sono difficili da interpretare. Sembra che quando questi farmaci vengono utilizzati, almeno inizialmente, la riduzione della percentuale del grasso corporeo è cosa comune, in particolare per quanto riguarda la riduzione del tessuto adiposo viscerale, come riportato in precedenza. Ciò può effettivamente migliorare la sensibilità all’insulina e lo stato metabolico generale e ridurre determinati fattori di rischio specifici per diabete e malattie cardiovascolari. Oltre a ciò, gli effetti degli AAS sul metabolismo glucidico non sono completamente compresi e, di conseguenza, sono difficili da prevedere. Gli studi nei quali sono state utilizzate dosi sovraterapeutiche di Testosterone e Nandrolone non hanno mostrato cambiamenti negativi del metabolismo glucidico, suggerendo che l’abuso moderato di AAS non è probabilmente associato ad alterazioni della sensibilità all’insulina. Allo stesso tempo, gli studi suggeriscono che potrebbero esserci problemi con l’abuso di AAS (dosi elevate per protratti periodi di tempo). Sono quindi necessarie ulteriori ricerche per valutare l’impatto dell’abuso di AAS sulla salute metabolica.
Gabriel Bellizzi
Riferimenti:
ANABOLICS 11th Edition [William Llewellyn]
Androgen treatment of middle-aged, obese men: effects on metabolism, muscle and adipose tissues. Mårin P, Krotkiewski M, Björntorp P. Eur J Med. 1992 Oct;1(6):329-36.
Effects of androgen therapy on adipose tissue and metabolism in older men. Schroeder ET, Zheng L, Ong MD, Martinez C, Flores C, Stewart Y, Azen C, Sattler FR. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Oct;89(10):4863-72.
Insulin sensitivity, insulin secretion, and abdominal fat: the insulin resistance atherosclerosis study (IRAS) family study. Wagenknecht LE, Langerfeld CD et al. Diabetes 52:2490-2494.
Recent developments in the toxicology of anabolic steroids. Graham S, Kennedy M. Drug Saf. 1990 Nov-Dec;5(6):458-76.
Insulin resistance and diminished glucose tolerance in powerlifters ingesting anabolic steroids. Cohen JC, Hickman R. J Clin Endocrinol Metab. 1987 May;64(5):960-3.
Insulin action and dynamics modelled in patients taking the anabolic steroid methandienone (Dianabol). Godsland IF, Shennan NM, Wynn V. Clin Sci (Lond). 1986 Dec;71(6):665-73
The effects of varying doses of T on insulin sensitivity, plasma lipids, apolipoproteins, and C-reactive protein in healthy young men. Singh AB, Hsia S. et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Jan;87(1):136-43.
Nandrolone, a 19-nortestosterone, enhances insulin-independent glucose uptake in normal men. Hobbs CJ, Jones RE, Plymate SR. et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Apr;81(4):1582-5.
Pochi sono a conoscenza del fatto che, a volte, le persone che usano farmaci per il trattamento della pressione ematica subiscano un discreto miglioramento della forma e della forza. Alcuni – non tutti – i farmaci anti-ipertensivi sembrano inibire anche la degradazione del tessuto muscolare. Ricercatori danesi, che hanno studiato l’effetto del Losartan sulla massa muscolare in uomini sani, hanno scoperto il meccanismo alla base dell’effetto di potenziamento muscolare di questo farmaco: il Losartan è un inibitore della Miostatina. (1)
Il Losartan abbassa la pressione sanguigna bloccando il recettore dell’Angiotensina II tipo 1 [AT1R]. Questo recettore è, come suggerisce il nome, inteso per l’Angiotensina II, una proteina prodotta endogenamente con funzione di incremento della pressione ematica.
Nel 2002, ricercatori americani hanno pubblicato i risultati di uno studio svolto su esseri umano sul The Lancet . In questo studio si riportava che il Losartan aveva contrastato la perdita di massa muscolare in persone anziane debilitate. (2) I ricercatori in quell’occasione hanno monitorato un gruppo di donne anziane per tre anni. Durante questo periodo di tempo la forza muscolare massima esprimibile dalle donne alla Leg-Extension subiva una diminuzione pari a 4Kg. Se le donne assumevano il Losartan, questa diminuzione si riduceva a solo 1 kg. Altri farmaci anti-ipertensivi non hanno avuto alcun effetto sulla forza muscolare.
I ricercatori danesi, associati all’Istituto di Medicina dello Sport di Copenhagen, hanno voluto scoprire in che modo il Losartan protegge i muscoli dal deterioramento.
Per giungere a tale scopo, i ricercatori hanno diviso 28 uomini sani di età compresa tra i 64 ed i 90 anni in due gruppi. Ai partecipanti del primo gruppo sono stati somministrati 100mg di Losartan ogni giorno per tre settimane. Ai partecipanti del secondo gruppo è stato somministrato un placebo.
Poco prima dell’inizio del periodo di somministrazione del farmaco (o placebo) e a metà dello studio, gli uomini dovevano svolgere allenamenti specifici per i quadricipiti femorali sulla Leg-Extension. Prima e dopo la sessione allenante, i ricercatori hanno prelevato diverse volte piccoli campioni del tessuto muscolare dal quadricipite femorale dei soggetti dello studio – e li hanno esaminati.
Nei giorni successivi all’allenamento, le fibre muscolari dei soggetti hanno mostrato la presenza di nuove cellule. Ciò vale a dire che vi erano un numero maggiore di nuove cellule muscolari nel gruppo Losartan rispetto al gruppo placebo.
Sono state principalmente le fibre muscolari di tipo 1 a rispondere positivamente al trattamento con il Losartan.
Nelle cellule muscolari degli uomini presi in esame, i ricercatori hanno esaminato l’attività di dozzine di geni che controllano i processi anabolici nei muscoli e nei tendini. Il Losartan non ha avuto alcun effetto su praticamente nessuno di questi geni. L’unica eccezione era il gene per la Miostatina. Questo è stato parzialmente disattivato dal Losartan.
Dal momento che, come ben sappiamo, la Miostatina è una proteina che esercita un controllo sulla crescita muscolare, questo potrebbe benissimo spiegare l’effetto anabolico del Losartan.
Questo è il primo studio che analizza il potenziale del blocco del’AT1R nella modulazione della risposta del muscolo-scheletrico all’allenamento negli esseri umani. I ricercatori affermano che non è stata riscontrata alcuna influenza da parte del Losartan sulla risposta delle cellule satelliti o su un ampio spettro di geni relativi al tessuto connettivo e muscolare. Tuttavia, essi hanno osservato una maggiore soppressione della Miostatina con l’assunzione del Losartan, che, se confermata, potrebbe avere effetti benefici sull’invecchiamento dei muscoli sottoposti a ipertrofia in risposta ad intensi allenamenti di resistenza.
Alcuni affermano che i SARM siano il futuro e che finiranno per sostituire gli AAS…su questo ho forti dubbi. Innegabile è invece il fatto che alcuni SARM, come il RAD140 e LGD4033, si siano già affermati tra i Bodybuilder supplementati chimicamente. I ricercatori della GlaxoSmithKline (GSK) stanno svolgendo ricerche su un’altro SARM, del quale hanno rilasciato molte poche informazioni.(1) Ma da ciò che è possibile finora apprendere su questo nuovo SARM chiamato GSK2881078 si può ipotizzare che questo composto possa essere una molecola anabolizzante superiore alla media.
Ovviamente è lecito voler conoscere il reale effetto del GSK2881078 sul muscolo-scheletrico. Tuttavia, i ricercatori non ne parlano. La GSK non ha nemmeno pubblicato studi sugli animali che, per lo meno, possono dare qualche indicazione in merito al potenziale di un dato composto, trattanti nel dettaglio il reale effetto anabolizzante di questa molecola. Forse la GSK voleva depistare quei produttori di integratori del “mercato grigio” evitando così che questi commercializzassero il composto.
L’unica cosa che è possibile trovare in riferimento all’effetto anabolizzante del GSK2881078 è questa frase, nascosta in una pubblicazione del 2017 apparsa sul British Journal of Clinical Pharmacology:
“GSK2881078 a 0,3mg/kg/die somministrato per via orale una volta al giorno per 28 giorni ha riportato il peso del muscolo levator ani in ratti orchiectomizzati al pari di quello dei ratti non trattati ma ha prodotto solo un aumento minore del peso prostatico rispetto ai ratti orchiectomizzati trattati con veicolo. (dati non pubblicati su file, GlaxoSmithKline, 709 Swedeland Road, King of Prussia, Pennsylvania, USA 19406). ”
Lo studio svolto su esseri umani e pubblicato sul British Journal of Clinical Pharmacology è uno studio di fase 1. Gli studi di fase 1 hanno lo scopo di determinare come deve essere somministrato un nuovo farmaco, a quali dosaggi e quali effetti collaterali esso possa avere.
I ricercatori hanno somministrato il GSK2881078 in dosi di 0,05, 0,08, 0,24, 0,48 e 0,75 milligrammi al giorno a uomini adulti e in dosi di 0,24 e 0,35 milligrammi a donne in postmenopausa fino a 14 giorni. La modalità di somministrazione era, come nello studio sugli animali sopra menzionato, orale.
L’emivita del GSK2881078 è di 4-5 giorni. Ciò comporta una vita attiva decisamente lunga, specie per un composto orale. Di conseguenza, anche per questo fattore, il GSK2881078 potrebbe essere un composto anabolizzante piuttosto efficace.
Il rilevamento del GSK2881078 attraverso i test antidoping non sarà cosa difficile. Cinquanta giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose del farmaco, i ricercatori potevano ancora rilevare la presenza del composto nel sangue dei soggetti del test.
Le dosi testate hanno ridotto i livelli di Testosterone totale, ma questa diminuzione era principalmente dovuta al Testosterone legato alle SHBG e inattivo (GSK2881078 ha abbassato il livello di SHBG). Negli uomini, le concentrazioni di Testosterone libero non sono diminuite. Chiamiamolo un processo compensatorio nel quale un calo del Testosterone totale viene compensato dal mantenimento di buone concentrazioni della frazione libera.
L’effetto negativo del GSK2881078 sul colesterolo è considerevole. In un periodo di 14 giorni la concentrazione di HDL (“colesterolo buono”) ha subito a volte riduzioni di qualche decina di punti percentuale. Alcune settimane dopo l’interruzione dell’uso del farmaco, i livelli di HDL sono stati ripristinati.
Nella stessa edizione del British Journal of Clinical Pharmacology, James Dalton, ed i ricercatori che hanno progettato i primi SARM – tra cui Enobosarm / Ostarina – hanno fatto alcuni commenti riguardo la ricerca della GlaxoSmithKline. (2)
Dalton ha affermato che Negro-Vilar (3) ha definito questo SARM come ideale per il trattamento dell’ipogonadismo maschile in quanto si tratta di un composto attivo oralmente, adatto per una somministrazione giornaliera, e in grado di aumentare la massa magra, la forza muscolare, la crescita ossea e la libido, con effetti minori ma stimolatori sulla prostata, vescicole seminali e altri tessuti sessuali accessori .
Come altri SARM in fase di sviluppo, il GSK2881078 sembra soddisfare la maggior parte di questi criteri.
Dalton conclude dicendo che, sebbene siano passati 2 decenni dalla scoperta iniziale del primo SARM, resta ancora molto lavoro da fare prima che possano essere utilizzati per il trattamento della degenerazione muscolare o di altre condizioni correlate. Il GSK2881078 ha intrapreso i primi passi lungo questa tortuosa strada.
Quello che mi accingo a riportare in questo articolo è il protocollo di GH per la perdita di grasso ideato da Chest Rockwell.
Storia del GH e perdita di grasso
Cos’è la lipolisi?
Relazione tra ormone dello stress / GH e digiuno
Meccanismi d’azione – Lipolisi GH-mediata
Tasso massimo di lipolisi
Farmacocinetica / Farmacodinamica
Sinergie tra i composti
Applicazione pratica e progettazione di uno stack di esempio
Storia del GH e perdita di grasso
Ipotalamo
L’Ormone della Crescita (GH) è un potente agente di mobilizzazione dei grassi i cui effetti, se bene all’epoca non ancora imputabili all’ormone in se, vennero osservati dai ricercatori fin dagli anni ’20, quando primitivi studi sugli animali dimostrarono che gli esemplari trattati con l’ipofisi erano più magri rispetto agli animali di controllo non trattati [1-2]. Tuttavia, si dovette attendere fino al 1945, quando il GH fu estratto per la prima volta dall’ipofisi [3], affinché gli scienziati iniziassero veramente a isolare gli effetti di mobilizzazione dei grassi dell’ipofisi su questo specifico polipeptide.
Cos’è la lipolisi?
Triacilglicerolo
La lipolisi è il processo fisiologico che fornisce all’organismo un substrato energetico sotto forma di acidi grassi attraverso il catabolismo del triacilglicerolo immagazzinato. Il triacilglicerolo immagazzinato all’interno delle goccioline lipidiche degli adipociti viene idrolizzato in acidi grassi e glicerolo e successivamente rilasciato nel circolo ematico per ossidazione e produzione di ATP [4-5]. Sarà importante capire le differenze tra mobilitazione e ossidazione dei grassi; tuttavia una revisione completa della lipolisi va oltre lo scopo di questo articolo.
Relazione tra ormone dello stress / GH e digiuno
Il GH è definibile come “ormone dello stress”, per sua natura, con l’aumento della sua secrezione durante eventi stressanti come il digiuno e l’esercizio fisico [6]. Per il resto di questo articolo, tuttavia, ci concentreremo maggiormente sul ruolo che il GH svolge durante il digiuno e su come sia applicabile a coloro che cercano di massimizzare il potenziale lipolitico dei loro protocolli di GH esogeno.
Il periodo di digiuno (post-riassorbimento) inizia circa sei ore dopo l’assunzione di cibo e gli obiettivi primari del corpo durante questa fase sono di fornire, convertire e conservare i substrati energetici. Durante questo periodo, vi è un aumento significativo del tasso di secrezione di GH che può durare per 48-72 ore [7-8]. L’innalzamento del GH secreto è direttamente correlato all’ampiezza dell’impulso, mentre la frequenza degli impulsi e i livelli di intervallo basali rimangono sostanzialmente invariati [9]. Durante il digiuno, il GH è l’unico ormone anabolico ad aumentare mentre aumentano i livelli degli ormoni catabolici (ad esempio Glucagone, Cortisolo, Epinefrina ecc.).
Meccanismi d’azione – Lipolisi GH-mediata
Le elevate percentuali di secrezione di GH portano con sé numerosi cambiamenti metabolici, che sono importanti da comprendere. La prima priorità del corpo durante il digiuno è quella di mantenere l’omeostasi del glucosio, in modo da fornire sufficiente glucosio al cervello e ad altri tessuti (ad esempio globuli rossi) che dipendono, principalmente o tassativamente (tessuti glucosio-prefereziali e glucosio-dipendenti), da questo substrato energetico [10]. Per raggiungere questo obiettivo, si verifica uno shift metabolico a favore del metabolismo lipidico in modo che vengano salvaguardate le preziose riserve glucidiche e aminoacidiche. Parallelamente a questo cambiamento shift metabolico a favore del metabolismo lipidico da parte del tessuto muscolare ed epatico, viene attuata la mobilizzazione del glicogeno in quanto non viene rilevato alcun apporto dietetico di glucosio. Grandi quantità di glucosio vengono anche rilasciate dal fegato nel flusso ematico per aiutare a mantenere i livelli di glucosio nel sangue in assenza di un apporto di glucosio con la dieta. Ciò è possibile, in gran parte, grazie al calo simultaneo dei livelli sierici di insulina che impedisce al glucosio rilasciato di entrare nei muscoli e nel tessuto adiposo.
Oltre a questo, con l’aumento del GH si verifica uno stato di insulino-resistenza, vitale per la conservazione delle preziose riserve di glucosio. Questi effetti antagonisti all’insulina che il GH porta con sé riducono l’ossidazione del glucosio e, al contrario, la necessità di precursori gluconeogenici delle riserve di proteine muscolari [11]. Ci sarebbero alcune riflessioni da fare sull’eventualità che sia lo stesso GH o l’aumento degli FFA i principali responsabili dell’instaurarsi di una accentuata insulino-resistenza, tuttavia, la questione potrà essere trattata in un altro articolo. Quindi, per legare tutto ciò che è stato fino ad ora detto, durante il digiuno l’aumento della secrezione di GH porta ad un aumento della mobilitazione degli FFA dagli adipociti, sotto-regola i GLUT-1 per inibire l’assorbimento di glucosio nei tessuti periferici, previene l’ossidazione del glucosio aumentando l’insulino-resistenza e preserva le riserve amminiche sia in modo diretto che indiretto.
È ben noto che il GH influenza la lipolisi, tuttavia i meccanismi esatti con cui lo fa rimangono in qualche modo elusivi. È stato ipotizzato che questo potrebbe essere multifattoriale con il GH il quale mostra la capacità di ridurre la lipoproteina lipasi del tessuto adiposo (LPL), stimolare la lipasi ormono-sensibile (HSL) e antagonizzare gli effetti antilipolitici dell’insulina. L’aumentata espressione del HSL negli adipociti aumenta il potenziale lipolitico in quanto l’HSL è intimamente coinvolto nel processo di idrolisi del triacilglicerolo. Una volta attivato, l’HSL viene trasportato alla periferia della goccia lipidica intracellulare dove idrolizza il triacilglicerolo a FFA e glicerolo. È anche riconosciuto da molti come l’enzima che determina la velocità della lipolisi [12]. Vale la pena notare che non tutti gli studi hanno universalmente dimostrato che il GH aumenta i livelli di mRNA del HSL negli adipociti [13-14].
Come già accennato, è stato anche dimostrato che il GH ha un impatto diretto sulla soppressione dell’attività della LPL nei tessuti adiposi umani, sebbene ciò non sia stato dimostrato nei tessuti muscoli scheletrici [15-17]. Il motivo per il quale ciò è potenzialmente rilevante per chi è interessato alla perdita di grasso è legato al fatto che la LPL è direttamente coinvolta nella liberazione degli acidi grassi nel flusso ematico, nel loro successivo immagazzinamento negli adipociti e / o renderli disponibili per la beta-ossidazione da parte dei tessuti muscolo scheletrici e del muscolo cardiaco. Quindi, se la LPL può essere soppressa nei tessuti adiposi, si potrebbe ipotizzare che meno acidi grassi potranno essere immagazzinati attivamente (riesterificati) mentre altri saranno disponibili per alimentare i processi metabolici.
Studi condotti su adipociti umani in coltura hanno dimostrato che il GH in realtà non ha effetti lipolitici diretti [18], ma aumenta significativamente la sensibilità alle catecolamine in queste cellule, suggerendo che il GH attivi la lipolisi in uno stadio successivo al coinvolgimento dei beta-adrenorecettori e / o Proteine-G. In effetti, è ragionevole supporre che il GH possa aumentare la densità dei beta-adrenorecettori, rendendo questo fattore di grande interesse per un protocollo volto a massimizzare la lipolisi. È stato precedentemente dimostrato che esistono beta-adrenocettori “di riserva” sugli adipociti umani e un aumento acuto del numero di recettori accoppiati aumenterebbe la sensibilità e, in definitiva, il potenziale lipolitico [19]. E, in modelli animali, è stato dimostrato che il GH aumenta specificamente l’espressione dei recettori β3-adrenergici negli adipociti, seguita dall’attivazione del HSL [20]. Quindi, oltre agli effetti direttamente mediati che il GH possiede, è ovvio che l’uso di un agonista beta-adrenergico potrebbe molto probabilmente creare un effetto additivo sul processo lipolitico.
Tasso massimo di lipolisi
Ormone della Crescita (GH)
Quindi, mentre ci si adopera per creare uno stack che massimizzi il potenziale lipolitico del GH, esiste un limite effettivo (o teorico) alla velocità con cui ciò si verifichi? In realtà esiste una risposta; almeno per quanto riguarda esclusivamente il tasso massimo in cui il GH con somministrazione endovenosa possa provocare la lipolisi [21]. Si è constatata una dose di circa 3 mcg / kg (corrispondente a un picco medio di GH di 32,4 mcg / litro). La dose non era dipendente dall’età o dal sesso e si aggira intorno all’equivalente di 1,2-1,5 UI per un maschio magro di 100 kg. Una dose più elevata di questa non provoca in realtà un maggiore impatto sulla lipolisi. E’ interessante notare come questo sia anche essenzialmente il limite superiore dei picchi secretori endogeni naturali [22]. Si ipotizza che questo potrebbe essere un limite, o un collo di bottiglia, causato almeno in parte dai tassi di clearance extra-renale in concomitanza con i livelli di GHBP circolanti [23].
Ci sono alcune prove che questo sia un collo di bottiglia specifico del GH, e che i trattamenti combinati con varianti delle catecolamine producono un effetto additivo sulla lipolisi, maggiore di entrambi i singoli trattamenti [24-27] che supportano ulteriormente l’idea che il GH sia un mediatore lipolitico di mediazione. Alcuni hanno definito questo come un effetto permissivo sulla lipolisi indotta da catecolamine [28]. Aneddoticamente, sembra che un associazione di GH e composti catecolamine-stimolanti [29] abbia un effetto sinergico. Ma di questo se ne parlerà più approfonditamente proseguendo con questo articolo.
Farmacocinetica / Farmacodinamica
La farmacocinetica è una branca della farmacologia che studia gli effetti che i processi dell’organismo hanno sul farmaco (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione). La farmacodinamica, invece, è lo studio degli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci sull’organismo, ed il loro meccanismo d’azione [30]. È abbastanza importante capire entrambi, in relazione al GH, al fine di massimizzare il suo potenziale lipolitico e garantire che il GH somministrato sia ottimizzato così da prevenire la stesura di protocolli non corretti. Il GH lo sappiamo bene che è un composto costoso, quindi sarebbe nell’interesse dell’utilizzatore cercare di non sprecarlo.
Le vie di somministrazione modificano notevolmente la farmacocinetica del GH. Come discusso in precedenza, il GH endogeno viene secreto in maniera pulsatile e la sua presenza nel siero viene rapidamente eliminata attraverso i naturali feedback negativi di regolazione del corpo. Per simulare più strettamente questo comportamento secretorio, è necessario ricorrere alla somministrazione endovenosa una volta ogni 2-3 ore, che è il tempo necessario affinché il feedback ultra-corto (GHRH che inibisce la sua stessa secrezione) conduca al calo ematico dell’ormone. Tuttavia, a meno che non si è sotto la supervisione di un medico, questa non è una pratica che un qualsiasi preparatore degno di tale appellativo consiglierebbe e, infatti, in questo articolo ci si concentrerà invece sui due metodi di somministrazione del GH più popolari; sottocutaneo e intramuscolare.
A seguito di una iniezione SC o IM di GH, i livelli plasmatici di FFA e glicerolo aumentano dopo un breve periodo di latenza con un picco nei tassi di mobilizzazione dei grassi raggiunto intorno ai 150-160 minuti.
L’altro punto importante che vale la pena di sottolineare riguarda la tempistica d’iniezione del GH. Lo stato di digiuno è associato non solo a un aumento pronunciato della secrezione di GH endogeno, come precedentemente descritto, ma anche a un aumento della sensibilità lipolitica data dalla somministrazione di GH esogeno [33]. Infatti, tutti i marker lipolitici sono migliorati quando il GH viene somministrato a digiuno rispetto a quando viene somministrato in stato digestivo / postprandiale [34]. Anche il tasso di clearance globale è aumentato in modo significativo rimanendo nello stato di digiuno.
Vale anche la pena di notare che la somministrazione serale di GH ha dimostrato di avere una maggiore biodisponibilità, almeno quando somministrata a soggetti con deficit dell’Ormone della Crescita (GHD) [35]. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che tale somministrazioni mimi in modo ravvicinato il rilascio endogeno di GH nelle ore serali, ma questa è in gran parte solo una semplice speculazione.
Sinergie tra i composti
Recettore Beta-2 adrenergico
Quando si progetta uno stack finalizzato alla perdita di grasso che massimizza il potenziale lipolitico, bisogna scegliere con logica l’inserimento di composti con una potenziale sinergia, o con effetti additivi l’uno sull’altro. In precedenza, abbiamo discusso alcuni dei meccanismi mediante i quali il GH esercita i suoi effetti lipolitici. Uno dei suoi percorsi chiave coinvolge i recettori beta-adrenergici. Quindi sembrerebbe plausibile che se si è in grado di aumentare la sensibilità e / o l’espressione dei recettori beta-adrenergici, si possa ulteriormente ottimizzare la risposta lipolitica complessiva dello stack.
Recettore degli Androgeni
Gli androgeni inducono potenti effetti lipolitici direttamente attraverso i recettori degli androgeni (AR) espressi nel tessuto adiposo [36]. Questo è interessante, in sé e per sé, perché è un percorso diverso rispetto a quello utilizzato dal GH e, anche, perché è stato dimostrato che gli androgeni aumentano l’espressione dei recettore beta-adrenergici [37-38]. Si è già discusso del’aumento del numero dei recettori beta-adrenergici e della loro sensibilità e, in definitiva, come questo si rifletta positivamente sul potenziale lipolitico. Quindi questa potrebbe essere una potente sinergia nella metodologia di progettazione di uno stack.
L’asse tiroideo e l’asse GH / IGF hanno una relazione molto interessante, anche se complicata, l’una con l’altra. Di particolare interesse per il design di uno stack lipolitico sono i suoi impatti sull’mRNA del recettore beta-adrenergico e più specificamente i suoi impatti sull’espressione dei β3, che ha dimostrato di essere un passo critico nella lipolisi GH-mediata [39-41]. Inoltre gli ormoni tiroidei stimolano la sintesi, la degradazione e la mobilizzazione dei lipidi con conseguente aumento dei livelli degli FFA circolanti [42]. E l’ultima caratteristica sinergica che vale la pena di menzionare è che essi, proprio come il GH, sembrano regolare la sensibilità alle catecolamine dei processi metabolici.
E una volta aumentata la sensibilità e la densità dei recettori beta-adrenergici, è ovvio che un agonista beta-adrenergico sarebbe la ciliegina sulla torta per massimizzare il potenziale di mobilizzazione del grasso. Il Clenbuterolo [43] o il Salbutamolo sono entrambi candidati eccellenti per far parte di uno stack lipolitico sinergico; tuttavia una revisione completa degli agonisti beta-adrenergici va oltre lo scopo di questo articolo.
Applicazione pratica e progettazione di uno stack di esempio
Ora che si hanno le informazioni che stanno alla base di una progettazione oculata di uno stack lipolitico sinergico e avente come colonna portante l’uso del GH, come fare a progettare lo stack ed a gestire i composti facenti parte di esso?
Penso che sia abbastanza evidente il fatto che la somministrazione di GH (a fini lipolitici) debba essere fatta a digiuno. Sebbene gli effetti lipolitici del GH non siano completamente attenuati in presenza di cibo (diversamente dal GH endogeno), somministrandolo a stomaco pieno si eserciterebbe un serio antagonismo nei confronti dell’azione ricercata.
Utilizzando le informazioni esposte in precedenza riguardo al digiuno, insieme a una dose ben calibrata per ottenere la massima risposta lipolitica, si giunge all’applicazione di un’unica iniezione da 2UI di GH. Svolgere tale somministrazione al mattino appena svegli soddisfacerebbe molto bene i fini della pratica, poiché ci si troverà in uno stato di digiuno, più che probabile. Poiché le iniezioni sottocutanee hanno un tempo di eliminazione più lungo, questo sarebbe un buon metodo di somministrazione, soprattutto se si prevede di rimanere a digiuno per molte ore dopo l’iniezione. Per un potenziale effetto additivo sui tassi di mobilizzazione del grasso, vorrei anche prendere in considerazione l’esecuzione di attività strutturate (sia sotto forma di LISS che di allenamento di resistenza) durante questa finestra di digiuno [44].
Seguendo le stesse linee guida, si potrebbe molto probabilmente somministrare una seconda iniezione di 2UI di GH prima di andare a letto, sempre se si è in grado di consumare tutti i pasti della giornata in un lasso di tempo nel complesso ridotto ed entrare così nelle ore serali in uno stato di semi-digiuno. Come illustrato in precedenza, vi è anche evidenza che la somministrazione serale di GH per via sottocutanea fornisca una maggiore biodisponibilità. Quindi, se uno è costretto a scegliere dovrebbe farlo prendendo in considerazione una somministrazione AM o PM, in quanto questo sarebbe il tempo di somministrazione raccomandato. In caso contrario, l’utilizzo di una strategia che comprenda due iniezione da 2IU di GH, una somministrazione AM ed una PM, può teoricamente massimizzare il potenziale lipolitico nel corso delle 24 ore, assumendo che aderisca alle linee guida sul digiuno/semi-digiuno corrette.
Testosterone
L’uso di questo protocollo di dosaggio di GH, in combinazione con una co-somministrazione di androgeni, può aumentare il potenziale complessivo sulla perdita di grasso. Per questo motivo si dovrebbe prendere in considerazione l’uso di dosi sovra fisiologiche di AAS, oltre al fatto che tale inserimento previene il rischio di atrofia del tessuto magro durante periodi sostenuti di deficit calorico. Ci possono essere piccole differenze nel tasso di perdita di grasso prodotto dall’utilizzo di diversi tipi di androgeni, ed esso è strettamente legato al potenziale androgeno del composto, ma questo va oltre lo scopo di questo articolo. Anche il semplice inserimento di Testosterone nello stack funzionerebbe molto bene per lo scopo prefissato.
Aggiungendo sia composti tiroidei che Clenbuterolo, o Salbutamolo, nello stack si massimizzerà ulteriormente il potenziale lipolitico globale basato sulle loro proprietà sinergiche addizionate a quelle tra androgeni e GH spiegate in precedenza. A causa delle loro rispettive proprietà, il Clenbuterolo può essere somministrato una volta al giorno come pure il T4. Per quelli che usano il T3, si raccomanda un minimo di due dosi al giorno, distribuite a distanza di 12 ore. Chi sceglie di usare il Salbutamolo è raccomandabile distribuire la dose totale in più somministrazioni durante il giorno (4-5h di distanza l’una dall’atra).
Per riunire quanto detto fino ad ora, e al fine di renderlo comprensibile ai più, qui di seguito viene esposto uno schema breve ma decisamente esaustivo:
Cosomministrazione di AAS soprafisiologico
Cosomministrazione di Clenbuterolo o Salbutamolo + tiroidei
GH somministrato per via sottocutanea a una dose non superiore a 2 UI a digiuno due volte al giorno (AM / PM) o una volta al giorno (PM) se si è costretti a scegliere.
Attività strutturata eseguita durante lo stato di digiuno, post-iniezione per aumentare il potenziale di mobilizzazione del grasso.
Nota conclusiva
L’articolo ” The Most Effective Growth Hormone Protocol for Fat Loss”, il quale è stato utilizzato per la stesura del presente articolo, è un estratto sintetico ed abbreviato della sezione GH presente nel libro “The Growth Hormone Handbook” (titolo provvisorio) di Chester “Chest” Rockwell.
Gabriel Bellizzi
Riferimenti:
National Research Council (US) Committee on Technological Options to Improve the Nutritional Attributes of Animal Products. Designing Foods: Animal Product Options in the Marketplace. Washington (DC): National Academies Press (US); 1988. The Role of Growth Hormone in Fat Mobilization
Lee, M. O., and Schaffer, N. K.: Anterior Pituitary Growth Hormone and the Composition of Growth , J. Nutrition 7: 337 ( (March 10) ) 1934.
Li CH, Evans HM, Simpson ME. Isolation and properties of the anterior hypophyseal growth hormone. J Biol Chem. 1945;159:353–366.
Schoemaker RC, Buijs MM, Pijl H, Burggraaf J, Cohen AF. Modeling the influence of growth hormone on lipolysis. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2002 Apr;29(2):157-70
Lass A, Zimmermann R, Oberer M, Zechner R. Lipolysis – A highly regulated multi-enzyme complex mediates the catabolism of cellular fat stores. Progress in Lipid Research. 2011;50(1-4):14-27.
ROTH J, GLICK SM, YALOW RS, BERSON SA. Secretion of human growth hormone:physiologic and experimental modification. Metabolism. 1963 Jul;12:577-9
Hartman ML, Veldhuis JD, Johnson ML, Lee MM, Alberti KG, Samojlik E, Thorner MO. Augmented growth hormone (GH) secretory burst frequency and amplitude mediate enhanced GH secretion during a two-day fast in normal men. J Clin Endocrinol Metab. 1992 Apr;74(4):757-65.
Ho PJ, Friberg RD, Barkan AL. Regulation of pulsatile growth hormone secretion by fasting in normal subjects and patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 1992 Sep;75(3):812-9.
Goldenberg N, Barkan A. Factors regulating growth hormone secretion in humans. Endocrinol Metab Clin North Am. 2007 Mar;36(1):37-55. Review
Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Biochemistry. 5th edition. New York: W H Freeman; 2002. Section 30.3, Food Intake and Starvation Induce Metabolic Changes.
Nørrelund H. The metabolic role of growth hormone in humans with particular reference to fasting. Growth Horm IGF Res. 2005 Apr;15(2):95-122. Review.
Birnbaum MJ. Lipolysis: more than just a lipase. J Cell Biol. 2003 Jun 23;161(6):1011-2. Epub 2003 Jun 16. Review.
Slavin BG, Ong JM, Kern PA. Hormonal regulation of hormone-sensitive lipase activity and mRNA levels in isolated rat adipocytes. J Lipid Res. 1994 Sep;35(9):1535-41.
Ottosson M, Vikman-Adolfsson K, Enerbäck S, Elander A, Björntorp P, Edén S. Growth hormone inhibits lipoprotein lipase activity in human adipose tissue. J Clin Endocrinol Metab. 1995 Mar;80(3):936-41.
Richelsen B. Effect of growth hormone on adipose tissue and skeletal muscle lipoprotein lipase activity in humans. J Endocrinol Invest. 1999;22(5 Suppl):10-5. Review.
Richelsen B, Pedersen SB, Kristensen K, Børglum JD, Nørrelund H, Christiansen JS, Jørgensen JO. Regulation of lipoprotein lipase and hormone-sensitive lipase activity and gene expression in adipose and muscle tissue by growth hormone treatment during weight loss in obese patients. Metabolism. 2000 Jul;49(7):906-11.
Marcus C, Margery V, Kamel A, Brönnegård M. Effects of growth hormone on lipolysis in humans. Acta Paediatr Suppl. 1994 Dec;406:54-8; discussion 59. Review.
Arner P, Hellmér J, Wennlund A, Ostman J, Engfeldt P. Adrenoceptor occupancy in isolated human fat cells and its relationship with lipolysis rate. Eur J Pharmacol. 1988 Jan 27;146(1):45-56
Heffernan M, Summers RJ, Thorburn A, Ogru E, Gianello R, Jiang WJ, Ng FM. The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology. 2001 Dec;142(12):5182-9.
Hansen TK, Gravholt CH, ØRskov H, Rasmussen MH, Christiansen JS, Jørgensen JO. Dose dependency of the pharmacokinetics and acute lipolytic actions of growth hormone. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Oct;87(10):4691-8
Hartman ML, Faria AC, Vance ML, Johnson ML, Thorner MO, Veldhuis JD. Temporal structure of in vivo growth hormone secretory events in humans. Am J Physiol. 1991 Jan;260
Haffner D, Schaefer F, Girard J, Ritz E, Mehls O 1994 Metabolic clearance of recombinant human growth hormone in health and chronic renal failure. J Clin Invest 93:1163–1171
Fain JN. Effect of dibutyryl-3′,5′-AMP, theophylline and norepinephrine on lipolytic action of growth hormone and glucocorticoid in white fat cells. Endocrinology. 1968 Apr;82(4):825-30.
Goodman HM. Effects of growth hormone on the lipolytic response of adipose tissue to theophylline. Endocrinology. 1968 May;82(5):1027-34.
Yip RG, Goodman HM. Growth hormone and dexamethasone stimulate lipolysis and activate adenylyl cyclase in rat adipocytes by selectively shifting Gi alpha2 to lower density membrane fractions. Endocrinology. 1999 Mar;140(3):1219-27.
Fain JN, Cheema P, Tichansky DS, Madan AK. Stimulation of human omental adipose tissue lipolysis by growth hormone plus dexamethasone. Mol Cell Endocrinol. 2008 Nov 25;295(1-2):101-5.
Goodman HM 1970 Permissive effects of hormones on lipolysis. Endocrinology 86:1064–1074
Davis E, Loiacono R, Summers RJ. The rush to adrenaline: drugs in sport acting on the β-adrenergic system. British Journal of Pharmacology. 2008;154(3):584-597
Greenblatt, D. J. and Abourjaily, P. N. (2016), Pharmacokinetics and Pharmacodynamics for Medical Students: A Proposed Course Outline. The Journal of Clinical Pharmacology, 56: 1180–1195.
Keller A, Wu Z, Kratzsch J, Keller E, Blum WF, Kniess A, Preiss R, Teichert J, Strasburger CJ, Bidlingmaier M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of GH:dependence on route and dosage of administration. Eur J Endocrinol. 2007 Jun;156(6):647-53
Laursen T. Clinical pharmacological aspects of growth hormone administration. Growth Horm IGF Res. 2004 Feb;14(1):16-44. Review.
Møller N, Pørksen N, Ovesen P, Alberti KG. Evidence for increased sensitivity of fuel mobilization to growth hormone during short-term fasting in humans. Horm Metab Res. 1993 Mar;25(3):175-9.
Moller L, Dalman L, Norrelund H, Billestrup N, Frystyk J, Moller N, Jorgensen JO. Impact of fasting on growth hormone signaling and action in muscle and fat. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Mar;94(3):965-72
Jørgensen JO, Møller N, Lauritzen T, Alberti KG, Orskov H, Christiansen JS. Evening versus morning injections of growth hormone (GH) in GH-deficient patients: effects on 24-hour patterns of circulating hormones and metabolites. J Clin Endocrinol Metab. 1990 Jan;70(1):207-14.
Blouin K, Veilleux A, Luu-The V, Tchernof A. Androgen metabolism in adipose tissue: recent advances. Mol Cell Endocrinol. 2009 Mar 25;301(1-2):97-103
Xu X, De Pergola G, Björntorp P. The effects of androgens on the regulation of lipolysis in adipose precursor cells. Endocrinology. 1990 Feb;126(2):1229-34
De Pergola G. The adipose tissue metabolism: role of testosterone and dehydroepiandrosterone. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000 Jun;24 Suppl 2:S59-63. Review
Viguerie N, Millet L, Avizou S, Vidal H, Larrouy D, Langin D. Regulation of human adipocyte gene expression by thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Feb;87(2):630-4
Rubio A, Raasmaja A, Silva JE. Thyroid hormone and norepinephrine signaling in brown adipose tissue. II: Differential effects of thyroid hormone on beta 3-adrenergic receptors in brown and white adipose tissue. Endocrinology. 1995 Aug;136(8):3277-84.
Ghosh M, Das S. Increased beta(2)-adrenergic receptor activity by thyroid hormone possibly leads to differentiation and maturation of astrocytes in culture. Cell Mol Neurobiol. 2007 Dec;27(8):1007-21. Epub 2007 Sep 8
Pucci E, Chiovato L, Pinchera A. Thyroid and lipid metabolism. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000 Jun;24 Suppl 2:S109-12. Review
Kim HK, Della-Fera MA, Hausman DB, Baile CA. Effect of clenbuterol on apoptosis, adipogenesis, and lipolysis in adipocytes. J Physiol Biochem. 2010 Sep;66(3):197-203
Taaffe DR, Thompson JL, Butterfield GE, Hoffman AR, Marcus R. Recombinant human growth hormone, but not insulin-like growth factor-I, enhances central fat loss in postmenopausal women undergoing a diet and exercise program. Horm Metab Res. 2001 Mar;33(3):156-62.
Ci sono molti atleti che assumono antidolorifici come l’Ibuprofene poco prima di un allenamento o di una competizione. Sopprimendo il dolore dato dallo sforzo a carico delle articolazioni, soprattutto di quelle che hanno subito un infortunio, l’uso degli antidolorifici permette all’atleta di ottenere prestazioni migliori – a breve termine. A lungo termine questi atleti potrebbero, in base alla ricerca danese recentemente pubblicata sul PNAS, abbassare i livelli di Testosterone endogeno. (1)
Gli endocrinologi danesi, affiliati all’Università di Copenaghen, hanno diviso 31 uomini sani di età compresa tra i 18 ed i 35 anni in 2 gruppi. Un gruppo ha assunto 2 volte al giorno una dose di 600 milligrammi di Ibuprofene per 6 settimane. Questa è la dose massima indicata nel bugiardino del farmaco. L’altro gruppo ha assunto un placebo.
Dopo due settimane di somministrazione di Ibuprofen, la concentrazione di LH – l’ormone che stimola le cellule di Leydig a produrre Testosterone – nel flusso ematico era aumentata significativamente nei soggetti trattati, e dopo 6 settimane quell’effetto era diventato ancora più marcato. Tuttavia, la concentrazione di Testosterone non ha subito un aumento consequenziale.
Con l’avanzare dell’età, i testicoli possono avere sempre più problemi a mantenere un livello adeguato e stabile di Testosterone. Ecco perché il livello di LH nel sangue aumenta. Nei primi stadi di questo processo di invecchiamento ormonale, a causa dell’aumento del livello di LH, il rilascio di Testosterone rimane costante. Gli endocrinologi in tale circostanza parlano quindi di “ipogonadismo compensatorio”.
In una fase successiva, tuttavia, i testicoli diventano insensibili all’LH e, di conseguenza, la secrezione di Testosterone cala. Il livello di Testosterone circolante subisce un calo. Gli endocrinologi in tale circostanza parlano quindi di “ipogonadismo manifesto”.
Sembra che l’uso a lungo termine di dosi elevate di Ibuprofene imiti e forse addirittura acceleri questo processo di invecchiamento endocrinologico.
Quando i ricercatori hanno svolto esperimenti in vitro con campioni di testicoli umani, hanno osservato che la sintesi di Testosterone era ridotta dall’Ibuprofene. Questo effetto diventava più marcato quanto più le concentrazioni di Ibuprofene erano elevate e quanto più l’esposizione a tale composto era prolungata.
L’Ibuprofene ha ridotto l’effetto di letteralmente tutti gli enzimi coinvolti nella sintesi di Testosterone dal Colesterolo nei testicoli.
Come accennato poc’anzi, In ambito clinico, la compromissione della funzione delle cellule di Leydig che determina una maggiore insensibilità all’LH è definita come ipogonadismo compensatorio, un fattore associato alla mortalità per tutte le cause.(2) Pertanto, i ricercatori affermano che lo studio dell’ipogonadismo compensatorio indotto dall’Ibuprofene è cruciale, in quanto questo stato clinico è generalmente associato al fumo e all’invecchiamento.
Ulteriori caratterizzazioni dello stato di ipogonadismo compensatorio indotto dall’Ibuprofene, che era già stato stabilito dopo 14 giorni di somministrazione del farmaco, sono quindi importanti nel determinare i potenziali effetti su giovani uomini sani.
Diverse relazioni hanno sottolineato l’alto livello di uso di analgesici a lungo termine tra gli atleti dilettanti e professionisti; l’Ibuprofene è risultato un composto favorito in questo uso e abuso. Da notare, una relazione inversa è stata recentemente riportata tra l’esercizio fisico di resistenza e la libido sessuale maschile, ma la possibilità che l’assunzione di farmaci possa interferire in questa osservazione non può essere totalmente esclusa.(3)
Inoltre, l’Ibuprofene sembra essere l’analgesico farmaceutico preferito per il trattamento del dolore cronico a lungo termine e l’artrite.
Pertanto, in tale contesto, è anche preoccupante che gli uomini con ipogonadismo compensatorio possano eventualmente progredire verso l’ipogonadismo primario manifesto, caratterizzato da un basso livello di Testosterone circolante e da sintomi connessi tra i quali vi sono la riduzione della libido, la riduzione della massa e della forza muscolare, il calo dell’umore, affaticamento e depressione.
Un guadagno di massa magra di 3 kg e una perdita di grasso di 2 kg: questo è il risultato modesto seguito a uno studio di 16 settimane nelle quali uomini tra i 70 e gli 80 anni sono stati trattati con somministrazioni di Ormone della Crescita e Testosterone. I medici americani hanno pubblicato i risultati del loro studio svolto su 112 uomini sul Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. (1)
Tra i 70 e gli 80 anni, tra gli anziani sedentari si sperimenta una perdita del 30% della forza muscolare. Questa è la stessa perdita che si verifica tra i 50 ed i 70 anni. Ciò significa che oltre i 70 anni la forza muscolare diminuisce con il doppio della velocità. Lo scopo dello studio che qui riporto era quello di scoprire se l’Ormone della Crescita e il Testosterone avessero qualche effetto su questa condizione legata all’età. E’ bene ricordare che i soggetti dello studio non hanno fatto alcun allenamento.
I ricercatori hanno arrestato la produzione di Testosterone endogeno dei soggetti dando loro del Leuprolide. Quindi hanno diviso i soggetti in 6 gruppi.
I soggetti del gruppo A si sono applicati 5g di Testosterone in gel ogni giorno, così da portare i livelli ematici dell’ormone ai livelli normali per gli individui della loro età. Il Testosterone in gel utilizzato era stato prodotto da Solvay.
Al gruppo B, oltre al Testosterone, è stata somministrata un’iniezione di circa 0,75UI di Ormoni della Crescita 2-3 ore dopo il pasto serale. Questa quantità ha un effetto anabolico negli adulti che per ragioni mediche non producono abbastanza Ormone della Crescita. La preparazione utilizzata è stata prodotta dalla Genentech. Ai soggetti del gruppo C è stata somministrata una dose di circa 1,27 UI di Ormone della Crescita.
I soggetti del gruppo D si sono applicato giornalmente 10g di Testosterone in gel. Questo ha fatto si che i soggetti in questione raggiungessero concentrazioni ematiche dell’ormone simili ad un uomo di giovane età.
Ai soggetti del gruppo E, oltre alla somministrazione di Testosterone, è stata iniettata una dose giornaliera di 0,75 UI di Ormone della Crescita, mentre ai soggetti del gruppo F sono state somministrate 1,27 UI di Ormone della Crescita al giorno.
La figura seguente mostra l’aumento della massa magra nei soggetti dello studio. Le barre scure rappresentano la massa magra delle braccia e delle gambe. La figura in basso mostra la quantità di grasso che i soggetti hanno perso. Le barre scure rappresentano la massa grassa nel tronco. I risultati confermano ciò che i Bodybuilder sanno già: l’Ormone della Crescita e il Testosterone rafforzano reciprocamente i loro effetti.
I soggetti non hanno migliorato la propria forma a causa del trattamento, ma hanno subito un aumento della forza. Ciò si è verificato soltanto nel gruppo trattato con 10g di Testosterone in gel. Quando questo quantitativo era combinato con l’Ormone della Crescita, la forza dei soggetti ha subito un aumento del 30%. Tale percentuale equivale alla perdita di forza media riscontrabile tra i 70 e gli 80 anni.
Il trattamento ha causato un aumento della pressione sanguigna aumentando la densità ematica (aumento dell’ematocrito). E’ stato osservato anche un aumento del PSA. I marker per il diabete, come il livello della glicemia al mattino, HOMA-IR e il QUICKI, sono aumentati, così come i livelli di trigliceridi. Gli effetti erano statisticamente significativi, ma non erano motivo di allarme per i medici.
Tuttavia i ricercatori non si esprimono su quali possano essere gli effetti di un trattamento simili sul lungo termine. Essi suggeriscono che le persone che intendono assumere Testosterone e Ormone della Crescita come terapia “Anti-Aging” dovrebbero essere sotto costante controllo medico.
I ricercatori concludono dicendo che, la somministrazione combinata di dosi fisiologiche di Testosterone e GH ha portato a guadagni sostanziali nella massa magra e nella forza dei muscoli volontari, insieme ad una riduzioni del grasso totale e del tronco che era di maggiore entità rispetto a quanto riscontrato con il trattamento con solo Testosterone.
Il presente studio mancava di un tassello fondamentale che da solo avrebbe potuto modificare marcatamente i risultati ottenuti, l’attività fisica! Un adeguata attività fisica, da sola, esercita un effetto contrastante considerevole contro la sarcopenia e la perdita di forza legata all’età.
I SARM come Andarina (S4), Ostarina (MK-2866), LGD-4033, YK11 e il RAD140 sono ormai divenuti familiari nel mondo degli atleti supplementari chimicamente. Esistono altri tre SARM che potrebbero comparire a breve sul mercato “grigio” dei webstore oltre Manica ed oltre Oceano. Sto parlando dei SARM LG121071, ACP-105 e LGD-3303.
LG121071
LG121071
Giusto per fare chiarezza: LG121071, sviluppato dalla Ligand Pharmaceuticals, è ancora difficile da reperire per gli atleti, ma i “cacciatori del doping” della German Sport University di Colonia hanno già sviluppato un test antidoping per la WADA al fine di rilevare l’uso di questo composto. (1) Tale test è stato ufficialmente introdotto.
Nel 1999 i ricercatori della Ligand Pharmaceuticals pubblicarono uno studio (2) nel quale riportarono che LG121071 si lega al recettore degli androgeni altrettanto bene come il DHT.
Nella tabella seguente “1b” è in riferimento al DHT, “2” è in riferimento al Fluoxymesterone e “8” è in riferimento al LG121071.
LG121071 è un composto per uso orale, e per gli esseri umani le dosi giornaliere necessarie probabilmente si aggireranno in alcune decine di milligrammi. Al momento non mi sono imbattuto in studi che descrivono gli effetti del LG121071 su muscoli e prostata, ma è probabile che tale composto abbia effetti significativi. Se così non fosse è difficile giustificare il tentativo della WADA affinché venga sviluppato un test antidoping per rilevarne l’uso.
ACP-105
ACP-105
ACP-105 è stato sintetizzato nei laboratori della società svedese Acadia Pharmaceuticals. Per quanto ne so, ACP-105 non è ancora disponibile negli store online, ma è già stato sviluppato un test antidoping per la rilevazione di questo composto. (3)
L’ACP-105 è stato menzionato per la prima volta nella letteratura scientifica nel 2009.(4) Questo studio (4) ha dimostrato che una concentrazione relativamente bassa di ACP-105 si lega al recettore degli androgeni meglio del DHT. Nelle figure seguenti, prese dalla pubblicazione che ho appena menzionato, “1” è in riferimento al ACP-105.
ACP-105 può essere assunto per via orale e può essere considerato un SARM efficace, almeno in base ai risultati ottenuti dallo studio svolto su animali prima citato: il risultato principale di questo studio è stato che ACP-105 ha prodotto un forte effetto anabolico sul muscolo elevator ani (67% di inversione dell’atrofia ORX-indotta a 1 (mg / kg) / giorno) mentre ha mostrato di avere effetti androgenici minori sulla prostata (inversione del 21%; T, 48%).
L’equivalente umano del dosaggio menzionato nello studio, per un uomo di 80 kg, sarebbe di circa 11mg al giorno.
Sempre da studi svolti sugli animali sembra che ACP-105 possa offrire protezione contro gli effetti delle radiazioni nucleari. (5)
LGD-3303
LGD-3303
LGD-3303, come l’LG121071, è stato sviluppato dalla Ligand Pharmaceuticals. La struttura chimica del LGD-3303 assomiglia a quella del LGD-4033, un SARM ormai ampliamente conosciuto tra gli atleti supplementari chimicamente, sviluppato sempre dalla Ligand Pharmaceuticals. I dati aneddotici forniti dagli atleti che hanno utilizzato LGD-4033 descrivono questo SARM come il più potente composto facente parte di questa categoria al momento.
LGD-3303 non è ancora disponibile sul mercato “grigio”, e per quanto ne so non è stato ancora sviluppato nessun test antidoping per la sua rilevazione. E questo risulta strano. Per gli altri SARM trattati in questo articolo, come abbiamo visto, sono stati già sviluppati test per il loro rilevamento mentre, per questo composto che risulta, sulla carta, di gran lunga superiore rispetto alle altre sostanze, non esiste attualmente alcun test di rilevamento.
Le figure seguenti sono state prese da una pubblicazione del 2009 (6) nella quale viene mostrato l’effetto della somministrazione per via orale di LGD-3303 nei ratti.
La linea nera continua rappresenta le dimensioni della prostata, le dimensione dell’elevator ani e la concentrazione di LH negli animali non castrati. La barra verticale rappresenta gli stessi valori negli animali castrati.
In termini di massa muscolare, una dose di 1 mg per kg al giorno di LGD-3303 è stata sufficiente per sostituire completamente la produzione naturale di Testosterone. L’equivalente umano di questa dose, per un uomo di 80 kg, sarebbe di circa 11mg al giorno.
Studi su animali hanno dimostrato che una combinazione di LGD-3303 e Bifosfonati ha un potenziale per la protezione della matrice ossea. (7)
Uno studio svolto su animali e pubblicato su Endocrinology dai ricercatori della University of Arizona suggerisce anche che l’LGD-3303 ha un effetto pro-sessuale e che aumenta l’interesse sessuale nei ratti femmina. (8) Questi dati supportano il concetto secondo il quale l’LGD-3303 possa stimolare aspetti del comportamento sessuale femminile e possa servire come potenziale terapeutico per le donne con disturbi del desiderio sessuale.
BioGenTech - Sport and Health 