Categoria: SARM

Endocrinologia, SARM, Supplementazione farmacologica

La scienza del Trenbolone (2° Parte)

 

Nella prima parte di questa serie di articoli, ho esposto diverse informazioni riguardanti principalmente le caratteristiche metaboliche del Trenbolone nei mammiferi. Se non avete già letto la prima parte, vi esorto a farlo prima di proseguire con la lettura della seconda parte, poiché alcuni degli argomenti trattati in precedenza verranno approfonditi nel presente articolo.

VI. Effetti sull’Asse HPG

HPG Axis

Nei vertebrati, l’Asse Ipotalamo-Ipofisi-Gonadi (HPG), conosciuto nell’uomo anche come HPTA, controlla i processi riproduttivi attraverso una varietà di ormoni che agiscono sui tessuti bersaglio direttamente o indirettamente. Ad alti livelli, nei maschi, l’Ormone Rilasciante la Gonadotropina (GnRH) secreto dall’ipotalamo stimola l’ipofisi a rilasciare l’Ormone Luteinizzante (LH) e l’Ormone Follicolo-Stimolante (FSH). Questi, a loro volta, stimolano il rilascio di ormoni sessuali dai testicoli (l’FSH incrementa la risposta all’LH attraverso l’up- regulation dei recettori nelle cellule di Leydig.).(1)(2) La forte connessione tra i diversi componenti del sistema che caratterizza l’Asse HPG si traduce nel fatto che nessuno di questi funzioni in maniera isolata. Entrando in circolo, sia gli ormoni androgenici che quelli estrogenici sono in grado di attraversare la barriera emato-encefalica e di esercitare un feedback negativo sull’ipofisi e sull’ipotalamo, sottoregolando quindi il rilascio del GnRH e, di conseguenza, causando una sottoregolazione/soppressione del funzionamento dell’intero asse.(3)

La somministrazione di Trenbolone è associata a numerosi tipi di alterazioni dell’Asse HPG, il che è in linea con ciò che è stato osservato con vari altri trattamenti androgeni nel corso degli anni. (4) Alcune delle alterazioni indotte dal Trenbolone osservate negli anni includono livelli ridotti di LH serico (5)(6)(7)(8)(9)(10), ridotti livelli di FSH serico (11), ridotti livelli di Testosterone serico (5)(6) (7)(8)(9)(10)(12)(13)(14)(15)(16), ridotti livelli di DHT serico (11), ridotti livelli di estradiolo serico (13)(15), atrofia testicolare (7)(17)(18) e un principio di ritardato della pubertà (19). Questi effetti si verificano abbastanza rapidamente poiché, in uno studio svolto su ratti, sono stati registrati entro dieci giorni dalla somministrazione di Trenbolone Enantato tassi di soppressione del Testosterone serico pari all’80% e tassi di soppressione del DHT serico pari al 70% rispetto agli animali di controllo. (20) Vale la pena notare che essendo il Trenbolone Enantato (TBE) una variante a lunga durata d’azione, con l’uso del Trenbolone Acetato (TBA) gli effetti registrati si sarebbero potenzialmente verificati in tempi più rapidi.

Non è del tutto chiaro quali siano i meccanismi attraverso i quali si esplicano gli effetti di soppressione dati dal Trenbolone sull’Asse HPG, tuttavia ci sono state certamente alcune prove nel corso degli anni che forniscono indizi in merito. Un’ipotesi diffusa prevede l’inibizione diretta del feedback ipotalamico, come evidenziato dalla ridotta trascrizione di GnRH osservata nel cervello dei modelli animali (pesci). Questo può essere additivo ai suoi effetti diretti sulla biosintesi degli steroidi testicolari, come sostenuto dalla sottoregolazione dell’espressione del CYP17 testicolare.(21) Il CYP17 è un enzima molto importante nella biosintesi degli steroidi e catalizza sequenzialmente due reazioni chiave nella produzione di steroidi sessuali nei maschi.

È anche interessante notare che qualunque sia il meccanismo, non sembra essere dipendente dal Recettore degli Androgeni (AR).(22)(23) Sostenendo ulteriormente questa linea di pensiero, nelle colture di tessuto ovarico di pesce, androgeni non aromatizzabili come il Trenbolone hanno mostrato effetti inibitori diretti e non genomici, anti-androgeno-insensibili, sulla sintesi di estrogeni.(24) È altamente probabile che i meccanismi di feedback alla base dell’alterazione dell’Asse HPG da parte del Trenbolone siano del tutto simili ad altri androgeni, con conseguente inibizione dei livelli di GnRH e, in definitiva, la sottoregolazione/inibizione della produzione di FSH e LH.(25)

Un altro potenziale gene candidato coinvolto nelle diminuite concentrazioni di steroidi sessuali, osservate in esperimenti su pesci i quali erano stati esposti al forte androgeno 17-trenbolone, è l’idrossisteroide (17β) deidrogenasi 12a (hsd17b12a). L’Hsd17b12a catalizza la conversione del Androstenedione in Testosterone che, a sua volta, viene convertito in 17β-estradiolo dall’enzima aromatasi. Pertanto, la sottoregolazione del hsd17b12a, come si può osservare nei pesci esposti al Trenbolone, ha come prevedibile risposta un declino sia nei livelli di Testosterone che di Estradiolo.(14)

VII. Effetti sui Pathways Anabolici

Come già detto nella prima parte, il Trenbolone è considerabile quale SARM con il suo indice terapeutico pari a circa 3,4. Vorrei utilizzare questa sezione per discutere parte delle caratteristiche che fanno del Trenbolone un composto SARM-simile.

  • 5α-Reduttasi

 

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Nonostante abbia una somiglianza strutturale con il Testosterone, il Trenbolone non è soggetto alla 5α-riduzione a causa della presenza di una struttura a 3-ossotrieni che impedisce la riduzione dell’anello A.(26) Questo è il percorso enzimatico utilizzato per la conversione del Testosterone nel suo metabolita fortemente androgeno Dihydrotestosterone (DHT). Poiché il Trenbolone non è un substrato soggetto all’azione del enzima 5α-reduttasi, ha dimostrato di stimolare effetti androgenici meno pronunciati rispetto al Testosterone nei tessuti sensibili agli androgeni che esprimono l’enzima 5α-reduttasi, compresi gli organi sessuali accessori e la prostata.(27)(28)(29)(30)(31)(32). Per rendere meglio l’idea di ciò che si è appena affermato, il Testosterone ha una potenza circa tre volte superiore nei tessuti androgenici che esprimono l’enzima 5α-reduttasi nonostante abbia un’affinità di legame ai AR significativamente più bassa rispetto al Trenbolone.(33) Discuteremo di come questa caratteristica influenzi il potenziale ipertrofico in questi tessuti in seguito.

Come presumibile, un motivo particolare per cui il Trenbolone sta iniziando a prendere piede nella comunità scientifica è dovuto al suo potenziale di ridurre i rischi associati al cancro alla prostata nei pazienti trattati per l’ipogonadismo. L’attuale strategia per il trattamento degli individui ipogonadici consiste nella somministrazione di Testosterone al fine di ripristinare i livelli fisiologici dell’ormone. Tuttavia, nei maschi adulti, la crescita benigna e maligna del tessuto prostatico ghiandolare è ampiamente regolata dagli ormoni sessuali. Inoltre, è stato dimostrato che anche aumenti moderati del Testosterone circolante si traducono direttamente in pronunciati effetti iperplastici nei tessuti prostatici, mediati dalla sua 5α riduzione in DHT.(34)(35) Più avanti, indagheremo più a fondo nella letteratura disponibile per constatare se il potenziale attribuito al Trenbolone di abbassare il rischio di cancro alla prostata sia una realtà concreta.

  • Enzima Aromatasi

 

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Enzima Aromatasi

Stranamente, uno dei quesiti sul Trenbolone maggiormente posti è se questo AAS abbia o meno effetti sui livelli degli estrogeni serici, e se possa aromatizzare o meno come il Testosterone. E’ un fatto pienamente riconosciuto nella comunità scientifica che il Trenbolone, ed altri composti C19 nor-steroidi, non sia soggetto all’azione dell’enzima aromatasi.(36)(37) Detto questo, è necessario che voi capiate che la precedente affermazione non sta a significare che i composti C19 nor-steroidi non possano essere convertiti in estrogeni o non possano indurre effetti estrogenici. (38)(39)

Il Trenbolone è in gran parte ritenuto non avere alcuna attività estrogenica (40)(41) e ci sono stati numerosi studi sugli animali che hanno dimostrato che il suo uso causa una riduzione delle concentrazioni ematiche di Estradiolo. (13)(14)(15)(42)(43)(44)Tenete presente che ci sono stati alcuni studi che non hanno mostrato questo effetto soppressivo sui livelli estrogenici (10)(45)(46) ma, nel complesso, il corpo della letteratura nel suo complesso supporta l’ipotesi che il Trenbolone possieda effetti anti-estrogenici.

 

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Sulla base di ciò che ora sappiamo sull’Asse HPG, avrebbe sicuramente senso pensare che gli effetti anti-estrogenici causati dalla somministrazione di Trenbolone siano probabilmente legati al suo feedback negativo sull’Asse. Questo feedback negativo, causando l’inibizione della produzione endogena di Testosterone, porta ad una riduzione dei substrati soggetti all’azione dell’enzima aromatasi, il quale è necessario per la biosintesi degli estrogeni endogeni nei maschi. Questo impatto sull’Asse HPG causerebbe un tasso di inibizione estrogenica più marcato rispetto a qualsiasi potenziale effetto diretto del Trenbolone sui recettori degli estrogeni e / o l’enzima aromatasi.(5)(6)(8)(21)(47) L’impatto di questo AAS sui livelli estrogenici e la loro attività potrebbe contare anche un meccanismo secondario legato alla capacità del Trenbolone di sottoregolare l’espressione di entrambi i recettori estrogenici α e β (REα/Reβ).(48)

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Vi sono state altre scoperte interessanti riguardo ai meccanismi alla base della relazione del Trenbolone con gli estrogeni, così come le risposte compensatorie associate ai livelli dell’ormone soppresso. È stato dimostrato che il Trenbolone riduce le concentrazioni tissutali e l’espressione genica della VTG (Vitellogenina), una proteina positivamente associata all’esposizione a composti estrogenici. (13)(14)(21)(41)(47)(49)(50)(51)(52)(53)(54) E’ stata anche dimostrata una sottoregolazione a livello cerebrale del CYP19B (aromatasi B) e una sovra regolazione gonadica del CYP19A (aromatasi A) in pesci femmina, anche se la cosa non è risultata interessante nei maschi. (14)(54)

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Flutamide

L’impatto del Trenbolone sugli estrogeni non sembra essere AR-dipendente, poiché gli studi hanno dimostrato che la co-somministrazione con un antagonista dei AR (Flutamide) ha portato alla stessa attività anti-estrogenica nei pesci.(13) È interessante notare che c’è stato un altro studio sui pesci il quale ha riportato che il Trenbolone possiede una bassa affinità per il recettore degli estrogeni ma può potenzialmente attivarlo.(44) Che questa caratteristica sia specifica o meno per la specie presa in esame è questione di dibattito, poiché in altri studi che ho esaminato non ho riscontrato che tale effetto si verifichi. Tuttavia, esperimenti di coltura cellulare e analisi biologiche dimostrano che il Trenbolone ed i suoi metaboliti hanno un’affinità di legame molto bassa con i recettori degli estrogeni, circa il 20% dell’affinità dell’Estradiolo.(40)

Quindi, il Trenbolone può aromatizzare? Date le informazioni sopra esposte (soppressione dei livelli di E2) e la presenza di un doppio legame inserito in C9– C10 che esclude teoricamente tale possibilità, al momento non ho trovato nulla che suggerisca  in via definitiva che ciò possa verificarsi. Esiste però un’ipotesi esposta da Holland et al. (55) che trovo abbastanza interessante da includere nella sua interezza:

DHEA

“In precedenza abbiamo riportato che il Trenbolone Enantato riduce la massa grassa viscerale in animali giovani e anziani ORX, indicando che la perdita di grasso si verifica in risposta alla somministrazione di androgeni, anche in assenza di un substrato androgenico soggetto all’azione dell’enzima aromatasi. Tuttavia, il nostro precedente lavoro non ha tenuto conto della possibilità che l’Androstenedione (derivato dal Deidroepiandrosterone) possa essere aromatizzato in Estrone e, successivamente, convertito in E2 per azione del 17β-idrossisteroide deidrogenasi nei tessuti, come il grasso, esprimendo gli enzimi richiesti.”

 

  • Progesterone/SHBG

 

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Dimero SHBG umano.

È stato dimostrato che il Trenbolone possiede un’alta affinità per il recettore progestinico dei bovini e si presume che abbia un’affinità simile allo stesso Progesterone verso tale recettore.(56) L’analisi in vitro ha rivelato che la relativa affinità di legame con il recettore del progesterone bovino, rispetto al progesterone stesso, era del 137,4% per 17β-TbOH e del 2,1% per 17α-TbOH (57). Infine, la relativa affinità di legame tra Trenbolone e SHBG umano, rispetto al DHT, è del 29,4% per il 17β-TbOH e del 94,8% per il 17α-TbOH.

VIII. Effetti sui marker della salute metabolica

Uno dei motivi principali per cui i detrattori del Trenbolone dispensano ammonimenti contro il suo uso è legato alla severità con cui il composto incide apparentemente sui marker della salute. Speravo di avere qualche riferimento effettivo su esami ematici da aggiungere a questo articolo, ma sfortunatamente i miei sforzi di crowdsourcing non hanno avuto successo poiché non molte persone usano il Trenbolone da solo. Quindi quello che farò in questa sezione è proseguire con l’esposizione della letteratura scientifica disponibile (studi su animali) che espone l’impatto del Trenbolone su diversi marker della salute.

  • Asse Ipotalamo-Ipofisi-Tiroide (Asse Tiroideo)

 

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Il rapporto tra il Trenbolone e l’Asse Tiroideo è decisamente dibattuto nel mondo del BodyBuilding. Sebbene gli effetti osservati siano stati un po’ incoerenti, sembra esserci un pattern che suggerisce che il Trenbolone abbia un effetto soppressivo complessivo sull’Asse Tiroideo. In uno studio, il Trenbolone ha ridotto il T4 nelle giovenche, il Trenbolone e l’Estradiolo hanno ridotto il T4 nei manzi, mentre non è stato osservato alcun impatto sul uptake del T3.(58) In un altro studio, il Trenbolone e l’Estradiolo hanno effettivamente aumentato il T3, mentre il Trenbolone da solo ha ridotto sia il T3 che il T4.(59) Bisogna ricordare, però, che l’Estradiolo stimola l’asse GH / IGF, il che aumenta acutamente la conversione del T4 in T3. Ciò può aiutare a spiegare il perché la co-somministrazione con estradiolo può portare a livelli più elevati di T3 mentre la somministrazione di solo Trenbolone ha come conseguenza l’effetto opposto, poiché i livelli di Estradiolo sono marcatamente soppressi. Anche negli studi in cui i livelli tiroidei non sono risultati significativamente differenti, il Trenbolone ha ridotto i tassi metabolici a digiuno, portando ad un minor fabbisogno calorico per creare un surplus energetico.(60)

Pertanto, può essere ragionevole ipotizzare che l’aumentata efficienza alimentare vista in numerosi studi nel corso degli anni potrebbe essere correlata ad una alterazione metabolica trenbolone-mediata. Naturalmente, va notato che i bovini più magri tendono a crescere più velocemente e ad utilizzare i mangimi in modo più efficiente, quindi potrebbe anche essere solo un sottoprodotto di questo.(61) Prima di concludere questa serie di articoli, parlerò un po’ più approfonditamente della gestione pratica di questo possibile impatto dato dal Trenbolone.

  • Colesterolo

 

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In generale, esiste una forte correlazione tra la perdita di grasso e i cambiamenti favorevoli nei livelli serici dei lipidi, in particolare negli uomini. (62)(63) Pertanto, poiché il Trenbolone ha dimostrato costantemente di migliorare la composizione corporea, è ragionevole ipotizzare che possa avere un impatto favorevole sui marker lipidici. Quindi, vediamo quali prove esistono a riguardo analizzando le informazioni provenienti dagli studi svolti sugli animali.

Studi sui ratti hanno dimostrato che sia il Testosterone che il Trenbolone possiedono capacità protettive simili contro il colesterolo elevato nonostante la capacità del Trenbolone di provocare la perdita del grasso viscerale sia maggiore. Ciò suggerisce che i livelli serici di colesterolo possono essere regolati principalmente dalla composizione corporea complessiva, indipendentemente dai cambiamenti nelle riserve adipose viscerali. In uno studio, il colesterolo totale serico, l’HDL e l’LDL erano tutti significativamente più bassi nei ratti trattati con Trenbolone rispetto ai ratti di controllo (- 62%, – 57% e – 78% rispettivamente). Il sottoprodotto di questo era che i ratti trattati avevano un rapporto HDL:LDL maggiore. Anche i Trigliceridi serici erano diminuiti di un significativo 51% rispetto ai ratti di controllo.(15) In un altro studio, sia il Testosterone che il Trenbolone hanno ridotto il colesterolo circolante nei ratti alimentati con una dieta ricca di grassi e zuccheri, ma solo il Trenbolone ha ridotto i livelli di Trigliceridi circolanti.(64) Si consiglia vivamente di tenere d’occhio i livelli di colesterolo quando si usano dosi sovrafisiologiche di androgeni, in quanto tendono ad avere la capacità di aumentare lo stimolo delle catecolamine sull’ormone lipasi sensibile (HSL) nel tessuto epatico e cardiaco.(65)(66) Questa aumentata attività della HSL tende a determinare un aumento del tasso di mobilitazione dei trigliceridi e un aumento della degradazione del HDL. Avere livelli di HDL cronicamente bassi rappresenta un fattore di rischio cardiovascolare indipendente, quindi, un uso prolungato di AAS che portano ad una soppressione marcata del HDL (vedi, per esempio,  composti metilati in C-17) dovrebbe essere attentamente monitorato.(67)

  • Marker epatici

 

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Enzimi epatocellulari (ALT e AST) sono immagazzinati all’interno delle cellule epatiche e gli enzimi epatici colestatici (es. ALP e GGT) sono associati a dotti biliari esterni alle cellule epatiche.

Ci sono alcuni marker epatici comunemente utilizzati per valutare la funzionalità e la salute del fegato, così come il danno a quest’organo. L’albumina è un marker indicativo della funzione epatica generale mentre AST, ALT, ALP sono tutti marker generali del danno epatico.

Recenti studi svolti sui roditori hanno dimostrato che il Trenbolone non sembra indurre danni significativi al tessuto epatico. In uno studio, campioni di tessuto epatico di ratti trattati con Trenbolone hanno mostrato una morfologia simile a quella dei ratti di controllo. AST, ALT, ALP e albumina erano tutti a livello simile tra i ratti trattati con Trenbolone ed i ratti del gruppo di controllo.(15) In un altro studio, sono stati osservati valori simili negli enzimi epatici con ratti alimentati con una dieta ricca di grassi e zuccheri in tutti i gruppi di trattamento, compresi i gruppi trattati con Testosterone e Trenbolone.(64) Questo steroide possiede comunque un forte livello di resistenza alla disattivazione epatica,  e una significativa tossicità epatica è stata osservato nei body builder che abusano del Trenbolone.(68) Sebbene non sia una costante, l’epatotossicità non può essere completamente esclusa, in particolare con alte dosi.

  • Insulina

 

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L’Insulina è un altro ormone che tende ad avere una correlazione diretta con il grasso corporeo, e in particolare con i livelli di grasso viscerale. L’accumulo di grasso viscerale e l’aumento dei livelli di trigliceridi circolanti sono entrambi associati con il peggioramento dell’insulino-resistenza. (69) Al contrario, la restrizione calorica e la consequenziale perdita di peso nei soggetti non diabetici visceralmente obesi ha indotto miglioramenti significativi nella sensibilità all’insulina.(70) Oltre all’obesità, esistono anche prove convincenti che dimostrano come bassi livelli di androgeni promuovano il peggioramento dell’insulino-rsistenza. (71) È stato ipotizzato che il trattamento con Trenbolone in modelli animali possa promuovere effetti di miglioramento della sensibilità all’insulina attraverso meccanismi simili a quelli ottenuti dalla restrizione calorica nei soggetti umani di sesso maschile.

Uno studio ha dimostrato che l’Insulina serica è significativamente più bassa nei ratti trattati con Trenbolone (riduzione del 38%) rispetto ai ratti di controllo, e che ciò si è tradotto in un valore HOMA-IR (indice utilizzato per valutare l’insulino resistenza) significativamente più basso.(15) I ratti che sono stati sottoposti a regimi alimentari ad alto contenuto di grassi e zuccheri presentavano livelli di Insulina serica significativamente elevati e che sono stati ripristinati solo parzialmente con la somministrazione di Testosterone, mentre con la somministrazione di Trenbolone i livelli insulinici si sono ridotti significativamente.(64) In effetti, il gruppo trattato con Trenbolone era l’unico a mostrare valori di HOMA-IR ridotti, indicando un aumento della funzionalità delle cellule beta e una riduzione della resistenza all’insulina. Quindi, anche se limitata, l’evidenza suggerisce che il Trenbolone abbia effetti sulla sensibilità all’Insulina superiore al Testosterone.

L’adiponectina è un’adipochina sensibilizzante dell’insulina da 30 kDa che viene principalmente secreta dal tessuto adiposo viscerale.(72)(73) In generale, i livelli serici di adiponectina sono inversamente proporzionali alla massa grassa (74). Il Testosterone ed il Trenbolone tendono a ridurre i livelli totali di adiponectina in misura simile nei ratti (75).

  • Eritropoiesi

 

L’eritropoiesi è il processo di formazione dei globuli rossi (RBC) attraverso una serie di elementi cellulari immaturi (serie eritroblastica). Uno degli effetti collaterali più comunemente riportati durante le TRT è l’aumento dei livelli di ematocrito ed emoglobina. Nello specifico, la deprivazione androgenica riduce sia l’ematocrito che l’emoglobina mentre la somministrazione di Testosterone determina un aumento dose-dipendente di entrambi.(76)(77)

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Eritropoietina (EPO)

 

I meccanismi mediante i quali gli androgeni aumentano la produzione di RBC possono essere direttamente correlati alla stimolazione della secrezione di eritropoietina renale o persino del midollo osseo.(78) E sulla base delle prove esistenti, sembrerebbe che gli androgeni elevino direttamente l’eritropoiesi attraverso meccanismi AR-mediati.(11) Non sembra che l’aromatizzazione del Testosterone sia necessaria per l’eritropoiesi poiché la somministrazione di DHT ne causa un analogo aumento nei soggetti di sesso maschile.(79) Inoltre, è stato dimostrato che ciò si verifica anche in soggetti di sesso maschile con carenza dell’enzima aromatasi.(80) Allo stesso modo, per l’eritropoiesi non sembra essere necessaria una riduzione della 5α riduzione del Testosterone poiché la co-somministrazione di Testosterone e Finasteride (inibitore dell’enzima 5α-riduttasi) ha portato ad un aumento sia dell’ematocrito che dell’emoglobina nella stessa misura data dalla sola somministrazione di Testosterone nonostante una riduzione nei livelli di DHT del 65% nel gruppo Finasteride .(81)

Se il Trenbolone non causasse l’innalzamento dell’ematocrito e dell’emoglobina osservati con le tradizionali TRT, allora questo potrebbe essere un altro potenziale motivo che renderebbe questa molecola un candidato interessante per le HTR.

Prove preliminari indicano che il Trenbolone aumenta l’emoglobina nei roditori maschi in modo dose-dipendente, e in misura leggermente superiore rispetto a dosi sovrafisiologiche di Testosterone (8-10%), nonostante il DHT sia soppresso di oltre il 70% dopo la somministrazione.(20) In un altro studio, a dosi somministrate che erano sette volte superiori a quelle del Testosterone, i ratti trattati con Trenbolone avevano livelli di emoglobina quasi identici, sebbene entrambi fossero significativamente elevati rispetto al gruppo di controllo.(82)

Penso che le informazioni esposte fino a questo punto siano più che sufficienti per concludere questa seconda parte. Nella terza parte, inizieremo ad approfondire il potenziale ipertrofico del Trenbolone.

Stay tuned!

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. Simoni M, Weinbauer GF, Gromoll J, Nieschlag E. Role of FSH in male gonadal function. Ann Endocrinol (Paris). 1999 Jul;60(2):102-6. Review.
  2. Liu PY, Iranmanesh A, Nehra AX, Keenan DM, Veldhuis JD. Mechanisms of hypoandrogenemia in healthy aging men. Endocrinol Metab Clin North Am. 2005 Dec;34(4):935-55, ix. Review.
  3. Kumar TR, Low MJ. Hormonal regulation of human follicle-stimulating hormone-beta subunit gene expression: GnRH stimulation and GnRH-independent androgen inhibition. Neuroendocrinology. 1995 Jun;61(6):628-37.
  4. Tan RS, Scally MC. Anabolic steroid-induced hypogonadism–towards a unified hypothesis of anabolic steroid action. Med Hypotheses. 2009 Jun;72(6):723-8.
  5. Fabry J, Renaville R, Halleux V, Burny A. Plasma testosterone and LH responses to LHRH in double-muscled bulls treated with trenbolone acetate and zeranol. J Anim Sci. 1983 Nov;57(5):1138-45.
  6. Gettys TW, D’Occhio MJ, Henricks DM, Schanbacher BD. Suppression of LH secretion by oestradiol, dihydrotestosterone and trenbolone acetate in the acutely castrated bull. J Endocrinol. 1984 Jan;100(1):107-12.
  7. Silcox RW, Keeton JT, Johnson BH. Effects of zeranol and trenbolone acetate on testis function, live weight gain and carcass traits of bulls. J Anim Sci. 1986 Aug;63(2):358-68.
  8. Renaville R, Burny A, Sneyers M, Rochart S, Portetelle D, Théwis A. Effects of an anabolic treatment before puberty with trenbolone acetate-oestradiol or oestradiol alone on growth rate, testicular development and luteinizing hormone and testosterone plasma concentrations. Theriogenology. 1988 Feb;29(2):461-76.
  9. Lee CY, Henricks DM, Skelley GC, Grimes LW. Growth and hormonal response of intact and castrate male cattle to trenbolone acetate and estradiol. J Anim Sci. 1990 Sep;68(9):2682-9.
  10. Hunt DW, Henricks DM, Skelley GC, Grimes LW. Use of trenbolone acetate and estradiol in intact and castrate male cattle: effects on growth, serum hormones, and carcass characteristics. J Anim Sci. 1991 Jun;69(6):2452-62.
  11. Yarrow JF, McCoy SC, Borst SE. Tissue selectivity and potential clinical applications of trenbolone (17beta-hydroxyestra-4,9,11-trien-3-one): A potent anabolic steroid with reduced androgenic and estrogenic activity. Steroids. 2010 Jun;75(6):377-89.
  12. Galbraith, H. (1982). Growth, hormonal and metabolic response of post-pubertal entire male cattle to trenbolone acetate and hexoestrol. Animal Science, 35(2), 269-276.
  13. Ankley GT, Defoe DL, Kahl MD, Jensen KM, Makynen EA, Miracle A, Hartig P, Gray LE, Cardon M, Wilson V. Evaluation of the model anti-androgen flutamide for assessing the mechanistic basis of responses to an androgen in the fathead minnow (Pimephales promelas). Environ Sci Technol. 2004 Dec 1;38(23):6322-7.
  14. Dorts J, Richter CA, Wright-Osment MK, Ellersieck MR, Carter BJ, Tillitt DE. The genomic transcriptional response of female fathead minnows (Pimephales promelas) to an acute exposure to the androgen, 17beta-trenbolone. Aquat Toxicol. 2009 Jan 18;91(1):44-53.
  15. Donner DG, Beck BR, Bulmer AC, Lam AK, Du Toit EF. Improvements in body composition, cardiometabolic risk factors and insulin sensitivity with trenbolone in normogonadic rats. Steroids. 2015 Feb;94:60-9.
  16. Ma F, Liu D. 17β-trenbolone, an anabolic-androgenic steroid as well as an environmental hormone, contributes to neurodegeneration. Toxicol Appl Pharmacol. 2015 Jan 1;282(1):68-76.
  17. O’Lamhna M, Roche JF. Effect of repeated implantation with anabolic agents on growth rate, carcase weight, testicular size and behaviour of bulls. Vet Rec. 1983 Dec 3;113(23):531-4.
  18. López-Bote C, Sancho G, Martínez M, Ventanas J, Gázquez A, Roncero V. Trenbolone acetate induced changes in the genital tract of male pigs. Zentralbl Veterinarmed B. 1994 Mar;41(1):42-8.
  19. Moran C, Prendiville DJ, Quirke JF, Roche JF. Effects of oestradiol, zeranol or trenbolone acetate implants on puberty, reproduction and fertility in heifers. J Reprod Fertil. 1990 Jul;89(2):527-36.
  20. Yarrow JF, Conover CF, McCoy SC, Lipinska JA, Santillana CA, Hance JM, Cannady DF, VanPelt TD, Sanchez J, Conrad BP, Pingel JE, Wronski TJ, Borst SE. 17β-Hydroxyestra-4,9,11-trien-3-one (trenbolone) exhibits tissue selective anabolic activity: effects on muscle, bone, adiposity, hemoglobin, and prostate. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2011 Apr;300(4):E650-60.
  21. Zhang X, Hecker M, Park JW, Tompsett AR, Jones PD, Newsted J, Au DW, Kong R, Wu RS, Giesy JP. Time-dependent transcriptional profiles of genes of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in medaka (Oryzias latipes) exposed to fadrozole and 17beta-trenbolone. Environ Toxicol Chem. 2008 Dec;27(12):2504-11.
  22. Heinlein CA, Chang C. The roles of androgen receptors and androgen-binding proteins in nongenomic androgen actions. Mol Endocrinol. 2002 Oct;16(10):2181-7. Review.
  23. Martinović D, Blake LS, Durhan EJ, Greene KJ, Kahl MD, Jensen KM, Makynen EA, Villeneuve DL, Ankley GT. Reproductive toxicity of vinclozolin in the fathead minnow: confirming an anti-androgenic mode of action. Environ Toxicol Chem. 2008 Feb;27(2):478-88.
  24. Braun AM, Thomas P. Androgens inhibit estradiol-17beta synthesis in Atlantic croaker (Micropogonias undulatus) ovaries by a nongenomic mechanism initiated at the cell surface. Biol Reprod. 2003 Nov;69(5):1642-50.
  25. MacIndoe JH, Perry PJ, Yates WR, Holman TL, Ellingrod VL, Scott SD. Testosterone suppression of the HPT axis. J Investig Med. 1997 Oct;45(8):441-7.
  26. Pottier J, Cousty C, Heitzman RJ, Reynolds IP. Differences in the biotransformation of a 17 beta-hydroxylated steroid, trenbolone acetate, in rat and cow. Xenobiotica. 1981 Jul;11(7):489-500.
  27. Wilson VS, Lambright C, Ostby J, Gray LE Jr. In vitro and in vivo effects of 17beta-trenbolone: a feedlot effluent contaminant. Toxicol Sci. 2002 Dec;70(2):202-11.
  28. Ashby J, Lefevre PA, Tinwell H, Odum J, Owens W. Testosterone-stimulated weanlings as an alternative to castrated male rats in the Hershberger anti-androgen assay. Regul Toxicol Pharmacol. 2004 Apr;39(2):229-38.
  29. Freyberger A, Hartmann E, Krötlinger F. Evaluation of the rodent Hershberger bioassay using three reference (anti)androgens. Arh Hig Rada Toksikol. 2005 Jun;56(2):131-9.
  30. Freyberger A, Ellinger-Ziegelbauer H, Krötlinger F. Evaluation of the rodent Hershberger bioassay: testing of coded chemicals and supplementary molecular-biological and biochemical investigations. Toxicology. 2007 Sep 24;239(1-2):77-88.
  31. Owens W, Gray LE, Zeiger E, Walker M, Yamasaki K, Ashby J, Jacob E. The OECD program to validate the rat Hershberger bioassay to screen compounds for in vivo androgen and antiandrogen responses: phase 2 dose-response studies. Environ Health Perspect. 2007 May;115(5):671-8.
  32. Moon HJ, Kang TS, Kim TS, Kang IH, Ki HY, Kim SH, Han SY. OECD validation of phase 3 Hershberger assay in Korea using surgically castrated male rats with coded chemicals. J Appl Toxicol. 2009 May;29(4):350-5.
  33. Wilson JD. The role of 5alpha-reduction in steroid hormone physiology. Reprod Fertil Dev. 2001;13(7-8):673-8. Review.
  34. Borst SE, Lee JH, Conover CF. Inhibition of 5alpha-reductase blocks prostate effects of testosterone without blocking anabolic effects. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005 Jan;288(1):E222-7.
  35. Vargas RA, Oliveira LP, Frankenfeld S, Souza DB, Costa WS, Favorito LA, Sampaio FJ. The prostate after administration of anabolic androgenic steroids: a morphometrical study in rats. Int Braz J Urol. 2013 Sep-Oct;39(5):675-82.
  36. Donaldson IA, Hart IC, Heitzman RJ. Growth hormone, insulin, prolactin and total thyroxine in the plasma of sheep implanted with the anabolic steroid trenbolone acetate alone or with oestradiol. Res Vet Sci. 1981 Jan;30(1):7-13.
  37. Quinn MJ Jr, Lavoie ET, Ottinger MA. Reproductive toxicity of trenbolone acetate in embryonically exposed Japanese quail. Chemosphere. 2007 Jan;66(7):1191-6.
  38. Kuhl H, Wiegratz I. Can 19-nortestosterone derivatives be aromatized in the liver of adult humans? Are there clinical implications? Climacteric. 2007 Aug;10(4):344-53. Review.
  39. Attardi BJ, Pham TC, Radler LC, Burgenson J, Hild SA, Reel JR. Dimethandrolone (7alpha,11beta-dimethyl-19-nortestosterone) and 11beta-methyl-19-nortestosterone are not converted to aromatic A-ring products in the presence of recombinant human aromatase. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008 Jun;110(3-5):214-22.
  40. Le Guevel R, Pakdel F. Assessment of oestrogenic potency of chemicals used as growth promoter by in-vitro methods. Hum Reprod. 2001 May;16(5):1030-6.
  41. Hemmer MJ, Cripe GM, Hemmer BL, Goodman LR, Salinas KA, Fournie JW, Walker CC. Comparison of estrogen-responsive plasma protein biomarkers and reproductive endpoints in sheepshead minnows exposed to 17beta-trenbolone. Aquat Toxicol. 2008 Jun 23;88(2):128-36.
  42. Neumann F. Pharmacological and endocrinological studies on anabolic agents. Environ Qual Saf Suppl. 1976;(5):253-64. Review.
  43. Hunt DW, Henricks DM, Skelley GC, Grimes LW. Use of trenbolone acetate and estradiol in intact and castrate male cattle: effects on growth, serum hormones, and carcass characteristics. J Anim Sci. 1991 Jun;69(6):2452-62.
  44. Ankley GT, Jensen KM, Makynen EA, Kahl MD, Korte JJ, Hornung MW, Henry TR, Denny JS, Leino RL, Wilson VS, Cardon MC, Hartig PC, Gray LE. Effects of the androgenic growth promoter 17-beta-trenbolone on fecundity and reproductive endocrinology of the fathead minnow. Environ Toxicol Chem. 2003 Jun;22(6):1350-60.
  45. Henricks DM, Edwards RL, Champe KA, Gettys TW, Skelley GC Jr, Gimenez T. Trenbolone, estradiol-17 beta and estrone levels in plasma and tissues and live weight gains of heifers implanted with trenbolone acetate. J Anim Sci. 1982 Nov;55(5):1048-56.
  46. Henricks DM, Brandt RT Jr, Titgemeyer EC, Milton CT. Serum concentrations of trenbolone-17 beta and estradiol-17 beta and performance of heifers treated with trenbolone acetate, melengestrol acetate, or estradiol-17 beta. J Anim Sci. 1997 Oct;75(10):2627-33.
  47. Zhang X, Hecker M, Park JW, Tompsett AR, Jones PD, Newsted J, Au DW, Kong R, Wu RS, Giesy JP. Time-dependent transcriptional profiles of genes of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in medaka (Oryzias latipes) exposed to fadrozole and 17beta-trenbolone. Environ Toxicol Chem. 2008 Dec;27(12):2504-11.
  48. Reiter M, Walf VM, Christians A, Pfaffl MW, Meyer HH. Modification of mRNA expression after treatment with anabolic agents and the usefulness for gene expression-biomarkers. Anal Chim Acta. 2007 Mar 14;586(1-2):73-81.
  49. Seki M, Fujishima S, Nozaka T, Maeda M, Kobayashi K. Comparison of response to 17 beta-estradiol and 17 beta-trenbolone among three small fish species. Environ Toxicol Chem. 2006 Oct;25(10):2742-52.
  50. Jensen KM, Ankley GT. Evaluation of a commercial kit for measuring vitellogenin in the fathead minnow (Pimephales promelas). Ecotoxicol Environ Saf. 2006 Jun;64(2):101-5. Epub 2006 Apr 17.
  51. Holbech H, Kinnberg K, Petersen GI, Jackson P, Hylland K, Norrgren L, Bjerregaard P. Detection of endocrine disrupters: evaluation of a Fish Sexual Development Test (FSDT). Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. 2006 Sep;144(1):57-66.
  52. Orn S, Yamani S, Norrgren L. Comparison of vitellogenin induction, sex ratio, and gonad morphology between zebrafish and Japanese medaka after exposure to 17alpha-ethinylestradiol and 17beta-trenbolone. Arch Environ Contam Toxicol. 2006 Aug;51(2):237-43.
  53. Park JW, Tompsett A, Zhang X, Newsted JL, Jones PD, Au D, Kong R, Wu RS, Giesy JP, Hecker M. Fluorescence in situ hybridization techniques (FISH) to detect changes in CYP19a gene expression of Japanese medaka (Oryzias latipes). Toxicol Appl Pharmacol. 2008 Oct 15;232(2):226-35.
  54. Zhang X, Hecker M, Park JW, Tompsett AR, Newsted J, Nakayama K, Jones PD, Au D, Kong R, Wu RS, Giesy JP. Real-time PCR array to study effects of chemicals on the Hypothalamic-Pituitary-Gonadal axis of the Japanese medaka. Aquat Toxicol. 2008 Jul 7;88(3):173-82.
  55. Holland AM, Roberts MD, Mumford PW, Mobley CB, Kephart WC, Conover CF, Beggs LA, Balaez A, Otzel DM, Yarrow JF, Borst SE, Beck DT. Testosterone inhibits expression of lipogenic genes in visceral fat by an estrogen-dependent mechanism. J Appl Physiol (1985). 2016 Sep 1;121(3):792-805.
  56. H. D. MEYER and M. RAPP Reversible binding of the anabolic steroid trenbolone to steroid receptors Acta Endocrinol 110 S129-S130
  57. Bauer ER, Daxenberger A, Petri T, Sauerwein H, Meyer HH. Characterisation of the affinity of different anabolics and synthetic hormones to the human androgen receptor, human sex hormone binding globulin and to the bovine progestin receptor. APMIS. 2000 Dec;108(12):838-46.
  58. Heitzman RJ, Donaldson IA, Hart IC. Effect of anabolic steroids on plasma thyroid hormones in steers and heifers. Br Vet J. 1980 Mar-Apr;136(2):168-74.
  59. Mader TL, Kreikemeier WM. Effects of growth-promoting agents and season on blood metabolites and body temperature in heifers. J Anim Sci. 2006 Apr;84(4):1030-7.
  60. Hunter RA, Vercoe JE. Reduction of energy requirements of steers fed on low-quality-roughage diets using trenbolone acetate. Br J Nutr. 1987 Nov;58(3):477-83.
  61. Field RA. Effect of castration on meat quality and quantity. J Anim Sci. 1971 May;32(5):849-58.
  62. Leenen R, van der Kooy K, Droop A, Seidell JC, Deurenberg P, Weststrate JA, Hautvast JG. Visceral fat loss measured by magnetic resonance imaging in relation to changes in serum lipid levels of obese men and women. Arterioscler Thromb. 1993 Apr;13(4):487-94.
  63. Leenen R, van der Kooy K, Meyboom S, Seidell JC, Deurenberg P, Weststrate JA. Relative effects of weight loss and dietary fat modification on serum lipid levels in the dietary treatment of obesity. J Lipid Res. 1993 Dec;34(12):2183-91.
  64. Donner DG, Elliott GE, Beck BR, Bulmer AC, Lam AK, Headrick JP, Du Toit EF. Trenbolone Improves Cardiometabolic Risk Factors and Myocardial Tolerance to Ischemia-Reperfusion in Male Rats With Testosterone-Deficient Metabolic Syndrome. Endocrinology. 2016 Jan;157(1):368-81.
  65. Rebuffé-Scrive M, Mårin P, Björntorp P. Effect of testosterone on abdominal adipose tissue in men. Int J Obes. 1991 Nov;15(11):791-5.
  66. Langfort J, Jagsz S, Dobrzyn P, Brzezinska Z, Klapcinska B, Galbo H, Gorski J. Testosterone affects hormone-sensitive lipase (HSL) activity and lipid metabolism in the left ventricle. Biochem Biophys Res Commun. 2010 Sep 3;399(4):670-6.
  67. Goldbourt U, Yaari S, Medalie JH. Isolated low HDL cholesterol as a risk factor for coronary heart disease mortality. A 21-year follow-up of 8000 men. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997 Jan;17(1):107-13.
  68. Cholestasis induced by Parabolan successfully treated with the molecular adsorbent recirculating system. Anand JS et al. ASAIO 2006. JanFeb;52(1):117-8.
  69. Katsuki A, Sumida Y, Urakawa H, Gabazza EC, Murashima S, Maruyama N, Morioka K, Nakatani K, Yano Y, Adachi Y. Increased visceral fat and serum levels of triglyceride are associated with insulin resistance in Japanese metabolically obese, normal weight subjects with normal glucose tolerance. Diabetes Care. 2003 Aug;26(8):2341-4.
  70. Bruun JM, Verdich C, Toubro S, Astrup A, Richelsen B. Association between measures of insulin sensitivity and circulating levels of interleukin-8, interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha. Effect of weight loss in obese men. Eur J Endocrinol. 2003 May;148(5):535-42.
  71. Kapoor D, Malkin CJ, Channer KS, Jones TH. Androgens, insulin resistance and vascular disease in men. Clin Endocrinol (Oxf). 2005 Sep;63(3):239-50. Review.
  72. Motoshima H, Wu X, Sinha MK, Hardy VE, Rosato EL, Barbot DJ, Rosato FE, Goldstein BJ. Differential regulation of adiponectin secretion from cultured human omental and subcutaneous adipocytes: effects of insulin and rosiglitazone. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Dec;87(12):5662-7.
  73. Swarbrick MM, Havel PJ. Physiological, pharmacological, and nutritional regulation of circulating adiponectin concentrations in humans. Metab Syndr Relat Disord. 2008 Jun;6(2):87-102.
  74. Gavrila A, Chan JL, Yiannakouris N, Kontogianni M, Miller LC, Orlova C, Mantzoros CS. Serum adiponectin levels are inversely associated with overall and central fat distribution but are not directly regulated by acute fasting or leptin administration in humans: cross-sectional and interventional studies. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Oct;88(10):4823-31.
  75. Yarrow JF, Beggs LA, Conover CF, McCoy SC, Beck DT, Borst SE. Influence of Androgens on Circulating Adiponectin in Male and Female Rodents. Lobaccaro J-MA, ed. PLoS ONE. 2012;7(10):e47315.
  76. Calof OM, Singh AB, Lee ML, Kenny AM, Urban RJ, Tenover JL, Bhasin S. Adverse events associated with testosterone replacement in middle-aged and older men: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005 Nov;60(11):1451-7.
  77. Coviello AD, Kaplan B, Lakshman KM, Chen T, Singh AB, Bhasin S. Effects of graded doses of testosterone on erythropoiesis in healthy young and older men. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Mar;93(3):914-9.
  78. Shahani S, Braga-Basaria M, Maggio M, Basaria S. Androgens and erythropoiesis: past and present. J Endocrinol Invest. 2009 Sep;32(8):704-16.
  79. Sakhri S, Gooren LJ. Safety aspects of androgen treatment with 5alpha-dihydrotestosterone. Andrologia. 2007 Dec;39(6):216-22. Review.
  80. Rochira V, Zirilli L, Madeo B, Maffei L, Carani C. Testosterone action on erythropoiesis does not require its aromatization to estrogen: Insights from the testosterone and estrogen treatment of two aromatase-deficient men. J Steroid Biochem Mol Biol. 2009 Feb;113(3-5):189-94.
  81. Amory JK, Watts NB, Easley KA, Sutton PR, Anawalt BD, Matsumoto AM, Bremner WJ, Tenover JL. Exogenous testosterone or testosterone with finasteride increases bone mineral density in older men with low serum testosterone. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Feb;89(2):503-10.
  82. McCoy SC, Yarrow JF, Conover CF, Borsa PA, Tillman MD, Conrad BP, Pingel JE, Wronski TJ, Johnson SE, Kristinsson HG, Ye F, Borst SE. 17β-Hydroxyestra-4,9,11-trien-3-one (Trenbolone) preserves bone mineral density in skeletally mature orchiectomized rats without prostate enlargement. Bone. 2012 Oct;51(4):667-73.
AAS, Endocrinologia, SARM, Supplementazione farmacologica

La scienza del Trenbolone (1° Parte)

 

I. Preambolo

Alcuni di voi potrebbero essersi già imbattuti nell’articolo di Chest Rockwell intitolato “The Science of Trenbolone” il quale si trova da qualche tempo su alcuni siti dedicati al BodyBuilding.  L’intento dell’autore è stato quello di creare un articolo approfondito sul Trenbolone. Tale articolo è stato progettato per essere una guida di riferimento rapida volta a rispondere a molte domande riguardanti questo AAS. La mole di informazioni presenti in esso ha reso questo articolo un punto di riferimento per comprendere le caratteristiche e le potenziali applicazioni del Trenbolone. Il mio intento è quello di realizzare una “guida” sul Trenbolone, sul modello di quella realizzata da Chest Rockwell, in grado di fornire una serie di importanti informazioni riguardanti questo AAS e utilizzabili da atleti e preparatori.

II. Introduzione

BBTREN

Il Trenbolone è senza dubbio l’AAS con una reputazione quasi mitica all’interno del mondo del BodyBuilding. Poiché i dati sugli esseri umani sono molto limitati, spesso dobbiamo fare affidamento sugli aneddoti nel tentativo di formulare ipotesi su di esso. Come si può leggere in quasi tutti i forum dedicati al BodyBuilding, le esperienze con il Trenbolone variano ampiamente – con alcuni utenti che adorano assolutamente il composto mentre altri ne consigliano estrema cautela nell’uso o dicono agli altri utenti di evitarlo a tutti i costi. Nonostante questa grande divergenza di opinioni, non si può contestare la sua popolarità poiché numerosi studi hanno dimostrato negli anni che tale molecola è uno dei composti anabolizzanti più frequentemente usati, con una percentuale compresa tra il 20 e il 25% dei culturisti supplementari chimicamente che hanno riferito di averlo usato nell’arco degli ultimi dodici mesi. (1)(2)(3)

Il mio obiettivo con questo articolo sarà quello di utilizzare quante più informazioni disponibili per cercare di formulare alcune solide conclusioni riguardo al funzionamento e al potenziale utilizzo del composto. Allo stesso tempo spero di contribuire a dissipare alcuni miti che vengono ancora propagandati troppo spesso.

Come precedentemente accennato, esistono solo un paio di studi sull’uomo di cui sono a conoscenza, quindi la maggior parte del materiale citato proverrà da studi svolti su animali o in vitro. La domanda che dovrebbe essere posta è la seguente: possiamo prendere questi dati e applicarli concretamente sui BodyBuilder? Personalmente, ritengo che ci sono dei dati molto concreti e universalmente applicabili sugli esseri umani e poi ce ne sono altri che potrebbero richiedere un disclaimer. Cercherò di fare del mio meglio per indicarli nel corso di questo articolo.

III. Nozioni di base sul Trenbolone

Trenbolone_svg
Trenbolone

Il Trenbolone è considerabile quale Modulatore Selettivo del Recettore degli Androgeni (SARM), non progettato per l’uso umano (4), anche se venne commercializzato come farmaco da prescrizione per uso umano dalla Negma Laboratoires in Francia sotto il nome di Parabolan (Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonato). Nonostante la sua primaria designazione, questo AAS continua ad essere pesantemente utilizzato dai Bodybuilder per promuovere la crescita muscolare, la riduzione del grasso e, di conseguenza, migliorare la composizione corporea.(5)(6) Quando sentiamo parlare di SARM colleghiamo tale termine ad una classe di agenti anabolizzanti non steroidei (vedi Ostarina, Andarina, LGD4033, ecc…). Però, tale definizione “particolaristica” non è del tutto corretta. Infatti, tutti gli AAS aventi un indice terapeutico (dato dalla Anabolico:Androgeno ratio) superiore a “1” sono considerabili quali SARM (l’indice terapeutico del Trenbolone è di circa 3,4). Si sa perfettamente che i SARM sono analoghi modificati degli ormoni sessuali maschili che normalmente esibiscono attività anabolica favorevole mentre, contemporaneamente, presentano una attività androgenica da moderata a minima in vivo rispetto agli androgeni endogeni.(7)(8)(9) Sono composti in fase di sviluppo da parte di molte aziende farmaceutiche nel tentativo di creare mezzi alternativi per il trattamento di condizioni come l’ipogonadismo e gli stati di deperimento muscolare e osseo. In sostanza, l’obiettivo è quello di ricreare gli aspetti positivi dati da dosi sovrafisiologiche di testosterone eliminando al contempo il rischio di eventi avversi che tendono a verificarsi quando si utilizzano tali dosaggi.(10) Questo obbiettivo lo si ritrova, appunto, concretizzato in tutti gli AAS che presentano modifiche dello scheletro carbossilico tali da permettere tale effetto.

La maggior parte dei SARM steroidei hanno come base di partenza una molecola di Testosterone. La struttura chimica della molecola di Testosterone viene quindi tradizionalmente modificata in uno dei seguenti tre modi (11)(12):

  • Esterificazione del gruppo 17β-idrossile che aumenta l’idrofobicità o la probabilità che la molecola possa essere respinta da una massa d’acqua;
  • Alchilazione in posizione 7α la quale riduce l’affinità di legame con l’enzima 5α-reduttasi;
  • Modifica strategica dei legami di carbonio in C1, C2, C9, C11 o C19 per ottenere una vasta gamma di effetti terapeutici.

mol_nandrolone

Il Trenbolone è un C19-norsteroide (19-nor), derivato dal Nandrolone (Nortestosterone). La rimozione del gruppo metilico nella posizione C19 dello scheletro carbossilico steroideo riduce significativamente la suscettibilità dei 19-norsteroidi all’azione dell’enzima aromatasi e a quella dell’enzima 5α-reduttasi.(4) Entreremo più nel dettaglio dei meccanismi sopracitati in seguito ma, per ora, è necessario che si comprenda semplicemente come le sottili modifiche allo scheletro carbossilico della molecola di Testosterone possano tradursi direttamente in cambiamenti significativi del comportamento della nuova molecola derivata. Alcuni di questi cambiamenti possono includere l’affinità di legame del composto per il recettore degli androgeni e la sua affinità di legame con numerosi enzimi in grado di convertirlo in altri steroidi.(13)

Il Trenbolone differisce dal suo precursore (Nandrolone) per:

1- Il doppio legame inserito in C9– C10, che inibisce totalmente l’aromatizzazione e aumenta la resistenza al passaggio epatico;

2- l’insaturazione in C11-C12 che aumenta l’affinità per il recettore androgeno, rendendo il Trenbolone uno degli anabolizzante con la più forte affinità AR. (14)

Il valore Anabolico/Androgeno del Trenbolone rispetto al Testosterone (100/100) è pari a 625:185.

Quindi, il Trenbolone ha proprietà SARM-simili in quanto presenta una affinità significativamente minore ai percorsi metabolici ai quali è soggetto il Testosterone. Ma di questo ne parleremo in seguito.

IV. Storia del Trenbolone

METHYLTREN
Metribolone

L’enorme potenziale anabolizzante del Trenbolone, così come dei suoi analoghi, è stato riportato fin dagli anni ’60. Come molti di voi già sapranno, venne sintetizzata anche una versione orale denominata Metribolone (conosciuta anche come Methyltrienolone o Methyltrenbolone), tuttavia non è mai stata commercializzata come agente anabolizzante a causa della sua tossicità epatica estrema – causando colestasi intraepatica a quantità somministrate per via orale pari a 1 mg/giorno.(15)

paraneg

A parte la parentesi francese del Parabolan (Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonato), commercializzato dalla Negma fino al 1997, il Trenbolone  non è mai stato approvato per l’uso umano e il suo utilizzo è stato (ed è) principalmente quello di agente per la promozione della crescita nel bestiame.(16)(17) Per tale scopo viene usato sia singolarmente che in combinazione con Estradiolo (E2).(18) L’uso di impianti per il bestiame contenenti la combinazione di Trenbolone ed Estradiolo è stata approvata dalla FDA nel 1992 (19), e ora circa il 90% dei bovini da carne negli Stati Uniti viene trattato con un mix di estrogeni, androgeni e/o progestinici volto a promuoverne la crescita.(20) Gli impianti per il bestiame sono un grande business con fino a 20 milioni di bovini all’anno impiantati con Trenbolone e un reddito annuo probabilmente superiore a un miliardo di dollari.(21)

tba
Trenbolone Acetato

Nonostante l’approvazione da parte della FDA, sussistono ancora problemi di sicurezza poiché il Trenbolone Acetato (TBA), estere utilizzato per trattare il bestiame, ei suoi metaboliti sono stati identificati come potenziali sostanze chimiche dannose per il sistema endocrino (EDC). Gli EDC sono molecole esogene che possono imitare o inibire l’azione dei recettori ormonali come i recettori degli estrogeni, degli androgeni e degli ormoni tiroidei. Questi EDC possono anche alterare la sintesi, l’azione, il metabolismo e la secrezione di ormoni endogeni la quale può portare a problemi gravi come obesità, diabete e persino il cancro. (22)(23)

Mechanisms-of-action-of-Endocrine-Disruptor-Compounds-EDCs-A-Direct-interaction-of
Meccanismi d’azione degli EDC. A: Interazione diretta del EDC con un recettore nucleare dell’ormone che porta alla stimolazione (agonismo) o inibizione (antagonismo) della sua attività trascrizionale. B: Stimolazione o inibizione della biosintesi degli ormoni endogeni. C: Stimolazione o inibizione della degradazione degli ormoni endogeni. D: Stimolazione o inibizione della proteina legante gli ormoni endogeni che porta ad un aumento o diminuzione della disponibilità degli ormoni circolanti.

A causa della potenziale gravità degli EDC, negli ultimi due decenni si è registrata una maggiore attenzione internazionale sull’esposizione ambientale e sugli effetti degli EDC nell’uomo e nella fauna selvatica.(24)(25) Come precedentemente accennato, il TBA ei suoi metaboliti sono stati identificati come EDC attraverso numerosi studi, possono essere diffusi in ambienti agricoli e sono associati a tossicità riproduttiva. (26)(27)(28) Il problema è che è necessaria soltanto un’esposizione a concentrazioni molto basse per causare potenziali problemi, come è stato dimostrato negli animali come i pesci, i quali hanno mostrato disordini nel comportamento sessuale e una diminuzione della fertilità. (29)

Sarà anche importante essere in grado di distinguere i vari tipi di impianti contenenti TBA, dal momento che molti degli studi che esamineremo in seguito utilizzeranno tipi diversi sugli animali presi in esame. Quello che segue è un elenco dei tipi di impianti comuni usati negli Stati Uniti, con specificazione delle loro concentrazioni ormonali:

  • Revalor-XS (200mg TBA / 40mg E2)
  • Revalor-200 (200mg TBA / 20mg E2)
  • Revalor-H (140mg TBA / 14mg E2)
  • Revalor-S (120mg TBA / 24mg E2)
  • Revalor-IS (80mg TBA / 16mg E2)
  • Revalor-IH (80mg TBA / 8mg E2)
  • Revalor-G (40mg TBA / 8mg E2)
  • Synovex PLUS (200mg TBA / 28mg E2)
  • Synovex-C (100mg Progesterone / 10mg E2)
  • Synovex-ONE Grass (150mg TBA / 15mg E2)
  • Synovex-S (200mg Progesterone / 20mg E2)
  • Synovex-H (200mg Testosterone / 20mg E2)

V. Metabolismo e fisiologia

Precedentemente ho fatto breve menzione ai metaboliti del TBA, quindi, ora, per completezza è giusto entrare nei dettagli. E’ corretto rammentare che la maggior parte delle informazioni riguardanti il metabolismo del Trenbolone in vivo provengono da osservazioni su bestiame e roditori (30)(31)(32). È fondamentale anche comprendere che vi sono differenze marcate nella quantità di vari metaboliti osservati nei modelli di ratti e mucche, i due mammiferi più intensamente studiati. (33) Torneremo a trattare questo argomento dopo aver esaminato alcuni dei principi fondamentali.

trendione
Trendione

Il nome chimico del TBA è 17ß-idrossi-estra-4,9,11-trien-3-one-17-acetato, talvolta abbreviato in 17β-TBOH-acetato. Dopo un’iniezione intramuscolare, viene rapidamente idrolizzato nel metabolita biologicamente attivo noto come 17β-idrossi-estra-4,9,11-trien-3-one o 17β-TBOH.(34) Da lì viene ulteriormente convertita in metaboliti inclusi i glucuronidi (per esempio Trendione / TBO) e altri cinque metaboliti idrossilati polari.(35) La serie di questi processi metabolici può essere riassunta come segue:

  • 17ß-hydroxy-estra-4,9,11-trien-3-one-17-acetato / 17β-TBOH-acetato (Trenbolone Acetato)
  • 17ß-hydroxy-estra-4,9,11-trien-3-one / 17β-TBOH
  • Estra-4,9,11-triene-3,17-dione / TBO (Trendione)
  • 17a-hydroxy-estra-4,9,11-trien-3-one / 17α-TBOH (Epitrenbolone)
epitren1
Epitrenbolone

Il 17β-TBOH ha una maggiore affinità per gli AR rispetto a qualsiasi altro dei suoi metaboliti primari suggerendo che la biotrasformazione del Trenbolone riduce l’attività biologica dello steroide.(26)(27)(35) Per mettere questo in prospettiva, in uno studio l’elevata affinità del 17β-TBOH nei confronti del recettore degli androgeni umani e del recettore del progesterone bovino è stata ridotta dopo che la molecola è stata metabolizzata in 17α-TBOH e TBO a meno di 1/24 della dose originale del composto.(36) Questo comportamento è in netto contrasto con quello osservato nel Testosterone la cui conversione in DHT e in estrogeni porta a composti più potenti in relazione all’affinità del legame con il recettore bersaglio.(37)(38) Tuttavia, il comportamento del TBA è simile per natura ad altri composti 19-norsteroidei (come il Nandrolone), la cui affinità AR diminuisce una volta 5α-ridotta.(39)

Come accennato in precedenza, vi è una certa variazione nel metabolismo del 17-TBOH tra i mammiferi poiché i metaboliti primari sono il 17ß-idrossi-estra-4,9,11-trien-3-one e l’Estra-4,9,11-triene- 3,17-dione con, a loro volta, metaboliti 16α e 16ß-idrossilati nel ratto. Nella mucca questi metaboliti sono trascurabili e il 17α-TBOH è il prodotto principale insieme a piccole quantità di 16α e 16ß-idrossi-17α-TBOH (30)(31). Segue un grafico dettagliato che confronta le differenze tra gli animali:

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Confronto dei metaboliti biliari del 17beta-trenbolone acetato nel ratto e nella mucca.

Fortunatamente per noi, esiste uno studio su esseri umani che ci può aiutare a chiarire come l’uomo metabolizzi il Trenbolone – almeno dopo che questo è stato ingerito per via orale. (35) Lo studio è stato progettato per indagare sugli effetti dell’ingestione di cibo contaminato e quindi il team di ricerca ha iniettato il 17β-TBOH in un pezzo di hamburger fritto da 5g, con una dose di 0,04 mg/kg di peso corporeo. Dopo un singolo consumo, il 63% della dose somministrata è stata escreta tramite l’urina entro 72 ore; a 24 ore il 50% della dose somministrata è stata osservata nei campioni di urina.

I risultati hanno anche rivelato che, negli esseri umani, il 17β-TBOH ingerito è principalmente escreto intatto come 17β-TBOH, come Epitrenbolone (17α-TBOH) o come Trendione (TBO) – con la maggior parte in forma 17α-TBOH. In questo senso, la biotrasformazione del 17ß-TBOH negli esseri umani assomiglia più da vicino a quella delle mucche che a quella dei roditori. Inoltre, nell’urina umana sono stati rilevati numerosi metaboliti polari di 17β-TBOH, sebbene in concentrazione molto inferiore rispetto a quei metaboliti precedentemente menzionati. (40)

Trenbolone-A-500-3

Il 17β-TBOH presenta una bassa biodisponibilità orale dal momento che non presenta una metilazione in posizione 17α. I risultati di due saggi di Hershberger dimostrano che il Trenbolone è circa 80-100 volte meno efficace assunto per via orale rispetto a somministrazione tramite iniezione (comportamento legato appunto alla biodisponibilità).(26) Nonostante questo, il TBA e, ovviamente, 17β-TBOH hanno ancora dimostrato di alterare il sistema riproduttivo di umani, maiali, topi, ratti e altre specie di mammiferi a livelli di dosaggio relativamente bassi quando somministrati per via orale.

Nella prossima parte di questa serie di articoli, esploreremo l’impatto del Trenbolone su vari percorsi anabolici e marker della salute metabolica. Vedremo anche come il Trenbolone influenzi la produzione endogena di ormoni e inizieremo ad analizzare in maniera approfondita i suoi effetti su anabolismo e ipertrofia.

Stay tuned!

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  • The Science of Trenbolone – By Chest Rockwell
  1. Perry PJ, Lund BC, Deninger MJ, Kutscher EC, Schneider J. Anabolic steroid use in weightlifters and bodybuilders: an internet survey of drug utilization. Clin J Sport Med. 2005 Sep;15(5):326-30.
  2. Parkinson AB, Evans NA. Anabolic androgenic steroids: a survey of 500 users. Med Sci Sports Exerc. 2006 Apr;38(4):644-51.
  3. Ip EJ, Barnett MJ, Tenerowicz MJ, Perry PJ. The Anabolic 500 survey: characteristics of male users versus nonusers of anabolic-androgenic steroids for strength training. Pharmacotherapy. 2011 Aug;31(8):757-66.
  4. Donner DG, Beck BR, Bulmer AC, Lam AK, Du Toit EF. Improvements in body composition, cardiometabolic risk factors and insulin sensitivity with trenbolone in normogonadic rats. Steroids. 2015 Feb;94:60-9.
  5. Daniels JM, van Westerloo DJ, de Hon OM, Frissen PH. [Rhabdomyolysis in a bodybuilder using steroids]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 May 13;150(19):1077-80. Dutch.
  6. Geraci MJ, Cole M, Davis P. New onset diabetes associated with bovine growth hormone and testosterone abuse in a young body builder. Hum Exp Toxicol. 2011 Dec;30(12):2007-12.
  7. Omwancha J, Brown TR. Selective androgen receptor modulators: in pursuit of tissue-selective androgens. Curr Opin Investig Drugs. 2006 Oct;7(10):873-81. Review.
  8. Gao W, Dalton JT. Expanding the therapeutic use of androgens via selective androgen receptor modulators (SARMs). Drug Discov Today. 2007 Mar;12(5-6):241-8. Review.
  9. Thevis M, Schänzer W. Synthetic anabolic agents: steroids and nonsteroidal selective androgen receptor modulators. Handb Exp Pharmacol. 2010;(195):99-126.
  10. Calof OM, Singh AB, Lee ML, Kenny AM, Urban RJ, Tenover JL, Bhasin S. Adverse events associated with testosterone replacement in middle-aged and older men: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005 Nov;60(11):1451-7.
  11. Kicman AT. Pharmacology of anabolic steroids. British Journal of Pharmacology. 2008;154(3):502-521.
  12. Haendler B, Cleve A. Recent developments in antiandrogens and selective androgen receptor modulators. Mol Cell Endocrinol. 2012 Apr 16;352(1-2):79-91.
  13. Fragkaki AG, Angelis YS, Koupparis M, Tsantili-Kakoulidou A, Kokotos G, Georgakopoulos C. Structural characteristics of anabolic androgenic steroids contributing to binding to the androgen receptor and to their anabolic and androgenic activities. Applied modifications in the steroidal structure. Steroids. 2009 Feb;74(2):172-97.
  14. Unique steroid congeners for receptor studies. Ojasoo, Raynaud. Cancer Research 38 (1978):4186-98.
  15. Krüskemper HL, Noell G. Liver toxicity of a new anabolic agent: methyltrienolone (17-alpha-methyl-4,9,11-estratriene-17 beta-ol-3-one). Steroids. 1966 Jul;8(1):13-24.
  16. Hunt DW, Henricks DM, Skelley GC, Grimes LW. Use of trenbolone acetate and estradiol in intact and castrate male cattle: effects on growth, serum hormones, and carcass characteristics. J Anim Sci. 1991 Jun;69(6):2452-62.
  17. Chung KY, Johnson BJ. Application of cellular mechanisms to growth and development of food producing animals. J Anim Sci. 2008 Apr;86(14 Suppl):E226-35.Epub 2007 Oct 26. Review.
  18. Metzler M, Pfeiffer E. Genotoxic potential of xenobiotic growth promoters and their metabolites. APMIS. 2001 Feb;109(2):89-95. Review.
  19. Chung KY, Baxa TJ, Parr SL, Luqué LD, Johnson BJ. Administration of estradiol, trenbolone acetate, and trenbolone acetate/estradiol implants alters adipogenic and myogenic gene expression in bovine skeletal muscle. J Anim Sci. 2012 May;90(5):1421-7.
  20. Balter M. Scientific cross-claims fly in continuing beef war. Science. 1999 May 28;284(5419):1453, 1455.
  21. Lawrence JD, Ibarburu MA. Proceedings of the NCCC-134 Conference on Applied Commodity Price Analysis, Forecasting, and Market Risk Management; 16 and 17 April 2007; Chicago.
  22. Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC, Hauser R, Prins GS, Soto AM, Zoeller RT, Gore AC. Endocrine-disrupting chemicals: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev. 2009 Jun;30(4):293-342. Review.
  23. Rachoń D. Endocrine disrupting chemicals (EDCs) and female cancer: Informing the patients. Rev Endocr Metab Disord. 2015 Dec;16(4):359-64.
  24. Birnbaum LS. State of the science of endocrine disruptors. Environ Health Perspect. 2013 Apr;121(4):A107.
  25. Baynes RE, Dedonder K, Kissell L, Mzyk D, Marmulak T, Smith G, Tell L, Gehring R, Davis J, Riviere JE. Health concerns and management of select veterinary drug residues. Food Chem Toxicol. 2016 Feb;88:112-22.
  26. Wilson VS, Lambright C, Ostby J, Gray LE Jr. In vitro and in vivo effects of 17beta-trenbolone: a feedlot effluent contaminant. Toxicol Sci. 2002 Dec;70(2):202-11.
  27. Durhan EJ, Lambright CS, Makynen EA, Lazorchak J, Hartig PC, Wilson VS, Gray LE, Ankley GT. Identification of metabolites of trenbolone acetate in androgenic runoff from a beef feedlot. Environ Health Perspect. 2006 Apr;114 Suppl 1:65-8.
  28. Gall HE, Sassman SA, Lee LS, Jafvert CT. Hormone discharges from a midwest tile-drained agroecosystem receiving animal wastes. Environ Sci Technol. 2011 Oct 15;45(20):8755-64.
  29. Jensen KM, Makynen EA, Kahl MD, Ankley GT. Effects of the feedlot contaminant 17alpha-trenbolone on reproductive endocrinology of the fathead minnow. Environ Sci Technol. 2006 May 1;40(9):3112-7.
  30. Pottier J, Busigny M, Grandadam JA. Plasma kinetics, excretion in mild and tissue levels in the cow following implantation of trenbolone acetate. J Anim Sci. 1975 Sep;41(3):962-8.
  31. Pottier J, Cousty C, Heitzman RJ, Reynolds IP. Differences in the biotransformation of a 17 beta-hydroxylated steroid, trenbolone acetate, in rat and cow. Xenobiotica. 1981 Jul;11(7):489-500.
  32. Evrard P, Maghuin-Rogister G, Rico AG. Fate and residues of trenbolone acetate in edible tissues from sheep amd calves implanted with tritium-labeled trenbolone acetate. J Anim Sci. 1989 Jun;67(6):1489-96
  33. Metzler M. Metabolism of some anabolic agents: toxicological and analytical aspects. J Chromatogr. 1989 Apr 7;489(1):11-21.
  34. Dorts J, Richter CA, Wright-Osment MK, Ellersieck MR, Carter BJ, Tillitt DE. The genomic transcriptional response of female fathead minnows (Pimephales promelas) to an acute exposure to the androgen, 17beta-trenbolone. Aquat Toxicol.2009 Jan 18;91(1):44-53.
  35. Spranger B, Metzler M. Disposition of 17 beta-trenbolone in humans. J Chromatogr. 1991 Apr 5;564(2):485-92.
  36. Bauer ER, Daxenberger A, Petri T, Sauerwein H, Meyer HH. Characterisation of the affinity of different anabolics and synthetic hormones to the human androgen receptor, human sex hormone binding globulin and to the bovine progestin receptor. APMIS. 2000 Dec;108(12):838-46.
  37. Wilson JD. The role of 5alpha-reduction in steroid hormone physiology. Reprod Fertil Dev. 2001;13(7-8):673-8. Review.
  38. Santen RJ, Brodie H, Simpson ER, Siiteri PK, Brodie A. History of aromatase: saga of an important biological mediator and therapeutic target. Endocr Rev. 2009 Jun;30(4):343-75.
  39. Sundaram K, Kumar N, Monder C, Bardin CW. Different patterns of metabolism determine the relative anabolic activity of 19-norandrogens. J Steroid Biochem Mol Biol. 1995 Jun;53(1-6):253-7.
  40. Yarrow JF, McCoy SC, Borst SE. Tissue selectivity and potential clinical applications of trenbolone (17beta-hydroxyestra-4,9,11-trien-3-one): A potent anabolic steroid with reduced androgenic and estrogenic activity. Steroids. 2010 Jun;75(6):377-89.
SARM, Supplementazione farmacologica

GSK2881078: UN NUOVO E PROMETTENTE SARM

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Alcuni affermano che i SARM siano il futuro e che finiranno per sostituire gli AAS…su questo ho forti dubbi. Innegabile è invece il fatto che alcuni SARM, come il RAD140 e LGD4033, si siano già affermati tra i Bodybuilder supplementati chimicamente. I ricercatori della GlaxoSmithKline (GSK) stanno svolgendo ricerche su un’altro SARM, del quale hanno rilasciato molte poche informazioni.(1) Ma da ciò che è possibile finora apprendere su questo nuovo SARM chiamato GSK2881078 si può ipotizzare che questo composto possa essere una molecola anabolizzante superiore alla media.

Ovviamente è lecito voler conoscere il reale effetto del GSK2881078 sul muscolo-scheletrico. Tuttavia, i ricercatori non ne parlano. La GSK non ha nemmeno pubblicato studi sugli animali che, per lo meno, possono dare qualche indicazione in merito al potenziale di un dato composto, trattanti nel dettaglio il reale effetto anabolizzante di questa molecola. Forse la GSK voleva depistare quei produttori di integratori del “mercato grigio” evitando così che questi commercializzassero il composto.

L’unica cosa che è possibile trovare in riferimento all’effetto anabolizzante del GSK2881078 è questa frase, nascosta in una pubblicazione del 2017 apparsa sul British Journal of Clinical Pharmacology:

“GSK2881078 a 0,3mg/kg/die somministrato per via orale una volta al giorno per 28 giorni ha riportato il peso del muscolo levator ani in ratti orchiectomizzati al pari di quello dei ratti non trattati ma ha prodotto solo un aumento minore del peso prostatico rispetto ai ratti orchiectomizzati trattati con veicolo. (dati non pubblicati su file, GlaxoSmithKline, 709 Swedeland Road, King of Prussia, Pennsylvania, USA 19406). ”

Lo studio svolto su esseri umani e pubblicato sul British Journal of Clinical Pharmacology è uno studio di fase 1. Gli studi di fase 1 hanno lo scopo di determinare come deve essere somministrato un nuovo farmaco, a quali dosaggi e quali effetti collaterali esso possa avere.

I ricercatori hanno somministrato il GSK2881078 in dosi di 0,05, 0,08, 0,24, 0,48 e 0,75 milligrammi al giorno a uomini adulti e in dosi di 0,24 e 0,35 milligrammi a donne in postmenopausa fino a 14 giorni. La modalità di somministrazione era, come nello studio sugli animali sopra menzionato, orale.

L’emivita del GSK2881078 è di 4-5 giorni. Ciò comporta una vita attiva decisamente lunga, specie per un composto orale. Di conseguenza, anche per questo fattore, il GSK2881078 potrebbe essere un composto anabolizzante piuttosto efficace.

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Il rilevamento del GSK2881078 attraverso i test antidoping non sarà cosa difficile. Cinquanta giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose del farmaco, i ricercatori potevano ancora rilevare la presenza del composto nel sangue dei soggetti del test.

Le dosi testate hanno ridotto i livelli di Testosterone totale, ma questa diminuzione era principalmente dovuta al Testosterone legato alle SHBG e inattivo (GSK2881078 ha abbassato il livello di SHBG). Negli uomini, le concentrazioni di Testosterone libero non sono diminuite. Chiamiamolo un processo compensatorio nel quale un calo del Testosterone totale viene compensato dal mantenimento di buone concentrazioni della frazione libera.

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L’effetto negativo del GSK2881078 sul colesterolo è considerevole. In un periodo di 14 giorni la concentrazione di HDL (“colesterolo buono”) ha subito a volte riduzioni di qualche decina di punti percentuale. Alcune settimane dopo l’interruzione dell’uso del farmaco, i livelli di HDL sono stati ripristinati.

Nella stessa edizione del British Journal of Clinical Pharmacology, James Dalton, ed i ricercatori che hanno progettato i primi SARM – tra cui Enobosarm / Ostarina – hanno fatto alcuni commenti riguardo la ricerca della GlaxoSmithKline. (2)

Dalton ha affermato che Negro-Vilar (3) ha definito questo SARM come ideale per il trattamento dell’ipogonadismo maschile in quanto si tratta di un composto attivo oralmente, adatto per una somministrazione giornaliera, e in grado di aumentare la massa magra, la forza muscolare, la crescita ossea e la libido, con effetti minori ma stimolatori sulla prostata, vescicole seminali e altri tessuti sessuali accessori .

Come altri SARM in fase di sviluppo, il GSK2881078 sembra soddisfare la maggior parte di questi criteri.

Dalton conclude dicendo che, sebbene siano passati 2 decenni dalla scoperta iniziale del primo SARM, resta ancora molto lavoro da fare prima che possano essere utilizzati per il trattamento della degenerazione muscolare o di altre condizioni correlate. Il GSK2881078 ha intrapreso i primi passi lungo questa tortuosa strada.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. https://doi.org/10.1111/bcp.13316
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28621446
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10522980
SARM, Supplementazione farmacologica

LG121071, ACP-105 e LGD-3303: una breve esposizione

I SARM come Andarina (S4), Ostarina (MK-2866), LGD-4033, YK11 e il RAD140 sono ormai divenuti familiari nel mondo degli atleti supplementari chimicamente. Esistono altri tre SARM che potrebbero comparire a breve sul mercato “grigio” dei webstore oltre Manica ed oltre Oceano. Sto parlando dei SARM LG121071, ACP-105 e LGD-3303.

LG121071

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LG121071

 

Giusto per fare chiarezza: LG121071, sviluppato dalla Ligand Pharmaceuticals, è ancora difficile da reperire per gli atleti, ma i “cacciatori del doping” della German Sport University di Colonia hanno già sviluppato un test antidoping per la WADA al fine di rilevare l’uso di questo composto. (1) Tale test è stato ufficialmente introdotto.

Nel 1999 i ricercatori della Ligand Pharmaceuticals pubblicarono uno studio (2) nel quale riportarono che LG121071 si lega al recettore degli androgeni altrettanto bene come il DHT.

Nella tabella seguente “1b” è in riferimento al DHT, “2” è in riferimento al Fluoxymesterone e “8” è in riferimento al LG121071.

 

lg2tab

LG121071 è un composto per uso orale, e per gli esseri umani le dosi giornaliere necessarie probabilmente si aggireranno in alcune decine di milligrammi. Al momento non mi sono imbattuto in studi che descrivono gli effetti del LG121071 su muscoli e prostata, ma è probabile che tale composto abbia effetti significativi. Se così non fosse è difficile giustificare il tentativo della WADA affinché venga sviluppato un test antidoping per rilevarne l’uso.

ACP-105

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ACP-105

 

ACP-105 è stato sintetizzato nei laboratori della società svedese Acadia Pharmaceuticals. Per quanto ne so, ACP-105 non è ancora disponibile negli store online, ma è già stato sviluppato un test antidoping per la rilevazione di questo composto. (3)

L’ACP-105 è stato menzionato per la prima volta nella letteratura scientifica nel 2009.(4) Questo studio (4) ha dimostrato che una concentrazione relativamente bassa di ACP-105 si lega al recettore degli androgeni meglio del DHT. Nelle figure seguenti, prese dalla pubblicazione che ho appena menzionato, “1” è in riferimento al ACP-105.

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ACP-105 può essere assunto per via orale e può essere considerato un SARM efficace, almeno in base ai risultati ottenuti dallo studio svolto su animali prima citato: il risultato principale di questo studio è stato che ACP-105 ha prodotto un forte effetto anabolico sul muscolo elevator ani (67% di inversione dell’atrofia ORX-indotta a 1 (mg / kg) / giorno) mentre ha mostrato di avere effetti androgenici minori sulla prostata (inversione del 21%; T, 48%).

L’equivalente umano del dosaggio menzionato nello studio, per un uomo di 80 kg, sarebbe di circa 11mg al giorno.

Sempre da studi svolti sugli animali sembra che ACP-105 possa offrire protezione contro gli effetti delle radiazioni nucleari. (5)

LGD-3303

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LGD-3303

 

LGD-3303, come l’LG121071, è stato sviluppato dalla Ligand Pharmaceuticals. La struttura chimica del LGD-3303 assomiglia a quella del LGD-4033, un SARM ormai ampliamente conosciuto tra gli atleti supplementari chimicamente, sviluppato sempre dalla Ligand Pharmaceuticals. I dati aneddotici forniti dagli atleti che hanno utilizzato LGD-4033 descrivono questo SARM come il più potente composto facente parte di questa categoria al momento.

LGD-3303 non è ancora disponibile sul mercato “grigio”, e per quanto ne so non è stato ancora sviluppato nessun test antidoping per la sua rilevazione. E questo risulta strano. Per gli altri SARM trattati in questo articolo, come abbiamo visto, sono stati già sviluppati test per il loro rilevamento mentre, per questo composto che risulta, sulla carta, di gran lunga superiore rispetto alle altre sostanze, non esiste attualmente alcun test di rilevamento.

Le figure seguenti sono state prese da una pubblicazione del 2009 (6) nella quale viene mostrato l’effetto della somministrazione per via orale di LGD-3303 nei ratti.

La linea nera continua rappresenta le dimensioni della prostata, le dimensione dell’elevator ani e la concentrazione di LH negli animali non castrati. La barra verticale rappresenta gli stessi valori negli animali castrati.

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In termini di massa muscolare, una dose di 1 mg per kg al giorno di LGD-3303 è stata sufficiente per sostituire completamente la produzione naturale di Testosterone. L’equivalente umano di questa dose, per un uomo di 80 kg, sarebbe di circa 11mg al giorno.

Studi su animali hanno dimostrato che una combinazione di LGD-3303 e Bifosfonati ha un potenziale per la protezione della matrice ossea. (7)

Uno studio svolto su animali e pubblicato su Endocrinology dai ricercatori della University of Arizona suggerisce anche che l’LGD-3303 ha un effetto pro-sessuale e che aumenta l’interesse sessuale nei ratti femmina. (8) Questi dati supportano il concetto secondo il quale l’LGD-3303 possa stimolare aspetti del comportamento sessuale femminile e possa servire come potenziale terapeutico per le donne con disturbi del desiderio sessuale.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25906032
  2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9925725
  3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24881457
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19856921
  5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21219889
  6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19017848
  7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18847323
  8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20392832
SARM, Supplementazione farmacologica

LGD-4033 (VK5211, Ligandrol)

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LGD-4033

 

LGD-4033 (VK5211, Ligandrol) (1,2) è un Modulatore Selettivo del Recettore degli Androgeni  (SARM) in fase di sperimentazione per il trattamento di condizioni come l’atrofia muscolare e l’osteoporosi, scoperto dalla Ligand Pharmaceuticals e attualmente in fase di sviluppo da parte della Viking Therapeutics. (3,4)

La Viking Therapeutics attualmente non produce nessun prodotto farmaceutico, ma sta sviluppando una serie di prodotti per il trattamento di disturbi metabolici ed endocrini. Pertanto, la società si basa su investimenti da azionisti e partner commerciali. La società ha completato la sua offerta pubblica iniziale nel 2 ° trimestre dell’anno fiscale 2015, con la cifra di 22,3 milioni di $ netti in proventi . (5) La Viking Therapeutics ha assunto la più grande spesa nel 2014 dai costi citati di ricerca e sviluppo ($ 21,2 milioni), che possono essere correlati per l’acquisto di attrezzature e impianti necessari per lo sviluppo di farmaci candidati concessi in licenza dalla Ligand Pharmaceuticals in quell’anno, tra cui LGD-4033 . (5)

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La Viking Therapeutics deve ancora lanciare un farmaco sul mercato. Se uno o più dei loro farmaci candidati non passasse gli studi clinici prima che la società si sia attestata con successo sul mercato, una notevole quantità di azionisti sarebbe probabilmente spinto a  vendere le loro azioni, riducendo seriamente le entrate e la capacità di continuare lo sviluppo del LGD-4033 . Inoltre, come indicato nel Modulo 10-Q presentato il 10 novembre 2016, la Viking Therapeutics  attualmente si basa molto sulle tecnologie concesse in licenza dalla Ligand Pharmaceuticals. Se la Viking Therapeutics  dovesse perdere questa licenza, allora la sua capacità operativa sarebbe gravemente influenzata. (6)

Ligand Pharmaceuticals ha rivelato che la sua quota di royalty sostenute sulla Viking Therapeutics per la produzione e la vendita di  LGD-4033 sarebbe del 7,25-9,25% del fatturato prodotto. (7)
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Un altro candidato farmaco promettente, il VK2809, si prevede che guidi un importante cambiamento nella capitalizzazione di mercato della Viking Therapeutics e la sua quota di mercato per gli agonisti TRβ, che è attualmente dominato dalla Madrigal Pharmaceuticals. (8) Ciò migliorerebbe il portafoglio aziendale nel suo complesso, e consentirebbe una maggiore capitalizzazione sul potenziale successo di LGD-4033.

La Ligand Pharmaceuticals ha brevetti depositati per la fabbricazione e l’uso terapeutico di certi composti che occupano diverse strutture chimiche indicate, che sono destinati ad essere utilizzati come SARM. Il brevetto è archiviato sotto le seguenti denominazioni: US8519158 B2, US8865918, US9359285, US20070254875, US20140005186, US20150099720, e WO2005090282A1. I brevetti scadranno il 12 marzo 2025. Questi brevetti proteggono efficacemente qualsiasi futura capitalizzazione sul LGD-4033 nel mercato dalla Viking Therapeutics e dalla Ligand Pharmaceuticals  attraverso il loro accordo di licenza.(9)

Come già detto in precedenza, LGD-4033 è un farmaco in via di sperimentazione.

La somministrazione orale del farmaco a scimmie cynomolgus a dosi giornaliere variabile da 0 a 75 mg / kg per 13 settimane ha dimostrato un significativo aumento di peso corporeo sia nei maschi che nelle femmine. Dopo 48 giorni, il test con dose di 75 mg / kg è stato interrotto a causa di problemi di tossicità, ma questo non ha un impatto negativo sullo sviluppo del farmaco dal momento che la dose è significativamente superiori a quella utilizzata nel trial clinico di fase 2.(10)

Endocrinologi presso la Boston University hanno pubblicato i risultati di uno studio che hanno svolto su  76 uomini sani di età compresa tra i 21 ei 50 hanno. I ricercatori hanno diviso gli uomini in 4 gruppi, di cui un gruppo ha preso un placebo ogni giorno per tre settimane. Questo era il gruppo di controllo. Gli uomini negli altri tre gruppi hanno assunto 0,1, 0,3 o 1 mg di LGD-4033 tutti i giorni. (11)

Negli uomini che hanno assunto una dose quotidiana pari ad 1 mg LGD-4033 hanno aumentato la loro massa magra di 1,5 kg. Questo è un risultato molto significativo  per un SARM. Questo effetto è probabilmente dovuto in parte alla caratteristiche della vita attiva di LGD-4033. L’emivita del SARM è stata stimata tra le  24 e le 36 ore.

LGD-4033 non ha avuto effetto sulla massa grassa.

 

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Il nuovo SARM ha avuto alcuni effetti collaterali. La dose di 1 mg ha determinato una riduzione statisticamente significativa del Testosterone libero nel sangue. Come si può vedere nella figura sopra esposta, dopo tre settimane di assunzione di 1 mg LGD-4033 il livello di Testosterone è stato ripristinato al suo livello normale solo dopo cinque settimane. E prima che ve lo chiediate: no, i soggetti del test non ha fatto nessuna PCT.

Ma la concentrazione di PSA, una proteina che predice il rischio di cancro alla prostata, non ha mostrato aumenti, e ciò è un segno positivo. La viscosità del sangue non è aumentato, ed anche questa è una nota positiva.

Gli effetti sui lipidi sono stati al quanto “particolari”. La dose giornaliera di 1 mg di LGD-4033 ha determinato una significativa diminuzione della concentrazione del ‘colesterolo buono’ HDL. Questa è una cattiva notizia. Ma d’altra parte la concentrazione di trigliceridi è scesa- e questo è positivo. “Studi a lungo termine sono necessari per chiarire gli effetti della somministrazione dei SARM a lungo termine sul rischio cardiovascolare”, scrivono i ricercatori.

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Non solo gli effetti cardiovascolari, ma anche la riduzione della produzione endogena di Testosterone hanno fatto sì che i ricercatori non siano del tutto convinti sugli effetti a lungo termine di LGD-4033. Le indicazioni a breve termine per il trattamento di condizioni gravi, come la cachessia nel cancro o  limitazioni funzionali dopo una malattia acuta o la frattura dell’anca, potrebbero fornire un margine beneficio/rischio più allettante. Per quanto riguarda i benefici delle prove iniziali sui SARM per il trattamento a lungo termine, come sarcopenia invecchiamento-associata sarebbe un altro discorso…

Giova sottolineare che lo studio appena esposto, finanziato dalla  Ligand Pharmaceuticals, è di “Fase 1”.

La sperimentazione clinica di fase 2, iniziata il 3 novembre 2016, si compone di 120 pazienti sottoposti a chirurgia per frattura dell’anca. I partecipanti allo studio randomizzati hanno ricevuto un placebo o varie dosi di LGD-4033 per un periodo di 12 settimane, con un miglioramento della massa corporea magra come parametro primario. Altri parametri sono risultati soddisfacenti in termini di qualità della vita, della sicurezza e della farmacocinetica. (12)

La presenza nel mercato “grigio” degli integratori di prodotti contenenti (almeno da etichetta) LGD-4033, ha permesso ad un crescente numero di atleti di testare la molecola nelle loro preparazioni.

LGD-4033 è assunto tra gli atleti ad un dosaggio di circa 5-10 mg al giorno una volta al giorno, vista la lunga emivita del composto (24-36h). È stato trovato essere ben tollerato fino ad un dosaggio di 22 mg /die. La durata di un ciclo viene indicativamente collocata le 4 e le 8 settimane, preferibilmente in un contesto “Bulk” viste le sue potenti qualità anabolizzanti. Uno stack molto in voga oltre oceano prevede l’abbinamento di LGD-4033, Ostarine e GW1516 per 8 settimane.

LGD-4033 è indiscutibilmente il più forte SARM disponibile oggi sul mercato per quanto riguarda il potere anabolizzante. Utilizzato da solo o abbinato ad uno o più composti, LGD-4033 rappresenta una valida scelta “sperimentale” per un ciclo “Bulk” alternativo ai classici composti da AAS, sempre sotto la supervisione di personale qualificato.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. Basaria S, Collins L, Dillon EL, Orwoll K, Storer TW, et al. (Jan 2013). “The safety, pharmacokinetics, and effects of LGD-4033, a novel nonsteroidal oral, selective androgen receptor modulator, in healthy young men.”. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 68: 87–95. doi:10.1093/gerona/gls078. PMID 22459616. 
  2. ^ Jump up to: a b Basaria, S., L. Collins, E. L. Dillon, K. Orwoll, T. W. Storer, R. Miciek, J. Ulloor, A. Zhang, R. Eder, H. Zientek, G. Gordon, S. Kazmi, M. Sheffield-Moore, and S. Bhasin. “The Safety, Pharmacokinetics, and Effects of LGD-4033, a Novel Nonsteroidal Oral, Selective Androgen Receptor Modulator, in Healthy Young Men.” The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences 68.1 (2012): 87-95. Web. 21 Nov. 2016.
  3. Jump up ^ “Ligand Presents New Preclinical Data on its Lead SARM Molecule LGD-4033 at the Gerontological Society of America Annual Meeting” (Press release). San Diego: Ligand Pharmaceuticals. November 20, 2009. Retrieved November 23, 2014. 
  4. Jump up ^ Viking Signs Broad Licensing Deal With Ligand Pharmaceuticals for Rights to Five Novel Therapeutic Programs
  5. Lian, Brian, Ph.D. “Q2 2015.” Viking Therapeutics InvestorRoom. Viking Therapeutics, Inc., 3 Aug. 2015. Web. 21 Nov. 2016.
  6. Lian, Brian, Ph.D. “Form 10-Q: Viking Therapeutics, Inc. –VKTX.” http://www.vikingtherapeutics.com (2016).Web. 21 November 2016.
  7. “Royalty Table :: Ligand Pharmaceuticals, Inc. (LGND).” Royalty Table :: Ligand Pharmaceuticals, Inc. (LGND). Ligand Pharmaceuticals, Inc., 21 Nov. 2016. Web. 21 Nov. 2016.
  8. Bautz, David, PhD. “VKTX: Phase 2 Study of VK5211 for Hip Fracture Ongoing; Phase 2 Study of VK2809 for Hypercholersterolemia to Commence in Mid-2016.” Yahoo Finance – Business Finance, Stock Market, Quotes, News. Yahoo, Inc., 16 May 2016. Web. 21 Nov. 2016.
  9. Zhi, Lin, Robert I. Higuchi, Cornelis Arjan Van Oeveren, Thomas Lot Stevens Lau, and Ligand Pharmaceuticals Incorporated. Androgen Receptor Modulator Compounds and Methods. Ligand Pharmaceuticals Incorporated, assignee. Patent US 8519158 B2. 11 Mar. 2005. Print.
  10. Bautz, David, PhD. “VKTX: Additional Preclinical Data Shows Robust and Durable Weight Gain for VK5211-Treated Primates.” Yahoo. Yahoo, Inc., 8 Dec. 2015. Web. 21 Nov. 2016.
  11. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22459616
  12. “Viking Therapeutics Initiates Phase 2 Trial of VK5211 in Patients Recovering From Hip Fracture.” FierceBiotech. Questex LLC, 03 Nov. 2015. Web. 21 Nov. 2016.
SARM, Supplementazione farmacologica

Testolone (RAD 140)

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Testolone (RAD140)

Il RAD140, conosciuto anche come Testolone, è un Modulatore Selettivo del Recettore degli Androgeni (SARM) in fase di sperimentazione  per il trattamento di malattie come l’atrofia muscolare e il cancro al seno, attualmente in fase di sviluppo da parte della Radius Health, Inc. (RDUS). (1,2,3,4)

Il  Testolone (RAD140) è uno dei SARM più recenti, ed infatti il primo studio ufficiale nel quale viene segnalata la scoperta di questo composto è stato pubblicato nel 2010. Di conseguenza, le indagini effettuate sul RAD140 sono scarse, tanto da costringerci per lo più a fare affidamento su dati empirici raccolti dagli utilizzatori. È interessante notare che il nome di questo SARM deriva dal nome della società che lo sta sviluppando – la prima citata Radius Health.

I “cacciatori di Doping” presso la German Sport University  di Colonia, hanno sviluppato un test antidoping per la WADA per la rilevazione di questa molecola. Hanno pubblicato un test che può mostrare la presenza del RAD140. (5)

Nel Medicinal Chemistry Letters sono presenti i dati della sperimentazione sul RAD140 provenienti da studi su animali – e sono interessanti, per non dire altro. (6)

La figura seguente mostra l’effetto che dosi orali di RAD140 pari a 10 mg per kg di peso corporeo al giorno hanno sulla prostata, sulle vescicole seminali [SV] e sui muscoli [LABC] di ratti castrati. [Equivalente umano della dose: 120-150 mg / die] Si vede anche l’effetto di una dose giornaliera iniettata di 1 mg di Testosterone [TP] per kg di peso corporeo. [Dose Umana equivalente: 100 mg / settimana]. L’esperimento è durato 11 giorni.

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Il RAD140 ha mostrato di avere un maggiore effetto anabolizzante di Testosterone, ma un minor numero di effetti collaterali androgeni. Quando i ricercatori hanno combinato il RAD140 con il Testosterone, Il RAD140 ha rafforzato gli effetti anabolizzanti del Testosterone, ma ha ridotto gli effetti collaterali androgeni dello Steroide sulla prostata. Questo potrebbe significare che il RAD140 potrebbe  rendere i cicli di Testosterone più efficaci e più sicuri.

I ricercatori hanno anche effettuato esperimenti sulle scimmie. Gli animali hanno ricevuto una dose orale di 0,01, 0,1 e 1 mg per kg di peso corporeo di RAD140 al giorno per quattro settimane. L’equivalente umano di queste dosi sarebbe di circa 0,3, 3 e 30 mg al giorno di RAD140. Anche la dose più bassa ha aumentato la massa magra – anche se solo di 100g.

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Inoltre, è interessante notare che quando il RAD140 è stato somministrato alle scimmie, si è verificato un drastico aumento del peso corporeo dato dalla massa magra durante il periodo di somministrazione. Questo aumento della massa magra era dose dipendente, quindi con dosaggi più elevati c’è stato un aumento più pronunciato della  massa magra e una perdita maggiore di tessuto adiposo.

I ricercatori scrivono che il RAD140 ha ottime caratteristiche nella farmacocinetica ed è un anabolizzante potente nei primati non umani. I ricercatori continuano dicendo di ritenere che che il profilo preclinico generale del RAD140 è molto buono, e il composto ha completato la fase tossicologica preclinica in entrambi gli esperimenti, sia sui ratti che sulle scimmie. Aggiungono di stare preparando il RAD140 per studi clinici di fase I in pazienti affetti da grave perdita di peso a causa di cachessia neoplastica.

Proprio come per il resto dei SARM, il RAD140 ha una modalità selettiva di azione, che permette di avere effetti anabolizzanti senza gli effetti collaterali normalmente osservati con l’uso degli AAS. Questi effetti collaterali includono l’allargamento della prostata, la pronunciata  soppressione della produzione naturale di Testosterone, la perdita dei capelli, e molti altri. Ciò significa che il RAD140 interagisce quasi esclusivamente con i recettori androgeni nei tessuti muscolari e nelle ossa, ma non attiva questi recettori in altre parti del corpo. Come risultato, si ottengono effetti anabolizzanti pronunciati, ma senza effetti collaterali e di marcata soppressione, che apre nuove possibilità per le applicazioni mediche di questo composto in sostituzione al Testosterone. Inoltre, a causa della modalità selettiva di azione, il RAD140 è sicuro per le donne, in quanto non causerà effetti virilizzanti o allargamento del  clitoride.

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Testosterone

Il Testosterone è considerato come il modello di confronto ideale in termini di effetti androgeni e anabolizzanti di composti diversi, in cui un rapporto di 100: 100 è la linea di base. A questo proposito, il RAD140 ha un rapporto di 90: 1 rispetto al Testosterone. Ciò significa che è anabolizzante  quasi come il Testosterone, ma manca degli effetti androgenici, il che è una cosa molto positiva, dal momento che la maggior parte degli effetti collaterali associati all’uso di steroidi vengono dai loro effetti androgenici.

In aggiunta a ciò, è stato stabilito che si necessiterebbe del 40% in più di Testosterone per ottenere la stessa crescita muscolare dovuta al  RAD140 e, allo stesso tempo, bisognerebbe assumere una dose di RAD140 60 volte superiore per iniziare a mostrare gli effetti collaterali legati alla prostata.

Per quanto riguarda l’affinità per i recettori degli androgeni, studi hanno dimostrato che possiede  circa il 30% dell’affinità vista con Testosterone, e quasi la stessa affinità osservata con il Diidrotestosterone (DHT).

Pochi lo sanno: il Testosterone e il DHT hanno una naturale capacità di conservare i neuroni e hanno effetti benefici sulla salute generale neurale. Pertanto, non è sorprendente che la maggior parte delle condizioni neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer, si sviluppino in soggetti con deficit androgenico. Tuttavia, utilizzando notevoli dosi di Testosterone si può andare incontro ad altri effetti avversi  sul lungo periodo. Nel frattempo, è stato scientificamente provato che il RAD140 esercita gli stessi effetti nel cervello, rendendolo un composto estremamente utile per la prevenzione di malattie neurodegenerative. Inoltre, il RAD140 riduce drasticamente la morte cellulare dopo aver subito un ictus. Anche se queste proprietà neuroprotettive non portano un beneficio immediato ai fini del bodybuilding, sono una caratteristica estremamente positiva.

Ovviamente, proprio come il resto dei SARM, il RAD140 presenta ottime opportunità per le persone con malattie muscolari degenerative, la sarcopenia (perdita di massa muscolare correlata all’età), e la carenza di androgeni. Diversamente dagli steroidi anabolizzanti, che vengono utilizzati per gli stessi scopi, i pazienti saranno in grado di sfruttare gli stessi effetti positivi, evitando la maggior parte degli effetti indesiderati.

Logicamente, il RAD140 può rendere ottimi benefici ad un atleta senza il costo dei tipici effetti collaterali importanti osservati con gli AAS. In particolare, il RAD140 migliorerà drasticamente la resistenza e  il recupero, che si manifesterà in un ulteriore apprezzabile aumento della massa muscolare e della forza. Di conseguenza, il RAD140 sarà una grande aggiunta a qualsiasi tipo di ciclo, dove apporterà tutte queste qualità con una scarsa possibilità che si verifichino effetti collaterali aggiuntivi. 

Uno degli aspetti più interessanti del RAD140, e di tutti i SARM in generale, è l’assenza di effetti collaterali importanti, rendendoli alcuni dei più sicuri farmaci per il miglioramento delle prestazioni (PED) oggi disponibili. Come accennato in precedenza. Pur essendo un composto  orale, il RAD140 sembra non mostrare epatotossicità. Infine, il RAD140 ovviamente non subisce l’azione dell’enzima aromatasi, quindi non ci saranno effetti collaterali estrogenici quando lo si utilizza come PED stand-alone o con altri composti non-aromatizzabili.

I dosaggi raccomandati di RAD140 variano da 20 a 30 milligrammi (mg) al giorno, per una durata approssimativa di 12-14 settimane.
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Quando il RAD140 viene acquistato in forma liquida per essere assunto per via orale, è importante far cadere il liquido direttamente in bocca, in quanto può aderire alle pareti del bicchiere se mescolato con liquidi. Dopo aver versato la dose in bocca, la si può deglutire con acqua. A causa del emivita  relativamente lunga, il RAD140 può essere assunto solo una volta al giorno, senza la necessità di dosi multiple durante il giorno.

Il RAD140 certamente spicca con le sue ottime proprietà anabolizzanti, e gli effetti collaterali estremamente lievi. A causa di quest’ultima caratteristica,  il RAD140 sarà una componente perfetta in diversi stack di steroidi o PED, e sarà sicuramente un composto molto utile da usare con AAS altamente androgeni, in quanto eviterà l’allargamento della prostata. Inoltre, il RAD140 ha ancora un altro vantaggio rispetto ai più comuni  PED – si tratta di un composto legale che può essere acquistato come una sostanza chimica di ricerca (non in Italia ovviamente). Tutto sommato, il RAD140 è un PED ottimo e che vale la pena di sperimentare seguiti dal proprio Preparatore.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. Jayaraman, Anusha; Christensen, Amy; Moser, V. Alexandra; Vest, Rebekah S.; Miller, Chris P.; Hattersley, Gary; Pike, Christian J. (April 2014). “Selective Androgen Receptor Modulator RAD140 Is Neuroprotective in Cultured Neurons and Kainate-Lesioned Male Rats”. Endocrinology. 155 (4): 1398–1406. doi:10.1210/en.2013-1725. ISSN 0013-7227. PMC 3959610Freely accessible. PMID 24428527. 
  2. Jump up ^ Hamson, D. K.; Wainwright, S. R.; Taylor, J. R.; Jones, B. A.; Watson, N. V.; Galea, L. a. M. (September 2013). “Androgens Increase Survival of Adult-Born Neurons in the Dentate Gyrus by an Androgen Receptor-Dependent Mechanism in Male Rats”. Endocrinology. 154 (9): 3294–3304. doi:10.1210/en.2013-1129. ISSN 0013-7227. PMID 23782943. 
  3. Jump up ^ Miller, Chris P.; Shomali, Maysoun; Lyttle, C. Richard; O’Dea, Louis St. L.; Herendeen, Hillary; Gallacher, Kyla; Paquin, Dottie; Compton, Dennis R.; Sahoo, Bishwabhusan; Kerrigan, Sean A.; Burge, Matthew S.; Nickels, Michael; Green, Jennifer L.; Katzenellenbogen, John A.; Tchesnokov, Alexei; Hattersley, Gary (February 2011). “Design, Synthesis, and Preclinical Characterization of the Selective Androgen Receptor Modulator (SARM) RAD140”. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2 (2): 124–129. doi:10.1021/ml1002508. PMC 4018048Freely accessible. PMID 24900290. 
  4. Jump up ^ Chris Miller; Maysoun Shomali; C Richard Lyttle; Gary Hattersley (24 June 2012). A Selective Androgen Receptor Modulator (RAD140) Induces Inflammation in Rat Right Heart Ventricle: Evidence for an Androgen-Specific, Species-Specific Mechanism. Roles of Androgen & Glucocorticoid Receptors in Physiology & Disease (Translational). Meeting Abstracts. The Endocrine Society. pp. SUN–525–SUN–525. doi:10.1210/endo-meetings.2012.nrsh.9.sun-525.
  5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23650030
  6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24900290
Endocrinologia, Inibitori della Miostatina, SARM, Supplementazione farmacologica

YK11 SARM? Effetti e applicazioni

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Attualmente nel “mercato grigio” degli integratori è emersa una nuova sostanza poco conosciuta: l’ YK11. La ragione per cui vi è una mancanza di informazioni riguardanti questo composto è legata al fatto che esistono solamente dati derivanti da studi in vitro, senza dati derivanti da studi su animali.

Nel 2011 Kanno et al. della Toho University ha pubblicato i risultati di uno studio preliminare nel quale ha riportato che il (17a, 20E) -17,20 – [(1-Methoxyethylidene) bis (ossi)] – 3-oxo-19-norpregna-4,20-diene-21carbossilico estere metilico (YK11) è un agonista parziale del recettore degli androgeni, suggerendo che questo composto è un modulatore selettivo del recettore degli androgeni (SARM).(1)

C’è stato un certo dibattito tra gli utilizzatori di AAS/PH/DS su come classificare l’ YK11. Si tratta in realtà di un nuovo steroide o di un vero e proprio SARM? Ora, il dibattito ha meno a che fare con le azioni di questo composto mentre ha più a che fare con la sua struttura chimica.

Fino ad ora, tutti i composti SARM che abbiamo osservato non possiedono una struttura steroidea.

Caratteristica comune agli Steroidi è la presenza dei quattro anelli condensati di atomi di carbonio, tre cicli a sei atomi [A,B,C] e un ciclo [D] a cinque atomi in disposizione analoga al ciclopentanoperidrofenantrene.

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Formula di struttura degli Steroidi; gli atomi di carbonio numerati dal 18 in su possono essere assunti.

 

L’ YK11 possiede questa struttura che lo rende unico tra tutti i SARM fino ad oggi osservati (con l’eccezione del 17-idrossi-4-aza-androstan-3-oni, che è stato brevettato nel 2009, non disponibile sul mercato anche perché non esiste nulla sulla sua azione). Questo ci porta alla precedente domanda: l’ YK11 è un nuovo steroide o è un SARM vero e proprio?

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Struttura chimica del YK11

 

Il conflitto origina dal fatto che non esiste una nomenclatura universalmente accettata per i SARM ma vi è una nomenclatura degli steroidi ampiamente accettata. Dal momento che sull’ YK11 non si hanno dati sulla sua azione da studi su animali o umani, per rispondere alla domanda possiamo basarci su ciò che la legge considera uno steroide o meno (negli Stati Uniti sulla base del DASCA 2014), e gioco forza ciò classificherebbe l’ YK11 come un nuovo steroide.

I ricercatori degli unici due studi pubblicati, sono stati finanziati da un prestigioso fondo di governo giapponese. Se si ottiene denaro da un istituto del genere è improbabile che si fermino a sole due pubblicazioni.

La maggior parte dei SARM possiedono pochi effetti collaterali androgeni. Sembra che questo non sia il caso del YK11, come riportato nel 2013 da Kanno et al. le cellule muscolari producono fattori più anabolizzanti se le si espone a 500 nmol di YK11 rispetto a quanto accade se si espongono le stesse cellule muscolari a 500 nmol di DHT.(2)

L’ YK11 è un agonista parziale del recettore degli androgeni con un effetto maggiore sull’incremento della Follistatina rispetto a quanto esercitato dal DHT. Come risaputo, quello che la Follistatina fa è inibire l’azione della Miostatina.

La Miostatina inibisce le azioni del Myf5, MyoD e della miogenina. Il Myf5, il MyoD e la miogenina inducono la crescita muscolare. Questa è un’ottima notizia per gli atleti, ma c’è un aspetto negativo del YK11 in quanto agonista parziale del recettore degli androgeni.

L’ YK11 può inibire l’azione del Testosterone e del DHT sul recettore degli androgeni in quanto saranno in concorrenza per il legame recettoriale.

Questo è qualcosa da prendere in considerazione se si vuole utilizzare l’ YK11 in quanto vi è il rischio che gli altri AAS co-somministrati possano veder ridotta la loro efficacia, in quanto l’ YK11 compete per il legame con i recettori degli androgeni.

Tuttavia, in una condizione dove i livelli di testosterone e DHT risultano bassi, l’ YK11 potrebbe essere vantaggioso in quanto si dispone di meno rischi per la saturazione dei recettori degli androgeni.

Detto questo, anche se vi è il rischio che l’ YK11 possa essere un anti androgeno e che possa essere meno anabolizzante del DHT e/o del testosterone, gli effetti sulla Follistatina possono contrastare questo potenziale inconveniente.

Questo è qualcosa che dovrebbe essere considerato quando si decide di utilizzare l’YK11 con altri androgeni.

E’ realmente efficace l’YK11?

Per esperienza personale, posso dire che è un composto efficace ma anche soppressivo (come dovrebbe essere previsto dato che è un derivato progestinico con una stretta somiglianza chimica con il Norethynodrel, un progestinico) in modo similare a qualsiasi altro anabolizzante (lo stesso si può dire per tutti i SARM attualmente disponibili e naturalmente tutti i PH e DS in commercio).

Usato ad una dose di 6 mg al giorno (divisa in 3 dosi da 2 mg ciascuna durante la giornata) ci si può aspettare di vedere qualche aumento di forza e alcuni guadagni moderati di massa magra (in base alla nutrizione, naturalmente).

Ad una dose così bassa molti suggeriscono di usare questa molecola come prolungamento di un ciclo con un composto più potente (alcuni l’hanno inserito in seguito ad un ciclo con Trenbolone).

Funziona quindi bene come molecola per un bridge ai fini di mantenere i guadagni ottenuti con AAS ben più potenti.

Come molecola “stand alone” per un guadagno notevole di forza e massa muscolare, si suggerisce di aumentare il dosaggio fino a 9-12 mg/die (l’ YK11 in commercio riporta in etichetta una dose giornaliera consigliata tra i 4 ed i 12 mg).

Dati empirici raccolti in maniera “amatoriale” suggeriscono che l’YK11 abbia una emivita di circa 6 ore, anche se sembra più vicina alle 10 ore sulla base dei livelli plasmatici mantenuti in questi improvvisati soggetti di prova (dati da prendere con le pinze).

Tenete a mente che non ci sono dati disponibili sugli animali per questo composto e guardando la struttura si osserva la presenza di 4 gruppi metilici che possono fare del YK11 un composto epatotossico. Quindi è meglio non rischiare con le dosi mantenendosi al massimo sui 12 mg/die, almeno fino a quando questo composto non sarà maggiormente analizzato nella pratica.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti scientifici

1. Kanno et al., (17α,20E)-17,20-[(1-methoxyethylidene)bis(oxy)]-3-oxo-19-norpregna-4,20-diene-21carboxylic acid methyl ester (YK11) is a partial agonist of the androgen receptor. Biol Pharm Bull. 2011;34(3):318-23.

2. Kanno et al., Selective androgen receptor modulator, YK11, regulates myogenic differentiation of C2C12 myoblasts by follistatin expression. Biol Pharm Bull. 2013;36(9):1460-5.

SARM, Supplementazione farmacologica

S-4 (Andarine)

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S-4 (Andarine)

 

Come sostanza chimica sperimentale, S-4 appartiene ad una classe di sostanze chimiche note come SARM o modulatori selettivi dei recettori degli androgeni (come l’Ostarina). Come gli androgeni, i SARM si legano al recettore degli androgeni ma in maniera selettiva creando attività di legame recettoriale con specifici recettori degli androgeni (tessuto muscolo-scheletrico) e non con altri (prostata, follicoli peliferi ecc), da qui il loro nome.

Rispetto al testosterone e ad altri steroidi anabolizzanti e pro-ormoni, il vantaggio dei SARM come S-4 è quello di non avere attività androgenica nei tessuti non muscolo-scheletrici. S4 è stato progettato per il trattamento delle condizioni quali atrofia muscolare, osteoporosi e ipertrofia prostatica benigna, utilizzando il non-steroideo androgeno antagonista bicalutamide come composto guida.

Come un agonista parziale attivo per via orale dei recettori degli androgeni, S-4 è efficace, non solo per il mantenimento della massa corporea magra (LBM) ma anche per l’aumento del tessuto muscolare .

Come funziona?

I Modulatori selettivi del recettore degli androgeni (SARM) si legano al recettore degli androgeni esplicando attività anabolica a livello osseo e muscolare.

La molecola legandosi al recettore degli androgeni bersaglio lo attiva alterando l’espressione dei geni e aumentando la sintesi proteica, costruendo quindi nuovo muscolo.

Quindi, in sostanza, i SARM come S4 causano la crescita muscolare nello stesso modo nel quale lo fanno gli steroidi, ma a differenza del testosterone e degli altri steroidi anabolizzanti e pro-ormoni, i SARM (come agenti non steroidei) non producono effetti sulla crescita della prostata e sugli altri organi sessuali secondari.

I SARM rappresentano non solo una nuova opzione per il trattamento potenziale per un ampio spettro di patologie quali le malattie che provocano atrofia muscolare (età-correlate o AIDS e cancro-correlata), ma hanno anche un immenso potenziale per la costruzione muscolare per culturisti, fitness e atleti. S-4 in particolare si lega al recettore degli androgeni nel muscolo e nell’osso a circa un terzo dell’affinità del testosterone.

Capacità evidenti di S-4?

S-4 (3 mg / kg / die) è stato anche in grado di ripristinare il muscolo scheletrico (ovvero, il soleo) e la forza in ratti castrati; risultato importante e applicabile per il trattamento dell’atrofia muscolare nel maschio.

Uno studio di 120 giorni ha messo a confronto SARM S-4 e il diidrotestosterone (DHT) nel trattamento in ratti ovariectomizzati dimostrando che S-4 è stato in grado di mantenere la massa e la resistenza ossea ai livelli di controlli normali dimostrando una maggiore efficacia rispetto al DHT.

S-4 ha anche dimostrato la capacità di migliorare il tessuto scheletrico , la forza muscolare, aumentare la massa corporea magra (LBM), ridurre il grasso corporeo, e prevenire la perdita di tessuto osseo.

S-4 è disponibile in commercio?

Sì. S-4 è sul mercato da qualche tempo.

GTx non sta effettuando altri studi clinici con S4 quindi non vi è alcun motivo per loro di proteggere la sua formulazione. S-4 è stato a disposizione dei ricercatori dal 2008 e ci sono stati molti casi del suo uso riportati in rete. In effetti, i test su S-4 esistono, principalmente su atleti di atletica leggera giamaicani che
hanno testato questa molecola in maniera positiva.

Usi di S-4

Perdita del grasso corporeo (Cutting)

La fase di Cutting è il momento in cui S-4 brilla davvero. Alcuni steroidi sono considerati ideali per la fase di “Cutting” , come il Winstrol e l’Anavar. Questi steroidi non offrono grandi guadagni di massa muscolare, ma sono molto efficaci in questo particolare periodo di preparazione. Il SARM S-4 ha proprietà molto simili.

La presenza dei recettori degli androgeni nei preadipociti e adipociti umani suggerisce che gli androgeni possono contribuire, attraverso la regolazione dei loro recettori, al controllo dello sviluppo del tessuto adiposo. S-4 mostra questa affinità di legame peri recettori AR negli adipociti, dimostrando degli “effetti brucia grasso”. S-4 mostra anche una diminuzione dell’LPL (lipoproteina lipasi) che è un enzima che causa l’accumulo di lipidi.

S-4 si inserisce anche in un protocollo di Cutting per la riduzione concomitante del grasso corporeo e il mantenimento della massa muscolare in un ambiente ipocalorico. Uno dei risultati più sconfortanti del periodo di “Cutting” è la perdita della massa muscolare duramente guadagnato. Il calo ormonale ed i livelli metabolici (T3, IGF, testosterone, ecc) con un deficit caloric è un ambiente catabolico perfetto per la perdita di tessuto muscolare.

S4 ha sia effetti anabolici che androgeni nel tessuto muscolare, aiutando non solo la perdita di grasso, ma mantenendo o anche aumentando la massa muscolare durante la fase di “Cutting”. S-4 provoca aumenti di vascolarizzazione promuovendo “qualità” muscolare visiva sugli utilizzatori, con poca o nessuna ritenzione idrica.

In questo S-4 può essere paragonato al Winstrol, senza però la perdita di capelli o gli effetti collaterali sul colesterolo.

Anche altri popolari steroidi / pro-ormoni utilizzati per la fase di “Cutting” come il Winstrol o l’Epistane possono avere un effetto notevole sulla “secchezza delle articolazioni”. Con S-4 non si subisce tale conseguenza così l’atleta è ancora in grado di sollevare carichi pesanti per mantenere / aumentare la massa muscolare la forza.

Un altro vantaggio offerto dall’S-4 per il “Cutting” è che non dà crampi dolorosi associati con altri popolari steroidi / pro-ormoni. Questo inconveniente è particolarmente dannoso in quanto limita l’abilità di performance Cardio.

Dosaggi di S-4 per il “Cutting”

Un protocollo di 50 mg/die per 4-6 settimane è l’ideale per scopi di “Cutting” per la maggioranza degli utilizzatori.

Tuttavia, a causa degli effetti collaterali a carico della vista, a queste dosi alcuni seguono un protocollo di 5 giorni On e 2 off in cui S4 viene utilizzato per 5 giorni seguiti da una pausa di due giorni (dopodiché il ciclo si ripete).

L’effetto recomping di perdita di grasso e aumento della massa muscolare, allo stesso tempo, è ciò che la maggior parte degli utilizzatori ricerca.

Uno dei fattori più importanti di un recomping è il tempo. Dal momento che si sta tentando di raggiungere molteplici obiettivi, ciò richiede un periodo di tempo più lungo per poter notare buoni effetti di “Recomp”. Sebbene S-4 è assunto per via orale, in quanto non è metilato, non è tossico per il fegato come altri AAS / PH / DS . Questo impedisce molti effetti collaterale, rendendo possibile eseguire un ciclo superiore alle 6 settimane, tempo sufficiente per ottenere una buona “Recomp” fisica.

Dose

Un protocollo con dosaggio di 50-75mg/die per 4-8 settimane darà buoni effetti di “Recomp”. La dieta deve essere ottimizzata per cui le calorie devono essere mantenute appena al di sopra del livello di mantenimento con almeno il 30% proveniente da fonti di proteine magre per ottenere il miglior effetto “Recomp”.

Naturalmente, gli effetti “Recomp” potrebbero essere anche maggiori se l’S-4 viene utilizzata in combinazione con un SARM più anabolizzanti come Ostarine.

Guadagni di forza e guadagni di massa magra

Grazie alla sua attività androgenetica nel tessuto muscolare, S-4 è un buon agente per aumenti di forza senza creare grandi aumenti di peso.

I dosaggi superiori a 50mg sono il punto debole se si perseguono tali guadagni. Anche a causa della sua natura anabolizzante, questi guadagni di forza arriveranno con guadagni associati in massa magra, anche se in misura minore rispetto ad altri SARM più anabolizzanti come l’Ostarine. Inoltre, come lo steroide Anavar , l’aumento di peso con l’assunzione orale di S4 non può essere che di ottima qualità in confronto a steroidi per il “Bulking”, e la massa magra e la forza acquisita durante il ciclo (per la maggior parte) non viene persa dopo il ciclo.

L’emivita di S-4 è di circa quattro ore, ciò significa che la dose giornaliera deve essere suddivisa in diverse somministrazioni durante la giornata. Anche a causa di questa breve emivita, gli utilizzatori hanno scoperto che l’assunzione di una di queste dosi “pre-workout” offre maggiori prestazioni in palestra.

S-4 ed Estrogeni

I SARM non aromatizzano, e ciò gli conferisce una maggiore attività per i recettori AR vincolata da una conversione metabolica degli androgeni attivi in estrogeni. Diversamente dall’Ostarine con la quale gli utilizzatori hanno mostrato un leggero aumento dei livelli sierici di estradiolo, S-4 non mostra tale elevazione. Di fatto dà gli effetti opposti e riduce i gonfiori e altri effetti estrogenici. Questo è evidente con gli effetti di indurimento muscolare che dà S4.

Vantaggi di S4 rispetto agli steroidi / Pro-hormones / DS

  • Non è necessario l’utilizzo pre-ciclo di supporti come le bacche di biancospino.
  • Non vi è alcuna necessità durante il ciclo di utilizzare supporti come il cardo mariano per il fegato, o sostanze per il controllo colesterolo, ecc
  • Qualche soppressione può essere presente a dosi superiori ai 50mg per più di 4 settimane, ma una PCT rigorosa con l’utilizzo di SERM da prescrizione come Nolvadex o Clomid non è necessaria.
  • Elevata biodisponibilità orale senza danni significativi al fegato come con la maggior parte degli steroidi/pro-ormoni orali.
  • Grande senso di benessere durante l’utilizzo, (senza l’aggressività che spesso può influire negativamente sulla vita quotidiana degli utilizzatori).
  • Non c’è bisogno di un lungo periodo di tempo tra un ciclo ed il successivo, il tempo consigliato per un ciclo normale “Time On + PCT”, per un tipico ciclo di 6 settimane On e 4 settimane PCT, sarebbe di 10 settimane dopo la fine della PCT.

Effetti collaterali di S-4

Sebbene S-4 manchi degli effetti indesiderati sopra elencati, vi è un effetto collaterale molto particolare che viene riscontrato con il suo uso.

Quando viene assunto a dosi superiori ai 50mg/die, molti utilizzatori riferiscono disturbi della visita. Ora queste sono presenti solo quando si utilizza S-4 e scompaiono rapidamente quando il suo utilizzo è interrotto.

Gli effetti collaterali sono causati dal metabolita M1 e includono la cecità notturna e una leggera tinta giallastra alla visione per alcuni utilizzatori. Anche se questi effetti collaterali sono temporanei, per evitare il problema, come suggerito in precedenza, un protocollo 5 giorni On e 2 off in cui S-4 è usato per 5 giorni seguiti da una pausa di due giorni, sarebbe l’approccio migliore.

Sommario

  • 1/3 androgeno rispetto al testoterone sul tessuto musclolare.
  • Anabolico a dosi superiori ai 50mg/die.
  • Ottimo per la forza.
  • Ottimo per la durezza muscolare.
  • Ottimo per una maggiore vascolarizzazione.
  • Ottimo per la resistenza (aerobica e anaerobica).
  • Perdita di grasso accelerata specialmente con dosaggi di 50mg/die.
  • Effetti curativi comuni sui tessuti.
  • Vita attiva di circa 4 ore

 

Gabriel Bellizzi

SARM, Supplementazione farmacologica

Enobosarm (Ostarine)

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Enobosarm (Ostarine)

 

Enobosarm [ (2S)-3-(4-cyanophenoxy)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxy-2methylpropanamide], nota anche come Ostarine, è un Modulatore Selettivo del Recettore degli Androgeni (SARM) in fase di sperimentazione dalla GTX, Inc. (1) per il trattamento di condizioni come l’atrofia muscolare e l’osteoporosi, già in fase di sviluppo dalla Merck & Company.(2) I SARM sono farmaci con caratteristiche spiccatamente  anabolizzanti e scarsamente (o nulle) androgene che presentano una selettività tissutale al legame con il recettore degli androgeni. Nonostante qualsiasi AAS con un indice terapeutico superiore a “1” possa essere considerato un SARM,  questa denominazione è generalmente riservata ad una nuova generazione di molecole anabolizzanti sviluppate con base strutturale estranea a quella del Testosterone o del Colesterolo stesso: non appartengono quindi alla classe degli Steroidi.

Secondo un recente articolo scritto da GTX, “I lettori sono invitati a notare che il nome Ostarine è spesso erroneamente legata alla struttura chimica del [S-4], che è anche conosciuta come Andarine. La struttura chimica del Ostarine non è stata resa pubblica.”(3)  Mentre la GTx non ha formalmente comunicato la struttura del Ostarine, la composizione chimica di questa molecola viene rivelata in banche dati brevettuali quali WIPO (4) e discussa da Zhang et al., dal 2009 nella letteratura primaria. (5) Esistono vari chemiotipi di Sarm esistenti  (propionamidi arilici, chinoline, quinolinoni, idantoine bicicliche), anche se le propionamide arile quali Ostarine, Andarine / S-4, e S-23 rappresentano alcune delle terapie putative più avanzate in esame.(6) In termini di connettività dell’atomo, l’Enobosarm differisce dal Andarine per la  sostituzioni di cianidrici sugli anelli fenilici in quanto sostituisce sia la frazione nitro che acetammidica.

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Ostarine e Andarine a confronto

 

Il “padre” dei SARM   James Dalton, ha pubblicato diversi anni fa i risultati di un interessante  studio nel quale è stata testata l’Ostarine su 120 uomini e donne sani. (7)

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Con dosi di 3mg di Ostarine si sono osservati  aumenti di massa magra pari a 1,4 kg. Ciò è stato certamente un effetto statisticamente significativo. Inoltre, l’Ostarine ha aumentato la forza che i soggetti hanno sviluppato su una stair-climber. I soggetti per tutta la durata dello studio non hanno svolto alcun allenamento.

Un altro fatto statisticamente significativo è stato il verificarsi di una perdita di grasso pari a 300g nei soggetti trattati con 3mg di Ostarine.

Durante lo studio si è registrato un calo della produzione endogena di Testosterone negli uomini trattati con 3mg di Ostarine (vedi tabella qui sotto), anche se si è dimostrato un calo di scarsa entità.

Le Globuline leganti gli ormoni sessuali (SHBG) erano significativamente (P = 0,048)ridotte con la somministrazione di 3 mg di Ostarine rispetto al placebo, -15.8 ± 7.9 nmol / L. La diminuzione delle SHBG è stata accompagnata da una riduzione del Testosterone sierico totale nei soggetti trattati con 1 mg (p <0.001) o 3 mg (p <0,001) di Ostarine rispetto al placebo, -6.4 ± 1.1 nmol / L e -7.4 ± 1,0.

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Nelle donne, cambiamenti dal basale nel Testosterone libero, Testosterone totale, DHT, e livelli di Estradiolo non differivano tra Ostarine e placebo.

L’Ostarine ha mostrato di abbassa il livello di colesterolo ‘buono’, HDL (vedi tabella qui sotto). Questo effetto non è stato molto marcato, ma in una discussione sullo studio di Dalton due specialisti tedeschi hanno espresso la loro preoccupazione in merito.(8) In breve, i ricercatori tedeschi considerano la diminuzione del HDL  ancora una preoccupazione in quanto si tratta di una prova che ci sono ancora effetti collaterali indesiderati non legati agli effetti sui tessuti selettivi interessati da questo composto non steroideo.

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Sembra probabile che l’Ostarine, come gli steroidi metilati in C-17, possa causare una certa quantità di danni epatici. Nello studio di Dalton, la concentrazione dell’enzima alanina-aminotransferasi [ALT] è aumentato nel 20% dei soggetti. Un livello elevato di ALT può indicare danni al fegato.

Anche se incrementi transitori del ALT al di sopra del limite superiore del valore normale sono stati osservati in otto soggetti in questo studio, le osservazioni di ALT in sette degli otto soggetti erano rientrate durante l’uso del farmaco in modo tale che nessun soggetto aveva livelli anormali clinicamente significativo di ALT o AST alla fine dello studio. Un soggetto ha dovuto interrompere la somministrazione a causa di un aumento del ALT 4,2 volte sopra il limite superiore alla norma. Il livello di ALT in quel soggetto è tornato a livelli normali dopo la sospensione del farmaco.

Dalton ha inoltre esaminato se le donne trattate con Ostarine presentavano aumenti nella crescita dei peli del corpo. Questo non si è verificato. “GTX 024 offre effetti anabolizzanti benefici sulla massa magra totale e la funzione fisica senza le conseguenze negative, spesso osservate con il Testosterone e altri steroidi anabolizzanti”, conclude lo studio. “Questi dati supportano lo sviluppo del GTX 024 per il trattamento e la prevenzione dell’atrofia muscolare nei pazienti con malattie croniche.”

l’Ostarine ha mostrato una completa dissociazione tra effetti androgeni ad anabolizzanti, mostrando una forte affinità per i recettori androgeni del tessuto muscolo-scheletrico e, in minor misura,  su quelli del tessuto  adiposi (effetto lipolitico mostrato nello studio di Dalton). Nella fase sperimentale clinica non ha mostrato nessuna affinità per i recettori della prostata, del clitoride, dei bulbi piliferi, delle corde vocali e delle ghiandole interne.

Le proprietà anabolizzanti dell’Ostarine si sono dimostrate notevoli: confrontato con il Metyltestosterone (110androgeno/130anabolizzante rispetto al Testosterone) uguale a 100 le prime valutazioni dell’effetto androgenico sono all’incirca  intorno a 1. Il reale effetto anabolizzante è tutt’ora dibattuto.

L’Ostarine ovviamente non aromatizza, quindi non dovrebbero esserci effetti collaterali estrogenici in seguito al suo uso.  Tuttavia, i dati dimostrano che si possono verificare alcuni aumenti degli estrogeni esistenti, ma dovrebbero comunque essere molto lievi e non sufficienti da giustificare l’uso di un anti-estrogeno/anti-aromatase. Se questo lieve aumento è preoccupante, se si utilizza un anti-estrogeno, si può facilmente raggiungere percentuali di estrogeni pari allo zero, cosa che può portare a numerosi squilibri ormonali e relativi effetti indesiderati.

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Nonostante l’Ostarine sia una molecola sperimentale, ciò non ha impedito agli atleti di reperirla on-line e testarla nelle loro preparazioni. I dati empirici raccolti da questi “pionieri ” del doping  hanno evidenziato che con l’uso di Ostarine gli aumenti di peso complessivi non sono ovviamente  paragonabili agli steroidi tipici del “Bulk”, ma i guadagni totali sono quasi interamente a carico della massa muscolare.

I guadagni che sono stati fatti con l’uso di Ostarine sono molto lenti e gli utilizzatori in genere possono sperimentare aumenti fino a 3,5-4kg  di massa magra in un ciclo di otto settimane con un dosaggio giornaliero di 25mg (dieta dipendente). Il dosaggio e il tempo di somministrazione più comuni sono di 25 mg per 8 settimane. Gli effetti collaterali che si sperimentano con l’uso di steroidi non saranno presenti e altri lo saranno lievemente durante il ciclo.

Generalmente, con Ostarine, si è notato che più alto è il dosaggio, maggiore è la soppressione del Testosterone endogeno. Sebbene si tratti di una soppressione minima rispetto a quella che si verifica con gli AAS, un qualsiasi ciclo di Ostarine della durata di 4 settimane o più impone generalmente una mini PCT di 3 settimane. La particolarità sta nel fatto che è possibile usare Ostarine a dosaggi minimi in PCT, per facilitare la conservazione dei guadagni ottenuti durante il ciclo; sebbene in passato scrissi un articolo a proposito, oggi non mi trovo d’accordo sul suo utilizzo in PCT preferendo protocolli più classici e dall’efficacia testata scientificamente (vedi PCT del Dr.Scally).

L’Ostarine sembra adattarsi molto bene in un protocollo di “Cut” o “Recomp”. Infatti questa molecola può garantire un effetto anti catabolico in un ambiente ipocalorico e tendenzialmente catabolico.  L’ Ostarine ha anche dimostrato degli effetti positivi nel miglioramento della ripartizionamento dei nutrienti tra gli utilizzatoti.

Un protocollo di dosaggio in tale circostanza si aggira tra i 15-25mg di Ostarine al giorno per 6-8 settimane. Tuttavia, se usata da sola,  si deve osservare che, a causa della mancanza di androgenicità, la durezza muscolare e i risultati complessivi non sono importanti come con l’uso del S-4 (Andarine). Anche l’effetto lipolitico verificatosi con S-4 è, per via della maggiore androgenicità e capacità di legame recettoriale, superiore a quello misurabile con l’uso di Ostarine.

Gli effetti del Ostarine si traducono in anabolismo del tessuto osseo e del tessuto muscolo-scheletrico, il che significa che potrebbe essere utilizzata in futuro per una serie di trattamenti clinici, come nella cura dell’osteoporosi e come trattamento concomitante con farmaci che riducono la densità ossea. Quindi ha un ampia possibilità di applicazioni come un composto da usare per la riabilitazione delle lesioni, in particolare delle ossa e infortuni tendinei.

Dosi di 12.5mg al giorno sono consigliate per tali scopi e il miglioramento del movimento articolare che può essere osservato dopo soli 6-8 giorni.

Dal momento che l’Ostarine ha una emivita di circa 24 ore, la dose giornaliera andrebbe assunta per via orale una volta al giorno, offrendo una comodità di assunzione non indifferente.

Dato il suo spiccato potere di legame per i recettori Androgeni, i migliori accoppiamenti molecolari risultano quelli con AAS con caratteristiche mix o non-Ar.

Dal momento che i SARM presentano una spiccata tendenza al miglioramento delle prestazioni, questa classe di composti è stata vietata dalla World Anti-Doping Agency, nel gennaio 2008. Nonostante nessun composto di questa classe sia al momento in uso clinico,  sono state sviluppate le analisi del sangue per il rilevamento di tutti i SARM conosciuti.(9,10)

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Nikita Novikov

 

Nel giugno 2013, la ciclista professionista Nikita Novikov è stata provvisoriamente sospesa dopo una possibile violazione delle norme antidoping, a causa di un risultato positivo al test  per l’Ostarine. (11) Questo non è stato un caso isolato, dal momento che diversi atleti di diverse discipline sono stati trovati positivi al Ostarine. (12,13,14,15,16,17,18)

La presenza di Ostarine nei siti di integratori USA o UK non è certamente garanzia di legittimità del prodotto. Molti prodotti sono risultati contenere una molecola diversa o nessuna molecola; quindi, se siete interessati all’acquisto di Ostarine,  informatevi bene della fonte da dove acquistate il prodotto, onde evitare spiacevoli inconvenienti…

Nonostante l’Ostarine si sia presentata come una molecola dagli effetti collaterali “quasi nulli”, dato il suo essere un composto impattivo a livello sistemico né sconsiglio vivamente l’auto somministrazione…

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- Srinath R, Dobs A (2014). “Enobosarm (GTx-024, S-22): a potential treatment for cachexia”. Future Oncol. 10 (2): 187–94. doi:10.2217/fon.13.273. PMID 24490605.

2- James T. Dalton, Duane D. Miller, Donghua Yin, Yali He. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof. US Patent 6569896  

3- Mohler ML, Bohl CE, Jones A, et al. (June 2009). “Nonsteroidal selective androgen receptor modulators (SARMs): dissociating the anabolic and androgenic activities of the androgen receptor for therapeutic benefit”. J. Med. Chem. 52 (12): 3597–617. doi:10.1021/jm900280m. PMID 19432422.

4- WO application 2008127717, James T. Dalton and Duane D. Miller, “Selective Androgen Receptor Modulators for Treating Diabetes”, published Oct 23, 2008, assigned to University of Tennessee Research Foundation, James T. Dalton, and Duane D. Miller

5- Zhang X, Lanter JC, Sui Z (September 2009). “Recent advances in the development of selective androgen receptor modulators”. Expert Opin Ther Pat. 19 (9): 1239–58. doi:10.1517/13543770902994397. PMID 19505196. 

6- Jones A, Chen J, Hwang DJ, Miller DD, Dalton JT (January 2009). “Preclinical characterization of a (S)-N-(4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-(3-fluoro, 4-chlorophenoxy)-2-hydroxy-2-methyl-propanamide: a selective androgen receptor modulator for hormonal male contraception”. Endocrinology. 150 (1): 385–95. doi:10.1210/en.2008-0674. PMC 2630904Freely accessible. PMID 18772237.

7- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22031847

8- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21966638/

9- Thevis M, Kohler M, Schlörer N, Kamber M, Kühn A, Linscheid MW, Schänzer W. Mass spectrometry of hydantoin-derived selective androgen receptor modulators. Journal of Mass Spectrometry. 2008 May;43(5):639-50. PMID 18095383 

10- Thevis M, Kohler M, Thomas A, Maurer J, Schlörer N, Kamber M, Schänzer W. Determination of benzimidazole- and bicyclic hydantoin-derived selective androgen receptor antagonists and agonists in human urine using LC-MS/MS. Analytical and Bioanalytical Chemistry. 2008 May;391(1):251-61. PMID 18270691 

11- http://www.vacansoleildcm.co.uk/nieuws/nikita-novikov-provisionally-suspended-after-possible-breach-of-anti-doping-rules.html

12-http://mmajunkie.com/2016/02/tim-means-pulled-from-ufc-fight-night-83-headliner-after-failed-usada-test

13-Jump up ^ http://www.dpa-international.com/news/sports2/azerbaijans-beji-fails-doping-test-at-european-games-a-45758559.html

14-Jump up ^ http://espn.go.com/boxing/story/_/id/15751796/lucian-bute-tested-positive-draw-vs-badou-jack

15-Jump up ^ “Russian boxer Povetkin tests positive, fight with Canadian Stiverne cancelled – WBC”. RT International. Retrieved 2016-12-17. 

16-Jump up ^ http://www.slowtwitch.com/Features/2016_Triathlon_Year_in_Review_6159.html

17-Jump up ^ http://triathlonmagazine.ca/feature/two-american-pro-triathletes-reveal-doping-violations-today/

18-Jump up ^ Roberto, Mike (21 October 2015). “IronMagLabs Lawsuit: Sued for Unfair Competition (SARMs)”. PricePlow. Retrieved 21 October 2015.