Mese: febbraio 2017

 

LGD-4033 (VK5211, Ligandrol) (1,2) è un Modulatore Selettivo del Recettore degli Androgeni  (SARM) in fase di sperimentazione per il trattamento di condizioni come l’atrofia muscolare e l’osteoporosi, scoperto dalla Ligand Pharmaceuticals e attualmente in fase di sviluppo da parte della Viking Therapeutics. (3,4)

La Viking Therapeutics attualmente non produce nessun prodotto farmaceutico, ma sta sviluppando una serie di prodotti per il trattamento di disturbi metabolici ed endocrini. Pertanto, la società si basa su investimenti da azionisti e partner commerciali. La società ha completato la sua offerta pubblica iniziale nel 2 ° trimestre dell’anno fiscale 2015, con la cifra di 22,3 milioni di $ netti in proventi . (5) La Viking Therapeutics ha assunto la più grande spesa nel 2014 dai costi citati di ricerca e sviluppo ($ 21,2 milioni), che possono essere correlati per l’acquisto di attrezzature e impianti necessari per lo sviluppo di farmaci candidati concessi in licenza dalla Ligand Pharmaceuticals in quell’anno, tra cui LGD-4033 . (5)

La Viking Therapeutics deve ancora lanciare un farmaco sul mercato. Se uno o più dei loro farmaci candidati non passasse gli studi clinici prima che la società si sia attestata con successo sul mercato, una notevole quantità di azionisti sarebbe probabilmente spinto a  vendere le loro azioni, riducendo seriamente le entrate e la capacità di continuare lo sviluppo del LGD-4033 . Inoltre, come indicato nel Modulo 10-Q presentato il 10 novembre 2016, la Viking Therapeutics  attualmente si basa molto sulle tecnologie concesse in licenza dalla Ligand Pharmaceuticals. Se la Viking Therapeutics  dovesse perdere questa licenza, allora la sua capacità operativa sarebbe gravemente influenzata. (6)

Ligand Pharmaceuticals ha rivelato che la sua quota di royalty sostenute sulla Viking Therapeutics per la produzione e la vendita di  LGD-4033 sarebbe del 7,25-9,25% del fatturato prodotto. (7)

Un altro candidato farmaco promettente, il VK2809, si prevede che guidi un importante cambiamento nella capitalizzazione di mercato della Viking Therapeutics e la sua quota di mercato per gli agonisti TRβ, che è attualmente dominato dalla Madrigal Pharmaceuticals. (8) Ciò migliorerebbe il portafoglio aziendale nel suo complesso, e consentirebbe una maggiore capitalizzazione sul potenziale successo di LGD-4033.

La Ligand Pharmaceuticals ha brevetti depositati per la fabbricazione e l’uso terapeutico di certi composti che occupano diverse strutture chimiche indicate, che sono destinati ad essere utilizzati come SARM. Il brevetto è archiviato sotto le seguenti denominazioni: US8519158 B2, US8865918, US9359285, US20070254875, US20140005186, US20150099720, e WO2005090282A1. I brevetti scadranno il 12 marzo 2025. Questi brevetti proteggono efficacemente qualsiasi futura capitalizzazione sul LGD-4033 nel mercato dalla Viking Therapeutics e dalla Ligand Pharmaceuticals  attraverso il loro accordo di licenza.(9)

Come già detto in precedenza, LGD-4033 è un farmaco in via di sperimentazione.

La somministrazione orale del farmaco a scimmie cynomolgus a dosi giornaliere variabile da 0 a 75 mg / kg per 13 settimane ha dimostrato un significativo aumento di peso corporeo sia nei maschi che nelle femmine. Dopo 48 giorni, il test con dose di 75 mg / kg è stato interrotto a causa di problemi di tossicità, ma questo non ha un impatto negativo sullo sviluppo del farmaco dal momento che la dose è significativamente superiori a quella utilizzata nel trial clinico di fase 2.(10)

Endocrinologi presso la Boston University hanno pubblicato i risultati di uno studio che hanno svolto su  76 uomini sani di età compresa tra i 21 ei 50 hanno. I ricercatori hanno diviso gli uomini in 4 gruppi, di cui un gruppo ha preso un placebo ogni giorno per tre settimane. Questo era il gruppo di controllo. Gli uomini negli altri tre gruppi hanno assunto 0,1, 0,3 o 1 mg di LGD-4033 tutti i giorni. (11)

Negli uomini che hanno assunto una dose quotidiana pari ad 1 mg LGD-4033 hanno aumentato la loro massa magra di 1,5 kg. Questo è un risultato molto significativo  per un SARM. Questo effetto è probabilmente dovuto in parte alla caratteristiche della vita attiva di LGD-4033. L’emivita del SARM è stata stimata tra le  24 e le 36 ore.

LGD-4033 non ha avuto effetto sulla massa grassa.

 

Il nuovo SARM ha avuto alcuni effetti collaterali. La dose di 1 mg ha determinato una riduzione statisticamente significativa del Testosterone libero nel sangue. Come si può vedere nella figura sopra esposta, dopo tre settimane di assunzione di 1 mg LGD-4033 il livello di Testosterone è stato ripristinato al suo livello normale solo dopo cinque settimane. E prima che ve lo chiediate: no, i soggetti del test non ha fatto nessuna PCT.

Ma la concentrazione di PSA, una proteina che predice il rischio di cancro alla prostata, non ha mostrato aumenti, e ciò è un segno positivo. La viscosità del sangue non è aumentato, ed anche questa è una nota positiva.

Gli effetti sui lipidi sono stati al quanto “particolari”. La dose giornaliera di 1 mg di LGD-4033 ha determinato una significativa diminuzione della concentrazione del ‘colesterolo buono’ HDL. Questa è una cattiva notizia. Ma d’altra parte la concentrazione di trigliceridi è scesa- e questo è positivo. “Studi a lungo termine sono necessari per chiarire gli effetti della somministrazione dei SARM a lungo termine sul rischio cardiovascolare”, scrivono i ricercatori.

Non solo gli effetti cardiovascolari, ma anche la riduzione della produzione endogena di Testosterone hanno fatto sì che i ricercatori non siano del tutto convinti sugli effetti a lungo termine di LGD-4033. Le indicazioni a breve termine per il trattamento di condizioni gravi, come la cachessia nel cancro o  limitazioni funzionali dopo una malattia acuta o la frattura dell’anca, potrebbero fornire un margine beneficio/rischio più allettante. Per quanto riguarda i benefici delle prove iniziali sui SARM per il trattamento a lungo termine, come sarcopenia invecchiamento-associata sarebbe un altro discorso…

Giova sottolineare che lo studio appena esposto, finanziato dalla  Ligand Pharmaceuticals, è di “Fase 1”.

La sperimentazione clinica di fase 2, iniziata il 3 novembre 2016, si compone di 120 pazienti sottoposti a chirurgia per frattura dell’anca. I partecipanti allo studio randomizzati hanno ricevuto un placebo o varie dosi di LGD-4033 per un periodo di 12 settimane, con un miglioramento della massa corporea magra come parametro primario. Altri parametri sono risultati soddisfacenti in termini di qualità della vita, della sicurezza e della farmacocinetica. (12)

La presenza nel mercato “grigio” degli integratori di prodotti contenenti (almeno da etichetta) LGD-4033, ha permesso ad un crescente numero di atleti di testare la molecola nelle loro preparazioni.

LGD-4033 è assunto tra gli atleti ad un dosaggio di circa 5-10 mg al giorno una volta al giorno, vista la lunga emivita del composto (24-36h). È stato trovato essere ben tollerato fino ad un dosaggio di 22 mg /die. La durata di un ciclo viene indicativamente collocata le 4 e le 8 settimane, preferibilmente in un contesto “Bulk” viste le sue potenti qualità anabolizzanti. Uno stack molto in voga oltre oceano prevede l’abbinamento di LGD-4033, Ostarine e GW1516 per 8 settimane.

LGD-4033 è indiscutibilmente il più forte SARM disponibile oggi sul mercato per quanto riguarda il potere anabolizzante. Utilizzato da solo o abbinato ad uno o più composti, LGD-4033 rappresenta una valida scelta “sperimentale” per un ciclo “Bulk” alternativo ai classici composti da AAS, sempre sotto la supervisione di personale qualificato.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1. Basaria S, Collins L, Dillon EL, Orwoll K, Storer TW, et al. (Jan 2013). “The safety, pharmacokinetics, and effects of LGD-4033, a novel nonsteroidal oral, selective androgen receptor modulator, in healthy young men.”. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 68: 87–95. doi:10.1093/gerona/gls078. PMID 22459616. 
2. ^ Jump up to: ^{a b} Basaria, S., L. Collins, E. L. Dillon, K. Orwoll, T. W. Storer, R. Miciek, J. Ulloor, A. Zhang, R. Eder, H. Zientek, G. Gordon, S. Kazmi, M. Sheffield-Moore, and S. Bhasin. “The Safety, Pharmacokinetics, and Effects of LGD-4033, a Novel Nonsteroidal Oral, Selective Androgen Receptor Modulator, in Healthy Young Men.” The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences 68.1 (2012): 87-95. Web. 21 Nov. 2016.
3. Jump up ^ “Ligand Presents New Preclinical Data on its Lead SARM Molecule LGD-4033 at the Gerontological Society of America Annual Meeting” (Press release). San Diego: Ligand Pharmaceuticals. November 20, 2009. Retrieved November 23, 2014. 
4. Jump up ^ Viking Signs Broad Licensing Deal With Ligand Pharmaceuticals for Rights to Five Novel Therapeutic Programs
5. Lian, Brian, Ph.D. “Q2 2015.” Viking Therapeutics InvestorRoom. Viking Therapeutics, Inc., 3 Aug. 2015. Web. 21 Nov. 2016.
6. Lian, Brian, Ph.D. “Form 10-Q: Viking Therapeutics, Inc. –VKTX.” http://www.vikingtherapeutics.com (2016).Web. 21 November 2016.
7. “Royalty Table :: Ligand Pharmaceuticals, Inc. (LGND).” Royalty Table :: Ligand Pharmaceuticals, Inc. (LGND). Ligand Pharmaceuticals, Inc., 21 Nov. 2016. Web. 21 Nov. 2016.
8. Bautz, David, PhD. “VKTX: Phase 2 Study of VK5211 for Hip Fracture Ongoing; Phase 2 Study of VK2809 for Hypercholersterolemia to Commence in Mid-2016.” Yahoo Finance – Business Finance, Stock Market, Quotes, News. Yahoo, Inc., 16 May 2016. Web. 21 Nov. 2016.
9. Zhi, Lin, Robert I. Higuchi, Cornelis Arjan Van Oeveren, Thomas Lot Stevens Lau, and Ligand Pharmaceuticals Incorporated. Androgen Receptor Modulator Compounds and Methods. Ligand Pharmaceuticals Incorporated, assignee. Patent US 8519158 B2. 11 Mar. 2005. Print.
10. Bautz, David, PhD. “VKTX: Additional Preclinical Data Shows Robust and Durable Weight Gain for VK5211-Treated Primates.” Yahoo. Yahoo, Inc., 8 Dec. 2015. Web. 21 Nov. 2016.
11. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22459616
12. “Viking Therapeutics Initiates Phase 2 Trial of VK5211 in Patients Recovering From Hip Fracture.” FierceBiotech. Questex LLC, 03 Nov. 2015. Web. 21 Nov. 2016.

Il RAD140, conosciuto anche come Testolone, è un Modulatore Selettivo del Recettore degli Androgeni (SARM) in fase di sperimentazione  per il trattamento di malattie come l’atrofia muscolare e il cancro al seno, attualmente in fase di sviluppo da parte della Radius Health, Inc. (RDUS). (1,2,3,4)

Il  Testolone (RAD140) è uno dei SARM più recenti, ed infatti il primo studio ufficiale nel quale viene segnalata la scoperta di questo composto è stato pubblicato nel 2010. Di conseguenza, le indagini effettuate sul RAD140 sono scarse, tanto da costringerci per lo più a fare affidamento su dati empirici raccolti dagli utilizzatori. È interessante notare che il nome di questo SARM deriva dal nome della società che lo sta sviluppando – la prima citata Radius Health.

I “cacciatori di Doping” presso la German Sport University  di Colonia, hanno sviluppato un test antidoping per la WADA per la rilevazione di questa molecola. Hanno pubblicato un test che può mostrare la presenza del RAD140. (5)

Nel Medicinal Chemistry Letters sono presenti i dati della sperimentazione sul RAD140 provenienti da studi su animali – e sono interessanti, per non dire altro. (6)

La figura seguente mostra l’effetto che dosi orali di RAD140 pari a 10 mg per kg di peso corporeo al giorno hanno sulla prostata, sulle vescicole seminali [SV] e sui muscoli [LABC] di ratti castrati. [Equivalente umano della dose: 120-150 mg / die] Si vede anche l’effetto di una dose giornaliera iniettata di 1 mg di Testosterone [TP] per kg di peso corporeo. [Dose Umana equivalente: 100 mg / settimana]. L’esperimento è durato 11 giorni.

Il RAD140 ha mostrato di avere un maggiore effetto anabolizzante di Testosterone, ma un minor numero di effetti collaterali androgeni. Quando i ricercatori hanno combinato il RAD140 con il Testosterone, Il RAD140 ha rafforzato gli effetti anabolizzanti del Testosterone, ma ha ridotto gli effetti collaterali androgeni dello Steroide sulla prostata. Questo potrebbe significare che il RAD140 potrebbe  rendere i cicli di Testosterone più efficaci e più sicuri.

I ricercatori hanno anche effettuato esperimenti sulle scimmie. Gli animali hanno ricevuto una dose orale di 0,01, 0,1 e 1 mg per kg di peso corporeo di RAD140 al giorno per quattro settimane. L’equivalente umano di queste dosi sarebbe di circa 0,3, 3 e 30 mg al giorno di RAD140. Anche la dose più bassa ha aumentato la massa magra – anche se solo di 100g.

Inoltre, è interessante notare che quando il RAD140 è stato somministrato alle scimmie, si è verificato un drastico aumento del peso corporeo dato dalla massa magra durante il periodo di somministrazione. Questo aumento della massa magra era dose dipendente, quindi con dosaggi più elevati c’è stato un aumento più pronunciato della  massa magra e una perdita maggiore di tessuto adiposo.

I ricercatori scrivono che il RAD140 ha ottime caratteristiche nella farmacocinetica ed è un anabolizzante potente nei primati non umani. I ricercatori continuano dicendo di ritenere che che il profilo preclinico generale del RAD140 è molto buono, e il composto ha completato la fase tossicologica preclinica in entrambi gli esperimenti, sia sui ratti che sulle scimmie. Aggiungono di stare preparando il RAD140 per studi clinici di fase I in pazienti affetti da grave perdita di peso a causa di cachessia neoplastica.

Proprio come per il resto dei SARM, il RAD140 ha una modalità selettiva di azione, che permette di avere effetti anabolizzanti senza gli effetti collaterali normalmente osservati con l’uso degli AAS. Questi effetti collaterali includono l’allargamento della prostata, la pronunciata  soppressione della produzione naturale di Testosterone, la perdita dei capelli, e molti altri. Ciò significa che il RAD140 interagisce quasi esclusivamente con i recettori androgeni nei tessuti muscolari e nelle ossa, ma non attiva questi recettori in altre parti del corpo. Come risultato, si ottengono effetti anabolizzanti pronunciati, ma senza effetti collaterali e di marcata soppressione, che apre nuove possibilità per le applicazioni mediche di questo composto in sostituzione al Testosterone. Inoltre, a causa della modalità selettiva di azione, il RAD140 è sicuro per le donne, in quanto non causerà effetti virilizzanti o allargamento del  clitoride.

Il Testosterone è considerato come il modello di confronto ideale in termini di effetti androgeni e anabolizzanti di composti diversi, in cui un rapporto di 100: 100 è la linea di base. A questo proposito, il RAD140 ha un rapporto di 90: 1 rispetto al Testosterone. Ciò significa che è anabolizzante  quasi come il Testosterone, ma manca degli effetti androgenici, il che è una cosa molto positiva, dal momento che la maggior parte degli effetti collaterali associati all’uso di steroidi vengono dai loro effetti androgenici.

In aggiunta a ciò, è stato stabilito che si necessiterebbe del 40% in più di Testosterone per ottenere la stessa crescita muscolare dovuta al  RAD140 e, allo stesso tempo, bisognerebbe assumere una dose di RAD140 60 volte superiore per iniziare a mostrare gli effetti collaterali legati alla prostata.

Per quanto riguarda l’affinità per i recettori degli androgeni, studi hanno dimostrato che possiede  circa il 30% dell’affinità vista con Testosterone, e quasi la stessa affinità osservata con il Diidrotestosterone (DHT).

Pochi lo sanno: il Testosterone e il DHT hanno una naturale capacità di conservare i neuroni e hanno effetti benefici sulla salute generale neurale. Pertanto, non è sorprendente che la maggior parte delle condizioni neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer, si sviluppino in soggetti con deficit androgenico. Tuttavia, utilizzando notevoli dosi di Testosterone si può andare incontro ad altri effetti avversi  sul lungo periodo. Nel frattempo, è stato scientificamente provato che il RAD140 esercita gli stessi effetti nel cervello, rendendolo un composto estremamente utile per la prevenzione di malattie neurodegenerative. Inoltre, il RAD140 riduce drasticamente la morte cellulare dopo aver subito un ictus. Anche se queste proprietà neuroprotettive non portano un beneficio immediato ai fini del bodybuilding, sono una caratteristica estremamente positiva.

Ovviamente, proprio come il resto dei SARM, il RAD140 presenta ottime opportunità per le persone con malattie muscolari degenerative, la sarcopenia (perdita di massa muscolare correlata all’età), e la carenza di androgeni. Diversamente dagli steroidi anabolizzanti, che vengono utilizzati per gli stessi scopi, i pazienti saranno in grado di sfruttare gli stessi effetti positivi, evitando la maggior parte degli effetti indesiderati.

Logicamente, il RAD140 può rendere ottimi benefici ad un atleta senza il costo dei tipici effetti collaterali importanti osservati con gli AAS. In particolare, il RAD140 migliorerà drasticamente la resistenza e  il recupero, che si manifesterà in un ulteriore apprezzabile aumento della massa muscolare e della forza. Di conseguenza, il RAD140 sarà una grande aggiunta a qualsiasi tipo di ciclo, dove apporterà tutte queste qualità con una scarsa possibilità che si verifichino effetti collaterali aggiuntivi. 

Uno degli aspetti più interessanti del RAD140, e di tutti i SARM in generale, è l’assenza di effetti collaterali importanti, rendendoli alcuni dei più sicuri farmaci per il miglioramento delle prestazioni (PED) oggi disponibili. Come accennato in precedenza. Pur essendo un composto  orale, il RAD140 sembra non mostrare epatotossicità. Infine, il RAD140 ovviamente non subisce l’azione dell’enzima aromatasi, quindi non ci saranno effetti collaterali estrogenici quando lo si utilizza come PED stand-alone o con altri composti non-aromatizzabili.

I dosaggi raccomandati di RAD140 variano da 20 a 30 milligrammi (mg) al giorno, per una durata approssimativa di 12-14 settimane.

Quando il RAD140 viene acquistato in forma liquida per essere assunto per via orale, è importante far cadere il liquido direttamente in bocca, in quanto può aderire alle pareti del bicchiere se mescolato con liquidi. Dopo aver versato la dose in bocca, la si può deglutire con acqua. A causa del emivita  relativamente lunga, il RAD140 può essere assunto solo una volta al giorno, senza la necessità di dosi multiple durante il giorno.

Il RAD140 certamente spicca con le sue ottime proprietà anabolizzanti, e gli effetti collaterali estremamente lievi. A causa di quest’ultima caratteristica,  il RAD140 sarà una componente perfetta in diversi stack di steroidi o PED, e sarà sicuramente un composto molto utile da usare con AAS altamente androgeni, in quanto eviterà l’allargamento della prostata. Inoltre, il RAD140 ha ancora un altro vantaggio rispetto ai più comuni  PED – si tratta di un composto legale che può essere acquistato come una sostanza chimica di ricerca (non in Italia ovviamente). Tutto sommato, il RAD140 è un PED ottimo e che vale la pena di sperimentare seguiti dal proprio Preparatore.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1. Jayaraman, Anusha; Christensen, Amy; Moser, V. Alexandra; Vest, Rebekah S.; Miller, Chris P.; Hattersley, Gary; Pike, Christian J. (April 2014). “Selective Androgen Receptor Modulator RAD140 Is Neuroprotective in Cultured Neurons and Kainate-Lesioned Male Rats”. Endocrinology. 155 (4): 1398–1406. doi:10.1210/en.2013-1725. ISSN 0013-7227. PMC 3959610. PMID 24428527. 
2. Jump up ^ Hamson, D. K.; Wainwright, S. R.; Taylor, J. R.; Jones, B. A.; Watson, N. V.; Galea, L. a. M. (September 2013). “Androgens Increase Survival of Adult-Born Neurons in the Dentate Gyrus by an Androgen Receptor-Dependent Mechanism in Male Rats”. Endocrinology. 154 (9): 3294–3304. doi:10.1210/en.2013-1129. ISSN 0013-7227. PMID 23782943. 
3. Jump up ^ Miller, Chris P.; Shomali, Maysoun; Lyttle, C. Richard; O’Dea, Louis St. L.; Herendeen, Hillary; Gallacher, Kyla; Paquin, Dottie; Compton, Dennis R.; Sahoo, Bishwabhusan; Kerrigan, Sean A.; Burge, Matthew S.; Nickels, Michael; Green, Jennifer L.; Katzenellenbogen, John A.; Tchesnokov, Alexei; Hattersley, Gary (February 2011). “Design, Synthesis, and Preclinical Characterization of the Selective Androgen Receptor Modulator (SARM) RAD140”. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2 (2): 124–129. doi:10.1021/ml1002508. PMC 4018048. PMID 24900290. 
4. Jump up ^ Chris Miller; Maysoun Shomali; C Richard Lyttle; Gary Hattersley (24 June 2012). A Selective Androgen Receptor Modulator (RAD140) Induces Inflammation in Rat Right Heart Ventricle: Evidence for an Androgen-Specific, Species-Specific Mechanism. Roles of Androgen & Glucocorticoid Receptors in Physiology & Disease (Translational). Meeting Abstracts. The Endocrine Society. pp. SUN–525–SUN–525. doi:10.1210/endo-meetings.2012.nrsh.9.sun-525.
5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23650030
6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24900290

 

Come sostanza chimica sperimentale, S-4 appartiene ad una classe di sostanze chimiche note come SARM o modulatori selettivi dei recettori degli androgeni (come l’Ostarina). Come gli androgeni, i SARM si legano al recettore degli androgeni ma in maniera selettiva creando attività di legame recettoriale con specifici recettori degli androgeni (tessuto muscolo-scheletrico) e non con altri (prostata, follicoli peliferi ecc), da qui il loro nome.

Rispetto al testosterone e ad altri steroidi anabolizzanti e pro-ormoni, il vantaggio dei SARM come S-4 è quello di non avere attività androgenica nei tessuti non muscolo-scheletrici. S4 è stato progettato per il trattamento delle condizioni quali atrofia muscolare, osteoporosi e ipertrofia prostatica benigna, utilizzando il non-steroideo androgeno antagonista bicalutamide come composto guida.

Come un agonista parziale attivo per via orale dei recettori degli androgeni, S-4 è efficace, non solo per il mantenimento della massa corporea magra (LBM) ma anche per l’aumento del tessuto muscolare .

Come funziona?

I Modulatori selettivi del recettore degli androgeni (SARM) si legano al recettore degli androgeni esplicando attività anabolica a livello osseo e muscolare.

La molecola legandosi al recettore degli androgeni bersaglio lo attiva alterando l’espressione dei geni e aumentando la sintesi proteica, costruendo quindi nuovo muscolo.

Quindi, in sostanza, i SARM come S4 causano la crescita muscolare nello stesso modo nel quale lo fanno gli steroidi, ma a differenza del testosterone e degli altri steroidi anabolizzanti e pro-ormoni, i SARM (come agenti non steroidei) non producono effetti sulla crescita della prostata e sugli altri organi sessuali secondari.

I SARM rappresentano non solo una nuova opzione per il trattamento potenziale per un ampio spettro di patologie quali le malattie che provocano atrofia muscolare (età-correlate o AIDS e cancro-correlata), ma hanno anche un immenso potenziale per la costruzione muscolare per culturisti, fitness e atleti. S-4 in particolare si lega al recettore degli androgeni nel muscolo e nell’osso a circa un terzo dell’affinità del testosterone.

Capacità evidenti di S-4?

S-4 (3 mg / kg / die) è stato anche in grado di ripristinare il muscolo scheletrico (ovvero, il soleo) e la forza in ratti castrati; risultato importante e applicabile per il trattamento dell’atrofia muscolare nel maschio.

Uno studio di 120 giorni ha messo a confronto SARM S-4 e il diidrotestosterone (DHT) nel trattamento in ratti ovariectomizzati dimostrando che S-4 è stato in grado di mantenere la massa e la resistenza ossea ai livelli di controlli normali dimostrando una maggiore efficacia rispetto al DHT.

S-4 ha anche dimostrato la capacità di migliorare il tessuto scheletrico , la forza muscolare, aumentare la massa corporea magra (LBM), ridurre il grasso corporeo, e prevenire la perdita di tessuto osseo.

S-4 è disponibile in commercio?

Sì. S-4 è sul mercato da qualche tempo.

GTx non sta effettuando altri studi clinici con S4 quindi non vi è alcun motivo per loro di proteggere la sua formulazione. S-4 è stato a disposizione dei ricercatori dal 2008 e ci sono stati molti casi del suo uso riportati in rete. In effetti, i test su S-4 esistono, principalmente su atleti di atletica leggera giamaicani che
hanno testato questa molecola in maniera positiva.

Usi di S-4

Perdita del grasso corporeo (Cutting)

La fase di Cutting è il momento in cui S-4 brilla davvero. Alcuni steroidi sono considerati ideali per la fase di “Cutting” , come il Winstrol e l’Anavar. Questi steroidi non offrono grandi guadagni di massa muscolare, ma sono molto efficaci in questo particolare periodo di preparazione. Il SARM S-4 ha proprietà molto simili.

La presenza dei recettori degli androgeni nei preadipociti e adipociti umani suggerisce che gli androgeni possono contribuire, attraverso la regolazione dei loro recettori, al controllo dello sviluppo del tessuto adiposo. S-4 mostra questa affinità di legame peri recettori AR negli adipociti, dimostrando degli “effetti brucia grasso”. S-4 mostra anche una diminuzione dell’LPL (lipoproteina lipasi) che è un enzima che causa l’accumulo di lipidi.

S-4 si inserisce anche in un protocollo di Cutting per la riduzione concomitante del grasso corporeo e il mantenimento della massa muscolare in un ambiente ipocalorico. Uno dei risultati più sconfortanti del periodo di “Cutting” è la perdita della massa muscolare duramente guadagnato. Il calo ormonale ed i livelli metabolici (T3, IGF, testosterone, ecc) con un deficit caloric è un ambiente catabolico perfetto per la perdita di tessuto muscolare.

S4 ha sia effetti anabolici che androgeni nel tessuto muscolare, aiutando non solo la perdita di grasso, ma mantenendo o anche aumentando la massa muscolare durante la fase di “Cutting”. S-4 provoca aumenti di vascolarizzazione promuovendo “qualità” muscolare visiva sugli utilizzatori, con poca o nessuna ritenzione idrica.

In questo S-4 può essere paragonato al Winstrol, senza però la perdita di capelli o gli effetti collaterali sul colesterolo.

Anche altri popolari steroidi / pro-ormoni utilizzati per la fase di “Cutting” come il Winstrol o l’Epistane possono avere un effetto notevole sulla “secchezza delle articolazioni”. Con S-4 non si subisce tale conseguenza così l’atleta è ancora in grado di sollevare carichi pesanti per mantenere / aumentare la massa muscolare la forza.

Un altro vantaggio offerto dall’S-4 per il “Cutting” è che non dà crampi dolorosi associati con altri popolari steroidi / pro-ormoni. Questo inconveniente è particolarmente dannoso in quanto limita l’abilità di performance Cardio.

Dosaggi di S-4 per il “Cutting”

Un protocollo di 50 mg/die per 4-6 settimane è l’ideale per scopi di “Cutting” per la maggioranza degli utilizzatori.

Tuttavia, a causa degli effetti collaterali a carico della vista, a queste dosi alcuni seguono un protocollo di 5 giorni On e 2 off in cui S4 viene utilizzato per 5 giorni seguiti da una pausa di due giorni (dopodiché il ciclo si ripete).

L’effetto recomping di perdita di grasso e aumento della massa muscolare, allo stesso tempo, è ciò che la maggior parte degli utilizzatori ricerca.

Uno dei fattori più importanti di un recomping è il tempo. Dal momento che si sta tentando di raggiungere molteplici obiettivi, ciò richiede un periodo di tempo più lungo per poter notare buoni effetti di “Recomp”. Sebbene S-4 è assunto per via orale, in quanto non è metilato, non è tossico per il fegato come altri AAS / PH / DS . Questo impedisce molti effetti collaterale, rendendo possibile eseguire un ciclo superiore alle 6 settimane, tempo sufficiente per ottenere una buona “Recomp” fisica.

Dose

Un protocollo con dosaggio di 50-75mg/die per 4-8 settimane darà buoni effetti di “Recomp”. La dieta deve essere ottimizzata per cui le calorie devono essere mantenute appena al di sopra del livello di mantenimento con almeno il 30% proveniente da fonti di proteine magre per ottenere il miglior effetto “Recomp”.

Naturalmente, gli effetti “Recomp” potrebbero essere anche maggiori se l’S-4 viene utilizzata in combinazione con un SARM più anabolizzanti come Ostarine.

Guadagni di forza e guadagni di massa magra

Grazie alla sua attività androgenetica nel tessuto muscolare, S-4 è un buon agente per aumenti di forza senza creare grandi aumenti di peso.

I dosaggi superiori a 50mg sono il punto debole se si perseguono tali guadagni. Anche a causa della sua natura anabolizzante, questi guadagni di forza arriveranno con guadagni associati in massa magra, anche se in misura minore rispetto ad altri SARM più anabolizzanti come l’Ostarine. Inoltre, come lo steroide Anavar , l’aumento di peso con l’assunzione orale di S4 non può essere che di ottima qualità in confronto a steroidi per il “Bulking”, e la massa magra e la forza acquisita durante il ciclo (per la maggior parte) non viene persa dopo il ciclo.

L’emivita di S-4 è di circa quattro ore, ciò significa che la dose giornaliera deve essere suddivisa in diverse somministrazioni durante la giornata. Anche a causa di questa breve emivita, gli utilizzatori hanno scoperto che l’assunzione di una di queste dosi “pre-workout” offre maggiori prestazioni in palestra.

S-4 ed Estrogeni

I SARM non aromatizzano, e ciò gli conferisce una maggiore attività per i recettori AR vincolata da una conversione metabolica degli androgeni attivi in estrogeni. Diversamente dall’Ostarine con la quale gli utilizzatori hanno mostrato un leggero aumento dei livelli sierici di estradiolo, S-4 non mostra tale elevazione. Di fatto dà gli effetti opposti e riduce i gonfiori e altri effetti estrogenici. Questo è evidente con gli effetti di indurimento muscolare che dà S4.

Vantaggi di S4 rispetto agli steroidi / Pro-hormones / DS

• Non è necessario l’utilizzo pre-ciclo di supporti come le bacche di biancospino.
• Non vi è alcuna necessità durante il ciclo di utilizzare supporti come il cardo mariano per il fegato, o sostanze per il controllo colesterolo, ecc
• Qualche soppressione può essere presente a dosi superiori ai 50mg per più di 4 settimane, ma una PCT rigorosa con l’utilizzo di SERM da prescrizione come Nolvadex o Clomid non è necessaria.
• Elevata biodisponibilità orale senza danni significativi al fegato come con la maggior parte degli steroidi/pro-ormoni orali.
• Grande senso di benessere durante l’utilizzo, (senza l’aggressività che spesso può influire negativamente sulla vita quotidiana degli utilizzatori).
• Non c’è bisogno di un lungo periodo di tempo tra un ciclo ed il successivo, il tempo consigliato per un ciclo normale “Time On + PCT”, per un tipico ciclo di 6 settimane On e 4 settimane PCT, sarebbe di 10 settimane dopo la fine della PCT.

Effetti collaterali di S-4

Sebbene S-4 manchi degli effetti indesiderati sopra elencati, vi è un effetto collaterale molto particolare che viene riscontrato con il suo uso.

Quando viene assunto a dosi superiori ai 50mg/die, molti utilizzatori riferiscono disturbi della visita. Ora queste sono presenti solo quando si utilizza S-4 e scompaiono rapidamente quando il suo utilizzo è interrotto.

Gli effetti collaterali sono causati dal metabolita M1 e includono la cecità notturna e una leggera tinta giallastra alla visione per alcuni utilizzatori. Anche se questi effetti collaterali sono temporanei, per evitare il problema, come suggerito in precedenza, un protocollo 5 giorni On e 2 off in cui S-4 è usato per 5 giorni seguiti da una pausa di due giorni, sarebbe l’approccio migliore.

Sommario

• 1/3 androgeno rispetto al testoterone sul tessuto musclolare.
• Anabolico a dosi superiori ai 50mg/die.
• Ottimo per la forza.
• Ottimo per la durezza muscolare.
• Ottimo per una maggiore vascolarizzazione.
• Ottimo per la resistenza (aerobica e anaerobica).
• Perdita di grasso accelerata specialmente con dosaggi di 50mg/die.
• Effetti curativi comuni sui tessuti.
• Vita attiva di circa 4 ore

 

Gabriel Bellizzi

 

Enobosarm [ (2S)-3-(4-cyanophenoxy)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxy-2methylpropanamide], nota anche come Ostarine, è un Modulatore Selettivo del Recettore degli Androgeni (SARM) in fase di sperimentazione dalla GTX, Inc. (1) per il trattamento di condizioni come l’atrofia muscolare e l’osteoporosi, già in fase di sviluppo dalla Merck & Company.(2) I SARM sono farmaci con caratteristiche spiccatamente  anabolizzanti e scarsamente (o nulle) androgene che presentano una selettività tissutale al legame con il recettore degli androgeni. Nonostante qualsiasi AAS con un indice terapeutico superiore a “1” possa essere considerato un SARM,  questa denominazione è generalmente riservata ad una nuova generazione di molecole anabolizzanti sviluppate con base strutturale estranea a quella del Testosterone o del Colesterolo stesso: non appartengono quindi alla classe degli Steroidi.

Secondo un recente articolo scritto da GTX, “I lettori sono invitati a notare che il nome Ostarine è spesso erroneamente legata alla struttura chimica del [S-4], che è anche conosciuta come Andarine. La struttura chimica del Ostarine non è stata resa pubblica.”(3)  Mentre la GTx non ha formalmente comunicato la struttura del Ostarine, la composizione chimica di questa molecola viene rivelata in banche dati brevettuali quali WIPO (4) e discussa da Zhang et al., dal 2009 nella letteratura primaria. (5) Esistono vari chemiotipi di Sarm esistenti  (propionamidi arilici, chinoline, quinolinoni, idantoine bicicliche), anche se le propionamide arile quali Ostarine, Andarine / S-4, e S-23 rappresentano alcune delle terapie putative più avanzate in esame.(6) In termini di connettività dell’atomo, l’Enobosarm differisce dal Andarine per la  sostituzioni di cianidrici sugli anelli fenilici in quanto sostituisce sia la frazione nitro che acetammidica.

 

Il “padre” dei SARM   James Dalton, ha pubblicato diversi anni fa i risultati di un interessante  studio nel quale è stata testata l’Ostarine su 120 uomini e donne sani. (7)

Con dosi di 3mg di Ostarine si sono osservati  aumenti di massa magra pari a 1,4 kg. Ciò è stato certamente un effetto statisticamente significativo. Inoltre, l’Ostarine ha aumentato la forza che i soggetti hanno sviluppato su una stair-climber. I soggetti per tutta la durata dello studio non hanno svolto alcun allenamento.

Un altro fatto statisticamente significativo è stato il verificarsi di una perdita di grasso pari a 300g nei soggetti trattati con 3mg di Ostarine.

Durante lo studio si è registrato un calo della produzione endogena di Testosterone negli uomini trattati con 3mg di Ostarine (vedi tabella qui sotto), anche se si è dimostrato un calo di scarsa entità.

Le Globuline leganti gli ormoni sessuali (SHBG) erano significativamente (P = 0,048)ridotte con la somministrazione di 3 mg di Ostarine rispetto al placebo, -15.8 ± 7.9 nmol / L. La diminuzione delle SHBG è stata accompagnata da una riduzione del Testosterone sierico totale nei soggetti trattati con 1 mg (p <0.001) o 3 mg (p <0,001) di Ostarine rispetto al placebo, -6.4 ± 1.1 nmol / L e -7.4 ± 1,0.

Nelle donne, cambiamenti dal basale nel Testosterone libero, Testosterone totale, DHT, e livelli di Estradiolo non differivano tra Ostarine e placebo.

L’Ostarine ha mostrato di abbassa il livello di colesterolo ‘buono’, HDL (vedi tabella qui sotto). Questo effetto non è stato molto marcato, ma in una discussione sullo studio di Dalton due specialisti tedeschi hanno espresso la loro preoccupazione in merito.(8) In breve, i ricercatori tedeschi considerano la diminuzione del HDL  ancora una preoccupazione in quanto si tratta di una prova che ci sono ancora effetti collaterali indesiderati non legati agli effetti sui tessuti selettivi interessati da questo composto non steroideo.

Sembra probabile che l’Ostarine, come gli steroidi metilati in C-17, possa causare una certa quantità di danni epatici. Nello studio di Dalton, la concentrazione dell’enzima alanina-aminotransferasi [ALT] è aumentato nel 20% dei soggetti. Un livello elevato di ALT può indicare danni al fegato.

Anche se incrementi transitori del ALT al di sopra del limite superiore del valore normale sono stati osservati in otto soggetti in questo studio, le osservazioni di ALT in sette degli otto soggetti erano rientrate durante l’uso del farmaco in modo tale che nessun soggetto aveva livelli anormali clinicamente significativo di ALT o AST alla fine dello studio. Un soggetto ha dovuto interrompere la somministrazione a causa di un aumento del ALT 4,2 volte sopra il limite superiore alla norma. Il livello di ALT in quel soggetto è tornato a livelli normali dopo la sospensione del farmaco.

Dalton ha inoltre esaminato se le donne trattate con Ostarine presentavano aumenti nella crescita dei peli del corpo. Questo non si è verificato. “GTX 024 offre effetti anabolizzanti benefici sulla massa magra totale e la funzione fisica senza le conseguenze negative, spesso osservate con il Testosterone e altri steroidi anabolizzanti”, conclude lo studio. “Questi dati supportano lo sviluppo del GTX 024 per il trattamento e la prevenzione dell’atrofia muscolare nei pazienti con malattie croniche.”

l’Ostarine ha mostrato una completa dissociazione tra effetti androgeni ad anabolizzanti, mostrando una forte affinità per i recettori androgeni del tessuto muscolo-scheletrico e, in minor misura,  su quelli del tessuto  adiposi (effetto lipolitico mostrato nello studio di Dalton). Nella fase sperimentale clinica non ha mostrato nessuna affinità per i recettori della prostata, del clitoride, dei bulbi piliferi, delle corde vocali e delle ghiandole interne.

Le proprietà anabolizzanti dell’Ostarine si sono dimostrate notevoli: confrontato con il Metyltestosterone (110androgeno/130anabolizzante rispetto al Testosterone) uguale a 100 le prime valutazioni dell’effetto androgenico sono all’incirca  intorno a 1. Il reale effetto anabolizzante è tutt’ora dibattuto.

L’Ostarine ovviamente non aromatizza, quindi non dovrebbero esserci effetti collaterali estrogenici in seguito al suo uso.  Tuttavia, i dati dimostrano che si possono verificare alcuni aumenti degli estrogeni esistenti, ma dovrebbero comunque essere molto lievi e non sufficienti da giustificare l’uso di un anti-estrogeno/anti-aromatase. Se questo lieve aumento è preoccupante, se si utilizza un anti-estrogeno, si può facilmente raggiungere percentuali di estrogeni pari allo zero, cosa che può portare a numerosi squilibri ormonali e relativi effetti indesiderati.

Nonostante l’Ostarine sia una molecola sperimentale, ciò non ha impedito agli atleti di reperirla on-line e testarla nelle loro preparazioni. I dati empirici raccolti da questi “pionieri ” del doping  hanno evidenziato che con l’uso di Ostarine gli aumenti di peso complessivi non sono ovviamente  paragonabili agli steroidi tipici del “Bulk”, ma i guadagni totali sono quasi interamente a carico della massa muscolare.

I guadagni che sono stati fatti con l’uso di Ostarine sono molto lenti e gli utilizzatori in genere possono sperimentare aumenti fino a 3,5-4kg  di massa magra in un ciclo di otto settimane con un dosaggio giornaliero di 25mg (dieta dipendente). Il dosaggio e il tempo di somministrazione più comuni sono di 25 mg per 8 settimane. Gli effetti collaterali che si sperimentano con l’uso di steroidi non saranno presenti e altri lo saranno lievemente durante il ciclo.

Generalmente, con Ostarine, si è notato che più alto è il dosaggio, maggiore è la soppressione del Testosterone endogeno. Sebbene si tratti di una soppressione minima rispetto a quella che si verifica con gli AAS, un qualsiasi ciclo di Ostarine della durata di 4 settimane o più impone generalmente una mini PCT di 3 settimane. La particolarità sta nel fatto che è possibile usare Ostarine a dosaggi minimi in PCT, per facilitare la conservazione dei guadagni ottenuti durante il ciclo; sebbene in passato scrissi un articolo a proposito, oggi non mi trovo d’accordo sul suo utilizzo in PCT preferendo protocolli più classici e dall’efficacia testata scientificamente (vedi PCT del Dr.Scally).

L’Ostarine sembra adattarsi molto bene in un protocollo di “Cut” o “Recomp”. Infatti questa molecola può garantire un effetto anti catabolico in un ambiente ipocalorico e tendenzialmente catabolico.  L’ Ostarine ha anche dimostrato degli effetti positivi nel miglioramento della ripartizionamento dei nutrienti tra gli utilizzatoti.

Un protocollo di dosaggio in tale circostanza si aggira tra i 15-25mg di Ostarine al giorno per 6-8 settimane. Tuttavia, se usata da sola,  si deve osservare che, a causa della mancanza di androgenicità, la durezza muscolare e i risultati complessivi non sono importanti come con l’uso del S-4 (Andarine). Anche l’effetto lipolitico verificatosi con S-4 è, per via della maggiore androgenicità e capacità di legame recettoriale, superiore a quello misurabile con l’uso di Ostarine.

Gli effetti del Ostarine si traducono in anabolismo del tessuto osseo e del tessuto muscolo-scheletrico, il che significa che potrebbe essere utilizzata in futuro per una serie di trattamenti clinici, come nella cura dell’osteoporosi e come trattamento concomitante con farmaci che riducono la densità ossea. Quindi ha un ampia possibilità di applicazioni come un composto da usare per la riabilitazione delle lesioni, in particolare delle ossa e infortuni tendinei.

Dosi di 12.5mg al giorno sono consigliate per tali scopi e il miglioramento del movimento articolare che può essere osservato dopo soli 6-8 giorni.

Dal momento che l’Ostarine ha una emivita di circa 24 ore, la dose giornaliera andrebbe assunta per via orale una volta al giorno, offrendo una comodità di assunzione non indifferente.

Dato il suo spiccato potere di legame per i recettori Androgeni, i migliori accoppiamenti molecolari risultano quelli con AAS con caratteristiche mix o non-Ar.

Dal momento che i SARM presentano una spiccata tendenza al miglioramento delle prestazioni, questa classe di composti è stata vietata dalla World Anti-Doping Agency, nel gennaio 2008. Nonostante nessun composto di questa classe sia al momento in uso clinico,  sono state sviluppate le analisi del sangue per il rilevamento di tutti i SARM conosciuti.(9,10)

 

Nel giugno 2013, la ciclista professionista Nikita Novikov è stata provvisoriamente sospesa dopo una possibile violazione delle norme antidoping, a causa di un risultato positivo al test  per l’Ostarine. (11) Questo non è stato un caso isolato, dal momento che diversi atleti di diverse discipline sono stati trovati positivi al Ostarine. (12,13,14,15,16,17,18)

La presenza di Ostarine nei siti di integratori USA o UK non è certamente garanzia di legittimità del prodotto. Molti prodotti sono risultati contenere una molecola diversa o nessuna molecola; quindi, se siete interessati all’acquisto di Ostarine,  informatevi bene della fonte da dove acquistate il prodotto, onde evitare spiacevoli inconvenienti…

Nonostante l’Ostarine si sia presentata come una molecola dagli effetti collaterali “quasi nulli”, dato il suo essere un composto impattivo a livello sistemico né sconsiglio vivamente l’auto somministrazione…

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- Srinath R, Dobs A (2014). “Enobosarm (GTx-024, S-22): a potential treatment for cachexia”. Future Oncol. 10 (2): 187–94. doi:10.2217/fon.13.273. PMID 24490605.

2- James T. Dalton, Duane D. Miller, Donghua Yin, Yali He. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof. US Patent 6569896  

3- Mohler ML, Bohl CE, Jones A, et al. (June 2009). “Nonsteroidal selective androgen receptor modulators (SARMs): dissociating the anabolic and androgenic activities of the androgen receptor for therapeutic benefit”. J. Med. Chem. 52 (12): 3597–617. doi:10.1021/jm900280m. PMID 19432422.

4- WO application 2008127717, James T. Dalton and Duane D. Miller, “Selective Androgen Receptor Modulators for Treating Diabetes”, published Oct 23, 2008, assigned to University of Tennessee Research Foundation, James T. Dalton, and Duane D. Miller

5- Zhang X, Lanter JC, Sui Z (September 2009). “Recent advances in the development of selective androgen receptor modulators”. Expert Opin Ther Pat. 19 (9): 1239–58. doi:10.1517/13543770902994397. PMID 19505196. 

6- Jones A, Chen J, Hwang DJ, Miller DD, Dalton JT (January 2009). “Preclinical characterization of a (S)-N-(4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-(3-fluoro, 4-chlorophenoxy)-2-hydroxy-2-methyl-propanamide: a selective androgen receptor modulator for hormonal male contraception”. Endocrinology. 150 (1): 385–95. doi:10.1210/en.2008-0674. PMC 2630904. PMID 18772237.

7- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22031847

8- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21966638/

9- Thevis M, Kohler M, Schlörer N, Kamber M, Kühn A, Linscheid MW, Schänzer W. Mass spectrometry of hydantoin-derived selective androgen receptor modulators. Journal of Mass Spectrometry. 2008 May;43(5):639-50. PMID 18095383 

10- Thevis M, Kohler M, Thomas A, Maurer J, Schlörer N, Kamber M, Schänzer W. Determination of benzimidazole- and bicyclic hydantoin-derived selective androgen receptor antagonists and agonists in human urine using LC-MS/MS. Analytical and Bioanalytical Chemistry. 2008 May;391(1):251-61. PMID 18270691 

11- http://www.vacansoleildcm.co.uk/nieuws/nikita-novikov-provisionally-suspended-after-possible-breach-of-anti-doping-rules.html

12-http://mmajunkie.com/2016/02/tim-means-pulled-from-ufc-fight-night-83-headliner-after-failed-usada-test

13-Jump up ^ http://www.dpa-international.com/news/sports2/azerbaijans-beji-fails-doping-test-at-european-games-a-45758559.html

14-Jump up ^ http://espn.go.com/boxing/story/_/id/15751796/lucian-bute-tested-positive-draw-vs-badou-jack

15-Jump up ^ “Russian boxer Povetkin tests positive, fight with Canadian Stiverne cancelled – WBC”. RT International. Retrieved 2016-12-17. 

16-Jump up ^ http://www.slowtwitch.com/Features/2016_Triathlon_Year_in_Review_6159.html

17-Jump up ^ http://triathlonmagazine.ca/feature/two-american-pro-triathletes-reveal-doping-violations-today/

18-Jump up ^ Roberto, Mike (21 October 2015). “IronMagLabs Lawsuit: Sued for Unfair Competition (SARMs)”. PricePlow. Retrieved 21 October 2015.